160 Farmakolqi dan Terapi MAPROTILIN. hilang dalam 4-6 jam. Agitasi terjadi pada 1% Obat ini merupakan antidepresi tetrasiklik; pasien. Priapisme kira-kira 1 : 6.000, dan bila me- merlukan pembedahan dapat menyebabkan impo- namun memiliki profil farmakologik dan klinik serta tensi permanen. efektivitas yang mirip imipramin. lnteraksi obat. Trazodon mengantagonis elek Efek samping yang paling umum ialah kantuk dan efek antikolinergik, tetapi tidak seberat yang hipotensif klonidin dan metildopa, dan menaikkan kadar plasmalenitoin dan digoksin. Berhubung elek disebabkan amitriptilin. Fash terjadi pada 3% sedatifnya harus digunakan hati-hati bersama de- ngan depresi SSP yang lain, termasuk alkohol. pasien setelah 2 minggu pengobatan, Hipotensi dan takikardia lidak seberat pada amitriptilin dan imipra- Pada pemberian oral, diabsorpsinya secara min, namun insidensnya sama bagi ketiga obat ter- cepat, bioavailabilitasnya sempurna, waktu penca- sebut karena itu maprotilin juga harus digunakan paian kadar puncak plasma pada keadaan puasa, hati- hati pada pasien dengan riwayat infark jantung kira-kira 1,5 jam (0,5-2,0 jam). Pada yang tidak atau kelainan-kelainan jantung, Bangkitan yang di- puasa kira-kira2,5 jam, Dianjurkan pemberian sete- timbulkan obat ini lebih sering terjadi dibandingkan lah makan untuk mengurangi elek kantuk. lkatan senyawa trisiklik. Bangkitan ini terjadi pada kisaran dengan protein ialah 90%. Dimetabolisme secara ekstensif oleh enzim mikrosom hati. Waktu paruh dosis yang lebar, dapat terjadi sewaktu penam- eliminasi berkisar 3-6 jam. bahan pada dosis untuk mencapai elek terapi. lnsi- Dosis oral bagi pasien dewasa di BS 150 mg/ dens pada pasien dengan takar lajak ialah 2S%. haridalam dosis terbagi, dinaikkan 50 mg/haritiap Oleh karena itu obat ini tidak dapat digunakan pada 3-4 hari. Bagi penderita depresi berat membutuh- pasien dengan kelainan bangkitan. kan 400-600 mg/hari. Maprotilin diabsorpsi secara sempurna secara Dosis awal oral bagi pasien dewasa yang di oral, lkatan dengan protein, kira-kira g0%, volume distribusi 23 Ukg, Waktu paruh eliminasi obat asal luar RS, 150 mg/hari dalam dosis terbagi. Diberikan berkisar antara 43-51 jam. Obat ini dimetabolisme secara ekstensit menurut kinetik first-order. Kira- malam hari, dapat dinaikkan 50 mg/hari setiap kira70% metabolitnya diekskresi lewat urin, Dosis oral awal pada pasien dewasa yang dirawat 100- minggu hingga terlihat perbaikan secara klinik. 150 mg/hari, diberikan dalam dosis terbagi secara Pasien tua dan anak-anak, dosis awal 25-50 bertahap ditingkatkan. Untuk pasien yang berobatjalan; dosis oral awal dewasa 75 mg/hari diberikan mg/hari, dinaikkan hingga 100-150 mg/hari datam dalam dosis tunggal atau terbagi selama 2 minggu, dosis terbagi bergantung kepada responsnya. bila perlu dapat ditingkatkan secara bertahap. Dosistertinggiyang dianjurkan adalah 225 mglhari. FLUOKSETINTRAZODON. Obat ini merupakan golongan obat yang se- cara spesifik menghambat ambilan serotonin. Ba- Obat ini merupakan derivat triazolopiridin den- hasan mengenai obat ini ada di Bab 19. Elek sam-gan struktur kimia yang berbeda dari antidepresi ping yang paling sering ialah nausea, agitasi dantrisiklik maupun tetrasiklik. Obat ini tidak memiliki insomnia (insidens 20-90%\ Namun efek samping tersebut umumnya ringan tanpa harus menghenti-silat penghambatan MAO atau efek seperti am- kan pengobatan.fetamin. Trazodon menghambat ambilan serotonindi saraf, ambilan norepinefrin dan dopamin tidak Tidak dianjurkan pemakaian obat ini bersamadipengaruhi. Efektivitas antidepresi kira-kira sama MAO inhibitor dan antidepresan trisiklik. Fluolisetin dapat menaikkan kadar plasma antidepresi trisiklikdengan amitriptilin dan imipramin, karena efek hingga 2 kalinya; pemakaian bersamanya dapatsedasinya, trazodon berguna bagi pasien depresidisertai ansietas. Elek samping kantuk merupakan meningkatkan intensitas elek samping.efek samping yang paling umum, terjadi pada kira- Dosis awal dewasa 20 mg/hari diberikan se-kira 15-20%, elek samping lainnya yang jarang ter-jadi antara lain mual dan muntah, mulut kering, tiap pagi, bila tidak diperoleh elek terapi setelahlkonstipasi, retensi urin. Trazodon juga menimbul- beberapa minggu, dosis dapat ditingkatkan 20 mglkan hipotensi orlostatik, namun insidens biasanya hari hingga 80 mg/hari.
Psikotropik 161BUPROPIONmin. SOeefbepaketrotiinoaipmm\"rfeienmt\"arimJlik?ir.stbruukptruorpkioimniadidrupirgipa amfeta_ ,sln:e\"jrl:linl.ni\"t\"i\"dlnal\"k\"rb\"betirarsiifpakatidaanstepiijeoamttianbederedri,pafrne, ,sr\"i.it\"K\"n arglr\"e\"ijin\"'ta\"ilnimuinagnn\"_-tlewat bekerja 4.4. LITIUMkitan Walaupun obat ini dapat menimbulkan bang- pada dosis tingE iioiai\";;rbndgippKsaaairhitlolre^Mirnaorra,omaltgAgom_dir.mkignainaLageryriiaatrlti]mnuceiri.amigI.Gin'\"ra6aea(aiL#nt\"riraq\"ii;);uibmr;i#\"mi;mo-I,\"'skelra*ou\"lrr-sa'umaolrnpmellumaarnrkrhillacaosrtgniki-.dau\"eaambmlcoksn\".ilgiodnoalriiimkptlmilesuteiit,oiman\"afnhs;ilnrkugt,esaiuliDr\",lnpdileaeaoiyc,krpra\"tanaarnnno,ntgo-::l'l ;;'#ff:iil ffiffigrtpsopdraearieoenmsirsntaitiaeso\"unDn'srsgn*y.,osad:gisBkaen\"iansuliesargpnnekaardisownsipi\"pfanaroiimslsojn;eodnpsne;mintt;wrik;odnaat:ati,'sa\"llia,:r3g..f:1tirrtea1i\";lr:s[0fj\"i?af,*midk:,'1io,g#fp':f2ff\"a,fkio1laa;L5li;:x;'sS\"i;er#e;ahir,:l_aei1iklru?i\",iaf5tnfez\"1ltrun;i-'\":- \"i*prdFiaetAdipmaRreMmsnaAif\"nKrupOsiiaLi,O\"nJ\"oGr?ruIm.r,La'\"\"itl\"i;.U'tJTtu\"-n'',\"ju^nkl'okaD*nal.aebmfeerkksaipfdasatikrsoteterdroaaptpiifki,,;ffi;, ;oDRIaol:nrsari-msnkqd\"oaliopsgEaiqsftedik\"int;ae;ir;kt;ikh\"aan:tiish'lte'itint,e$lti$allah,'4o.5:0,,rfmgfigg/:h,ia:rT;idi,ib! e[r,?\"ik0'af,nn.NOMIFENSIN*,..j'ffi Il_'jilktrptaalaaa,emtkjspar,euelorl,lr)sd:rry_ipaaapOian.mratn\"iabitnd\"iintann:regaretro\"bynuiaalndierotkkwaaiihgnedmnmaerapigllnaaesamitnarkebabueyrrfehnoiioaekraaurcafeedkspnsaaaasga\"_m1knalarcs9to.Omreaaiglaranai6smp\"mrhtiitedionfunbpsnebniiyettnpgaa,orlar\"tn;teilpnr*osiiski\"n\":gmi;.rii;nil.g;\"iki.ped;\"or..;ru'i\"l;latorLJ.a;omnJq;arrngtipoi\"k@nao\"ofnrVditdat,aaiabpnk\"frin.i__,d\"*nufg\"ira,alT\"n:f;;b';e'Jri;el:r[e\"k#rT\"yr\"is'^e'b,a*tsfa\"irpnaosotidwsatalabupituizninagda ktipismektdntmepearuiaaehte,raaetlamih,arkttpnidumuakpuiJaemttenanlpiamiamrrtsuriudnu;miab,eka;mphumekn;tepat;se\"baroknb;r;abaah;\"mkumno;ntaakip:uledtnailuisaimamtnlmip;ous.f,bomerumr:ft_rale,eaitt:dnfriun<uius\"aimpilp11ariaeo\"o;\"t.krtnf,aa\"raalnfot\"nai\"ir;ii,it-\"us;lrrtri;ul,r'l\"fi;ibncu\"f\";sil:\"irr\"t\",;'r\",r,ia:in:t,lto;i,]\".i;,n\"ylorJiiiioalx-'n\"ls\":nrxnii\"\"legoiidri,*fup#ar,faoranpeio-d:ralnrres,;Ttt,,-i ssp, Loiatiunm'gsjnanffo'aj#t ,I i::':il^':':!*f,\"\"kner\"e\"n;nja\"r.ntirooi,d-,il;i.::',:;TlMIANSERINffig, Obat ini meru antidepresi golongantetrasiklik. cara keriaiakan#li; jililffi;\"r_ !:l\"t #;;;#:i,''' ff fr\",n_oorepi!nefrino \"dl'ineuroTn,otk i\"?J pada EKG dan E\"-E'G. #ff#;tr-\"ffi'Jfl o\"ngrn o\"n r\"\"rrl\"Lln,. menyebabkan leukositosis,;:iffbat reseptor alfa adrenF*ii. ;;: il,\";\"i:'j\"ii,il:lpIle_ngetuaran norepinefrin \"J,T;,,I,ir di n\";;;;'\"i\"*.'b\":\":r1,,i;yang biasa disunakan iarah g.tdh:3e:.l_.eeaar-c:rir^ni?liauat?tap:s,atilar\"n.umTdikrd.iapglkrenreneiek\"nmirssakrjiapabiktakaoedeJkarnarniunaiasr;tpn.;ptpe;yiRal'eluaa;itroi:tsisniuiitkmilgarkhnkoaayaujra,imainio'rptiJaea\"abnn;nude,diasp,a.siajeheuL;rrr;,ttui(u;ilo2im;Xil;toea.;\"ihti;_.arO;u\"ki',lr\"a\"afr3\"inl\"rr)\"e'l,,i\"\"-fanm\"nirl,ia,,fii,iktr\"nu,alipenderita yang belum so_90 ;;'\"j\"ri ,ir,r* pp:eeamdlaabtietrirniagMnkeasbtketirrpouuulangnhkg,a,lloudakaitrpuitaaiutsmimVeJ\"n\"iygle':bd;ai;hb;*k;,a,lkni,\"1nva,*,rliu,a\"ns,i fireslTl'jff\"?j:ilT ,il,:1mea?tam ;b'at ffiJ,l progr\"sir :: F\"r-ih, ari, dan secara dir;;-g;;,,**:derita yang telah serinil #;'oapat ran g !uff.l'ff ;:il:5;T;i:idilvaktu. malam. pada hari_hari pertama mianserinm::elrmyp,e.rbba\"i1ki igsaanngsgsuuaannkteioceumr,a' sreaoninoL-';,i;\";rl\"',,t;n\"i\
,"162 Farmakologi dan Tarapi kadar puncak 2 atau 3 kali lebih tinggi dari kadar depresi dengan neuroleptik. Pilihan antidepresi mantap, sehingga pada saat puncak tercapai dapat dapat juga didasarkan atas elek sampingnya, misal- terladi keracunan. Hal ini dapat terjadi bahkan pada nya amitriptilin dan doksepin memberikan efek se-waktu kadar plasma pagi hari dalam batas kisaran dasi kuat, nortriptilin dan desimipramin memberikanyang diperbolehkan yakni 1 mEq per liter. efek sedasi sedang dan protriptilin tidak memperli- hatkan efek sedasi. Untuk orang lanjut usia sebaik- Litium diberikan dalam dosis terbagi untuk nya dipilih obat yang efek antikolinergiknya ringanmencapai kadar yang dianggap aman, yaitu ber- mengingat risiko terjadinya efek yang tidak diingin-kisar antara 0,8 dan 1,25 mEq per liter. Dan ini kan.dicapai dengan pemberian 900-1500 mg litium kar- 5. PSIKOTOGENIKbonat sehari pada penderita berobat jalan dan 5.1. MESKALIN 1200-2400 mg sehari pada penderita yang dirawat. Meskalin, (3,4,5 trimetoksifeniletilamin), ialahMeskipun litium pada saat ini telah luas digunakan suatu alkaloid yang berasal dari tumbuhan kaktusdi luar negeri (Amerika dan Eropa) untuk sindrom diAmerika Utara dan Mexico dengan rumus menye-manik depresil, di lndonesia penggunaannya belumpopuler karena pemberiannya harus dipantau se- rupai rumus epinefrin. Meskalin digunakan olehtiap hari sedangkan pemantauannya belum dapat orang lndian dalam ritus keagamaan untuk men-dilakukan secara rutin. Beberapa psikiater menggu-nakan obat inidan pemantauan dilakukan berdasar- datangkan trance. Dosis meskalin 5 mg pada orangkan respons perilaku penderita yang diobati, tentu normal menimbulkan rasa takut, halusinasi visual,saja hal ini tidak secermat pemantauan obat dalamplasma. Pada saat ini obat litium karbonat sudah tremor, hiperrelleksia dan peningkatan aktivitastersedia di pasaran lndonesia. simpatik. Meskalin hanya digunakan dalam pene- 4.5. PEMILIHAN SEDIAAN litian untuk menyelidiki keadaan yang menyerupai psikosis, tidak untuk terapi atau diagnostik. Tidak semua penderita depresi memerlukanantidepresi. Depresi ringan yang jelas penyebab- 5.2. DIETILAMID ASAM LISERGATnya biasanya sembuh dengan sendirinya atau Dietilamid asam lisergat (N,N-dietil lisergamida atau LSD-25) mempunyai rumus yang menyerupaicukup dengan psikoterapi; depresi hebat dengan ergonovin. Dosis 20-100 mikrogram yang diberikanbahaya bunuh diri yang memerlukan perbaikan pada orang normal menimbulkan gejala mirip elek pemberian meskalin, ditambah dengan euforia ataucepat, lebih cocok diobati dengan ECT (electro con- disforia, depersonalisasi, perasaan curiga dan silatvulsion therapy); sedang pada depresi endogen agresif. LSD-25 mungkin menyebabkan perangsa-pilihan jatuh pada antidepresi trisiklik. Depresi yang ngan simpatis di daerah hipotalamus. Bagaimanamenyertai penyakit somatik kronik dan psikoneuro-sis lebih baik diobati dengan klordiazepoksid dan terjadinya halusinasi dan gejala lain belum dapatpsikoterapi. diterangkan, demikian juga hubungannya dengan perubahan biokimia dan larmakologik yang ditim- Bila pengobatan dengan antidepresi selama3-4 minggu tidak memberikan perbaikan klinis maka bulkan oleh LSD-25. Seperti meskalin, LSD-25 tidakpengobatan harus ditinjau kembali dan dipertim- digunakan dalam terapi dan diagnostik. Zat inibangkan tindakan lain, misalnya ECT atau pem- hanya digunakan dalam penelitian untuk menim-berian penghambat MAO. bulkan keadaan mirip psikosis. Penghentian pengobatan sebaiknya dilaku-kan secara bertahap. Pengobatan reaksi depresipada psikosis memerlukan kombinasi antara anti-
Antikonvulsi 163 12. ANTIKONVULSI Hendra Utama dan Vincent H.S.Gan1. Pendahuluan 2.3. Golongan Oksazolidindion 1.1. Epilepsi 2.4. Golongan Suksinimid 1.2. Mekanisme kerja antiepilepsi 2.5. Karbamazepin 1.3. Kadar antiepilepsi dalam plasma 2.6. Golongan Benzodiazepin 2.8. Asam Valproat Antiepilepsi 2.9. Antiepilepsilain 2.1. Golongan Hidantoin 2.2. Golongan Barbiturat 3. Prinsip pemilihan obat pada terapi epilepsi 1. PENDAHULUAN disertai gambaran letupan EEG abnormal dan ek- sesif. Berdasarkan gambaran EEG, epilepsi dapat Antikonvulsi digunakan terutama untuk men- dinamakan disritmia serebral yang bersifat parok-cegah dan mengobati bangkitan epilepsi (epilepticseizure). Golongan obat ini lebih tepat dinamakan sismal.antiepilepsi; sebab obat ini jarang digunakan untukgejala konvulsi penyakit lain. Bromida, obat per- Bangkitan epilepsi merupakan fenomenatama yang digunakan untuk terapi epilepsi telah klinis yang berkaitan dengan letupan listrik atauditinggalkan karena ditemukannya berbagai anti-epilepsi baru yang lebih efektif. Fenobarbitaldiketa- depolarisasi abnormal dan eksesif, terjadi di suatuhui memiliki elek antikonvulsi spesifik, yang berarti fokus dalam otak yang menyebabkan bangkitanelek antikonvulsinya tidak berkaitan langsung den- paroksismal. Fokus ini merupakan neuron epileptikgan elek hipnotiknya. Di lndonesia lenobarbital ter- yang sensitil terhadap rangsang disebut neuronnyata masih digunakan, walaupun di luar negeri epileptik. Neuron inilah yang meniadi sumberobat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenitoin (difenil- bangkitan epilepsi.hidantoin), sampai saat ini masih tetap merupakan Letupan depolarisasi dapat terjadi di daerahobat utama antiepilepsi. Di samping itu karbama-zepin yang relatil lebih baru makin banyak diguna- korteks. Penjalaran yang terbatas di daerah kortekskan, karena dibandingkan dengan lenobarbital pe- akan menimbulkan bangkitan parsial yang dikenalngaruhnya terhadap perubahan tingkah laku mau- sebagai epilepsi fokal Jackson; sedangkan penja-pun kemampuan kognitil lebih kecil. laran yang lebih luas menimbulkan konvulsi umum 1.1. EPILEPSI (epilepsi umum; generalized epilepsy). Letupan depolarisasi di luar korteks motorik antara lain di Epilepsi adalah nama umum untuk sekelom- korteks sensorik, pusat subkortikal, menimbulkanpok gangguan atau penyakit susunan saral pusat gejala aura prakonvulsi antara lain adanya peng-yang timbul spontan dengan episoda singkat (dise-but bangkitan atau selzure); dengan gejala utama hiduan bau wangi-wangian, gangguan paroksismalkesadaran menurun sampai hilang. Bangkitan ini terhadap kesadaran/kejiwaan; selanjutnya penja-biasanya disertai kejang (konvulsi), hiperaktivitas laran ke daerah korteks motorik menyebabkan kon-otonomik, gangguan sensorik atau psikik dan selalu vulsi. Berdasarkan tempat asal letupan depolari' sasi, jenis bangkitan dan penjalaran depolarisasi tersebut, dikenal berbagai bentuk epilepsi. PILAHAN BANGKITAN EPILEPSI Pemilihan obat untuk terapi masing-masing bentuk epilepsi tergantung dari bentuk bangkitan epilepsi secara klinis dan kelainan EEGnya. Tidak
164 Farmakologi dan Terapiada satupun pilahan epilepsi yang dapat memuas- Fokus epilepsi dapat tetap tenang selamakan dan diterima oleh semua ahli penyakit saraf. masa yang cukup panjang, sehingga tidak timbulPilahan epilepsi secara internasional tidak banyakmembantu sebagai pedoman untuk pembahasan gejala apapun; tetapi dalam masa tenang pun de-obat antiepilepsi. Untuk maksud ini digunakan pila- ngan EEG, akan terekam letupan listrik yang bersifathan yang lazim dipakai di klinik dan berkaitan erat intermiten. Sekalipun letupan depolarisasi yangdengan efektivitas obat antiepilepsi. Pada dasar- menyebabkan bangkitan dapat terjadi spontan, ber-nya, epilepsi dapat dibagi menjadi 3 golongan yaitu: bagai perubahan lisiologis dapat menjadi pencetusl. Bangkitan umum (epilepsi umum) yang terdiri letupan depolarisasi. Penjalaran letupan dari : depolarisasi ke luar daerah fokus, biasanya diham- bat oleh mekanisme inhibisi normal, tetapi perjalan- 1. Bangkitan tonik-klonik (epilepsi grand mal) an ini dapat diperlancar dengan perubahan fisio- 2. a. Bangkitan lena (epilepsi petit mal atau logis. absences) 1.2. MEKANISME KERJA ANTIEP]LEPSI b. Bangkitan lena tidak khas (atypical Terdapat 2 mekanisme antikonvulsi yang absences) penting yaitu (1) dengan mencegah timbulnya 3. Bangkitan mioklonik (epilepsi mioklonik) letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik 4. Bangkitan klonik dalam lokus epilepsi; (2) dengan mencegah ter- 5. Bangkitan tonik jadinya letupan depolarisasi pada neuron normal 6. Bangkitan atonik 7. Bangkitan infantil (spasme infantil) akibat pengaruh dari fokus epilepsi. Bagian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golonganll. Bangkitan parsial atau lokal atau lokal (epilepsi terakhir ini. parsial atau fokal) Mekanisme kerja antiepilepsi hanya sedikit yang dimengerti secara baik. Berbagai obat an- 1. Bangkitan parsial sederhana tiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai lungsi 2. Bangkitan parsial kompleks neurofisiologik otak, terutama yang mempengaruhi 3. Bangkitan parsial yang berkembang menjadi sistem inhibisi yang melibatkan GABA dalam meka- bangkitan umum misalnya bangkilan tonik- nisme kerja berbagai antiepilepsi. klonik, bangkitan tonik atau bangkitan klonik saja. 1.3. KADAR ANTIEPILEPSI DALAM Epilepsi psikomotor atau epilepsi lobus PLASMA temporalis merupakan bangkitan parsial Peranan laboratorium farmakologi dalam me- kompleks atau bangkitan parsial yang ber- netapkan kadar obat untuk menunjang pengobatan kembang menjadi epilepsi umum bila lokus- epilepsi baru dimulai tahun 1971 . Penetapan kadar nya terletak di lobus temporalis anterior. antiepilepsi yang merupakan kegiatan Therapeutic Drug Monitoring berperan penting dalam individua-lll. Bangkitan lain-lain (tidak termasuk golongan I lisasi dosis antiepilepsi, karena berbagai faktor me- nyebabkan obatyang diminum menghasilkan kadar atau ll) yang berbeda antar/inter individu. Perbedaan faktor genetik dan lisiologik akan mempengaruhi abs6rp-MEKANISME TERJADINYA BANGKITAN si, distribusi, biotransformasi maupun ekskresi obat. Pengukuran kadar obat akan membantu dokterEPILEPSI untuk mengetahui/mendeteksi : (1 ) kepatuhan Konsep terjadinya epilepsi telah dikemukakansatu abad yang lalu oleh John Hughlings Jackson, pasien; (2) apakah kadar terapi sudah dicapai den-bapak epilepsi modern. Pada lokus epilepsi di kor- gan dosis yang diberikan; (3) apakah peningkatan dosis masih dapat dilakukan pada bangkitan yangteks serebri terjadi letupan yang timbul kadang- belum terkendali tanpa menimbulkan efek toksik;kadang, secara tiba-tiba, berlebihan dan cepat;letupan ini menjadi bangkitan umum bila neuronnormal disekitarnya terkena pengaruh letupan ter-sebut. Konsep ini masih tetap dianut dengan bebe-rapa perubahan kecil, Adanya letupan depolarisasiabnormal yang menjadi dasar diagnosis diferensialepilepsi memang dapat dibuktikan.
