FARMAKOLO GI PANKREAS END OKRINNegara-negara maju menghadapi peningkatan yang menseklesi hormon polipeptida yang berbeda: insulintajam pada prevalensi diabetes melitus (DM), yang pada sel P (B), gluhagon pada sel ,r (A), somatostatinterutama berkaitan dengan perubahan gaya hidup dan pada sel d (D), selta polipeptida pankreatik pada sel ppakibat peningkatan obesitas. Konsekuensi metabolik /atau sel F. Sel berjumlah 60-800/o dari kiseluruhanpada hiperglikemia dan dislipidemiayang berkepanjang- pulau Langerhans dan membentuk inti pusatnya denganan, termasuk perceparan aterosklerosis, penyakit ginjal sel a, d, dan F pada selubung diskontinu di sekelilingkronis, dan kebutaan, merupakan beban y\".rg bes\"t inti ini. Organisasi geografis sel-sel pulau Langerhanipada pasien dengan DM dan pada masyarakat. Pening- memfasilitasi pengaturan terkoor.dinasi terhadap se-katan pemahaman mengenai patogenesis diabetes din jumlah.el. Darah di dalam pulau Langerhans mengalir dari selp menuju sel a dan d. Oieh sebab itu, sel p me-komplikasinya serra dalam pencegahan dan terapi dia- rupakan sensor glukosa utama untuk pulau Langerhans, dan tipe sel lain kemungkinan terpapar rerutama terlbetes merupakan hal yang penting dalam menghadapi hadap konsentrasi insulin yang relatif tinggi.tantangan ini. Sel B mensintesls rnsu/rn dari prekursor rantai-tunggalINSULIN yang mengandung 110 asam amino yang disebut pre- proinsulin. Peptida sinyal terminat-N 24-asam-amino dariKIMIA preproinsulin diputuskan secara cepat pada retikulum endoplasma untuk membentuk proinsutin (Gambar 6A-1.lnsulin merupakan hormon peptida (BM = 5734); terdiri Pemrosesan proinsulin yang berurutan di granul sekretoridari peptida A yang mengandung 21 asam amino dan menghilangkan peptida C penghubung, sehingga ber- kembang menjadi insulin yang matang.subunit B yang mengandung 30 asam amino, terhubung Prohormon konveftase, PC2 dan pC3, mengubaholeh satu intrasubunit dan dua intersubunit ikatan disulfida proinsulin menjadi insulin dengan pemutusan proteolitik(Gambar 60-1). Dua rantai insulin membentuk struktur empat asam amino utama dan penghilangan peptida Cyang sangat teratur dengan daerah a-hetiks pada tiap (Gambar 60-1). Endopeptidase bergantung-Ca2r ini di-rantainya. Dalam larutan, insulin dapat berupa monomer, temukan pada granulgranul sel pulau Langerhans dandimer, atau heksamer. Dua molekul Zn2' terkoordinasi di pada selse/ neuroendokrin lain, Perubahan proinsulin menjadi insulin hampir seluruhnya pada waktu sekresl,dalam heksamer, dan bentuk insulin ini kemungkinan Oleh sebab itu, sejumlah ekuimolar peptida C inaktif dandisimpan dalam granuLgranul sel B. Heksamer insulin insulin dilepaskan ke dalam sirkulasi, dan peptida C ber- fungsi sebagai rndeks sekresl insulin yang berguna dalamjuga termasuk dalam sebagian besar sediaan berkonsen-trasi tinggi yang dipakai untuk terapi. Ketika konsentrasi mengukur massa se/ B dan dalam mengidentifikasiturun hingga kadar fisiologis (nM), hormon inlberdisosiasl pasien dengan injeksi insulin.buatan atau tumor peng-menjadi monomer, yang kemungkinan besar merupakan hasil-insulin. Karena t,,, proinsulin dalam sirkulasi jauhbentuk yang aktif secara biologis. lebih lama daripada insulin, hingga 20% insulin imuno- reaktif di plasma'dapat mewakili proinsulin dan senyawa I n sul i n me rup aka n ang g ota fa m il i fa kto r peft u m b u h anmirip-insulin (insulinJike growth factor [GF]). IGF-1 dan antaranya.IGF-2 memilikistruktur yang homolog dengan proinsulin,tetapi ekuivalen peptida C proinsulin yang sedikit tidak Pengaturan Sekresi lnsulinmenghilang pada protein yang matang. Berlawanandengan insulin, IGF diproduksi di banyak jaringan dan Sekresl insulin sangat diatur unluk mempertahankancenderung berperan penting dalam pengaturan per- konsentrasi glukosa darah yang stabil selama puasatumbuhan daripada pengaturan metabolisme, maupun sedang makan. Pengaturan ini dicapai dengan berbagai nutrien, hormon gastrointestinal (Gl), hormond*Sintesis, Sekresi, Distribusi, Degradasi pankreatik, dan neurotransmiter otonom yang salingInsulin PRODUKSI INSULIN Pulau Langerhans mengan-dung empat tipe sel urama, tiap-tiap sel mensintesis dan 988
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikemik oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 989 55 53 st i,cf't:'r lrf l1;'i11\" $ R,ortt:* *^ GAMBAR 60-1 Proinsulin manusia dan perubahannya menjadi insulin.t:-t\"t,s t Urutan asam amino proinsulin manusia di- gambarkan di samping. Dengan pemutus- an proteolitik, empat asam amino utama (residu 31, 32, 64, dan 65) serta peptida penghubung dihilangkan, mengubah pro- insulin menjadi insulin. Tempat kerja endo- peptidase PC2 dan PC3 ditunjukkan di samping.memengaruhi secara terkoordinasi. Glukosa, asam konsentrasi glukosa fislo/ogrs, Peran glukokinase sebagalamino, asam lemak, dan badan keton menstimulasi sensor g/ukosa divalidasi oleh keterkaitannya dengansekresi rnsu/ln. Pada umumnya, tiap kondisi yang meng-akfrvasl slstem saraf simpatik (contohnya, hipoksia, hipo- diabetestipe 2onset-dewasa pada orang muda (maturity-glikemia, olahraga, hipotermia, operas| atau luka bakarparah) menekan sekresi insulin dengan menstimulasi onset diabetes of fhe young [MODY]), suatu bentukreseptor ar-adrenergik. Antagonis reseptor a r-adrenergik monogenik dlabefes yang jarang terjadi. Mutasi gluko-diperkirakan meningkatkan konsentrasi insulin basal di kinase ini, yang membentuk kemampuannya dalamplasma, sedangkan antagonis reseptor Br-adrenergik memfosforilasi glukosa, meningkatkan nilai ambangme n urunkan kon sentrasi i n i. bdfas pelepasan insulin terstimulasi-glukosa dan pada Glukosa, stmu/us utama terhadap sekresi insulin, akhimya rnenyebabkan DM.menyebabkan kerja berbagai senyawa pensekresi lain- Kenaikan pada substrat yang dapat teroksidasinya, Glukosa lebih efektif memicu sekresi insulin ketika (contohnya, glukosa dan G-6-P) meningkatkan produksidiberikan melalui oral daripada diberikan mel alui intravenakarena rute oral menginduksi pelepasan hormon Gl dan KATP, yang kemudian menghambat saluran sensitif-menstimulasi aktivitas saraf vagus. Beberapa hormon Gl ATP. Penurunan pada konduktansi K ini menyebabkanmemicu sekresl insulin, yang paling kuat adalah peptida E, meningkat, membuka kanal Ca2' sensitif-tegangan;insulinotropik bergantung-glukosa (glucose-dependentinsulinotropic peptide IGlP], juga dikenal sebagai peptida kemudian Ca2r bekerja sebagal pense kresi insulin. Kanalinhibitori gastrointestinal) dan peptida-l mirip-glukagon K sensitif-ATP pada sel B merupakan oktamer yang(glucose-like peptide-1 IGLP:1 ]). Sekresi insu/ln te rin d uksi-gl ukosa berstfaf dwif ase : terdiridari empat subunit Kr 6.2 dan empat SUR1. Kedua subunit tersebut mengandung domain pengikalnukleo-fase pertama mencapai puncak setelah 1-2 menit dandurasinya pendek; fase kedua memiliki onset teftunda, tida; Kir 6.2 terlihat memperantaral respons inhibitoriter-tetapi durasi yang lebih. panjang. hadap ATP; SURl mengikafADf diazoksida pengaktivasi Sel B istirahat terhiperpolarisasi, dan depolarisasi kanal, serta inhibitor kanal (dan pemicu sekresi insulin)terinduksiglukosanya ini menyebabkan sekresi insulin. sulfonilurea dan meglitinida,Glukosa memasuki sel B melalui transpor telasilitasiyang diperantarai oleh GLUTZ, suatu subtipe speslfik DISTRIBUSIDAN DEGRADASIINSULIN Insulinber-transpofter glukosa. Selanjutnya, gul a tersebut difosfori- sirkuiasi di darah sebagai monomet dan volume distri-lasi oleh glukokinase untuk membentuk glukosa-6-fosfat businya hampir sebesar volume cairan ekstraseluler.(G-6-P) K,yang relatif tinggi (10-20 mM) menyebabkan Pada kondisi puasa, pankreas mensekresi sekrtar 40 pgglukokinasi untuk berperan penting dalam pengaturan (1 unit) insulin/jam ke dalam vena portal untuk men- capai konsentrasi insulin dalam darah portal sebesar 2-4 ng/ml (50-100 punit\"lmL) dan pada sirkulasi perifer sebesar 0,5 ng/ml (12 Vunitlrr.L) atau -0,1 nM. Setelah ingesti makanan, terdapat kenaikan yang cepat pada konsentrasi insulin dalam darah portal, diikuti oleh
990 sechN XII Hormon dan Antagonis Hormonpeningkatan yang pararel namun lebih kecil pada sir- perantarai.difusi terfasilitasi glukosa yang tidak ter- gantung Na. ke dalam sel-sel. Insulin menstimulasikulasi perifer. transpor glukosa dengan memicu translokasi vesikel intraseluler yang mengandung tansporter glukosa t,,, plasma insulin umumnya -5-6 menit, tetapi GLUT4 dan GLUT1 ke membran plasma (Gambar 60-2). Transporter kembali ke reservoir intraselulerdapat meningkat pada diabetik yang membentuk anti- pada penghilangan insulin.bodi anti-insulin. t,,, proinsulin lebih lama daripadainsulin, dan proinsulin menyusun -10% insulin imuno- REGULASI METABOLISME GLUKOSA Difusi ter-reaktif di plasma. Karena kekuatan proinsulin hanya fasilitasi glukosa ke dalam sel di bawah gradien konsen- trasi ditentukan oleh fosforilasi glukosa. Pengubahan2o/o dari insulin, konsentrasi insulin yang efektif secara glukosa menjadi glukosa-6-fosfar (G-6-P) dikerjakanbiologis lebih rendah daripada yang diperkirakan me- oleh salah satu dari famili heksokinase. Heksokinase IV,lalui immunoassay. Peptida C disekresikan dalam atau glu ho hinase, diekspresikan bersama dengan GLUT2jumlah yang ekuimolar dengan insulin, rerapi konsen- di hati dan sel B pankreatik dan diatur oleh insulin. Heksokinase II ditemukan bersama dengan GLUT4 ditrasi molarnya di plasma lebih tinggi karena tu2-nya otot rangka dan jantung serta di jaringan adiposa, danyang lebih panjang (-30 menit). juga diatur secara transkripsional oleh insulin. Degradasi insulin terjadi rerurama di hati, ginjal, G-6-P merupakan substrat titik-cabang yang dapatdan otot. Sekitar 50%o insulin yang mencapai hati memasuki beberapa jalur. Setelah isomerisasi menjadimelalui vena portal dirusak dan tidak akan mencapai G-l-B G-6-P dapat disimpan sebagai glikogen (insulinsirkulasi umum. Insulin difiltrasi oleh glomerulus ginjaldan direabsorpsi oleh tubulus, yang juga mendegradasi meningkatkan aktivitas glikogen sintase); G-6-P dapatinsulin. Gangguan fun gsi ginj al yang parah memengaruhi memasuki jalur glikolitik (yang menyebabkan produksibersihan insulin hingga tingkat yang lebih tinggi dari- ATP); dan G-6-P juga dapat memasuki jalur pentosepada penyakit hepatik. Degradasi hepatik insulin be- fosfat (menyediakan NADPH). Efek insulin pada enzimkerja mendekati kapasitas maksimumnya dan tidak metabolik seluler sangat banyak dan umumnya diperan- tarai dengan memodulasi aktivitas protein kinase dandapat mengompensasi kehilangan hormon ini akibat fosfoprotein fosfatase. Gambar 60-2 menunjukkankerusakan ginjal. peristiwa sinyalisasi setelah pengikatan insulin pada KERJA SELULER INSULIN Jaringan target insulin reseptor membrannya.utama untuk pengaturan homeostasis glukosa adalahhati, otot, danlernak, tetapi insulin jugJmenghaiilkan REGULASITRANSKRIPSI GEN Kerja utama insulinefek pengatur yang kuat pada tipe-tipe sel lain. Insulin adalah pengaturan transkripsi lebih dari 100 gen spe-menstimulasi penggunaan dan penyimpanan intraseluler sifi k. Insulin menghambat transkripsi fosfoenolpiruvat karboksikinase, berkontribusi terhadap penghambatanglukosa, asam amino, dan asam lemak, serta menghambat glukoneogenesis oleh insulin; efek insulin ini dapatproses katabolik seperti pemecahan glikogen, lemak, danprotein. Insulin melakukan hal ini dengan menstimulasi menjelaskan kenapa hati memproduksi glukosa berlebihtranspor substrat dan ion ke dalam sel, memicu trans- pada keadaan resisten-insulin yang dikarakterisasi olehlokasi protein di antara kompartemen seluler, meng- DM tipe 2.aktivasi dan menginaktivasi enzim-enzim spesifik, dan RESEPTOR INSULIN Insulin memulai kerjanya de-mengubah jumlah protein dengan cara mengubah ke- ngan berikatan pada permukaan sel reseptornya. Resep-cepatan transkripsi dan translasi nRNA (Gambar 60-2). tor insulin terdapat pada hampir semua sel, rermasuk tidak hanya target klasik untuk kerja insulin (yakni, Beberapa efek insulin muncul dalam hitungan detik hati, otot, dan lemak), tetapi juga target nonklasikatau menit, termasuk aktivasi sistem rranspor glukosa seperti sel darah yang bersirkulasi, neuron, dan sel-seldan ion, modifikasi kovalen pada enzim (yakni, fosfo- gonad.rilasi atau defosforilasi), dan beberapa efek pada trans-kripsi gen (yakni, penghambatan gen fosfoenolpiruvatkarboksikinase). Efek pada sintesis protein dan trans-kripsi gen memerlukan waktu berjam-jam, sedangkanefek pada proliferasi dan diferensiasi sel dapat mem-butuhkan waktu berhari-hari. REGULASITRANSPORGLUKOSA Stimulasi trans- Reseptor insulin adalah suatu glikoprotein transmembranpor glukosa ke dalam otot dan jaringan adiposa merupa- yang terdiri dai dua subunit a 135 kDa dan dua subunitkan respons utama terhadap insulin. Glukosa memasukisel melalui difusi terfasilitasi melalui salah satu famili B 95 kDa; subunit-subunit tersebut terhubung oleh ikatandari lima transporrer glukosa, GLUT 1-5, yang mem- disulfida untuk membentuk suatu heterotetramer B-e-c-B (Gambar 60-2). Kedua subunit ini berasal dai suatu
