52. Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan

IMUNOSUPRESAN, TOLEROGEN, DAN IMUNOSTIMULANRESPONS IMUN Iepasan mediator terlarut (sitokin, Iimfokin) yang me- rupakan efektor dan regulator respons imun.Sistem imun berkembang untuk membedakan self(diri) Dampak sistem imun pada penyakit manusia sangatdari nonself (asing). Imunitas bawaan atau alami sangat besar. Penyakit imunologis (misalnya, artritis reumatoid,reaktif, tidak memerlukan pengenalan terlebih dahulu,dan afinitasnya relatif rendah. Imunitas adaptif atau diabetes melitus tipe I, dan asma; tumor solid dan\"dipelajari\" merupakan imunitas yang spesifik terhadapantigen tertentu, tergantung pada pajanan atau pe- penyakit ganas hematologik) sedang meningkat padangenalan antigen terlebih dahulu, dan dapat memiliki proporsi epidemik yang memerlukan pendekatan agresifafinitas yang sangat tinggi. Kedua cabang imunitas ini dan inovatif untuk mengembangkan pengobatan baru. Penolakan cangkok yang diperantarai oleh sistem imunbekerja bersama-sama, dengan sistem imun bawaan tetap menjadi hambatan terbesar terhadap penggunaanlebih aktif pada respons imun awal dan imunitas adaptif transplantasi organ yang meluas.semakin lama akan semakin dominan. Efektor utamaimunitas bawaan adalah komplemen, granulosit, mono- IMUNOSUPRESIsit/makrofag, sel pembunuh alami, sel mast, dan basofil.Efektor utama imunitas adaptif adalah limfosit B dan T. Dalam transplantasi, golongan obat imunosupresifLimfosit B membuat antibodi; iimfosit T berfungsi utama adalah: (l) gluhokortikoid, (2) inhibitor balsi-sebagai sel pembantu sitolitik, dan pengatur. Sel-sel ini neurin, (3) senyawa antiproliferatiJ/antimetabolik, danpenting dalam respons imun normal terhadap infeksidan tumor, tetapi juga memperantarai penolakan trans- (4) biologis (antibodi). Obat-obat ini telah menunjukkan 'tingkat keberhasilan klinis yang tinggi dalam menanganiplantasi dan otoimunitas. kondisi seperti penolakan imun akut transplantasi organ Imunoglobulin (antibodi) pada permukaan limfosit dan penyakit autoimun berat. Akan tetapi, terapi ter- sebut memerlukan penggunaan obat seumur hidup danB merupakan reseptor untuk banyak macam konfor- menekan keseluruhan sistem imun secara nonspesifik,masi struktural spesifi k. Sebaliknya, limfositT mengenali sehingga menjadikan pasien sangat berisiko lebih tinggi terhadap infeksi dan kanker. Inhibitor kalsineurin ber-antigen sebagai fragmen peptida dalam kaitannya de- sifat nefrotoksik dan glukokortikoid bersifat diabeto-ngan antigen kompleks histokompatibilitas utama genik. Hal ini membatasi penggunaannya pada berbagai kondisi klinis.(MHC) diri fdisebut ltuman leuhocyte antigen (HLA)] Antibodi monoklo nal dan poliklon aI yangdituj ukanpada permukaan sel pengenal-antigen (antigen-pres enting terhadap sel T yang reaktif merupakan terapi tambahan yang penting dan memberikan kesempatan yang khas celllAPCl), seperti sel dendrit, makrofag, dan tipe sel untuk menarget sel yang reaktif terhadap imun secara spesifik. Pada akhirnya, molekul kecil yang lebih barulain yang mengekspresikan antigen MHC kelas I dan dan antibodi telah memperbanyak penyimpanan imuno- supresif. Khususnya, inhibitor mTOR (mamalian targetkelas II. Saat diaktivasi oleh pengenalan antigen spesifikmelalui reseptor permukaan sel yang masing-masingdiklon secara terbatas, limfosit B dan T dipicu untukberdiferensiasi dan membelah, yang menyebabkan pe-865

866 secnN X ImunomodulatorTabel 52-lTempat Kerja Senyawa lmunosupresif Terpilih pada Aktivasi Sel TGlukokortikoid Tempat KerjaMuromonab-CD3Siklosporin Elemen respons glukokortikoid pada DNA (mengatur lranskripsi gen)Takrolimus Kompleks reseptor sel T (menghambat pengenalan antigen)Azatioprin Kalsineurin (menghambat aktivitas fosfatase)Mikofenolat Mofetil Kalsineurin (menghambat aktivitas fosfatase)Daklizumab, Basiliksimab Asam deoksiribonukleat (pemasukan nukleotida palsu)Sirolimus lnosin monofosfat dehidrogenase (menghambat aktivitas) Reseptor lL-2 (memblok aktivasi sel T yang diperantarai oleh lL-2) Protein kinase yang terlibat dalam perkembangan siklus sel (mTOR) (menghambat aktivitas)of rapamycin) (sirolimus, euerolimu) dan antibodi anti, Senyawa biologis untuk terapi induksi pada profilak-CD 25 ( resepto r i nterleuki n lILl -2) (b a s i Ii h s i m a b, da h Ii - sis penolakan baru-baru ini digunakan pada T0% pasien transplanfasi secara de nouo. Produk biologis untuk in-zumab) menarget jalur faktor pertumbuhan, yang duksi dapat dibagi menjadi dua kelompok: senyawa pen-banyak membatasi perluasan klon dan kemungkinan depiesi dan modulator imun. Senyawa pendeptesiterdiri dariglobulin imun limfosit, globulin antihimosit, dan mAbmeningkarkan roleransi. muromonab-CD3 (mAb muromonab-CD3 menghasilkan Pendekatan Umum untuk Terapi Transplantasi Organ modulasi imun); khasiat senyawa-senyawa ini berasal Suatu pendekatan multitingkatan, mirip dengan pen- dari kemampuannya untuk mengurangi sel positif-CD3 dekatan yang ditakukan pada kemoterapi kanker, diterap- resipien pada saattransplantasi dan pengenalan antigen. kan pada terapi obat imunosupresif untuk transplantasi Kelompok kedua, mAb antilL-2R, tidak mengurangi organ, Beberapa senyawa digunakan secara bersamaan, limfosit T, tetapi agak memblok aktivasi sel T yang di- masing-masing diarahkan pada satu target molekulyang perantaraioleh lL-2 melaluiikatan pada rantai a tL-2R. berbeda dalam respons alograf (Tabel 52-1). Efek siner- gis memungkinkan penggunaan berbagai senyawa pada Untuk pasien dengan kadartinggi antibodi anti-HLA, dosls yang relatif rendah sehingga membatasifoksislfas penolakan humoral yang diperantarai oleh sel B dapat speslfik sementara memaksimalkan efek imunosupresif. . dimodifikasi oleh plasmaferesis, biasanya diberikan se- imunosupresi yang lebih besar diperlukan untuk mem- tiap dua hari sekali selama 4-S pengobatan diikuti de- peroleh pencangkokan awal dan/atau untuk menangani ngan immunoglobulin intravena untuk menekan produksi penolakan yang terjadi daripada mempertahankan imunosupresi jangka panjang. Karena itu, protokol ind uksi antibodi,. yang intensif dan protokol pemeliharaan dosis rendah IMUNOTERAPI PEMELIHARAAN diterapkan. Terapi biasanya melibatkan suatu inhibitor kalsineurin TERAPI INDUKSI BIOLOGIS (misalnya, siklosporin atau takrolimus), glukokorlikoid, dan mikofenolat mofetil (suatu inhibitor metabolism Di banyak pusat transplantasi, terapi induksi dengan purin; lihal di bawah), masing-masing ditujukan pada senyawa biologis digunakan untuk menunda pengguna- tempat yang berbeda dalam aktivasi sel T. Selain itu, an inhibitor kalsineurin nefrotoksik atau untuk meningkat- sirolimus dapat digunakan untuk membatasi pajanan kan terapi imunosupresl awal pada pasien berisiko tinggi terhadap inhibitor kalsineurin nefrotoksik. Glukokorli- terjadi penolakan (yaitu, pasien transplantasi berulang koid, azatiopri n, siklosporin, takrolimus, mikofe nolat mo- dan mudah fersensrfrsasi sebelumnya, pasien Afrika- fetil, sirolimus, dan berbagai antibodi monoklonal dan Ameika, atau pasien pediafik). Sebagian besar keter- poliklonal seluruhnya disetujui untuk penggunaan pada batasan mAb berbasis murin biasanya ditangani dengan transplantasi. penggunaan mAb kimerik atau terhumanisasi yang ke- kurangan antigenisitas dan memiliki wal(tu paruh serum TERAPI UNTUK PENOLAKAN YANG TELAH TERJADI yang panjang, mAb reseptor anti-interleukin-2 (lL-2R)- yang sering disebut anti-CD21-merupakan produk bio- Walaupun dosis rendah prednison, inhibitor kalsineurin, logis peftama yang terbukti efektif sebagai senyawa inhibitor metabolisme purin, atau sirolimus efektif datam mencegah penolakan seluler akut, senyawa-senyawa ini induksi, kurang efektif dalam memblok limfosit T yang teraktivasi

BAB 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 867 sehingga sangat tidak efektif terhadap penolakan akut PENGGUNAAN TERAPEUTIK Glukokortikoid biasa- yang terjadi atau untuk pencegahan total penolakan nya dikombinasi dengan senyawa imunosupresif lain kronis. Karena itu, penanganan untuk penolakan yang untuk mencegah dan menangani penolakan transplan- terjadi memerlukan penggunaan senyawa yang diarah- tasi. Pulsa dosis tinggi metilprednisolon natrium suksinat kan untuk melawan sel T teraktivasi. Hal ini termasuk intravena (soru-uelnoL, A-METHAInro) digunakan glukokortikoid dosls flnggl (terapi pulsa), antibadi anti' untuk melawan penolakan transplantasi akut serta per- limfosit poliklonal, atau mAb muronomab-CD3. parahan akut gangguan autoimun tertentu. Glukokor-Glukokortikoid tikoid juga berkhasiat untuk penanganan penyakitAspekkimia, farmakokinetika, dan interaksi obat gluko- gra/i-uersus- host padatransplantasi sumsum tulang. Glu-kortikoid dijelaskan pada Bab 59. Prednison, predniso- kokortikoid digunakan secara rutin untuk menanganilon, dan glukokortikoid iain digunakan secara tunggal gangguan autoimun (lihatBab 59) dan perparahan akutdan dalam kombinasi dengan senyawa imunosupresif banyak sklerosis (lihat d\ bawah). Selain itu, glukokor-lain untuk penanganan penolakan transplantasi dan tikoid membatasi reaksi alergi yang terjadi dengan senyawa imunosupresif lain dan digunakan pada resi-gangguan autoimun. pien transplantasi untuk memblok serangan sitokin MEKANISME KERJA dosis pertamayang diakibatkan oleh pengobatan dengan muromonad-CD3 dan sebagian kecil oleh timoglobulin Gl ukokortikoid memiliki efek a ntiinfl amasi /uas te rh ad ap beragam komponen imunitas seluler. Mekanisme keria (libatberikui. glukokorlikoid (yaitu, pengaturan gen, supresi sitokin pro- inflamasi, dll.) diperincipada Bab 59. T0KSISITAS Sayangnya, penggunaan kronis steroid sering mengakibatkan ketidakmampuan dan efek me-X.-x-Po4' Kinase (Src, lck, fyn, .{rif$!$:}-c + zaP 7olRas +Vavata t [c\"'., (J@'mroR - cdk2 P,.r-o3teinOaO GRBzsos -*Fn K,lBP I I *VRaf-1 I * '-X Kalsineurinl----1ttI ProliferasivMEK . ):' .r.c : II I pi 1 + oi_ r-N---F--A1-r-c--!IZ-t' > -A-_n -A.-r\MAP lL-2 mRNA i cen-gen Gen lL-252-l IGAMBAR Mekanisme kerja siklosporin, takrolimus, dan sirolimus pada se/ Siklosporin dantakrolimus berikatan dengan imunofilin (siklosporin dengan siklofilin dan takrolimus dengan protein pengikat-FK506 [FKBP]), membentuk suatu kompleks yang mengikat fosfatase kalsineurin dan menghambat defos-forilasi yang dikatalisis kalsineur:in yang penting untuk memungkinkan pergerakan faktor inli sel T yangteraktivasi (nuclear factor of activated Icel/, [NFAT]) ke dalam nukleus. Di dalam nukleus, NFAT berinteraksidengan faktor transkripsi AP-l (fos/jun), suatu interaksi yang diperlukan untuk transkripsi interleukin-2 (lL-2) dansitokin (limfokin) lain penyebab pertumbuhan dan diferensiasi, Sirolimus (rapamisin) bekerja pada tahap lebihIakhir dalam aktivasi sel pada downstream reseptor lL-2, Sirolimus juga mengikat FKBP, tetapi kompleksFKBP-sirolimus berikatan dengan dan menghambat target rapamisin pada mamalia [mTOR], suatu kinase yangterlibat dalam progresi (proliferasi) siklus sel. TCR, reseptor sel T.,