Antikonvulsi 165(4) besarnya dosis untuk penyesuaian bila terjadi barbiturat, tetapi tidak pada fenitoin. Adanya gugusinteraksi obat, perubahan keadaan fisiologis mau- metil pada atom No akan mengubah spektrum ak-pun penyakit. tivitas misalnya melenitoin, dan hasil N demetilasi oleh enzim mikrosom hati menghasilkan metabolit Manlaat penetapan kadar antiepilepsi dalamdarah pasien sudah jelas, yaitu 80 % pasien dapat tidak aktif.dikendalikan kejangnya dengan antiepilepsi yangtersedia saat ini, bila obat yang diberikan mem- FARMAKOLOGI. Fenitoin berelek antikonvulsi tan-berikan kadar terapi optimal' Dengan memantau pa menyebabkan depresi umum SSP. Dosis toksikkadar antiepilepsi maka dosis dapat diberikan menyebabkan eksitasi dan dosis letal menimbulkan rigiditas deserebrasi. Sifat antikonvulsi lenitoin di-secara individual, agar elek loksik dan kegagalanterapi dapat dihindarkan. Fenitoin merupakan salah dasarkan pada penghambatan penjalaran rang-satu antiepilepsi yang kadarnya dalam darah sa'ngat perlu dipantau, Pada dosis terapi, biotransfor- sang dari lokus ke bagian lain di otak. Efek stabili- sasi membran sel oleh lenitoin iuga terlihat padamasi lenitoin mungkin sudah mengalami saraf tepi dan membran sel lainnya yang jugakejenuhan sehingga dengan perubahan dosis yangkecil dapat menimbulkan perubahan kadar yang mudah terpacu misalnya sel sistem konduksi didrastis. jantung. Fenitoin juga mempengaruhi perpindahan ion melintasi membran sel;dalam hal ini, khususnya Monitoring kadar obat dapat memberi pandu-an penyesuaian dosis tetapi keputusan akhir tetap dengan menggiatkan pompa Na* neuron.berdasarkan observasi klinisnya. Jadi tidak perlu Bangkitan tonik-klonik dan beberapa bangkit-meningkatkan dosis yang ternyata dibawah dosislerapi bila tidak ada serangan. an parsial dapat pulih secara sempurna. Gejala aura sensorik dan geiala prodromal lainnya tidak 2. ANTIEPILEPSI dapat dihilangkan secara sempurna oleh fenitoin. Obat antiepilepsi terbagi dalam 8 golongan. Empat golongan antiepilepsi mempunyai rumus FARMAKOKINETIK. Absorpsi lenitoin yang diberi- dengan inti berbentuk cincin yang mirip satu sama kan per oral berlangsung lambat, sesekali tidak lain yaitu golongan hidantoin, barblturat, ok- lengkap; 10 % dari dosis oral diekskresi bersama sazolidindion dan suksinimid. tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak dalam plas- ma dicapai dalam 3-12 iam. Bila dosis muatan (/oa- Akhir-akhir ini karbamazepin dan asam val' proat memegang peran penting dalam pengobatan ding dose) perlu diberikan, 600-800 mg, dalam epilepsi; karbamazepin untuk bangkitan parsial se- derhana maupun kompleks, sedangkan asam val' dosis terbagi antara 8'12 iam, kadar elektil plasma proat terutama uniuk bangkitan lena maupun bang- akan tercapai dalam waktu 24 iam. Pemberian kitan kombinasi lena dengan bangkitan tonik-klonik. Obat antiepilepsi dan indikasinya dapat dilihat lenitoin secara lM, menyebabkan lenitoin mengen- dap di tempat suntikan kira-kira 5 hari, dan absorpsi pada tabel 1 2-1. berlangsung lambat. Fenitoin didistribusi ke ber- bagai jaringan tubuh dalam kadar yang berbeda- 2.1. GOLONGAN HIDANTOIN beda. Setelah suntikan lV, kadar yang terdapat Dalam golongan hidantoin dikenal tiga senya- dalam otak, otot skelet dan jaringan lemak lebih wa antikonvulsi: lenitoin (dlfenilhidantoin), mefeni- rendah daripada kadar di dalam hati, ginjal dan toin dan etotoin dengan lenitoin sebagai prototipe. Fenitoin adalah obat utama untuk hampir semua kelenjar ludah. ,ienis epilepsi, kecuali bangkitan lena. Adanya Pengikatan lenitoin oleh protein, terutama oleh albumin plasma kira-kira 90 %. Pada orang gugus lenil atau aromatik lainnya pada atom Cs penting untuk elek pengendalian bangkitan tonik- sehat, termasuk wanita hamil dan wanita pemakai klonik; sedangkan gugus alkil bertalian dengan efek obat kontrasepsi oral, lraksi bebas kira-kira 10%; sedasi, silat yang terdapat pada melenitoin dan sedangkan pada pasien dengan penyakit ginjal' penyakit hati atau penyakit hepatorenal dan neona' ius traksi bebas rata-rata di atas 15%.Pada pasien epilepsi, lraksi bebas berkisar antara 5,8%-12'6%' Fenitoin terikat kuat pada jaringan saral sehingga kerjanya bertahan lebih lama; tetapi mula keria lebih lambat daripada fenqbarbital. Biotranslormasi ter- utama berlangsung dengan cara hidroksilasi oleh enzim mikrosom hati. Metabolit utamanya ialah derivat parahidroksilenil. Biotranslormasi oleh
Farmakologi dan Terapi TAbCI 12-1' OBAT ANTIKONVULSI YANG BEREDAR DI INDONESIA DAN INDIKASI UTAMANYAObat Dosis Kadar terapi Kadar stabil Waktu paruh lndikasi dalam serum tercapai jam (Range, ps/ml) (hari) (Mean + SD) Dewasa AnakAsam valproat DD : 1.000-3.000 mg/hari 50-1 00 64-7 0,6 12+ 12a6 PM,GM,M DA: 15-60 mg/kgBB/hari 40-1 00Diazepam (A) DD:5-10 mg/kati 10-20 1-4 jam 24-48 43+13 DA : 0,2-0,3 mg/kgB8/hari 10-40 4-12Etosuksimid(B) DD : 500 mg/hari 0,02-0,08 7-10 55+ 5 30+ 6 PM DA: 250 mg/hari 5-12Fenitoin (C) DD : 3-5 mg/kgBB/hari 7-8 24+12 20+2 GM,PS,KF DA :4-8 mg/kgBB/hariFenobarbital (D) DD : 1-5 mg/kgBB/hari 14-2'l 96+12 55+15 GM,KF DA i 4-7 mg/kgBB/hariKarbamazepin (E) DD : 600-1.200 mg/hari 3-4 17!8 14+ 5 GM,PS,KF DA: 20-30 mg/kgBB/hariKlonazepam DD : 1,5 mg/hari 6 2st5 23+19 PM, M (max 20 mg/hari) DA:0,01-0,03 mg/ ksBB/hari (max 0,25-0,5 mg/hari)Primidon DD) ) 10-25 mg/kgBB/hari 4-7 15' 10. GM,PS,KF DA) 9*.8.. Diazepam dalam penanggulangan epilepsi digunakan untuk mengatasi status epileptikus, karenanya kadar stabil dalam darah tak pernah diukur Dosis dapat dinaikkan setelah 1 minggu bila klinis tak ada perbaikan, umumnya dosis ditambahkan sebesar 250 mg/haric/D Dosis ini merupakan dosis awal, bila kejang belum teratasi, dosis dapat ditingkatkan sampai timbul gejala tok- sik ataupun dibantu dengan monitoring kadar obat sampai mencapai kadar tlrapi awal Karbamazepin ditingkatkan sesuaiE Dosis dapat- iGM sebaiknya diberikan rendah, diberikan kali 200 mg sehari, selanjutnya dosis dengan keperluan, dianjurkan 3 kali 200 mg sehari Bangkitan tonik-klonik atau epilepsi grand malM = Bangkitan mioklonik atau epilepsi mioklonikS - Status epileptikusDA - Dosis anakDD - Dosis dewasa-KF Bangkitan parsial sederhana atau epilepsi fokal-PM Bangkitan lena atau epilepsi petit mal-PS Epilepsi psikomotor** monoterapi polifarmasienzim mikrosom hati sudah mengalami kejenuhan gus fenil sudah menghilangkan efek antikonvusi-pada kadar terapi, sehingga peninggian dosis akan nya. Sebagian besar metabolit fenitoin diekskresisangat meningkatkan kadar fenitoin dalam serum bersama empedu, kemudian mengalami reabsorpsi dan biotranslormasi lanfutan dan diekskresi melaluisecara tidal proporsional. Oksidasi pada satu gu_
Antikonvulsi 167 ginjal. Di ginjal, metabolit utamanya mengalami se- tidak terjaga. Pengobatan tidak perlu dihentikan kresi oleh tubuli, sedangkan bentuk utuhnya meng- pada gangguan gusi; dapat diringankan bila keber- alami reabsorpsi. sihan mulut dipelihara. INTERAKSI OBAT. Kadar fenitoin dalam plasma Kulit. Efek samping pada kulit ter)adi pada 2-S% akan meninggi bila diberikan bersama kloramfeni- pasien, lebih sering pada anak dan remaja yaitu kol, disulfiram, lNH, simetidin, dikumarol, dan bebe_ berupa ruam morbiliform. Beberapa kasus dlan_ rapa sulfonamid tertentu, karena obat-obat tersebut menghambat biotransformasi fenitoin. Sedangkan taranya disertai hiperpireksia, eosinolilia, dan lim_ sulfisoksazol, lenilbutazon, salisilat dan asam val- ladenopati. Eritema multiform hemoragik sifatnya proat akan mempengaruhi ikatan protein plasma lebih berat dan dapat latal, karena itu bila terjadi ruam kulit sebaiknya pemberian obat dihentikan, fenitoin sehingga meninggikan juga kadarnya dan diteruskan kembali dengan berhati-hati bila ke_ lainan kulit telah hilang. dalam plasma. Teofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga karena teofilin Pada wanita muda, pengobatan fenitoin seca_ meningkatkan biotransformasi fenitoin juga mengu_ ra kronik menyebabkan keratosis dan hirsulisme, rangi absorpsinya. karena meningkatnya aktivitas korteks suprare- nalis. lnteraksi fenitoin dengan fenobarbital dan karbamazepin kompleks. Fenitoin akan menurun Lain-lain. Bila timbul gejala hepatotoksisitas kadarnya karena fenobarbital menginduksi enzim berupa ikterus atau hepatitis, anemia megaloblastik mikrozom hati, tetapi kadang-kadang kadar fenitoin dapat meningkat akibat inhibisi kompetitif dalam (antara lain akibat defisiensi folat) atau kelainan metabolisme. Hal yang sama berlaku untuk kombi_ darah jenis lain, pengobatan perlu dihentikan. nasi lenitoin dengan karbamazepin. Karena itu tera- pi kombinasi harus dilakukan secara hati-hati, se_ Fenitoin bersifat teratogenik. Kemungkinan melahirkan bayi dengan cacat kongenital mening- baiknya diikuti dengan pengukuran kadar obat kat menjadi 3 kali, bila ibunya mendapatkan terapi lenitoin selama trimester pertama kehamilan. Cacat dalam plasma. kongenital yang menonjol ialah keiloskisis dan pala- INTOKSIKASI DAN EFEK SAMptNG. Feniroin se- toskisis. Pada kehamilan lanjut, fenitoin menyebab- bagai obat epilepsi dapat menimbulkan keracunan, kan abnormalitas tulang pada neonatus. pengguna- sekalipun relatif paling aman dari kelompoknya. Gejala keracunan ringan biasanya mempengaruhi an fenitoin pada wanita hamil tetap diteruskan ber- SSP, saluran cerna, gusi dan kulit; sedangkan yang dasarkan pertimbangan bahwa bangkitan epilepsi lebih berat mempengaruhi kulit, hati dan sumsum sendiri dapat menyebabkan cacat pada anak se-tulang. Hirsutisme jarang terjadi, tetapi bagi wanita dang lidak semua ibu yang minum lenitoin men-muda hal ini dapat sangat mengganggu. dapat anak cacat. Susunan saraf pusat. Elek samping fenitoin |ND|KASl. Fenitoin diindikasikan terutama untuktersering ialah diplopia, ataksia, vertigo, nistagmus, bangkitan tonik- klonik dan bangkitan parsial atausukar berbicara (slurred speech) disertai gejala lain, fokal. Banyak ahli penyakit saraf di lndonesia lebihmisalnya lremor, gugup, kantuk, rasa lelah, ganggu- menyukai penggunaan fenobarbital karena fenitoinan mental yang sifatnya berat, ilusi, halusinasi sam- memiliki batas keamanan yang sempit; efek sam-pai pslkotik. Defisiensi lolat yang cukup lama meru- ping dan efek toksik, sekalipun ringan, sifatnya cukuppakan faktor yang turut berperan dalam terjadinya mengganggu terutama pada anak. Fenitoin jugagangguan mental. Efek samping SSp lebih sering bermanfaat terhadap bangkitan parsial kompleks.terjadi dengan dosis melebihi 0,5 g sehari. lndikasi lain fenitoin ialah untuk neuralgia tri-Saluran cerna dan gusi. Nyeri ulu hati, anoreksia, geminal, dan aritmia jantung. Fenitoin juga diguna-mual dan muntah, terjadi karena fenitoin bersifat kan pada terapi renjatan listrik (ECT), untuk me-alkali. Pemberian sesudah makan atau dalam dosis ringankan konvulsinya, dan bermanfaat pula ter-terbagi, dapat mencegah atau mengurangi ganggu- hadap kelainan ekstrapiramidal iatrogenik.an saluran cerna. SEDIAAN DAN POSOLOGI. Fenitoin atau difenil- hidantoin tersedia sebagai garam Na dalam bentuk Proliferasi epitel dan jaringan ikat gusi dapatterjadi pada penggunaan kronik, dan menyebabkan kapsul 100 mg dan tablet kunyah 30 mg untukhiperplasia pada 20 % pasien. Edema gusi mudahterjadi gingivitis, terutama bila kebersihan mulut pemberian oral, sedangkan sediaan suntik 100 mg/
168 Farmakologi dan Terapi2 ml. Di samping itu juga tersedia bentuk sirup Sebagai antiepilepsi fenobarbital menekan letupan di lokus epilepsi. Barbiturat menghambal dengan takaran 125 mg/5 ml. Harus diperhatikan agar kadar dalam plasma tahap akhir oksidasi mitokrondria, sehingga mengu- rangi pembentukan foslat berenergi tinggi. Senya- optimal, yaitu berkisar antara 10-20 pg/ml. Kadar di wa foslat ini perlu untuk sintesis neurotransmitor bawahriya kurang efektil untuk pengendalian kon- misalnya ACh, dan untuk repolarisasi membran selvulsi, sedangkan kadar lebih tinggi hampir selalu neuron setelah depolarisasi. disertai gejala toksik. Pada kadar di atas 20 pg/ml FENOBARBITAL.dapat timbul nistagmus; kadar di atas 30 pg/ml, Fenobarbital, asam 5,5-lenil-etil barbiturat, menyebabkan ataksia; dan kadar di atas 40 pg/ml merupakan senyawa organik pertama yang digu-disertai letargi. Dosis fenitoin selalu harus disesuai- nakan dalam pengobatan antikonvulsi. Kerjanya kan untuk masing-masing individu; patokan kadar membatasi penjalaran aktivitas bangkitan danterapi antara 10-20 pg/ml bukan merupakan angka menaikkan ambang rangsang. Fenobarbital masihmutlak, karena beberapa pasien menunjukkan merupakan obat antikonvulsi pilihan karena cukupefektivitas fenitoin yang baik pada kadar 8 pg/ elektif, murah. Dosis elektifnya relatil rendah. Elek sedatif, dalam hal ini dianggap sebagai efek sam-ml, sedangkan pada pasien lain, nistagmus ping, dapat diatasi dengan pemberian stimulan sentral tanpa mengurangi efek antikonvulsinya.sudah terjadi pada kadar 15 prg/ml. Dosis dewasa yang biasa digunakan ialah dua Untuk pemberian oral, dosis awal untuk kali 100 mg sehari. Untuk mengendalikan epilepsi disarankan kadar plasma optimal, berkisar antaradewasa 300 mg, dilanjutkan dengan dosis penun- 10-40 pg/ml. Kadar plasma di atas 40 pg/ml seringjang antara 300-400 mg, maksimum 600 mg, sehari. disertai gejala toksik yang nyata. Penghentian pem-Anak di atas 6 tahun, dosis awal sama dengan dosisdewasa; sedangkan untuk anak dibawah 6 tahun, berian lenobarbital harus secara bertahap gunadosis awal 1/3 dosis dewasa; dosis penunjang ialah4-8 mg/kgBB sehari, maksimum 300 mg. Dosis awal mencegah kemungkinan meningkatnya frekuensidibagi dalam 2-3 kali pemberian. Dosis penunjang bangkitan kembali, atau malahan bangkitan statusdapat diberikan sebagai dosis tunggal harian tanpa epileptikus,mengurangi elektivitasnya, karena masa paruhlenitoin cukup panjang, tetapi pemberian dengan lnteraksi lenobarbital dengan obat lain umum-dosis terbagi akan menghasilkan lluktuasi kadar nya terjadi karena fenobarbital meningkatkan akti-lenitoin dalam darah yang minimal. vitas enzim mikrosom hati. Kombinasi dengan asam valproat akan menyebabkan kadar lenobarbital me- Pasien yang baru pertama kali mendapat feni- ningkat 40 %.toin, tidak segera memperoleh elek, karena adanyatenggang waktu (time /ag). Oleh karena itu, terapi PRIMIDON. Primidon, 2-deoksilenobarbital bersilatberulang secara periodik umpamanya pada bang- antikonvulsi mirip lenobarbital. Potensi antikonvul-kitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak sinya lebih lemah sebab oksigen-karbonil bagianmenunggu sampai datangnya aura. Untuk meng- urea diganti dengan hidrogen. Primidon dalam ba- dan sebagian mengalami oksidasi menjadi lenobar-ganti terapi epilepsi dari fenobarbital menjadi bital, sebagian mengalami dekarboksilasi oksidatif pada atom C2 menjadileniletil malonamid (FEMA)lenitoin, penghentian lenobarbital juga harus ber- yang tetap aktif.angsur-angsur, sebab penghentian secara tiba-tibadapat menyebabkan bangkitan berupa status epi- Elek samping pada SSP berupa kantuk, at3k-leptikus yang berbahaya. sia, pusing, sakit kepala, dan mual. Elek samping ini biasanya tidak berbahaya dan menghilang den- 2.2. GOLONGAN BARBITURAT gan sendirinya walaupun pengobatan diteruskan. Kelainan kulit yang lebih jarang terjadi berupa ruam Di samping sebagai hipnotik-sedatil, golongan morbililorm, pitting edema. Selain itu dapat terjadi anoreksia, impotensi, dan aktivasi psikotik, teruta-barbiturat elektif sebagai obat antikonvulsi; dan ma pada pasien epilepsi psikomotor. Tidak dilapor-yang biasa digunakan adalah barbiturat kerja lama(long acting barbiturates). Di sini dibicarakan elek kan gangguan hati dan ginjal oleh primidon\"antiepilepsi prototip barbiturat yaitu lenobarbital danprimidon yang struktur kimianya mirip dengan bar-biturat.
Antikonvulsi 169Leukopenia dan anemia megaloblastik pernah berupa sedasi dan hemeralopia, sedang yang silal- nya lebih berat berupa gejala pada kulit, darah,dilaporkan. ginjal, dan hati. Gejala intoksikasi lebih sering timbul Hipereaktivitas dapat terjadi dan dapat diku- pada pengobatan kronik.rangi dengan dosis awal rendah. Dosis dewasa Harus diingat bahwa terapi dengan trimeta-dimulai dengan 3 kali 50 mg sehari; kemudian di-naikkan sampai 0,75 -1 ,5 gram sehari, untuk 3 kali dion dapat menimbulkan bangkltan tonik-klonik,pemberian. yang pada pasien lertenlu merupakan komponen Primidon elektil untuk semua bentuk bangkit- bangkitan lain bersama dengan bangkitan lena. Bangkitan tonik-klonik justru baru timbul setelahan epilepsi, kecuali bangkitan lena. Efeknya pengobatan bangkitan lena.baik untuk bangkitan tonik- klonik yang telah relrak- Sedasi berat dapat diatasi dengan amletaminter terhadap terapi yang lazim, dan lebih efektif lagidalam kombinasi dengan lenitoin. Untuk bangkitan tanpa mengurangi efek antiepilepsinya; bahkan se- sekali amfetamin dapat menekan bangkitan lena.parsial kompieks dan bangkitan akinetik minor Hemeralopia lebih sering terjadi pada orang dewa- sa daripada anak. Bila terjadi skotoma, pemberian(suatu varian bangkitan lena), primidon merupakan obat harus dihentikan. Gangguan visus dapat pulihobat terpilih; sedangkan terhadap bangkitan lena dengan menghentikan obat atau dengan menurun-sendiri efeknya tidak memuaskan. kan dosis. Fenitoin dilaporkan meningkatkan konversi E{ek samping pada kulit berupa ruam morbi-primidon menjadi lenobarbital, sebaliknya INHmenghambat konversi primidon menjadi fenobarbi- liform dan kelainan akneform; lebih berat lagi beru-taldan FEMA. pa dermatitis eksfoliatif atau eritema multilormis. Kelainan darah berupa neutropenia ringan, tetapi 2.3. GOLONGAN OKSAZOLIDINDION anemia aplastik dapat bersifat fatal. GangguanTRIMETADION. lungsi ginjal dan hati, berupa sindrom nelrotik dan Trimetadion (3,5,5 trimetiloksazolidin 2,4, hepatitis, dapat menyebabkan kematian.dion), sekalipun telah terdesak oleh suksinimid, me-rupakan prototip obat bangkitan lena. Trimetadion lNDlKASl. lndikasi utama trimetadion ialah bangkit-juga bersifat hipnotik dan analgesik. an lena murni (tidak disertai komponen bangkitan bentuk lain). Trimetadion dapat menormalkan gam-FARMAKODINAMIK. Pada SSP, trimetadion mem- baran EEG dan meniadakan kelainan EEG akibatperkuat depresi pascatransmisi, sehingga transmisi hiperventilasi maksimal pada 70 % pasien. Bangkit-impuls berurutan dihambat; transmisi impuls satu an lena yang timbul pada anak, umumnya sembuhper satu tidak terganggu. Trimetadion memulihkanpola EEG abnormal pada bangkitan lena. menjelang dewasa.FARMAKOKINETIK. Trimetadion per oral mudah Bangkitan lena sering disertai komponendiabsorpsi dari saluran cerna dan didistribusi keberbagai cairan badan. Biotransformasi trimetadion bangkitan bentuk lain, biasanya bangkitan tonik-terutama terjadi di hati dengan demetilasi yang klonik. Harus diingat bahwa pada terapi bangkitanmenghasilkan didion (5,5, dimetiloksazolidin 2,4 lena dengan trimetadion justru dapat timbuldion atau DMO). Senyawa ini masih aktil terhadap bangkitan tonik-klonik, bahkan berupa status epi-bangkitan lena, tetapi efek antikonvulsinya lebih leptikus yang berbahaya. Maka sebaiknya bang-lemah. Pada terapi bangkitan lena mungkin didion kitan lena diobati dengan kombinasi trimetadionyang mempertahankan elek trimetadion. Ekskresi dengan lenobarbital, primidon atau lenitoin. Dalamdidion berlangsung lambat sehingga cenderung ter- kombinasi dengan trimetadion, efek sedasi lenobar- bital dan primidon dapat memberat. Sebaiknya ja-jadi penumpukkan metabolit pada pengobatan ngan dikombinasi dengan mefenitoin, sebab gang- guan pada darah dapat bertambah berat.kionik. Penghentian terapi trimetadion harus secaraINTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING. lntoksikasi bertahap karena bahaya eksaserbasi bangkitandan efek samping trimetadion yang bersifat ringan dalam bentuk status epileptikus;demikian pula obat lain yang telah terlebih dulu diberikan. Trimetadion dikontraindikasikan pada pasien anemia, leukopenia, penyakit hati, gin,al dan kelain- an n. opticus.
170 Farmakologi dan Terapi 2.4. GOLONGAN SUKSINIMID Amerika Serikat untuk mengatasi berbagai bang- kitan kecuali bangkltan lena. Selain mengurangi Antiepilepsi golongan suksinimid yang digu- kejang, efeknya nyata pada perbaikan psikis yaitu nakan di klinik adalah etosuksimid, metsuksimid perbaikan kewaspadaan dan perasaan. perbaikan psikis diduga berdasarkan pengaruhnya terhadap dan fensuksimid. Berdasarkan penelitian pada hewan, terungkap bahwa spektrum antikonvulsi amigdala karena memberikan hasilyang sama den- gan amigdalatomi bilateral. etosuksimid sama dengan trimetadion. Sifat yang menonjol dari etosuksimid dan trimetadion ialah Karbamazepin memperlihatkan efek analge- mencegah bangkitan konvulsi pentilentetrazol. Eto- sik selektif misalnya pada tabes dorsalis dan neuro- suksimid, dengan sifat antipentilentetrazol terkuat, pati lainnya yang sukar diatasi dengan analgesik merupakan obat yang paling selektif terhadap bang- biasa. Atas pertimbangan untung-rugi karbamaze- kitan lena. pin tidak dianjurkan untuk mengatasi nyeri ringan yang dapat diatasi dengan analgesik biasa. ETOSUKSIMID Efek samping karbamazepin cukup sering ter- Etosuksimid diabsorpsi lengkap melalui jadi, Seperempat dari jumlah pasien yang diobatisaluran cerna. Setelah dosis tunggal oral, diper- mengalami efek samping. Efek samping yang ter- lukan waktu antara 1-7 jam untuk mencapai kadar jadi setelah pemberian obat jangka lama berupa puncak dalam plasma. Distribusi merata ke segala pusing, vertigo, ataksia, diplopia, dan penglihatanjaringan, dan kadar cairan serebrospinal sama den-gan kadar plasma. Efek samping yang sering tim- kabur, Frekuensi bangkitan dapat meningkat akibatbul ialah mual, sakit kepala, kantuk dan ruam kulit. dosis berlebih. Efek samping lainnya dapat berupaGejala yang lebih berat berupa agranulositosis dan mual, muntah, diskrasia darah yang berat (anemiapansitopenia. Dibandingkan dengan trimetadion, aplastik, agranulositosis) dan reaksi alergi berupaetosuksimid lebih jarang menimbulkan diskrasia dermatitis, eosinofilia, limfadenopati, dan spleno-darah, dan nelrotoksisitas belum pernah dilapor- megali. Steven Johnson relatif sering dilaporkan ter-kan; sehingga etosuksimid umumnya lebih disukai jadi dengan obat ini sehingga pasien harus diperi-daripada trimetadion. ngatkan agar segera kembali ke dokter bila timbul Seperti trimetadion, pada pengobatan dengan vesikel di kulit setelah minum obat ini. Umumnya penghentian obat dan kortikosteroid dapat meng-etosuksimid dapat pula diperlukan pengobatan atasi efek samping ini. Gejala intoksikasi akut kar-untuk mengatasi bangkitan tonik-klonik. Komponenbangkitan tonik-klonik dapat muncul akibat peng- bamazepin dapat berupa stupor atau koma, pende-obatan etosuksimid sehingga pengobatan tambah- rita iritabel, kejang, dan depresi napas. Efek sam-an diperlukan. ping jangka panjang berupa retensi air yang dapat Etosuksimid merupakan obat terpilih untuk menjadi masalah bagi penderita usia lanjut denganbangkitan lena. Terhadap bangkitan lena pada gangguan jantung. Pada hewan, obat ini dildporkan bersifat teratogenik dan karsinogenik. Pada manu-anak, efektivitas etosuksimid sama dengan trimeta-dion; 50-70 % pasien dapat dikendalikan bangkitan- sia kedua efek ini perlu diselidiki lebih lanjut.nya. Obat ini juga efektif pada bangkitan mioklonik Karena potensinya untuk menimbulkan efekdan bangkitan akinetik. Etosuksimid tidak efektif samping sangat luas, maka pada pengobatan de-untuk bangkitan parsial kompleks dan bangkitan ngan karbamazepin dianjurkan pemeriksaan nilaitonik-klonik umum atau pasien kejang dengan keru- basal dari darah dan melakukan pemeriksaansakan organik otak yang berat. ulangan selama pengobatan. 2.5. KARBAMAZEPIN Fenobarbital dan lenitoin dapat meningkatkan Karbamazepin pertama-tama digunakanuntuk pengobatan trigeminal neuralgia, kemudian kadar karbamazepin, dan biotransformasi karbama-lernyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitanparsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik, Saat zepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi pri-ini, karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di midon menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karba- mazepin, sedangkan pemberian karbamazepin ber- sama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. POSOLOGI. Dosis anak di bawah 6 tahun, 100 mg sehari; 6-12 tahun, 2 kali 100 mg sehari. Dosis dewasa:dosis awal 2kali200 mg hari pertama, se-
Antikonvulsi 171lanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis Efek samping berat dan berbahaya yang me- seharipenunjang berkisar antara B0O_1200 mg nyertai penggunaan diazepam lV ialah obstruksiuntuk dewasa atau 20-30 mg/kgBB untuk anak. saluran nafas oleh lidah, akibat relaksasi otot. DiDengan dosis i.ni umumnya lercapai kadar lerapr samping ini dapat terjadi depresi napas sampaidalam serum 6-8 pg/ml. henti napas, hipotensi, henti jantung dan kantuk. 2.5. GOLONGAN BENZODIAZEPIN KLONAZEPAM Di samping sebagai antiansietas, sebagian Klonazepam merupakan benzodiazepin den_ gan masa kerja panjang. penggunaannya tersendirigolongan obat benzodiazepin bermanfaat sebagaiantikonvulsi, khususnya untuk epilepsi. Diazepam uatnatuuksetbeargaapi itabmabnaghkaintabnemrsaiomkaloannitkie, pbilaenpgsikiltaainn,dapat dianggap sebagai prototip benzodiazepin di_bahas lebih luas dalam Bab 10 dan .l 1. akinetik, dan spasme infantil. Klonazepam ialah obat alternatif suksinimid Khasiat benzodiazepin lebih nyata terhadapkonvulsi pentilentetrazol daripada konvulsi renjatan untuk terapi bangkitan lena. Manfaat terhadaplistrik maksimal. Cara kerja benzodiazepin dibahaspada Bab 10. Diazepam lV merupakan obat terpilih status epileptikus telah terbukti, lapi pilihan utamauntuk status epileptikus; dipihak lain, peranan pem_ dalam hal ini masih tetap diazepam.berian per oral dalam terapi epilepsi belum dapatdisimpulkan secara konklusif . Efek samping yang tersering ialah kantuk,DIAZEPAM ataksia dan gangguan kepribadian. Dosis awal 1,5 mg sehari, dibagi untuk tiga kali pemberian. Jika Diazepam terutama digunakan untuk terapi diperlukan, dosis dinaikkan 0,5_1 mg setiap tigakonvulsi rekuren, misalnya status epileptikus. Obat hari; tetapi tidak melebihi 20 mg sehari. Dosis anakini juga bermanfaat untuk terapi bangkitan parsial sampai 10 tahun atau BB 30 kg, adalah 0,01-0,03sederhana misalnya bangkitan klonik fokal dan hip-saritmia yang refrakter terhadap terapi lazim. Diaze- mg/kgBB sehari, diberikan terbagi. peningkatanpam dapat efektif pada bangkitan lena karena me_nekan 3 gelombang paku dan ombak yang terjadi dosis harian adalah 0,25-0,5 mg setiap 3 hari. Dosisdalam satu detik. penunjang yang lazim : 0,1-0,2 mg/kgBB sehari. Untuk mengatasi bangkitan status epileptikus,disuntikkan 5-20 mg diazepam lV secara lambat. Toleransi dapat terjadi terhadap etek antiepilep-Dosis ini dapat diulang seperlunya dengan teng_ sinya, sehingga efeknya hilang walaupun diberikangang waktu 15-20 menit sampai beberapa jam. dosis besar, biasanya terjadi setelah 1_6 bulan pe_Diazepam dapat mengendalikan g0_90 Zo pasienbangkitan rekuren. pemberian per rektal dengan ngobatan.dosis 0,5 mg atau 1 mg/kg BB diazepam untuk bayidan anak di bawah j 1 tahun dapat menghasilkan NITRAZEPAMkadar 500 prg/ml dalam waktu 2-6 menit. Bagi anak Nitrazepam dapat dimanfaatkan untuk me_ orang dewasa pemberian ngendalikan hipsaritmia, spasme infantil dan bang_yang lebih besar dan kitan mioklonik. Malahan ada yang berpendapat nitrazepam paling efektif terhadap bangkitan mio_rektal tidak bermanfaat untuk mengatasi keadaankejang akut, karena kadar puncak lambat lercapai klonik. Dosis yang biasa digunakan 1 ,g/tgeg,\"_dan kadar plasmanya rendah. Walaupun diazepamtelah sering digunakan untuk mengatasi konvulsi hari. Dengan dosis ini dapat dikendalikan 50 % darirekuren, belum dapat dipastikan kelebihan man_ pasien spasme infantil. Nitrazepam secara spesifikfaatnya dibandingkan obat lain, seperti barbiturat bermanfaat untuk terapi jenis bangkitan tersebut diatau anestetik umum; untuk ini masih diperlukan atas, bentuk bangkitan yang sebelumnya diobati dengan ACTH atau prednison dan kortikosteroidsuatu uji terkendali perbandingan efektivitas. lain tetapi hasilnya kurang memuaskan. Tetapi se_ baliknya obat ini dapat menceluskan (triggered) bangkitan tonik-klonik, sehingga diperlukan tam_ bahan antikonvulsi lain. Bangkitan lena juga dapat bertambah berat bila diberikan nitrazepam. Selain pencetusan bangkitan tonik-klonik atau memberatnya bangkitan lena, efek samping yang
172 Farmakologi dan Terapi paling mengganggu adalah hipersekresi lendir Valproat telah diakui efektivitasnya sebagai obat untuk bangkitan lena, tetapi bukan merupakan saluran napas. Gangguan terhadap SSp terutama obat terpllih karena elek toksiknya terhadap hati. berupa gejala letargi dan ataksia. Valproat juga efektif untuk bangkitan mioklonik dan ban gkitan tonik-klonik. 2.7. ASAM VALPROAT Asam valproat akan meningkatkan kadar Valproat (dipropilasetat, atau 2 propilpen_ lenobarbital 40oh karena terjadi penghambatan hi- tanoat) terutama efektif untuk terapi epilepsi umum, droksilasi fenobarbital. Sedangkan interaksinya dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal. Valproat dengan fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat turun, karena biotranslormasi yang meningkat dan pergeseran lenitoin dari ikatan protein plasma, membran neuron, akibat peningkatan daya konduk- sedangkan lenitoin bebas dalam darah mungkin si membran untuk kalium. Efek antikonvulsi valproat tidak dipengaruhi. Kombinasi asam valproat de- didasarkan meningkatnya kadar asam gama ami- ngan klonazepam dihubungkan dengan timbulnya nobutirat (cABA) didalam otak. status epileptikus bangkitan lena. Pemberian valproat per oral cepat diabsorpsi 2.8. ANTIEPILEPSI LAIN dan kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3jam. Dengan masa paruh 8-1 0 jam, kadar darah FENASEMID stabil setelah 48 jam terapi. Jika diberikan dalam Fenasemid, suatu derival asetilurea, merupa-bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam kan suatu analog dari 5 fenilhidantoin, tetapi tidak berbentuk cincin. Efeknya baik bila digunakan ter- serum sepadan dengan pemberian dalam bentuk hadap bangkitan tonik-klonik, bangkitan lena, dan asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang bangkitan parsial kompleks.yaitu 15 jam. Biotransformasi depamida menjadivalproat berlangsung in vivo, tetapi jika dicampur FARMAKODINAMIK. Fenasemid memiliki antikon- dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Kira- vulsi yang berspektrum luas, Mekanisme kerjafena-kira70% dari dosis valproat diekskresi di urin dalam semid ialah dengan peningkatan ambang rangsang24 jam. lokus serebral, sehingga hipereksitabilitas dan Toksisitas valproat berupa gangguan salurancerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopesia. letupan abnormal neuron sebagai akibat rangsangGangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual, beruntun dapat ditekan oleh lenasemid.dan muntah terjadi pada 16 % kasus. Elek terhadapSSP berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghi- Pada saral tepi, hipereksitabilitas oleh rang-lang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati sang beruntun atau hipokalsemia juga dapat dite-berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati, dan kan oleh fenasemid. Sifat ini sama dengan antikon-sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat vulsi lain yang memiliki gugus fenil; umpamanyafatal. Kira-kira 60 kasus kematian telah dilaporkan dif enilhidantoin.akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinikterkendali, dosis valproat 1200 mg sehari, hanya INTOKSIKASI DAN EFEK SAMptNG. Fenasemidmenyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas.Terlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman merupakan obat toksik. Efek samping terseringdipakai karena penggunaan masih terbatas. adalah psikosis. Elek samping yang mungkin fatal Valproat efektil terhadap epilepsi umum se- adalah nekrosis hati, anemia aplastik dan neutro-perti bangkitan lena, bangkitan tonik-klonik, dan penia.epilepsi parsial misalnya bangkitan parsial kom-pleks; sedangkan terhadap epilepsi lokal lain efekti- lNDlKASl. Fenasemid efektil terhadap bangkitanvitasnya kurang memuaskan. Terapi dimulai den- tonik-klonik, bangkitan lena, dan bangkitan parsialgan dosis 3 kali 200 mg/hari; jika perlu, setelah 3 kompleks. lndikasi utama lenasemid ialah untuk terapi bangkitan parsial kompleks, dengan syarathari dosis dinaikkan menjadi 3 kali 400 mg/hari. obat lain bersilat refrakter. Fenasemid efektif pada kira- kira 50% pasien golongan ini.Dosis harian lazim, berkisar 0,8-1 ,4 g. Dosis anakyang disarankan berkisar 20-30 mg/kgBB sehari.