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikemik Oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 991 Glukosa ^,. Ekstraseluler Translokasi r lntraseluler GLUT 4 Glukosa/ffi sigJ .-7 ./ Glut4 ' fHersorinaseL l--*.- JK || !-c7au*t] W4 ffffisilF#F G.6-P Y,/t I + IMAP Vesikel I intraselulerkinase v /\I l I Y t I i\" .t. .s1. Y Sintesis protein Sintesis JalurMitogenesis glikogen metabolikGAMBAR 60.2 Jalur sinyalisasi insulin. lkalan insulin pada reseptor membran plasmanya mengaktivasi jalurperistiwa sinyalisasi downstream. Pengikatan insulin mengaktivasi aktivitas tirosin kinase intrinsik pada reseptordimer,menyebabkan fosforilasi tirosin (Y-P) pada subunit B reseptor dan sejumlah kecil substrat speslflk (dalam kotak): proteinsubsirat reseptor insulin (insulin receptor substrate flRSl), Gab-1 dan Shc; di dalam membran, reservoir kaveolar padareseptor insulin memfosforilasi kaveolln (Cav), APS, dan Cb1, Protein-protein terfosforilasi-tirosin ini berinteraksi denganjalur sinyalisasi melalui domain SH2 dan SH3 untuk memperantarai efek insulin, dengan efek spesiflk insulin dihasilkandari tiap jalur. Pada jaringan target seperti otot rangka dan adiposa, peristiwa utamanya adalah translokasi transporterglukosa GLUT4 dari vesikel lntraseluler ke membran plasma; translokasi ini distimulasi baik oleh jalur kaveolar maupunnonkaveolar. Pada jalur nonkaveolar, aktivasi Pl3K sangat penting,-dan PKB/Akt (ditaut di membran oleh PlP,) dan/ataubentuk atipikal PKC terlibat, Pada jalur kaveolar, prolein kaveolar flotilin melokalisir kompleks sinyalisasi ke kaveola; jalursinyalisasi melibatkan serangkaian interaksi domain SH2 yang menambahkan protein adaptor Crkll, protein penukarnukleotida guanin C3G, dan protein pengikat-GTP kecil, TC10. Jalur ini diinaktivasi oleh fosfatase fosfoprotein spesiflk(contohnya, PTBlB) dan kemungkinan oleh kerja protein kinase SeriThr. Selain kerja yang ditunjukkan, insulin jugamenstimulasi membran plasma Na-,K.-ATPase melalui mekanisme fang masih sedang dipelajari; hasilnya berupapeningkatan dalam aktivilas pompa dan akumulasi akhir K- di sel91NGKATAN: APS, protein adaptor dengan domain PH dan SH2; CAP, protein terasosiasi Cbl; Crkll, regulator virus tumorayam pada kinase ll; GLUT4, transporterglukosa 4; Gab-1, pengikatterasosasi-Grb-2; MAP kinase, protein kinaseteraktivasi-mitogen; PDK, kinase bergantung-fosfoinositid; Pl3 kinase, fosfatidilinositol-3-kinase; PlP3, fosfatidillnositoltrifosfat; PKB, protein kinase B fiuga disebutAkt); aPKC, isoform atipikal protein kinase C; Y residu tirosin; Y-P, residutirosin terfosforilasi.molekul prekursor rantai-tunggal yang mengandung FOSFORILASI TIROSIN DAN RANGKAIAN KERJAseluruh urutan subunit a dan B yang dipisahkan oleh INSULINsuatu terhpat pemrosesan yang terdiri dari empat residu Resepfor untuk insulin dan IGF-1 termasuk dalam familiasam amino dasar. Seluruh subunit a berada di ekstra- reseptor kinase tirosin, dan aktivitas tirosin kinase penting bagi sinyallsasi insulin (Gambar 60'2). Reseptor yangseluler dan mengandung domain pengikat-insulin, teraktivasi mengalami otofosforilasi, yang mengaktivasi aktivitas tirosin kinasenya terhadap substraf lain, ter-sedangkan subunit B merupakan protein transrnembran utama keempaf substraf reseptor insulin IRS-1, 2, 3, danyang memitiki aktivitas protein tirosin kinase. Setelahinsulin terikat, resepfor teragregasi dan terinternalisasi 4, sefta protein IRS tefosforilasl Shc Tirosin meng-dengan cepat. Karena antibodi reseptor anti-insulin gunakan jalur sinyalisasi melalui interaksi antara domainbiv alen (bukan monavalen) tertaut-silang dengan reseptor SH2 dan fosfotirosin, mengambil protein-protein seperli SHP2, Grb2, dan SOS dan menghasilkan aktivasi MAPyang berdekatan dan menyerupaikeria insulin, dimerisasi kinase dan Pl3K, yang mentransduksi banyak efekreseptor diketahui sangat penting bagi transduksi sinyal.Sete/ah internalisasi, reseptor dapat didegradasi ataudidaur kembali ke permukaan sel.
992 sA,cIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon selular insulin Reseplor IGF-1 menyerupai reseptor Iokus B dan DR, dan kompleks HLA diketahui berperan insulin dan menggunakan jalur sinyalisasi yang mirip; penting dalam respons imun. Akan tetapi, pemicu ten selanjutnya, kedua reseptor tersebut mengikat ligan satu hadap respon imun inibelum diketahui. pada sekitar 10% sama lain, meskipun afinitasnya rendah. Selain itu, heterodimer IGF-1 dan reseptor-insulin dapat bergabung kasus DM tipe 1 yang baru, tidak terdapat bukti insutitis me mbe ntuk hete rotetram e r h i bi d. autoimun. Oleh sebab itu, ADA dan Wortd HealthDiabetes Melitus dan Efek FisiologisInsulin Organization (WH)) membagi penyakit ini menjadi sub-DM terdiri atas sejumlah gangguan yang dikarakterisasi tipe autoimun (1A) dan idiopatik (18).oleh hiperglikemia; perubahan metabolisme lipid, karbo-hidrat, dan protein; serta peningkatan risiko komplikasi Apapun penyebabnya, hasil akhir pada DM tipe 1 adalah kehilangan sel B pankreatik dalam jumtah banyakakibat _penyakit vaskular. Sebagian besar pasien dapat dan selektif serta keadaan defisiensi insutin absotut.diklasifikasikan secara klinis menjadi pasien DM tipe t Pada DM tipe 2, massa sel-B umumnya berkurang hingga -50%. Saat diagnosr's, hampir semua pendeita DM tipeatau tipe 2. Kriteria menurut Asosiasi Diabetes Amerika 2 mengalami penurunan besar dalam sekresi insulin(ADA) untuk diagnosis DM mencakup gejala-gqala fasa-pertama sebagai respons terhadap adanya glukosa(contohnya, poliuria, polidipsia, dan kehiling\"n t.r\"t intravena, meskipun beberapa abnormalitas set B inibadan tanpa alasan) serra konsentrasi gula plaima acak dapat disebabkan oleh desensdrsasi oleh hiperglikemiayang lebih besar dari 200 mgl dL ( 1 1 , 1 mM);konsentrasi kronis.glukosa plasma puasa lebih dari t26 mg/dl (Z mM),atau konsentrasi glukosa plasma lebih diri 200 mgldL Umumnya semua bentuk DM disebabkan oleh(11 mM) 2 jam setelah ingesti muaran glukosa oral. penurunan konsentrasi insulin yang bersirkulasi (defi- tnsiden diabetes sangat bervaiasi di seturuh dunia. Di siensi _insulin) dan penurunan respons jaringan perifer terhadap insulin (resistensi insulin). Abnormalitas ini AS, 5-10% dari seluruh pasien diabetes mendenta DM menyebabkan perubahan pada metabolisme karbo- tipe 1, dengan inslden sebesar 18n00.000 penduduU hidrat, lipid, keton, dan asam amino; ciri utama sindrom tahun. Mayoritas pasien diabetes (-90% di AS) menderita ini adalah hiperglikemia. DM tipe 2. Tingkat insiden DM tipe 2 meningkat seiring peftambahan umur, dengan tingkat rata+ata sekitar Insulin menurunkan konsentrasi glukosa dalam ' 440/100.000/tahun pada pria berusia 60 tahunan di AS. darah dengan cara manghambat produksl glukosa hepa- Baik komponen lingkungan maupun genetik meme- tik dan dengan menstimulasi ambilan dan-metabolisme ngaruhi risiko berkembangnya DM. Faktor-faktor initen definisi lebih jelas untuk DM tipe 2, Obesftas merupakan glukosa oleh otot dan jaringan adiposa (Thbel 60-l). faktor risiko utama, dan 80-90% pasien DM tipe 2 di AS Kedua efek penting ini terjadi pada konsentrasi insulin menderita obeslfas, Penelitian juga mendukung dasar yang berbeda. Produksi glukosa dihambat maksimum genetik yang kuat untuk DM tipe 2. Pada sejumlah kecil pasien, dasar genetik untuk DM tipe 2 telah ditentukan. setengahnya oleh insulin'pada konsentrasi sekitar 20 Mutasi pada glukokinase menyebabkan gangguan oto- punit/ml, sedangkan penggunaan glukosa distimulasi som dominan MODY2; pasien-pasien ini mengalami maksimum setengahnya pada konsentrasi sekitar 50 kenaikan riilai ambang glikemik untuk pelepasan insulin punit/mL. yang menyebabkan hiperglikemia ringan yang kontinu. Pada kedua tipe diabetes, glukagon (meningkat pada Mutasi gen-tunggal lain menyebabkan MODy tipe tain, temasuk yang memengaruhi faktor transkripsi pankreatik. pasien yang tidak diobati) melawan efek hepatik iniulin Untuk DM tipe 1, tingkitt pewarisan untuk kembar dengan menstimulasi glikogenolisis dan glukoneogene- identik hanya sebesar 25,50% dan pengaruh lingkungan mempunyai peranan yang penting. DM tipe 1 melibatkan sis, tetapi hanya memiliki efek yang relitif kecil pada serangan autoimun pada sel B pankreatik. Antibodi ter- hadap antigen sel-sel pulau Langerhans terdeteksi pada qelggunaan glukosa perifer. Oleh sebab itu, pada pasien hingga B0% pasien pendeita DM tipe 1 segera setetah diagnosis atau bahkan sebelum onset penyakit klinis, DM diabetik (penekanan sinyalisasi insulin dan irlperglttka- tipe 1 berkaitan dengan alel antigen teukosit manusia (human leukocyte antigen [HLA]) spesifik, terutama pada gonemia) terjadi peningkatan produksi glukosi hepatik, penuru.nan ambilan glukosa perifer, dan penurunan pelubahan glukosa menjadi glikogen di hari. Perubahan pada sekresi insulin dan glukagon sangar memengaruhi merabolisme lipid, keton, dan protein. Pada konsentrasi di bawah yang diperlukan untuk men- sdmulasi ambilan glukosa, insulin menghambat lipase sensitif-hormon di adiposa dan menghambat hidrolisis :j-p\"1\"1 trigliseiida. Hal ini berlawlnan dengan kerja dan hormon periumbuh- lipolitik katekolamin, kortisol, an serta menurunkan konsentrasi gliserol (substrat untuk glukoneogenesis) dan asam lemak bebas (substrat untuk