868 secIAN X Imunomodulatorrugikan yang fatal, seperti dijelaskan pada Bab 59. sANDIMMUNn dan generiknya tidak sama seperti NEoRALPenemuan regimen kombinasi glukokortikoid/siklo- dan generiknya, sehingga sLraru sediaan tidak bisa di- gandkan dengan yang lainnya ranpa risiko imunosupresisporin telah memungkinkan pengurangan dosis steroid, yang tidak memadai atair toksisitas yang meningkat.tetapi morbiditas akibat steroid rerap merupakan Pemantauan obat penting untuk mengoptimalkan terapi. Karena pengujian radioimmunoassay dan kro-masalah utama pada banyak pasien transplantasi. matografi cair kinerja tinggi digunakan, dokter harus memastikan bahwa metode-metode ini konsisten saatInhibitor Kalsineurin pemantauan masing-masing pasien. Darah paling cocokObat imunosupresif yang mungkin paling efektif dalam diambil sampelnya-pada2 jam setelah pemberian suatupenggunaan rutin adalah inhibitor kalsineurin, sihlo-sporin dan tahrolimus, yang menarget jalur pensinyalan dosis (yaitu, kadar Cr) daripada sebelum pemberianintraseluler. ya.,ng diinduksi sebagai konsekuensi aktivasi dosis. Pada pasien kompleks dengan absorpsi yangreseptor sel-T. Walaupun senyawa-senyawa ini secara lambat, seperti penderita diabetes dengan gastoparesis, kadar C, dapat mengukur terlalu rendah kadar puncakstruktural tidak berhubungan dan berikatan pada target sildosporin yang diperoleh; pada pengabsoprsi cepar,molekuler yang berbeda, senyawa-senyawa ini pada kadar C, dapat mencapai puncak sebelum sampel darahdasarnya menghambat transduksi sinyal sel T melalui diambil. Jika seorang pasien memiliki tanda atau gejala klinis toksisitas arau terdapat penolakan yang tak ter-mekanisme yang sama (lihat Ganbar 52-1). jelaskan atau disfungsi ginjal, suatu profil farmakokineti- ka (lihatBab 1) dapat digunakan untuk memperkirakan SIKLOSPORIN palanan terhadap obat. Kimia Absorpsi siklosporin ridak sempurna setelah pem- Siklospoin (siktosporin A), suatu nondekapeplida siklik, berian oral dan bervariasi terhadap masing-masing diproduksioleh fungus Beauveria nivea. Siklosporin ber- pasien dan formulasi yang digunakan. Eliminasi siklos- sifat lipofilik dan sangat hidrofobik, serta diformulasikan porin dari darah biasanya dwifase, dengan t,,, akhir 5,1 B untuk pemberian klinis menggunakan minyak jarak atau cara lainnya untuk memastikan kelarutannya. jam. Setelah infus intravena, bersihannyi- -5-7 mLl menit/lg pada penerima transplantasi ginjal dewasa, Mekanisme Kerja namun hasil dibedakan oleh usia dan populasi pasien Siklosporin menekan imunitas humoral, tetapi jauh lebih (contohnya, lebih larnbat pada pasien transplantasi efektif terhadap mekanisme imun yang tergantung-selT jantung, lebih cepat pada anak-anak.). Karena itu, varia- yang mendasari penolakan transplantasi sefta beberapa bilitas antarsubyek sangar besar sehingga diperlukan bentuk otoimunifas, Srk/ospo rin terutama menghambat pemanrauan tiap individu. transduksi sinyal yang dipicu oleh antigen pada limfosit T, mengurangi ekspresi kebanyakan limfokln, termasuk Setelah pemberian oral siklosporin (sebagai NEoRAL), lL-2, dan ekspresl protein antiapoptotik (Gambar 52-1), Slk/osponh juga meningkatkan ekspresi pengubahan waktu untuk mencapai konsentrasi puncak dalam darah faldor peftumbuhan B ITGF-pl, suatu inhibitor poten pro- adalah 1,5-2 jam. Pemberian bersama makanan mem- Iiferasi selT yang distimulasi oleh lL-2 sefta pembentukan perlambat dan mengurangi absorpsi. Makanan dengan limfosit T sitotoksik (cytotoxic T lymphocyte, CIL), kadar lemak tinggi dan rendah yang dikonsumsi dalam 30 menit pemberian menurunkan AUC sebesar -l3o/o Disposisi dan Farm akokinetika Siklosp rin diberikansecara intravena atau oral. Sediaan intravena (Injeksi dan konsentrasi maksimum hingga 33o/o.lHalini mem- buat regimen dosis secara individu sangar penting untuksANDTMMUNT) dilarutkan di dalam pembawa minyak pasien rawat jalan.jarak terpolioksietilasi oleh etanol yang masih harus Siklosporin dimetabolisme secara luas pada hati olehdilarutkan lebih lanjut dengan larutan NaCl 0,9% ataudekstrosa 5%o sebelum penyuntikan. Bentuk sediaan C\?3A dan sebagian kecil oleh saluran gastrointestinaloralnya mencakup kapsul gelatin lunak dan larutanoral. Siklosporin yang tersedia dalam bentuk kapsul (GI) dan ginjal. Siklosporin dan metabolit,metabolitnyagelatin lunak (servolulruNn) diabsorpsi secara perlahandengan bioavailabilit as 20 -50o/o. Suatu formulasi mikro- dieksresi rerutama melalui empedu ke dalam feses.emulsi termodifikasi (Neonar) memiliki bioavailabilitasyang lebih seragam dan sedikit lebih tinggi dibanding- Siklosporin juga dieksresikan ke dalam ASI. Jika terjadikan seNorl,rMUNE, dan tersedia sebagai kapsul gelatin disfungsi hepatik, penyesuaian dosis diperlukan. Penye-lunak 25 mg dan 100 mg serta laruran oral 100 mg/ml. suaian biasanya tidak diperlukan untuk pasien dialisis atau gagal ginjal. Penggunaan Terapeutik Indikasi-indikasi klinis untuk siklosporin adalah transplantasi ginjal, hati,

BA3 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 869jantung, dan organ lainnya; artritis reumatoid; dan arga diabetes tipe 2 atau obesitas. Siklosporin, yang ber-psoriasis. Penggunaannya dalarn dermatologi dibahas lawanan dengan takrolimus, lebih cenderung menye-dalam Bab 62. Siklosporin biasanya dikombinasikan babkan peningkatan pada kolesterol lipoprotein densitasdengan senyawa lainnya, terutalnzl glukokortikoid dan rendah (low-density lipoprotein, [LDR]).azatioprin atau mikofenolat mofetil, dan yang terbaru, Interaksi Obat Siklosporin berinteraksi dengan se-sirolimus. Dosis siklopsorin bervariasi, bergantung pada jumlah besar obat yang sering digunakan, dan perhatianorgan yang ditransplantasikan dan obat lainnya yang yang besar harus diberikan pada interaksi obat, Segaladigunakan dalam protokol penanganan spesifik. Dosis obat yang memengaruhi enzim-enzim mikrosomal, terutama sistem CYP3A, dapat berdampak terhadapawal biasanya tidak diberikan sebelum transplantasi konsentrasi siklosporin dalam darah. Senyawa-senyawakarena adanya kekhawatiran mengenai nefrotoksisitas. yang menghambat enzim ini dapat menurunkan meta-Khususnya pasien transplantasi ginjal, algoritma-algo- bolisme siklosporin dan meningkatkan konsentrasiritma telah dibuat untuk menunda pemasukan siklo- dalam darah. Senyawa-senyawa ini meliputi bloker salur-sporin hingga fungsi ambang ginjal telah diperoleh. an Ca2*. (contohnya, uerapamil, nihardipin), senyawaDosis ditunjukkan oleh tanda-tanda penolakan (dosis antifungi (contohnya, fluhonazo l, heto konazo [), antibio-terlalu rendah), ginjal atau toksisitas lainnya (dosis ter- tik (contohnya, eritromisia), glukokortikoid (contohnya,lalu tinggi), dan pemantauan ketat kadar dalam darah. metilpredniso lon), dan inhibitor HfV-protease (contoh-Perhatian yang besar harus dilakukan untuk membeda- nya, indinauir). Jeruk bali dan sari buah jeruk bali menghambat CYP3A dan pompa efluks multiobat dankan toksisitas ginjal dari penolakan pada pasien trans- sebaiknya dihindari oleh pasien yang menggunakanplantasi ginjal. Biopsi alograf yang dipandu oleh suaraultra merupakan cara yang paling baik untuk mengetahui siklosporin karena efek-efek ini dapat meningkatkanpenyebab disfungsi ginjal. Karena reaksi-reaksi merugi-kan telah dianggap lebih sering disebabkan oleh formu- konsentrasi siklosporin dalam darah. Sebaliknya, obat-lasi intravena, rute pemberian ini dihentikan segera obat yang menginduksi aktivitas C\\"3A dapat me-setelah pasien mampu menggunakan obat secara oral. ningkatkan metabolisme siklosporin dan menurunkan Pada artritis reumatoid, siklosporin digunakan pada konsentrasi dalam darah. Obat-obat tersebut antara lain antibiotik (contohnya, nafi lin, rtfamp in), antikonvulsankasus-kasus parah yang tidak memberikan respons ter- (co nrohnya, fe n o b ar b ita l, fe n i to in), dan lai n nya (co ntoh-hadap metotrehsar. Siklosporin dapat dikombinasikan nya, ohneoktida, tihlopidin). Pada umumnya, pemantau-dengan metotreksat, namun kadar kedua obat harus an yang ketat terhadap kadar siklosporin dalam darahdipantau secara ketat. Pada psoriasis, siklosporin diindi- dan kadar obat lainnya diperlukan ketika kombinasi tersebut digunakan.kasikan untuk penanganan pasien imunokompeten Interaksi antara siklosporin dan sirolimus (lihatdewasa dengan penyakit yang parah dan dapat meng-alami kelumpuhan yang telah gagal dengan terapi sis- berikutnya) telah mengarah kepada rekomendasi bahwatemik lainnya. Karena mekanisme kerjanya, siklosporin pemberian kedua obat dipisahkan oleh waktu. Sirolimusjuga telah berhasil digunakan pada penyakit radangusus (lihat Bab 38). memperparah disfungsi ginjal yang diinduksi oleh Ioksisifas Reaksi merugikan utama terhadap siklosporin, sementara siklosporin meningkatkan hiper- lipidemia dan mielosupresi yang diinduksi oleh siro-terapi siklosporin adalah disfungsi ginjal, tremor, hirsu- limus. Interaksi obat lain yang perlu diperhatikan men-tisme, hipertensi, hiperlipidemia, dan hiperplasia gusi. cakup nefrotoksisitas aditif ketika siklosporin diberikanHiperurisemia dapat menyebabkan pirai yang semakin bersama dengan obat-obat anti-inflamasi nonsteroidmemburuk, meningkatnya aktivitas P-glikoprotein, dan dan obat lainnya yang menyebabkan disfungsi ginjal; peningkatan kadar metotreksat ketika kedua obat di-hiperkolesterolemia. Nefrotoksisitas terjadi pada se-jumlah besar pasien yang diobati dan merupakan indi- berikankan bersama; dan penurunan bersihan pred-kasi utama untuk penghentian atau modifikasi terapi. nisolon, digohsin, dan statin.Hipertensi terjadi pada - 5 0o/o pasien transplantasi ginjaldan pada sebagian besar pasien transplantasi jantung. TAKROLIMUS Thkrolimus (rnocntr, 115o6) ada-Penggunaan kombinasi inhibitor kalsineurin dan gluko- lah suatu antibiotik makrolida yang dihasilkan olehkortikoid khususnya inenirnbulkan diabetes, walaupun Strep to m! c e s tsu k u b aens is.hal ini terlihat lebih bermasalah pada pasien yang di-berikan takrolimus (lihat selanjutnya). Risiko ini lebih Seperfi siklosporin, takrolimus menghambat aktivasi selbesar pada pasien yang kelebihan berat badan, penerima T dengan cara menghambat kalsineurin. Takrolimus ber-orang Afrika-Amerika atau Spanyol, atau riwayat kelu- ikatan pada suatu protein intraseluler, prbtein-12 peng-

