Bab 32. Adenovirus

Adenovirus BAB KrcAdenovirus dapat bereplikasi dan menyebabkan penyakit VII (Gambar 32-28), merupakan laktor penting dalampada saluran napas, gastrointestinal, dan saluran kemih sertapada mata. Banyak infeksi adenovirus bersifat subklinis, dan pembentukan struktur inti.virus dapat menetap pada pejamu selama berbulan-bulan. Diperkirakan terdapat 11 protein virion; posisi struk-Sekitar sepertiga dari 51 serotipe manusia yang diketahuimenyebabkan sebagian besar kasus penyakit adenovirus turalnya pada virion ditunjukkan pada Gambar 32-28.manusia. Beberapa tipe berperan sebagai pencetus kankerpada hewan. Adenovirus secara khusus adalah sistem yang Kapsomer hekson dan penton adalah komponen utama padabermanfaat untuk penelitian molekular dan biokimiawi permukaan partikel virus. Terdapat epitop spesifik-grup danproses-proses sel eukariot. epitop spesifik-tipe pada polipeptida baik hekson maupun serat. Semua adenovirus manusia memperlihatkan anti-S: FAT.SI FAT ADEI{OVI RU5 genisitas hekson umum ini. Penton terdapat pada verteks 12 kapsid dan mempunyai serat yang menonjol keluar. DasarSifat.sifat penting adenovirus dicantumkan pada Tabel 32-1. penton menunjukkan aktivitas menyerupai toksin yangStruktur & Komposisi menyebabkan pemunculan efek sitopatik yang cepat danAdenovirus berdiameter 70-90 nm dan menunjukkan simetri pelepasan sel sel dari permukaan tempatnya tumbuh. Antigenikosahedral, dengan kapsid yang terdiri dari 252 kapsomer. reaktif-grup lainnya diperlihatkan pada dasar penton. SeratTidak terdapat selubung. Adenovirus berslfat unik di antaravirus ikosahedral lainnya karena mempunyai struktur yang mengandung antigen spesilik-tipe yang penting dalamdisebut \"serat\" yang muncul dari masing-masing 12 verteks, penentuan serotipe. Serat berhubungan dengan aktivitas hemaglutinasi. Oleh karena hemaglutinin bersifat spesifik-atau dasar penton (Gambar 32-l dan 32-2). Kapsid sisanya tipe, tes HI biasanya digunakan untuk penentuan tipe isolat. Akan tetapi, dapat saja ditemukan isolat yang merupakanterdiri dari 240 kapsomer hekson. Hekson, Penton, dan serat rekombinan dan sekaligus memberikan reaksi yang ber-membentuk antigen utama adenovirus yang penting dalam tentangan pada pemeriksaan Nt dan HLklasifikasi virus dan diagnosis penyakit. Klasifikasi Genom DNA (26-45 kbp) berbentuk linear dan beruntaiganda. Banyak adenovirus yang sudah ditemukan sekuens Adenovirus telah ditemukan pada berbagai spesies danDNA genomnya secara utuh. Genom untuk virus tipe 2 dikelompokkan ke dalam empat genus. Semua adenovirusmengandung 36.000 pasangan basa. Kandungan guanin plussitosin DNA paling rendah (48-49o/o) pada adenovirus grup TABEL 32-1 Sifat-Sifat Penting AdenovirusA (tipe 12, 18, dan 31) yang merupakan tipe onkogenik yangpaling kuat, dan berkisar sekitar 61% pada tipe lainnya. Ha1 Virion: lkosahedral, berdiameter 70-90 nm,252 kapsomer; seralini adalah salah satu kriteria yang digunakan dalam penge- .muncul dari tiap verteksIompokan isolat manusia. DNA virus mengandung sebuahprotein tersandi-virus yang berikatan secara kovalen dengan Komposisi: DNA (13%), protein (87%)masing-masing ujung 5' genom linear. DNA tersebut dapatdiisolasi dalam bentuk infeksius, dan infektivitas relatif DNA Genom: DNA untai ganda, linear, 26-45 kbp, terikat meialuitersebut berkurang minimal 1 00 kali lipat jika protein terminal protein ke terminal, infekiusdihilangkan dengan cara proteolisis. DNA terkondensasi padabagian inti virion; sebuah protein tersandi-virus, polipeptida Protein: Antigen penting (hekson, dasar penton, serat) dihubungkan dengan protein kapsid luar utama Selubung: Tidakada Replikasi: Nukleus Karakteristik unik: Model yang baik sekali untuk penelitian molekular proses-proses sel eukariot 443

444 Bagian Empat .f. VirologiGAMBAR 32-1 Mikrograf elektron adenovirus. A: Partikel virus menunjukkan simetri kubus dan tidak berselubung. Sebuah kapsomerhekson (dikelilingi oleh enam hekson identik) dan sebuah kapsomer penton (dikelilingi oleh lima hekson) ditandai dengan titik-titik. B:Perhatikan struktur serat yang keluar dari kapsomer penton di verteks (285.000x). (Disalin atas izin Valentine RC, Pereira HG: Antigens andstructures of the adenovirus. J Mol Biol I 965; 1 3; 1 3) Kapsid ov iln ilt *w -.- vil aX llla * DNA lv< BPT VI O vlll rr IXV ABGAMBAR 32-2 Model virion adenovirus. A: Rekonstruksi citra tiga dimensi partikel adenovirus intak yang terlihat sepanjang aksis lipattiga ikosahedral. (Disalin atas izin Steward PL et al: lmage reconstrunction reveals the complex molecular organization of adenovirus. Cell1991;67:145. Hakcipta @1991 oleh Cell Press). B: Potongan skematis partikel adenovirus menunjukkan komponen polipeptida dan DNA.Tidakada potongan nyata virion ikosahedralyang mengandung sem ua komponen. Konstituen virion ditentukan oleh jumlah polipeptidanyadengan pengecualian protein terminal (PT). (Disalin atas izin Steward PL, Burnett RM: Adenovirus structure as revealed by x-raycrystallography, electron microscopy and difference imaging. Jpn J Appl Phys 1993;32:1342).