BAB 60 Insulin, Senyawa uipoglikemik Oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 993Tabel 60-1Kerja Hipoglikemik lnsulinHati Otot Jaringan AdiposaMenghambat produksi glukosa hepatik (menurunkan Menstimulasi ambilan glukosa Menstimulasi ambilan glukosa (jumlahnya sedikit glukoneogenesis dan glikogenolisls) jika dibandingkan dengan otot) Menghambat aliran prekursorMenstimulasi ambilan glukosa hepatik glukoneogenik ke hati (contohnya, Menghambat aliran prekursor glukoneogenik ke hati alanin, laktat, dan piruvat) (gliserol) dan menurunkan substrat energi untuk glukoneogenesis hepatik (asam lemak tidak teresterifi kasi)produksi badan keton dan bahan bakar yang diperlukan sintesis protein, dan peningkatan pelepasan asam aminountuk glukoneogenesis). Kerja insulin ini berkurang rantai-cabang dari hati.pada DM, menyebabkan peningkatan glukoneogenesis Karakteristik yang hampir fatognomonik pada diabetes melitus adalah penebalan membran dasardan ketogenesis. kapiler. Penyempitan lumina pembuluh yang progresif Hati memproduftsi badan keton dengan mengoksi-dasi asam lemak bebas menjadi asetil KoA, yang kemu- menyebabkan perfusi organ-organ tertentu yang tidak memadai, berkontribusi terhadap komplikasi utamadian diubah menjadi asetoasetat dan B-hidroksibutirat.Tahap awal pada oksidasi asam lemak adalah pemindahan diabetes, termasuk ateroslderosis prematur, glomerulo- sklerosis interkapiler, retinopati, neuropati, dan ulserasi,asam lemak ke dalam mitokondria. Enzim yang esensialuntuk proses ini, asilkarnitin transferase, dihambat oleh serta Bangren pada ekstremitas.malonil KoA intramitokondria, salah satu produk sin- Telah dihipotesakan bahwa faktor yang bertanggungtesis asam lemak. Pada umumnya, insulin menghambat jawab terhadap perkembangan sebagian besar kompli-lipolisis, menstimulasi sintesis asam lemak (sehingga kasi DM adalah terpaparnya jaringan terhadap pening-menaikkan konsentrasi malonil KoA), serta menurunkan katan konsentrasi glukosa daiam jangka waktu yangkonsentrasi hepatik karnitin; semua faktor-faktor ini panjang. Hasil dari Diabetes Control and Complication Test (DCCT) tanpa diragukan menunjukkan bahwamenurunkan produksi badan keton. Sebaliknya, gluka-gon menstimulasi produksi badan keton dengan cara sebagian besar komplikasi diabetik berasal dari terpapar-meningkatan oksidasi asam lemak serta menurunkan nya jaringan terhadap peningkaian konsentrasi glukosa.konsentrasi malonil KoA. Pada pasien DM tipe 1, DCCT membuktikan bahwa peningkatan kontrol gli- kemik dari hari ke hari pada pasien DM tipe 1 dapat defisiensi insulin dan kelebihan glukagon menghasilkan menurunkan komplikasi diabetik secara drastis. Studikondisi hormonal yang mempermudah ketogenesis dan lanjutan menunjukkan bahwa terapi intensif menurun- dapat menyebabkan ketoasidosis. kan kejadian merugikan pada kardiovaskular dan penu- Insulin juga meningkatkan transkripsi lipoplotein runan risiko retinopati dan nefropati progresifbertahan selama sedikitnya 4 tahun, meskipun kontrol glikemik lipase pada endotelium kapiler. Jadi, hipertrigliseride- yang ketat tidak dipertahankan. Kontrol yang sangat mia dan hiperkolesterolemia sering terjadi pada pasiendiabetes yang t'idak diobati atau tidak diobati secara ketat terhadap glukosa darah memberikan keuntungan memadai. Selain itu, defisiensi insulin dapat menyebab- yang mirip pada pasien dengan diabetes tipe 2.kan kenaikan produksi WDL. Efek toksik hiperglikemia berhubungan dengan Peran utama insulin dalam metabolisme protein pembentukan dan akumulasi produk seperti protein dan lipid terglikosilasi. (AGE) Aduanced glycosylation umumnya terjadi hanya pada pasien diabetik dengan end-products mengeluarkan sinyal melalui reseptorkontrol glikemik yang secara kontinu buruk. Insulin untukAGE (RAGE) sehingga mengubah stres oksidatif, menstimulasi ambilan asam amino dan sintesis protein luka infamasi, dan berbagai respons lain yang dapatserta menghambat degradasi protein pada otot dan berkontribusi pada keadaan patologis diabetes. Padajaringan lain. Kenaikan perubahan asam amino menjadi kenaikan glukosa darah, hemoglobin (Hb) menjadi glukosa juga berakibat pada kenaikan p.roduksi dan terglikosilasi pada amino terminal valin, membentuk ekskresi urea dan amonia. Selain itu, terdapat kenaikan Hb Ar., konsentrasi yang menunjukkan keparahan dan konsentrasi asam amino rantai-cabang yang bersirkulasi sebagai akibat dari peningkatan proteolisis, penurunan
994 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon mg/dL. Standar internasional saat ini adalah campuran insulin sapidan babidan mengandung 24 uniUmg. Sedia-durasi keadaan hiperglikemik dan dapat diuji secara an homogen insulin manusia mengaidung antara 25 dan 30 uniUmg. Hampir semua sediaan insulin komersial di-klinis. buat pada konsentrasi 100 uniUmL, yakni sekitar 3,6 mg insulin per millimeter (0,6 mM). Insulin juga tersedia pada Komplikasi yang serius pada terapi intensif adalah larutan yang lebih pekat (500 unit/mL) untuk pasien yang reslsfen terhadap hormon ini. peningkatan lnsiden hipoglikemia parah. Oleh sebab itu, pand u an AD A u ntuk pe ngob atan me ncaku p ko ntraind ikasi KLASIFIKASI INSULIN untuk mengimplementasikan kontrol metabolik yang lnsulin Kerja-Pendek dan Kerja.Cepat ketat pada bayi berusia kurang dari 2 tahun dan perhatian Umumnya, insulin kerja-pendek merupakan larutan insu- yang sangat besar pada anak-anak berusia 2-7 tahun karena hipoglikemia dapat menganggu perkembangan lin zink kristal reguler (injeksi insulin) yang dilarutkan otak. Pasien yang lebihlua dengan afteriosklerosis yang dalam dapar pada pH netral. Sediaan ini memiliki onset signifikan juga dapat rentan terhadap luka permanen kerja yang cepat, namun durasinya pendek (Tabel 60-2). Kini, insulin rekombinan termodifikasi telah diperkenal- akibat hipoglikemia. Oleh sebab itu, terapi untuk DM tipe kan dengan onset yang bahkan lebih cepat dan durasi kerja yang lebih pendek; oleh sebab itu, obat-obat ini di- 1 dan tipe 2 saat ini berlujuan pada kontrol metabolik istilahkan sebagai insulin \"kerja-cepat\". yang ketat, selalu mengingat risiko hipoglikemia yang lnsulin kerja-pendek (yakni, regulef umumnya di- parah pada masing-masing pasien. injeksikan secara subkutan 30-45 menit sebelum makan,Terapi Insulin dan juga dapat diberikan secara intravena atau intra-Insulin merupakan pilihan utama untuk pengobatan muskular. Sefe/ah injeksi intravena, konsentrasi glukosahampir semua pasien DM tipe I dan DM tipe 2. Jika darah menurun dengan cepat, umumnya mencapai kadar terendah pada 20-34 menit. Tanpa adanya infus insulindiperlukan, insulin dapat diberikan melalui intravenaatau intramuskular; namun, pengobatan jangka-panj ang yang terus-menerus, hormon cepat dibersihkan, danumumnya bergantung pada injeksi subkutan hormon hormon kontra+egulasi (contohnya, glukagon, epinefrin,tersebut. Pemberian subkutan insulin berbeda dari kortisol, dan hormon pertumbuhan) mengembalikan glu- kosa plasma pada keadaan awal dalam 2-3 jam. Tanpasekresi fisiologis insulin pada sedikitnya dua cara utama: adanya respons kontra-regulasi normal (contohnya, padaKinetika tidak mereproduksi peningkatan yang cepar pasien diabetik dengan neuropati otonom), glukosaserta penurunan sekresi insulin yang normal sebagai plasma akan tetap tertekan selama beberapa jam setelahrespons terhadap masuknya nutrisi, dan insulin berdifusi bolus insulin sebesar 0,15 unit/kg karena kerja seluler insulin diperpanjang melebihi bersihannya dari plasma.ke dalam sirkulasi perifer dan bukan dilepaskan kedalam sirkulasi portal; sehingga efek langsung insulin lnsulin reguler umumnya diberikan melalui subkutan, sering dalam kombinasi dengan sediaan kerja-sedangyang disekresikart pada proses-proses metabolik hepatik atau kerja-panjang. Formulasi dapar insulin regulerdapat menghilang. Akan tetapi, ketika pengobatan khusus tersedia untuk penggunaan dalam pompa infusseperti ini dilakukan secara hati-hati, keberhasilan yang subkutan yang kemungkinan besar tidak mengkistal di tabung selama jenis terapi ini dilakukan dengan infusmemadai dapar dicapai. yang lambat. Sediaan insulin diklasifikasikan menurut durasi lnsulin asli dalam insulin reguler membentuk heksa-kerianya, yakni kerja cepat, pendek, sedang, dan panjang mer yang memperlambat absorpsl dan mengurangidan menurut spesies sumbernya-manusia atau babi.Insulin manusia (uuvurrN, NovorrN) rersedia luas, puncak insulin yang diinjeksikan secara subkutan se,sudahsama seperti insulin babi, yang beibeda dari insulinmanusia hanya pada satu asam amino (alanin dan bukan makan. Farmakokinetk ini nenstimulasi pengembangantreonin pada posisi B30). Insulin manusia, dihasilkan analog insulin kerja-cepat yang mempeftahankan konfi-dengan menggunakan teknologi DNA rekombinan, gurasi monomer atau dimer, Beberapa senyawa tersebut saat initelah tersedia untuk penggunaan klinis. Analog inilebih mudah larut dalam air daripada insulin babi berkatadanyatambahan gugus hidroksil. Sebagian besar sedia- diabsorpsi tiga kali lebih cepat daritempat subkutan dai- pada insulin manusia. Akibatnya, terdapat peningkatanan saat ini tersedia pada pH netral, yang meningkatkan konsentrasi insulin plasma yang lebih cepat dan responsstabilitas dan dapat disimpan dalam suhu kamar selama hipoglikemik yang lebih awal. lnjeksi analog insulin yangbeberapa hari. SATUAN UNIT Dosls rnsuiin dinyatakan dalam unit. Satu unit insulin sama dengan jumlah yang diperlukan untuk mengurangi konsentrasi gula darah pada kelinci puasa sebesar 45
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikemik Oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 995Tabel 60-2Sifat Sediaan lnsulin yang Tersedia Saat lni Kerja, Jamt Protein Kandungan Zink,unitTipe Tampilan Tambahan mg/100 Dapar* DurasiCepat/Pendek Jernih Tidak ada 0,01-0,04 Tidak ada 0,5-0,7 1,5-4 5-8 Tedarut biasa (kristal) Jernih Tidak ada 0,02 Fosfat 0,25 0,5-1,5 2-5 Lispro Jernih Tidak ada 0,0196 Fosfat 0,25 0,6-0,8 3-5 Aspart Jernih Tidak ada Tidak ada Tidak ada Glulisin 0,5-1,5 1-2,5Sedang Keruh Protamin 0,016-0,04 Fosfat 1-2 6-12 18-24 NPH (isofan) Keruh Tidak ada 0,2-0,25 Asetat 1-2 6-12 18-24 Lente 4-o 16-18 20-36 Keruh Tidak ada 0,2-0,25 Asetat 4-6 14-20 24-36Lambat Keruh Protamin 0,2-0,25 Fosfat 2-5 5-24 18-24 Ultralente Jernih Tidak ada 0,03 Tidak ada 1-2 4-14 6-24 Protamin zink Jernih Tidak ada 0,065 Fosfat Glargin Detemir*Sebagian besar sediaan insulin tersedia pada pH7 ,2-7 ,4, Glargin dan Detemir tersedia pada pH 4,0,tlni merupakan perkiraan, Terdapat banyak variasi dari satu pasien ke pasien lainnya dan dari waktu ke waktu pada masing-masing pasiendiberikan 15 menit sebelum makan membeikan kontrol Analog insulin kerja-cepat yang kefrga, insulin glu-glikemik yang sama dengan injeksi insulin manusia yang lisin (ncrom) tersedia untuk penggunaan di AS. Padadiberikan 30 menit sebelum makan. senyawa ini, asam glutamat menggantikan lisin pada Karena onsetnya yang cepat, analog insulin kerja- 829, dan lisin menggantikan asparagin pada 823, jugacepat dapat diinjeksikan segera sebelum atau sesudah mengurangi penggabungan-di1i dan memungkinkan di-makan. Faldonfal<tor sepefti gastroparesis atau anorek- sosiasl yang cepat menjadi monomer aktif dengan kine-sia dapat menyebabkan banyak pasien diabetik untuk tika yang mirip dengan insulin aspaft dan |ispro. lnsulinmakan dalam jumlah kalori yang lebih sedikit daipada glulisin juga disetujui oleh FDAuntuk penggunaan pompayang diduga. Karena farmakokinetiknya, analoE insulin infus insulin subkutan secara kontinu (continuous sub- cutaneous insulin infusion ICSl l]).kerja-cepat dapat diberikan sesudah makan berdasarkanjumlah makanan yang sebenarnya dikonsumsi, kemung- FDA baru-baru ini menyetujui insulin inhalasi untukkinan membeikan kontrol glikemik yang lebih baik dan penggunaan pada pasien dengan DM tipe 1 atau tipe 2.me ng urangi ri siko hipoglike mi a. Formulasi serbuk insulin manusia rekombinan (exueenfl ini diinhalasi melalui mulut sebelum makan menggunakan lnsulin lispro (nuuttoa) berbeda dariinsulin manusia alat inhalasi khusus. Meskipun efikasi insulin inhalasihanya pada pos/si B2B dan 829, dengan urutan yang di lebih jelas terlihat pada pasien DM tipe 2, persetujuan juga diberikan untuk penggunaan pada subjek denganbalik agar sesuai dengan urutan IGF-1, yang tidak ter DM tipe 1. Perhatian telah dilakukan pada penggunaan fo rmul asi inh al a si p ad a pa sien de ng a n pe nyakit p ul mo nergabung-diri (seltassociate). Sehubungan dengan insulin obstruktif kronis dan asma, dan penelitian tambahanreguler, prevalensi hipoglikemia berkurang hingga 20-30% dengan insulin lispro, dan kontrol glukosa, dinilai sedang dilakukan untuk kondisi-kondisi ini. Sediaandengan Hb Ap lebih baik secara signifikan namun ter- insulin inhalasi menyebabkan titer antibodi-antiinsulin yang tinggi, tetapi hal ini ternyata tidak memengaruhibatas (0,3-0,5%). lnsulin aspart (Novotoe) dibentuk dari penggantian farmakokineti k ob at atau me ng ang g u aldivitas pe n uru n an- glukosa.prolin pada B2B dengan asam aspartat. Perbandingandosis subkulan tunggal insulin aspaft dan insulin lispro lnsulin Kerja-Sedangpada pasien dengan DM tipe 1 menunjukkan profil insulinplasma yang sama. Pada uji klinis, insulin aspart dan lnsulin-insulin ini diformulasikan untuk terlarut secara Iebih bertahap ketika' diberikan secara subkutan; se-insulin lispro memiliki efek yang sama, dengan lajuhipoglikemia nol<turnal yang lebih rendah dibandingkandengan insulin reguler.
