12. Sistem Hematopoietik dan Limfoid

r Sistem HematopoietikrT dan Limfoid JON ASTER, MD, PhDGangguan Sel Darah Merah Gangguan Sel Darah PutihPERDARAHAN: ANEMIA PERDARAHAN GANGGUAN SEL DARAH PUTIH NON-PENINGKATAN LAJU DESTRUKSI SEL NEOPLASTIK Leukopenia DARAH MERAH: ANEMIA HEMOLITIK Sferositosis Hered iter N e ut ro p en ia/A g ra n u los ito s is Anemia Sel Sabit Leukositosis Reaktif Talasemia M on on uk leos is I n feks iosa Limfadenitis Reaktif Def isiensi Glu kosa-6-Fosfat Dehidrogenase Hemoglobinuria Nokturnal Paroksismal Lim faden itis N o nsp es ifik A k ut Anemia lmunohemolitik Limfa d en itis No nspesifik K ron is Anemia Hemolitik Akibat Trauma Mekanis Penyakit Cat-Scratch pada Sel Darah Merah PROLIFERASI NEOPLASTIK SEL DARAH PUTIH Neoplasma Limfoid lVlalaria Leu kemia/Limfoma Limfoblastik Set B dan T PrekursorANEMIA AKIBAT BERKURANGNYA Limfo m a L im f ositik Kec il/Leu k em ia ERITROPOIESIS Limfositik Kronis Anemia Defisiensi Zat Besi Limfoma Folikular Anemia pada Penyakit Kronis Limfoma SelMantel Anemia l\,legaloblastik Limfoma Sel B Besar Difus Anemia Defisiensi Folat (Asam Folat) Limfoma Burkitt Mieloma Multipetdan Gangguan Sel Anemia Defisiensi Vitamin 8,, Plasma Terkait Limfoma Hodgkin (Koba la m in ) : A n em ia Pern is iosa Neop la s ma Lim fo id La in nya Anemia Aplastik Anemia Mieloftisik 443 Diagnosis Laboratorium Anemia POLISITEMIA

444 f BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID Neoplasma Mieloid TROMBOSITOPENIA Purpura Trombositopenik ldiopatik- Leu kem ia M ielo b lastik Ak ut Trombositopenia Akibat Heparin Mikroangiopati Trombotik: Purpura Sindrom Mielodisplastik Trombositopenik Trombotik dan Sindrom G a n g g u a n M ielop ro life ratif Kron is Hemolitik-Uremik Leukemia Mielogenosa Kronis GANGGUAN PEMBEKUAN Polisitemia Vera Defisiensi Kompleks Faktor Vlll/Faktor von Metaplasia Mieloid dengan Willebrand Penyakit von Willebrand Mielofibrosis Defisiensi Faktor Vlll (Hemofilia A, Neoplasma Histiositik Hemofilia Klasik) Histiositosis Sel Langerhans Defisiensi Faktor lX (Hemofilia B, Faktor Etiologi dan Patogenetik pada Neo- Penyakit Christmas) plasia Sel Darah Putih: Ringkasan dan Perspektif Gangguan yang Memengaruhi Limpa dan Tirnus Translokasi Kromosom dan Onkogen Fa kto r G en etik H ered iter SPLENOMEGALI Virus dan Agen Lingkungan GANGGUAN TIMUS Faktor latrogenik HiperplasiaGangguan Perdarahan TimomaKOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATAGangguan sistem hematopoietik dan limfoid mencakup yang secara anatomis terpisah. Oleh karena itu, dalam mempertimbangkan penyakit hematopoietik, kita perluberagam penyakit. Penyakit tersebut mungkin terutama mengingat bahwa sel limfoid dan hematopoietik ter-mengenai sel darah meratg sel darah putih, atau meka- sebar di seluruh tubuh dan selalu terjadi \"lalu lintas\" sel antara berbagai kompartemen. Sebagai contoh,nisme hemostatik. Gangguan sel darah merahbiasanyatercermin dalam anemia. Sebaliknya, gangguan sel seorang pasien yang berdasarkan biopsi kelenjar getahdarah putih paling sering berkaitan dengan per- bening didiagnosis mengidap limfoma malignatumbuhnn berlebihan, yang biasanya ganas. Gangguan mungkin juga memiliki limfositneoplastik di sumsum tulang dan darahnya sehingga dianggap mengidaphemostatik menyebabk an diatesis hemoragik (gat'tggu- leukemia. Sellimfoid maligna dalam sumsum tulangan perdarahan) . Akhirnya, splenomegali, suatu dapat menekan produksi sel darah merah dangambaran pada beberapa penyakit hematopoietik, trombosit, menimbulkan anemia dan trombositopenia;dibahas di akhir bab, demikian juga tumor timus. penyebaran ke hati dan limpa dapat menyebabkan or- Tidak seperti banyak sistem organ lairl sistem limfo- gan ini membesar. Manifestasi yang tampak beragamhematopoietik tidak terbatas di satu tempat anatomiksehingga gangguan hematopoietik mula-mula tampak ini memiliki mekanisme dasar yang sama.membingungkan karena melibatkan beberapa lokasi

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 445IrT Gangguan Sel Darah Merah Gangguan sel darah merah (SDM) biasanya me- t Menn cell hemoglobin concentrstion (MCHC, nyebabkan beberapa bentuk anemia atau kadang- kadang eritrositosis (yaitu peningkatan jumlah sel konsentrasi hemoglobin sel rerata): konsentrasi darah merah). Anemia adalah penurlrnan kemampuan rerata Hb dalam volume pocked RBC tertentu, dinyatakan dalam gram per desiliter darah mengangkut oksigen, biasanya akibat penurun- an massa SDM total dalam sirkulasi sampai di bawah Tabel 12-1. KLASIFtKASt ANEMTA BERDASARKAN kadar normal. Hal ini tercermin dalam konsentrasi MEKANISME TERBENTUKNYA hematokrit (Ht) dan hemoglobin (Hb) yang subnormal. l. Kehilangan Darah , Anemia terjadi akibat perdarahan atau peningkatan A. Akut: Trauma B, Kronis: lesi disaluran cerna, gangguan ginekologik destruksi atau produksi SDM yang berkurang. Meka- nisme yangberagam ini digunakan sebagai dasar untuk ll. Peningkatan Laju Destruksi (Anemia Hemolitik) mengklasifikasikan anemia (Tabel 12-1). Kecuali ane- mia pada gagal ginjal kronis, yang sel ginjal penghasil A. Kelainan intrinsik (intrakorpuskular) SDM eritropoietinnya berkurang, penltrunan tegangan O\" 1. Herediter dalam jaringanyang disebabkan oleh anemia memicr_i a. Gangguan sitoskeleton membran SDM (misal, sfero- sitosis, eliptositosis)peningkatan produksi eritropoietin. Hal ini menyebab- b. Defisiensi enzim SDM:kan terjadinya hiperplasia kompensatorik pr\"k.rrso, 1) Enzim glikolitik: piruvat kinase, heksokinase 2) Enzim pirau heksosa monofosfat: glukosa-6-fosfateritroid di sumsum tulang dan, pada anemia berat, dehidrogenase, glutation Sintetase c. Gangguan sintesis hemoglobinberlangsungnya hematopoiesis eks tramedula di organ 1) Defisiensi sintesis globin: sindrom talasemiahematopoietik sekunder (limpa, hati, dan kelenjar gelah 2) Sintesis globin yang secara struktural abnormalbening). Pada orang yang bergizi baik dan (hemoglobinopati): anemia sel sabit, hemoglobin tak-anemik akibat perdarahan atau peningkatan d^eesrt-rruluksdii stabil 2. Didapat(hemolisis) akut, respons kompensasi ini dapat me- a. Defek membran: hemoglobinuria nokturnal paroksismalningkatkan regenerasi SDM sampai lima hinggadelapan kali lipat dan ditandai dengan pembebasin B. Kelainan ekstrinsik (ekstrakorpuskular) 1. Diperantarai oleh antibodiSDM yang baru terbentuk (retikulosit) ke dalam darah a. lsohemaglutinin: reaksi transfusi, eritroblastosis fetalisperifer. Sebaliknya, penyakit yang berupa penurlrnan (penyakit Rh pada neonatus)produksi SDM (anemia aregeneratif) ditandai dengan b. Autoantibodi: idiopatik (primer), terkait-obat, lupusretikulositopenia. eritematosus sistemik 2. Trauma mekanis terhadap SDM Klasifikasi anemia yang lain didasarkan pada a. Anemia hemolitik mikroangiopati: purpura trombosito-morfologi SDM, yang sering berkaitan dengan pe- penik trombotik, koagulasi intravaskular diseminata 3. lnfeksi: malarianyebab defisiensinya. Karakteristik spesifik yang mem- lll. Gangguan Produksi Sel Darah Merahberikan petunjuk etiologik adalah ukuran SDM(normositik, mikrositik, atau makrositik); derajat A. Gangguan proliferasi dan diferensiasi sel bakaj: anemiahemoglobinisasi, yang tercermin pada warna SDM aplastik, aplasia SDM murni, anemia pada gagalginjal, ane-(normokromik atau hipokromik); dan beberapa mia pada gangguan endokringambaran khusus lain, seperti bentuk SDM. Berbagai B. Gangguan proliferasi dan pematangan eritroblas 1. Gangguan sintesis DNA: defisiensi atau gangguan pe-indeks SDM ini dinilai secara subjektif dengan inspeksi makaian vitamin B,, dan asam folat (anemia megaloblastik)visual apusan darah perifer dan juga diukur secara 2. Gangguan sintesis hemoglobinobjektif dan dinyatakan dalam berbagai ukuran a. Defisiensi sintesis hem: defisiensi zat besi b. Defisiensi sintesis globin: talasemiasebagaiberikut: 3. Mekanisme tidak diketahuiatau multipel: anemia sidero- blastik, anemia pada peradangan kronis, anemia mjeloftisisI Mean cell aolume (MCV, volume sel rerata): volume akibat infiltrasl sumsum tulang rerata sebuah SDM, dinyatakan dalam femtoliter (mikrometer kubik)I Mesn cell hemoglobin (MCH, hemoglobin sel rerata): kandungan (massa) rerata FIb per SDM, dinyatakan dalam pikogram

446 . BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDTAiEI12.2. RENTANG REFERENSI UNTUK SEL DARAH MERAH PADAORANG DEWASA-Hemoglobin (Hb) Satuan Laki-laki PerempuanHematokrit(Ht) Ag/dl 13,6-17,2 12,V15,0Hitung eritrosit (sel darah merah [SDM]) 33-43Hitung retikulosit o/o/ 3H9 3,5-5,0Volume sel rerata (MCV)Hemoglobin sel rerata (MCH) x 106/mm3 4,3-5,9Konsentrasi hemoglobin sel rerata (MCHC)Lebar distribusi SDM (RDW) o/o/ 0,5-1,5 76-1 00 fL 27-33 33_37 ps 11,5-14,5 g/dL*Rentang referensi mungkin bervariasidi antara laboratorium. Dalam menginterpretasi hasil uji laboratorium, harus selalu digunakanrentang referensi dari laboratorium yang melakukan pemeriksaan'. RB C distribution width (RDW, lebar distribusi SDM) : dapat disebabkan oleh defek inheren (intrakorpusku- 1ar) SOM, yang biasanya bersifat herediter, atau faktor koefisien variasi volume SDM ekstemal (ekstrakorpuskular), yangbiasanya didapat' Di laboratorium klinik modem, terdapat alat khusus Beberapa contoh tercantum pada Tabel 12-1'yang secara langsung mengukur atau secara automatismenghitung indeks SDM tersebut. Rentang referensi Sebelum membicarakan setiap gangguan, kita akanuntuk dewasa diperlihatkan pada Tabel72-2. membahas beberapa gambaran umtlm pada anemia PERDARAHAN: ANEMIA PERDARAHAN hemolitik. Semua anemia jenis ini ditandai dengan (1) Pada perdarahan akut, ancaman terdekat bagi peningkatan laju destruksi SDM; (2) peningkatanpasien adalah hipovolemia (syok) dan bukan anemia.Apabila pasien bertahan hidup, segera terjadi hemo- Lompensatorik eritropoiesis yang menyebabkan retiku-dilusi yang efeknya mencapai puncak dalam 2 sampai3 hari yang mengungkapkan tingkat kehilangan SDM' lositbsis; dan (3) retensi produk destruksi SDM olehAnemiantla normositik normokromlk. Pemulihanakibat anemia perdarahan dipercepat oleh meningkat- tubuh, termasuk zatbesi.Karena zat besi dihemat dannya kadar eritropoietin, y arrg merangsang produksiSDM dalam beberapa hari. Onset respons sumsum mudah didaur ulang, regenerasi SDM dapat meng-tulang ditandai dengan retikulositosis. imbangi hemolisis. Oleh karena itu, anemia golongan Pada kehilangan darah yang kronis, simpanan zatbesi secara bertahap berkurang. Zatbesi merupakan ini hampir selalu berkaitan dengan hiperplasia eritroidzat esensial untuk sintesis Hb dan eritropoiesis yangefektif, sehingga defisiensi zat ini menyebabkan ane- mencolok di dalam sumsltm tulang dan meningkatnyamia kronis akibat produksi berkurang. Karena jugadapat timbul pada keadaan lain, anemia defisiensi zat hitung retikulosit di dornh tepi. Apablla a'nemia berat,beJi dibahas belakangan dalam bab ini bersama dengan dapai terjadi hematopoiesis ekstramedularis di limpa,anemia lain akibat berkurangnya eritropoiesis (hlm' hati, dan kelenjar getah bening. 45e), Deslruksi SDM dapat terjadi di dalam kompartemen PENINGKATAN LAJU DESTRUKSI SEL DARAH vaskular (hemolisis intravaskular) atau di dalam sel MERAH: ANEMIA HEMOLITIK fagosit mononukleus, atau sistem retikuloendotel (SRE; SDM normal memiliki rentang usia sekitar 120 hari. Anemia yang berkaitan denganberkurangnya rentang hemolisis eks travasku lar) . H em o I is is intr na rt skttl ar Iet - usia SDM disebut nnemio hemolitik. Pemendekan usia jadi apabila SDM mengalami trauma mekanis atau iusak akibat berbagaizatkimia atau faktor fisik (misal, fiksasi komplemen, terpajan toksin klostridium, atau panas). Apa pun penyebabnya, hemolisis intravaskular menyebabkan hemo giobinemia, hemo globinuria, dan hembsiderinuria. Perubahan pigmen hem menjadi bili- rubin dapat menyebabkan peningkatan hiperbilir'ubi- nemia tak-terkonjugasi dan ikterus. Hemolisis intra- vaskular masif kadang-kadang menyebabkan nekrosis tubulus akut (Bab 14). Kadar haptoglobin serum, suatl) p-rotein yang mengikat Hb bebas, biasanya rendah' ekstrnuaskulat, cara destruksi SDM yang Hemolisis lebihumum terjadi, terutamaberlangsung di dalam sel fagositik limpa dan hati. Sistem fagosit mononukleus menyingkirlian eritrosit dari sirkulasi apabila SDM mengalami cedera atau perubahan imunologis' Karena SDM harus mengalami perubahan bentuk yang ekstrem untuk dapat menyelusuri sinusoid limpa,

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID 447 ' Patogenesis. pada HS, kelainnn primar terletnk pad.n protein tlang membentuk kernngkn menbrnn SDM. Beberapa protein tersebu t (Cb r . l1_Z; memben tuk pola mirip jala di permukaan intrasel membran sel. protein utama dalam jala ini adalah spektrin, yaitr-r heterodimer fleksibel yang panjang. Jaringan spektrin ini dihubungkan di dua titik ke membin: rrr\"lul.ri ankirin ke protein membran intrinsik pita 3 dan melalui pita 4.1 ke protein membran intrinsik glikoforin. Interaksi spektrin/spektrin horizontal dan spektrin vertikal/ protein membran intrrnsik berfungsi menstabilkan@ o\"\"n.\"\"'='n-{# membran SDM dan bertanggun g-jawab terhadap bentuk, kekuatan, dan kelenbr-rran SbM. b. eraMguatmas,iteytaanpgiffi.--*r'-:Fl pernah ditemukan pada HS sangat ganggllan semuanya menyefjkan pada interaksi vertikal antara jaringan spektrin dan salah satu protein membran intrinsiklKomponen yangMakrofaq Sel merahmenelan SDM darah paling sering mengalami mutasi adalah untlrlr-, (n.nkyyin), tetapi mutasi pada spektrin, pita 4.1, danGambar 12-1 pita 3 juga pernah dilaporkan (lihat Gbi. 72-2). pada semua jenis HS, SDM memperlihatkan penltrunan stabilitas membran sehingga kehilangan fragmenGambarskematik sinus Iimpa. Sebuah eritrosit sedang dalam proses membran setelah masuk ke darah perifer sementarakeluar dari genjel ke dalam lumen sinus. perhatikariderajat defor_ volumenya hampir tidak berubah. Akibatnya, rasiomabilitas yang dibutuhkan agar SDM dapat melewati dinding sinus. volume sel HS terhadap luas permukaannya menlrrun sampai tercapai garis tengah terpendek yang masih mungkin tmtuk volume tertentu, yaitu berbentuk bola (sferis) (lihat Gbr. 12-2).berkurangnya deformabilitas menyebabkan hal ini sulit Limpa berperan penting dalam destruksi sferosis.berlangsung dan menyebabkan sekuestrasi limpa, SDM harus menjalani deformasi hebat untuk dapatdiikuti oleh fagositosis (Gbr. 12-1). Hal ini diperkirakan keluar dari genjel Billroth dan masuk sinusoid limpa. Bentuk diskoid SDM normal memungkinkanS:TD_Mryppaa\daanbefarbktaograpi eannetrmngia dalam patogenesis destruksi ubah-ubah bentuknya. Sebaliknya, kur\"r-,u sel -\".,g_ hemolitik. ilemolisis ekstra- berbentuk bulat dan plastisitas membrannya berkurang, sferositvaskular tidak menyebabkan hemoglobinemia dan he_moql9b1nu1ia, retapi dapar menyebibkan ikterus dan, sulit meninggalkan genjel limpa. SDM abnormal mengalami sekuestrasi dan akhimya dihancurkan olehapabila berlangsung lama, pembenhlrkan batu empedu makrofag, yang sangat banyak dalam genjel limpa.kaya-bilirubin (disebur juga batu pigmen). Hnpioglo_ Per.an penting limpa dalam proses ini iiperlihatianbin serum selalulolos ke dalam pblaesrkmuara. npgadkaarseenbaagsieu-rbl a\"gbla\"rnu.Hbbepn-tauskti oleh efek splenektomi yang selaltt menguntungkun.anemia hemolitik, terjadi hiperplasia reaktif sistem dlyipfeetrfbOa_ik|Wi. dan sferositosis tetap ada, tetipi orriionynmononukleus, yang menyebabkan splenomegali.Karena jalur untuk ekskresi tcelebihan zat besiterbatas, anemia hemolitik cenderung menyebabkanpenimbunan zat besi dan menimbulkin hemosidero_sis (Bab 1) atau, pada kasus yang sangat berat, hemo_ MORFOLOGIkromatosis sekunder (Bab 16). Pada epusan, SDM tidak memperlihatk an zona pucat diSferositosis Herediter tengah karena bentuknya yang bulat. Sferositosis, Ganggunn ini ditnndai dengnn defekherediter (intrinsib) walaupun khas, tidak Oeriif\"t diagnostik, karenamembrrm SDM yong menyebabknn eritrosit sferoid,kurangdapnt.mengalami drtrmitas, dnn rentnn terhaclop sekuestrnii ditemukan pada semua keadaan yang menyebabkandan de,struksi limpa.Sferositosis herediter (HS) umum- hilangnya membran sel seperli pada anemia hemolitik autoimun, yang akan dibahas kemudian. Seperti padanya diturunkan sebagai sifat dominan autosomal; anemia hemolitik lain, regenerasi SDM diperlihatkansekitar 25% pasien memiliki bentuk penyakit resesif oleh retikulositosis di darah perifer. Splenomegali lebihautosomal yang jauh lebih parah diripada bentuk hPe\"m\"\"of.ti.tgikr.bnentetubkihlasine.riBnegraptalidmapaHSbiais\"aiinpya\"Ja\"n\"ta\"rra\"r50i\"0dominan autosomal. dan 1000 g tetapi mungkin tebifr. pemOerrrun Lipu terjadi akibat kongesti berat genjel-genjel Billroth (sehingga sinus limpa hampir Oenar-tenir. ktsong) dan

448 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID iljl:rl,*ri ,:.:t: ,i;iilit: iti i : l-ii,l,l,i'iit. ii .iljiii.qrl1 ,,, fr.t,,r i,'r l .-. l_:..riii:\"JGambar 12-2Gambaran skematik sitoskeleton membran SDM dan efek perubahan protein sitoskeleton pada bentuk SDM. pada mutasi yang mengenaiintegritas sitoskeleton membran, eritrosit normal yang bikonkaf kehilangan fragmen membran. Untuk mengakomodasi berkurangnya luaspermukaan, sel mengambil bentuk bulat. Sel sferositotik ini kurang mampu berubah bentuk (kurang lentur atau kurang deformable)daripada SDM normal sehingga terperangkap di dalam genjel limpa, tempat sel tersebut difagositosrs oleh makrofag. meningkatnya jumlah fagosit mononukleus. SDM yang Serangan ini, yang sering dipicu oleh in-feksi parvovirus pada eritroblas yang sedang tumbuh dalam sumsum difagositosis sering tampak di dalam makrofag tulang, berkaitan dengan penghentian sementara produksi SDM. Karena rentang usia sel HS memendek, hipertrofik yang melapisi dinding sinusoid dan, kegagalan eritropoiesis walaupun beberapa hari sudah terutama, di dalam genjel. Pada kasus kronis, terjadi menyebabkan perburukan hebat anemia disertai hemosiderosis sistemik yang mencolok. retikuiositopenia. Pada sebagian besar kasus, serangan Gambaran umum lain pada anemia hemolitik yang ini bersifat swasirna, tetapi kadang-kadang pasien telah dijelaskan juga ditemukan pada penyakit ini. Kolelitiasis terjadi pada 40% sampai 50% pasien memerlukan transfusi darah. HS. Belum ada terapi untuk HS. Pada mereka yang Perjalanan Penyakit. Gambaran klinis khas ada- asimtomatik, splenektomi bermanfaat karena tempatlah anemia, splenomegali, dan ikterus. Keparahan utama destruksi SDM diangkat; namun, sebelumgangguan ini sangat bervariasi. Kasus asimtomatik dilakukan splenektomi, harus dibandingkan dengandapat terjadi, demikian juga kasus dengan anemia risiko peningkatan kerentanan terhadap infeksi, ter-berat, tetapi secara umum anemianya sedang. Karena utama pada anak.SDM berbentuk sferis, apabila sel terpajan larutan salinhipotonik, tidak banyak terjadi peningkatan volume. Anemia Sel SabitOleh karena itu, penin gknt an fr agilitas osmo tik mer up akantanda khas yang bermanfaat untuk diagnosis. Hemoglobinopnti adnlah sekelompok gnnggtLan herediter yang ditondni dengan ndnnyn Hb dengan Perjalanan penyakit yang sedikit banyak stabil kelainnn strukturnl. Dari lebih 300 varian hemoglobinkadang-kadang ditandai dengan suatu krisis aplastik. yang pernah ditemukan, sepertiganya berkaitan dengan manifestasi klinis yang signifikan. Prototipe

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID r 449Gambar 12-3Apusan darah tepi dari pasien dengan anemia sel sabit.4. Pembesaran lemah memperlihatkan selsabit, anisositosis, poikilositosis, dan mensambirbentuksabitsecara permanendibagiantensah3Dr?' Rllo1beTrt,w:'#Mi\"c\"K,e:n:n:a'j,':D:e:p\"ajlrTtm1enit'o:f3P:fait1hoTlo]giyi,:.U:nrivve:rnsitsyof (sumbansan rexas southwestffiffi;5;il; ;J\":ldan hemoglobinopati yang paling prevalen disebabkan . \viv9, banyak faktor memengaruhi pembentukanoleh mutasi di gen yang mengkode rantai B_globin yangmenyebabkan terbentulcnya Hb sabit (FIbS-). penyakii sel sabit. Tiga yang terpenting adilah setagai berikut:terkaitnya, anemia sel sabit, akan dibahas di sini; I Ada.nya hemoglobin selain HbA. pada heterozigot,hemoglobinopati lain jarang ditemukan dan di luar sekitar 40% Hb adalah HbS; sisanya adalah HLA,cakupan buku ini. yang berrnteraksi secara lemah dengan HbS selama ploses agregasi. Oleh karena itu, SDM heterozigot HbS, sepertig0% Hbs abnormal lain, terjadi akibat tidak mudah mengambil bentuk sabit, dan oruig_sub- stitusi satu asam amino di rantai globin. Hemoglo_ orang ini dikatakan memiliki sifot set sabit (sickle cell trait). HbC, B-globin mutan iainnya, cukupbin normal adalah tetramer yang terdiii atas dua paJang serrng ditemukan. Angkapembawa sifat unttrk l_lbCrantai serupa. Secara rerata, SDM orang dewasa nor_rili7l%-T}{\"blgjauni.n di antara orang berkulit hitam Amerika adalahdung 9 6,/.HbA (orBr), 3 u 4(or5r), dan(FibF, crrTr). Subsiiiusi valin untuk asam sekitar 2,3o/o, sehtngga 1 dalam 1250 neonatus me_glutamat di posisi keenam rantai B menghasitkan HbS. miiiki temungkinan bersifat heterozigot gandaPadahomozigot, semuaFIbA diganti olel HbS, sedang_ untuk HbS dan HbC (yaitu akan memilii.i g\"\" FIIISd\1iganntlia. u heterozigot, hanyaiekitar separuh yaig dari salah satu orang tua dan HbC dari yang lain).Insiden. Sekitar 8% orang Amerika berkulit hitam HbC memiiiki kecendemngan lebih,besar untukbersifat heterozigot untuk HbS. Di bagian Afrika yang membentuk agregat dengan HbS dibandingkanendemis malaria, frekuensi gen menaetati aOZ tareni HbA, sehingga mereka yang memiiiki FIbS dan HbCadanya efek protektif ringan HbS terhadap malaria (disebut penynkit Hb SC) mengidap penyakit yangPlasmodium falciparum. Di Amerika Serikat, anemia lebih parah dibandingkan dengan mereka yang me-k:\"u1li:t\"hliittamme; ndgi esnealuirusehkdituanr ia1,daanrei mseiatiaspel 600 orang ber_ miliki sifat sel sabit. Sebaliknya, HbF tidai biyak sabit meiupa_kan bentuk tersering anemia hemolitik familial. berinteraksi dengan HbS sehingga neonatusEti6logi dan patogenesis. pada deoksigenasi,molekul.HbS-mengalami polimerisasi, suatu proses dengan anemia sel sabit belum memperlihatkan pe_yang kadang-kadang disebut gela tion atau krisiqtisosi. nyakit sampai berusia 5 atau 6 bulan,iaat FIbF h-rrunPerubahan dalam status fisik HbS menvebabkan ke kadar dewasa. Hal ini, seperti yang akan kitadis-torsi SDNI, yang mengambil be ntuk crescentic, ataubuian sabit (Gbr. 12-3). pembentukan sel sabit (slck_ lihat, dapat dieksploatasi demi pengoba*tan anemialing) pada.awalnya reversibel dengan oksigenasi;namury setiap episode pembentukan sel sabit akin me_ sel sabit.nyebabkan kerusakan membran sehingga akhimya selmengalami penimbunan kaisium, kehilangan kilium I Konsentrasi HbS di sel.Kecenderungan HbS bentukdan air, dan menjadi berbentuk sabit secaralreversibel,waiaupun mendapat oksigenasi yang memadai. terdeoksigenasi membentuk polimer tak-larut yang menyl,babkan ter; adinya bentuk sabit sangai berl gantung pada konsentrasi HbS. Oleh karena itu, dehidrasi SDM, dengan meningkatkan MCHC, sangat mempermudah terjadinya pembentukan sabit dan mungkin memicu terjadinya oklusi pem- buluh darah. Sebaliknya, keberadaan bersama tala- semia-q, (akan'dibahas kemudian), yang ditandai

450 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID dengan berkurangnya sintesis rantai giobin, me- Iekatan SDM ke endotel in vitro berkaitan dengan keparahan klinis, mungkin karena \" stickiness\" numnkan MCHC sehingga keparahan sel sabit juga (kelengketan) memengaruhi waktu transit SDM in -berkurang. Konsentrasi FIbS yang relatif rendah juga vivo. berperan dalam kurangnya slckllng simtomatik pada Terdnpat dttn konsektrensi utnmn yang ditimbulknn heterozigot. oleh terciptanyn SDM berbentuk saltit (Cbr. 12-4).I Durasi SDM terpajon tegnngnn O,yottg rendnh. Waktu Pertama, serangan berulang deoksigenasi menyebab- kan kerusakan membran dan dehidrasi SDM, yang transit normal untLrk SDM melintasi kapiler kurang menjadi kaku dan akhirnya berbentnk sabit secara memadai unLuk memicu pembenfr-rkan agregat Hbi ireversibel. SDM disfungsional ini dikenali dan di- terdeoksigenasi yang signifikan. Oleh karena itr-r, singkirkan oleh sel fagosit mononnkletrs sehingga pembentukan sel sabit terbatas di jaringan terjadi anemia hemolitik ekstravaskular kronis. Secara keseh-rruhan, rentang usia rerata SDM se1 sabit mikrovaskular yang aliran darahnya lambat. Aliran berkurang dari 120 hari menjadi sekitar 20 hari. Kedua, lambat ini biasanya terjadi di limpa dan sumsum pembentukan sel sabit menyebabkan obstrulcsi mikro- tulang, yaitu organ yang paling terkena pada alskrilar luas yang menyebabkan kerusakan jaringan penyakit sel sabit. Pada jaringan vaskular lain iskemik. Vaso-oklusi dapat dipicr-r darn dieksaserbasi diperkirakan terdapat dua faktor yang memiliki oleh infeksi, peradangan, dehidrasi, dan asidosis. peran patogenik penting: peradangan dan me- ningkatnya adhesi SDM. Seperti Anda ingat, keluar- MORFOLOGI nya darah dari jaringan yang meradang melambat Berbagai perubahan anatomik yang terjadi berasal dari karena adhesi leukosit dan SDM ke endotel aktif ketiga aspek berikut: (1) hemolisis, yang menyebabkan dan eksudasi cairan melalui pembuluh yang bocor. Akibatnya, SDM mengalami waktu transit yang lebih lama melintasi jaringan pembuluh yang meradang sehingga sel tersebut rentan mengalami pembenbr\"rkan sel sabit disertai gejala. Karena alasan yangbelum jelas, SDM sabit juga memperlihatkan peningkatan protein perekat di permukaan, seperti CD36, bahkan tanpa peradangan yang nyata. Per-Asam glutamat IE-6Alnfark (misal, sumsum tulang) Infark (misal, paru) Sumbatan mikrovaskular Menoambil bentuk oleh sel sabit sabit s6cara reversibel Perubahan membran Meninokatnva waktu Meningkatnya daya lekal transit SDM 6i jaringan vanq meraoanq Sumbaian mikrovaskular oleh sel sabitGambar 12-4Patofisiologi dan konsekuensi morfologik anemia sel sabit.

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID f 451 anemia; (2) peningkatan pemecahan Hb, disertai pem- fungsi parti dan hipoksemia sistemik, pembentukan bentukan bilirubin; dan (3) stasis kapiler, yang me- sel sabit, dan vaso-oklusi. Penyulit utama lain adalah nyebabkan iskemia dan infark jaringan. Pada apusan stroke susunan saraf pttsnt, yang kadang-kadang darah tepi, SDM yang berbentuk sabit ireversibeltampak terladibersama dengan sindrom dada akut. Walaupun sebagai struktur aneh, memanjang, seperti kumparan, atau mirip perahu (lihat Gbr. 12-3), Anemia berat dan pada dasamya semlla organ dapat mengalami kerusak- stasis vaskular menyebabkan perlemakan di jantung, an akibat cedera iskemik dalam perjalanan penyakit, hatii dan tubulus ginjal. Eritropoiesis di sumsum tulang diaktifkan. Ekspansi sumsum tulang dapat menyebab- sindrom dnda skut dnn stroke ndalnh dtta penyebab kan resorpsi tulang disertai pembentukan tulang baru trtama kematian yang berkaitsn dengnn iskemin. aposisional di permukaan eksternal tengkorak yang menghasilkan gambaran \"crew-cut' pada radiografi. Kejadian akut kedua, krisis aplnstik, mencerminkan Hematopoiesis ekstramedula mungkin berlangsung penghentian mendadak, tetapi biasanya sementara\" dalam limpa dan hati. erihopoiesis. Retikulosit menghilang dari darah perifer, dan anemia memburuk. Seperti pada sferositosis Pada anak terjadi splenomegali sedang {berat limpa herediter, krisis aplastik biasanya dipicu oleh infeksi parvovirus pada eritroblas. sampai 500 g), disebabkan oleh bendungan pulpa merah oleh massa SDM yang berbentuk sabit dan Selain berbagai krisis tersebr-rt, pasien anemia sel sabit rentan terhadap infeksi. Baik pasien anemia sel menggumpal. Akhrnya, eritrostasis limpa ini menyebab- sabit anak marlplrn dewasa secara fungsional asplenik sehingga mereka rentan terhadap infeksi oleh bakteri kan kerusakan jaringan hipoksik, kadang-kadang berkapsul, seperti pneumokokus. Pada orang dewasa, dengan infark yang nyata sehingga limpa mengalami dasar \"hiposplenisme\" adalah autoinfark. Pada fase fibrosis dan menciut. Proses ini, yang disebut sebagai pembesaran limpa saat anak-anak, kongesti yang autosplenektomi, ditemukan pada semua kasus disebabkan oleh terperangkapnya SDM sabit tampak- nya mengganggu sekuestrasi dan pemusnahan bakteri; dewasa yang kronis. Akhirnya, limpa berubah menjadi karena ifu, anak yang limpanya membesar pun berisiko sepotong jaringan flbrosa. mengalami septikemia yang mematikan. Juga ditemu- kan defek pada jalur altematif komplemen yang meng- Kongesti pembuluh darah, trombosis, dan infark dapat mengenai semua organ, termasuk tulang, hati, gangglr opsonisasi bakteri berkapsul. Atas alasan yang ginjal, retina, dan kulit. Sumsum tulang sangat rentan belum jelas, pasien penyakit sel sabit sangat rentan mengalami iskemia karena aliran darah yang relatif menderita osteomieiitis S nlmonell a. lambat dan laju metabolisme yang tinggi. Priapisme adalah masalah umum lain yang dapat menyebabkan Pada penyakit sel sabit yangftLtl-btorun, paling tidak fibrosis dan akhirnya disfungsi ereksi. Seperti pada ditemukan beberapa SDM sabit di apusan darah tepi. anemia hemolitik lain, sering terjadi hemosiderosis dan Pada sifat sel sabit, pembentukan sel sabit dapat dipicu batu empedu. in vitro dengan memajankan sel ke hipoksia. Akhimya, diagnosis bergantung pada pembuktian adanya HbS Perjalanan Penyakit. Penyakit sel sabit homo- secara elektroforetis. Diagnosis pranatal anemia selzigot biasanya menjadi jelas setelah usia enam bulan, sabit dapat dilakukan dengan menganalisis DNA padasewaktu HbF secara bertahap diganti oleh HbS. sel janin yang diperoleh melalui amniosentesis atauAnemianya berat, dengan nilai Ht berkisar antara 187o biopsi vilus korion (Bab7).dan 30% (rentang normal, 35% sampai 45%). Hemolisiskronis menyebabkan retikulosis yang mencolok dan Perjalanan penyakit anemia sel sabit sangat ber-hiperbilirubinemia. Sejak waklu onset, proses berjalan variasi. Karena meningkatnya perawatan penunjang,tanpa mereda, diselingi oleh serangan-serangan semakin banyak pasien yang dapat bertahan hinggamendadak yang disebut krisis. Yang paling serius usia dewasa dan memiliki anak. Dalam hal ini, yangadalah krisis aaso-oklusif atau krisis nyeri. Krisis nyeri sangat penting adalah terapi profilaksis dengan peni-dapat mengenai banyak tempat, tetapi yang tersering silin untuk mencegah infeksi pneumokokus. Sekitaradalah di sumsum tulang. Krisis semacam ini dapat 50% pasien dapat bertahan melebihi usia 50 tahun.timbul tanpa peringatan dan sering berkembangmenjadi infark dan nekrosis sumsum tulang. Sebaliknya, sifat sel sabit, biasanya terus asimtomatik, kecuali apabila pasien mengalami hipoksia berat. Pada beberapa kasus, nekrosis sumsum tr-rlangmenyebabkan terbentr-rknya embolus lemak yang kemu- Seperti telah disinggung, adanya HbF pada seldian mengenai paru. Penyulit ini dapat menimbulkan menghambat pembentukan sel sabit dengan meng-scute chest syndrome (sindrom dada akut), yang sering hambat terbentuknya polimer. Pengamatan ini telahdipicu oleh infeksi paru. Aliran darah di paru yang dieksploitasi untuk kepentingan terapi. Hidroksiurea,meradang dan iskemik menjadi lambat dan \"mirip- suatu obat yang sering digunakan dalam kemoterapilimpa\" sehingga di jaringan pembuluh paru yang kanker, memengarlrhi sel bakal eritropoietik se-hipoksemik tersebut teryadi pembentr-rkan se1 sabit. Hal demikian sehingga terjadi peningkatan kadar HbF ditersebut memperparah disfungsi paru yang ada,menlnbulkan lingkaran setan berupa perburukan sel yang baru terbenLr\"rk. Namun, respons terapetik ter- hadap hidroksiurea dapat mendahnlui peningkatan kadar HbF, yang mengisyaratkan bahwa mekanisme lain juga penting. Yang periu dicatat, hidroksiurea bekerja sebagai obat antiinflamasi dengan menghambat

452I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDproduksi sel darah putih sehingga obat ini mungkin homozigot. Penentuan sekuensi gen B-globin yang ber-mengurangi stasis dan pembentukan SDM sabit yang hasil diklona dan diperoleh dari pasien talasemiaber-berkaitan dengan peradangan. Dihipotesiskan keduaefek bekerja mengurangi krisis nyeri. hasil mengungkapkan lebih dari 100 mutasi penyebab talasemia B0 atau p*. Sebagian besar mutasi ini terjadiTalasemia akibat perubahan basa. Berbeda dengan talasemia cx, yang nanti dijelaskan, delesi gen jarnng merupakan Tolasemia adofah sekelompok heterogen I{mIILtqn penyebab talasemin B (Tabel 12-3).genetik pada sintesis Hb yang ditandai dengan tidaksds atau berkurangnya sintesis rantsi globin. Pada Rincian mengenai mutasi serta efeknya padatalasemia-u, sintesis rantai o-globinberkurang, sedang-kanpada talasemia-p, sintesis rantai B-globin tidak ada sintesis B-globin adalah di luar cakupan buku ini, tetapi(diberi nama talasemia B\") atau sangat berkurang (tala- beberapa contoh ilustratif dikemukakan di sini (Cbr.semia B*). Tidak seperti hemoglobinopati, yang men-cerminkan kelainan kualitatif, talasemia terjadi akibat 12-5):kelainan kuantitatif sintesis rantai globin. Konsekuensiberkurangnya sintesis saLu rantai globin berasal tidak r Regio promotor mengendalikan inisiasi dan ke-saja dari kadar Hb intrasel yang rendah, tetapi jugadari kelebihan relatif rantai globin yang lain, seperti cepatan transkripsi, sehingga mutasi yang meme-akan dibahas kemudian. ngaruhi sekuensi promotor biasanya menyebabkan Talasemia diwariskan sebagai sifat kodominan penurunan transkripsi gen globin. Karena sedikitantosomal. Bentuk heterozigot (talasemia minor atau banyak masih melakukan sintesis B-globin, pasiensfnt talnsemla) mungkin asimtomatik atau bergejala mengalami talasemia B*.ringan. Bentuk homozigot, tslasemia mayor, berkaitandengan anemia hemolitik yang berat. Gen mutan sering I Mutasi di sekuensi pengkode biasanya menimbul-ditemukan pada populasi Mediteranea, Afrika, dan kan konsekuensi yang serius. Sebagai contoh, padaAsia. Patogenesis Molekular. Terdapat pola kompleks sebagian kasus perubahan satu nukleotida di salahdefek molekuiar yang mendasari taiasemia. Ingatlah sa lu ekson menyebabkan terbenhrknya kodon termi-bahwa FIb dewasa, atau HbA, adalah suatu tetrameryang terdiri atas dua rantai a dan dua rantai B. Rantai nasi, atau kodon \"slop\" yang menghentikancx dikode oleh dua geno-globin, yang terletakberiringan translasi RNA ffiessenger (nRNA) B-globin' Termi-di kromosom 11. Sebaliknya, rantai B dikode oleh nasi prematur menghasilkan bentuk B-globin yang puntung dan nonfungsional dan menyebabkansebuah gen p-globin yang terletak pada kromosom 16. Talasemis B. Seperti telah disebutkan, sindrom talasemia Bo.talasemia p dapat diklasifikasikan menjadi dua kate- I Mtttctsi yang menyebnbkan kelninan pemrosesangori: (1) talasemia F0, yang berkaitan dengan ketiadaantotal rantai B-globin pada keadaan homozigot, dan (2) zRNA merupnkan penyebab tersering tnlasemin B.talasemia 0*, yang ditandai dengan penlrrunan (tetapi Sebagian besar mutasi ini mengenai intron, tetapimasih dapat dideteksi) sintesis p-globin pada keadaan sebagian diketahui terletak di dalam ekson' Apabila mutasi mengubah splice iunction normal, tidak terjadi penyambungan dan semua mRNA yang terbentuk menjadi abnormal. mRNA yang tidak tersambung diuraikan di dalam inti sel dan terjadi talasemia B0. Namun, sebagian mutasi mengenai in- tron di lokasi yang jauh dari splice itLnction intron- ekson normal. Mutasi ini menciptakan tempat baru yang menjadi substrat bagi enzim penyambung di lokasi abnormal-di dalam sebuah intron, misal- nya. Karena tempat penyambungan normal uttth, I Ekson-3 Tal B+ *-\"e* D ef ek transkri psi - - - > Defek penyambungan RNA + Defek translasiGambar 12-5Gambaran diagramatik gen B-globin dan beberapa tempat di mana diketahui dapat terjadi mutasi tltik yang menimbulkan talasemia B(Dimodifikasi dari Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC [eds]: CecilTextbookof Medicine, 19th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992).

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 453 terjadi penyambungan normal dan abnormal sintesisnya normal. Rantai cx. yang tidak berpasangan sehingga terbentuk mRNA B-globin yang normal membentuk agregat tak-larut yang mengendap di dalam SDM (Gbr . 72-6). Badan sel ini merusak memb ran dan abnormal. Para pasien ini menderita talasemia sel, mengurangi plastisitas, dan menyebabkan SDM rentan terhadap fagositosis oleh sistem fagosit mono- B-. nukleus. Yang terjadi tidak saja kerentanan SDM mabLrr terhadap destruksi prematur, tetapi jr,rga kerusakan Dun fnktor berpernn dslnm patogenesis anemin sebagian besar eritroblas di dalam sllmsum tulangp ndn tnlase min- p. Berkurangnya sintesis B-globin me-nyebabkan pembentukan HbA kurang memadai se- karena adanya badan inklusi yang memsak membran.hingga konsentrasi Hb keseluruhan (MCHC) per selberktrrang, dan sel tampak hipokromik. Yang jauh lebih Destruksi SDM intramedula (eritropoiesis inefektifl inipenting adalah komponen hemolitik pada talasemia- menimbulkan efek merugikan lainnya: peningkatanB. Hal ini br-rkan disebabkan oleh tidak adanya B-globin, penyerapan zat besi dalam makanan yang berlebihantetapi oleh kelebihan relatif rantai cx-globin, yang sehingga para pasien kelebihan beban zat besi.NORIVAL TALASEMIA B Penurunan sintesis B-globin, Agregat cr-globin yang tak larut denqan kelebihan -HbA relatif o-globin Eritroblas abnormalEritroblas normal .J Beberapa sel tsrftfir-Rffgi ra\"-gsloubitn darah merah ,ll ffi**ffi:unA normalSel darah merah normal *abnormal keluar Besi dari dari sumsum makanan tulang tt Sel darah merah hiookromik Peningkatan penyerapan tI besi Destruksi sel darah merah yang mengandung Kelebihan besi sistemik (hemokromatosis sekunder) agregat di limpa @4 ffiffi V @ tr-ffih Transfusi *\"f%fi$-%b *p\" darah i + Berkurang Anoksia jaringan + *.q:\"-,:..., ',.,-:ir-. -.-.1r- Eritropoietin meningkat + ll,;'i'\"ji- r' ' \"::i+ Ekspansi sumsum tulang l1r, i \ Deformitas tulangGambar 12-6Patogenesis talasemia-p mayor. Pei'hatikan bahwa agregat yang terbentuk dari kelebihan a-globin tidaktampa.k pada apusan darah rutin.Transfusi darah, di pihak lain, mempeibaiki anemia dan mengurangi rangsangan bagisekresi eritropoietin dan deformitas yang dipicu olehekspansi sumsum tulang; di pihak lain, tr.ansfusi menambah beban zat besi sistemik.

454 3 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDTabel 12-3. KLASIFIKASITALASEMIASECARAKLTNTS DAN GENETTSTatanama Klinis Genotipe Penyakit Genetika Molekular Delesi gen yang jarang pada Bol[30Talasemia B Talasemia Bo homozigot (Bo/Bo); Parah, memerlukan transfusi Defek pada pemrosesarl talasemia-B- homozigot (B'/p-) darah secara berkalaTalasemia mayor transkripsi, atau translasi mRNA p-globinTalasemra minor l]'/fl Asimtomatik dengan anemia p*tlt ringan atau tanpa anemia; Terutama delesigelTalasemia-a ditemukan kelainan SDMSilent carrier tJcrctSifat talasemia-', Asimtomatik; tidak tampak -crlau (Asia) kelainan SDMPenyakit HbH -uLu (Afrika kulit hrtam)Hidrops fetalis Asimtomatik, sepertj talasem a -l-rt minor Anemia berat, tetramer B-globin (HbH)terbentukdi SDM Letal in utero Talasemia-s.. Dasar molekr,rlar talasemia-cr cukup dibahas. Seperti pada semua gangguan yang meng-berbeda dibandingkan dengan talasemia-B. Sebagian ganggu sintesis Hb, SDM darah perifer pada talasemiabesar talasemia-q, disebabkan oleh delesi lokus gen o- mayor berukuran terlalu kecil (mikrositik) dan pucatglobin. Karena terdapat empat gen a-globin ftrngsional, (hipokromik). Sel ini juga memiliki rasio luas permukaanterdapat empat derajat kemungkinan talasemia-q, yang relatif besar dibandingkan dengan volume. Hal inididasarkan pada hilangnya satu sampai empat gen o.-globin dari kromosom. Kemungkinan ini menimbulkan dapat menyebabkan Hb berkumpul membentukspektrum klinis yang luas; pada spektmm tersebutkeparahan berkorelasi dengan jumlah gen a-globin \"genangan\" di tengah saat SDM disebarkan di atas kacayang mengalami delesi (lihat Tabel 12-3). Hilangnyasatu gen cx-globin menyebabkan keadaan silent csrrier, objek sehingga SDM memperlihatkan gambaran miripsedangkan delesi keempat gen cr-globin menyebabkan sasaran/target (sel target). Selain itu, terjadi poikilo-kematian in utero, karena darah hampir sama sekali sitosis berat, anisositosis, dan retikulositosis. Normo-tidak memiliki kemampuan menyalurkan oksigen. blas tampak tumpah ke darah perifer, mencerminkan hiperplasia progenitor eritroid yang mencolok. Apabila tiga gen a-globin hilang,terdapat kelebihan Pada talasemia-B mayor, perubahan anatomiknyarelatif B-globin atau rantai non cr-globin lainnya.Kelebihan p-giobin (atau rantai y-globin pada awal adalah yang sering terjadi pada semua anemia hemolitik lain, tetapi dengan derajat yang ekstrem. Kombinasikehidupan) memberituk tetramer 0n dan y, yang relatif eritropoiesis yang kurang efekiif dan hemolisis me-stabil yang masing-masing dikenal sebagai FIbH dan nyebabkan terjadinya hiperplasia hebat progenitorFIb Bart. Tetramer ini tidak terlalu merusak membran eritroid, dengan pergeseran ke arah bentuk primitif.dibandingkan dengan rantai a-globin yang bebas. Oleh Sumsum tulang eritropoietik yang terus tumbuh dapatkarena itu, anemia hemolitik dan eritropoiesis yanginefektif cenderung lebih ringan pada talasemia cr mengisi seluruh ruang intramedula tulang, menginvasidaripada talasemia-p. Sayangnya, HbH dan Hb Bart korteks, mengganggu pertumbuhan tulang, dan me- nyebabkan deformitas tulang. Hematopoiesis ekstra-memiliki afinitas yang terlalu tinggi terhadap O, medula dan hiperplasia fagosit mononukleus me-sehingga keduanya kurang efektif untuk menyalurkan nyebabkan splenomegali, hepatomegali, dan limfa-O, ke jaringan. denopati yang mencolok. Massa jaringan eritropoietik yang membesar, tetapi inefektif ini menghabiskan MORFOLOGI nutrien, menimbulkan retardasi pertumbuhan dan kakeksia seperti yang ditemukan pada pasien kanker. Kecuali apabila diambil langkah-langkah untuk men- cegah kelebihan beban zat besi, dalam beberapa tahun dapat terjadi hemosiderosis berat (lihat Gbr. 12-6).Hanya perubahan morfologik pada talasemia-B, yang Perjalanan Penyakit. Talasemin maylr memper-lebih sering ditemukan di Amerika Serikat, yang akan lihatkan gejala setelah lahir seiring dengan berkllrang-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 455 nya sintesis HbF. Anak yang terjangkit, gagal ber- berkulit hitam. Sekitar 10% dari laki-laki berkulit hitamkembang normal, yang terjadi hampir sejak lahir. di Amerika Serikat terkena. Pada orang-orang ini, pada Pertumbuhan dapat dipertahankan hanya dengan prekursor SDM disintesis enzim dalamjumlah normal, tetapi di SDM matur, yang tidak lagi memiliki kapasitas transfusi darah berulang, yang memperbaiki anemia membentuk protein, enzim ini lebih cepat mengalami kerusakan daripada normal. Oleh karena itu, SDM dan mengurangi cacat tulang akibat eritropoiesis yang yang tua secara progresif mengalami defuiensi aktivitas enzim dan paling rentan terhadap stres oksidan.berlebihan. Dengan transfusi saja, pasien dapatbertahan hingga dekade kedua atau ketiga, tetapi Gangguan tersebut tidak menimbulkan gejala,akhirnya secara bertahap terjadi kelebihan zatbesi.Zat kecuoli apabila SDM mengnlami jejas oleh oksidan akibat terpajan obat, toksin, ntatL infeksi tertentu. Obat yangbesi, baik yang diperoleh dari SDM transfusi maupun berperan antara lain antimalaria (misal, primakuin),zat besi yang diserap secara berlebihan dari usus sulfonamid, nitrofurantoin, fenasetin, aspirin (dalam(sedikit banyak berkaitan dengan eritropoiesis yang dosis besar), dan turunan vitamin K. Yang lebih pentinginefektif) berperan menimbulkan kelebihan zat besi. adalah infeksi yang mungkin memicu hemolisis, karena dibebaskannya radikal bebas dari sel fagositik. EfekKecuali apabila pasien diterapi secara agresif dengan zat tersebut adalah menimbulkan oksidasi terhadapchelator untuk zat besi, sering terjadi gagal jantung giutation tereduksi (GSH) menjadi glutation teroksidasi (CSSG) melalui pembentukan hidrogen peroksida.akibat hemokromatosis sekunder yang sering menjadi Karena regenerasi GSH di sel yang kekurangan G6PD terganggu, terjadi penimbunan hidrogen peroksidapenyebab kematian pada dekade kedua atau ketiga yang menyebabkan denaturasi rantai globin melaluikehidupan. Apabila mungkin, transplan tasi sumsum oksidasi gugus sulflridril. Hb denaturasi mengendaptulang pada usia dini merupakan pengobatan pilihan. di dalam SDM dalam bentuk badan inkiusi yang Pada talasemia minor biasanya hanya terjadi ane- disebutbndan Heinz. Endapan Hb denaturasi ini dapatmia hipokromik mikrositik ringan, dan secara umum merusak membran sel sehingga terjadi hemolisispara pasien ini memiliki usia harapan hidup yang intravaskular. Selain itu, SDM yang mengandungnormal. Karena anemia defisiensi zst besi menyebabkan badan inklusi ini kurang mampu mengalamigambaran SDM yang serupa, anemia jenis ini perlu deformitas, dan sel membrannya mengalami kerusakan lebih lanjut saat fagosit limpa mencoba \"me^cabvt\"disingkirkan terlebih dahuh-r dengan pemeriksaan labo- badan inklusi, menciptakan apa yang disebut sebagairatorium yang sesuai, yang akan dijelaskan kemudian. bite cells ('sel tergigit', Gbr.72-7). Semtta perubahan tersebut menyebabkan SDM mudah terperangkap diDiagnosis talasemia-B minor ditegakkan denganelektroforesis Hb. Selain berkurangnya jumlah HbA ffi(ur}r), kadar F{bA, (o.5r) meningkat. Diagnosis tala-semia-cx mayor umumnya dapat dilakukan secaraklinis. Darah perifer memperlihatkan anemia mikro-sitik hipokromik yang berat disertai bentuk sel yangsangat bervariasi (poikilositosis). Hitung retikulositmeningkat. Elektroforesis Hb memperlihatkan pe-nurunan nyata atau tidak adanya HbA serta me-ningkatnya kadar HbF. Kadar HbA, mungkin normalatau meningkat. Diagnosis pranatal terhadap keduabentuk talasemia dapat ditegakkan dengan analisisDNA.Defisiensi Glukosa-6-Fosfat ffffiiwfffi%f*i6%fqwf*iqffiDehidrogenase Gambar 12-7 Eritrosit dan membrannya rentan terhadap jejas oleh Apusan darah tepi dari seorang pasien dengan defisiensi glukosa-oksidan endogen atau eksogen. Secara normal, 6-fosfat dehidrogenase setelah terpajan obat oksidan. /nsef, SDMglutation tereduksi (GSH) intrasel menurunkan oksi- dengan endapan globin yang mengalami denaturasi (badan Heinz)dan semacam itu. Kelainan enzim yang berperan yang diperlihatkan dengan pewarnaan supravital. Sewaktudalam pirau heksosamonofosfat atau metabolisme makrofag limpa mencabut badan-badan inklusi ini, terbentuk \"selglutation mengurangi kemampuan SDM melindungi tergigit\" seperti yang tampak pada apusan ini. (Sumbangan Dr.diri dari jejas oksidatif dan menyebabkan anemia Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texashemolitik. Prototipe dan yang paling prevalen dari Southwestern Medical School, Dallas.)anemia jenis ini adalah anemia yang disebabkan olehdefisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD). GenG6PD terletak di kromosom X, dan di lokus ini terjadipolimorfisme yang cukup besar. Lebih dari 400 variangenetik C6PD, yang sebagian besar tidak berkaitandengan penyakit, telah teridentifikasi. Di AmerikaSerikat, G5PD varian A- menyebabkan anemia hemo-litik. Kelainan ini terutama ditemukan pada orang

456 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDsinus limpa dan dihancurkan oleh fagosit (hemolisis menyebabkan PNH klinis. Dipercayaibahwa sel mutan ini menjadi dominan dalam sumsum tulang (sehinggaekstravaskular). menyebabkan PNH yang bermanifestasi klinis) hanya \" Hemolisis akibat obat bersifat akut dan keparahan pada kasus jarang; pada keadaan tersebut klona defisien-PlGA memiliki keunggulan untuk bertahanklinis bervariasi. Biasanya pasien memperlihatkantanda-tanda hemolisis setelah periode jeda 2 atau 3 hidup. Sejalan dengan pandangan ini, PNH sering muncul dalam situasi terdapat kegagalan sumsumhari. Karena gen G6PD terletak di kromosom X, semuaerjtrosit laki-laki yang mengidap penyakit ini meng- tulang primer (anemia aplastik), yang tampaknya pa-alami defisiensi aktivitas enzim. Namun, karena ling sering disebabkan oleh supresi atau destruksiinaktivasi acak kromosom X pada perempuan (Bab7),perempuan heterozigot memiliki dua populasi SDM imunologik sel bakal sumsum tuiang. Dihipotesiskanyang berbeda: beberapa normal dan beberapa meng- bahwa pada pasien PNH, sel T autoreaktif secaraalami defisiensi aktivitas G6PD. Oleh karena itu, pasien khusus mengenali antigen permukaan PlGlailed dipro-Iaki-laki lebih rentan terhadap jejas oksidan, sedang-kan sebagian besar perempuan pembawa sifat tidak genitor sumsum tulang normal. Karena tidak meng-memperlihatkan gejala, kecuali mereka yang proporsi ekspresikan protein sasaran ini, sel bakal yang defisien PIGA ini lolos dari serangan imun dan akhirnya meng-SDM defisiennya sangatbesar (suatu situasi kebetulan gantikan elemen normal sumsum tulang. Berdasarkanyang dikenal sebagai unfaaorable lyonization). Karena skenario ini, imunosupresi sekarang sedang diteliti dalam pengobatan PNH.defisiensi enzim paling nyata pada SDM tua, sel inilebih rentan terhadap lisis. Karena sumsum tulang Anemia lmunohemolitikmengompensasi dengan menghasilkan SDM baru Bentuk anemia hemolitik yang jarang ini disebab-(muda), hemolisis cenderung mereda, bahkan apabila kan oleh antibodi yang bereaksi dengan membran SDMpajanan obat berlanjut. Pada varian yang lain, seperti normal atau abnormal. Pada anemia hemolitikG6PD Mediteranea yang terutama ditemukan di Timur autoimun, antibodi anti-SDM mungkin muncul secaraTengah, defisiensi enzim dan hemolisis yang terjadi spontan, atau terpicu oleh agen eksogen seperti obat atav zat kimia. Anemia imunohemolitik dikiasif ikasi-lebih parah. kan berdasarkan sifat antibodi yang teriibat dan ke- mungkinan adanya kelainan terkait, yang disajikanHemoglobinuria Nokturnal dalam bentuk sederhana pada Tabel 12-4.Paroksismal Apa pun penyebab terbentuknya antibodi, diagno- Suatu gangguan langka yang etiologinya tidakdiketahui, hemoglobinuria nokturnal paroksismal sis anemia imunohemolitik didasarkan pada pem-(PNH) dibicarakan di sini karena merupakan satu- buktian adanya antibodi anti-SDM. Metode yangpa-satunya anemia hemolitik yan g diseb abkan oleh d efek ling sering digunakan untuk mendeteksi antibodimembran didapat akibat mutasi yang tnengensi sel tersebut adalah uji antiglobulin Coombs, yang didasar-baksl mieloid. Gen mutan,yar.g disebut PIGA, diperlu- kan pada kapasitas antibodi (yang terbentuk padakan untuk sintesis jenis khusus jangkar gtikolipid hewan) terhadap imunoglobulin manusia untuk meng-intramembran (fosfatidilinositol glikan [PIG]) yang gumpalkan SDM. Hasil positif menunjukkan bahwa SDM pasien dilapisi oleh antibodi manusiayang dapatsama-sama dimiliki oleh beragam protein terkait- bereaksi dengan serum anti-imunoglobulin manusia'membran. Tanpa jangkar membran, protein \"PIG- Keadaan itu disebut uji Coombs langsung. Uji Coombstniled\" ini tidak dapat diekspresikan pada permukaan Tribel.,'l?*sel. Yang terkena antara lain tiga protein yang mem-batasi aktivasi spontan komplemen di permukaan sel. Tipe Antibodi HangatAkibatnya, prekursor defisien-PlGA menghasilkanSDM yang secara berlebihan peka terhadap aktivitas Primer (idiopatik)litik komplemen. Membran granulosit dan trombosit Sekunder: neoplasma limfoid sel B (misal, CLUSLL), SLE, obatjuga mengalami defisiensi sejumlah protein \"PIG-tniled\" lain dan hal ini mungkin dapat menjelaskan (misal, cr-metildopa, penisilin, kuinidin)kerentanan berlebihan pasien terhadap infeksi dantrombosis intravaskular. Tipe Antibodi Dingin Akut: infeksi Mycopl asma, mononukleosis infeksiosa PIGA terkait dengan kromosom X sehrngga sel nor- Kronis: idiopatik, neoplasma limfold sel B (misal, limfomamal hanya memiliki satu gen P IG A akt rf , yang mutasi-nya sudah cukup untuk menimbulkan defisiensi PIGA. limfoplasmasitik)Karena pada PNH semua turunan mieloid terkena,mutasi penyebab kelainan ini harus terjadi di sel bakal CLUSLL, leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik kecil; SLE'multipoten. Yang menarik, sekarang diketahui bahwa lupus eritematosus sistemiksebagian besar (apabila tidak semua) orang normalmemiliki sejumlah kecil sel sumsum tulang defisien-PIGA yang memiliki mutasi identik dengan yang

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 457 tidak langsung digunakan untuk mendeteksi antibodi dari pneumonia Mycoplnsma dan mononukleosis dalam serum pasien dan berupa inkubasi SDM nor- infeksiosa. Anemia yang terjadi biasanya ringan, mal dengan serum pasien, diikuti oleh uji Coombs transien, dan secara klinis kurang bermakna. Pem- langsung pada SDM yang telah diinkubasi ini. bentukan aglutinin dingin secara kronis dan anemia Anemia Imunohemolitik Antibodi Hangat. hemolitik yang ditimbulkannya juga dapat terjadipada kasus neoplasma limfoid atau sebagai suatu kelainan Anemia golongan ini ditandai dengan adanya antibodi idiopatik. Selain anemia, para pasien ini juga dapat imunoglobulin G (IgG) (jarang, imunoglobulin A [IgA]), mengalami fenomena Raynaud akibat aglutinasi SDM yang aktif pada suhu 37\"C. Banyak kasus (lebih dari di kapiler bagian tubuh yang terpajan. 60%) bersifat idiopatik (primer) dan termasuk dalam Anemia Hemolitik Akibat Trauma kelompok penyakit autoimun. Sekitar seperempat kasus Mekanis pada Sel Darah Merah berkaitan dengan suatu penyakit lain (misal, lupus Pada berbagai keadaan, SDM dapat rusak akibat eritematosus sistemik [LES]) yang mengenai sistem trauma fis|k. Anemia hemolitik yang secara klinis imun atau dipicu oleh obat. Patogenesis hemolisis pada penting kadang-kadang disebabkan oleh prostesis katup jantung atau penyempitan dan obstruksi parsial sebagian besnr kasus melibatkan opsonisasi SDM oleh pembtiluh darah. Anemia hemolitik traumatik lebih antibodi IgG dnn fagositosis oleh makrofag limpa. Pada parah pada katup mekanis artifisial daripada katup anemiahemolitik imun idiopatik sering ditemukan sel bioprostetik dari babi. Pada pasien dengan katup sferoid mirip dengan yang terdapat pada sferositosis prostetik (apa pun tipenya), SDM rusak oleh stres herediter. Diperkirakan sebagian membran sel meng- merobek yang ditimbulkan oleh arus turbulen dan alami cedera dan dihilangkan saat sel berlapis antibodi gradien tekanan abnormal yang disebabkan oleh katup.ini dicoba difagositosis; hal ini mengurangi rasio luas Anemia hemolitik mikroangiopati, di pihak lain, di-terhadap volume sehingga terbentuk sferosit. Sel ini tandai dengan kerusakan mekanis pada SDM sewaktudihancurkan dalam limpa, seperti telah dijelaskan (hlm. SDM terjepit saat masuk ke pembuluh yang terlalu menyempit. Umumnya, penyempitan ini disebabkan447 ) . Kep ar ahan klinis anemi a imunohemoli tik cukup oleh pengendapan fibrin secara luas di pembuluh halusbervariasi. Sebagian besar pasien mengalami anemiaringan kronis dengan splenomegaii sedang dan sering w tidak memerlukan terapi. Gambar 12-B Mekanisme hemolisis yang dipicu oleh obat ber-variasi dan pada beberapa kasus masih belum di- Anemia hemolitik mikroangiopati. Apusan darah tepi dari pasienpahami. Obat seperti u-metildopa memicu suatu ane- dengan sindrom hemolitik-uremik memperlihatkan beberapa SDM yang mengalami fragmentasi. (Sumbangan Dr. RobertW McKenna,mia yang tidak dapat dibedakan dengan anemia hemo- Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medi-litik bentuk idiopatik primer. Terbentuk autoantibodi cal School, Dallas.)yang ditujukan pada antigen SDM intrinsik, terutamaantigen golongan darah Rh. Diperkirakan, obat meng-ubah epitop asli sehingga toleransi sel T terhadap pro-tein membran terlewati (lihat Gbr. 5-20). Pada kasuslain, obat seperti penisilin bekerja sebagai hapten danmemicu suatu respons antibodi dengan berikatan kesuatu protein membran SDM. Kadang-kadang antibodimengikat dan membentuk kompleks imun dengan obatdi dalam sirkulasi. Kompleks imun ini dapat meng-endap di permukaan SDM, yang kemudian dirusakatau mengalami opsonisasi setelah fiksasi komplemen. Anemia Imunohemolitik Antibodi Dingin.Anemia golongan ini ditandai dengan adanya antibodiimunoglobulin M (IgM) berafinitas rendah, yangmengikat membran SDM pada suhu di bawah 30'C,sepertiyangmungkin ditemukan di bagian tubuh dis-tal (misal, tangan, jari kaki). Fiksasi komplemen dapatmenyebabkan hemolisis intravaskular. Namun, selyang dilapisi oleh antibodi dan komplemen tidakmengalami lisis karena komplemen paling aktif padasuhu 37oC. Apabila sel yang sudah dilapisi olehantibodi dan komplemen mengalir ke daerah yang lebihhangat, antibodi IgM yang ikatannya lemah tersebutakan dibebaskan, dan sel hanya dilapisi oleh C3b.Karena C3b adalah suatu opsonin (Bab 2), sel difago-sitosis oleh sistem fagosit mononukleus, terutama selKupffer; oleh karena itu, hemolisisnya ekstrauaskular.Aglutinin dingin timbul secara akut saat pemulihan

458 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDdalam kaitannya dengan koagulasi intravaskular Gambaran Klinis. Gambaran anatomik dan klinisdiseminata (DIC) (hlm. 498). penyebab lain anemia yang khas pada malaria berkaitan dengan kejadian'hemolitik mikroangiopati adalah hipertensi maligna,SLE, purpura trombositopenik trombotik, sindiom berikut:hemolitik-uremik, dan kanker luas. Sebagian besar 1. Merozoitbaru dalam jumlahbesar dibebaskan daripenyakit tersebut dibahas di bagian lain buku ini. yang-umum ditemukan pada berbagai penyakit ini adalah SDM pada interval sekitar 48 jam untuk p. aiuax, p.adanya lesi vaskular yang memperunudah SDM dalam oaale, dan P. fnlcipnrum;72 jarn untuk p. molariae.sirkulasi mengalami jejas mekanis. perubahan Gejala klinis berupa menggigil dan demam bersama_ an dengan pembebasan ini.morfologik pada SDM yang mengalami jejas (skistosit) 2. Parasit menghancurkan sejumlah besar SDMmungkin sangat mencolok. Oleh karena itu, mungkinditemnkan \"burr cell\", \"sel helm,,, dan,,sel segiti\"ga,, sehingga terjadi anemia hemolitik.pada apusan darah tepi (Gbr. 12-g). perlu diperhitik-ar9 3. Suatu pigmen malaria cokelat yang khas, mungkinkecuali unhlk purpura trombositopenik trombotik dan turunan Hb yang identik dengan hematin, dibebas_sindrom hemolitik uremik terkait, hemolisis umumnva kan dari SDM yang pecah bersama dengan mero_bukan merupakan masalah klinis utama. zoit. Pigmen ini menyebabkan perubahan warna pada limpa, hati, kelenjar getahbening, dan sumstrm tulang.Malaria 4. Aktivasi mekanisme pertahanan fagositik oleh pejamu menyebabkan hiperplasia sistem fagosit mononukleus di seluruh tubuh, yang terceimin Diperkirakan 200 juta orang mengidap penyakitinfeksi ini; penyakit ini adalah salah satu penyakit pada_splenomegali masif. Walaupun jarang, hatipada. manusia yang paling luas penyeburun rya. Mu_ juga dapat membesar.laria bersifat endemik di Asia danAfrika, tetapi karena . Mqlario falciparum yang fntnt ditanctai dengnnsemakin banyaknya orang bepergian dengan pesawat, k.eterlib-atsn otak yang mencolok, suattr penyutit yingkasus malaria dapat ditemukan di seluruh dunia. dikenal sebngai malarin otnk (cerebrat mntnria). SecariKenyataan bahwa eradikasi malaria secara teoretis normal, SDM memiliki permukaan bermuatan negatifmungkin dilakukan menyebabkan prevalensinyamenjadi semakin lebih ironis. Malaria disebabkan oleh yang kurang berinteraksi dengan permukaan sei menudnoctueinl.yIanfetoknsjiolSaDn Mpeormleuhkapa. nfablceiprmarutuamtanmpeomsicituifsalah satu dari empat jenis protozoa : plnsmoclium aianx yang. mengandung protein parasit dan mendorongmenyebabkan malaria tersier jinak; p. malaritre rne_ periekatan ke molekul perekat yang terdapat di endotelnyebabkan malaria kuartana, yaitu bentuk jinak lain_ ny,a; P-. oaalemenyebabkan maiaria ovale, bentuk yang aktif; dari molekul perekat ini, platelet ind.othelint cettrelatif jarang dan jinak seperti maiaria vivax; din p. odhesion molecule I (PECAM-1, CD31) d.an intercelltt_ lar sdhesion molecule I (ICAM,1) tampaknya yangfalciparum menyebabkan malaria tersiana (maiariafalciparum), penyakit yang lebih serius dengan angka terpenting. SDM yang terinfeksi juga membentuk ro_kematian yang tinggi. Semua bentuk ditularkan haivamelalui gigitan nyamuk Anopheles betina, dan sette mengelilingi SDM yang tidak terinfeksi. Ke_manusia adalah satu-satunya reservoar alami. cenderungan SDM membentuk gumpalan dan melekat Etiologi dan Patogenesis. Siklus hidup plasmo_dium sangat kompleks. Sewaktu nyamuk menggigit ke endotel ini menyebabkan SbM mengalamitubuh, sporozoit dari kelenjar iiur masuk dan dalambeberapa menit sudah menginfeksi sel hati manusia. sekuestrasi di venul pascakapiler. pembuluh otik yangParasit berkembang biak dengan cepat di dalam sel terbendung tampak dipenuhi oleh SDM yang terinfekslhati untuk membentuk skizon yu^g *\".gandung dan sering tersumbat oleh mikrotrombui. Malaria otakribuan merozoit. Setelah beberapa hari sampai minggi dapat timbui mendadak atau secara lambat, tetapiyang berbeda-beda sesuai spesies plasmoiitm, he{a_ biasanyaprogresif disertai timbtilnya demam tingfi, menggigil, kejang, koma, dan kematian, biasanya dalamtosit yang terinfeksi mengeluarkan merozoit, ying beberapa hari sampai minggr.r. pada kasus yang lain,dengan cepat menginfeksi SDM. Dalam sel in i, meiozojt malaria falciparum memperlihatkan perjalanan yang kronis..yang setiap saat mungkin dltandai dengai.hdaups.i?lkj a*n\"lTlelbuithkbaannyreapkromdeurkoszioaitseaktsauualmuenntguhkamsielknagn- penyulit yang jarang, tetapi dramatik yang dikenalgametosit yang menginfeksi nyamuk lapar lainnya. sebagai blsckwater feuer. pemicu penyulit ini masihSaat reproduksi aseksual di dalam eritroiit, merozoit belum jelas, tetapi penyulit ini bericaitan denganmula-mula berubah menjadi trofozoit yang sedikitbanyak khas untuk setiap tipe malaria. Oleh karena hemolisis masif sehingga terjadi iktenm, hemoglobile-itu, bentuk spesifik malaria dapnt diketahui dari npus_ mia, dan hemoglobinuria.an tebal darnh tepi ynng diwarnai. Fase aseksual selesai Dengan kemoterapi yang sesuai, prognosis pasiensaai trofozoit membentuk merozoit baru, yangkeluar malaria Llmumnya baik; namun, teripi malarii falci-dengan menghancurkan SDM. parum kini semakin sulit berhasil karena munculnya strain resisten obat. Karena penyakit ini berpotensi menimbulkan akibat serius, diagnosis dini ,dan pengobatan sangat penting, tetapi kadang-kadang

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 459terlambat di lingkungan yang nonendemik. Solusi zat besi tubuh fungsional terdapat dalam Hb; sisanya terdapat di mioglobin dan enzim yang mengandungakhir adalah vaksin yang efektif, yang telah lama dicari, zat besi (misal, katalase dan sitokrom). Simpanan zattetapibelum ditemukan. besi, yang dicerminkan oleh hemosiderin dan zat besi yang terikat ke feritin, mengandung 15% samp ai 20ok 'ANEIvTA AKr BAT BERKURANG- N)rA ER|TROPOTESTS zat besi tr-rbuh total. Zat besi simpanan ditemtrkan di semua jaringan, tetapi terutama di hati, limpa, srlmsLrm Yang termasuk dalam kategori ini adalah anemia tulang, dan otot rangka. Karcnaferitin serum temtamayang disebabkan oleh kurang memadainya pasokan berasal dari zat besi simpanan, kadarnya merupakanzat-zat yang dibutuhkan untuk hematopoiesis ke indikator yangbaik tentang kecukupan simpanan zat besi tubuh. Pewrrynnsn apLLSnn sumsum tulnng untuksumsum tulang. Defisiensi tersering adalah defisiensi makrofag yang mengandung zat besi merupakanzatbesi, asam folat, atau vitamin B,r. Penyebab penting metode lain yang bermanfaat dan sederhana untnklain pada gangguan eritropoiesis adalah penekanan memperkirakan kandungan zat besi tubuh. Zatbesisel bakal sumsum tulang, seperti kegagalan sllmsrlm diangkut di dalam plasma oleh protein pengikat zattulang (anemia aplastik) dan infiltrasi sumsum tulang besi yang disebut trnnsferin. Pada orang normal, 33%(anemia mieloftisik). Pada bagian berikut, beberapa transferin tersaturasi oieh zat besi sehingga kadar zat besi serum rerata pada lakilaki adalah 120p9/ dLdancontoh umum anemia akibat defisiensi gizi dan pada perempuan 100 pgldL. Oleh karena itrr, kapasitas serum mengikat zat besi (iron-binding capncity of se-penekanan sumsum tulang akan dibahas sendiri- rum) totalberkisar 300 sampai 350 pg.sendiri. Karena tingginya prevalensi anemia defisiensi zat besi pada manusia, dapat diperkirakan tekanan evolusiAnemia Defisiensi Zat Besi telah memicu terbentuknya jalur metabolisme zat besi yang sangat condong untuk menahan zatbesi di dalam Diperkirakan 70% populasi di negara maju dan lubr\"rh. Tidak ada jalur terkontrol untuk mengeluarkanhingga 25o/o sampar 50'/, di negara yang sedang zatbesi, yang terbatas hingga 1 sampai 2 mg/hari dan keluar bersama se1 epitel mukosa dan kulit yang ter-berkembang mengalami anemia. Defisiensi zat besimerupakan penyebab tersering. Jelaslah defisiensi ini lepas. OIeh knrens ittL, keseimbsngnn znt besi tertttnmnmerupakan bentuk defisiensi gizi yang tersering. Faktoryangberperan menyebabkan defisiensi zat besi sedikit dipertahnnknn dengnn mengendnlik(rn penyerapan zatberbeda pada berbagai populasi dan paling baikdibahas dalam konteks metabolisme normal zat besi. besi dari makanan. Makanan harian normal di negara Barat mengandung 10 sampai 20 mg zat besi. Sebagian Kandungan zatbesi tubuh total adalah sekitar 2 guntuk perempuan dan 6 g untuk laki-laki. Sekitar 80% besar zat besi ini berada dalam bentuk hem yang terdapat pada produk hewani, dan sisanya adalah zat / Feroportin 1 * Fe2* Darah porta s{* e\*Fe2* 'oFe3* Hephaestin Transferin plasma Sumsum tulang eritroidGambar 12-9Gambaran diagramatik penyerapan zat besi. Tampak penyerapan zat besi hem dan nonhem oleh mukosa. Apabila tempat penyimpananditubuh dipenuhi oleh zat besi dan aktivitas eritropoietik normal, sebagian besarzat besi yang diserap akan hilang ke dalam usus bersamadengan rontoknya sel epitel. Sebaliknya, apabila tubuh membutuhkan lebih banyak zat besi atau apabila terjadi stimulasi eritropoiesis,terjadi peningkatan fraksizat besi yang diserap yang dipindahkan ke transferin plasma disertai penurunan kehilangan zat besi melaluiferitin mukosa.

460 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDbesi anorganik dalam sayuran. Sekitar 20o/o zal besi cema (misal, ulkus peptikum, kanker kolon, hemo-hem (berbeda dengan 1\"/\" sampai2ok zatbesinonhem) roid, penyakit cacing tambang) atau saluran geni-dapat diserap, sehingga makanan rerata orang Barat talia perempuan (misal, menoragia, metroragia,mengandung cukup zat besi untuk mengimbangi pe- kanker).ngeluaranharian zatbesi yang sifatnya tetap tersebut.Zatbesi diserap dalam duodenum, tempat zat ini harus Apa pun penyebabnya, defisiensi zat besi terjadimelewati membran apikal dan basolateral untuk secara perlahan. Mula-mula terjadi deplesi simpananmelintasi enterosit vilus (Gbr. 72-9). Penyerapan zat zat besi, yang ditandai oleh penurunan feritin serumbesi nonhemberlangsung melalui kedua membran inioleh pengan gkut (t r an sp or t e r) ter sendiri. Transp orter dan menurunnyn znt besi yang terwarnai dslamlogam divalen 1 (dianlent metal transporter 1, DMTI)mula-mula memindahkanzat besi nonhem makanan sumsum tulang. Kemudian terjadi penurunan zatbesimelewati membran apikal. Diperlukan paling sedikit dalam darah, dengan kadar zat besi serum yang rendahdua protein untuk memindahkan zat besi ke transferin dan peningkatan kapasitas transferin serum mengikatdi plasma melalui membran basolateral: feroportin, zat besi. Akhirnya, defisiensi menimbulkan dampakyang bekerja sebagai pengangkut, dan hephaestin, pada Hb, mioglobin, dan senyawa zat besi lain. Padasuatu ferioksidase yang peran pastinya belum dike- defisit yang cukup besar, dapat terjadi gangguan ki-tahui. Baik DMT1 maupun feroportin tersebar luas di nerja dan fungsi otak serta berkurangnya imuno-tubuh, yang mengisyaratkan bahwa keduanya ber- kompetensi.peran dalam pengangkutan zat besi di jaringan lain.Zat besi hem makanan diserap melalui mekanisme MIORFOLOGIyang berbeda, tetapi masih belum dipahami. Sepertidiperlihatkan pada Gambar 72-9,hanya sebagian zat Kecuali pada keadaan yang tidak lazim, anemia defi-besi hem danzat besi nonhem yang masuk ke dalam siensi zat besi relatif ringan. SDM tampak mikrositiksel dipindahkan dengan cepat ke transferin plasma dan hipokromik, yang mencerminkan penurunan MCVmelalui kerja berbagai pengangkut. Sisanya terikat ke dan MCHC (Gbr. 12-10). Karena sebab yang belumferitin mukosa di dalam sel, sebagian akan diangkut jelas, defisiensi zat besi sering disertai peningkatandengan lebih lambat ke darah dan sebagian hiiang ber- hitung trombosit. Walaupun terjadi hiperplasia normo-sama eksfoliasi sel mukosa. Apabila tubuh kelebihan blastik, proses ini dibatasi oleh ketersediaan zat besi sehingga aktivitas sumsum tulang hanya sedikit me-zat besi, seba gianbesar zat besi yang masuk ke sel akan ningkat. Hematopolesis ekstramedula jarang terjadi.terikat ke feritin dan hilang bersama eksfoliasi; pada Pada beberapa kasus, terdapat glositis atrofikansdefisiensi zat besi, atau saat terjadi eritropoiesis inefekti-f yang menyebabkan lidah tampak halus dan berkilap. Apabila hal ini disertai disfagia dan esophageal web,pemindahan ke transferin plasma meningkat. terjadilah sindrom Plummer-Vinson.Mekanisme pengendali yang memungkinkan tubuh Perjalanan Penyakit. Pada sebagian besar kasus,mengetahui kadar zat besi tubuh total dan menyesuai- anemia defisiensi zat besi tidak menimbulkan gejala.kan penyerapan dengan kebutuhan juga masih belum Manifestasi nonspesifik, seperti rasa lemah, geiisah,diketahui. dan pucat mungkin ditemukan pada kasus yang parah. Pada anemia berat yang berlangsung lama, kadang- Keseimbangan zat besi negatif dan anemia yang kadang ditemukan penipisan, pendataran, dan akhir-ditimbulkannya dapat terjadi akibat kurangnya asupan nya \" spoonins\" kuku jari tangan. Penyulit yang aneh, tetapi khas pada perilaku adalah pika, y aitu doron gandari makanan, malabsorpsi, peningkatan kebutuhan, untuk mengonsumsi bukan-makanan, seperti tanahdan kebi{angan darah kronis: atau kotoran.r Di Amerika Serikat, kurangnya asupan makanan Kriteria diagnostik mencakup kadar F{b rendah; Ht rendah; volume korpuskular rerata berkurang; SDM saja jarang menyebabkan defisiensi zat besi, karena hipokromik mikrositik; feritin serum rendah; kadar zat asupan makanan harian rerata sebesar 10 sampai besi serum rendah; saturasi transferinrendah; kapasitas 20 mg sudah lebih daripada cukup bagi laki-laki mengikat zat besi total meningkat; dan, akhirnya, dan memadai bagi perempuan. Namun, di belahan respons terhadap pemberian zat besi. Individu sering meninggal bersama dengan anernia bentuk ini, tetapi dunia lain, asupan yang berkurang dan ketersedia- jarang karenanya. Perlu diingat bahwa pada orang an hayati yang rendah karena zat besi terutama yang mendapat gizi cukup, anemia mikrositik hipo- berasal dari sumber nabati merupakan penyebab kromik bukanlah suatu penyakit, tetapi gejala beberapa penting defisiensi zat besi. gangguan penyebab.r Pada sprue dan penyakit seliak atau setelah gastrektomi dapat terjadi malabsorpsi (Bab 15).I Di seluruh dunia, peningkatan kebutuhan yang tidak terpenuhi oleh asupan makanan normal ter- jadi selama kehamilan dan masa bayi.r Kehilangan darah kronis merupakan penyebab paling penting anemia defisiensi zatbesidi negara Barat; kehilangan ini dapat terjadi melalui saluran

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 461 kompensatorik kadar eritropoietin tidak sesuai denganm derajat anemianya. Penjelasan teleologik untuk'- ;:b*E sekuestrasi zat besi pada berbagai penyakit :* 'e ,. €1 peradangan kronis masih belum diketahui; anemia ini: ' +\" -: .''&j' mungkin berfungsi untuk menghambat pertumbuhan;'.t,:.\". ::=- '' --4..J mikroorganisme dependen-zatbesi atau untuk mem- +\"' ' perkuat aspek tertentu imunitas pejamu.,, ,jtu\"ffi,,; Gambaran umum pada beragam penyakit yang l:8I ' berkaitan dengan anemia penyakit kronis ini adalah .R# .'14l. r,,1*', bahwa semuanya memicu keadaan peradangan siste- mik berkepanjangan. Eritropoiesis yang tertekan dan sekuestrasi zat besi dalam kompartemen simpanan ffi terjadi akibat kerja sejumlah mediator peradangan, termasuk interleukin-1 (IL-1), faktor nekrosis tumor (TNF), dan interferon-cx,, yang dikeluarkan sebagai respons terhadap peradangan kronis atau penyakit :. e: neoplastik. Pemberian eritropoietin dapat memperbaiki anemia, tetapi hanya terapi efektif terhadap penyakit € penyebab yang dapat benar-benar memperbaiki ane- mia, **ta** irGambar 12-10 Anemia MegaloblastikAnemia hipokromik mikrositik pada defisiensizat besi. Perhatikan Terdapat dua jenis utama anemia megaloblastik:SDM yang kecildengan cincin tipis hemoglobin di bagian perifer.Berbeda dengan beberapa sel dengan hemoglobin penuh yang satu disebabkan oleh defisiensi folat dan yang lain olehberasal dari transfusi yang baru diberikan kepada pasien. kurangnya vitamin B,r. Anemia ini dapat disebabkan(Sumbangan Dr. Robert W. McKenna, Depadment of Pathology,University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.) oleh defisiensi gizi (misal, asam folat [folat]), atau akibat gangguan penyerapan, seperti pada kasus vitamin B,r..Anemia pada Penyakit Kronis Kedua vitamin ini diperlukan untuk sintesis DNA se- hingga efek defisiensi keduanya pada eritropoiesis Ini adalah bentuk anemia tersering pada pasienrawat inap. Secara sepintas mirip dengan anemia defi- serupa.siensi zat besi, tetapi penyebabnya adalah sekuestrasi Patogenesis. Tanda morfologik utama anemia megaloblastik adalah pembesaran prekursor eritroidzat besi di dalam sel sistem retikuloendotel akibat (disebut megaloblas) sehingga terbentuk SDM yangperadangan. Anemia tersebut ditemukan pada beragam sangatbesar (rriakrosit). Turunan mieloid yang lain jugagangguan peradangan kronis, termasuk yang berikut: terkena. Hal ini terutama jelas pada prekursor granu-r Infeksi mikroba kronis, seperti osteomielitis, endo- losit yang juga membesar (metnmielosit raksasa), karditis bakterialis, dan abses paru menghasilkan pembentukan neutrofil hipersegmentnsi yang sangat khas. Yang mendasari gigantisme sel inir Gangguan imun kronis, seperti artritis reumatoid adalah gangguan sintesis DNA, yang menyebabkan dan enteritis regional keterlambatan pematangan inti sel dan pembelahan sel. Karena sintesis RNA dan elemen sitoplasma ber-r Neoplasma, seperti penyakit Hodgkin serta karsi- langsung dengan kecepatan normal sehingga me- noma pa1,'udara dan paru ngalahkan kecepatan pembentukan inti sel, prekursor hematopoietik pada anemia megaloblastik memper- Anemia pada penyakit kronis memperlihatkan zat lihatkan asinkronisitas nukleus-sitoplasma. Cangguanbesi serum yang rendah, dan SDM mungkin normositik pada pematangan ini berperan menimbulkan anemiadan normokromik atau hipokromik mikrositik, seperti melalui beberapa cara. Sebagian megaloblas meng-pada anemia defisiensi zat besi. Namun, ndanyn alami cacat sintesis DNA sedemikian berat sehingga mengalami apoptosis di sumsum tulang tanpa meng-peningkatan znt besi simpanan di makrofag sLrmsum hasilkan SDM (hematopoiesis inefektif). Yang laintulang, kndar feritin serum uang tinggi, dan penurunan berhasil menghasilkan beberapa SDM dewasa, tetapi hanya dalam beberapa kali pembelahan sehingga hasilkapnsitss mengikat zct besi menyinglcirknn kemungkinan total dari prekursor ini menurun. Prekursor granulositrtefisiensi zat be,si sebagai penlle,bcb (rnemia. Kombinasi dan trombosit juga mengalami hal yang sama. Akibat-temuan ini terjadi akibat harnbatan dalarn pemindahan nya, sebagian besar pasien anemia megaloblastik mem- perlihatkan pansitopenia (anemia, trombositopenia,zat besi dari sirnpanan di fagosit mononukleus ke granulositopenia). Akhirnya, SDM yang terlalu besarprekursor eritroid. 9elain itu\" peningkatan

462. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDyang dihasilkan oleh megaloblas rentan terhadap hiperkromik karena ukurannya yang besar, dalamdestruksi prematur oleh sistem fagosit mononukleus.Peningkatan pemecahan SDM dan prekursor ini me- realitas MCHCnya normal. Juga dapat terjadi perubahannyebabkan akumulasi zat besi, terutama pada sel fago-sitik mononukleus sumsum tulang. morfologik di sistem lain, terutama saluran cerna, yang ikut menyebabkan gejala klinis. MORFALOGI ANEMIA DEFISIENSI FOLAT (ASAM FOLAT) Beberapa gambaran morfologik ditemukan pada semua bentuk anemia megaloblastik. Sumsum tulang Anemia megaloblastik akibat kekurangan folat jarang ditemukan, walaupun ternyata banyak orang tampak sangat hiperselular akibat meningkatnya jumlah yang simpanan folatnya minimal. Yang berisiko megaloblas. Sel ini lebih besar daripada normoblas mengalami kelainan klinis defisiensi folat adalah mereka yang dietnya kurang memadai (golongan dan memiliki kromatin inti seperti jala halus (meng- ekonomi lemah, fakir miskirg dan usia lanjut) dan yang kebutuhan metaboliknya meningkat (perempuan isyaratkan imaturitas nukleus) dan sitoplasma basofilik hamil dan pasien dengan anemia hemolitik kronis). yang sangat banyak (Gbr. 12-11). Sewaktu megaloblas Yang ironis, folat ditemukan di hampir semua berdiferensiasi dan mulai memperoleh Hb, inti sel makanan, tetapi mudah rusak setelah 10 sampai 15 mempertahankan kromatinnya yang tersebar halus dan menit dimasak. Oleh karena itu, sumber terbaik folat tidak mengalami penggumpalan kromatin yang khas adalah buah dan sayur segar atau simpan-beku yang untuk normoblas ortokromatik. Demikian juga, prekursor dimakan mentah atau setengah matang. Folat makanan granulositik juga memperlihatkan asinkronisitas terutama berada dalam bentuk poliglutamat, dan nukleus-sitoplasma dan menyebabkan terbentuknya sebagian besar harus dipecah menjadi monoglutamat metamielosit raksasa. Megakariosit juga mungkin men- untuk dapat diserap. Makanan yang bersifat asam dan jadi sangat besar dengan inti sel aneh berlobus banyak. zat yang terdapat dalam kacang-kacangan dan legu- minosa lain menghambat penyerapan dengan meng- Di darah perifer, perubahan paling dini biasanya hambat konjugase Llslls yang mengatalisis pem- adalah munculnya neutrofil hipersegmentasi. Sel ini bentukan monoglutamat dari poliglutamat. Fenitoin muncul bahkan sebelum onset anemia. Walaupun (Dilantin) dan beberapa obat lain jr-rga menghambat jumlah normal lobus di inti neutrofil adalah tiga atau empat, pada anemia megaloblastik jumlah ini dapat penyerapan folat. Obat lain, seperti metotreksat, meng- sangat meningkat menjadi lima, enam, atau lebih. hambat metabolisme folat (lihat selanjutnya). Tempat Eritrosit biasanya besar dan oval (makro-ovalosit), dengan volume korpuskular rerata lebih dari 110 fL utama penyerapan di usus adalah sepertiga atas usus (normal 82 sampai 92 fL). Trombosit besar berbentuk halus, sehingga gangguan penyerapan, seperti aneh juga dapat ditemukan. Walaupun makrosit tampak penyakit seliak dan tropical sprueyangmengenai usus bagian ini, menghambat penyerapan.Gambar 12-11 Metabolisme dan fungsi fisiologi folat bersifatPerbandingan normoblas (krn) dan megalobla s (kanan). Megaloblasberukuran lebih besar, memiliki inti sel yang relatif imatur dengan kompleks. Di sini cukup dicatat bahwa, setelah diserap, folat diangkut dalam darah terutama sebagai suatukromatin seperti jala halus dan banyak sitoplasma basofilik. monoglutamat. Di dalam sel, zat tersebut mengalami(Sumbangan Dr. Jos6 Hernandez, Departmentof Pathology, Uni- perubahan menjadi beberapa turunan, tetapi yang ter-versityof Texas Southwestern Medical School, Dallas.) penting adalah zat ini harus direduksi menjadi tetra- hidrofolat oleh suatu reduktase. (Reduktase ini peka terhadap inhibisi oleh antagonis folat, seperti meto- treksat, yang menyebabkan sel kekurangan folat dan kehilangan kemampuan membelah dengan cepat- suatu sifat yang merupakan dasar pemakaian anta- gonis folat sebagai obat antineoplastik). Tetrahidrofolat bekerja sebagai suatu akseptor dan donor unit satu- karbon dalam berbagai langkah yang terlibat dalam sintesis purin dan timidilat, bahan baku DNA. Defi- siensi zat ini menyebabkan sintesis DNA inadekuat, yaitu gambaran khas anemia megaloblastik. Anemia terjadi secara perlahan dar-i berkaitan dengan gejala nonspesifik, seperti rasa lemah dan mudah lelah. Gambaran klinis mungkin diperumit oleh adanya defisiensi vitamin lain, terutama pada pecandu

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 463 alkohol. Karena saillran cerna, seperti sistem hema- hewani oleh bakteri dapat menghasilkan viiamin 8,, topoietik, merupakan tempat pertukaran (turnouer) sel dalam jumlah memadai; vitamin tersebut disimpan yang cepat, gejala yang berkaitan dengan sistem dalam hati dan direabsorpsi secara efisien dari empedu, pencemaan sering ditemukan dan sering parah. Gejala sehingga diperlukan 5 sampai 20 tahun unLrik meng- tersebut mencakup sariawan dan keilosis. Perlu di- habiskan cadangan normal. Selain itu, zal tersebut teknnknn bnhwn tidak seperti defisiensi aitamin B,r, resisten terhadap pemasakan dan perebusan. Oleh kelainsn snraf tidak terjadi. karena itu, asupan harian dalam jumlah kecil sudah memadai. Oleh karena itu, kekurangan vitamin B,, Diagnosis anemia megaloblas lik mudah ditegakkan melaitri makanan jarang terjadi; sompai dibuktilcsndengan memeriksa apusan darah tepi dan sumsum tulang. Pembedaan antara anemia defisiensi folat dan bulsn, defisiensi zat gizi ini (di dtLnin Borst) meng-defisiensi vitamin 8,, paling baik ditentukan denganmelakukan pemeriksaan folat dan vitamin B,, serum isynratknn bnhws PA disebsbknn oleh prodilcsi ntnuserta penentuan kadar folat SDM. fungsi lF ynng tidnk memsdaLANEMTA DEFtStENSt V|TAMtN 812 Gangguan sintesis IF tampaknya disebabkan oleh(KOBALAMIN): ANEMIA suatu reaksi autoimun terhadap sel parietal dan IF itu sendiri, menyebabkan atrofi mukosa lambung (Bab 15).PERNISIOSA Beberapa temuan mendukung konsep autoimunitas lamlung ini: Kadarvitamin B,r, atau kobalamin, di dalam tubuhyang tidak memadai menyebabkan anemia makrositik 1. Terdapat autoantibodi dalam serlrm dan getahmegaloblastik yang secara hematologis mirip dengananemia defisiensi folat. Namun, defisiensi vitamin 8,, lambung pada sebagianbesar pasien PA. Telah di-juga menyebabkan gangguan demielinisasi yang temtrkan tiga jenis antibodi: nntibodi knnnliktltLsmelibatkan saraf perifer dan, akhirnya dan yang pnrietnl yangmengikat sel parietal mukosa; sntiboditerpenting, medula spinalis. Defisiensi vitamin B,, penghnmbnt y ang nenghambat pengikatan vitaminmemiliki banyak penyebab. Istilah anemis pernisiosn B,, ke IF; dan nntibodi pengikat yang bereaksi(PA), peninggalan masa-masa saat penyebab dan terapi dengan kompleks IF-B,, dan mencegahnya berikat-penyakit ini tidak diketahui, digunakan untuk meng-gambarkan defisiensi vitamin B,, yang terjadi akibat an dengan reseptor di ileus.kurangnya produksi oleh lambung atau gangguanfungsi faktor intrinsik (IF) yang dibutuhkan untuk 2. Keterkaitan PA dengan penyakit autoimun lain,menyerap vitamin B,r. IF berperan penting dalam pe- seperti tiroiditis Hashimoto, penyakit Addison, dannyerapan vitamin Brr, seperti akan tampak pada diabetes melitus tipe 1 sudah banyak terbukti.rangkaian kejadian berikut yang terlibat dalam 3. Frekuensi antibodi terhadap IF di dalam serlrmpenyerapan vitamin B,r: meningkat pada pasien dengan penyakit autoimr.rnr Pencemaan peptik menyebabkan pembebasan vi- lain. tamin B, makanan, yang kemudian terikat ke pro- Selain PA, malabsorpsi vitamin B,, dapat ierjadi tein pengikat B,, yang berasal dari liur, yaltu koba- lofilin, atau R binders. akibat gas trektomi, y ar.g menyeb abkan hilan gn1,a sslr Kompleks R-B,, diangkut ke duodenum dan di- penghasil IF; reseksi ileum, tempat penyerapan pecah oleh protease pankreas. B,, yang dibebaskan kompleks FI-B,,; dan gangguan yang melibatkan ileum melekat ke IF yang dikeluarkan oleh sel parietal distal, seperti enteritis regional, tropicnl sprtLe, dan mukosa fundus lambung. penyakit Whipple. Pada orang berusia lebih dari 70 tahun, atrofi lambung dan aklorhidria menghambatr Kompleks IF-B,, melewati ileum distal tempat zat penyerapan vitamin B,r. Tanpa adanya pepsin-asam, vitamin tidak dibebaskan dari bentuk terikatnya di ini melekat ke reseptor IF, diikuti oleh absorpsi vita- mnBrr. dalam makanan.: Vitamin 8,, yang telah diserap kemudian diikat oleh Kelainan metabolik yang dipicu oleh defisiensi vi- tamin B, berkaitan erat dengan metabolisme folat. Vi- protein pengangkut yang disebut trsnskobnlamin tamin B, dibutuhkan untuk daur-nlang tetrahidrofolat yang kemudian menyalurkan vitamin ini ke hati sehingga defisiensinya mengllrangi ketersediaan dan sel tubuh lain. bentuk folat yang dibutuhkan untuk sintesis DNA. Konsep ini didukung oleh kenyataan bahwa anemia Etiologi. Di antara berbagai kemungkinan pe- pada defisiensi vitamin B,, membaik dengan pemberian folat, sedangkan anemia defisiensi folat tidak dipe-nyebab defisiensi kobalamin, malabsorpsi adalah ngaruhi oleh suplementasi vitamin Brr. Dasar bio-penyebab tersering dan terpenting. Defisiensi kobala- kimiawi neuropati pada defisiensi vitamin B,, masil-rmin dalam makanan terbatas hanya pada orang yangbenar-benar vegetarian. Zat grzi ini banyak terdapat belum jelas. Walaupun defisiensi folat dan vitamin 8,,dalam makanan hewani, termasuk telur dan produksusu. Memang, kontaminasi air dan makanan non- menyebabkan anemia megaloblastik, penyakit nellro- logik tidak terjadi pada pasien dengan defisiensi folat, dan pemberian folat malah dapat rnenyebabkan eksaserbasi gangguan neurologik akibat defisiensi vi- tamin B,r. Oleh karena itu, tampaknya fungsi vitamin 8,, pada susunan saraf tidak bergantung pada efeknya

464 . BAB ,I2 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDpada metabolisme folat. Kelainan neurologik utama fenikol. Pada kasus yang lain, toksisitas sumsum tulangyang berkaitan dengan defisiensi vitamin B,, adalah terf adi sebagai suatu reaksi \"idiosinkratik\" atau sensi-de.mielinisnsi kolumna posterior dan loteral meduln tivitas terhadap obat mielotoksik dosis rendah (misal, kloramfenikol) atau setelah penggunaan obat, sepertispinnlis, kadang-kadang dimulai di saraf perifer. fenilbutazon, sulfonamid, atau metilfeniletilhidantoin, yang tidak mieiotoksik bagi orang lain.Seiring dengan waktu, dapat timbul degenerasi akson.Keparahan kelainan saraf tidak berkaitan dengan Anemia aplastik kadang-kadang timbul setelahderajat anemianya. Memang, walaupun jarang, pe- infeksi virus tertentu, terutama hepatitis virus yangnyakit neurologik dapat terjadi, tanpa disertai anemia ditularkan di masyarakat. Virus spesifik yang menjadimegaloblastik yang jelas. penyebab tidak diketahui; virus hepatitis A, B, dan C tampaknya bukan tersangka. Aplasia sumsum tulang Gambaran Klinis. Manifestasi defisiensi vitamin terjadi secara perlahan dalam beberapa bulan setelah8,, tidak spesifik; seperti pada anemia lain, pasien pulih dari hepatitis dan perjalanan klinisnya progresif.tampak pucat, mudah lelah, dan, pada kasus yang Proses patogenetik yang menyebabkan kegagaianparah, sesak, bahkan menderita gagal jantung kongestif. sumsum tulang masih belum jelas, tetapi semakinPeningkatan destruksi progenitor eritroid dapat me- banyak dugaan yang mengarah pada peran pentingnyebabkan ikterus ringan. Juga terdapat gejala saluran sel T autoreaktif. Hal ini ditunjang oleh banyak data eksperimen dan pengalaman klinis, yang memperlihat-cerna yang serupa dengan yang ditemukan pada kan bahwa anemia aplastik didapat berespons ter-defisiensi folat. Dapat muncui kelainan neurologik, hadap pemberian terapi supresif yang ditujukan pada sel T (misal, siklosporin dan globulin antitimosit) padaseperti rasa baal, kesemutan, atau seperti terbakar yang 70\"k sampai8O% kasus. Yang masih belum jelas adalah kejadian yang memicu sel T menyerang sel bakalbilateral di tangan dan kaki, diikuti oleh ayunan sumsum tulang; mungkin antigen virus, hapten yang berasal dari obat, dan/ atau kerusakan genetik memicr.rIangkah yang tidak stabil dan hilangnya sensasi posisi, terbentuknya neoantigen di dalam sel bakal yangterutama pada jari kaki. Walaupun anemia cepatberespons terhadap pemberian vitamin B, parenteral, dijadikan sasaran oleh sel T autoreaktif.kelainan neurologik sering tidak membaik. Seperti di-bahas pada Bab 15, pasien PA memperlihatkan pe- MQRFALOGIningkatan risiko menderita karsinoma lambung. Sumsum tulang biasanya tampak sangat hiposelular, Gambaran diagnostik pada PA adalah: (1) kadar dengan lebih dari 90% ruang antartrabekula ditempati oleh lemak. Perubahan tersebut terlihat lebih jelas padavitamin 8,, serum yang rendah; (2) kadar folat serum spesimen biopsi sumsum tulang daripada pada aspiratyang normal atau meningkat; (3) aklorhidria lambung sumsum tulang, yang sering menghasilkan \"dry tap\"yang tahan-histamin (akibat hilangnya sel parietal karena hiposelularitas. Pada spesimen biopsi sumsumlambung); (4)antibodi anti-IF dalam serum; (5)ketidak- tulang, dapat ditemukan fokus kec'il limfosit dan sel plasma. Sejumlah perubahan sekunder dapat me-mampuan menyerap kobalamin dosis oral (uji nyertai kegagalan sumsum tulang. Dapat terjadi per- lemakan hati akibat anemia, sementara trombosito-Schilling); (6) anemia megaloblastik sedang sampai penia dan granulositopenia masing-masing dapatberat; (7) leukopenia dengan granulosit hipersegmen- menyebabkan perdarahan dan infeksi bakteri. Transfusitasi; dan (8) respons retikulosit yang drastis (dalam 2 berulang dapat menyebabkan hemosiderosis.atau 3 hari) terhadap pemberian parenteral vitamin B,r. Perjalanan Penyakit. Anemia aplastik mengenaiAnemia Aplastik semua usia dan kedua jenis kelamin. Anemia yang progresif lambat menyebabkan munculnya, secara Anemia aplastik adalah suatu gangguan yang di- perlahan, gejala lemah, ptlcat, dan sesak. Trombosito-tandai dengan peneknnan sel bakal mieloid multipoten, penia sering bermanifestasi sebagai muncuhrya ptekieyang menyebnbknn anemia, trombositopenis, don neu- dan ekimosis. Grttnulositopenia mungkin hanya ber-tropenia (pansitopenia). W alaupun namanya demi- manifestasi sebagai infeksi minor yang berulang clankian, anemia aplastik jangan dikacaukan dengan persisten atau oleh onset mendadak menggigrl, demam,supresi selektif sel bakal eritroid (aplasia sel darah dan letih-lesu. Anemia aplastik perlu dibedakanmerah murni), yang satu-satu manifestasinya adalah dengan anemia akibat infiltrasi sti{nsum tulang (ane- mia mieloftisik), \"leukemia aleukemik\", da;r penyakitanemia. , Etiologi dan Patogenesis. Pada lebih dari se-paruh kasus, anemia aplastik muncul tanpa penyebabyang jelas sehingga disebut idiopatik. Pada kasus yanglain, terjadi pajanan ke suatu zat mielotoksik, sepertiiradiasi seluruh tubuh (seperti yang mungkin terjadipada kecelakaan reaktor nuklir) atau pemakaian obatmielotoksik. Obat dan zat kimia merupakan penyebabtersering anemia aplastik sekunder. Untuk beberapabaharu kerusakan sumsum tulang dapat diperkirakan,terkait-dosis, dan biasanya reversibel. Yang termasukdalam kategori ini adalah obat antineoplastik (misal,zat pengalkil, antimetabolit), benzena, dan kloram-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 465granulomatosa. Karena pansitopenia umum ditemu- sel terfragmentasi, memberikan petunjuk tambahankanpada penyakit ini, manifestasi klinis mungkinsulit tentang etiologi anemia. Pada kasus yang dicurigai dibedakan. Namun, pada anemia aplastik, sumsum hemoglobinopali, elektroforesis dapat mengungkapkan tulang hiposelular akibat kegagalan sel bakal, sedang- kelainan FIb seperti FIbS berdasarkan pola migrasinya.kan pada anemia mieloftisik dan penyakit lain yang Hemolisis SDM yang diperantarai secara imunologisdisebutkan di atas, sumsum tulang digantikan olehelemen peradangan atau neoplastik abnormal. dipastikan dengan uji Coombs. Hitung retikulositSplenomegali jelas tidak terjadi pada anemia aplastik;apabila ada, diagnosis anemia aplastik perlu diper- sangat bermanfaat dalam pemeriksaan laboratorik ane-tanyakan secara serius. Biasanya SDM normositik dan mia. Pengukuran sederhana ini menunjukkan apakahnormokromik, walaupun kadang-kadang terdapat anemia disebabkan oleh gangguan produksi SDM;makrositosis ringan; tidak terjadi retikulositosis. dalam hal ini hitung retikulosit rendah, atau oleh Prognosis aplasia sumsum tulang tidak dapat diper-kirakan. Seperti telah disinggung di atas, penghentian peningkatan destruksi SDM. Yang terakhir ini disertaiobat toksik dapat menyebabkan pemulihan pada retikulositosis karena sumsum tulang mengalamibeberapa kasus. Bentuk idiopatik memiliki prognosis hiperplasia eritroid. Pemeriksaan biokimia, seperti zatburuk apabila tidak diterapi. Transplantasi sumsum besi serum, kapasitas serum mengikat zat besi, saturasitulang merupakan bentuk terapi yang sangat efektif, transferin, dan kadar feritin serum diperlukan untukterutama pada pasien berusia kurang dari 40 tahun, membedakan antara anemia hipokromik mikrositikapabila dilakukan pada pasien yang tidak ditransfusi. yang disebabkan oleh defisiensi zatbesi, anemia padaDihipotesiskan transfu si menyebabkan stimulasi lebih penyakit kronis, dan talasemia minor. Pembedaanlanjut sel T sehingga angka kegagalan pencangkokan antara dua penyebab utama anemia megaloblastikpada penerima tinggi. Seperti telah disebutkan se- diperoleh dengan mengr-rkur kadar folat dan vitaminbelumnya, pasien yang berusia lanjut, tidak memiliki B,, dalam serum dan SDM. Hiperbilirubinemia tak-donor, atau pernah ditransfusi berulang sebaiknya terkonjugasi menunjang diagnosis anemia hemoiitikdiberi terapi imunosupresif . tetapi tidak bermanfaat untuk membedakan berbagai bentuk anemia. Yang lebih sensitif daripada bilirubinAnemia Mieloftisik serum adalah haptoglobin serum, karena kadarnya sangat berkurang pada semua bentuk anemia hemo- Bentuk kegagalan sumsum tulang ini disebabkan litik. Pada anemia saja, pemeriksaan yang dilakukan pada darah perifer biasanya sudah memadai untukoleh digantikannya sejumlahbesar sumsum tulang oleh memastikan penyebab. Sebaliknya, apabila terjaditumor atau lesi lain. Kelainan ini paling sering berkaitan bersama dengan trombositopenia dan/atau granulo-dengan kanker metastatik yang berasal dari lesi primer sitopenia, anemianya besar kemungkinan disebabkandi payudara, paru, prostat, atau tiroid. Mieloma multi- oleh aplasia atau infiltrasi sumsum tulang; dan dalampel, limfoma, leukemia, tuberkulosis lanjut, penyakit kasus ini pemeriksaan sumsum tulang sering pentingpenimbunan lemak, dan osteosklerosis lebih jarang untuk diagnosis.menjadi penyebab. Anemia mieloftisik juga ditemukanpada fibrosis progresif sumsum lulang (mielofibrosis), POLISITEMIAdibahas pada hlm. 494. Manifestasi infiltrasi sumsum Polisitemia, atau kadang-kadang d isebvt juga er itro-tulang mencakup anemia dan trombositopenia. sitosis, menandakan peningkatan konsentrasi SDM,Turunan sel darah putih tidak terlalu terpengaruh. Tabel 12-5. KLASIFIKASIPATOFISIOLOGIBiasanya ditemukan SDM yang berbentuk aneh danimatur, yang mungkin mirip dengan tetesan air mata, POLISITEMIAdi darah perifer, disertai peningkatan ringan hitungsel darah putih. Prekursor eritrositik dan granulositik Relatif Berkurangnya volume plasma (hemokonsentrasi)prematur juga mungkin ditemukan (leukoeritro- Mutlakblastosis). Terapi jelas berupa penanganan terhadappenyaliit yang mendasa ri. Primer: Proliferasi abnormal sel bakal mieloid, kadar eritropoietin normal atau rendah (polisitemia vera); mutasi herediter yangDiagnosis Laboratorik Anemia menyebabkan pengaktifan d i reseptor eritropoietin (arang) Diagnosis anemia ditegakkan berdasarkan FIb yang Sekunder: Peningkatan kadar eritropoietinrendah, penurunan Ht, dan berkurangnya jumlah SDM. Sesuai: penyakit paru, tinggal ditempat tinggi, penyakit jantungPemeriksaan apusan darah tepi memungkinkan kita sianotikmenggolongkan anemia menjadi subkelompok morf o- Tidak sesuai: tumor penghasil eritropoietin (misal, karsinoma sel ginjal, hepatoma, hemangioblastoma serebrum); pemakaianlogik utama: normositik normokromik, mikrositik eritropoietin yang berlebihan (misal, pada atlet endurance)hipokromik, dan makrositik. Selain itu, kelainan bentukdan ukuran SDM, seperti adanya sferosit, sel sabit, dan

466 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDbiasanya disertai peningkatan kadar Hb. Peningkatan berproliferasi sebagai respons terhadap peningkatan kadar eritropoietin. Poiisitemia primer (polisitemiatersebut mungkin relatif, saat terjadi hemokonsentrasi vera) adalah salah satu dari beberapa ekspresi pro-akibat berkurangnya voh-rme plasma, atau mutlak, liferasi klonal neoplastik sel bakal mieloid sehinggaapabila terjadi peningkatan massa SDM total. poli-sitemia relatif te4adi akibat dehidrasi oleh sebab, seperti akan dibahas kemudian pada bab ini dengankekurangan minum, muntah berkepanjangan, diare, gangguan mieloproliferatif iain. Polisitemia sekunderatau pemakaian diuretik berlebihan. Poiisitemia mutlakdikatakan primer apabila peningkatan massa SDM dapat disebabkan oleh peningkatan sekresiterjadi akibat proliferasi autonom sel bakal mieloid dan eritropoietin yang secara fisioiogis sesuai atau olehsekunder apabila progenitor SDM masih normal, tetapi sekresi yang tidak sesuai (patologik) eritropoietin (Tabel12-5).niln Gangguan Sel Darah Putih Cangguan sel darah putih mungkin berkaitan penrlrunan neutrofil (neutropenia). Limfopenia jauhdengan defisiensi leukosit (leukopenia) atau proliferasi lebih jarang terjadi; kelainan ini berkaitan denganyang dapat bersifat neoplastik atau reaktif. Proliferasireaktif sebagai respons terhadap penyakit primer, yang penyakit imunodefisiensi kongenital atau diperolehumumnya disebabkan oleh mikroba, cukup sering di- dalam kaitannya dengan penyakit tertentu, sepertitemukan. Gangguan neoplastik, walaupun lebih jarang, infeksi virus imunodefisiensi manusia (HIV) tahap lanjut atau terapi kortikosteroid. Hanya leukopeniabersifat lebih tidak menyenangkan; gangguan ini yang umum dan mengenai granulosit yang dibahas di sini.merupakan penyebab dari sekitar 9% kematian kankerpada orang dewasa dan 40ok kematian pada anak NEUTROPENIA/ AGRANULOSITOSISkurang dari 15 tahun. Dalam pembahasan berikutmula-mula akan dijelaskan beberapa penyakit non- Penurunan jumlah granulosit di dalam darah di-neoplastik kemudian dibahas secara lebih rinci kenal sebagai neutropenia atau kadang-kadang,proliferasi maligna sel darah putih. apabila parah, agronulositosls. Biasanya jumlah sel darah putih total berkurang menjadi 1000/pL dan 1 pada sebagian kasus sampai hanya 200 hingga 300/ pL. Penderita sangat rentan terhadap infeksi, yang GANGGUAN SEL DARAH PUTIH mungkin cukup parah sehingga menyebabkan kemati- NON-NEOPLASTIK an. Di bawah judul ini, tercakup berbagai leukopeniaserta proliferasi reaktif nonspesifik dan spesifik. Etiologi dan Patogenesis. Mekanisme yang me- nyebabkan neutropenia secara umum dapat dibagiLeukopenia menjadi dua kategori: Penurunan jnmlah sel darah putih di darah periferdapat terjadi karena berkurangnya jumlah salah satu n Grsntrlopoiesis ynng tidak ndekunt atott tidakienis leukosit, tetapi umumnya disebabkan oleh efektif . Penurunan granulopoiesis dapat merllpa- kan manifestasi kegagalan umum sumsllm tulang,

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 467 seperti yang terjadi pada anemia aplastik dan Tabel 12-6. PENYEBAB LEUKOSITOSIS berbagai leukemia. Kemoterapi kanker juga me- nyebabkan neutropenia dengan memicu apiasia Leukositosis Neutrofilik sumsum tulang sementara. Selain itu, sebagian neu- lnfeksi bakteri akut, terutama yang disebabkan oleh organisme tropenia bersifat tersendiri; yang terkena hanya piogenik; peradangan steril yang disebabkan oleh, misalnya, prekursor granulosit. Hal ini paling sering disebab- nekrosis jaringan (infark miokardium, luka bakar) kan oleh obat tertentu atau, yang lebih jarang, oleh prdliferasi neoplastik limfosit granular besar (yang Leukositosis Eosinofilik (Eosinofilia) disebut sebagai leukemia LGL). Gangguan alergi seperli asma, hayfever, penyakit kulit alergi (misal,J Pembersihan atnu destruksi neutrofil yang diper- pemfigus, dermatitis herpetiformis); infestasi parasit; reaksi obat; keganasan tedentu (misal, penyakit Hodgkin dan sebagian limfoma cepat. Hal tnidapat ditemukan pada cedera neutrofil non-Hodgkin); penyakit kolagen vaskular dan sebagian vaskuliis; yang terjadi secara imunologis yang pada sebagian penyakit ateroembolus (transien) kasus dipicu oleh obat, seperti aminopirin atau bersifat idiopatik. Pada infeksi bakteri, jamur, atau Leukositosis Basofilik (Basofilia) riketsia yang parah dapat terjadi peningkatan pe- makaian di jaringan perifer. Limpa yang membesar Jarang, sering menunjukkan gangguan mieloproliferatif (misal, leu- juga dapat menyebabkan percepatan pembersihan kemia mielogenosa kronis) neutrofil melalui proses sekuestrasi. Monositosis MARFOLOGI lnfeksi kronis (misal, tuberkulosis), endokarditis bakterialis, riket- Perubahan anatomik di sumsum tulang bergantung siosis, dan malaria; penyakit kolagen vaskular (misal, lupus eritematosus sistemik); dan penyakit radang usus (misal, kolitis pada penyakit penyebab neutropenia. Apabila neutro- ulserativa) penia disebabkan oleh destruksi berlebihan neutrofil matur atau oleh granulopoiesis yang inefektif, seperti Limfositosis yang terjadi pada anemia megaloblastik, ditemukan Menyertai monositosis pada banyak gangguan yang berkaitan hiperselularitas sumsum tulang akibat peningkatan jumlah prekursor granulositik imatur. Sebaliknya, zat dengan rangsangan imunologik berkepanjangan (misal, tuber- yang menekan granulositopoiesis menyebabkan pe- kulosis, bruselosis); infeksivirus (misal, hepatitis A, sitomega- nurunan mencolok jumlah prekursor granulositik di lovirus, virus Epstein-Barr); infeksi Bordelel/a perfussls. sumsum tulang. Eritropoiesis dan megakariopoiesis mungkin masih normal (apabila zat tersebut secara an yang disebabkan oleh rangsangan mikroba atau khusus mengenai granulosit); tetapi pada obat mielo- nonmikroba. Leukositosis merupakan tanda yang toksik tertentu, semua elemen sumsum tulang dapat relatif tidak spesifik dan dapat diklasifikasikan ber- terkena. dasarkan jenis sel darah putih yang terkena (Tabel 12- 6). Seperti nanti akan dibahas, pada beberapa kasus Perjalanan Penyakit. Gejala awal sering berupamalaise, menggigil dan demam, diikuti oleh rasa lemah leukositosis reaktif dapat mirip dengan leukemia.dan mudah lelah yang mencolok. Infeksi merupakan Reaksi lettkemoid semacam ini harus dibedakanmasalah utama; infeksi sering bermanifestasi sebagai dengan keganasan sejati sel darah putih. Mononukleo-lesi ulseratif nekrotikans di gingiva, dasar mulut, sis infeksiosa, suatu bentuk limfositosis akibat infeksi virus Epstein-Barr (EBV), memerlukan pembicaraanmukosa pipi, faring, atau tempat lain di dalam rongga tersendiri karena menimbulkan sindrom khusus.mulut (angina agranulositik). Semua lesi ini sering MONONUKLEOSIS INFEKSIOSAmemperlihatkan pertumbuhan besar-besaran mikro- Di dunia Barat, mononukleosis infeksiosa (MI)organislne, dengan respons leukosit yang relatif lemah.Selain menghentikan obat penyebab dan mengendali- merupakan penyakit akut swasirna pada kaurn remajakan infeksi, rpaya terapi yang sekarang dilakukan, dan dewasa muda (sering pada mahasiswa) yangantara lain pemberian faktor pertumbuhan hemato- disebabkan oleh EBV limfositotropik B, stratu anggotapoietik, seperti grnnulocyte colony stimulating factor, dari famili virus herpes. Infeksi terutama ditandaiyang merangsang pembentukan neutrofil oleh sumsum dengan (1) demam, nyeri tenggorokan, dan limfadenitistulang. generalisata; (2) peningkatan limfosit dalam darah, yang banyak di antaranya memiliki morfologi atipikal;Leukositosis Reaktif dan (3) respons antibodi humoral terhadap EBV. Perlu dicatat bahwa sitomegalovirr-rs dapat menyebabkan Peningkatan jumlah sel darah putih merupakan sindrom serupa yang hanya dapat dibedakan denganreaksi yang lazim ditemukan pada berbagai peradang- pemeriksaan seroio gik.

468 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFO|D Epidemiologi dan Imunologi. EBV banyak ditemu- MORFOLOGI kan pada populasi manusia. Apabila terdapat kendala ekonomi yang menyebabkan penurunan standar Perubahan utama mengenai darah, kelenjar getah kehidupan, hampir pasti terjadi infeksi EBV pada usia bening, limpa, hati, ,rruiun saraf pusat, Oun, l<uiung-dini. Pada usia ini, penyakit jarang bergejala danwalaupun terdapat kenyataan bahwa pejamu yang kadang, organ lain. Darah perifer memperlihatkan terinfeksi mengembangkan respons imun (dibicarakan limfositosis absolut dengan hitung sel darah putih total kemudian),lebih dari separuh populasi terus menjadi antara 12.000 sampai te.OOOlpt-,lengan lebih dari 60%\"penyebar\" vtus (airal shredder), yang menjelaskan di antaranya adalah limfosit. Banyak dari limfosit ini adalah limfosit atipikal yang besar, bergaris tengahpenyebab infeksi meluas. Sebaliknya, di negara maju antara 12 sampai 16 pm, dan ditandai dengan sito-yang standar higienenya lebih baik, infeksi biasanya plasma besar yang mengandung vakuol jernih dan intibaru muncul setelah remaja atau dewasa muda.Mungkin standar kesehatan yang lebih baik dan lebih selyang oval, bertakik, atau terlipat (Gbr.12-12\. Limfositjarangnya penyakit kronis lain memungkinkan ter- atipikal ini memiliki penanda sel T dan biasanya cukupbentuk respons imun yang lebih efektif terhadap EBV, khas sehingga diagnosis dapat diperkirakan berdasar-sehingga hanya sekitar 20'h orang sehat seropositif kan apusan darah tepi.menyebarkan virus. Secara bersamaan, hanya sekitar Kelenjar getah bening biasanya diskret dan mem-50% dari mereka yang terpajan akan mengalami infeksi. besar di seluruh tubuh, terutama di daerah servikalisPenularan ke \"sepupu\" seronegatif biasar-rya terjadi posterior, ketiak, dan lipat paha. Secara histologis, jaring-melalui kontak oral erat. Dihipotesiskan (tetapi belum an limfoid dibanjiri oleh limfosit atipikal, yang menempatiterbukti secara formal) bahwa virus mula-mula meng- daerah parakorteks (sel T). Selain itu, terdapat reaksiinfeksi sel epitel orofaring kemudian menyebar ke sel B, disertai pembesaran folikel. Kadang-kadang ditemukan sel yang mirip sel Reed-Sternberg (hlm.jaringan limfoid di bawahnya (tonsil dan adenoid) 484), tanda utama limfoma Hodgkin, di kelenjar getahtempat limfosit B, yang memiliki reseptor untuk EBV, bening. Karena gambaran atipikal ini, kadang-kadang diperlukan pemeriksaan khusus untuk membedakanterinfeksi. Infeksi sel B mengambil salah satu dari dua perubahan reaktif pada Ml dari limfoma maligna.bentuk. Pada sebagian kecil sel B, infeksi produktif Limpa membesar pada sebagian besar kasus,menyebabkan Iisis sel dan pembebasan virion. Namun, dengan berat antara 300 dan 500 g. Gambaran histo-pada sebagian besar sel infeksinya nonproduktif dan logik analog dengan yang ditemukan pada kelenjarDNA vims menetap dalam bentuk laten sebagai episom getah bening, yaitu memperlihatkan sebukan padaiekstrakromosom. Se/ B yang mengalnmi infeksi laten limfosit atipikal. Peningkatan pesat ukuran limpa danoleh EBV mengalami pengnktifan don proliferasipoliklonal, akibat efek beberapa polipeptida yang infiltrasi trabekula dan kapsul oleh limfosit menyebabkandikode oleh EBV. Virus menyebar melalui sirkulasi dan limpa rapuh; dapat terjadi ruptur limpa hanya dengan trauma minor.mengeluarkan antibodi yang memiliki beberapa spesifi- Fungsi hati hampir selalu sedikit banyak terganggusitas, termasuk antibodi anti-SDM domba heterofil yang secara transien. Secara histologis, tampak limfosit ati- pikal di daerah porta dan sinusoid, dan mungkin ter-terkenal yang digunakan untuk mendiagnosis MLSelama infeksi akut dini ini, virus yang diproduksi Gambar 12-12pada sel yang terinfeksi dikeluarkan ke dalam air liur; Limfosit atipikal pada mononukleosis infeksiosa. Sel di kiri adalahtidak diketahui apakah sumber virion ini adalah selepitel orofaring atau sel B. limfosit kecil tipikal dengan inti sel kompak mengisi seluruh Repons imun normal sangat penting untuk me- sitoplasma. Seballknya, limfosit atipikal di kanan memiliki banyakngendalikan proiiferasi sel B yang terinfeksi HBV dan sitoplasma dan nukleus besar dengan kromatin halus.virus bebas sel. Pada awal perjalanan infeksi, antibodiIgM, kemudian IgG, dibentuk terhadap antigen kapsidvirus. Yang terakhir ini menetap seumllr hidup. Yanglebih penting untuk mengendalikan proliferasi sel Bpoliklonal adalah sel T sitotoksik spesifik-virus dansel NK (naturnl killer). Sel T sitotoksik spesifik-uirustampak sebagai limfosit atipikal dalam sirkulasi, yangmerupakan ciri penyakit ini. Pada orang sehat, responshumoral dan selular terhadap EBV bekerja sebagai remterhadap pengeluaran virus, lebih pada membatasijumlah sel B yang terinfeksi dibandingkan mengelimi-nasinya. EBV laten tetap berada di beberapa sel B darrmungkin juga sel epitel orofaring. Seperti akan dilihat,gangguan imunitas pada pejamu dapat menimbulkankonsekuensi yang sangat merugikan.

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 469dapat sel atau fokus nekrosis parenkim terisi limfosit mengkode suatu protein sinyal yang penting dalamyang- diskret dan tersebar. Gambaran histologik ini pengaktifan sel T dan sel NK. Apabiia terpajan EBV,mungkin sulit dibedakan dengan yang ditemukan pada para anak laki-laki ini mengalami infeksi berat yanghepatitis virus. biasanya fatal. Limfadenitis Reaktif Perjalanan Penyakit. Walaupun biasanya gejala Rangsangan infeksi dan peradangan nonmikrobaMI adalah demam, nyeri tenggoroknn, limfadenitis, dan tidak hanya menyebabkan leukositosis, tetapi juga me-gambaran lain seperti yang telah dibicarakan, \"peti- libatkan kelenjar getah bening, yang berftingsi sebagailaku\" penyakit ini cukup sering menyi-p*g. Penyakit sawar pertahanan. Di sini terbentuk respons imunmungkin (1) hanya menimbulkan demam ringan atau terhadap antigen asing, suatu proses yang sering ber-tidak disertai demam dan hanya malaise, rasa lelah, kaitan dengan pembesaran kelenjar getahbening (limfa-dan limfadenopati, mirip dengan spektrum leukemia- denopati). Infeksi yang menyebabkan limfadenitislimfoma; (2) bermanifestasi sebagai demam yang tidak sangat banyak dan bervariasi. Pada sebagian besardiketahui sebabnya (feuer of unknorun origin) tanpalimfadenopati atau temuan lokal signifikan lain; (3) kasus, gambaran histologik di kelenjar getah beningmuncul sebagai hepatitis yang sulit dibedakan dengansindrom virus hepatotropik (Bab 1,6); atau (4) bermani- sama sekali nonspesifik, sehingga disebut adenitis non-festasi sebagai demam dan ruam mirip rubela. Akhir- spesifik akut atau kronis. Suatu bentuk limfadenitisnya, diagnosis bergantung pada temuan berikut, yang yang agak khas dan terjadi pada cat-scratch disense akandiurutkan sesuai peningkatan spesifisitas: (1) limfo- dibicarakan secara terpisah.sitosis dengan limfosit atipikal khas di darah perifer; LIMFADENITIS NONSPESIFIK(2) reaksi heterofil positif (vji monospof); dan (3) AKUTantibodi spesifik terhadap antigen EBV (antigen kapsid Bentuk limfadenitis ini mungkin terbatas padavirus, antigen dini, atau antigen nukleus Epstein-Barr). sekelompok kelenjar getah bening yang mendrainasePada sebagian besar pasien, Ml menyembuh dalam 4 suatu fokus infeksi, atau mungkin generalisata apabilasampai 6 minggu, tetapi kadang-kadang rasa lelah terjadi infeksi bakteri atau virus sistemik.menetap lebih lama. Kadang-kadang, timbul satu atau MORFOLOGIlebih peny.ulit. Penyulit dapat mengenai hampir semuaorgan atau sistem di tubuh. Mungkin yang tersering Secara makroskopis, kelenjar yang meradang akutadalah disfungsi hati, dengan ikterus; peningkatan tampak membengkak, abu-abu kemerahan, dan ter-kadar enzimhati; gangguan nafsu makan; dan, walau- bendung. Secara histologis, tampak pusat germina-pun jarang, gagal hati. Peny'Lrlit lain mengenai susunan tivum besar yang memperlihatkan banyak gambaransaraf, ginjal, sumslrm tulang, paru, mata, jantung, dan mitotik. Apabila keadaan ini disebabkan oleh organismelimpa (ruptur limpa pemah dilaporkan menyebabkan piogenik, di sekitar folikel dan di dalam sinus limfoid ditemukan infiltrat neutrofilik. Pada infeksi yang parah,kematian). pusat germinativum mengalami nekrosis sehingga ter- bentuk abses. EBV merupakan virus transforming (penyebab Kelenjar getah bening yang terkena terasa nyeri dantransformasi sel) yang poten dan berperan penting apabila pembentukan absesnya ekstensif, kelenjardalam sejumlah keganasan pada manusia, termasuk rnenjadi fluktuatif. Kulit di atasnya sering tampak merah,beberapa jenis limfoma sel B (Bab 6). Penyulit serius dan penetrasi infeksi ke kulit dapat menyebabkan ter-pada merekayar.g tidak memiliki imunitas sel T (ter- bentuknya sinus drainase. Apabila infeksi terkendali,utama resipien transplantasi organ dan sumsum kelenjar getah bening akan kembali tampak normal atautulang) adalah bahwa proliferasi sel B yang dipacu terjadi pembentukan jaringan parut apabila penyakitoleh EBV \"mengamuk\" dan menyebabkan kematian. destruktif.Froses ini dapat dipicu oleh inJeksi akut atau reaktivasi LIMFADENITIS NONSPESIFIK KRONISinfeksi sel B laten dan umumnya berawal sebagai pro-liferasi poliklonal yang berkembang menjadi limfoma Keadaan ini memiliki tiga pola, bergantung pada aggn penyebabnya: hiperplasia folikel, hiperplasiasel B seiring dengan waktu. Pemulihan imunitas (misal, limfoid parakorteks, atau histiositosis sinus.dengan menghentikan terapi imunosupresif ) kadang-kadang cukup untuk menyebabkan penghentian totalproliferasi sel B yang biasanya fatal apabila dibiarkan. Pentingnya sel T dan sel NK juga ditunjang olehsindrom limfoproliferatif terkait-X, suatu imuno-defisiensi herediter yang jarang ditemukan dan di-tandai dengan ketidakmampuan pasien membentukrespons imun terhadap EBV. Sebagian besar anak laki-laki yang terkena memiliki mutasi di gen SH2DlA,yang

470 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID MORFOLOGI MORFOLOGI HIPERPLASIA FOLIKEL. Pota ini berkaitan dengan infeksi Perubahan anatomik pada kelenjar getah bening cukup atau proses peradangan yang mengaktifkan sel B. Sel khas; pada awalnya, terbentuk granuloma mirip-sarkoi- B dalam berbagai tahap diferensiasi berkumpul di dosis dengan bagian tengah mengalami nekrosis dalam pusat germinativum besar yang bulat atau ob- disertai akumulasi neutrofil. Granuloma nekrotikans -long (folikel sekunder). Agregat nodular ini juga mem- perlihatkan makrofag fagositik yang mengandung deb- stelata yang iregular tersebut tampak mirip dengan yang ris nukleus {tingible body macrophage) dan jaringan samar sel dendritik yang berfungsi dalam penyajian ditemukan pada infeksi tertentu lain, seperti limfo- antigen. Penyebab hiperplasia folikel, antara lain artritis granuloma venereum. Mikroba berada di luar sel dan reumatoid, toksoplasmosis, dan stadium awal infeksi bahkan dapat dilihat hanya dengan pewarnaan perak atau pemeriksaan mikroskop elektron. Diagnosis di- HlV, Bentuk limfadenitis ini secara morfologis dapat mirip dasarkan pada riwayat terpajan kucing, temuan klinis, dengan limfoma folikular (hlm. 478). Temuan yang me- uji kulit terhadap antigen mikroba yang positif, dan nunjang diagnosis hiperplasia folikel adalah (1) diper- gambaran morfologik kelenjar getah bening yang khas. tahankannya arsitektur kelenjar getah bening dengan ASp Fq ffi !* il Fffi ffi H Fd ffi {:} trE=-,,s\"$$-ff\"F i.{. jaringan limfoid normal di antara pusat germinativum; (2) nodus limfoid yang ukuran dan bentuknya sangat strL mA ffi dLF,{ $}{ \"!T$ F-{ bervariasi; (3) populasi campuran limfosit pada tahap Tumor adalah ganggllan sel darah putih yang pa- diferensiasi yang berbeda; dan (4) aktivitas fagositik dan ling penting. Tumor sel darah putih dapat dibagi men- mitotik yang menonjol di pusat germinativum. jadi tiga kategori umum berdasarkan asal sel: HIPERPLASIA LIMFOID PARAKORTEKS. Pota ini ditandai ffi l,leoplasma limfoid, yang mencakup limfoma non- dengan perubahan reaktif di dalam regio sel T kelenjar Hodgkin (NHL), limfoma Hodgkin, leukemia limfo- getah bening. Sel T parafolikel mengalami proli{erasi dan transformasi menjadi imunoblas yang mungkin sitik, dan diskrasia sel plasma serta gangguan menyebabkan lenyapnya folikel germinativum. Hiper- terkait. Pada banyak kastis, tumor ini terdiri atas plasia limfoid parakorteks terutama ditemukan pada sel yang tampaknya terhambat diferensiasinya infeksi virus atau setelah vaksinasi cacar, dan pada reaksi imun yang dipicu oleh obat tertentu (terutama pada tahap tertentu yangmirip dengan diferensiasi limfosit normal, suatu gambaran yang dijadikan fenitoin). salah satu dasar bagi klasifikasi penyakit golongan HISTIOSITOSIS SINUS. Pola reaktif ini ditandai dengan ini. peregangan dan menonjolnya sinusoid limfe, akibat hipertrofi hebat sel endotel yang melapisinya dan infiltra- & I'leoplasms mieloid berasal dari sel bakal yang si oleh histiosit. Histiositosis sinus sering ditemukan secara normal menghasllkan elemen berbentuk di pada kelenjar getah bening yang merupakan drainase dalam darah: granulosit, SDM, dan trombosit. Neo- kanker dan mungkin mencerminkan respons imun ter- plasma mieloid digolongkan menjadi tiga'sub- hadap tumor atau produknya. kategori yang cukup berbeda: letilrcmin mielogenosnPENYAKIT CAT-SCRATCH nkut, selprogenitor imah-rr menumpr-rk di slrmsum tulang; ganggLtan mieloproliferatif lcronis, terjadi Cnt-scratch disegse adalah suatu limfadenitis swa- peningkatan (yang tidak sesuai) produksi elemensirna yang disebabkan oleh Bsrtonelln henselae. darah berbentuk sehingga terjadi peningkatanMikroba ini terkait dengan riketsia, tetapi tidak seperti j umlah sel darah; dan sin dr om m i elo disp I n s tik, y ang ditandai dengan inefektivitas hematopoiesis danriketsia, mikroba ini dapat ditumbuhkan di dalam sitopenia.biakan artifisial. Penyakit tersebut terutama mengenai w Neoplnsms histiositik mencerminkan kelainan pro-anak-anak; 90% pasien berusia kurang dari 18 tahun.Penyakit bermanifestasi sebagai limfadenopati regio- liferatif histiosit. Dalam kelompok ini, yang menariknaI, terutama di ketiak dan leher. Pembesaran kelenjargetah bening muncul sekitar 2 minggu setelah pasien adalah spektrum proliferasi sel Langerhans (histio-tercakar kucing atau, yang lebih jarang, setelah tertusukduri atau serpihan kayu. Di tempat cedera kulit mung- sitosis sel Langerhans)kin terbentuk nodus meradang yang meninggi, vesikel,atau krusta, mungkin juga tidak. Pada sebagian besar Neoplasma Limfoidpasien, pembesaran kelenjar getah bening meredadalam 2 sampai 4 bulan berikutnya. Walar-rpun jarang, NeoplaSma limfoid mencakup sekelompok entitaspasien dapat mengalami ensefalitis,,osteomielitis, atau yang gambaran dan perilaku klinisnya sangat beragamtrombositopenia. sehingga merupakan tantangan tersendiri, baik bagi dokter malrpun mahasiswa. Sebagian neoplasma ini bermanifestasi sebagai leukemin, timbul di sumsum tulang dan beredar dalam darah perifer. Yang lain, yaihr

BAB ,I 2 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 471golongan limfoma, biasanya bermanifestasi sebagai dan oleh kenyataan bahwa di kelenjar getah bening yang terkena, sel radang nonneoplasitk biasanya jar,rhmassa tumor di dalam kelenjar getah bening atau or-gan lain. Tumor yang terutama terdiri atas sel plasma, lebih banyak daripada sel tumor. Perilaku biologis dan terapi klinis limfoma Hodgkin juga berbeda dengandiskrasia sel plasmn, biasanya bermanifestasi sebagai sebagian besar NHL, sehingga pembedaan ini jr-rgamassa di dalam tulang dan menyebabkan gejala siste- memiliki makna klinis.mik yang berkaitan dengan produksi polipeptida Hanya sedikit topik patologi yang memicu kontro- versi sedemikian luas dan kebingungan seperti neo-imunoglobulin monoklonal komplit atau parsial. Selain plasma limfoid, yang mungkin tidak terelakkan karena kompleksitas intrinsik sistem imun dari mana tttmorkecenderungan di atas, semna neoplasma limfoid ini berasal. Namun, selama dekade terakhir, sebuah kelompok kerja internasional yang terdiri atas ahliberpotensi menyebar ke kelenjar getah bening dan patologi, ahli bioiogi molekular, dan dokter telah mem-berbagai jaringan di seluruh tubuh, temtama hati, limpa, formulasikan skema klasifikasi yang diterima luas, yangdan sumsum tulang. Pada beberapa kasus, limfoma didasarkan pada kombinasi gambaran klinis,atau trlmor sel plasma tumpah ke darah perifer, morfologik, fenotipe, dan genotipe. Sebelum kitamenimbr-rlkan gambaran mirip leurkemia. Sebaliknya, mempelajari klasifikasi neoplasia limfoid, prinsipleukemia sel limfoid, yang berasal dari sumsum tulang, tertentu yang penting dan relevan harus ditekankan:dapat menginfiltrasi kelenjar getah bening dan jaringan r Sebagian besar neoplasma limfoid di negara Baratlain, menciptakan gambaran histologik limfoma. OIeh (80% sampai B5%)berasal dari selB, dengan tumorkarena itu, pa dn bebernpa knsus perbedaan di antsra kntegori sel T membentuk sebagian besar dari sisanya. Tu- mor sel NK juga terladi, tetapi relatif jarang. Tumorklinis neo1slnsia limfoid ini mtLngkin samar. Diketahui terdapat dua keiompok limfoma:limfoma Hodgkin dan iimfoma non-Hodgkin.Walaupun keduanya timbul dalam jaringan iimfoid,limfoma Hodgkin terpisah oleh adanya sel raksasaReed-Sternberg yang jelas neoplastik di lesi (hlm. 484) JALUR PREKURSOR BAWAL I PRA-B SELB I SETPLASMA SEL B DR CD19 DR CD19 DR CD19 DR 'f CD19 Sel // Tata ulanq Tata utlrainnggarnanltagi berat Tata ulano rantai berat bakal / dan ringan lgDRlim/ foid ,/ rantai berailg \\",W*... Tatadualnanyq\"yracnRtai -'0 - Tata ulang rantai o ]w'Fm: cD2 - dan tPcR - WtrW*#ta#t&g -o*o* CDs CD2 C/,D/ s a ''-'CDSCD34 \ &g&t CD4./,/,z/ Sitotoksik \ \ frf€iEtr* {.-reryaL CD3 \I W -\ df{d&*& JALUR CD7 - SEL T CDB TIMOSITAWAL TIMOSIT Penolong-penginduksi UMUM SEL T MATANGGambar 12-13llustrasi skematik perubahan fenotipe dan genotipe yang berkaitan dengan diferensiasi sel B dan sel T. Yang tidak diperlihatkan adalahsebagian sel CD4+, CD8+ (timosit umum) yang juga mengekspresikan CD3. Stadium antara sel B inaktif dan sel plasma tidak dipedihatkan.CD, cluster of differentiationi DR, antigen HLA kelas ll; lg, imunoglobulin; TCR, reseptor sel T; TdT, terminal deoksinukleotidil transferase.

472. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID se1 B dan T sering terdiri atas sel yang berhenti di perlihatkan bahwa tumor sudah tersebar luas saat tahap tertentu jaiur diferensiasi normal (Gbr. 12- didiagnosis. Oleh karena itn, dengan sedikit penge, cualiary hanya terapi sistemik yang memungkinkan 13). Perlu dicatat bahw aCD2, CD3, CD4, CD7, dan penyembuhan. Sebaliknya, limfoma Hodgkin sering CDB penting unhrk identifikasi sel T dan tumornya, terdapat di satu tempat dan menyebar secara meto- serta CD10, CDI?, dan CD20 serta Ig permukaan dis ke kelompok kelenjar getah bening di dekatnya. merupakan penanda untuk sel B normal dan neo- Untuk aiasan tersebut, pada awal perjalanannya, plastik. CD16 dan CDS6 adalah penanda untuk sel limfoma Hodgkin dapat disembuhkan hanya \" NK. Sel T dan B imatur (limfoblas) mengekspresikan dengan terapi lokal (eksisi dan radiasi loka1). errzim terminal deoksitransferase (terminal deoxy- Berbekal latar belakang ini, kita dapat kembali ke transfer as e, TdT), yang bermanf aat untuk membeda- masalah klasifikasi neoplasma limfoid. Skema klasifi- kan sel ini dari sel mieloid imatur (mieloblas) dan kasi terdahulu yang didasarkan pada morfologi dan limfosit matur. Penanda lain, seperti CD13, CD14, gambaran klinis tidak menyertakan gambaran imuno- fenotipe dan sitogenetik; kemudian keduanya terbukti CD15, dan CD64, diekspresikan secara spesifik oleh penting untuk mendefinisikan entitas tertentu. Untuk sel mieloid sehingga bermanfaat untuk membeda- mengatasi keterbatasan tersebut, pada tahun 1994 kan neoplasma mieloid dari neoplasma limfoid, Tabet 12-7. KLASIFIKASI REAL UNTUK NEOPLASMA seperti akan dijelaskan kemudian. CD34 diekspresi- LIMFOID- kan pada sel bakal pluripoten dan dipertahankan lA. Neoplasma Prekursor Sel B pada sel progenitor limfoid dan mieloid yang pa- ling dini (lihat Gbr. 72-73). .1 Limfoma/leukemia prekursor sel Br Banyak tumor sel B matang berasal dari dan me- lB. Neoplasma sel B Perifer nyerupai pola pertumbuhan folikel sel B normal. 1. Leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik Oleh karena itu, pada tumor sel B tertentu, selneo- plastik berkelompok menjadi nodus yang mirip kecil sel B dengan folikei normal; fumor tersebut disebuttimfo- mafoliktlnr. Tumor sel B lainnya tidak membentuk 2. Leukemia prolimfositiksel B nodus, demikian juga tumor sel T atau histiosit; 3. Limfomalimfoplasmasitik namun, sel fumor menyebar secara diftls di kelenjar 4. Limfoma sel mantel getah bening. Arsitektur itu disebut limfomn difus. 5. Limfoma folikular 6. Extranodal marginal zone lymphoma (MALT Pada kedua pola, arsitektur normal kelenjar getah bening lenyap. lymphoma; limfoma zona marginal ekstranodus)r Sebagai tumor sistem imun, neoplasma limfoid 7. Limfomazonamarginallimfe L Limfoma zona marginal nodus sering mengganggu mekanisme regulatorik imun 9. Leukemia sel berambut yang normal. Dapat ditemukan, baik imunodefi- siensi (terbukti dengan kerentanan terhadap infek- 10. Plasmasitoma/mieloma sel plasma si) maupun autoimunitas, kadang-kadang pada 11, Limfoma sel B besar difus pasien yang sama. Yang ironis, pasien dengan 12. Limfoma Burkitt imunodefisiensi herediter atau didapat juga berisiko llA. Neoplasma Prekursor Sel T menderita neoplasma limfoid tertentu, terutama 1. Leukemia/limfomaprekursorselT yang berkaitan dengan infeksi EBV. llB. Neoplasma sel T/sel NK Periferr Semua neoplasma limfoid berasal dari satu sel yang .1 Leukemia prolimfositik sel T mengalami transformasi sehingga bersifat mono- 2. Leukemia Iimfositik granularsel T klonal. Seperti dapat diingat dari Bab 5, selama 3. Leukemia sel NK agresif 4. Leukemia/limfomaselTdewasa (HTLV1+) diferensiasi prekursor sel B dan T terjadi tata uiang 5. Limfoma sel T/NK ekstranodus, tipe hidung (penyusunan-u1ang; rearrangemeruf) somatik gen- 6. Limfoma sel T tipe enteropati gen reseptor antigen sel tersebut. Proses ini men- 7. Limfoma sel Ty6 hepatosplenik jamin setiap limfosit membentuk satu reseptor anti- B. Limfoma sel T mirip-panikulitis subkutis 9. Mikosis fungoides/sindrom S6zary genyang khas. Karena tata ulang gen reseptor anti- 10. Limfoma sel besaranaplastik, tipe kulit primer ien mendahului transformasi, sel anak yang berasal 11, Limfoma sel T perifer, tidak dispesifikasi dari suatu progenitor ganas juga memiliki konfi- 12. Limfoma selTangioimunoblastik gurasi gen reseptor antigen yang sama dan me- 13. Limfoma sel besar anaplastik, tipe sistemik primer nyintesis protein reseptor antigen yang sama (imunoglobulin atau reseptor sel T). Oleh karena lll. Limfoma Hodgkin itu, analisis terhadnp gen reseptor antigen dan 1. Predominansilimfositik,nodular produk proteinnyn sering digttnakan untuk mem- 2. Sklerosis nodular 3. Selularitas campuran bednknn neoplasmn monoklonal dnri proses renktif 4. Deplesi limfositik poliklonal.m Waiaupun NHL sering bermanifestasi sebagai ke- -Huruf tebaladalah tumor limfoid yang paling sering. lainan yang melibatkan jaringan tertentu, p€- meriksaan moiekuiar yang sensitif biasanva merrr-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 473Tabel 12-8. RINGKASAN NEOPLASMALTMFOIDYANG SERTNG DTTEMUKAN Entitas Frekuensi Morfologi yang lmunofenotipe Keterangan Limfoma/leukemia Menonjol prekursor sel B anak;B0% leukemia Limfoblas dengan kroma- Sel B imaturTdT+ Bermanifestasi sebagai Limfoma/leukem ia jarang pada dewasa tin tersebar, nukleolus (CD19+, CDlO+) leukemia akut. Prognosis ditentukan oleh kariotipe prekursor sel T 20% leukemia anak kecil, sitoplasma sedikit 40% limfoma anak Mungkin bermanifestasiLimfoma limfositik Limfoblas dengan kontur SelT imaturTdT+ sebagai massa mediasti- kecil (SLl)/leuke. nukleus iregular, kromatin (CD2+, CD7+) num atau leukemia akut. mia limfositik Paling sering timbul pada kronis (CLL) tersebar, nukleolus kecil,Limfoma folikular sitoplasma sedikitLimfoma sel mantel remaja laki-laki. KariotipeExtranodal marginal berbeda dengan tumor zone lymphoma sel pra-B;tidak jelas ber- (limfoma MALT) 3%4okdari limfoma Limfosit kecil yang belum Sel B maturCD5+ korelasi dengan prognosisLimfoma sel B besar dewasa, 30ok dari terstimulasi dalam yang mengekspresi- Timbul pada usia lanjut; difus semua leukemia pola difus kan imunoglobulin limfadenopati generalisa-Limfoma Burkitt ta dengan keterlibatan permukaan sumsum tulang dan darah tepi; perjalanan penyakit indolen dengan kesintas- 40lodari limfoma Sel sentrum germinativum Sel B matang CD10+, anjangka panjang dewasa yang tersusun dalam BCL2+ yang meng- Terjadi pada usia lanjut; pola folikular ekspresikan imuno- globulin permukaan limfadenopati generalisa- ta; terkait dengan t(14;1 B); leukemia lebih jarang di- bandingkan dengan pada SLL; perjalanan penyakit indolen, tetapi sulit disembuhkan 3o/o4okdari limfoma Pola nodularyang tidak Sel B matang CD5+ Terutama timbul pada lakr- dewasa jelas atau difus dengan yang mengekspresi- laki lanjut usia; penyakit sel kecilterbelah kan imunoglobulin per- sering menyebar di ke- mukaan dan siklin D1 lenjargetah bening, limpa, sumsum tulang, dan saluran cerna; yang khas adalah t(11 ;14); agresif dan sulit disembuhkan Sekitar5% limfoma Bervariasi; limfosit kecil Sel B matang yang Timbul di jaringan ekstra- dewasa; lebih sering di sebagian Eropa bulatsampai lregular mengekspresikan imu- nodus yang mengalami (ltalia) predominan; 40% mem- noglobulin permukaan, peradangan kronis. perlihatkan diferensiasi plasmatik; sel B meng- cDs-, CD'10- Sangat indolen: dapat di- invasi epitel dalam jala- jala kecil (lesi limfoepitel) sembuhkan dengan eksisi lokal 40o/r50o/o limfoma Berbagai jenis sel; ter- Sel Bmatang,+imuno- Timbul pada kelompok usia dewasa utama sel besar mirip globulin permukaan lanjut serta anak, fre- sel sentrum germinati- kuensi penyakit ekstra- vum; yang lain dengan nodus dan viseral lebih morfologi imunoblastik sering; sumsum tulang jarang terkena dan leuke- mia jarang terjadi saat diagnosis dan merupakan tanda prognostikyang buruk; tumor agresif, tetapi <1% limfoma di Sel yang ukurannya ter- Sel B matang yang hampir50% dapatsembuh Endemik diAfrika; di tempat Amerika Serikat letak di antara limfosit mengekspresikan lain sporadik; meningkat kecil dan imunobias, CDl0danimuno- frekuensinya pada pasien nukleolus mencolok; globulin permukaan imunosupresi; terutama angka mitotik tinggi; mengenai anak; gambaran gambaran seperti langit awal adalah keterlibatan berbintang akibat tinggi- jaringan ekstranodus; nya frekuensi apoptosis progresif, tetapi res- ponsif terhadap terapi

474. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDTabel 12-8. RINGKASAN NEOPLASMA LlMFotD yANG SERING DITEMUKAN tanjutan Entitas Frekuensi Morfologi yang lm unofenotipe Keterangan Plasmasitoma/mie- Menonjol - loma sel plasma Neoplasma limfoid ter- Sel plasma dalam lembar- Sel B matang yang me- Mieloma bermanifestasi sering pada pasien an, kadang-kadang ngandung imuno- sebagai penyakit disemi-Mikosis fungoides/ lanjut usia dengan nukleolus yang nata dengan lesi sindrom S6zary mencolok atau badan globulin pada sito- destruktif di tulang. Pasien Limfoma kulit jenis inklusi yang berisi imu- plasmanyaLimfoma sel T tersering noglobulin perifer, tidak biasanya mengalami dispesifikasi Limfoma sel T tersering Bervariasi; pada sebagi- pada orang dewasa an besar kasus, sel hiperkalsemia, insufisien-Limfoma Hodgkin, kecildengan inti sel tipe sklerosis Bentuk penyakit Hodgkin yang sangat berlekuk- si ginjal, fraktur patologik, nodularis tersering lekuk predominan;sel sering menyebuk epi- dan rentan terhadapLimfoma Hodgkin, Bentuk penyakit Hodgkin dermis (abses Pautrier) tipe selularitas tersering kedua rnfeksi. Plasmasitoma campuran Bervariasi; biasanya suatu spektrum sel dapat bermanifestasi tumor kecil sampai besardengan inti sebagai lesi tersendiri di sel rregular Sel T matur CD4+ mukosa napas dan cerna Varian sel RS lakunar (CD3+; Bermanifestasi sebagai dengan latar belakang sel radang campuran; kelainan kulit Iokal atau biasanya terdapat pita- pita sklerotik lebar generalisata. Perjalanan Sel RS klasik sering di- penyakit sangat indolen. temukan dengan latar belakang sel radang Sindrom Sezary me- campuran nyebabkan eritroderma difus disertai keterlibatan darah perifer Fenotipe sel T matur Bukan eniitas yang terlalu (CD3+) spesifik. Sering bermani- festasi sebagai penyakit diseminata. Umumnya berprognosis buruk Sel RS CDI 5+, CD30+; Paling sering pada perem- penanda sel T dan B puan muda. Sering ber- biasanya tidak di- manifestasi sebagai limfadenopati servikalis ekspresrkan oleh atau mediastinum. Se- sel tumor Sel RS CD1 5+, CD30+; bagian kecil pasien EBV + penanda sel T dan B Paling sering pada laki-laki. biasanya tidax di- ekspresikan oleh sel Mungkin didiagnosis saat tumor tahap penyakit sudah lanjut. Sekitar 70% kasus EBV positifInternational Lymphoma Study Group bersidang pada subset neoplasma yang tercantum di sini, yangdengan tujuan menciptakan suatu daftar entitas bersama-sama membentuk lebih dan 90'kneopiasmaklinikopatologi tersendiri yang disepakati bersama. iimfoid yang ditemukan di Amerika Serikat.Skema klasifikasi yang terbentuk, yang disebut Revised I Limfoma/leukemia limfoblastik prekursor sel-BEuropean, American Classification of Lymphoid Neo- dan -Tplasms (sering disingkat sebagai REAL), memper-timbangkan morfologi, asal sel (ditentukan dalam I Limfoma limfositik kecil / ler-rkemia I imfosi tik kronispraktik dengan penentuan imunofenotipe), gambaran I Limfoma folikularklinis, dan genotipe (kariotipe, adanya genom virus)setiap entitas. Klasifikasi tersebut mencakup semua T Limfoma sel mantelneoplasma limfoid, termasuk leukemia dan mielomamultipel, dan membagi-bagi neoplasma berdasarkan T Limfoma sel B besar difusasal menjadi tiga kategori besar: (1) tumor sel B, (2) tu- I LimfomaBurkittmor sel T dan sel NK, serta (3) limfoma Hodgkin. I Mieloma multipel dan diskrasia sel plasma terkait Versi baru klasifikasi REAL untuk neoplasma T LimfomaHodgkinlimfoid disajikan pada Tabel 12-T.Sepertidapat dilihat, Gambaran menonjol neoplasma limfoid yang umumentitas diagnostik sangat banyak. Fokus kita adalah ditemukan diringkaskan pada Tabel 12-8. Kita juga akan menyinggung beberapa entitas yang jarang yang memiiiki gaml2aran klinikopatologi khas.

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETII< DAN LIMFOID I 475LE U KEMIA/LIM FOMA a Gejals berkaiton dengan depresi ftmgsi stLmstLm ttilnngLIMFOBLASTIK SEL B DAN T normsl. Cejala tersebut mencakup rasa lelah, ter-PR EKU RSOR utama karena anemia; demam, yangmencerminkan Tumor agresif ini, yang dibentuk oleh limfosit infeksi akibat tidak adanya ler\"rkosit matang; dan perdarahan (p tekie, ekimosis, epistaksis, perdarah-imatur (limfoblas), terutama teqadi pada anak dan an gusi) akibat trombositopenia.dewasa muda. Berbagai tumor Iimfoblastik secaramorfologis tidak dapat dibedakan dan sering me- a I'Jyeri teknn dsn nyeri padn tulong. Hal ini terjadinimbulkan gejala dan tanda serupa. Karena gambaranyang tumpang tindih ini, kita akan membahas neo- akibat ekspansi sumsllm tr-rlang disertai infiltrasiplasma prekursor sel B dan T bersama-sama. subperiosteum. Seperti prekursor sel B yang secara norrnal terbentuk I Limfadenopnti genernlisnta, splenomegnli, dandi dalam sumsum tulang, tumor limfoblasiik pra-B hepatomegnli. Ketiganya mencerminkan penyebar-biasanya bermanifestasi sebagai leukemia dengan an sel leukemia; keadaan tersebut terjadi pada se-keterlibatan ekstensif sllmsum tulang dan darah mua leukemia akut, tetapi lebih mencolok pada LLA.perifer. Demikian juga, bllmor limfoblastik pra,T sering I Mantfestnsi sttstLnsn sarnf ptLsot. Keadaan tersebutbermanifestasi sebagai massa mediastinum yangmengenai timus, tempat diferensiasi sel T dini normal. mencakup nyeri kepala, muntah, dan keh-rmpuhanNamun, sebagian besar tumor sel pra-T yang bermani- saraf akibat penyebaran ke meningen; gambaran inifestasi sebagai massa mediastinum berkembang cepat lebih sering pada anak daripada dewasa dan lebihke fase leukemik, sedangkan kasus lain bermanifestasi sering pada LLA daripada LMA.hanya sebagai kelainan srlmsltm tulang. Oleh karenaitu, tumor limfoblnstik pra-B dnn pra-T biasanya mem- Temuan Laboratorium pada Leukemia Akut. Anemia hampir selaiu ada. Jr.rn-rlah se1 darah putihberiknn gnmbaran klinis leukemia limfoblsstik nkut biasanya meningkat, kadang-kadang sampai lebih dari(LLA) padasuatu saat selama perjalanan penyakitnya. 100.000/pL, tetapi pada sekitar 50% pasien jumlal-rBersama-sama, LLA membentuk 80% dari leukemia tersebut kr\"rrang daripada 10.000/pL. Yang jauh lebih penting adalah identifikasi bentuk blas di darah periferanak, dan insidens memuncak pada usia 4 tahun dan sumsum tulang, tempat sel ini membentuk 60%dengan sebagian besar kasus adalah fenotipe sel pra- sampai 100% dari sehirnh sel. Hitung trombosit biasa-B. Tumor sel pra-T lebih sering terjadi pada remaja laki- nya menurlrn menjadi kurang dari 100.000/prL. Walau-laki dengan insidensi puncak pada usia antara 15 dan pun jarang, dapat terjadi pansitopenia dengan20 tahun. Patofisiologi, temuan laboratorium, dan gambaran beberapa sel blas dalam darah (lcukemia aler\"rkemik), tetapi sumsum tulang tetap dibar-rjiri oleh sel blas,klinis LLA sangat mirip dengan yang ditemukan pada menyingkirkan anemia aplasti k.leukemia mieloblastik akut (LMA), yaihr tipe utama lain MORFOLOGIpada leukemia akut. Karena kemiripan tersebut, kita Karena respons terhadap terapi berbeda-beda, LLApertama-tama akan mengulas ulang gambaran yang dan LMA sangat perlu dibedakan. lnti sel limfoblas padaLlmllm ditemukan pada leukemia akut sebelum mem- preparat yang diwarnai WrighlGiemsa memiliki kroma- tin yang agak kasar dan bergumpal dan satu atau duabahas gambaran yang khas untuk LLA. nukleolus (Gbr. 12-144); mieloblas cenderung memiliki Patofisiologi Leukemia Akut. Penelitian morfo- kromatin lebih halus dan lebih banyak sitoplasma, yang mungkin berisi granula (Gbr. 12-148). Umumnya sito-logik dan kinetika sel menunjukkan bahwa pada ler\"r- plasma limfoblas mengandung agregat bahan positif-kemia akut (apakah limfoblastik atau mieloblastik) PAS (perlodlc acid-Schiff) berukuran besar, sedangkan mieloblas sering positif-peroksidase.teqadi hambatan pada diferensiasi dan bahwa sel blasneoplastik memperlihatkan waktu generasi yang me- Setelah \"kursus singkat\" tentang ler-rkemia akr.rt ini, kita akan kembali ke limfoma/leukemia limfoblastik;manjang, bukan memendek. Oleh karena itu, akumulasi leukemia mielogenosa akr\"rt akan dibahas kemudian.sel blas terjadi akibat ekspansi klonal dan kegagalan Penentuan Imunofenotipe. Penentuan imttno-pematangan progeni menjadi sel matur fungsional.Akibat penumpukan sel blas di sumsum tulang, sel fenotipe sangatbermanfaat dalam menentukan subtipebakal hematopoietik mengalami tekanan. Hal ini me- tumor limfoblastik dan membedakannya dengan LMAnimbulkan dua dampak klinis yang penting: (1) mani- (Gbr. 12-i5). TdT, suatu DNA polimerase, merupakanfestasi utama leukemia akut terjadi akibat kurangnyaSDM, sel darah putih, dan trombosit normal dan (2)tujuan pengobatan adalah mengurangi populasi klonaleukemia sedemikian sehingga terjadi rekonstitusiprogeni sel bakal normal yang masih tersisa. Gambaran Klinis Leukemia Akut. Leukemiaakut memperlihatkan ciri berikut:I Onset mandndak. Sebagian besar pasien datang dalam 3 bul:rn setelah onset gejala.

476. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID fu,,J qffiT$;rF $41'1fi ffi 'l'i\"trr':it .:ill 1,.:+i'F' A s+Slti\" u*|:,,.,$'p**Gambar 12-14 ,,,,*djg+$Perbandingan morfologik antara limfoblas dan mieloblas. A. Limfoma/leukemia limfoblastik. Limfoblas memiliki nukleolus lebih sedikitdaripada mieloblas, dan kromatin inti tampak lebih padat.memiliki kromatin inti yang halus, nukleolus menonjol, dan Granula sitoplasma tidak ada. B. Leukemia mielobtastik akut (Ml ). Mieloblas granula azurofilik di sitoplasma. (Sumbangan Dr. Roberl W McKenna, Depart-ment of Pathology, university of rexas southwestern Medical school, Dallas.)penanda yang bermanfaat karena terdapat pada lebih Perubahan Kariotipe. Sekitar 90% pasien dengandari95% kasus. Penentuan subtipe lebih ianjirt menjadi limfoma/leukemia limfoblastik memperlihatkan ke- lainan kariotipe nonacak. Yang tersering pada tnmortipe sel pra-B dan pra-T memerlukan pewamaan unhlkpenanda spesifik-turunan, seperti CD19 (sel B) dan CD2 sel pra-B adalah hiperploidi (>50 kromosom/sei), yang(sel T). Walaupun penentuan imunofenotipe secara berkaitan dengan adanya translokasi kromosomhistoris telah terbukti bermanfaat untuk memperkira- kriptik (72;2\) yang melibatkan gen TELL dan AML1. Adanya penyimpangan tersebut berkaitan dengankan perjalanan penyakit, kariotipe tumor memberikaninformasi prognostik yang lebih penting dan spesifik. prognosis yang baik. Prognosis yang bumk ditemukanA oW -] D ?*- g*il .ffi c: i \"r' I i ooj:6N-jll i -:.:=i-::i:.: _i ::::$(?)1lj :OoJi j: ti:, '! cD 64 cD 15 1 T'dT '??-.*rd:Gambar 12-1 5IPerbandingan imunofenotipe leukemia li,'nfoblastik akut (LLA)dan leukemia mieloblastik akut (LMA). A dan mencerminkan fenotipe LMA,subtipe M1 (diperlihatkan pada Gbr. 12-148). Sel blas mieloid, diwakili oleh titik{itik merah, mengekspresikan CD34, suatu penanda untuksel bakal multipoten, tetapitidak mengekspresikan CDM, penanda sel mieloid matang. Pada B, sel blas mieloid yang sama mengekspresikanCD33' suatu penanda yang diekspresikan oleh sel mieloid imatur, dan sebagian seljuga mengekspresikan CD15, suatu penanda untuk selmieloid yang lebih matur. Oleh karena itu, sel blas ini adalah sel mieloid yang mengalami diferensiasi minimal. Cdan D mencerminkanfenotipe suatu LLAsel pra-B (diperlihatkan pada Gbr. 12-14A). Perhatikan, limfoblas yang diwakili oleh titik{itik merah mengekspresikanterminal deoksinukleotidil transferase (TdT)dan penanda selB cD22 (C).PadaD, sel-sel yang sama tampak mengekspresikan penandasel B lain, CD'10 dan CD19. Oleh karena itu, sel ini mencerminkan limfoblas pra-B. (Sumbangan Dr. Louis picker, Deparlment of pathology,University of Texas Southwestern Medical School, Dallas. )

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 477pada tllmor sel pra-B yang memperlihatkan translokasi ini dapat dianggap sebagai bentuk aleLrkemik CLL.yang melibatkan gen ML1 di kromosom 11q23 atau Sebagian besar pasien berada dalam tahap ler-rkemikkromosom Philadelphia (Ph). Tumor sel pra-T mem- saat didiagnosis sehingga diklasifikasikan sebagaiperlihatkan tata ulang yang sama sekali berbeda CLL. CLLISLL membentuk 30% leukemia di negara Barat, tetapi di Asia cukup jarang. Tumor ini biasanyadengan yang ditemukan pada tumor sel pra-B, yang mengenai orang yang berusia lebih dari 50 tahun.menunjukkan bahwa tumor tersebut memiliki pato-genesis molekular tersendiri. MORFOLOGI Piognosis. Terapi tnmor limfoblastik pada anak Lembaran limfosit bulat kecil dan fokus sel besarmerupakan salah satu keberhasilan penting dalam (prolimfosit) yang difus melenyapkan arsitektur kelenjarbidang onkologi. Anak berusia 2 sampai 10 tahun getah bening (Gbr. 12-16A). Sel yang predominandengan tumor sel pra-B memiliki prognosis palingbaik, adalah limfosit kompak, kecil, dan tampaknya belumdan sebagian besar dapat disembuhkan. Namun,kelompok pasien lainnya kurang beruntung. Faktor terstimulasi dengan inti bulat gelap, sedikit sitoplasma,yang berkaitan dengan penurunan prognosis adalah dan ukurannya tidak banyak bervariasi (Gbr. 12-168).jenis kelamin laki-laki, usia kurang dari 2 tahun atau Fokus prolimfosit yang secara mitotis aktif disebut pusatlebih dari 10 tahun, dan hitung leukosit yang tinggi proliferasi; keberadaan pusat ini adalah patognomoniksaat diagnosis. Perbedaan dependen-usia dalam ber- untuk CLL/SLL. Gambaran mitotik jarang ditemukan,bagai kelainan kariotipe mungkin dapat menjelaskan kecuali di pusat proliferasi, dan hanya sedikit atau tidaksecara parsial hubungan antara usia dengan progno- terdapat atipia sitologik. Selaln kelenjar getah bening,sis. Tumor dengan tata ulang MLL atau kromosom ph sumsum tulang, limpa, dan hati terlibat pada hampir(keduanya berkaitan dengan prognosis yang buruk) semua kasus. Pada sebagian besar pasien, terjadimasing-masing paling sering terjadi pada anak berusia limfositosis absolut limfosit kecil yang tampak matur.kurang dari 2 tahun dan orang dewasa. Tumor dengan Limfosit neoplastik ini rapuh dan mudah rusak secarakelainan kromosom yang \"prognosisnya baik\" (sepertit[72;21] dan hiperploidi) lebih sering ditemukan pada mekanis saat persiapan apusan, menghasilkankelompok usia 2 sampai 10 tahun. smudge cells yang khas. Pada apusan darah biasanyaLIMFOMA LIMFOSITIK KECIL/ juga terdapat prolimfosit yang lebih besar denganLEUKEMIA LIMFOSITIK KRONIS jumlah bervariasi. Keduanya adalah tumor yang hampir identik dan Imunofenotipe. CLLlSLL adalah neoplasma selberbeda hanya dalam derajat keterlibatan darah perifer; B matur (perifer) yang mengekspresikan penanda selyang memperlihatkan sel dalam sirkulasinya banyakdisebut leukemia limfositik kronis (CLL), sedangkan pan-B CD19, CD20, dan CD23, imunoglobulin per-yang tidak disebut limfoma limfositik kecil (SLL). Hal mukaan (misal, IgM, IgD), dan rantai ringan r atau 1\",Gambar 12-16Keterlibatan kelenjargetah bening pada leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik kecil. A. Dengan pembesaran lemah, tampak pengurangandifusarsitekturkelenjargetahbening. B.Padapembesarankuat,sebagianbesarsel tumormempedihatkangambaranlimfositbulatkecil.Sebuah \"prolimfosit\", sel yang lebih besardengan nukleolus terletak di tengah, juga ditemukan pada lapangan pandang ini. (A, SumbanganDr. Jos6 Hernandez, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

478 J BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDyang menuniukkan monoklonalitas. Tidak seperti se- berubah menjadi tumor yang lebih agresif yang miripbagian besar sel B perifer, sel tumor juga mengekspresi- dengan leukemia prolimfositlk atau limforni sel S besarkan antigen terkait sel T CD5, suatu kecendemngan difus. Apabila teq-adi transformasi, kesintasan medianyang juga dimiliki, di antara neoplasma sel B, hanya menjadi kurang dari 1 tahun.oleh limfoma sel mantel. Patofisiologi. Sel B neoplastik tidak berespons LIMFOMA FOLIKULARterhadap stimulasi antigenik dan, melalui mekanismeyang belum dipahami, menekan fungsi sel B normal; Tumor ini, yang ditandai dengan arsitektur nodn- lar atau folikular, sangat sering ditemukan, membentr\"rkoleh karena iLLr, banyak pasien dengan CLL/SLL meng- 40% NHL dewasa di Amerika Serikat.alami hipogamaglobulinemia. Yang aneh, sekitar 15%pasien juga memiiiki antibodi terhadap SDM autolog,sehingga teqadi anemia hemolitik. Sekitar 50% pasienmemperlihatkan kelainan kariotipe, yang terseringadalah trisomi 12 dan delesi kromosorn 11 dan 12.Translokasi kromosom, yang sangat sering pada NHLlain, jarang ditemukan. Secars singkat, CLL/SL.L di- MORFOLOGItandsi dengan akunulasi limfosit B nonfungsionnl Kelenjar getah bening terhapus oleh proliferasi yangberumttr pnnjang Vang menyebuk sumsum tulang, biasanya memiliki gambaran nodular khas pada pem- besaran rendah (Gbr. 12-17A). Sel tumor tampak miripdarnh, kelenjar getah bening, dan jaringan lnhr. seperti sel B pusat germinativum normal. Sel neoplastik Gambaran Klinis. CLL/SLL sering asimtomatik. yang predominan biasanya \"mirip-sentrosit\". Sel iniApabila timbul, gejala biasanya nonspesifik, dan sedikit lebih besar daripada limfosit dengan kontur intimeiiputi mudah lelah, penurr-rnan berat, dan anoreksia. \"terbelah\" angular yang ditandai dengan indentasi men-Karena terjadi hipogamoglobtrlinemia, terdapatpeningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri. colok dan lipatan linear (lihat Gbr. 12-178). Kromatin intiDnpnt terjadi snemia hemolitik autoimun dan/ntnu kasar dan padat, dan nukleolus tidak jelas. Sel kecil initrombositopenia autoimun. Limfadenopati generalisata dan bercampur dengan sel \"mirip-sentroblas\" yang lebihhepatosplenomegnli terdapat pada 50% sampai 60% besar (tiga sampai empat kali lipat daripada limfosit) dan jumlahnya bervariasi. Jenis sel kedua ini memilikikasus. lumlah leukosit total mungkin hanya sedikitmeningkat (pada SLL) atau dapat mencapai 200.000/ kromatin vesikular, beberapa nukleolus, dan jumlahpL. Perjalanan penyakit dan prognosis CLL/SLL sitoplasma yang sedang serta mirip dengan sel yang bermitosis aktif yang secara normal terdapat di pusatsangat bervariasi. Banyak pasien hidup lebih dari 10 germinativum. Pada sebagian besar tumor, sel mirip-tahun setelah diagnosis dan meninggal oleh penyebab sentroblas merupakan komponen minor dari selularitas keseluruhan, mitosis jarang, dan tidak ditemukan sellain; kesintasan median adalah 4 sampai 6 tahun.Namun, seiring dengan waktr_r, CLL/SLL cenderungGambar 12-17Limfoma folikular, yang mengenai sebuah kelenjargetah bening. A. Agregat nodular sel limfoma terdapat di seluruh kelenjar getah bening.B. Pada pembesaran kuat, sel limfoid kecil dengan kromatin padat dan inti iregular atau terbelah (sentrosit) bercampur dengan populasisel besar dengan nukleolus (sentroblas). (A, Sumbangan Dr. Robert W. McKenna, Deparlment of Pathology, University of Texas South-western Medical School, Dallas.)

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 479 LIMFOMA SEL MANTEL Limfoma sel mantel terdiri atas sel B yang mirip dengan zona mantel pada folikel limfoid normal. Tu- mor ini membentuk sekitar 4o/' dari semua NHL dan terjadi terutama pada laki-laki tua. lmunofenotipe. Sebagai neoplasma sel sentra Lirnfoma sel mantel memperlihatkan keterlibatan ke-folikel, tumor ini mengekspresikan penanda sel pan-B lenjar getah beningrdengan pola difus atau nodularseperti CD19 dan CD20, dan banyak tumor meng- samar. Pada sebagian besar kasus, sel tumor berukur-skspresikan penanda sel B yang lebih terbatas, CD10. gn sedikit lebih b'esar daripada limfosit normal,danSelain itu, sel neoplastik mengekspresikan protein memifiki inti iregular terbelah dan nukleolus ysng tidakBCL2, suatu gambaran yang membedakan sel ini mencolo-k. Walaupun jarang, sel mUngkin berukurandengan selB pusat germinativum normal, yangnegatif- lebih besar dan secara morfologis rnirip limfoblas\" Sumeum tulang terkena pada sebagian besar kasus,BCL2. dengan sekitar 2070 kasus adalah 'leukernik\" saat datang. Salah satu kecenderungan khas, tetapi belurn Gambaran Klinis. Limfoma folikular memiliki dapat diterangkan adalah seringnya keterlibatan salurankarakteristik klinis sebagai berikut: cerna* kadang-kadang dalarn bentuk nodus subrnukosa multifokus yang secara kasar rnirip dengan potip flimfo-I Tumor ini terutama timbul pada usia lanjut (jarang matoid poliposis). sebelum usia 20 tahun). Imunofenotipe. Sel tumor biasanya mengekspresi- kan secara bersamaan IgM dan IgD di permukaannya,I Tumor ini sama seringnya mengenai laki-laki dan antigen sel pan-B CDL9, CD20,CD22, dan (seperti CLL/ SLL) CDs. Limfoma sel mantel dibedakan dengan CLLI perempuan. SLL karena tidak adanya pusat proliferasi dan kadar protein siklin D1 sangat tinggi.I Tumor bermanifestasi sebagai limfadenopati yang Kariotipe. Sebagian besar (dan mungkin semua) tidak nyeri, yang sering generalisata. Keterlibatan tumor memperlihatkan translokasi t(11;14) yang me- jaringan ekstranodus (misal, visera) jarang terjadi, nyatukan gen siklin D1 di kromosom 11 ke elemen prp- tetapi sumsum tulang hampir selalu terkena saat motor/penguat rantai-berat imunoglobulin di kromo- diagnosis. som 14. Translokasi ini menyebabkan disregulasi eks- presi siklin D1, suatu regulator siklus sel (Bab 6), danI Keterlibatan darah perifer dalam bentuk leukemia merupakan penyebab kadar protein siklin D1 meningkat. yang nyata jarang terjadi, tetapi sejumlah kecil Gambaran Klinis. Sebagian besar pasien meng- populasi sel B klonal dapat dideteksi pada sebagian alami gejala rasa lelah dan limfadenopati dan datang besar kasus dengan flow cytometry atatt teknik dengan penyakit generalisata yang menyerang molekular. sumsum tulang, limpa,hati, dan (sering) salurancema.t Pada sebagianbesar pasiery sel tumor memperlihat- Tumor ini bersifat agresif dan tidak dapat disembuh- kary dengan kesintasan median 3 sampai 5 tahun. kan translokasi khas t(14;18). Titik pemutusan di kromosom 18 melibatkan\8q21, tempat gen anti- LIMFOMA SEL B BESAR DIFUS apoptosis BCL2. Translokasi ini menyebabkan Kategori diagnostik ini meliputi beberapa bentuk NHL yang memiliki ciri-ciri tertentu, termasuk fenotipeI ekspresi berlebihan protein BCL2 (Bab 6). sel B, pola pertumbuhan difus, dan perjalanan klinis yang agresif. Sebagai satu kelompok, ini adalah jenis Tumor memiliki riwayat perjalanan alami yang limfoma terpenting pada orang dewasa, membentuk lama (kesintasan median, T sampai 9 tahun) yang sekitar 50% dari semua NHL pada orang dewasa. tampaknya tidak terpengaruh oleh pengobatan. Oleh karena itu, walaupun perjalanannya indolen, tumor ini tidak mudah disembuhkan, suatu gam- baran yang umum ditemukan pada sebagian besar keganasan limfoid indolen. Kurangnya respons terhadap kemoterapi sebagian mungkin disebabkan oleh efek antiapoptosis BCL2, yang mungkin melindungi sel tumor dari efek zat kemoterapi,I Pada sekitar 40% pasien, limfoma folikular ber- kembang menjadi limfoma sel B besar difus, dengan atau tanpa pengobatan. Transisi ini mencerminkan munculnya subklona sel B neoplastik yang agresif. Perkembangan ini berkaitan dengan mutasi di gen TP53. Tumor yangmengalami transformasi ini jauh lebih sulit disembuhkan daripada limfoma sel B besar difus de novo, yang akan dijelaskankemudian.

480 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDGambar 12-18 pascatransplantasi, tnmor ini sering berawal se-Limfoma sel B besardifus. Seltumor memiliki nukleus besar, dengan bagai proliferasi sel B poliklonal yang dipicu olehkromatin terbuka dan nukleolus yang menonjol. (Sumbangan Dr. EBV yang mungkin lenyap apabila imunitas puiih.Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Apabila tidak, seiring dengan waktu terjadi per-Southwestern Medical School, Dallas.) kembangan menuju limfoma sei B besar mono- klonal. MORFOLOGI t Infeksi airus herpes manltsia tipe B (HHV-8) dilapor- Nukleus sel B neoplastik berukuran besar (paling tidak tiga sampai empat kali dibandingkan dengan ukuran kan berkaitan dengan suaLu jenis Lr-rmor jarang yang limfosit inaktif) dan bentuknya dapat bermacam-macam. bermanifestasi sebagai efusi ganas. Sel tumor ter- Pada banyak tumor, yang predominan adalah sel besar infeksi oleh HHV-S,yangmengkode protein yang dengan kontur inti sel yang bulat, iregular, atau terbelah, kromatin tersebar, dan beberapa nukleolus (Gbr. 12- l'romolog dengan beberapa onkoprotein, termasuk 1B). Sitoplasma pada sel tumor ini cenderung pucat dan bervolume sedang. Sel ini mirip \"sentroblas\", yaitu siklin D1. Pasien dengan limfomn eftLsi primer inl sel besar yang tampak pada pusat germinativum reaktif. Pada tumor yang lain, sel memiliki nukleus vesikqJar biasanya mengalami imunosupresi. Perhatikan besar bulat atau berlobus banyak dengan satu .atau bahwa virus ini juga dilaporkan berkaitan dengan nukleolus mencolok yang terdapat di tengah. Sel me- sarkoma Kaposi pada pasien AIDS (Bab 5). miliki banyak sitoplasma yang mungkin berwarna gelap dan pironinofilik atau jernih. Sel ini mirip dengan \"iinuno- I Limfoma sel B besnr medinstinum biasanya timbul blas\", sel limfoid antarfolikel normal yang diaktifkan oleh antigen. pada perempuan muda dan memperlihatkan ke- cenderungan menyebar ke visera abdomen dan Imunofenotipe. Ini adalah tumor sel B matur yangmengekspresikan antigen sel pan-B, seperti CD79, sistem saraf pusat.CD20, danCD79a. Banyak juga yang mengekspresikanIgM dan/atau IgG serta rantai ringan r atau 1,. Antigen Gambaran Klinis. Sebagai satu kelompok, tumorlain (misal, CD10) mungkin juga diekspresikan. ini memiliki beberapa gambaran klinis umum: Subtipe Tersendiri. Terdapat beberapa subtipe I Walaupun terrrtama timbul pada usia lanjut (usiaklinikopatologi tersendiri yang termasuk dalam kate-gori limfoma sel B besar difus. median sekitar 60 tahun), rentang usianya cukup iebar; limfoma sel B besar difus menyebabkan sekitarJ Virus Epstein-Barr (EBV) diperkirakan berperan 15% limfoma anak. dalam patogenesis limfoma sel B besar difus yang I Pasien dengan tumor ini biasanya datang dengan timbul pada pasien dengan sindrom imuno- defisiensi didapat dan imunosupresi iatrogenik massa yang cepat membesar, sering simtomatik, (misal, pada pasien transplantasi). Pada pasien pada satu kelenjar getah bening atau di luar kelenjar getah bening. Penyakit lokalisata dan manifestasi ekstranodus sering terjadi. Memang, gambaran awal mungkin berupa keterlibatan saluran cerna, kulit, tulang, atau otak. Tidak seperti limfoma yang lebih indolen (misal,limfoma folikular), pada saat diag- nosis penyakit jarang sudah mengenai hati, limpa, dan sumsum tulang. Namun, seiring dengan per- kembangan penyakit, semtla tempat dapat terkena dan, walaupun jarang, dapat muncul gambaran leukemik. r Sekitar 30% pasien mengalami translokasi t(14;18), dengan tata ulang gen BCL2. Ttimor ini diperkirakan muncul melalui progresi limfoma folikular. Sekitar sepertiga limfoma sel besar memperlihatkan tata ulang gen BCL6, yang terletak di3q27, dan pada banyak tumor terjadi mutasi di gen ini, tanpa disertai perubahan sitogenetik. r Limfoma sel B besar difus adalah tumor agresif yang cepat mematikan apabila tidak diobati. Namun, dengan kemoterapi kombinasi intensif, dapat di- capai remisi sempurna pada 60% sampai 80% pasien; dan dari jumlah ini, sekitar 50% teiap bebas penyakit seteiah beberapa tahun dan dapat di- anggap sembuh. Sebaliknya, ingatlah bahwa neo- plasma sel B indolen (CLLISLL dan limfoma folikular) sangat sulit disembuhkan. Saat ini banyak upaya yang ditujukan untuk penentuan profil molekular yang didasarkan pada pemeriksaan gene microarray untuk memperkirakan pasien mana yang akan sembuh dengan kemoterapi konven-

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 481 sional (Bab 6). Yang lain mungkin memperoleh Imunofenotipe. Limfoma Burkitt adalah tumor sel manfaat dari terapi yang lebih agresif (misal, terapi B yang mengekspresikan IgM perrnukaan dan penanda dosis-tinggi dan transplantasi sumsum tulang). sel pan-B seperti CDL9, serta antigen CD10.LIMFOMA BURKITT Kariotipe. Limfoma Burkitt berkaitan erat dengan translokasi yangmelibatkan genMYC di kromosom 8. Limfoma Burkitt adalah penyakit endemik di Sebagian besar translokasi menyatukan MYC denganbeberapa bagian Afrika dan sporadik di tempat lain, gen lgH di kromosom 14, tetapi juga ditemukan trans- lokasi varian yang melibatkan lokus rantai ringan rctermasuk Amerika Serikat. Secara histologis, penyakit atau )\", masing-masing di kromosom 2 dan22.Haslldi Afrika dan daerah nonendemik identik, walaupun akhir setiap translokasi adalah ekspresi berlebihan pro-terdapat perbedaan klinis dan virologis. Hubungan tein MYC, yang memiliki aktivitas transformasiyangpenyakit ini dengan EBV dibahas pada Bab 6. poten. MORFOLOGI Gambaran Klinis. Baik tipe endemik maupun Sel tumor tampak monoton, berukuran antara limfosit non-Afrika, terutama mengenai anak atau dewasa kecil dan sel besar yang tidak membelah, serta memiliki inti oval atau bundar yang mengandung dua sampai muda, menyebabkan sekitar 30% NHL anak di Amerika lima nukleolus yang mencolok (Gbr. 12-19). Ukuran inti Serikat. Pada kedua bentuk, penyakit jarang berawal sel menyamai inti sel makrofag jinak yang terdapat di di kelenjar getah bening. Pada pasien Afrika, keterlibat- dalam tumor. Sitoplasma berukuran sedang, sedikit an maksila atau mandibula sering merupakan tanda basofilik atau ampofilik, sangat pironinofilik, dan sering awal, sedangkan tumor abdomen (usus, retroperito- berisi vakuol kecil berisi lemak. Laju mitosis yang tinggi merupakan ciri tumor ini, demikian juga kematian sel, neum/ ovarium) lebih sering di Amerika Utara. sehingga terdapat banyak makrofag jaringan dengan debris inti sel di dalamnya. Karena makrofag jinak ini Cambaran lerrkemik jarang ditemukan, terutama pada sering dikelilingi oleh ruang jernih, sel ini membentuk kasus dari Afrika, tetapi mungkin teqadi dan hal ini suatu pola \"langit berbintang\". t harus dibedakan dengan LLA, yang berespons ter- hadap regimen obat yang berbeda. Limfoma Burkitt adalah tumor derajat-tinggi yang mungkin merupakan neoplasma manusia yang paling cepat pertumbuhan- nya; namun, dengan regimen kemoterapi yang sangat agresif, sebagian besar pasien dapat disembuhkan. MIELOMA MULTIPEL DAN GANGGUAN SEL PLASMA TERKAITGambar 12-1 9 Diskrasia sel plasma adalah sekelompok neo- plasma sel B yang sama-sama memperlihatkanLimfoma Burkitt. Sel tumordan intinya hampirseragam sehingga ekspansi satu klonn sel penghasil imunoglobulingambanannya monoton. Perhatikan aktivitas mitotikyang tinggi (mafa sehingga menyebabkan peningkatan kadar satupanah)dan nukleolus yang mencolok. Pola \"langit berbintang\" yang imunoglobtLlin homogen atau fragmennyn di dalnmditimbulkan oleh makrofag normalyang berwama terang akan lebih serum. Imunoglobulin homogen yang ditemukanjelas dengan pembesaran lemah. (Sumbangan Dr. Robert W. dalam darah sering disebut komponen M. KarenaMcKenna, Department of Pathology, University of Texas South- gambaran umum pada berbagai diskrasia sel plasmawestern Medical School, Dallas.) adalah adanya imunoglobulin dalam jumlah ber- lebihan di dalam serum, penyakit golongan ini disebut juga gnmopati monoklonsl. W alatpun keberadaan suatu komponen M mengisyaratkan adanya keganas- an sel B, perlu diingat bahwa komponen M juga ditemukan pada orang normal berusia lanjut, suatu keadaan yang disebut sebagai gamopati monoklonal yang maknanya belum jelas. Secara kolektif, penyakit golongan ini menyebabkan sekitar 15% kematian akibat keganasan sel darah putih; diskrasia sel plasma pa- Iing sering terjadi pada usia pertengahan dan usia lanjut. Diskrasia sel plasma dapat dibagi menjadi enam varian utama: (1) mieloma multipel, (2) piasmasitoma lokalisata (mieloma solitar), (3) limfoma limfoplasma- sitik, (4) penyakit rantai berat, (5) amiloidosis terkait imunosit atau primer, dan (6) gamopati monoklonal

482I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDyang maknanya belum jelas. Setiap gangguan tersebut hanya ditemukan pada sebagian kecil kasus. Secara klinis, penyakit ini mirip dengan limfoma sel B indolenakan dibahas secara sepintas sebelum gambaran morfo- (seperti SLL), karena limfosit B neoplastik menyebuklogik bentuk yang umum disajikan. secara difus organ limfoid, termasuk sumsum tulang, kelenjar getah bening, dan limpa. Tidak seperti mielo- Mieloma Multipel. Mieloma multipel, sejauh ini ma,lesi litik di tulang tidak ditemukan. Biasanya sel Badalah diskrasia sel plasma maligna yang tersering,adalah stratu proliferasi klonal sel plasma neoplastik neoplastik menghasilkan igM dalam jumiah cukupdi sumsum tulang yang biasanya berknitan dengan lesilitik multfokal di seluruh pertulangan tubuh. Prolife- besar sehingga terjadi suatu sindrom hiperviskositas yang disebut makroglobulinemia Waldenstrom.rasi sel plasma neoplastik, yang disebut juga sel mielo-mn, ditunjang oleh sitokin interleukin-6 (IL-6), yang Penyakit Rantai Berat. Ini bukan suatu entitasdihasilkan oleh fibroblas dan makrofag di stroma spesifik, tetapi sekelompok penyakit berupa proliferasi yang hanya menghasilkan,rantai berat. Rantai beratsumsum tulang. Seperti berlaku pada banyak keganas- tersebut mungkin berasal dari kelas IgC,IgA, atau IgM.an sel B lainnya, baru-baru ini disadari bahwa banyakmieloma memperlihatkan translokasi kromosom yang Gambaran klinis mirip dengan limfoma tertentumelibatkan lokus 1gG di kromosom 14. Salah sabr-r mitrafusi adalah gen reseptor faktor pertumbuhan fibroblas lainnya. Penyakit rantai berat IgG sering bermanifestasi sebagai limfadenopati difus dan hepatosplenomegali(fibr obl ns t gr ow th fac t or ) 3 di kromoso m 4, y ang tamp ak- sehingga mirip dengan limfoma limfoplasmasitik. Pe-nya terpotong untuk menghasilkan reseptor yang nyakit rantai berat IgA memperlihatkan predileksiseca ra konstitu ti f aktif. untuk jaringan limfoid yang secara normal merupakan Pada sekitar 60% pasien, komponen M adalah IgG; tempat sintesis IgA, seperti usus halus dan saluran napas, dan mungkin mencerminkan varian MALT lym-pada 20\"/, sampai 25ok, IgA; walaupun jarang, kompo- phoma (dibicarakan selanjulnya).nen tersebut adalah IgM, IgD, atau IgE. Pada 75% Amiloidosis Primer atau Terkait-Imunosit.sampai 20% kasus sisanya, sel plasma menghasilkan Mungkin perlu diingat bahwa proliferasi monoklonalhanyarantairingan rc atau l. yang, karena berat molekul sel plasma, disertai pembentukan berlebihan rantairendah, cepat dikeluarkan melalui urine dan rantairingan tersebut diberi nama protein Bence-lones. Pada ringan, mendasari bentuk amiloidosis ini (Bab 5).para pasien ini, terjadi proteinuria Bence-Jones tanpakomponen M serum (penyakit rnntai ringan). Namun, Endapan amiloid (tipe AL) terdiri atas rantai ringan yang mengalami penguraian parsial.pada hampir 80% pasien, sel plasma malignamembentuk molekul imunoglobulin lengkap serta Gamopati .Monoklonal yang Maknanyarantai ringan dalarh jumlah berlebihan; oleh karena Belum Diketahui. Protein M dapat dideteksirdi dalamitu, baik protein Bence-Jones maupun komponen M serum 1% sampai 37o orang normal berusia lanjut (lebihserum, dapat ditemukan. dari 50 tahun). Istilah gnmopati monoklonnl ynng maknanya belum diketnhui (monoclonal gammopathy Plasmasitoma Lokalisata. Nama ini mengacu of undetermined significance, MGUS) diterapkan untukpada adanya satu lesi di tulang atau jaringan lunak. disproteinosis tanpa penyakit terkait ini. lni adalahPlasmasitoma solitar di tulang cenderung terjadi pada gamopati monoklonal yang paling sering ditemukan. Sekitar 20ok pasien dengan MCUS kemudian meng-lokasi yang sama seperti mieloma multipel, sedangkan alami diskrasia sel plasma (mieloma, limfoma limfo- plasmasitik, atau amiloidosis) setelah 10 sampai 15lesi di luar tulang biasanya membentuk massa tumor tahun. Diagnosis MGUS harus ditegakkan dengan hati-di saluran napas atas (sinus, nasofaring, laring). Pada hati dan setelah eksklusi semua bentuk spesifik gamo- pati monoklonal. Secara Llmum, pasien dengan MGUSsebagian pasien ini dapat ditemukan peningkatan memiliki kurang dari 3 g/dL protein monoklonal dalamringan kadar protein M. Mereka yang mengidap serum dan tidak terdapat proteinuria Bence-jones.mieloma tulang solitar biasanya juga mengidap lesi MORFOLOGItersamar di tempat lain. Para pasien ini mungkin stabil Mieloma multipel paling sering bermanifestasi se- bagai lesi tulang destruktif multifokal di seluruh sistemselama beberapa tahun tetapi, setelah interval 5 sampai st<etetal. WalJupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan pada suatu penelitian yang10 tahun, sebagianbesar mengalami penyakit disemi- melibatkan banyak kasus: kolumna vertebra, 66%; iga, 44oh; tengkorak, 41%; pang.gul, 28%; femur, 24%; klavvnata. Plasmasitoma di luar tulang (jaringan lunak) lebih kula, 10%; dan skapula, '10%. Lesi lokal ini umumnya berawal di rongga medula, mengikis tulang cancel/ous,jara.ng menyebar dan sering dapat disembuhkandengan reseksi lokal. Limfoma Limfoplasmasitik. Tumor ini terdiri atasproliferasi campuran sel B yang berkisar dari limfositkecil bulat sampai limfosit plasmasitik (yang disebutsebagai plimfosit) sampai sel plasma. Tumor iniberkaitan dengan translokasi kromosom yang melibat-kan lokus IgH di kromosom 14 dan gen PAX5 dikromosom 9, yang mengkode suatu faktor transkripsiyang biasanya mengatur diferensiasi sel B. Sepertimieloma, terdapat komponen M, tetapi pada sebagianbesar kasus komponen tersebut disebabkan olehpioduksi IgM monoklonal, sedangkan IgA atau IgG

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 483dan secara progresif menghancurkan tulang kortikal. dari semua sel di sumsum tulang. Sel plasma neo-Resorpsi tulang terjadi akibat sekresi sitokin tertentu plastik mungkin mirip dengan sel plasma matur nor-(misal, lL-1B, TNF, lL-6) oleh sel mieloma. Sitokin ter- mal, tetapi umumnya memperlihatkan gambaran ab- normal, seperti nukleolus yang mencolok atau badansebut meningkatkan pembentukan dan aktivasi osteo- inklusi sitoplasma yang abnormal yang mengandungklas melaluijalur RANK-ligan RANK (Bab 21). Lesi sel imunoglobulin (Gbr. 12-2OB). Seiring dengan progre-plasma sering menyebabkan fraktur patologik; lesi ini sivitas penyakit, dapat terjadi infiltrasi sel plasma kepaling sering ditemukan di kolumna vertebra walaupun jaringan lunak di limpa, hati, ginjal, paru, dan kelenjardapdt mengenai semua tulang yang mengalami erosi getah bening atau, apabila penyakit telah sangat me-dan destruksi pada zat korteksnya. Umumnya, secara luas, mungkin muncul gambaran leukemik.radiologis lesi tampak sebagai defek punched-out Keterlibatan ginjal, yang secara umum disebut(cekung), biasanya bergaris tengah 1 sampai 4 cm (Gbr. nefrosis mieloma, adalah salah satu gambaran.khas12-20A), tetapi pada beberapa kasus hanya deminera-lisasi difus yang ditemukan. Pemeriksaan mikroskopik mieloma multipel. Secara mikroskopis, dapat ditemukanterhadap sumsum tulang memperlihatkan peningkatan sebukan sel plasma abnormal di interstisium. Di tubu-jumlah sel plasma, menyebabkan lOo/o sampai g0% lus kontortus distalis dan duktus koligentes, banyak terdapat silinder protein. Sebagian besar silinder ini dibentuk oleh protein Bence-Jones, walaupun mungkin juga mengandung imunoglobulin lengkap, protein Tamm-Horsfall, dan albumin. Beberapa silinder mem- perlihatkan sifat mewarnai amiloid. Hal ini tidak meng- herankan karena amiloid AL berasal dari protein Bence- Jones (Bab 5). Sel raksasa berinti banyak yang terbentuk dari fusi makrofag biasanya mengelilingi silinder. Sel yang melapisi tubulus yang mengandung silinder sering mengalami nekrosis atau atrofi akibat efek toksik rantai ringan bebas (protein Bence-Jones). Kalsifikasi meta- statik mungkin ditemukan di ginjal karena hiperkalse- mia yang disebabkan oleh resorpsi tulang. Apabila terdapat penyulit amiloidosis sistemik, ditemukan lesi glomerular nodular. Dapat terjadi pielonefritis, akibat ke- rentanan pasien terhadap infeksi meningkat. Berbeda dengan mieloma multipel, limfoma limfo- plasmasitik tidak menyebabkan lesi litik di tulang. Sel neoplastik menginfiltrasi secara difus sumsum tulang, kelenjar getah bening, dan kadang-kadang hati. lnfiltrasi ke organ lain dapat terjadi, terutama seiring dengan perkembangan penyakit. lnfiltrat selular terdiri atas limfosit, sel plasma, dan \"plimfosit\". Bentuk laln dis- krasia sel plasma telah dijelaskan (misal, amiloidosis primer [Bab 5]) atau terlalu jarang untuk diuraikan.Gambar 12-20 Perjalanan Penyakit. Manifestasi klinis diskrasia sel plasma cukup bervariasi. Manifestasi tersebutMieloma multipel. A. Radiografi tengkorak (tampaksamping). Defek teqadi akibat efek destruktif sel neoplastik infiltratif ditulang yang cekung berbatas tegas paling jelas terlihat di kalvarium. berbagai jaringan dan akibat efek imunoglobulin ab-B. Aspirat sumsum tulang. Sebagian besar sel sumsum tulang normal yang dikeluarkan oleh tumor. Pada mielomanormal diganti oleh sel plasma, termasuk bentuk atipikal dengan multipel, efek patologik massa tumor sel plasma lebihnukleus multipel, nukleolus menonjol, dan butir-butir sitoplasma yang menonjol, sedangkan pada limfoma limfoplasmasitikmengandung imunoglobulin. sebagian besar gejala dan tanda terjadi akibat makro- globulin IgM dalam serum. Usia puncak insiden mieloma multipel adalah antara 50 dan 60 tahun. Gambaran klinis utama pada penyakit ini adalah sebagai berikut: r Nyeri tulang, yang disebabkan oleh infiltrasi sel plasma neoplastik, sangat sering terjadi. Terjadi fraktur patologik dan hiperkalsemia, dengan destruksi tulang fokal dan resorpsi difus. Hiper- kalsemia dapat menyebabkan kelainan saraf, seperti

484. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID kebingungan dan letargi; hiperkalsemia juga me- limfoplasmasitik sedikit lebih panjang, yalttt dalam rentang 4 sampai 5 tahun. Walaupun terapi agresif nimbulkan gangguan ginjal. Anemia terjadi akibat pemah dicoba, keduanya sampai saat inibelum dapat disembuhkan.-ditempatinya sumsum tulang serta inhibisi hemato- LIMFOMA HODGKIN poiesis oleh sel neoplastik. Limfoma Hodgkin, seperti NHL, adalah sttatur Infeksi berulang oleh bakteri seperti Staphylococ- gangguan yang terutama mengenai jaringan limfoid' cus aureus, Streptococcus pneumoniae, dan Escheri- Limfoma ini hampir selalu berasal dari satu nodus atau satu rangkaian kelenjar getah bening dan biasanya- chia coli menimbulkan masalah klinis yang serius. menyebar ke kelenjar di sekitarnya. Limfoma Hodgkin terjadi akibat penekanan sekresi imuno- dibedakan dengan NHL karena beberapa alasan' Per- Infeksi tama, kelainan ini ditandai secara morfologis dengan globulinnormal. adanya sel raksaso neoplastik khas yang disebut selr Produksi berlebihan dan agregasi protein mieloma Reed-Sternberg (RS) bercampur dengan infiltrat sel dapat menyebabkan sindrom hiperviskositas (di- radang reaktif noninflamatorik yang jumlahnya ber- variasi. Kedua, tumor ini sering berkaitan dengan jelaskan kemudian). gambaran klinis yang agak khas, termasuk manifestasir Hampir 50% pasien menderita insufisiensi ginjal. sistemik seperti demam. Ketiga, pola penyebaran Hal ini terjadi akibat banyak faktor, seperti infeksi stereotipiknya menyebabkan penyakit ini diterapi bakteri berulang dan hiperkalsemia, tetapi yang secara berbeda dibandingkan dengan sebagian besar neoplasma limfoid lain. Walaupun terdapat gambaran terpenting adalah akibat efek toksik protein Bence- khas ini, penelitian molekular terbaru membuktikan dengan jelas bahwa, pada sebagian besar kasus, tu- jones dalam sel yang melapisi tubulus. mor ini adalah suatu tumor limfosit B sehingga sebaik- nya dianggap sebagai bentuk limfoma yang tak-lazim.I Amiloidosis timbul pada5% sampai 10% pasien. Klasifikasi. Dikenal adanya empat subtipe limfo- Diagnosis mieloma multipel mudah ditegakkan ma Hodgkin: (1) sklerosis nodularis, (2) selularitas campuran, (3) predominansi limfosit, dan (4) deplesiberdasarkan adanya defek tulang fokal dan \"punched' limfosit. Subtipe keempat sangat jarang ditemukan danout\" yangkhas pada pemeriksaan radiologis, terutama tidak dibahas lebih jauh. Namun, sebelum mengurai-apabila lesi terdapat di vertebra atau kalvarium. Elektro- kan tiga subtipe lainnya, kita perlu menjelaskan de- nominator umum bagi ketiganya-sel RS dan varian-foresis serum dan urine merupakan alat bantu nya-serta metode yang digunakan unluk menentukan Itras penyakit pada seorang pasien, yaittt, sistemdiagnostik yang penting pada kasus yang dicurigai. penentuan stadium (stnging system).Pada99% kasus, dapat dideteksi lonjakan monoklonalimunoglobulin lengkap atau rantai ringan imuno- MORFALOGIglobulin di dalam serum, urine, atau keduanya. Pada Slne gua non untuk diagnosis histologik limfoma1% kasus sisanya, imunoglobulin monoklonal dapat Hodgkin adalah sel RS (Gbr. 12-21). Sel RS memilikiditemukan di dalam massa sel plasma, tetapi tidak di sitoplasma yang banyak, biasanya sedikit eosinofilik'serum atau urine. Kasus semacam ini kadang-kadang dan bergaris tengah antara 15 sampai 45 pm- $el ini terutama dibedakan berdasarkan nukleus yang mutti-disebut mieloma nonsekretorik. Limfoma limfoplasmasitik mengenai pasien yang lobular atau multinukleus dengan nukleolus yang besar, bulat, dan menonjol\" Yang terutama khas adalah duasedikit lebih tua, dengan insiden puncak antara dekade nukleus atau lobus nukleus yang membentuk'bayang- an-cermin, masing-masing mengandung nukleoluskeenam dan ketujuh. Sebagian besar gejala klinis asidsfilik besar (mirip badan inklusi) dikelilingi olehpenyakit ini dapat ditelusuri dari keberadaan globulinIgM. Karena ukurannya, pertambahan kadar makro- zona jernih yang jelas; secara keseluruhan timbulglobulin sangat meningkatkan kekentalan darah se- gambaran mata burung hantu. Membral inti selhingga terjadi sindrom hiperaiskositas yar.g dikenal tampak iolas. Seperli yang akan kita lihat, sel RS \"kfasiK's eb a gai m akr o gl ob ulin emis W aI m,d en s t r i) Penyakit tersebut sering ditemukan pada subtipe selularitas campuran, agak jarang pada subtipe sklerosis nodu-tersebut ditandai dengan gambaran berikut: laris, dan lebih jarang pada subtipe predominansiI Gangguan penglihatan, berkaitan dengan pe- regangan dan berkelok-keloknya vena retina; perdarahan dan eksudat retina juga mungkinr berperan menyebabkan gangguan penglihatan. Gangguan neurologik, seperti nyeri kepala, pusing, ,tuli, dan stupor, akibat perlambatan dan pe-I 'ny\"r.rmbatan aliran darah. Perdarahan, yang berkaitan dengan pembentukan kompleks antara makroglobulin dan faktor pem-I bekuan serta gangguan pada fungsi trombosit. Krioglobulinemia, yang berkaitan dengan peng- endapan makroglobulin pada suhu rendah dan menimbulkan gejala, seperti fenomena Raynaud dan urtikaria dingin. Mieloma multipel merupakan penyakit yangprogresif, dengan kesintasan median berkisar dari 2sampai 4 tahun. Kesintasan median pada limfoma

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 485 d Tabel 12-10. PERSENTASEPASIENPADASETIAP STA-rFtre# DIUM PATOLOGIK SESUAI SUBTIPE HtsroloctK SubtipeHistologik Jumlah Stadium Patologik (%) Pasien ldan ll III lV Predominansi limfosit 55 76 222 Selularitas campuran 215 44 479 Deplesi limfosit 62'19 19 Sklerosis nodularis 21 60 355 628 Dari Desforges JF, et al; Hodgkin's disease. N Engl J Med 301:1212,1979. Dicetak ulang dengan izin dari the New England Journal of Medicine.Limfoma Hodgkin. Sebuah sel Reed-Sternberg binukleus dengan selanjutnya bahwa semakin agresif varian penyakit,nukleolus besar mirip badan-inklusi dan banyak sitoplasma dikelllingi semakin besar kemungkinan penyakit didiagnosisoleh limfosit, dan di bawah dapat dilihat sebuah eosinofil. setelah stadium lanjut.(Sumbangan Dr. Robert W. McKenna, Deparlment of Pathology,University of Texas Southwestem Medical School, Dallas.) Dengan latar belakang ini, kita dapat membahas limfosit; pada dua subtipe yang disebut terakhir, yang klasifikasi morfologik limfoma Hodgkin menjadi sub- predominan adalah varian sel RS yang lain. kelompok dan menunjukkan sebagian gambaran klinis Penentuan stadium limfoma Hodgkin (Tabel 12:9) sangat penting secara klinis karena perjalanan penyakit, rnasing-masing yang menonjol. Kemudian, akan disaji- pemilihan terapi, dan prognosis berkaitan erat dengan penyebaran penyakit. Akan tampak dari pembicaraan kan manifestasi yang umurn ditemukan pada semua. Tabel 12-9. STADIUM KLINIS LIMFOMAHODGKIN Gambaran morfologik esensial yang berfungsi mem- DAN NON-HODGK|N (KLAStFIKASt ANN bedakan subkelompok utama (predominansi limfosit, ARBORT sklerosis nodularis,.dan selularitas campuran) adalahStadium Distribusi Penyakit morfologi dan frekuensi elemen neoplastik (sel RS) Keterlibatan satu regio kelenjar getah bening (l) atau terkenanya satu organ atau jaringan relatif terhadap elemen reaktif, yang diwakili oleh limfosit ekstralimfatik (1.) kecil. Frekuensi relatif keempat subtipe histologik dapat Keterlibatan dua atau lebih regio kelenjar getah bening disisi diafragma yang sama saja (ll) dilihat pada Tabel 12-10. li atau dengan keterlibatan organ atau jaringan ekstralimfatik di dekatnya (ll.) LIMFOMA HODGKIN SKLEROSIS NODULARIS. Sejauh ini, tipe ini merupakan bentuk histologik tersering. Tipe Keterlibatan regio kelenjargetah bening di kedua sisi diafragma (lll), yang mungkin mencakup ini berbeda dari tipe lain, baik secara klinis maupun limpa (l I l.), tempat atau organ ekstralimfatik di histologis dan ditandai secara morfologis dengan dua sekitar secara terbatas (lll.), atau keduanya gambaran: (ilt_ ) r Adanya varian khusus sel RS yang disebut sel Fokus (multipel atau diseminata) keterlibatan satu atau lebih organ atau jaringan ekstralimfatik lakuna (Gbr. 12-22). Sel ini berukuran besar dan dengan atau tanpa keterlibatan limfatik memiliki satu nukleus hiperlobaris dengan banyak*Semua stadium dibagi lebih lanjut beidasarkan tidak ada (A) atau nukleolus kecil dan sitoplasma berwarna pucat. adanya (B)gejala sistemik berikut: demam signifikan, keringat Pada jaringan yang difiksasi oleh formalin, sito- malam, berat tubuh menurun lebih dari 10%oyang tidak diketahui plasma sering mengalami retraksi dan menyebab- sebabnya kan gambaran sel berada di ruang jeinih, atauDari Carbone PT, etal: Symposium (AnnArbor): staging in Hodgkin disease. Cancer Res 31 :17 07 . 1 97 L lakuna. r Adanya di sebagian besar kasus pita kolagen yang membagi jaringan limfoid menjadi nodus berbatas tegas (Gbr. 12-23), Fibrosis mungkin sedikit atau banyak, dan infiltrat sel mungkin memperlihatkan limfosit, eosinofil, histiosit, dan sel lakuna dalam proporsi yang berbeda-beda. Sel RS klasik jarang ditemukan, lmunofenotipe varian lakuna identik dengan yang terdapat pada sel RS klasik. Sel ini mengekspresikan CD15 dan CD30 serta biasanya tidak mengekspresikan antigen spesifik sel B dah T. :i . .

486 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDGambar 12-22 Gambar'12-24Limfoma Hodgkin, tipe sklerosis nodularis. Sebuah \"sel lakuna\" Penyakit Hodgkin, tipe selularitas campuran. Sel Reed-Sternbergdengan nukleus multilobus yang mengandung banyak nukleolus binukleus khas dikelilingi oleh berbagaijenis sel, termasuk eosinofilkecil tampak berada di ruang jernih yang tercipta akibat retraksi (sitoplasma merah terang), limfosit, dan histiosit. (Sumbangan Dr.sitoplasma. Sel ini dikelilingi oleh limfosit. (Sumbangan Dr. Robert Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas South-western Medical School, Dallas.)LIMFOMAHODGKIN SELUI-ARITAS CAMPUMN. Bentuk dengan selularitas campuran yang bermanlfestasi se- bagai penyakit diseminata (Tabel 12-11), dan paraini adalah bentuk paling sering limfoma Hodgkin pada pasien ini lebih sering memperlihatkan manifestasipasien berusia lebih dari 50 tahun dan secara ke- sistemik.seluruhan menyebabkan sekitar 25% kasus. Pasienlaki-laki lebih banyak daripada perempuan. Sel RS LIMFOMA HODGKIN PREDOMINANSI LIMFOSIT. SUb-tipikal banyak ditemukan di dalam infiltrat selular hetero- kelompok ini, yang membentuk sekitar 57o timforna Hodgkin, ditandai dengan sejumlah besar limfosit kecilgen khas, yang mencakup limfosit, eosinofil, sel reaktif yang tampak matur bercampur dengan histiositplasma, dan histiosit jinak (Gbr. 12-24). Dibandingkan jinak dengan jumlah bervariasi (Gbr. 12'25), sering,didengan subtipe umum lainnya, lebih banyak pasien dalam nodus besar yang batasnya tidak jelas, Tipe sel reaktif lain, seperti eosinofil, neutrofil, dan sel pla$ma, tidak atau sedikit ditemukan, dan sel RS tipikal sangat sulit dicari. Yang tebih sering ditemukan adalah sel Tabel 12-11. PERBEDAAN KLINISANTARA LTMFOMA HODGKTN DAN LIMFOMA NON.HODGKIN Limfoma Hodgkin Limfoma non-HodgkinGambar 12-23 Lebih sering terlokalisasi ke Lebih sering mengenai banyak satu kelompok kelenjar kelenjar periferl-irnfoma Hodgkin, tipe sklerosis nodularis. Pandangan dengan getah bening aksial (servi-pembesaran lemah mempedihatkan pita kolagen aselular berwama kalis, mediastinum, para- Penyebaran nonkontagiosamerah muda dan berbatas tegas yang membagi-bagi massa sel aorta) Cincin Waldeyer dan kelenjartumor menjadi nodus-nodus. (Sumbangan Dr. RobertW. McKenna,Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medi- Penyebaran teratur ke mesenterium sering terkenacal School, Dallas.) jaringan sekitar Sering mengenai sistem di luar Kelenjar mesenterium dan kelenjar getah bening cincin Waldeyerjarang terkena Jarang mengenai sistem di luar kelenjar getah bening

'BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID 487lls*\"bNe terbentuknya nodus jaringan iregular mirip tumor yangb*SLkt'r mirip dengan yang ada di kelenjargetah bening. Kadang-IgE{p\"il* kadang limpa sedemikian membesar dan hati sedikit membesar oleh massa nodular ini.-#Pdg!'.di#,ir\"d[3f9;4-gn*l-us*Penyakit Hodgkin, tipe predominan limfosit. Terlihat limfosityang Etiologi dan Patogenesis. Menentukan asal seltampak matang mengelilingivarian L&H besaryang berwama pucat RS neoplastik pada limfoma Hodgkin ternyata bukan(sel \" po pco rn\" ). (S u mba n ga n D r. Robert W. M cKen na, Depa rtment merupakan pekerjaan mudah, sebagian karena sel iniof Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, jarang dibandingkan dengan infiltrat radang reaktif diDallas.) sekitarnya. Telah lama diketahui bahwa varian L & H varian L & H yang memiliki nukleus multilobus gembung sel RS yang terdapat di limfoma Hodgkin pre- yang dikatakan mirip dengan berondong jagunglpop- corn (\"popcorn cell'). Pola pertumbuhan nodular khas dominansi limfosit nodular mengekspresikan penanda pada limfoma Hodgkin predominansi limfosit telah lama sel B, yang menunjang bahwa asalnya adalah sel B. mengisyaratkan bahwa kelainan ini merupakan suatu Sebaliknya, sel RS di bentuk lain limfoma Hodgkin neoplasma sel B folikular. Memang, penelitian fenotipe umumnya tidak mengekspresikan penanda limfoid spesifik-turunan sehingga masih membingungkan. mengungkapkan bahwa varian L & H pada limfoma Ketidakpastian ini sebagian besar telah diatasi berkat FJodgkin predominansi limfosit mengekspresikan pe- nanda sel B (misal, CD20). Selain itu, varian L & H penelitian elegan yang dilakukan pada sel RS tunggal, yang menjalani diseksi-mikro, yangberasal dari kasus memiliki gen /gH yang mengalami tata ulang dan mutasi limfoma Hodgkin seluiaritas campuran dan sklerosis yang sangat memperkuat bahwa awalnya adalah sel B folikular. Sebagian besar pasien datang dengan limfa- nodularis. Analisis sekuensi terhadap DNA yang denopati servikalis atau aksilaris saja dan memiliki prog- nosis yang sangat baik. diperbanyak dari sel tersebut umumnya memperlihat- kan bahwa semua sel RS dari setiap kasus memiliki Secara klinis, limfoma Hodgkin sklerosis nodularis tata ulang gen imunoglobulin yang sama dan bahwa adalah satu-satunya bentuk yang lebih sering terjadi gen imunoglobulin yang menjalani tata ulang tersebut telah mengalami hipermutasi somatik, suatu kejadian pada perempuan, dan penyakit ini memiliki ke- yang biasanya terbatas pada sel B pusat germinativum. cenderungan yang jelas untuk mengenai kelenjar getah Walaupun tumor yang berasal dari sel T juga mungkin bening servikalis bawah, supraklavikularis, dan medi- astinum. Sebagian besar pasien adalah remaja atau ditemukan (jarang), sekarang disepakati bahwa, pada sebagian besar kasus, limfoma Hodgkin adalah neo- dewasa muda, dan prognosis mereka umumnya plasma sel B pusat germinativum yang mengalami sangat baik, terutama apabila penyakit berada dalam transformasi. stadium klinis I dan ll. Karena sel RS mencerminkan komponen maligna, Tampak jelas bahwa limfoma Hodgkin memperlihat- apa yang menyebabkan transformasi neoplastik kan pola histologik yang sangat beragam dan bahwa tersebut? Seiama bertahun-tahun, EBV telah dicurigai bentuk tertentu, dengan fibrosis, eosinofil, neutrofil, dan sebagai agen etiologi berdasarkan penelitian epide- sel plasma, dapat sangat mirip dengan proses reaktif peradangan. Oleh karena itu, diagnosis histologik lim- miologi dan serologik. Anggapan ini mendapat foma Hodgkin bersandar pada identifikasi sel RS atau dukungan kuat baru-baru ini oleh penelitian variannya dengan latar belakang sel reaktif. Penentu- an imunofenotipe berperan penting sebagai penunjang molekular. Genom EBV dapat ditemukan di sel RS dari dalam membantu membedakan bentuk atipikal limfoma hampir 70% kasus tipe selularitas campuran dan Hodgkin dari NHL sel besar. sedikit kurang pada tipe sklerosis nodularis. Yang lebih Pada semua bentuk, keterlibatan limpa, hati, penting, genom EBV terdapat dalam pola klonal, yang sumsum tulang, serta organ dan jaringan lain dapat menunjukkan bahwa infeksi mendahului (sehingga terjadi selama perjalanan penyakit dan menyebabkan mungkin berkaitan dengan) transformasi. Oleh karena itu, seperti pada limfoma Burkitt dan limfoma sel B pada pasien imunodefisiensi, infeksi EBV mungkin merupa- kan salah satu tahap pada patogenesis limfoma Hodgkin, terutama pada tipe selularitas campuran. Apabila EBV memiliki peran kausatif, apa dasar patogenetik bentuk yang negatif-EBv? Salah satu ke- mungkinan berasal dari pengamatan bahwa sel RS pada bentuk limfoma Hodgkin positif-EBV dan negatif- EBV mengandung banyak NF-rcB, suatu faktor trans- kripsi yang secara normal merangsang proliferasi sel B dan melindungi sel B dari sinyal apoptotik. OIeh

488 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDkarena itu, pengaktifan abnormal NF-rcB mrrngkin gambaran yang khas atau penting secara klinismerupakan suatu jalur umltrrl va|rq berperan Calam sehingga layak disinggung.lirnfomagenesis. Yang menarik, beberapa prrolein EBV Extrano ilal Marginal Zone Lyntphomamengaktifkan NF-rB pada sel I3 yang terinfeksi secara (limfoma MALT). Ini adalah kategori khusus tnmor sel B derajat-rendah yang timbul, terutama di jaringanlaten. Diperkirakan beberapa proses patogenetik lain, limfoid terkait-muk osa (mucosal-sssocinted lymphoid tissue, MALT), seperti kelenjar liur, ustis halus danseperti mutasi somatik pada gen pejamu, mendasari besar, paru, serta beberapa tempat nonmukosa sepertip\"enIgnafkilttifraant NF-rcB pada kasus negatif-EBV. khrs orbita dan payudara. Sel tumor mirip dengan sel B sel radang nonneoplastik 1'\"ing pengingat normal yang bergerak menuju daerah di tepitampaknya terbentuk karena sekresi sejrrmlah si,rokirr folikel sel B. Sebagian besar limfoma zona marginaloleh sel RS, termasuk IL-5 (suatu zat penarik dan faktor ekstranodns ini iimbul pada kasus sindrom Sjogren, tiroiditis Hashimoto, atar-r infeksi Helieobnt:ter pylorrpertumbuhan untuk eosinofil), transforming grotutlt di Iambung, yang mengisyaratkan bahwa stimnlasifactor d (suatu faktor fibrogenik), dan lL- l3 (y,ang clapat antigen terLrs-menems berperan dalam limfomagenesi s.merangsang sel RS melalui mekanisme autokrin). Pada kasns limfoma MALT lambung oleh H. pylori, eradikasi organisme dengan terapi antibiotik seringSebaliknya, sel reaktif mungkin tidak sekedar menjadi menyebabkan regresi tlrmor, yang tampaknya ber- gantung pada sitokin yang dikeluarkan oleh sel Tpenonton tetapi menghasilkan faktor (seperti ligan spesifik H. pylori unh-rk pertumbuhan dan kesintas- annya (Bab 6). Apabila timbul di tempat lain, tnmorCD30) yang membantu pertumbr\"rhan dan kesintasan MALT sering dapat disembuhkan dengan eksisi lokal atau radioterapi. Saat ini, diketahui dua kelainansel RS. sitogenetik yang terkait: t(1;14), yang melibatkan gen BCL10 dan IgH; serta t(11;18), yang melibatkan genPerjalanan Penyakit. Limfoma Hodgkin, seperti MALTL dan lAP2.NHL, biasanya bermanifestasi sebagai pembesaran Leukemia Sel Berambut. Leukemia sel B indolen yang jarang ini dibedakan oleh adanya sel ler-rkemikkelenjar getahbening yang tidak nyeri. Walaupun pem- yang memiliki tonjolan sitoplasma halus mirip rambut, yang paling jelas terlihat di bawah mikroskop fase-bedaan pasti dari NHL hanya dapat dibuat melalui kontras walaupun dapat terlihat pada apusan darah rutin. Sel berambut ini mengekspresikan penanda selpemeriksaan spesimen biopsi kelenjar getah bening, pan-B, termasuk CD19 dan CD20, serta imunoglobulinbeberapa gambaran klinis menopang diagnosis permukaan dengan satu rantai ringan, yang menegas-limfoma Hodgkin (lihat Tabel 72-71). Pasien yang lebih kan klonalitas. Selain itu, sel tumor mengekspresikanmuda dengan tipe histologik yang relatif baik CD11c dan CD103; antigen tersebut tidak terdapat dicenderung datang pada stadium klinis I atau II (lihat sebagian besar tumor sel B sehingga penting untuk di-Tabel 12-10) dan biasanya bebas dari manifestasi agnosis leukemia sel berambut.sistemik. Pasien dengan penyakit diseminata (stadium Tumor tersebut terutama timbul pada laki-laki tua,III dan IV) lebihbesar kemungkinannya datang dengan dan manifestnsinya terutama disebnbksn oleh infiltrnsikeluhan sistemik seperti demam, penurunanberat yang sumsum tulang dan limpa. Splenomegali, yang seringtidak jelas sebabnya, pruritus, dan anemia. Seperti telah masif, merupakan temuan fisik abnormal paling sering dan kadang-kadang satu-satunya temuan. Pqnsito-disinggung, para pasien ini secara umum memper- penia, akibat infiltrasi sumsum tulang dan sekuestrasilihatkan gambaran histologis varian yang kurang baik. limpa, ditemukan pada lebih dari separuh kasns. Leukositosis tidttk sering ditemuknn, dan hanyaPrognosis setelah radioterapi dan kemoterapi agresif terdapat pada 15% sampai 20% pasien, tetapi sel berambut dapat ditemukan di apusan darah periferuntuk pasien dengan penyakit ini, termasnk mereka pada sebagian besar kasus. Penyakit bersifat indolen,yang mengidap penyakit diseminata, umumnya sangat tetapi progresif apabila tidak diobati; pansitopenia danbaik. Dengsn modalitas terapi ynng ada saat ini, infeksi adalah masalah utama. Tidak seperti neo- plasma limfoid derajat-rendah lain, tumor ini sangatgambaran histologi tidak banyak berdampak pada sensitif terhadap obat kemoterapi, terutama nukleosidaprognosis; namLtn, stadium klinis tnmpnknya merupa- purin. Respons biasanya tuntas dan berkelanjutan, danknn indikntor prognosis yang penting. Angka kesintas- prognosis keseluruhan sangat baik.an 5 tahun untuk pasien dengan penyakit stadium I-A Mikosis Fungoides dan Sindrom S6zary. Tu-atau II-A mendekati 100%. Bahkary pada penyakit sta- mor sel T CD4+ perifer ini ditandai dengan keteriibatandium lanjut (IV-A atau IV-B), dapat dicapai angka kulit sehingga termasuk dalam kelompok limfoma selkesintasan 5 tahun bebas-penyakit sebesar 50%. T kulit.Namun, kemajuan dalam terapi ini juga membawamasalah baru. Pasien yang bertahan hidup lama se-telah protokol kemoterapi-radioterapi memperlihatkanrisiko yang jauh lebih tinggi mengidap leukemia akut,kanker paru, melanoma, kanker payudara, dan be-berapa bentuk NIIL. Akib atnya, upaya sekarangditujukan untuk menciptakan regimen terapi yangkurang genotoksik sehingga penyulit terkait-terapiberkurang sementara angka kesembuhan dipertahan-kan tinggi.NEOpIaSMA LIMFOID LAINNYA Dar.l:banyak bentuk neoplasia limfoid dalamklasifikasi R'EAL yang tersisa, beberapa memiliki

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 489 Mikosis fungoides bermanifestasi sebagai fase tahankan kemampuan untuk mengalami diferensiasipramikotik inflamatorik dan berkembang melalui fase terminal, tetapi memperlihatkan pertnmbuhan yangplak sampai fase tumor. Secara histologis, terjadi meningkat atau tidak terkendali. Umumnya, terjadiinfiltrasi sel T neoplastik, yang nukleusnya sering peningkatan satu atau lebih elemen berbeniuk (SDM,tampak serebriformis karena pelipatan membrannukleus, ke epidermis dan dermis atas. Seiring dengan trombosit, dan/atari granulosit) di darah perifer.perkembangan penyakit terjadi penyebaran ke kelenjargetah bening dan visera. Sindrom Slzary adalah Sindrom mielodisplnstlk adalah gangguan diferensiasipenyakit terkait yang mengenai kulit dan kulit bermani- terminal yang berlangsrlng tidak teratur dan tidakfestasi secara klinis sebagai eritroderma eksfoliativa efektif . A kiba trrya, sindrom ini ditandai dengan adanyageneralisata disertai leukemia sel S6zary yang intinya prekttrsor sumsum tulang displastik dan sitopeniajuga serebriformis. Sel S6zary dalam darah juga dapat darah perifer.ditemukan pada hampir 25% kasus mikosis fungoides Walarrpun ketiga kategori ini merupakan titik awalpada fase plak atau tumor. Tnmor ini tidak dapat yang baik untuk membahas neoplasma mieloid,disembuhkan, tetapi indolen dengan waktu kesintasan pembagian di antara ketiganya mungkin kabur.median adalah 8 atau 9 tahun. Sindrom mielodisplastik dan gangglran mielo- Limfoma/Leukemia sel T Dewasa. Neoplasma proliferati f sering berubah menjadi bentLrk yang identik dengan leukemia mieloblastik akut, dan sebagiansel T ini, yang disebabkan oleh infeksi suatu retrovirus, pasien mungkin datang dengan penyakit yang mem-virus leukemia sel T manusia tipe 1 (HTLV-1), bersifat perlihatkan gambaran gangguan mielodisplastik danendemik di Jepang selatan dan Karibia, tetapi kasus mieloproliferatif sekaligus. Karena semua berasal dariserupa pernah ditemukan secara sporadis di tempatlain, termasuk Amerika Serikat bagian tenggara. Pato- sel bakal hematopoietik, keterkaitan erat di antaragenesis tumor ini dibahas pada Bab 6. Selain menye-babkan keganasan limfoid, infeksi HTLV-1juga dapat penyakit ini bukanlah hal yang mengherankan.menyebabkan penyakit demielinisasi progresif yangmengenai sistem saraf pusat dan medula spinalis. LEUKEMIA MIELOBLASTIK AKUT Limfomafleukemio sel T dewasn ditandai dengan Leukemia mieloblastik akut (LMA) terutama me-Iesi kulit, limfadenopati generalisatn, hepatospleno- ngenai orang dewasa. lnsidensinya terus meningkatmegali, hiperkalsemia, dan peningkatan hitung seiring dengan usia, dengan usia median adalah 50Ieukosit disertai limfosit CD4+ multilobus. Sel leukemik tahun. Kelompok gangguan ini bersifat sangat hetero-secara konstitutif mengekspresikan reseptor unfuk IL- gery seperti akan dibahas selanjutnya. Gejala dan tanda2 dengan kadar tinggi. Pada sebagian besar kasus, klinis sangat mirip dengan yang ditemukan pada leu-penyakit ini sangat agresif, dengan waktu kesintasan kemia limfoblastik dan biasanya berkaitan dengan kegagalan sumsum tulang akibat digantinya elemenmedian sekitar 8 bulan. Pada15'/. sampai 20o/o pasien, normal sumsum tulang oleh blas leukemik. Rasa lelahperjalanan penyakit kronis; penyakit mereka secara dan pucat, perdarahan abnormal, dan infeksi sering ditemukan pada pasien yang baru didiagnosis, yangklinis tidak dapat dibedakan dengan limfoma sel T biasanya datang dalam beberapa minggu setelah on- set gejala. Splenomegali dan limfadenopati biasanyakutis. kurang mencolok dibandingkan dengan leukemia limfoblastik tetapi, walaupun jarang, LMA mungkin Limfoma Sel T Perifer. Limfoma ini adalah se- bermanifestasi sebagai massa jaringan diskret (disebut sebagai sarkoma granulositik). Yang ideal, diagnosiskelompok heterogen tumor yang bersama-sama mem- dan klasifikasi LMA didasarkan pada hasil pemeriksa-bentuk sekitar 1.5o/o NHL dewasa. Walaupun beberapa an morfologik, histokimia, imunofenotipe, dansubtipe khas yang jarang masuk ke dalam kelompok kariotipe. Dari berbagai pemeriksaan ini, penentuan kariotipe mempakan yang terpenting r-rntuk memper-ini, sebagian besar tumor dalam kelompok ini tidak kirakan prognosis.dapat diklasifikasikan. Secara umum, tumor ini ber-manifestasi sebagai penyakit diseminata, agresif, dankurang berespons terhadap terapi.Neoplasma Mieloid Neoplasma mieloid berssal dari sel baksl hemato- Pada sebagian besar kasus, mieloblas dapat di-poietik dan biasanya menyebabkan proliferosi mono-klonsl yang secara difus menggantikan sel sumsl4m bedakan dengqn 'timfoblas dengan pewarnaan Wrlght-tulang normal Terdapat tiga kategori umum neopla- Giernsa: rutirl\" Blas rnemiliki,kromatin inti yang halus;sia mieloid. Leukemia mieloblnstik akut adalah tumor tiga sampai lima nukleolus; dan granula halus azurofilij<yang ditandai dengan hambatan dalam diferensiasisel mieloid dini. Sel mieloid imatur (mieloblas) me- dalam sitoplasma (li hat: Gbt. 1i,2-1 4BJ,'Strul<tur ri'iiriB.numpuk dalam sumsum tulang, menggantikan elemen batang bgrwarna:merah (batang Audr) terdapat padanormal, dan sering beredar di darah tepi. Pada ganggu-an mieloproliferatif kronis, klona neoplastik memper-

490 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDGambar 12-26 Klasifikasi . Berdasarkan garis diferensiasi pre- dominan dan derajat kematangan selnya, LMA me-Leukemia promielositik akut (subtipe M3). Aspirat sumsum tulang rupakan kelainan yang beragam. Keberagaman inimemperlihatkan promielosit neoplastik dengan banyak granula berfungsi sebagai dasar untuk satu skema klasifikasi,azurofilik kasar. Temuan khas lain adalah adanya beberapa sel klasifikasi the French-American-British (FAB), yangdengan nukleus bilobus dan sel di bagian tengah lapang pandangyang mengandung banyak batang Auer mirip-jarum. (Sumbangan membagi LMA menjadi delapan kelompok. KelompokDr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of tersebut dicantumkan pada Tabel 12-12, bersamaTexas Southwestern Medical School, Dallas.) dengan frekuensi relatif dan gambaran khususnya' sebagian kasus, terutama pada varian promielositik Namun, pengalaman menunjukkan bahwa klasifi- (Gbr. 12-26). Batang Auer ditemukan hanya pada mieloblas neoplastik sehingga merupakan petunjuk kasi FAB memiliki nilai prognostik yang terbatas, diagnostik penting apabila ditemukan. sedangkan sejumlah kelsinan sitogenetik rekuren berkorelasi erat dengan prognosis. Oleh karena itu, dianjurkan LMA diklasifikasikan sebagai berisiko baik, sedang, atau buruk berdasarkan hasil pemeriksaan kariotipe. Pada LMA dapat ditemukan banyak per- ubahan sitogenetik, yang sebagian berkorelasi dengan kelompok FAB tertentu. Hubungan berbagai kelompok FAB dengan penyimpangan sitogenetik yang me- men garuhi pro gnosis ditunj ukkan p ada T ab e\ I2-\2. Yang menarik adalah translokasi t(15;77) pada M3, atau leukemia promielositik akut. Translokasi ini me- nyebabkan fusi gen a reseptor asam retinoat (R-AR 4) di kromosom 17 dengan genPML di kromosom 15. Gen (- gen) kimera menghasilkan protein fusi PML/RARA abnormal yang menghambat diferensiasi mieloid di tahap promielositik, mungkin dengan menghambat fungsi reseptor RARA normal. Yang mengagumkan, asam retinoat (Bab 8), suatu analog vitamin A, dosis farmakologik mengatasi hambatan ini, menyebabkan promielosit neoplastik mengalami diferensiasi termi-Tabel 12-12. KLASIFIKASIFAB UNTUKLEUKEMIAMIELOBLASTII(MIELOSITIKAKUT(LMA)Kelas Morfologi KeteranganM0 LMA berdiferensiasi minimalMl LMA tanpa diferensiasi Blas tidak memiliki penanda sitologik dan sitokimia 2% sampai 3% LMAM2 LMA dengan diferensiasi mieloblas yang definitif, tetapi mengekspresi-M3 Leukemia promielositik akut kan antigen turunan mieloid 20okdari LMA; kromosom Ph, terdaPat pada 10% sampai 15% kasus, ': Mieloblas yang sangat imatur predominan; memperburuk prognosis beberapa granula atau batang AuerM4 Leukemia mielomonositik akut 30% dari LMA; adanya translokasi t(B;21)M5 Leukemia monositik akut Mieloblas atau promielosit predominan; berkaitan dengan prognosis yang baik batang Auer sering ditemukanM6 Eritroleukemia akut 5% sampai 10o/o dari LMA; sering terjadiM7 Leukemia megakariositik akut Promielosit hipergranular, sering dengan banyak koagulasi intravaskular disemlnata; batang Auer per sel; mungkin memiliki khas adanya translokasi t(1 5;1 7); nukleus reniformis atau bilobus berespons terhadap terapi asam retinoat Tampak diferensiasi mielositik dan monositik; 2Oo/o sampai 30% dari LMA; adanYa elemen mieloid mirip M2; monositosis perifer inv16 atau del16q berkaitan dengan prognosis yang baik Monoblas (negatif-peroksidase, positif-esterase) dan promonosit predominan 10To dari LMA; biasanya pada anak dan dewasa muda; sering terjadi infiltrasi Eritroblas megaloblastoid yang aneh dan berinti gusi; berkaitan dengan kelainan banyak predominan; mieloblas juga ada kromosom'11q23 Blas turunan megakariositik predominan; bereaksi 5% dari LMA; hitung darah yang tinggi dengan antibod i antitrombosit mielofibrosis dan infiltrasi organ jarang terjadi; atau peningkatan retikulin sumsum tulang pasien berusia lanjut

BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID ' 491nal menjadi neutrofil dan mati. Karena neutrofil hidup dengan kecenderungan mengakumulasi mutasi danrerata selama6 jam, yang terjadi adalah lenyapnya sel menimbulkan LMA. Sebagian besar kasus bersifattumor dengan cepat dan remisi pada sebagian besar idiopatik, tetapi beberapa pasien mengalami sindrompasien. Efek ini sangat spesifik; LMA tanpa translokasi ini setelah kemoterapi dengan bahan pengalkil ataut(75;17) tidak berespons terhadap asam retinoat. Pasien terpajan terapi radiasi pengion.mengalami relaps apabila hanya diterapi dengan asamretinoat, mungkin karena progenitor neoplastik meng- Pemeriksaan sitogenetik mengungkapkan bahwahasilkan promielosit yang resisten terhadap efek pro- klona sel yang secara kromosom abnormal terdapat didiferensiasi asam retinoat. Bagaimanapury ini adalah sumsum tulang pada hampft 70'/. pasien. Beberapacontoh penting suatu terapi efektif yang ditujukan pada kelainan kariotipe yang umum ditemukan adalahdefek molekular spesifik-bumor. hilangnya kromosom 5 atau 7 atau delesi lengan Histokimia. Kasus dengan diferensiasi mielositik panjang kromosom tersebut. Secara morfologis,biasanya positif untuk enzim mieloperoksidase, yang sumsum tulang dipenuhi oleh sel aberan, sepertidideteksi dengan menginkubasikan sel bersamasubstrat peroksidase. Batang Auer memperlihatkan prekursor eritroid megaloblastoid, blas yangbentLrknyareaksi peroksidase positi I yangkuat, yang dapat mem- aneh, dan mikromegakariosit.bantu pendeteksiannya apabila struktur ini jarang.Diferensiasi monositik dibuktikan dengan pewarnaan Sebagian besar pasien adalah laki-laki berusiauntuk esterase nonspesifik lisosom. antara 50 dan 70 tahun. Dari para pasien ini, 10% sampai 40% kemudian menderita LMA; sisanya Imunofenotipe. Pada LMA, ekspresi penanda mengidap infeksi, anemia, dan perdarahan karena tidak adanya sel mieloid yang berdiferensiasi. Responsimunologik bersifat heterogen. Sebagian besar meng- terhadap kemoterapi biasanya buruk sehingga munculekspresikan kombinasi antigen terkait-mieloid, misal- anggapan bahwa mielodisplasia timbul dengan latarnya CD13, CD14, CD15, atau CD64. CD33 diekspresi- belakang kegagalan sel bakal. Yang menarik dalam halkan pada sel bakal pluripoten, tetapi dipertahankan ini adalah bahwa sebagian pasien anemia aplastik kemudian mengidap sindrom mielodisplastik, danpada sel progenitor mieloid. Penanda semacam ini sejumlah pasien dengan mielodisplasia beresponsbermanfaat untuk membedakan LMA dengan LLA terhadap terapi yang menekan sel T. Hubungan ini mengisyaratkan bahwa, paling tidak pada suatu sub-(seperti diperlihatkan pada Gbr. 12-15) dan mengiden- set pasien, klona mutan mungkin bertahan hidup karena sel bakal normal mengalami serangan oleh seltifikasi LMA primitif (misal, subtipe M0). Selain itu, T. Seperti telah dibicarakan, mekanisme serupaantibodi monoklonal yang reaktif terhadap antigen tampaknya mendasari hemoglobinuria nokturnal paroksismal. Prognosis bervariasi; waktu kesintasanterkait-trombosit bermanfaat untuk mendiagr:rosis M7. median bervariasi dari 9 sampai 29 bulan dan lebih Prognosis. LMA adalah penyakit yang berat. Tu- buruk pada mereka yang memperlihatkan peningkatanmor dengan perubahan kariotipe \"berisiko baik\" blas di sumsum tulang atau kelainan sitogenetik saat(t[8;2 1 ], invl 1 6] ) memperlihatkan kemungkinan 50%pasien bertahan hidup lama bebas penyakit, tetapi didiagnosis.kesintasan bebas-penyakit jangka-panjang secara ke-seluruhan h any a 15oh sampai 30% dengan kemo terap i GANGG UAN MIELOPROLIFERATIFkonvensional. Akhir-akhir ini, semakin banyak pasienLMA diterapi dengan pendekatan yang lebih a$resif, KRONISseperti transplantasi sumsum tulang alogeneik. Saatini, transplantasi tampaknya merupakan satu-satunya Proliferasi neoplastik ini ditandai dengan me-terapi yang dapat menghasilkan kesembuhan. ningkatnya proliferasi progenitor sumsum tulang neoplastik, yang menyebar ke organ hematopoietikSINDROM MIELODISPLASTIK sekunder (limpa, hati, dan kelenjar getah bening) dan Istilah ini mengacu pada sekelompok gangguan sel mempertahankan kemampuan menjalani diferensiasibakal klonal yang ditandai dengan gangguan pe-matangan sehingga hematopoiesis menjadi tidak efektif terminal. Kombinasi menyebabkan terbentuknyadan risiko transformasi menjadi leukemia mieloblastik hepatosplenomegali (disebabkan oleh hematopoiesisakutmeningkat. ektramedula neoplastik), limfadenopati ringan, dan Pada pasien dengan sindrom ini, sumsum tulang peningkatan satu atau lebih elemen berbenluk di darah(sebagian atau seluruhnya) diganti oleh progeni klonalsuatu sel bakal multipoten mutan yang mempertahan- perifer.kan kemampuan berdiferensiasi menjadi SDM, granu- Sebagian besar pasien dengan gambaran klinis khaslosit, dan trombosit, tetapi dengan cara yang tidak efektif untuk gangguan mieloproliferatif kronis masuk kedan tidak teratur. Akibatnya, sumsum tulangmenjadi salah satu dari empat entitas diagnostik: leukemiahiperselular atau normoselular, tetapi darah perifer mielogenosa kronis (LMK), polisitemiavera, metapla-memperlihatkan pansitopenia. Klona sel bakal abnor- sia mieloid dengan mielofibrosis, dan trombositemia esensial. Walaupun sedikit banyak terdapat tumpang-mal di sumsum tulang secara genetis tidak stabil, tindih, LMK jelas terpisah dari gangguan lain karena berkaitan dengan kelainan sitogenetik khas, yaitu

492f BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOIDkromosom Ph. Hanya LMK, polisitemia vera, dan meta-plasia mieloid dengan mielofibrosis yang disajikan disini. Trombositemia esensial terlalu jarang ditemukansehingga kurang layak untuk dibahas lebih lanjut.Leukemia Mielogenosa Kronis Gambar 12-27 \" LMK terutama mengenai orang dewasa berusia Leukemia mielogenosa kronis. Apusan darah tepi memperlihatkan banyak neutrofil rnatang, beberapa metamielosit, dan sebuahantara 25 dan 60 tahun dan menyebabkan 15% sampai mielosit. (Sumbangan Dr. RobertW. McKenna, Departmentof Patho logy, Universityof Texas Southwestern Medical School, Dallas)20\"/o dari semua kasus leukemia. Insiden puncak berasal dari sel bakal, tidak mengherankan bahwaadalah pada dekade keempat dan kelima. hampir 50% pasien mengalami trombositosis. Sumsum Patofisiologi. Pada semlta kastts, LMK berkaitan tulang hiperselular, dengan hiperplasia turunan granulositik dan megakariositik. Frekuensi mieloblasdengan adanya kelainnn.kromosom unik, kromosom hanya meningkat sedikit. Pulpa merah di limpa yangPh (Philadelphia). Pada sekitar 95% pasien LMK, kro- membesar tampak seperti sumsum tulang karena he-mosom Ph, yang mencerminkan translokasi timbal- matopoiesis ekstramedula yang ekstensif. Massa selbalik dari lengan panjang kromosom 22 ke lenganpanjang kromosom 9, dapat ditemukan di prekursor hematopoietik yang tumbuh sering mengganggu alirangranulositik, eritroid, dan megakariositik, serta sel Bdan, pada sebagian kasus, sel T. Temuan rni adalah darah lokal sehingga terjadi infark limpa. Infarkbukti kuat bnhwa LMK berasal dnri proliferasi klonal tersebut dapat bermanifestasi sebagai nyeri akut disel bakal pluripoten. Ingatlah bahwa translokasi kuadran kiri atas.penyebab munculnya kromosom Ph menyebabkan Kadang-kadang LMK perlu dibedakan denganterbentuknya gen fusi BCR-ABL, yang sangat penting reaksi leukemoid, yang juga menyebabkan peningkatanuntuk transformasineoplastik (Bab 6). Memang, pasien mencolok hitung granulosit sebagai respons terhadap infeksi, stres, peradangan kronis, dan neoplasrna. ter-yang tampaknya negatif Ph pada pemeriksaan tentu. Ynng terpenting untuk membedskan reaksi leu-sitogenetik memiliki gen fusi BCR-ABL kriptik yang kemoid dari LMK adalah adanya kromosom Ph danterdeteksi di tingkat molekular oleh analisis Southern meningkatnya jumlah basofil di darah perifer, kedua-blot alau teknik reaksi berantai polimerase (PCR). nya cukup khas untuk LMK. Selain itu, granulosit padaWalaupun kromosom Ph sangat khas untuk LMK, LMK hampir sama sekali tidak memiliki fosfatase al- kali, sedangkan enzim ini meningkat pada reaksi leu-perlu diingat bahwa kromosom Ph sendiri tidak bersifat kemoid.diagnostik untuk kelainan ini, karena ditemukan pada Pejalanan penyakit LMK progresif lambat. Bahkan30% LLA dewasa dan beberapa kasus LMA. tanpa pengobatan, kesintasan median adalah 3 tahun. Pada semua kasus LMK, gen paduan BCR-ABL Setelah suatu periode (yang bervariasi dan tidak dapatmengkode suatu protein fusi yang terdiri atas bagian- diperkirakan), sekitar 50% pasien masuk ke fase per- cepatan, saat mana terjadi penurunan respons ter-bagian BCR dan domain tirosin kinase dari ABL. Pro- hadap pengobatan; anemia dan trombositopenia baru meningkaf munculnya kelainan sitogenetik tambahan;tein fusi ini memperlihatkan peningkatan aktivitastirosin kinase yang tidak terkendali dan berperan dan, akhirnya, transformasi menjadi gambaran ynngpenting dalam patofisiologi LMK. mirip dengan leukemia akut (yaitu krisis blas). Pada 50% sisanya, krisis blas timbul secara mendadak, tanpa Walaupun LMK berasal dari sel bakal piuripoten, fase percepatan di antaranya. Menarik untuk dicatatprekursor granulosit merupakan turunan sel yangdominan. Berbeda dengan leukemia akut, tidak terjadi bahwa pada3}% pasiery blas mengandung TdT, suatuhnmbatnn pada pematangan sel bskal leukemik, karena penanda sel limfoid primitif, dan mengekspresikanbanyaknya jumlah granulosit di sumsum tulang dandarah perifer. Dasar peningkatan massa sel bakal antigen turunan sel B seperti CD10 dan CD19. Sel blasmieloid pada LMK tampaknya terletak pada kegagalansel bakal untuk berespons terhadap rangsang fisiologikyal g mengendalikan proliferasi sel tersebut. Gambaran Klinis. Onset LMK biasanya lambat,dan gejala awal mungkin nonspesifik (misal, mudahlelah, badan lemas, dan penurunan berat). Kadang-kadang gejala awal adalah perasaan tertarik di abdo-men, akibat splenomegali ekstrim yang khas untukpenyakit ini. Temuan laboratorium sangat pentinguntuk menegakkan diagnosis. Biasanya terjadi pe-ningkatan mencolok hitung leukosit, sering melebihi100.000/pL, Sel dalam sirkulnsi didominnsi oleh neutrofildon mielosit (Gbr.12-27), tetapi basofil dan eosinofil jugamenonjol. Sejumlah kecil mieloblas, biasanya kurangdari5o/o, dapat dideteksi di darah perifer. Karena LMK