Antikonvulsi 173 Karena efek kantuk jarang ada, fenasemid Dalam menggunakan antiepilesi yang elektif,sering dikombinasi dengan lenobarbital. Tetapiuntuk bangkitan parsial kompleks, yang terbaik diagnosis bangkitan harus tepat agar dapat dipilihadalah kombinasi dengan fenitoin. Kombinasi de- obat tunggal yang paling sesuai untuk jenis bangkit-ngan ahtikonvulsi lain memungkinkan intoksikasiyang lebih berat. annya. Pasien perlu berobat secara teratur. Pasien atau keluarganya sangat dianjurkan untuk mem- Selain terhadap bangkitan parsial kompleks, buat catatan mengenai waktu datangnya bangkitan.fenasemid dapat juga bermanfaat untuk terapibangkitan tonik-klonik dalam kombinasi dengan Pemeriksaan neurologik, disertai EEG perlu dilaku- kan secara berkala. Di samping ini perlu berbagaibangkitan lena, dan terhadap bangkitan lena tidak pemeriksaan lain untuk mendeteksi timbulnya elekkhas. samping sedini mungkin yang dapat merugikan, antara lain pemeriksaan darah, kimia darah mau- Dosis untuk orang dewasa ialah 1,5-5,0 g se- pun kadar obat dalam darah. Dengan memperhati-hari; sedangkan untuk anak yang berumur antara5-'l 0 tahun hasilnya sudah memuaskan dengan 1/2 kan semua ini umumnya pasien dapat bebas bang-dosis orang dewasa. Fenasemid sampai saat inibelum pernah dipasarkan di lndonesia. kitan, bahkan dapat tidak memerlukan obat; atau dengan perkataan lain, pasien dapat dinyatakanPENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE sembuh. Kemungkinan ini lebih besar pada pasien Asetazolamid, suatu penghambat karbonik usia muda.anhidrase sebagai suatu diuretik akan menyebab-kan asidosis ringan akibat kehilangan natrium dan Untuk mencapai hasil terapi yang optimalkalium. Mekanisme kerja sebagai antiepilepsi tidakbergantung pada elek diuresis atau asidosis meta- perlu diperhatikan hal berikut ini. Pengobatan awalbolik yang dapat ditimbulkan asetazolamid. Pada harus dimulai dengan obat tunggal. Obat perlu di-sel otak asetazolamid berefek menstabilkan inlluksNa yang patologik, sifat yang menjadi dasar efek mulai dengan dosis kecil dan dinaikkan secara ber-antikonvulsinya. Obat ini berguna untuk mengatasibangkitan lena dan bangkitan tonik-klonik yang tahap sampai efek terapi tercapai atau timbul elekbangkitannya berhubungan dengan siklus mens-truasi. Efek asetazolamid bersifat sementara kare- samping yang tidak dapat ditoleransi lagi olehna toleransi cepat terjadi. Dosis dewasa 5-1 5 mg/ pasien. lnterval penyesuaian dosis tergantung darikgBB sehari sedangkan untuk anak : 12-25 mgl obat yang digunakan. Sebelum penggunaan obat kedua sebagai pengganti, bila fasilitas laboratoriumkgBB sehari. memungkinkan, sebaiknya kadar obat dalam plas- 3. PRINSIP PEMILIHAN OBAT PADA ma diukur. Bila obat telah melebihi kadar terapi TERAPI EPILEPSI sedangkan efek terapi belum tercapai atau elek toksik telah muncul maka penggunaan obat peng- Tujuan pokok terapi epilepsi adalah membe- ganti merupakan suatu keharusan. Obat pertamabaskan pasien dari bangkitan epilepsi, tanpa meng- harus diturunkan secara bertahap untuk menghin-ganggu fungsi normal SSP agar pasien dapat me- darkan status epileptikus. Bilamana dianggap perlununaikan tugasnya tanpa gangguan. Terapi dapatdijalankan dengan berbagai cara, dan sebaiknya terapi kombinasi masih dibenarkan. Kegagalandengan memperhatikan pedoman berikut: (1) mela-kukan pengobatan kausal kalau pedu dengan pem- terapi epilepsi paling sering disebabkan oleh keti- dakpatuhan pasien. Dalam menanggulangi epilepsibedahan; umpamanya pada tumor serebri; (2) pasien perlu membuat catatan mengenai penyakit-menghindari laktor pencetus sualu bangkitan, um- nya, kunjungan teratur pada awal pengobatanpamanya minum alkohol, emosi, kelelahan fisikmaupun mental; dan (3) penggunaan antikonvulsi/ merupakan suatu keharusan untuk mendeteksi efekantiepilepsi. samping maupun efek toksik yang biasanya terjadi pada awal terapi. Pada pengobatan jangka panjang perlu dilakukan pemeriksaan EEG ulangan maupun pemeriksaan neurologis. Pemilihan obat dalam te- rapi antiepilepsi didasarkan pada bentuk bangkitan dan gambaran EEG. Sebaiknya dipilih obat pilihan utama yang sesuai dengan bentuk epilepsinya. An- tiepilepsi yang efektivitasnya belum mapan sebaik- nya tidak digunakan dalam praktek umum, tetapi diserahkan penggunaannya kepada para ahli, guna memastikan nilai manfaat yang sebenarnya. Untuk mendapatkan efek terapi secepatnya, pada keadaan kejang yang hebat dapat diberikan dosis awal yang tinggi. Tetapi pada umumnya terapi
't74 Farmakologi dan Terapijustru dimulai dengan dosis awal rendah untuk me- dan merupakan obat pilihan utama untuk bangkitannekan kejadian elek samping yang berkaitan den- ini.gan besarnya dosis. Serangan diensefalik (bangkitan lena tidak Tidak jarang terjadi kegagalan terapi akibat (1 )tidak tepatnya diagnosis bentuk epilepsi; (2) tidak khas dan hipsaritmia) berhasil diobati dengan terapitepatnya pilihan obat dan dosis yang digunakan; (3) kombinasi fenitoin dan fenobarbital; tetapi diper- lukan dosis lebih tinggi. Untuk hipsaritmia yangterlalu sering mengganti obat tanpa memberi waktu refrakter, dapat ditambahkan ACTH ataupun adre-cukup untuk peralihan keadaan penyakit setelah nokortikosteroid.tiap kali tercapai taral mantap kadar obat dalam Pada status epileptikus diperlukan efek obatdarah; (4) gagal memanlaatkan sepenuhnya kele-bihan terapi kombinasi; (5) kurang memperhatikan yang cepat, Diazepam merupakan obat pilihanaspek yang berkaitan dengan penyakit dan peng- utama; lenobarbital juga sangat efektif, di sampingobatan; dan (6) ketidakpatuhan penderita. anestetik yang menguap atau depresan sentral lain- nya. Dalam hal ini, fenitoin kurang cepat mem- Fenitoin dan karbamazepin merupakan obat berikan efek, sekalipun diberikan lV. Fenitoin digu-pilihan utama untuk terapi epilepsi, kecuali terhadap nakan setelah keadaan dapat dikuasai, dan biasa- nya diperlukan dosis tinggi serta pemberian jangkabangkitan lena, tetapi fenobarbital lebih banyak dan panjang.lebih sering digunakan, mungkin didasarkan pada Pada kejang nonepileptik, terapi terutama di- lujukan terhadap penyebabnya misalnya demam,batas keamanan obat yang lebar serta harga yang infeksi, dan gangguan metabolik.murah. Terhadap bangkitan tonik-klonik, manfaatlenitoin sedikit melebihi fenobarbital; 60-65% dari Dua keadaan khusus yang perlu dikemuka-pasien dapat dibebaskan dari bangkitan, dan pada kan, berkaitan dengan kejang nonepileptik adalah :20 % lainnya berkurang frekuensi dan kekuatan (1) defisiensi piridoksin kongenital dengan kejang umum, mungkin juga mioklonik; dan (2) kejang se-bangkitannya. bagai geiala putus obat, antara lain barbiturat, Kombinasi beberapa obat sesekali diperlukan. alkohol, sedatif tertentu lainnya. Dengan diagnosisKombinasi yang paling disukai untuk bangkitan tepat, jelas terapi yang tepat untuk yang disebuttonik-klonik adalah lenitoin dengan lenobarbital,yang masing-masing dapat diberikan dalam dosis terdahulu ialah piridoksin. Untuk kejang akibatpenuh, bila diperlukan, karena toksisitasnya ber-beda. Gejala yang tidak teralasi dengan fenitoin putus obat, yang pada dasarnya merupakan gejaladapat diatasi oleh fenobarbital, antara lain aura, ketergantungan, substitusi dengan fenobarbitaldisritmia EEG lokal. Respons bangkitan fokal korti- untuk kemudian dikurangi dosisnya secara berta- hap dapal membantu mencegah timbulnya kejang.kal, baik bentuk motorik maupun sensorik, terhadap Efektivitas diazepam dalam hal ini masih perlu di-lenitoin pada umumnya sama seperti bangkitan konfirmasikanlebih lanjut; sedangkan fenitointonik- klonik. Tetapi kombinasi inijuga dapat mem- belum terbukti, sekalipun cukup sering digunakan.bawa kerugian yaitu terjadinya interaksi obat yang KEJANG DEMAM. Kejang yang terjadi pada anak-menyebabkan bangkitan epilepsi tidak teratasi. Halini dapat diatasi bila dilakukan pemantauan kadar anak usia 5 bulan-S tahun yang mengalami demam,obat dalam darah. tanpa disertai infeksi intrakranial serta tidak ditemu- Bangkitan fokus lobus temporalis bagian kan penyebab kejang lain. Pengobatan profilaksisanterior, biasanya berbentuk bangkitan parsialkompleks atau suatu kompleks bangkitan psikik secara rutin tidak dianjurkan kecuali disertai gang- guan berikut ini : (1) gejala neurologik yang abnor-lainnya, dan bersifat lebih relrakter terhadap pengo- mal misalnya serebral palsi, mental retardasi, mi-batan. Fenitoin, karbamazepin, dan asam valproat krosefali; (2) bila kejang demam terakhir berlang- sung lebih dari 15 menit atau disertai gejala neuro-merupakan obat yang sama elektif. Dimulai sebagai logik; (3) bila ada riwayat kejang pada orang tuanyaobat tunggal, bila gagal dapat dilakukan terapi kom- atau keluarga; (4) anak dengan gejala kejang yangbinasi, Fenobarbital jarang sekali efektif, Pembe- rekuren; (5) bila anak dirawat untuk suatu kegawat-dahan menyingkirkan ujung (fps) anterior lobus an. Fenobarbital atau asam valproat merupakantemporalis dipedukan pada beberapa pasien. obat pilihan yang tepat. Pemberian berlangsung 1-2 Untuk bangkitan lena, etosuksimid adalah tahun setelah kejang terakhir. Profilaksis kejangobat pilihan utama; untuk komponen bangkitan demam lainnya yang dianjurkan ialah pemberiantonik-klonikdapat diberikan fenobarbital atau diazepam per rektal sewaktu kejang.lenitoin. Asam valproat adalah obat lainnya untukbangkitan lena, obat ini sudah beredar di lndonesia
Obat Ponyakit Parkinson dan Pelemas Otot 17513. OBAT PENYAKIT PARKINSON DAN PELEMAS OTOT YANG BEKERJA SENTRAL Vincent H.S. Gan dan Sulistia Gan1. Obat Penyakit Parkinson :l .6. Pemilihan obat Parkinson 1.1. Pendahuluan 2. Pelemas otot yang bekerja sentral 1.2. Dopaminergik sentral 1.3. Antikolinergik 2,1. Melenesin 1 .4. Dopamino-antikolinergik 2.2. Pelemas otot lainnya yang bekerja sentral 1.5. Penghambat MAO-B 2.3. Status terapeutik Pelemas otot (musc/e relaxant) yang bekerja pasien, misalnya menyuap makanan, mengancing-sentral dan obat penyakit Parkinson dibicarakan kan baju dan menulis. Akibat gejala ini pasien sa-dalam bab yang sama karena kedua kelompok obat ngat bergantung pada bantuan orang lain dalam kegiatan hidupnya sehari-hari, Di samping gejalaini mempengaruhi tonus otot berdasarkan kerja utama tersebut, sering ditemukan gangguan sistempada susunan saral pusat (SSP). Pada mulanya otonom berupa sialorea, seborea, hiperhidrosis.diduga bahwa pelemas otot yang bekerja sentral Tiga puluh persen kasus juga menderita demensia.bermanlaat untuk mengatasi gejala penyakit Berdasarkan etiologinya dikenal 3 jenis pe-Parkinson, tetapi ternyata hasilnya mengecewakan. nyakit Parkinson yaitu (1) parkinsonisme pasca- Ditinjau dari status terapeutik kedudukannya enselalitis; (2) parkinsonisme akibat obat; dan (3)sangat berbeda pada saat ini. Obat penyakit Parkin' parkinsonisme idioPatik.son merupakan kelompok obat yang sangat pentinguntuk mengatasi gejala penyakit Parkinson se- Berdasarkan gejala klinik Lonis Herzberg me-hingga merupakan obat yang esensial di klinik. Se-baliknya pelemas otot yang bekerja sentral lebih ngemukakan 5 tahaP Penyakit :merupakan kelompok obat usang (obso/efe) yangindikasinya kabur karena sebagai pelemas otot Tahap 1. Gejala begitu ringan sehingga'pasienkelompok obat ini telah terdesak oleh obat lain yangkerjanya lebih spesilik, misalnya suksinilkolin dan tidak merasa terganggu. Hanya seorang ahli akandiazepam suatu antiansietas yang memperlihatkan mendeteksi gejala dini penyakit ini.elek relaksasi otot yang lebih kuat. Tahap 2. Gejala ringan dan mulai sedikit meng- 1. OBAT PENYAKIT PARKINSON ganggu. Biasanya berupa tremor ringan, bersifat variabel dan hilang timbul, Pasien merasa adayang 1.1. PENDAHULUAN tidak beres seakan-akan'tangannya tidak lagi me- ' Penyakit Parkinson (paralisis agitans) meru- nurut perintah\", sehingga gelas dan barang lainpakan suatu sindrom dengan gejala utama berupa lepas dari tangannya.trias gangguan neuromuskular: tremor, rigiditas, akinesia (hipokinesia) disertai kelainan postur tubuh Tahap 3. Gejala bertambah berat. Pasien sqngatdan gaya berjalan. Gerakan halus yang memer' terganggu dan gangguan bertambah dari hari ke lukan koordinasi keria otot skelet sukar dilakukan hari. Banyak pasien dengan bradikinetik berat tidak mengalami tremor sedangkan lebih sedikit pasien dengan tremor tidak mengalami bradikinesia. Volu- me suara melemah dan menjadi monoton, wajah bagai topeng, disertai tremor dan rigiditas. Jalan dengan langkah kecil dan kecenderungan terjatuh mencolok pada tahap ini'
176 Farmakologi dan Tarapi Tahap 4. Tidak mampu lagi berdiri tegak, kepala, genesis penyakit Parkinson lebih diperkuat lagiden- leher dan bahu jatuh ke depan. lni merupakan pos- gan kenyataan berikut (1) gejala utama penyakit ini tur khas penyakit Parkinson. Pada tahap ini umum- (akinesia, rigiditas, tremor) hanya muncul bila nya pasien juga mengalami efek samping levodopa penurunan kadar DA di striatum demikian besarnya yang. mengganggu karena dosis yang diperlukan sampai mencapai suatu nilai kritis; (2) beratnya gejala berhubungan erat dengan derajat delisiensi cukup besar. Menlal pasien saat inijuga memburuk. DA di striatum; (3) terdapatnya peningkatan sensiti- Harus cermal membedakan memberatnya penyakit vitas jaringan striatum terhadap DA (supersensitivi- dan elek samping levodopa. tas reseptor dopaminergik). Didasarkan pada peran Tahap 5. Memburuknya gejala terjadi terutama se- komponen dopaminergik, penyakit ini dinamakan waktu kadar levodopa menurun tetapi elek samping juga sindrom defisiensi dopamin striatum (stiatattidak memungkinkan penambahan obat. pada dopamine deficiency syndrome). Terapi penyakit Parkinson dilakukan dengan manipulasi baik ter- tahap ini pengendalian penyakit sangat sulit dan hadap komponen dopaminergik, maupun terhadap menimbulkan kepulusasaan baik pada pasien mau- pun keluarga. komponen kolinergik. Kemungkinan adanya peran- Secara patofisiologik diketahui bahwa pada an neuro-humoral lain, tidak dapat dikesampingkan. penyakit Parkinson terjadi gangguan keseimba- Etiologi penyakit Parkinson sampai saat iningan neuro-humoral di ganglia basal, khususnyatraktus nigrostriatum dalam sistem ekstrapira- tidak jelas. Dahulu disangka bahwa banyak dian- midal. taranya merupakan gejala sisa penyakit ensefatitis von Economo yang merupakan pandemi di tahun Konsep yang merupakan suatu penyederha- 20-an. lnsidensnya yang lidak menurun dalam 20naan tetapi sangat berguna mengenai penyakit tahun ini tidak menyokong dugaan tersebut. FaktorParkinson ialah pendapat bahwa di traktus nigro- genetik agaknya juga tidak begitu berperan. Kenya-striatum, yang mengatur lungsi gerakan halus perlu taan lersebut telah mendorong dilakukannya pene-ada keseimbangan antara komponen kolinergikyang merangsang dan komponen dopaminergik litian ke lingkungan, dalam mencari etiologi penya-yang menghambat. Gangguan keseimbangan ter-sebut ke arah dominasi komponen kolinergik, akan kit. Walaupun laktor etiologi tidak ditemukan padamenimbulkan sindrom parkinsonisme. Disproporsilungsional antara kedua komponen tersebut dapat mayoritas kasus,.telah ditemukan suatu toksin yangdisebabkan oleh meningkatnya lungsi komponen dihubungkan dengan terjadinya penyakit parkinsonkolinergik, yang tidak dapat diimbangi oleh kom- pada mereka yang terpajan. Toksin tersebut ialahponen dopaminergik; atau sebaliknya, komponen MPTP (N-metil-4-lenil-1,2,3,6-rerrahidropiridin). Se-dopaminergik yang melemah. pada penyakit nyawa ini ialah suatu senyawa komersial untukParkinson terdapat kerusakan pada traktus nigro- sintesis organik yang secara eksperimental pada primata menyebabkan sindrom serupa penyakitstriatum. Traktus ini bersilat dopaminergik. Olehkarena itu, keseimbangan kedua komponen ter- Parkinson. Dugaan bahwa MPTP merupakan etio-sebut terganggu ke arah dominasi kolinergik. logi penyakit Parkinson diperkuat oleh 2 fakta : Peranan komponen kolinergik diketahui dari Berhasil dikembangkannya model penyakit parkin-pengalaman Charcot, yang pada tahun 1867 meng- son pada hewan, dan obseruasi teriadinya Parkin-anjurkan penggunaan atropin untuk terapi penyakit sonisme yang menetap pada pasien adiksi danini. Sebaliknya, gejala penyakit dapat diperberatoleh lisostigmin; tetapi tldak oleh antikolinesterase seorang ahli kimia yang terpajan terhadap zat terse-amonium kuaterner yang tidak melewati sawar but (sebagai kontaminan meperidin ilegaldi Califor-darah-otak. nia). Parkinsonisme akibat MPTP serupa dengan parkinsonisme idiopatik dari segi patologik maupun Klorpromazin dan turunan lenotiazin lainnya, biokimiawi dan memberikan respons baik terhadapbutirofenon, serta reserpin dapat menimbulkan par- levodopa. Diduga zat mirip MPTP tersebar luas dikinsonisme. Obat ini dapat menimbulkan deplesi lingkungan dan pajanan berulang terhadap zat ler-amin-biogenik, antara lain deplesidopamin (DA) di sebut dalam jumlah kecil ditambah proses ketuaanstriatum serta blokade reseptor dopaminergik. menyebabkan terjadinya parkinsonisme. KemudianParkinsonisme, dengan etiologi apapun, menunjuk- diketahui bahwa yang bersifat toksik bukan MpTp sendiri tetapi metabolitnya ion 1-metil-4-tenil pipe-kan adanya delisiensi DA di korpus striatum. Bukti ridin (MPP'). Reaksi inimembutuhkan aktivasi olehbahwa DA mbmegang peranan utama dalam pato- MAO-B (Mono-aminoksidase B). Hipotesis lain ialah mengenai radikal bebas yang diduga mendasari banyak penyakit dege-
Obat Penyakit parkinson dan petemas Otot 177 neratif termasuk penyakit parkinson. lni disokong 1.2. OBAT DOPAMINERGIK SENTRAL sdeiangnaignrdai.teFmeurukmannmyeanpinegnkiamtkbaunnanprFoedudki ssiurbasdtaikna_l LEVODOPA hidroksil. BerdAsarkan konsep keseimbangan kompo_ Substitusi defisiensi DA_striatum tidak dapat dilakukan dengan pemberian DA, sebab DA tidak nen dopaminergik-kolinergik, kemoter;pi penyakit melintasi sawar darah-otak. Dengan dilaporkannya Parkinson dapat dilakukan dengan Oua cara yaitu hasil terapi parkinsonisme dengan dopa-rasemik dengan obat yang bersifat dopaminergik sentr\"iO\"n oleh Cotzias dkk (1976), pengobatan klinik penyakit dengan obat yang berefek antikoline-rgik ,\"ntr\"t. Parkinson memasuki babak baru. Kemudian'ter- nyata bahwa penggunaan dopa_rasemik banyak Selain itu, dikembangkan pengh-mbat MAO_ menimbulkan efek samping yang mengganggu. B berdasarkan konsep pengurangan pembentukan Levodopa, sebagai isomer aktil l;bih zat radikal bebas. pilahan obat paikinson dapar kurang toksik. \"i\"itit'oan dilihat pada Tabel 13-1. FARMAKOKINETIK. Levodopa cepat diabsorpsi Tabel 13-1. PTLAHAN OBAT pENyAKtT PAKINSON secara aktil terutama dari usus halus. Kecepatan absorpsi sangat tergantung dari kecepatan pe, l. Obat Dopaminergik Sentral ngosongan lambung. yang mencapai sirkulasi A. Levodopa darah relatil sedikit karena : (1) levodopa cepat B. Bromokriptin mengalami pemecahan dalam lambung; (2) dirusak C. Perangsang SSp : dekstroamfetamin, metam oleh llora usus dalam dinding usus bigian distat; tetamin dan metilfenidat md9i3asntkaaltnSda)unloatdminebngautgnmiyap. rAmobetsekoainrnpisasmki iebjuaagibaksoodmriphpsaeimtdibsiiabtaasgoatiaemfnr amino dengan levodopa dalam absorpsi maupunll. Obat antikolinergik sentral transport ke otak. A. Sdeenn,yaswikarimpina,rapsriomsipkalidtoinli,tibken: ztrtirhoepkinsifmeensidilial,t,bjipaenri sirkulasi kira-kira Levodopa yang- dapat mencapai 22-gO% dosis oral; sedangkan karamifen B. Senyawa antihistamin : dilenhidramin, klorrenok- 60% atau lebih mengalami biotransformasi di s-alur_ an c€rna dan hati. Hati mengandung sangat banyak samin, orfenadrin, dan lenindamin enzim dopa-dekarbokpilase (dekarboksilase asam C. Derivat Fenotiazin : etopropazin, prometazin, amino-l-aromatik, DC). Selain di hati, enzim ini ter- dan dietazinlll. Obat Dopamino-antikolinergik A. Amantadin B. Antidepresan trisiklik : imipramin dan amitriptilinlV.Penghambat MAO-B sebar di berbagaijaringan, juga dalam dinding kapi_3-0-metildopaDC - dekarboksihse HVAAD - alclehiJ dehUrogenase (3-Metoksi-4-hidroksifenit asetat) Gambar 3-1. Biotranstormasi levodopa
178 Farmakologi dan Terapi fer di otak. Jelaslah bahwa levodopa yang mencapai tentu dan umumnya menstimulasi aktivitas adenilat jaringan otak jumlahnya sedikil sekali. Diperkirakan siklase. Reseptor D2 memperlihatkan prelerensi ter_ hanya 1% dari dosis yang diberikan mencapai SSp. hadap butirolenon dan dihubungkan dengan penu- Pemberian penghambat dekarboksilase mengu_ runan aktivitas adenilat siklase atau tidak mempe_ rangi pembentukan dopamin di perifer. ngaruhinya. Dopamin memperlihatkan afinitas yang sama pada kedua reseptor. Reseptor Dt lebih terlo- Biotranslormasi levodopa menghasilkan ber_ kalisasi di badan sel dan terminal prasinaps neuron bagai metabolit (Gambar 13-1). Levodopa terutama striatum intrinsik. Reseptor D2 terdapat di badan sel dibiotranslormasi menjadi DA yang dalam tahap neuron striatum dan di terminal prasinaps akson selanjutnya cepat diubah lagimenjadi DOPAC (3,i_ nigrostriatal yang dopaminergik. Walaupun dopa_ dihidroksi fenil asetat) oleh enzim MAO dan AD min meningkatkan aktivitas adenilat siklase homo_ (aldehid dehidrogenase), dan HVA (asam homo- genat ganglia basal, kebanyakan peneliti berpenda- vanilat). Pemberian levodopa akan menyebabkan pat bahwa kerja levodopa (dan bromokriptin) di_ peningkatan kadar HVA dalam cairan serebrospinal perantarakan oleh reseptor D2. (CSS). Biotransformasi menjadi metabolit lain hanya sedikit jumlahnya. Selain itu kapasitas neuroleptik menimbulkan sindrom Parkinson juga dianggap terutama ber_ Metabolit levodopa cepat sekali diekskresi dasarkan blokade reseptor Dz. Karena reseptor D1 melalui urin. Delapan puluh persen dari dosis yang dan D2 tersebar di prasinap dan pascasinaps stria- diberikan diekskresi sebagai metabolit hasil bio_ transformasi dopamin; ekskresi sebagai DOPAC tum, sulit membayangkan lungsi dopaminergik dan HVA kira-kira S0% dari dosis yang diberikan; kurang dari 'l% sebagai levodopa. pada tarat reseptor. Walaupun terdapat pertentang_ Dari setiap dosis levodopa hanya sebagian an kenyataan bahwa reseptor Dr yang bersilat kecil saja yang diubah menjadi 3-0-metildopa, tetapi menghambat dan reseptor D2 yang bersilat me- waktu paruhnya (hp) panjang, sehingga dapat ter- jadikumulasi. rangsang pada eksperimen elektrofisiologis, tetapi secara keseluruhan elek dopamin agaknya meng_ MEKANISME KERJA. Mekanisme kerja levodopa hambat letupan neuron di striatum. pada gejala parkinsonisme diduga berdasarkan pe- ngisian kembali kekurangan DA korpus striatum. EFEK TERAPI. Kira-kira 75% pasien parkinson- Telah dibuktikan bahwa beratnya defisiensi DA sejalan dengan beratnya 3 gejala utama parkin_ isme berkurang gejalanya sebanyak 50%. Hasil pe- sonisme dan konversi levodopa menjadi dopamin ngobatan pada orang-orang tertentu menakjgbkanterjadi pada manusia. Selain itu pascamati, kadar terutama pada awal terapi. Boleh dikatakan semuadopamin di striatum pada pasien yang mendapat gejala dan tanda membaik, kecuali demensia dan levodopa lima sampai delapan kali lebih tinggi di- instabilitas postural.banding yang tidak diobati. pengubahan levodopamenjadi DA membutuhkan adanya dekarboksilase Perbaikan terjadi pada gejala bradikinesia danasam L-amino aromatik. pada sebagian pasien rigiditas, lremor sedikit diperbaiki atau malah mem-parkinson, aktivitas enzim ini menurun, tetapi agak- buruk karena berkurangnya rigiditas. Manifestasinya mencukupi untuk mengubah levodopa menjadi sekunder motorik yaitu ekspresi wajah, bicara, me-dopamin. Kenyataan ini tidaklah menyingkirkan ke- nulis, menelan dan pernapasan mernbaik secaramungkinan lain mekanisme kerja levodopa sebagai proporsional dengan perbaikan rigiditas dan bradi-obat penyakit Parkinson. Dalam hal iniyang perlu kinesia.dipertimbangkan dan diteliti lebih lanjut ialah peran-an noraporlin (noraporphine), yang mirip apomorfin; Kebanyakan pasien membaik alam perasaan-letrahidroisokuinolin dan tetrahidropapaverolin nya (mood). Pada awal pengobalan pasien yangsemuanya sebagai metabolit levodopa. apatis berubah menjadi bersemangat. Kewaspada- Kerja dopamin telah diteliti pada taraf mole- an membaik dan merasa segar. Hal ini terlihat padakular dan reseptor, dengan teknik ikatan ligan. Ke- perbaikan lungsi mental, meningkatnya perhatiansimpulan yang didapat ialah bahwa sekurang- pada diri sendiri, keluarga dan lingkungan.kurangnya terdapat 2 lenis reseptor dopamin EFEK SAMPING. Elek samping levodopa terutamayaitu D! dan D2. Reseptor D1 memperlihatkan pre- disebabkan lerbentuknya dopamin di berbagailerensi ikatan dengan tioksanten dan fenotiazin ter- organ perifer. Hal lersebut terjadi karena diperlukan dosis levodopa yang besar untuk mendapat efek terapi yaitu peningkatan DA di nigrostriatum. Kareria tujuan pemberian levodopa adalah pening- katan DA-striatum maka elek terhadap organ lain
Obat Penyakit Parkinson dan Pelemas Otot 179menjadi efek samping obat ini. Elek samping levo- Ada beberapa bentuk gejala yang umumnyadopa di periler dapat dikurangi dengan pemberian timbul setelah penggunaan jangka panjang (1-5penghambat dekarboksilase yang akan dibahas ke- tahun) yaitu perpendekan masa kerja, efek pasang- surut dan pembekuan gerakan.mudian. Sebagian besar pasien yang mendapat levo- Perpendekan masa kerja levodopa (wear- ing-off) yaitu gejala parkinson timbul sebelumdopa mengalami elek samping: intensitas dan tipe pasien menelan dosis berikutnya. Efek ini berku-efek samping berbeda bergantung tahap pengobat- rang dengan pemberian jumlah dosis harian yangan, besarnya dosis dan bersifat_reversibel. Khusus- sama tetapi lebih sering misalnya dari 3 kall rienjadinya pasien usia lanjut tidak tahan dosis besar. 5 kali sehari.Umumnya elek samping ini tidak membahayakan Fenomen pasang-surul (onoff) ialah fluk-tetapi sebagian cukup mengganggu sehingga perlupengurangan dosis atau penghentian pemberian tuasi elek obat dalam waktu singkat, beberapa jamobat. membaik lalu memburuk mendadak atau sebagian otot tubuh memperlihatkan perbaikan, lainnya tidak;Sistem cerna. Sampai 80% pasien mengalamimual, muntah dan tidak nafsu makan terutama bila terjadinya tidak berhubungan dengan waktu minumdosis awal terlalu tinggi. Gangguan ini agaknyaberdasarkan efek sentral akibat perangsangan obat.CTZ (chemoreceptor tigger zone) oleh DA. Gang- Pembekuan gerakan (freezing). Secara men-guan ini dapat dihindari bila dosis awal rendah dandinaikkan berangsur-angsur; atau dengan sesekali dadak pasien yang sedang berjalan tidak bisa me-mengurangi dosis harian. Timbulnya gejala ini langkah atau langkahnya pendek-pendek sekali.dapat digunakan sebagai patokan dalam menam- Pembekuan gerakan ini bisa juga terjadi pada ak-bah dosis harian. Jangan menggunakan obat anti tivitas lain.emetik golongan lenotiazin karena gejala penyakit Belum ditemukan cara untuk mengatasi teno-dapat memberat. Domperidon merupakan suatu an- men pasang-surut dan pembekuan gerakan ini.tagonis dopamin dan dikatakan bermanlaat untukmengatasi efek samping ini. Psikis. Sejumlah pasien mengalami gangguan ting- kah-laku yang cukup berat segera setelah pengo-Diskinesia dan gerakan spontan abnormal. batan. lni harus dibedakan dengan psikosis akut yang memang dapat terjadi beberapa minggu se-Gangguan gerakan otot bervariasi dari ringan sam- telah pemberian levodopa. Gejala psikosis lerjadipai berat. Gerakan spontan abnormal terjadi pada pada 5-10% pasien. Depresi yang terjadi mening- katkan percobaan bunuh diri. Efek psikik cenderung50% pasien dalam 2-4 bulan pengobatan. Elek terjadi pada pasien yang sejak pengobatan berke-samping bertambah berat sejalan dengan lama pe- pribadian labil, umpamanya pada pasien skizofre- nia menahun dengan gejala parkinsonisme akibatngobatan dan besarnya dosis. Setelah pengobatan obat antipsikotik, yang diatasi dengan levodopa.1 lahun dengan dosis penuh, 80% pasien meng- Bila gejala psikotik terjadi, levodopa perlu diturun-alami gerakan spontan abnormal. Gerakan ini di- kan dosisnya atau dihentikan pemberiannya. Khu-duga berdasarkan \"supersensitivitas\" reseptor do- sus pada depresi dapat diberikan antidepresan,paminergik pascasinaps dan bentuknya bervariasi. misalnya imipramin dan amitriplilin yang umumnyaGangguan ini dapat berupa gerakan bukolingual,meringis (grimacing), gerakan kepala, dan berbagai cukup efektif.gerakan distonik dan koreiform dari lengan/tungkaitunggal atau kombinasi. Sistem kardiovaskular. Akibat dekarboksilasi DA Sesekali diskinesia terjadi pada otot diafrag- di periler terbentuk katekolamin yang aktit padama sehingga pasien terengah-engah (gasprng) ataumengalami hlperventilasi dan disangka pasien ter- reseptor adrenergik a dan p. Potensinya jauh lebihganggu paru-parunya. Toleransi tidak terjadi den- rendah daripada E, NE dan isoproterenol. Levo-gan efek samping ini, malahan memburuk sejalan dopa menyebabkan hipotensi ortostatik. Keeng-lamanya pengobatan dan benar-benar membatasi ganan menggunakan levodopa pada awalnya dida-manlaat levodopa. Diskinesia dialragma ini sering- sarkan perkiraan bahwa obat ini akan memperlihat-kali demikian mengganggu sehingga perlu pengu- kan gangguan kardiovaskular yang berat akibatrangan dosis yang ruginya juga disertai pengurang- elek dopamin perifer. Ternyata dosis terapi hanya memperlihatkan hipotensi ortoslatik yang asimto-an efek lerapi. malik. Hipotensi ini diduga berdasarkan elek sentral maupun efek perifer dopamin.
180 Farmakologi dan Terapi Takikardia dan aritmia lainnya yang berlang- baikan gejala bagi pasien meningkat dibanding den- sung selintas terjadi, juga peningkatan kontraktilitas gan pada pemberian levodopa saja, jantung. Toleransi efek kardiovaskular ini terjadi Terapi kombinasi ini terutama bermanlaat ler- dalam beberapa minggu pengobatan. Bila terlalu hadap gejala hipokinesia, tetapi kurang terhadap rigidilas. Terhadap gejala tremor sedikit sekali pe- mengjganggu dapat diatasi oleh propranolol. Seba- ngaruhnya dan baru terlihat setelah terapi berjalan liknya pemberian levodopa oral pada pasien gagal cukup lama. jantung berat diikuti terjadinya diuresis dan perbaik- an lungsi jantung. Gangguan pada jantung lebih Sediaan penghambat dekarboksilase untuk sering terjadi pada pasien usia lanjut. pemberian pengobatan kombinasi dengan levodopa ialah kar- levodopa pada pasien insulisiensi koroner atau arit- bidopa (MK-486, alfametildopahidrazin), bensera- mia jantung sebaiknya dilakukan di rumah sakit. zid (Ro 4-4602, seriltrihidroksi-benzithidrazin). Efek metabolik dan endokrin. Neuron tuberoin- lundibular hipotalamus terutama terdiri dari neuron Terapi kombinasi diberikan dalam perbandingan dopaminergik. Dopamin menghambat sekresi pro- laktin. Penggunaan levodopa dan dopaminergik dosis sebagai berikut; karbidopa : levodopa - 1 : 10 menghambat sekresi prolaklin sedangkan anlago- atau 1 : 4; benserazid : levodopa - 1 : 4. nis dopamin merangsang sekresi prolaktin. Piridoksin. Dalam jumlah yang kecil (lebih dari 5 Penelitian pada pasien penyakit parkinson mg) piridoksin sudah dapat meningkatkan dekar-yang mendapat levodopa tidak memperlihatkan boksilasi levodopa di perifer, akibatnya levodopa penurunan prolaktin atau peningkatan hormon per- yang mencapai jaringan otak berkurang. Elek piri- tumbuhan seperti pada sukarelawan sehat. Hal ini doksin yang merugikan ini tidak terlihat setelah mungkin karena pada pasien penyakit parkinson pemberian obat penghambat dekarboksilase. Obat lain. Levodopa telah digunakan bersama den- sudah ada delek di hipotalamus. gan obat tersebut di bawah tanpa menimbulkan penyulit, yaitu : ampisilin, sulfadimidin, prednisolon,Efek terhadap sistem lain. Pada ginjal, levodopajelas meningkatkan aliran plasma ginjal, laju filtrasi insulin, klofpropamid, parasetamol, barbiturat, ben-glomerulus dan ekskresi Na* dan K+; letapi levo-dopa lidak bersifat nelrotoksik. Elek natriuresis di- zodiazepin, an(idepresi trisiklik, siklizin, diuretik dan digoksin.perkirakan turut berperan dalam menimbulkan hipo-tensi ortostatik. PENGGUNAAN KLlNlK. Sebaiknya tevodopa di- berikan per oral dengan makanan untuk mengu-INTERAKSI OBAT. Penghambat dekarboksi- rangi iritasi. Terapi dimulai dengan dosis kecil,lase. Pemberian penghambat dekarboksilase dinaikkan secara berangsur-angsur, tetapi sebaik-periler (yang tidak melintasi sawar darah-otak) ber- nya tidak melebihi I g sehari. Bagan yang terterasama levodopa menghambat biotiansformasi levo-dopa menjadi DA di perifer. Pada tikus, zat tersebut dalam Tabel 13-2 merupakan salah satu pedomandapat menghambat aktivitas dekarboksilase sam- penenluan dosis untuk pasien yang berobat jalan.pai 80%. Kejadian ini sekaligus memberikan ber-bagai manlaat : (1) meningkatkan jumlah levodopa Tabel 13-2. PEDOMAN DOSTS LEVODOPA UNTUKyang mencapai jaringan otak sehingga memung- PENDERITA BEROBAT JALANkinkan pengurangan dosis sebanyakTSo/o; (2) padaterapi yang baru dimulai dosis elektil lebih cepat Masa pengobatan Dosis Frekuensi pemberiantercapai; (3) elek samping seperti mual, muntah dan Minggu ke 1 125 mg 2 x seharielek pada sistem kardiovaskular termasuk elek 125 mg 4 x sehari Minggu ke 2 250 mg 4 x seharihipotensi sangat berkurang karena kurangnya DA Minggu ke 3 500 mg 3 x sehariyang terbentuk di periler; (4) gejala penyakit parkin- Minggu ke 4 500 mg 4 x seharison yang hanya timbul pada waktu tertentu dalam Minggu ke 5 500 m9 5 x seharisehari (variasi diurnal) lebih mudah dikendalikan, Minggu ke 6 3 x seharibahkan frekuensi dosis harian dapat dikurangi tan- Minggu ke 7 1g 3 x sehari + 500 mgpa mengurangi elek terapi; (5) elek antagonisme Minggu ke 8 1g di malan hari.piridoksin dapat dihindari; dan (6) manlaat dan per- Selanjutnya bila diperlukan dosis harian dapat ditambah 500 mg setiap minggu.
Obat Penyakit Parkinson dan Pelemas Otot 181 Dengan menggunakan pedoman di atas, MEKANISME KERJA. Bromokriptin merangsang reseptor dopaminergik. Obat ini lebih besar alinitas- terapi penyakit Parkinson dapat dilaksanakan pada nya terhadap reseptor D2 dan merupakan antagonis pasien yang berobat jalan dengan hasil yang reseptor D1. Organ yang dipengaruhi ialah yang memiliki reseptor dopamin yaitu SSP, kardiovas- memuaskan. Penyesuaian dosis yang lebih cepat dapat dilakukan di rumah sakit, Dalam hal ini dosis kular, poros hipotalamus-hipofisis dan saluran permulaan ialah 3-4 kali250 mg sehari; bila pasien bersilat toleran, tiap pemberian dapat dijadikan 500 cerna, mg; dan dosis selanjutnya ditingkatkan dengan 125- Elektivitas bromokriptin pada penyakit parkin- 250 mg setiap 2-3 hari. Tiap pemberian tidak me- lebihi 1,5 - 2 g dan diberikan setelah makan. Dosis son cukup nyata dan lebih nyata lagi pada pasiendinaikkan sampai mendapat efek terapi yang dike- dengan derajat penyakit lebih berat. Kenyataan inihendaki atau sampai terjadi efek samping yangmembatasi peningkatan dosis lebih lanjut. Dosis didukung oleh fakta : (1) efek terapi bromokriptinoptimal kira-kira 3-4 g yang tercapai pada mingguke 6, tetapi variasi dosis efektil ialah 2-10 g sehari. tidak tergantung dari enzim dekarboksilase; pada penyakit Parkinson terdapat defisiensi enzim ter- . Levodopa pada pemberian oral tidak segera sebut di ganglia basal dan respons terapi levodopa biasanya kurang memuaskan dalam keadaan pe-memberikan efek lerapi. Kadang-kadang elek nyakit yang berat; (2) bertambah beratnya penyakit akan lebih meningkatkan sensitivitas reseptorterapi baru terlihat setelah 6 minggu. Malahan untuk dopaminergik (supersensitivitas denervasi).menilai elektif tidaknya levodopa pada seorang Bromokriptin menyebabkan kadar HVA dalampasien diperlukan waktu sedikitnya 6 bulan. Setelah CSS menurun, yang memberikan kesan bahwaelek terapi dicapai, dosis selalu perlu disesuaikandengan kebutuhan. obat ini menghambat pembebasan DA dari ujung saraf di otak. Terapi kombinasi levodopa dan bro- Adakalanya sulit membedakan apakah suatu mokriptin pada penyakit Parkinson dapat mengu-gejala merupakan tanda kekurangan dosis alau ke- rangi dosis levodopa sambil tetap mempertahankanlebihan dosis. lni memerlukan penelusuran secaraseksama dengan cara mengurangiatau menambah atau bahkan dapat meningkatkan efek terapinya.dosis, mengganti sediaan, atau mengkombinasi FARMAKOKINETIK. Hanya 30% bromokriptinlevodopa dengan obat lain. yang diberikan per oral diabsorpsi. Obat ini meng- alami metabolisme lintas awal secara ekstensif se- AGONIS DOPAMIN hingga sedikit sekali fraksi dosis yang sampai di Beberapa zat kimia memiliki sifat dopaminer- tempat kerja.gik, dengan mekanisme kerja merangsang reseptordopaminergik sentral. Obat yang termasuk golong- Kadar puncak plasma tercapai dalam 1,5 - 3an ini ialah : apomorlin, piribedil, bromokriptin dan jam, mengalami metabolisme menjadi zat tidak aktilpergolin. dan sebagian besar diekskresi ke dalam empedu. Keterterimaan apomorlin maupun N-propil- INDIKASI DAN DOSIS. lndikasi utama bromokrip-noraportin sebagai obat penyakit Parkinson buruk tin ialah sebagai tambahan levodopa pada pasienkarena efek emesisnya yang kuat. yang tidak memberikan respons memuaskan ter- hadap levodopa; dan untuk mengatasi fluktuasi res-BROMOKRIPTIN pons levodopa dengan atau tanpa karbidopa. Bro- Bromokriptin merupakan prototip kelompok mokriplin diindikasikan sebagai penggantiergolin yaitu alkaloid ergot yang bersifat dopami-nergik. yang dikelompokkan sebagai ergolin. Dalam levodopa bila levodopa dikontraindikasikan. Kira-kelompok ini termasuk lesurid dan pergotid. Walau- kira 50-60% kasus, baru memperlihatkan perbaikanpun obat-obat ini berbeda silat larmakokinetiknya gejala sebanyak 25%. Sisanya tidak memberikanmaupun alinitasnya terhadap berbagai subtipe respons atau mengalami efek samping yang meireseptor dopaminergik, efektivitas kliniknya sangat merlukan penghentian pengobatan. Dosis levodopamirip. perlu dikurangi sewaktu dosis bromokriptin di tam- bah. Dengan cara demikian mungkin pasien dapat diobati dengan bromokriptin saja. lnsidens distonia dan diskinesia agaknya lebih jarang terjadi dengan bromokriptin dibanding levodopa. Terapi dengan bromokriptin dimulai dengan dosis 1,25 mg, dua kali sehari. Kemudian dosis
182 Farmakologi dan Terapi dinaikkan sampai elek terapi tercapai atau timbul ergolin yang paling poten ini merangsang reseptor efek samping. Obat sebaiknya diberikan dengan Dz dan Dr. makanan. Peningkatan dosis dilakukan setiap 2-4 minggu sebanyak 2,5 mg/hari. Dengan pemberian Untuk hiperprolaktinemia cukup diberikan 1 bromokriptin, umumnya dosis levodopa dapat diku- kali sehari tetapi untuk parkinsonisme perlu diberi_ rangi dengan 125-250 mg untuk setiap penambah_ kan 2-3 kali sehari. pergolid bermanfaat untuk an 2,5 mg bromokriptin. Dosis maksimum bromo_ pasien yang tidak responsif terhadap bromokriptin kriptin yang dapat diterima bervariasi untuk masing- dan sebaliknya bromokriptin bermanfaat untuk masing pasien; 75 mg sehari masih dapat diterima pasien yang tidak responsif terhadap pergolid. bila pasien tidak mendapat levodopa dosis tinggi. Dosis optimum kira-kira 45 mg sehari (20-75 mg) Lisurid, sama dengan bromokriptin merupa_ yang dapat dicapai dalam kira-kira 6 minggu (2_15 kan agonis De dan antagonis Dr. Lisurid juga me- minggu). rangsang 5 HT yang diduga mendasari halusinasi dan efek samping lainnya. Sifatnya yang larut air Bromokriptin juga diindikasikan untuk terapi cocok untuk pemberian sebagai infus. hiperprolaktinemia pada berbagai situasi klinis PERANGSANG SSP yaitu laktasi, infertilitas dan galaktore-amenore. _ Pada terapi penyakit parkinson, perangsang Juga diberikan pada tumor hipofisis. Untuk men_ SSP bekerja memperlancar transmisi DA. Defisiensi gatasi hiperprolaktinemia dosisnya .1,25 - 2,5 mg; DA tidak diperbaiki. Efek anti parkinson hanya lemah umumnya pasien berespons baik dengan dosis total 5 - 7,5 mg/hari. dan umumnya perlu dikombinasikan dengan an_ tikolinergik. Untuk tujuan ini dekstroamfetamin EFEK SAMPING diberikan 2 kali 5 mg sehari; metamfetamin dua kali Efek samping bromokriptin memperlihatkan 2,5 mg sehari;atau metilfenidat, dua kali 5 mg sehari. variasi individu yang nyata. Titrasi dosis yang teliti 1.3. ANTIKOLINERGIK perlu untuk menentukan dosis yang tepat. Mual, muntah dan hipotensi ortostatik merupakan efek Antikolinergik merupakan obat alternatif levo_ samping awal. Fenomen dosis awal berupa kolaps dopa dalam pengobatan parkinsonisme. prototip kelompok ini ialah triheksitenidil. Termasuk dalamkardiovaskular dapat terjadi. perhatian khusus kelompok ini ialah : biperiden, prosiklidin, benztro- pin, dan antihistamin dengan efek antikolinergikharus diberikan pada mereka yang minum antihi- difenhidramin dan etopropazin.pertensi. Pemberian obat bersama antasid ataumakanan, dan memberikan dosis secara bertahap Mekanisme kerja. Dasar kerja obat ini ialah me- ngurangi aktivitas kolinergik yang berlebihan dimengurangi mual yang berat. Gangguan psikis ganglia basal.berupa halusinasi penglihatan dan pendengaran Efek antikolinergik perifernya relatif lemah di_lebih sering ditemukan dibandingkan dengan pada bandingkan dengan atropin. Atropin dan alkaloidpemberian levodopa. beladon lainnya merupakan obat pertama yang di- manfaatkan pada penyakit parkinson, tetapi telah Efek samping yang jarang-jarang terjadi ialah: ditinggalkan karena efek perifernya terlalu meng-eritromelalgia, kemerahan, nyeri, panas dan udem ganggu.di tungkai bawah. Umumnya terjadi bila dosis per TRIHEKSIFENIDIL, SENYAWA KONGENERIK.hari lebih dari 50 mg. Hipotensi simtomatik dan NYA DAN BENZTROPINlevido retikularis kulit juga lebih sering terjadi di_ FARMAKODINAMI. Obat-obat ini terutama berefekbanding dengan levodopa; Diskinesia lebih jarang sentral. Dibandingkan dengan potensi atropin, tri_ heksifenidil memperlihatkan potensi antispasmodikterjadi. Semua efek nonterapi ini berkurang dan setengahnya, elek midriatik sepertiganya, elek ter_ hadap kelenjar ludah dan vagus sepersepuluhnya.bersilat reversibel dengan pengurangan atau penu_ Seperti atropin, triheksifenidil dosis besar menye-runan dosis.TURUNAN BROMOKRIPTIN LAINNYA Pergolid mesilat, sama efektif dengan bro_mokriptin untuk mengatasi parkinsonisme danhiperprcjlaktinemia, .Obat yang merupakan turunan
Obat Penyakit Parkinson dan Pelemas Otot 183babkan perangsangan otak. Ketiga senyawa kG Elek samping benztropin umumnya ringan,ngenerik triheksilenidil yaitu biperiden, sikrimin jarang memerlukan penghentian terapi; sesekalidan prosiklidin, pada umumnya serupa triheksife- dosis perlu diturunkan umpamanya, bila timbulnidil dalam elek antiparkinson maupun efek sam-pingnya. Bifa terjadi toleransi terhadap triheksife- kelemahan otrot tertentu.nidil, obat-obat tersebut dapat digunakan sebagai EFEK TEBAPI. Obat antikolinergik khususnya ber-pengganti. manlaat terhadap parkinsonisme akibat obat. Misal- Benztropin tersedia sebagai benztropin me- nya oleh neuroleptik, termasuk juga antiemetiksilat, yaitu suatu metansullonat dari eter tropinben- turunan lenotiazin, yang menimbulkan gangguanzohidril. Eter ini terdiri atas gugus basa tropin dan ekstrapiramidal akibat blokade reseptor DA di otak.gugus antihistamin (difenhidramin). Masing- Pengalaman di klinik menunjukkan bahwamasing bagian telap mempertahankan sifat-sifat-nya, lermasuk elek antiparkinson. Efek sedasi pemberian antikolinergik lebih elektil daripada levo-gugus difenhidramin bermanlaat bagi mereka yang dopa untuk mengatasi gejala ini. Penambahan anti-justru mengalami perangsangan akibat pengguna- kolinergik golongan ini secara rutin pada pemberianan obal lain; khususnya pada pasien yang berusia neuroleptik tidak dibenarkan, antara lain disebab- kan kemungkinan timbulnya akinesia tardif.lanjut. Sebaliknya bagian basa tropinnya menimbul-kan perangsangan. Belum jelas perbedaan efek terapi antar obat antikolinergik tetapi jelas ada perbedaan keterte-FARMAKOKINETIK. Tidak banyak data larmako- rimaan obat antar individu,kinetik yang diketahui mengenai obat-obat ini. Halini dapat dimengerti sebab saat obat ditemukan, Triheksitenidil juga memperbaiki gejala beser ludah (sialorrhoea) dan suasana perasaan (mood).farmakokinetika belum berkembang, Sekarang Selain pada penyakit Parkinson, triheksifenidilobat ini kurang diperhatikan setelah ada levodopadan bromokriptin. dapat pula digunakan pada sindrom atetokoriatik, tortikolis spaslik dan spasme lasialis; demikian juga Kadar puncak triheksifenidil, prosiklidin dan lurunannya. Obat-obat ini digunakan sebagai peng-biperiden tercapai setelah 1-2 jam. Masa paruh ganti triheksilenidil bila terjadi toleransi. Berbedaeliminasi terminal antara 10 dan 12jam, Jadi sebe- dengan yang lain, prosiklidin masih boleh diguna-narnya pemberian 2 kali sehari rnencukupi, tidak 3 kan pada pasien glaukoma dan hipertropi prostatkali sehari sebagaimana dilakukan saat ini. dengan pengawasan ketat. Triheksilenidil terutama berpengaruh baik terhadap tremor, tetapi bradikine-EFEK SAMPING. Antiparkinson kelompok antikoli- sia/akinesia dan rigiditas juga membaik. Secaranergik menimbulkan efek samping sentral dan peri- keseluruhan triheksilenidil tidak seelektif levodopaler. Efek samping sentral dapat berupa gangguan pada penyakit Parkinson bukan karena obat.neurologik yaitu : ataksia, disartria, hipertermia; Efektivitas benztropin bertahan lebih lama dari antikolinergik lain.gangguan mental: pikiran kacau, amnesia, delusi,halusinasi, somnolen dan koma. Efek samping SENYAWA ANTIHISTAMINperifer serupa atropin. Triheksifenidil iuga dapatmenyebabkan kebutaan akibat komplikasi glauko- Beberapa antihistamin dapat dimanfaatkanma sudut tertulup; terutama terjadi bila dosis harian elek antikolinergiknya untuk terapi penyakit Parkin-15-30 mg sehari. Pada pasien glaukoma sudut ter- sonr yaitu difenhidramin, lenindamin, orfenadrin,buka yang mendapat miotik, antikolinergik cukup dan klorfenoksamin. Keempat senyawa ini memilikiaman untuk digunakan. sifat larmakologik yang mirip satu dengan lainnya. Gejala insomnia dan gelisah oleh antikoliner- Difenhidramin diberikan bersama levodopa, untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibatgik sentral dapat dialasi dengan dosis kecil hipnotik- levodopa. Walaupun menimbulkan perasaan kan- tuk, obat kelompok ini dapat memperbaiki suasanasedatil, atau dengan difenhidramin. Gangguan perasaan karena elek psikotropiknya menghasilkandaya ingat sering terjadi akibat pemberian antikoli- euforia. Elek antikolinergik periler lemah, sehingganergik pada pasien yang berumur lebih dari 70 beser ludah hanya sedikit dipengaruhi.tahun dan pada pasien dengan demensia. Elek Dosis dan sediaan dapat dilihat di Tabel 13-2.samping ini sangat membatasi penggunaan antiko-linergik sentral, Pada kelompok pasien ini lebihaman diberikan antihistamin.
184 Farmakologi dan TerapiTriheksitenidil Tabel 13-2. OBAT ANTtKOL|NERGtK SENTRALBiperiden HCI ataulaktat Dosis oral SediaanProsiklidin Triheksifenidil tabletBenztropin mesilat 2 mg,2-3 kali sehari. rentang dosis 10-20 mg/hari 2 mg,5 mg. tergantung respons dan keterterimaan. Biperiden tablet 2 mg Tablet 5 mg 0,5 - 2 mg, 2 - 4 kali sehari Tablet 0,5; 1 dan 2 mg. 5 mg, 2-3 kali sehari. Kapsul 25 mg rentang dosis 20-30 mg/hari lnjeksi 10 mg/ml 0,5-l mg/hari diberikan malam hari. rentang dosis 4-6 mg/hari. Oral: dewasa 25 mg 3 kall sehari anak 5 mg/kg/hari dalam 4 dosis. lM : dewasa 10-50 mg anak = dosis oral maksimum 400 mg/hariTURUNAN FENOTIAZIN 1.4. OBAT DOPAM INO.ANTIKOLINERGIK Turunan fenotiazin merupakan kelompok obat AMANTADINyang paling sering menyebabkan gangguan ekstra_piramidal, Tetapi beberapa diantaranya justru ber- Amantadin adalah antivirus yang digunakanefek antiparkinson yaitu etopropazin, prometazin lerhadap influenza Asia. Secara kebetulan peng-dan dietazin. Perbedaan antara kedua sifat yang gunaan amantadin pada seorang pasien inlluenzaberlawanan ini mungkin dapat dijelaskan dengan yang juga menderita penyakit parkinson memper-SAR. Rumus kimia ketiga senyawa tersebut di atas lihatkan perbaikan gejala neurologik. Kenyataan inimemillki atom N pada rantai alifatik yang dipisahkan merupakan titik tolak penggunaan amantadin pada pengobatan penyakit Parkinson.dari atom N pada cincin inti tenoiiazin olen duaatom C; sedangkan pada senyawa dengan silat Amantadin diduga meningkatkan aktivitas dopaminergik serta menghambat aktivitas koli-berlawanan pemisahan terjadi pada tiga atom C. Disamping ini ketiga senyawa tersebut memiliki gugus nergik di korpus striatum. Sebagai penjelasandietil pada atom N rantai alifatik. telah dikemukakan bahwa amantadin membebas- Bigiditas dan tremor dikurangi oleh obat ini, kan DA dari ujung saral dan menghambat ambilansedangkan terhadap gejala lain efektivitasnya lebih presinaptik DA, sehingga memperpanjang waktukecil. Elek samping kantuk, pusing dan gejala anti-kolinergik dapat terjadi. Dietazin dapat menyebab- paruh DA di sinaps. Berbeda dengan levodbpa,kan depresi sumsum tulang dengan manilestasigranulositopenia atau agranulositosis yang mung- amantadin tidak meningkatkan kadar HVA dalamkin berbahaya. CSS. Mekanisme kerjanya belum diketahui dengan pasti. Untuk obat antiparkinson pemberian etopro- Efektivitasnya sebagai antiparkinson lebihpazin dimulai dengan 10 mg, 4 kali sehari. Dosis rendah daripada levodopa tetapi respons lebrh cepat (2-5 hari) dan elek samping lebih rendah.dilambah berangsur-angsur, biasanya tidak mele- Elektivitas amantadin tidak dipengaruhi umur, jenisbihi 200 mg sehari.
Obat Penyakit Parkinson dan Pelemas Otot 185kelamin, lamanya penyakit, jenis penyakit dan pe- 1.5. PENGHAMBAT MONOAM]NEngobatan terdahulu. Efektivitasnya paling nyatapada pasien yang kurang baik responsnya terhadap OKSIDASE-Blevodopa. Pemberian amantadin dan levodopa ber'sama-sama bersilat sinergis. SELEGILIN Pada terapi dengan amantadin tunggal, elekti- Selegilin merupakan penghambat MAO-Bvitasnya tidak bertahan dan hasil pengobatan me- yang relatil spesifik. Saat ini dikenal dua bentuk penghambat MAO, tipe A yang terutama berhubu-nurun setelah 3-6 bulan, Pemberian amantadin dimulai dengan 100 mg ngan dengan deaminasi oksidatil norepinefrin dansehari. Jika pasien cukup toleran setelah 1 minggu serotonin; tipe B yang memperlihatkan aktivitasdosis dapat ditambah menjadi 2 kali 100 mg seharidan kemudian meniadi 3 kali 100 mg sehari. Tetapi terutama pada dopamin.menurut Schwab dan kawan-kawan dosis lebih dari Penghambat MAO-A menyebabkan hipertensi200 mg sehari tidak memperlihatkan kenaikan man-laat terapi yang berarti. bila terdapat tiramin yang masuk dari makanan, demikian juga bila dikombinasi dengan levodopa. Efek samping amantadin menyerupai gelala Selegilin dapat diberikan secara aman dalam kom-intoksikasi atropin. Gejala yang dapat timbul ada- binasi dengan levodopa. Selektivitas ini hanya ber-lah: disorientasi, depresi, gelisah, insomnia, pusing' laku untuk dosis sampai 10 mg/hari.gangguan saluran cerna, mulut kering dan dermati-lis, Lima persen pasien menderita gangguan proses MEKANISME KERJA. Selegilin menghambat dea-berpikir, bingung, lightheadedness, halusinasi dan minasi dopamin sehingga kadar dopamin di uiungansietas. Gejala ini terjadi pada awal terapi, bersifat saral dopaminergik lebih tinggi. Selain itu ada hipo-ringan dan bersifat reversibel dan kadang-kadang tesis yang mengemukakan bahwa selegilin mung-menghilang walaupun pengobatan diteruskan. Akti- kin mencegah pembentukan neurotoksin endogenvitas yang membutuhkan kewaspadaan mental se- yang membutuhkan aktivasi oleh MAO-B' Secarabaiknya dihindarkan sampai kelompok gejala jelas eksperimental pada hewan, selegilin mencegahtidak ada. Livedo retikularis umum terjadi 1 bulan parkinsonisme akibat MPTP. Mekanisme lain di- setelah pengobatan dengan amantadin, tetapi tidak duga berdasarkan pengaruh metabolitnya yaitu N- memerlukan penghentian terapi. Terjadinya livedo desmetil selegilin, L-metamfetamin dan L-amleta- retikularis diduga merupakan respons lisiologik' aki- min. lsomer ini 3-10 kali kurang poten dari bentuk bat deplesi katekolamin dari depot ujung saral peri- D. Metamfetamin dan amletamin menghambat am- fer. Pada beberapa pasien, livedo retikularis disertai dengan udem pergelangan kaki. bilan dopamin dan meningkatkan penglepasan Amantadin harus digunakan dengan hati-hati dopamin. pada pasien epilepsi, ulkus peptik, atau pengobatan dengan perangsang SSP, misalnya amletamin. EFEK TERAPI. Pada pasien penyakit Parkinson laniut penambahan selegilin pada levodopa meri- Kombinasi amantadin dengan levodopa ngankan lenomen wearing off. Fenomen pasang- hanya dianjurkan bagi mereka yang tidak dapat surut dan pembekuan gerakan tidak jelas dipenga- mentoleransi levodopa dalam dosis optimal. ruhi. Penambahan selegilin memungkinkan pengu- rangan dosis levodopa 10-30%. Dengan demikian ANTIDEPRESI TRISIKLIK elek samping levodopa berkurang. Pemberian sele- gilin tunggal pada awal penyakit agaknya meng- lmipramin atau amitriptilin yang digunakan ter- hambat progresivitas penyakit Parkinson sehingga sendiri efek antiparkinsonnya kecil sekali, tetapi bila menunda keperluan pengobatan dengan levodopa' dikombinasi dengan antikolinergik dapat sangat bermanlaat. Dengan kombinasi ini, selain mening- EFEK SAMPING. Penggunaan selegilin belum katkan perbaikan rigiditas dan akinesia, geiala de- begitu luas, tetapi data sampai saat ini menyim' presi juga diperbaiki. Untuk terapi penyakit Parkin- pulkan bahwa selegilin dengan dosis 10 mg/hari son, imipramin atau amitriptilin dapat diberikan 10 terterima baik. sampai 25 mg, empat kali sehari; pemberian ini Elek samping berat tidak dilaporkan teriadi' dapat diteruskan dengan aman untuk waktu yang efek samping kardiovaskular jelas kurang dari lama. penghambat MAO-4.
Farmakologi dan Terapi Hipotensi, mual, kebingungan dan psikosis ngalami perbaikan gejala walaupun tidak sebaik yang dicapai dengan levodopa/karbidopa. Diskine_pernah dilaporkan. sia jarang terjadi, demikian juga fenomen pasang surut dan lenomen perpendekan masa kerja. Bila1:6. PEMILIHAN OBAT pARKtNSON agonis dopamin tidak memuaskan, amantadin atau antikolinergik dosis rendah dapat dicoba. Ditinjau dari segi manfaat, para ahli sepakatbahwa kombinasi levodopa dengan karbidopa Jarang ada pasien yang dapat dibebaskanelefeykgtila. fPaenrteonbtaantgpaennuytaamkita parkinson yang paling dari gejala klinis seterusnya. Cepat atau lambat dalam pengobitan pe-nyakit Parkinson berpusat pada penentuan saat levodopa/karbidopa dibutuhkan.pengobatan dimulai. Sebagian besar para klinisi Setelah pengobalan jangka panjang dengancenderung menunda pengobatan sampai kombi-nasi ini betul-betul diperlukan atas alasan bahwa levodopa/ karbidopa, timbul etek samping yang se_elektivitasnya hanya bertahan kira-kira 5 tahun. bagian berkailan erat dengan kadar levodopa da_Lainnya berpendapat bahwa kegagalan terapi den_ lam darah. Diskinesia terjadi bila kadar dopamin di otak meningkat, sedang akinesia dan rigiditas ter_gan levodopa/karbidopa tidak berkaitan dengan jadi bila kadar rendah.lamanya terapi tetapi lebih dengan progresivitaspenyakit. Data terakhir menyarankan bahwa morta- Pemberian sediaan lepas lambat dapat me-litas dan progresivitas penyakit menurun bila peng_ ngurangi/mengatasi lluktuasi dopamin di tempatobatan diberikan lebih cepat. pemberian levodopa/ keria. Ada 2 peringatan yang perlu diketahui bila menggunakan sediaan lepas lambat. pertama kare_karbidopa perlu dititrasi demikian rupa untuk meng_ na absorpsi lambat, pasien kadang-kadang memer_hindarkan elek samping insomnia, mual dan ano- lukan lambahan sediaan biasa pada dosis pagihari.reksia. Biasanya elek terapi dicapai dengan pembe- Kedua karena terjadinya akumulasi obat, maka dosis terakhir mungkin perlu dikurangi untuk men_rian 3-4 kali sehari. Masalah dapat timbul 2_5 tahun cegah diskinesia akibat kelebihan dopamin di otak.setelah pengobatan dimulai. 2. PELEMAS OTOT YANG BEKERJA Penelilian terbatas menyarankan bahwa pem_ SENTRALberian selegilin pada awal penyakit, menunda pro_gresivitas penyakit dan dengan demikian menunda Dalam bagian ini dibicarakan secara singkatpengobatan dengan levodopa/karbidopa, Dari data pelemas otot lain yang bekerja di SSp. KelompoX obat ini dikatakan efektil untuk menimbulkan relak_yang ada saat ini, anjuran tersebut dapat diper- sasi olot pada reumatoid, spondilitis, bursilis danlanggung jawabkan secara medis, karena dengan artritis lain.dosis yang dianjurkan, maka efek sampingnya sa_ngat ringan/tidak ada. Biaya pengobatan dengan Ditinjau dari segi larmakologi, secara kualitatil sifat pelemas otot yang bekerja sentral sukar dibe_deprenil saat ini relatil mahal ($ .l 13/bulan _ di Ame_ dakan dengan obat antiansietas, misalnya mepro-rika), ini akan merupakan kendala yang utama bagi bamat dan diazepam yang efek relaksasi ototnya cukup berarti secara klinis. Sampai saat ini belumpasien di negeri kita. penelitian dengan deprenil ada bukti meyakinkan apakah elek relaksasi otot oleh pelemas otot yang bekerja sentral ini berdasar_masih harus dilakukan untuk mengetahui manfaat_nya dalam kombinasi dengan obat antiparkinson kan kerja selektil atau bertalian dengan eleklainnya. sedasinya. . Selain selegilin, masih ada 3 jenis obat yang Dalam kelompok ini dikenal mefenesin, meto-dapat diberikan sebelum atau bersama levod-opa/ karbamol, stiramat, klorzoksazon, karisoprodol,karbidopa yaitu : dopamin agonis, amantadin dan metaksalon, mefenoksalon dan obat generasi baruantikolinergik. Tidak ada pegangan kuat mana di- yaitu baklofen.antaranya yang terpilih untuk digunakan dahulu. Elek samping obat antikolinergik yang sangatmembatasi penggunaannya sebagai obat penyakitParkinson yaitu, prostatisme, glaukoma dan mem_buruknya pasien dengan dementia. Elek sampingtersebut juga dapat terjadi dengan amantadin. Ber-dasarkan kenyataan di atas pilihan jatuh pada bro-mokriptin atau lisurid. Kebanyakan pasien me_
Obat Penyakit Parkinson dan Pelemas Otat 187 2.1. MEFENESIN nyeri akut otot rangka bila diberikan bersamaan dengan istirahat, terapi lisik dan tindakan lainnya' Melenesin telah dikenal sejak 1945 dan mere-laksasi otot rangka sebelum menyebabkan hilang- Obat ini diduga dapat menyebabkan ganggu-nya kesadaran. Efek relaksasi ini berdasarkan ham- an lungsi hati berupa ikterus. Gejala elek sampingbatan pada relleks polisinaptik, sedangkan penga- lainnya adalah sakit kepala, gangguan sistem cerna dan reaksi alergi.ruh pada relleks monosinaptik tidak bermakna' Dosis dewasa 250-750 mg, diberikan 3 kaliPenghambatan transmisi pada jalur polisinaptik ter-jadi pada tingkat spinal dan supraspinal. Masa pe- sehari,mulihan sinaps (sinaptic recovery time) diperpan- KARISOPRODOLjang sehingga penglepasan berulang (repetitive Karisoprodol adalah derivat meprobamat' discharge) berkurang. Relleks regangan otot akibat Tidak ada keistimewaan dibanding dengan pele-perangsangan lormasio retikularis juga mengalamipenghambatan oleh mefenesin. Konduksi neuron' mas otot yang bekerja sentral lainnya. Elek sampingtransmisi saraf-otot serta eksitabilitas otot baru di- yang pating sering dijumpai adalah kantuk, efekhambdt pada dosis toksik. Elek anestetik lokal samping lainnya tidak banyak berbeda dengan pe-melenesin sama kuat dengan prokain, tetapi tidak lemas otot yang bekeria sentral lainnya.digunakan sebagai anestetik lokal karena bersifat Dosis dewasa 350 mg, empat kali sehari' iritatil. Dosis anak 25 mg/kgBB per hari dibagi dalam Absorpsi melenesin melalui saluran cerna emPat dosis.baik, tetapi karena melenesin bersifat iritatil tidak mungkin diberikan dalam dosis besar. Distribusi METAKSALON melenesin ke seluruh tubuh; kadar dalam otak dua sampai tiga kali kadar dalam plasma, Biotrans{or- Etek relaksasi otot diduga bertalian dengan masi berlangsung cepat sekali dalam hati. Ekskresi elek sedasinya. Obat ini berguna menghilangkan terutama melalui ginjal sebagai metabolit inaktil' spasme otot lokal, dapat menyebabkan mual, kan- tuk dan pusing. Metaksalon sebaiknya tidak diguna- Elek toksik berat iarang teriadi, tetapi elek kan pada pasien penyakit hati karena dapat mony€- samping mungkin sangat mengganggu; misalnya babkan gangguan laal hati. Dosis dewasa 800 mg' nistagmus, diplopia, rasa lemah, lelah dan ganggu- tiga kali sehari, an koordinasi otot. Pemberian oral menyebabkan anoreksia, mual, muntah dan gangguan menelan' MEFENOKSALON Pemberian lV dapat menyebabkan sinkop, llebo- trombosis dan hemolisis intravaskular. Toleransi Kerja melenoksalon sangat mirip meproba- timbul Pada Penggunaan kronik. mat; digunakan sebagai pelemas otot dan antian- sietas. Dosis 400 mg, tiga-empat kali sehari' Dosis melenesin 1'3 g diberikan 3-5 kalisehari secara oral, atau 0,5 - 1 g secara lV. BAKLOFEN Mefenesin karbamat adalah sediaan mefe' Mekanisme keria. Obat ini merupakan agonis nesin yang masa kerjanya lebih panjang karena absorpsi dan biotransformasinya lebih lambat' Obat reseptor GABA-ergik, tidak beretek langsung pada ini diberikan per oral 250-750 mg' 3-4 kali sehari' ra*6ungan saral-otot, tetapi mengurangi transmisi monosinaptik maupun polisinaptik di medula spi' 2.2. PELEMAS OTOT YANG BEKERJA nalis. Tempat kerianya diduga presinaptik pada re- septor GABA-B' Selain itu agaknya obat ini meng- SENTRAL LAINNYA ganggu penglepasan susbtansi P dan neurotrans- iritoi-putatit lain dari serabut aleren nosiseptil di KLORZOKSAZON kulityang menimbulkan refleks fleksor' Pada hewan obat ini berelek analgesik, belum jelas apakah ini Klorzoksazon (Klorobenzoksazolinon, 5-klo- mendasari hilangnya nyeri pada spasme lleksor di robenzoksazolin-2-on) memiliki aktivitas dan elekti- klinik. vitas yang sama dengan pelemas otot yang bekerja sentral lainnya. Obat ini elektif mengurangi gejala
188 Farmakologi dan Terapilndikasi. Baklolen mengatasi sebagian komponen DIAZEPAMspastisitas spinal; spasme fleksor dan eksiensoryang involunter terutama akibat lesi spinal. Efekti_ Efek antispasmodik diazepam tidak diragukanvitas pada spasme sehubungan dengan multipelsklerosis kira-,kira 65%. perbaikan tidak tuntas letapi sedasi dan tetargi yang menyertai, mem_tetapi bermakna yaitu berkurangnya penderitaan, batasi penggunaannya. Diazepam berguna padalebih mandiri dalam mengurus diri, kurang tergang- berbagai gangguan motor neuron atas akibat lesigu tidur dan meningkatnya kemampuan latiha;fisik. medula spinalis, walaupun tidak seelektif baklofenBaklolen tidak mengurangi rigiditas pada penyakit untuk mengatasi spasme lleksor intermiten.Parkinson. Obat ini dilaporkan efektil pada sindrom 2.3. STATUS TERAPEUTIKstiff-man yang dihubungkan dengan berkurangnyasintesis GABA akibat terbentuknya autoantibodi Pelemas otot yang bekerja sentral bermanlaatterhadap enzim dekarboksilase asam glutamat. sebagai pelemas otot. pemberian lV berguna untuk manipulasi ortopedik, pada trauma dan peradanganEfek Samping. Baklolen terterima baik, reaksi ber_ otot. Mefenesin dan metokarbamol pernah diguna_klaahnayiaalajharkaanngtutekr,jaledlia. hyadnagn kan untuk relaksasi otot pada tetanus, letapi pada paling umum dilapor- saat ini telah digeser kedudukannya oleh diazepam. pusing terutama biladosis tidak diberikan secara bertahap. Ataksia juga Semua pelemas otot yang bekerJa sentral me_ nyebabkan sedasi, sebaliknya semua obat denganterjadi dengan dosis terapi. efek sedasi dan antiansietas memperlihatkan efek relaksasi otot secara sentral. perbedaan antara ke- Mual, gangguan saluran cerna ringan, konsti_pasi atau diare, insomnia, sakit kepala, bingung, dua kelompok tersebut demikian samarnya se-hipotensi simtomatik dan beser terjadi dengan insi- hingga sukar melakukan pengelompokan secaradens 1-1 0%. Pada keracunan obat ditandai kejang, obyektil.korna, depresi napas, hipotonia otot dan hilangnya Tidak ada bukti meyakinkan perihal relaksasirelleks tungkai. Bradikardia dan hipotensi iuga dila_porkan terjadi. otot oleh pelemas otot yang bekerja sentral pada pemberian oral. Dari penelitian pada hewan cobaFarmakokinetik. Absorpsi oral baik, kadar puncak diduga bahwa untuk menimbulkan efek relaksasilercapai dalam 3 jam. lkatan protein 30%. Ratio otol, dosis oral 5-10 kali dosis lV. Jadi, relaksasi otolkadar plasma dan otot adalah 10 : 1. Eliminasi dariolak lambat. Ekskresi lewat urin 7O-gS% dalam satu tidak dapat diharapkan dengan pemberian oralhari, baru lengkap dalam 3 hari. yang umum digunakan. Posologi. Dosis harus dimulai rendah dan Ketegangan otot erat berkaitan dengan psike.ditambah secara bertahap. Dosis dewasa, 3 kali Jadi sangat mungkin elektivitas yang dirasakansehari 5 mg, tiga hari pertama ditingkatkan bila perlu pasien berhubungan dengan efek sedasi obat.5 mg/kali dengan interval 3 hari sampai efek terapi Pelemas otot sentral kelompok mefenesintercapai, maksimum 80 mg per hari. Obat harusdihentikan secara bertahap agar tidak terjadi ek_ tidak berguna untuk mengatasi spasme berkaitan dengan penyakit saral kronik.saserbasi, Dosis anak, 1 - 1,5 mg/kg per hari, mulaidengan 5 mg/hari.
Analgesik opioid 189 14. ANALGESIK OPIOID DAN ANTAGONIS H. Sardjono O. Santoso dan Hedi R. Dewoto1. Pendahuluan 3.5. Adiksi dan toleransi 3.6, Sediaan dan posologi2. Morlin dan alkaloid opium 3.7. lndikasi 2.1. Asal, kimia dan SAR 2.2.Farmakodinami Metadon dan opioid lain 2.3. Farmakokinetik 4.1, Metadon 2.4. Elek samping 4.2. Propoksilen 2.5. Toleransi, adiksi, dan 'Abuse\" 2.6. lnteraksi obat Antagonis opioid dan agonis parsial 2.7. Sediaan dan posologi 5.1. Sejarah dan kimia 2.8. lndikasi 5.2. Antagonis opioid 5.3. Agonis parsial3. Meperidin dan derivat fenilpiperidin lain 6. Antitusil non-opioid 3.1. Kimia 6.1. Dekstrometorfan 3.2. Farmakodinamik 6.2. Noskapin 3.3. Farmakokinetik 3.4. Efek samping, kontraindikasi dan lntoksikasi 1. PENDAHULUAN berarti stupor. lstilah narkotik telah lama ditinggaF kan jauh sebelum ditemukannya ligand yang mirip Analgesik opioid merupakan kelompok obatyang memiliki silat- sitat seperti opium atau morfin. opioid endogen dan reseptor untuk zat ini. DenganMeskipun memperlihatkan berbagai efek farmako- ditemukannya obat yang bersifat campuran agonisdinamik yang lain, golongan obat ini terutama digu-nakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa. dan antagonis opioid yang tidak meniadakan keter- gantungan lisik akibat morfin maka penggunaannyeri. istilah analgesik narkotik untuk pengertian larmako- Tetapi semua analgesik opioid menimbulkan logik tidak sesuai lagi.adiksi, maka usaha untuk mendapatkan suatu anal- Peptida opioid endogen. Telah diidentifikasi 3gesik yang ideal masih tetap diteruskan dengantujuan mendapatkan analgesik yang sama kuat jenis peptida yang terdapat dalam otak dan jaringandengan morlin tanpa bahaya adiksi. lain yang terikat pada reseptor opioid, yakni enke- Yang termasuk Golongan obat opioid ialah falin, endorfin dan dinorfln. Peptida opioid en-(1) obat yang berasal dari opium-morfin; (2) senya-wa semisintetik morfin; dan (3) senyawa sintetik dogen tersebut diperkirakan berperan pada trans-yang berelek seperti morfin. Obat yang mengan-tagonis efek opioid disebut antagonis opioid. Re- misi saraf, meskipun mekanisme kerja sebagaiseptor tempat terikatnya opioid di sel otak disebutreseptor opioid. analgesik belum jelas diketahui. Tiap jenis berasal dari prekursor polipeptida yang berbeda secara Dahulu digunakan istilah analgesik narkotik genetik dan memperlihatkan distribusi anatomisuntuk analgesik kuat yang mirip morfin. lstilah iniberasal dari kata narkosis bahasa Yunani yang yang khas. Prekursor ini disebut proenkelalin A, pro-opiomelanokortin (POMC) dan prodinorlin (pro- enkelalin B). Masing-masing prekursor mengan- dung sejumlah peptida yang aktif secara biologik, baik sebagai opioid maupun nonopioid yang telah dideteksi dalam darah dan berbagaijaringan.
't90 Farmakologi dan Terapi Rcseptor opioid maiemuk (multiple). Konsep re_ lebih kuat dibandingkan dengan terhadap reseptor k atau 6. septor analgesik yang berinteraksi dengan berbagai senyawa untuk menimbulkan analgesia sudah di_ Atas dasar kerjanya pada reseptor opioid ajukan sejak lama, akan tetapi baru sejak 1973 reseptor opioid diidentifikasi dan dapat ditentukan maka obat-obat yang tergolong opioid dibagi men- jadi : 1. Agonis opioid menyerupai morfin, yaitu yang distribusi anatomisnya. Opioid berinteraksi dengan bekerja sebagai,agonis terutama pada reseptor p, reseptor opioid untuk menimbulkan efeknya dan potensi analgesik tergantung pada alinitasnya ter- dan mungkin pada reseptor k dan (contoh : mor- hadap reseptor opioid spesifik. Telah terbukti ter_ dapat berbagai jenis reseptor opioid di SSp dan lin); 2. Antagonis opioid, yaitu yang tidak memiliki adanya berbagai jenis reseptor tersebut dapat men_ aktivitas agonis pada semua reseptor (c€ntoh : na- jelaskan adanya berbagai efek opioid. Reseptor p lokson); 3. Opioid dengan kerja campur: a. agonis- (mu) diperkirakan memperantarai efek analgetik mi- antagonis opioid, yaitu yang bekerja sebagai agonis rip morfin, euforia, depresi napas, miosis, berku_ pada beberapa reseptor dan sebagai antagonis atau agonis lemah pada reseptor lain (contoh : rangnya motilitas saluran cerna. Reseptor k (kappa) nalorlin, pentazosin) dan b. agonis parsial (contoh : diduga memperantarai analgesia seperti yang di_ buprenorlin). timbulkan pentazosin, sedasi serta miosis dan de- presi napas yang tidak sekuat agonis p, reseptor o Tabel 14-1. RINGKASAN KERJA PROTOTIP AGONIS, (sigma) diperkirakan berhubungan dengan elek psi_ ANTAGONIS, AGONIS. ANTAGONIS kotomimetik yang ditimbulkan oleh pentazosin dan PADA RESEPTOR OPIOID lain agonis-antagonis. Selain itu di susunan saraf Macam Reseptor pusat juga didapatkan reseptor 6 (delta) yang selek- Senyawa tif terhadap enkefalin dan reseptor e (epsilon) yang sangat selektif terhadap beta-endorfin tetapi tidak Morfin ++ + + mempunyai alinitas terhadap enkelalin. Terdapat +++ + + Fentanil TA ++ bukti-bukti yang menunjukkan bahwa reseptor 6 - TA ++ Pentazosin P ++ (delta) memegang peranan dalam menimbulkan de_ - TA presi pernapasan yang ditimbulkan opioid. Dari pe_ Butorfanol .+ nelitian pada tikus didapatkan bahwa reseptor 6 TA dihubungkan dengan berkurangnya lrekuensi na_ Malbulin Buprenorlin TA pas, sedangkan reseptor p dihubungkan dengan Nalokson berkurangnya tidal volume. Reseptor p ada 2 jenisyaitu reseptor p1, yang hanya didapatkan di SSp Nalorfin dan dihubungkan dengan analgesia supraspinal, penglepasan prolaktin, hipotermia dan katalepsi Keterangan sedangkan reseptor p2 dihubungkan dengan penu- + - agonis; - - antagonis; P -agonis parsial; TA - data tidak ada atau tidak lengkap. runan tidal volume dan bradikardia. Analgesik yang Perbandingan jumlah simbol pada berbagai reseptorberperan pada tingkat spinal diduga berinteraksi menunjukkan d€rajat s€lektlvitas.dengan reseptor 6 dan r. 2. MORFIN DAN ALKALOID OPIUM Meskipun dari penelitian didapatkan bahwareseptor yang berbeda memperantarai elek yang . 2.1. ASAL, KtMtA, DAN SARberbeda, masih diperlukan penelitian lebih lanjut IOpium atau candu adalah getah papaver som-untuk menentukan peran reseptor secara pasti. niferum yang telah dikeringkan. Alkaloid asal Suatu opioid mungkin dapat berinteraksi den-gan semua jenis reseptor akan tetapi dengan afi- opium secara kimia dibagi dalam dua golongan : (1) golongan lenantren, misalnya morfin dan kodeinnitas ylng berbeda, dan dapat bekerja sebagaiagonis, agonis parsial atau antagonis terhadap dan (2) golongan benzilisokinolin, misalnya nos-masing-masing reseptor. (Tabel 14-1). Naloksonsebagai antagonis opioid diketahui berikatan kuatdengan hampir semua reseptor kecuali beberapajenis reseptor o. Walaupun demikian, alinitas nalok-son terhadap reseptor F umumnya sepuluh kali
Analgesik opioid 191kapin dan papaverin. Dari alkaloid derivat lenantren usus; sebaliknya terjadi penambahan efek stimulasiyang alamiah telah dibuat berbagai derivat semisin- SSP. Substitusi pada R2 mengakibatkan bertam- bahnya efek opioid dan efek depresi napas. Sub-tetik Oabel 14-2). Hubungan kimia dan efek larma- stitusi pada Rr dan Rz bersamaan, mengakibatkankodinamik masing-masing derivat akan dibicarakan bertambahnya efek konvulsif dan berkurangnyadibawah ini. R1-O pada morlin berupa gugus OH, yang elek emetik (Gambar 14-1).bersilat fenolik, sehingga disebut sebagai OH Gambar 14.1. Morfin (Rr - Rz = H)fenolik; sedangkan OH pada Rz-O bersilat alkoholiksehingga disebut sebagai OH alkoholik. Atom hidro-gen pada kedua gugus itu dapat diganti oleh ber-bagai gugus membentuk berbagai alkaloid opium. Elek farmakologik masing-masing derivat se-cara kualitatil sama tetapi berbeda secara kuanti-tatil dengan morfin. Gugus OH fenolik bebas berhu-bungan dengan elek analgetik, hipnotik, depresinapas dan obstipasi. Gugus OH alkoholik bebasmerupakan lawan efek gugusan OH fenolik. Adanyakedua gugusan OH bebas disertai elek konvulsildan elek emetik yang tidak begitu kuat. SubstitusiRr mengakibatkan berkurangnya efek analgetik,efek depresi napas dan efek spasmodik lerhadap Tabel 14-2. STRUKTUR KIMIA OPIOIO OAN ANTAGONIS OPIOID Posisi dan Radikal KimiaNamaobat perubahan lain * 17 (1)Morfin -oH -oH -CHg (1):(2)Heroin -OCOCHs -CHs (1),(3)Hidromorfon -oH -OCOCHg -CHg (1).(3)Oksimorfon -oH -CHsLevorlanol -oH =o -CHs (1)Levalorfan -oH -CHzCH=CHeKodein -OCHs ro -CHs 0).(2)Hidrokodon -OCHs -CHgOksikodon -OCHs .H -CHs (1).(2)Nalorfin -oH -CH2Cl'1-61'1, (1).(21Nalokson -oH .H -CHaCH-CHe (2).(3)Naltrekson -oH (1).(2)Butortanol -oH -oH -cxa{Nalbufin -oH -cxz-QTebain -OCHg ,o -cxz-Q -o -CHs -oH ro :o -H -oH -OCHs' Nomor 3, 6 dan 17, menunjukkan posisi dalam mol€kul modin sebagai.lerlihat pada Gambar 1+1.+ Porubahan laln dahm molekul morlin adalah sebagal berikut:(1) : ikalan tunggal sebagai ganti ikatan rangkap Cr dan Ce.(2) : gugus OH ditambahkan pada Cr(3) : tldak ada alom oksigen antara Cr dan Cs.
192 Farmakologi dan Terapi 2.2. FARMAKODINAMIK sang nyeri. Mekanisme ini berperan penting jika Elek morfin pada susunan saraf pusat dan morlin diberikan sebelum terjadi stimulasi nyeri. Bilausus ferutama ditimbulkan karena morlin bekerja morfin diberikan setelah timbul nyeri, mekanismesebagai agonis pada reseptor u. Akan tetapi selain lain lebih penting. (2) Morfin dapat mempengaruhi emosi, artinya morfin dapat mengubah reaksi yangitu morfin juga mempunyai afinitas yang lebih lemah timbul di korteks serebri pada waktu persepsi nyeriterhadap reseptor o dan k. diterima oleh koileks serebri dari talamus. Setelah pemberian morlin penderita masih tetap merasakanSUSUNAN SARAF PUSAT. Narkosis. Efek morfinterhadap SSP berupa analgesia dan narkosis. Anal- nyeri, tetapi reaksi terhadap nyeri yaitu kuwatir,gesia oleh morlin dan opioid lain sudah timbul sebe- takut, reaksi menarik diri (withdrawal) tidak timbul.lum penderita tidur dan seringkali analgesia terjadi (3) Modin memudahkan tidur dan pada waktu tidurtanpa disertai tidur. Morfin dosis kecil (5-10 mgr) ambang rangsang nyeri meningkat.menimbulkan euloria pada penderita yang sedang Antara nyeri dan efek analgetik (juga elekmenderita nyeri, sedih dan gelisah. Sebaliknya, depresi napas) morlin dan opioid lain terdapat anta-dosis yang sama pada orang normal seringkali me- gonisme, artinya nyeri merupakan antagonis laalan bagi efek analgetik dan efek depresi napas morfin.nimbulkan disforia berupa perasaan kuatir atau Bila nyeri sudah dialami beberapa waktu sebelum pemberian morlin, elek analgetik obat ini tidak be-takut disertai mual dan muntah. Morfin menimbul- gitu besar. Sebaliknya bila stimulus nyeri ditimbul-kan pula rasa kantuk, tidak dapat berkonsentrasi, kan setelah elgk analgetik morfin mencapai maksi-sukar berfikir, apatis, aktivitas motorik berkurang, mum, dosis morfin yang diperlukan untuk meniada- kan nyeri itu jauh lebih kecil. Penderita yang sedangketajaman penglihatan berkurang dan letargi, eks-tremitas terasa berat, badan terasa panas, muka mengalami nyeri hebat dan memerlukan morfingatal dan mulut lerasa kering, depresi napas danmiosis. Rasa nyeri berkurang, rasa lapar hilang dan dosis besar untuk menghilangkan penderitaannya,dapat timbul muntah yang tidak selalu disertai mual.Dalam lingkungan yang lenang orang yang diberi- dapat tahan terhadap depresi napas morfin. Tetapikan dosis terapi (15-20 mg) morlin akan tertidur jika nyeri itu tiba-tiba hilang, maka besar kemung-cepat dan nyenyak diserlai mimpi, napas lambat kinan timbul gejala depresi napas oleh morfin.dan miosis\" Eksitasi. Morfin dan opioid lain sering menimbulkanAnalgesia. Elek analgetik morfin dan opioid lainsangal selektil dan tidak disertai oleh hilangnya mual dan muntah, sedangkan delirium dan konvulsilungsi sensorik lain yaitu rasa raba, rasa getar (vi- lebih jarang timbul. Faktor yang dapat mengubahbrasi), penglihatan dan pendengaran; bahkan per- efek eksitasi morfin ialah idiosinkrasi dan tingkatsepsi stimulasi nyeri pun tidak selalu hilang setelahpemberian modin dosis terapi. Yang terjadi adalah eksitasi refleks (reflex excitatory level) SSP. Bebe-suatu perubahan reaksi terhadap stimulus nyeri itu; rapa individu, terutama wanita dapat mengalamipenderita sering mengatakan bahwa nyeri masih eksitasi oleh morfin, misalnya mual dan muntahada tetapl ia tidak menderita lagi. yang mendahului depresi, tetapi delirium dan kon- vulsi jarang timbul. Kemungkinan timbulnya eksitasi Pengaruh morlin lerhadap modalitas nyeri ini lebih besar pada beberapa derivat morfin dan alkaloid alam lain. Kodein tidak menyebabkan de-yang tidak lajam (dull pain) dan berkesinambunganlebih nyata dibandingkan dengan pengaruh morfin presi progresil bila dosisnya dibesarkan, tetapiterhadap nyeri tajam dan intermiten. Dengan dosis justru menyebabkan eksitasi; sedangkan herointerapi morlin dapat meredakan nyeri kolik renal atau menimbulkan eksitasi sentral. Morlin dan obat kon-kolik empedu. Nyeri mendadak yang menyertai vulsan sentral mengadakan sinergisme, maka mor-tabes dorsalis (tabetic cn'se), tidak dapat dihilang- tin tidak c.ocok untuk terapi konvulsi.kan dengan sempurna oleh morfin. Berbeda den- Pada beberapa spesies efek eksitasi mbrfingan salisilat, morfin dapat mengatasi nyeri yangberasal dari alat dalam maupun yang berasal dari jauh lebih jelas. Misalnya pada kucing morfin me-integumen, otot dan sendi. nimbulkan mania, midriasis, hipersalivasi, dan hi- pertermia, konvulsi tonik dan klonik yang dapat Elek analgetik morfin tirnbul berdasarkan 3 berakhir dengan kematian. Fenomen ini juga timbulmekanisme. (1) Morfin rneninggikan ambang rang- pada kucing tanpa korteks serebri (decorticated cat), maka elek ini tidak dapat disamakan dengan release mechanism pada stadium ll anestesia umum.
Analgesik opioid 193Miosis, Morfin dan kebanyakan agonis opioid yang Dengan dosis terapi (15 mg morfin subkutan) pada penderita yang berbaring, jarang terjadi mualbekerja pada reseptor p dan r menyebabkan mio- dan muntah, tetapi 40% penderita berobat jalan mengalami mual dan 15% penderita mengalamisis. Miosis ditimbulkan oleh perangsangan pada muntah. Elek mual dan muntah akibat morlin diper-segmen otonom inti saraf okulomotor, Miosis ini kuat oleh stimulasi vestibular, sebaliknya analgetikdapat dilaWan oleh atropin dan skopolamin. Pada opioid sintetik meningkatkan sensitivitas vestibular.intoksikasi morlin, pin point pupils merupakan Obat-obat yang bermanlaat untuk motion sicknessgejala yang khas. Dilatasi berlebihan hanya timbul kadang-kadang dapat menolong mual akibat opioidpada stadium akhir intoksikasi modin, yaitu jika pada penderita berobat jalan.sudah ada asfiksia. Meskipun toleransi ringan dapat SALURAN CERNA. Penelitian pada manusia telahterjadi akan tetapi penderita adiksi dengan kadar membuktikan bahwa morfin berelek langsung padaopioid dalam sirkulasi yang tinggi akan selalu meng- saluran cerna, bukan melalui efeknya pada SSP.alami miosis. Morfin dalam dosis terapi memper-tinggi daya akomodasi dan menurunkan tekanan Lambung. Mortin menghambat sekresi HCl, tetapiintraokuler, baik pada orang normal maupun pada elek ini lemah. Selanjutnya morfin menyebabkanpenderita glaukoma. pergerakan lambung berkurang, tonus bagian an- trum meninggi dan motilitasnya berkurang sedang-Depresi napas. Morfin menimbulkan depresi napas kan slingter pilorus berkontraksi. Akibatnya perge-secara primer dan bersinambung berdasarkan efek rakan isi lambung ke duodenum diperlambat. Per- lambatan ini disebabkan juga oleh peninggian tonuslangsung terhadap pusat napas di batang otak. duodenum. Pemotongan saraf ekstrinsik lambung tidak mempengaruhi elek terhadap lambung ini.Pada dosis kecilmorfin sudah menimbulkan depresi Pada manusia peninggian tonus otot polos lambungnapas tanpa menyebabkan tidur atau kehilangan oleh morfin sedikit diperkecil oleh atropin.kesadaran, Dosis toksik dapat menyebabkan fre-kuensi napas 3-4 kali/menit dan kematian pada Usus halus. Morfin mengurangi sekresi empedukeracunan morfin hampir selalu disebabkan olehdepresi napas. Pada depresi napas, terjadi penu- dan pankreas, dan memperlambat pencernaan ma-runan lrekuensi napas, volume semenit dan tidal kanan di usus halus, Pada manusia, morfin mengu-exchange, akibatnya Pcoe dalam darah dan udara rangi kontraksi propulsil, meninggikan tonus danalveolar meningkat dan kadar 02 dalam darah me- spasme periodik usus halus. Elek morfin ini lebihnurun. Kepekaan pusat napas terhadap CO2 berku- jelas terlihat pada duodenum\" Penerusan isi ususrang. Kadar COz 5% tidak lagi menimbulkan pe- yang lambat disertai sempurnanya absorpsi air me-ninggian ventilasi pulmonal. nyebabkan isi usus menjadi lebih padat. Tonus Morlin dan analgesik opioid lain berguna untuk valvula ileosekalis juga meninggi, Atropin dosis be-menghambat refleks batuk. Depresi relleks batuk ini sar tidak lengkap melawan efek morfin ini.ternyata tidak berjalan sejajar dengan depresi Usus besar. Morfin mengurangi atau menghilang- kan gerakan propulsi usus besar, meninggikan to-napas. Efek depresi napas lebih besar pada morfin nus dan menyebabkan spasme usus besar; akibat-dan efek depresi batuknya lebih lemah; sedangkan nya penerusan isi kolon diperlambat dan tinja men-efek depresi batuk kodein kuat dan efek depresi jadi lebih keras. Daya persepsi korteks telah dipe-napasnya tidak begitu kuat. Elek dionin terhadap ngaruhi morfin sehingga penderita tidak merasakannapas mirip efek kodein. Obat yang menekan re- kebutuhan untuk defekasi. Walaupun tidak lengkaplleks batuk tanpa disertai depresi napas misalnya elek morlin pada kolon dapat diantagonis oleh atro: pin. Efek konstipasi kodein lebih lemah daripadanoskapin. morfin. Pecandu opioid terus menerus menderita periode konstipasi dan diare secara bergantian,Mual dan muntah. Elek emetik morfin terjadi berda- karena tidak terjadi toleransi terhadap elek konsti-sarkan stimulasi langsung pada emetic chemore- pasiopioid.ceptor trigger zone di area postrema medula oblo-ngata, bukan oleh stimulasi pusat emetik sendiri. Duktus koledokus. Dosis terapi morfin, kodein, dihidromorlinon dan metildihidromodinon menim-Apomorfin menstimulasi CTZ paling kuat. Efekemetik kodein, heroin, metildihidromorfinon danmungkin juga dihidromorfin lebih kecil daripada elekemetik morfin. Obat emelik lain tidak elektil setelahpemberian morfin. Derivat lenotiazin, yang merupakan blokerdopamin kuat dapat mengatasi mual dan muntahakibat morfin.
194 Farmakologi dan Terapi bulkan peninggian tekanan dalam duktus koledo- nimbulkan rasa ingin miksi, tetapi karena slingter kus, dan efek ini dapat menetap selama 2 jam atau juga berkontraksi maka miksi sukar. Morfin dapat lebih. Keadaan ini sering disertai perasaan tidak menimbulkan bronkokonstriksi, tetapi pada dosis terapi efek ini jarang timbul. Morfin memperlambatenak di epigastrium sampai gejala kolik beral. berlangsungnya partus. Pada uterus a terme morlin menyebabkan interval antar- kontraksi lebih besar Menghilangnya nyeri setelah pemberian morfin dan netralisasi elek oksitosin. Morfin merendahkan pada penderita kolik empedu berdasarkan atas elek tonus uterus pada masa haid dan menyebabkan sentral morfin. Pada pemeriksaan radiografis terli- uterus lebih tahan terhadap regangan. Mungkin hat konstriksi sfingter Oddi. Atropin menghilangkan atas dasar ini morfin mengurangi nyeri dismenore. sebagian spasme ini. Pemberian nalorfin, amilnitritsecara inhalasi, nitrogliserin sublingual dan ami- KULIT. Dalam dosis lerapi morfin menyebabkannofilin lV akan meniadakan spasme saluran em-pedu oleh morfin, pelebaran pembuluh darah kulit, sehingga kulit tam- pak merah dan terasa panas terutam a di flush areaSISTEM KARDIOVASKULAR. Pemberian morfin (muka, leher, dan dada bagian atas). Keadaan ter-dosis terapi tidak mempengaruhi tekanan darah, sebut mungkin sebagian disebabkan oleh terjadi-frekuensi maupun irama denyut jantung. Perubah- nya penglepasan histamin oleh morfin dan sering-an yang terjadi adalah akibat elek depresi pada kali di sertai dengan kulit yang berkeringat. Prurituspusat vagus dan pusat vasomotor yang baru terjadi kadang-kadang dapat terjadi mungkin akibat peng-pada dosis toksik. Tekanan darah turun akibat hi-poksia pada stadium akhir intoksikasi moriin. Hal ini lepasan histamin atau pengaruh langsung morfinterbukti dengan dilakukannya napas buatan ataudengan memberikan oksigen: tekanan darah naik pada saraf.meskipun depresi medula oblongata masih ber-langsung. METABOLISME. Morfin menyebabkan suhu badan turun akibat aktivitas otot yang menurun, vasodila- Morfin dan opioid lain menurunkan kemam- tasi perifer dan penghambatan mekanisme neuralpuan sistem kardiovaskular untuk bereaksi terha-dap perubahan sikap. Penderita mungkin menga- di SSP. Kecepatan metabolisme dikurangi olehlami hipotensi ortostatik dan dapat jatuh pingsan, morlin. Hiperglikemia timbultidak tetap akibat peng-terutama akibat vasodilatasi periter yang terjadi ber- lepasan adrenalin yang menyebabkan glikogeno-dasarkan efek langsung terhadap pembuluh darah lisis. Setelah pemberian morfin volume urin berku-kecil. Morfin dan opioid lain melepaskan histamin rang, disebabkan merendahnya laju tiltrasi glome-yang merupakan faktor penting dalam timbulnya rulus, alir darah ginjal, dan penglepasan ADH. Hipo- tiroidisme dan insulisiensi adrenokortikal mening-hipotensi. katkan kepekaan orang terhadap morfin. Elek morfin terhadap miokard manusia tidak 2.3. FARMAKOKINETIKberarli; frekuensi jantung tidak dipengaruhi atauhanya menurun sedikit, sedangkan efek terhadap Modin tidak dapat menembus kulit utuh, tetapicurah jantung tidak konstan. Gambaran elektrokar- dapat diabsorpsi melalui kulit luka. Morfin juga da- pat menembus mukosa. Dengan kedua cara pem-diogram tidak berubah. berian ini absorpsi morfin kecil sekali. Modin dapat diabsorpsi usus, tetapi elek analgetik setelah pem- Morfin dan opioid lain harus digunakan den- berian oral jauh lebih rendah daripada efek anal-gan hati-hati pada keadaan hipovolemia karena getik yang timbul setelah pemberian parenterql de-mudah timbul hipotensi. Penggunaan opioid ber- ngan dosis yang sama. Mula kerja semua alkaloid opioid setelah suntikan lV sama cepat, sedangkansama derivat lenotiazin menyebabkan depresi setelah suntikan subkutan, absorpsi berbagai alka- loid opioid berbeda-beda. Setelah pemberian dosisnapas dan hipotensi yang lebih besar. Morlin harus tunggal, sebagian morfin mengalami konyugasi de-digunakan dengan sangat hati-hati pada penderita ngan asam glukuronat di hepar, sebagian dikeluar- kan dalam bentuk bebas dan 10% tidak diketahuikorpulmonale, sebab dapat menyebabkan nasibnya. Morfin dapat melintasi sawar uri dankematian.OTOT POLOS LAIN. Morfin menimbulkan pening-gian tonus, amplitudo serta kontraksi ureter dankandung kemih. Efek ini dapat dihilangkan denganpemberian 0,6 mg atropin subkutan. Hilangnya rasanyeri pada kolik ginjal disebabkan oleh efek anal-gesia morfin. Peninggian tonus otot detrusor me-
Analgesik opioid 195mempengaruhi janin. Ekskresi morfin terutama me_ an urin sangat berkurang karena terjadi pengle-lalui ginjal. Sebagian kecil morfin bebas ditemukan pasan ADH dan turunnyadalam tinja dan keringat. Morfin yang terkonyugasi dan rendah, kulit terasa tekanan darah, Suhu ba_ditemukan dalam empedu. Sebagian yung ,ung\"t dingin, tonus otot rangkakecil dikeluarkan bersama cairan tamOungl lriednadhahd, ampaant dmibeunlayudmablaamt jakleaandanaanparse.lapkasdaasi dan. Kodein mengalami demetilasi menladi mortin bayi mungkin timbul konvulsi. Kematian biasanya dis_dan CO2. COe inldikeluarkan oleh paru_paru. Seba- ebabkan oleh depresi napas.gian kodein mengalami N- demetilasi. Uiin mengan_dung bentuk bebas dan bentuk konyugasi dari ko- 2.5. TOLERANSI, ADIKSI DAN.AAUSEdein, norkodein dan morfin Terjadinya toleransi dan ketergantungan lisik setelah penggunaan berulang 2.4. EFEK SAMPING an spesifik obat-obat opioid. merupakan !amnar_ Kemungkina-n untuk terjadinya ketergantungan f isik tersebul merupakanldiosinkrasi dan alergi. Morfin dapat menyebab_ salah satu alasan utama untuk membatasi peng_kan mual dan muntah terutama pada wanitaierda- gunaannya,sarkan idiosinkrasi. Bentuk idiosinkrasi lain ialahtimbulnya eksitasi dengan tremor, dan jarang_ja- pnosmikeikPnaaedmbaeodrsaikisouantrna:yl(a1se)ahdhiinakgbsgiituamaopsrief,innydameiretiutnaypak\"nerJtgabkgu\"ihht a\"fenn_rang delirium; lebih jarang lagi konvulsi dan insom_ akan morfin; (2) ketergantungan lisik, yaitu kebutuh_nia. Berdasarkan reaksi alergik dapat timbul gejala an akan morfin karena faal dan biokimiaseperti urtikaria, eksantem, dermatitis kontak,-pruri_ tubuh tidaktus dan bersin. berfungsi lagi tanpa morfin; dan (3) adanyaBayi dan anak kecil tidak lebih peka terhadap toleransi.alkaloid opium, asal saja dosis diperhitungkan ber-dasarkan berat badan. Tetapi orang Toleransi ini timbul terhadap etek depresi, tetapipenderita penyakit berat agaknya lanjut usia dan tidak timbul terhadap elek eksitasi, miosis dan efek lebiir peka ter- pada usus. Toleransi silang dapat timbul antarahadap efek morfin. Morfin dan opioid lain juga harusdpdpaaiagsdnuan(oeaebskmpeanisfriiastdateoesmnrygy,aakrnenifsoghesarekutoike-hls)ioattrsteiimilsab,h.ilakMbodeerarpsiyuukarilapm\"nu\"ognjiu,apilmegein\"skJnarelonrnnyit\"iaak_ rmoionr.fiTno, ledrihaindsriomtimobrfuinl osne,temlaehto2p_o3nm, inkoggdue.inKdemandnhge__ kinan timbulnya toleransi lebih besar 6iia OigunaXan dosis besar secara teratur.dengan keadaan seperti ini tampaknya dapat ber_napas normal, sebenarnya mereka telah menggu_ Jika pecandu menghentikan penggunaan.nakan mekanisme kompensasi, misalnya Oeiupa amtoarufingseejacalaraatbibsat-intibeanstiim. bMuellanhjelgaenjgatsaapaut irdiisbuotubha_tfrekuensi napas yang lebih tinggi. pada penderitatersebut kadar COz plasma tinggi secara kronik dan kannya morfin, pecandu tersebut,Jruru saXir,!efi, lwseabahikhtudgaebnliasnairghitualnabgeiia.l;pmkaeedmnagufedalsiuaehninstieeiiprmteidbrutuirl agnkeyaelnanlaymatatr<eti.mOSoaern,-kepekaan pusat napas terhadap COz telah berku-rang. Pembebanan lebih lanjut dalampresi oleh morfin dapat membahayakan. bentuk de_ iritabilitas, lakrimasi, berkeringat, *\"rigr\"p, bersin,lntoksikasi akut. lntoksikasi akut morfin atau op_ mual, midriasis, demam dan napas cepat. b'ejala iniioid lain biasanya terjadi akibat percobaan bunuh makin hebat disertai timbulnya muntah, t<otit Oan diare. Frekuensi denyutjantung dan tekanan Jarandiri atau pada takar lajak (overdo.sis). penderita meningkat. Penderita merasa panas dingin disertaitidur, soporous atau koma jika intokiikasi cukup hiperhidrosis..Akibatnya timbul dehidraii, fetosis,beral. Frekuensi napas lambat, 2-4 kali/menit, dan dasaindgos-kisaddaanngbetirmatbbual dkaonlappesnkdaerrditiaovmaseknuulraurn.yaKnag-pernapasan mungkin berupa Cheyne Stokes. pen-derita sianotik, kulit muka merah iidak merata danagak kebiruan. Tekanan darah yang mula-mula baik bisa berakhir dengan kematian.akan menurun sampai terjadi syok bila napas mem_ . Addiction liability atau daya untuk menimbul_buruk, dan ini dapat diperbaiki dengan memberikan kan adiksi berbeda-beda untuk masing_masinggfsiOen, Pupit sangat kecil (pin point pupits), kemu_dian midriasis jika telah terjadianoksia. iembentuk- obat. Bahaya terbesar didapat pada heroin sebab heroin menimbulkan euforia yang kuat yang tidak disertai mual dan konstipasi. KoJein pating jaiang
196 Farmakologi dan Terapimenimbulkan adiksi karena kodein sedikit sekali kutan dapat menimbulkan analgesia pada penderitamenimbulkan euloria. Untuk menimbulkan adiksi dengan nyeri yang bersifat sedang hingga berat,terhadap kodein diperlukan dosis besar. Dengan misalnya nyeri pascabedah. Elektivitas morfin perdosis. besar ini gejala yang tidak menyenangkan oral hanya 1/6 - 1/5 kali efektivitas morlin subkutan.sudah terjadi sebelum timbul adiksi. Pemberian 60 mg modin per oral memberi elek Telah terbukti bahwa kemungkinan untuk pe- analgesik sedikit lebih lemah dan masa kerja lebihnyalahgunaan opioid yang tergolong opioid agonis- panjang daripada pemberian 8 mg morfin lM.antagonis lebih kecil daripada opioid agonis p. De-mikian pula halnya dengan opioid yang bekerja Kodein tersedia dalam bentuk basa bebasselektif sebagai agonis pada reseptor k karena kecil atau dalam bentuk garam HCI atau losfat. Satukemungkinannya untuk menimbulkan euloria. Per-bedaan potensi untuk penyalahgunaan perlu diper- tablet mengandung 10, 15 atau 30 mg kodein. Elektimbangkan dalam pemilihan obat untuk terapi. analgetik yang ditimbulkan oleh kodein oral kira-kira 1/3 dari elek analgetik yang ditimbulkan setelah 2.6. INTERAKSIOBAT pemberian parenteral. Dosis tunggal 32 mg kodein per oral memberikan efek analgetik sama besar Efek depresi SSP beberapa opioid dapat di- dengan efek 600 mg asetosal. Pemberian keduaperhebat dan diperpanjang oleh tenotiazin, peng- obat ini bersamaan akan menyebabkan potensiasi.hambat monoamin oksidase dan antidepresi trisik- Dosis kodein sebagai antitusif ialah 10 mg untuklik. Mekanisme supraaditif ini tidak diketahui dengan orang dewasa. Dosis ini setara dengan dosis morfintepal, mungkin menyangkut perubahan dalam ke- 2-4m9.cepatan biotransformasi opioid atau perubahan pa- Untuk menimbulkan emesis digunakan 5 - 10da neurotransmitor yang berperan dalam kerja mg apomorlin subkutan.opioid. Beberapa lenotiazin mengurangi jumlah op- 2.8. INDtKAStioid yang diperlukan untuk menimbulkan tingkat TERHADAP NYERI. Morfin dan opioid lain teruta- ma diindikasikan untuk meredakan atau menghi-analgesia tertentu. Tetapi efek sedasi dan depresi langkan nyeri hebat yang tidak dapat diobati dengannapas akibat morfin akan diperberat oleh lenotiazin analgesik non-opioid. Lebih hebat nyerinya makintertentu, dan selain itu ada elek hipotensi fenotiazin, besar dosis yang diperlukan. Untunglah pada nyeri hebat depresi napas oleh morfin jarang terjadi, se- Beberapa derivat lenotiazin meningkatkan bab nyeri merupakan antidotum laalan bagi efekefek sedasi, letapi dalam saat yang sama bersifat depresi napas morfinantianalgetik dan meningkatkan jumlah opioid yang Morfin sering diperlukan untuk nyeri yang me-diperlukan untuk menghilangkan nyeri. Dosis kecil nyertai : 1) inlark miokard; 2) neoplasma; 3) kolikamfetamin meningkatkan efek analgetik dan euforia renal atau kolik empedu; 4) oklusio akut pembuluh darah periler, pulmonal atau koroner; 5) perikarditismofin dan dapat mengurangi elek sedasinya. akut, pleuritis dan pneumotoraks spontan; dan 6) nyeri akibat trauma misalnya luka bakar, lraktur danSelain itu didapatkan sinergisme analgetik antara nyeri pascabedah, Sebagai medikasi preanestetik,opioid dan obat-obat sejenis aspirin. morfin sebaiknya hanya diberikan pada penderita yang sedang menderita nyeri. Bila tidak ada nyeri 2.7. SEDIAAN DAN POSOLOGI dan obat preanestetik hanya dimaksudkan untuk menimbulkan ketenangan atau tidur, lebih balk di- Sediaan yang mengandung campuran alka- gunakan pentobarbital atau diazepam.loid dalam bentuk kasar beraneka ragam dan masihdipakai. Misalnya pulvus opii mengandung 10% TERHADAP BATUK DAN SESAK. Penghambatanmorfin. Pulvus Doveri mengandung 10% pulvus relleks batuk dapat dipertanggungjawabkan padaopii, maka 150 mg pulvus Doveri mengandung 1,5 batuk yang tidak produktil dan hanya iritatif. Batukmg morfin. demikian mengganggu tidur dan menyebabkan penderita tidak dapat beristirahat dan mungkin se- Sediaan yang mengandung alkaloid murni da- kali disertai nyeri. Akan tetapi dewasa ini penggu-pat digunakan untuk pemberian oral maupun paren-teral. Yang biasa digunakan ialah garam HCl, ga-ram sullat atau loslat alkaloid mor{in, dengan kadar10 mg/ml. Pemberian 10 mg/70 kgBB rnorlin sub-
Analgesik opioid 197naan analgesik opioid untuk mengatasi batuk telah 3. MEPERIDIN DAN DERIVATbanyak ditinggalkan karena telah banyak obat-obatsintetik lain yang elektil yang tidak menimbulkan FENILPIPERIDIN LAINadiksi. Sesak napas padadekompensasio akutven-trikel kirldan edema pulmonal hanya dapat dihilang- 3.1. KIMIAkan dengan pemberian derivat opium. Meperidin yang juga dikenal sebagai petidin' secara kimia adalah etil-1-metil-4-fenilpiperidin-4-EFEK ANTIDIARE. Alkaloid morfin berguna untuk karboksilat. Struktur kimia meperidin, dan derivatmenghentikan diare berdasarkan elek langsung ter- lenilpiperidin lain dapat dilihat dalam Gambar 14-2.hadap otot polos usus. Pada pengobatan diare yangdisebabkan oleh intoksikasi makanan atau intok- 3.2. FARMAKODINAMIKsikasi akut obat, pemberian morfin harus didahuluioleh pemberian garam katartik untuk mengeluarkan Elek larmakodinamik meperidin dan derivatpenyebab. Dosis alkaloid morlin yang menyebab- lenilpiperidin lain serupa satu dengan yang lain' Meperidin terutama bekerja sebagai agonis resep-kan sembelit dan menghambat refleks batuk kira- tor p. Obat lain yang mirip dengan meperidin ialahkira sama. Akan tetapi dewasa ini telah tersedia piminodin, ketobemidon dan fenoperidin.senyawa-senyawa sintetik yang bekerja lebih selek-til pada saluran cerna misalnya difenoksilat danloperamid. Senyawa R3 R3 Meperidin a-\"'.*5- --cocH2cH3 Alfaprodin oltDifenoksilat -OCCH2CH3 oFentanil -\"n***-@ _H Gambar 14-2' Rumus kimia meperidin dan derivatnya
198 Farmakologi dan Terapi SUSUNAN SARAF PUSAT. Sepertimorfin, mepe- pasan ADH. Meperidin merangsang CTZ, sehingga ridin menimbulkan analgesia, sedasi, euforia, de- menimbulkan mual dan muntah. presi napas dan efek sentral lain. SISTEM KARDIOVASKULAR. pemberian dosis Analgesia. Elek analgetik meperidin serupa de- terapi meperidin pada pasien yang berbaring tidak ngan elek analgetik morfin, Efek analgetik mepe- mempengaruhi sistem kardiovaskular, tidak meng- ridin mulai timbul 15 menit setelah pemberian oral hambat kontraksi miokard dan tidak mengubah dan mencapai puncak dalam 2 jam. Elek analgetik gambaran EKG. Penderita berobat jalan mungkin timbul lebih cepat setelah pemberian subkutan itau menderita sinkop disertai penurunan tekanan darah, tetapi gejala ini cepat hilang jika penderita intramuskulus yaitu dalam 'l 0 menit, mencapai pun- berbaring. Sinkop timbul pada penyuntikan cepat cak dalam waktu 1 jam dan masa kerjanya 3-5 jam. meperidin lV karena terjadi vasodilatasi perifer dan Elektivitas meperidin 75-100 mg parenteral kurang penglepasan histamin. Seperti morfin, meperidin lebih sama dengan morfin 10 mg. Karena bioavai- dapat menaikkan kadar CO2 darah akibat depresi labilitas oral 40-60% maka elektivitas sebagai anal- napas; kadar COz yang tinggi ini menyebabkan gesik bila diberikan per oral setengahnya dari bila diberikan parenteral. dilatasi pembutuh darah otak sehingga timbul kenai- kan tekanan cairan serebrospinal. Sedasi, euforia dan eksitasi. pada dosis ekuianal- gesik, sedasi yang terlihat sama dengan sedasi OTOT POLOS. Saluran cerna. Elek spasmogenik pada morfin. Pemberian meperidin kepada pasien meperidin terhadap lambung dan usus kecil lebihyang menderita nyeri atau cemas, akan menim- lemah daripada modin. Kontraksi propulsil dan non- bulkan euloria. Berbeda dengan morfin, dosis toksik propulsil saluran cerna berkurang, tetapi dapat tim- meperidin kadang- kadang menimbulkan perang- bulspasme dengan tiba-tiba serta peninggian tonussangan SSP misalnya lremor, kedutan otot dan usus, Seperti modin, kodein dan metadon, meperi- konvulsi. Efek tersebut sebagian besar disebabkan din menimbulkan spasme saluran empedu. Meperi-oleh metabolitnya yaitu normeperidin. din lebih lemah daripada morlin, tetapi lebih kuat daripada kodein dalam menimbulkan spasme salur-Saluran napas. Meperidin dalam dosis ekuianal- an empedu. Meperidin tidak menimbulkan konsti-getik menimbulkan depresi napas sama kuat den- pasi sekuat morlin, sehingga meperidln tidak.ber-gan morfin dan mencapai puncaknya dalam 1 jam guna untuk pengobatan simtomatik diare.setelah suntikan lM. Kedua obat ini menurunkankepekaan pusat napas terhadap COe dan mempe- Otot Bronkus. Meperidin dapat menghilangkanngaruhi pusat yang mengatur irama napas dalampons. Berbeda dengan morfin, meperidin terutama bronkospasme oleh hislamin dan metakolin, namunmenurunkan tidal volume, sedangkan lrekuensi na-pas kurang dipengaruhi. Sebaliknya, mortin teruta- pemberian dosis terapi meperidin tidak banyakma menimbulkan penurunan lrekuensi napas. pe- mempengaruhi otot bronkus normal. Dalam dosisrubahan lrekuensi napas lebih mudah dilihat dari- besar obat ini justru dapat menimbulkan bronko-pada perubahan tidal volume, sehingga elek de-presi napas oleh meperidin tidak disadari. Depresi konstriksi.napas oleh meperidin dapat dilawan oleh naloksondan antagonis opioid lain. Ureter. Setelah pemberian meperidin dosis terapi, peristaltik ureter berkurang. Hal ini disebabkan olehEfek neural lain. Pemberian meperidin secara sis- berkurangnya produksi urin akibat dilepaskannyatemik menimbulkan anestesia kornea, dengan aki- ADH dan berkurangnya laju liltrasi glomerulus.bat menghilangnya refleks kornea. Berbeda denganmorfin, meperidin tidak mempengaruhi diameter Uterus. Meperidin sedikit merangsang uteruspupil dan refleks pupil, Seperti morlin dan metadon,meperidin meningkatkan kepekaan alat keseimba- dewasa yang tidak hamil. Aktivitas uterus hamil tuangan yang merupakan dasar timbulnya mual, mun- tidak banyak dipengaruhi oleh meperidin; dan padatah dan pusing pada mereka yang berobat jalan. uterus yang hiperaktil akibat oksitosin, meperidinSeperti morfin dan metadon, meperidin tidak ber- meningkatkan tonus, menambah lrekuensi dan in-efek antikonvulsl. Meperidin menyebabkan pengle- tensitas kontraksi uterus. Jika meperidin diberikan sebelum pemberian oksitosin, obat ini tidak meng- antagonis efek oksitosik. Dosis terapi meperidin yang diberikan sewaktu parlus tidak memperlambat kelangsungan parlus dan tidak mengubah kontraksi
Analgesik opioid 199uterus. Meperidin tidak mengganggu kontraksi atau Kontraindikasi peng gunaan meperidin menye-involusi uterus pasca persalinan dan tidak menam- rupai kontraindikasi terhadap morfin dan opioid lain.bah frekuensi perdarahan pasca persalinan. Pada penderita penyakit hati dan orang tua 3.3. FARMAKOKINETIK dosis obat harus dikurangi karena terjadinya peru- bahan pada disposisi obat, Selain itu dosis mepe- Absorpsi meperidin setelah cara pemberian ridin perlu dikurangi bila diberikan bersama antipsi-apapun berlangsung baik. Akan tetapi kecepatan kosis, hipnotik sedatif dan obat-obat lain penekanabsorpsi mungkin tidak teratur setelah suntikan lM. SSP. Pada penderita yang sedang mendapat MAO inhibitor pemberian meperidin dapat menimbulkanKadar puncak dalam plasma biasanya dicapai kegelisahan, gejala eksitasi dan demam.dalam 45 menit dan kadar yang dicapai sangat Takar lajak meperidin dapat mengakibatkanbervariasi antar individu. Setelah pemberian secara timbulnya tremor dan konvulsi bahkan iuga depresioral, sekitar 50% obat mengalami metabolisme lin- napas, koma dan kematian. Depresi napas oleh meperidin dapat dilawan oleh nalorfin atau nalok-tas pertama dan kadar maksimal dalam plasma son. Pada pecandu meperidin yang telah kebaltercapai dalam 1-2iam. Setelah pemberian mepe- akan efek depresi, pemberian meperidin dalam do-ridin lV, kadarnya dalam plasma menurun secara sis besar dapat menimbulkan tremor, kedutan otot, midriasis, refleks hiperaktif dan konvulsi. E{ek pe-cepat dalam 1-2!am pertama, kemudian penurunan rangsangan SSP tersebut disebabkan oleh akumu-berlangsung dengan lambat. Kurang lebih 60% me-peridin dalam plasma lerikat protein. Metabolisme lasi metabolit aktilnya yaitu normeperidin padameperidin terutama berlangsung di hati. Pada penggunaan jangka panjang, terutama pada pen- derita gangguan fungsi ginjal atau anemia bulanmanusia meperidin mengalami hidrolisis menjadi sabit. Beratnya geiala perangsangan SSP nam-asam meperidinat yang kemudian sebagian meng- paknya sebanding baik dengan kadar absolut nor-alami konyugasi. N-demetilasi menghasilkan nor- meperidin maupun rasio normeperidin terhadap meperidin. Nalokson dapat mencetuskan konvulsimeperidin, yang kemudian dihidrolisis menjadi pada penderita yang mendapat dosis besar mepe- ridin secara berulang. Bila terjadi gejala perangsa-asam normeperidinat dan seterusnya asam ini diko- ngan terhadap meperidin obat dihentikan dan di-nyugasi pula. Masa paruh meperidin + 3 iam. Pada ganti dengan opioid lain (misal modin) untuk meng'penderita sirosis, bioavailabilitas menin gkat sampai atasi nyeri, dan ditambahkan antikonvulsan ben-80% dan masa paruh meperidin dan normeperidin zodiazepin bila diperlukan. Nalorfin mengadakanmemanjang. Meperidin bentuk utuh sangat sedikit antagonisme terhadap elek depresi tetapi tidak ter'ditemukan dalam urin. Sebanyak 1/3 dari satu dosis hadap efek stimulasi mePeridin. meperidin ditemukan dalam urin dalam bentuk deri-vat N-demetilasi. 3.5. AD]KSI DAN TOLEBANSI 3.4. EFEK SAMPING, KONTRAINDIKASI, Toleransi terhadap elek depresi meperidin DAN INTOKSIKASI timbul lebih lambat dibanding dengan modin. Tim- Elek samping meperidin dan derivat lenilpipe- bulnya toleransi lambat bila interval pemberian lebih ridin yang ringan berupa pusing, berkeringat, eulo- dari 3-4 jam, Toleransi tidak terjadi terhadap elek ria, mulut kering, mual, muntah, perasaan lemah, stimulasi dan elek miriP atroPin. gangguan penglihatan, palpitasi, disforia, sinkop dan sedasi. Pada penderita berobat jalan reaksi ini Gejala putus obat pada penghentian tiba'tiba timbul lebih sering dan lebih berat. Obstipasi dan penggunaan meperidin timbul leblh cepat tapi ber- retensi urin tidak begitu sering timbul seperti pada morfin tetapi elek sedasinya sebanding morfin. Pen- langsung lebih singkat daripada gejala selelah derita yang mual dan muntah pada pemberian mor- penghentian morlin dengan gangguan sistem lin mungkin tidak mengalami hal tersebut bila morfin diganti dengan meperidin; hal yang sebaliknya juga otonom yang lebih ringan. dapat terjadi.
200 Farmakologi dan Terapi 3.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI ramid. Sebagian besar obat diekskresi bersama Meperidin HCI tersedia dalam bentuk tablet 50 mg tinja. Kemungkinan disalahgunakannya obat ini dan 100 mg, dan ampul50 mg/ml. Meperidin lazim diberikan per oral atau lM. pemberian meperidin lV lebih kecil dari dilenoksilat karena tidak menimbul- menlmbulkan reaksi lebih sering dan lebih berat. Pemberian meperidin subkutan menyebabkan iri_ kan euforia seperti morfin dan kelarutannya rendah. tasi lokal dan indurasi dan pemberian yang sering dapal menyebabkan fibrosis berat jaringan otot. Loperamid tersedia dalam bentuk tablet 2 mg dan Pemberian 50-100 mg meperidin parenteral dapat menghilangkan penderitaan sebagian besar pasien sirup 1 mg/5 mldan digunakan dengan dosis 4-g mg dengan nyeri sedang atau hebat. Efektivitas mepe_ per hari. ridin oral kurang, dan diperlukan dosis yang relatil lebih besar dari dosis parenteral. Fentanil. Fentanil merupakan opioid sintetik dari kelompok lenilpiperidin (Gambar 14-2). Sebagai Alfaprodin HCl, tersedia dalam bentuk ampul 1 ml analgesik diperkirakan potensinya g0 kali morfin, dan vial 10 ml dengan kadar 60 mg/ml. fentanil merupakan agonis reseptor u. Lamanya elek depresi napas lentanil lebih pendek dibanding Difenoksilat. Derivat meperidin ini berelek kons_ tipasi jelas pada manusia. Obat ini dikenal sebagai tdaenngial ndimaneptaegriodnini.sEofelek heualnortaiagdoannis analgesik fen- antidiare. Meskipun dalam dosis terapeutik tunggal opioid, tetapi tidak atau sedikit menunjukkan elek subyektif se- perti morfin, dalam dosis 40-60 mg obat ini menun_ secara tidak bermakna diperpanjang masanya atau jukkan efek opioid yang khas termasuk euforia, diperkuat oleh droperidol yaitu suatu neuroleptik supresi abstinensi morfin, dan ketergantungan tisik yang biasanya digunakan bersama sebagai anes- seperti mofin setelah penggunaan kronik. Difenok_ tetik lV (lihat bab 9). Dosis tinggi fentanil menim- silat maupun garamnya tidak larut dalam air, se_ hingga obat ini sukar disalahgunakarl secara sunti_ bulkan kekakuan yang jelas pada otot lurik, yang kan. Tersedia dalam bentuk tablet dan sirop yang mengandung 2,5 mg difenoksilat dan 25 prg atropin mungkin disebabkan oleh elek opioid pada trans-sullat tiap tablet atau tiap 5 ml sirop. Dosis yangdianjurkan untuk pengobatan diare pada orang de_ misi dopaminergik di striatum. Efek ini diantagoniswasa 20 mg per hari dalam dosis terbagi, oleh nalokson. Fentanil biasanya digunakan hanyaLoperamid. Seperti difenoksilat obat ini memper_ untuk anestesia, meskipun dapat juga digunakanlambat motilitas saluran cerna dengan mempe-nga_ruhi otot sirkuler dan longitudinal usus. Obat ini untuk analgesia pasca operasi. Obat ini tersediaberikatan dengan reseptor opioid sehingga didugaefek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan lopera_ dalam bentuk larulan untuk suntik dan tersedia pulamid dengan reseptor tersebut. Obat ini sama efek-tifnya dengan difenoksilat untuk pengobatan diare dalam bentuk kombinasi tetap dengan droperidol.kronik. Efek samping yang sering dijumpai ialahkolik abdomen, sedangkan toleransi terhadap efek 3.7. tNDtKAS|konstipasi jarang sekali terjadi. pada sukarelawanyang mendapatkan dosis besar loperamid, kadar Analgesia. Meperidin hanya digunakan untuk me-puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 4 jam nimbulkan analgesia. Pada beberapa keadaan kli-sesudah makan obat. Masa laten yang lama ini nis, meperidin diindikasikan atas dasar masa kerja-disebabkan oleh penghambatan motilitas saluran nya yang lebih pendek daripada morfin. Misalnyacerna dan karena obat mengalami sirkulasi entero_ untuk tindakan diagnostik seperti sistoskopi, pielo-hepatik. Waktu paruhnya adalah 7-14 jam. Lopera_ grali retrograd, gastroskopi dan pneumoensefalo-mid tidak diserap dengan baik melalui pemberian grali. Pada bronkoskopi meperidin kurang cocokoral dan penetrasinya ke dalam otak tidak baik; karena efek antitusifnya jauh lebih lemah daripada morfin.sifat-sifat ini menunjang selektivitas kerja lope_ Meperidin digunakan juga untuk menimbulkan analgesia obstetrik dan sebagai obat preanestetik. Unluk menimbulkan analgesia obstetrik dibanding- kan dengan morfin, meperidin kurang menyebab- kan depresi napas pada janin. Tetapi sebagai medi- kasi preanestetik masih dipertanyakan perlunya suatu analgesik opioid pada penderita yang tidak menderita nyeri.
Analgesik oPioid 201 4. METADON DAN OPIOID LAIN Miosis yang ditimbulkan metadon lebih lama daripada miosis oleh morfin. Pada pecandu meta- . 4.''. METADON don timbul loleransi elek miosis yang cukup kuat'KlMlA. Metadon adalah dl-4,4 dilenil-6-dimetil' Sistem Kardiovaskular' Metadon menyebabkanamino-3-heptanon. Struktur kimianya terlihat pada vasodilatasi periler sehingga dapat menimbulkanGambar 14-3. hipotensi ortostatik. Pemberian metadon tidak me- ngubah gambaran EKG tetapi kadang-kadang tim- V611.- cHz -fo-ffa-A\-]C-Hz--Cci HH.-Ns\^cHs bul sinus bradikardi. Obat ini merendahkan kepeka- Metadon an tubuh terhadap COe sehingga timbul retensi COe yang dapat menimbulkan dilatasi pembuluh darah Gambar 14-3. Struktur kimia metadon serebral dan kenaikan tekanan cairan otak. /-Metadon merupakan analgesik yang 8-50 FARMAKOKINETIK. Setelah suntikan metadonkali lebih kuat daripada d-metadon. Efek depresi napas d-metadon lemah dan bahaya adiksinya juga subkutan ditemukan kadar dalam plasma yang kecil, tetapi isomer ini berelek antitusil. Derivat yang serupa dengan metadon tidak lebih baik daripada tinggi selama 10 menit pertama. Sekitar 90% meta- metadon sendiri, malah dekstromoramid lebih ba- nyak menimbulkan elek samping dan menyebab- don terikat protein plasma' Metadon diabsorpsi kan depresi napas lebih berat daripada morfin jika diberikan dalam dosis ekuianalgetik' secara baik oleh usus dan dapat ditemukan dalam FARMAKODINAMIK. Susunan Saral Pusat' Efek analgetik 7,5-10 mg metadon sama kuat dengan plasma setelah 30 menit pemberian oral; kadar elek 10 mg morlin. Dalam dosis tunggal, metadon puncak dicapai setelah 4 jam. Metadon cepal ke tidak menimbulkan hipnosis sekuat morfin. Setelah iuar dari darah dan menumpuk dalam paru, hati' pemberian metadon berulang kali timbul elek se- dasi yang jelas, mungkin karena adanya kumulasi' ginlal dan limpa; hanya sebagian kecil yang masuk Dosis ekuianalgetik menimbulkan depresi napas otuf. XaOar maksimal metadon dalam otak dicapai yang sama kuat seperti morfin dan dapat bertahan dalam 1-2 iam setelah pemberian parenteral dan ieoih dari 24 iam setelah dosis tunggal' Seperti kadar ini sejaiar dengan intensitas dan lama anal- morlin, metadon berelek antitusil, menimbulkan hi- gesia. Metadon mengalami pengikatan erat pada perglikemia, hipotermia dan penglepasan ADH' protein jaringan. Biotransformasi metadon terutama Otot Polos. Seperti meperidin, metadon menim- berlangsung di hati. Salah satu reaksi penting ialah bulkan relaksasi sediaan usus dan menghambat dengan cara N-demetilasi. Sebagian besar meta- efek spasmogenik asetilkolin atau histamin' Efek don yang diberikan akan ditemukan dalam urin dan konstipasi metadon lebih lemah daripada morlin' tinja sebagai hasil biotranslormasi yaitu pirolidin Seperti morfin dan meperidin, metadon menimbul- dan pirolin. Kurang dari 1O% mengalami ekskresi kan spasme saluran empedu pada manusia dan dalam bentuk asli. Sebagian besar diekskresi ber- hewan coba. Ureter mengalami relaksasi, mungkin sama empedu. Masa paruhnya 1'1 l12harl karena lelah teriadi antidiuresis. Uterus manusia a terme tidak banyak dipengaruhi metadon' SEDIAAN DAN POSOLOGI' Metadon dapat diberi- kan secara oral maupun suntikan, tetapi suntikan subkutan menimbulkan iritasi lokal. Metadon terse- dia dalam bentuk tablet 5 dan 10 mg serta sediaan suntikan dalam ampul atau vial dengan kadar 10 mg/ml. Dosis analgetik metadon oral untuk dewasa berkisar antara 2,5-1 5 mg, tergantung dari hebat- nya nyeri dan respons penderita, sedangkan dosis parenteral ialah 2,5-10 mg' EFEK SAMPING. Metadon menyebabkan elek samping berupa perasaan ringan, pusing, kantuk, fungsi mental terganggu, berkeringat, pruritus, mual dan muntah. Seperti pada morlin dan meperidin' elek samping ini lebih sering timbul pada pemberian oral daripada pemberian parenteral dan lebih sering timbul pada penderita berobat jalan' Efek samping yang iarang timbulialah delirium, halusinasi selintas Oan urtlt<aria hemoragik. Bahaya utama pada takar
202 Farmakologi dan Terapilajak metadon ialah berkurangnya ventilasi pulmo_ r-aopl n. ./,clt ttnal. Kepekaan seseorang terhadap metadon dipe_ CHg CHz C-O-C-CH CHz-N'ngaruhi oleh laktor yang mempengaruhi kepekaanterhadap morfin. Terapi intoksikasi akut metadon oll ?I\n' tcH'sama dengan terapi intoksikasi akut morfin.TOLERANSI DAN KEMUNGKTNAN ADtKSt. Tote_ v16lransi metadon dapat timbul terhadap efek analge_sik, mual, anoreksia, miotik, sedasi, depresi napas Gambar 14-4, Struktur kimia propoksifendan efek kardiovaskular, tetapi tidak timbul terha-dap efek konstipasi. Toleransi initimbul lebih lambat FABMAKODINAMTK. propoksifen berefek analge-daripada toleransi terhadap morlin. sik karena kerja sentralnya. propoksiten terutama terikat pada reseptor u meskipun kurang selektif. Timbulnya ketergantungan lisik setelah pem_ dibandingkan morfin. propoksifen 65-100 mg seca- ra oral memberikan efek yang sama kuat dengan 65berian metadon secara kronik dapat dibuktikan den_ mg kodein, sedangkan 130 mg propoksifen paren_gan cara menghentikan obat atau dengan mem- teral menimbulkan analgesia yang sama kuat den_berikan nalorfin. Kemungkinan timbulnyi adiksi ini gan 50 mg meperidin parenteral. Tetapi propok_lebih kecil daripada bahaya adiksi morfin. sifen menimbulkan perasaan panas dan iritasi di tempat suntikan. Seperti kodein kombinasi propok-lNDlKAS|. Analgesia. Jenis nyeri yang dapat dipe- sifen dengan asetosal berefek analgesik yang jauhngaruhi metadon sama dengan jenis nyeri yang lebih baik daripada jika masing- masing obat diberi-dapat dipengaruhi morfin. Dosis ekuianalgetik me- kan tersendiri. Obat ini tidak berefek antitusif.tadon kira-kira sama dengan morfin, tetapi aOa berpendapat bahwa metadon seOikii lebifr FARMAKOKTNETTK. propoksifen diabsorpsi sere-yang lah pemberian oral maupun parenteral. Seperti ko-kuat daripada morfin. Efek analgesik mulai timbul dein, efektivitas jauh berkurang jika propoksilen10-20 menit setelah pemberian parenteral atau 30-60 menit setelah pemberian oral metadon. Masa diberikan per oral. Biotransformasi propoksifen den-kerja metadon dosis tunggal kira-kira sama dengan gan cara N-demetilasi yang terjadi dalam hati.masa kerja morfin. pada pemberian berulang terjadiefek kumulasi, sehingga dapat diberikan doiis lebih EFEK NONTERAPI. pada dosis rerapipropoksitenkecil atau interval dosis dapat lebih lama. Obat ini tidek banyak mempengaruhi sistem kardiovaskular.menyebabkan depresi napas pada janin sehingga Pemberian 130 mg propoksifen per oral pada orang dewasa sehat tidak banyak mengubah reaksi ter-tidak dianjurkan sebagai analgesik pada persalinan. hadap CO2. Dengan dosis ekuianalgetik insiden efek samping propoksifen seperti mual, anoreksia,Metadon digunakan sebagai pengganti morfin sembelit, nyeri perut dan kantuk kurang lebih samaatau opioid lain (misalnya heroin) untuk mencegah dengan kodein. Dosis toksik biasanya menimbulkan depresi SSP dan depresi napas, tetapi jika dosisatau mengatasi gejala-gejala putus obat yang ditim_ lebih besar lagi timbul konvulsi.bulkan oleh obat-obat tersebut. Gejala putus obatyang ditimbulkan oleh metadon tidak sekuat dari ADlKSl. Timbulnya adiksi terhadap propoksifenyang ditimbulkan oleh morfin atau heroin tetapi ber- lebih kecil kemungkinannya daripada terhadaplangsung lebih lama, dan timbulnya lebih lambat. kodein. Penghentian tiba{iba pada terapi dengan propoksifen akan menimbulkan gejala putus obatAntitusif. Metadon merupakan antitusil yang baik.Efek antitusif 1 ,5-2 mg per oral sesuai dengan t S-ZO ringan. Dosis oral propoksifen yang besar (300-600mg kodein, tetapi kemungkinan timbulnya adiksi mg) menimbulkan elek subyektif yang menyenang_pada metadon jauh lebih besar daripada kodein. kan, telapi tidak serupa dengan efek morfin. ObatOleh karenanya dewasa ini penggunaannya seba- inicukup iritatif pada pemberian subkutan, sehinggagai antitusif tidak dianjurkan atau telah banyak di_ tidak digunakan secara parenteral.tinggalkan. 4.2. PROPOKSIFEN lsomer dekstro- dari propoksilen, yaitu deks_tropropoksifen, berelek analgesik. Struktur kimia-nya mirip dengan struktur metadon (Gambar 14-4).
Analgesik opioidlNDlKASl. Propoksifen hanya digunakan untuk me- antagonis. Beberapa substitusi menghasilkan suatungobati nyeri ringan hingga sedang, yang tidak turunan yang relatil bersilat antagonis murni,cukup baik diredakan oleh asetosal. Kombinasi pro- sedangkan yang lain menghasilkan suatu senyawa dengan sifat agonis yang nyata di samping sifatpoksifen bersama asetosal berelek sama kuat antagonis. lni terjadi karena senyawa tersebut ber-seperti kombinasi kodein bersama asetosal. Dosis tindak sebagai agonis pada satu reseptor opioid danpropoksilen untuk orang dewasa biasanya 4 kali 65 merupakan antagonis kompetitil pada reseptormg sehari, dengan atau tanpa asetosal. opioid lain. 5. ANTAGONIS OPIOID DAN AGONIS 5.2 ANTAGONIS OPIOID PARSIAL Obat-obat yang tergolong antagonis opioid 5.1. SEJARAH DAN KIMIA umumnya tidak menimbulkan banyak efek kecuali Dalam tahun 1915 Pohl melihat bahwa N-alil- bila sebelumnya telah ada elek agonis opioid ataunor kodein dapat mencegah atau menghilangkan bila opioid endogen sedang aktif misalnya padadepresi napas yang ditimbulkan oleh modin dan keadaan stres atau syok. Nalokson merupakanheroin. Lebih dari 25 tahun sesudah itu Unna, demi- prototip antagonis opioid yang relatif murni, demi-kian juga Hart dan Mc Cawley secara sendiri-sendiri kian pula naltrekson yang dapat diberikan per oralmenjelaskan efek antagonis morlin yang dimiliki dan memperlihatkan masa kerja yang lebih lamanalorlin. Pada saat itu kegunaan klinik nalorfin tidak dari nalokson. Kedua obat ini merupakan antagonisdiketahui, baru pada tahun 1951, Eckenhoff dan kompetitif pada reseptor u, k dan o, tetapi afinitas-kawan-kawan melaporkan manfaat nalorlin sebagai nya terhadap reseptor u jauh lebih tinggi. Dalamantidotum pada keracunan morlin yang teriadi pada dosis besar keduanya memperlihatkan beberapamanusia. Kemudian, pada tahun 1953 Wikler dan efek agonis, tetapi efek ini tidak berarti secara klinis.kawan-kawan menunjukkan bahwa nalorfin menim-bulkan gejala putus obat akut pada pecandu morlin, Nalorfin, levalorfan, siklazosin dan sejenisnya dimetadon dan heroin dalam waktu singkat. Pada samping memperlihatkan efek anlagonis, menim-sebagian besar orang nonadiksi, dosis besar nalor- bulkan efek otonomik, endokrin, analgesik dan de'lin tidak menimbulkan euforia tetapi justru disloria presi napas mirip elek yang ditimbulkan oleh morlin.dan kegelisahan. Lasagna dan Beecher melihat Obal-obat ini merupakan antagonis kompetitil padaadanya antagonisme nalorfin terhadap efek analge- reseptor u, tetapi juga memperlihatkan efek agonissik morlin, namun nalorlin juga efektif untuk menga-tasi nyeri pascabedah. Elek disforia yang timbul pada reseptor- reseptor lain.menyebabkan nalorfin kurang tepat digunakan se- FARMAKODINAMIK. Efek tanpa pengaruhbagai analgesik. Pencarian senyawa antagonis opioid. Pada berbagai eksperimen diperlihatkanopioid yang masih mempunyai elek analgetik tanpamenimbulkan disforia menyqbabkan ditemukannya bahwa nalokson )(1 menurunkan ambang nyerinalokson, pentazosin dan propiram yang memper-besar khasanah analgesik. pada mereka yang biasanya ambang nyerinya Dengan ditemukannya obat yang berelek sub- tinggi; (2) menganlagonis efek analgetik plasebo;yektil seperti morfin dan sekaligus melawan efek (3) mengantagonis analgesia yang terjadi akibatmorlin, maka studi tentang hubungan aktivitas dan perangsangan lewat jarum akupungtur' Semua efek ini diduga berdasarkan antagonisme nalokson ter-struktur kimia pada opioid dan antagonis opioid hadap opioid endogen yang dalam keadaan lebihmenjadi lebih kompleks dan lebih menarik. Substi- aktif. Namun, masih perlu pembuktian lebih lanjuttusi gugus alil pada gugus N-metil pada kodein' elek nalokson ini sebab banyak laktor lisiologi yang morlin, levortanol, oksimorlon dan lenazosin meng' berperan dalam analgesia di atas. Dugaan yang hasilkan obat yang bersilat antagonis. Belakangan sama juga timbul tentang efek nalokson terhadapternyata bahwa substitusi sederhana tersebut tidak hipotensi pada hewan dalam keadaan syok, dan selalu menghasilkan suatu analog yang bersilat eleknya dalam mencegah overeating dan obesitas pada tikus-tikus yang diberi stres berat' Elek subyektil yang ditimbulkan nalorlin pada manusia tergantung dari dosis, silat orang yang bersangkutan dan keadaan. Pemberian 10-1 5 mg
204 Farmakologi dan Terapinalorfin atau 10 mg morfin menimbulkan analgesia penyuntikan lV. Secara oral nalokson juga diserap,sama kuat pada penderita dengan nyeri pasca- tetapi karena hampir seluruhnya mengalami meta-bedah. Elek tersebut diduga disebabkan oleh kerja bolisme lintas pertama maka harus diberikan pa- renteral. Obat ini dimetabolisme di hati, terutamaagonis pada reseptor k. Pada beberapa persen dengan glukuronidasi. Waktu paruhnya kira-kira 1pasien timbul reaksi yang tidak menyenangkan, jam dengan masa kerja 1-4 jam. Naltrekson efektil setelah pemberian per oral, kadar puncaknya dalammisalnya rasa cemas, perasaan yang aneh, sampai plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam, waktu paruh- nya sekitar 3 jam dan masa kerjanya mendekati 24timbulnya day dreams yang mengganggu, atau jam. Metabolitnya, 6-naltreksol, merupakan antago- nis opioid yang lemah dan masa kerjanya panjang,lebih berat lagi timbul halusinasi, paling sering halu-sinasi visual, Semua efek ini juga timbul akibat sifat Naltrekson lebih poten dari nalokson, pada penderita adiksi opioid pemberian 100 mg secaraagonisnya pada reseptor opioid k, meskipun ker- oral dapat menghambat elek euforia yang ditim-janya pada reseptor o mungkin juga berperan. bulkan oleh 25 mg heroin lV selama 48 jam. Nalorfin dan levalorfan juga menimbulkan de- TOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN FISIK.presi napas yang diduga karena kerjanya pada re- Toleransi hanya terjadi terhadap elek yang ditim-septor k. Berbeda dengan morlin depresi napas ini bulkan oleh silat agonis, jadi hanya timbul pada elek subyektif, sedatil dan psikotomimetik dari nalorfin.tidak bertambah dengan bertambahnya dosis. Penghentian tiba-tiba pemberian nalorlin kronis dosis tinggi menyebabkan gejala putus obat yangKedua obat ini, terutama levalorfan memperberat khas tetapi lebih ringan daripada gejala putus obatdepresi napas oleh mor{in dosis kecil, tetapi meng- morfin.antagonis depresi napas akibat rnorfin dosis besar. Nalokson, nalorfin dan levalorfan kecil ke- mungkinannya untuk disalahgunakan sebab (1 )Elek dengan pengaruh opioid. Semua efek ago- tidak menyebabkan ketergantungan lisik; (2) tidaknis opioid pada reseptor u diantagonis oleh nalok- menyokong ketergantungan fisik morfin; dan (3)son dosis kecil (0,4-0,8 mg) yang diberikan lM atau dari segi subyektil dianggap sebagai obat yanglV. Frekuensi napas meningkat dalam 1-2 menit kurang menyenangkan bagi para pecandu.setelah pemberian nalokson pada penderita den-gan depresi napas akibat agonis opioid; elek se- lNDlKASl. Antagonis opioid ini diindikasikan untukdatil dan elek terhadap tekanan darah juga segera mengatasi depresi napas akibat takar lajak opioid,dihilangkan. Pada dosis besar, nalokson juga me- pada bayi yang baru dilahirkan oleh ibu yang men-nyebabkan kebalikan efek dari elek psikotomimetik dapat opioid sewaktu persalinan; atau akibat ten-dan disforia akibat agonis-antagonis. Antagonisme tamen suicide dengan suatu opioid; dalam hal ininalokson ini berlangsung selama 1-4 jam, tergan- nalokson merupakan obat terpilih. Obat ini jugatung dari dosisnya. digunakan untuk mendiagnosis dan mengobati ke- tergantungan lisik terhadap opioid. Antagonisme nalokson terhadap efek agonisopioid sering disertai dengan terjadinya lenomen SEDIAAN DAN POSOLOGI. Nalorfin HCt (Natinovershoot misalnya berupa peningkatan lrekuensi HCI), tersedia untuk penggunaan parenteral,napas melebihi lrekuensi sebelum dihambat oleh masing-masing mengandung 0,2 mg nalorfin/mlopioid. Fenomen ini diduga berhubungan denganterungkapnya (unmasking) ketergantungan lisik untuk anak, 5 mg nalorfin/ml untuk orang dewasa.akut yang timbul 24 jam setelah morfin dosis besar. Juga tersedia levalorfan 1 mg/ml dan nalokson 0,4 mg/ml. Terhadap individu yang memperlihatkan ke-tergantungan lisik terhadap morfin, dosis kecil Pada intoksikasi opioid diberikan 2 mg nalok-nalokson SK akan menyebabkan gejala putus obat son dalam bolus lV yang mungkin perlu diulang.yang dapat berat. Gejala ini mirip dengan gejala Karena waktu paruh yang singkat, dosis ini diulang tiap 20-60 menil, terutama pada keracunan opioidakibat penghentian tiba-tiba pemberian'morfin, kerja lama misalnya metadon. Cara lain ialah mem- berikan dosis 60% dari dosis awal setiap jam sete-hanya timbulnya beberapa menit setelah penyunti- lah dosis awal. Untuk mengatasi depresi napas olehkan dan berakhir setelah 2 jam. Berat dan lamaberlangsungnya sindrom ini tergantung dari dosisantagonis dan beratnya ketergantungan. Hal yangsama terjadi terhadap orang dengan ketergantung-an lisik terhadap agonis parsial, tetapi diperlukandosis lebih besar.FARMAKOKTNETIK. Nalokson hanya dapat diberi-kan parenteral dan eleknya segera terlihat setelah
Analgesik opioid 205opioid pada neonatus biasanya diberikan dosis per oral cukup bervariasi. Obat ini dimetabolismeawal 0,01 mg/kgBB lV, lM atau SK yang dapat secara intensil di hati untuk kemudian diekskresi sebagai metabolit melalui urin. Pada penderita siro-diulang tiap 3-5 menit bila respons belum tampak. sis hepatis bersihannya sangat berkurang.Tergantung dari beratnya depresi napas, dosis inidapat diulang tiap 30-90 menit. lNDlKAS|. Pentazosin diindikasikan untuk menga- tasi nyeri sedang, tetapi kurang efektif dibandingkan 5.3. AGONIS PARSIAL morfin untuk nyeri berat. Obat ini juga digunakan untuk medikasi preanestetik. Bila digunakan untukPENTAZOSIN analgesia obstetrik pentazosin dapat mengakibat- kan depresi napas yang sebanding meperidin.FARMAKODINAMIK. Obat ini merupakan antago-nis lemah pada reseptor p, tetapi merupakan agonis SEDIAAN DAN POSOLOGI. Dosis yang dianjur-yang kuat pada reseptor k dan o sehingga tidakmengantagonis depresi napas oleh morlin' Elek- kan pada orang dewasa adalah 30 mg lV/lM yangnya terhadap SSP mirip dengan elek opioid yaitu dapat diulang tiap 3-4 jam bila perlu dengan dosismenyebabkan analgesia, sedasi dan depresi na- total maksimal 360 mg/hari. Setiap kali penyuntikanpas. Analgesia yang timbul agaknya karena efek- dianjurkan dosis tidak melebihi 30 mg lV atau 60 mg lM. Sedapat mungkin pemberian SK dihindarkan.nya pada reseptor k, karena sifatnya berbeda Untuk analgesia obstetrik diberikan dosis tunggaldengan analgesia akibat morfin' Analgesia timbul 20 atau 30 mg secara lM. Bila kontraksi uteruslebih dini dan hilang lebih cepat daripada morfin.Setelah pemberian secara lM analgesia mencapai men.iadi teratur, dapat diberikan 20 mg lV dan dapat maksimal dalam 30-60 menit dan berakhir setelah diulangi 2 atau 3 kali dengan interval 2-3 jam bila2-3 jam. Setelah pemberian oral efek maksimal diperlukan. Untuk penggunaan ini tersedia larutandalam 'l-3 jam dan lama keria agak panjang dari- pada setelah pemberian lM. Depresi napas yang 30 mg/ml dalam vial 1;1,5;2 dan 10 ml. ditimbulkannya tidak sejalan dengan dosis' Pada dosis 60-90 mg obal ini menyebabkan disloria dan BUTORFANOL elek psikotomimetik mirip nalorfin yang hanya dapat diantagonis oleh nalokson. Diduga timbulnya dis- Butorfanol secara kimia mirip levorlanol akan loria dan efek psikotomimetik karena kerianya pada tetapi profil kerjanya mirip pentazosin' Pada pen- reseptor o. derita pascabedah, suntikan 2- 3 mg butorfanol Efeknya pada saluran cerna mirip elek opioid' menimbulkan analgesia dan depresi napas menye' sedangkan pada uterus eleknya mirip efek mepe- rupai elek akibal suntikan 10 mg morlin atau 80 mg ridin. Respons kardiovaskular terhadap pentazosin meperidin. Seperti pentazosin dan obat lain yang berbeda dengan respons terhadap opioid morfin' dihipotesiskan bekeria pada reseptor k dan d, pe- yaitu dalam dosis tinggi menyebabkan peningkatan ningkatan dosis tidak disertai memberatnya depresi lekanan darah dan lrekuensi denyut iantung. napas yang menonjol. Dosis analgetik butorfanol Toleransi dapat timbul terhadap elek anal- iuga meningkatkan tekanan arteri pulmonal dan gesia dan elek subyektil pada pemberian berulang, Ketergantungan fisik dan psikis dapat pula terjadi' kerla jantung. Butorlanol mirip dengan morlin dalam hal mula kerja, waktu tercapainya kadar puncak dan tetapi kemungkinannya jauh lebih kecil. Gejala masa kerja, sedangkan waktu paruhnya kira-kira 3 jam. putus obat yang terjadi diantaranya mirip gejala putus nalorlin sedangkan sebagian lagi mirip geiala Efek samping utama butorlanol adalah kan- putus morfin. Penyuntikan berulang pada tempat tuk, rasa lemah, berkeringat, rasa mengambang yang sama dapat menyebabkan abses steril, ulse- dan mual. Sedangkan efek psikotomimetik lebih rasi dan jaringan parut. kecil dibanding pentazosin pada dosis ekuianal- getik. Kadang-kadang terjadi gangguan kardiovas- FARMAKOKINETlK. Pentazosin diserap baik me- kular yaitu palpitasi dan gangguan kulit rash. lalui cara pemberian apa saja, tetapi karena meng- alami metabolisme lintas pertama, bioavailabilitas Butorlanol etektif untuk mengatasi nyeri akut pasca operasi sebanding dengan morfin, meperidin atau pentazosin. Demikian pula butortanol sama elektil dengan meperidin untuk medikasi preanes- tetik akan tetapi elek sedasinya lebih kuat' Untuk
206 Farmakologi dan Terapi penderita payah jantung dan infark miokard, morfin tinggi mungkin menimbulkan depresi napas. Deks_ dan petidin lebih bermanfaat dibandingkan butor- fanol karena eleknya pada tekanan arteri pulmonal trometorfan tersedia dalam bentuk tablet 10 mg dan dan kerja jantung. Obat ini tidak dianjurkan diguna_ sebagai sirop dengan kadar 10 mg dan 15 mg/5 ml. kan untuk nyeri yang menyertai infark miokard akut. Dosis dewasa 10-30 mg diberikan 3-4 kali sehari. Dosis butorfanol yang dianjurkan untuk dewasa ia- lah 1-4 mg lM atau 0,5-2 mg lV dan dapat diulang 6.2. NOSKAPIN3-4 jam. Noskapin adalah alkaloid alam yang bersama 6. ANTITUSIF NON.OPIOID dengan papaverin tergolong derivat benzilisokino_ 6.1. DEKSTROMETORFAN lin, yang didapat dari candu (2- metil-g-metoksi_6, Dekstrometorfan (d-3-metoksi-N_metilmorfi_ 7-metilendioksi-1 -(6, 7-dimetoksi-3- ftalidil)- 1, 2, g, 4-tetrahidroisokinolin). pada dosis terapi ininan), berbeda dengan I isomernya, tidak berefek zat tidak berefek terhadap SSp, kecuali sebagai anti_analgetik atau bersifat adiktif. Zat ini meningkatkan tusif. Noskapin merupakan penglepas histaminambang rangsang relleks batuk secara sentral dan yang poten sehingga dosis besar dapat menyebab_kekuatannya kira-kira sama dengan kodein. Ber_beda dengan kodein, zat ini jarang menimbulkan kan bronkokonstriksi dan hipotensi sementara. Zatkantuk atau gangguan saluran cerna. Dalam dosis iDnoi stiisdaskammpeaniimg0bumlkgantidhaakbimtueansiimmbualukpaunndaedpirkessii.terapi dekstrometorfan tidak menghambat aktivitas napas. Noskapin menghambat kontraksi otot jan_silia bronkus dan efek antitusifnya bertahan 5-6 jam. tung dan otot polos, tetapi efek ini tidak timbul padaToksisitas zat ini rendah sekali, tetapi dosis sangat dosis antitusif. Dosis toksik menimbulkan konvulsi pada hewan coba. Absorpsi obat ini oleh usus ber- langsung dengan baik. Dosls yang dianjurkan S-4 kali 15-30 mg sehari. Dosis tunggal 60 mg pernah digunakan untuk batuk paroksismal.
Analgesik-Antipiretik, Anti- inflamasi Nonslero id dan O bat Pi rai 207 15. ANALGESIK . ANTIPIRETIK ANALGESIK ANTI-INFLAMASI NONSTEROID DAN OBAT PIRAI P. Freddy Wilmana1. Pendahuluan 3. Pembahasan obat2. Silat dasar obat anti-inllamasi non-steroid 3.1 . Salisilat, salisilamid dan dillunisal 3.2. Para amino lenol 2.'l . Mekanisme kerja 3.3. Pirazolon 2.2. Elek farmakodinamik 3.4. Analgesik anti-inllamasi nonsteroid lainnya 2.3. Elek samping 3.5. Obat pirai 3.6. Pemilihan obat 1. PENDAHULUAN 2. SIFAT DASAR OBAT ANTI-INFLAMASI NON.STEROID Obat analgesik antipiretik serta obat anti-in- 2.1. MEKANISME KERJAflamasi nonsteroid (AINS) merupakan suatu kelom-pok obat yang heterogen, bahkan beberapa obat Telah disebutkan di atas bahwa efek terapisangat berbeda secara kimia. Walaupun demikian maupun elek samping obat-obat ini sebagian besarobat-obat ini ternyata memiliki banyak persamaandalam efek terapi maupun efek samping. Prototip tergantung dari penghambatan biosintesis PG yangobat golongan ini adalah aspirin, karena itu obat dapat dilihat pada Gambar 15-2. Mekanisme kerjagolongan ini sering disebut juga sebagai obat mirip- yang berhubungan dengan sistem biosintesis PG iniaspirin (aspirin-like drugs). mulai dilaporkan pada tahun 1971 oleh Vane dan kawan-kawan yang memperlihatkan secara in vitro Klasifikasi kimiawi AINS yang dapat dilihat bahwa dosis rendah aspirin dan indometasin meng-pada Gambar 15-1 , sebenarnya lidak banyak man- hambat produksi enzimatik PG. Penelitian lanjutanfaat kliniknya, karena ada AINS dari subgolongan telah mernbuktikan bahwa PG akan dilepaskan bila-yang sama memiliki sifat yang berbeda, sebaliknya mana sel mengalami kerusakan. Walaupun in vitroada obat AINS yang berbeda sub golongan tetapi obat AINS diketahui menghambat berbagai reaksimemiliki sifat yang serupa. biokimiawi, hubungan dengan elek analgesik, anti- piretik dan anti-inflamasinya belum jelas. Selain itu Kemajuan penelitian dalam dasawarsa terak- obat AINS secara umum tidak menghambat biosin- tesis leukotrien, yang diketahui ikut berpqan dalamhir ini memberi penjelasan mengapa kelompok inllamasi.heterogen tersebut memiliki kesamaan efek terapi Golongan obat ini menghambat enzim siklo-dan elek samping. Ternyata sebagian besar efek oksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi PGG2 terganggu. Setiap obat menghambatterapi dan elek sampingnya berdasarkan ataspenghambatan biosintesis prostaglandin (PG),Akan diuraikan dahulu mekanisme dan silat dasarobat mirip-aspirin sebelum membahas masing-masing sub golongan.
208 Farmakologi dan Terapi ASAM KARBOKSILAT ASAM ENOLAT ,---- I rAsam Asetat Derivat Asam Derivat Asam Derival Pirazolon Derivat Oksikam Salisilat Propionat Derivat Asam Fenamat 'Aspirin 'As.tiaprofenat 'Benorilat 'Fenbulen 'As. mefenamat 'Azapropazon \"Piroksikam 'Dillunisal 'Fenoprofen 'Meklofenamat ' Fenilbutazon 'Tenoksikam 'Salsalat 'Flurbiprofen 'lbuprofen 'Oksifenbutazon 'Ketoprofen 'Naproksen Derivat Asam Fenilasetat Derivat Asam Asetat- 'Diklofenak inden / indol ; * Fenklofenak 'lndometasin \" Sulindak 'Tolmetin Gambar 15-1. Obat analgesik anti intlamasi non steroid (obat AINS)Dihambat kortikosteroid Trauma/luka pada selenzim lipoksigenase I Hidroperoksid Gangguan pada membran sel I Foslolipid enzim fosfolipase Asam arakidonat ensim siklooksigenase _ Dihambat obat AINS ('serupa-aspirin\") Endoperoksid PGG2/PGH Leukotrien PGEz, PGFz, PGDa Prostasiklin Tromboksan Ae Gambar I 5-2. Biosintesis prostaglandin
Analgesik-Antipiretik, Anti-inflamasi Nonsteroid dan Obat Pirai 209siklo-oksigenase dengan cara yang berbeda. Khu- hambat biosintesis PG maupun leukotrien tentusus parasetamol, hambatan biosintesis PG hanya akan lebih poten menekan proses inflamasi.terjadi bila lingkungannya rendah kadar peroksidseperti di hipotalamus\" Lokasi inflamasi biasanya RASA NYERI. PG hanya berperan pada nyeri yangmengandUng banyak peroksid yang dihasilkan oleh berkaitan dengan kerusakan jaringan atau infla-leukosit. lni menjelaskan mengapa elek anti-infla- masi. Penelitian telah membuktikan bahwa PG me-masi parasetamol praktis lidak ada, Aspirin sendiri nyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap sti-menghambat dengan mengasetilasi gugus aktif mulasi mekanik dan kimiawi. Jadi PG me rimbulkanserin dari enzim ini. Dan irombosit sangat rentan ter- keadaan hiperalgesia, kemudian mediator kimiawihadap penghambatan ini karena sel ini tidak mampu seperti bradikinin dan histamin merangsangnya danmengadakan regenerasi enzimnya' Sehingga dosis menimbulkan nyeri yang nyata.tunggal aspirin 40 mg sehari telah cukup untuk Obat mirip-aspirin tidak mempengaruhi hiper- algesia atau nyeri yang ditimbulkan oleh elek lang-menghambat siklo-oksigenase trombosit manusia sung PG. lni menunjukkan bahwa sintesis PG yang dihambat oleh golongan obat ini, dan bukannyaselama masa hidup trombosit, yaitu 8-1 t hari. blokade langsung,INFLAMASI. Sampai sekarang lenomen inllamasipada tingkat bioselular masih belum dapat dijelas- DEMAM. Suhu badan diatur oleh keseimbangankan secara rinci. Walaupun demikian banyak hal antara produksi dan hilangnya panas' Alat pengaturyang telah diketahui dan disepakati. Fenomen infla- suhu tubuh berada di hipolalamus. Pada keadaan demam keseimbangan ini terganggu tetapi dapatmasi ini meliputi kerusakan mikrovaskular, mening- dikembalikan ke normal oleh obat mirip-aspirin. Adakatnya permeabilitas kapiler dan migrasi leukosit ke bukti bahwa peningkalan suhu tubuh pada keadaan patologik diawali penglepasan suatu zat pirogenjaringan radang. Gejala proses inflamasi yang endogen atau sitokin seperti interleukin-1 (lL- 1)sudah dikenal ialah kalor, rubor, tumor, dolor dan yang memacu penglepasan PG yang berlebihan difunctio /aesa. Selama berlangsungnya fenomen in- daerah preoptik hipotalamus. Selain itu PGEz ter-llamasi banyak mediator kimiawi yang dilepaskan bukti menimbulkan demam setelah diinfuskan kesecara lokal antara lain histamin, S-hidroksitrip- ventrikel serebral atau disuntikkan ke daerah hipo- talamus. obat mirip-aspirin menekan elek zat piro-tamin (5HT), laktor kemotaktik, bradikinin' gen endogen dengan menghambat sintesis PG. Tetapi demam yang timbul akibat pemberian PG leukotrien dan PG. Penelitian terakhir menunjukkan tidak dipengaruhi, demikian pula peningkatan suhuautakoid lipid PAF (platelet-activating factor) iuga oleh sebab lain seperti latihan lisik. merupakan mediator inflamasi. Dengan migrasi sel 2.2. EFEK FARMAKODINAMIK lagosit ke daerah ini, terjadi lisis membran lisozim dan lepasnya enzim pemecah. Obat mirip-aspirin Semua obat mirip-aspirin bersifat antipiretik, dapat dikatakan tidak berefek terhadap mediator- analgesik, dan anti-inllamasi. Ada perbedaan aktivi- tas di antara obat-obat tersebut, misalnya : parase- mediator kimiawi tersebut kecuali PG' tamol (asetaminolen) bersifat antipiretik dan anal' Secara in vitro terbukti bahwa prostaglandin gesik tetapi silat anti-inllamasinya lemah sekali' E2 (PGEz) dan prostasiklin (PGlz) dalam iumlah EFEK ANALGESIK. Sebagai analgesik, obat mirip- nanogram, menimbulkan eritem, vasodilatasi dan aspirin hanya elektil terhadap nyeri dengan inten- sitas rendah sampai sedang misalnya sakit kepala' peningkatan aliran darah lokal' Histamin dan bradi- mialgia, artralgia dan nyeri lain yang berasal dari integumen, juga efektif terhadap nyeri yang ber- kinin dapat meningkatkan permeabilitas vaskular' kaitan dengan inllamasi. Elek analgesiknya jauh tetapi efek vasodilatasinya tidak besar. Dengan pe- lebih lemah daripada efek analgesik opiat. Tetapi nambahan sedikit PG, elek eksudasi histamin plas' berbeda dengan opiat, obat mirip-aspirin tidak me- ma dan bradikinin meniadi lebih jelas. Migrasi leuko' nimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan elek sit ke jaringan radang merupakan aspek penting dalam proses inflamasi. PG sendiri tidak bersilat kemotaktik, tetapi produk lain dari asam arakidonat yakni leukotrien Bn merupakan zat kemotaktik yang sangat poten. Obat mirip'aspirin tidak mengham' bat sistem hipoksigenase yang menghasilkan leu- kotrien Sehingga golongan obat ini tidak menekan migrasi sel. Walaupun demikian pada dosis tinggi terlihat iuga penghambatan migrasi sel taopa mem- pengaruhi enzim lipoksigenase' Obat yang meng-
Search
Read the Text Version
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 7
- 8
- 9
- 10
- 11
- 12
- 13
- 14
- 15
- 16
- 17
- 18
- 19
- 20
- 21
- 22
- 23
- 24
- 25
- 26
- 27
- 28
- 29
- 30
- 31
- 32
- 33
- 34
- 35
- 36
- 37
- 38
- 39
- 40
- 41
- 42
- 43
- 44
- 45
- 46
- 47
- 48
- 49
- 50
- 51
- 52
- 53
- 54
- 55
- 56
- 57
- 58
- 59
- 60
- 61
- 62
- 63
- 64
- 65
- 66
- 67
- 68
- 69
- 70
- 71
- 72
- 73
- 74
- 75
- 76
- 77
- 78
- 79
- 80
- 81
- 82
- 83
- 84
- 85
- 86
- 87
- 88
- 89
- 90
- 91
- 92
- 93
- 94
- 95
- 96
- 97
- 98
- 99
- 100
- 101
- 102
- 103
- 104
- 105
- 106
- 107
- 108
- 109
- 110
- 111
- 112
- 113
- 114
- 115
- 116
- 117
- 118
- 119
- 120
- 121
- 122
- 123