996 n ,ctAN XrI Hormon dan Antagonis Hormon atau Zn2r setelah beberapa jam, yang dapat memper- lambat absorpsi insulin kerja-pendek. Insulin NPH tidak hingga, durasi kerjanya menjadi lebih panjang. Dua memperlambat kerja insulin reguler ketika keduanya sediaan yang paling banyak digunakan adalah insulin dicampur sendiri oleh nasien atau ketika sudah tersedia Hagedorn protamin nekal (NPH) (suspensi insulin isofan) sebagai campuran. dan insulin lente (suspensi insulin zink). lnsulin NPH merupakan suspensi insulin dalam kompleks dengan lnsulin Kerja-Panjang zink dan protamin pada dapar fosfat. Insulin lente me- rupakan campuran dari insulin terkristalisasi (ultralente) I n suli n ultrale nfe (suspensi rns ul i n zi nk kerja-diperp anj an g) dan amorf (semilente) dalam dapar asetat, yang me- minimalisasi kelarutan insulin. Sifat farmakokin.etik insulin merupakan insulin kerja-panjang yang memiliki onset kerja-sedang manusia sedikit berbeda dari sediaan yang lebih lambat dan puncak kerja yang lebih panjang. insulin babi. lnsutin manusia memitiki onset yang tebih lnsulin ini dianjurkan untuk menyediakan konsentrasi cepat dan durasi kerja yang lebih pendek daripada insulin basal insulin yang rendah sepanjang hai. Dosis diberikan babi. Perbedaan ini dapat memunculkan masalah untuk sekali atau dua kali sehari disesuaikan dengan konsen- waktu yang optimum pada terapi malam hari; sediaan trasigula darah puasa. t,,rinsulin ultralente yang panjang insulin manusia yang dikonsumsi sebelum makan malam membuat penentuan dosis optimum menjadi sulit karena rhungkin tidak memberikan duraisi kerja yang memadai diperlukan beberapa hari pengobatan sebelum konsen- untuk mencegah hiperglikemia pada pagihari. Tidakten trasi insulin bersirkulasi pada keadaan tunak dicapai. dapat buldibahwa insulin lente atau insulin NPH memiliki efek farmakodinamik yang berbeda ketika digunakan lnsulin zink protamin tidak lagi tersedia di /S. Sediaan dalam kombinasi dengan insulin reguler (terlarut) dalam regimen dua kali sehari. lnsulin keqa-sedang biasanya insulin yang tersedia untuk penggunaan klinis di AS dibeikan sekali sehari sebelum sarapan atau dua kali ditunjukkan pada Tabel 60-3. sehari. Pada pasien dengan DM tipe 2, insulin kerja- sedang yang diberikan pada saat akan tidur dapat mem- Batasan farmakokinetik insulin ultralente telah me- bantu menormalkan gula darah puasa. Ketika insulin micu usaha untuk mengembangkan analog insulin uang lente dicampur dengan insulin reguler, beberapa insulin tidak memiliki puncak yang signifikan pada kerjanya. reguler dapat membentuk kompleks dengan protamin lnsulin glargin (uNrus) merupakan analog insulin manusiaTabel 60-3 kerja-panjang yang memitiki dua residu arginin yangSediaan lnsulin yang Tersedia di Amerika Serikat ditambahkan ke C terminal pada rantai B, dan glisin menglantikan molekul asparagin pada posisi A21 diTipe rantaiA. Glargin merupakan larutan jernih dengan pH 4,0Cepat/Pendek K,U P,S yang menstabilisasi heksamer insulin dan menghasilkan lnjeksi insulin (reguler) a absorpsi yang lama dan te rprediksi d ari jaringan subkutan. Lispro Karena pH-nya bersifat asam, insulin glargin tidak dapat Aspart R dicampur dengan sediaan insulin kerja-pendek atau Glulisln D kerja-singkat yang tersedia saat ini yang diformulasikan pada pH netral. Pada studi klinis, insulin glargin menye-Sedang R babkan hipoglikemia lebih sedikit, memiliki profil absorpsl SuspenSi insulin isofan (NPH) R \"tanpa puncak\" yang kontinu, dan memberikan cakupan Suspensi insulin zink (lente) insulin 24-jam sekali-sehari yang lebih baik daripada R insulin ultralente atau insulin NPH. Glargin dapatdiberikanLambat R kapanpun sepanjang hari dengan efikasi yang ekuivalen Suspensi zink insulin diperpanjang (ultralente) R dan tidak terdapat perbedaan pada frekuensi episode lnsulin glargin hipoglikemik. Glargin tidak berakumulasi setelah bebe- lnsulin detemir R rapa injeksi. RCampuran R lnsulin glargin dapat digunakan dalam kombinasi R dengan berbagai senyawa antihiperglikemik oral (ihal di 70% NPH/30% Reguler bawah) untuk menurunkan kadar glukosa plasma secara 50% NPH/50% Reguler efektif. Kombinasi insulin glargin dengan sulfonilurea Lispro75% Lispro Protamin/25% dan/atau metformin dapat menurunkan baik kadar glu- Aspart70% Aspart Protamin/30% kosa puasa (basal) maupun kadar glukosa setelah makan. Penggunaan insulin basal kerja-panjang tunggalsTNGKATAN: S, insulin standar; P, insulin hasil purifikasi; C, insulin konsentrat; R, tidak dapat mengendalikan kenaikan glukosa sesudahinsulin manusia rekombinan atau semisintetik. makan pada DM tipe 1 atau tipe 2 defisiensi-insulin. Pada studi klinis, glargin terbukti menormalisasi kadar glukosa puasa setelah pemberian sekali-sehari pada pasien
BAB 60 Insulin, Senyawa Uipoglikemik Oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 997 dengan DM tipe 2. Dosis glargin iarang harus dibagipada KEBUTUHAN HARIAN pasien DM tipe 1 yang sangat kurus dan sensttif-insulin untuk mencapai kadar glukosa puasa yang baik. fidak Produksi insulin oleh orang sehat, kurus, normal adalah antara 18 dan 40 uniUhari (-0,2-0,5 unUkg/hari). Sekitar sepefti sediaan insulin sebelumnya, tempat pemberian setengah dai jumlah ini disekresikan pada keadaan tidak memengaruhi profil waldu-keria glargin, )lah raga basal dan sekitar setengahnya sebagai respons terhadap juga tidak memengaruhi kinetika absorpsl glargin yang makanan. JadL sekresi basal adalah sekitar 0,5-1 unrt/ unik, bahkan ketika insulin diinieksikan ke dalam tangan jam; setelah pemasukan glukosa oral, sekresi insulin atau kaki yang bergerak. dapat meningkat hingga 6 uniUjam. Pada individu obes Pendekatan lain untuk memperpaniang keria analog dan resisten-insu/in, sekresl insulin dapat meningkat insulin terlarut adalah dengan menambahkan asam empat kali lipat atau lebih. Iemak jenuh pada gugus amino t. dari LysB29, meng- Pada pasien DM tipe 1 , dosis rata+ata insulin umum- ' hasilkan insulin termiristoilasi yang disebut insulin dete- nya 0,6-0,7 unit/kg/hari, dengan rentang sebesar 0,2-1 unit/kg/hari. Pasien obes umumnya memerlukan lebih mtr. Ketika insulin detemir diinieksikan secara,subkutan, banyak (sekitar 2 unit/kg/hari) karena resistensi iaringan perifer terhadap insulin. Pada nondiabetik, kebutuhan senyawa ini berikatan dengan albumin melalui rantai harian akan insulin dapat dibagi meniadi kebutuhan basal asam lemaknya. Ketika diberikan dua kalisehai, insulin dan kebutuhan sesudah makan. Dosis basa/ (umumnya 40-60% dosis harian total) menekan /poilsis, profeollsls, detemir memiliki profil wal<tu-keria yang lebih baik dan dan produksi glukosa hepatik, Dosis yang diperlukan menurunkan prevalensi hipoglikemia dibandingkan de' unfuk drsposlsi nutrisi setelah makan biasanya diberikan sebelum makan. lnsulin sering diberikan sebagal dosis ngan insulin NPH.lnsulin detemir (tzveun) disetuiuioleh harian tunggal insulin kerja-sedang, tunggal atau dalam FDA untuk digunakan pada pasien dewasa dengan DM kombinasi dengan insulin reguler. Pemberian ini iarang mencapai euglikemia; karena hiperglikemia merupakan tipe 1 atau tipe 2 yang memerlukan insulin keria-paniang. determinan utama pada komplikasi diabetik iangka- Senyawa initidak boleh dicampur dengan sediaan insulin panjang, regimen yang lebih kompleks yang mencakup lain. kombin asi i n sulin kerja -sed an g d a n ke ri a-pani ang de ng an INDIKASI DAN TUJUAN TERAPI Pemberian sub- insulin reguler digunakan untuk mencapaituiuan ini.kutan insulin merupakan penanganan utama untuk Beberapa regimen dosis yang umum digunakan yangsemua pasien dengan DM tipe 1, untuk pasien denganDM tipe 2yangtidak dikontrol secara memadai dengan mencakup campuran insulin diberikan dalam dua ataudiet din/atau senyawa hipoglikemik oral, dan untuk tiga injeksi sehari ditunjukkan pada Gambar 643. Regi-pasien dengan diabetes pascapankreatektomi atau dia-tetes gestasional. Selain itu, insulin juga penting dalam men yang paling seing digunakan adalah regimenpenanganan ketoasidosis diabetik,dan memiliki perananpenting dalam penanganan hiperglikemik, koma non- campur-pisah yang melibatkan inieksi campuran insulinketotik, dan pada penanganan perioperatif DM tipe 1 reguler dan kerja-sedang sebelum sarapan dan sebelumdan tipe 2. Pada semua kasus, tujuannya adalah untuk makan malam (Gambar 60-3A). Ketika insulin NPH ataumenormalisasi tidak hanya glukosa darah, tetapi juga insulin lente dibeikan sebelum makan malam tidak me'semua aspek metabolisme; nomalisasi metabolisme sulit madai untuk mengendalikan hiperglikemia sepanianguntuk dicapai. Penanganan yang optimum memerlukan malam, dosis untuk malam hari dapat dibagi meniadipendekatan diet, olahraga, dan pemberian insulin secara dosis lnsuiln reguler sebelum makan malam diikutidengan insulin NPH atau insulin lente pada saat akan tidurterkoordinasi. (Gambar 60-38). Baik individu normal maupun diabetik Pada banyak pasien, hampir-normoglikemia dapat memerlukan insulin lebih tinggi pada pagi hari;fenomena pagi hari inimembuat kinetika dan waktu pemberian dosisdicapai dengan dosis ganda insulin harian atau dengan insulin pada malam hari menjadisangat penting.t.r\"pi po-pa infus. Tujuannya adalah konsentrasi gula Regimen yang digunakan secara luas meliputiinieksidarah puasa antatag0 dan 120 mg/dl (5-5,7 mM) dan harian berganda yang terdiri atas pemberian basal insulinkadar 2jam sesudah makan di bawah 150 mg/dl (8,3 kerja-panjang (misalnya, insulin glargin atau detemir)mM). Angka Hb Ar. akhir sebaiknya di bawah 7o/o (di sebe/um sarapan atau saat akan tidur dan inieksi insulin kerja-pendek atau kerja-cepat sebelum makan (Gambarbawah 6,50/o menurut beberapa praktisi). Pada pasiendengan penurunan respons kontra-regulasi, perlu untuk 60-3C), Metode ini, disebut basal/bolus, sangat miripmencapai konsentrasi gula darah puasa fcontohnya,140 mgldL (7,8 mM)l dan 2 jam sesudah makan[contohnya, 200-250 .mgidl- (11,1-i3,9 mM)] yanglebih tinggi.
998 necnN XII Hormon dan Antagonis Hormon Saraoan *.\"|.f vrar<1r sians Makalgmaram 5,ii,i?,31,'\"\" I l I, t\F'n/t l t\ il- i *s4* N$:lJ/Lf i\iTlI xsR€c8{ z Npi-il{_u\iY,l r* *g GAMBAR 60-3 Regimen insulin Jlza dosrs ganda umum, A. Regimen ; : ncsAi- \< campur-pisah umumnya terdiri dfri ut a { *r - injeksi campuran insulin reguler IL i (reguler/lispro/asparUglulis) dan kerja- IU 124 sedang (NPH atau lenle) dua kali 812 81248 WAKTU (1 HAR|) sehari. B. Variasi dosis malam insulin kerja-sedang terlunda hingga saat PAGI-SIANGE akan tidur untuk menaikkan jumlahSIANG-MALAMK insulin yang tersedia pada keesokan paginya. C, Regimen yang meng- gabungkan insulin ultralente atau glargin. D. Variasi yang mencakup insulin kerja-pendek sebelum makan dengan insulin kerja-sedang saat sarapan dan akan tidur, E. Pola pem- berian insulin dengan regimen infus insulin subkutan secara kontinu.dengan pola pemberian insulin yang dicapai dengan dengan kapasitas sekretori beberapa insulin eksogenpompa infus subkutan (Gambar 60-3E). Setelah berhasilmemb.uktikan bahwa kontrol glikemik yang intensif dapat (yakn| peptida C bersirkulasi yang dapat diukur), me-mengurangi risiko komplikasi pada pasien dengan DM ngombinasikan senyawa pemicu sekresl insulln oral (ihaltipe 2, terdapat peningkatan minat dalam penggunaan selanjutnya) dengan insulin basal dapat membeikaninsulin lebih awal pada pengobatan pasien-pasien ini. kontrol glikemik yang baik dan efisien. PenambahanData menunjukkan bahwa 50% dari kapasitas sekretori senyawa oral kedua, seperfl sensdrsator insulin (ihatinsulin sel-B relatif menghilang selama setiap 6 tahun selanjutnya), tunggal atau dalam kombinasi denganpada DM tipe 2. Defisiensi insulin yang semakin progresif senyawa pemicu sekresl insulin oral, juga dapat mem-seiing dengan perkembangan DM tipe 2 ini membuatpencapaian kontrol glikemik dengan senyawa antihiper- berikan hasilterapeutik yang baik. Kombinasi ini membuatglikemik oral menjadi semakin sulit. Pilihan pada kondisiini adalah membeikan insulin kerja-basal dalam kombi- senyawa oral membeikan kontrol glikemik sesudah makan, sedangkan insulin basal menjadi dasar untuknasi dengan senyawa hipoglikemik oral. Kombinasi terapi normalisasi kadar glukosa puasa atau \"basal\". Padayang tepat harus dipandu dengan simpanan sekretori semua pasien, pemantauan yang seksama terhadap titiksel-B pada tiap pasien. Oleh sebab itu, pada individu akhir terapeutik mengarahkan dosis rnsu/ln yang diguna- kan. Pendekatan ini difasilitasi oleh penggunaan pe- mantauan glukosa di rumah dan pengukuran Hb A,\".
