Bab 31 Hemostasis dan Trombosis

FIBRINOLISIS PRIMER 2799REFERENSIBevan D Hetal . Cardiac bypass haemostasis : puffing blood t h r o u g h t h e m i l l . Br J H a e m a t o l . 1 9 9 9 ; 1 0 4 : 2 0 8Bovill E G et al . Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type rlasminogen activator, heparin, and aspirin for acute myocardial infarction. Results o f the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Phase II trial. Ann Intern Med.l991; 115:256C o U e n D . T h e p l a s m i n o g e n ( f i b r i n o l y t i c ) s y s t e m . Thromb H a e m o s t . 1999;82:259Del Zoppo GJ . Thrombolytic therapy in the treatment of stroke. Drugs. 1997;54:90Handin R I . Disorders of coagulation and thrombosis. I n: Harrison's principles o finternal medicine, l b * edition. Vol 1. McGraw-Hill, N e w York. 2005.p. 680-7Nielsen J D et a l . Postoperative blood loss after transurethral prostatectomy is dependent o ni nsitu fibrinolysis.Br] Urol.1997; 8 0 : 8 8 9Stump D C et al. Pathologic fibrinolysis as a cause o f clinical b l e e d i n g . S e m i n Tliromb H m o s M 9 9 0 ; 1 6 : 2 6 0Tallman M S . The thrombophilic state i nacute promyelocytic l e u k e m i a . S e m i n Thromb H e m o s t . l 9 9 9 ; 2 5 : 2 0 9Tracy RP, Bovill E G . Fibrinolytic parameters and hemostatic monitoring: Identifying and predicting patients at risk for major hemorrhagic events. Am J Cardiol.l99Z;69:52AWilliams E C . Plasma ^2-antiplasmin activity. Role i n the evaluation and management of fibrinolytic states and other bleeding disorders. Arch Intern Med. 1989;149:1769.

365GANGGUAN HEMOSTASIS PADA SIROSIS HATI Karmel L TambunanPENDAHULUAN Dari sini terlihat bahwa insiden perdarahan beratnya perdarahan dan perdarahan berulang sangat eratSalah satu komplikasi yang sering dijumpai pada sirosis hati hubungannya dengan beratnya penyakit menurutadalah perdarahan. Komplikasi perdarahan bisa bervariasi klasifikasi Child.dari yang paling ringan seperti ekimosis sampai yangpaling berat dan mengancam nyawa misalnya perdarahan Gangguan hemostasis pada sirosis hati sangatsaluran cerna bagian atas. Beratnya perdarahan, erat kompleks. Patogenesis gangguan hemostasis ini dapathubungannya dengan gangguan hemostasis, sedang digolongkan dalam beberapa kelompok berikut:gangguan hemostasis biasanya ada hubungannya dengangangguan fungsi hati (De Groote, 1984). Gangguan sintesis faktor pembekuan dan antikoagulan Angka kejadian gangguan hemostasis pada sirosis hati Defisiensi bersihan hati {hepatic clearance deficiency)berbeda dari satu pusat klinik ke pusat yang lain tetapi angka Trombositopeniakejadian perdarahan yang memerlukan transfusi pada pasien Pembentukan faktor pembekuan yang abnormalsirosis hati adalah 32% (Spector dan Corn, 1967). Gabungan antara kelainan tersebut di atas Berbeda dengan negara Barat sirosis hati terbanyak Di Indonesia, Reksodiputro menemukan kelainan disebabkan alkohol.hemostasis sebanyak 78,57% pada sirosis hati dan 65,55%di antaranya disertai dengan gejala klinis perdarahan. GANGGUAN SINTESIS FAKTOR PEMBEKUANSulaiman menemukan manifestasi perdarahan pada sirosishati, melena 56,2, hematemesis 50,6%, perdarahan gusi Semua faktor pembekuan diproduksi di dalam hati, kecuali27% dan epistaksis 13,2% (Sulaiman, 1990). Tambunan F VIII yang diduga diproduksi dalam endotel pembuluhmelaporkan dari 121 sirosis hati 75 kasus (61,9%) darah. Berdasarkan sifat, kebutuhan akan vitamin K, faktormengalami perdarahan. Perdarahan saluran cerna bagian pembekuan dibagi dalam tiga kelompok yaitu:atas dijumpai pada 46 kasus (38.01%), 3 kasus (16,67%)pada child A, 16 kasus (32,65%) pada child B, sisanya Bergantung pada Vitamin K27 kasus (50%) pada child C. Perdarahan karena ruptur Vitamin K berfungsi sebagai koenzim dalam prosesesofagus dijumpai pada child A 1 kasus (5,5%) child B 5 pembentukan F II, F VII, F IX dan F X. Sebagaimana sudahkasus (10,20%) dan child C 19 kasus (35,18%). dijelaskan sebelumnya vitamin K berperan pada tahap akhir pembentukan faktor pembekuan tersebut yaitu Perdarahan gusi dan atau epistaksis dijumpai pada 40 pada tahap karboksilasi asam gamma glutamat. Tanpakasus sirosis hati (32,23%), pada child A 1 kasus (5,5%), vitamin K, akan terbentuk faktor pembekuan yang tidakpada child B 15 kasus (30,61%), pada child C 24 kasus sempurna dan tidak berfungsi baik. Faktor pembekuan(44,44%). yang tidak sempurna ini bahkan dapat bersifat seperti antikoagulan. Bila terjadi defisiensi vitamin K maka faktor Ekimosis dan atau hematoma ditemukan pada child pembekuan yang pertama kurang iaiah faktor VII karenaA 1 kasus (5,5%), child B 8 kasus (16,33%), child C 6 kasus paruh umurnya 4-7 jam, kemudian F IX, lalu F X dan(11,11%). terakhir F II. Perdarahan berulang ditemukan pada child A 1 kasus(5,56%), pada child BAkasus (8,16%), pada c/)<7dC17 kasus(37,04%). 2800

GANGGUAN HEMOSTASIS PADA SIROSIS HATI 2801 Tambunan melaporkan kadar faktor pembekuan yang Faktor VII merupakan faktor pembekuan yang palingtergantung vitamin K pada sirosis hati berbeda bermakna peka terhadap defisiensi vitamin K. Respons yang gagalbila dibandingkan pasien sirosis hati child A child B child menaikkan F VII atau memendekan masa protrombinCdan kelompok normal. Prevalensi defisiensi faktor II terhadap pemberian vitamin K pada penyakit insufisiensiditemukan 72% dari 120 pasien sirosis hati. Yaitu terdiri hati berat merupakan tanda prognosis buruk. Pada sirosisdari defisiensi faktor II pada child A3 kasus (16,67%), child hati dekompensasi, umumnya tidak ada respon kenaikanB 32 kasus (65,31%), child C 52 kasus (99,11%). Defisiensi F VII terhadap pemberian vitamin K. Untuk menentukanfaktor VII ditemukan 42 kasus (35%) dari 120 kasus dan sirosis hati dekompensasi atau tidak, yang didasarkan atastidak ditemukan pada child A, sedangkan pada child B respons kenaikan faktor pembekuan terhadap pemberian13 kasus (26,53%) sedangkan child C 29 kasus (54,72%). vitamin K, pemeriksaan kadar F VII lebih peka daripadaDefisiensi faktor IX ditemukan pada 78,3% (94 dari 120 masa protrombin. Pada penyakit hati menahun, F VII jugakasus) yaitu pada masing-masing kelompok, pada child A merupakan peramal yang baik untuk menentukan pasien8 kasus (44,44%),pada child B 39 kasus (79,59%) dan child mana yang akan mengalami perdarahan berat (Manucci,C 47 kasus (88,69%). Defisiensi faktor X, ditemukan 73,3% 1970).(88 dari 120kasus) yaitu pada masing-masing kelompok,yaitu child A 6 kasus (33,33%), child B 36 kasus (73,47%), Faktor IX juga berkurang pada sirosis hati. Bila masadan pada child C 46 kasus (86,79%). tromboplastin parsial memanjang disertai kadar F IX kurang dari 35% merupakan petanda prognosis buruk Vitamin K yang terdapat dalam tubuh berasal dari (Spector dan Corn, 1967) dan terlebih lagi bila disertaimakanan, terutama sayuran hijau dan dari hasil sintesis dengan respons gagal terhadap vitamin K (Donaldson etbakteri usus. Defisiensi vitamin K dapat terjadi oleh karena al, 1969). Faktor X, sama seperti F II, F VII dan F IX jugakurang tersedia dalam makanan, gangguan absorbsi dan berkurang pada sirosis hati tetapi kurang sering dievaluasipada penyakit hati. Pada penyakit hati obstruksi, defisiensi seperti faktor yang lain (Spector dan Corn, 1967). Jugavitamin K terjadi akibat berkurangnya garam empedu dilaporkan pada sirosis hati kadar faktor pembekuan dapatyang diperlukan untuk absorbsi vitamin K. Pemakaian berkurang karena keluar dari plasma darah dan masuk keobat kolesteramin untuk menghilangkan gatal pada dalam kompartemen ekstravaskular (Straub, 1977).penyakit hati obstruksi, akan memperberat defisiensivitamin K karena kolesteramin mengikat garam empedu. Kelompok FibrinogenPasien sirosis hati yang mendapat antibiotika dalam Faktor pembekuan fibrinogen, F V, F VIII dan F XIII di-waktu yang lama (lebih dari 14 hari) dapat menyebabkan kelompokkan dalam fibrinogen atas dasar BM>300.000gangguan sintesis vitamin K oleh usus yang terlihat dari dalton dan untuk pembuatannya tidak memerlukanmasa protrombin yang memanjang. Defisiensi faktor vitamin K. Pada sirosis hati yang stabil sering ditemukanpembekuan yang bergantung vitamin K pada sirosis hati, fibrinogen menurun atau masih normal. Penurunan kadarumumnya terganggu karena kemampuan sintesis hati fibrinogen pada sirosis hati dapat terjadi karena konsumsiyang berkurang, tetapi gangguan sintesis faktor II, VII, IX koagulopati, fibrinogenolisis yang berlebihan dan sintesisdan X, kadang-kadang diperberat oleh adanya defisiensi yang berkurang. Selain karena kadar fibrinogen berkurangvitamin K. Tambunan melaporkan pemberian vitamin K pada sirosis hati sering juga dibentuk fibrinogen yangoral pada sirosis hati pada child C tidak ada manfaat, abnormal yang disebut disfibrinogen. Tambunan padapada child A dan child B tidak konklusif dan memerlukan tahun 1993 melaporkan kadar fibrinogen juga menurunpenelitian lebih lanjut. sesuai dengan tingkat beratnya penyakit menurut child hanya kadar fibrinogen pada child A dan B berbeda tidak Walaupun pemberian vitamin K pada sirosis hati bermakna, sedangkan antara child A dan child C, dan childhasilnya mengecewakan, beberapa peneliti masih B dan child C berbeda bermakna. Defisiensi fibrinogenmenganjurkan pemberian vitamin K pada sirosis hati. ditemukan 54,17% (65 dari 120 kasus) dan pada masing-Robert menganjurkan pemberian vitamin K pada pasien masing kelompok pada child A 2 kasus (11,11 %) child B 24yang akan menjalani biopsy hati yang disertai dengan kasus (48,98%), dan child C 39 kasus (73,58%).masa protrombin memanjang. Pada penderita sirosis hatiyang disertai ikterus berat dan perdarahan dianjurkan Faktor V sering menurun pada penyakit hati kronis.untuk mencoba memberikan vitamin K 10 mg intravena Bila kadar F V 20-50% sering terjadi perdarahan spontanatau intramuskular selama 3 hari. atau perdarahan dengan prognosis yang buruk. Faktor V juga penting dalam menilai fungsi hati berat pada stadium Kadar faktor pembekuan dapat menentukan beratnya akhir. Bila F V persisten kurang dari 50% merupakansirosis hati. Perdarahan spontan dan kematian, erat petanda prognosis yang buruk. Defisiensi fibrinogen danhubungannya dengan kadar F II yang kurang dari 20%. F V, biasanya ditemukan pada penyakit hati berat atauDilaporkan kadar F VII menurun baik pada sirosis hati pada stadium akhir. Tetapi kedua faktor pembekuan inialkoholik maupun pada sirosis hati yang bukan alkoholik.

2802 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISjuga bisa berkurang apabila terjadi fibrinolisis prinaer atau bersihan hati maka prokoagulan ini akan mengaktifkankoagulasi intravaskular diseminata (KID). sistim pembekuan dan menyebabkan pembekuan intravaskular diseminata. Walaupun masih ada faktor Faktor VIIIC dan Vlll.vW tidak disintesis dalam hati. lain yang berperanan dan turut menentukan terjadinyaAsalnya tidak diketahui dengan pasti tetapi diduga di fibrinolisis dan KID, tetapi bersihan hati merupakan salahendotel pembuluh darah. Faktor VIIIR.Ag disintesis dalam satu faktor yang terpenting.endotel hati dan jaringan lain. Pada sirosis hati yang stabilF VIIIC sering meningkat walaupun tidak setinggi seperti FIBRINOLISISpada nekrosis hati akut. Bila pada sirosis hati kadar F VIIICkurang dari 100% maka perlu dicurigai ada konsumsi Hiperfibrinolisis atau fibrinolisis yang berlebihan sudahkoagulopati akut. lama dikenal pada sirosis hati. Fibrinolisis yang berlebihan ini ditandai dengan masa lisis euglobulin yang memendek Faktor XIII merupakan petunjuk yang baik untuk dan hasil degradasi fibrinogen yang meningkat. Untukmeramalkan kematian pada sirosis hati dan hepatitis. membedakan fibrinolisis yang berlebihan denganPasien biasanya meninggal bila kadar F XIII kurang dari fibrinolisis sekunder yang terjadi pada KID, beberapa35% dan disertai kadar plasminogen kurang dari 19%. penulis menyebut hiperfibrinolisis dengan istilah fibrinolisis primer atau hanya disebut fibrinolisis saja.Faktor Pembekuan KontakFaktor XI, F XII, prekallikrein dan KBMT bisa berkurang Patogenesis fibrinolisis pada sirosis hati masihpada sirosis hati karena gangguan produksi. Prekallikrein kontroversial. Dikemukakan ada 2 teori penyebabadalah yang pertama terlihat menurun pada sirosis fibrinolisis (1) kemampuan hati melakukan bersihanhati. Faktor kontak tidak memperlihatkan sesuatu nilai terhadap aktivator plasminogen berkurang, sehinggaramalan pada sirosis hati yang stabil. Penurunan kadar F plasmin meningkat di dalam plasma, dan (2) sintesisXII biasanya terjadi bersamaan dengan penurunan kadar alamiah yaitu antiplasmin a2 berkurang.albumin darah. Pada pasien sirosis hati,~fibrinolisis primer bisaANTIKOAGULAN meningkat dalam sirkulasi plasma dengan manifestasi perdarahan dari mukosa lambung dan robekan esofagus.Sebagaimana sudah dikemukakan, selain protein C masih Fibrinolisis lokal mungkin berperanan penting dalamada antikoagulan yang lebih kuat yaitu AT III. Berbeda memperberat perdarahan pada mukosa lambung yangdengan protein C, sintesis AT III tidak memerlukan vitamin terus berlangsung. Tetapi pada sirosis hati stabil juga bisaK. Peranan AT III dalam penyakit hati penting. Protein ditemukan fibrinolisis tanpa disertai gejala perdarahan.C dan AT III erat hubungannya dengan fungsi sintesis Hal ini mengundang keinginan untuk mengetahuihati pada sirosis hati dan penyakit hepatitis menahun. bagaimana hubungan antara fibrinolisis dengan pasienPemberian AT III pada sirosis hati dapat meningkatkan yang mengalami perdarahan.kadar fibrinogen karena mengurangi aktivitas intravaskularkoagulasi serta memperbaiki parameter pembekuan. Pada Analisis masa euglobulin sebagai prediktor padasirosis hati AT III dapat berkurang disebabkan gangguan pasien SH 68 kasus dengan perdarahan dan 40 kasussintesis. Tambunan melaporkan kadar AT III kelompok A, tanpa perdarahan tidak terbukti masa lisis euglobulinB dan C dan kelompok normal berbeda bermakna bila dapat digunakan untuk memprediksi perdarahandibandingkan baik kelompok child A dengan kelompok sedangkan kadar D-Dimer dapat dipakai sebagai prediktornormal, child A dengan child B, child B child C. perdarahan.DEFISIENSI BERSIHAN HATI (H£PAr/CCLfA/?AA/C£ KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATADEFICIENCY) Walaupun pada mulanya KID diragukan pada sirosis hati,Selain memproduksi faktor pembekuan, hati juga berfungsi namun bukti hasil penelitian selanjutnya menghilangkanuntuk membersihkan zat aktivator maupun prokoagulan keraguan tersebut.yang beredar di dalam darah. Bila zat aktivator yangberedar di dalam tubuh melebihi daya bersihan hati, Masalah ini timbul karena gambaran hemostasisaktivator akan mengaktifkan plasminogen menjadi pada sirosis hati sangat mirip dengan KID. Tetapi denganplasmin dan menyebabkan terjadinya fibrinolisis. Apabila ditemukannya bukti aktivitas trombin dan plasmin yangprokoagulan yang beredar di dalam darah melebihi daya merupakan ciri khusus dari KID masalah tersebut dapat teratasi. Aktivitas trombin terlihat dari meningkatnya fibrinopeptida A, sedang aktivitas plasmin terlihat dari

GANGGUAN HEMOSTASIS PADA SIROSIS HATI 2803kenaikan D-Dimer. Ada beberapa faktor yang berperanan Tetapi banyak peneliti lain kurang menyetujui kriteriadalam proses terjadinya KID pada sirosis hati. Tambunan tersebut, dengan alasan hemostasis pada sirosis hatimelaporkan D-Dimer meningkat pada 59,48% kasus secara sangat kompleks mengemukakan pentingnya pemeriksaanbermakna dan dalam analisis selanjutnya ditemukan D-Dimer untuk menegakkan diagnosis KID pada sirosisbahwa D-Dimer > 2000, dapat merupakan prediktor hati. Karena D-Dimer adalah hasil degradasi dari ikat silangperdarahan. fibrin maka D-Dimer hanya positif pada trombosis atau KID (Carr 1989a).Penurunan Kemampuan Bersihan HatiZat toksis yang ada dalam usus melalui vena porta akan TROMBOSITOPENIAmasuk dalam sirkulasi darah. Dalam keadaan normal zattoksis ini akan dibersihkan oleh hati. Pada sirosis hati Frekuensi trombositopenia pada sirosis hati cukup tinggikemampuan untuk membersihkan zat toksis ini kurang, yaitu 37-77%. Penyebab trombositopenia pada sirosis hatisehingga zat toksis tersebut akan mengaktifasi proses bermacam-macam, dapat karena hipersplenisma, KID,pembekuan darah dan terjadi KID. alkohol. Selain karena trombositopenia perdarahan pada sirosis hati dapat terjadi akibat gangguan fungsi trombositPeningkatan Tromboplastin yang disebabkan HDF yang meningkat.Pada sirosis hati sel hati yang mengalami nekrosis dapatberperan sebagai tromboplastin dan mengaktivasi sistem Berbeda dengan laporan sirosis hati di negara Barat,pembekuan. Pembekuan intravaskular yang terjadi oleh Tambunan melaporkan dari 120 kasus sirosis hati, hanyakarena diaktifkan oleh tromboplastin paling jelas terlihat 13 kasus (10,83%). Perbedaan ini kemungkinan disebabkanpada hepatitis fulminan. penyebab sirosis hati yang berbeda yaitu di negara barat adalah karena alkohol sedangkan di Indonesia sirosis hatiStasis Sistem Porta disebabkan karena infeksi virus hepatitis.Pada pasien sirosis hati sering ditemukan hipertensiporta. Pada hipertensi porta terdapat bendungan yang PEMBENTUKAN FAKTOR PEMBEKUAN YANGmengakibatkan hipoksia sel endotel pembuluh darah. ABNORMALHipoksia sel endotel pembuluh darah menyebabkandilepaskannya aktivator yang merangsang sistem Pada sirosis hati dapat terjadi pembentukan fibrinogenpembukuan darah. yang tidak normal yang disebut disfibrinogenemia. Fibrinogen yang abnormal ini mengandung asam sialat Uji klinis yang dikemukakan sebagai bukti bahwa yang tinggi. Kadar fibrinogen pada disfibrinogenemiaKID ada pada sirosis hati antara lain pemberian heparin bila diukur dengan cara pemeriksaan immunologis ataumemperlihatkan perbaikan uji laboratorium KID cara presipitasi hasilnya normal. Tapi pemeriksaan masayang terlihat dari kenaikan fibrinogen dan trombosit. trombin akan memanjang. Ini akibat gangguan polimerasiFibrinopeptida A yang meningkat pada sirosis hati fibrinogen. Masa trombin yang memanjang karena dis-berkurang setelah pemberian heparin menunjukkan fibrinogenomia ini dapat dikoreksi dengan memberikanbahwa pada sirosis hati terjadi pembentukan trombin neuromidase karena mengikat asam sialat.intravaskular. Pemberian heparin dosis rendah pada sirosishati selama operasi elektif yang menunjukkan perbaikan GABUNGAN ANTARA BEBERAPA KELAINANfagositosis dan fungsi katabolik sistem retikulo endotelial, HEMOSTASISdapat menerangkan perbaikan hasil laboratorium karenabersihan substansi toksis dan fragmen faktor pembekuan. Pada sirosis hati sering dijumpai gabungan beberapaMeskipun heparin berguna pada penatalaksanaan KID, kelainan hemostasis seperti defisiensi faktor pembekuantetapi pada nekrosis hati akut masih dipertanyakan, karena yang disertai dengan fibrinolisis primer atau pembekuanwalaupun hasil laboratorium menunjukkan perbaikan intravaskular diseminata. Yang sering menjadi masalahtetapi tidak jelas menurunkan mortalitas. iaiah membedakan antara fibrinolisis primer yang disertai dengan trombositopenia di satu pihak dengan defisiensi Minna pada tahun 1974 mengemukakan kriteria faktor pembekuan yang disertai dengan trombositopenialaboratorium definitif pada sirosis hati untuk membedakan di satu pihak dengan defisiensi faktor pembekuan yangantara gangguan hemostasis disertai KID dan tanpa terjadi karena KID. Masalah ini sekarang dapat diatasidisertai KID, yaitu pada SH yang disertai KID ditemukan dengan tersedianya pemeriksaan D-Dimer yang dapatfibrinogen rendah kurang dari 125mg%, masa protrombinsangat memanjang lebih dari 25 detik, trombosit kurangdari 50.000/mm^ dan respon positif terhadap pemberianheparin.

2804 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISmembedakan antara fibrinogenolisis dan fibrinolisis. Hal fibrinogen meningkat secara bermakna pada pasien yangini sangat penting dari segi klinis karena pengobatannya mendapat heparin.sangat berbeda. Antiflbrinolisis. EpsUon amino caproic acid (EACA),PENATALAKSANAAN PERDARAHAN PADA memperlihatkan beberapa keuntungan, tetapi sekarangSIROSIS HATI tidak dianjurkan karena risiko terjadinya trombosis tinggi. Antiflbrinolisis lainnya seperti asam traneksamat dapatTindakan yang harus dilakukan pada pasien sirosis hati diberikan bila ada fibrinolisis.dengan perdarahan ditujukan untuk menghentikanperdarahan dan mengembalikan volume darah. Untuk Beta Blocker. P r o p a n o l o l m e n g u r a n g i p e r d a r a h a nmencapai tujuan tersebut dapat dilakukan melalui gastrointestinal karena menurunkan tekanan vena porta.pendekatan medikamentosa dan bedah. Keuntungan lainnya akibat sirkulasi pada vena porta yang berkurang, menyebabkan aktivitas fibrinolisis mukosaMedikamentosa lambung juga berkurang.Transfusi Darah atau Komponen Darah. Transfusi darah Terapi Sklerosing (skleroterapi). Tujuan terapi sklerosingdan plasma beku segar merupakan pilihan pertama adalah menghentikan perdarahan dengan cara menyunti-untuk mengatasi perdarahan pada sirosis hati yang kan sklerosan pada varises osofagus (Terblance et al,bukan masalah bedah. Walaupun demikian transfusi 1981; Paquet dan Feussner, 1985). Selain menghentikandarah atau komponen darah pada sirosis hati tidak selalu perdarahan darurat terapi ini juga dapat dipakai mencegahmemberi hasil yang diinginkan. Finkber pada tahun 1959, perdarahan jangka panjang (Mac Dougal et al, 1982).melaporkan transfusi darah segar dapat menghentikanperdarahan. Sebaliknya Spector melaporkan transfusi Balon Tamponade (SB Tube). Balon tamponadedarah segar malah dapat memperberat perdarahan. dipergunakan pada perdarahan varises yang masif Balon tamponade bekerja dengan cara mekanik yaitu menekan Konsentrat kompleks protrombin dan plasma beku langsung pembuluh darah varises yang robek (Terblancesegar dilaporkan mempunyai efektifitas yang tinggi dalam e t a l , 1981; Fleig et al 1983).mengatasi perdarahan pada sirosis hati. Konsentrat AT IIIjuga dilaporkan bermanfaat mengatasi perdarahan pada Operasisirosis hati. Tambunan melaporkan transfusi plasma beku Tujuan operasi adalah untuk menghentikan atau mencegahsegar dengan dosis rata-rata 15 ml/kgBB dapat menaikkan perdarahan (Tabak et al 1982). Tindakan bedah dapatsecara bermakna faktor II, VII,IX, X. berupa pintas porta sistemik {Spleno renal shunt) atau transeksi esofagus.Heparin. Pemberian heparin pada sirosis hati denganperdarahan masih kontroversial. Pertentangan ini timbul REFERENSIdisebabkan oleh hal yang dijelaskan sebelumnya yaituadanya keraguan KID pada sirosis hati. Minna pada Aster R H . 1966. Pooling of platelets in the spleen ; role in thetahun 1974, melaporkan bahwa ia berhasil mengatasi pathogenesis of \"hypersplenic thrombocytopenia\". J Clinperdarahan pada sirosis hati yang disertai dengan KID Invest 45:645-57.dengan memberikan heparin 5000-7500 U tiap 4-6jam. Pengobatan dengan heparin pada sirosis hati yang Biland L, Duckert F, Prisender S et al. 1^78. Quantitative Estimationdisertai koagulasi intravaskular derajat rendah menaikkan of Coagulation Factors in Liver Disease, The Diagnostik andkadar fibrinogen, plasminogen dan memperbaiki masa Prognostic Value of Factor XIII, Factor V and Plasminogen.protrombin. Fischer pada tahun 1973 menganjurkan New Eng J Med 305, 242-8.pemberian heparin pada sirosis hati dengan perdarahankarena terbukti memperbaiki faktor pembekuan. Bloom A L . 1975. Intravascular coagulation and the liver. Br J Haematol. 30:1-7. Walaupun pemberian heparin pada sirosis hati denganperdarahan terbukti memperbaiki faktor pembekuan, Bloom AL.1975. Intravascular coagulation and the liver. Br Jtetapi banyak yang kurang setuju karena alasan tidak Haematol. 30:1-7.terbukti menurunkan mortalitas. Corrigan JJ. 1981. Diagnosis and Therapy of Coagulopathies in Tambunan melaporkan pemberian heparin 10 menit Patients with Liver Disease, Contemp Anesth Pract, 4:1-11.sebelum transfusi plasma beku segar dibandingkandengan tanpa memberikan heparin pada pasien dengan Clark R, Rake MO, Flute PT, et al. 1973. Coagulation Abnormalitiessirosis hati disertai asites dan D-Dimer positif, kadar in Acute Liver Failure: Pathogenetic and Therapeutic Implications. Scand J Gastro enterol 8: (Suppl.l9):63-70. Carr JM. 1989b. Disseminated Intravascular Coagulation in Cirrhosis. Hepatology 10,103-10. Cowan D H , Hine JD. 1971. Thrombocytopenia in severe alcoholism. Ann Intern Med 74. 34-43. C o w a n D H . 1980. Effect of alcoholism on hemostasis. Semin Hematol 17:137-47 Consensus Conference. 1985. Fresh Frozen Plasma. J A M A . 253:551-3.

GANGGUAN HEMOSTASIS PADA SIROSIS HATI 2805C o r r i g a n JJ. 1 9 8 1 . D i a g n o s i s a n d T h e r a p y o f c o a g u l o p a t j i e s i n K a r p a t h i n S,F r e e d m a n M L . 1978. Hiperspleruc thrombocytopenia patients w i t h liver disease. Contemp Anesth Pract, 4:1-11. differentiated from increased peripheral destruction b y platelet. A n n Intern M e d 89:200-3.Cordova C, Musca A , Violi F, etal. 1982. Improvement o f some blood coagulation factors in cirrhotic patients treated with Lord JW, Andrus W deW . 1941. Differentiation o fIntra Hepatic low doses of heparin. Scan J Haematol;29:235-40. and Extra Hepatic Jaundice. Response o f the Plasma Prothrombin toIntramuscular Injection o f MenadioneCoccheri S, Manucci P M , Palareti G, et al. 1982. Significance (3-methyl-1.4 N a p t h o q u i n o n ) as a Diagnostic A i d . A r c h Intern of plasma fibrinopeptida A and high molecular weight Med 68.199-210. fibrinogen i npatients w i t h liver cirrhosis. B rJ Haematol, 52:503-9. Laursen B, Mortensen JZ, Frost L et al. 1981. Disseminated Intravascular Coagulation i nHepatic Failure Treated withCapel P. 1984. Platelet involvement in the hemostatic failure o f Antithrombin III. T h r o m b Res,22:701-704. liver disease. In hemostatic failure in liver disease, Thijs O dan Fondu P,Editor. Marhnus Nijhoff Publisher, Boston;69-80. Lahnborg G, Berghem L , Lagergen H ,etal. 1976. Effect o f low- dose heparin on the phagocytic and catabolic function of theCooney D , Smith A . 1978. The pathophysiology o f hipersplenic reticuloendothelial system in man during surgery. A n n Chir thrombocytopenia. Arch Intern M e d 121:332-7. Gyn, 65:376-81.Coleman M , Finlayson N , Bettygole RE, etal. 1975. Fibrinogen Lechner K, Niesser H ,Thaler E.1977. Coagulation abnormalities survival in cirrhosis: Improvement by \" L o w Dose\" heparin. in liver disease. Sem T h r o m b Hemostas,4:l:40-56. A n n Intern Med.;83:79-81. Langley P, Hughes R, Williams R. 1982. Platelet adhesiveness t oD e G r o o t e J. 1984. I n t r o d u c t i o n . I n H a e m o s t a s i s F a i l u r e i n L i v e r glass beads in liver disease. Acta Haemat. 67:124-7. disease. Fondu P dan Thijs O . Martinus Nijhoff Publisher. 1-4. L i n d e r b a u m J, H a r g r o v e R. 1968. T h r o m b o c y t o p e n i a i n alcoholic. A n n Intern M e d 68:526-32.Deutsch E. 1965. Blood Coagulation Changes i nLiver Disease. Prog Liver Dis. 2:69-93. Lane DA., Scully M F , T h o m a s D P ,et al. 1977. Acquired dysfibrinogenemia i nacute and chronic liver disease. B rJDonaldson G W K , DavieSH, Darg A , et al. 1969. Coagulation Haematol 35,301-8. Factors in Chronic Liver Diseases. J Clin Pathol, 22:199-204. Lebrec D , Poynard T , Hillon P, et al. 1981. Propanolol forFletcher AP, Biederman O, Moore D , et al. 1964. Abnormal prevention of recurrent gastrointestinal bleedings in patients Plasminogen-plasmin System Activity (fibrinolisis) in Patients with cirrhosis. N Eng J Med, 305,1371-74. w i t h Hepatic Cirrhosis : Its cause and consequences. J Clin Inevst, 43:681-95. Manucci P M . 1970 Estimation o fProthrombin in Liver Disease. JFrancis C W dan Marder VJ. Mechanism o f fibrinolysis i n Clin Pathol 23:291-5. Hematology. Williams et al. M C G r a w Hill Publishing M i n d r u m G, Glueck H I . 1959. Plasma Prothrombin T i m e in Liver company.1313-21. Disease: Its Clinical and Prognosis Significance. A n n InternFeinstein DI. 1982. Diagnosis and management o f disseminated M e d 50:1370-84. Mason J W and Colman R W . 1971. The Role o fHageman Factor intravascular coagulahon: the Role of heparin therapy. Blood in Disseminated Intravascular Coagulation Induced b y ;60:284-7. Septicemia, Neoplasia o rLiver Disease. Thrombos DiathesFischer M ,Gauss P, Korp W , etal. 1973. Heparin therapy in the Haemorrh, 26:325-31. case o dacute liver cirrhosis. Scand j Gastroenterol 8 (Suppl Manucci L, Diguardi N , D e l N i n n o E, et al. 1973. Value of Normotest 19): 135-8. and antithrombin III i nthe Assessment o fLiver Function.F i n k b i n e r R B , M c G o v e m JJ, G o l d s t e i n R , et a l . 1 9 5 9 . C o a g u l a t i o n Scand J Gastroenterol, 8 (Suppl. 19):103-7. defects in liver disease and response t otransfusion during Mosser K M , Hajjar GC. 1966. Age and Disease-related alterations surgery. A m J Med, 26:199-213. in Fibrinogen-euglobulin (fibrinolytic) Behaviour. A m J M e dFleig W E , Stange EF, Reuttenaueur K, et al. 1983. Emergency Sci, 251:536-44. endoscopy slerotherapy for bleeding esophageal varices: M i n n a JD, Robboy SJ, C o l m a n R W . 1974. Liver disease in DIC. In a prospective study i npatients not responding t o ballon Disseminated intravascular coagulation in man. Springfield, tamponade. Gastrointest endosc 29,8-14. Illinois, Charles C Thomas. 160-6.Green G, D y m o c k I W , Poller L ,T h o m p s o n JM, et al. 1976. Factor Maisonneuve P, Sultan Y . 1977. Modification o f Factor VIII V I I as a m a r k e r of Hepatocellular Synthetic F u n c t i o n i n L i v e r Complex Properties i nPatients with Liver Disease. J Clin Disease. J Clin Pathol, 29:971-5. Pathol, 30:221-7.Green G, Poller L, Thompson J M ,et al. 1977. Association o f M a r t i n e z J, M a c D o n a l d K A , P a l a s o a k JE. 1983. T h e r o l e o f sialic abnormal fibrin polymerization with liver disease. Gut;18:909- acid in the dysfibrinogenemia associated w i t h liver disease: Distribution o fsialic acid o nthe constitutive chains. Blood 12. 61:1196-201.Green G, Poller L, Thompson J M ,et al. 1977. Association o f Masure R. 1984. Strategies for rational haemotherapy. I n Haemostatic Failure in Liver Disease., Thijs O dan Fondu P. abnormal fibrin polymerization w i t h severe liver disease. Martinus Nijhoff Publisher, Boston;162-168. Gut;18:909-12. MacDougal BRD, Westaby D ,Theodossi A ,et al. 1982. IncreasedGrossi C, Rousselot L , Panke W .1962. Coagulation defects i n long-term survival i nvariceal hemorrhage using injection patients with cirrhosis of the liver undergoing porta systemic sclerotherapy. Lancet 1,124-7. shunts. A m J Surg, 104:512-26. Manucci P M , Franchi F, Dioguardi N. 1976. Correction of abnormal coagulation in chronic liver disease b ycombine use of freshHallen A ,Nilsson IM.1964. Coagulation Studies in Liver Disease. frozen plasma and ptothrombin complex concentrates. T h r o m b Diath Haemorrh. 11:41. Lancet,2 :542-5. Nanji A A ,Blank D W . 1983.Clinical Status as Reflected i nHerold R, Straub PW.1973. Acute Hepatic Necrosis o f Hepatitis Biochemical Tests on Patients with Chronic Alcoholic Liver and M u s h r o o m Poisoning. Helv M e d Acta. 37:5-24 Disease. Clin Chem, 29:992-3. Oka K dan Tanaka K.1979. Local fibrinoysis o fesophagus andJacobson RJ, W a g n e r S, W e i n b e r g R, e t al. 1971. Bleeding stomach asa cause of hemorrhage i n liver cirrhosis. T h r o m b complications in the fulminant hepatitis. Lancet, 2:1426. Res, 14:837-44.Koller F. 1973. Theory and Experience Behind the U s e o f Coagulation Tests i nDiagnosis and Prognosis o f Liver Disease. Scand J Gastreoenterol, 8 (Suppl), 19:51-61.Kupfer H G , Gee W , E w a l d A T et al. 1964. Statistical Correlation of Liver Function Tests with Coagulation Factor Deficiencies in Laennec's cirrhosis. T h r o m b Diathes Haematol, 11:317-31.







367KONDISI HIPERKOAGULABILITAS Hilman TadjoedinPENDAHULUAN oleh Anti Trombin III (AT III), Protein C (PC) dan Protein S (PS). Pada tabel 2 diperlihatkan beberapa penyebabPada tahun 1860, Virchow mengusulkan teori tentang hypercoagulable states kongenital.patogenesis terjadinya trombus yang melibatkan: selendotel, aliran darah, dan kondisi hiperkoagulabilitas. Hal yang menarik pada keadaan ini adalah pada saat ditegakkan diagnosis, 50% kelompok ini tidak Saat ini risiko terjadinya trombosis diduga dapat menunjukkan gejala adanya trombosis. Terdapatdiakibatkan oleh beberapa faktor, yaitu: genetik, kecenderungan meningkatnya perbedaan antara populasilingkungan, dan faktor didapat. Keadaan di atas memicu yang menunjukkan gejala dengan yang tidak menunjukkanberkembangnya teori two hit atau multihit sebagai risiko gejala, pada kelompok umur, tetapi 20-30% kelompok iniindependen terjadinya trombosis. Pada perkembangan tetap tidak menunjukkan gejala.berikutnya, faktor genetik dan atau didapat diperberatdengan beberapa faktor risiko, yaitu: imobilisasi, inflamasi, Tabel 1. Penyebab Kondisi Hiperkoagulabilitasrokok, terapi hormon dan lain sebagainya. Resistensi protein C teraktivasi HiperhomosisteinuemiaDEFINISI Defisiensi alfa-makroglobulin Hiperfibrinogenemia Antibodi antikardiolipin Antikoagulan lupusHypercoagulable states merupakan keadaan kongenital/ Defisiensi antitrombin Ekses PAI-1didapat yang telah diketahui atau dicurigai berhubungan Disfibrinogenemia Defisiensi plasminogendengan hipereaktivitas sistem koagulasi dan atau Faktor V leiden Defisiensi protein Cperkembangan ke arah tromboemboli. Defisiensi/ekses faktor V Defisiensi protein S Ekses faktor VII Protrombin G2021 OA Manifestasi klinis kelainan ini adalah: meningkatnya Ekses faktor VIII Defisiensi tPAkejadian trombosis, yang muncul pada usia muda, Ekses faktor XI Defisiensi TFPItrombosis familial, dan trombosis di lokasi yang tidak Defisiensi kofaktor II heparin Defisiensi Trombomodnulilazim (di vena otak). PA\-} =plasminogen activator inhibitor-V, TFPI=f<ssue factor Menurut penyebab hypercoagulable states, dibagi pathway inhibitor, tPA=Xissue plasminogen activatormenjadi 3 kelompok: kondisi kongenital, hiperkoagulabeldidapat, gabungan Tabel 2. Penyebab Utama Hypercoagulable States Kongenital ^HYPERCOAGULABLE STATES KONGENITAL 1. Resistensi Activated Protein C (APC resistance)Bentuk kelainan ini terutama (60% penyebab tersering) 2. Defisiensi Anti Trombin III (AT III)adalah resistensi protein C teraktivasi {APC resistance)/ 3. Defisiensi Protein C (PC)kelainan genetik pada point of mutation (faktor V Leiden) 4. Defisiensi Protein S (PS)dan berkurangnya natural anticoagulan, yang diperankan 5. Gangguan pada ko-faktor II heparin 6. Disfibrinogenemia 7. Kombinasi gangguan (PC + APC resistance + PS) 8. Gangguan pada sistem fibrinolisis 9. Hiperhomosisteinemia

2810 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISProtein C Teraktivasi Tipe I: kadar antigen dan aktivitas PC rendah.Dengan ditemukannya faktor V Leiden, maka identifikasi Tipe II: kadar antigen PC normal, tetapi berkurangterhadap pasien dengan riwayat keluarga yang memiliki aktivitasnya.kecenderungan trombosis menjadi lebih besar Dahlback Tipe III: kadar antigen PC berkurang dan aktivitasnyadkk melakukan pengamatan terhadap resistensi protein rendah.C pada sekelompok populasi dan menyimpulkan bahwapasien dengan trombofilia familial yang berhubungan Defisiensi Protein S (PS)dengan gangguan pada titik mutasi tingkat genetik Protein S merupakan glikoprotein plasma (berat molekul{genetic point of mutation), yaitu pada perubahan posisi 84000 D) yang juga disintesis di hati dan sel endotel. PStunggal asam amino glutamin menjadi arginin pada posisi merupakan kofaktor PC aktif dan membentuk kompleks506, akan menyebabkan aktifnya resistensi faktor V Leiden dengan ikatan protein C4b. Di dalam plasma PS dapatterhadap antikoagulan alamiah, yaitu APC (autoantibodi bersifat bebas atau berikatan dengan protein C4b, tetapiAPC). Selain hal di atas, secara hipotesis, resistensi APC hanya bentuk PS bebas saja yang aktif. Hingga saat ini,diakibatkan oleh defisiensi PS dan gangguan faktor VIII klasifikasi gangguan PS belum dapat dipastikan.atau V pada tempat pembelahan APC. Ciri khas kelainanini adalah respons yang buruk terhadap antikoagulan. Fibrinogen ^ FibrinBentuk gangguan ini adalah abnormalitas faktor V (faktorV Leiden), yang didapat pada 15-30% kasus trombosis. Gambar 1. Jalur antikoagulan fisiologis: AT III menghambat Trombin (F Ma) dan F Xa, APC mendegradasi ko-faktor VaDefisiensi Antitrombin III (AT III) dan Xa, tissue factor pathway inhibitor (TFPI) menghambatAT merupakan glikoprotein plasma (berat molekul: 58.000 kompleks F Vila.D), yang disintesis di hati dan sel endotel. Fungsi AT adalahmenghambat trombin, faktor Xa, IXa, XIa, Xlla serta plasmin Gangguan pada Heparin Ko-faktor IIdan kalikrein. Fungsi AT menjadi lebih aktif dengan bantuan Heparin kofaktor II (HC II) m e r u p a k a n glikoproteinheparin atau mukopolisakarida yang mirip heparin, yang plasma dengan berat molekul 65.000 D, yang berfungsiterdapat pada permukaan sel endotel. menghambat aktivitas trombin. Reaksi di atas diperkuat dengan adanya heparin dan dermatan sulfat. Defisiensi AT merupakan kelainan autosom dominan,bentuk heterozigot dapat menjadi risiko terjadinya Disfibrinogenemiatrombosis vena. Pada populasi umum, prevalensi defisiensi Merupakan kelainan kongenital yang jarang didapat, ditandaiAT adalah 1: 2000 sampai dengan 1: 5000. dengan gangguan fungsi fibrinogen tingkat molekular. Kelainan ini diturunkan secara autosom dominan. Untuk penggunaan praktis, gangguan pada AT di-kelompokkan menjadi: Sekitar 15% dari 243 kelainan molekul fibrinogen dikaitkan dengan manifestasi trombosis, baik arteri maupun Tipe I defisiensi murni. vena. Melemahnya ikatan dengan t-PA atau plasminogen Tipe II abnormalitas AT. terhadap fibrin yang abnormal, berkurangnya aktivitas Tipe III, gabungan tipe I dan II. plasminogen pada fibrin yang abnormal, dan resistensi Manifestasi tersering kejadian trombosis pada bentuk terhadap fibrin, diperkirakan merupakan mekanisme yanggangguan koagulasi ini adalah trombosis vena dalam, bertanggung jawab terhadap gangguan fibrin.emboli paru, trombosis splanknik, di samping tercatat pulabeberapa angka kejadian trombosis arteri. Kombinasi Gangguan Telah dilaporkan beberapa kasus kombinasi gangguan atauDefisiensi Protein C (PC) kaitannya dengan gangguan pada sistem fibrinolisis.PC merupakan glikoprotein dependen (berat molekul63.000 D), yang disintesis di hati. Setelah diaktivasi olehkompleks trombin-trombomodulin di permukaan selendotel, PC akan menghambat kerja faktor Villa danVa serta menstimulasi proses fibrinolisis. Seperti halnyaAT, defisiensi PC diturunkan secara autosom dominan,sedangkan sifat heterozigot merupakan risiko timbulnyatrombosis. Pada pasien homozigot, kadar PC yang tidakterdeteksi didapatkan dari kedua orangtua dengan kondisiheterozigot. Berdasarkan temuan laboratorium, gangguan PC di-kelompokkan menjadi:

KONDISI HIPERKOAGULABILITAS 2811 Walaupun kemungkinan akan ditemukan kejadian Pada kesempatan ini penulis membatasi diri untuktrombosis di tempat-tempat yang tidak lazim, ternyata membahas tentang kehamilan, keganasan, dan sindrom50% pasien dengan kelainan ini tidak menunjukkan gejala. antifosfolipid.Dengan kata lain, kejadian trombosis tidaklah bertambahberat pada kombinasi gangguan dibandingkan dengan Kehamilangangguan tunggal. Perubahan fisiologis dan anatomis selama kehamilan dapat memperberat keadaan tromboemboli. SebagaimanaGangguan pada Sistem Fibrinolisis halnya perempuan yang tidak hamil, diagnosis trombo-Efektivitas sistem fibrinolisis amat tergantung pada emboli seringkali sukar ditegakkan, sehingga dibutuhkankemampuannya untuk membentuk plasmin. Meningkatnya pemeriksaan yang akurat.aktivitas fibrinolisis akan memicu terjadinya lisis bekuan,hingga hasil akhirnya adalah perdarahan. Sebaliknya, Beberapa pendekatan diagnostik dapat dilakukankejadian hipofibrinolisis akan memudahkan terbentuknya pada perempuan hamil, namun dibandingkan denganfibrin, yang berakhir dengan trombosis. perempuan yang tidak hamil beberapa jenis pemeriksaan menjadi amat sangat terbatas pemakaiannya, terutama Hingga saat ini, hubungan antara gangguan sistem yang berkaitan dengan radiasi.fibrinolisis dengan risiko terbentuknya trombosis masihdalam perdebatan. Perempuan tanpa riwayat trombosis, pada saat kehamilan akan memiliki risiko kejadian trombosis;Hiperhomosisteinemia walaupun besar risiko masih belum dapat dipastikan. StudiMerupakan kelainan metabolik yang diakibatkan oleh terakhir menyatakan perempuan hamil dengan defisiensibeberapa kelainan genetik. Homosistein darah akan AT III, PC atau PS akan memiliki risiko trombosis 8 kali lebihmenyebabkan kerusakan jaringan penyambung dan besar dibandingkan dengan kontrol. Walaupun demikian,memicu gangguan sistem koagulasi. Mekanisme di atas kejadian risiko trombosis absolut di atas masih rendah (7diduga akibat pengaruh aktivitas trombomodulin atau dari 169 kehamilan), 2 episode selama trimester ketiga, 5meningkatnya aktivitas F V. episode setelah kelahiran.HYPERCOAGULABLE STATES DIDAPAT Pada studi lainnya, sejumlah 2480 perempuan hamil dengan mutasi faktor V Leiden, memiliki risiko trombosisKondisi di atas merupakan penyebab hypercoagulable 8 kali lebih besar.state didapat: Penatalaksanaan antepartum perempuan hamil dengan trombofilia tanpa riwayat trombosis sebelumnya, hingga saat ini masih kontroversial sehubungan dengan rendahnya kejadian trombosis serta kurangnya data penelitian tentang profilaksis trombosis.Penerima metilFosfatidiletanolaminGuamidoasetat Poliamin ATPPenghantar saraf (neurotransmitters) mis dopaminProtein (mielin) / ProteinDNARNA S-adenosil metionin Glisin Penerima yang sudah termetilasi Penghambat metil THF.Fosfatidilkolinkreatin Sarkosin Kreatinin Penghantar saraf termetilasi S-Adenosil Glisin Protein=protein termetilasi Homosistein (SAM ...DNA termetilasi BetainRNA termetilasi Homosistein Metil THF Serine PLP • (SAM Activation) Sistationin PLP • Sistein A-Ketobutirat Taurin so;Gambar 1.

2812 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISTabel 3. Penyebab Utama Hypercoagulable State penyumbang utama kejadian aterosklerosis, diserapDidapat oleh makrofag, yang menyebabkan makrofag teraktivasi1. Kehamilan dan selanjutnya terjadi kerusakan pada sel endotel.2. Keganasan Autoantibodi untuk mengoksidasi LDL3. Sindrom antifosfolipid4. Kelainan mieloproliferatif HYPERCOAGULABLE STATES G A B U N G A N5. Pasca pembedahan6. Sindrom nefrotik (KONGENITAL DAN DIDAPAT)7. Inflamasi D i d a p a t k a n n y a g a b u n g a n hypercoagulable states pada pasien yang sama menunjukkan cukup tingginya8. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) insidens kejadian ini. Contoh kasus yang cukup baik adalah penggunaan kontrasepsi oral pada pasien dengan defisiensi AT.Keganasan PENCEGAHAN DAN PENGOBATANKeganasan atau penggunaan kemoterapi yang digunakan Pencegahan terhadap kejadian trombosis merupakan halsebagai pengobatan keganasan, dapat menyebabkan yang paling penting. Berbagai faktor dapat menimbulkankerusakan endotel pembuluh darah. Keganasan dapat trombosis, padahal medikamentosa yang digunakanmempengaruhi aliran melalui efek mekanik pada untuk penatalaksanaan kejadian ini hanya terbatas padapembuluh darah sekitar tumor. beberapa langkah pencegahan koagulasi dan tidak dapat mempengaruhi keseluruhan. Di samping itu, angiogenesis yang diinduksi olehtumor menghasilkan pembuluh darah yang kompleks Beberapa jenis obat yang ditujukan terhadap beberapadengan aliran darah yang abnormal. Mikrovaskular di keadaan koagulasi:sekitar tumor mengalami peningkatan permeabilitasterhadap protein, antara lain fibrinogen. Kemungkinan Warfarin: menghambat sintesis faktor koagulasi yanghal tersebut diakibatkan sel tumor menghasilkan vascular tergantung vitamin K (anti vitamin K), yaitu : F II, VII,permeability factor atau vascular endothelial growth factor IX, X, Protein C dan S.(VEGF). Selain meningkatkan permeabilitas, VEGF juga • Aspirin: menghambat agregasi trombosit dengan caramengatur angiogenesis dan menginduksi ekspresi faktor intervensi sintesis tromboksan.jaringan, sehingga terjadi deposisi fibrin ekstravaskular. Tiklopidin: menghambat agregasi trombosit denganPada keganasan, kondisi hiper-koagulabilitas disebabkan cara melekatkan fibrinogen pada membran trombosit.oleh adanya aktivitas prokoagulan sel tumor, yaitu faktor Obat ini ditujukan untuk pasien dengan risiko strokjaringan dan cancer procoagulant (CP). Faktor jaringan serta intoleransi terhadap aspirin.berfungsi sebagai reseptor dan ko-faktor F VII, sedangkan Heparin: menghambat aktivasi F X dengan caraCP adalah protease sistein yang memecahkan F X secara mencegah konversi protrombin menjadi trombin.langsung tanpa adanya F Vila. Dengan menghambat fibrin-stabilizing factor oleh trombin, heparin mencegah pembentukan stable Sel tumor juga menyediakan permukaan untuk fibrin clot.pembentukan kompleks protrombinase karena F Va dan Tissue plasminogen factor (t-PA): m e n g a k t i f k a nF Xa dapat menempel pada permukaan sel tumor. Di plasmin yang memecahkan fibrin.samping itu kemoterapi menyebabkan penurunan peranantikoagulan alamiah (PC dan PS). PENGOBATANSindrom AntifosfolipidBeberapa hipotesis telah diusulkan untuk menjelaskan Seperti halnya kelainan/gangguan umumnya, makamekanisme selular dan molekular yang mengaitkan penatalaksanaan pada kondisi hiperkoagulabilitas adalahantibodi antifosfolipid dengan kejadian trombosis. pengobatan terhadap penyakit dasar, walaupun demikian prinsip pengobatan adalah: Teori pertama adalah adanya aktivasi sel endotel.Ikatan antibodi antifosfolipid mengakibatkan teraktivasinya Antikoagulansel endotel, yang dimanisfestasikan dengan ekspresi Heparin, Meningkatkan aktivitas anti trombin III.molekul adhesi, sekresi sitokin dan metabolismeprostasiklin. Antibodi antifosfolipid yang dikenal sebagaiB^-glikoprotein I berikatan dengan sisa sel endotel. Teori berikutnya menitikberatkan pada oksidanyang diakibatkan jejas pada endotel vaskular Oksidasilipoprotein densitas rendah (LDL), yang merupakan

KONDISI HIPERKOAGULABILITAS 2813Menghambat aktivitas F X dengan cara mencegah konversi Biasanya unfractionatedheparin (UFH) diberikan apabilaprotrombin menjadi trombin. Dengan menghambat/iMn- LMWH tidak tersedia. Umumnya, dosis UFH untuk pasienstabilizing factor, heparin mencegah pembentukan stable dewasa adalah 25.000-40.000 unit, diberikan secara infusfibrin clot. kontinyu selama 24 jam, dengan diawali bolus 5.000 unit intravena, dengan monitoring terhadap aPTT (target 1,5-2Low molecular weight heparin ( L M W H ) , misalnya: kali kontrol).enoxaparin atau dalteparin, umumnya diberikan subkutan,tidak memerlukan monitor aPTT, lebih sedikit menimbulkan Warfarin, Merupakan antagonis vitamin K, menurunkanantibodi maupun trombositopenia. faktor II, VII, IX, X, serta antikoagulan alamiah proteinALGORITME PEMERIKSAAN LABORATORIUM PADA KEADAAN HIPERKOAGULASIIndikasi Pemeriksaan Laboratorium Idiopatik/tidak dapat dijelaskan Rekuren Riwayat keluarga kecenderungan terjadi trombosis Jarang pada usia muda Terjadi di tempat yang jarang, seperti pembuluh darah subklavikula atau pembuluh darah mesenterium Resisten terhadap penggunaan terapi antikoagulan konvensional Sedang hamil atau menggunakan kontrasepsi oralPrimary Panel of Test: Resistensi protein C yang teraktivasi (skrining untuk faktor V Leiden) Protein C* Protein S* Antitrombin* (sebelumnya disebut antitrombin III) Antikoagulan lupus {--APPT, Mbdng Studies, Dilute Russel Viper Venom Time, Hexagonal Phase phosplipid test) Antibodi antikardiolipin (IgG dan IgM) Serum homosistein (sampel puasa)*Pemeriksaan fungsional digunakan untuk protein C, protein S dan antitrombin. Jika nilai protein C atau protein Smenurun, dilakukan pemeriksaan imunologis (untuk antigen protein C atau antigen protein S total dan bebas)Jika semua tes di atas negatif, dan terdapat kecurigaan kuat adanya kelainan hiperkoagulabilitas primer, pertimbangkanuntuk melakukan pemeriksaan di bawah ini : Fibrinogen (singkirkan disfibrinogemia) Plasminogen (singkirkan hipo atau displasminogemia) Kadar tPa (sebelum dan sesudah oklusi vena); kadar PAI-dianggap investigatif-Waktu yang tepat untuk melakukan pemeriksaanIdealnya, saat pemeriksaan, pasien seharusnya Stabil secara klinis - jika terjadi keadaan akut, disarankan menunda pemeriksaan untuk beberapa minggu Hentikan terapi warfarin dan heparin-jika tidak mungkin, pikirkan hal berikut: Heparin dapat menyebabkan penurunan ringan Antitrombin Warfarin akan menyebabkan penurunan kadar protein C dan protein S Kadar protein C dan protein S tidak dapat diinterpretasikan dengan tepat pada pasien dengan warfarinPada umumnya, jika terdapat defisiensi antitrombin, protein C atau protein S, disarankan untuk mengulangpemeriksaan setelah rentang waktu tertentu untuk memastikan adanya defisiensi. Pemeriksaan pada anggotakeluarga dapat membantu.

2814 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISC dan S. Preparat ini diberikan dengan dosis awal 5-10 tergantung pada penyakit yang mendasarinya, misalnyanng oral, yang diikuti secara titrasi, hingga dicapai nilai trombosis vena dalam daerah tungkai, diberikan selama{International Normalized Ratio) INR: 2-3. 6 minggu sampai 3 bulan; dan seterusnya.Preparat terbaru, Fondaparinux merupakan pentapeptida Antifibrinolisisyang menghambat faktor Xa. Argatroban dan Lepirudin Tissue plasminogen activator (tPA, alteplase), streptokinasemenghambat langsung fungsi trombin. Preparat-preparat dan urokinase menyebabkan lisisnya bekuan dengan caradi atas ditujukan kepada pasien dengan masalah heparin- mengaktifkan plasmin, yang kemudian mendegradasiinduced thrombocytopenia. fibrin. Indikasi tPA adalah trombosis vena dalam, emboli paru masif, emboli arteri pada ekstremitas, infark miokard Pada umumnya, antikoagulan yang digunakan akut, dan unstable angina pectoris.untuk pasien rawat inap, dimulai dengan heparin dan Dosis yang biasa digunakan:selanjutnya menggunakan warfarin untuk pemeliharaan(tumpang tindih 3 hari dengan heparin). Lama penggunaanFaktor risiko Awal Kejadian Trombosis Faktor risikosepintas sedang berlangsung Idiopatik Usia muda Rekurens Lokasi tidak biasa F H positifTidak ada investigasi lebih jauh lagi - Pertimbangkan warfarinWarfarin selama 3 bulan jangka panjangProfilaksis pada risiko tinggi - Temukan nasihat pakar INVESTIGASI - Investigasi kelainan protrombosis di dapat atau diturunkan - Temukan nasihat pakar Kondisi klinis dengan probabilitas tinggi untuk trombosis vena rekurens - Idiopatik - Karsinoma metastasis - Sindrom antifosfolipid - Defisiensi inhibitor koagulasi - Sindrom nefrotik - PNH atau kelainan mieloproliferatifPemeriksaan untuk hypeicoaguable state- Hitung sel darah, PT, PTT- Protein C and S- Antitrombin- Faktor V Leiden (dan/atau APC resisten- FaktorVIIIC- Faktor II 20210- Homosistein puasa- Lupus anticoagulant- AntibodiGambar 3. Awal kejadian trombosis

KONDISI HIPERKOAGULABILITAS 2815Tabel 4. Rekomendasi DurasI Terapi Antikoagulan pada Pasien dengan Trombosis Vena Dalam.*Karakteristik pasien t Risiko rekurensi dalam 1 tahun set- Lama Terapi elah penghentian pengobatan (%)Faktor risiko transien nnayor 3 bulanFaktor risiko minor; tidak ada trombofilia 3 6 bulan < 10 jika faktor risiko dihindari Hingga faktor menghilangIdiopatik; tidak ada trombofilia atau risiko- >10 jika faktor risiko persisten 6 bulan*rendah trombofiliaIdiopatik; risiko-tinggi trombofilia <10 Tidak dapat ditentukanLebih dari satu kejadian idiopatik Tidak dapat ditentukanKanker; faktor risiko lainnya >10 Tidak dapat ditentukan >10 >10* Data dari Hirsh dan Hoak, Myers dkk., dan Kearon.+ Contoh faktor risiko mayor transien adalah pembedahan mayor, penyakit mayor, dan leg casting. Contoh faktor risiko minor adalahpenggunaan kontrasepsi oral dan terapi pengganti hormon. Contoh risiko rendah trombofilia adalah heterozigot pada faktor V leidendan mutasi gen protrombin G20210. Contoh risiko tinggi trombofilia adalah defisiensi antitrombin protein C dan pritein S; homozigotdaktor V Leiden atau mutasi gen protrombin atau heterozigot dari keduanya; dan terdapatnya antibody fosfolipid,* Terapi dapat memanjang jika pasien memutuskan untuk memperpanjang terapi atau Jika risiko perdarahan rendah.Tabel 5. Prevalensi Abnormalitas Trombofiiik dan Risiko Rekurensi Tromboemboli Vena Setelah Terapi Antikoagulan.*Faktor Risiko t Estimasi Prevalensi {%)* \" Estimasi Risiko Relatif Rekurensi 1,5-3Defisiensi antitrombin 1 1,5-3Defisiensi Protein C 3 1,5-3Defisiensi Protein S 3Mutasi Faktor V Leiden 1-4Heterozigot 20 Sekitar 4Homozigot 2Disfibrogenemia <1 NAFaktor V Leiden dan mutasi gen pro- 2 2-5trombinAntibodi Antifosfolipid 5 2-4Peningkatan kadar faktor VIII 10-50 1-7Peningkatan kadar faktor IX 10-50 1-5Hiperhomosisteinemia 10-25 1-3* Data dari Kearon, Christiansen dkk., Baglin dkk., Margaglinone dkk., and Kyrle dkk. Risiko relative pada pasien dengan faktor risikoyang dipertanyakan, dibandingkan dengan yang tanpa faktor risiko.+ Definisi defisiensi antitrombin, protein C atau protein S bervariasi; biasanya didefinisakan sebagai nilai fungsional atau imunologisyang kurang dari persentil 5 pada populasi kontrol.* Prevalensi dan risiko relatif bergantung pada definisi hiperhomosisteinemia dan peningkatan kadar faktor VIII dan faktor IX padakelompok kontrol.Table 6. Faktor-faktor Risiko TrombosisFaktor Risiko Didapat Faktor Risiko KongenitalTrombosis Arteri Trombosis Vena defisiensi protein C defisiensi protein Smerokok imobilisasi defisiensi protein AT IIIhipertensi operasi resistensi protein C teraktivasi (Faktor V Leiden)diabetes melitus keganasan Alel protrombin 20210hiperlipidemia sindrom nefritik aktivator plasminogen polimorfisme inhibitor-1kontrasepsi oral kontrasepsi oral Peningkatan faktor VIIIpolisitemia gagal Jantung kongestif defek faktor XIIhiperviskositas sindrom obesitas disfibrinogenemia homosisteinemia

2816 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISt-PA-untuk emboli paru masif (kasus dewasa dengan atau vena dalam: 250.000 lU, iv selama 30 menit,berat badan >. 65 kg) 10 mg, i.v bolus, selama 1-2 selanjutnya 100.000 lU/jam selama 24 jam (untukmenit, dilanjutkan dengan 50 mg, i.v selama 1 jam dan kasus emboli paru); atau selama 72 jam (untuk kasus40 mg, i.v dua j a m berikut (dosis total: 100 mg). trombosis arteri/vena dalam).Streptokinase-untuk emboli paru, trombosis arteri Urokinase-untuk emboli paru 4400 lU/kg BB, i.v selama 10 menit, dilanjutkan dengan 4400 lU/kg BB/Table 7. Prevalensi Manifestasi Klinis 82 Pasien j a m , intravena selama 12 j a m .(M.Tektonidou, dkk. QJM 2000;9:523-30) Umumnya, terapi antifibrinolisis diikuti dengan antikoagulan heparin.Clinical Manifestations Percentage (%) Kontraindikasi terapi ini adalah perdarahan aktif,Livedo retikularis 49 cerebrovascular accident baru (kurang dari 3 bulan),Trombosis neoplasma intrakranial, aneurisma serta cedera kepala 43 baru. vena 5 arterial 44 Antlagregasl TrombositKeterlibatan SSP 41 Preparat yang biasa digunakan aspirin (160-325 mg/Trombositopenia 26 hari) disertai dengan klopidogrel (dosis awal 400 mg,Aborsi berulang (>2) 23 selanjutnya 75 mg/hari); akan menurunkan angka kejadianAnemia hemolitik 8 trombosis arteri (strok, infark miokard) pada pasien risiko tinggi.Ulkus tungkaiTabel 8. Prevalensi Hypercoagulable States Mayor pada Populasi Pasien yang BerbedaHypercoagulableStates Populasi Umum(%) Pasien dengan Tromboemboli Keluarga Vena Tunggal (%) Trombofiiik (%)Factor V Leiden 37Protrombin G20210A 1-3 20 50Antithrombin deficiency 0,02 6 18Protein C deficiency 0,2-0,4 1 4-8Protein S deficiency tidak diketahui 3 6-8Hiperhomosisteinemia 5-10 1-2 3-13Antibodi antifosfolipid 0-7 10-25 tidak diketahuiN/A=nof readily available or unknown. 5-15 tidak diketahuiTabel 9. Presentasi Trombosis Vena yang Tidak Biasa pada (percoagulable States yang JelasPresentasi tromboemboli vena (VTE) Kondisi HypercoagulableTrombosis vena serebral Protrombin G20210A, antibodi antifosfolipid, defisiensi antitrombin, trombositemia esential, PNHTrombosis vena serebral Protrombin G2021 OAPada perempuan pengguna pil kontrasepsi oralTrombosis vena kava, vena renal, vena mesenterika, dan vena Antibodi antifosfolipid, kanker, defisiensi antitrombin,hepatik sindrom mieloproliferatif, PNHTromboflebitis superfisial migratori Kanker (terutama adenokarsinoma saluran gastrointestinal)(Trousseau's syndrome)Tromboflebitis superfisial rekuren Faktor V leiden, polisitemia vera, defisien antikoagulan alamiahNekrosis kulit warfarin Defisiensi protein C dan SPurpura neonatal fulminal Defisiensi protein C dan S homozigotKehilangan fetal yang tidak dapat dijelaskan (tiga atau lebih Antibodi antifosfolipidabortus trimester pertama atau kematian pada trimester keduaatau ketiga yang tidak dapat dijelaskan pada fetus normalsecara morfologi)

KONDISI HIPERKOAGULABILITAS 2817Tabel 10. Risiko Relatif Risks VTE Pertama pada Table 12. Evaluasi Laboratorium yang Dianjurkan untukHypercoagulable States Terpilih Pasien yang diduga Mempunyai Dasar Hypercoagulable StateHypercoagulable State Risiko relatif dari VTE tunggal sepanjang Pemeriksaan Skrining PemeriksaanFaktor V Leiden hidup KonfirmasiProtronnbin G2021 OA 2-10 • Resistensi protein C ter-Faktor V Leiden danprotrombin 2-6 aktivasi • P G R Faktor VG20210A (heterozigot-ganda) 20.0 LeidenDefisiensi protein C • Pemeriksaan mutasi protrombinDefisiensi protein S 6.5-31* G20210A dengan PGR • Pemeriksaan anti-Defisiensi antitrombin 2-36* genik untuk anti-Hiperhomosisteinemia 5-40* • Tingkat aktivitas antitrombin, t r o m b i n , p r o t e i n C,Lupus antikoagulan 2-4 p r o t e i n C, d a n p r o t e i n S dan/atau protein SAntibodi antikardiolipin 11 3,2 • Tingkat aktivitas faktor VIII • Pemeriksaan • Lupus antikoagulans (aPTT konfirmasi untuk lupus anticoagu- s e n s i t i f , a P T T mixing, dilute lants* Russell viper venom time)* Risiko relatif variabilitasnya tinggi, tergantung, tergantung • Antibodi antikardiolipin dengan pada apakah mereka diturunkan dari studi-studi berbasis ELISA keluarga atau populasi. Perbedaan risiko dapat dijelaskan • Kadar homosistein plasma total pada kesulitan lebih besar dalam mendapatkan reliabilitas perkiraan berbasis populasi karena secara keseluruhan Include a t least o n e o f t h efollowing: platelent prevalensi kelainan ini rendah. M u n g k i n angka kejadian ini neutralization procedure, hexagonal phase phospholipids, overestimated p a d a s t u d i - s t u d i f a m i l i a l a w a l . . Textarin/Ecarin test, platelet vesicles, D V V Confirm. PCR =polymerase chain reaction; aPTT =activated partial thromboplastin time; ELISA=enzyme-linked immunosorbent assayTable 11. Interaksi Faktor V Leiden dan Pengguna PilKontrasepsi Oral dalam Risiko Relatif Penyakit VTEPerempuan nonkarrier Risiko Risiko REFERENSIPerempuan nonkarrier peng- Relatif Absolut*g u n a pil kontrasepsi oral 0,8/10000 Bertina K M . Hypercoagulable States. I n : Semin i n H e m a t o lFaktor V Leiden heterozigositas 1 3,2/10000 1997;34(3):16770-.Heterozigositas faktor V Leiden 4p e r e m p u a n p e n g g u n a pil k o n - 5.7/10000 Bates S M , G i n s b e r g JS. H o w w e m a n a g e v e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mtrasepsi oral 7 28.5/10000 during pregnancy. Blood 2002;100(10):34708-. 35 Cobb ME, HoUensead SC. Molecular Testing for Inherited*Perkiraan jumlah kasus VTE per 10.000 orang per tahun. Thrombotic Disease. Available f r o m : h t t p : / / w w w . uoflhealthcare.org. Cattaneo M , MartinelliI, Mannucci P M . Hyperhomocysteinemia as a r i s k factor f o rD e e p V e i n T h r o m b o s i s . N E J M 1996;335:9746-. Chadha P.Thrombotic Disorders : Hypercoagulable State. I n : Kasper D L , B r a u n w a l d D ,Fauci AS, et al. Harrison's M a n u a l of Medicine 16* eds. M c G r a w - H i l l 2005, 277280-. DeLoughery T. Hypercoagulable States - 2004. Girolami A ,Sartori M T , Patrassi G M etal. Hypercoagulability : A n Updated Review. Available from: http://haem.nus.edu. sg/ ishapd/1996087/1996/ .pdf. K y r l e P, M i n a r E,Bialonczyk C et al. T h e Risk of Recurrent Venous Thromboembolism in M e n and W o m a n . N E J M 2004;350:2558- 63. L e v i n e JS, B r a n c h D W , R a u c h J. T h e A n t i p h o s p h o l i p i d S y n d r o m e . N E J M 2002;346(10):75263-. Nema SK. Thrombosis-The Newer Dimensions. MJAFI 2004;60:2189-. S o l y m o s s S. Factor V L e i d e n : W h o s h o u l d b etested ?. C M A J 1996;155:2968-. Setiabudy RD, Trombosis pada keganasan. Dalam : Kongres Nasional dan Temu Ilmiah -Perhimpunan Hematologi dan Transfusi Darah (PHTDI); 2005.hlm. 40.

368TROMBOSIS VENA DALAM DAN EMBOLI PARU Lugyanti SukrismanPENDAHULUAN antitrombin III dapat mencapai 80%, 70% pada gagal jantung kongestif dan 40% pada infark miokard akut. PadaTrombosis adalah terbentuknya bekuan darah dalam pasien yang menjalani operasi, kejadian DVT berkisar 30%pembuluh darah. Trombus atau bekuan darah ini di Eropa dan 16% di Amerika Serikat. Pada pasien yangdapat terbentuk pada vena, arteri, jantung atau mikro- menjalani operasi panggul atau lutut, kejadian DVT berkisarsirkulasi dan menyebabkan komplikasi akibat obstruksi 45-70% sedangkan kejadian emboli paru dapat mencapaiatau emboli. Di Amerika Serikat, trombosis merupakan 20%; 1-3% di antaranya fatal. Pada operasi ginekologipenyebab utama kematian dengan angka kematian sekitar dan obstetri, risiko DVT berkisar 7-45% sedangkan pada2 juta penduduk setiap tahun akibat trombosis arteri, vena operasi saraf antara 9-50%. Tabel berikut menggambarkanatau komplikasinya. Angka kejadian trombosis vena dalam berbagai faktor yang dapat menyebabkan trombosis.{deep venous thrombosis/DVJ) yang baru berkisar 50 per100.000 penduduk, sedangkan pada usia lebih dari 70 PATOGENESIStahun diperkirakan 200 per 100.000 penduduk. Dalam keadaan normal, darah yang bersirkulasi berada Trombosis vena dan emboli paru berkaitan dengan dalam keadaan cair, tetapi akan membentuk bekuanberbagai kondisi medis atau prosedur bedah tertentu.Risiko tromboemboli pada pasien dengan defisiensiTabel 1. Penyebab Trombosis Gangguan pada Vena Gangguan pada Darah/ Trombosit Operasi (umum) Sindrom anti fosfolipidGangguan pada Arteri Operasi ortopedi Resistensi protein C (Faktor V Leiden)Aterosklerosis Artroskopi Sticky platelet syndromeMerokok Trauma Gangguan protein CHipertensi Keganasan Gangguan protein SDiabetes melitus Imobilisasi Gangguan antitrombinKolesterol LDL Sepsis Gangguan heparin kofaktor IIHipertrigliserida Gagal jantung kongestif Gangguan plasminogenRiwayat trombosis pada keluarga Sindrom nefrotik Gangguan plasminogen activator inhibitorGagal jantung kiri Obesitas Gangguan faktor XIIKontrasepsi oral Varicose vein DisfibrinogenemiaEstrogen Sindrom pascaflebitis HomosisteinemiaLipoprotein (a) Kontrasepsi oralPolisitemia EstrogenSindrom hiperviskositasSindrom leukostasis 2818

TROMBOSIS VENA DALAM DAN EMBOLI PARU 2819jika teraktivasi atau terpapar dengan suatu permukaan. diraba pembuluh darah superfisial, dan tanda HomanVirchow nnengungkapkan suatu triad yang merupakan yang positif.dasar terbentuknya trombus, yang dikenal sebagai TriadVirchow. Triad ini terdiri dari: 1). gangguan pada aliran Pada pemeriksaan laboratorium hemostasis didapatkandarah yang mengakibatkan stasis, 2). gangguan pada peningkatan D-dimer dan penurunan antitrombin.keseimbangan antara prokoagulan dan antikoagulan Peningkatan D-dimer merupakan indikator adanyayang menyebabkan aktivasi faktor pembekuan, dan 3). trombosis yang aktif. Pemeriksaan ini sensitif tetapi tidakgangguan pada dinding pembuluh darah (endotel) yang spesifik dan sebenarnya lebih berperan untuk menyingkir-menyebabkan prokoagulan. kan adanya trombosis jika hasilnya negatif Pemeriksaan ini mempunyai sensitivitas 93%, spesivisitas 77% dan nilai Trombosis terjadi jika keseimbangan antara faktor prediksi negatif 98% pada DVT proksimal, sedangkantrombogenik dan mekanisme protektif terganggu. Faktor pada DVT daerah betis sensitivitasnya 70%. Pemeriksaantrombogenik meliputi: laboratorium lain umumnya tidak terlalu bermakna untuk mendiagnosis adanya trombosis, tetapi dapat membantu gangguan sel endotel menentukan faktor risiko. terpaparnya subendotel akibat hilangnya sel endotel Pemeriksaan radiologis merupakan pemeriksaan aktivasi trombosit atau interaksinya dengan kolagen subendotel atau faktor von Willebrand. yang penting untuk mendiagnosis trombosis. Pada DVT, aktivasi koagulasi terganggunya fibrinolisis pemeriksaan yang dapat dilakukan adalah venografi/ stasis flebografi, ultrasonografi (USG) doppler {duplexscanning),Mekanisme protektif terdiri dari: faktor antitrombotik yang dilepaskan oleh sel endotel USG kompresi. Venous Impedance Plethysmo-graphy yang utuh netralisasi faktor pembekuan yang aktif oleh (IPG) dan Magnetic Resonance Imaging (MRI). Ketepatan komponen sel endotel hambatan faktor pembekuan yang aktif oleh pemeriksaan ultrasonografi doppler pada pasien inhibitor pemecahan faktor pembekuan oleh protease dengan DVT proksimal yang simtomatik adalah 94% pengenceran faktor pembekuan yang aktif dan trombosit yang beragregasi oleh aliran darah dibandingkan dengan venografi, sedangkan pada pasien lisisnya trombus oleh sistem fibrinolisis dengan DVT pada betis dan asimtomatik, ketepatannya Trombus terdiri dari fibrin dan sel-sel darah. Trombusarteri, karena aliran yang cepat, terdiri dari trombosit rendah. Ultrasonografi kompresi {Real-Time B- modeyang diikat oleh fibrin yang tipis, sedangkan trombusvena terutama terbentuk di daerah stasis dan terdiri dari compression ultrasound) mempunyai sensitivitas 8 9 % daneritrosit dengan fibrin dalam jumlah yang besar dan sedikittrombosit. spesivisitas 97% pada DVT proksimal yang simtomatik,DIAGNOSIS sedangkan pada DVT di daerah betis, hasil negatif palsuTrombosis Vena Dalam dapat mencapai 5 0 % . Pemeriksaan duplex scanningAnamnesis dan pemeriksaan fisis merupakan hal yang mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi untuksangat penting dalam pendekatan pasien dengan dugaantrombosis. Keluhan utama pasien dengan DVT adalah kaki mendiagnosis DVT proksimal. Venografi atau flebografiyang bengkak dan nyeri. Riwayat penyakit sebelumnyamerupakan hal penting karena dapat diketahui faktor merupakan pemeriksaan standar untuk mendiagnosisrisiko dan riwayat trombosis sebelumnya. Adanya riwayattrombosis dalam keluarga juga merupakan hal penting. DVT, baik pada betis, paha, maupun sistem ileofemoral. Pada pemeriksaan fisis, tanda-tanda klinis yang klasik Kerugiannya adalah pemasangan katetervena dan risikotidak selalu ditemukan. Gambaran klasik DVT adalahedema tungkai unilateral, eritema, hangat, nyeri, dapat alergi terhadap bahan radiokontras atau yodium. MRI umumnya digunakan untuk mendiagnosis DVT pada perempuan hamil atau pada DVT di daerah pelvis, iliaka dan vena kava di mana duplex scanning pada ekstremitas bawah menunjukkan hasil negatif Emboli Paru Pada emboli paru pasien umumnya mengeluh nyeri dada mendadak (seperti nyeri pleuritik), sesak napas, hemoptisis, banyak berkeringat dan gelisah. Keluhan ini dapat menyerupai nyeri dada pada sindrom koroner akut, sehingga diperlukan anamnesis dan evaluasi yang lebih cermat. Gejala klasik emboli paru berupa sesak (dengan atau tanpa disertai nyeri dada pleuritik atau hemoptisis), takipnea, takikardia dan banyak berkeringat. Tanda ini sering tidak spesifik, sehingga harus dipikirkan diagnosis banding atau kemungkinan lain. Pemeriksaan foto dada (toraks) tidak spesifik tetapi dapat membantu mendiagnosis emboli paru, meskipun

2820 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISdapat dijumpai gambaran normal hingga 40% kasus. dengan infus 18 lU/kgBB/jam dengan pemantauan nilai Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) sekitar 6Elektrokardiogram dapat menunjukkan gambaran normal jam setelah bolus untuk mencapai target APTT 1,5-2,5 kali nilai kontrol dan kemudian dipantau sedikitnya setiap hari.atau sinus takikardia. Gambaran yang klasik seperti Sebelum memulai terapi heparin, APTT, masa protrombin {prothrombin time/PJ) dan j u m l a h t r o m b o s i t harusgelombang 5 ^ - 1 3 , gelombang T yang terbalik di sandapan diperiksa, terutama pada pasien dengan risiko perdarahan yang tinggi atau dengan gangguan hati atau ginjal.prekordial kanan, deviasi aksis ke kanan dan right bundle Heparin berat molekul rendah {low molecular weightbranch block (RBBB) lengkap atau tidak lengkap dapat heparin/LMVJH) dapat diberikan satu atau dua kali sehari secara subkutan dan mempunyai efikasi yang baik. Ke-dijumpai tetapi tidak memastikan diagnosis. Pemeriksaan untungan LMWH adalah risiko perdarahan mayor yang lebih kecil dan tidak memerlukan pemantauan laboratorium yanganalisis gas darah dapat menunjukkan penurunan tekanan sering dibandingkan dengan UFH, kecuali pada pasien- pasien tertentu seperti gagal ginjal atau sangat gemuk.pOj dan pCOj yang disertai alkalosis, meskipun nilai Pemberian antikoagulan UFH atau LMWH ini dilanjut-analisis gas darah yang normal tidak menyingkirkan kan dengan antikoagulan oral yang bekerja dengan menghambat faktor pembekuan yang memerlukanadanya emboli paru. vitamin K. Antikoagulan oral yang sering digunakan adalah warfarin atau coumarin/derivatnya. Obat iniP e m e r i k s a a n Ventilation-Perfusion (V/Q) Lung diberikan bersama-sama saat awal terapi heparin dengan pemantauan {International Normalized Ratio) INR. HeparinScanning merupakan prosedur baku untuk mendiagnosis diberikan selama minimal 5 hari dan dapat dihentikan bila antikoagulan oral ini mencapai target INR yaitu 2,0-3,0emboli paru. Interpretasi hasil pemeriksaan ini berdasarkan selama dua hari berturut-turut.daerah V/Q yang 'mismatch', yaitu tidak terdapatnya Lama pemberian antikoagulan masih bervariasi, tetapi pada umumnya bergantung pada faktor risiko DVTgambaran perfusi sedangkan gambaran ventilasi tampak tersebut. Pasien yang mengalami DVT harus mendapat antikoagulan selama 6 minggu hingga 3 bulan jikanormal atau tersebar merata. Hasil yang diperoleh dibagi mempunyai faktor risiko yang reversibel, atau sedikitnya 6 bulan jika faktor risikonya tidak diketahui (idiopatik).menjadi: sangat mungkin {high probability), kemungkinan Sedangkan pada pasien yang mempunyai faktor risiko molekular yang diturunkan seperti defisiensi antitrombinsedang {intermediateprobability), rendah {lowprobability), III, protein C atau S, activated protein C resistance atau dengan lupus anticoagulant/ant'\bod\ antikardiolipin,sangat rendah {very low probability) atau normal. Angio- antikoagulan oral diberikan lebih lama, bahkan dapat seumur hidup. Pemberian antikoagulan seumur hidup inigrafi pulmonal juga merupakan prosedur standar untuk juga diindikasikan pada pasien yang mengalami lebih dari dua kali episode trombosis vena atau satu kali trombosismendiagnosis emboli paru. Mengingat prosedur ini pada kanker yang aktif.invasif dengan risiko morbiditas 0,2% dan mortalitas Terapi trombolitik. Terapi ini bertujuan untuk melisiskan trombus secara cepat dengan cara mengaktifkan1,9% karena reaksi alergi terhadap bahan kontras, plasminogen menjadi plasmin. Terapi ini umumnya hanya efektif pada fase awal dan penggunaannya harus benar-perforasi jantung dan aritmia, prosedur ini digunakan jika benar dipertimbangkan secara baik karena mempunyai risiko perdarahan tiga kali lipat dibandingkan dengan terapihasil V/Q scanning menunjukkan kemungkinan sedang antikoagulan saja. Pada umumnya terapi ini hanya dilakukan pada DVT dengan oklusi total, terutama pada iliofemoral.atau rendah dan ultrasonografi ekstremitas normal Trombektomi. Trombektomi, terutama dengan fistulasedangkan kemungkinan klinis sedang atau tinggi. Spiral arteriovena sementara, harus dipertimbangkan pada trom- bosis vena iliofemoral akut yang kurang dari 7 hari denganCT angiography merupakan prosedur yang tidak invasif harapan hidup lebih dari 10 tahun.dengan sensitivitas 95,5% dan spesifisitas 97,6%, kecualipada emboli paru subsegmental yang menunjukkan hasilyang lebih rendah.PENATALAKSANAANTrombosis Vena DalamTujuan penatalaksanaan DVT pada fase akut adalah: Menghentikan bertambahnya trombus Membatasi bengkak yang progresif pada tungkai Melisiskan atau membuang bekuan darah (trombektomi) dan mencegah disfungsi vena atau sindrom pasca trombosis {post thrombotic syndrome) di kemudian hari Mencegah emboliAntikoagulan, Unfractionated heparin (UFH) merupakanantikoagulan yang sudah lama digunakan untukpenatalaksanaan DVT pada saat awal. Mekanismekerja utama heparin adalah: 1). meningkatkan kerjaantitrombin III sebagai inhibitor faktor pembekuan, dan2). melepaskan tissue factor pathway inhibitor (TFPI) daridinding pembuluh darah. Terapi ini diberikan denganbolus 80 lU/kg berat badan (BB) intravena dilanjutkan

TROMBOSIS VENA DALAM DAN EMBOLI PARU 2821Filter vena kava inferior. Filter ini digunakan pada antikoagulan yang digunakan pada pasien yang mengalamitrombosis di atas lutut pada kasus di mana antikoagulan trombositopenia akibat pemakaian heparin {Heparin-merupakan kontraindikasi atau gagal mencegah emboli Induced Thrombocytopenia/H\J). Obat ini bekerja denganberulang. menghambat trombin secara langsung tanpa melalui antitrombin III. Hasil penelitian ximelagatran, obat peng-Emboli Paru hambat langsung trombin yang terbaru, menunjukkanPasien yang kesakitan harus diberikan analgetik tetapi bahwa efikasi obat ini tidak lebih rendah dibandingkanharus hati-hati jika akan memberikan opiat pada dengan enoksaparin/warfarin dan tidak terdapat perbedaanpasien yang hipotensi. Jika terjadi hipoksemia refrakter yang bermakna pada efek samping perdarahan mayormeskipun sudah diberikan oksigen, tindakan intubasi dan ataupun mortalitas dibandingkan dengan terapi standarventilasi mekanik mungkin diperlukan, meskipun dapatmemperburuk hemodinamik karena gangguan aliran Terapi trombolitik, Terapi ini dicadangkan untuk pasiendarah balik ke jantung {venous return). Pada pasien yang dengan gangguan sirkulasi berat seperti hipotensi,mengalami renjatan, pemasangan kateter vena sentral oliguria dan hipoksemia berat. Risiko perdarahan mayorperlu dipertimbangkan. berkisar 10%. Risiko perdarahan serebral berkisar 0,5- 1,5%, terutama pada pasien usia lanjut dengan hipertensiAntikoagulan, Seperti halnya DVT, UFH merupakan yang tidak terkontrol, pasien yang baru menjalani operasiterapi standar dan dapat diberikan secara intravena atau kraniotomi atau stroke.subkutan. Karena efikasi heparin sangat bergantungpada konsentrasi yang harus dicapai dalam beberapa PENCEGAHANjam pasca terapi, pemberian secara subkutan tidak dapatmencapai respon yang adekuat kecuali jika dosis awal UFH Mengingat sebagian besar tromboemboli vena ber-sifatsedikitnya 17.500 lU (atau 250 lU/kgBB) setiap 12 j a m . asimtomatik atau tidak disertai gejala klinis yang khas,Selain UFH, LMWH dapat diberikan dengan efikasi yang biaya yang tinggi jika terjadi komplikasi dan risiko kematiansama, meskipun masih belum direkomendasikan pada akibat emboli paru yang fatal, pencegahan trombosis atauemboli paru masif yang disertai gangguan hemodinamik. tromboprofilaksis harus dipertimbangkan pada kasus-kasusAntikoagulan oral dimulai bersamaan dengan terapi yang mempunyai risiko terjadinya tromboemboli vena.heparin. Kedua obat ini diberikan selama minimal 5 hari Tabel berikut menggambarkan risiko tromboemboli padadan heparin dihentikan jika sudah mencapai target INR pasien yang menjalani operasi tanpa tomboprofilaksis.di atas 2,0 selama dua hari berturut-turut. Untuk mencegah tromboemboli vena, seperti P e n g h a m b a t langsung trombin {direct thrombin t e r c a n t u m pada tabel 2, dapat d i b e r i k a n Low Doseinhibitor) seperti hirudin atau lepirudin m e r u p a k a nTabel 2. Risiko Tromboemboli pada Pasien yang Menjalani Operasi Tanpa ProfilaksisDerajat Risiko DVT Betis DVT Proksimal EP (klinis) EP fatal Pencegahan (%) (%) (%) (%)Risiko rendah 2 0,4 0.2 0,002 Tidak ada terapiOperasi minor pada pasien usia <40 tahun tanpa 10-20 2-4 1-2 khusus, mobilisasifaktor risiko tambahan 0,1-0,4Risiko sedang 20-40 4-8 2-4 agresifOperasi minor pada pasien dengan faktor risiko 0,4-1,0 LDUH / 12jam,tambahan 40-80 10-20 4-10 LMWH, ES atauOperasi bukan mayor pada pasien 40-60 tahun 0,2-5tanpa faktor risiko tambahan IPCOperasi mayor pada pasien <40 tahun tanpafaktor risiko tambahan LDUH / 8 jam, LMWH atau IPCRisiko tinggiOperasi bukan mayor pada pasien >60 tahun LMWH, anti-atau dengan faktor risiko tambahan koagulan oral,Operasi mayor pada pasien >40 tahun atau IPC/ES+ LDUH/dengan faktor risiko tambahan LMWH, atau ADHRisiko sangat tinggiOperasi mayor pada pasien >40 tahun + riwayattromboemboli vena, kanker atau hypercoagulablestate molekular, artroplasti panggul atau lutut,operasi frraktur panggul, trauma mayor, cederatulang belakang {spinal cord injury)

2822 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISUnfractionated Heparin ( L D U H ) , yaitu UFH 5.000 lUsubkutan setiap 8-12 j a m yang dimulai 1-2 j a m sebelumoperasi; ADH yaitu UFH subkutan setiap 8 jam, mulaisekitar 3.500 lU sk dan disesuaikan ± 500 lU dengantarget nilai aPTT normal tinggi, atau LMWH/heparinoidyang dapat diberi sesuai dengan jenis operasi dan risikotromboemboli prosedur tersebut.REFERENSIBick RL,Kaplan H . Syndromes oftrombosis and hypercoagulability. Congenital a n d acquired causes o fthrombosis. In:Bick R L . Guest editor. T h e medical clinics o fnorth America. Current concepts o fthrombosis. Prevalent trends for diagnosis and management 1998;82:3:40958-.Bandolier. Evidence based thinking about health care. D V T s a n d all that, April 2003; 1102-. Disitasi dari http://www.jr2.ox.ac. uk/bandolier/bandll0/bll02-.html tanggal 29 M e i 2005.Baker W F . Diagnosis o fdeep venous thrombosis a n d p u l m o n a r y embolism. I n :Bick R L . Guest editor. T h e medical clinics o f north America. Current concepts o f thrombosis. Prevalent trends fordiagnosis and management 1998;82:3:45976-.Goodnight S H , Hathaway W E . Mechanisms o f hemostasis and thrombosis. In: Disorders of hemostasis and thrombosis. A clinical guide, 2 n d e d .N e w York: T h e M c G r a w - H i l l companies 2001:319-.G e e r t s W H ,H e i t JA , Clagett G P , P i n e o G F , C o l w e l l C W , A n d e r s o n F A et al. Prevention o f venous thromboembolism. Chest. 2001;119:132S-175S.H i r s h J, C o l m a n R W , M a r d e r V J , G e o r g e J N , C l o w e s A W . O v e r v i e w of t h r o m b o s i s a n d its t r e a t m e n t . I n : C o l m a n R W , H i r s h J, Marder VJ, Clowes A W , George J N , eds. Hemostasis a n d thrombosis. Basic principle a n d clinical practice 4 t h e d . Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2001;65:1071- 84.Health services/technology assessement text. W h a t is thelevel of risk o fvenous thrombosis and embolism i n various patient groups? Disitasi dari file://E:DVTincidence.htm tanggal 26 M e i 2005.Haas SK. Treatment of deepvenous thrombosis a n d pulmonaryembolism. In: Bick RL. Guest editor. T h e medical clinics ofnorth America. Current conceptsof thrombosis. Prevalent trendsfor diagnosis and managementl998;82:3:495- 510.Hyers T M , Agnelli G, Hull RD,Morris T A , Samama M , Tapson Vet al. Antithrombotic therapy forvenous thromboembolic disease.Chest. 2001;119:176S-193S.N e w drugs, old drugs. The directthrombin inhibitor melagatran x i m e l a g a t r a n . M J A . v-iAi:A:irr;r. •£.Rickles FR, Levine M N ,Dvorak H F .Abnormalities ofhemostasis i n m a l i g n a n c y . I n : C o l m a n R W , H i r s h J, M a r d e r V J , C l o w e s A W , George JN, eds. Hemostasis a n d thrombosis. Basic principle and clinical practice ith ed. Philadelphia: Lippincott Williams a n d W i l k i n s flr-u:nn;r. • i .Riedel M . Venous thromboembolic disease. Acutepulmonary e m b o l i s m i :pathophysiology, clinical presentation a n d d i a g n o s i s . Heart.i-Aa:Tr'\;r.. i.Riedel M . Venous thromboembolic disease. Acutepulmonary e m b o l i s m r. T r e a t m e n t . H e a r t . Afl:roM;r- i.W e l l s P S , A n d e r s o n D R ,G i n s b e r g J. A s s e s s m e n t o f d e e p v e i n thrombosis orpulmonary embolism b y the combined use of clinical m o d e l a n d noninvasive diagnostic tests. S e m i n T h r o m b H e m o s t . « v r i : v u r ; r - • •.

369TROMBOSIS PADA KANKER Cosphiadi IrawanPENDAHULUAN Trousseau pada tahun 1865, yang menegakkan hubungan kanker dengan kejadian VTE dan dikenal sebagai sindromPenyakit keganasan dalam perkembangannya dapat \" Trousseau \", sekarang telah diketahui bahwa kankermenyebabkan terjadinya perdarahan atau trombosis. sendiri dapat meningkatkan risiko kejadian trombosisKecenderungan perdarahan terjadi melalui: 1). sampai empat kali dan kemoterapi meningkatkan sampaitrombositopenia, baik melalui penekanan produksi enam kali. Di Amerika Serikat total kejadian sumbatanakibat kemoterapi, radiasi atau infiltrasi sel ganas maupun vena dalam (DVT)/emboli paru (PE): 117 per 100.000koagulasi intravaskular diseminata (KID), 2). fibrinolisis populasi/pertahunnya, sehingga dapat diperkirakansistemik, 3). adanya produksi zat mirip antikoagulan (misal: secara kasar akan didapatkan angka kejadian DVT danglikosaminoglikan) atau terjadinya disfribrino genemia. PE pada pasien kanker adalah: 1/200 orang pertahunnya.Dalam kenyataannya dibandingkan perdarahan justru Anderson melakukan survey di rumah sakit pada tahunkejadian trombosis (arteri dan yang lebih sering adalah 1992 melaporkan pada pasien yang dirawat dirumahtrombosis vena) lebih tinggi kejadiannya. Dilaporkan sakit minimal ada 19% yang memiliki minimal tiga faktordalam perkembangan penyakitnya 15% pasien kanker risiko terjadinya trombo emboli (TE), dan pada beberapaakan mengalami trombo-emboli vena (VTE); bahkan ruangan tertentu (misal: ruang perawatan operasi jantung)pada otopsi postmortem dilaporkan angka ini mencapai dapat mencapai 70%; sedangkan dengan empat faktor30-50%. Sebaliknya ditemui 20% pasien yang datang risiko mencapai 9%. Faktor faktor yang meningkatkandengan sumbatan vena dalam (DVT) atau emboli paru, risiko trombosis secara garis besar dapat dibagi duaternyata kemudian juga menjadi pasien kanker Kanker kelompok besar yaitu faktor bawaan/konstitusional dandan hiperkoagulasi merupakan topik yang telah beberapa faktor didapat/lingkungan (misal: imobilisasi, prosedurdekade dibicarakan dan tiap kali tetap merupakan bahasan akses pembuluh darah/operasi, kehamilan, pil kontrasepsi,yang menarik karena kekerapannya yang tinggi dan terapi sulih hormon dan keganasan) (tabel 1). Interaksipatogenesisnya yang kompleks. Diawali laporan Armand penyakit kanker dan berbagai faktor kondisi di atas/Tabel 1. Faktor Risiko Kejadian Trombo-emboli VenaFaktor Khusus Operasi atau trauma Faktor PredisposisiDefisiensi protein C Penyakit Keganasan StrokDefisiensi protein S Infark miokard akut HipertensiDefisiensi AT III Infeksi akut / berat Penyakit mieloproliferatifResistensi protein C teraktivasi Gagal jantung akut Sindrom nefrotikProtombin G20210A Gagal napas akut ObesitasPeningkatan faktor VIII Sindrom antifospolipid VarisesHiperhomosisteinemia Penyakit jantung kongestif Kehamilan / puerpuriumUmur Penerbangan jarak jauh Imobilisasi Riwayat VTE

2824 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS EKSTRASELkomorbid, tindakan operasi atau radiasi, maupun jeniskemoterapi yang diberikan serta cara perawatan pasien MAKROFAGakan menempatkan pasien secara \"unik\" pada tingkat PAI-1: HAMBAT FIBRINOLISIS (Menghambat fibrinolisis)risikonya masing masing untuk terjadinya VTE. Pendekatan PAI-1: Plasminogen aktivation lnhibitor-1, TM: Thrombomodulin,diagnostik dan pengobatan antitrombosis yang menyama TF: Tissue factorratakan pasien {generalized) akan menempatkan pasienpada risiko yang mungkin tidak perlu dan beban biaya Gambar 1. Tumor sel. Host Cell dan sitokinyang tidak ringan. Namun perlu pula diketahui bahwamenetapkan kriteria pasien mana yang memerlukan atau Sel endoteltak memerlukan terapi terutama pencegahan primer Dikutip dari: Thronfibosis Resarch 102 (2001 ): 217bukanlah hal yang mudah, dan belum ada kesepakatanyang dapat diterima secara universal mengenai hal tersebut. Gambar 2. Di Indonesia sendiri kejadian VTE dan pelaporannya menyebabkan kerusakan endotel dan \"sloughing\"secara nasional belum ada, yang mungkin salah satunya sel endotel pembuluh darah (PD), sehingga menjadipenyebabnya adalah karena penatalaksanaan pasien kanker bersifat trombogenik. Khususnya interaksi dengandi Indonesia masih dilaksanakan secara terkotak-kotak dan makrofag akan mengaktifkan trombosit, faktor XIIIbelum terpadu dalam satu tim yang terdiri dari disiplin dan faktor X, yang akan meningkatkan pembentukkanbedah onkologi, radioterapi dan hematologi-onkologi trombin dan selanjutnya menimbulkan trombosismedik, maupun disiplin penunjang lainnya;atau karena hal Sel kanker yang utuh mampu melepaskan vesikelini dianggap belum merupakan hal yang mendesak untuk plasma membran kedalam sirkulasi darah dansegera ditangani karena tak mempengaruhi morbiditas meningkatkan pembentukkan bekuan darahdan harapan hidup pasien. Dari berbagai penelitian yangada jelas membuktikan bahwa itu adalah anggapan yang Patofisiologi terjadinya trombosis pada kanker masihsalah, karena kejadian trombosis pada pasien kankerjelas tetap relevan diterangkan dengan \"Triad Virchow \" yangakan meningkatkan angka kesakitan, menurunkan kualitas sejak 1826 menyatakan kejadian trombosis dikarenakanhidup, naiknya biaya perawatan dan dapat menurunkan adanya:harapan hidup pasien Gangguan Aliran Darah, yang dalam hal ini karena Hiperkoagulasi sendiri dapat didefinisiskan sebagai: imobilisasi bed rest atau adanya kompresi pembuluhkumpulan kondisi konstitusional/didapat yang diketahui/dicurigai meningkatkan reaksi sistem koagulasi danmemulai terjadinya trombosis termasuk perubahanpermanen/sesaat dari sistem koagulasi akibat adanya defekgenetik atau interaksi dengan lingkungan/klinis tertentuyang mempredisposisi terjadinya tromboemboli.PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGITerjadinya trombosis pada keganasan mencakup proseskompleks yang terutama disebabkan aktivitas prokoagulansel kanker {procoagulant activity/?CI\) yang kemudian akanmerupakan interaksi antara: (Gambar 1 dan 2 ) Aktivitas prokoagulan dengan diproduksinya faktor jaringan {^'tissue factor/JF') dan \"cancer prokoagulan \"{CP)/\"tumor associated mucin\" oleh sel tumor. Sitokin yang dikeluarkan oleh sel kanker (TNF-a,TNFp dan VEGF)• Dampaknya pada proses fibrinolisis Perubahan pembuluh darah/disfungsi endotel Interaksi antara sel pasien/\"/70sf\" (teraktivasinya: monosit, makrofag, trombosit dan sel endotel) dengan sel tumor .Monosit dan makrofag akan mengeluarkan interleukin-1 (IL-1) dan interleukin-6 (IL-6) yang

TROMBOSIS PADA KANKER 2825darah oleh massa tumor: kondisi ini akan memperlambat Kemoterapi. Meningkatkan risiko TE melalui tigaatau bahkan menghambat aliran darah, yang selanjutnya mekanisme, yaitu: a.) Kerusakan akut dinding pembuluhakan: a). Menurunkan \"clearance\" faktor faktor pembekuan darah (misal: bleomisin, carmustin, vinka alkaloid) b). Nonyang teraktifasi, b). Menimbulkan hipoksia sel endotel, akut pada endotel (misal: doksorubisin) c). Menurunkanc). Trauma pembuluh darah. Berbagai hal tadi akan kadar antikoagulan alamiah (misahCMF menurunkanmempredisposisi terjadinya TE. protein C dan S ;L-asparaginase menurunkan AT III). Beberapa laporan juga menyebutkan kemoterapi neo-Trauma dan gangguan fungsi pembuluh darah, ajuvan dan ajuvan seperti regimen FAC, ataupun statusakibatnya adanya invasi sel tumor (misal: karsinoma sel postmenopause pada waktu terapi memberikan risikoginjal) atau kemoterapi. Dalam penelitian selanjutnya yang tinggi dan bermakna terjadinya TE.dapat dijelaskan bahwa hal tersebut berkaitan denganmenurunnya trombomodulin, prostasiklin dan aneksin II; Terapi hormonal. Meningkatnya risiko TE terjadiyang ketiganya bersifat sebagai \"antikoagulan\"dan \"anti melalui sifat intrinsik tamoksifen (TAM) yang miripagregasi \"baik langsung maupun tak langsung . estrogen (agonis), dapat meningkatkan berbagai faktor prokoagulan, di samping juga menurunkan AT III danTerjadinya perubahan pada komponen pembekuan protein C.Saphner dan juga Pritchard melaporkan kejadiandarah yang menyebabkan kondisi hiperkoagulasi (terjadi TE lebih tinggi pada kombinasi TAM dengan kemoterapi,pada 50-70% pasien kanker), terjadi melalui aktivasi dibanding hanya kemoterapi atau TAM saja.langsung faktor Xa oleh CP yang hanya diekskresikanoleh sel tumor dan foetal (suatu sistein protease dengan Kateter sentral vena. Denovo memberikan kemungkinanBM 68 kDa) atau melalui TF (suatu glikoprotein trans 30% terjadinya TE, hal ini meningkat mencapai 70%membran dengan BM 47 kDa) selain diekskresikan sel bila terjadi disfungsi kateter sebelumnya (Gould etkanker juga oleh sebagian besar sel normal seperti sel al). Berkaitan dengan meningkatnya risiko kejadian TEmonosit, endotel, sel jaringan ikat dan lainnya .Ekskresi TF sehubungan dengan pemasangan kateter vena, dilaporkandi \"up regulated\" oleh sitokin yang kemudian mengaktivasi lebih lanjut: a) Risiko kateter lubang tiga >lubang duafaktor VII dan membentuk kompleks TF+Vlla .Salah satu >lubang satu, b). Lebih berhubungan dengan ukuranproduksi sel tumor berupa musin asam sialat, dapat daripada tipe/merek tertentu, c).Risiko lebih tinggi padamengaktifkan faktor X secara non enzymatik. Selain pemasangan di vena subclavia kiri daripada kanan, d).mekanisme di atas juga diketahui terjadi penurunan anti Ujung kateter terletak pada distal dari setengah vena kavakoagualan alamiah, seperti: AT III, protein C dan S atau superior berseberangan dengan dinding dada, e). Adanyamelalui aktivasi trombosit. tumor intratorakal. Home melaporkan risiko tertinggi terjadinya oklusi parsial vena terjadi pada enam minggu Beberapa faktor yang meningkatkankan risiko kejadian pertama pemasangan katetertrombo emboli (TE) pada kanker yaitu antara lain: a. Jenisdan stadium kanker b. Berbagai prosedur perawatan Operasi. Kakkar dan Williamson melaporkan pada postumum maupun khusus yang meliputi: imobilisasi, operasi, operasi pasien kanker, risiko kejadian DVT meningkat duakateter vena sentral, kemoterapi, terapi hormonal dan kali dan PE fatal meningkat lebih dari tiga kali dibandinglain lain. operasi pada tumor jinak. Penilaian risiko trombosis selama operasi tergantung pada jenis operasi/trauma {exposingFAKTOR RISIKO risk) dan faktor predisposisi pasien (misal: umur lebih dari 40 tahun, adanya penyakit lain/komorbid, obesitas,Jenis keganasan. Beberapa laporan menyebutkan varises vena, peradangan, infeksi, terapi hormonal danbeberapa jenis kanker memberikan kecenderungan adanya trombofilia).yang lebih tinggi terjadinya TE, dimana kanker pankreasmemberikan angka 24-28%, paru berkisar 20-27%, kolon PENCEGAHAN DAN TERAPI3-18%, gaster 12-13%, prostat 13-17% dan payudara 2-8%.(tergantung pre-postmenopause). Jenis histologi tertentu Untuk dapat memahami topik ini ada baiknya dapat di-seperti adenokarsinoma tipe produksi musin positip juga pahami dahulu berbagai terminologi di dalamnya, yaitu:merupakan faktor predisposisi terjadinya TE. Namuntingginya prevalensi VTE pada kanker lebih mengikuti jenis Risiko p r e d i s p o s i s i {\"predisposing risk\"): a d a l a hkanker yang tersering pada populasi umum, seperti pada risiko yang telah ada sebelumnya, terlepas darilaki laki jenis yang sering dijumpai adalah kanker kolon, kondisi penyakitnya saat ini atau operasi yang akanparu dan prostat; sedangkan pada wanita adalah: kanker dijalaninya.payudara, paru dan ovarium. Terbagi lagi dalam: a. Risiko umum/karakter umum seperti jenis kelamin, umur, golongan darah dan

2826 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS lainnya; atau penyakit yang diderita dalann tiga bulan TERAPI DAN DOSIS terakhir (misal: AMI, strok), maupun kondisi kronis yang lain (misal: insufisiensi vena, varises, keganasan) Pencegahan pada Pasien Kanker Pro Operasi b. Risiko inheren mayor: termasuk di dalamnya Tanpa pencegahan , pasien kanker yang menjalani riwayat pribadi atau keluarga dengan VTE, kelainan operasi, akan mengalami risiko DVT yang dibuktikan pembekuan darah ataupun penanda mutasi genetik dengan venografi mencapai 20-40%, dengan fatal PE tertentu 1%. Pemberian antikoagulan sebagai pencegahan VTE/ Risiko terpajan {\"exposing risk\"): adalah risiko didapat PE pasien keganasan yang menjalani operasi sangat karena kondisi penyakit medik atau bedah, termasuk direkomendasikan. Mismetti et al melaporkan tak ada di dalamnya adalah prosedur terapi yang harus perbedaan bermakna antara UFH atau LMWH pada dilaluinya timbulnya simtomatik VTE, perdarahan mayor, transfusi Risiko keseluruhan {\"overall risk/OR\"): adalah total darah atau kematian. Hal ini juga berlaku untuk pasien risiko VTE seseorang dengan mengkombinasikan non kanker. Penelitian enoxacan yang membandingkan risiko predisposisi dan terpajan. enoksaparin 40 mg sekali sehari dengan UFH 5000 U tiga kali sehari pada 1115 pasien kanker yang menjalani \"Decision Matrix\" adalah salah satu usaha para ahli operasi bagian abdomen atau pelvis menunjukkan padadiberbagai negara berdasarkan penilaian faktor risiko poin hari ke 8 dan ke- 15 tak ditemui perbedaan bermakna1 dan 2 di atas guna menilai dan membagi OR pasien atas kejadian VTE (15% vs 18%) , maupun efek sampingnya.kelompok risiko: rendah, moderat, tinggi dan sangat tinggi. Pada e n o x a c a n II pasien kanker d e n g a n o p e r a s iPada risiko tinggi dan sangat tinggi para panelis sepakat abdomen mendapat enoksaparin 40 mg sekali sehariuntuk memberikan pencegahan antikoagulan baik UFH selama seminggu, yang dilanjutkan dengan randomisasiataupun LMWH,sedangkan anti agregasi belum disepakati dengan dosis yang sama atau plasebo selama 21 hari;manfaat dan perannya. Dengan menjawab berbagai memperlihatkan penurunan insiden DVT dari 12%pertanyaan yang telah disusun, kita dapat menetapkan menjadi 4,8% (p=0,02)jumlah nilai akhir risiko pasien Pencegahan pada Pasien Medik/non Operasi\"The Sbrth ACCP Consensus\" menetapkan tiga hal yang Kondisi disini agak lebih sulit, dan tak banyak penelitianmenjadikan seorang pasien memiliki risiko tertinggi pencegahan primer antikoagulan pada pasien kankerkejadian trombosis yaitu: 1). Pasien dengan riwayat TE vena yang menjalani prosedur medik/kemoterapi. Levine et al2). Penyakit kanker 3). Operasi besar/mayor ortopedik; memberikan warfarin dosis rendah 1 mg selama 6 minggusehingga terapi pencegahannya dengan antikoagualan (INR 1,3-1,9) atau plasebo secara random pada 311 pasienharus dijalankan. Hal hal ini selanjutnya akan dipengaruhi kanker payudara stadium IV yang menjalani kemoterapi,oleh: tata cara perawatan umum, lama dan jenis anestesi, mendapatkan 85% penurunan risiko relatif trombosismobilisasi pre-post operasi, tingkat hidrasi pasien dan ada pada kelompok warfarin (p= 0,03) tanpa meningkatkantidaknya sepsis. risiko perdarahan. Samama et al menunjukkan pemberian enoxaparin dibanding plasebo pada pasien kanker yang Bick dan teman pada tahun 2003 mencantumkan dirawat dengan penyakit akut mempunyai risiko relatifpembagian katagori risiko berdasarkan \"the International 0,37 untuk trombosis (p <0,001). Disisi lain pada suatuConsensus Group dan European Consensus Group\" (terdiri observasi pasien kanker stadium lanjut atau metastasisdari risiko rendah, moderat dan tinggi) dan tingkat klasifikasi rawat dengan jalan hanya ditemui 3% kejadian VTErisiko berdasarkan \"The Sixth ACCP Consensus\" (terdiri bergejala. Disimpulkan pada pasien kanker stadiumdari: rendah, moderat, tinggi dan sangat tinggi) pada lanjut rawat jalan tak dianjurkan pemberian rutin LMWHpasien operasi dan medik; berdasarkan \"exposing factor\" atau UFH , namun direkomendasikan bila dirawat karenadan faktor predisposisi. Keduanya menetapkan bahwa penyakit akut lainnyaoperasi besar, operasi daerah pelvis atau abdomen untukkeganasan merupakan risiko tinggi dan sangat tinggi yang Terapi VTEmemerlukan terapi pencegahan baik dengan heparin berat Prinsipnya pengobatan baku dengan antikoagulan kejadianmolekul rendah {low molecular weight heparin/\M\NH) VTE pada pasien kanker tak berbeda dengan pasien nonatau UFH {unfractionated heparin) (Rekomendasi 1A). kanker. Pemberian LMWH subkutan atau intravenousSedang kan untuk pasien non operasi harus dikaji risiko UFH memberikan hasil yang sama efektifnya. PemberiaanVTE mengunakan sistem nilai \"exposing dan predisposing LMWH (enoksaparin, reviparin) berdasarkan berat badan,factor\". Pasien dalam kelompok moderat dan tinggi harus dua kali sehari lebih efektif dibandingkan sekali sehari,dipertimbangkan terapi pencegahan UFH atau LMWH ( dan mungkin dilakukan secara rawat jalan.6\"\" ACCP Consensus: 1A ). Sedangkan asidum salisilikumsebagai anti agregasi belum dipastikan perannya

TROMBOSIS PADA KANKER 2827Pencegahan Sekunder REFERENSIDengan regimen oral vitamin K antagonis yang dimulaisejak hari pertama UFH/LMWH ,untuk mencapai INR 2,0-3,0 Abramson N, AbramsonS. Hypercoagulability: clinical assessmentakan mencapai kekambuhan sampai 8% pertahunnya pada and treatment. South M e d J 2001; 94 (10) :1013 - 20pasien non kanker; namun angka ini akan 2-3 kali lebihtinggi pada pasien kanker Hal ini menunjukkan sulitnya Bick R L , Haas S. T h r o m b o p r o p h y l a x i s and thrombosis i n medicalmemelihara tingkat terapetik INR pada pasien kanker , surgical, trauma and obstetric / gynecologic patients.karena berbagai kondisi inheren yang kompleks. Untuk Hematol Oncol Clin N A m 2003; 17 :217 - 58menjawab keadaan ini dua penelitian pemberian jangkapanjang LMWH (CANTHANOX: enoksaparin pada 147 B l o m JW, D o g g e n CJM, Osanto S, Rosendal FR. Malignancies,pasien dan CLOT: dalteparin pada 336 pasien) vs warfarin, pthrombotic mutations, and the risk o fvenous thrombosis.menunjukkan pada CANTHANOX tak ditemui perbedaan J A M A 2005; 293 : 715 -22bermakna kejadian VTE, namun dengan kecenderunganperdarahan lebih tinggi pada warfarin. Hasil CLOT Bick RL. Cancer associated thrombosis. N Engl J M e d 2003 ; 349menunjukkan pemberian dalteparin 200 U/kg/ SC sekali :109 - 1 1sehari selama satu bulan diikuti 75-80% dosis awal selama5 bulan dibanding kelompok kontrol dalteparin 5-7 hari Bauer KA. Venous thromboembolism in malignancy,Editorial. Jdiikuti warfarin atau asenokoumarol selama 6 bulan (INR: Clin Oncol 2000; 18 3065 - 72-3). Menunjukkan LMWH menurunkan risiko kekambuhan(9% vs 17%; HR 0,48 , p=0,002) dan penurunan absolut Baron JA, Gridley G , Weiderpss E, et a l . V e n o u s t h r o m b o e m b o l i s mmencapai 8%. and cancer Lancet. 1998; 351 :1077 - 80Lama Terapi Falanga A . T u m o r cell prothrombotic properties. HaemostasisBelum ada kesepakatan berapa lama pengobatan 2001;31 (suppl): 1-4antikoagulan harus diberikan pada pasien kanker. Namunberanjak dari konsep selama risiko VTE meningkat pada Falanga A . Thrombosis and malignancy : a n underestimatedpasien kanker yang terpajan faktor \"predisposing\" dan problem. J Hematology 2003; 88 :607 - 10\"exposing\" atau pasien kanker dengan metastase ataupasien non metastase dengan penyakit yang \"aktif\" atau Frenkel EP, Bick RL. Thrombohemorrargic defects associateddalam terapi anti tumor, maka selama itu pulalah terapi with malignancy. In Disorders of thrombosis and hemostasisantikoagulan tetap direkomendasikan untuk diberikan c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y p r a c t i c e .3^'' E d E d i t o r B i c k R L 2 0 0 2 : 264 -78.KESIMPULAN Green KB, Silverstein RL.Hypercoagulability in cancer .HematolBeberapa kesimpulan dari pembahasan ini adalah: 1) Oncol Clin N A m 1996 ; 10: 499 - 524Kanker menyebabkan hiperkoagulasi pada 40-70% pasien2) Berdasarkan jenis keganasan, kejadian TE berkisar 3-28% H a q i m N , Lanir N , H o f f m a n R, et aql. Acquired activated protein C3) Dasar patogenesis terjadinya trombosis pada pasien resistance is c o m m o n i n cancer patients and is associated w i t hkanker, adalah adanya saling keterkaitan antara PCA venpous thromboembolism. A m J M e d 2001; 110 :91 - 6{\"procoagulant activity\"), sitokin, fibrinolisis dan interaksisel tumor dan sel \"^osf \" 4 ) \" Exposing risk\" yaitu berbagai Harter C, Salwender HJ, Bach A ,et al. Catheter-related infectionprosedur seperti kemoterapi, terapi hormonal, operasi and thrombosis o fthe internal jugular vein in hematologicdan jenis serta lama anestesianya, pemasangan vena - oncologic patiens undergoing chemotherapy.Cancer 2000;sentral, tingkat imobilisasi.dan jenis/stadium; maupun 94 : 245 - 50\"predisposing factor\" (faktor risiko yang ada pada pasien,seperti obesitas, varises, kondisi trombofilia dan lainnya) Kakkar AK, Levine M,Pinedo H M , e t al. Venous thrombosismerupakan dua sisi yang harus dikaji dan dinilai baik secara in cancer patients: insight from the F R O N T L I N E survey.umum/sistimatis, maupun secara individual {\"taylormade\") Oncologist 2003; 8 :381 - 8untuk mengantisipasi tingggi rendahnya risiko trombosispada pasien kanker, dalam kaitannya perlu tidaknya terapi Lee AYY. Epidemiology a n dmanagement o f venousantikoagulan sebagai pencegahan primer atau sekunder thromboembolism i npatients with cancer.Thromb Res 2003;110:167-72 Levine M N . Managing thromboembolic disease i nthe cancer patient: efficacy and safety of antithrombotic treatment options in patients w i t h cancer. Cancer Treat Rev 2002;28:145-9 L o n d o n S M . Patients w i t h cancer are at high risk o f venous thrombosis. BMJ 2005; 330 :26 Mandala M , Ferretti G, Cremonesi et al. Venous thromboembolism and cancer: n e w issues for and old topic. Crit Rev in Oncol / H e m 2003; 48: 65-80 Mousa SA. Anticoagulants in thrombosis and cancer: the missing link. Expert Rev 2002; 2 :227 - 33 Mielicki W P . Biochemistry of cancer. Haemostasis 2001;31 (suppl) :8-10 Petitou M,Herbert JM. Synthetic anticoagulants. Pour la Science 2000; 274:1-8 Rogers L R .Cerebrovascular complication i ncancer patients. Neurol Clin N A m 2003; 21:167 - 9 2 Ronsdorf A , Perruchoud AP,Schonenberg RA. Search for occult malignancy in patients with D V T . Peer Rev Article. Samama M M et al. Decision Matrix for the prophylaxis of venous throboembolism (VTE). F o r u m 2003 ; 1: 1-14 S o r e n s e n H T , M e l l e m k a j a e r L , O l s e n J, B a r o n J A . P r o g n o s i s o f cancer associated w i t h venous thromboembolism. N Engl J M e d 2000; 343 :1846 - 50 The Matisse Investigator. Subcutaneeous fondaparinux versus intravenous U F H i nthe initial treaqtment o fPE. N Engl J M e d 2003 ; 349 :1695 - 702 von Tempelhoff G F ,N i e m a n n F, Schneider D M , et al. Blood rheology during chemotherapy i npatients with ovarian cancer. T h r o m Res 1998; 90 : 73 - 82.

370PENGGUNAAN OBATOBATAN ANTIKOAGULAN ANTITROMBOLITIK, TROMBOLITIK DAN FIBRINOLITIK SoenartoPENDAHULUAN yang dibentuk di hati yang memerlukan adanya vitamin K. Faktor pembekuan tersebut iaIah faktor II, VII, IX dan X.Penghentian perdarahan spontan yang disebabkan Obat yang tergolong kelompok ini hanya bekerja in vivo,robeknya pembuluh darah disebut hemostasis. Peristiwa termasuk di sini iaIah golongan antikoagulan oral.ini sangat kompleks, dan melibatkan banyak faktordimulai dari pembuluh darah, trombosit dan faktor-faktor HEPARINpembekuan yang ada dalam plasma darah. Hasil akhirperistiwa ini iaIah terbentuknya fibrin. Tahap pembekuan Heparin untuk pertama kali diisolasi dari hati anjing. Zatdarah dalam garis besarnya melalui: (1) pembentukan tersebut terdiri dari banyak asam glukuronat (26%) dantromboplastin, (2) pembentukan trombin dari protrombin, glukosamin (23%). Sekarang heparin dapat diisolasi dari(3) pembentukan fibrin dari fibrinogen. sel maupun jaringan yaitu: mast cell dan mukosa usus, paru dan dinding pembuluh darah. Tentang banyaknya zat Peristiwa terjadinya bekuan guna menutup bagian tersebut dalarn jaringan berbeda dari spesies satu denganpembuluh darah yang rusak adalah suatu peristiwa yang lain. Pada manusia jumlahnya sedikit. Beberapafisiologik normal, namun bila bekuan yang timbul pabrik farmasi telah memproduksi zat tersebut dari parumengakibatkan aliran darah ke jaringan terganggu atau lembu/sapi atau dari mukosa usus babi.tersumbat, akan terjadi suatu penyakit (trombosis).Dalam hal ini diperlukan obat yang dapat mencegah atau Seperti diterangkan di atas heparin merupakanmelarutkan trombus. mukopolisakarid (glukosaminoglikan) yang terdiri dari glukosamin sulfat dan asam glukuronat atau iduronat. la Obat yang dimaksud, tergolong: antikoagulan, membentuk suatu ikatan asam organik dengan muatanantitrombotik, trombolitik dan fibrinolitik. listrik negatifOBAT ANTIKOAGULAN Fungsi fisiologi heparin belum jelas, diperkirakan berkaitan dengan fungsi mast cell, metabolisme lemak,Obat antikoagulan iaIah obat atau golongan obat yang dan pemeliharaan sifat nontrombogenik sel endotelkerjanya menghalangi pembekuan darah. Menurut cara permukaan pembuluh darah. Heparin bersifat antikoagulankerjanya dikenal dua macam antikoagulan yaitu: a), langsung. Aksi untuk mengadakan gangguan terhadaplangsung (direk) pada pembekuan darah dan antitrombin perkembangan aktivitas tromboplastin ini tampak terjadiIII baik in vivo maupun in Vitro dan contoh untuk ini baik invivo maupun in vitro. Secara tak langsung heparinadalah heparin dan, b). yang tak langsung (indirek) bekerja sebagai kofaktor plasma. Kofaktor heparin ataumempunyai khasiat menghambat pembekuan darah antitrombin III adalah suatu alfa 2 globulin dan suatudengan memutuskan hubungan antara faktor pembekuan inhibitor protease yang dapat menetralisir beberapa faktor 2828

PENGGUNAAN OBAT-OBATAN ANTIKOAGULAN, ANTITROMBOLITIK, DAN FIBRINOLITIK 2829pembekuan yang telah diaktifkan yaitu Xlla, kalikrein, IXa, gangguan faal ginjal dan sirosis hati. Untuk pasien denganXa, lla dan Xllla. Pengaruh ini lebih dipercepat dengan emboli paru diperlukan dosis heparin besar karena obatadanya heparin. Meskipun antitrombin III diperkirakan ini cepat dibersihkan dari darah.menginaktifkan trombin, namun plasma protein lain jugaikut terpengaruh. Cara Pemberian dan Dosis Heparin dapat disuntikkan intravena maupun subkutan, Ada petunjuk bahwa antitrombin III berperan dan jangan diberikan intramuskulardalam menghambat pengaktifan faktor XI dan heparinmempercepat reaksi ini. Jadi heparin dapat menurunkan Obat yang tersedia biasanya berbentuk sebagaiaktivitas antitrombin III, hal demikian akan tampak pada heparin sodium injection USR Penggumpalan darah in vitropasien yang mendapatkan pengobatan baik secara terus dapat dicegah dengan kadar 1 unit/ml darah dalam badan.menerus maupun terputus-putus. Karenanya pengobatan Pemberian 10.000 unit bolus heparin intravena pada pasienstandar untuk penyakit-penyakit tromboemboli seberat 70 kg akan menghasilkan kadar awal heparinmemerlukan suatu modifikasi guna mencegah seminimal kurang lebih 3 unit/ml darah, dan aktivitas antikoagulanmungkin akan kekurangan antitrombin III selama lenyap dengan waktu paruh 1,5 j a m . Pengobatan intravenapengobatan berlangsung. secara berulang adalah baik. Dosis awal 10.000 unit diikuti dosis ulang 5.000 unit sampai 10.000 unit tiap 4 atau 6 jam. Perlu diingat bahwa selain heparin, terdapat pula Indikasi penggunaan heparin akan dibahas kemudian.obat lain yang mempunyai pengaruh terhadap penurunankadar antitrombin III. Obat kontrasepsi yang mengandung Efek Samping, Toksisitasestrogen dapat juga menurunkan kadar antitrombin III. Efek samping biasanya jarang terjadi. Bila hendak memberi heparin pada pasien, perlu diketahui obat apa Selama terjadi penjendalan, trombosit akan yang diminum. Demikian pula mengenai riwayat alergimenghasilkan faktor trombosit 4. Zat ini dapat menetralisir terhadap jaringan hewan. Sebaiknya dicoba dulu denganpengaruh heparin. Fungsi fisiologisnya belum diketahui. 1.000 unit. Reaksi hipersensitif dapat berupa: menggigil,Ikatan antara faktor trombosit 4 dengan heparin demam, urtikaria, dan renjatan anafilaktik. Efek sampingmemudahkan penumpukan trombin dan pembentukan yang mungkin timbul iaIah:jendalan. Pengaruh lain suntikan heparin iaIah dapatmembersihkan plasma lipid pada pasien dengan plasma Terjadinya rambut rontok sampai botak yang sifatnyakeruh (lipemia). Hasil reaksi ini adalah, pengeluaran darah reversibel.dari ikatan jaringan enzim-enzim lipid hidrolisis. Salah satu Osteoporosis sampai patah tulang pernah dilaporkanenzim yaitu lipoprotein lipase, menghidrolisasi trigliserid pada pasien yang mendapatkan heparin 15.000 unitdari kilomikron-kilomikron dan very low density lipoprotein tiap hari selama 6 bulan.yang terikat pada sel sel endotel kapiler menjadi asam Perdarahan merupakan komplikasi utama pemberianlemak dan bagian bagian gliserid. heparin. Perdarahan dapat dikurangi dengan kontrol yang cermat pada dosis yang diberikan. EfekNasib, Penyerapan dan Pengeluaran antikoagulan perlu dimonitor dengan tes waktuHeparin kurang mempunyai kemampuan menembus pembekuan.membran karena molekulnya besar. Juga tidak diserap Trombositopenia dapat terjadi setelah pemberianoleh usus dan tidak dapat menembus plasenta. Demikian heparin, karena itu penghitungan trombosit haruspula bila heparin diberikan pada ibu yang menyusui sering dilakukan.bayi, heparin tak ditemukan dalam air susu. Bila heparindisuntikkan intravena, pengaruh antikoagulannya mudah Kontraindikasilenyap dari darah, karena waktu paruh tergantung dari Hipersensitivitas terhadap heparin, pasien dengandosis yang diberikan. Dari percobaan pemberian heparin perdarahan aktif, hemofilia, purpura trombositopenik,dengan dosis 100, 400, dan 800 unit/kg berat badan yang perdarahan intrakranial, endokarditis bakterial, tuberkulosisdiberikan intravena, tampak bahwa waktu paruh aktivitas aktif, meningkatkan permeabilitas kapiler, ulkus traktusantikoagulasi kurang lebih berturut-turut sekitar 1, 2, gastrointestinalis, hipertensi berati kemungkinan abortusdan 3 jam. dan karsinoma alat dalam. Heparin di dalam tubuh akan dimetabolisasi dalam Heparin harus ditunda pada dan sesudah operasihati oleh enzim heparinase, dan hasil metabolit yang mata, otak atau medula spinalis.inaktif dikeluarkan bersama urin. Heparin sendiri dapatpula ditemukan dalam urin setelah pemberian dosis besar Antidotumintravena. Kerja heparin dapat dinetralisir oleh protamin sulfat. Pemberiannya intravena secara pelan pelan. Diberikan Waktu paruh aktivitas antikoagulan heparin dapatmemanjang lebih dari normal pada pasien dengan

2830 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISsebagai larutan satu persen dan diperhitungkan 1 sannpai oral.1,25 nng protamin per mg heparin, dan jangan melebihi • Yang meningkatkan respons: aspirin, fenilbutason,100 mg dalam waktu 24 jam. Kelebihan dosis protaminmemberikan efek antikoagulan. oksifenbutason, metronidazol, moral hidrat, d-tiroksin, steroid anabolik, kinidin dan glukagon.ANTIKOAGULAN ORAL Yang mengurangi respons : barbiturat, griseofulvin, vitamin K, vitamin C dosis tinggi danYang termasuk dalam kelompok obat ini iaIah kelas adrenokortikosteroid.kumarin (bishidroksikumarin) dan Indandion (Fenindion).Sejumlah obat golongan kumarin ini telah dapat disintesis. Penyerapan, Nasib dan PengeluaranStrukturnya mirip vitamin K yang sintetik. Diperkirakan Obat antikoagulan oral diserap di usus. Kecepatankerja golongan antikoagulan ini kompetitif terhadap penyerapan tergantung jenis obat. Warfarin lebih cepatv i t a m i n K, s e h i n g g a faktor-faktor p e m b e k u a n y a n g diserap dibandingkan dengan dikumarol. Di antara jenismembutuhkan vitamin K dalam pembentukannya akan warfarin sendiri terdapat juga perbedaan. Bioavailabilityterganggu. Faktor-faktor tersebut iaIah: faktor II, faktor VII, kalium warfarin pada manusia lebih rendah dari padafaktor IX dan faktor X. Jadi obat antikoagulan oral tidak natrium warfarin.bakerja secara langsung. Mereka tidak mempengaruhipembekuan in vitro, tapi in vivo. Gangguan pembekuan Obat golongan ini akan mengalami konjugasi di dalamini tidak berlangsung segera setelah meminum obat, hati dan dikeluarkan dengan urin serta tinja.melainkan tergantung dari penyusutan atau hilangnyafaktor-faktor pembekuan yang bersangkutan, dimana Penanganan Pengaruh Toksikmasing masing mempunyai waktu paruh yang berbeda. Perdarahan merupakan hal yang tidak diinginkan padaYang hilang pertama adalah faktor VII karena waktu pemberian obat antikoagulan oral.paruhnya terpendek kemudian diikuti berturut turut olehIX, X dan akhirnya II. Dengan demikian efek antikoagulan Pengobatan perdarahan karena pengaruh obat inibaru nyata setelah masa laten antara 12-24 jam. Sebaliknya iaIah segera menghentikan obat dan memberikan vitamindemikian pula bila terjadi perdarahan akibat dosis K, (fitonadion). Cara ini akan menghentikan perdarahanantikoagulan berlebihan, make pemberian vitamin K tidak ringan/kecil, dan waktu protrombin akan menjadi normaldapat segera mengatasinya dan perlu diberikan transfusi dalam waktu 24 jam. Vitamin K3 dalam hal ini tidak efektifplasma atau darah segar. Bila perdarahan berat, diberi vitamin K intravena paling sedikit 50 mg. Bila dengan cara ini tidak menolong setelahFaktor-faktor yang Mempengaruhi Aktivitas beberapa jam, perlu segera transfusi darah segar atau,Terdapat beberapa faktor baik fisiologis maupun patologis fresh frozen plasma dan penambahan vitamin K,yang mempengaruhi peningkatan atau penurunan responsterhadap obat antikoagulan oral. Faktor-faktor tersebut Bila pasien dengan antikoagulan oral akan menjalaniberpengaruh terhadap efek biologis obat. operasi, obat dapat dilanjutkan dengan penambahan vitamin K^ 2,5 mg tiap hari, dua hari menjelang operasi Beberapa faktor yang mempengaruhi obat anti- atau 5 mg pada hari menjelang operasi.koagulan oral adalah: Alternatif lain bila pasien dengan warfarin akan Faktor yang meningkatkan respons menjalani operasi, warfarin dapat dihentikan. Selanjutnya hipoprotrombinemia. diberi substitusi heparin dosis rendah menjelang operasi sampai 5-7 hari setelah operasi. Kemudian kembali ke Faktor yang mengakibatkan defisiensi vitamin K obat semula. (diet yang kurang, penyakit usus halus). Penyakit hati dengan berbagai etiologi. Kontraindikasi sama dengan heparin, termasuk Keadaan hipermetabolik seperti: demam, penyakit hati, ginjal, dan defisiensi vitamin K. hipertiroidisme Faktor yang menurunkan respons hipoprotrombinemia: Preparat dan Cara Pemberian kehamilan sindrom nefrotik, uremia. Warfarin sodium U.S.R (Koumadin, Panwarfarin) dapat diperoleh dalam bentuk tablet 2, 2,5, 5, 7,5, 10 dan 25Interaksi Obat mg. Meskipun dianjurkan dosis awal antara 40-60 mgTerdapat beberapa macam obat yang dapat mengadakan sebaiknya hati-hati dengan dosis yang besar. Terapi dapatinteraksi dengan obat antikoagulan. Pengaruhnya dapat dimulai dengan 10-15 mg; sedang dosis pemeliharaanmeningkatkan atau menurunkan respons antikoagulan antara 2-15 mg tiap hari. Dicumarol U.S.R (Bishidroksikumarin). Pada manusia obat ini lambat dan tak sempurna diserap. Waktu paruh tergantung dari dosis yang diberikan. Sering memberikan gangguan gastrointestinal (mual, kembung, nyeri dan

PENGGUNAAN OBATOBATAN ANTIKOAGULAN, ANTITROMBOLITIK, DAN FIBRINOLITIK 2831diare). Dosis yang dianjurkan pada had pertame 300 mg, menggerombol dan waktu perdarahan memanjang. Dosishari kedua 200 mg den dosis pemeliharaan antara 25-150 antara 325-1300 mg memberikan pengaruh antitrombotikmg disesuaikan dengan respons pengobatan yang diukur dan waktu protrombin pun akan memanjang dengandengan one stage prothrombin time. Kemasan berupa pemberian dosis tinggi ini. Sebaliknya dosis 100-300 mgtablet 25,50 dan 100 mg serta kapsul 25 dan 60 Mg. tidak mempunyai pengaruh. Ansenokoumarol. Waktu paruh pada manusia sekitar 8 Faktor faktor koagulasi (II, VII, IX dan X) menunjukkanjam. Dosisyang dianjurkan pada hari pertama 28 mg, hari penurunan aktivitas pembekuan dengan dosis aspirinkedua 16 mg, selanjutnya dosis pemeliharaan tergantung antara 1.300-2.000 mg yang dapat dikoreksi denganpada one stage prothrombin activity. Efek samping yang pemberian vitamin K.pernah dilaporkan iaIah iritasi gastrointestinal, dermatitis,urtikaria dan alopesia. DIPIRIDAMOL Fenindion, U.S.P. (Hedulin). Obat ini banyak efek Obat ini berkhasiat vasodilator, yang dalam kombinasisampingnya, dan toksis. Karenanya pemakaiannya tak dengan warfarin menghambat terjadinya emboli padadianjurkan. Difenadion, U.S.P (Dipaksin). Efek samping pasien dengan katup prostetik.berupa gangguan gastrointestinal yang ringan. Dosis awalpada hari pertama 20-30 mg, hari kedua 10-15 mg, dan Dipiridamol sendiri secara klinis tidak mempunyaidosis pemeliharaan 2,5-5 mg setiap hari. Sediaan berupa efek menghambat ADR Cara kerja obat ini menekan fungsitablet 5 mg. trombosit dengan merangsang aktivitas prostasiklin atau menghambat aktivitas siklik nukleotid fosfodiesterase, Fenprokoumon, U.S.R (Likuamar). Waktu paruh dalam dengan hasil meningkatkan kadar AMP siklik.plasma adalah panjang yaitu 6 hari. Efek samping yangdilaporkan iaIah : nausea, diare dan dermatitis. Dosis hari Dosis dipiridamol pada pasien dengan katup jantungpertama 21 mg, hari kedua 9 mg dan dosis pemeliharaan buatan iaIah 400 mg setiap hari.antara 0,5 6 mg tergantung one stage prothrombin time.Tersedia dalam bentuk tablet 3 mg. SUFINPIRAZON Anisindion. Penggunaan sangat terbatas. Hari pertama Obat ini digunakan untuk tujuan urikosuria, dan didiberikan 300 mg, hari kedua 200 mg, hari ketiga 100 mg, sampingnya dapat menghambat fungsi trombosit dalamdan dosis pemeliharaan 2 10 mg setiap hari. hal kemampuannya melekat pada sel subendotel dan sintesis prostaglandin.OBAT ANTITROMBOTIK Pengaruh menghambat agregasi trombosit baruCara kerja obat antitrombotik berbeda dengan obat tampak 18 j a m setelah pemberian obat tersebut.antikoagulan. Golongan yang pertama bekerjanyamenekan fungsi trombosit, sedangkan golongan kedua KLOFIBRATmenekan pembentukan atau fungsi faktor-faktorpembekuan. Yang pertama digunakan terutama pada Merupakan obat hipolipidernik yang juga dapatpenyakit trombotik arterial, sedang yang kedua guna mengurangi perlekatan trombosit in vitro.mengontrol gangguan tromboembolik vena. DEKSTRAN 70 DAN DEKSTRAN 75 Kemanjuran obat antitrombotik dari pada obat yangmencegah penggumpalan trombosit dapat diperlihatkan Dekstran in vitro tidak mempunyai pengaruh terhadapdalam: fungsi trombosit dalam darah, namun waktu pembekuan, polimerasi fibrin dan fungsi trombosit dapat terganggu in Tes fungsi trombosit in vitro eks vivo (yaitu trombosit vivo. Infus dekstran harus hati-hati pada pasien dengan yang berasal dari orang yang telah mendapat obat). edema paru, payah jantung dan fungsi ginjal yang menurun. Percobaan binatang. Yang tergolong obat antitrombotik Hal ini disebabkan karena.dekstran dapat meningkatkan yaitu aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol, dekstran 70 tekanan osmotik koloidal. Ada kontra-indikasi untuk pasien dan 75, dan klofibrat. anemia berat, trombositopenia berat dan kadar fibrinogen yang menurun. Efek samping yang mungkin timbul iaIahASPIRIN urtikaria, sesak napas dan hipotensi.Obat ini mampu menghambat pengeluaran ADP daritrombosit dan menghambat pembentukan prostasiklindan tromboksan AT Akibatnya trombosit tidak cepat

2832 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISOBAT TROMBOLITIK DAN FIBRINOLITIK menit, kemudian diteruskan dengan infus 4.400 I.U/Kg. setiap j a m selama 12 j a m dan selanjutnya diberi heparinStreptokinase dan urokinase adalah protein yang telah atau antikoagulan oral. Selama pengobatan denganmenunjukkan kemanjurannya guna pengobatan penyakit urokinase, tidak perlu memonitor dengan waktu trombin.tromboemboli akut. Mereka meningkatkan pemecahantrombi dengan memacu perubahan plasminogen endogen ANTIDOTUM UNTUK OBAT FIBRINOLITIKmenjadi plasmin (fibrinolisin), suatu enzim proteolitikyang menghidrolisasi fibrin. Penggunaan obat ini harus Antidotum yang spesifik untuk menanggulangi kelebihanoleh tangan dokter yang berpengalaman banyak dalam dosis obat fibrinolitik (streptokinase, urokinase) iaIah asammengelola penyakit tromboemboli. aminokaproat. Obat tersebut diindikasikan pada emboli paru yang Asam aminokaproat (Amicar) dapat diperoleh dalamluas dan tromboflebitis iliofemoralis yang berat. bentuk suntikan, sirup atau tablet. Dosis awal adalah 5 g (oral atau iv) dilanjutkan dengan 1,25 g tiap j a m sampaiStreptokinase (Streptase) perdarahan dapat dikendalikan. Dosis tidak boleh melebihiDihasilkan dari Streptococcus betahemolyticus. la bekerja 30 g dalam waktu 24 jam. Penyuntikan intravena harusdengan cara interaksi dengan proaktivator plasminogen dilakukan pelan-pelan guna menghindari kemungkinanhingga terbentuk kompleks yang mempunyai aktivitas timbulnya hipotensi, bradikardia dan disritmia.protease dan mempercepat perubahan plasminogenmenjadi plasmin. Plasmin ini mampu menghancurkan PEMAKAIAN OBAT ANTIKOAGULAN, ANTI-fibrin yang terjadi pada bekuan darah dan menurunkan TROMBOTIK DAN TROMBOLITIKfibrinogen dan faktor V dan VII. Streptokinase dapatmelarutkan bekuan darah yang telah timbul. Bila zat Obat obat tersebut digunakan untuk mencegah penyakittersebut diberikan pada luka yang sudah menutup, tromboemboli. Telah digunakan untuk pengobatanakan terjadi perdarahan lagi. Karena itu harus dicegah maupun pencegahan pada infark miokard, katupjantungpemberian obat antikoagulan dan obat yang mencegah buatan, emboli jantung, emboli paru, tromboemboliaglutinasi trombosit bersamaan dengan streptokinase serebral, trombosis vena dalam pada waktu dan setelahatau urokinase. pembedahan. Untuk penggunaan obat obat tersebut harus tersedia sarana laboratorium yang baik serta tenaga Efek yang tidak diinginkan dengan pemberian strep- yang berpengalaman. Monitoring harus dilakukan gunatokinase iaIah reaksi panas, reaksi alergi sampai anafilaksis. menghindari timbulnya bahaya perdarahan.Hal ini disebabkan karena terbentuknya antibodi terhadapobat tersebut. PEMERIKSAAN LABORATORIUM GUNA PENG- AWASAN PEMAKAIAN OBAT ANTIKOAGULAN Obat ini telah digunakan dengan hasil baik untukpengobatan emboli paru akut dan trombosis vena yang Tujuan pemeriksaan laboratorium sebelum dan selamaletaknya dalam. Biasanya dosis awal streptokinase adalah pemakaian obat antikoagulan iaIah menilai serta mencegah250.000 U. Diberikan intravena pelan pelan selama 30 dan sebaik mungkin mengurangi efek yang tidak diingin-menit, kemudian dilanjutkan dengan 100. 000 I.U. setiap kan atau guna mengetahui efektivitas pemberian.jam, disesuaikan dengan waktu trombin. Pengobatanditeruskan untuk 24 sampai 72 jam dan selalu dimonitor Pemeriksaan sebelum menggunakan obat dimaksudkandengan waktu trombin. Waktu trombin ini sebaiknya untuk menemukan kemungkinan kelainan hemostasis.berkisar antara 2 sampai 5 kali harga normal. Penggunaan Pemeriksaan yang diperlukan:lain yaitu pada infark miokard akut. penentuan hemoglobin, trombositUrokinase (Abbokinass) pemeriksaan hapusan darah periferObat ini pertama kali diisolasi dari kencing manusia. pemeriksaan urinDibuat dari kultur sel ginjal manusia. Zat ini adalah waktu pembekuan darah {Lee White)enzim proteolitik dan merupakan substrat alamiah yang waktu tromboplastin parsial (PTT)mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. one stage prothrombin time tes protrombin dan prokonvertin Penggunaannya serupa dengan streptokinase. tes trombo (thrombo Test)Kontraindikasi pemakaian urokinase iaIah : pada anak,pasien yang baru sembuh dari luka trauma yang baru,keganasan di viseral dan intrakranial, cerebrovasculeraccident yang baru, serta kehamilan. Dosis awal urokinasesebanyak 4.400 I.U./kg, diberikan intravena selama 10

PENGGUNAAN OBAT-OBATAN ANTIKOAGULAN, ANTITROMBOLITIK, DAN FIBRINOLITIK 2833 Guna memonitor pemakaian heparin disarankanpemeriksaan PTT, karena ini lebih peka dibandingkanwaktu pembekuan darah. Untuk pasien dengan antikoagulan oral dimonitordengan: tes one stage prothrombin time, tes protrombindan prokonvertin (Tes P dan P) dan tes trombo.PENGENDALIAN EFEK PENGOBATAN{THERAPEUTIC RANGE)Pengendalian dosis pemeliharaan perlu memperhatikanhasil laboratorium. Waktu pembekuan hasilnya antara 2-2,5 normal. Kompleks protrombin hasilnya antara 20-25 Tes trombo hasilnya antara 5-15%. Tes protrombin dan prokonvertin = 20REFERENSIB u c k l e r P , D o u g l a s A S . A n t i t h r o m b o t i c t r e a t - m e n t . B r i t M e d J. 1983; 287:196.Leavel BS,Thorup O A . Anticoagulants i n fundamental. Hematology. Fourth edition. 1976. p. 600.O'Reilly RA. Anticoagulant, antithrombotic and thrombolytic drugs, in G o o d m a n & Gilman's. The pharmacological basic of therapeutics. 6th edition. N e w York: Mac Milian Pubi Go; 1980. p. 1347.Schoder R, Biamino G, Enz Rudiger V I L , et al. Intravenous short term infusion of Streptokinase in acute myocardial infarction. Circulahon. 1983:67:536.Sharma C V R K , Gella G, Parisi AF, etal. Thrombolytic therapy. N e w Eng J M e d . 1982;3G6:1268.

I 371 PEMAKAIAN DAN PEMANTAUAN OBATOBATAN ANTITROMBOSIS Nusirwan AcangPENDAHULUAN vital seperti paru, jantung dan otak.Untuk mengatasi/ mengobati keadaan ini diperlukan pemberian obat-obatDalam keadaan normal, darah mengalir di dalam lumen yang dapat mencegah terbentuknya dan melarutkanpembuluh darah dan berbentuk cair. Pada keadaan trombus. Obat-obat antitrombosis yang banyak dipakaipatologis, dapat terjadi keadaan dimana darah keluar saat ini adalah golongan antikoagulan, antiplatelet, dandari pembuluh darah, yang disebut perdarahan, atau trombolitik. Pada dekade terakhir ini, telah banyak ditelitidarah membeku di dalam lumen pembuluh darah, yang dan di pasarkan obat-obat antikoagulan, antiplatelet dandisebut trombosis. trombolitik yang baru. Sejakdikemukakannya teori trombogenesis oleh Rudolf OBATOBATAN ANTITROMBOSISVirchow pada pertengahan abad ke-19, pengetahuanmengenai trombosis telah berkembang dengan pesat. Proses pembekuan darah terjadi melalui jalur yang sangatPada saat sekarang, trombosis merupakan suatu keadaan kompleks. Menurut teori klasik {four factor theory), prosesyang menimbulkan masalah kesehatan terutama di pembekuan ini, dimulai dengan aktifnya tromboplastin,negara negara barat, baik dalam hal morbiditas maupun dilanjutkan dengan terbentuknya trombin dari protrombin,mortalitasnya, yang terjadi di dalam atau di luar rumah dan hasil akhir dari proses ini adalah terbentuknya fibrinsakit. (bekuan darah) dari fibrinogen. Di Amerika Serikat, trombosis merupakan penyebab Tujuan pengobatan trombosis adalah: a).mencegahkematian yang utama, di mana setiap tahunnya sekitar perluasan ekstensi trombus, b). mengurangi terjadinya2 juta orang menderita trombosis arteri maupun vena, rekurensi trombus, c). mencegah pembentukan emboli,dan 60.000 kasus di antaranya meninggal karena emboli d). mencegah terjadinya sindrom post-trombotikparu. Di Swedia dilaporkan, 160 kasus baru trombosis venadalam (TVD) diantara 100.000 penduduk. Obat-obat antitrombosis dapat dibagi atas 3 golongan, yaitu: a), antikoagulan, b). antiplatelet agregasi, Di Indonesia, sampai saat ini belum ada data epi- c). trombolitik/fibrinolitikdemiologi yang lengkap mengenai trombosis, baik yangdidasarkan atas data komunitas maupun data rumah sakit. AntikoagulanData rumah sakit yang ada adalah, laporan dari R.S Jantung Antikoagulan adalah golongan obat-obat yang kerjanyaHarapan Kita yang telah merawat 533 kasus trombosis di menghambat pembekuan darah.ICCU selama tahun 1997, dan laporan dari ICCU RSUPNCipto Mangunkusumo yang telah merawat sebanyak 137 Menurut cara kerjanya dikenal dua golongankasus trombosis pada tahun yang sama. antikoagulan, yaitu: Adanya trombosis pada arteri atau vena, akan Bekerja langsung (direk) pada pembekuan darah yaitu,mengakibatkan terganggu atau tersumbatnya aliran darah berfungsi langsung sebagai antitrombin III.dari atau ke jaringan organ-organ yang dikenai, dan akan Obat yang termasuk golongan ini adalah heparin.menimbulkan kelainan yang serius apabila mengenai organ 2834

PEMAKAIAN DAN PEMANTAUAN OBAT-OBATAN ANTITROMBOSIS 2835 Bekerja secara tidak langsung (indirek) yaitu, yang demikian heparin hanya dapat diberikan secara intra vena mempunyai khasiat menghambat pembekuan darah atau subkutan. dengan memutuskan hubungan antara faktor-faktor pembekuan yang dibentuk di hati, yaitu faktor Dosis dan lama pemberian heparin. Berbagai penelitian pembekuan II, VII, IX dan X. telah banyak dilakukan untuk mendapatkan cara pemberian, dosis optimal dan lamanya pemberian heparin yang efektif Obat yang tergolong kelompok ini adalah anti- untuk pengobatan dan pencegahan trombosis.koagulan oral. Studi terakhir mendapatkan bahwa lama pemberian Indikasi pemberian obat-obat antikoagulan adalah heparin dapat dikurangi dari 10 hari menjadi 5 hari, apabilasebagai berikut: a), trombosis vena dalam, b).infark pemberiannya dikombinasikan dengan anti koagulan oral.miokard, c).angina pektoris tidak stabil, d).trombosis yangberulang (rekurens), e).terapi profilaksis trombosis pada Heparin dibagi atas 2 golongan, yaitu: (Unfractionatedtindakan operasi besar/mayor seperti neurosurgery dan heparin-UH), dan (Low moleculer weight hepon'n/heparintotal hip replacement biasa dan heparin berat molekul rendahAMWH) Kontraindikasi pemberian obat-obat antikoagulan Heparin Biasa/Tidak Terfraksionasi (UF)adalah: Cara pemberian.Heparin dapat diberikan secara intra vena .atau subkutan, tidak boleh diberikan intramuskulerAbsolut: a), perdarahan aktif, b). perdarahan serebrospinal,c).riwayat hipersensitivitas terhadap heparin, d).riwayat Dosis p e m b e r i a n . Unfractionated heparin diberikanadanya trombositopenia terinduksi heparin, e). diatesis dengan dosis inisial 5000 U bolus IV, kemudian dilanjutkanhaemoragik. dengan drip 1000 U/jam, dosis ini harus selalu di evaluasi dan disesuaikan untuk mendapatkan nilai aPTT 1,5-2,5Relatif: a), ulkus peptikum, b). pasca operasi mayor yang kontrol (46-70 detik), aPTT ini diperiksa setiap 4-6 jam.kurang dari 5 hari, c).trauma mayor yang baru terjadi Salah satu pedoman untuk pemberian UH dapat Efek samping pemberian obat-obat antikoagulan dilihat pada tabel 1.adalah: a), perdarahan, b). trombositopenia, c). rambutrontok, biasanya reversibel, c). osteoporosis, dalam Tabel 1. Penyesuaian Dosis Heparin Terhadap Nilaikeadaan berat bisa sampai fraktur APTT Untuk mengurangi timbulnya efek samping ini. Nilai aPTT Dosis Heparindiperlukan monitor waktu pembekuan darah dan jumlah aPTT < 35\" (< 1, 2 X kontrol) Tingkatkan infus 4 U/trombosit secara teratur kgBB/jam aPTT 35-45\"(1,2 - 1,5 x kontrol)HEPARIN Tingkatkan infus 2 U/ aPTT 46-70\" (1,5 - 2,5 x kontrol) kgBB/jamHeparin merupakan mukopolisakarida (glukosa-minoglikan) aPTT 71 -90\" (2,5 - 3 x kontrol)yang terdiri dari glukosamin sulfat dan asam glukuronat. aPTT > 90\" (> 3 X kontrol) Tidak ada perubahanPenelitian mengenai efektifitas heparin dan anti koagulanoral, telah dimulai sejak tahun 1960. Kemudian, telah Kurangi kecepatan infusbanyak dilakukan penelitian-penelitian untuk menentukandosis dan lama pemberian antikoagulan pada pengobatan Stop infus, ditundadan pencegahan timbulnya trombosis. Trombosis berulang pemberiandapat terjadi 20% pada kelompok yang tidak mendapat selama 4 jamheparin, dan hanya 6,7% pada kelompok yang mendapatheparin pada masa follow up selama 6 bulan. Alternatif lain pemberian UH adalah, diberikan 5.000 unit secara subkutan setiap 4-6 jam, dengan catatan Secara farmakologis, heparin berfungsi sebagai besarnya dosis yang diberikan harus disesuaikan denganantikoagulan yang mempunyai efek langsung sebagai hasil pemeriksaan aPTT, nilai aPTT tetap dipertahankanantitrombin III, akan tetapi juga dapat melepaskan 1,5-2,5 kontrol. Cara ini terutama diberikan pada pen-plasminogen aktifator jaringan dan tissue factor pathway cegahan terjadinya trombosis vena dalam pada penyakitinhibitor (TPFI) dari endotel. TPFI ini dapat menekan/ paru berat dan payah jantung yang lanjut.menetralisir pembentukan faktor pembekuan Xa, sehinggatidak terjadi pembekuan. Pemberian UH secara kontinu, mempunyai keterbatasan/ kekurangan sebagai berikut: Heparin mempunyai berat molekul yang cukupbesar sehingga tidak bisa melewati membran, tidak bisa Tidak bisa diprediksi respon antikoagulannya, olehdiserap usus, dan tidak dapat melewati plasenta. Dengan karena UH bisa di inaktifkan oleh protein plasma dan faktor trombosit 4. Membutuhkan monitor yang ketat fungsi pembekuan darah

2836 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Adanya \"rebound\" gejala klinis pada penghentian Dalteparin (Fragmin): 120 lU/KgBB subkutan diberikan pemberian UH secara tiba-tiba. setiap 12 j a m . Maksimum 10 000 lU, 2 kali/hari. Bisa mengaktifasi fungsi trombosit Reviparin (Clivarin): 4.000 lU subkutan, diberikan tiap Mempunyai risiko Heparin induced thrombocytopeni 12jam Adreparin (Nurmilo): 120 lU/KgBB subkutan, diberikanLama pemberian. Lama pemberian heparin adalah tiap 12 jam.selama 5 hari, kemudian dilanjutkan dengan pemberianantikoagulan oral. ANTIKOAGULAN ORALHeparin Berat Molekul Rendah {Low molecular Golongan obat-obat antikoagulan oral ini berfungsiweight /leparin/LMWH) secara tidak langsung (indirek) yaitu, bekerja secaraLMWH berasal dari degradasi unfractionated heparin, kompetitif dengan vitamin K, sehingga akan menggangguDibandingkan dengan UH, LMWH mempunyai beberapa pembentukan faktor-faktor pembekuan II, Vil, IX, dan X.keunggulan. yaitu: Obat-obat yang termasuk kepada golongan LMWH merupakan polisakarida dengan berat molekul antikoagulan oral yang banyak dipakai adalah warfarin dan (BM) yang lebih rendah yaitu 4.000 6.000 dalton, coumarin (Sintrom). Antikoagulan oral biasanya diberikan dibandingkan dengan UH yang mempunyai BM 12.000 mengikuti pemberian heparin. 14.000 dalton. Ukuran yang kecil ini memiliki aktivitas anti-lla dan Xa yang lebih tinggi. WARFARIN LMWH diabsorpsi secara konsisten melalui pemberian subkutan dengan bioavailabilitas 85%, dibandingkan Pemberian warfarin secara tunggal untuk pengobatan 15% pada UH, dan terutama dieksresi melalui ginjal proses tromboemboli kurang bermanfaat, akan tetapi dengan waktu paruh berkisar 3,5 4,5 j a m dibandingkan memberikan hasil yang memuaskan apabila diberikan 1,5 j a m pada U H . Tingginya bioavailabilitas dan mengikuti terapi heparin. lamanya masa paruh, maka LMWH, memungkinkan diberikan 1 2 kali per hari. Beberapa peneliti telah mendapatkan bahwa, terapi Pada pemberian LMWH, Partial thromboplastin time warfarin pada proses tromboemboli vena yang pertama (PTT) tidak akan memanjang, sehingga tidak perlu kali terjadi, memiliki angka kekambuhan 22% dalam masa dievaluasi secara berkala. \"follow up\" 3 bulan, dibandingkan 7% bila diterapi hanya dengan heparin atau LMWH. Dari berbagai penelitian dilaporkan bahwa LMWHlebih aman, efektif, dan cukup murah untuk tatalaksana Pemberian warfarin selama 3 bulan pada pasientrombosis vena dalam dan emboli paru non masif. trombosis vena dalam yang telah diberi heparin selama 5-7 hari, akan mendapatkan insiden-trombosis berulang lebih Efektivitas.LMWH lebih baik terhadap regresi trombus rendah pada kelompok yang mendapat terapi lanjutandibandingkan dengan UH. Pemberian UH menghasilkan dengan warfarin dibandingkan dengan kelompok tanparegresi trombus pada 40,2% kasus, sedangkan pada pemberian warfarin.pemberian LMWH dua kali sehari adalah 53,4% kasus danpada terapi LMWH sekali sehari adalah 53,5%. Dosis dan Cara Pemberian Pemberian warfarin dimulai 24 jam setelah pemberian Akan tetapi dengan pengontrolan yang ketat, heparin, dengan dosis 5-10 mg peroral, kemudianpemberian UH tidak akan memberikan efek samping yang dosis disesuaikan dengan nilai INR. Setelah tercapaibanyak berbeda dengan pemberian LMWH. target INR: 2-3 selama 2 hari berturut turut (biasanya memerlukan waktu 4-5 hari), heparin dapat dihentikan, Oleh karena LMWH merupakan anti koagulan yang pemberian warfarin diteruskan sesuai dengan protokolefektif, aman dan tidak perlu monitoring yang ketat untuk yang dipakai.tatalaksana trombosis vena dalam, maka dikembangkanpemakaian LMWH secara mandiri bagi pasien rawatjalan, Salah satu protokol/pedoman pemberian warfarintanpa perlu dirawat inap di rumah sakit. adalah seperti tabel 2.Dosis dan cara pemberian LMWH. LMWH diberikan Lama Pemberian Warfarin:secara subkutan, 1 atau 2 kali sehari selama 5 hari, dengan Pada trombosis vena asimtomatik, untuk vena distal:dosis sebagai berikut: 4 minggu, dan vena proksimal: 3 bulan. Pada trombosis vena disertai faktor risiko yang Enoksaparin (Lovenox): 100 U/KgBB, sekali sehari subkutan atau 40 mg subkutan tiap 12 j a m , dosis pertama dapat didahului 30 mg IV bolus. Nadroparine (Fraxiparin): 4.000 lU subkutan, diberikan tiap 12jam

PEMAKAIAN DAN PEMANTAUAN OBAT-OBATAN ANTITROMBOSIS 2837berlanjut, diberikan minimal selama 6 bulan. Apabila Dosis dan Cara Pemberian Anti-aggregasi Trombositfaktor risiko tersebut tidak dapat dihilangkan, terapi Aspirin: 150-325 mg, diberikan peroral. Untukditeruskan untuk jangka waktu yang tidak terbatas. maintenen dilanjutkan dengan dosis 75-150 mg/Pada trombosis vena dengan faktor risiko yang bersifat hari.sementara (operasi, immobilisasi), terapi antikoagulan Klopidrogel: 75 mg/hari, diberikan per oral. Bisadiberikan selama 4 minggu. diberikan dosis awal 300-600 mg apabila dibutuhkan mula kerja (onset of action) yang cepat.ANTIAGREGASI TROMBOSIT Tiklopidin: 2 x 250 mg/hari, diberikan peroral. Bisa diberikan dosis awal 500 mg apabila dibutuhkan mulaTrombosit merupakan faktor penting yang memulai dan kerja (onset of action) yang cepat.yang mempropagasi terjadinya suatu pembentukan Dipiridamol 2-3 x 25 mg/hari, diberikan per oral.trombus. Oleh karena itu antiaggregasi trombositmerupakan suatu golongan obat pilihan untuk OBAT TROMBOLITIKpengobatan dan pencegahan serangan iskemia yangdisebabkan oleh adanya proses trombosis arterial. Peran Pengobatan dengan obat trombolitik seperti streptokinase,antiaggregasi trombosit, berbeda dengan obat-obat urokinase, recombinant tissue plasminogen activator (tPA)golongan antikoagulan yang lebih bermanfaat pada diberikan pada keadaan terjadinya emboli di arteri dantrombosis vena. Golongan obat anti aggregasi trombosit untuk mengurangi besarnya bekuan darah pada trombosispertama yang masih banyak dipakai sampai saat ini vena dalam.adalah asam salisilat (aspirin). Asam salisilat berfungsimenghambat/inhibisi pembentukan prostasiklin dan Beberapa penelitian melaporkan, pada pasientromboksan A2 yang berperan pada jalur pengaktifan trombosis vena dalam (DVT) yang mendapat obataggregasi trombosit. Akan tetapi, karena efek samping trombolitik, angka kejadian sindroma pasca trombotikaspirin yang diberikan dalam jangka waktu yang cukup (Post Thrombosis Syndrome) berkurang.lama berupa iritasi lambung yang cukup mengganggupasien, maka dikembangkan obat-obat baru golongan Indikasi pemberian obat-obat golongan trombolitikantiaggregasi trombosit. Salah satu obat antiaggregasi adalah:trombosit baru adalah \"ADP Receptor Antagonist, yangjuga berperan menghambat aktifasi trombosit, contohnya infark miokard akutklopidogrel. Obat-obat lain yang juga diteliti bermanfaat emboli paruuntuk mencegah aggregasi trombosit adalah ticlopidin, trombosis vena dalamdipiridamol dan sulfin pirazon. Telah diteliti perbandingan penyakit arteri oklusif kronisefek tiklopidin dan klopidogrel pada pengobatanpenyakit arteri koroner, dan didapatkan hasil yang hampir Kontraindikasi pemberian obat-obat golongansama. trombolitik adalah: Hipertensi berat, endokarditis bakterialis subakut, hamil trimester pertama, gangguan Indikasi pemberian obat-obat antiaggregasi trombosit fungsi hati, gangguan fungsi ginjal, dan usia lanjut denganadalah untuk pencegahan terjadinya serangan iskemia kecenderungan degenerasi arteriosklerotikakut seperti iskemia strok, \"transient ischaemic attack\",angina pektoris, penyakit vaskular perifer. PreparatTabel 2. Penyesuaian Dosis Warfarin dengan Nilai INR Streptokinase, Obat ini berfungsi dan bertujuan untuk mengaktifkan pembentukan plasmin dari plasminogen.INR Penyesuaian Dosis Dosis awal 250.000 lU, diberikan perinfus selama 301,1-1,4 Naikkan dosis 10 - 20%. Kontrol 1 minggu menit, dan dilanjutkan dengan dosis 100.000 I.U./jam,1,5-1,9 Naikkan dosis 5-10%. Kontrol 2 minggu dengan pengontrolan waktu protrombin yang ketat. Lama2,0-3,0 Dosis tetap. Kontrol 1 minggu pemberian adalah 24-72 jam, dan dilanjutkan dengan3,0-4,9 Turunkan dosis 5 -10%. Kontrol 2 minggu pemberian heparin dan antikoagulan oral sesuai protokol4,0-5,0 Turunkan dosis 10 - 20%. Kontrol 1 minggu yang sudah dibahas sebelum ini.> 5,0 Stop pemberian. Dipantau s/d INR turun menjadi 3 Urokinase, Dosis awal diberikan 4.000 unit/KgBB, dan dilanjutkan dengan infus 4.000 unit/KgBB/jam. Pemberian obat ini tidak memerlukan kontrol waktu protrombin. Tissue Plasminogen Activator (rTPA) Pada pasien dengan BB >65, dosis awal 15 mg.

2838 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS diberikan bollus I.V pelan-pelan, kemudian 50 mg perinfus selama 30 menit pertama, diikuti 35 mg selama 60 menit, sampai dengan dosis maksimal 100 mg dalam waktu 3 jam pemberian. Pada pasien dengan BB <65 mg, dosis awal 10 mg, diberikan bollus I.V pelan-pelan, kemudian 50mg perinfus selama 60 menit, diikuti 20 mg selama 60 menit, dalam waktu 3 jam.REFERENSIAlving B . M : H o w I treat heparin-induced thrombocytopenia and t h r o m b o s i s . Blood.2003;! 01 (1 ):31 -7.A n t m a n E.M :Enoxaparine :A N e w Standard of Care. Euro pean Heart Journal (Suppplement) F7 - F l l , 2000.Breddin H.K, W u n d e r l e V . H et al : Effect o f L o w Molecular Weight Heparin o nThrombus Regression and Recurrent Thromboembolism in Patient with Venous Thrombosis. The N e w Engl J of Med. 433:626-631,2001.DeGluca. G et al: Comparison between ticlopidine and clopidogrel in patient with ST segment-elevation myocardial infarction . T h r o m b Haemaost. 91:1084-1089, 2004.F i t z g e r a l d : C o l l a b o r a t i v e m e t a - a n a l y s i s o f r a n d o m i s e d t r i a l s of antiplatelet therapy for prevention o f death, myocardial ifarction and stroke i nhigh risk patient. British Medical Journal. 324:71-86, 2002.H i r s t J, A g n e s Y ,a n d Lee Y :H o w d o w e d i a g n o s e a n d T r e a t D e e p Vein Thrombosis. Blood 99(9) :1352-1364, 2002.Letai A a n d K u t t e r D.J. C a n c e r : C o a g u l a t i o n a n d A n t i Coagulation. The Oncologist. 4(6):443-446,1999.Merli G, Spiro T.E et al: Subcutaneous Enoxaparine Once or Twice Daily Compared with Intravenous Unfractioned Heparin for Treatment o fVenous Thromboembolic Disease. Annals O f Internal Medicine 134(3):1912001,201-.Merli G.l: Low-Molecular-Weight Heparin in The Treatmentof Acute Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism. Advanced Studies in Pharmacy. 2(12):4452002,451-.Mukherjee D , Muhaffey K . W et a l : Promise of combination l o w - molecular-weight heparin and platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibition. American Heart Journal 144(6):9952002,1002-.Ringleb P.A, Bhatt D.L et a l : Benefit of Clopidogrel over Aspirin. Is A m p l i f i e d in Patient w i t h A History o f Ischaemic Event. Sh-oke 35:5282004,532-.Singh L . D: Combination anticoagulation therapy doubles risk of bleeding in patients at high risk of stroke. British Medical Journal. 329:250, 2004.Scwarzt K,Schmt B et a l : Eligibility for H o m e Treatment of Deep Vein Thrombosis : A Prospective study. British Medical Journal. 322:12122001 ,1213-Tambunan K . L: The Problem o f Thrombosis i n Indonesia. Symposium o fThrombosis and Hemostasis : A Multidisci- plinary Approach. Jakarta, N o v e m b e r 25\"' 2000.Tait R.C.Anti Coagulation i nPatient With Thromboembolic Disease. Thorax. 56(2) :302001,37-.