Bab 11. Gamopati Monoklonal

Bab 11 GAMOPATI MONOKLONALGamopati monoklonal (monoclonal gammo?ath!) adalah suarukelompok kelainan hematologik yang berasal dari limfosit yangmenghasilkan paraprorein (globulin gamma) yang bersifat mono-klonal. r-6Kelompok penyakit ini terdiri atas:A. Gamopati monoklonal yang keganasannya sudah dipastikan 1. Mieloma multipel (muhiple myeloma) 2. Makroglobulinemia'W'aldenstrom (Waldenstrom's mamoglo- bulinemia)B. Gamopati monoklon aI yang keganasannya belum dipastikan l. MGUS (monoclonal gammopathl of undetermined signifcance) 2. Heauy chain disease 3. Primary amyloidosisNama lain penyakit ini adalah: a. penyakit imunoproliferatif b plasna cell dyscrasias c. plasma cell disorders d. paraproteinemiasFrekunesi relatif gamopati monoklonal. Di negara barat frekuensirelatif gamopati monoklonal adalah :l. MGUS: 630/o2. Mieloma multipel: l4o/o3. Plasmacytoma: lo/o4. Waldensnomls macroglobulinemia: 1o/oMIELOMA MULTIPELMieloma multipel ialah gamopati monokional karena keganasan selplasma dalam sumsum tulang yang menghasilkan protein abnormal(paraprotein) dalam plasma atau urine, khas disertai lesi osteolitik,akumulasi sel plasma abnormal (sel mieloma) dalam sumsum ru-lang, dan adanya protein monoklonal dalam serum dan urine. 1-6220

GamopatiMonoklonal 221EpidemiologiInsiden penyakit ini di negara barat adalah 3/100.000/tahun. Seba-gian besar mengenai umur tua (50-lO tahun), jarang dijumpaipada umur di bawah 40 tahun. Laki-laki cenderung lebih seringterkena dibandingkan dengan wanita. Di Amerika Serikat, insidenpada orang kulit hitam hampir dua kali lipat dibandingkan denganorang kulit putih. Tidak ada predileksi pekerjaan tertentu untukterkena MM. Seperti halnya pada neoplasma ganas lainnya, penye-bab MM belum diketahui pasti.PatofisiologiGejala penyakit mieloma multipel timbul karena berikut: 1-61. Pelepasan produk sel mieloma berupa: a. imunoglobulin monoklonal dalam serum (M-protein) b. fee light chain, di mana paraprotein ini: i. Dikatabolisisr dalam jaringan sehingga menimbulkan amiloid ii. Dibuang ke urine berupa protein Bence Jones2. Peningkaran osteoclast actiuating faaor (IL-IB, TNF-u) sehingga menimbulkan lesi osteolitik yang mengakibatkan timbulnya ge- jala nyeri tulang dan penekanan saraf.3. Gangguan hematopoesis terdiri atas: a. akibat pendesakan massa tumor pada jaringan hemopoetik normal b. produk sel tumor (IL-6) yang mengakibatkan anemia, netro- penia dan trombositopenia4. Gangguan produksi antibodi, netropenia, dan imobilisasi me- nyebabkan penderita mudah terkena infelai. Infeksi berulang, terutama pada paru-paru dan saluran kencing.5. Hiperkalsemia karena reabsorpsi kalsium dari tulang menimbulkan gejala anoreksia, mual, muntah, konstipasi, poliuria dan gang- guan kesadaran.6. Gagal ginjal karena kerusakan akibat light chain, hiperkalsemia, hiperurikemia, dan infeksi.7. Perdarahan terjadi akibat menurunirya faal trombosit dan faal faktor 'koagulasi yang timbul karena pengaruh dari paraprotein.