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikernik oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 999mirtm.siurn\"\"uugoekjtbesa\"nFdk;uk,nAciu;srfaaiKt_ikah,JktrTanHju\"\"sOus,\"pefRigrTmiatdf.taFib.een..-As-vnr.gZooK-pogkrf.kTalpriau\"okOngsttmki,rR,o-rkieinbn.a,oYs\"j\"kdenAuhitlaukaitlN\"vinrsin[ionbGt.ia,,k.ls1'\"soFMjege;inatoElenusk\"tiMliekoa;btsonE;ohtr;rtNsiorr-nipeaafG;resagp,sAumpkiiloRlitliabinonnU,isea-rn,srHm,lr,uyis\"Iaapaakluin.lnAnaairldgd.siBa,anya\"nmSu.apt,r,en'Oadbfeg\"tmoRaknkddl,PrpeuaoaiiSan--thrhIat-- ntpdadioiaoaa.aanb\"dspS\"ka;IiiaknN,ai;Itafi\"sneDF\"nduhtuUuilihppitsTnS.aorre(dnesgcdIreydNealoniaiikpdrSkgneimiasitU\"minCikne,LouinoSaImmmNgnupIegpaItas,ulunSkedanekatUa,ratt,<jarrBasktasbueeanKl.irlnaisa\"U,narnpimratTpito\"nitaiAig.mansreNius.kunponbuelafi-.Kaluhnia\"rnysasOnmitmajtiNadiiikabnninaTlinosabiskunIdunaNusiltcaiipUlandoitlena'aicrluS.oeenuikkpenmgtojakfu.uumestrmnisnr.de-,yitloa\"auenrnkh-k-, diinjeksikan...\",\",ubk,,tan pada::ilX#':nf;'ff.-\"ffi'[i?U:|;:'ilJ,lltrt::::'\"ilTifil:abdomen, \"bmokuomnngy,apaha atas' atau lengan atas' Rotasi y\"rrg *.rrginginkan terapi insulii intensif; po-p\" d\"p\",tempat injeksi insulin umumnya dianjurkan untuk il\"r\".,riii\"\"\"J. iSi.tU.*rg?i\"\"rt,ifb.yr\"\",ng\"p\"ot-rpaaktmif eumntbuekrikb\".rb.it'f\"up.\" inj&si iniulinmkmaeerernungpahaikinnadsnaur.liIin.^lip.dgoia\"h.btipso.inerjpretsrkoisfliie.bayiathanugceldippiapotaildithraor.fidi-teiAmpbapgdaiot hmteaerrn-i U\"r*if\"\"g kJ.,rt\".r d\"r, -.-iliki pilihan kecepatan infus y\"\"g t..f;\"da selama siang hari d\"r, -\"i\"* hari untuksdtopeeaibimbhnauajpiet,\"aknddtsaoiiirsnkniipjasseanukmdsldiaainilyad(aamacbnor.dgikneoltetomenlhtegeanaPnynn,au.ga,nJk.aitdakuoannks)iplsteai.absspii.eh.ebn.kbeoaTlmuik:mp\"o:iJsinka\"earknapdlpa.inTpekIinl,ei.gh--bkK.ef\"\"rilbi.f;a..,\"-ripr\",r,e;p\"r\"n,'igr-d\".,e*pdkmuioae\"atmunta\"lgprurhsaskirenremsdlriujnaaear-iimycuaefiklnnlpuikglotriamddnbaeigelndnub*atne.erarprad.akipagai\"paintahtmmaajdaruaiaskmdlaaaallnahanahhininn.musjenuiknilkisin-.iod'#:nT:il,\"1',TJ'l;*;**:ll\"t\"fi iffi:lnn:ntil,fi *\"i:;:?fin#1;:1tiffi;fif;insulin. Saat postur tubuh tegak lurus, aliran da.rah sub-kutan banyak berkurang d.i kaki dan_pada bagian yang^.-ilikilebih rendah di dinding abdomen. Perubahan volumeat\"., ko.tse.ttrasi insulin yang diinjeksikan memengaruhilaju absorpsi dan durasi-kerja. Ketika insulin reguler i\", ,igcepat iika j^.Meskipun m\"endeteksi per- pJ-p\" terapi rerganggu secar.a tidak s \"p\".ring\",an yang 'rU*fr'\"\" pada tekana.r^.\"1.rr\"\".,, -r..lih mekanis dapat terjadi. JLg\" terdap\"t kemungkinan abses subkutan ian selulit.p\"riilih\",rp\".i.ns\".rgitp..rti.rgbagikeberhasilandi.\"mpl'tr d.ttg\"tt insulin lente atau ultralente, beberapa terapi pomp\". D..rg\".r ti..rg.r\"-iingi\"n masalah-kibsinneeesshbriuiuaklaablliinnnnigtautr,aen.,nggpisnuuaejlebtepoakiegsnmiyiauancennanddgmajaaarpldineuki.rboatTeimnehrrmpds,oaeo.nipddieatiianftiaikpinkaeesnikrniju,easn-tumpidkelajaennadnndheyaakei.rcbbuOassaobmdlrkeoia-phsnui ,pi'-.r,..o\"'\"R.f.\"i'El\"tA,p\"rK'lyJ.i^pS\".,g,IoiM.\"gt,-iE-a.e^,Rnrn,iUt\"uitlGa^riuntInKtni,,Aik\"raNtraetrt.nrralipnriispiyko\"o\"i'gLpi\"pto.dUg\"lipiikr\"eIfmimsiia.o\".glJhgaissilykaanngdengan iniulin Npir. ro*binasi campuran insulin Hipoglikemia Hipoglikemia merupakan reaksi me-NPft dan reguler yang stabil dalam proporsi 50:50, t\"g+1\". yang pa-ling umurn pada insulin dan dapat60:40,70:30,\"dan8b,26 te.redia re.a.\"to-ersil; hanya disebabkan oleh dosis besar yang tidak tepat, kesalahankombinasi 70:30 dan 50:50 yang tersedia di AS. Kombi- insulin dan asuPan makan- waktu penghantaran olEh faktor-f-apk,rtnocraklain yang menaikkan sensiti-.,\"ri lirpro protamin-Lispp (i5lz5, Huueroc'urx), v\"nit,a\"st\"Linsulin dan (contohnya,_ _insufisiensi adrenal atauaspart proramrn-aspart QOIZO, Novoloc rr,rx), hipofisis) atau yang. menaikkan ambilan. glukosa tidak j,rg\" t\"rr.di\" di AS (Thbel 60-3).\"rjuprer*mberian insulin subkutan dapat berakibat pada teigantung-insulin (contohnya, olahraga). Usaha yangp.-b.ntuk\"n antibodi IgG anti-inzulin. Pada sebagian besar untuk mencapai euglikemia adalah disertai denganf..\", p\"ri..r, antibodi a.rti\"i-insuli., yang bersirkulasitidak episode hipoglikemia.yang lebih- sering. Pada DCCT'-F.\"n.,gril\"Uko\"lk,i'ieatrimk askeodkiai.arentiiknshuolrimnojnatiinagng?_\"dpi\"irn-jedkiusbikaahn,. insiden reaksi hipoglikemik parah meningkat tig_a_.kali iipat pada kelompok yang.diterapi secara intensif Hipo-b..fot..rri\"l menyebabkan peni.rgkata'n hipeiglikemia glikemia-merupakan risiko utama yang.harus.selalu,.r,id\"h makan (akibat p\"n,r*.,\"n\"k\"rja insuiin ieguler), dipertimbangkan terhadap manfaat.terapi intensif'kerjatetapi terjadi hipbglikemia pada malam hari (akiba\"t Terdapat perbedaan respons fisiologis terhadap hipo-ke- .i.rr,,riir, fu4\"-r.dJng y\"rrg dip.rpanjang). Karenad\"pt,khawatiran'bahwa\"antib\"odi'\"ntiins.tiin IgG glikemia. Sekresi insulin endogen.be,rkurang pada glu- kosa plasma sekitar 70 mgldL (3,9 mM); sehingga,menembus plasenta dan menyebabkan hiplrglikemia hormon kontra-regulasi-ePinefrin, glukagon, hormon
1000 sacIAN XII Hormon dan Antagonis Hormonpertumbuhan, kortisol, dan norepinefrin-dilepaskan. mengalami respons sislemrk yang membahayakan jiwaGejala hipoglikemia oronom perrama kali terlihat pada afau resisfensi insulin akibat antibodi lgG. tJsaha haruskadar glukosa plasma 60-80 mg/dL (3,3-4,4 mM) dan dibuat untuk mengidentifikasi penyebab reaksi hipersen-mencakup berkeringat, rasa lapar, paresresi, palpitasi, siflvifas dengan mengukur antibodi lgG dan IgE spesiflk- insulin. Uji kulit juga bermanfaat, meskipun hasil positif-tremor, dan cemas. Kesulitan berkonsentrasi, ke- palsu serinlg terjadi, Jika pasien mengatami reaksi alergibingungan, lemah, kantuk, merasa hangat, pusing, terhadap insulin babi, sebaiknya memakai insulin manu-pandangan kabur, dan hilang kesadaran (lakni, gejala sia. Jika alergi tetap ada, desenslfrs asi dapat bermanfaat pada sekitar 50% kasus. Antihistamin dapat meredakanneuroglihopenz[) umumnya muncul pada kadar gluLosaplasma yang lebih rendah daripada gilala oto.to-. reaksi kutan, sedangkan glukokortikoid tetah digunakan Glukagon dan epinefrin merupakan hormon kontra- pada pasien dengan resisfensl terhadap insulin atauregulasi yang paling urama pada hipoglikemia akut pada reaksisistemik yang lebih parah.s.ubjek normal dan pasien DM tipe 1 yang baru ter- Lipoatrofi dan Lipohiperatrofidiagnosis. Pada pasien DM tipe I dengan Jurasi lebih Atrofi lemak subkutan pada tempat injeksii insulin (lipo-lama, respons glukagon terhadap hipoglikemia ber-kurang, tetapi epinefrin tetap memberikan kontra- atrofi) kemungkinan merupakan respons imun terhadapregulasi glukosa yang efektif Jika respons epinefrin ini insulin, sedangkan tipohipeftrofi (pembesaran depotberkurang, seperri pada diabetik jangka p\"nj..tg yrng Iemak subkutan) diduga merupakan kerja lipogenik insu-menderita neuropati oronom, insiden hipoglikemia lin pada konsentrasi insulin tokat yang tinggi. Keduaparah meningkat. Tidak adanyaglukagon dan epinefrin masalah ini jarang terjadi dengan sediaan yang lebihdapat mengakibatkan hipoglikemia ying diperpanjang,terutama pada malam hari, dan dapat menyebabkan murni, Akan tetapi, hipeftrofi dapat terjadi dengan insulinkonvulsi dan koma. manusia jika pasien menginjeksikan insutin secara ber-. Selain neuropati otonom, beberapa gejala yang ber- ulang pada tempat yang sama. Pengobatan yang di-Ikaitan dengan penurunan kontra-regulisi pada pasien rekomendasikan adalah untuk menghindari area hipen trofik dengan menggunakan tempat injeksi tain dan untukDM tipe yang diobati secara intensif berkontribusi menginjeksikan insulin ke datam perifer tempat atrofik untuk mengembalikan jaringan adiposa subkutan.terhadap peningkatan insiden hipoglikemia parah. Inimencakup ketidakwaspadaan terhadap hipoglikemik, Edema lnsulinplaesri,ubdaahnapnenniularui namanbasnegkrepseilehpoarsmanonhokromnotrna-rkeognutlraas-ir.eg-u- Edema, perut kembung, dan pandangan kabur terjadi Dengan tersedianya pemantauan gtukosa di rumah yang pada \"pasien diabetik dengan hiperglikemia parah atau ketoasldosrs yang dapat dikendatikan dengan insulin. cepat, hipoglikemia dapat didokumentasi pada sebagian Edema umumnya menghilang secara spontan dalam besar pasien dengan gejala yang ditimbulkan. Hipogti- kemia pada malam hari dapat diperkirakan dari riwayat beberap a h a ri hingg a se min gg u d an di sebabkan te rutam a oleh retensi Na' diginjal. sakit kepala pada pagi hari, berkeringat pada malam hai, atau gejala hipotermia; jika hal-haltersebut terjadi, dosis PENGOBATAN KETOASIDOSIS DAN SITUASI KHUSUS insulin sebelum makan malam aitau saat akan tidur harus LAINNYA DENGAN INSULIN Pemberian intravena insu- lin digunakan pada pasien dengan ketoasidosis diabetik. diturunkan. Pada kondisi ini, infus insulin pada dosis yang relatif rendah (0,1 unit/kg/jam) menghasilkan konsenirasi in- Semua pasien diabetik yang meneima insulin harus mengetahui gejala hipoglikemia, membawa beberapa sulin_ plasma -100 punit/ml, kadar yang memadai bentuk glukosa yang mudah dimakan, dan membawa kaftu identitas atau gelang yang berisi informasi medis untuk menghambat lipolisis.dan glukoneogenesis secara yang terkait. Jika memungkinkan, pasien yang curiga menyeluruh dan untuk menstimulasi ambilan glukosa bahwa mereka mengalami hipoglikemia harus men- hampir-maksimum. Pada sebagian besar pasien d..rg*rt dokumentasikan konsentrasi glukosa dengan alat peng- ketoasidosis diaberik, konsentiasi glukoia darah af,an menurun sebesar l0o/o per jam; asidosis dapat pulih ukur. Hipoglikemia ingan-hingga-sedang dapat diobati secara perlahan. Seiring berjalannya pengobatan, pem- dengan mudah dengan mengonsumsi glukosa. Ketika berian glukosa diperlukan bersamaan ding\"tr iniulin hipoglikemia menjadi parah, harus diobati dengan gtu- untuk mencegah hipoglikemia, tetapi memungkinan bersihan semua keton. Pasien dengan koma hipergli- kosa intravena atau injeksi glukagon (ihat di bawah). kemik nonketotik umumnya lebih sensitif terh\"J\"p insulin daripada pasien yang mengalami ketoasidosii. Alergi dan Resistensi lnsulin Manifestasialergiyang pating sering adalah reaksi kutan lokalyang diperantaraioleh lgE, meskipun pasien jarang