Bab 32 * Adenovirus 445TABEL 32-2 Skema Klasifikasi untuk Adenovirus Manusia Ilemaglutinasi PeFentase G + 5P Potensi Onkogenik dalam DNA Tumorigenisltaslnvlvob TransformasiGrup Serotipe Grup Hasil 48-49A 12,18,31 IV Tidak ada 50-52 Tinggi + 57-59 Sedang +B 3,7,1 1,1 4,1 6,21,34,3s,50 I Monyet (lengkap) 57-61 Rendah atau tidak ada + Rendah atau tidak ada' +C 1,2,5,6 ilt Tikus (sebagian). EAD 8-1 0, 1 3, 1 5, 17, 19, 20, 22-30, ll Tikus (lengkapj 57-59 32, 33 , 36-39 , 42-49 , 51E4 ilt Tikus (sebagian) Rendah atau tidak ada Rendah atau tidak adaF 40.41 ilt Tikus (sebagian)Guanin plus sitosinlnduksi tumor pada hamster baru lahirAdenovirus 9 dapat menginduksi tumor payudara pada tikus0-{ Virus intraseluler ri^ Adenovirus manusia dibagi menjadi enam kelompok (A-F) berdasarkan sifat-sifat genetik, fisik, kimlawi, danT^Lf ocJx biologisnya (Tabel 32-2). Adenovirus dalam satu grup tertentu :c mempunyai serat dengan panjang khas, sangat menunjukkan x( homologi DNA (>85%, dibandingkan <20% dengan anggota Ppeo grup lainnya), dan menunjukkan kapasitas yang mirip untuk '=6 >..; mengaglutinasi eritrosit, baik dari monyet maupun tikus' .FY<7 Anggota grup adenovirus tertentu mirip satu sama lain dalamx^nN<ZOc kandungan guanin-plus-sitosin pada DNA-nya dan dalam >- potensinya untuk menyebabkan tumor pada pengerat yangZ<o6P6' baru lahir. Yang juga penting, virus dalam grup yang samalG=r 9 L6 cenderung memiliki pola penyebaran epidemiologi dan kaitan penyakit yang mirip. io POo6!o_ Replikasi Adenovirus o-; ;o<^-=\tozJ'6 .c Adenovirus dapat bereplikasi dengan baik hanya di dalam sel Yf yang berasal dari epitel. Siklus replikatifjelas terbagi menjadi keadaan awal dan akhir. Ekspresi keadaan sekuensial pada 05101520253035 < 0,02 siklus adenovirus yang diatur dengan saksama dirangkum , Jam setelah infeksi dalam Gambar 32-3. Perbedaan antara keadaan awal dan akhir tidak bersifat absolut pada sei-sel yang terinfeksi, gen-GAMBAR 32-3 Perjalanan waktu siklus replikasi adenovirus. gen awal terus dlekspresikan sepanjang siklus, beberapa genWaktu antara infeksi dan kemunculan pertama virus progeni mulai diekspresikan padawaktu \"pertengahan I dan transkripsiadalah periode gerhana. Perhatikan pengaturan sekuensial gen akhir dalam kadar rendah dapat terjadi segera setelahkejadian-kejadian spesifi k dalam siklus replikasi virus.\"PFU\" berarti\"plaque-forming uni(, sebuah ukuran virus infeksius. (Atas izin M infeksi.Green.) A. Penempelan virus, penetrasi, & pelepasanmanusia diklasifikasikan dalam gen:us Mastadenovirus. Se' selubungdikitnya 51 tipe antigen berbeda telah diisolasi dari manusia Virus menempel ke sel melalui struktur serat' Reseptor seidan banyak tipe lainnya dari berbagai hewan. pejamu untuk beberapa serotipe adaiah CAR (coxsackie- adenovirus receptor), sebuah anggota superfamili gen imunoglobulin. Interaksi antara dasar penton dan integrin seluler setelah penempelan membantu langkah internalisasi. Adsorpsi dan internalisasi adalah dua langkah terpisah pada proses infeksi adenovirus yang memerlukan interaksi protein penton dan serat dengan protein target seluler yang berbeda. Virus yang sudah mengalami proses adsorpsi kemudian

446 Bagian Empat * Virologidiinternalisasikan ke dalam endosom; mayoritas partikel genetik pejamu dipindahkan ke sitoplasma. Sebuah kompleks yang melibatkan polipeptida 55-kDa EIB dan polipeptida 34-(=90o/o) bergerak dengan cepat dari endosom ke dalam sitosol(waktu paruh=5 menit) melalui sebuah proses yang dipicu kDa E4 menghambat penumpukan nRNA seluler dioleh pH asam endosom. Mikrotubuius mungkin terlibat sitoplasma dan mempermudah penumpukan mRNA virus, kemungkinan dengan merelokasi sebuah faktor 'selulerdalam transpor partikel virus melewati sitoplasma menuju sangkaan yang dibutuhkan untuk transpor mRNA. Protein struktural virus dibuat dalam jumlah yang sangat banyak.nukleus. Pelepasan seiubung dimulai di dalam sitoplasma dan Perlu dicatat bahwa penelitian menggunakan mRNAselesai di dalam nukleus, sedangkan pengeluaran DNA hekson adenovirus mengarah pada penemuan besar bahwakemungkinan terjadi di membran nukleus. Pelepasan mRNA eukariot biasanya tidak kolinear dengan gen-gennya, tetapi merupakan penyambungan produk,produk regioselubung adalah proses sekuensial yang teratur dan secara penyandi yang terpisah di dalam DNA genom.sistematis memutuskan interaksi pemantap yang terbentuk D. Perakitan virus & pematangan Morfogenesis virion berlangsung di dalam nukleus. Tiapselama pematangan paitikel virus. kapsomer hekson merupakan trimer polipeptida identik.B. Tahapawal Penton terdiri atas lima poplipeptida dasar penton dan tiga polipeptida serat. Sebuah \"protein penyangga' akhir yangLangkah yang terjadi sebelum onset sintesis DNA virus disandi L4 membantu agregrasi polipeptida hekson tetapi bukan merupakan bagian