870 neCreN X Imunomodulator yang mudah dikenal pada imunosupresi yang didasarkan pada takrolimus. Seperll senyawa imunosupresif lain, ikat-FK506 (FKBP-12), suatu imunofitin yang secara terdapat peningkatan risiko tumor sekunder dan infeksi oporlunistik. Khususnya, takrolimus tidak memengaruhi struktural berhubungan dengan siklofilin. Suatu kompleks asam urat atau kolesterol LDL secara merugikan. takrolimus-FKBP-12, Ca2r, kalmodulin, dan kalsineurin kemudian terbentuk, dan aktivitas kalsineurin fosfafase lnteraksi Obat dihambat. Seperti yang dijelaskan untuk siklosporin, dan ditunjukkan pada Gambar 52-1, penghambatan aktivitas Karena potensinya terhadap nefrofoksisilas , kadar takro- fosfafase mencegah defosforilasi dan translokasi NFAT Iimus dalam darah dan fungsi ginjal harus dipantau pada nukleus dan menghambat al<tivasi sel T. Jadi, secara ketat; terutama ketika takrolimus digunakan ben walaupun reseptor intraseluler berbeda, siklosporin dan sama obat-obat lainnya yang kemungktnan nefrotoksik. takrolimus menarget jalur yang sama untuk imunosupresi. Pemberian bersama dengan siklosporin menyebabkan nefrotoksisitas yang aditif atau sinergis; oleh sebab itu, Disposisi dan Farmakokinetika penundaan sedikitnya 24 jam diperlukan ketika pasien mengganti penggunaan siklosporin dengan takrolimus. Takrolimus tersedia untuk pembeian oral sebagai kapsul (0,5; 1, dan 5 mg) dan sebagai larutan steril untuk injeksi Karena takrolimus dimetabolisme terutama oleh Cyp3A, (5 mg/ml). Aktivitas imunosupresifnya terdapat terutama dalam obat induk. Karena vaiabilitas antarsubyek pada interaksi potensial yang dijelaskan di atas untuk siklo- farmakokinetika, pemberian dosrs secara individual di- perlukan untuk terapi yang optimal. Seluruh darah, dan sporin juga berlaku untuk takrolimus. bukan plasma, merupakan kompaftemen pengambilan sampel yang paling sesuai untuk menjelaskan farmako- Obat Antiproliferatif dan Antimetabolik kinetika takrolimus. Untuk takrolimus, kadar terendah tampaknya be*orelasi lebih baik dengan kejadian ktinis SIROLIMUS Sirolimus (rapamisin;nelauuxn) ada- daripada untuk siklosporin. Konsentrasi target pada lah suatu lakton makrosiklik yang dihasilkan oleh Strep- banyak pusat adalah 200-400 ng/mL pada periode awat praoperasi dan 100-200 ng/mL 3 bulan setelah trans- tomlces hygro scop i c us. plantasi. Absorpsi GI tidak' sempurna dan bervariasi. Makanan menurunkan laju dan tingkat absorpsi. Peng- Mekanisme Kerja ikatan protein plasma takrolimus adalah 75-gg%, ter- utama melibatkan albumin dan a,-asam glikoprotein. Sirolimus menghambat aktivasi limfositT dan downstream Takrolimus dimetabotisme secara luas pada hati oteh proliferasi IL-2 dan reseptor faktor peftumbuhan selT lain CYP3A, dengan t,o-12 jam; sedikitnya beberapa meta- (Gambar 52-1), Sepefti siklosporin dan takrotimus, kerja bolitnya aktif. Ruahan eksresi obat induk dan metabolit terapeutik sirolimus membutuhkan pembentukan kom- terjadi dalam feses. pleks dengan imunofilin, dalam kasus ini FKBp-\2. Penggunaan Terapeutik Kompleks sirolimus-FKPP-12 tidak memengaruhi akti- Takrolimus diindikasikan untuk profilaksis penolakan alo- vitas kalsineurin, namun lebih menghambat protein kinase yang merupakan enzim utama dalam progresi graf organ yang sotid dalam suatu cara yang mirip siklus sel nTOR yang didesain. Penghambatan nTOR siklosporin dan sebagai terapi penyelamat pada pasien dengan penolakan selain tingkat \"terapeutik\" siklosporin. -memblok progresl srk/us sel pada franslsi fase Gr S. Eesarnya dosls ditujukan untuk mencapai kadarterendah dalam darah 5-15 ng/mL. Pasien pediatrik biasanya Disposisi dan Farmakokinetika Setelah pemberian membutuhkan dosis yang lebih besar daripada yang oral, sirolimus diabsorpsi secara cepar dan mencapai dibutuhkan orang dewasa. -lkonsentrasi puncak dalam darah dalim jam seteiah Toksisitas dosis_tunggal pada subyek sehat dan dalam -2 jam Nefrofokslsfias, neurotoksisitas (tremor, sakit kepala. setelah dosis oral berulang pada pasien transplantasi ginjal. Ketersediaan sistemiknya -15 o/o, dan konsentrasi gangguan motoik, seizure), keluhan Gl, hipertensi, dalahnya sebanding dengan dosis antara 3 dan 12 mgl m2. Makanan berlemak tinggi menurunkan konsenrraii hiperkalemia, hiperglisemia, dan diabetes semuanya di- puncak dalam darah sebesar 34o/o; oleh sebab itu, sebabkan oleh penggunaan takrolimus. Sama dengan sirolimus harus diberikan secara konsisten baik dengan siklosporin, nefrofoksisifas nya terbatas. Takrolimus me- maupun tanpa makanan, dan kadar dalam darah harus miliki efek negatif pada sel B pankreas, dan intoleransi dipantau secara ketat. Sekitar 40% sirolimus dalam glukosa dan diabetes melitus merupakan komptikasi plasma terikat dengan protein, terutama albumin. Partisi obat ke dalam elemen darah yang terbentuk, de- ngan rasio darah: plasma 38 pada pasien transplantasi