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikemik oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 1001Penggantian cairan dan elektrolit yang sesuai merupakan seperti klozapin dan olanzapin, dan obat-obat yang di-bagian terapi yang diperlukan pada keduh situasi karena gunakan pada infeksi HIV-I (terutama inhibitor protease).selalu terdapat kekurangan yang besar. Kunci untuk Obat-obat lain menyebabkan hiperglikemia denganterapi yang efektif adalah melakukan pemantauan srarus menghambat sekresl insulin secara langsung (contoh-klinis, glukc;sa, dan elektrolit pasien secara cermar dan nya, fenitoin, klonidin, dan bloker kanal-Ca2r) atau secarasering. Kesalahan yang sering terjadi pada penanganan tidak langsung melaluideplesi K (diuretik). Penting untukpasien seperti ini adalah kegagalan dalam memberikan mengetahui interaksi-interaksi seperti ini dan untukinsulin subkutan sedikitnya 30 menit sebelum terapi mengubah regimen terapi pada pasien diabetik.intravena dihentikan. SENYA\UTA HIPOGLIKEMI K O RAL Pembeian insulin intravena juga cocok untuk pengobatan pasien diabetik selama periode perioperatif dan selama Sulfonilurea melahirkan. Dua protokol yang digunakan secara luas untuk pemberian insulin intravena adalah regimen laju- KIMIA beruariasi dan metode infus glukosa-insulin-kalium (GlK). Kedua protokol memberikan kadar glukosa plasma, Sulfonilurea dibagi menjadi dua generasi yang hubungan cairan, dan elektrolit yang stabil selama periode operasi strukturnya ditunjukkan pada Tabel 60-4. Semua senyawa merupakan arilsulfonilure a fersubstltusi yang dibed akan dan pascaoperasi. Praktisi lain memberikan pasien o/eh subsllfusi pada cincin benzen (R/ di posrsl p ara dan pada satu residu nitrofen pada gugus urea (Rr). Generasi setengah dosis harian normal insulin subkutannya se- perlam a sulfo n il u re a me n caku p tolbutamid a, asetoheksa- mida, tolazamida, dan klorpropamida. Generasi kedua be Iu m p rosed u r d an ke m ud i an me mpertah an kan ko n sen - sulfoniluiea mencakup gliburid (glibenklamid), glipizid, trasi glukosa de ng an membeikan deksfrosa 5% di d alam gliklazid, dan glimepirid air. Protokol yang bergantung pada insulin kerja-sedang MEKANISME KERJA Sulfonilurea menstimulasi secara subkutan pada pagi hari operasi dengan infus pelepasan insulin dari sel B pankr.eas. Pemberian sulfo- dekstrosa 5% selama operasi untuk mempeftahankan nilurea akut ke pasien DM tipe 2 meningkatkan pelepas- konsentrasi glukosa kurang memberikan kontrol dari an insulin dari pankreas. Pada bulan-bulan pertama waktu-ke-waktu dibandingkan regimen intravena dan juga dapat meningkatkan kecenderungan hipoglikemia pengobatan sulfonilurea, kadar insulin plasma saar puasa dan respons insulin terhadap adanya glukosa oral me- tNTERAKSI 0BAT DAN METABOLTSME GLUKOSA ningkat. Dengan pemberian kronis, kadar insulin dalam sirkulasi berkulang hingga kadar sebelum pengobatan; Banyak obat dapat menyebabkan hipoglikemia atau tanpa memperhitungkan hal ini, penurunan kadar glu- hiperglikemia atau mengubah respons pasien diabetik kosa plasma tetap, kemungkinan karena pe.rnrun\"n glu- terhadap regimen terapeutiknya yang ada. Selain insulin dan obat hipoglikemik oral, hipoglikemia terinduksi-obat kosa plasma meningkatkan sensitivitas insulin pada paling sering disebabkan o/eh etanol, antagonis reseplor jaringan targernya dan meningkatkan sekresi insulin B-adrenergik, dan salisilat. Kerja utama etanol adalah yang terganggu akibat hiperglikemia kronis. mengh amb at g lukon e og e ne sis. P ad a d i abetik, antag o ni s reseptor B-adrenergik memiliki risiko hipoglikemia karena Sulfonilurea berikatan dengan subunit SURI dan kapasitasnya dapat menghambat efek katekolamin pada glukoneogenesrs dan glikogenolisis. Senyawa-seny awa memblok kanal K. sensitif-ATP Jadi, obat-obat ini ini juga dapat menutupi gejala otonom yang menyeftai menyerupai senyawa pemicu sekresi fisiologis (contoh- hipoglikemia (misalnya, tremor dan palpitasi). Sa/lsi/af nya, glukosa, leusin). meningkatkan sensiflyftas sel-B terhadap glukosa dan memperbesar sekresl insulin dan juga memiliki kerja ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Sulfonilurea seperti-insulin yang lemah di perifer. Sejumlah obat tidak memiliki sejumlah kerja yang mirip; sehingga farmako- memiliki kerja hipoglikemik langsung, tetapidapat mem- kinetiknya merupakan karakteristik yang paling ber- beda. Semua diabsorpsi secara efektif dari saluran gasrro- perkuat kerja sulfonilurea (lihat dl bawah). intestinal, meskipun makanan dan hiperglikemia dapat mengurangi absorpsi. Sehubungan dengan waktu yang Sejumlah obat dalam jumlah yang sama banyak diperlukan untuk absorpsi, sulfonilurea dengan waktu- dapat menyebabkan hiperglikemia pada individu normal paruh pendek dapat lebih efektif ketika diberikan 30 atau menganggu kontrol metabolik pada pasien diabetik. menit sebelum makan. Sulfonilurea di plasma banyak Banyak senyawa ini memiliki efek tangsung pada jaringan berikatan dengan protein (90-99o/o), terutama albumin. peifer yang melawan kerja insulin; contohnya mencakup epinefin, glukokortikoid, obat-obat antipsikotik atipikal
1002 secmN XII Hormon dan Antagonis Hormon Tabel 60-4 Rumus Struktur Sulfonilurea Rumus Umum: *,0rorruH[r.rH-n,Senyawa Generasi.Pertama H,C- -CoH,Tolbutamida (onrrurse, lain-lain)Klorpropamida (ornemese, lain-lain) ct- -C,H,Tolazamida (roLnnse, lain-lain) H,C- r^\ -N. )Asetoheksamida (ovureLon, lainJain H3CCO-Senyawa Generasi-Kedua R1Gliburid (Glibenklamid, rurcnornse, DTABETA, lainJain) coNH(cH2)2-Glipizid (cLucornoL, lain-lain) .Arr\"1s/coNH(cH2)2-Gliklazid (ornurcRor'r, lain-lain; tidak tersedia di AS) H.C- -*t,/---yI--\-r2Glimepirid (nrvnnvr-) u\"3^ \"Yll1 O O\"\" Hucl\( N-Cll tNH-cHr-cHr- oVolume distribusi sebagian besar sulfonilurea adalah di hati, dan metabolit diekskresikan di urine. Olehsekitar 0,2Llkg. sebab itu, sulfonilurea harus diberikan dengan perhatian Sulfonilurea generasi-pertama memiliki waktu- pada pasien dengan insufisiensi renal atau hepatik.paruh dan tingkat metabolisme yang sangat berbeda. REAKSI MERUGIKAN Efek merugikan sulfonilurea muncul pada sekitar 4o/o pasienyang mengonsumsi obatt,,, asetoheksamida pendek, tetapi direduksi menjadi generasi-pertama dan kemungkinan agak jarang padasenyawa aktif yang ttr2-nya mirip dengan tolbutamida senyawa generasi-kedua. Sulfonilurea dapat menye-dan tolazamida (4-7 jam). Obat-obat ini memerlukan babkan reaksi hipoglikemik, termasuk koma, terutamadosis harian yang terbagi. Klorpropamida memiliki t,,, pada pasien manula dengan gangguan fungsi ginjal atauyang panjang Q4-48 jam). Senyawa generasi kedua hati yang mengonsumsi sulfonilurea kerja-panjang.sekitar 100 kali lebih poten daripada generasi pertama. Sulfonilurea dapat diurutkan berdasarkan penurunanMeskipun waktu-paruhnya pendek (3-5 jam), efek risiko dalam menyebabkan hipoglikemia. Pada senyawahipoglikemiknya bertahan selama 12-24 jam, dan seringdiberikan sekali sehari. Semuasulfonilureadimetabolisme
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikemik oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 1003generasi-pertama, sulfonilurea kerja-paryang berakibat an obat ini adalah DM tipe 1, kehamilan, menyusui,pada risiko hipoglikemia yang lebih besar (klorpropa-mida > tolbutamida). Sulfonilurea generasi-kedua me- dan untuk senyawa generasi-pertama, insufisiensi ginjal atau hati yang signifikan.miliki risiko hipoglikemia yang berbeda, meskipun Antara 50% dan B0% pasien yang dipilih dengan tepatwaktu-paruhnya sama. Oleh sebab itu, gliburid pada awalnya akan merespons terhadap senyawa hipo- glikemik oral. Konsentrasi glukosa sering menurun secara(glibenklamid) dilaporkan menyebabkan hipoglikemia memadai untuk meredakan gejala hiperglikemia, tetapi mungkin tidak mencapai kadar normaL Sekitar 5-10%hingga 20-30% pengguna, sedangkan glimepirid menye- pasien per tahun yang merespons awalnya terhadap sul-babkan hipoglikemia hanya pada 2-4o/o pengguna. Versi fonilurea menjadi gagal sekunder, sepefti yang ditunjuk- kan oleh kadar hiperglikemia yang tidak dapat diterima.kerja-panjang glipizid juga menyebabkan frekuensi lni dapat terjadi akibat perubahan pada metabolismehipoglikemia yang lebih rendah daripada gliburid, ke-mungkinan karena penghambatan sekresi insulin ber- obat, berkembangnya kegagalan sel-P, perubahan padagantung-glukosa selama hipoglikemia terjadi akibat kepatuhan diet, atau kesalahan diagnosr's pasien DM tipeglimepirid, tetapi bukan akibat gliburid. 1 onset-lambat. Tambahan senyawa oral dapat mem- Hipoglikemia parah pada manula dapat terlihatsebagai kejadian darurat neurologis akut yang dapat beikan respons yang memuaskan, tetapi sebagian besarmenyerupai cedera serebrovaskular. Oleh sebab itu, pasien inipada akhirnya akan memerlukan insulin. Peng-penting untuk mengukur kadar glukosa plasma dari obatan dengan sulfonilurea harus dipandu oleh responstiap pasien manula yang memperlihatkan gejala neuro- pasien, yang harus dipantau secara berkala.logis akut. Karena beberapa sulfonilurea memiliki t,,,yang panjang, mungkin diperlukan untuk mengobati Dosis harian awal dan dosis efektif maksimumpasien manula hipoglikemik selama 24-48 jam denganinfus glukosa intravena. umumnya adalah sebagai berikut (awal/maksimum): tol- butamida 500m9/3000 mg;tolazamida 100 mg/1000 mg; Banyak obat lain dapat memperkuat efek sulfonilu- klorpropamida 250 mg/750 mg; gliburid 2,5-5 mg/20 mg; glipizid 5 mg/40 mg (dibagi ketika dosis harian >15 mg);rea, terutama senyawa generasi-pertama, dengan meng- glikazid 40-80 mg/320 mg; glimepirid 0,5 mg/B mg.hambat metabolisme atau ekskresinya. Beberapa obat Kombinasi insulin dan sulfonilurea telah digunakanjuga menggantikan sulfonilurea dari protein yang pada beberapa pasien DM tipe 1 dan tipe 2. Pada pasien DM tipe 1, tidak terdapat bukti bahwa kontrol glukosamengikatnya, sehingga secara sementara meningkatkan me n i ngkat deng an te rapi ko mbi n asi, sed an gkan bebera p akonsentrasi bebasnya. Obat-obat ini mencakup sulfona. pasien DM tipe 2 menunjukkan peningkatan yang signi-mida lain, klofbrat, dan salisilat. Obat lain, terutama fikan pada kontrol metabolik. Persyaratan untuk efeketanol, dapat meningkatkan kerja sulfonilurea dengan yang menguntungkan dai terapi kombinasi adalah aldi-menyebabkan hipogl ikem ia. vifas sei-B residual; durasi diabetes yang pendek juga Efek samping sulfonilurea lainnya mencakup mual dapat memprediksi respons yang baik.dan muntah, ikterus kolestatik, agranulositosis, anemia Repaglinidaplastik dan hemolitik, reaksi hipersensitivitas umum, Repaglinid (r,neNolN) merupakan senyawa pemicudan ruam. Sekitar l0-I5o/o pasien yang menerima obat- sekresi insulin oral dari kelas meglitinid.obat ini, terutama klorpropamida, menyebabkan ke- ,.\"{ o 7^rcooHmerahan (fush) terinduksi-alkohol yang mirip denganyang disebabkan oleh disulfram (lihatBab 23). Sulfo- gfr'\-\4o\"\"unilurea, terutama klorpropamida, dapat menginduksi )t \hiponatremia dengan memperkuat efek vasopresin padaduktus pengumpul ginjal (lihatBab 29), dan efek pada . REPAGLINIDretensi air ini telah digunakan untuk manfaat terapeutikp.ada pasien dengan diabetes insipidus pusat yangilngan. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Sulfonilurea diguna-kan untuk mengendalikan hiperglikemia pada pasienDM tipe 2yangtidak dapat mencapai kontrol memadaidengan diet saja. Pada semua pasien, pembatasanmakanan secara berkelanjutan penting untuk memak-simalkan efikasi sulfonilurea. Kontraindikasi pengguna-