dari struktur akhir.dinyatakan sebagai tahap awa1. Tujuan tahap awal adalah Kapsomermerakit diri sendiri menjadi kapsidbercangkangmenginduksi sel pejamu memasuki fase S siklus sel agar kosong di dalam nukleus. DNA telanjang kemudian memasukitercipta kondisi yang kondusif untuk replikasi virus, untuk kapsid bentuk awal tersebut. Elemen DNA yang berperan sebagai cis di dekat ujung lengan kiri kromoson virus berperanekspresi fungsi virus sehingga dapat melindungi sel yang sebagai sinyal pengemasan, penting untuk pengenalanterinfeksi dari mekanisme pertahanan pejamu, dan untuk kapsid-DNA. Protein penyangga virus lainnya, tersandi dimenghasilkan produk gen virus yang dibutuhkan untuk dalam grup L1, mempermudah enkapsidasi DNA. Akhirnya, protein inti prekursor dipecah, yang memungkinkan partikelreplikasi DNA virus. tersebut memperkuat konfigurasinya, dan penton di-viruTsraynasnkgripterapwisaal h(\"Eja\" u-Ehadralyn) berasal dari tujuh regio genom untai DNA virus. tambahkan. Sistein proteinase yang disandi virus berfungsi dari kedua dalam beberapa pemecahan protein prekursor. partikel matang tersebut menjadi bersifat stabil, infeksius, dan resistenLebih dari 20 protein awal, banyak di antaranya yang terhadap nuklease. Siklus infeksius adenovirus berlangsung sekitar 24 jam. Proses perakitan tidak efisien; sekitar B0%nonstruktural dan terlibat dalam replikasi DNA virus, di- kapsomer hekson dan 90o/o DNA virus tidak digunakan. Namun, sekitar 100.000 partikel virus dihasilkan per sel.sintesis di dalam sel yang terinfeksi adenovirus. Gen awal EIA Protein struktural yang berhubungan dengan partikel virus matang dicantumkan dalam Gambar 32-2P..sangat penting, gen ini harus diekspresikan agar regio awal E. Efek virus terhadap mekanisme pertahananlainnya dapat ditranskripsi. Modulasi siklus sel diselesaikan pejamuoleh produk gen ElA. Regio awal EIB menyandi protein Adenovirus menyandi beberapa produk gen yang melawan mekanisme pertahanan pejamu yang antivirus. VA RNA yangpenghambat kematian sel (apoptosis) yang terjadi akibat fungsi kecil dan banyak jumlahnya memberikan perlindungan dari efek antivirus interferon dengan mencegah aktivasi kinaseE1A, proses ini pentinguntuk mencegah kematian sel prematur penginduksi-interferon yang memfosforilasi dan meng-yang memberi pengaruh buruk terhadap produksi virus. Regio inaktivasi faktor 2 inisiasi eukariot. Protein regio E3 adenovirusEIA dan EIB mengandung satu-satunya gen adenovirus yang yang tidak esensial untuk pertumbuhan virus pada kulturterlibat dalam transformasi sel; produk gen tersebut mengikat jaringan, menghambat sitolisis sel terinfeksi oleh responsprotein seluler (mis, pRb, p300, p53) yang mengatur progresi pejamu. Protein gp 19-kDa E3 menghambat pergerakan antigen kelas I MHC ke permukaan sel, dengan demikian melindungisiklus sel. Protein awal ini diwakili oleh protein pengikat-DNA sel yang terinfeksi dari lisis yang dimediasi oleh limfosit T75-kDa seperti ditunjukkan Gambar 32-3. sitotoksik (cytotoxic T lymphocyte, CTL). Protein penyandi E3 lainnya menghambat induksi sitolisis oleh sitokin TNF-cr.C. Replikasi DNA virus & tahap akhirReplikasi DNA virus berlangsung di dalam nukleus. Proteinterminal tersandi virus yang berikatan secara kovalen ber-fungsi sebagai dasar untuk inisiasi sintesis DNA virus. Tahap lanjut dimulai secara bersamaan dengan onsetsintesis DNA virus. Promotor akhir utama mengendalikanekspresi gen akhir (\"t'-Late) yang menyandi proteinstruktural virus. Terdapat transkrip primer tunggal yang besar(dengan panjang x29.000 nuldeotida) yang diproses denganpenyambungan untuk menghasilkan minimal 18 mRNAakhir yang berbeda. mRNA tersebut dikelompokkan (Llhingga L5) berdasarkan pemakaian lokasi tambahan poli(A)yang umum. Transkrip yang telah diproses dipindahkan kesitoplasma, tempat protein virus disintesis. Walaupun gen-gen pejamu terus ditanskripsikan di daiamnukleus pada akhir perjalanan infeksi, beberapa sekuens

Bab 32 * Adenovirus 447F. Efek virus terhadap sel '*r- Sr ',;. .Adenovirus bersifat sitopatik terhadap kultur sel manusia, .r.tai..:.:::,:r,r, r'.',.:ar,:rr,terutama sel epitel kontinu dan ginjal primer. Efek sitopatikbiasanya terdiri dari pembulatan, pembesaran, dan agregrasi .liri''bermakna pada se1 yang terkena sehingga menjadi ber-kelompok menyerupai anggur. Sel yang terinfeksi tidak :,i,,'.:...lYilmengalami lisis walaupun bergerombol dan meninggalkan .l:&,,, lliiliriil:.r,. r.ipermukaan kaca tempatnya tumbuh. GAMBAR 32-4 Sitopatologi adenovirus pada jaringan manusia. Pada sel yang terinfeksi dengan beberapa tipe adenovirus, Sel-sel epitel tubular dengan badan inklusi basofilik dari seorangterlihat inklusi intranuklear bulat yang mengandung DNA pasien dengan nefritis tubulointerstitial nekrotikans (450x). (Atas(Gambar 32-4). Inklusi nuklear