BA3 52 Imuriosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 871ginjal. Sirolimus banyak dimetabolisme oleh CYPLM lnteraksi Obat Karena sirolimus merupakan sub-dan diangkut oleh P-glikoprotein. \Talaupun beberapametabolitnya aktif, sirolimus sendiri merupakan kom- strat CYP3A4 dan diangkut oleh P-glikoprotein, di-ponen aktif utama dalam seluruh darah dan berperan>90 o/o efek imunosupresif. t r,, darah setelah dosis ber- perlukan perhatian yang besar terhadap interaksi denganulang pada pasien transplantasi ginjal yang stabil adalah obat lain yang dimetabolisme atau diangkut oleh pro-62 jam. Dosis muatan 3 kali lipat dari dosis pemeliharaan tein-protein ini. Seperti yang telah dibahas sebelumnya,biasanya memberikan konsentrasi yang mendekati ke- siklosporin dan sirolimus berinteraksi, dan pemberian-adaan tunak selama satu hari. nya harus dipisahkan oleh waktu. Penyesuaian dosis mungkin dibutuhkan saat siroiimus diberikan bersama dengan dibiazem atau rifampin. Penggunaan Terapeutik Sirolimus diindikasikan EVEROLIMUS Everolimus (40-0-12-hidroksil etil-untuk profilaksis penolakan transplantasi organ pada rapamisin) berhubungan erat secara kimia dan kliniskombinasi dengan inhibitor kalsineurin dan glukokor- dengan sirolimus, namun memiliki farmakokinetikatikoid. Pada\"pasien yang mengalami atau berisiko tinggi yang berbeda. Perbedaan utamanya adalah ttt2 yangterhadap nefrotoksisitas yang disebabkan oleh inhibitor lebih pendek sehingga waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi keadaan tunak obat lebih pendek.kalsineurin, sirolimus telah digunakan bersama gluko-kortikoid dan mikofenolat mofetil untuk menghindari IDosis berdasarkan mg/kg mirip dengan sirolimus.kerusakan ginjal permanen. Dosis awal pada pasienberusia 13 tahun atau iebih yang berat badannya <40kg Selain t,,, yang lebih pendek, tidak ada studi telah mem-harus disesuaikan berdasarkan area luas permukaan bandingkan everolimus dengan sirolimus pada regimentubuh (1 mg/m2lhari) dengan dosis muatan 3 mglm2, imunosupresif standar. Seperti pada sirolimus, kombi-Data yang berdasarkan dosis untuk pasien pediatrik dan nasi inhibitor kalsineurin dan inhibitor mTOR menye-geriatrik irasih kurang tersedia. Doiis pemeliharaan di- babkan fungsi ginjal memburuk dalam 1 tahun daripadasarankan dikurangi hingga sekitar sepertiga pada pasien terapi inhibitor kalsineurin saja. Hal ini menunjukkandengan gangguan hati. Sirolimus juga telah dimasukkan interaksi obat antara inhibitor mTOR dan inhibitorke dalam stent untuk menghambat proliferasi sel lokal kalsineurin untuk meningkatkan toksisitas dan mengu- rangi penolakan. Toksisitas everolimus dan interaksidan oklusi pembuluh darah. obat tampaknya sama dengan sirolimus. Ioksisifas Penggunaan sirolimus pada pasien MATIOPRIN Azatioprin (Inunau) adalah suatutransplantasi ginjal menimbulkan peningkatan koles- antimetabolit purin. Obat ini merupakan suatu derivatterol dan trigliserida serum yang bergantung padadosis. Sementara imunoterapi dengan sirolimus sendiri imidazolil 6-merkaptopurin.tidak nefrotoksik, pasien yang diobati dengan siklo-sporin dan sirolimus memiliki gangguan fungsi ginjal Mekanisme Kerjadibandingkan terhadap pasien yang diobati dengansiklosporin saja. Sirolimus juga dapat memperlama Sete/ah pajanan terhadap nukteofil seperti gtutatioi, aza-penundaan fungsi cangkok pada transplan ginjal de- tioprin dipecah menjadi }-merkaptopurin, yang selaniut-ngan donor orang mati, kemungkinan karena kerja nya diubah menjadi metabolit tambahan yang meng'antiproliferatifnya. Fungsi ginjal harus dipantau secara hambat srnfesrb purin de novo (lihat Bab 51).6-Tio-lMP,ketat pada pasien tersebut. Limfosel, suatu komplikasi suatu nukleotida palsu, diubah meniadi 61io-GMP danpembedahan akibat transplantasi ginjal, meningkat akhimya menjadi 6-tio-GTP, yang dimasukkan ke dalamdalam pola tergantung-dosis akibat penggunaan siro- DNA. Karena itu, proliferasi sel dihambat, mengganggulimus sehingga membutuhkan pemeriksaan pasca-operasi lebih lanjut. Efek merugikan lainnya telmasuk berbagai fungsi limfosit. Azatiopuin tampaknya merupa-efek anemia, leukopenia, trombositopenia, hipokale- kan senyawa imunosupresif yang lebih kuat daripadamia atau hiperkalemia, demam, dan GI. Penundaan 6-merkaptopurin.penyembuhan luka dapat terjadi. Seperti pada senyawa Disposrsi dan Farmakokinetika Azatioplin mudahimunosupresif lainnya, terdapat peningkatan risiko diabsorpsi secara oral dan mencapai kadar maksimumneoplasma, terutama limfoma, dan infeksi. Profilaksis dalam darah selama I-2 jam setelah pemberian obat. t,,,untuk pneumonia Pneumocystis jiroueci dan sitomega- azatioprin -10 menit, sedangkan metabolitnya 6-mer-lovirus dianjurkan. kaptopurin sekitar 1 jam. Kadar dalam darah memiliki nilai prediktif yang terbatas karena metabolisme yang luas, aktivitas banyak metabolit berbeda yang penting, dan kadar dalam jaringanyangdiperoleh tinggi. Azario-

872 necrew X Imunomodulator prin dan merhaptopurin tidak terlalu kuat terikat pada Disposisi dan Farmakokinetik Mikofenolat mofetil protein plasma dan dapat didialisis secara parsial. Ke- dimetabolisme secara cepat dan sempurna menjadiduanya secara cepar dihilangkan dari darah melalui MPA setelah pemberinn oral atau intravena. Selanjutnya, MPA dimetabolisme menjadi glukuronida MPAG yangoksidasi atau metilasi pada hati dan/atau eritrosit.Bersihan ginjal memiliki dampak yang sedikit pada tidak aktil Obat induknya dibersihkan dari daraf,efektifitas biologis atau toksisit\"r, .r\"rnun dosis harus dalam beberapa menit. t,,, MPA adalah - 16 jam. Jumlahdikurangi pada pasien gagal ginjal. MPA yang dapat diabaikin (< I %) dieksresikan melalui urine. Sebagian besar (87o/o) dieksresikan dalam urine Penggunaan Terapeutik Azatioprin diindikasikan sebagai MPAG. Konsentrasi MPA dan MPAG dalamsebagai tambahan untuk pencegahan penolakan trans- plasma meningkat pada pasien dengan insufiensi ginjal.plantasi organ dan pada artritis reumatoid yang parah.\Walaupun dosis azatioprin yang dibutuhkan untuk Pada pasien transplan ginjal awil (<40 hari pasca-mencegah penolakan organ dan meminimalisasi toksi, transplantasi), konsentrasi MPA dalam plasma setelahsitas bervariasi, 3-5 mgikglhari merupakan dosis lazim dosis tunggal mikofenolat mofetil diperkiiakan setengah dosis yang ditemukan pada sukarelawan sehat aiauawal. Dosis awal yang lebih rendah (l mg/kg/hari) di- pasien transplantasi ginjal yang stabil.gunakan untuk arrritis reumatoid. Penghitungan darah Penggunaan Terapeutik Mikofenolar mofetil di-lengkap dan uji fungsi hati harus dipaniau. indikasikan untuk profilaksis penolakan transplantasi, Ioksisifas Efek samping utama azatioprin adalah dan biasanya digunakan dalam kombinasi dengan glu-supresi sumsum .tulang, termasuk leukopenia (sering), kokortikoid dan inhibitor kalsineurin, n\"-n-n til\"ktrombositopenia (kurang sering), dailatau a.te*ia dengan azatioprin. Pengobatan kombinasi dengan siro-(jarang). Efek merugikan lainnya yang penting ter- limus mungkin dapat dilakukan, walaupun interaksimasuk peningkatan kerentanan terhadip infeksi (ter- obat yang potensial memerlukan pemantauan kadarutama virus varisela dan virus herpes simpleks), hepato- obat yang seksama. Untuk transplantasi ginjal, I g di- berikan secara oral arau intravena (selama 2 jam)\" duatoksisitas, alopesia, toksisitas GI, pankreatitis, dan kali sehari (2 glhari). Dosis yang lebih tinggi, i,5 g d,r\"peningkatan risiko neoplasia. kali sehari (3 mg/hari), dianjurkan unruklasien trans- Interaksi Ohat Xantin oksidase, suatu enzim kunci plantasi ginjal orang Afrika,Amerika dan seluruh pasien transplantasi jan tung.dalam katabolisme metabolit azatioprin, dihambat olehalopurinol. Jika azarioprin dan alopurinol digunakan Tbksisiks Toksisitas utama mikofenolat mofetilsecara bersama-sama, dosis azatioprin harus diturunkanhingga 25-33 Vo dosis lazim; paling baik tidak meng- adalah leukopenia, diare, dan muntah. Peningkatan insi- den.beberapa infeksi juga terjadi, terurama iepsis yanggunakan kedua obat ini secara bersamaan. Efek -..ugi- disebabkan oleh sitomegalovirus. Kombinasi t\"loolim\"ikan yang dihasilkan dari pemberian azatioprin de.rgin dengan mikofenolat mofetil telah menyebabkan infeksisenyawa mielosupresi lain atau inhibitor errzim pengon- virus yang merusak rermasuk nefritis polioma.versi-angiotensin meliputi leukopenia, trombosito-penia, dan anemia sebagai akibat mielosupresi. MIKOFENOLAT MOFETIL Mibofeno lat mofeti I (crrr- Interaksi Obat Efek yang tidak diinginkan tampak-crlr) adalah ester 2-morfolinoetil dari asam mikofenolat nya tidak dihasilkan oleh terapi kombinasi mikofenolat(MPA). mofetil dengan sildosporin, trimetoprim-sulfametok- Mekanisme Kerja sazol, atau kontrasepsi oral. Tidak seperti siklosporin, Mikofenolat mofetil adalah suatu prodiug yang dihidrotisis takrolimus menunda eliminasi mikofenolar mofeiil de- secara cepat menjadi MPA, suatu inhibitor inosin mono- fosfat dehidrogenase (IMPDH) yang selektif, nonkompe- ngan mengganggu pengubahan MPA menjadi MPAG. titif dan reversibel, suatu enzim penting dalam jatur de Hal ini dapat meningkatkan toksisitas GI. Mikofenolat novo pada srntesis nukleotida guanin. Limfosit B dan T mofetil belum pernah diuji dengan azatioprin. pem- sangat bergantung pada jalur ini untuk proliferasi sel, sedangkan tipe sel lain dapat menggunakan jalur penye- berian bersama dengan antasidi y\"rg -ing\"ndung Iamatan lain; karena itu, MPAmenghambat secara selektif proliferasi dan fungsi limfosit, termasuk pembentukan alumunium dan magnesium hidroksida menurunkan antibodi, adhesi seluter, dan migrasi, absorpsi mikofenolat mofetil; karena itu, obat-obat ini tidak boleh diberikan secara bersamaan. Mikofenolat mofetil tidak boleh diberikan bersama dengan koles- tiramin atau obat lain yang dapat memengaruh\"i sirkulasi enterohepatik. Senyawa tersebut menurunkan konsen-

BAB 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 873trasi MPA dalam plasma, kemungkinan dengan meng- kan efikasi dibandingkan terhadap pasien kontrol yangikat MPA bebas di usus. Asiklovir dan gansiblouir dapat dirawat dengan penghentian arau pengurangan imuno-bersaing dengan MPAG untuk sekresi tubular, yang ke- supresi saja pada nefropati virus BK. Obat ini bersifatmungkinan menghasilkan pehingkaran konsentrasi hepatotoksik dan dapat menyebabkan kerusakan janinMPAG dan senyawa antivirus dalam darah, suatu efek ketika diberikan pada wanita hamil. .yang dapat mempersulit pada pasien dengan insufiensiginjal. FT1720 SENYAWA ANTIPROLIFERATIF DAN SITOTOKSIK FTY720 adalah senyawa perrama dalam golongan baruLAINNYA Banyak senyawa sitotoksik dan antimeta- molekul kecil, agonis reseptor spin gosin 1 -fosfat (S 1 P-R).bolik yang digunakan pada kemoterapi kanker (lihatBab 51) bersifat imunosupresif sehubungan dengan Obat ini merupakan suatu prodrug yang mengurangikerjanya pada limfosit dan sel lainnya dalam sistem resirkulasi limfosit dari sistem limfarik ke darah danimun. Obat-obat sitotoksik lain yang telah digunakansebagai senyawa imunosupresif meliputi merotreksat, jaringan perifer, termasuk lesi infamatori dan cangkoksiklofosfamida (cwoxeN), talidomid, dan khrambusil(reuxrneN). Metotreksat digunakan untuk pengobatan organ.penyakit grafi-uersus- hosr, artritis reumatoid, dan psori-asis, dan juga dalam terapi kanker (lihat Bab 51). Siklo- Antibod.ifgsfamida dan klorambusil digunakan dalam penanga n an Antibodi poliklonal dan monoklonal terhadap antigen permukaan sel limfosit digunakan secara luas untuksindrom nefrotik anak-anak dan berbagai penyakit pencegahan dan penanganan penolakan transplantasiganas. Siklofosfamida juga banyak digunakan untuk organ. Reagen monoklonal telah mengatasi masalahpenanganan lupus eritematosus sistemik yang parah variabilitas dalam efikasi dan toksisitas yang terlihatdan vaskutilida lain seperti granulomatosis \7egener. pada produk poliklonal, namun reagen monoklonalLeflunomida (aneve) merupakan suatu inhibitor sintesis memiliki spesifisitas targer yang lebih terbatas. Antibodipirimidin yang diindikasikan untuk pengobatan artritis monoklonal murin generasi-pertama biasanya relah di- gantikan oleh kimerik yang lebih baru atau antibodireumatoid pada orang dewasa; penggunaannya mening- monoklonal yang terhumanisasi yang kurang memiliki antigenisitas, memiliki waktu paruh yang lama, dankat dalam penangaftan nefropati poliomavirus yang dapat dimutagenisis untuk mengubah afinitasnya ter-terlihat pada penerima transplantasi ginjal yang ter- hadap reseptor Fc. produk polildonal dan monoklonalimunosupresi. Tidak terdapat studi yang memperlihat- bermanfaat dalam terapi imunosupresif (Gambar 52-Z).Kultur sel HpRT-lo:'- Fusi dalammtetoma polietilen-I L-a-b-u :€-a-ksri\[l,ivel mleloma + >'tL- @4;* :---,\Jo- l5t'Jltl -.^, -d GAMBAR 52-2 Pembentukan antibodi k,['BTJ'!:Hi'' monoklonal. Mencit diimunisasi deng an antigenuPji seurbpaenrnyaatka.hnibridoma, imle;dfifuim;'\"H\"AT rffi**ffi $$16p terpilih, dan limpa atau nodus limfa dipanen danf r\"u;\"\"kilt \l '(^r'.I4- \"{. sel B dipisahkan. Sel B ini difusikan denganP*ryI!g@'' udBienmktuuakaksnad-ihmgiuebnnrdaiadktaoannmg\)r\!\\,d-'/ mieloma sel B yang cocok yang telah dipilih atas YK\" W dasar ketidakmampuannya untuk tumbuh pada / medium yang disuplementasi dengan hipok-lLffiriPmbokll --{w1,t1'F6.-\",{\":tf€fi santin, aminopterin, dan timidin (HAT). Hanya mieloma yang berfusi dengan sel B yang dapat-:---):A,Buatasitesdan murnikan//' t t',fafi\"4;n\\"koalon,trnibaoinednti esyearkhnrgeasddi-itaelpiti bertahan dalam medium yang disuplementasi dan dikton ulang dengan HAT. Hibridoma semakin banyak dalam(5afnetirb-oCdiqm.onoklonarl z/ kultur. Hibridoma yang diminati berdasarkan teknik penapisan spesifik kemudian dipilih dan diklon melalui pengenceran yang terbatas. Anti- bodi monoklonal dapat digunakan secara lang- sung sebagai supernatan atau cairan asites secara eksperimental, namun dimurnikan untuk penggunaan klinis, HPRT, hipoksantinguanin fosforibosil transferase.

874 secmN X Imunomodulator GLOBULINANTITIMOSIT Globulinantitimositada- yang berdekatan dengan reseptor sel T pada permukaanlah gamma globulin yang dimurnikan dari serum kelinciyarg diimunisasi dengan timosit manusia. limfosit T manusia, telah digunakan dengan efikasi Mekanisme Kerja yang sangat besar dalam transplantasi manusia. Anti- bodi monoklonai CD3 yang berasal dari antihuman Globulin antitimosit mengandung antibodi sitotoksik yang IgGr, mencit, muromonab-CD3 (OKT3, oRrHocLoNE berikatan pada CD2, CD3, CD4, CDB, CD11a, CD1B, orr3), masih digunakan untuk membalikkan kejadian CD25, CD44, CD45, dan molekulHLAkelas I dan ll pada penolakan yang resisten terhadap glukokortikoid. permukaan limfosit T manusia. Antibodi mengurangi lim- .Mekanisme Kerja fosit yang bersirkulasi melalui silofokslsifas langsung (komplemen dan diperantarai oleh sel) dan memblok Muromonab-CD3 berikatan dengan rantai e CD3, suatu komponen kompleks reseptor sel T yang terlibat dalam fungsi limfosit dengan berikatan pada molekul permukaan pengenalan antigen, pemberian sinyal sel, dan proliferasi. sel yang terkait dalam pengaturan fungsi se/. Pengobatan dqngan antibodi menginduksi internalisasi Penggunaan Terapeutik Globulin antitimosit di- resepfor se/ T yang cepat sehingga mencegah pengenal-gunakan untuk induksi imunosupresi, walaupun satu- an antigen lebih lanjut. Pemberian antibodi diikuti secarasatunya indikasi yang disetujui adalah pada penangananpenolakan transplantasi ginjal akut dalam kombinasi cepat dengan deplesl dan ekstravasasi sebagian besardengan senyawa imunosupresi lain. Senyawa pendep- selT dari sirkulasi darah dan organ limfoid peifer seperlilesi-antilimfosit (rvlrocroBuLrN, arcer'r) diperkirakan nodus limfa dan selanjutnya limpa, peminggiran selT kemeningkatkan kelangsungan hidup organ cangkok. dinding endotel vaskular, dan redistribusi sel T ke organSerangkaian pengobatan dengan globulin antitimosit nonlimfoid sepefti paru. Muromonab-CD3 juga mengu-sering diberikan untuk pasien transplantasi ginjal de- rangi fungsi sel T yang fersisa, sepedi yang ditegaskanngan fungsi cangkok yang tertunda untuk menghindari dengan kurangnya produksi lL-2 dan pengurangan yang banyak pada produksi berbagai sitokin.penanganan dini dengan inhibitor kalsineurin nefro-toksik sehingga membantu dalam pemulihan cedera Penggunaan Terapeutik Muromonab-CD3 diindi- kasikan untuk penanganan penolakan tlansplantasireperfusi iskemia. Dosis yang dianjurkan untuk penolak- organ akut. Dosis anjuran adalah 5 mg/hari (pada orang dewasa; lebih kecil pada anak-anpk) dalam bolus intra-an akut cangkok ginjal adalah I,5 mglkglhari (diberikan vena tunggal (< 1 menit) selama 10-14 hari. Kadar anti-secara intravena selama 4 -6 jam) untukT -I4 hari. Reratajumlah sel T menurun tajam pada hari kedua terapi. bodi meningkat pada 3 hari pertama dan kemudianGlobulin antitimosit juga digunakan untuk penolakan mendatar. Sel T yang bersirkulasi menghilang dari darahakut pada transplantasi organ tipe lain dan untuk pro- dalam beberapa menit setelah pemberian dan kembalifilaksis penolakan. dalam -1 minggu setelah terapi dihentikan. Penggunaan berulang muromonab-CD3 menghasilkan imunisasi Ioksisitas Antibodi poliklonal merupakan protein pasien terhadap determinan antibodi mencir, yang dapatxenogenik yang dapat menimbulkan efek samping menetralkan dan mencegah efikasi imunosupresifnya. Karena itu, pengobatan berulang dengan muromonab-utama, termasuk demam dan menggigil serta berpotensi CD3 atau antibodi monoklonal mencit lain biasanyamenyebabkan hipotensi. Prapengobatan dengan gluko- dikon traindikasikan.kortikoid, asetaminofen, dan/atau suatu antihistamin Iokslstfas Efek samping utama terapi anti-CD3dan pemberian antiserum melalui infus lambat (selama adalah \"sindrom pelepasan sitokin', yang biasanya di-4-6 jam) ke dalam vena berdiameter besar meminimalisasi mulai 30 menit setelah infus antibodi (namun dapatreaksi-reaksi tersebut. Penyakit akibat serum dan glome-rulonefritis dapat muncul; anafi laksis jarang. Komplikasi muncui belakangan) dan dapat bertahan selama berjam-hematologik meliputi leukopenia dan trombositopenia. jam. Pengikatan anribodi pada kompieks reseptor sel TSeperti senyawa imunosupresif lain, terdapar pening-katan risiko infelai dan penyakit ganas, terutama ketika dikombinasikan dengan taut-silang yang diperantarai oleh reseptor Fc (FcR) merupakan dasar sifat aktivasiberbagai macam senyawa imunosupresi dikombinasikan.Tidak terdapat interaksi obat telah dijelaskan; antibodi awal senyawa ini. Sindrom ini berhubungan dengananti-ATG dibentuk, namun jangan membatasi peng- peningkatan kadar sitokin dalam serum (termasukgunaan berulang. TNF-a, IL-z,1L-6, dan interferon-y), yang dilepaskan ANTIBODI MONOKLONAL oleh sel T dan/atau monosit yang teraktivasi. Produksi TNF-a telah diperlihatkan sebagai penyebab urama Antibodi Monoklonal Anti-CDS Antibodi yang di- toksisitas. Gelala-gelala biasanya paling parah dengantujukan pada rantai e CD3, suatu molekul trimerik