222 Hematologi Klinik Ringkas8. Sindrom hiperviskositas, darah menjadi pekat karena tingginya kadar paraprotein sehingga menimbulkan gangguan visus, ver- tigo, penurunan kesadaran dan gagal janrung.9. Kelainan neurologi: neuropari karena paraprotein dan kompresi saraf dapat menimbulkan paraplegi.10. Gejala amiloidosis terjadi karena deposit bahan amiloid dalam jaringan.Gejala KlinikGambaran klinik mieloma multipel dapat dijumpai dalam bentukberikut: 1-6 1. Gejala yang paling sering dijumpai adalah nyeri tulang, rerurama nyeri punggung. 2. Gejala anemia berupa lemah, lesu, pucat dan sesak napas. 3. Gejala infeksi yang berulang, terurama infeksi paru. 4. Gejala gagal ginjal dan hiperkalsemia: podipsi, poliuri, anoreksia, mual, munrah, konstipasi dan gangguan mental. 5. Gejala perdarahan. 6. Sindrom hiperviskositas: gangguan penglihatan, kesadaran me- nurun atau payah jantung. 7. Fraktur patologik oleh karena adanyalesi osteolitik 8. Gangguan sarafberupa parestesia atau paraplegia/paraparesa 9. Sebagian penderita bersifat asimtomatik dijumpai secara kebe- rulan pada saat chech up atav pemeriksaan untuk penyakit lain.Pemeriksaan LaboratoriumPada pemeriksaan laboratorium kasus mieloma muldpel dapat di- l-6JumPar: a. anemia normokromik normositer, laju endap darah meningkat, serta benrukan roulleaux pada apusan darah. Kadang-kadang dijumpai sel plasma di darah tepi. b. leukopenia dan trombositopenia dapat dijumpai pada fase lanjut c. pada .sumsum tulang dijumpai sel plasma lebih dari 10%. Sel mieloma adalah sel plasma abnormal den$an inti besar, bizarre, ukuran bervariasi. Sering ada bentukan rnulti nukleus (gambar l1-1).

Camopati Monoklonal 223 ffi ,,!:..t:.. t'*,.,,Gambar 11-1. Gambaran surnsr.rn tulang penderita mieloma multipel. Sel plasma meningkat dengan sel mieloma yang khasGambar 11-2. Elektroforesis protein pada penderita .mieloma multipel menunjukkan \"spike\" pada daerah globuiin gamma (A). Bandingkan dengan globulin ganuna pada orang normal (B).d. pada elektroforesis protein didapatkan paraprotein (M-protein)yang membentuk \"spihd' Pada daerah gamma (gambar ll-2).lg|Secara imunoelektroforesis didapatkan jenis: IgG (59%o), (23o/o),IgD (1olo), hanya light chain (l5o/o) dan tidak ada M-protein

224 Hematologt Klinik Ringkas (1%). Pada mieloma multipel tipe IgA, spike sering dijumpai pada daerah globulin beta.e. Pada pemeriksaan urine dapar dijumpai: Bence Jones's protein positif Yang lebih sensitif adalah pengukuran light chain dalam urine selama 24 jam.f. sering dijumpai hiperkalsemia, hiperurikemi, peningkatan ureum dan kreatinin serum.g. pemeriksaan serum B2 microglobulin dan plasma cell labelling index diperlukan untuk menentukan prognosis.Foto Rontgen TulangPada penderita MM perlu dilakukan \"bone sxtlue!\", yaitu foto tulangpipih dan pangkal tulang panjang. Khas ditemukan adanya lesiosteolitik: punched out lesion pada tulang pipih: tengkorak (gambarI l-3), costae, srernum, juga pada tulang belakang, tulang-tulangpelvis, bagian proksimal femur dan humerus.DiagnosisDiagnosis mieloma multipel dapat diregakkan dengan beberapaiKrr.tena: I-6_A. Kriteria ldinik1. Jika sel plasma sumsum tulang lebih dari l0o/o dengan\"ma, lignant loohing plasma cell'2. Jlka sel plasma menunjukkan gambaran mendekati normal,untuk diagnosis diperlukan tambahan:a. hipergamaglobulinemia (r2 g/dl) dengan spihe pada daerah gamma. b. protein Bence Jones positif dalam urine. c. lesi osteolitik pada tulang.B. \Wintrobe membuat kriteria diagnosis sebagai berikut:1 1. Kriteria sitologika. sumsum tulang: sel plasma/sel mieloma >l0olob\" biopsi sumsum tulang/jaringan lain menunjul<kan plas- maqttqma2. Kriteria klinik dan laboratorik terdiri atas: a. protein mieloma yang dibuktikan secara elektroforesisdalam plasma;

Camopati Monoklonal 225 ABGambar 11-3. Lesi osteoiitik pada tengkorak (A) dan pada pangkal tulang panjang (B) penderita mieloma multipel . b. protein mieloma yang dibuktikan secara elektroforesis dalam urine; c. lesi osteolitik pada tulang; d. ditemukan sel piasma darl, 2 sediaan hapus darah tepi.Diagnosis dibuat jika berikut: a. Ia dan ib positif; b. Ia atau Ib + salah satu dari II positif; c. Sel plasma/sel mieloma tulang >30o/o yang disertai lesi osteolitik.C. Kriteria menurut Durie dan Salmonl Kriteria diagnosis mieloma multipel dibagi menjadi dua, yaitu: Kriteria major: 1. Plasmasitoma pada biopsi jaringan 2. Plasmasitosis pada sumsum tulang dengan sel plasma >30%o 3. Spike dari globulin monoklonal pada elektroforesis: IgG >35 gll,IgA >20 glI, eksl.<resi light chain urine (elektroforesis) >1 gl24jam tanpa adanya amiloidosis.

226 Hematologi Ktinik RingkasKrireria minor: 1. Plasmasitosis sumsum tulang dengan sel plasma l0-30o/o. 2. Grdapat spihe globulin monoklonal, tetapi nilainya kurang dari nilai di aras. 3. Lesi osteolirik. 4. IgM normal <0,5 gll,IgA .1 gll atau IgG <6 g/1. Diagnosis ditegakkan jika: 1 major dan 1 minor (tidak boleh2+1) positif, atau 3 minor positif termasuk 1+2.lndolent Muttipte Myeloma (MM)Kriteria seperti MM tetapi dengan pembatasan: 1. Tidak terdapat lesi osteolitik arau lesi <3, tanpa ada fraktur kompresif 2. IgG <70 gll,IgA <50 g/l 3. Tidak ada gejala atau penyakit yang menyertai: Karnofslcy >70o/o, Hb >10 g/dl, kalsium serum normal, kreatinin serum <3 mg/dl, tidak ada infeksi.Smoldering myeloma (SMM)Seperti kriteria IMM dengan pembatasan 1. Tidak dijumpai lesi osteolitik 2. Sel plasma sumsum tulang 10-30o/oD. Kriteria dari Kyle dan Greippl Muhiple myeloma (MM) 1. Paraprotein dalam serum meningkat (biasanya >30 g/l) atau dalam urine positif. 2. Sel plasma sumsum tulang 3l0o/o atau dijumpai agregat sel plasma dalam biopsi. 3. Satu atau lebih penemuan penting, yang bukan disebabkan oleh penyakit lain: a. anemia b. lesi osteolitik, arau osteoporosis dan >30o/o sel plasma dalam sumsum rulang. c. bone maTrow labeling ind.ex >lo/o. d. insufisiensi renal (adub acquired Fanconi atau light chain deposition disease tidak cukup).

Gamopati Monoklonal 227Smoldering Myeioma (SMM)1. Paraprotein serum meningkat (biasanya >30 g/l) dan 10%o atau lebih sel plasma dalam sumsum tulang atau dijumpai agregat sel plasma dalam biopsi.2. Tidak terdapat anemia, gagal ginjal atau hiperkalsemia yang di- sebabkan oleh mieloma.3. Tes penting lainnya negatif; a. tidak dijumpai lesi osteolitik dalam bone suruey b. bone marrow labeling index <1o/o c. tidak dijumpai plasmablast d. beta-2 microglobulin normal tanpa adanya insufisiensi renal, tidak terdapar isotype-specific plasma cells, peripheral blood B- cell labeling index <0,5 gl24 jam, paraprotein serum dan urine stabil dalam follotu up.Solitary Plasmacytoma\"2l.. Tumor sel plasma tunggal. Tidak dijumpai kriteria untuk mieloma multipel sistemik. 3. Tidak dijumpai atau sedikit sekali paraprotein setelah terapi lokal. 4. Sel plasma sel sumsum tulang <10o/o.PrognosisPrognosis penderita MM sangat bervariasi, sebagian besar ditentukanoleh tingkat penyakit. Durie dan Salmon membuat kriteria klasifikasitingkat penyakit sebagai berikut:rl. Stadium I Memenuhi semua kriteria di bawah ini, yaitu: a. Foto Rontgen normal atau dijumpai lesi osteolitik soliter b. Laboratorium i. Kadar Hb. >10 g/dl ii. Kalsium serum ( 12 mgldl; iii. IgG <5gldI atau IgA <3 gldl dalam serum atau rantai ringan dalam urine <4 gl24 jam.2. Stadium II Terletak antara stadium I dan III, tetapi tidak memenuhi secara lengkap kriteria stadium I atau IIL

228 Hematologi Ktinik Ringkas3. Stadium III Memenuhi satu atau lebih kriteria di bawah ini rerdiri atas: a. Pada foto Rontgen tulang dijumpai lesi osteolitik luas b. Laboratorium: i. Kadar Hb. < 8,5 g/dl; ii. Kalsium serum > 12 mgldl; iii. IgG >7 gldl atau IgA >5 gldl atau rantai ringan dalam urine >12 gl24 jam.Subklasifikasi: A: jika kreatinin serum <2 mg/dl B: jika kreatinin serum >2 mg/dlTingkat penyakit mempunyai korelasi dengan prognosis, yaitu: 1. Penderita stadium IA mempunyai harapan hidup 19 bulan; 2. Penderita stadium IIIB mempunyai harapan hidup 5 bulan.TerapiGrapi untuk mieloma multipel terdiri1. Terapi spesifik, yaitu terapi untuk m\"er\"mr:bl-unnuh sel mieloma:Terapi standar ialah regimen melphalan+prednisona. melphalan 9 mglmz oral, selama 4 harib. prednison 80 mg oral, selama 4 hariSiklus diulang setiap 28 hari. Regimen Vr{,D: terdiri atas uincris-tine, adriamycine dan dexamethasone.Vinkristin 0,4 mglhari iv kontinu - selama 4 hariDoksorubisin 9 mg/m2lhari iv kondnu - selama 4 hariDeksametason 32 mg rds oral -selama5hari atau 40 mg/hariBerikan ranitidin 150 mg dua kali sehari selama pemberianV,t\D. Juga diberikan kotrimoksasol 2 kali sehari untuk mencegahpneumosistis. Dapat juga diberikan regimen kemoterapi dosis tinggilainnya. Regimen melphalan dan prednison merupakan regimenstandar yang memberikan hasil yang sama dengan regimen kemote-rapi kombinasi dengan dosis tinggi lainnya. Untuk penderita yangdipersiapkan untuk transplantasi, VAD merupakan regimen pilihan.

Gamopati Monoklonal 229 tansplantasi sumsum tulang memberikan harapan kesembuh-an, tetapi komplikasi lebih sering terjadi karena umur penderitaumumnya tua. Sekaran g thalidomide sedang diteliti untuk mielomamultipel yang resisten atau kambuh sementara dan hasilnya cukupmenggembirakan. Obat baru lain yang sedang dikembangkan ada-lah bortezomid, suatu przteoszme iihibitor.2. Terapi suporciF Terapi suportif, diberikan untuk mengatasi gejala atau komplikasi yang timbul, seperti: a. sindrom hiperviskositas: dilakukan plasmapheresis; b. hiperkalsemia: diatasi dengan pemberian cairan inravena yang adekuat. Dapat juga diberikan furosemid dan kortikos- teroid. Jika tak berhasil dlberi calcitonin dan mithramycin, atau bifosFonar inrravena. c. penderita MM perlu mobilisasi secepat mungkin untuk me- ngurangi terjadinya hiperkalsemia dan infeksi d. radiasi lokal diberikan untuk nyeri tulang yang resisten e. untuk'pencegahan nyeri jangka panjang diberikan bifosfonat oral f. pengobatan infeksi, anemia, dan perdarahan: diberikan te- rapi, seperti pada keganasan hematologi lainnya.3. Terapi dengan imunomodulator, seperti interferon, masih dalam taraf penelitian. Penderita MM derajat I dan smoldering MM tidak perlu diobati,hanya dilakukan observasi. Pengobatan dengan kemoterapi pada ka-sus seperti ini tidak memperpanjang masa hidup, malahan mungkinmemperpendek masa hidup. Secara umum dapat dikatakan bahwa keberhasilan terapi MMbelum memuaskan. Kemoterapi dilaporkan belum dapat memberi-kan kesembuhan sempurna. Satu-satunya harapan adalah dengantransplantasi sumsum tulang.MAKRO GLOBULINEMIA WALDENSTROMMakroglobulinemia'$7'aldenstrom merupakan varian'plasmacytoidlymphocytic fimpltoma\" yang memproduksi IgM monoklonal dalam

230 HematoLogi Klinik Ringkasjumlah besar. Sel maligna berasal dari sel plasmasitoid, yaitu sellimfosit yang mengalami transformasi sebelum berkembang men;jadi sel pl\"r-\". 1-6PatofisiologiSel ganas memproduksi IgM dalam jumlah besar sehingga menimbul-kan makroglobulinemia yang mengakibatkan terjadinya hiperviskositasdan volume plasma meningkat dan pada akhirnya menyebabkan: r-6A. I . Gejala susunan saraf pusat: vertigo, ryncz?e, somnolence dan konvulsi. Kelainan ini timbul karena aliran darah lambat dan adanya pelebaran vena otak. 2. Dilatasi vena dan edema perifer 3. Payah jantung 4. Edema paru 5. Gangguan visualB. Makroglobulin menyelimuti trombosit dan faktor koagulasi me- nyebabkan penurunan fungsi sehingga menimbulkan perdarah- an kulit dan mukosa.C. Malroglobulin mempunyai aktivitas cold aglutinin (cryogl\"obulin) sehingga dapat timbul episode hemolisis dan sindrom Raynaud.GeialaPenyakit makroglobulinemia \Taldenstrom lebih banyak dijumpaipada umur tua dengan puncak insiden pada usia di atas 60 tahun.Secara klinik dijumpai' 1-6 a. gejala yang sering ialah lemah dan cepat lelah, perdarahan; berupa epistaksis, purpura dan rectal bleeding; b. limfadenopati moderat dan hepatosplenomegali; c. gejala hiperviskosiras; d. gejala cryoglobulinemia; e. pada funduskopi: dilatasi dan segmentasi vena retina, perdarahan sampai edema papil f. tidak dijumpai kelainan tulang (lesi osteolitik)

Gamopati Monoklonal 231Kelainan LaboratorikPada pemeriksaan laboratorium dijumpai:1-6 a. darah tepi: anemia normokromik normositer, LED meningkat. b. sumsum tulang: limfosit meningkat dengan gambaran sel plasmasitoid. c. elektroforesis serum: terdapat \"spike\" pada daerah antara beta dan gamma. Imunoelektroforesis menunjukkan peningkatan IgM > 1,5 g/dl. Dalam urine kadang-kadang dijumpai light chain. d. faal hemostasis: fungsi trombosit menurun.DiagnosisDiagnosis makroglobulinemia'Waldenstrom ditegakkan bila dijumpaiberikut: a. gejala klinik yang sesuai; b. IgM serum >1,5 g/dl c. sumsum tulang: infiltrasi limfosit, sel plasma dan limfosit plasmasitoid; d. laju endap darah meningkat. e. histologi kelenjar getah bening: menunjukkan gambaran sel limfoplasmasitoidTerapiTerapi untuk makroglobulinemia 'W'aldenstrom terdiri atas terapisuportif untuk mengatasi: (1) hiperviskositas dengan plasmapher-esis; (2) anemia dengan pemberian trasfusi darah; (3) infeksi denganpemberian antibiotika adekuat. Terapi spesifik diberikan berupaalhykting agent (chlorambucil) yang sering dapat mengendalikan pe-nyakit dalam beber\"pa tahurr. 1-6M O N O CLONA L G AMM O PAT'HY O E TINI(NO I{TIJORIGIN (MGUS)MGUS adalah gamopati monoklonal di mana dalam serum dijumpaiparaprotein tanpa bukti adanya mieloma multipel, makroglobulinemia,amiloidosis primer, limfoma maligna, atau penyakit dasar lainnya.

232 Hematologi Klintk RingkasMGUS merupakan gamopari monoklonal yang paling banyak di-jumpai, terurama dijumpai pada umur tua. Sebagian penderita ber-kembang menjadi MM, tetapi tidak dapat diramalkan sebelumnya. Diagnosis bersifat eksklusif dengan tidak dilumpainya gamopatimonoklonal lain. Tidak dijumpai lesi tulang, protein Bence-Jonesnegatif dalam urine, dan sel plasma dalam sumsum tulang normal(<4o/o) atau sedikir meningkat (<10%). Konsentrasi imunoglobulinmonoklonal dalam serum biasanya <20 gll dan tetap stabil dalam 2sampai 3 tahun. Untuk diagnosis MGUS pemeriksaan, seperti MMtetap dikerjakan. M bands ridak melebihi 35 gll untuk IgG, 20 gllunruk IgA, dan 10 g/l untuk protein Bence-Jones. 6 Terapi untuk MGUS hanyalah berupa observasi. PemeriksaanM-protein setiap 3 bulan, survei tulang dan protein Bence-Jonesdalam urine 24 jam setiap tahun.2a