tersebut dapat keliru denganyang ada pada sitomegalovirus, tetapi infeksi adenovirus tidak izin M lto.)menginduksi sel sinsitium atau sel raksasa multinukleus.Walaupun perubahan sitologis tidak patognomonik untuk hamster baru lahir (Tabel 32-2). Semua adenovirus dapatadenovirus, tetapi membantu tujuan diagnostik pada kultur mengubah morfologi sel kultur tanpa memandang potensijaringan dan spesimen biopsi. onkogeniknya in vivo (lihat Bab 43). Hanya sebagian kecil Partikel virus pada nuldeus sering kali menunjukkan (<20o/o) genom adenovirus terdapat pada sebagian besar se1susunan garis kristal. Se1 yang terinfeksi dengan virus grup B yang mengalami transformasi.juga mengandung kristal yang terdiri dari protein tanpa asamnukleat. Partikel virus tetap berada di dalam sei setelah siklus Gen-gen transformasi adenovirus manusia terletak diselesai dan sel tersebut mati. regio arval (ElA dan ElB) pada ujung lengan kiri genom Adenovirus manusia menunjukkan rentang pejamu yang virus. Pengecualian pada tipe 9; pada tipe ihi, gen E4 diperlukan untuk tumorigenesis mammae pada tikus.sempit. Jika sel yang berasal dari spesies selain manusiaterinfeksi, adenovirus manusia biasanya menjalani siklus Penelitian gen pelaku transformasi adenovirus menunjukkanreplikasi abortif dan tidak menghasilkan keturunan yang mekanisme pengendali pertumbuhan seluler yang tergangguinfeksius. pada banyak jenis sel kanker.TerapiGen Sifat alami adenovirus tipe 12 yang sangat onkogenikAdenovirus digunakan sebagai sarana pengantar gen untuk dapat berhubungan dengan pengamatan bahwa salah satuterapi kanker, terapi gen, dan penelitian imunisasi genetik.Adenovirus menarik karena virus rekombinan yang mem- efek pada regio awal virus tipe ini adalah menghentikanpunyai defektif-replikasi mempunyai keunggulan berupa sintesis antigen histokompatibilitas mayor kelas I (H2 atauefisiensi transduksi yang tinggi pada banyak tipe sel sertakadar tinggi ekspresi jangka pendek gen gen yang ditrans- HLA) pada beberapa sel yang terinfeksi dan berubah sehinggaduksi. Akan tetapi, terdapat keterbatasan signifikan mencakup mencegah penghancuran oleh LIS.tingginya imunogenisitas dan prevalensi tinggi imunitas yangsudah ada pada manusia terhadap adenovirus subgrup C (tipe Adenovirus tidak dianggap penting pada kanker2 dan 5 digunakan sebagai vektor secara luas). Keterbatasanlainnya adalah ekspresi reseptor (CAR) yang bervariasi pada manusia.se1 yang berbeda dan kegagalan berintegrasi ke dalam DNAkromosom untuk memudahkan ekspresi transgen jangkapanjang. Rancangan vektor dan teknik terarah sedang di-usahakan untuk mengatasi keterbatasan tersebut. Sebuah terapi antikanker baru menggunakan aderioviruskompeten-replikasi yang dilemahkan yang direkayasa untukbereplikasi hanya pada sel kanker target. \"Terapi onkolitik'ini bertujuan untuk secara langsung membunuh sel tumorterkait dengan replikasi lisis virus.Kerentanan Hewan & Tansformasi SelKebanyakan hewan laboratorium tidak mudah diinfeksidengan adenovirus manusia, walaupun hamster baru lahirmenderita infeksi fatal dengan tipe 5, dan hewan dewasamuda bersifat toleran terhadap replikasi adenovirus 5 di paru.Beberapa serotipe, terutama trpe 12, 18, dan 31, dapatmenginduksi terbentuknya tumor jika diinokulasikan ke

448 Bagian Empat * Virologi!NFgKs! APENOVIRUS PADA MAN['5IA kan vaksinasi adenovirus (tipe a dan 7) pada tahun 1990;Patogenesis keadaan ini menyebabkan terjadinya epidemi besar yangAdenovirus menginfeksi dan bereplikasi di sel epitel saluran menyerang ribuan peserta latihan militer.napas, mata, saluran cerna, dan saluran kemih. Adenovirusbiasanya tidak menyebar di luar kelenjar limfe regional. Virus B. lnfeksimatagrup C menetap sebagai infeksi laten selama bertahun-tahunpada adenoid dan tonsil serta diekskresikan ke dalam feses Penyakit mata yang ringan dapat merupakan bagian dariselama beberapa bulan setelah infeksi awal. Sebenarnya, nama sindrom faring-pernapasan yang disebabkan oleh adenovirus.\"adenovirus\" mencerminkan penemuan isolat pertama dari Demam faringokonjungtiva cenderung terjadi dalam bentukpengangkatan adenoid manusia. wabah, seperii saat kemah musim panas anak-anak (\"konjungtivitis kolam renang\"), dan disebabkan oleh tipe 3 Sebagian besar adenovirus manusia bereplikasi pada dan 7. Durasi konjungtivitis sekitar 1-2 minggu dan biasanyaepitel usus setelah masuk ke saluran cerna, tetapi biasanyalebih sering menimbulkan gejala infeksi subklinis diban- sembuh sempurna tanpa adanya sekuele.dingkan dengan gejala yang jelas. Penyakit yang lebih serius adalah keratokonjungtivitisGejala Klinis epidemis. Penyakit ini terjadi terutama pada dewasa danSekitar sepertiga serotipe manusia yang diketahui biasa sangat menular. Adenovirus dapat tetap hidup selamamenyebabkan penyakit pada manusia. Perlu dicatat, bahwa beberapa minggu dalam bak cuci dan handuk tangan, hal inisatu serotipe dapat menyebabkan gejala klinis yang ber- dapat menjadi sumber penularan. Penyakit ini ditandaibeda, dan sebaliknya, bahwa lebih dari satu serotipe da-pat menyebabkan penyakit klinis yang sama. Adenovirus dengan konjungtivitis akut, diikuti oleh keratitis yang biasa-7-7 adalah tipe yang paling umum ditemukan di seluruh nya sembuh dalam 2 minggu, tetapi dapat meninggalkandunia dan menyebabkan sebagian besar penyakit. opasitas subepitel pada kornea hingga 2 tahun. Ini disebabkan olehtipe 8, 19,dan37. Adenovirus bertanggung jawab terhadap sekitar 570penyakit pernapasan akut pada anak kecil, tetapi jumlahnya Sebuah penelitian di |epang (1990-2001) dengan tipe 37jauh lebih kecil pada dewasa. Sebagian besar infeksi bersifat sebagai penyebab utama keratokonjungtivitis epidemisringan dan sembuh sendiri. Virus tersebut terkadang menunjukkan bahwa mutasi pada genom virus terjadi secaramenyebabkan penyakit pada organ lain terutama mata dan kronologis dan muiasi tersebut berhubungan dengan epidemi penyakit.saluran cerna. C. Penyakit gastrointestinalA. Penyakit pernapasan Banyak adenovirus bereplikasi pada sel usus dan terdapatGejala khas berupa batuk, hidung tersumbat, demam, dan pada feses, tetapi adanya sebagian besar serotipe adenovirusnyeri tenggorok. Sindrom ini paling sering tampak pada bayi tidak berhubungan dengan penyakit gastrointestinal. Akandan anak-anak, serta biasanya melibatkan virus grup C. Kasus tetapi, dua serotipe (tipe 40 dan 41) secara etiologi ber- hubungan dengan gastroenteritis infantil dan menyebabkanini sulit dibedakan dengan infeksi pernapasan karena virus 5- 1 5% kasus gastroenteritis virus pada anak kecil. Adenovirus tipe 40 dan 41 sangat banyak terdapat pada tinja diare.yang ringan lainnya yang dapat menunjukkan gejala serupa. Adenovirus enterik tersebut sangat sulit dibiakkan. Adenovirus-terutama. tipe 3, 7, dan 2I-dianggap D. Penyakit lainnyamenyebabkan sekitar l0-207o pneumonia pada masa kanak- Pasien luluh imun dapat menderita berbagai jenis infeksikanak. Pneumonia adenovirus telah dilaporkan mempunyaiangka kematian.B-10%o pada anak yang sangat muda. adenovirus ringan dan berat. Masalah yang paling sering yang disebabkan oleh infeksi adenovirus pada pasien transplantasi Sebuah wabah penyakit pernapasan berat, beberapa fatal, adalah penyakit pernapasan yang dapat berkembang menjaditerjadi pada tahun 2007 disebabkan oleh varian baru pneumonia berat dan dapat bersifat fatal (biasanya tipe l-7). Anak yang menerima transplantasi hati dapat mengalamiadenovirus 14. Pasien yang berasal dari semua usia, termasuk hepatitis adenovirus pada alograf. Selain itu, anak dengandewasa muda yang sehat. transplantasi jantung yang mengalami infeksi adenovirus miokardium memiliki risiko tinggi kehilangan cangkokan. Adenovirus adalah penyebab sindrom penyakit per- Resipien transplantasi sel punca hematopoietik pada anaknapasan akut pada calon anggota militer. Sindrom ini ditandai dapat mengalami infeksi berbagai tipe adenovirus. Pasiendengan demam, nyeri tenggorok, hidung tersumbat, batuk,dan malaise, terkadang menjadi pneumonia. Sindrom ini penderita accluired immuno defi ciency sy n drome (AID S) dapatterjadi dalam bentuk epidemi di antara calon anggota militer mengalami infeksi adenovirus, terutama pada saluran cerna.muda dalam kondisi kelelahan, stres, dan keadaan penuhsesak segera setelah pelantikan. Penyakit ini disebabkan oleh Tipe 11 dan 2l dapat menyebabkan sistitis hemoragiktipe 4 dan 7 serta terkadang oleh tipe 3. Karena tidak akut pada anak, terutama anak laki-laki. Virus biasanya ditemukan pada urin pasien tersebut.tersedianya vaksin, kemiliteran Amerika Serikat menghenti-

Bab 32 .f. Adenovirus 449lmunitas antibodi monoklonal terhadap epitop reaktif-grup padaBerlawanan dengan sebagian besar agen infeksius pernapasan, antigen hekson. Sel epitel hidung pasien juga dapat diwarnaiadenovirus menginduksi imunitas yang efektif dan bertahan secara langsung untuk mendeteksi antigen virus.lama terhadap reinfeksi. Hal ini mencerminkan fakta bahwa Pemeriksaan polymerase chain reaction (PCR) dapatadenovirus juga menginfeksi kelenjar limfe regional dan sel digunakan untuk mendiagnosis infeksi adenovirus padalimfoid pada saluran cerna. Resistensi terhadap penyakit sampel jaringan atau cairan tubuh, biasanya menggunakanklinis tampaknya berhubungan secara langsung dengan primer dari sekuens virus yang diawetkan (mis, hekson, VA I)terdapatnyi antibodi netralisasi dalam sirkulasi yang mungkin yang dapat mendeteksi semua serotipe. Pemeriksaan PCRrn.tr.1up selama hidup. Walaupun antibodi netralisasi dirancang menggunakan pasangan primer tunggal yangspesifik-tipe dapat melindungi penderita dari gejala penyakit, bertujuan menjaga segmen yang mengurung regio hiper-antibodi tersebut tidak selalu dapat mencegah reinfeksi' variabel pada gen hekson. Pemeriksaan tersebut dapat(Infeksi adenovirus sering terjadi tanpa timbulnya gejala mendeteksi semua serotipe adenovirus manusia yang diketahui, dan pengurutan amplicon (fragmen asam nukleatpenyakit yang jeias). buatan-ed.) memungkinkan identifikasi serotipe' Metode Antibodi maternal biasanya melindungi bayi dari infeksi ini lebih cepat daripada isoiasi virus yang dilanjutkan dengan pemeriksaan netralisasi yang mebutuhkan waktu beberapapernapasan oleh adenovirus yang berat. Antibodi netralisasi minggu. Akan tetapi, sensitivitas pemeriksaan PCR dapatyang melawan satu atau lebih tipe terdeteksi pada 50%o bayiusia 6-11 bulan. Orang dewasa normal yang sehat biasanya mendeteksi adenovirus laten pada beberapa pasien. Karakterisasi DNA virus melalui hibridisasi atau restriksimemiliki antibodi terhadap beberapa tipe. Respons antibodi reaktif-grup, berbeda dengan antibodi pola pencernaan endonuklease dapat mengidentifikasi sebuahnetralisasi spesifik-tipe, dapat diukur oleh pemeriksaan CF, isolat sebagai adenovirus dan mengelompokkannya. Pen-IF, atau ELISA. Antibodi spesifik-grup tidak bersifat protektif, dekatan ini sangat berguna untuk tipe adenovirus yang sulitberkurang seiring berjalannya waktu, dan tidak menunjukkan dikultur.serotipe infeksi virus sebelumnya. Adenovirus enterik yang sulit dapat dideteksi meng-Diagnosis Laboratorium gunakan pemeriksaan langsung ekstrak feses denganA. Deteksi, isolasi, & identifikasivirus mikroskop elektron, ELISA, atau uji aglutinasi lateks.Sampel sebaiknya diambil dari bagian tubuh yang sakit pada Walaupun sulit, adenovirus dapat diisolasi pada lini sel ginjalawalpenyakit untukmengoptimalkan isolasivirus' Tergantung embrionik manusia yang ditransformasi dengan fragmenpada penyakit klinis, virus dapat ditemukan pada feses atauurin itau dari apusan tenggorok, konjungtiva, atau rektum' DNA adenovirus 5 (293 se1). Lamanya ekskresi adenovirus bervariasi pada penyakit yang Karena adenovirus dapat menetap di usus dan jaringanberbeda: 1-3 hari di tenggorokan orang dewasa dengan lirnfoid dalam waktu yang lama dan karena munculnyaselesma; 3-5 hari, di tenggorokan, feses, dan mata pasien kembali pelepasan virus dapat dicetuskan oleh infeksi lain,dengan demam faringokonjungtivitis; 2 minggu, di mata signifikansi isolasi virus harus diinterpretasikan dengan teliti'pasien dengan keratokonjungtivitis; 3-6 minggu, di Ditemukannya virus pada mata, paru, atau saluran kelamin bersifat diagnostik untuk infeksi yang sedang terjadi. Isolasi tenggorokan dan feses anak dengan penyakit pernapasan; virus dari sekret tenggorokpasien dengan penyakit pernapasanz-li btla\", di urin, tenggorokan, dan feses pasien luluh dapat dianggap relevan dengan penyakit klinis. Isolasi virus dari spesimen feses tidak dapat disimpulkan sebagai penyebab imun. Isolasi virus pada biakan sel memerlukan sel manusia' Sel gastroenetritis, kecuali ditemukannya salah satu tipe yang ginjal embrionik manusia primer merupakan yang paling sulit pada pasien gastroenteritis. peka, tetapi bias.anya tidak tersedia. Galur sel epitel manusia yang dikeiahui, seperti HEp- 2,HeLa,dan KB, bersifat sensitif, B. Serologi tetapi sulit untuk dipertahankan tanpa degenerasi seiama 28 hari, yaitu waktu yang diperlukan untuk mendeteksi beberapa Infeksi pada manusia oleh semua tipe adenovirus merangsang isolai alami yang tumbuh iambat. Isolat dapat diidentilikasi peningkatan antibodi fiksasi-komplemen terhadap antigen sebagai adenovirus dengan pemeriksaan imunofluoresensi grup adenovirus yang dimiliki oleh semua tipe. Uji CF adalah menggunakan antibodi antihekson pada sel yang terinfeksi' metode yang mudah diaplikasikan untuk mendeteksi adanya Uli Ui dan Nt dilakukan untuk mengukur antigen spesifik- infeksi oleh semua tipe adenovirus, walaupun uji ini memiliki tipe dan dapat digunakan untuk mengidentifikasi serotipe sensitivitas yang rendah. Peningkatan titer antibodi fiksasi- komplemen empat kali lipat atau lebih pada serum antara fase spesifik. akut dan fase konvalesens mengindikasikan adanya infeksi Deteksi adenovirus yang infeksius dapat dilakukan secara yang sedang terjadi oleh suatu adenovirus, tetapi tidak cepat menggunakan shell vial technique. Spesimen virus diientrifugasi langsung ke dalam se1 kultur jaringan; kultur memberikan petunjuk mengenai tipe spesifik yang terlibat. fika identifikasi spesifik respons serologis seorang pasien diinkubasi selama 1-2 hari dan kemudian diperiksa dengan dibutuhkan maka uji Nt atau HI dapat digunakan. Uji Nt merupakan yang paling sensitif. Pada sebagian besar kasus, titer antibodi netralisasi pasien yang terinfeksi menunjukkan

450 Bagian Empat \"f. Virologi peningkatan empat kali lipat atau lebih terhadap tipe adeno- Terapi virus yang diambil dari pasien. Tidak terdapat terapi spesifik untuk infeksi adenovirus. Epidemiologi Pencegahan & Pengendalian Adenovirus terdapat di semua belahan dunia. Adenovirus Cuci tangan yang benar adalah cara termudah untuk men- terdapat sepanjang tahun dan biasanya tidak menyebabkan cegah infeksi. Permukaan area sekitar dapat didesinfeksi dengan natrium hipoklorit. Di tempat umum, tisu kertas lebih wabah penyakit pada komunitas. Serotipe yang paling sering disarankan karena handuk yang kotor dapat menjadi sumber ditemukan pada sampel klinis adalah tipe pernapasan yang infeksi ketika wabah. Risiko wabah konjungtivitis yang ditularkan melalui air dapat diminimalkan dengan melakukan bernomor rendah (1,2,3, 5,7) dan tipe gastroenteritis (40, klorinasi kolam renang dan menguras kolaml Asepsis ketat 4l). Adenovirus tersebar melalui kontak langsung, rute fekal- saat pemeriksaan mata disertai sterilisasi peralatan yang adekuat penting untuk mengendalikan keratokonjungtivitis oral, droplet pernapasan, atau peralatan yang terkontaminasi. epidemis. Sebagian besar penyakit yang terkait adenovirus tidak Usaha untuk mengendalikan infeksi adenovirus pada patognomonik secara klinis, dan banyak infeksi bersifat milter difokuskan pada penggunaan vaksin. Vaksin adenovirus subklinis. hidup yang mengandung tipe 4 dan 7, dibungkus dalam Infeksi oleh tipe l, 2, 5, dan 6 terjadi terutama selama kapsul berlapis gelatin, dan diberikan secara oral, tahun pertama kehidupan; tipe 3 dan 7 didapat selama usia sekolah; dan tipe lain (seperti 4, 8, dan 19) tidak dialami diperkenalkan pada tahun 1971. Dengan cara ini, virus sampai usia dewasa. melintasi saluran napas, tempat virus dapat menyebabkan Sementara adenovirus hanya menyebabkan 2-5o/o dari penyakit, dan dilepaskan di dalam usus, tempat virus semua penyakit pernapasan pada populasi umum, penyakit pernapasan yang disebabkan oleh adenovirus tipe 3,4, danT bereplikasi dan menginduksi antibodi netralisasi. Virus tidak sering menyerang calon anggota militer. Penyakit adenovirus menyebar dari orang yang divaksin ke orang yang berkontak dapat menyebabkan morbiditas tinggi pada calon militer langsung dengannya. Vaksin tersebut terbukti sangat efektif,tersebut. Namun, penyakit adenovirus bukan merupakan tetapi setelah tahun 1999 tidaklagi tersediakarenaproduksinya masalah pada pasukan tentara yang berpengalaman. telah dihentikan. Sebuah wabah penyakit pernapasan akut yang disebabkan PERTANYAAN ULANGANoleh tipe 11 terjadi pada tahun 1997 pada kalangan dewasa Pada yang berikut ini, bentuk tunggal dapat ditafsirkanmuda yang tinggal di tempat pelatihan kerja-wabah tipe iniyang pertama kali dikenali di antara penduduk slpil. sebagai bentuk jamak (atau sebaliknya) sesuai implikasinya. Infeksi mata dapat ditularkan melalui beberapa cara, 1. Protein adenovirus apayang mengatur transkripsi awaltetapi penuiaran dari tangan-ke-mata sangat penting. Wabahkonjungtivitis kolam renang diduga ditularkan melalui air, gen virus dan memodulasi siklus sel?biasanya terjadi pada musim panas, dan biasanya disebabkanoleh tipe 3 dan 7. Keratokonjungtivitis epidemis merupakan (A) Seratpenyakit yang berbahaya dan sangat menular. Penyakit (B) Heksontersebut, disebabkan oleh tipe 8, menyebar pada tahun l94l (C) Pentondari Australia melalui Kepulauan Hawai ke Pantai Pasifik. (D) Protein terminalPenyakit tersebut menyebar secara cepat melalui galangan (E) Protein regio E Ikapal (maka disebut \"mata galangan kapal\") dan melintasi (F) Sistein proteinase (G) Protein regio E3Amerika'Serikat. Di Amerika Serikat, insidens antibodi 2. Protein adenovirus apa yang berperan sebagai primernetralisasi terhadap tipe 8 pada populasi umum sangat rendah untuk inisiasi sintesis DNA virus?(sekitar 1%), sedangkan di lepang lebih dari 3020. Baru-baru (A) Seratini, adenovirus tipe 19 dan 37 menyebabkan epidemi (B) Hekson (C) Pentonkeratokonjungtivitis epidemis tipikal. Wabah konjungtivitis (D) Protein terminalyang berasal dari ruang praktik dokter mata mungkin (E) Protein regio Eldisebabkan oieh larutan mata atau peralatan diagnostik yang (F) Sistein proteinase (G) Protein regio E3terkontam inasi. 3. Protein adenovirus apa yang terdiri dari sebagian besar Insidens infeksi adenovirus pada pasien yang menjalani kapsomer yang menprsun kapsid virus?transplantasi sumsum tulang diperkirakan berkisar darisekitar 5% hingga setinggi 307o. Insidensi dilaporkan lebih (A) Serattinggi pada pasien anak daripada dewasa. Pasien dapat (B) Hekson (C) Pentonmengalami infeksi diseminata yang fatal. Tipe 34 dan 35 (D) Protein terminalditemukan paling sering pada resipien transplantasi sumsumtulang dan ginjal. Sumber infeksi yang paling mungkin padapasien transplantasi adalah reaktivasi virus endogen,walaupun infeksi primer mungkin merupakan faktor padapasien pediatri.

Bab 32'i' Adenovirus 451 (E) Protein regio El virus adalah DNA untai ganda. Dari yang berikut ini, (F) Sistein proteinase mana kesimpulan paling tepat yang dapat Anda ambil? (G) Protein regio E3 (A) Terdapat kemungkinan besar bahwa agen tersebut4. Seorang bayi berusia 3 bulan mengalami diare cair dan demam selama 10 hari. Rotavirus atau adenovirus tipe 40 adalah rotavirus dan 41 dicurigai sebagai penyebabnya. Spesimen apa (B) Anda perlu menentukan serotipe virus untuk yang paling tepat untuk mendeteksi infeksi adenovirus menetapkan apakah virus tersebut penting sebagai tipe 40 dan 4l Pada Pasien ini? penyebab penyakit (A) Darah (B) Urin (C) Pasien harus diterapi dengan obat antivirus (C) Apusan konjungtiva (D) Feses amantadin untuk memperpendek durasi gejala (E) Apusan tenggrok (D) Partikel virus harus mengandung enztm reverse (F) Cairanserebrospinal transcriptase5. Mana dari penyakit pada manusia berikut ini yang tidak i0. Kelompok individu manakah berikut ini yang berisiko berhubungan dengan adenovirus? paling rendah terkena penyakit adenovirus? (A) Kanker (B) Selesma (A) Dewasa sehat (C) Penyakit pernapasan akut (B) Anak-anak kecil (D) Keratokonjungtivitis (C) Resipien transplan sumsum tulang (E) Gastroenteritis (D) Calon anggota militer (F) Sistitis hemoragik (E) Pasien AIDS6. Seorang anak berusia 2% tahun mendapatkan infeksi I 1. Adenovirus dapat menyebabkan infeksi mata yang sangat p\".tupirutt ringan dari temPat penitipan anak. Anak- inak lain pada tempat tersebut menderita penyakit yang menular. Manakah berikut ini yang berkemungkinan mirip. Tipe adenovirus mana yang paiing mungkin paling kecil menjadi sarana penuiaran selama wabah menyebabkan penyakit tersebut? keratokonjungtivitis ePidemis? (A) Tipe 40, al (A) Kolam renang (B) Tipe 8,19,37 (B) Handuk tangan (C) Tipe 1,2,5,6 (C) Cigitan nYamuk (D) Tipe3,a,7 (D) Tangan-ke-mata (E) Tipe 2t,22,34,3s (E) Peralatan mata yang terkontaminasi 7. Tipe adenovirus mana yang sering menyebabkan penyakit Jawaban pernapasan akut pada calon anggota militer? l.E 4.D 7.D 10. A 2.D 5.A B.B 11. c (A) Tipe a0,4l 3.B 6.C 9.8 (B) Tipe 8,te,37 (C) Tipe r,2,5,6 REFERENSI (D) Tipe 3, a, 7 (E) Tipe 2t,22,34,35 Berk AJ: Adenoviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology,5th ed. Knipe DM et al (editors). Lippincott 8. Mana kejadian berikut ini yang menyebabkan munculnya Williams & Wilkins, 2007. kembali wabah penyakit pernapasan akut pada calon Berk AJ: R.ecent lessons in gene expression, cell cycle control, and anggota militer AS pada akhir tahun 1990-an? cell biologyfrom adenovirus. Oncogene 2005;2 4:7 67 3. IPMID (A) Munculnya galur adenovirus baru yang virulen 16299s281 (B) Berhentinya program vaksinasi adenovirus untuk Kolavic-Gray SA et al: Large epidemic of adenovirus tlpe 4 para calon infection among military trainees: Epidemiological, clinical, and laboratory studies. Clin Infect Dis 2002;35:808. IPMID: (C) Perubahan dalam rumah tangga militer dan kondisi 122288171 latihan untuk para calon Mahony lB: Detection of respiratory viruses by molecular meth- (D) Berhentinya program terapi obat antivirus untuk ods. CIin Microbiol Rev 2008;21:716. IPMID: 18854489] Russell WC: Adenoviruses: Update on structure and function. - J para calon Gen Virol 2009;90:1. [PMID: 19088268] 9. lroyek penelitian musim panas Anda adalah meneliti virus-virus yang menyebabkan gastroenteritis' Anda Sarantis H, Johnson G, Brown M, Petric M, Teliier R: menemukan sebuah virus dari sampel feses dan mem- perhatikan bahwa media pertumbuhan pada kultur yang Comprehensive detection and serotyping of human adenovi- ruses by PCR and sequencing. ) Clin Microbiol2004;42:3963. terinfeksi sangat asam. Anda menemukan bahwa genom IPMID:15364976)