BAB 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 875dosis pertama; frekuensi dan keparahan menurun secara intravena selama 15 menit dalam 50-100 mL larutan NaCl normal) yang dimulai segera sebelurnseiring dengan dosis selanjutnya. Manifestasi klinis operasi, dan selanjutnya pada interval 2 kali seminggu.umum meliputi demam tinggi, menggigil/kaku, sakit t,,, daklizumab 20 hari, yang menghasilkan penjenuhankepala, tremor, mual/muntah, diare, nyeri perut, IL-2Ra pada limfosityang bersirkulasi selama 120 hari,,r-alaise, mialgia, artralgia, dan lemah yang menyeluruh. setelah transpiantasi. Daklizumab telah digunakan de- ngan regimen imunosupresi pemeliharaan (siklosporin,Keluhan yang kurang sering terjadi meliputi reaksi kulitdan kardiorespiratori dan gangguan SSB termasuk azatioprin, dan glukokortikoid; siklosporin dan gluko- kortikoid) dan dengan regimen terapi 3 kali lipat peme-meningitis aseptik. Edema pulmoner yang kemungkin- liharaan-baik dengan siklosporin maupun takrolimus, glukokortikoid, dan mikofenolat mofetil (MMF) yangan fatal, sindrom gangguan pernapasan akut, kolaps menggantikan azatioprin. Basiliksimab, diberikankardiovaskular, henti jantung, dan aritmia telah terjadi. dalam dosis tetap 20 mg sebelum operasi dan pada hari Pemberian glukokortikoid sebelum injeksi muro- ke-O dan 4 setelah transplantasi, menghasilkan konsen-monab-CD3 banyak mengurangi reaksi dosis pertamadan sekarang standar. Status volume pasien juga harus trasi yang cukup untuk menjenuhkan IL-2R padadipantau secara ketat sebelum terapi; steroid dan pra- limfosit yang bersirkulasi selama 25-35 hari setelahpengobatan lain harus diberikan, dan fasilitas resusitasiyang secara keseluruhan berkompeten harus tersedia transplantasi. t,,, basiliksi mab 7 hari. Basiliksimab telah digunakan dengan regimen pemeliharaan yang terdirisecepatnya bagi pasien yang menerima beberapa dosis dari siklosporin dan prednison.pertamanya. Tidak terdapat penanda atau uji untuk memantau Toksisitas lain yang menyertai terapi anti-CD3 efektivitas terapi anti-IL-2R, karena penjenuhan rantaitermasuk anafilaksis dan infeksi lazim dan neoplasma a pada limfosit yang bersirkulasi selama terapi mAbyang disebabkan oleh terapi irnunosupresif. Penolakan anti-IL-2R tidak memprediksikan penolakan. Durasi\"kambuhan\" telah diamati kedka pengobatan dengan blokade IL-2R oleh basiliksimab mirip pada pasienmuromonab-CD3 dihentikan. Terapi anti-CD3 dapatdibatasi oleh anti-idiotipik atau antibodi anti-murin dengan atau tanpa kejadian penolakan akut.pada penerima. Antibodi ReseptorAnti-lL-2 (Anti-CD25) Daklizumab Iokslslfas Tidak terdapat sindrom pelepasan sito-(znNelex), suatu antibodi monoklonal kimerik IgG, kin yang telah diamati dengan antibodi ini, namun ana-manusia/daerah penentu komplementa ritas (co mp lem en' filaksis dapat terjadi. 'Walaupun gangguan limfopro-taritl-determining region ICDR]) murin terhumanisasi, liferatif dan infeksi oportunistik dapat terjadi, insidendan basiliksimab (struurEcr), suatu antibodi monoklonal yang dianggap berasal dari pengobatan anr.i-CD25kimerik murin-manusia, diproduksi melalui teknologi sangat rendah. Tidak terdapat interaksi obat yang penting dengan antibodi antt-IL2 reseptor telah dijelas-DNA rekombinan. Daklizumab terdiri dari domain kan.konstan IgG, manusia(90o/o) dan bagian kerangka dasarantibodi mieloma Eu yang bervariasi dan CDR murin Campath-lH Campath-IH (errvruzuuen) adalah( I 0olo) antibodi anti-Tac. rnAb terhumanisasi yang disetujui penggunaannya Mekanisme Kerja untuk leukemia limfositik kronis. Antibodi ini me- Mekanisme kerja mAbs anti-CD25 yang pasti belum nargetkan CD52, suatu glikoprotein yang diekspresikan sepenuhnya' dipahami, namun sepertinya dihasilkan dai pada limfosit, monosit, makrofag, dan sel pembunuh pengikatan reseptor mAbs anti-CD25 pada IL-2 pada per- alami; jadi, obat ini menyebabkan limfolisis yang luas mukaan sel T yang teral<tivasi, tapi bukan yang beistirahat. dengan menginduksi apoptosis sel target. Obat ini telah Deplesi sel T yang drastis tampaknya tidak memegang bermanfaat pada beberapa penggunaan dalam trans- peran utama dalam mekanisme kerja mAbs ini. Terapi plantasi ginjal kar'ena obat ini menghasilkan deplesi sel dengan mAbs anti-lL-2R diperkirakan menghasilkan penu- B dan sel T yang diperlama dan memungkinkan mini- runan yang relatif pada ekspresi rantai a, baik dari deplesi limfosid terlapis maupun modulasi rantai a akibat ekspresi malisasi obat. 'Walaupun hasil jangka pendek menjanji- yang menurun btau pelepasan yang meningkat. kan, diperlukan pengalaman klinis yang lebih lanjut. Penggunaan Terapeutik Daklizumab dan basilik- Reagen Anti-TNFsimab digunakan untuk profilaksis penolakan organakut pada pasien orang dewasa. Pada uji Fase III, dakli- lnfliksimab Infliksimab (nrurceon) adalah suatuzumab diberikan dalam 5 dosis (1 mg/kg diberikan antibodi monoklonal kimerik anti-TNF-a yang me- ngandung daerah konstan manusia dan daerah variabel murin. Antibodi ini berikatan dengan afinitas tinggi

876 secIAN X Imunomodulatorterhadap TNF.a dan mencegah sitokin berikatan de- seluler) untuk memblok adhesi, pergerakan, dan aktivasingan resePtornya. sel T Efalizumab disetujui penggunaannya pada pasien TNF-a diimplikasikan pada patogenesis sejumlah dengan psoriasis. Efalizumab diberikan sebagai injeksipenyakit autoimun, termasuk artritis reumatoid dan subkutan setiap minggu. Dosis pertamanya 0,7 mglkgpenyakit Crohn. Infiksimab ditambah metotreksat berat badan. Setelah itu, dosis tiap minggunya adalah 1lebih memperbaiki tanda-tanda dan gejala artritis reu- mg/kg (sampai dosis tunggal maksimum 200 mg). Studimatoid daripada metotreksat saja. Pasien dengan penya- farmakokinetik dan farmakodinamik menunjukkankit Crohn yang tidak memberikan respons terhadap bahwa efalizumab menghasilkan penjenuhan dan 80%terapi lainnya, termasuk pasien dengan fistula, juga modulasi CDl1a selama 24 jam terapi. Pada suatumembaik ketika diobati dengan infiksimab. Infliksi-mab disetujui di A.S. untuk penanganan gejala artritis kelompok 10 pasien yang menerima dosis efalizumabreumatoid dan digunakan dalam kombinasi dengan yang lebih tinggi (2 mg/kg) dengan dosis penuh siklo- sporin, mikofenolat mofetil, dan glukokortikoid, 3metotreksat pada pasien yang tidak memberikan respons pasien mengalami penyakit iimfopLoliferatif pasca-terhadap metotreksat saja. Infliksimab juga disetujui transplantasi. Ketika efalizumab tampaknya menjadiuntuk penanganan gejala penyakit Crohn yang sedang- senyawa imunosupresif yang efektif, untuk penolakan transplantasi, obat ini dapat digunakan paling baik padahingga-parah pada pasien yang gagal memberikan dosis yang lebih rendah dan dengan regimen imuno-respons terhadap terapi konvensional dan pada peng- supresif yang menghindari inhibitor kalsineurin.obatan untuk mengurangi jumlah pengosongan fistulapada pasien dengan penyakit Crohn (lihatBab 38). TOLERANSI Sekitar I dari 6 pasien yang menerima infiksimab Imunosupresi memiliki risiko infeksi oportunistik dan tumor sekunder secara bersamaan. Karena itu, tujuanmengalami reaksi infus, yang ditandai dengan demam, utama penelitian pada transplantasi organ dan penyakiturtikaria, hipotensi, dan dispnea, selama l-Z jam setelah autoimun adalah untuk menginduksi dan memper-pemberian antibodi. Infeksi serius juga telah terjadi tahankan toleransi imunologis, suatu tahap aktif non-pada pasien yang diobati dengan infiksimab, paling responsif yang spesifik terhadap antigen. Jika tercapai, toleransi akan menunjukkan penyembuhan yang se-sering pada saluran pernapasan bagian atas dan saluran benarnya untuk kondisi yang dibahas sebelumnya tanpa efek samping berbagai terapi imunosupresif. Inhibitorkemih. Pembentukan antibodi antinukleus, dan sin- kalsineurin mencegah induksi toleransi pada beberapa,drom mirip lupus yang jarang terjadi, telah dilaporkan namun tidak semua, model praklinis. Pada sistem modelsetelah penanganan dengan inf iksimab. yang sama ini, sirolimus tidak mencegah toleransi dan bahkan dapat meningkatkan induksi toleransi. 'Walaupun bukan suatu antibodi monoklonal, eta-nersePt (ENnnnr) juga menargetkan TNF-a. Etanersept IMI.INOSTIMUIASImengandung bagian pengikat-ligan pada reseptorTNF-a manusia yang berfusi dengan bagian Fc IgG, Prinsip Umummanusia, dan berikatan pada TNF-a dan mencegahberinteraksi dengan reseptornya. Obat ini disetujui di Berlawanan dengan senyawa imunosupfes if yangmeng-A.S. untuk pengobatan artritis reumatoid pada pasien hambat respons imun pada penolakan transplantasi danyang belum merespons terhadap pengobatan lain. Eta- otoimunitas, beberapa obat imunostimulator memilikinersept dapat digunakan sebagai kombinasi dengan kemampuan relevan terhadap infeksi; imunodefiSiensi,metotrekasat pada pasien yang tidak merespons secaramemadai terhadap metotreksat saja. Seperti infliksimab, dan kanker.lnfeksi serius telah terjadi. Reksi tempat penyuntikan LEVAMISOL(eritema, gatal-gatal, nyeri atau bengkak) telah muncul Levamisol (raemrsot) awalnya disrnfesls sebagai suatupada lebih dari satu per tiga pasien yang diobati dengan antel mi ntik, n amu n tam p akny a \" menge mb al ikan\" dep resietanersept. fungsiimun limfosit B,limfositT, monosit, dan makrofag, Adalimimab (uururne) merupakan and-TNF mono- Satu-satunya indikasi klinis senyawa ini adalah sebagaiklonal IgG, manusia rekombinan untuk penggunaan terapi tambahan dengan S-fluorourasil setelah reseksiintravena pada artritis reurnatoid. operasi pada pasien dengan kanker koton Dukes tahap C. Obat ini kadang-kadang telah menyebabkan agra- Penghambatan LFA-i Efalizumab(nnlrve) adalahmAb IgG, terhumanisasi yang menargetkan rantai nu[ositosis fatal.CD1 1a pada LFA-l (fungsi limfosit yang terkait denganantigen). Efalizumab berikatan pada LFA-1 dan men-cegah interaksi LFA-I-ICAM (molekul adhesi inter-