1004 necmN XII Hormon dan Antagonis Hormon Seperti sulfonilurea, repaglinid menstimulasi pe- PERHATIAN DAN EFEK MERUGIKAN Pasien denganlepasan insulin dengan menutup kanal K. bergantung-ATP pada sel B pankreas. Obat ini diabsorpsi dengan gangguan ginjal tidak boleh diberikan metformin.cepat dari saluran GI, dan kadar darah puncak dicapaidalam 1 iam dengan t,,, -1 jam. Sifat ini memungkinkan Kontraindikasi lain meliputi penyakit hepatik, riwayatpenggunaan sebelum makan secara berulang jika di- asidosis laktat, gagal jantungyang memerlukan terapibandingkan dengan dosis klasik sulfonilurea yang di- obat, atau penyakit paru hipoksik kronis. Semua kondisiberikan sekali atau dua kali sehari. Repaglinid dimeta-bolisme terutama oleh hati menjadi derivat inaktif dan ini memberikan kecenderungan pada komplikasi asi-harus digunakan secara hati-hati pada pasien dengan dosis laktat yang berpotensi fatal. Metformin harusinsufisiensi hati. Perhatian juga diindikasikan pada dihentikan sementara sebelum pemberian mediumpasien dengan insufisiensi ginjal. Efek samping utamarepaglinida adalah hipoglikemia kontras secara intravena dan sebelum prosedur operasi.Nateglinid Obat ini tidak boleh diberikan secara berulang kurang dari 48 jam setelah prosedur-prosedur terseL,ut danNateglinid (srenrrx) merupakan derivat D-fenilalaninyang menstimulasi sekresi insulin dengan memblok sebaiknya tidak digunakan hingga fungsi ginjal kembali normal.kanal K. sensitif-ATP pada sel / pankreas. Nateglinid Efek samping akut metformin terjadi hingga 20% pasienmemicu sekresi insulin lebih cepat, tetapi tidak berta- dan mencakup diare, rasa tidak enak pada perut, mual,han lebih lama daripada senyawa antidiabetik oral lain rasa logam, dan anoreksia. HaLhal ini umumnya dapat diminimalisasi dengan meningkatkan dosls obaf secarayang tersedia. Efek. terapeutik utama obat ini adalah perlahan dan dikonsumsi bersama makanan. Absorpsl intestinalvitamin B,, dan folat dapat berkurang selamamengurangi peningkatan glikemik sesudah makan padapasien DM tipe 2. Nateglinid disetujui oleh FDA untuk terapi metformin kronis.penggunaan pada DM tipe 2 dan paling efektif jika Perlimbangan harus diberikan untuk menghentikan terapi metformin jika kadar taktat plasma melebihi 3 mrMdiberikan pada dosis 120 mg, 1-10 menit sebelum atau pada kondisi penurunan fungsi ginjal atau hati,makan. Nateglinid dimetabolisme terutama oleh hatidan sebaiknya digunakan secara hati-hati pada pasien Penghentian penggunaan metformin juga merupakandengan insufisiensi hepatik. Penyesuaian dosis tidak tindakan yang bijak jika pasien menjatani puasa dalamdiperlukan pada gagal ginjal. Nateglinid dapat meng-hasilkan episode hipoglikemia yang lebih sedikit dari- jangka waktu lama atau diobati dengan diet kalori yangpada sebagian besar senyawa pemicu sekresi insulin oral sangat rendah. lnfark miokardium atau septisemia meng-lain, termasuk repaglinid. haruskan penghentian obat dengan segera.Metformin Metformin menurunkan nilai Hb A,\" hingga sekitar 2%, suatu efek yang sebanding dengan penggunaan Metformin merupakan antihiperglikemik; bukan hipogli- kemik. Obat initidak menstimulasi pelepasan insulin dari sulfonilurea. Metformin tidak meningkatkan berat badan pankreas dan biasanya tidak menyebabkan hipoglikemia, dan dapat mengurangi trigliserida plasma hingga 15- bahkan pada dosis besar. Metformin menurunkan kadar 20%. Metformin merupakan satu-satunya obat yang telah glukosd terutama dengan menurunkan produksi glukosa hepatik dan dengan meningkatkan kerja insulin di otot terbukti mengurangi kejadian makrovaskular pada DM dan lemak. Kerja ini diperantarai sebagian oleh aktivasi tipe 2. Metformin dapat diberikan dalam kombinasi de- protei n kin ase te raktiv asi -AM P (AM P ki n ase). M e kan i sme metformin mengurangi produksi glukosa hepatik ini ber- ngan sulfonilurea, tiazolizindion, dan/atau insulin. Kombi- sifat kontroversial, tetapi sebagian besar data mendukung efek pada penurunan glukoneogenesis. nasl dosis-fefap mengandung metformin dan gliburid (ctucovaNcr, lain-lain), glipizid (urraern), rosiglitazon ABSORPSI, EKSKRESI, DAN DOSIS (wnNomn), dan pioglitazon (acroetusul) telah tersedia. Metformin diabsorpsi terutama darl usus halus. Obat ini Tiazolifindion stabil, tidak berikatan pada protein plasma, dan dieks- kresikan dalam bentuk utuh di urine. Obat ini memilikitl/2 Tiazolidindion, rosiglitazon, dan pioglitazon, dapat -2 jam. Dosis harian maksimum yang direkomendasikan menurunkan kadar Hb A,. sebesar l-1,5o/o pada pasien adalah 2,5 g terbagi dalam frga dosls bersama makanan. dengan DM tipe 2. Obat-obat ini dapat dikombinasi dengan insulin atau golongan senyawa penurun-glukosa oral lainnya. MEKANISME KERJA Tiazolidindion merupakan agonis reseptor y teraktivasi-proliferator peroksisom (peroxisome proliferator-activated receptor' y IPPAR7]). PPAR7, mengaktivasi gen responsif-insulin yang me- regulasi metabolisme karbohidrat dan lipid. Thiazolidin-
BAB 60 Insulin, Senyawa Hipoglikemik oral, dan Farmakologi Pankreas Endokrin 1005?'. sering terjadi ketika obat-obat ini dikombinasi dengan insulin; obat-obat ini tidak boleh digunakan pada pasien0)'N.--'\"- dengan gagal jantung kelas 3 atau 4 menurut New York ROSIGLITAZON Heart Association. Retensi cairan dan bahkan gagal jantung yang jelas dapat terjadi, biasanya dalam 6 bulann,c.A=Y-A*yo' lVA/< o setelah dimulainya terapi tiazolidindion. Pada sebagian besar kasus, subjek tersebut tidak memiliki riwayat gagal i4*\" jantung, tetapi semua memiliki keabnormalan fungsi jantung. Individu hipertensif yang obes dan pasien. PIOGLITMON dengan disfungsi diastolik jantung memiliki risiko yang paling tinggi mengalami retensi cairan akibat tiazolidin-dion bekerja terutama dengan meningkatkan sensiti- dion. Tiazolidindion juga dapat menginduksi edemavitas insulin pada jaringan perifer-sehingga hanya efektif perifer yang tidak berkaitan dengan gagal jantung. Ber-jika ada insulin-tetapijuga dapat menurunkan produksi tambah parahnya retensi cairan danlatau gagal jantungglukosa hepatik. Tiazolidindion meningkatkan transpor harus diobati, dan tiazolidindion harus dihentikan. Meta-glukosa ke dalam otot dan jaringan adiposa dengan analisis terbaru terhadap hasil uji ldinis juga meningkat-meningkatkan sintesis dan translokasi bentuk spesifiktransporter glukosa. Tiazolidindion juga mengaktivasi kan kemungkinan bahwa rosiglitazon menyebabkangen-gen yang meregulasi metabolisme asam lemak di peningkatan risiko kejadian kardiovaskular yang merugi-jaringan peritbr. Beberapa kerja perifer dapat disebabkan kan, termasuk infark miokardium.oleh stimulasi pelepasan adinopektin oleh adiposit.Adinopektin meningkatkan sensitivitas insulin, di- Inhibitor a-Glukosidaseketahui dengan meningkatkan AMP kinase, yang men-stimulasi transpor glukosa ke dalam otot dan mening- Inhibitor a-glukosidase mengurangi absorpsi intestinalkatkan oksidasi asam lemak. pati, dekstrin, dan disakarida dengan menghambat kerja ABSORPSI, EKSKRESI, DAN DOSIS Rosiglitazon a-glukosidase pada brush border intestinal. Akibat(eveNora) dan pioglitazon (ecros) diminum sekali penundaan absorpsi karbohidrat, peningkatan glukosa plasma sesudah makan akan berkurang pada subjeksehari. Kedua senyawa tersebut diabsorpsi sekitar dalam2 jam; efekklinis maksimum memerlukan6-12 minggu. normal maupun diabetik.Tiazolidindion dimetabolisme oleh hati dan iidak boleh Inhibitor a-glukosidase dapat digunakan sebagaidigunakan jika terdapat penyakit hepatik aktif atau monoterapi pada pasien manula atau pada pasien de-peningkatan transaminase hepatik yang signifikan. ngan hiperglikemia sesudah makan yang menonjol. Rosi glitazon dimetabolisme oleh C\?2C8 hepatik, Inhibitor a-glukosidase umumnya digunakan dalamsedangkan pioglitazon dimetabolisme oieh CYP3A4 kombinasi dengan senyawa antidiabetik olal lain dan/dan CYP2C8. Obat lain yang menginduksi atau meng- atau insulin. Obat ini sebaiknya diberikan pada awalhambat enzim-enzim ini dapat menyebabkan interaksiobat. Interaksi yang signifikan secara klinis antara tia- makan.zolidindion yang tersedia dan obat lain belum di- Aharbosa (r,necosr), suatu oligosakarida, dan migli-ketahui. tol (crvszr), suatu derivat desoksinojirimisin, juga se- cara kompetitif menghambat glukoamilase dan sukrase, PERHATIAN DAN EFEK MERUGIKAN Pioglitazon tetapi memiliki efek yang lemah pada a-amilase pan-dan rosiglitazon jarang menimbulkan hepatotoksisitas,dan fungsi hati harus dipantau pada pasien yang menerima kreatik. Obat ini mengurangi kadar glukosa plasma sesudah makan pada pasien DM tipe 1 dan tipe 2.obat-obat ini. Hepatotoksisitas dapat terjadi beberapa Inhibitor a-glukosidase dapat memperbaiki kadar Hbbulan setelah pemberian obat dimulai. Pasien yang meng- A,. secara signifikan pada pasien DM tipe 2yangmeng- alami hiperglikemik parah. Akan tetapi, pada pasienalami hepatoftsisitas (bahkan uji fungsi hati abnormal) dengan hiperglikemia ringan-hingga-sedang, potensi penurunan-glukosa oleh inhibitor a-glukosidase sekitarselama menerima tiazolidindion tidak boleh menerimaobat-obat dalam golongan ini. Tiazolidindion juga di- 30-50o/o dari senyawa antidiabetik oral lain.laporkan menyebabkan anemia, kenaikan berat badan, Inhibitor a-glukosidase tidak mengakibatkan hipo-edema, dan peningkatan velume plasma. Edema lebih glikemia, tetapi dapat menyebabkan malabsorpsi ter- kait-dosis, fatus, diare, dan perut kembung. Penyesuaian dosis obat selama dalam beberapa minggu hingga bulan menurunkan efek samping GI. Dosis yang lebih kecil diberikan bersama kudapan. Akarbosa paling efektif
1006 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormonjika diberikan bersama makanan berserat-ringgi dan GLP-I yang bersirkulasi secara cepat (1-2 menit)mengandung pati dengan jumlah glukosa dan suklosa diinaktivasi oleh enzim dipeptidil peptidase IV (DPP-yang terbatas. Jika hipoglikemia terjadi ketika inhibitor ID. Oleh sebab itu', GLP-1 harus diinfuskan secaraa-glukosidase digunakan bersama dengan insulin atausenyawa pemicu sekresi insulin, glukosa lebih baik kontinu untuk mendapatkan manfaat terapeutik.diberikan dan bukan sukrosa, pati, atau maltosa. Dua analog GLP-I sintetik telah memasuki fase uji klinis.Redu-ksi Insiden DM Tipe 2 Eksendin-4, yang berasal dari kelenjar saliva monster Gila (kadal beracun, Heloderma suspectum), memilikiDM tipe 2 merupakan masalah kesehatan di seluruh homolog 53% dengan GLP-1 manusia. Eksendin-4 resis- ten terhadap DPP4V dan memiliki aktivitas agonis penuhdunia dan jumlah individu yang mengalami gangguan padAreseptor GLP-7, Eksendin-4 (eksenatid, svzu) efek-toleransi glukosa (sering diistilahkan sebagai pradiab e te) tif dalam menurunkan Hb Aft(-1-1,3%) dan juga memlcusama atau bahkan melebihi jumlah orang penderita penurunan berat badan pada DM tipe 2. Senyawa inidiabetes- Di AS, hampir 20 |ura individu didiagnosismenderita diabetes; mungkin dua kali lipat darijumlah diberikan melalui subkutan dua kali sehari; studi di-tersebut mengalami gangudn toleransi glukosa (impaired rencanakan untuk menguji formulasi dengan kerja lebihglucose tolerance [IGT]), yang diperlihatkan sebagai panjang. FDA telah menyetujui eksenatid untuk injeksi dua kali sehari dalam terapi kombinasi bersama senyawakonsentrasi glukosa plasma puasa sebesar 100-126 mgl lain pada subjek dengan DM tipe 2, Efek samping men-dL (5 ,6-l mM) atau nilai setelah 2-jam pada uji toleransi cakup mual yang dapat mereda sendiri pada 15-30% pasien; hipoglikemia dapat terjadi ketika agonis GLP-1glukosa oral sebesar 140-199 mg/dl (7,8-11 mM). digunakan bersama dengan senyawa pemicu sekresiKecepatan perkembangan IGT menjadi diabetes yangnyata sekitar t hingga l5o/o. Hal yang paling diper- insulin oral. Analog GLP-Ikerja-panjang yang kedua,masalahkan adalah peningkatan insiden DM tipe 2 NN2211, mengandung asam lemak heksadekonil yangyang cepat pada anak-anak, yang meningkat hingga berikatan secara kovalen dengan GLP-1. NN2211 me-sepuluh kali lipat pada generasi terakhir. Beberapa uji nahan kerja DPPJV, tetapijuga harus diinjeksikan. Studiklinis menginvestigasi efek modifikasi gaya hidup dan/ menunjukkan nanwa NtttZZtl efel<tif dalam menurunkan Hb A,,tetapi mungkin tidak menginduksi penurunan beratatau obat yang menurunkan insiden DM ripe 2; modi- badan sebanyak eksendin-4. Mual dan hipoglikemia juga terjadi dengan NN2211 ketika digunakan dengan senya-fikasi gaya hidup (misalnya, olahraga dan pengurangan wa hipoglikemik oral.berat badan), metformin, troglitazon (suatu tiazolidin-dion yang tidak lagi tersedia), akarbosa, dan Orlistat Pendekatan alternatif terhadap terapi GLP-1 adalah untuk menginaktivasi DPP4V protease, sehingga mening-(suatu inhibitor lipase GI