III. Obat Susunan Saraf Pusat

210 Farmakologi dan Terapi samping sentral yang merugikan. Obat mirip-aspirin tit. Mekanisme kedua ini terjadi pada pemberianhanya mengubah persepsi modalitas sensorik parenteral. nyeri, tidak mempengaruhi sensorik lain. Nyeri aki- Elek samping lain ialah gangguan fungsi trom_ bat terpotongnya saraf aferen, tidak teratasi dengan bosit akibat penghambatan biosintesis tromboksanobat m,irip-aspirin. Sebaliknya nyeri kronis pasca Az (TXAz) dengan akibat perpanjangan waktu per-bedah dapat diatasi oleh obat mirip-aspirin. darahan. Elek ini telah dimanfaatkan untuk terapiEFEK ANTIPIRET|K. Sebagai antipiretik, obat prof ilaksis trombo-emboli.mirip-aspirin akan menurunkan suhu badan hanya Penghambatan biosintesis pG di ginjal, ter_pada keadaan demam, Walaupun kebanyakan obat utama PGEe, berperan dalam gangguan homeos-ini memperlihatkan efek antipiretik in vitro, tidak tasis ginjal yang ditimbulkan oleh obat mirip-aspirin ini. Pada orang normal gangguan ini tidak banyaksemuanya berguna sebagai antipiretik karena ber_silat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu mempengaruhi fungsi ginjal. Tetapi pada penderitalama. Fenilbutazon dan antireumatik lainnya tidakdibenarkan digunakan sebagai antipiretik. hipovolemia, sirosis hepatis yang disertai asites dan penderita gagal jantung, alir darah ginjal dan kece_EFEK ANTI-INFLAMASI. Kebanyakan obat mirip_aspirin, terutama yang baru, lebih dimanfaatkan patan liltrasi glomeruli akan berkurang, bahkansebagai anti-inflamasi pada pengobatan kelainan dapat terjadi gagal ginjal.muskuloskeletal, seperti artritis reumatoid, osteo_arlritis dan spondililis ankilosa. Tetapi harus diingat Pada beberapa orang dapat terjadi reaksi hipersensitivitas terhadap aspirin dan obat mirip-bahwa obat mirip-aspirin ini hanya meringankan aspirin. Beaksi ini bisa berupa rinitis vasomotor,ge.jala nyeri dan inllamasi yang berkaitan dengan udem angioneurotik, urtikaria luas, asma bronkial,penyakitnya secara simtomatik, tidak menghenti_ hipotensi sampai keadaan presyok dan syok. Dian-kan, memperbaiki atau mencegah kerusakan jari- tara aspirin dan obat mirip-aspirin dapat terjadi reak-ngan pada kelainan muskuloskeletal ini, si hipersensitil silang. Menurut hipotesis terakhir, 2.3. EFEK SAMPING mekanisme reaksi ini bukan suatu reaksi imunologik tetapi akibat tergesernya metabolisme asam araki- donat ke arah jalur hipoksigenase yang menghasil- kan leukotrien. Kelebihan produksi leukotrien inilah yang mendasari terjadinya gejala tersebut. Selain menimbulkan elek terapi yang sama 3. PEMBAHASAN OBATobat mirip-aspirin juga memiliki elek samping se-rupa, karena didasari oleh hambatan pada sistem 3.1. SALISILAT, SALISILAMID &biosintesis PG. Selain itu kebanyakan obat bersifat D!FLUNISALasam sehingga lebih banyak lerkumpul dalam selyang bersifat asam seperti di lambung, ginjal dan SALISILATjaringan inflamasi. Jelas bahwa efek obat maupun Asam asetil salisilat yang lebih dikenal seba-efek sampingnya akan lebih nyata ditempat dengan gai asetosal atau aspirin adalah analgesik antipire-kadar yang lebih tinggi. tik dan anti-inflamasi yang sangat luas digunakan dan digolongkan dalam obat bebas. Selain sebagai Elek samping yang paling sering terjadi ada- prototip, obat ini merupakan standar dalam menilailah induksi tukak lambung atau tukak peptik yang elek obat sejenis.kadang-kadang disertai anemia sekunder akibatperdarahan saluran cerna. Beratnya efek samping KlMlA. Struktur kimia golongan salisilat ini dapatini berbeda pada masing-masing obat. Dua meka- dilihat pada Gambar 15-3. Asam salisilat sangat iritatif, sehingga hanya digunakan sebagai obatnisme terjadinya iritasi lambung ialah : (1) iritasi luar. Derivatnya yang dapat dipakai secara siste- mik, adalah ester salisilat dari asam organik denganyang bersifat lokal yang menimbulkan dilusi kembali substitusi pada gugus hidroksil, misalnya asetosal.asam lambung ke mukosa dan menyebabkan keru-sakan jaringan; dan (2) iritasi atau perdarahan lam-bung yang bersifat sistemik melalui hambatan bio-sintesis PGEz dan PGlz. Kedua pG ini banyak dite_mukan di mukosa lambung dengan lungsi meng-hambat sekresi asam lambung dan merangsangsekresi mukus usus halus yang bersilat sitoprotek-

Analgesik-Antipiretik, Anti-inllamasi Nonsleroid dan Obat Pirai 211 cooH COONa lanjut salisilat yang mencapai medula, merangsang langsung pusat pernapasan sehingga terjadi hiper- I .1:I :vOH ventilasi dengan pernapasan yang dalam dan0r* r(,J cepat. Pada keadaan intoksikasi, hal ini berlanjutAsam salisilat Natrium salisilat menjadi alkalosis respiratoar. COOCHs Efek terhadap keseimbangan asam-basa. Dalam dosis terapi yang tinggi, salisilat menyebabkan pe-6-\",OCOCHs ningkatan konsumsi oksigen dan produksi COe ter-Asetosal utama di otot skelet karena perangsangan losfo- Metil salisilat rilasi oksidatif. Karbon dioksida yang dihasilkan se- lanjutnya mengakibatkan perangsangan pernapas-Gambar 15-3. Struktur kimia golongan salisilat an sehingga karbon dioksida dalam darah tidak me- ningkat. Ekskresi bikarbonat yang disertai Na* danFARMAKODINAMIK. Salisilat merupakan obat K+ melalui ginjal meningkat, sehingga bikarbonat dalam plasma menurun dan pH darah kembali nor-yang paling banyak digunakan sebagai analgesik, mal. Keadaan ini disebut alkalosis respiratoar yangantipiretik dan anti-inllamasi. Aspirin dosis terapibekerja cepat dan elektil sebagai antipiretik. De- terkompensasi, dan sering dijumpai pada orangngan dosis ini laju metabolisme juga meningkat. dewasa yang mendapat terapi salisilat secara inten-Pada dosis toksik obat ini justru memperlihatkan sif. Keadaan yang lebih buruk biasanya terjadi pada bayi dan anak yang mendapat dosis toksik atauefek piretik sehingga terjadi demam dan hiperhidro- orang dewasa yang menelan dosis salisilat yang sangat besar. Pada bayi dan anak fase alkalosissis pada keracunan berat, respiratoar sering tidak lerdeteksi sehingga mereka Untuk memperoleh elek anti-inflamasi yang baru dibawa ke dokter setelah keadaannya mem- buruk, yaitu setelah terjadi asidosis metabolik.baik kadar plasma perlu dipertahankan antara 250- Efek urikosurik. Elek ini sangat ditentukan oleh300 mcg/ml. Kadar ini tercapai dengan dosis aspirin besarnya dosis. Dosis kecil (1 g atau 2 g sehari) menghambat ekskresi asam urat, sehingga kadaroral 4 gram per hari untuk orang dewasa. Pada asam ural dalam darah meningkat. Dosis 2 atau 39 sehari biasanya tidak mengubah ekskresi asampenyakil demam reumatik, aspirin masih tetap be- urat. Tetapi pada dosis lebih dari5 g per hari terjadilum dapat digantikan oleh obat AINS yang lain dan peningkatan ekskresi asam urat melalui urin,'se-masih dianggap sebagai slandard dalam studi per-bandingan penyakit artritis reumatoid. hingga kadar asam urat dalam darah menurun. Hal ini terjadi karena pada dosis rendah salisilat meng-Elek terhadap pernapasan. Efek salisilat pada hambat sekresi tubuli sedangkan pada dosis tinggipernapasan sangat penling dimengerti, karena salisilat juga menghambat reabsorpsinya dengangejala pada pernapasan tercermin seriusnya gang- hasil akhir peningkatan ekskresi asam urat. Elekguan keseimbangan asam basa dalam darah. Sali- urikosurik ini bertambah bila urin bersilat basa.silat merangsang pernapasan, baik secara lang- Dengan memberikan NaHCOs kelarutan asam uratsung maupun tidak langsung. Pada dosis terapi dalam urin meningkat sehingga tidak terbentuk kris- tal asam urat dalam tubuli ginjal.salisilat mempertinggi konsumsi oksigen dan pro-duksi COz. Peninggian Pcoz akan merangsang per- Efek terhadap darah. Pada orang sehat aspirinnapasan sehingga pengeluaran COz melalui menyebabkan perpanjangan masa perdarahan. Halalveoli bertambah dan Pcoz dalam plasma turun. ini bukan karena hipoprotrombinaemia, letapi kare-Meningkatnya venlilasi ini pada awalnya ditandaidengan pernapasan yang lebih dalam sedangkan na asetilasi siklo-oksigenase trombosit sehinggalrekuensi hanya sedikil bertambah, seperti pada pembentukan TXAz terhambat. Dosis tulggal 650latihan tisik atau menghisap.banyak COz. Lebih mg aspirin dapat memperpanjang masa perdarahan kira-kira 2 kali lipat. Pada pemakaian obat anliko- agulan jangka lama sebaiknya berhati-hati mem- berikan aspirin, karena bahaya perdarahan mukosa

Analgesik-Antipiratik, Anti-infl amasi Nonsteroid dan Obat Pirai 213tetapi dosis 3 g sehari kadang-kadang cukup me- gangguan metabolisme karbohidrat, diperkuat de- ngan ditemukannya hipoglikemia dan ketosis padamuaskan. beberapa penderita,Penggunaan lain. Aspirin digunakan untuk men- Gejala demam sangat mencolok terutama pa-cegah trombus koroner dan trombus vena-dalam da anak. Dehidrasi dapat terjadi karena hiperhidro-berdasarkan etek penghambatan agregasi trom- sis, muntah dan hiperventilasi. Sering timbul gejalabosit. Laporan menunjukkan bahwa dosis aspirin saluran cerna misalnya rasa tidak enak di epigas-kecil (325 mg/hari) yang diminum tiap hari dapat trium, mual, muntah, anoreksia dan kadang-kadangmengurangi insiden inlark miokard akut, dan ke- nyeri perut. Gejala ini timbul sama seringnya, baikmatian pada penderita angina tidak stabil. pada pemberian natrium salisilat lV maupun oral.INTOKSIKASI. Salisilat sering digunakan untuk Jelaslah bahwa gejala ini timbul secara sentral,mengobati segala keluhan ringan dan tidak berarti tidak disebabkan oleh iritasi lokal pada mukosa lambung. Umumnya 50 % penderita dengan kon-sehingga banyak terjadi penggunasalahan sentrasi salisilat dalam darah melebihi 300 mcg/ml(misuse) alau penyalahgunaan (abuse) obat bebas akan mengalami mual. Gejala saluran cerna lebih menonjol pada intoksikasi asam salisilat\"ini. Keracunan salisilat yang berat dapat menye- Kadang-kadang terjadi perdarahan yang se- ring ditemukan berupa petekia pada waktu autopsibabkan kematian, tetapi umumnya keracunan sali- mayat penderita yang mati karena intoksikasi sali-silat bersifat ringan. Metil-salisilat jauh lebih loksik silat. Salisilat dapat menimbulkan purpura trombosi-daripada natrium salisilat dan intoksikasinya sering topenik sekunder, walaupun sangat jarang.terjadi pada anak-anak. Empat mililiter metil-sali-silat dapat menimbulkan kematian pada anak. Stimulasi sentral pada intoksikasi berat akan disusul oleh depresi SSP dengan gejala sopor dan Salisilismus mirip sinkonismus dengan gejala koma. Akhirnya terjadi kolaps kardiovaskular dannyeri kepala, pusing, tinitus, gangguan pendengar- insulisiensi pernapasan, kadang-kadang limbulan, penglihatan kabur, rasa bingung, lemas, rasa konvulsi akibat asfiksia pada stadium terminal. Ke-kantuk, banyak keringat, haus, mual, muntah, dan matian biasanya disebabkan oleh kegagalan perna-kadang-kadang diare. Pada intoksikasi yang lebih pasan. Bau khas dapat tercium dari hawa napas,berat gejala SSP menjadi lebih jelas disertai timbul- urin dan muntahan penderita.nya kegelisahan, iritatif, inkoherensi, rasa cemas,vertigo, tremor, diplopia, delirium yang maniakal, Terapi intoksikasi mencakup bilas lambunghalusinasi, konvulsi umum dan koma. Juga lerjadi dan koreksi gangguan cairan dan elektrolit. Bilaserupsi kulit, dan gangguan keseimbangan asam- lambung dilakukan untuk mengeluarkan semua obat yang ditelan. Pada intoksikasi metil salisilatbasa. tindakan ini dilakukan sampai tidak lercium bau Suatu eksantem berupa pustula akneilorm, minyak Wintergreen dalam cairan bilasan. Untuk mengatasi demam, kulit diusap dengan alkohol.yang mirip eksantem pada bromismus, dapat timbuljika terapi salisilat berlangsung lebih dari seminggu. SALISILAMIDSalisilat juga dapat menimbulkan kelainan kulit be-rupa eritem, eksantem skarlatinilorm, pruritus, ek- Salisilamid adalah amida asam salisilat yangsantem ekzematoid atau deskuamasi. Yang jarang memperlihatkan elek analgetik dan antipiretik miripterjadi ialah eksantem bersilat bula atau purpura. asetosal, walaupun dalam badan salisilamid tidak diubah menjadi salisilat. Elek analgesik antipiretik Gangguan keseimbangan asam-basa dan salisilamid lebih lemah dari salisilat, karena salisi:gangguan elektrolit plasma diduga berdasarkan pe- lamid dalam mukosa usus mengalami metabolismengaruh salisilat terhadap SSP, sehingga timbul lintas pertama, sehingga hanya sebagian salisila-hiperventilasi sentral yang mengakibatkan alkalosis mid yang diberikan masuk sirkulasi sebagai zatrespiratoar. Alkalosis ini bisa hebat hingga timbul aktif. Obat ini mudah diabsorpsi usus dan cepatgejala letani disertai perubahan EKG yang khas. didiskibusi ke jaringan. Obat ini menghambat glu-Ginjal kemudian mengadakan kompensasi untuk kuronidasi obat analgesik lain di hati misalnya Namemperkecil bahaya akibat kehilangan. CO2 de- salisilat dan asetaminolen, sehingga pemberianngan mengeluarkan kation sehingga pH serum me- bersama dapat meningkatkan elek terapi dan tok-nurun. Tetapi tqrjadinya asidosis ini tergantung darihebat dan lamanya hiperventilasi, kegagalan perna-pasan dan pengaruh kompensasioleh ginjal. Duga-an bahwa asidosis metabolik ini berdasarkan

Farmakologi dan Tercpi sisitas obat tersebut. Salisilamid dijual bebas dalam FARMAKODINAMIK. Elek analgesik parasetamol bentuk obat tunggal atau kombinasi tetap. Dosis dan fenasetin serupa dengan salisilat yaitu meng- analgesik antipiretik untuk orang dewasa 3-4 kali hilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai se- 300-600 mg sehari, untuk anak 65 mg/kg BB/hari dang. Keduanya menurunkan suhu tubuh dengan diberikan 6 kali/hari. Untuk lebris reumutik diper_ mekanisme yang diduga juga berdasarkan efek lukan dosis oral 0-6 kali 2 g sehari. sentral seperti salisilat. DlFLUNISAL Elek anti-inflamasinya sangat lemah, oleh ka_ Obat ini merupakan derivat difluorolenil dari rena itu parasetamol dan lenasetin tidak digunakan asam salisilat, tetapi in vivo tidak diubah menjadi sebagai antireumatik. parasetamol merupakan asam salisilat, Bersifat analgesik dan anti_inflamasi tetapi hampir tidak bersifat antipiretik. Setelah pem- penghambat bioslntesis pG yang lemah. Efek berian oral, kadar puncak dicapai dalam 2-3 jam. Sembilan puluh sembilan persen diflunisal terikat iritasi, erosi dan perdarahan lambung tidak terlihat albumin plasma dan waktu paruh berkisar g-12 jam. pada kedua obat ini, demikian juga gangguan per_ lndikasi diflunisal hanya sebagai analgesik ringan napasan dan keseimbangan asam basa.llTp\"i sedang dengan dosis awal 500 mg disusul FARMAKOKINETIK. parasetamol dan fenasetin diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran 250-500 mg tiap 8-'12 jam. Untuk osteoartritis dosis cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai awal 2 kali 250-500 mg sehari dengan dosis penun_ dalam waktu 112 jam dan masa paruh plasma antarajang tidak melampaui 1,5 gram sehari. Elei< sam- 1-3 jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. pingnya lebih ringan daripada asetosal dan tidak Dalam plasma, 25%.parasetamol dan 30 % menyebabkan gangguan pendengaran. lenasetin terikat protein plasma. Kedua obat ini 3.2. PARA AMINO FENOL dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati, Sebagian Derivat para amino fenol yaitu lenasetin dan asetaminofen (80 0/o) dikonjugasi dengan asamasetaminofen dapat dilihat strukturnya pada Gam_bar 15-4, Asetaminofen (parasetamol) merupakan glukuronat dan sebagian kecil lainnya dengan asammetabolit fenasetin dengan efek antipiretik yang sulfat. Selain itu kedua obat ini juga dapat meng_sama dan telah digunakan sejak tahun 1993. Etekantipiretik ditimbulkan oleh gugus aminobenzen. alami hidroksilasi. Metabolit hasil hidroksilasi iniAsetaminofen di lndonesia lebih dikenal dengan dapat menimbulkan methemoglobinemia dan he_nama parasetamol, dan tersedia sebagai obat be_ molisis eritrosit. Kedua obat ini diekskresi,melalui ginjal, sebagian kecil sebagai parasetamol (3 %)ba.s. Walau demikian, laporan kerusakan latal hepar dan sebagian besar dalam bentuk terkonjugasi.akibat overdosis akut perlu diperhatikan. Tetapi per_lu diperhatikan pemakai maupun dokter bahwa etek lNOIKASl. Di lndonesia penggunaan parasetamolanti-inflamasi parasetamol hampir tidak ada. sebagai analgesik dan antipiretik, telah menggantF kan penggunaan salisilat. Sebagai analgesik, para_ setamol sebaiknya tidak diberikan terlalu lama kare_ na kemungkinan menimbulkan nefropati analgesik. Jika dosis terapi tidak memberi manfaat, biasanya dosis lebih besar tidak menolong. penggunaannya untuk meredakan demam tidak seluas pengguna_ annya sebagai analgesik. NHCOC NHCOCHa SEDIAAN DAN POSOLOGI. parasetamol tersediaoI r-aI9I \ sebagai obat tunggal, berbentuk tablet 500 mg atau OCzHs sirup yang mengandung 120 mg/5 ml. Selain itu j- parasetamol terdapat sebagai sediaan kombinasi Fenasetin OH tetap, dalam bentuk tablet maupun cairan. DosisAsetaminolen parasetamol untuk dewasa 300 mg - 1 g per kali, dengan maksimum 4 g per hari; untuk anak 6-12Gambar 15'4. Fumus bangun asetaminofen dan lenasetin tahun : 150-300 mg/kali, dengan maksimum 1,2 g/hari. Untuk anak 1-6 tahun : 60-120 mg/kati dan bayi di bawah 1 tahun :60 mg/kati; pada keduanya diberikan maksimum 6 kalisehari.

Analgesik-Antipiretik, Anti-inflamasi Nonsteroid dan ebat pirai 215EFEK SAMPING. Reaksi alergi terhadap derivat valen dengan makromolekul vital sel hati. Karena itupara-aminolenol jarang terjadi. Manifestasinya berupa eritem atau urtikaria dan gejala yang lebih hepatotokslsitas parasetamol meningkat pada pen- berat berupa demam dan lesi pada mukosa. derita yang juga mendapat barbiturat, antikonvulsi lain atau pada alkoholik yang kronis. Kerusakan Fenasbtin dapat menyebabkan anemia hemo- yang timbul berupa nekrosis sentrilobularis. Kera-litik, terutama pada pemakaian kronik. Anemia he-molitik dapat terjadi berdasarkan mekanisme auto- cunan akut ini biasanya diobati secara simtomatik imum, defisiensi enzim G6PD dan adanya metabolit dan suportif, tetapi pemberian senyawa sulthidrilyang abnormal. tampaknya dapat bermanfaat, yaitu dengan mem- perbaiki cadangan glutation hati. N-asetilsistein Methemoglobinemia dan sullhemoglobinemia cukup efektif bila diberikan per oral 24 jam setelahjarang menimbulkan masalah pada dosis terapi,karena hanya kira-kira 1-3 % Hb diubah menjadi minum dosis toksik parasetamol.met-Hb. Methemoglobinemia baru merupakan 3.3. PTRAZOLONmasalah pada takar lajak. ANTIPIRIN, AMINOPIRIN DAN DIPIRON lnsidens nefropati analgesik berbanding lurus Antipirin (fenazon) adalah S-okso-lJenil-2,3-dengan penggunaan lenasetin. Tetapi karena dimetilpirazolidin. Aminopirin (amidopirin) adalahfenasetin jarang digunakan sebagai obat tunggal, derivat 4- dimetilamino dari antipirin (lihat Gambar 15-5). Dipiron adalah derivat metansulfonat darihubungan sebab akibat sukar disimpulkan. aminopirin yang larut baik dalam air dan dapat dibe- rikan secara suntikan.Eksperimen pada hewan coba menunjukkan bahwagangguan ginjal lebih mudah terjadi akibat asetosal il )-o ll)<oCHg-C?-HN.daripada lenasetin. Penggunaan semua jenis anal- HC-iClllgesik dosis besar secara menahun terutama dalam ?H.kombinasi dapat menyebabkan nef ropati analgesik. CHo - fr- \ ,.iaToksisitas akut. Akibat dosis toksik yang palingserius ialah nekrosis hati. Nekrosis tubuli renalis (cHs)a N-c-Cserta koma hipoglikemik dapat juga terjadi. Hepato-toksisitas dapat terjadi pada pemberiqn dosis tung- oogal 10-15 gram (200-250 mg/kgBB) parasetamot.Gejala pada hari pertama keracunan akut para- Antipirin Aminopirinsetamol belum mencerminkan bahaya yang meng- Gambar 15-5. Rumus bangun antipirin danancam. Anoreksi, mual dan muntah serta sakit perut aminopirinterjadi dalam 24 jam pertama dan dapat berlang- lndikasi. Saat ini dipiron hanya digunakansung selama seminggu atau lebih. Gangguan hepardapat terjadi pada hari kedua, dengan gejala pe- sebagai analgesik- antipiretik karena elek anti-inlla- masinya lemah. Sedangkan antipirin dan aminopirinningkatan aktivitas serum transaminase, laktat tidak digunakan lagi karena lebih toksik daripadadehidrogenase, kadar bilirubin serum serta peman- dipiron. Karena keamanan obat ini diragukan, se-jangan masa protrombin. Aktivitas alkali losfatasedan kadar albumin serum tetap normal. Kerusakan baiknya dipiron hanya diberikan bila dibutuhkanhati dapat mengakibatkan enselalopati, koma dan analgesik-antipiretik suntikan atau bila pasien tidakkematian. Kerusakan hati yang tidak berat pulih tahan analgesik-antipiretik yang lebih aman. Padadalam beberapa minggu sampai beberapa bulan. beberapa kasus penyakit Hodgkin dan periarteritis nodosa, dipiron merupakan obat yang masih dapat Masa paruh parasetamol pada hari perlama digunakan untuk meredakan demam yang sukarkeracunan merupakan petunjuk beralnya keracun- diatasi dengan obat lain, Dosis untuk dipiron ialahan. Masa paruh lebih dari 4 jam merupakan petun-juk akan lerjadinya nekrosis hati dan masa paruhlebih dari 12iam meramalkan akan terjadinya komahepatik. Penentuan kadar parasetamol sesaat ku-rang peka untuk meramalkan terjadinya kerusakanhati. Kerusakan ini tidak hanya disebabkan olehparasetamol, tetapi juga oleh radikal bebas, meta-bolit yang sangat reaktif yang berikatan secara ko-

216 Farmakologi dan Terapi tiga kali 0,3.1 gram sehari. Dipiron tersedia dalam Farmakodinamik. Elek anti-inflamasi lenilbutazon bentuk tablet 500 mg dan larutan obat suntik yang untuk penyakit artritis reumatoid dan sejenisnya mengandung 500 mg/ml. sama kuat dengan salisilat, telapi elek toksiknya berbeda. Efek analgesik terhadap nyeri yang se- Efek samping dan intoksikasi. Semua derivat babnya nonreumatik lebih lemah dari salisilat. Wa- pirazolon dapat menyebabkan agranulositosis, laupun memperlihatkan efek analgesik-antipiretik, lenilbutazon tidak digunakan sebagai antipiretik dan anemia aplastik dan trombositopenia. Di beberapa analgetik karena toksisitasnya; negara misalnya Amerika Serikat, efek samping ini banyak terjadi dan bersifat latal, sehingga pema- Fenilbutazon memperlihatkan efek urikosurik kaiannya sangat dibatasi atau dilarang sama sekali. ringan dengan menghambat reabsorpsi asam urat melalui tubuli. Dosis kecil mengurangi sekresi asam Di lndonesia lrekuensi pemakaian dipiron cukup urat oleh tubuli. Sulfinpirazon, efek urikosuriknyatinggi dan agranulositosis telah dilaporkan pada lebih kuat sehingga digunakan untuk mengobati penyakit pirai (gout) kronik. pemakaian obat ini, tetapi belum ada data tentangangka kejadiannya. Kesan bahwa orang lndonesia Fenilbutazon menyebabkan retensi natriumtahan terhadap dipiron tidak dapat diterima begitu dan klorida yang nyata, disertai dengan pengurang-saja mengingat sistem pelaporan data efek sam- an diuresis dan dapat menimbulkan udem. pertam-ping belum memadai sehingga mungkin kematian bahan volume plasma dapat mencapai 50 % se-oleh agranulositosis tercatat sebagai akibat penya- hingga dapat terjadi payah jantung.kit infeksi. Maka pada pemakaian dipiron jangkapanjang, harus diperhatikan kernungkinan diskrasia Farmakokinetik. Fenilbutazon diabsorpsi dengandarah ini. Dipiron juga dapat menimbulkan hemo- cepat dan sempurna pada pemberian per oral. Ka-lisis, udem, tremor, mual dan muntah, perdarahan dar tertinggi dicapai dalam waktu 2 jam. Dalamlambung dan anuria. dosis terapi, 98 % fenilbutazon terikat pada protein plasma, bila kadar lebih tinggi pengikatan dengan Aminopirin, tidak lagi diizinkan beredar di ln- plasma protein mungkin hanya 90 %. Waktu paruhdonesia sejak tahun 1977 atas dasar kemungkinan fenilbutazon 50-65 jam.membentuk nitrosamin yang bersifat karsinogenik. Biotransformasi fenilbutazon oleh sistem mi-FENILBUTAZON DAN OKSIFENBUTAZON krosom hati menghasilkan oksifenbutazon dan gama-hidroksi-fenilbutazon. Oksifenbutazon juga Fenilbutazon adalah 3, 5-diokso-'1, 2-difenil-4-butilpirazolidin dan oksifenbutazon adalah derivat memperlihatkan efek antireumatik, retensi air danoksifenilnya (Gambar 1 5-6). Fenilbutazon diguna- garam; afinitasnya pada protein plasma sama de-kan untuk mengobati artritis reumatoid dan sejenis- ngan fenilbutazon, dan masa paruhnya beberapanya sejak tahun 1949, kemudian secara berturutanditemukan turunan lenilbutazon lainnya yaitu ok- hari.sifenbutazon sulfinpirazon dan ket6fenilbutazon. Fenilbutazon dan oksifenbutazon diekskresi Gambar 15{. Rumus bangun lenilbutazon melalui ginjal secara lambat, karena ikatannya de- ngan protein plasma membatasi filtrasi glomerulus. Selain itu pKa kedua obat ini relatif tinggi sehingga zal-zal tersebut lebih banyak direabsorpsi di tubuli distal. Hanya kira-kira 4 % lenilbutazon diekskresi dalam bentuk asal. lnteraksi obat. Karena afinitasnya terhadap pro- tein plasma lebih kuat daripada obat lain, maka lenilbutazon dan oksilenbutazon dapat menggeser obat lain dari ikatannya dengan protein. Obat- obat yang dapat mengalami pergeseran ikatan protein ini ialah antikoagulan oral, hipoglikemik oral, sulfona- mid dan beberapa obat anti-inflamasi lain. pemakai- an lenilbutazon dan oksifenbutazon bersama de- ngan antikoagulan oral dan hipoglikemik oral harus- lah diawasi secara ketat.

Analgesik-Antipiretik, Anti-inflarnasi Nonsteroid dan Obat Pirai 217Sediaan. Fenilbutazon tersedia sebagai tablet ber- penderita dengan riwayat tukak peptik dan alergisalut gula 100 mg dan 200 mg. Juga ada dalam terhadap kedua obat.bentuk suntikan. Oksilenbutazon tersedia dalam 3.4. ANALGESIK ANTI.INFLAMASI NON STEROID LAINNYAbentuk tablet 100 mg. Beberapa AINS dibawah ini umumnya bersifatlndikasi, Dalam klinik lenilbutazon dan oksifenbu- anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik. Elek anti-tazon digunakan untuk mengobati penyakit pirai piretiknya baru terlihat pada dosis yang lebih besar(gout) akut, artritis reumatoid dan gangguan sendi daripada elek analgesiknya, dan AINS relatil lebihotot lainnya misalnya spondilitis ankilosa, osteo- toksik daripada antipiretik klasik, maka obat-obat iniartritis. Karena toksisitasnya, lenilbutazon dan oksi- hanya digunakan untuk terapi penyakit inllamasilenbutazon hanya digunakan bila obat lain yang sendi seperti artritis reumatoid, osteoartritis, spon-lebih aman tidak elektil lagi. dilitis ankilosa dan penyakit pirai. Pada penyakit pirai akut diberikan 800 mg/ Flespons individual terhadap AINS bisa sa- ngat bervariasi walaupun obatnya tergolong dalamhari selama dua hari atau hari pertama 800 mg/hari, kelas atau derivat kimiawi yang sama. Sehinggadisusul 300 mg/hari untuk 3 hari berikutnya. Boleh kegagalan dengan satu obat bisa dicoba denganjuga diberikan dosis awal 400 mg, disusul 100 mg obat sejenis dari derivat kimiawi yang sama.tiap 4 jam sampai gejala inllamasi berkurang. Alter'natif lain, pada hari pertama diberikan 3 atau 4 kali Semua AINS merupakan iritan mukosa lam'200 mg, disusul dosis yang lebih kecil untuk 2 atau bung walaupun ada perbedaan gradasi antar obat-3 hari. Pengobatan ini hendaknya diberikan tidak obat ini, Akhir-akhir ini elek toksik terhadap ginjallebih dari 7 hari. lebih banyak dilaporkan sehingga lungsi ginjal, per- lu lebih diperhatikan pada penggunaan obat ini. Dosis untuk artritis reumatoid ialah 3-4 kali 100mg/hari, diberikan selama seminggu. Bila dosis pe- ASAM MEFENAMAT DAN MEKLOFENAMATnunjang sebesar 100-200 mg/hari mencukupi, pe'ngobatan dapat diberikan dalam jangka lebih lama Asam mefenamat digunakan sebagai analge-dengan pengawasan. Pemakaian iangka lama hen- sik; sebagai anti- inllamasi, asam melenamat ku'daknya dihindari. rang elektil dibandingkan aspirin. Meklolenamat di- gunakan sebagai obat anti-inflamasi pada terapiEfek nonterapi. Alergi terhadap lenilbutazon dan artritis reumatoid dan osteoartritis. Asam melena-oksifenbutazon sering terjadi berupa reaksi kulit mat terikat sangat kuat pada protein plasma' Den-seperti urtikaria, udem angioneurotik, eritema nodo- gan demikian interaksi lerhadap obat antikoagulansum, sindrom Stevens-Johnson, dermatitis eksfol- harus diperhatikan. Elek samping terhadap saluraniativa dan lain-lain. Juga dapat terjadianemia aplas- cerna sering timbul misalnya dispepsia dan gejalatik, agranulositosis, leukopenia, trombosito-penia, iritasi lain terhadap mukosa lambung. Pada orang nelritis, hepatitis dan stomatitis ulseratif. usia lanjul efek samping diare hebat lebih sering dilaporkan. Elek samping lain yang berdasarkan Kedua obat ini mengiritasi lambung cukup hipersensitivitas ialah eritem kulit dan bronkokon-s-kuat sehingga sering menimbulkan keluhan pada triksi. Anemia hemolitik pernah dilaporkan' Dosisepigastrium, bahkan dapat menyebabkan korosi asam mefenamat adalah 2-3 kali 250-500 mg se- hari. Sedangkan dosis meklolenamat untuk terapi lambung, tukak lambung akut atau kronik dan per- penyakit sendi adalah 200-400 mg sehari. Karena darahan lambung. Elek samping lain seperti vertigo, insomnia, eurofia, hematuria dan penglihatan kabur efek toksiknya maka di Amerika Serikat obat ini tidak dianjurkan untuk diberikan kepada anak di- pernah dilaporkan. lntoksikasi lenilbutazon atau oksifenbutazon bawah 14 tahun dan wanita hamil, dan pemberian tidak melebihiT hari. dapat menimbulkan koma, trismus, keiang tonik dan klonik, syok, asidosis metabolik, depresi sumsum tulang, proteinuria, hematuria, oliguria, gagal ginjal dan ikterus hepatoselular. Kontraindikasi. Fenilbutazon dan oksifenbutazon dikontraindikasikan pada penderita dengan hiper. tensi, penyakit jantung, penyakit ginjal, dan gang- guan lungsi hati sehubungan dengan silatnya yang menyebabkan retensi air dan natrium. Juga pada

218 Farmakologi dan Terapi DIKLOFENAK Obat AINS derivat asam propionat hampir se_ luruhnya terikat pada protein plasma, efek inleraksi Absorpsi obat ini melalui saluran cerna ber_ misalnya penggeseran obat warfarin dan oral hipo- langsung cepat dan lengkap. Obat ini terikat 99% glikemik hampir tidak ada. Tetapi pada pemberianpada protein plasma dan mengalami efek lintas_ bersama dengan warfarin, tetap harus waspadaawal (/fusf-pass) sebesar 40-50%. Walaupun waktu karena adanya gangguan lungsi trombosit yangparuh singkat yakni 1-3 jam, diklofenak diakumu_ memperpanjang masa perdarahan. Derivat asamlasi di cairan sinovia yang menjelaskan efek terapi propionat dapat mengurangi efek diuresis dan natri_di sendi jauh lebih panjang dari waktu paruh obat uresis lurosemid dan tiazid, juga mengurangi efektersebut. antihipertensi obat beta bloker, prazosin Oan Xap- topril. Elek ini mungkin akibat hambatan biosintesis Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, PG ginjal. Efek samping terhadap saluran cernaeritema kulit dan sakit kepala sama seperti semua lebih ringan dibandingkan dengan aspirin, indome_obat AINS, pemakaian obat ini harus berhati_hati tasin atau naproksen. Efek samping lainnya yangpada penderita tukak lambung. peningkatan enzim jarang ialah eritema kulit, sakit kepala, trombosito_transaminasi dapat terjadi pada 15% pasien dan penia, ambliopia toksik yang reversibel, Dosis seba_umumnya kembali ke normal. gai analgesik 4 kali 400 mg sehari tetapi sebaiknya dosis optimal pada tiap orang ditentukan secara Pemakaian selama kehamilan tidak dianjur_ individual. lbuprofen tidak dianjurkan diminum olehkan. Dosis orang dewasa 100-150 mg sehari terbagi wanita hamil dan menyusui, Dengan alasan bahwadua atau 3 dosis, ibuproten relatil lebih lama dikenal dan tidak menim_ bulkan elek samping serius pada dosis analgesik,FENBUFEN maka ibuprolen dijual sebagai obat generik bebas di beberapa negara antara lain Amerika Serikat danBerbeda dengan obat AINS lainnya, lenbulen lnggris.merupakan suatu pro- drug. Jadi lenbulen sendiribersifat inaktil dan metabollt aktifnya adalah asam KETOPROFEN4-bifenil-asetat. Zat ini memiliki waktu paruh 10 jamsehingga cukup diberikan satu atau dua kali sehari. Derivat asam propionat ini memiliki efektivitasAbsorpsi obat melalui lambung baik, dan kadar pun_cak metabolit aktif dicapai dalam seperti ibuprofen dengan sitat anti-inflamasi se_samping obat ini sama seperti obat 7,5 iam. LteX dang. Absorpsi berlangsung baik dari lambung dan AINS lain. pe_ waktu paruh plasma sekitar 2 jam. Elek sampingmakaian pada penderita tukak lambung harus ber_ sama dengan AINS lain terutama menyeb4bkanhati-hati. Pada gangguan ginjal, dosislarus diku_ gangguan saluran cerna, dan reaksi hipersensiti-rangi. Dosis untuk indikasi penyakit reumatik sendi vitas. Dosis 2 kali 100 mg sehari, tetapi sebaiknyaadalah dua kali300 mg sehari dan dosis penunjang ditentukan secara individual.satu kali sehari 600 mg sebelum tidur.IBUPROFEN lbuprolen merupakan derivat asam propionat NAPROKSENyang diperkenalkan pertama kali di banyak negara.Obat ini bersifat analgesik dengan daya anti-infla_ Merupakan salah satu derivat asam propionatmasi yang tidak terlalu kuat. Efek analgesiknya yang elektil dan insiden efek samping obat ini lebihsama seperti aspirin. Efek anti-inflamasinya terlihat rendah dibandingkan derivat asam propionat lain.dengan dosis 1200-2400 mg sehari. Absorpsi ibu_ Absorpsi obat ini berlangsung baik melalui lambungprolen cepal melalui lambung dan kadar maksimum dan kadar puncak plasma dicapai dalam 2-4 jam.dalam plasma dicapai setelah 1-Zlam.Waktu paruh Bila diberikan dalam bentuk garam natrium naprok_dalam plasma sekitar 2 jam. Sembilan puluh % sen, kadar puncak plasma dicapai lebih cepat.ibuprolen terikat pada protein plasma. Eksiresinya Waktu paruh obat ini 14 jam, sehingga cukup diberi_berlangsung cepat dan lengkap. Kka-kiag0 o/o dari kan dua kali sehari. Tidak terdapat korelasi anlaradosis yang diabsorpsi akan diekskresi melalui urin efektivitas dan kadar plasma, lkatan obat ini dengansebagai metabolit atau konyugatnya. Metabolit uta-ma merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi. protein plasma mencapai gg-gg %. Ekskresl ter_ utama dalam urin, baik dalam bentuk utuh maupun sebagai konyugat glukuronida dan demetilat. lnter-

Analgesik-Antipiretik, Anti-inflamasi Nonsleroid dan Obat Pirai 219aksi obat sama seperti ibuprofen. Naproksen ber- ginjal. Alergi dapat pula timbul dengan manilestasisama ibuprolen dianggap yang paling tidak toksik urtikaria, gatal dan serangan asma. Obat ini meng- urangi efek natriuretik dari diu-retik tiazid dan furo-di antara derivat asam propionat. Efek samping semid serta memperlemah efek hipotensil obat beta bloker.yang dapat timbul ialah dispepsia ringan sampaiperdarahan lambung. Efek samping terhadap SSP Karena toksisitasnya, indometasin tidak dian-berupa sakit kepala, pusing, rasa lelah dan ototoksi- jurkan diberikan kepada anak, wanita hamil, pen-sitas. Gangguan terhadap hepar dan ginjal pernah derita gangguan psikiatris dan penderita penyakitdilaporkan. Dosis untuk terapi penyakit reumatik lambung. Penggunaannya kini dianjurkan hanyasendi adalah 2 kali 250-375 mg sehari. Bila perlu bila AINS lain kurang berhasil misalnya pada spon-dapat diberikan 2 kali 500 mg sehari. dilitis ankilosa, artritis pirai akut dan osteoartritis tungkai. lndometasin tidak berguna pada penyakitASAM TIAPROFENAT pirai kronik karena tidak berelek urikosurik. Dosis indometasin yang lazim ialah 2-4 kali 25 mg sehari. Asam tiaprofenat memperlihatkan silat sama Untuk mengurangi gejala reumatik di malam hari,seperti derivat asam propionat lainnya. Waktu pa- indometasin diberikan 50-100 mg sebelum tidur.ruh dalam plasma kira-kira 2 jam dan ekskresi ter-utama melalui ginjal sebagai konjugat asilgluku- PIROKSIKAMronida. Efek samping sama seperti obat AINS lain-nya. Dosis 3 kali 200 mg sehari. Obat ini merupakan salah satu AINS dengan struktur baru yaitu oksikam. Waktu paruh dalamINDOMETASIN plasma lebih dari 45 jam sehingga dapat diberikan hanya sekali sehari. Absorpsi berlangsung cepat di Merupakan derivat indol-asam asetat. Obat ini lambung; terikat 99 % pada protein plasma. Obatsudah dikenal sejak 1963 untuk pengobatan artritis ini menjalani siklus enterohepatik. Kadar taral man-reumatoid dan sejenisnya. Walaupun obat ini etektif tap dicapai sekitar 7-10 hari dan kadar dalam plas-tetapi karena toksik maka penggunaan obat ini diba- ma kira-kira sama dengan kadar di cairan sinovia.tasi. lndometasin memiliki efek anti-inflamasi dananalgesik-antipiretik yang kira-kira sebanding den- Frekuensi kejadian elek samping dengangan aspirin. Telah terbukti bahwa indometasin me- piroksikam mencapai 11-46 %, dan 4-12 % darimiliki efek analgesik periler maupun sentral, ln vitro,indometasin menghambat enzim siklo- ksigenase. jumlah penderita terpaksa menghentikan obat ini.Seperti kolkisin, indometasin menghambat motilitas Elek samping tersering adalah gangguan saluranleukosit polimorfonuklear. cerna, antara lain yang berat adalah tukak lambung. Elek samping lain adalah pusing, tinitus, nyeri kepa- Absorpsi indometasin setelah pemberian oral la dan eritem kulit. Piroksikam tidak dianjurkan dibe-cukup baik; 92-99 % indometasin terikat pada pro- rikan pada wanita hamil, penderita tukak lambungtein plasma, Metabolismenya terjadi di hati. lndo- dan penderita yang sedang minum antikoagulan.metasin diekskresi dalam bentuk asal maupun me- lndikasi piroksikam hanya untuk penyakit inllamasitabolit melalui urin dan empedu. Waktu paruh plas- sendi misalnya artritis reumatoid, osteoartritis,ma kira-kira 2-4 jam. spondilitis ankilosa dengan dosis 10-20 mg sehari. Efek samping indometasin tergantung dosis NABUMETONdan insidennya cukup tinggi. Pada dosis terapi, se-pertiga penderita menghentikan pengobatan kare- Nabumeton, salah satu obat AINS terbaru m'e-na elek samping. Elek samping saluran cerna beru- rupakan pro-drug. Obat ini diserap cepat dari salur-pa nyeri abdomln, diare, perdarahan lambung ddn an cerna dan di hati akan dikonversi ke satu ataupankreatitis. Sakit kepala hebat dialami oleh kira- lebih zat aktifnya, terutama 6-methoxy-2 naphtyla-kira 20-25 % penderita dan sering disertai pusing, cetic acid (6-MNA). Metabolit ini merupakan peng-depresi dan rasa bingung. Halusinasi dan psikosis hambat kuat dari enzim siklo-oksigenase. Zat aktilpernah dilaporkan. lndometasin juga dilaporkan tersebut diinaktivasi di hati secara o-demetilasi danmenyebabkan agranulositosis, anemia aplastik dan kemudian dikonjugasi untuk di ekskresi.trombositopenia. Vasokonstriksi pembuluh koronerpernah dilaporkan. Hiperkalemia dapat teriadi aki-bat hambatan yang kuat terhadap biosintesis PG di

220 Farmakologi dan Tercp;i Hasil uji klinis nabumeton menyimpulkan bah- darah. Obat ini berikatan dengan protein mikrotu- wa obal ini sama elektil dengan obat AINS lainnya bular dan menyebabkan depolimerisasi dan meng- pada pengobatan artritis reumatoid dan osteo-artri- hilangnya mikrotubul fibrilar granulosit dan sel ber- tis. Dikatakan bahwa elek samping yang timbul gerak lainnya. Hal ini menyebabkan penghambatan selama pengobatan relatit lebih sedikit, terutama migrasi granulosit ke tempat radang sehingga peng- lepasan mediator inllamasi juga dihambat dan res- elek samping terhadap saluran cerna. penjelasan- pons inflamasi ditekan. Peneliti lain juga memper- nya ialah karena nabumeton merupakan pro-drug lihatkan bahwa kolkisin mencegah penglepasan yang baru aktil setelah absorpsi dan mengalami glikoprotein dari leukosit yang pada penderita gout menyebabkan nyeri dan radang sendi. konversi, juga karena nabumeton tidak bersilat Farmakokinetik. Absorpsi melalui saluran cerna asam. Selain itu data pada hewan coba menunjuk- baik. Obat ini didistribusi secara luas dalam jaringan kan bahwa nabumeton memperlihatkan silat selek- tubuh; volume distribusinya 49,5 + 9,5 L. Kadar ting- til menghambat iso-enzim prostaglandin untuk pe- gi didapat di ginjal, hati, limpa, dan saluran cerna; radangan tetapi kurang menghambat prostasiklin tetapi tidak terdapat di otot rangka, jantung dan yang bersifat sitoprotektil. otak. Sebagian besar obat ini diekskresi dalam ben- tuk utuh melalui tinja, 10-20 % diekskresi mela-lui Farmakokinetik. Dengan dosis 1 gram/hari dida- urin. Pada penderita dengan penyakit hati elimi-na- patkan waktu paruh (T 112) sekitar 24 jam (22,5 + sinya berkurang dan lebih banyak yang diekskresi 3,7 jam), Pada kelompok usia lanjut, T 1/2 ini ber- lewat urin. Kolkisin dapat ditemukan dalam leukosit tambah panjang dengan 3-7 jam. tdan urin sedikitnya untuk hari setelah suatu sun- 3.5. OBAT PIRAT tikan lV. Ada 2 kelompok obat penyakit pirai, yaitu obatyang menghentikan proses inllamasi akut misalnya Efek nonterapi. Efek samping kolkisin yang palingkolkisin, lenilbutazon, oksilenbutazon, dan indome- sering adalah muntah, mual dan kadang-kadangtasin; dan obat yang mempengaruhi kadar asam diare, terutama dengan dosis maksimal. Bila efekurat misalnya probenesid, alopurinol dan sulfinpira- ini terjadi, pengobatan harus dihentikan walaupunzon. Kebanyakan obat pirai telah dibicarakan sebe- efek terapi belum tercapai. Gejala saluran cerna inilumnya, sehingga pada bagian ini hanya akan di- tidak terjadi pada pemberian lV dengan dosis lerapi,bahas mengenai kolkisin, probenesid, alopurinol tetapi bila terjadi ekstravasasi dapat menimbulkandan sullinpirazon. peradangan dan nekrosis kulit serta jaringan lemak. Obat yang mempengaruhi kadar asam urat Depresi sumsum tulang, purpura, neuritis peri-tidak berguna mengatasi serangan klinis malah fer, miopati, anuria, alopesia, gangguan hati,.reaksikadang-kadang meningkatkan frekuensi serangan alergi dan kolitis hemoragik jarang terjadi. Reaksi inipada awal terapi. Kolkisin dalam dosis profilaktik umumnya terjadi pada dosis berlebihan pada pem-dianjurkan diberikan pada awal terapi alopurinol, berian lV, gangguan ekskresi akibat kerusakan gin-sulfinpirazon dan probenesid. jal dan kombinasi keadaan tersebut. KoagulasiKOLKISIN intravaskular diseminata merupakan manilestasi Kolkisin adalah suatu anti-inllamasi yang unik keracunan kolkisin yang berat; timbul dalam 48 jamyang terutama diindikasikan pada penyakit pirai. dan sering bersilat fatal. Kolkisin harus diberikanObat ini merupakan alkaloid Colchicum autumnale, dengan hati-hati pada penderita lanjut usia, lemah,sejenis bunga leli. atau penderita dengan gangguan ginjal, kardiovas- kular dan saluran cerna.Farmakodinamik. Silat antiradang kolkisin spesilikterhadap penyakit pirai dan beberapa artritis lainnya Indikasi. Kolkisin adalah obat terpilih untuk penya-sedang sebagai antiradang umum kolkisin tidak kit pirai. Pemberian harus dimulai secepatnya padaefektif. Kolkisin tidak memiliki elek analgesik. awal serangan dan diteruskan sampai gejala hilang atau timbul efek samping yang mengganggu, Geja- Pada penyakit pirai, kolkisin tidak meningkat- la penyakit umumnya menghilang 24-48 jam sete-kan ekskresi, sintesis atau kadar asam urat dalam lah pemberian obat. Bila terapi terlambat efektivitas obat kurang. Kolkisin juga berguna untuk prolilaktik serangan penyakit pirai atau mengurangi beratnya

Analgesik-Antiphetik, Anti-inflamasi lVonstero id d an abat Pirai 221serangan. Obat ini juga dapat mencegah serangan Reaksi alergi berupa demam, menggigil, leukope-yang dicetuskan oleh obat urikosurik dan alopurinol. nia atau leukositosis, eosinofilia, artralgia dan pru-Untuk profilaksis, cukup diberikan dosis kecil. Pen- ritus juga pernah dilaporkan. Gangguan saluranderita yang mendapat dosis prolilaktik memberikan cerna kadang- kadang juga dapat terjadi. Alopurinolrespons terhadap. dosis kecil sewaktu serangan, dapat meningkatkan lrekuensi serangan sehinggasehingga elek samping tidak mengganggu. sebaiknya pada awal terapi diberikan juga kolkisin. Serangan biasanya menghilang setelah beberapa Dosis kolkisin 0,5-0,6 mg tiap jam atau 1 ,2 mg bulan pengobatan. Karena alopurinol menghambatsebagai dosis awal diikuti 0,5-0,6 mg tiap 2 iam oksidasi merkaptopurin, dosis merkaptopurin harussampai gejala penyakit hilang atau gejala saluran dikurangi sampai 25-35 % bila diberikan bersama-cerna timbul. Mungkin perlu diberikan sampai dosis an. Dosis untuk penyakit pirai ringan 200-400 mgmaksimum 7-8 mg tetapi umumnya penderita tidak sehari, 400-600 mg untuk penyakit yang lebih berat.dapat menerima dosis ini. Untuk prolilaksis diberi- Untuk penderita gangguan lungsi ginjal dosis cukupkan 0,5-1 mg sehari. 100-200 mg sehari. Dosis untuk hiperurisemia se- kunder 100-200 mg sehari. Untuk anak 6-10 tahun: Pemberian lV : 1-2 mg dilanjutkan dengan 0,5 300 mg sehari dan anak di bawah 6 tahun : 150 mg sehari.mg tiap 12-24 jam. Dosis jangan melebihi 4 mg PROBENESIDdalam satu regimen pengobatan. Untuk mencegah Probenesid berelek mencegah dan mengu-iritasi akibat ekstravasasi sebaiknya larutan 2 ml rangi kerusakan sendi serta pembentukan tofi padadiencerkan menjadi 'l 0 ml dengan larutan garam penyakit pirai, tidak efektil untuk mengatasi serang- an akut. Probenesid juga berguna untuk pengobat-laal. an hiperurisemia sekunder. Probenesid tidak ber- guna bila laju filtrasi glomerulus kurang dari 30 mlALOPURINOL per menit. Alopurinol berguna unluk mengobati penyakit Elek samping probenesid yang paling seringpirai karena menurunkan kadar asam urat. Peng- ialah, gangguan saluran cerna, nyeri kepala danobatan jangka panjang mengurangi lrekuensi se- reaksi alergi. Gangguan saluran cerna lebih ringanrangan, menghambat pembentukan toli, memobi- daripada yang disebabkan oleh sullinpirazon tetapilisasi asam urat dan mengurangi besarnya tofi. tetap harus digunakan dengan hati-hati pada pen-Mobilisasi asam urat ini dapat ditingkatkan dengan derita dengan riwayat ulkus peptik. Salisilat me-memberikan urikosurik. Obat ini terutama berguna ngurangi efek probenesid. Probenesid mengham-untuk mengobati penyakit pirai kronik dengan in- bat ekskresi renal dari sulfinpirazon, indometasin,sulisiensi ginjal dan batu urat dalam ginjal, tetapi penisilin, PAS, sulfonamid dan luga berbagai asamdosis awal harus dikurangi. Berbeda dengan probe- organik, sehingga dosis obat tersebut harus dise-nesid, elek alopurinol tidak dilawan oleh salisilat, suaikan bila diberikan bersamaan. Dosis probe-tidak berkurang pada insufisiensi ginjal dan tidak nesid 2 kali 250 mg/hari selama seminggu diikutimenyebabkan batu urat. Alopurinol berguna untuk dengan 2 kali 500 mg/hari.pengobatan pirai sekunder akibat penyakit polisite-mia vera, metaplasia mieloid, leukemia, limfoma, SULFINPIRAZONpsoriasis, hiperurisemia akibat obat, dan radiasi.Obat ini bekerja dengan menghambat xantin oksi- Sullinpirazon mencegah dan mengurangi k9-dase, enzim yang mengubah hipoxantin menjadi lainan sendi dan tofi pada penyakit pirai kronik ber-xantin dan selanjutnya menjadi asam urat. Melalui dasarkan hambatan reabsorpsi tubular asam urat.mekanisme umpan balik alopurinol menghambat Kurang efektil menurunkan kadar asam urat diban-sintesis purin yang merupakan prekursor xantin. dingkan dengan alopurinol dan tidak berguna me-Alopurinol sendiri mengalami biotransformasi oleh ngatasi serangan pirai akut, malah dapat mening-enzim xantin oksidase menjadi aloxantin yang masa katkan lrekuensi serangan pada awal terapi. Sepu-paruhnya lebih panjang daripada alopurinol, itu luh sampai 15 % penderita yang mendapat sulfinpi-sebabnya alopurinol yang masa paruhnya pendek razon mengalami gangguan saluran cerna, kadang-cukup diberikan satu kali sehari. Elek samping yang sering terjadi ialah reaksi kulit. Bila kemerahan kulit timbul, obat harus dihentF kan karena gangguan mdngkin menjadi lebih berat.

222 Farmakolqi dan Terapi kadang perlu dihentikan pengobatannya; sulf inpira- Ternyata variasi respons antar pasien lerha_ dap AINS tidak begitu saja dapat dikaitkan ber- zon lidak boleh diberikan pada penderita dengan dasarkan klasilikasi kimiawi, dosis, atau beratnya penyakit reumatik. Untuk mengatasi ini penulis me_ riwayat ulkus peptik. Anemia, leukopenia, agranulo- nganjurkan agar seorang dokter paling tidak me_ sitosis dapat terjadi. Sullinpirazon mengurangi eks_ ngenal secara.baik 4 obat AINS yang berbeda se_ kresi 'tubuli dari asam aminohipurat dan fenolsul_ hingga dapat melakukan pemilihan sesuai dengan kondisi pasien. Dalam empat obat AINS tersebut lonftalein, sehingga uji diagnostik yang berdasar- harus termasuk satu obat AINS dengan waktu paruh panjang, satu dengan waktu paruh singkat kan pengukuran zat tersebut tidak berguna bila dila- dan minimal ditambah 2 jenis obat AINS dari kelas kukan pada penderita yang mendapat sulfinpirazon. kimiawiyang lain. Seperti lenilbutazon dan oksilenbutazon, sullinpira_ zon dapat meningkatkan elek insulin dan obat hipo_ Penilaian hasil terapi dengan obat AINS, mini_ glikemik oral sehingga harus diberikan dengan pe_ mal membutuhkan 7 hari sebelum peningkatan do- ngawasan ketat bila diberikan bersama dengan sis sesuai yang dianjurkan, Selama waktu seming- gu ini harus dipantau timbulnya elek samping mau- obat-obat tersebut. Sulfinpirazon secara kimia !a- pun adanya laktor resiko. Juga perlu diingat bahwa sediaan lepas lambat cenderung bermasalah dalam ngat mirip fenilbutazon dan oksifenbulazon sehing- bioavailabilitasnya. ga dapat menyebabkan reaksi alergi silang dengan obat tersebut. Dosis sulfinpirazon 2 kali 100-200 mg Hal berikut dapat dijadikan patokan penggu_ sehari, ditingkatkan sampai40O- 900 mg kemudian naan praktis. Pertama harus dimengerti bahwa dikurangi sampai dosis efektif minimal. belum ada AINS yang ideal. Tidak semua AINS yang tersedia dipasar perlu digunakan. pilih 4 AINS, 3.6. PEMILIHAN OBAT sesuai yang dikemukakan terdahulu dan pilih salah satu sesuai dengan kondisi pasien. yang terakhir, Untuk memilih antipiretika-analgesik tidak mulailah dengan dosis kecil, tingkatkan bertahapbanyak masalah karena obat yang tersedia tidak sampai dosis maksimal yang dianjurkan, bila res-banyak jenisnya. Sebagai antipiretik- analgesik pons tidak memuaskan baru ganti dengan salahuntuk anak, pilihan sebaiknya antara aspirin atau satu dari 3 AINS yang telah dikuasai.parasetamol. Kedua obat ini praktis sama efektivi_lasnya dan yang perlu dipertimbangkan adalah ke_ Petunjuk untuk memilih obat penyakit pirai :mungkinan efek samping terhadap kondisi tubuh si 1. Untuk mengatasi rasa nyeri akut termasuk pro_anak. ses inflamasi yang akut, sebaiknya diberikan Untuk mengatasi nyeri inflamasi seperti pada dari pilihan kolkisin atau obat AINS yang memi-penyakit reumatik tersedia banyak pilihan obat anti_ liki daya anti-inflamasi yang kuat dan bekerjainllamasi non steroid. Secara klinis, sebenarnyatidak banyak perbedaan di antara obat AINS sehu- cepat.bungan dengan efektivitasnya. pertimbangan lama-nya waktu paruh, bentuk lepas-lambat dan perbe_ 2. Untuk mengkontrol kadar asam urat pilihan adadaan jenis elek samping menentukan pilihan AINSuntuk penderita tertenlu. Untuk meningkatkan ke_ antara obat urikosurik atau obat yang meng-paluhan minum obat ada kecenderungan dokter hambat produksi asam urat (urokostatik).memberikan obat AINS dengan waktu paruh pan-jang atau obat AINS kerja singkat dalam bentuk 3. Pada penderita lipe over-producer yakni di-lepas lambat. Secara teoritis hal tersebut mening-katkan resiko kumulasi terutama pada gangguan mana ekskresi asam urat mencapai > 600 mg/ginjal dan hati, dan pasien usia lanjut. hari, sebaiknya diberikan obat tipe urikostatik (contoh : alopurinol). pada penderita tipe di- mana ekskresi asam urat < 600 mg/hari, pilihan dicari dari kelompok obat urikosurik (contoh : probenesid dan sullinpirazon).

Perangsang susunan saraf Pusat 223 16. PERANGSANG SUSUNAN SARAF PUSAT Sunaryo1. Pendahuluan 8. Xantin2. Striknin3. Toksin tetanus 8.1. Selarah & Kimia4. Pikrotoksin 8.2. Farmakodinamik5. Pentilentetrazol 8.3. Farmakokinetikb. Doksapram dan Niketamid 8.4. lntoksikasi7. Metillenidat 8.5. Sediaan 8.6. lndikasi 8.7. Minuman xantin 1. PENDAHULUAN kenal sistem penghambatan pascasinaps dan Efek perangsangan susunan saral pusat penghambatan prasinaps. Striknin merupakan pro- to tip obat yang mengadakan blokade selektif terha-(SSP) baik oleh obat yang berasal dari alam atausintetik dapat diperlihatkan pada hewan dan manu' dap sistem penghambatan pascasinaps; se-sia. Beberapa obat memperlihatkan efek perang- dangkan pikrotoksin mengadakan blokade terha-sangan SSP yang nyata dalam dosis toksik' dap sistem penghambatan prasinaps; dan kedua obat ini penting dalam bidang penelitian untuk mem-sedangkan obat lain memperlihatkan elek perang- pelajari berbagai macam jenis reseptor dan antago-sangan SSP sebagai efek samping. Dalam bab ini nisnya. Analeptik lain tidak berpengaruh terhadapakan dibicarakan beberapa obat yang elek utama- sistem penghambatan dan mungkin bekerja den-nya memang menyebabkan perangsangan SSP gan meninggikan perangsangan sinaps.dan biasanya disebut sebagai analeptik atau kon- Perangsangan napas. Ada beberapa mekanismevulsan. laalan yang dapat merangsang napas, yaitu : (1) pe- Dahulu beberapa analeptik digunakan untuk rangsangan langsung pada pusat napas baik oleh obat atau karena adanya perubahan pH darah; (2)mengatasi intoksikasi berat akibat obat depresan perangsangan dari impuls sensorik yang berasalumum; sekarang tindakan ini tersisih karena den- dari kemoreseptor di badan karotis; (3) perangsang-gan tindakan konservatif berupa perawatan intensif an dari impuls aferen terhadap pusat napas misal-hasilnya jauh lebih baik. Dalam dosis yang cu- kup' nya impuls yang datang dari tendo dan sendi; dansemua analeptik menimbulkan kejang secara (4) pengaturan dari pusat yang lebih tinggi.umum, dan sayangnya sebagai obat perangsangpusat napas memperlihatkan batas keamanan yang Perangsangan vasomotor. Belum ada obat yangsangat sempit dan sulit diramalkan. Pada saat ini selektif dapat merangsang pusat vasomotor. Ba-belum ada obat perangsang napas yang aman dan gian ini ikut terangsang bila ada rangsangan padaselektif sehingga penggunaan obat analeptik amat medula oblongata oleh obat perangsang napas dandibatasi. analeptik.Perangsangan SSP. Perangsangan SSP oleh obat Perangsangan pusat muntah. Beberapa obat se-pada umumnya melalui dua mekanisme' yaitu (1 ) cara selektil dapat merangsang pusat muntah mela-mengadakan blokade sistem penghambatan; (2) lui chemoreceptor trigger zone (CfZ) di medula meninggikan perangsangan sinaps. Dalam SSP di- oblongata, misalnYa aPomorlin.

224 Farmakologi dan Terapi 2. STRIKNIN masuk ke jaringan, Kadar striknin di SSp tidak lebih tinggi daripada di jaringan lain. Striknin segera di- Striknin tidak bermanfaat untuk terapi, tetapi metabolisme terutama oleh enzim mikrosom sel hati untuk menjelaskan lisiologi dan farmakologi susun- dan diekskresi melalui urin. Ekskresi lengkap dalam an saral, obat ini menduduki tempat utama di antara waktu 10 jam, sebagian dalam bentuk asal. obat yang bekerja secara sentral. Gejala keracunan striknin yang mula-mula tim- Striknin merupakan alkaloid utama dalam nux bul ialah kaku otot muka dan leher. Setiap rangsa- vomica. Striknin merupakan penyebab keracunan ngan sensorik dapat menimbulkan gerakan motorik tidak sengaja (accidental poisoning) bagi anak. Da- hebat. Pada stadium awal terjadi gerakan ekstensi lam nux vomica juga terdapal alkaloid brusin yang yang masih terkoordinasi, akhirnya terjadi konvulsi mirip striknin baik kimia maupun larmakologinya. tetanik. Pada stadium ini badan berada dalam sikap Brusin lebih lemah dibanding striknin, sehingga efek hiperekstensi (opistotonus), sehingga hanya occr- ekstrak nux vomica boleh dianggap hanya disebab- kan oleh striknin. put dan tumit saja yang menyentuh alas tempat tidur. Semua otot lurik dalam keadaan kontraksi Striknin bekerja dengan cara mengadakan an- tagonisme kompetitif terhadap transmitor pengham- penuh. Napas terhenti karena kontraksi otot diafrag- batan yaitu glisin di daerah penghambatan pasca- ma, dada dan perut. Episode kejang ini terjadi ber- sinaps. Toksin tetanus juga memblokade pengham- ulang; frekuensi dan hebatnya kejang bertambah batan pascasinaps, tetapi dengan cara mencegah dengan adanya perangsangan sensorik. Kontraksi penglepasan glisin dari interneuron penghambat. Juga glisin bertindak sebagai transmitor pengham- otol ini menimbulkan nyeri hebat, dan penderita takut mati dalam serangan berikutnya. Kematian bat pascasinaps yang terletak pada pusat lebihtinggidiSSP. biasanya disebabkan oleh paralisis batang otak ka- rena hipoksia akibat gangguan napas. Kombinasi Striknin menyebabkan perangsangan pada dari adanya gangguan napas dan kontraksi otot yang hebat dapat menimbulkan asidosis respirasi semua bagian SSP. Obat ini merupakan konvulsan maupun asidosis metabolik hebat; yang terakhir inikuat dengan sifat kejang yang khas. pada hewan mungkin akibat adanya peninggian kadar laktat da-coba konvulsi ini berupa ekstensi tonik dari badan lam plasma.dan semua anggota gerak. Gambaran konvulsi olehstriknin ini berbeda dengan konvulsi oleh obat yang Obat yang paling bermanfaat untuk mengatasi hal ini ialah diazepam 10 mg lV, sebab diazepammerangsang langsung neuron pusat. Sifat khas dapat melawan kejang tanpa menimbulkan poten-lainnya dari kejang strlknin ialah kontraksi eksten- siasi terhadap depresiposticfa/, seperti yang umumsor yang simetris yang diperkuat oleh rangsangan terjadi pada penggunaan barbiturat atau depresansensorik yaitu pendengaran, penglihatan dan pera- non-selektil lain. Kadang-kadang diperlukan tindak-baan. Konvulsi seperti ini juga terjadi pada hewanyang hanya mempunyai medula spinalis. Striknin an anestesia atau pemberian obat penghambatternyata juga merangsang medula spinalis secaralangsung. Atas dasar ini elek striknin dianggap ber- neuromuskular pada keracunan yang hebat.dasarkan kerjanya pada medula spinalis dan kon- Pengobatan keracunan striknin ialah mence-vulsinya disebut konvulsi spinal. gah terjadinya kejang dan membantu pernapasan. Medula oblongata hanya dipengaruhi striknin lntubasi endotrakeal berguna untuk memperbaikipada dosis yang menimbulkan hipereksitabilitas pernapasan. Dapat pula diberikan obat golonganseluruh SSP. Striknin tidak langsung mempenga- kurariform untuk mengurangi derajat kontraksi otot.ruhi sistem kardiovaskular, tetapi bila terjadi konvul- Bilas lambung dikerjakan bila diduga masih adasi akan terjadi perubahan lekanan darah berdasar- striknin dalam lambung yang belum diserap. Untukkan efek sentral striknin pada pusat vasomotor. bilas lambung digunakan larutan KMnOa 0,SyooBertambahnya tonus otot rangka juga berdasarkan atau campuran yodium tingtur dan air (1 : 250) atauefek sentral striknin. Pada hewan coba dan manusia larutan asam tanat. Pada perawatan ini harus dihin-tidak terbukti adanya stimulasi saluran cerna. Strik- darkan adanya rangsangan sensorik.nin digunakan sebagai perangsang nafsu makansecara irasional berdasarkan rasanya yang pahit. 3. TOKSIN TETANUS Striknin mudah diserap dari saluran cerna dan Hasil metabolisme C/ostndium tetani ialah 3tempat suntikan, segera meninggalkan sirkulasi macam toksin : tetanospasmin yang bersifat neu-

Perangsang susunan saraf Pusat 225rotoksik, non convulsive neurotoxin, dan tetano' jaringan dan cepat diinaktivasi dalam hati. Sebagian besar (75%) di urin dalam bentuk tidak aktif.lisin yang bersilat kardiotoksik dan menyebabkan Sediaan. Pentilentetrazol merupakan kristal putihhemolisis. Toksin tetanus umumnya diartikan sama yang mudah larut dalam air, diperdagangkan dalamdengan tetanospasmin, walaupun kedua jenis tok- bentuk tablet 100 mg, ampul 3 ml dan vtal berisisin lain ikut berperan dalam gambaran klinik penya- larutan 10%.kit tetanus. 6. DOKSAPRAM DAN NIKETAMID Pembicaraan toksin tetanus lebih lengkapdapat dilihat pada buku Farmakologi dan TerapiEdisi 2 halaman 177-178. 4. PIKROTOKSIN Beberapa obat perangsang SSP masih tetap digunakan karena kemampuannya merangsang pu- Pikrotoksin didapat dari tanaman Anamirta sat napas secara selektit terhadap penderita yangcocculus, suatu tumbuhan menjalar di Malabar dan mengalami depresi napas. Tetapi tidak semua obatlndia Timur yang dahulu digunakan untuk meracunikan. Zat ini merupakan bahan netral yang tidak kelompok ini punya nilai terapeutik karena tindakanmengandung nitrogen, mempunyai rumus empiris suportif misalnya melakukan napas buatan, tlndak-CgoHsqOrs. Dapat dipecah menjadi pikrotoksinin an mempertahankan fungsi kardiovaskular, ternya-dan pikrotin. Pikrotoksinin merupakan bahan aktil ta jauh lebih bermanfaat.dengan silat larmakologi mirip pikrotoksin, sedang-kan pikrotin tidak aktil. FARMAKODINAMIK. Doksapram dan niketamid merangsang semua tingkat sumbu serebrospinal Pikrotoksin merupakan perangsang SSP yang sehingga mudah timbul keiang tonik klonik yangkuat, dan bekerja pada semua bagian SSP. Pem- mirip kejang akibat pentilentetrazol. Kedua obat inibicaraan lebih lengkap dapat dilihat pada Edisi 2terdahulu buku ini halaman 178. bekerja den gan meningkatkan derajat perangsan g- 5. PENTILENTETRAZOL an, bukan dengan mengadakan blokade pada Pentilentetrazol (pentametilentetrazol), yang penghambatan sentral.di Amerika Serikat dikenal dengan nama dagang Pernapasan. Dosis kecil doksapram yang diberi-Metrazol dan di Eropa Kardiazol merupakan se- kan lV dapat merangsang napas secara selektil' sehingga terjadi peningkatan flUal volume karenanyawa sintetik. Kejang oleh pentilentetrazol mirip aktivasi kemoreseptor karotis dan neuron pusat na-hasil perangsangan listrik pada otak dengan inten' pas. Dosis lebih besar pada kucing merangsangsitas sebesar ambang rangsang, juga mirip sekali neuron pernapasan maupun neuron lain yang ter-dengan serangan klinik epilepsi petit mal pada ma- letak di medula oblongata. Selektivitas niketamid nusia. Dengan dosis yang lebih tinggi umumnya lebih rendah daripada doksapram, juga pada manu- akan terjadi kejang klonik yang asinkron. sia. Farmakologi. Mekanisme kerja utama pentilente- Lamanya perangsangan napas sesudah pem- trazol ialah penghambatan sistem GABA-ergik' dengan demikian akan meningkatkan eksitabilitas berian lV tunggal hanya berlangsung 5-10 menit. SSP; adanya elek perang-sangan secara langsung Elek yang singkat ini rupanya mencerminkan ada- masih belum dapat disingkirkan. nya bolus effect yaitu sebagian besar obat mula- mula didistribusi ke SSP, kemudian mengalami re- Sebagai analeptik pentilentetrazol tidak se- distribusi ke organ lain. Hal ini pula yang menim- kuat pikrotoksin. Dahulu pentilentetrazol digunakan bulkan serangan kejang sesudah pemberian ber- untuk membantu menegakkan diagnosis epilepsi ulang, karena dosis yang menimbulkan kejang yaitu sebagai EEG activator. Dengan dosis subkon' umumnya tidak berbeda jauh dengan dosis yang vulsi yang disuntik lV terjadi aktivasi lokus epilepsi. diperlukan untuk merangsang napas. Pentilentetrazol segera diabsorpsi dari berba' Batas keamanan doksapram lebih besar dan gai tempat pemberian. Distribusi merata ke semua elek sampingnya lebih sedikit dibandingkan nike- tamid. Pada dosis subkonvulsi, kedua obat inidapat menimbulkan efek samping berupa hipertensi, taki- kardi, aritmia, batuk, bersin, muntah, gatal, tremor' kaku otol, berkeringat, kemerahan di wajah dan

226 Farmakologi dan Terapi hiperpireksia, Untuk mengatasi perangsangan SSP pengobatan keracunan depresan SSp, atau untuk yang berlebihan atau terjadinya kejang, dapat dibe- menghilangkan rasa apatis akibat berbagai hal; rikan diazepam lV. Analeptik dengan dosis di bawah tetapi efektivitasnya masih diragukan. dosis yang menimbulkan kejang, tidak efektif untuk mengatasi koma yang dalam; bahkan depresi post Metilfenidat dan dekstroamfetamin merupa-ictal yang terjadi sesudah kejang akan memper- kan obat tambahan yang penting pada sindrom buruk keadaan koma. hiperkinetik pada anak dan dewasa yang ditandai dengan adanya attention deficit disorder (ADD) STATUS DAN PENGGUNAAN TERAPI. Dengan yang dahulu disebut dislungsi otak minimal. tindakan suportif tanpa obat perangsang napas, Sayangnya kedua obat ini, terutama dekstroamfe- keracunan akut obat hipnotik sedatif dapat diatasi tamin, dapat menekan pertumbuhan badan pada dengan baik. Dengan perbaikan yang lebih siste- penggunaan kronik. Efek samping metilfenidatyang matis pada tindakan suportil, angka kematian turun lain yaitu insomnia, mual, iritabel, nyeri abdomen, dari 25% pada zaman pengobatan dengan analep- sakit kepala dan meningkatnya denyut jantung.tik menjadi 1% dengan tindakan suportif. Efek samping ini bersifat sementara dan dapat di- kendalikan dengan menurunkan dosis obat. Metil- 7. METILFENIDAT fenidat yang diberikan secara oral dapat menim- bulkan gejala idiosinkrasi berupa episode halusi-FARMAKODINAMIK. Metillenidat merupakan deri-vat piperidin. Berbeda dengan analeptik lainnya, nasi akut.metilfenidat merupakan perangsang SSP ringan Metilfenidat mungkin etektil untuk pengobatanyang efeknya lebih menonjol terhadap aktivitasmental dibandingkan terhadap aktivitas motorik. narkolepsi, baik tunggal maupun dalam kombinasiNamun pada dosis besar, metilfenidat dapat me- dengan antidepresi trisiklik.nimbulkan perangsangan SSP secara umum baikpada manusia maupun pada hewan. Sifat farmako- 8. XANTINloginya mirip amfetamin. Metilfenidat dapat disalah-gunakan seperti halnya amfetamin. 8.1. SEJARAH DAN KIMIAFARMAKOKINETIK. Meritienidat mudah diabsorp- Derivat xantin terdiri dari kafein, teofilin dansi melalui saluran cerna, kadar puncak dalam plas- teobromin ialah alkaloid yang terdapat dalam tum-ma dapat dicapai dalam 2 jam. Waktu paruh plasma buhan. Sejak dahulu ekstrak tumbuh-tumbuhan iniantara 1 -2 jam tetapi kadar dalam otak jauh melebihi digunakan sebagai minuman. Kafein terdapat da-kadar dalam plasma. Metabolitnya yang 80% lam kopi yang didapat dari biji Colfea arabica. Teh,berupa asam retalinat hasil deesterifikasi metilfeni- dari daun Ihea srnensis, mengandung kalein dandat akan dikeluarkan bersama urin. teofilin. Cocoa, yang didapat dari biji Theobroma cacao mengandung kafein dan teobromin. Pene-SEDIAAN DAN POSOLOGt. Metitfenidat HCl, ter- litian membuktikan bahwa kafein berefek stimulasi.sedia dalam bentuk tablet 5, 10 atau 20 mg. Dosis lnilah daya tarik minuman yang mengandungdewasa biasanya 2-3 kali 10 mg sehari. Dosis anak kalein. Kemudian ternyata belum ada senyawa sin-dengan hiperkinetik, mula-mula 0,25 mg/kgBB se- tetik yang mempunyai keunggulan terapi sepertihari, Bila belum efektil dosis dinaikkan dua kali lipattiap minggu sehingga tercapai dosis optimal 2 mg/ senyawa alam.kgBB sehari. Obat ini diberikan dalam dua porsi Ketiganya merupakan derivat xantin yang me-yang sama, sebelum makan pagi dan makan siang.Metilfenidat juga tersedia dalam bentuk tablet lepas ngandung gugus metil. Xantin sendiri ialah dioksi-lambat 20 mg dengan masa kerja kurang lebih 8 purin yang mempunyai struktur mirip dengan asamjam. Dengan preparat ini lrekuensi pemberian obat urat. Kalein ialah 1, 3, 7-trimetilxantin; teofilin lalahdapat dikurangi. 1,3-dimetilxantin; dan teobromin ialah 3,7-dimetil- xanlin.lNDlKASl.'Metilfenidat telah dicoba secara eksten- 8.2. FARMAKODINAMIKsif untuk pengobatan berbagai depresi mental, Teolilin, kafein dan teobromin mempunyai efek farmakologi yang sama yang bermanlaat seca-

Perangsang susunan saraf Pusat 227ra klinis. Obat-obat ini menyebabkan relaksasi otot Stokes, pada apnea bayi prematur, atau depresipolos, terutama otot polos bronkus, merangsang napas oleh obat opioid. Rupanya metilxantin me-SSP, otot jantung, dan meningkatkan diuresis. Teo- ningkatkan kepekaan pusat napas terhadap pe-bromin tidak bermanfaat secara klinis karena elek rangsangan COz. Kekuatan relatif ka{ein dan teofilin sebagai perangsang SSP rupanya bervariasi ter-larmakologisnya rendah. gantung dari spesies dan parameter percobaan yang dikerjakan. Tetapi pada bayi prematur, fre-MEKANISME KERJA. Xantin merangsang SSP, kuensi maupun lamanya episoda apnea dapat diku-menimbulkan diuresis, merangsang otot iantung'dan merelaksasi otot polos terutama bronkus. Inten- rangi oleh kalein maupun teofilin.sitas efek xantin terhadap berbagai alat ini berbeda, Kafein dan teofilin dapat menimbulkan mualdan dapat dipilih senyawa xantin yang tepat untuktujuan terapi tertentu dengan sedikit elek samping. dan muntah mungkin melalui efek sentral maupun perifer. Muntah akibat teolilin terjadi bila kadarnyaSUSUNAN SARAF PUSAT. Teofilin dan kafein me-rupakan perangsang SSP yang kuat, teobromin bo- dalam plasma melebihi 15 pg/ml.leh dikatakan tidak aktif. Teofilin menyebabkan pe-rangsangan SSP yang lebih dalam dan berbahaya SISTEM KARDIOVASKULAR. Teofilin pernah di-dibandingkan kafein. Orang yang minum kalein me- gunakan untuk pengobatan darurat payah jantungrasakan tidak begitu mengantuk, tidak begitu lelah'dan daya pikirnya lebih cepat dan lebih iernih;tetapi berdasarkan kemampuannya menurunkan tahanankemampuannya berkurang dalam pekerjaan yang periler, merangsang jantung, meninggikan perfusimemerlukan koordinasi otot halus (kerapihan)' ke- berbagai organ dan menimbulkan diuresis. Tetapitepatan waktu atau ketepatan berhitung. Efek diatas karena absorpsi dan disposisi teofilin sukar didugatimbul pada pemberian kalein 85-250 mg (1 -3 cang- pada penderita dengan gangguan fungsi sirkulasi'kir kopi). Efek samping teofilin 250 mg atau lebih maka sering terjadi toksisitas serius terhadap SSPpada pengobatan asma bronkial mirip dengan ge-jala perangsangan kafein terhadap SSP. Bila dosis dan jantung. Sekarang lebih disukai vasodilatormetilxantin ditinggikan, akan menyebabkan gugup'gelisah, insomnia, tremor, hiperestesia, kejang fo- atau diuretik untuk tujuan tersebut.kal atau kejang umum. Kejang akibat teolilin ter- nyata lebih kuat dibandingkan akibat kafein' Kejang Jantung. Pada orang normal kadar terapi teofilinsering terjadi bila kadar teolilin darah 50% lebih antara 'l 0-20 pg/ml akan menyebabkan kenaikan tinggi daripada kadar terapi (10-20 pg/ml). Gejala moderat frekuensi denyut jantung. lndeks waktu kejang ini kadang-kadang refrakter terhadap obat perangsangan dan waktu kontraksi isovolumetrik ventrikel kiri akan turun sejalan dengan meningkat- antikonvulsi. nya kekuatan kontraksi dan penurunan beban hulu Metilxantin dosis rendah dapat merangsang jantung (preload). SSP yang sedang mengalami depresi. Misalnya Kadar rendah kafein dalam plasma akan me- dosis 0,5 mg/kgBB kafein sudah cukup untuk nurunkan denyut jantung yang mungkin disebabkan merangsang napas pada individu yang mendapat oleh perangsangan nukleus vagus di medula oblo- morfin 10 mg, Atau pemberian aminofilin dengan ngata. Sebaliknya, kadar kafein dan teofilin yang dosis 2 mg/kgBB dengan cepat akan memulihkan lebih tinggi menyebabkan takikardi, bahkan pada keadaan narkosis pada individu yang mendapat individu yang sensitif mungkin menyebabkan arit- 100 mg morfin lV untuk anestesia. Pemberian ami- mia, misalnya kontraksi ventrikel yang prematur. Aritmia ini dapat dialami oleh orang yang minum nofilin dengan dosis tersebut di atas dapat memper- cepat pemulihan pada keadaan sedasi dalam akibat kafein berlebihan. Turunnya tekanan pengisian vena (venous fill- pemberian 0,4 mg/kgBB diazepam lV. Pendapat ing pressure) mungkin sekali disebabkan antaralain umum bahwa kafein bermanlaat untuk memperbaiki oleh terjadinya pengosongan jantung yang lebih sempurna. Pada orang normal, kenaikan curah ian- lungsi mental penderita keracunan etanol, tidak tung mungkin hanya sebentar yang diikuti dengan penurUnan sampai di bawah nilai awal. Tetapi pada mapan. penderita payah jantung yang tekanan venanya me- Medula oblongata. Metilxantin merangsang pusat mang agak tinggi, teofilin lV akan meningkatkan napas, Efek ini terutama terlihat pada keadaan pa- tologis tertentu, misalnya pada pernapasan Cheyne curah jantung dengan nyata dan segera' berlang- sung selama 30 menit atau lebih karena adanya pe- rangsangan jantung dan penurunan tekanan vena. Efek teofilin pada kadar terapi sebagian mungkin

Farmakologi dan Terapi disebabkan peningkatan penglepasan katekolamin OTOT POLOS. Elek terpenting xantin ialah relak- dari sistem simpatoadrenal. pada orang normal, sasi otot polos bronkus, terutama bila otot bronkus pemberian infus teofilin sampai mencapai kadar dalam keadaan konstriksi secara eksperimental aki- 10-15 pg/ml akan meningkatkan kadar epinefrin bat histamin atau secara klinis pada penderita asma plasrna sebanyak 100%, tetapi pengaruh terhadap bronkial. Dalam hal ini teofilin paling efektif menye- norepinefrin lebih kecil. Pemberian kafein 250 mg babkan peningkatan kapasitas vital. Oleh karena yang menghasilkan kadar plasma 10 pg/ml akan itu, teofilin, amat bermanfaat untuk pengobatan meningkatkan kadar katekolamin plasma. pemberi- asma bronkial. Suntikan aminofilin (teofilin/etilendi- an teofilin 200 mg secara lV pada manusia akan meningkatkan eksositosis granul katekolamin; hal amin) lV menyebabkan berkurangnya gerakan usus ini terbukti dengan adanya peningkatan kadar en_ halus dan usus besar untuk sementara waktu. zim dopamin-hidroksilase di dalam plasma. Walau- pun kafein dan teofilin dengan dosis tersebut di atas Mekanisme yang mendasari terjadinya bron- dapat meningkatkan tekanan darah sistolik dan akti- kodilatasi oleh teofilin baik in vitro maupun in vivo vitas renin plasma, namun hanya kafeinlah yang belum seluruhnya diketahui. Secara umum kadar dapat meningkatkan tekanan darah diastolik. xantin yang diperlukan untuk menyebabkan bronko- dilatasi in vivo sedikit lebih rendah daripada yang Pembuluh darah. Kafein dan teofilin menyebabkan diperlukan in vitro : salah satu penjelasan bronko- dilatasi pembuluh darah termasuk pembuluh darah dilatasi mengenai efek xantin in vitro yaitu kemam- koroner dan pulmonal karena efek langsung pada puannya untuk menghambat enzim fosfodiesterase otot pembuluh darah. Dosis terapi kafein akan me_ nukleotido siklik dan hubungan dengan pening- nyebabkan vasodilatasi pembuluh darah periler yang bersama dengan peninggian curah jantung katan akumulasi siklikAMP atau siklis GMp dengan mengakibatkan bertambahnya aliran darah. Tetapi hasil akhir relaksasi otot polos. Bukti-bukti yang vasodilatasi perifer ini hanya berlangsung sebentar menyokong pendapat ini misalnya adanya korelasi sehingga tidak mempunyai kegunaan terapi. antara potensi berbagai derivat xantin untuk menim- bulkan relaksasi dengan kemampuannya meng- Sirkulasi otak. Flesistensi pembuluh darah otak hambat hidrolisis siklik AMP, maupun kemam- naik disertai pengurangan aliran darah dan poz di puannya untuk mengadakan potensiasi relaksasi otak. ini diduga merupakan refleksi adanya blokade otot bronkus yang disebabkan oleh obat-obat agonis B-2 adrenergik, yang diperkirakan jugaadenosin oleh xantin, dan penlingnya adenosin diperantarai oleh AMP siklis. Tetapi korelasi initidak dalam pengaturan sirkulasi otak. terbukti in vivo, dan sejumlah penelitian pada manusia tidak berhasil membuktikan adanya efekSirkulasi koroner. Secara eksperimental terbuktibahwa xantin menyebabkan vasodilatasi arteri potensiasi terapeutik antara teofilin dan agonis B2koroner dan bertambahnya aliran darah koroner, adrenergik. Penjelasan lain mengenai mekanismetetapi xantin juga meninggikan kerja jantung. Masih bronkodilatasi ialah berdasarkan kemampuannyadipertanyakan apakah bertambahnya aliran darahmiokard ini sesuai dengan kebutuhan miokard ter- memblokade reseptor adenosin.hadap 02. Walaupun demikian xantin masih terusdigunakan pada pengobatan insulisiensi koroner. OTOT RANGKA. Pada manusia, kemampuan ka- tein untuk meningkatkan kapasltas kerja otot telahTekanan darah. Efek xantin terhadap tekanan da-rah tidak dapat diramalkan, Stimulasi pusat vaso- lama diketahui. Para pemain ski yang minum kafeinmotor dan stimulasi langsung miokard akan menye_babkan kenaikan tekanan darah, Sebaliknya, pe- sebanyak 6 mg/kgBB meningkat kinerja fisiknyarangsangan pusat vagus dan adanya vasodilatasimenyebabkan penurunan tekanan darah. Resul_ khususnya di dataran tinggi. Kaitannya secara lang-tante kedua efek yang bertentangan ini biasanya sung belum jelas dengan transmisi neuromuskular,sedikit kenaikan tekanan darah, tidak lebih dari 10 dan juga masih menjadi pertanyaan apakah teofilinmmHg. Adanya vasodilatasi dan kenaikan curah dalam dosis yang sama dapat menimbulkan efekjantung menyebabkan lekanan nadi naik, aliran yang serupa.darah lebih cepat dan lebih efisien. Dalam kadar terapi, kafein dan teolilin ternyata dapat memperbaiki kontraktilitas dan mengurangi kelelahan otot diafragma pada orang normal mau- pun pada penderita COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease). Atas dasar ini teotilin berman- laat untuk pasien dengan COPD karena dapat ikut berperan dalam memperbaiki fungsi fentllasi dan mengurangi sesak napas.

Perangsang susunan saraf pusat 229 ln vitro, xantin memperkuat kontraksi otot oleh EFEK METABOLIK. Pemberian kafein sebesar 4-8perangsangan listrik secara langsung. Pada manu- mg/kgBB pada orang sehat ataupun orang yangsia, xantin, terutama kafein, menyebabkan bertam- gemuk akan menyebabkan peningkatan kadarbahnya kerhampuan kerja otot karena efeknya ter- asam lemak bebas dalam plasma dan juga mening-hadap susunan saral pusat dan perifer, dalam hal gikan metabolisme basal. Masih belum jelas benarini teobromin paling lemah. apakah perubahan metabolisme ini berkaitan den- gan peningkatan penglepasan ataupun efek kate-DIURESIS. Semua xantin meninggikan produksiurin. Teofilin merupakan diuretik, tetapi efeknya kolamin.hanya sebentar. Teobromin kurang aktif tetapi efek-nya lebih lama, sedangkan kafein paling lemah. TOLERANSI. Xantin dapat menyebabkan toleransi terutama terhadap efek diuresis dan gangguanEfek diuresis. Metilxantin, khususnya teofilin me- tidur. Terhadap perangsangan SSP hanya sedikit terjadi toleransi. Juga terdapat toleransi silang antarningkatkan diuresis, dan gambaran peningkatan airmaupun elektrolit sangat mirip penggunaan tiazid. derivat xantin.Cara kerjanya diduga melalui penghambatan reab-sorpsi elektrolit di tubuli proksimal maupun di seg- KERJA XANTIN PADA TARAF SELULER. BeT.men dilusi, tanpa disertai dengan perubahan filtrasi bagai elek larmakologi metilxantin dapat diterang-glomeruli ataupun aliran darah ginjal, ini terlihat kan dengan 3 macam dasar kerjanya pada tarafpada pemberian aminofilin 3,5 mg/kgBB pada orangsehat. seluler yaitu : (1) yang berhubungan dengan trans- lokasi Ca intrasel; (2) melalui peningkatan akumu-SEKRESI LAMBUNG. Dosis sedang pada kucing lasi senyawa nukleotid siklis, terutama siklik AMPdan manusia menyebabkan kenaikan sekresi lam- dan siklik GMP; dan (3) melalui blokade reseptorbung yang berlangsung lama. Kombinasi histamin adenosin. Kadar teofilin bebas dalam plasma sela-dan kafein memperlihatkan elek potensiasi pada ma pengobatan jarang melebihi 50 mcM, karena itupeninggian sekresi pepsin dan asam. Pada hewan kecil kemungkinan bahwa kedua cara pertama turutcoba didapati perubahan patologis dan pembentuk- berperan, sehingga diduga teolilin bekerja sebagaian ulkus pada saluran cerna akibat pemberian anti adenosin. Ada pula beberapa cara kerja yang lain yangkafein dosis tunggal yang tinggi atau dosis kecil ber-ulang. Peranan kopi dan minuman kola dalam pato- pada saat ini masih kurang mendapat perhatiangenesis tukak lambung agaknya bersifat individual. tetapi yang mungkin sekali berperan penting seba- Sekresi lambung setelah pemberian kafein gai dasar elek metilxantin. Termasuk disini misal-memperlihatkan gambaran khas pada orang normal nya kemampuannya mengadakan potensiasi peng-maupun pada orang dengan tukak lambung atau hambatan terhadap sintesis prostaglandin, dan jugatukak duodenum. lndividu dengan predisposisi tu- adanya kemungkinan bahwa metilxantin dapat me-kak peptik atau penderita tukak peptik yang sedangmengalami remisi juga menunjukkan respons yang ngurangi ambilan (uptake) dan/atau memperlambatabnormal terhadap pemberian kafein. metabolisme katekolamin di jaringan bukan saraf. Untuk memastikan kedua peran terakhir ini masih Kadar terapi metilxantin dapat meningkatkan diperlukan penelitian lebih lanjut.katekolamin dalam darah, enzim dopamin-hidroksi- Sebagian besar hormon, neurotransmitor, danlase dan aktivitas renin dalam plasma pada manu- autakoid dapat meningkatkan sintesis siklik AMPsia. Peningkatan aktivitas renin ini agaknya tidakberdasarkan perangsangan adrenoseptor; karena dan siklik GMP dalam jaringan target organnya.lernyata pemberian propranolol tidak mencegah pe- Metilxantin, terutama teofilin digunakan untuk me-ningkatan aktivitas renin. Pemberian teolilin juga neliti peranan siklik nukleotid dalam cara kerja hor-dapat menaikkan kadar gastrin dan hormon parati- mon tertentu pada target organnya. Salah satu.roid dalam plasma. Epinefrin juga dapat meninggi- petunjuk penting tentang peran siklik nukleotid se-kan kadar hormon paratiroid dalam plasma, sehing- bagai mediator intrasel ialah adanya bukti bahwa metilxantin menyebabkan potensiasi efek hormonga tidak jelas apakah peningkatan hormon para-liroid oleh teofilin merupakan efek langsung atau dan terjadinya akumulasi siklik AMP dan siklik GMP.tidak langsung. Akumulasi ini diharapkan terjadi akibat pengham- batan enzim fosfodiesterase. Tetapi ternyata bahwa teofilin pada kadar 50 mcM dan kafein pada kadar 't 00 mcM (kadar terapi/obat bebas maksimal dalam plasma) hanya mengadakan hambatan minimal

Farmakologi dan Terapi atas aktivitas fosfodiesterase, lagi pula pada kadar dapat dihindarkan dengan pemberian obat bersama ini jarang sekali terjadi potensiasi atas efek hormon makanan, tetapi akan terjadi penurunan absorpsi yang diperantarakan siklik AMp, Sebelum ada data teofilin. yang meyakinkan, sukar untuk mengatakan bahwa elek farmakologi metilxantin berdasarkan peng- Dalam keadaan perut kosong, sediaan teofilin hambatan enzim fosfodiesterase. Tetapi memang bentuk cair atau tablet tidak bersalut dapat meng- benar bahwa dalam dosis terapi teofilin dapat me- hasilkan kadar puncak plasma dalam waktu 2 jam, ningkatkan efek obat yang merangsang sintesis sedangkan kafein dalam waktu 1 jam. GMP, dalam hal ini penghambatan enzim fosfodies_ terase mungkin merupakan mekanisme yang pent_ Saat ini tersedia teolilin lepas lambat, yang ing. dibuat sedemikian rupa agar dosis teofilin dapat diberikan dengan interval 8, 12 atau 24 jam. Ter- Senyawa adenosin berperan sebagai auta_ nyata sediaan ini bervariasi kecepatan maupun koid melalui reseptor khusus yang terdapat di mem- jumlah absorpsinya antar pasien; khususnya akibat bran plasma berbagai macam sel. Adenosin me- pengaruh adanya makanan dan waktu pemberian. nyebabkan dilatasi pembuluh darah, terutama pem_ buluh koroner dan serebral; dapat memperlambat Pada umumnya adanya makanan dalam lam_ pacu jantung dan menghambat neuron SSp. Selan- bung akan memperlambat kecepatan absorpsi teo- jutnya adenosin juga dapat menghambat lipolisis oleh hormon, mengurangi penglepasan NE dari ak_ lilin tetapi tidak mempengaruhi derajat besarnya hiran saraf otonom, dan menghambat penglepasan neurotransmitor di SSp. Adenosin juga mengada_ absorpsi, kan potensiasi terhadap efek cr-adrenergik tertentu, yang mengakibatkan peningkatan kontraksi bebe- Dari penelitian didapatkan bahwa bioavailabi- rapa otot polos atau meningkatkan akumulasi siklik litas sediaan lepas lambat tertentu menurun akibat AMP dijaringan otak. pemberian bersama makanan sedang penelitian lain-lain mendapatkan yang sebaliknya. Absorpsi Diduga paling sedikit ada 2 jenis reseptor ade- juga dapat menurun bila pasien dalam keadaan nosin, yaitu berdasarkan sensitivitas relatifnya ter- berbaring atau tidur. Faktor-faktor ini yang menye- hadap berbagai analog adenosin dan berdasarkan babkan kadar teofilin dalam darah sukar bertahan atas apakah aktivasinya mengakibatkan stimulasi dalam keadaan konstan sepanjang hari. Juga sulit mendapatkan kadar konstan untuk pengobatan atau inhibisi sintesis siklik AMp. Metilxantin alam asma kronis. Untunglah diketahui bahwa serangan merupakan antagonis kompetitif adenosin, dan asma biasanya paling berat menjelang pagi hari memperlihatkan alinitas yang hampir sama terha- sehingga dapat diatur pemberian regimen dosisdap kedua jenis reseptor. Walaupun demikian elekantiadenosin metilxantin ini masih memerlukan teofilin mengatasi keadaan lersebut. penelitian. Larutan teofilin yang diberikan sebagai enema diabsorpsi lebih lengkap dan cepat, sedangkan se- 8.3. FARMAKOKINETIK diaan supositoria diabsorpsi lambat dan tidak me- Metilxantin cepat diabsorpsi setelah pemberi- nentu. Pemberian teofilin lM harus dihindarkanan oral, rektal atau parenteral. Sediaan bentuk cairatau tablet tidak bersalut akan diabsorpsi secara karena menimbulkan nyeri setempat yang lama.cepat dan lengkap. Absorpsi juga berlangsung leng- Metilxantin didistribusikan ke seluruh tubuh,kap untuk beberapa jenis sediaan lepas lambat.Absorpsi teofilin dalam bentuk garam yang mudah melewati plasenta dan masuk ke air susu ibu. Volu-larut, misalnya teolilin Na glisinat atau teofilin kolintidak lebih baik. me distribusi kafein dan teofilin ialah antara 400 dan 600 ml/kg; pada bayi prematur nilai ini lebih tinggi, Sediaan teolilin parenteral atau rektal ternyata Derajat ikatan protein teofilin ternyata lebih besartetap menimbulkan keluhan nyeri saluran cerna, daripada kalein. Dalam kadar terapi ikatan teofilinmual dan muntah. Rupanya gejala ini berhubungan dengan protein kira-kira 60% tetapi pada bayi barudengan kadar teofilin dalam plasma. Keluhan saiur_ lahir dan pada pasien sirosis hati ikatan protein inian cerna yang disebabkan oleh iritasi setempat lebih rendah (40%). Eliminasi metilxantin terutama melalui meta- bolisme dalam hati. Sebagian besar diekskresi ber- sama urin dalam bentuk asam metilurat atau metil- xantin, Kurang dari20% teofilin dan5o/o kafein akan ditemukan di urin dalam bentuk utuh. Waktu paruh plasma kafein antara 3-7 jam, nilai ini akan menjadi 2 kali lipat pada wanita hamil tua atau wanita yang menggunakan pil kontrasepsi jangka panjang.

Pe rang s ang susunan saraf pusat 231Sedangkan waktu paruh plasma teofilin pada orang tal. Bayi prematur relatif lebih tahan terhadap kera-dewasa 8-9 jam dan pada anak muda kira-kira 3,5 cunan teotilin; kadar obat dalam plasma sampai 80 pg/ml hanya menimbulkan gejala keracunan yangjam. Pada penderita sirosis hati atau udem paru berupa takikardi.akut, kecepatan eliminasi sangat bervariasi danberlangsung lebih lambat, pernah dilaporkan lebih 8.5. SEDIAANdari 60 jam. Pada bayi prematur, kecepatan elimina- Xantin merupakan alkaloid yang bersifat basasi teofilin dan kafein sangat menurun; waktu paruh lemah; biasanya diberikan dalam bentuk garam rangkap. Untuk pemberian oral dapat diberikan da-kalein rata-rata 50 jam, sedangkan teofilin pada lam bentuk basa bebas atau bentuk garam, sedang-berbagai penelitian berkisar antara 20-36 jam. kan untuk pemberian parenteral perlu sediaan 8.4. INTOKSIKASI dalam bentuk garam. Pada manusia, kematian akibat keracunan ka- Kafein, disebut iuga tein, merupakan kristal putihlein jarang ter.iadi. Gejala yang biasanya paling yang larut dalam air dengan perbandingan 1 : 46.mencolok pada penggunaan kafein dosis berlebih- Kafein-Na benzoat, dan kafein sitrat, berupa senya-an ialah muntah dan kejang. Kadar kafein dalam wa putih, agak pahit, larut dalam air. Yang pertama tersedia dalam ampul 2 ml mengandung 500 mgdarah pascamati ditemukan antara 80 prg/ml sampai unluk suntikan lM, sedangkan kafein sitrat terdapatlebih dari 1 mg/ml. Walaupun dosis letal akut kafein dalam bentuk tablet 60 dan 120 mg untuk pema-pada orang dewasa antara 5-10 g, namun reaksi kaian oral.yang tidak diinginkan telah terlihat pada Teofilin berbentuk kristal putih, pahit dan sedikit larut dalam air, Tablet teofilin 100 dan 200 mg digu-penggunaankalein 1 g (15 mglkgBB) yang menye- nakan untuk pemberian oral. Aminofilin merupakanbabkan kadar dalam plasma di atas 30 pg/ml. garam teolilin untuk penggunaan lV, tersedia dalam ampul 1 0 ml mengandung 250 mg dan ampul 20 mlGejala permulaan berupa sukar tidur, gelisah dan mengandung 500 mg. Teofilin tersedia juga sebagaieksitasi yang dapat berkembang menjadi delirium supositoria yang mengandung 125, 250 dan 500 mgringan. Gangguan sensoris berupa tinitus dan kilat serta sirup dan elixir.an cahaya sering dijumpai. Otot rangka menjaditegang dan gemetar, sering pula ditemukan takikar- Pentoksifilin (1 -(5-oksoheksil)-3,7 dimetilxantin) didi dan ekstrasistol; sedangkan pernapasan menjadi Amerika Serikat digunakan untuk klaudikasio inter- miten pada penyakit pembuluh arteri yang bersifatlebih cepat. oklusif kronis. Pada uji klinik, pentoksifilin terbukti memperpanjang jarak tempuh berialan sebelum lntoksikasi yang latal lebih sering dijumpai mulai timbul gejala klaudikasio; ditemukan juga bukti langsung penambahan aliran darah pada kakipada penggunaan teofilin dibanding dengan kafein. yang mengalami iskemia. Perbaikan klinis ini ter-Keracunan teolilin biasanya teriadi pada pemberian utama disebabkan oleh perbaikan lleksibilitas selobat berulang secara oral maupun parenteral. Ami- darah merah yang semula subnormal, penurunannofilin lV harus disuntikkan perlahan-lahan, selama kadar librinogen dalam plasma dan penurunan vis-20-40 menit untuk menghindari geiala keracunan kositas darah. Respons klinik terhadap pemberianakut, misalnya sakit kepala, palpitasi, pusing, mual, pentoksililin secara kronis, tidak berhubungan de-hipotensi dan nyeri prekordial. Suntikan 500 mg lV ngan perubahan resistensi perifer dan denyut jan-yang cepat dapat menyebabkan kematian karena tung; obat ini juga tidak bertindak sebagai vaso-aritmia jantung. Gejala keracunan lain berupa taki- dilator, Jadi cara kerja obat ini belum jelas benar.kardi, gelisah hebat, agitasi dan muntah. Gejala ini Hasil terapi yang menguntungkan baru terlihat 2 biasanya berhubungan dengan kadar teofilin dalam minggu sesudah pengobatan. Dosis pentoksililinplasma yang melebihi 20 pg/ml. yaitu 3 x 400 mg sehari per oral. Kejang lokal atau umum dapat pula terjadi,kadang-kadang tanpa didahului gejala keracunan.Kejang ini biasanya terjadi bila kadar obat dalam plasma melebihi 40 prg/ml, namun demikian ke-jangdan kematian dapat pula terjadi pada kadar 25 pg/ml. Kejang akibat keracunan metilxantin biasa- nya dapat diatasi dengan diazepam, walaupun pada beberapa kasus serangan kejang tidak dapat diatasi dengan diazepam lV, lenitoin dan fenobarbi-

232 Farmakologi dan Terapi 8.6. INDIKASI kasi yaitu mual, muntah, sakit kepala; respons klinik dan kadar teofilin dalam plasma.ASMA BRONKIAL. Senyawa teolilin merupakansalAh satu obat yang diperlukan pada serangan Pemberian larutan aminofilin secara rektal/asma yang berlangsung lama (status asmatikus). supositoria absorpsinya sangat variabel sehingga cara ini tidak dianjurkan. Dalam mengatasi status asmatikus dipedukan ber-bagai tindakan termasuk penggunaan oksigen, as- Kombinasi dengan agonis pz-adrenergik mi-pirasi mukus bronkus, pemberian obat simpatomi- salnya metaproterenol atau terbutalin ternyata me-metik, bronkodilator, ekspekloran dan sedatif. Sa- ningkatkan efek bronkodilatasi teofilin sehinggalah satu bronkodilator yang paling efektif ialah teofi- dapat digunakan dosis dengan risiko efek sampinglin. Selain itu teofilin digunakan sebagai profilaksis yang lebih kecil. Sedangkan kombinasi dengan efe-terhadap serangan asma. drin masih kontroversial, ada pendapat yang me- nyatakan bahwa kombinasi ini tidak menghasilkan Pada penderita asma, diperlukan kadar terapi efek yang lebih baik daripada teolilin sendiri, se-teofilin sedikitnya 5-8 prg/ml, sedangkan etek toksik hingga kombinasi tetap kedua obat ini dianggapmulai terlihat pada kadar 15 pg/ml dan lebih sering irasional. Penambahan barbiturat dengan tujuanpada kadar di atas 20 pg/ml. Karena itu pada peng- melawan elek teolilin terhadap SSP, sebenarnyaobatan asma diusahakan kadar teofilin dipertahan- akan menimbulkan risiko peningkatan kecepatankan kira-kira 10 prg/ml. Karena variasi yang cukup eliminasi teofilin, selain juga dapat mempengaruhibesar dalam kecepatan eliminasiteofilin maka dosis hasil pengukuran kadar teofilin plasma. Pengguna-perlu ditentukan secara individual berdasarkan pe- an minuman atau obat yang mengandung kafeinmantauan kadarnya dalam plasma. Selain itu res- selama pengobatan teofilin dilarang untuk menghin-pons individual yang juga cukup bervariasi menye- darkan : (1 ) efek aditil kafein pada SSP, kardiovas- kular dan saluran cerna; (2) pengaruh kafein terha-babkan teofilin perlu diawasi penggunaannya dap eliminasi teofilin, karena keduanya dimetabo- lisme oleh enzim yang sama; dan (3) kemungkinandalam Therapeutic Drug Monitoring. Untuk meng- pengaruh kafein terhadap hasil penetapan kadaratasi episodespasme bronkus hebat dan status as- teofilin menurut cara tertenlu.matikus, perlu diberikan aminofilin lV dengan dosisawal (loading dose) 6 mg/kgBB yang ekuivalen de- PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIKngan teolilin 5 mg/kgBB. Obat ini diberikan secarainfus selama 20-40 menit. Bila belum tercapai efek (COPD). Teofllin juga banyak digunakan pada pe-terapi dan tidak terdapat tanda intoksikasi, maka nyakit ini dengan tujuan yang sama dengan pe-dapat ditambahkan dosis 3 mg/kgBB dengan infus ngobatan asma. Tetapi, gejala lain yang menyang-perlahan:lahan. Selanjutnya elek yang optimal kut sistem kardiovaskular akibat penyakit paru obs-dapat dipertahankan dengan pemberian infus ami-nofilin 0,5 mg/kgBB/jam untuk dewasa normal dan truktif kronik ini misalnya hipertensi pulmonal,bukan perokok. Anak di bawah 12 tahun dan orang payah jantung kanan pada Cor pulmonale, lidakdewasa perokok memerlukan dosis lebih tinggi diperbaiki oleh teofilin. Teolilin tidak menyebabkan dilatasi langsung arteri pulmonalis, namun dapatyaitu 0,8-0,9 mg/kgBB/jam, Dengan dosis ini diha- membantu mengurangi hipoksemia yang mungkinrapkan dapat dipertahankan kadar terapi teolilin. merupakan penyebab utama terjadinya hipertensiDosis penunjang ini harus diturunkan pada pende- pulmonal.rita dengan penurunan gangguan dan perfusi hati, APNEA PADA BAYI PREMATUR. Pada bayi pre-Tanpa mengetahui besarnya kadar obat dalam matur sering terjadi episode apnea yang bbrlang- sung lebih dari 15 detik yang disertai bradikardi. Halplasma, pemberian inlus tidak boleh melebihi 6 jam. ini dapat menimbulkan hipoksemia berulang dan Menurut Hendeles dan Weinberger dosis awal gangguan neurologis, yang mungkin berhubungan dengan penyakit sistemik yang cukup berat. Ber-teofilin oral bagi orang dewasa adalah 400 mglhari, bagai penelitian menunjukkan bahwa pemberianyang dapat ditambahkan 25% dengan interval 3 harisehingga dicapai dosis maksimum kira-kira 13 mg/ teolilin oral atau lV dapat mengurangi lamanyakgBB/hari pada orang dewasa dan 24 mg/kgBB/hari apnea. Untuk ini teolilin cukup diberikan dalampada anak umur 1-9 tahun. Sebagai petunjuk pe- dosis yang mencapai kadar plasma 3-5 mcg/mlnyesuaian dosis harus diperhatikan gejala intoksi-

Perangsang susunan saral Pusat 233yaitu 2,5-5 mg/kgBB dan selanjutnya dipertahankan 8.7. MINUMAN XANTINdengan dosis 2 mg/kgBB/hari, Minuman xantin yang paling populer ialahKEGUNAAN YANG LAIN. Kalein iarang sekali di- kopi, teh, coklat, dan minuman kola. Kopi dan tehgunakan'untuk pengobatan keracunan obat de- mengandung kafein, sedangkan coklat mengan'presan SSP. Kalau digunakan biasanya diberikan0,5 g kalein Na benzoat. Sedangkan penggunaan dung teobromin. Kadar kafein dalam daun teh (lebihteofilin sudah ditinggalkan. kurang 2%) lebih tinggi daripada kadarnya dalam biji kopi (0,7-2%). Satu botol minuman cola berisi Kombinasi tetap kalein dengan analgetik mi- 35-55 mg kafein. Satu cangkir kopi rata-rata berisisalnya aspirin digunakan untuk pengobatan ber- 100-150 mg kafein, mendekati dosis terapi. Tidakbagai sakit kepala. Hanya sedikit data yang dapat dapat disangkal lagi bahwa popularitas minumanmemperkuat indikasi ini. Kalein juga digunakan da- xantin ditentukan oleh daya stimulasinya, sedang-lam kombinasi dengan alkaloid ergot untuk peng- kan daya stimulasi ini berbeda pada setiap individu.obatan migren; perbaikan ini didasarkan atas ke- Anak lebih peka terhadap perangsangan xantin da-mampuan metilxantin menyebabkan vasokonstriksi ripada orang dewasa; maka sebaiknya anak janganpembuluh darah serebral. minum kopi atau teh. Pasien dengan tukak peptik yang aktif dan hipertensi sebaiknya tidak minum minuman yang mengandung kalein.