BI.3 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 877 TALIDOMID Gejala seperti fu, termasuk demam, menggigil, dan 'falidomid (ruxouto) dikenal paling baik atas efeknya sakit kepala adalah efek merugikan yang paling sering menyebabkan cacat kelahiran yang parah jika diberikan setelah pemberian interferon alfa-2b. Efek merugikan yang melibatkan sistem kardiovaskular (hipotensi, arit- kepada wanita hamil. Untuk alasan ini, obat ini hanya mia, dan yang jarang terjadi, kardiomic;pati dan infark diberikan dibawah program distribusiterbatas dan hanya miokardial) dan SSP (depresi, kebingungan) jarang muncul. dapat diresepkan oleh dokter khusus berlisensi yang me- ngefti bahwa talidomid tidak boleh diberikan pada wanita Interferon gamma-lb (ecrluvuNe) adalah suatu hamil atau dapat menjadi hamil ketika menggunakan obat polipeptida rekombinan yang mengaktivasi fagosit dan menginduksi pembentukan metabolit oksigennya yang ini. Meskipun demikian, talidomtid diindikasikan untuk toksik bagi sejumlah mikroorganisme. Interferon ini pengobatan pasien dengan eritema nodosum leprosum flihat Bab 47) dan juga digunakan pada kondisi seperti diindikasikan untuk mengurangi frekuensi dan keparah- mieloma multipel. Mekanisme kerjanya tidak jelas, an infeksi serius karena penyakit granulomatosus kronis. B ACTLLU S CALMETTE-GUERIN (BCG) Efek merugikannya antara lain demam, sakit kepala, ruam, letih, gangguan GI, anoreksia, penurunan berat Bacillus Calmette-Gu6rin hidup (BCG;ncr sce, ruentcvs) adalah kultur basilus galur Calmette dan Guerin dari badan, mialgia, dan depresi. Mycobacterium bovis yang dilemahkan, yang meng- Interferon beta-la (evoNxs, Rnerr), suatu gliko- induksi reaksi granulomafosus pada tempat pemberian. protein rekombinan dengan 166 asam dinino, dan inter- Melalui mekanisme yang tidak jelas, sediaan ini aktif feron beta-LE (nrresrnoN), suatu protein rekombinan dengan 165 asam amino, memiliki sifat antivirus dan melawan tumor dan diindikasikan untuk pengobatan dan imunomodulator. Kedua produk ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan sklerosis multipel kambuhan dan profilaksis karsinoma in situ pada saluran kemih dan untuk profilaksis primer dan tumor papilari kambuhan karqbuh-mereda untuk mengurangi frekuensi keparah- tahap'fa dan/atau T1 setelah reseksl transureter. Efek an klinis (lihat selanjutnya). Mekanisme kerja pada skierosis multipel tidak jelas. Gejala seperti fu (demam, merugikan meliputi hipersensitivitas, syo( menggigil, menggigil, mialgia) dan reaksi pada tempat injeksi ada- demam, malaise, dan penyakit kompleks imun. lah efek merugikan yang sering terjadi. Penggunaan SITOKIN REKOMBINAN interferon rni dan lainnya pada penanganan penyakit hterteron 'Walaupun interferon (a, B, dan y) awal- virus dibahas dalam Bab 49.nya diidentifikasi melalui aktivitas antivirusnya, senya- lnterleukin-2 Rekornbinan IL-2 manusia (aldes-wa-senyawa ini juga memiliki aktivitas imunomodula- leukin, pRoLEUKTN; des-alanil-1, IL-2 manusia serin-tori yang penting. Interferon berikatan pada reseptorpermukaan sel-spesifik yang menginisiasi serangkaian 125) berbeda darilL-Z alami dalam halbahwa rekombi-kejadian intraseluler: induksi enzim tertentu, peng- nan IL-2 manusia tidak terglikosiiasi, ridak memilikihambatan proliferasi sel, dan peningkatan aktivitas Ala ujung amino, dan memiliki suatu Ser yang meng- gantikan Cys pa.da asam amino 125. Potensi sediaan iniimun, termasuk peningkatan fagositosis oleh makrofag ditunjukkan dalam Unit Internasional dalam suatudan penambahan sitotoksisitas spesifik oleh limfosit T. penetapan kadar proliferasi limfosit sehingga 1,1 mg protein IL-2 rekombinan sebanding dengan 18 jutaInterferon dlfd-2! (IFN-alfa 2, tNrnoN e) rekombinan Unit Internasional. Aldesleukin memiliki aktivitas bio- Iogis in uinoIL-2 alami berikut: peningkatan proliferasidiperoleh melalui ekspresi rekombinan E. coli. Senyawaini merupakan anggota kelas protein kecil yang muncul limfosit dan pertumbuhan lini sel yang bergantungsecara alami dengan bobot molekul 15-27,5 KDa, yangdiproduksi dan disekresi oleh sel sebagai bentuk respons pada IL-2; peningkatan sitotoksisitas yan g diperantaraiterhadap infeksi virus dan penginduksi lainnya. Inter- oleh limfosit dan aktivitas sel pembunuh; dan induksiferon alfa-2b diindikasikan pada pengobatan berbagai aktivitas interferon-7. Pemberian aldesleukin secara inmacam tumor, termasuk leukemia sel berbulu, melanoma uiuo pada hewan menghasilkan berbagai efek imuno-ganas, limfoma folikular, dan sarkoma Kaposi yang ber-hubungan dengan AIDS. Interferon ini juga diindikasi- logis pada caru yang bergantung pada dosis. Imunitaskan untuk infeksi hepatitis B kronis dan kondilomataakuminata. Interferon ini tersedia dalam kombinasi de- seluler diaktivasi secara kuat dengan limfositosis, eosino-ngan ribauiriz (nnnrrnoN) untuk penanganan hepatitis filia, trombositopenia, dan pelepasan berbagai sitokinC kronis pada pasien dengan fungsi hati terkompensasiyang tidak ditangani sebelumnya dengan interferon alfa- (contohnya, TNF-4, IL-1, interferon-7). Aldesleukin diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan2b atau yang mengalami kambuhan setelah terapi karsinoma metastasis sel ginjal dan melanoma. Pem-interferon alfa-26. berian alde.sleukin telah menimbulkan toksisitas kardio-

878 sechN X Imunomodulatorvaskular serius yang dihasilkan dari sindrom kebocoran GL0BULIN IMUN Imunisasi pasif diindikasikankapiler, yang melibatkan kehilangan tonus vaskular dan ketika seorang individu kekurangan antibodi karenakebocoran protein plasma dan cairan ke dalam ruang imunodefisiensi kongenital atau dapatan, jika seorangekstravaskular. Hipotensi, berkurangnya perfusi organ,dan kematian dapat terjadi. Peningkatan risiko infeksi individu berisiko tinggi terpajan terhadap suatu senyawamenular yang diakibatkan gangguan fungsi neutrofil dan tidak terdapat waktu yang cukup untuk imunisasijuga telah terjadi karena penanganan aldesleukin. aktif (contohnya, campak, rabies, hepatitis B) atau ketikaImunisasi suatu penyakit sudah ada, namun dapat dihilangkan de- ngan antibodi pasif (contohnya, botulisme, difteri, teta-Imunisasi aktif melibatkan stimulasi dengan suatu anti- nus). Imunisasi pasif dapat tersedia dalam berbagaigen untuk mengembangkan pertahanan imunologis ter- macam produk yang berbeda (Thbel 52-2).lmunoglo-hadap pajanan berikutnya, sedangkan imunisasi pasif bulin nonspesifik atau sangat spesifik dapat tersedia ber-melibatkan pemberian antibodi yang telah dibentuksebelumnya kepada individual yang telah terpajan atau dasarkan pada indikasi. Perlindungan yang diberikanakan rerpajan antigen. biasanya bertahan dari 1 sampai 3 bulan. Globulin imunVAKSIN Imunisasi aktif, atau vaksinasi, melibatkan berasal dari plasma orang dewasa yang terkumpul melaluipemberian suatu antigen dalam bentuk organisme mati, prosedur fraksinasi alkohol. Globulin imun mengandungutuh, dilemahkan (hidup), atau suatu protein spesifik sebagian besar IgG (95 Vo) dan diindikasikan untukatau konstituen peptida organisme. Peningkatan dosis gangguan defisiensi antibodi, papnan terhadap infeksi seperti hepatitis A dan campak, dan penyakit imuno-sering dibutuhkan, terutama ketika organisme mati logis spesifik seperti purpura trombositopenik imun,(yang diinaktivasi) digunakan sebagai imunogen. Di dan sindrom Guillain-Barrd. Sebaliknya, globulin imun (hiperimun) spesifik berbeda dari sediaan globulin imunAS, vaksinasi telah membatasi secara tajam atau m€ng- lainnya dalam hal bahwa donor dipilih untuk titer yang tinggi pada antibodi yang diinginkan. Sediaan globulineliminasi secara praktis berbagai infeksi besaq meliputi imun spesifik tersedia untuk hepatitis B, rabies, tetanus,polio, cacar, difteri, campak, gondong, pertusis, rubela, varisela-zoster, sitomegalovirus, dan virus sinsitium respiratori. Globulin imun Rho(D) adalah globulintetanus, Haemophilus influenzae tipe B dan pneumo-kokus. \"kebanyakan\Talaupun vaksin telah menargetkanpenyakit infeksi, generasi baru vaksin dapat memberikan Tabel 52-2 Sediaan Globulin lmun Pilihanperlindungan menyeluruh atau terbatas terhadap kanker Globulin imun inlravenaspesifik atau penyakit autoimun. Karena sel T secara Globulin imun sitomegalovirus Globulin imun virus sinsitium respiratorioptimal diaktivasi oleh peptida dan ligan kostimulatori Globulin imun hepatitis B BAYGAM Globulin imun rabiesyang keduanya terdapat pada sel pengenal-antigen, satu Globulin imun Rho(D) cnuuncnno s/opendekatan untuk vaksinasi telah mencakup pasien Globulin imun tetanus GAI\,,IIUAR-P.I,V IVEEGAMyang diimunisasi dengan APC yang mengekspresikan SANDOGLOBULIN I.Vsuatu antigen tumor. lainnya Berbagai studi telah membuktikan efikasi vaksin CYTOGAMDNA pada model penyakit infeksi dan kanker. Ke- RESPIGAM BAYHEP Buntungan vaksinasi DNA dibandingkan imunisasi pep- HYPERHEP H.BIGtida adalih bahwa vaksinasi DNA memungkinkan BAYRAB IMOGAM RABIS.HTpembangkitan seluruh protein, yang memungkinkan HYPER.AB BAY.RHQ-Dseleksi determinan terjadi pada hospes tanpa harus WNRHO SDF MICRHOGAMmembatasi imunisasi pasien yang mempunyai alel HLA RHOGAMspesifik. Akan tetapi, keamanan mengenai teknik ini lainnyaadalah potensinya terhadap integrasi potensial DNA BAYTET HYPERTETplasmid ke dalam genom hospes, mungkin mengganggugen-gen penting sehingga menyebabkan mutasi feho-tipik atau karsinogenisitas. Suatu pendekatan akhiruntuk membangkitkan atau meningkatkan responsimun terhadap antigen spesifik yakni menginfeksi sel-sel dengan virus rekombinan yang mengode antig€nprotein yang diinginkan.

BAB 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 879hiperimun spesifik untuk profilalsis terhadap penyakit pada banyak penyakit auroimun, spektrum efikasinyahemolitik bayi yang baru lahir karena inkompatibilitas dan pemberian dosis yang sesuai (rerutama durasi terapi)Rh antara ibu dan janin. Seluruh produk yang berasaldari plasma tersebut membawa lisiko reoretis rransmisi tidali diketahui. Studi IVIG dengan kontrol tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi dosis yang sesuai,penyakit infeksi. manfaat biaya, dan paramerer kualitas hidup. GLOBULIN IMUN RHO(D) Bentuk komersial glo- STUDI KASUS: IMUNOTERAPI LINTUKbulin imrtn Rho(D) (Tabel 52-2) rcrdiri dari IgG yang SKLEROSIS MULTIPELmengandung titer tinggi antibodi terhadap antigenRho(D) pada permukaan sel darah merah. Seluruh GEJALA KLINIS DAN PATOLOGI Sklerosis multipel (MS) adalah suatu penyakit infamasi akibat demielinasidonor dipilih secara hati-hati untuk mengurangi risiko pada bahan putih SSP yang memperlihatkan tiga kelom-penyebaran penyakit infeksi\" Fraksinasi plasma dilaku-kan melalui pengendapan dengan alkohol dingin diikuti pok ciri patogenik: infiltrasi sel mononukleus, demi-oleh pengaliran melalui sistem bersihan virus. elinasi, dan pembentukan bekas luka (gliosis). Sistem Mekanisme kerja sarafperifer terbebas dari penyakit ini. Penyakit ini, yang . Globulin imun Rho (D) berikatan pada antigen Rho se- dapat bersifat episodik atau progresi{ muncul pada awal sampai pertengahan masa dewasa dengan prevalensi hingga mencegah sensd/sasi. Wanita dengan Rh-negatif meningkat dari remaja akhir sampai 35 tahun dan kemu- dapat disensitisasi terhadap antigen Rh \"asing\" pada sel dian menurun. MS 2 kali lebih besar muncul pada darah merah melalui janin pada saat persalinan, ke- guguran, kehamilan ektopik, atau perdarahan transpla- wanita daripada pria dan terutama terjadi pada garis lintang yang lebih tinggi pada daerah beriklim sedang. sental. Jika wanita terus mengalami respons imun primer, Studi epidemioiogis mengusulkan peranan faktor ling- mereka akan membuat antibodi terhadap antigen Rh yang dapat menembus plasenta dan merusak janin lebih kungan dalam patogenesis MS; walaupun banyakusulan, lanjut dengan melisiskan sel darah merah. Sindrom tni, yang dinamakan penyakit hemolitik pada bayi baru lahir, keterlibatan dengan senyawa infeksi telah rerbukti merupakan penyakit yang fatal. Bentuk ini diakibatkan inkonklusif, walaupun beberapa virus dapat menye- inkompatibilitas Rh yang sebagian besar dapat dicegah babkan penyakit demielinasi yang milip pada hewan dengan globulin imun Rho(D). percobaan dan manusia. Hubungan yang lebih kuat adalah genetik orang-orang Eropa Utara memiliki ke- Penggunaan Terapeutik Globulin imun Rho(D) rentanan yang lebih tinggi terhadap MS, dan studi pada manusia kembar dan bersaudara mengusulkan suatudiindikasikan saat sel darah merah janin yang diketahui komponen genetik. Satu determinan genetik MS dapatatau dicurigai telah masuk ke sirkulasi ibu dengan Rh- berupa domain MHC kelas II (atau HLA-DR) padanegatif kecuali janin tersebut diketahui Rh-negatif.Obat ini diberikan secara intramuskular. r,,, imuno- kromosom 6 yangmengode antigen histokompatibilitas.globulin yang bersirkulasi adalah -21-29 hari. Grdapat juga bukti penting rentang komponen auto- irnun terhadap MS: pada pasien MS, terdapat sel T Ioksisifas Ketidaknyamananpadatemparpenyun- teraktivasi dan antibodi yang reaktif terhadap antigentikan dan demam tingkat-rendah telah dilaporkan. mielin yang berbeda termasuk protein dasar mielin (myelin basic protein IMBPI). Antibodi ini dapat bekerjaReaksi sistemik sangat jarang, namun mialgia, letargi,dan syok anafilaktik telah dilaporkan. Seperti seluruh dengan sel T patogenik untuk menghasilkan beberapaproduk yang berasal dari plasma, terdapat risiko teoretis patologi seluler MS. Hasil neurofisiologisnya adalahpenyebaran penyakit infeksi. perubahan konduksi (baik positif dan negatif,) dalam IMUNOGLOBULIN INTRAVENA Indikasi pengguna- serabut termielinasi pada SSP (bahan putih serebral,an imunoglobulin intravena (IVIG) telah meluas me- batang otak, saluran serebelum, saraf optik, spinalis kor-lebihi terapi pengganti untuk agammaglobulinemia dan data); beberapa perubahan tampaknya disebabkan olehimunodefisiensi lain termasuk berbagai jenis infeksi pajanan kanal K. yang bergantung-tegangan yang biasa-virus atau bakteri dan rangkaian penyakit autoimundan inflamasi seberagam purpura trombositopenia, nya dilapisi dengan mielin.penyakit Kawasaki dan penyakit autoimun kulit, neuro-muskular, dan neurologis. Mekanisme kerja IVIG dalam Serangan dildasifikasikan berdasarkan tipe dan ke-modulasi imun tidak diketahui. \Talaupun IVIG efektif parahan. Karena itu, dokter mengacu pada MS akut (suatu serangan akut), MS kambuh-mereda (terdapat pada 85o/o pasien yang lebih muda), MS progresif sekunder (kerusakan neurologis progresifsetelah periode penyakit kambuh-mereda yang lama), dan MS progresif

880 sacmN x Imunomodtulatorprimer (-t5oto pasien, saat perusakan dengan infamasi kontak reseptor sel T telah diusulkan sebagai kemung-relatif sedikit terlihat pada onset). kinan \"ligan peptida yang diubah' secara universal. Glatiramer asetat (GA) merupakan polipeptida yang FARMAKOTERAPI UNTUK MS Terapi spesifik di- diurut secara acak yang terdiri dari empat asam aminotujukan pada serangan akut yang sembuh, mengurangi (alanin [d, lisin [K], glutamat [E], dan tirosin [Y] de-kekambuhan dan keparahan, dan memperlambat pro-gresi ketidakmampuan (Tabel 52-3). ngan rasio molar A:K:E'.Y 4,5'.3,6:I,5:1) dengan panjang Terapi nonspesifi k berfokus kepada mempertahankan rata-rata 40-100 asam amino. GA yang dilabel secarafungsi dan kualitas hidup. Untuk serangan akut, glu- langsung berikatan secara efisien pada molekul murinkokortikoid pulsa sering digunakan (biasanya, 1 g/hari H2 I-A yang berbeda, seperti dengan senyawa peng-metilprednisolon diberikan secara intravena selama 3-5 imbang pada manusia, molekul DR MHC kelas II,hari). Tidak terdapat bukti bahwa penurunan dosis oral namun tidak berikatan dengan molekul DQMHC kelasprednison secara bertahap memberikan manfaat. II atau molekul MHC kelas I secara in uitro. Pada u1i Untuk serangan kambuhan-mereda, terapi imuno- klinis, GA, yang diberikan secara subkutan kepadamodulatori disetujui: interferon beta- I (interferon beta- pasien dengan MS kambuhan-mereda, menurunkanla, interferon beta-lb, dan glatiramer dsetat [cola- tingkat keparahan hingga -30 o/o, Pemberian GA secaraxoNn]). Interferon menekan proliferasi limfosit T, in uiuo menginduksi reaksi-silang yang sangat tinggi pada sel T CD4. yangdibedakan oleh imun untuk men-menghambat pergerakannya ke dalam SSP dari perifer, sekresikan sitokin Th2 dan mencegah kemunculan lesidan mengubah profil sitokin dari tipe pro-infamasi baru yang dapat dideteksi dengan MRL HaI ini menun-menjadi anti-infiamasi. jukkan salah satu penggunaan pertama senyawa yang Polimer acakyang mengandung asam amino biasa- berhasil menyembuhkan penyakit autoimun dengannya digunakan sebagai tambatan MHC dan residu mengubah sinyal melalui kompleks reseptor sel T.Tabel 52-3Farmakoterapi Sklerosis MultipelObat NAMA DAGANG (dosis, regimen) lndikasi Hasil Mekanisme KerjalFN0-1a evouex (30 pg, lM, tiap Penanganan RRMS Pengurangan kekambuhan Bekerja pada sawar darah otak dengan minggu) neerr (22 atau Penanganan RRMS 44 pg, SK, 3 kali hingga sepertiga mengganggu adhesi sel T pada seminggu) Pengurangan lesi MRI T2 endotelium melalui pengikatan FLA-4 yang baru dan volume lesi pada sel T atau melalui penghambatan T2 yang membesar ekspresi MMP pada sel T Pengurangan jumlah dan Pengurangan aktivasi sel T dengan volume lesi peningkat Gd mengganggu HLA kelas ll dan molekul Perlambatan atropi otak kostimulatori 87 lCD28 dan CD40:CD40L Deviasi imun Th2 melebihi profil sitokin Th1rFNB-Ib BETASERoN (0,3 prg SK, Sama seperti IFNB-1a Sama seperti lFNp-1aGlatiramer Asetat tiap hari lainnya) Penanganan RRMS Pengurangan kekambuhan Menginduksi sel T penolong tipe 2 yang ooPAXONE (20 pg, SK, hingga sepertiga memasuki SSP; memperantarai tiap hari) Bentuk RRMS SPMS penekanan yang dekat pada tempat yang memburuk Pengurangan jumlah dan inflamasiMitoksantron NovANTRoNE (12 nglm'?, volume lesi peningkat Gd Menyisipkan DNA (/ihal Bab 51) infus lV sesingkat [5-15 Pengurangan kekambuhan Menekan respons imun seluler dan menitl tiap tiga bulan) sampai 67% humoral Perlambatan progresi EDSS, indeks ambulasi, dan aktivitas penyakit MRIlFN, intederon; lM, secara intramuskular; RRMS, MS kambuhan-mgreda; SK, secara subkutan; SPIVS, IVS progresif sekunder; lV, secara intravena; Gd, gadolinium,digunakan pada MRI yang ditingkatkan oleh Gd untuk mengetahui jumlah dan ukuran lesi radang otak; EDSS, Expanded Disability Sfafus Sca/e, suatu skala penilaianneurologis untuk patologi MS; MMP, matriks metaloprotease.

BAB 52 Imunosupresan, Tolerogen, dan Imunostimulan 881 Untuk serangan kambuhan-mereda dan MS progresif bantu. Sejumlah kecil pasien pada tahap ini akan me-sekundet siklofosfamid a dan mito ksaarraz (NovernoNr)derivat antrasenondion, yakni digunakan pada pasien respons terhadap glukokortikoid dosis tinggi. Tabel52-3yang sulit disembuhkan dengan imunomodulator lain. meringkaskan terapi imunomodulatori terhadap MS.Senyawa-senyawa ini, digunakan terutama untuk kemo-terapi kanker, memiliki toksisitas yang ringgi (lihat Bab Tiap senyawa memiliki efek merugikan dan kontra- indikasi yang dapat membatasi: infeksi (untuk glukokor-51). Sementara siklofosfamida pada pasien dengan MS tikoid); hipersensitivitas dan kehamilan (untuk imuno-mungkin tidak terbatas oleh pajanan dosis yang ter- rnodulator); dan penggunaan antrasiklin/antrasenedionakumulasi, mitoksantron hanya dapat ditoleransi sampai sebelumnya, iradiasi mediastinal, atau penyakit jantungdosis terakumulasi 100-140 mg/m2. Penggunaan terapiinterferon pada pasien dengan MS progresif sekunder (mitoksantron). Dengan seluruh obat ini, jelas bahwa semakin awal digunakan, obat-obat ini semakin efektiftidak jelas. Pada MS progresif primer, tanpa adanyaserangan yang berbeda dan infamasi yang kurang ter- dalam mencegah kekambuhan penyakit. Yang tidak jelasamati, penekanan inflamasi tampaknya kurang mem- adalah obat ini akan mencegah atau menghilangkan onset akhir pada penyakit progresif sekunder, yang me- nyebabkan bentuk ketidakmampuan yang lebih parah.D4* Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharrnacological Basis ofTherapeutics, 1lth ed., atau Goodman 8c Gilman Online di www.accessmedicine.com.

882