yang digunakan untuk katkan kadar GLP-1 endogen. Sejumlah inhibitor DPP-lVmengurangi berat badan), semua menunjukkan per- yang efektif secara oral sedang datam uji klinis, danlindungan pada berbagai populasi berisiko tinggi. sitagliptin Qntwrn) saat initersedia untuk terapi DM tipePeptida 1 Mirip-Glukagon 2 di AS. Salu sfudi pada DM tipe 2 melaporkan reduksi yang sama pada Hb A,\"jika dibandingkan dengan analogPenghantaran glukosa oral, dibandingkan dengan intra- reseptor GLP-1. Senyawa-senyawa ini ditoleransi de-vena, menghasilkan pelepasan insulin yang lebih tinggi. ngan baik dan tampaknya mengakibatkan lebih sedikit mual daripada analog GLP-1. Akan tetapi, karena DPP-Dua hormon -po lip eptida insulinotrop ih b ergantung-glu- IV dapat memetabolisme sejumlah besar peptida, ter- dapat beberapa kekhawatiran terhadap keamanan jangkalzosa (glucos e-dep endent insulinotrop ih p o lyp eptide IGIPI ) panjangnya. Selain itu, potensi inhibitor DPP-IV dapatdan peptida-I mirip-gluhagon (glucagon-lilee peptide-l[GLP-t];_4llepaskan dari usus bagian atas dan bawah dibatasi oleh produksi GLP-1 endogen. Sebaliknya, se-dan memperbesar sekresi insulin bergantung-glukosa. jumlah farmakologis analog GLP-1 yang dapat diinjeksi- kan dapat diberikan dengan kemungkinan meningkatnyaHormon-hormon ini diistilahkan sebagai inhretin. efek terapeutik.GLP-I secara signifikan memperkuat sekresi insulin Amilinbergantung-glukosa dan sebagai konsekuensinya menj adi Amilin merupakan peptida dengan 37 asam aminotarget yang atraktif untuk pengembangan terapeutik yang diproduksi pada sel / pankreas dan disekresikanpada DM tipe 2. GLP-I juga mengurangi sekresi bersama insulin. Strukturnya berkaitan dengan kalsi-glukagon, memperlambat pengosongan lambung, danmengurangi nafsu makan. OIeh sebab itu, senyawa inimengurangi elakursi glukosa setelah makan (yaitu,peningkatan insulin, penurunan glukagon, perlambatanpengosongan lambung) dan juga menginduksi penu-runan berat badan. Sehubungan dengan manfaat ini,
BAB 60 Insulin, Senyawa uipoglikemik oral, dan Farmakologi Pankreas sndokrin IOOTtonin, peptida terkait-gen kalsitonin, dan adrenomedu- rupakan potensiator yang sangat kuat pada sekresllin, dan berinteraksi dengan GPCR untuk menghambat lnsu/in flihat sebelumnya), meskipun kurang memilikisekresi glukagon, menunda pengosongan lambung,dan menekan nafsu makan. Pramlintid merupakan kerja hepatik yang signifikanpeptida amilin termodifikasiyang memiliki residu Prodisubstitusi pada posisi 25 , 28, dan 29 , sehingga menu- REGULASI SEKRESIrunkan kecenderungan penggabungan diri menjadi Sekresl glukagon diatur oteh glukosa, insulin, asam amino, dan asam lemak yang terdapat dalam makanan,plak seperti-amiloid. Pramlintid (svuI-rN) disetujui Efeknya hilang pada pasien DM tipe 1 yang tidak diobatioleh FDA untuk pengobatan pasien dengan DM tipe I atau kurang diobati secara memadai dan pada sel a pankreas terisolasi, menunjukkan bahwa sebagian daridan tipe 2 yangtidak dikontrol secara memadai dengan efek tersebut disebabkan oleh stimulasi sekresi insulin.terapi insulin. Somatostatin juga menghambat sekresi glukagon, asam Beberapa uji klinis menunjukkan efek pramlintid yang lemak bebas, dan keton. bermanfaat pada kadar Hb A,\"tanpa diseftai penambah- Sebagian besar asam amino menstimulasi pelepas- an berat badan. Untuk pasien dengan DM tipe 1, dosis awal adalah 15 1tg secara subkutan sebelum makan an glukagon dan insulin, Respons yang terkoordinasi terhadap asam amino inidapat mencegah hipoglikemia besar, dan dosis dapal drs esuaikan hingga maksimum 60 terinduksi-insulin pada individu yang mengonsumsi pg/injeksi. Untuk pasien DM tipe 2, dosis awal adalah 60 makanan yang hanya mengandung protein. Sekresi glu- kagon juga diatur oleh persarafan otonom ls/ef. Sfrmu/asl pg sebelum makan besar, dengan dosis maksimum 120 saraf simpatik atau pemberian amina simpatomimetik pg/injeksi. Efek merugikan mencakup mual dan muntah, me ningkatkan sekresi glukagon. anoreksia, dan sakit kepala, Dikombinasikan dengan GLUKAGON PADA DIABETES MELITUS insulin, pramlintid dapat menyebabkan hipoglikemia dalam 3 jam setelah injeksi pramlintid, terutama pada Konsentrasi glukagon plasma meningkat pada pasien pasien dengan DM tipe 1. Untuk meminimalisasi ke- diabetik yang tidak terkontrol dengan baik. Karena senya- cenderungan efek merugikan yang serius ini, pasien wa ini fieningkatkan glukoneogenesis dan glikogenolisis, glukagon memperparah hiperglikemia pada diabetes. sebaiknya diinstruksikan tentang tanda dan geiala hipo- Akan tetapi, abnormalitas sekresi glukagon initampaknya glikemia dan dosls insulin kerja-pendek atau keria-cepat disebabkan oleh kondisi diabetik dan dikoreksi dengan sebelum makan harus dikurangi hingga 50% ketika terapi perbaikan terhadap kontrol penyakit. Meskipun peng- pramlintid dimulai, dengan meningkatkan penyesuaian hambatan sekresl glukagon yang diperantarai oleh dosls sefe/ahnya sesual keperluan. so m ato stati n tid ak men ge mb alikan metabo lisme g I uko sa menjadi normal, glukagon secara signifikan memper-GLUKAGON Iambat laju perkembangan hiperglikemia dan ketonemia pada subjek deflslensl-rnsulin\"dengan DM tipe 1, Pada KIMIA individu normal, sekresi glukagon meningkat sebagai respons terhadap hipoglikemia, tetapi mekanisme per- Glukagon merupakan polipeptida rantai-tunggal dengan tahanan yang penting terhadap hipoglikemia terinduksi- 29 asam amino. Glukagon memilikihomologiyang signi- insulin initidak terdapat pada DM tipe 1. fikan dengan beberapa hormon polipeptida Iain, termasuk sekretin, peptida intestin al vasoaktif (vasoactive intestinal DEGRADASI peptide [VlP]), dan GIP. Glukagon dislntesls dari pre- proglukagon, suatu prekursor dengan 180 asam amino. Glukagon didegradasi di hati, ginjal, plasma, dan tempat Peptida sinyal ujung-amino diikuti oleh peptida pankreatik lain. t,,r-nya di plasma sekitar 3-6 menit. Penghilangan terkait-glisentin, glukagon, GLP-I, dan peptida-2 mkip- proteolitik terhadap residu histidin ujung-amino meng- akibatkan hilangnya aktivitas biologis. glukagon. Pemrosesan protein ini teriadi dengan cara KERJA SELULER DAN FISIOLOGIS spesifik-jaringan; hal ini berakibat pada peptida sekretori Glukagon berinteraksi dengan GPCR yang memberikan ayang berbeda pada sel pankreas dan sel mirip-a sinyat metalui jalur G,-AMP siklik-PKA untuk mengaktivasi fosforilasi dan menginaktivasi glikogen sinfase, mening- intestinal (sel L). katkan glikogenolisis dan menghambat sintesis glikogen. Di hati, AMP siklik juga menstimulasi fosforilasi enzim Pada sel a pankreas, granul terdki atas inti pusat dwifungsional 6Josfofrut<to-2-kin ase/fruktosa-2,6-bifos- glukagon yang dikelilingi oleh halo glisentin. Se/ L infes- fatase (PFKAFBP2), yang menentukan konsentrasi tinalhanya mengandung glisentin dan kemungkinan ke- kurangan enzim yang diperlukan untuk memproses pre- kursor ini menjadi glukagon. Enteroglukagon beikatan p ad a re se pto r glukago n hep atik d an me nstimul asi ad e n ilil siklase dengan 10-20% potensi glukagon. GLP-1 me-
1008 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon sendrn Se/d merupakan sel islet terakhir yang menerima aliran darah; sehingga SST cenderung mengatur sekresi sel ule r fruktosa-2, 6-bifosf at, su atu reg ul ator glukoneo- insulin dan glukagon melalui sel B dan a hanya melalui sirkulasi sistemik. genesls dan glikogenotisis. Ketika [glukagon] tinggi ter- hadap insulin (yaitu, ketika glukosa sedikit), PFKAFBP2 SSf dilepaskan sebagai respons terhadap banyak difosforilasi dan bekerja sebagai fosfafase, mengurangi nutrisi dan hormon yang menstimulasi sekresi insulin, [fruktosa-2, 6-bifosfat] hepatik, yang menurunkan laju termasuk glukosa, arginin, leusin, glukagon, VlP, dan fosfofruktokinasel (PFK-1, yang membatasi laju gliko- /lsr$, dan kemudian laju glikolisis. Pada kondisiini, gluka- kolesistokinin. SSf daiam dosis farmakotogis meng- gon menghambat glikolisis, menstimulasi glukoneo- genesls, dan menstimulasi oksldasl asam lemak dan hambat semua sekresi endokrin dan eksokin pankreas, produksi badan keton. Sebaliknya, ketika insulin men- saluran cerna, dan kandung kemrh. SSf juga meng- dominasi (kondisi \"jenuh\", ketika glukosa berlimpah), hambat absorpsi nutrien dari intestinal, menurunkan PFKAFBP2 didefosforilasi, menyokong affiivitas PFK2 dan meningkatkan kadar fruktosa-2,l-bifosfat, yang men- motilitas usus, dan mengurangi aliran darah viseral. stimulasi PFK-1 dan glikolisit hepatik. Penggunaan terapeutik SSf yang utama adalah Glukagon juga memengaruhi jaringan selain hati, memblok pelepasan hormon pada tumor pensekresi- terutama pada konsentrasi yang lebih tinggi. Senyawa ini endokrin. Analog SSf yang tersedia dan penggunaan meningkatkan /tpollsis pada adiposit dan kekuatan kontraksi jantung. Glukagon memiliki eifek relaksan pada klinisnya dijelaskan pada Bab 55. Karena analog oktreotid saluran GL juga dapat menurunkan aliran darah ke saluran Gl, senyawa ini digunakan untuk menangani perdarahan PENGGUNAAN TERAPEUTIK uarlses esofagug u/ser peptik, dan hipotensi ortostatik Glukagon yang diekstraksi dari pankreas sapi dan babi sesudah makan. memiliki urutan yang identik dengan hormon manusia. Untuk reaksi hipoglikemik, 1 mg diberikan secara intra- DIAZOKSIDA vena, intramuskular, atau subkutan. Rute intravena dan intramuskul ar iebih disukai. Kerja hipergtikemik glukagon D i azoksid a me ru p akan be nzoti ad iazi n a ntih ipe fte nsif de- bersifat sementara dan dapat tidak memadaijika simpan- ngan kerja hiperglikemik yang kuat ketika diberikan se- an hepatik glikogen berkurang. Sete/ah iespons awal terhadap glukagon, pasien sebaiknya diberikan glukosa cara oral. Diazoksida berinteraksi dengan kanal K atau disuruh untuk makan untuk mencegah kambuhnya hipogtikemia. Muat dan muntah merupakan efek merugi- sensitif-ATP pada membran sel B dan mencegah penutup- kan yang paling sering terjadi. an atau memperpanjang waktu pembukaan untuk meng- Glukagon juga digunakan untuk memfasilitasi peng- hambat sekresi insulin; efek ini berlawanan dengan ujian radiografi terhadap saluran GI bagian atas dan bawah untuk berbagai prosedur. Hormon inijuga diguna- sulfonilurea. Diazoksida (caoewceu) digunakan untuk kan sebagai senyawa inotropik jantung untuk pengobatan mengobati pasien dengan berbagai bentuk hipoglikemia. syok, terutama ketika pemberian antagonis reseptor Dosis oral lazim adalah 3-8 mg/kg/hari pada orang B-adrenergik sebelumnya menyebabkan agonis reseptoi dewasa dan B-15 mgkg/hari pada bayidan balita. Obat ini B-adrenergik tidak efektif. dapat menyebabkan mual dan muntah sehingga biasanya dibeikan dalam dosis terbagi bersama makanan. Diazok-SOMATOSTATTN (SST) sida memilikit,r-48 jam. OIeh sebab itu, pasien sebaik- nya dipeftahankan pada dosis tertentu selama beberapa Pada usus, SSf memenga ruhi fungsi set-sel yang ber- dampingan-efek parakrin-dan juga bekerja dengan cara h ai sebelum mengevaluasi h asil terapeutik. otokrin untuk mengham:bat pelepasan pankreatiknya Efek merugikan; termasuk retensi Nar, udem, hiper- uisemia, hipertrikosis (terutama pada anak-anak), trombositopenia, dan leukopenia, kadang membatasi penggunaannya, tetapi obat ini cukup bermanfaat pada pasien dengan insulinoma yang tidak dapat dioperasi dan pada anak-anak dengan hiperinsulinisme akibat nesidioblasfosis.D_f- Bibliografi lengkap dapat dilihat yada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTberapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.
Search
Read the Text Version
- 1 - 21
Pages:
