Important Announcement
PubHTML5 Scheduled Server Maintenance on (GMT) Sunday, June 26th, 2:00 am - 8:00 am.
PubHTML5 site will be inoperative during the times indicated!

Home Explore Bab 31 Hemostasis dan Trombosis

Bab 31 Hemostasis dan Trombosis

Published by haryahutamas, 2016-08-25 19:24:36

Description: Bab 31 Hemostasis dan Trombosis

Search

Read the Text Version

BAB 31rHEMOSTASIS DAN TROMBOSISDasar-Dasar Hemostasis Gangguan Hemostasis2751 Pada Diabetes Melitus ! 2807Patogenesis Trombosis2760 Kondisi Hiperkoagulabilitas 2809Trombositosis Eserisial2767 Trombosis V e n a Dalam d a n Emboli Paru 2818Penyakit Von Willebrand2772 Trombosis p a d a Kanker 2823Purpura TrombositopeniaImun 2778 Penggunaan Obat- Obatan AntikoagulanKoagulasi Intravaskular Antitrombolitik,Diseminata 2789 Trombolitik d a n Fibrinolitik 2828 '•'/'^'//•^Fibrinolisis Primer 2796 Pemakaian danG a n g g u a n Hemostasis Pemantauan Obat-P a d a Sirosis Hati 2800 Obatan Antitrombosis 2834ILMU PENYAKIT DALAM Edisi vi 2014



358DASAR-DASAR HEMOSTASIS C. SuhartiPENDAHULUAN adventitia. Intima: terdiri atas satu lapis sel endotel yang bersifatPemahaman tentang dasar fisiologi hemostasis nontrombogenik dan membran elastis interna.sangatlah penting. Pemahaman yang baik selain akan Media: terdiri atas otot polos, ukuran otot polos inimeningkatkan pengertian tentang patofisiologi kelainan bervariasi tergantung jenis pembuluh darah (arteri/trombohemoragik, juga membantu dalam membuat vena), dan ukuran pembuluh darah.interpretasi hasil pemeriksaan laboratorium, yang dapat Adventisia: terdiri atas membran elastis eksterna dandigunakan sebagai dasar dalam pendekatan terapi. jaringan ikat penyokong. Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan Permeabilitas, fragilitas dan vasokonstriksi merupakanstasis (berhenti), merupakan proses yang amat kompleks, sifat yang dimiliki oleh pembuluh darah. Peningkatanberlangsung secara terus menerus dalam mencegah permeabilitas mengakibatkan keluarnya darah darikehilangan darah secara spontan, serta menghentikan pembuluh darah berupa petekie, purpura, dan ekimosisperdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. yang besar. Peningkatan fragilitas pembuluh darahSetiap kerusakan endotel pembuluh darah merupakan memungkinkan terjadinya ruptur yang menimbulkanrangsangan yang poten untuk pembentukan bekuan darah. petekie, purpura (terutama pada kulit dan mukosa),Proses yang terjadi secara lokal berfungsi untuk menutup ekimosis yang besar, serta perdarahan hebat pada jaringankebocoran pembuluh darah, membatasi kehilangan yang lebih dalam. Vasokonstriksi dapat mengakibatkandarah yang berlebihan, dan memberi kesempatan untuk obstruksi yang bersifat parsial maupun total, iskemia, danperbaikan pembuluh darah. Terdapat beberapa mekanisme akhirnya terbentuk trombus. Vasokonstriksi ini di bawahkontrol dari proses ini antara lain: sifat antikoagulan dari kontrol lokal (suhu, pH, pC02), neural (saraf simpatis)sel endotel normal, adanya inhibitor faktor koagulan aktif dan humoral. Faktor humoral yang mengendalikandalam sirkulasi, dan produksi enzim fibrinolitik untuk vasokonstriksi terutama substansi yang dilepas olehmelarutkan bekuan. Terjadinya abnormalitas hemostasis trombosit seperti: epinefrin, norepinefrin, ADP (adenosinkebanyakan sebagai akibat defek dari salah satu atau lebih difosfat), kinin, dan tromboksan. Produk degradasi fibrin/dari tahapan proses koagulasi.Komponen penting yang terlibat dalam proses hemostasis f i b r i n o g e n (FDR Fibrin/fibrinogen degradation products)terdiri atas: yang dilepas sewaktu sistem fibrinolisis bekerja pada fibrin Pembuluh darah dapat memodulasi vasokonstriksi. Trombosit Kaskade faktor koagulasi Weibel-Palade merupakan suatu aparatus yang unik Inhibitor koagulasi dari sel endotel dan diduga merupakan derivat dari aparatus Fibrinolisis Golgi. Weibel-Palade ini berisi faktor von Willebrand (vW), antigen vW, dan P-selektin. lnterleukin-1 (IL-1), endotoksin,PERAN PEMBULUH DARAH trauma mekanik, dan komplemen, dapat menginduksi pelepasan isi aparatus Weibel-Palade. Sel endotel secaraPembuluh darah normal terdiri atas intima, media dan konstan melepas nitrogen oksida (NO), berfungsi untuk relaksasi sel otot polos dan dilatasi pembuluh darah, guna menjamin patensi pembuluh darah. 2751

2752 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Bila terjadi kerusakan sel endotel, segera disekresi sumbat hemostatik primer, sehingga menghentikanendotelin-1 atau substansi lain yang dapat menyebabkan keluarnya darah dari pembuluh darah. Setelah sumbatvasokonstriksi. Endotelin-1 dalam sirkulasi bekerja hemostatik primer terbentuk, proses selanjutnya adalahsebagai kemoatraktan, menarik leukosit dan trombosit. peristiwa reparasi. Otot polos atau sel lain dari mediaEndotelin-1, bersama trombin menginduksi sel endotel mengalami diferensiasi, selanjutnya bermigrasi, danuntuk mengekspresi berbagai molekul adhesi, termasuk akhirnya m e m b e n t u k sel endotel baru yang bersifatintegrin dan selektin yang memfasilitasi adhesi. Sel endotel nontrombogenik. Bila pembentukan sumbat trombositjuga mengandung berbagai proteoglikan: heparin sulfat, primer terjadi secara berlebihan, akan terbentuk suatukondroitin sulfat, dermatan sulfat, dan trombomodulin. trombus besar yang dapat menghentikan aliran darah,Proteoglikan ini berinteraksi dengan antitrombin untuk yang akhirnya dapat menyebabkan kerusakan organmeningkatkan hambatan terhadap pembentukan protease akibat iskemia. Peristiwa lain akibat terkelupasnya endotelserin. dapat menyebabkan terbentuknya plak aterosklerotik. Bila peristiwa terbentuknya sumbat hemostatik primer Trombomodulin merupakan proteoglikan yang berlangsung secara berulang, terjadi pada tempat yangterikat pada sel endotel, berfungsi sebagai reseptor sama, dan dalam periode waktu yang lama, otot polostrombin. Peranan trombomodulin mengubah aktivitas atau sel lain akan berdiferensiasi dan bermigrasi ke intima.prokoagulan dari trombin sedemikian rupa, sehingga Suatu senyawa akan dilepas, selanjutnya akan menariktrombomodulin yang terikat pada trombin kehilangan makrofag yang \"memakan\" kolesterol maupun materi yangk e m a m p u a n u n t u k : (i) m e n g u b a h f i b r i n o g e n m e n j a d i lain, sehingga terbentuklah plak aterosklerotik.fibrin, (ii) m e n g a k t i f k a n t r o m b o s i t , d a n (iii) m e n g a k t i f k a nfaktor XIII. T r o m b o m o d u l i n y a n g terikat p a d a t r o m b i n Kerusakan Pembuluh Darahakan mengaktifkan protein C menjadi protein C aktif dan (paparan kolagen subendotel)bersama dengan protein S (kofaktor) akan menghambatfaktor Va dan Villa.Tabel 1. Peran Endotel dan Subendotel pada Proses Pengaktifan Pengaktifan PengaktifanHemostasis koagulasi koagulasi koagulasi (sesuai) (berlebihan) (berulang)Prokoagulan Antikoagulan Deposit makrofag dan lipidKontraksi oleh p e n g a r u h Inhibitor trombosit Sumbat hemostatik (primer)histamin, kinin, serotonin, . NO Trombus besardan tromboksan • ProstasiklinProduksi faktor koagulasi: • ADPase• T r o m b o p l a s t i n (faktor Inhibitor bekuan darah/ Proses reparasi Pembentukan normal ateromajaringan) lisis I Oklusi pembuluh darah• F.VIIIvW • Trombomodulin• Aktivator dan inhibitor • Heparanprotein C • Inhibitor jalur faktor Gambar 1. Kerusakan p e m b u l u h d a r a h (terkelupasnya sel endotel) dengan segala konsekuensinya. (dikutip dari Bick• Inhibitor aktivator plasmi- jaringan (TFPI) RL, 2002)nogen tipe l(PAI-l) • Aktivator plasmino-Subendotel: gen• Mengaktifkan, dan adhesi . (t-PA)trombosit. M e n g a k t i f k a n F. XII, XI FUNGSI TROMBOSITvW, von Willebrand; PAI-1, plasminogen activator inhibitor type Produksi Trombosit1; TFPI, tissue factor pathway inhibitor, t-PA, tissue plasminogenactivator Trombosit diproduksi di sumsum tulang dengan cara fragmentasi sitoplasma megakariosit. Diameter trombositSel endotel bisa terkelupas oleh berbagai rangsangan: berkisar antara 2-4nm, volume 7fl (5-8fl). Hitung trombosit asidosis antara 150-400x109/1, sedangkan umur trombosit berkisar hipoksia 7-10 hari. Kira-kira sepertiga dari jumlah trombosit yang endotoksin dikeluarkan dari sumsum tulang tertangkap di limpa kompleks antigen-antibodi dalam sirkulasi normal; namun pada kondisi splenomegali masif jumlah ini bisa meningkat sampai 90%. Produksi trombosit diatur Bila sel endotel terkelupas, kolagen maupun membrana oleh hormon trombopoetin yang diproduksi oleh heparbasalis subendotel menarik trombosit untuk membentuk dan ginjal.

DASAR-DASAR HEMOSTASIS 2753Struktur Trombosit Tabel 2. Faktor Koagulan dari TrombositSecara ultrastruktur, trombosit terdiri atas: Integrin Amin biogenik - GPIa/lla: reseptor kolagen - SerotoninZona Perlfer.Terdiri atas glikokalik, suatu membran ekstra - GPIb/IX-V: reseptor faktor - Histaminyang terletak di bagian paling luar; di dalamnya terdapat vW - Katekolaminmembran plasma, dan lebih dalam lagi terdapat sistem - GPIIb/llla: reseptor fibrino-kanal terbuka. gen Nukleotid adenin - P-selektin - ADPZona Sol-gel. Terdiri atas mikrotubulus, mikrofilamen, - ATPsistem tubulus padat (berisi nukleotida adenin dan Protein - A M P siklikkalsium). Selain itu juga terdapat trombostenin, suatu - Faktor trombosit 3 dan 4protein penting untuk fungsi kontraktil. - p-tromboglobulin Kation: Ca** - PDGF Tromboksan A2Zona Organela. Terdiri atas granula padat, mitokondria, - Plasminogengranula a, dan organela (lisosom dan retikulum - Fibrinogenendoplasmik). Granula padat berisi dan melepaskan - Protein plasma (albumin,nukleotida adenin, serotonin, katekolamin, dan faktor igG)trombosit. Sedangkan granula a berisi dan melepaskan - Faktor vWf i b r i n o g e n , P D G F (platelet- derived growth factor), e n z i m GP, glikoprotein; PDGF, Platelet-derived growth factor, A D R adenosine diphosphate; ATP, adenosine triphosphate; A M Rlisosom. Terdapat tujuh faktor trombosit yang telah adenosine triphosphate, A M R adenosine monophosphate.diidentifikasi dan diketahui ciri-cirinya. Dua diantaranyadianggap penting yakni faktor trombosit 3 (membran Tabel 3. Beberapa Stimuli y a n g Dapat M e n g i n d u k s ifosfolipoprotein trombosit), dan faktor trombosit 4 (faktorantiheparin). Reaksi Pelepasan Trombosit: Trombosit bila diaktifkan, akan mengalami kontraksi • Kolagen subendotel • Kompleks antigen-anti-dan membentuk pseudopodia. Selama proses kontraksi,berbagai senyawa maupun granula terkonsentrasi pada maupun membrana bodi dalam sirkulasibagian pusat trombosit, dan bila kontraksi makin kuat,m e m b r a n o r g a n e l a robek, selanjutnya isi dikeluarkan basalis • y-globulin yang melapisilewat sistem kanal yang terbuka. Senyawa ini kemudianberinteraksi dengan reseptor membran trombosit • Trombin permukaanterdekat, yang akan mengakibatkan pengaktifan lebihlanjut, sehingga makin banyak trombosit yang diaktifkan. • Fibrin monomer • VirusSelain berinteraksi dengan trombosit, beberapa senyawajuga berinteraksi dengan sel endotel terdekat. Formasi • FDR terutama frag- • ADPp s e u d o p o d i a ini meningkatkan adhesi trombosit(trombosit melekat pada permukaan bukan trombosit, men X • Katekolaminmisalnya pada kolagen/membran basalis), maupunagregasi (interaksi antar trombosit). • Endotoksin • Asam lemak bebas.FDR Fibrin/Fibrinogen Degradation Products; ADP, Kejadian yang berurutan mulai dari agregasi trombosit,Adenosin Difosfat peningkatan reaksi pelepasan, pengaktifan faktor t r o m b o s i t 3, m e r u p a k a n p r o s e s y a n g i r e v e r s i b e l , t a m p a kSetelah terjadi adhesi trombosit, selanjutnya akan sebagai g e l o m b a n g ke dua dalam grafik tes agregasidilepas ADP. Proses ini bersifat reversibel, yang terlihat trombosit. Hasil seluruh proses ini akhirnya terbentuksebagai gelombang pertama pada grafik tes agregasi sumbat hemostatik primer. Granula a, selain melepaskantrombosit. Bila konsentrasi ADP makin meningkat, faktor prokoagulan dan produk yang mengaktifkanterjadilah agregasi trombosit. Selain ADP juga dilepasserotonin, yang menyebabkan vasokonstriksi, sehingga t r o m b o s i t , j u g a m e l e p a s P D G F {platelet-derived growthmemberi kesempatan untuk menyiapkan pembentukan factor), y a n g k e m u d i a n t e r i k a t d e n g a n reseptor, y a n g a k a nsumbat hemostatik primer, yang terdiri atas trombositdan fibrin. Pada kondisi dimana kadar A D P mencapai titik menghambat sekresi trombosit maupun agregasi yangkritis, terjadilah pengaktifan membran fosfolipid (faktor diinduksi oleh trombin.t r o m b o s i t 3), y a n g bersifat ireversibel. M e m b r a n f o s f o l i p i dini memfasilitasi pembentukan kompiek protein koagulasi Jalur Biokimia dan Fungsi Intrasel Trombosityang terjadi secara berurutan. A M P siklik merupakan modulator kunci fungsi trombosit. Peranan dari senyawa ini menggabungkan protein yang tergantung A M P siklik, untuk membentuk aktivitas kinase. Kinase sendiri berfungsi untuk fosforilasi protein reseptor, yang akhirnya mengikat kalsium. Apabila kalsium dalam sel trombosit terikat, trombosit bersifat hipoagregasi dan hipoadhesi. Epinefrin, trombin, kolagen, dan serotonin menghambat enzim adenilat siklase, yang bertanggung jawab untuk konversi ATP menjadi A M P siklik. Hambatan ini

2754 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Adesi trombosit menjadi asam arakidonat oleh enzim fosfolipase A2(PLA2) yang diaktifkan oleh trombin maupun kolagen. Asam Reaksi pelepasan awal arakidonat diubah menjadi prostaglandin G2(PGG2) dan prostaglandin H2(PGH2) oleh enzim siklo-oksigenase. i Pada membran trombosit, tromboksan sintetase meng- ubah PGH2 menjadi tromboksan A2, suatu agen agregasi ADP yang poten. Selain itu, tromboksan A2 juga berfungsi sebagai vasokonstriktor yang poten. Kohesi trombosit Serotonin- ADP Pada sel endotel dan jaringan subendotel, prostasiklin i sintetase mengubah PGH2 menjadi prostasiklin, suatu Vasokonstriksi inhibitor agregasi dan vasodilator yang poten. Aspirin Peningkatan reaksi dan sulfinpirazon, merupakan antitrombosit yang berfungsi menghambat enzim siklooksigenase. Kedua ip e l e p a s a n anti-trombosit ini bersifat selektif dimana 70% aktivitas diarahkan ke trombosit, dan hanya sekitar 30% diarahkan Aktivitas fosfolipid trombosit ke sel endotel. Hal ini yang m e m u n g k i n a n sel endotel mampu melanjutkan sintesa prostaglandin, sedangkan Aktivitas fosfolipid trombosit trombosit tidak. i_ Adenilat siklase adalah enzim yang mengubah ATP menjadi A M P siklik. Tromboksan A2 merupakanGambar 2. FSuunmgbsai ttfribormin-btroosmi tb.os(iBt ick RL, 2002) inhibitor adenilat siklase yang poten, dan sebaliknya, (sumbat hemostatik primer) prostasiklin merupakan stimulator adenilat siklase yang poten. Predisposisi terjadinya trombosis atau perdarahan Adenilat siklase Menghambat (EpI, Trombin, kolagen,5-HT) tergantung konsentrasi relatif ke dua senyawa tersebut. Dipiridamol •* Interaksi trombosit dengan pembuluh darah (adhesi), atau dengan trombosit yang lain (agregasi), serta dengan Fosfodiesterase protein plasma terjadi pada permukaan membran trombosit dengan mediator glikoprotein yang terdapatProtein Reseptor Fosforilasi pada membran trombosit. Protein reseptor Glikoprotein la/lla merupakan salah satu reseptorGambar 3. Reaksi biokimiawi di d a l a m sel trombosit, Bick RL, adhesi dari trombosit (integrin). Peranan GPIa/lla2002 untuk adhesi trombosit kurang dominan, terbukti bahwa kelainan kongenital, dimana tidak didapatkanmengakibatkan penurunan konsentrasi kinase, penurunan GPIa/lla, tidak mengakibatkan timbulnya perdarahanfosforilasi protein reseptor peningkatan ion kalsium, yang yang berarti.akhirnya berakibat hiperagregasi trombosit. GPIb/IX-V dan GPIIb/llla mempunyai peranan yang jauh lebih penting. GPIb/IX-V merupakan faktor Enzim yang bertanggung jawab mengubah A M P siklik adhesi yang utama, sedangkan GPIIb/llla merupakanmenjadi bentuk inaktif adalah fosfodiesterase. Dipiridamol, mediator agregasi yang sangat penting.suatu obat antitrombosit, menghambat fosfodiesterase. Pada sindrom Bernard-Soulier, tidak ditemukan GPIbPada kondisi seperti ini, konsentrasi A M P siklik, kinase, d a n G P I X . G P I b m e m p u n y a i b e b e r a p a f u n g s i : (i)dan protein reseptor yang telah mengalami fosforilasi kompleks GPIb/IX berfungsi sebagai reseptor untukmeningkat. Akibatnya kalsium dalam trombosit akan faktor v W (pada respon terhadap injuri, terjadi adhesiterikat, trombosit menjadi hipoaktif trombosit pada subendotel melalui ikatan GPIb/IX d a n f a k t o r vW); (ii) s e b a g a i r e s e p t o r u n t u k a n t i b o d iPeranan Prostaglandin dan Derifat Prostaglandin yang tergantung kinin dan kinidin, seperti yang terjadi p a d a t r o m b o s i t o p e n i a akibat kinin atau kinidin; (iii)M e m b r a n fosfolipid trombosit maupun sel endotel diubah berfungsi sebagai bagian dari kompiek reseptor- trombin dari trombosit. GPV sangat penting dalam pengaktifan trombosit oleh trombin. Kompiek GP llb/llla terdapat pada granula a maupun pada membran trombosit. Keduanya merupakan

DASAR-DASAR HEMOSTASIS 2755subunit dari suatu glikoprotein tunggal. GPIIb Tabel 5. Faktor Koagulasimerupakan protein yang dalam fungsinya sangattergantung ion kalsium. Pada trombastenia Glanzman, N o m o r Nama Bentuk aktifGP llb/llla tidak ada atau dalam keadaan menurun. faktorGP llb/llla merupakan reseptor fibrinogen, dan juga Fibrinberfungsi sebagai tempat ikatan antibodi PLA1. 1 Fibrinogen Protease serinIkatan fibrinogen pada llb/llla diperlukan untuk 11 Protrombin Reseptor/kofaktoragregasi trombosit yang optimal yang diinduksi III Faktor jaringan Kofaktoroleh ADR GPIIb/llla juga terikat pada faktor vW dan V Proaselerin Protease serinfibronektin. VII Prokonvertin Kofaktor vine Faktor antihemofili Protease serin Membran Fosfolipid Trombin IX Faktor Christmas Protease serin Asam arakidonat kolagen X Faktor Stuart-Prower Protease serin XI Plasma thromboplastin Fosfolipase Aj antecedent Protease serin XII Faktor Hageman TransglutaminaseSiklo-oksigenase Xlil Faktor yang menstabil- kan fibrin Kofaktor Asa Fitzgerald Kininogen beratSulfinpirazon molekul tinggi Protease serin Fletcher Prekalikrein PeroksidaseProstasiklin Tromboksan FUNGSI PROTEIN PLASMA sintetase sintetase Fungsi protein plasma dalam hemostasis meliputi ber- Prostasiklin Tromboksan Aj bagai sistem:Hambatan agregasi X Agregasi A^ protein koagulasi Vasokonstriksi enzim fibrinolisis VasodilatasI inhibitor komplemenGambar 4. Prostaglandin dalam fungsi trombosit dan sel kininendotel (Bick RL, 2002) Pembentukan kinin dan pengaktifanTabel 4. Glikoprotein Membran Trombosit komplemen dianggap tidak penting dalam kelainan trombohemoragik.Glikoprotein Fungsi Karakteristik Protein Koagulasila Reseptor untuk Protein koagulan, lebih sering ditulis dalam huruf Romawi, subendotel yang meskipun beberapa diantaranya tidak mempunyai angka Romawi. Pembentukan fibrin, bisa digambarkan terdiri tidak tergantung atas empat reaksi kunci yakni: F.vW pembentukan F.IXa (pengaktifan lewat sistem kontak)lb Reseptor F.vW Pada sindrom pembentukan F.Xa pembentukan trombin (F.lla) Bernard-Soulier, pembentukan fibrin GP lb tidak ter- Konsep ini sangat membantu dalam memahami sistem koagulasi. dapat Pembentukan Faktor IXa, Pengaktifan lewat kontaklie dari jalur intrinsik diawali dengan pengaktifan faktor XII (faktor Hageman). Fosfolipid, kolagen, kolagen subendotel,lib Reseptor vW dan Pada trombastenia dan kalikrein mampu mengubah F.XII menjadi F.XIIa (a:aktif). F.XIIa, merupakan serin protease, yang kemudian fibrinogen Glanzmann, mengubah F.XI menjadi F.XIa. Reaksi ini akan terjadi cepat GP Mb t i d a k terdapatIlia Reseptor vW dan Pada trombastenia fibrinogen Glanzmann, GP Ilia tidak terdapat Reseptor untuk Pada s i n d r o m trombin Bernard-Soulier, GPV tidak terdapatIX Reseptor trombin P a d a s i n d r o m (?) Bernard-Soulier, G PIX tidak terdapat

2756 Sistem kontak HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS XII, PK, HK Sistem F. Jaringan Pembentukan F.Xa lewat jalur intrinsik membutuhkan lima komponen: substrat (F.X), enzim (F.IXa), kofaktor Fibrinogen D-dimer (F.VIII.C), permukaan (faktor trombosit 3), ion kalsium. Fibrinolisis Faktor Jaringan Dan Inhibitor Jalur Faktor Jaringan {Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI). PembentukanGambar 5. Kaskade koagulasi.Van Gorp ECM, 1999 (dengan F.Xa lewat jalur ekstrinsik melibatkan faktor jaringan, F.VII,nnodifikasi). PK, prekalikrein; HK, kininogen berat molekul tinggi; ion kalsium, dan TFPI. Faktor jaringan bisa berasal selTF, faktor jaringan; TFPI, inhibitor jalur faktor jaringan; AT, anti endotel, sistem monosit/makrofag, maupun sel ganas.trombin; TAT, kompiek trombin-anti trombin; PCa, protein Faktor jaringan akan terbentuk bila terjadi suatu injuriC aktif; F1+2, fragmen protrombin 1+2; D-dimer, produk atau rangsangan, misalnya: induksi sitokin (IL-1 a, TNF a),pemecahan fibrin; FPA, fibrinopeptid A; pengaktifan komplemen, terutama C5a, lipopolisakarida, dan kompiek imun dalam sirkulasi. Faktor jaringanbila terdapat kininogen dengan berat molekul tinggi diaktifkan atau dilepas untuk mengaktifkan F.VII menjadi(high-molecular-weight kininogen), namun bila tidak ada F.VIIa, membentuk kompiek dengn F.VII bersama ionakan terjadi lambat. F.XIa, bersama ion kalsium mengubah kalsium. Kompiek TF/F.VIIa mampu mengaktifkan baik F.XF.IX menjadi F.IXa. F.IXa merupakan enzim yang berfungsi maupun F.IX menjadi F.Xa dan F.IXa. Sebagai tambahan, F.Xauntuk pembentukan F.Xa. Perlu ditambahkan bahwa F.XIIa dapat mengubah kompleks TF/F.VII menjadi kompleks TF/sendiri dapat mengubah prekalikrein menjadi kalikrein, Vila, sehingga meningkatkan potensi dalam mengaktifkansehingga dapat mengubah lebih banyak F.XII menjadi F.IX dan F.X. Proses aktivasi yang dimediasi injuri iniF.XIIa. dihambat oleh TFPI. Terdapat beberapa sel sebagai sumber TFPI: sel endotel (sumber utama), hepatosit, paru, ginjal,Pembentukan Faktor Xa. Pembentukan F.Xa melibatkan monosit, dan kandung kencing.dua jalur utama, intrinsik dan ekstrinsik. Jalur ekstrinsikmelibatkan tromboplastin (faktor jaringan, tissue factor, PembentukanTrombin. Dalam reaksi ini dibutuhkan:TF), F.VII, dan ion kalsium. Faktor jaringan terdiri atas substrat (F.ll), enzim (F.Xa), kofaktor (F.V), faktor trombositprotein yang terikat pada membran lipoprotein, berada 3 atau fosfolipid lain, ion kalsiumdalam kondisi terproteksi pada membran sel endotel.Bila terjadi injuri, faktor jaringan dilepas dalam sirkulasi, Semua faktor ini membentuk kompleks pada per-bersama ion kalsium membentuk kompleks dengan F.VII mukaan fosfolipid untuk membentuk trombin, suatumenjadi TF/F.VIIa. F.Vila ini kemudian mengaktifkan FIX enzim baru. Peran kofaktor dalam hal ini untuk menjaminmaupun FX. Pengaktifan FX (menjadi F.Xa) mengakibatkan bahwa hanya enzim dan substrat yang tepat yang akanpembentukan trombin dalam jumlah kecil. Trombin yang masuk dalam kompiek pembentukan. Sebagai contoh,terbentuk ini akan meningkatkan proses koagulasi dengan adanya faktor V memungkinkan F.Xa bereaksi dengan F.ll.mengaktifkan kofaktor V dan VIII. Jalur amplifikasi yang Pembentukan F.Xa dan trombin tergantung pada beberapamelibatkan faktor VIII dan faktor IX dapat dianggap faktor yang tergantung vitamin K (faktor II, VII, IX, dan X).sebagai suatu peranan yang dominan dalam meningkatkan Faktor-faktor ini disintesis dalam parenkim sel heparproduksi faktor Xa. Trombin juga dapat mengaktifkanfaktor XI, yang dapat meningkatkan produksi faktor IXa. Pembentukan Fibrin. Trombin melepaskan dua peptida kecil dari fibrinogen, yaitu fibrinopeptid A dan B, dan terbentuklah fibrin monomer Fibrin monomer berpoli- merisasi d e n g a n m e m b e n t u k agregasi \"end to end\" dan \"side to side\", yang bersifat larut {soluble fibrin), yang larut dalam 5M urea atau asam monoklorasetik 1%. Pem-bentukan fibrin monomer yang larut disebut polimerisasi 1 Fungsi lain dari trombin yang penting iaiah mengaktifkan faktor XIII menjadi faktor Xllla. Faktor Xllla mengubah fibrin yang larut menjadi tidak larut. Peristiwa ini disebut polimerisasi II. Sistem Fibrinolisis Sistem fibrinolisis berfungsi menghancurkan bekuan fibrin. Plasmin mempunyai afinitas yang sama terhadap fibrin maupun fibrinogen, memecah keduanya menjadi produk degradasi fibrin/fibrinogen {fibrin/fibrinogen degradation

DASAR-DASAR HEMOSTASIS 2757 Faktor XII Faktor Xlla Prekalikrein ini berfungsi membatasi reaksi koagulasi yang berlebihan,Aktivator jaringan agar pembentukan fibrin terbatas disekitar daerah yang mengalami injuri saja, untuk mencegah terjadinya kondisi (tPA) patologi. Beberapa inhibitor penting dalam sistem (Endotel) koagulasi: antitrombin III (ATIII), protein C (PC), protein S (PS). PAI-1 ATIII merupakan inhibitor koagulasi fisiologik yang (Inaktif) (Aktif) kuat, terdiri atas glikoprotein yang disintesa oleh a-2Antiplasmin hepar. ATIII menghambat aktivitas trombin (Ma), Biodegradasi A-2Makroglobulin F.Xa, dan dalam tingkatan yang lebih rendah juga menghambat IXa, XIa, Xlla, dan kalikrein. Fungsi(Faktor V, VII, IX, dll) Flbrino (geno) lisis inhibitor ini menjadi semakin kuat dengan adanya heparin. Pembentukan FDP Protein C merupakan zimogen (praenzim), disintesa di hepar, tergantung vitamin K. Protein C diaktifkanGambar 6. Fisiologi dari sistem fibrinolisis. Bick RL, 2002. t-PA, oleh trombin bersama dengan ion kalsium dantissue plasminogen activator; PAI-1, plasminogen activator trombomodulin yang terletak di permukaan selinhibitor-1 endotel. PCa selanjutnya akan menghambat F.Va dan F.VIIkC. Aktivitas ini memerlukan permukaanproducts,fDP). Plasmin juga memecah F.V, VIII, IX dan XI, fosfolipid, ion kalsium, dan sangat ditingkatkan oleh protein S. PCa juga bekerja aktif selama terjadihormon adenokortikotropik (ACTH), hormon pertumbuhan, proses fibrinolisis dengan jalan menghambat inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1).insulin dan masih banyak lagi protein yang lain. Dalam Protein S, juga disintesa di hepar, tergantung vitamin K. Protein S dalam sirkulasi berfungsi sebagai kofaktorsistem fibrinolisis terdapat dua jalur pengaktifan fisiologik: protein C.(i) melibatkan aktivator plasminogen {tissue plasminogen Hubungan Pengaktifan Komplemen dan Hemostasisactiva'tor,t-PAy, (ii) melibatkan F.XIIa (Hageman). F.XIIa Meskipun pengaktifan sistem komplemen tidak termasuk bagian integral dari fisiologi hemostasis, namun mempunyaimengubah prekalikrein menjadi kalikrein, selanjutnya peranan penting dalam penyakit trombohemoragik. Sistem komplemen dapat meningkatkan permeabilitaskalikrein mengubah plasminogen menjadi palsmin. pembuluh darah, mengakibatkan hipotensi dan syok, suatu kejadian yang sering terjadi pada koagulasi intravaskularDi dalam klinik, terdapat beberapa aktivator diseminata {disseminated intravascular coagulation,D\Q dan kelainan trombohemoragik yang lain. Pengaktifanfarmakologik yang sering digunakan untuk trombolisis, komplemen C8-9 (fase \"attack\") dapat mengakibatkan lisis osmotik dari eritrosit dan trombosit. Kondisi sepertim i s a l n y a s t r e p t o k i n a s e , u r o k i n a s e , t-PA, dan acyl- ini dapat meningkatkan materi prokoagulan, yang akhirnya akan meningkatkan proses koagulasi. Sebagai contoh,plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC). lisis eritrosit yang diinduksi komplemen, akan melepas membran fosfolipoprotein maupun ADR dimana keduanyaUrokinase secara langsung mengaktifkan plasminogen berfungsi sebagai prokoagulan. Lisis trombosit akan mengakibatkan pelepasan ADR yang juga meningkatkanmenjadi plasmin, tetapi streptokinase membentuk aktivitas koagulasi.kompleks streptokinase-plasminogen, selanjutnya Sistem komplemen terdiri atas suatu reaksi seri yang terjadi secara berurutan seperti pada reaksi koagulasi.kompiek ini kemudian mengubah plasminogen menjadi Pengaktifan CI sampai C5 disebut fase aktivasi; sedangkan pengaktifan C5 sampai C9 disebut fase \"attack\".plasmin. Sistem fibrinolisis dimodulasi oleh sejumlah RXIIa dapat mengubah prekalikrein menjadi kalikrein,inhibitor: (i) a2-antiplasmin (a2-AP), yang menghambat yang selanjutnya mengubah plasminogen menjadi plasmin. Plasmin dapat mengaktifkan CI atau C3. Aktivasikerja plasmin; (ii) a2-makroglobulin; (iii) inhibitor aktivatorplasminogen, {plasminogen activator inhibitor type 1,PAI-1). PAI-1 merupakan modulator yang menghambatt-PA dan aktivator plasminogen urokinase. Fibrinogen terdiri atas beberapa bagian, A-a danB-b serta rantai g dengan peptida A dan peptida B. Padaawalnya fibrin dan fibrinogen dipecah menjadi fragmenX. Pemecahan berikutnya menghasilkan fragmen Ydan fragmen D, dan pemecahan terakhir menghasilkanfragmen D (lain) dan fragmen E. Fragmen X, Y, D, dan Esecara klinik merupakan FDP yang dapat diukun AdanyaFDP menunjukkan suatu kondisi klinik yang serius, dimanaterdapat gangguan polimerisasi fibrin monomer danfungsi trombosit.Sistem InhibitorSistem koagulasi diatur oleh sejumlah inhibitor. Inhibitor

2758 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISkomplemen yang diinduksi oleh plasmin ini dapat dengan penambahan plasma normal kedalam plasmamengakibatkan kondisi klinik yang serius. yang diperiksa. Apabila tidak dapat dikoreksi atau hanya sebagian terkoreksi, dicurigai kemungkinanHubungan Pengaktifan Kinin dan Koagulasi adanya inhibitor koagulan.Kinin dapat meningkatkan permeabilitas pembuluh darah,mengakibatkan dilatasi pembuluh darah, syok, serta Tabel 6. Pemeriksaan Penyaring untuk Diagnosiskerusakan organ. Seperti halnya aktivasi komplemen, Kelainan Koagulasipembentukan kinin berpusat pada faktor XII. F.XIIamengubah prekalikrein menjadi kalikrein. Kalikrein Pemeriksaan Abnormalitas Penyebab kelainanmengubah kininogen menjadi kinin. F.XIIa juga diubah penyaring yang ditunjuk- yang paling seringmenjadi fragmen F.XIIa oleh plasmin. Fragmen ini juga kan dengan per-mengaktifkan prekalikrein menjadi kalikrein, sehingga panjanganmakin meningkatkan pembentukan kinin. Waktu Defisiensi atau Koagulasi intra-PEMERIKSAAN PENYARING UNTUK FUNGSI trombin (TT) abnormal dari vaskular disemi-HEMOSTASIS fibrinogen nata Waktu pro- Hambatan trombin Terapi heparinKelainan hemostasis dengan perdarahan abnormal trombin (PT) oleh heparin ataudapat merupakan: Kelainan pembuluh darah, Trombo- FDP Penyakit heparsitopenia atau gangguan fungsi trombosit, Kelainan Actifated Terapi warfarinkoagulasi partial throm- Defisiensi atau boplastin time hambatan dari Hemofilia, Christ- Sejumlah pemeriksaan sederhana dapat dikerjakan (aPTT atau salah satu atau mas diseaseuntuk menilai fungsi trombosit, pembuluh darah, serta PTTK) lebih dari faktorkomponen koagulasi dalam hemostasis. koagulasi: VII, X, II, fibrinogen Pemeriksaan penyaring ini meliputi:pemeriksaan Defisiensi ataudarah lengkap {complete blood count, CBC), evaluasi darah hambatan dariapus, waktu perdarahan, waktu protrombin {prothrombin salah satu faktortime, PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), koagulasi: XII, XI,agregasi trombosit. IX, V I I I , X, V, II, fibrinogenPemeriksaan darah lengkap dan evaluasi darahapus. Trombositopenia sering merupakan penyebab Waktu trombin {thrombin time, TT) cukup sensitifperdarahan abnormal, oleh karena itu pada pasien untuk menilai defisiensi fibrinogen atau adanyayang diduga menderita kelainan perdarahan, pertama hambatan terhadap trombin. Nilai normal antarakali harus dilakukan pemeriksaan hitung darah lengkap 14-16 detik.dan pemeriksaan apusan darah perifer. Selain untukmemastikan adanya trombositopenia, dari pemeriksaan Pemeriksaan Faktor Koagulasi Khusus. Termasuk disinidarah apus dapat menunjukkan kemungkinan penyebab misalnya fibrinogen, faktor vW, dan faktor VIII. Pemeriksaanyang jelas seperti misalnya leukemia. bisa secara kuantitatif atau dengan cara membandingkan efek koreksi dari plasma yang mengandung kekuranganPemeriksaan penyaring sistem koagulasi. Pemeriksaan substrat tertentu yang mempunyai perpanjangan waktupenyaring meliputi penilaian jalur intrinsik dan ekstrinsik pembekuan (PT, aPTT), dengan efek koreksi terhadapdari sistem koagulasi dan perubahan dari fibrinogen plasma normal, yang hasilnya dinyatakan denganmenjadi fibrin. persentase aktivitas normal. Waktu protrombin (PT) mengukur faktor VII, X, V, Waktu Perdarahan. Waktu perdarahan berguna untuk protrombin dan fibrinogen. Nilai normal 10-14 pemeriksaan fungsi trombosit abnormal misalnya detik. Nilai PT sering diekspresikan sebagai INR pada defisiensi faktor vW. Pada trombositopenia, {international normalized ratio). waktu perdarahan juga akan memanjang, namun pada• aPTT mengukur faktor VIII, IX, XI, dan XII, selain faktor perdarahan abnormal yang disebabkan kelainan pembuluh V, X, protrombin dan fibrinogen. Nilai normal aPTT darah, waktu perdarahan biasanya normal. Pemeriksaan antara 30-40 detik, dilakukan dengan cara memberi tekanan pada lengan Perpanjangan dari PT dan aPTT yang disebabkan atas dengan memasang manset tekanan darah. Setelah karena defisiensi faktor koagulasi dapat dikoreksi itu, dibuat insisi kecil pada daerah fleksor lengan bawah. Pada keadaan normal, perdarahan akan berhenti dalam waktu 3-8menit.

DASAR-DASAR HEMOSTASIS 2759Pemeriksaan Fungsi Trombosit. Tes agregasi trombositmerupakan pemeriksaan yang mempunyai nilai penting.Tes ini mengukur penurunan penyerapan sinar padaplasma kaya trombosit sebagai agregat trombosit.Agregasi primer berasal dari rangsangan agen eksternal,sedangkan respon sekunder berasal dari agen yangdilepas dari dalam trombosit sendiri. Agen agregasi yangsering digunakan misalnya: ADR kolagen, ristosetin, asamarakidonat dan adrenalin.Pemeriksaan Fibrinolisis. Peningkatan aktivatorplasminogen dalam sirkulasi dapat dideteksi denganm e m e n d e k n y a euglobulin clot lysis time. B e b e r a p atehnik imunologik digunakan untuk mendeteksi produkdegradasi dari fibrin maupun fibrinogen (D-dimer).REFERENSICatalano PM. Coagulation physiology and hemorrhagic disorders. In: Besa E C , Catalano PM, Kant JA, Jefferies L C . Hematology. Baltimore, Williams & Wilkins, 1992.p.223-35.Colman RW, Clowes AW, George JN, Hirsh J, Marder VJ. Over- view iof hemostasis. In:Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes A W , George JN. Hemostasis and thrombosis. 4\"\" Ed.Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2001.p.3- 16.Bick R L , Murano G . Physiology of thrombosis. In: Bick R L . Disorders of thrombosis & hemostasis. 3\"^ E d . Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.p.l-29.Griffin J. Immunology and Haematology.2\"'' Ed. London: Elsevier Science, 2003.p. 115-29.Hillman RS, Ault K A . Hematology in clinical practice. 3\"* E d . New York. McGraw-Hill. 2002.p.301-15.Hoffbrand AV, Pettitt JE, Moss P A H . Hematology. 4* Ed. London. Blackwell, 2001:236-49.Martinez J, Garcia-Manero G . Principles of Hemostasis and thrombosis. In: Spandorfer J, Konkle B, Merli GJ. Management and prevention of thrombosis in primary care. New York. Oxford University Press, 2001.p.l-13.Van Gorp E C M , Suharti C , ten Gate H , Dolmans W M V , van der Meer JWM, ten Gate JW,et al. Infectious disease and coagulation disorders. JID 1999;180:176-86.Van Gorp ECM, Minnema MC, Suharti C, Mairuhu ATA, Brandjes DPM, ten Gate H , Hack C E , Meijers JCM. Activation of coagulation factor XI, without detectable contact activation in dengue hemorrhagic fever. BJ Haematol 2001;113:94-9.

359PATOGENESIS TROMBOSIS Karmel L. TambunanPENDAHULUAN mengaktifkan protrombin menjadi trombin dan trombin akan memecahkan fibrinogen menjadi fibrin. FibrinUntuk dapat memahami trombosis, pengetahuan mengenai akan menggantikan sumbat trombosit sampai terjadidasar-dasar hemostasis sangat diperlukan. Dalam keadaan penyembuhan luka. Migrasi dan proliferasi sel terjadinormal, darah berada dalam sistim pembuluh darah, pada jaringan yang rusak untuk penyembuhan luka.dan berbentuk cair. Keadaan ini dimungkinkan oleh Hemostasis tersier yaitu sistem fibrinolisis akan diaktifkanfaktor hemostasis yang terdiri dari hemostasis primer, dan menyebabkan lisis dari fibrin dan endotel menjadihemostasis sekunderdan hemostasis tersier. Hemostasis utuh. Pada umumnya proses penyembuhan berlangsungprimer terdiri dari trombosit dan pembuluh darah. Disebut dalam waktu 14 hari.hemostasis primer karena yang pertama terlibat dalamproses penghentian perdarahan bila terjadi luka atau Kelainan hemostasis menyebabkan perdarahan atautrauma. Hemostasis primer dimulai dengan vasokonstriksi trombosis (Gambar 3). Pada uraian berikutnya yang akanpembuluh darah dan pembentukan trombosit plak dibahas adalah trombosis.menutup luka dan menghentikan perdarahan. Trombosis yaitu proses pembentukan trombus atau Vasokonstriksi menyebabkan aliran darah menjadi adanya trombus dalam pembuluh darah atau ruanglebih lambat pada daerah yang luka atau trauma. jantung. Trombosis dapat terjadi pada arteri dan venaKeadaan ini akan mempermudah trombosis pada reseptortrombosis Gp I b menempel pada subendotel pembuluh Trombosis pada arteri disebut trombus putih karenadarah (adhesi) dengan perantaraan faktor von Willebrand. komposisinya selain fibrin didominasi oleh trombosit.Trombosit yang teraktivasi ini menyebabkan reseptor Berbeda dengan trombus pada vena disebut trombustrombosit Gp llb/llla siap menerima ligan fibrinogen dan merah karena komposisinya selain fibrin didominasi olehfibrinogen menghubungkan trombosit yang berdekatan sel darah merah.satu lain dan kemudian terjadi agregasi trombosit danmembentuk plak trombosit yang menutup luka/trauma. Luka vaskularSumbatan bersifat sementara (temporer). Proses inikemudian diikuti proses hemostasis sekunder (Gambar Gambar 1. Hemostasis sepintas1 dan gambar 2). Hemostasis sekunder terdiri dari faktor pembekuandan anti pembekuan. Hemostasis sekunder dimulaidengan aktivasi koagulasi melalui jalur ekstrinsik danintrinsik. Jalur ekstrinsik yaitu jaringan yang terlepasterikat pada FVII dan menyebabkan FVII menjadi aktif.F.VIIa. mengaktifkan F.X menjadi F.xa. dan besama F.Vdan PF3 membentuk kompleks protrombinase Selainmengaktifkan FX, FVIIa juga mengaktifkan F.IX menjadiF.IXa dalam jalur intrinsik. Kompleks protrombinase akan 2760

TROMBOSIS ESENSIAL 2761 VWF Luka vaskular Faktor jaringan +F VII - • F Ixa Kolagen FX Trombomodulin Subendotel . Protein C and S Fll < Antitrombin III A •Heparin y' Adesi Trombin < y'' Trombosit iFibrinogenPGI2--- • \Epi FibrinNo • \ A ^ P /ADPases • >j|XA, Transglutaminases lak Hemostatik Agregasi Rekanalisasi Trombosit • Fibrinolisis • Antiplasmin Sembuh Migrasi dan _ E a i proliferasi selGambar 2. Hemostasis Gangguan Patogenesis Trombosis Hemostasis Mekanisme Proteksi Trombosis Stimulasi TrombogenikGambar 3. Gangguan hemostasis TrombusPATOGENESIS TROMBOSIS Gambar 4, Patogenesis trombosisPatogenesis trombosis arteri dan vena berbeda. Selain Endotel Pembuluh Darah yang Tidak Utuh. Endoteldari faktor aliran darah,faktor risiko dan pembuluh darah pembuluh darah yang utuh akan mencegah trombositsendiri turut berperanan. Oleh karenanya patogenesis menempel pada endotel pembuluh darah. Sebaliknyamasing rrTasing akan dibicarakan tersendiri. Misalnya pembuluh darah yang terganggu atau tidak utuhakibat perbedaan aliran darah, pada pembentukan merupakan faktor risiko trombosis. Sel endotel akantrombus vena tidak dibutuhkan faktor von Willebrand kehilangan kemampuan mencegah trombosis bilasebaliknya pada trombus arteri. distimulasi oleh enzim seperti trombin,hipoksia, shear stres, oksidan, sitokin seperti interleukin-1 (IL-1), faktor Trombosis terjadi bila terjadi gangguan keseimbangan nekrosis tumor (TNF), dan interferon gamma, hormonantara yang merangsang trombosis dan yang mencegah sintetik seperti desmopresin asetat, dan endotoksin.trombosis. Induksi sintesis plasminogen aktivator inhibitor-! (PAI-1) akan menghambat aktivator plasminogen mengaktifkanTrombosis ArteriFaktor merangsang atau faktor risiko trombosis, yaitu:

2762 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISplasminogen menjadi plasmin sehingga fibrinolisis Trombosit yang Teral<tivasi. Trombosit yang aktifberkurang. Trombomodulin yang terikat pada permukaan menyebabkan reseptor Gp llb/llla menerima liganendotel juga akan berkurang oleh sitokin dan endotoksin fibrinogen dan fibrinogen akan menghubungkanyang menyebabkan aktivasi protein C terganggu. trombosit yang berdekatan satu sama lain dan terjadiSemuanya ini akan menyebabkan kecenderungan untuk agregasi trombosit.terjadi trombosis (Gambar 6). Defisiensi Antipembelcuan. Terdapat antipembekuan Dimulai ? Mekanisme ^ alamiah di dalam tubuh yaitu Antitrombin III (ATIII), stimulasi Trombosis \" proteksi Protein C, Protein S dan makroglobulin alfa 2. Defisiensi antipembekuan akan menyebabkan darah cendrungStimulasi Trombosis Mekanisme mengalami trombosis yang disebut trombofilia.Trombogenik terjadi proteksi Bedakan dengan hemofilia yang cenderung mengalamiyang berlebihan Normal perdarahan.Stimulasi Trombosit Mekanisme Klirens Faktor Pembekuan Aktif Berkurang. FaktorTrombogenik terjadi proteksi pembekuan aktif dibersihkan di dalam tubuh sehinggaNormal Berkurang jumlahnya berkurang dan proses aktavasi koagulasi akan berkurang.Gambar 5. Keseimbangan stimulasi dan proteksi trombosis Sistem Fibrinolisis Berkurang. Fibrinolisis yang Stres Bakteri Sitokin berkurang akan menyebabkan fibrin yang dibentuk akan Endotoksin hemodinamik dan Enzim terus bertambah dan menyebabkan trombosis. ADA \ virus Rokok Stagnasi. Aliran darah yang lambat merupakan faktorKompleks risiko trombosis. Mekanisme ini dapat dilihat pada imun trombosis vena.Kolesterol Umumnya faktoryang mencegah trombosis merupakan kebalikan dari yang menstimulasi trombosis, antara lain:Gambar 6. Faktor yang merusak endotel Endotel yang Utuh. Sebagaimana sudah disebut sebelumnya, endotel yang utuh merupakan faktor yang mencegah melengketnya trombosit pada subendotel. Endotel yang utuh mensekresi berbagai zatyang berperan menghambat trombosis. Endotel mensekresi prostasikilin, nitrit oxide (NO), trombomodulin, enzim adenosin difosfat Agregasi Trombosit dihambat agonis yang menempati reseptor G P llb/llla Trombosit beragregasi G P lib/llla ditempati fibrinogen yang menjembatani trombosit yang berdekatanGambar 7. Agregasi trombosit

TROMBOSIS ESENSIAL 2763(ADP), heparan dan tissue plasminogen activator (t-PA) Faktor lain yang berperanan terhadap trombosis arteridan urokinase plasminogen aktivator (u-PA). Prostasiklin yaitu: aterotrombosis.menyebabkan vasodilatasi dan menghambat agregasi Faktor risiko aterotrombosis dapat digolongkan sebagai:trombosit. NO juga menyebabkan vasodilatasi danmenghambat agregasi trombosit. Enzim ADP akan Umum yaitu umur dan obesitasmengubah ADP menjadi adenosin monofosfat (AMP) Genetik, jenis kelamin, dan PAIsehingga menghambat aktivasi trombosit. Trombomodulin Gaya hidup, rokok, diet dan kurang olahragabersama trombosit akan mengaktifkan Protein C menjadi Inflamasi, CRP dan ligan CD 40, IL-6 meningkat, faktorProtein C aktif Protein C aktif bersama kofaktor Protein protrombotik dan fibrinogen meningkatS akan menghambat F.V aktif dan F.VIII aktif. Heparan Kondisi sistemik, hipertensi, hiperlipidemia, Lpabersama AT III akan menghambat faktor Xa dan trombin. meningkat, homosisteinemia, estrogen, diabetes,t-PA akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin trombofilia, sidrom hiperviskositas, sindromdan plasmin akan melisis fibrin. Endotel juga mensintesis leukositosis dan polisitemiaendotelin yang mengatur tonus pembuluh darah yang Faktor lokal, pola aliran darah, shear stress, diametermenyebabkan vasokonstriksi (Gambar 8). pembuluh darah, strukturdinding arteri dan persentase stenosis arteri.Trombosit Normal. Trombosit tidak akan menempel padasel endotel yang normal; Gejala trombosis termasuk trombosis tergantung dari lokasi dan besarnya trombus. Trombosis pada arteriAnti Pembekuan yang Cukup. Antikoagulan yang cukup serebral akan mengakibatkan Transient ischemic attackakan menghambat proses koagulasi sehingga tidak terjadi (TIA) atau strok iskemik. Trombosis pada arteri koronerpembentukan fibrin. mengakibatkan angina pektoris atau infark miokard. Trombosis pada arteri perifer akan menyebabkanKlirens Faktor Pembekuan Aktif Yang Adekuat. klaudikasio intermiten atau nekrosis/gangren.Klirens faktor koagulasi aktif akan mengurangi terjadinyapembentukan fibrin Trombosis Vena Trombus vena biasanya dimulai di vena betis yangFibrinolisis yang Adekuat. Fibrinolisis yang adekuat akan kemudian meluas sampai vena proksimal. Trombus biasanyamenghancurkan fibrin yang sudah ada sehingga tidak dibentuk pada daerah aliran darah yang lambat atau yangterjadi pembentukan trombus. terganggu. Sering dimulai sebagai deposit kecil pada sinus vena besar di betis pada puncak kantong vena baik diAliran Darah yang Baik. Aliran darah yang baik akan vena dalam betis maupun di paha atau pada vena yangmudah bercampurnya antikoagulasi dan faktor koagulasi langsung terkena trauma. Pembentukan, perluasan danaktif sehingga proses koagulasi akan terhambat. Aktivasi menghambat Trombosis Melisis fibrin Menghancurkan Va dan VillaTrauma PGI2 ADPase Protein S> Inhibits Xa+TrombinEpinefrinTrombin Protein C Trombin Protein Ca PlasminADP L ATIII Aktivator Trombomoludin + plasminogen (tPA) Heparan (uPA)Gambar 8. Endotel dan proteksi trombosis

2764 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISpelarutan trombus vena dan emboli paru mencerminkan melalui ekstrinsik keduanya akan mengaktifkan F.X menjadisuatu keseimbangan antara yang menstimulasi trombosis F.X aktif dan selanjutnya akan menyebabkan terbentuknyadan yang mencegah trombosis. Virchow lebih dari satu fibrin. Kerusakan endotel vena juga menyebabkanabad yang lalu telah mengemukakan faktoryang berperan trombosit menempel pada subendotelial dan trombositpada trombosis vena yang terkenal dengan Triad Virchow beragregasi pada lokasi akumulasi leukosit. Kolagen akanyaitu, koagulasi darah, stagnasi dan kerusakan pembuluh mengaktifkan FXII, sedang trombosit mengaktifkan F.XIIdarah. dan F.XI. Aktivasi koagulasi melalui jalur intrinsik dapat terjadi FAKTOR RISIKO TROMBOSISkarena kontak FXII dengan kolagen pada subendoteliumpembuluh darah yang rusak. Berdasarkan data-data yang ditemukan faktor risiko trombosis: operasi besar, operasi ortopedi, trauma, Aktivasi melalui jalur intrinsik jaringan yang rusak kehamilan dan nifas, penyakit jantung, penyakit saraf,masuk aliran darah mengaktifkan F.VII. Baik jalur intrinsik kanker dan kemoterapi pada penyakit kanker, umur,maupun jalur ekstrinsik akhirnya akan membentuk fibrin. obesitas, jenis kelamin, varicose vena, riwayat trombo-Pada penyakit kanker F.X dapat langsung diaktifkan oleh emboli vena, imobilisasi yang lama, golongan darah, terapisistein yang dikeluarkan sel kanker hormon, Iain-Iain. Beberapa kelainan herediter dan kondisi tertentu Operas!disertai dengan meningkatnya faktor koagulasi dan Operasi disertai dengan faktor risiko yang multipel untukmenjadi predisposisi trombosis. Kehamilan disertai dengan tromboemboli vena (VTE), prevalens meningkat denganmeningkatnya F.ll, F.VII dan F.X. Golongan darah bukan O meningkatnya umur. Pemakaian profilaksis untuk risikopada sebagian populasi disertai dengan meningkatnya VTE menurunkan angka kejadian VTE pada pasien yangF.VIII. Mutasi gen protrombinmenyebabkan meningkatnya mengalami operasi. Pada operasi ortopedi rata-ratakadar protrombin. Mutasi gen protrombin ini terjadi 1 -4% trombosis vena dalam (DVT) terjadi pada 50% pasien.pada populasi kaukasian normal dan ditemukan 4-18%pasien dengan Tromboemboli Vena. Tetapi hal serupa Kehamilanjarang ditemukan pada populasi Asia dan Afrika. Kehamilan juga dilaporkan menyebabkan meningkatnya risiko trombosis karena meningkatnya faktor-faktorStasis merupakan predisposisi trombosis karena; koagulasi, F II, F VII dan F X. karena menurunnya kadar mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah Protein S dan terhambatnya sistim fibrinolisis. yang tidak aktif, mencegah klirens faktor koagulasi aktif Penyakit Jantung mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif Infark miokard dilaporkan meningkatkan kejadian DVT dengan penghambatnya 20-40% selama 10-14 hari sesudah infark miokard. Stasis dapat diakibatkan oleh imobilitas, obstruksi Penyakit gagal jantung kongestif pada otopsivena dilatasi vena dan meningkatnya viskositas darah. ditemukan insiden emboli paru meningkat. Pada 150Imobilitas dapat diakibatkan strok, atau berbaring pasien dengan gagal jantung kongestif 10 dari 20 pasienlama. Obstruksi dapat karena kompresi dari luar atau yang meninggal dan diotopsi 5 diantaranya ditemukansekunder karena trombosis vena sebelumnya. Viskositas emboli paru. Gagal jantung kongestif ditemukan menjadidarah meningkat karena polisitemia, disproteinemia dan faktor risiko independen untuk VTE.fibrinogen yang meningkat. Vasodilatasi vena terjadi padapasien vena varikosa, orang tua terutama kalau berbaring Penyakit Neurologilama, kehamilan dan estrogen. Dari 8 studi strok secara keseluruhan ditemukan 53% pasien mengalami trombosis vena dalam. Pada 2 studiPembuluh Darah Rusak strok internasional, dari 4859 pasien ditemukan 0,9%Trauma pada pasien merupakan faktor risiko tromboemboli dengan gejala emboli paru dalam 14 hari dari mulaivena. Trauma pada pembuluh darah menyebabkan terjadinya strok iskemik dan hampir separuhnya fatal.kerusakan endotel sebagai respon terhadap trauma Pada studi strok akut di Cina dari 10320 pasien, 0,2% didan inflamasi akan diproduksi sitokin. Sitokin akan diagnosis dengan gejala emboli paru dalam waktu empatmenstimulasi sintesis PAI-1 dan menyebabkan sistem minggu sesudah kejadian strok iskemik dan separuhnyafibrinolisis berkurang. Aktivasi koagulasi dapat terjadi fatal.melalui jalur instrinsik yaitu terjadi kontak F.XII dengankolagen pada subendotelium, atau melalui jalur ekstrinsikyaitu tromboplastin masuk dalam darah akibat kerusakansel. Aktivasi koagulasi baik melalui jalur intrinsik maupun

TROMBOSIS ESENSIAL 2765Keganasan/Kanker tinggi laki-laki daripada perempuan di Amerika Utara.Dilaporkan bahwa keganasan merupakan faktor risikountuk tromboennboli vena (VTE) yang menjalani operasi. Riwayat VTETetapi ternyata pada pasien yang tidak menjalanioperasi ditemukan VTE dan ada hubungannya dengan Riwayat pernah tromboeboli vena (VTE) menunjukkankeganasan tadi. Pasien dengan keganasan mempunyai hubungan yang sangat kuat dengan meningkatnyarisiko 3 kali terjadinya VTE. Hal ini karena sel kanker dapat trombosis vena dalam (DVT) pascaoperasi. Dari 3 studimengeluarkan prokoagulan yang mengaktifkan koagulasi. dan analisis multvariat ditemukan riwayat positif DVTKanker sendiri dapat menyebabkan penekanan pembuluh merupakan faktor risiko independen.darah vena. Bahkan pasien kanker yang mendapatkemoterapi akan meningkatkan terjadinya VTE. Imobilisasi Studi percobaan menunjukkan stasis vena merupakanUmur faktor penting dalam pembentukan trombus vena. GibbsUmur lanjut disertai dengan peningkatan insiden dari melaporkan dari hasil autopsi 253 pasien ditemukantromboemboli vena (VTE). Berdasarkan hasil autopsi di adanya hubungan antara lamanya berbaring dan kejadiansatu rumah sakit ditemukan insidens emboli paru rendah trombosis vena. Kejadian trombosis vena pada pasien yanglebih pada pasien lebih mudah dari 40 tahun, tetapi berbaring kurang dari satu minggu, ditemukan hanya 15%,kemudian insidens meningkat secara tajam dengan sedangkan pada pasien yang berbaring lebih dari satukenaikan umur. minggu kejadian lebih dari 80%. Sindrom klas ekonomi pada mereka yang naik pesawat terbang lebih dari 6 jam Survei lain autopsi dilakukan pada orang yang mati juga disebut sebagai faktor risiko trombosis vena.karena terbakar dan luka, ditemukan pada trombosis venapada 47% pasien yang lebih muda dari 45 tahun, 62% Go! Darahpada pasien umur 46-75 tahun dan 74% pada umur di Ditemukan hubungan negatif antara golongan darah Oatas lebih 75 tahun. Penelitian pada pasien pascaoperasi di dan VTE. Golongan darah O menunjukkan kejadian DVTrumah sakit dilakukan scanning kaki untuk mendiagnosis kurang dibandingkan dengan populasi normal, SwediaDVT tanpa gejala menunjukkan meningkatnya umur 31% vs 39%, Belgia 29% vs 46%. Golongan darah bukanmenjadi faktor risiko yang utama. Umur juga menunjukkan O disertai dengan meningkatnya kadar F.VIII dan faktormeningkatnya DVT yang tanpa gejala yang diagnosis von Willebrand, mungkin sebagai faktor penyebabditegakkan dengan venografi pada pasien sesudah meningkatnya kejadian VTE.mengalami hip replacement. Hormon/Kontrasepsi oral Apabila dilakukan analisis multivariat sesudah Estrogen yang ada dalam kontrasepsi oral potensialdisesuaikan dengan faktor risiko yang menyertai seperti menyebabkan trombosis karena menurunkan kadarobesitas, ada atau tidak ada keganasan, lama anestesi, protein S meningkatkan faktor VII, dan meningkatkanJenis operasi, dan sebelumnya ada trombosis menunjukkan protein C resisten. Meningkatnya faktor risiko VTE dengantetap ada asosiasi dengan umur kontrasepsi oral ini berhubungan dengan pasien yang mempunyai faktor risiko tambahan misalnya faktor VObesitas Leiden.Obesitas dilaporkan juga merupakan faktor risikoterjadinya trombosis. Obesitas dengan indeks masa tubuh REFERENSI>.20,9 kg/mm^ ditemukan menjadi faktor risiko independen(RR 3,0 untuk pulmonari yang bergejala dalam suatu Brandjes DPM, ten Gate JW, et al. Pre-surgical identification of thekesehatan perawatan) patient at risk for developing venous thromboembolism post- operatively. Acta Chir Scand. 1990;556(Suppl):18-21.Jenis KelaminTiga studi melaporkan bahwa jenis kelamin perempuan Clarke-Pearson D L , DeLong E R et al. Variables associated v^ithdapat menjadi faktor risiko independen yang lemah. Di postoperative deep venous thrombosis: a prospective studyAmerika insidens tromboemboli vena bergejala umumnya of 411 gynecology patients and creation of a prognostic model.diturunkan lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan pada Obstet Gynecol. 1987;69:146-50.perempuan. Di Swedia, insidens trombosis vena dalampada laki-laki dan perempuan hampir sama. Namun Clarke-Pearson D L , DeLong ER, et al. Variables associated w^ithdemikian di inggris, kematian akibat emboli paru 50% lebih postoperative deep venous thrombosis: a prospective studytinggi pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki. of 411 gynecolog patients and creation of prognostic model.Dan insiden VTE yang bergejala umumnya ditemukan lebih Obstet Gynecol. 1987;69:146-50. Colman RW. Clowes AW, George JN. Overview of hemostasis in hemostasis thrombosis. Lippincott Williams Wilkins. 2001. p. 3-16.

2766 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISEriksson BI, Ekman S, et al. Prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement direct thrombin inhibition with recombinant hirudin, C G P 39393. Lancet. 1996;347;635-9.Eriksson BI, Wille-Jorgensen P, et al. A comparison of recombinant hirudin with a low molecular weight heparin to prevent thromboembolic complications after total hip replacement. N Engl J Med. 1997;337:1329-35.Flordal PA, Bergqvist D, et al. Clinical relevance of the fibrinogen uptake test in patients having general abdominal surgery: relation to major thromboembolism and mortality. Thromb Res. 1995;80:491-7.Hirsh J, Colman RW, Marder VJ, et al. Overview of thrombosis and treatment in hemostasis thrombosis. Lippincott Williams Wilkins; 2001. p. 1071-84.Kakkar V V , Howe C T , et al. Deep Vein Thrombosis of the leg: Is there a \"high risk\" group ? A m J Surg. 1970;120:527-30.Kearon C, Salzman EW, Hirsh J. Epidemilogy, pathogenesis and natural history of venous thrombosis Hemostasis Thrombosis. Lippincott Williams Wilkins; 2001. p. 1153-1177.Lefkovits, et al. NEJM. 1995;332:1553.Morrel MT, Dunnil MS. The postmortem incidence of pulmonary embolism in a hospital population. Br J Surg. 1968;55:347.Sevitt S, Gallagher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism; a clinico-pathological study in injured and burned patients. Br J Surg. 1961;48:475-89.Veth G, Meuwissen OJ et al. Prevention of postoperative deep vein thrombosis by a combination of subcutaneous heparin with subcutaneous dihydroergotamine or oral sulphinpyrazone. Thromb Haemost.' 1985;54:570-3.Veth G , Meuwissen OJ, et al. Prevention of postoperative deep vein thrombosis by a combination of subcutaneous dihydroergotamine or oral sulphinpyrazone. Thromb Haemost. 1985;54:570-3.Wille-Jorgensen P, Ott P. Predicting failure of low-dose prophylactic heparin in general surgical procedures. Surg Gynecol Obstet. 1990;171:126-30.

360TROMBOSITOSIS ESENSIAL Irza WahidPENDAHULUAN pengikatan trombopoetin bebas di plasma dengan megakariosit. Hal inilah yang merangsang aktifnyaDi Ameril<a Serikat istilah trombositosis esensial disebut megakariositopoetik memproduksi trombosit (Gambarprimary (essential) thrombocythemia, s e d a n g k a n di 1 A).Eropa disebut thrombocythemia v e r a . Trombositosisesensial merupakan anggota dari kelompok gangguan Pada trombositosis reaktif, penyakit dasarnya akanmieloproliferatif. Schafer Al menggabungkan trombositosis merangsang peningkatan sintesis trombopoetin denganesensial dengan gangguan mieloproliferatif lainnya dengan mediator berbagai sitokin diantaranya interleukin-6istilah trombositosis klonal. Dalam hal ini yang digolongkan yang selanjutnya akan meningkatkan aktivitassebagai trombositosis klonal adalah trombositosis megakariositopoetik memproduksi trombosit (Gambaresensial, polisitemia primer dan mielofibrosis. Penyakit IB).mieloproliferatif lainnya adalah leukemia granulositikkronik (BCR/ABL positif), leukemia eosinofilik kronik, Pada trombositosis klonal, terdapat gangguanleukemia netrofilik kronik serta penyakit mieloproliferatif pengikatan trombopoetin terhadap trombosit danyang tidak tergolongkan. megakariosit abnormal, sehingga terdapat peningkatan kadar trombopoetin bebas di plasma. Walaupun reseptor Trombositosis esensial diperkirakan terdapat pada trombopoetin (c-MpI) berkurang, tetapi megakariosit400 orang dari 1.000.000 populasi. Hampir semua pasien menjadi hipersensitif terhadap aksi trombopoetin, yangtrombositosis esensial berusia lebih dari 50 tahun, akhirnya menyebabkan peningkatan megakariositopoetikwalaupun demikian pernah dilaporkan kasus pada anak dan produksi trombosit (Gambar 1 C).berusia 2 tahun. Kurang dari 10% pasien berusia kurangdari 10 tahun. Prevalensi trombositosis esensial lebih Mutasi somatik tunggal protein tirosin kinase JAK2tinggi pada perempuan dibandingkan pria. Cortelazzo terlihat bertanggung jawab terhadap berbagai gambaranS dkk pada penelitiannya terhadap 100 orang pasien trombositosis klonal termasuk trombositosis esensial.dengan trombositosis esensial memperlihatkan rerata Data terakhir memperlihatkan bahwa JAK2 ini berperanusia pasien adalah 50 tahun (interval 17-82 tahun) dengan terhadap berkurangnya c-MPL.perbandingan pria dan perempuan 39% : 6 1 % . Beberapa peristiwa patofisiologi yang terlihat padaPATOFISIOLOGI pasien dengan trombositosis esensial, yaitu: 1). Adanya bukti perubahan endovaskular pada pasien denganTrombopoetin merupakan hormon kunci dalam pengaturan eritromelalgia. Perubahan ini meliputi pembengkakkandiferensiasi dan proliferasi megakariosit. Walaupun vaskular dengan penyempitan lumen yang disebabkandemikian beberapa sitokin seperti interleukin-6 dan proliferasi otot polos dengan vakuolisasi, pembengkakkaninterleukin-11 juga berperan dalam proses ini. sitoplasma, deposisi material interselulardan fragmentasi lamina elastika interna, 2). Perubahan arsitektur dan fungsi Dalam keadaan normal, pengaturan produksi trombosit yang meliputi heterogenitas ukuran, perubahantrombosit dari megakariosit di sumsum tulang melibatkan ultrastruktur, peningkatan jumlah protein spesifik trombosit, peningkatan tromboksan dan ekspresi epitop pada permukaan trombosit, 3). Perubahan genetika berperan penting dalam regulasi ekspresi trombopoetin, 4). Terdapat 2767-

2768 Patelet HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Trombopoetin Walaupun lebih jarang manifestasi hemoragis juga Megakariosit dapat muncul pada trombositosis esensial. Hemoragis dapat terjadi melalui beberapa mekanisme: 1). Abnormalitas c-MpI fungsi trombosit; 2). Trombosis dengan infark yang mengalami ulserasi; 3). Konsumsi faktor koagulasi; 4). Peningkatan jumlah trombosit yang menyebabkan produksi berlebihan prostasiklin (PGI^) yang akan menekan penglepasan granul trombosit dan agregasi. Jumlah megakarii GAMBARAN KLINIS meningkat Sepertiga pasien trombositosis esensial mempunyai1J gambaran klinis yang s/7enf. Lima puluh persen pasien , V Jumlah platelet. . < meningkat' i Peningkatan trombositosis esensial, minimal mengalami sekali episode f ^ trombopoetin trombosis dalam waktu 9 tahun setelah diagnosis 4' ditegakkan.^ Jumlah c-MpI Lesi oklusi vaskular merupakan gambaran klinis utama megakariosit menurun pada trombositosis esensial yang gejalanya bervariasi Jumlah megakariosit mulai dari episode iskemia transient pada retina, susunan meningkat saraf pusat, sampai dengan adanya gambaran klinik yang lengkap, sekunder dari penurunan aliran darah dengan manifestasi angina pektoris, infark miokard akut, strok dan trombosis vena dalam. Aspek klinis khusus lesi trombotik pada trombositosis esensial adalah eritromelalgia dan trombosis mikrosirkulasi.^ Jumlah platelet Eritromelalgia hampir dapat disebut sebagai penemuan• . meningkat patognomonis pada pasien dengan trombositosis esensial. Keluhan ini biasanya dimulai dengan acroparesthesis atau Jumlah c-MpI Peningkatanplatelet menurun trombopoetinGambar 1. Regulasi normal/abnormal produksi trombosit sensasi gatal pada kaki yang bisanya dikuti dengan rasa nyeri/terbakar serta kemerahan dan bendungan yang kadang dapat dicetuskan oleh exera'se/panas.hubungan terbalik antara peningkatan jumlah trombosit Trombosis mikrosirkulasi berupa lesi pada arteri dandengan faktor von Willebrand multimers. Trombosismerupakan manifestasi klinis mayor trombositosis esensial. arteriol menghasilkan gejala berupa episode iskemia yangPatogenesis terjadinya trombosis pada trombositosis transient dengan manifestasi berupa gangguan visus,esensial bersifat multifaktorial. claudicatio intermittent dan infark pada jari. Karena oklusi Mekanisme trombositosis esensial dalam menimbulkan hanya terjadi pada mikrovaskular maka denyut nadi seringtrombosis masih dieksplorasi secara luas. Karena trombosistidak biasa terjadi pada trombositosis reaktif maka diduga masih teraba pada pada palpasi.jumlah trombosit saja tidak merupakan dasar untukterjadinya trombosis. Adanya gangren pada jari kaki dengan pulsasi arteri Perubahan arsitektur megakariosit/trombosit dengan perifer yang masih baik pada pasien dengan peningkatantrombosit yang abnormal/membesar ditemukan padapasien trombositosis esensial, tetapi beberapa studi jumlah trombosit merupakan petanda kuat trombositosisgagal membuktikan hubungan ini dalam menimbulkan esensial.trombosis. W a l a u p u n istilah thrombohemorrhagica umum Interaksi endotel dan trombosit serta peningkatanplatelet factor (pf 4;/beta tromboglobulin menyokong digunakan untuk gambaran klinis trombositosis esensial,aktivasi trombosit yang berlebihan pada trombositosis perdarahan lebih jarang muncul dibandingkan denganesensial, merupakan mekanisme penting untuk terjadinyatrombosis. trombosis. Perdarahan yang muncul biasanya ringan berupa ekimosis superfisial terutama pada ekstremitas, tetapi dapat juga berupa perdarahan spontan epistaksis, ginggiva ataupun perdarahan ringan pada gastrointestinal/ genitourinarius. Splenomegali didapatkan pada 70% pasien trombositosis esensial, sedangkan hipertensi didapatkan

TROMBOSIS ESENSIAL 2769sebanyak 30%. Tronnbosis vaskular plasenta dengan infark Kriteria diagnosis:berkaitan tingginya insiden abortus pada perempuan Hitung trombosit >450.000 ul (dikonfirmasi lebihdengan trombositosis esensial. Abortus spontan/berulang dari 1 kali)dan retardasi pertumbuhan janin terjadi pada 50% pasien Tidak ditemukan penyebab lain peningkatan hitungperempuan dengan trombositosis esensial. trombosit Tidak ditemukan sindrom mielodisplasia atau Cortelazzo S dkk pada penelitiannya terhadap gangguan mieloproliferatif lainnya.100 orang pasien dengan trombositosis esensial Sumsum tulang dengan:memperlihatkan 76% pasien tanpa komplikasi trombosis hiperplasia megakariositikataupun hemoragis, 20% dengan manifestasi trombosis, fibrosis <1/3 bagiandan hanya 4% dengan manifestasi hemoragis. Kriteria tambahan: Walaupun jarang, dalam perjalanan penyakitnya Splenomegalitrombositosis esensial dapat mengalami transformasi Invltro: pembentukan koloni megakariositik spontanmenjadi mielofibrosis dan leukemia mieloblastik akut. Campbell PJ dan Green AR mengusulkan kriteriaDIAGNOSIS diagnosis untuk trombositosis esensial sebagai berikut:Peningkatan jumlah trombosit yang menetap merupakan A l . Hitung trombosit >600 x 10VI minimal dalam waktugambaran diagnosis utama trombositosis esensial. 2 bulanWalaupun demikian penyebab lain peningkatan jumlah A2. Mutasi JAK2trombosit harus disingkirkan. Trombositosis yang disertai B I . Tidak didapatkan penyebab trombositosis reaktifdengan splenomegali lebih mengarahkan diagnosis B2. Tidak didapatkan bukti defisiensi besikepada trombositosis esensial dibandingkan dengan B3. Tidak didapatkan bukti polesitemia veratrombosis reaktif. B4. Tidak didapatkan bukti leukemia mielositik kronik B5. Tidak didapatkan bukti mielofibrosisGambar 2. Gambaran Histologi Trombositosis Esensial. A. B6. Tidak didapatkan bukti sindrom mielodisplasiaGambaran darah tepi yang menunjukkan peningkatan jumlahtrombosit termasuk adanya trombosit raksasa. B. Gambaran Diagnosis trombositosis esensial dapat ditegakkansum-sum tulang yang menunjukkan peningkatan jumlahmegakariosit apabila /A 7 + A2 + B3 - B6 (V617F- trombositosis esensial positif) atau Al + BI - B6 (VSUF-trombositosis esensial negatif) Keadaan klinis yang berkaitan dengan trombositosis reaktif: Akut dan transient Menetap (menit-jam): epinefrin, berkuat Menetap (jam-beberapa hari): Kehilangan darah akut Penyembuhan infeksi akut Pasca {rebound) trombositopenia Pasca imunisasi Pasca kemoterapi cytoreductive Pasca anemia megaloblastik Pasca trombositopenia alkoholik Kronik Menetap dalam waktu yang lama: kehilangan darah kronik dengan defisiensi besi, penyakit inflamasi kronik, penyakit infeksi kronik, kanker, anemia hemolitik Menetap dan potensial untuk berlangsung seumur hidup Pasca splenektomi

2770 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISDIAGNOSIS BANDING PENATALAKSANAANPada keadaan ditemukannya peningkatan jumlah Hidroksiurea merupakan terapi pilihan pertama padatrombosit (>450.000/mm^) terlebih dahulu harus trombositosis esensial dengan risiko tinggi. Hal inidisingkirkan bahwa hal ini bukanlah disebabkan oleh disebabkan oleh efektifitas serta jarangnya timbulsuatu keadaan trombositosis reaktif. Pada trombositosis efek samping. Hidroksiurea tidak hanya efektif dalamreaktif sering ditemukan adanya penyakit dasar dan mengurangi jumlah trombosit tetapi juga dalamtidak ditemukan adanya keadaan trombosis/hemoragis mengurangi risiko timbulnya trombosis. Dosis yangserta spleno-megali. Di samping itu fungsi trombosit, digunakan adalah 15 mg/kgbb. Efek samping yang dapatgambaran darah tepi dan gambaran sumsum tulang timbul adalah anemia, netropenia, lebih jarang lagi dapatdalam batas normal. Selanjutnya harus dibedakan antara timbul ulkus pada kaki/mulut dan lesi pada kulit. Efektrombositosis esensial dengan gangguan mieloproliferatif leukemogeniknya masih dalam perdebatan.lainnya yakni polisitemia primer, mielofibrosis idiopatik,leukemia granulositik kronik, leukemia easinofilik kronik Anagrelid suatu derivat quinazolin dapat menghambatdan leukemia netrofilik kronik. proliferasi dan diferensiasi megakariosit. Anagrelid telah terbukti dapat dijadikan sebagai terapi alternatif pada Tabel 1. Diagnosis Banding Trombositosis Klonal dan Trombositosis Reaktif Penyakit dasar Trombosis Klonal Trombosis Reaktif Iskemia Digital/serebrovaskular Tidak ada Sering Trombosis arteri /vena besar Karakteristik Tidak ada Hemoragis Risiko tinggi Tidak ada Splenomegali Gambaran darah tepi Risiko Tinggi Tidak ada Fungsi trombosit Ya, sekitar 40 % Tidak ada Gambaran sumsum tulang Trombosit raksasa Trombosit normal • Jumlah Mungkin abnormal Normal • Morfologi Meningkat Meningkat Giant, dysplastic forms with increasedploydy Normal associated with larges masses of platelet debris Tabel 2. Perbedaan Karakteristik Penyakit Mieloproli-feratif Kronik Mielofibrosis Id- Trombositosis Esensial Polisitemia Vera iopatik i Hemoglobin Normal / i ttt Bervariasi Leukosit (xlOVO Bervariasi 12-25 450-1000 Trombosit (xlOVO 600 - 2500 450 - 800 Umum Eritrosit berinti Jarang Jarang Normal - t t Alkali fosfatase leukosit Normal Biasanya t Fibrosis, dry tap Sumsum tulang Hiperselular Hiperselular ttt -tt Fibroblast Megakariosit t t t Cadangan Fe T 80%- 99% Splenomegali (%) (-)-TT (-)-t 5%- 20% Transformasi blastik (%) 80% Pemeriksaan khusus 40% - 50% 10-15% Marrow imaging 5% Masa eritrosit t Eritropoetin i Tes fungsi platelet ab- normal

TROMBOSIS ESENSIAL 2771trombositosis esensial. Dosis dimulai dengan 2 mg/hari Campbell PJ, Green AR. Management of polycythemia vera and(terbagi dalam 2-4 dosis) dan dapat ditingkatkan 0,5 mg/ essential thrombocythemia. Hematology. 2005:201-9.hari setiap? hari sampai tercapai target jumlah trombositdengan dosis maksimal 10 mg/hari. 30% pasien tidak Caldwell BS. Chronic myeloproliferative disorders. Harmeningdapat mentoleransi anagrelid karena efek vasodilator dan D M Clinical hematology and fundamentals of hemostasis.inotropik positifnya. Efek samping meliputi retensi cairan, 4\"' edition. In: Fratantoro C , Waltner P, Brandt J, editors.palpitasi dan aritmia. Storen EC dan Tefferi A melaporkan Philadelphia: F.A. Davis Company; 2002. p. 331-57.pemakaian jangka panjang anagrelid berkaitan denganpenurunan efek samping yang timbul pada awal Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al. Hydroxyurea for patientsterapi. Normalisasi jumlah trombosit dibutuhkan untuk with essential thrombocythemia and high risk of thrombosis.meminimalkan efek trombohemoragis selama terapi. N Engl J Med. 1995;332:1132-6. Pemakaian interferon alfa dibatasi oleh beratnya Frenkel EP, Mammen E F . Sticky platelet syndromeandefek samping yang ditimbulkannya. 20% pasien tidak thrombocythemia. Hematol Oncol Clin N A m . 2003;17:63dapat mentoleransi efek samping ini. Pada perempuan -83.trombositosis esensial denagn risiko tinggi yangberkeinginan/sedang hamil maka interferon alfa menjadi Harrison C N . Platelets and thrombosis in myeloproliverativepilihan pertama. Hal ini disebabkan oleh efek teratogenik diseases. Hematology. 2005:409-15.hidroksiurea dan diketahuinya anagrelid dapat melewatiplasenta sehingga keamanannya menjadi tidak terjamin. K a u s a n s k y K O . The molecular origins of the chronicTrombosit dapat dikurangi hingga <600000/mm^ pada90% pasien dengan dosis rerata 3000.000 iu setiap hari. myeloproliferative disorders: it all makes sense. Blood. 2005;105:4187-90. Dalam pemilihan terapi cytoreductive, Spivak dkk Messinezy M, Pearson T C . A B C of clinical haematology:merekomendasikan anagrelide dan interferon alfa pada polycythemia, primary (essential) thrombocythemia andpasien muda dan hidroksiurea pada pasien yang lebih myelofibrosis. BMJ. 1997;314:587.tua. Schafer A l . Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004;350:1211- 9. Spivak JL, Barosi G , Tognoni G , et al. Chronic myeloproliferative Aspirin sangat efektif sebagai terapi adjungtive, disorders. Hematology. 2005:200-24.pasien trombositosis asensial dengan trombosis rekuren. Storen E C , Teffery A. Long-term use of anagrelide in young pahentsBelum banyak ditemukan kepustakaan yang membahasantitrombosit lainnya seperti tiklopidin dan klopidogrel. with essential thrombocythemia. Blood. 2001;97:863-6. Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte Campbell PJ dan Green AR merekomendasikanpenatalaksanaan pasien dengan trombositosis esesnsial proliferation and maturation in essential thrombocythemia.sebagai berikut: 1). Semua pasien. Pengelolaan terhadap Blood. 2002;99:1602-9.faktor risiko kardiovaskular lainnya seperti merokok,hipertensi, hiperkolesterolemia dan obesitas; 2). Pasiendengan risiko tinggi yakni pasien dengan riwayattrombosis atau berusia >60 tahun atau hitung trombosit> 1500 X 10VI. Aspirin dosis rendah ditambah hydroxyurea(anagrelide atau interferon alfa sebagai pilihan kedua);3) . Pasien dengan risiko menengah yakni pasien denganusia 40-60 tahun dan tidak didapatkan gambaran risikotinggi. Aspirin dosis rendah dan pertimbangkan terapicytoreductive]\ka didapatkan faktor risiko kardiovaskular;4) . Pasien dengan risiko rendah yakni pasien dengan usia< 40 tahun dan tidak didapatkan gambaran risiko tinggi.Aspirin dosis rendah.REFERENSIAnagrelide Study Group. Anagrelide, a theraphy for thrombocythemic states: experience in 577 Patients. A m J Med. 1992;92:69-76.B a r b u i T , F i n a z z y G . W h e n a n d h o w to treat essential thrombocythemia. N Engl J Med. 2005;353:85-6.

361PENYAKIT VON WILLEBRAND SugiantoPENDAHULUAN Terdapat 3 varian utama PVW, masing-masing berbeda dalam beratnya gejala. PVW juga disebut sebagaiDefinisi pseudohemofilia atau hemofilia vaskularPenyakit von Willebrand (PVW) adalah kelainan perdarahanherediter disebabkan oleh defisiensi faktor von Willebrand KLASIFIKASI DAN PATOFISIOLOGI(FVW). PVW disebabkan oleh kelainan kuantitatif dan/atau FVW mennbantu trombosit melekat pada dinding kualitatif FVW, suatu protein faktor pembekuan yangpembuluh darah dan antara sesamanya, yang diperlukan diperlukan untuk interaksi antara trombosit-dindinguntuk pembekuan darah yang normal. pembuluh darah dan untuk pembawa faktor VIII. Pada banyak kasus juga terdapat defisiensi faktor VIII. KelainanFaktor von Willebrand yang nyata pada FVW bertanggung jawab terhadap 3 tipeFaktor von Willebrand (FVW) adalah suatu glikoprotein utama PVW.multimer heterogen dalam plasma dengan dua fungsiutama: Kelainan Kuantitatif FVW Tipe 1 dan 3 ditandai dengan kelainan kuantitatif FVW. Memudahkan adhesi trombosit pada kondisi stres Identifikasi kelainan gen adalah sulit pada tipe 1 dan 3 berat dengan menghubungkan reseptor membran PVW. Tipe 1 merupakan kelainan yang ringan, dan menjadi trombosit ke subendotel pembuluh darah kasus terbanyak. Pada PVW tipe 1, 40% anggota keluarga• Bekerja sebagai pembawa plasma bagi faktor VIII, kelompok ini membawa aiele PVW namun dengan kadar suatu protein koagulasi darah yang penting. FVW normal. Tipe 3 adalah bentuk yang terberat. Bentuk ini jarang terjadi.PENYAKIT VON WILLEBRAND (PVW) Kelainan Kualitatif FVWKelainan perdarahan kronis yang ditandai dengan agregasi Tipe 2, yang terdiri dari subtipe 2A, 2B, 2M dan 2N,trombosit maupun pembentukan bekuan tidak terjadi meliputi pasien dengan kelainan kualitatif FVW. Tipe 2secara memadai. Kelainan adhesi trombosit mungkin meliputi kelainan yang ringan sampai sedang, ditandaikarena kelainan reseptor trombosit intrinsik atau kelainan/ dengan gejala-gejala yang sifatnya sedang. Tipe 2Adefisiensi molekul pelekat seperti FVW. PVW ditemukan ditandai dengan penurunan fungsi FVW yang terkaitmelalui studi pedigree sebuah keluarga secara cermat trombosit dan termasuk subtipe IIA dan IIC. Tipe 2B,di kepulauan Uland. Penyakit ini merupakan kelainan ditetapkan dengan meningkatnya afinitas FVW terhadapperdarahan herediter yang paling umum. Diturunkan GPIb trombosit. Tipe 2N, ditandai oleh kelainan ikatansebagai satu sifat (trait) dominan autosomal dengan FVW pada faktor VIII. Sangat banyaknya varian PVWprevalensi sekitar 1/100 sampai 3/100.000 orang. Namun, mendorong usaha penyederhanaan klasifikasi kelainanPVW berat dengan riwayat perdarahan yang mengancam ini (Tabel 1).jiwa terjadi pada kurang dari 5 orang per 1 juta pendudukdi negara-negara barat.2772

PENYAKIT VON WILLEBRAND 2773Tabel 1. RevisI Klasifikasi Penyakit von Willebrand* Meskipun jarang, PVW yang didapat, terlihat pada p a s i e n d e n g a n k e a d a a n t e r t e n t u (states) p e n y a k i tTipe Gambaran Tipe Dahulu limfoproliferatif atau imunologi akibat autoantibodiRevisi Defisiensi parsial 1-1 terhadap FVW.1 1-2 lA DIAGNOSIS 2A Varian FVW yang ditandai den- IIA IIG gan kehilangan multimer BM IIC IIH Diagnosis PVW memerlukan: tinggi dan penurunan fungsinya IID kecurigaan terhadap gambaran klinis tingkat tinggi yang tergantung trombosit IIE dan (platelet-dependent) IIF kecakapan pemanfaatan laboratorium. MB 2B FVW dengan kehilangan multi- I New York Bila pasien dalam keadaan kritis, sulit menetapkan mer BM tinggi disebabkan oleh Malmo diagnosis yang tepat. Bila PVW dianggap merupakan peningkatan afinitas terhadap faktor penunjang pada perdarahan pasien, lebih dahulu GPIb trombosit IB harus diobati secara empiris dan penelusuran laboratoris Vicenza yang rumit ditunda sampai pasien secara klinis stabil dan 2M Varian FVW dengan penurunan IC tidak mendapat produk darah dan obat selama beberapa fungsi tergantung trombosit ID minggu. yang tidak berkaitan dengan Defective VIII kehilangan multimer BM tinggi binding Pemeriksaan Laboratorium Normandy Hasil pemeriksaan laboratorium sangat beragam. Pola 2N Varian FVW dengan penurunan III diagnosis paling sering merupakan kombinasi: afinitas terhadap faktor VIII pemanjangan BT 3 Defisiensi berat FVW penurunan kadar FVW plasma*Darl Sadler 1994; Friedman & Rodgers 2004 penurunan secara paralel kadar aktivitas biologi di- periksa dengan penentuan kadar kofaktor ristosetinGAMBARAN KLINIK penurunan aktivitas faktor VIIIGejala paling sering terjadi meliputi: perdarahan gusi, Beragamnya tes laboratorium dikaitkan pada sifat-sifathematuri,epistaksis, perdarahan saluran kemih, darah kelainan yang heterogen pada PVW maupun kenyataandalam feses, mudah memar, menoragi. bahwa kadarnya dalam plasma dipengaruhi oleh tipe golongan darah ABO, kelainan sistem saraf pusat, sistem Pasien PVW simtomatik, seperti pada gangguan fungsi inflamasi, dan kehamilan.trombosit lainnya, biasanya tampil dengan perdarahanmukokutan, terutama epistaksis, mudah memar, menoragi, Evaluasi Penapisandan perdarahan gusi dan gastrointestinal. Untuk PVW harus mencakup pemeriksaan BT, hitung trombosit, PI dan APTT Pasien dengan kadar faktor VIII yang sangat rendahbahkan dapat menunjukkan hemartrosis dan perdarahan PVW ringan tipe 1 biasanya hasil pemeriksaan normal.jaringan dalam tubuh. Seringkali gambaran kelainan itu Bila penyakit lebih berat BT memanjang antara 15-30tidak nyata sampai terdapat faktor pemberat seperti menit sedang hitung trombosit normal.trauma atau pembedahan. PVW dapat diturunkan sebagai Pasien dengan defisiensi berat FVW atau kelainansatu sifat (trait) dominan atau resesif autosomal. Seringkali faktor VIII mengikat FVW berakibat pemanjanganterdapat riwayat yang jelas dalam keluarga dengan APTT, sekunder akibat menurunnya kadar faktor VIIIperdarahan abnormal dan berat, namun daya tembus dalam plasma.(penetrance) dan ekspresi gen yang mengalami mutasi Untuk menetapkan diagnosis diperlukan pemeriksaansangat bervariasi. Meskipun orangtua dengan autosom khusus kadar FVW dan fungsinya.dominan memindahkan gen yang abnormal ke 50% anak-anaknya, penyakit dengan gejala yang nyata hanya pada Evaluasi Lengkap PVW30-40% keturunannya. Diperlukan pemeriksaan aktivitas VIII:C, Ag:FVW, aktivitas (fungsi) FVW (ristocetin cofactor activity), dan analisis Pasien dengan gen resesif tunggal khas asimtomatik besarnya (size) multimer FVW menggunakan elektroforesistetapi dapat menunjukkan kadar aktivitas antigen FVW gel agarosa.abnormal. Keturunan dengan heterozigot ganda, yangditurunkan dari orangtua yang keduanya membawa gencacat (defective), menghasilkan penyakit berat (tipe 3PVW).

2774 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS Tabel 2. Tipe Penyakit von Willebrand Tipe BT Ag : F VIII Akt Kofaktor Akt Koagulan Multimer or N Ristocetin F VIII N 1 N* ^1/ or N 4^ or N 2a NI' or N 0 or N Abnormal 2b si' or N or N Abnormal 3 •4^ or N 0 0 0 Abnormal Pseudo PVW or N N N or N N Hemofili A N Meningkat dengan aspirin Dari Lin ker 2002Aktivitas faktor VIII diperiksa dari kemampuan dilusi dengan BM tinggi atau sedang (intermediate) dalam plasma. Kelompok heterogen ini, ditandai oleh palingplasma pasien untuk mengkoreksi pemanjangan APTT tidak 2 defek yang nyata: produksi FVW (yang suseptibel terhadap proteolisis) dan destruksi yang meningkatpada plasma yang kekurangan faktor VIII. menjelang sekresi selular Beberapa pasien masih sanggup mengeluarkan multimer yang lebih besar ke dalam sirkulasiAg:FVW dihitung dengan assay enzyme-like bila dirangsang dengan DDAVR yang lain menunjukkan sedikit atau tanpa respons. Pasien tipe 2A mempunyaiimmunosorbent atau immunoassay, tendensi perdarahan yang sedang.Aktivitas FVW dihitung dengan mencampur berbagai PVW tipe 2 menunjukkan FVW abnormal dengan afinitas meningkat terhadap reseptor GPIb/IX trombosit.konsentrasi ristocetin dengan plasma pasien dan Pemberian (loading) multimer besar FVW pada trombosit menyebabkan penurunan yang nyata kadar FVW multimertrombosit normal dalam agregometer Derajat aktivitas dengan BM tinggi atau sedang (intermediate) dalam plasma, yang menyerupai PVW tipe 2A. Pada saat yangFVW akan setara atau lebih rendah dibandingkan sama, oleh karena melimpahnya FVW pada permukaan trombosit, penelitian aktivitas FVW (yaitu ristocetin-derajat Ag:FVW. induced platelet aggregation, RlPA) akan menunjukkan tendensi peningkatan agregasi trombosit.Bergantung subtipe PVW, analisis multimer FVWsangat penting untuk diagnosis klasifikasi varian PVW Secara klinis, melimpahnya FVW pada permukaantipe 2. Klasifikasi PVW penting untuk perencanaan trombosit, dapat mendorong agregasi trombosit dalampengelolaan klinis. sirkulasi, pembuangan agregat, dan trombositopenia. Kehamilan, inflamasi, atau pemberian DDVAR melaluiPenyakit tipe 1-PVW tipe 1 adalah varian paling banyak peningkatan pengeluaran FVW, dapat memperburukhingga mencapai 80%. Beratnya gambaran klinis tipe trombositopenia. Bukannya cenderung mengalami agegrasiini sangat bervariasi, berhubungan dengan penurunan trombosit, pasien-pasien ini sebaliknya mempunyaikadar FVW dalam plasma dan faktor VIII. Pada pasien tendensi berdarah, bukan kelainan/penyakit trombotik.yang bergejala, aktivitas Ag:FVW dan FVW menurun dibawah 50% nilai normal. Pasien dengan golongan darah PVW Tipe-Trombosit perlu perhatian khusus sebabO pada umumnya menunjukkan nilai FVW normal rendah tampil dengan banyak sifat serupa PVW tipe 2B.dan tidak boleh langsung didiagnosis sebagai PVW tipe Namun, peningkatan ikatan multimer FVW padaringan. Oleh karena FVW merupakan protein pembawa PVW tipe-trombosit disebabkan oleh kerusakan padaFVIII dalam sirkulasi, kadar FVIII akan secara bermakna reseptor G P I b , bukan FVW pasien. Hal ini merupakanmenurun pada pasien dengan penyakit tipe 1 yang berat, perbedaan penting menyangkut terapi. Pasien PVW tipe-dan menyebabkan pemanjangan APTT. Analisis multimer trombosit memerlukan transfusi trombosit sama perlunyaFVW menunjukkan pola normal. dengan pemberian FVW untuk memperbaiki kelainan perdarahannya.PVW tipe 2-tipe ini ditandai oleh kelainan kualitatifFVW plasma. Hal ini dapat berakibat penurunan FVW PVW Tipe 2M - ditandai dengan pola normal multimeryang lebih besar (PVW tipe 2A dan 2B) atau perubahan- FVW dalam plasma tetapi penurunan yang tidak seimbangperubahan beragam pada ikatan Ag:FVW dan faktor VIII(tipe 2M dan 2N PVW). Menghilangya multimer lebih besarmenyebabkan penurunan yang tidak proporsional padaaktivitas FVW (ristocetin cofactor activity) bila dibandingkandengan Ag:FVW. Aktivitas faktor VI11 jarang menurun pada PVW tipe 2A,B, dan M tetapi menjadi berat pada PVW tipe 2N. Pasien PVW tipe 2 tidak mempunyai FVW multimer

PENYAKIT VON WILLEBRAND 2775pada aktivitas FVW bila dibandingkan dengan vWF:Ag. TERAPI DAN PERJALANAN KLINISHal ini nnenghasilkan produksi nnolekul FVW abnornnaldengan penurunan afinitas terhadap reseptor GPIb/IX Secara umum terapi meliputi pemberian obat, transfusitrombosit. Banyak pasien dengan kelainan tersebut akan darah, dan menghindari keadaan yang dapat menyebabkanmemperoleh respons dari DDAVP, sedangkan yang lain rudapaksa atau perdarahan.memerlukan penambahan FVW. Pengelolaan SegeraPVW Tipe 2N-menunjukkan kerusakan ikatan faktor VIII Fungsi trombosit yang abnormal sering yang pertamaterhadap FVW. Pengukuran aktivitas dan antigen FVW tampak sebagai komplikasi penyakit akut atau pembedahan.keduanya normal, seperti juga analisis pola multimer FVW. Beberapa faktor pemberat dapat menentukan beratnyaDerajat aktivitas faktor VIII menurun, sama seperti pada tendensi perdarahan. Pada keadaan demikian, diagnosispasien dengan hemofilia yang ringan. Penyakit tipe 2N yang tepat dapat ditunda, namun tindakan harusharus dipikirkan dalam diagnosis banding bila seorang disesuaikan dengan sebanyak mungkin faktor pendorongpasien perempuan datang dengan derajat FVIII atau bila yang potensial.anggota keluarga pasien yang perempuan terjangkit. Daftar ini termasuk:Penyakit Tipe 3-PVW tipe 3 ditandai dengan tidak menghentikan obat yang menghambat fungsiditemukannya Ag:FVW dalam sirkulasi dan derajat trombositVIII:C sangat rendah (3-10% normal). Pasien seperti ini secara empiris memberikan FVW, danmenunjukkan perdarahan berat dengan hemartrosis transfusi trombosit yang normal, tergantung beratnyadan hematoma muskulus serupa pasien hemofili A perdarahan.atau B. Namun, tidak seperti hemofilia klasik, BT sangatmemanjang. Penurunan (inheritance) penyakit tipe 3 Meskipun pendekatan ini kurang tepat, namun efektifmasih tidak jelas. Pasien demikian mungkin merupakan Kelainan fungsi trombosit, baik yang didapat maupunheterozigot ganda atau homozigot untuk satu gen kongenital, dapat segera diatasi dengan mengontrolabnormal. Pasien biasanya normal, yang menunjukkan perdarahan klinis yang berat.suatu pola resesif autosomal. Pengelolaan Jangka PanjangPVW yang Didapat Kelainan fungsi trombosit harus didasari diagnosis yang tepat. Pasien dengan kelainan kongenital harus dinasihatiAutoantibodi terhadap inhibitor protein FVW untuk menghindari obat yang memperberat kelainan fungsi dan menyebabkan perdarahan.PVW yang didapat, berbeda dari PVW kongenital,jarang terjadi, tampil awalnya lambat, dan tanpa riwayat Aspirin dan analgesik nonsteroid adalah offenderperdarahan dalam keluarga. PVW yang didapat berkaitan primer, pasien-pasien PVW dan trombastenidengan sejumlah penyakit kronis termasuk kelainan menunjukkan pemanjangan bermakna BT denganberikut: pemberian aspirin dan merupakan risiko lebih besar terhadap perdarahan klinis. autoimun Pasien demikian juga harus benar-benar diajari gamopati monoklonal tentang sifat kelainan mereka limfoproliferatif • Harus membawa serta identifikasi atau memakai keganasan epidemik gelang peringatan (warning). hipotiroidisme tumor Wilm Protokol ini dapat bermanfaat sebagai petunjuk untuk mieloproliferatif terapi transfusi yang memadai pada keadaan darurat. sebab pemakaian obat, termasuk siprofloksasin. Sebagai prinsip umum, sifat kelainan fungsi akan Autoantibodi tipe IgG, IgM dan IgA telah ditemukan menuntun pilihan pengobatan. Misalnya, pasien PVWdan tampaknya ditujukan terhadap berbagai epitope dengan jumlah FVW yang tidak normal akan beresponmolekul protein PVW yang menyebabkan beberapa terhadap obat yang meningkatkan kadar FVW plasma.mekanisme perdarahan berkaitan dengan PVW yang Pada situasi demikian, trombosit perlu normal begitudidapat. kelainan FVW diperbaiki. Sebaliknya, pasien dengan defek kongenital metabolisme trombosit akan memerlukan Pasien dengan auto-antibodi terhadap FVW biasanya transfusi trombosit yang normal. Seperti untuk kelainanmenunjukkan perdarahan membran mukosa dan mudah fungsi trombosit yang didapat, kebenaran terletakmeman Gambaran laboratorium dapat menyerupai PVW somewhere in between. Terdapat bukti klinis bahwa pasiendengan pemanjangan BT, penurunan aktivitas FVIIhC,Ag:FVW dan FVW, meskipun kadarnya dapat berbeda.

2776 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISdengan defek yang didapat sekunder terhadap pemberian dan diberikan dalam 10-20 menit untuk meminimalkanobat, uremia, dan penyakit hati akan merespons efek samping, terutama takikardia dan hipotensi. Sepertiterhadap DDVAP, pemberian FVW, atau keduanya. preparat pendahulunya, DDAVP akan menyebabkanData ini mendukung bahwa peningkatan kadar FVW nyeri kepala, pusing (lightheadedness), nausea, dan mukadapat sebagian mengkompensasi kelainan bersumber kemerahan (facial flushing) pada pasien, terutama bilatrombosit. diberikan secara cepat. Obat tersebut juga mempunyai efek antidiuretik ringan yang dapat mengarah intoksikasiDDAVP (Desmopresin) bila pasien mendapat terapi multipel dan cairan parenteralDDAVR adalah analog sintetik hormon antidiuretik, j u m l a h besar. Nasal spray yang sangat pekat dapatvasopresin. Pemberian secara intravena, merangsang diberikan sendiri pada perempuan PVW tipe 1 untuk terapipengeluaran FVW dari sel endotel agar FVW dan menoragi. Obat tersebut dapat efektif untuk mengontrolfaktor VIII:C cepat meningkat dalam plasma. Hal ini perdarahan yang berkaitan dengan ekstraksi gigi ataumerangsang fungsi trombosit, dan pada beberapa tipe pembedahan minor pada pasien PVW dan hemofili APVW memendekkan BT. Akibatnya terhadap kadar faktor ringan. Dosis 300-pg intranasal DDAVP (stimate nasalVIII dipakai untuk menangani pasien dengan hemofili A spray), diberikan dengan aplikasi 100 pL dari larutan 1,5ringan yang mengalami pembedahan minor Kelainan mg/mL ke lubang hidung, akan meningkatkan kadar FVW,fungsi trombosit akibat pemberian obat, uremia, dan pada umumnya, 2 sampai 3 kali lipat.penyakit hati juga dapat membaik, mungkin akibatpengeluaran dalam jumlah sangat besar multimer FVW. Terapi DDAVP paling efektif untuk perdarahanPada pasien uremia, terapi eritropoietin belum dilaporkan ringan selama pembedahan minor Kerugiannya, efeknyamenurunkan secara bermakna tendensi perdarahan, berlangsung singkat. Perbaikan BT dan kadar FVWsehingga menyebabkan DDVAP kurang populer terbatas sampai 12-24 j a m . Di samping itu, respons terhadap dosis ulangan dapat berbeda akibat timbulnya Keberhasilan menangani pasien PVW bergantung takifilaksis. Kebanyakan pasien memberikan responspada tipe penyakitnya. Pasien dengan tipe 1 PVW yang terhadap 2 atau 3 dosis dalam interval 24-jam, tetapilebih ringan menunjukkan respons yang sangat baik, beberapa kasus membutuhkan 48-72 jam di antara 2dengan pemendekan BT dan peningkatan kadar FVW dosis untuk perbaikan. Pada situasi demikian, kontroldan faktor VIII:C. Banyak pasien dengan dengan PVW tipe terhadap tendensi perdarahan pasien sangatlah penting,2A atau tipe 2M juga mempunyai respons baik terhadap misalnya setelah pembedahan, DDAVP bila diberikanDDVAR meskipun BT tidak menjadi normal dan efeknya sendiri tidak adekuat, sehingga dianjurkan pemberianbertahan relatif singkat. tambahan FVW. Pasien dengan PVW tipe 2N biasanya tidak respons, Faktor von Willebrand (FVW)meskipun uji terapi menunjukkan pasien tertentu dapat Penggantian FVW-dapat diperoleh dengan: transfusiditangani melalui pembedahan minor atau suatu episode plasma segar atau konsentrat plasma mengandungperdarahan dengan DDAVP saja. kompleks FVW-VIII. Pasien PVW tipe 3 tidak akan respons terhadap Kriopresipitat adalah konsentrat yang mudah didapatpemberian obat, sebab pasien ini tidak ada persediaan dan efektif. Seperti terapi dengan DDVAR kriopresipitatFVW di endotel. Baik FVW maupun faktor VIII harus dapat segera memperpendek BT, yang berkaitan dengandisiapkan untuk memperbaiki kelainan pada kedua pasien infus multimer FVW besar. Namun, perbaikan BT dapattipe 2N dan tipe 3. berlangsung relatif singkat. Kadar kriopresipitat dan multimer Ag:FVW cepat rusak dalam 6-12 jam setelahPemberian DDAVP Dikontraindikasikan pada pasien diberikan melalui infus. Pada waktu yang sama, kadarPVW tipe 2B dan tipe-trombosit. Pada kedua kelainan, faktor VIII:C meningkat selama 24 jam berikutnya, distimulasi pengeluaran FVW dapat menyebabkan luar proporsi jumlah yang diberikan. Kenaikan kadarpeningkatan agregasi trombosit dan memperburuk faktor VIII tampaknya untuk memberikan efek protektif.keadaan trombositopenia pasien. Pada pasien tipe Perbaikan tendensi perdarahan pasien berlangsung lebih2B, kelainan fungsi trombosit dan trombositopenia lama daripada yang diketahui baik dengan BT atau kadarberhubungan dengan produksi multimer FVW yang FVW saja.abnormal. Oleh karena itu, penanganan yang efektif untukpasien demikian dengan penambahan FVW dan transfusi Dosis Kriopresipitat-sangat empiris. Pasien dengantrombosit. penyakit tipe 1 atau tipe 3 yang berat harus ditangani seperti pasien hemofilia A berat. Pada kedua keadaanFormulasi DDAVP berbentuk sediaan baik intravena tersebut kadar FVW dan faktor VIII kurang dari 10%.maupun intranasal. DDAVP diberikan intravena dengandosis 0,3 mg/kg; harus diencerkan dalam 30-50 mL salin

PENYAKIT VON WILLEBRAND 2777Untuk mengawasi tendensi perdarahan, faktor VIII:C harus REFERENSIdinaikkan menjadi 50-70% untuk pembedahan mayordan 30-50% untuk pembedahan minor atau perdarahan Andrews MM, Mooney K H . Von Willebrand's disease. In: Mcyang kurang berat. Untuk pasien dengan PVW tipe 1 Cance KL, HuetheSE, editors. Pathophysyology. Internationalyang kurang berat, direkomendasikan kombinasi DDVAP edition. 2nd edition. St. Louis Missouri: Mosby Year Book;dan sejumlah kecil kriopresipitat. Berapa banyak FVW 1994. p. 926.harus diberikan dan berapa lama terapi tergantung padaperjalanan klinis pasien. Cohen AJ, Kessler CM. Acquired inhibitors. Auto-antibody against inhibitors of von Willebrand factor protein. In: Bailliere's Apabila kriopresipitat tidak didapatkan, salah satu clinical hematology, hemophilia, Lee C A (Guest ed), editors.bentuk konsentrat faktor VIII/FVW dapat diberikan. Tokyo: Bailliere Tindall. 1996;69(2):348.Namun, konsentrat tersebut harus mengandung multimerFVW besar agar efektif Sediaan yang kaya FVW termasuk Friedman KD, Rodgers GM. Von Willebrand's disease. Wintrobe'sHumate P dan Alphanate. Dosis faktor VIII 50 U/kg tiap 12 clinical hematology. 11th edition. In: Greer JP, Foerster J, etjam biasanya akan cukup. Keuntungan sediaan-sediaan ini al, editors. London: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.adalah kurang memberikan risiko transmisi virus. p. 1628. Oleh karena sangat rendahnya kadar Ag:FVW dan Gastineau D A . Disorder of platelet adhesion molecule. In: Mazzafaktor VIII, pasien PVW tipe 3 mempunyai risiko timbulnya JJ, editor. Manual of clinical hematology. 2002. p. 362antibodi tehadap FVW setelah transfusi sediaan plasmatersebut. Sekali ini terjadi, pasien mempunyai risiko reaksi Handin R I . von Willebrand's disease. Harrison's principles ofanafilaktoid dan infus FVW berikutnya menjadi kurang internal medicine. 16\"' edition. In: Kasper D L , et al, editors.efektif. Toronto: McGraw-Hill; 2005. p. 676.Antihistamin dan Steroid dapat mengaburkan reaksi Hillman RS, Ault KA. von Willebrand's disease. Hematology inanafilaktoid. Imunoglobulin Intravena dengan dosis 1 clinical practice. 3rd edition. Toronto: McGraw-hill; 2002.gram/kg sehari selama 2-3 hari dapat mengurangi kadar p. 342.antibodi anti-FVW sementara. Transfusi trombosit dapatdipakai untuk menangani pasien yang telah menunjukkan Linker C A . von Willebrand's disease. Current medical diagnosisadanya alloantibodi. and treatment. 41st edition. In: Tiemey L M Jr, McPhee SJ, Papadakis MA, editors. London: Lange Med Books/McGraw- Obat lain-yang bermanfaat untuk menangani pasien Hill; 2002. p. 557.PVW termasuk: Mazurier C, Meyer D. Molecular basis of von Willebrand's disease.Premorine-Efek positif pada fungsi trombosit juga tampak Bailliere's clinical hematology. In: Haemophilia, Lee C Apada pasien uremi yang diberi Premarine. (Guest ed), editors. Tokyo: Bailliere Tindall. 1996;9(2):229.Epsilon Aminocaproic Acid (EACA), inhibitor fibrinolitik. Sadler JE. A revised classiication of von Willebrand disease.EACA telah digunakan pada hemofilia dan pasien PVW Thromb Hemost. 1994;71:520.untuk mencegah perdarahan pada pembedahan minor,terutama ekstraksi gigi. EACA diberikan pada pasien Sadler JE, et al. Molecular mechanism and classiication of vondewasa dengan dosis 3-4 gram tiap 4-6 j a m iv atau po Willebrand disease. Thromb Hemost. 1995;74:161.dimulai saat sebelum prosedur dan dilanjutkan sampai5-7 hari Von Willebrand's disease. Available online on http://www. mamashealth. com/default.asp: 3/31/2005.Estrogen tampaknya meningkatkan produksi FVW olehsel endotel. Selama kehamilan normal, pasien PVW dapat Von Willebrand's Disease. Available online on http://www.menormalkan kembali kadar Ag:FVW dan fakfor VIII:C, marvistavet. com/html/body_von_willebrand_s_disease.meskipun BT-nya biasanya tetap memanjang html: 3/31/2005.IgG Intravena mungkin membantu mempertahankan efek Von Willebrand's disease. Available online on http://www.terapi terhadap tendensi perdarahan pada pasien dengan nim. nih.gov/medlineplus/ency/article/000544.htm:MGUS dan PVW yang didapat (acquired) 3/31/2005.

362PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN Ibnu PurwantoPENDAHULUAN terjadi pada anak-anak. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura terjadi bila trombosit mengalami destruksi secaraPurpura Trombositopenia Imun (PTI) merupakan suatu prematur sebagai hasil dari deposisi autoantibodi ataukelainan didapat yang berupa gangguan autoimun yang kompleks imun dalam membran sistem retikuloendotelmengakibatkan trombositopenia oleh karena adanya limpa dan umumnya di hati.penghancuran trombosit dan megakariosit secara diniakibat adanya autoantibodi yang mengenali antigen pada DEFINISI DAN EPIDEMIOLOGItrombosit dan megakariosit menghasilkan peningkatandestruksi trombosit dan menurunkan angka produksi Purpura Trombositopenia Imun (PTI) adalah suatu gangguantrombosit yang biasanya berasal dari Immunoglubolin G\ autoimun yang ditandai dengan trombositopenia yang menetap (angka trombosit darah perifer kurang dari Adanya trombositopenia pada PTI ini akan mengakibat- 150.000/|iL) akibat autoantibodi yang mengikat antigenkan gangguan pada sistem hemostasis karena trombosit trombosit menyebabkan destruksi prematur trombositbersama dengan sistem vaskular faktor koagulasi darah dalam sistem retikuloendotel terutama di limpa.terlibat secara bersamaan dalam mempertahankan hemo-stasis normal. Manifestasi klinis PTI sangat bervariasi Insidensi PTI pada anak antara 4,0-5,3 per 100.000, PTImulai dari manifestasi perdarahan ringan, sedang sampai akut umumnya terjadi pada anak-anak usia antara 2 - 6dapat mengakibatkan kejadian-kejadian yang fatal. tahun. 7 - 28% anak-anak dengan PTI akut berkembangKadang juga asimptomatik. Oleh karena merupakan suatu menjadi kronik 15-20%. Purpura Trombositopenia Imunpenyakit autoimun maka kortikosteroid merupakan pilihan (PTI) pada anak berkembang menjadi bentuk PTI kronikkonvensional dalam pengobatan PTI. Pengobatan akan pada beberapa kasus menyerupai PTI dewasa yang khas.sangat ditentukan oleh keberhasilan mengatasi penyakit Insidensi PTI kronis pada anak diperkirakan 0,46 peryang mendasari PTI sehingga tidak mengakibatkan keter- 100.000 anak per tahun.lambatan penanganan akibat perdarahan fatal, ataupun penanganan-penanganan pasien yang gagal atau Insidensi PTI kronis dewasa adalah 58 - 66 kasus barurelaps. Di dalam makalah ini akan disajikan pegangan per satu juta populasi pertahun (5,8-6,6 per 100.000) dimengenai diagnosis klinis dan laboratorium, epidemiologi, Amerika dan serupa yang ditemukan di Inggris. Purpurapatofisiologi, menilai dan menentukan respon terhadap Trombositopenia Imun (PTI) kronik pada umumnya ter-pengobatan dan penangan kasus-kasus refrakter. dapat pada orang dewasa dengan median rata-rata usia 40-45 tahun. Ratio antara perempuan dan laki-laki adalah Berdasarkan etiologi, PTI dibagi menjadi 2 yaitu primer 1 : 1 pada penderita PTI akut sedangkan pada PTI kronik(idiopatik) dan sekunder. Berdasarkan onset penyakit adalah 2 - 3 : 1.dibedakan tipe akut bila kejadiannya kurang atau samadengan 6 bulan (umumnya terjadi pada anak-anak) dan Penderita PTI refrakter didefinisikan sebagai suatukronik bila lebih dari 6 bulan (umumnya terjadi pada PTI yang gagal diterapi dengan kortikosteroid dosisorang dewasa). standar dan splenektomi yang selanjutnya mendapat terapi karena angka trombosit dibawah normal atau ada Diperkirakan insidensi PTI terjadi pada 100 kasus per perdarahan. Penderita PTI refrakter ditemukan kira-kira1 juta penduduk per tahun, dan kira-kira setengahnya 2778

PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN 277925 - 30 persen dari jumlah penderita PTI. Kelompok ini plasma kaya IgG, dari seorang penderita PTI. Trombositmempunyai respons jelek terhadap pemberian terapidengan morbiditas yang cukup bermakna dan mortalitas yang diselimuti oleh autoantibodi IgG akan mengalamikira-kira 16%. percepatan pembersihan di lien dan di hati setelahPATOFISIOLOGI berikatan dengan reseptor Fey yang diekspresikan olehSindroma PTI disebabkan oleh autoantibodi trombosit makrofag jaringan. Pada sebagian besar penderita, akanspesifik yang berikatan dengan trombosit autolog terjadi mekanisme kompensasi dengan peningkatankemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi olehsistem fagosit mononuklear melalui reseptor Fc makrofag. produksi trombosit. Pada sebagaian kecil yang lain,Pada tahun 1982 Van Leeuwen pertama mengidentifikasi produksi trombosit tetap terganggu, sebagian akibatmembran trombosit glikoprotein llb/llla (CD41) sebagaiantigen yang dominan dengan mendemostrasikan bahwa destruksi trombosit yang diselimuti autoantibodi olehautoantibodi eluate dari trombosit pasien PTI berikatandengan trombosit normal. makrofag d i d a l a m s u m s u m t u l a n g (intramedullary), atau karena hambatan pembentukan megakariosit Diperkirakan bahwa PTI diperantarai oleh suatuautoantibodi, mengingat kejadian frons/e/if trombositopeni (megakaryocytopoiesis), kadar trombopoetin tidakpada neonatus yang lahir dari ibu yang menderita PTI,dan perkiraan ini d i d u k u n g oleh kejadian transient meningkat, menunjukkan adanya masa megakariosittrombositopeni pada orang sehat yang menerima transfusi normal. Antigen pertama yang berhasil diidentifikasi berasal dari kegagalan antibodi PTI untuk berikatan dengan trombosit yang secara genetik kekurangan kompleks glikoprotein llb/llla. Kemudian berhasil diidentifikasi antibodi yang bereaksi dengan glikoprotein Ib/IX, la/lla, IV dan V dan determinan trombosit yang lain. Juga dijumpai antibodi yang bereaksi terhadap berbagai antigen yang berbeda. Destruksi trombosit dalam sel penyaji antigen Trombosit terselubung antibodi Reseptor Makrofag teraktifasiGlikoproteirf'^ llb/llla AutoantibocT Glikoprotein Ib/IX Sel B klon 2 Sel T klon 2Gambar 1. Patogenesis penyebaran Epitop pada Purpura Trombositopenia Idiopatik (PTI) (Sumber;Cines, 2002).

2780 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISyang diperkirakan dipicu oleh antibodi, akan menimbulkan klirens antibodi yang menyelimuti trombosit oleh ekspresipacuan pembentukan neoantigen, yang berakibat produksi reseptor Fey pada makrofag jaringan (1). Splenektomiantibodi yang cukup untuk menimbulkan trombositopeni sedikitnya bekerja pada sebagian mekanisme ini namun(Gambar 1). mungkin pula mengganggu interaksi sel-T dan sel-B yang terlibat dalam sintesis antibodi pada beberapa penderita. Secara alamiah, antibodi terhadap kompleks Kortikosteroid dapat pula meningkatkan produksiglikoprotein llb/llla memperlihatkan restriksi penggunaan trombosit dengan cara menghalangi kemampuan makrofagrantai ringan, sedangkan antibodi yang berasal dari displai dalam sumsum tulang untuk menghancurkan trombosit,phage menunjukkan penggunaan gen V^. Pelacakan pada sedangkan trombopoetin berperan merangsang progenitordaerah yang berikatan dengan antigen dari antibodi- megakariosit (2). Beberapa imunosupresan non spesifikantibodi ini menunjukkan bahwa antibodi tersebut berasal seperti azathioprin dan siklosforin, bekerja pada tingkatdari klon sel B yang mengalami seleksi afinitas yang sel-T. (3). Antibodi monoklonal terhadap CD 154 yangdiperantarai antigen dan melalui mutasi somatik. Penderita saat ini menjadi target uji klinik, merupakan kostimulasiPTI dewasa sering menunjukkan peningkatan jumlah HLA- molekul yang diperlukan untuk mengoptimalkan sel-TDR + T cells, peningkatan jumlah reseptor interleukin 2 makrofag dan interaksi sel-T dan sel-B yang terlibat dalamdan peningkatan profil sitokin yang menunjukkan aktivasi produksi antibodi dan pertukaran klas (4). Imunoglobulinprekursor sel T helper dan sel T helper tipe 1. Pada pasien- iv m e n g a n d u n g antiidiotypic antibody y a n g d a p a tpasien ini, sel T akan merangsang sintesis antibodi setelah menghambat produksi antibodi. Antibodi monoklonalterpapar fragmen glikoprotein llb/llla tetapi bukan karena yang mengenali ekspresi CD20 pada sel-sel B juga masihterpapar oleh protein alami. Penurunan epitop kriptik ini dalam penelitian (5). Plasmaferesis dapat mengeluarkansecara in vivo dan alasan aktivasi sel T yang bertahan lama antibodi sementara dari plasma (6). Transfusi trombosittidak diketahui dengan pasti. diperlukan pada kondisi darurat untuk terapi perdarahan. Efek dari stafilokokkus protein A pada susunan antibodi Dari gambar 1 dapat menperjelas bahwa, faktor masih dalam penelitian (7).yang memicu produksi autoantibodi tidak diketahui.Kebanyakan penderita mempunyai antibodi terhadap FAKTOR GENETIKglikoprotein pada permukaan trombosit pada saat penyakitterdiagnosis secara klinis. Pada awalnya glikoprotein lib/ Immune thrombocytopenic purpura telah didiagnosis padaIlia dikenali oleh autoantibodi, sedangkan antibodi yang kembar monozigot dan pada beberapa keluarga, danmengenali glikoprotein Ib/IX belum terbentuk pada telah dikatahui adanya kecenderuangan menghasilkantahap ini (1). Trombosit yang diselimuti autoantibodi akan autoantibodi pada anggota keluarga yang sama. Adanyaberikatan dengan sel penyaji antigen (makrofag atau sel peningkatan prevalensi HLA-DRW2 dan DRB*0410 padadendritik) melalui reseptor Fey kemudian mengalami beberapa populasi etnik telah diketahui. Alel HLA-DR4proses internalisasi dan degradasi (2). Sel penyaji antigen dan DRB*0410 telah dihubungkan dengan respon yangtidak hanya merusak glikoprotein llb/llla, tetapi juga menguntungkan dan merugikan terhadap kortikosteroid,memproduksi epitop kriptik dari glikoprotein trombosit dan HLA-DRB1*1501 telah dihubungkan dengan responyang lain (3). Sel penyaji antigen yang teraktivasi (4) yang tidak menguntungkan terhadap splenektomi.mengekspresikan peptida baru pada permukaan sel Meskipun demikian, banyak penelitian telah gagaldengan bantuan kostimulasi (yang ditunjukkan oleh menunjukkan hubungan yang konsisten antara PTI daninteraksi antara CD 154 dan CD 40) dan sitokin yang kompleks HLA yang spesifik .berfungsi memfasilitasi proliferasi inisiasi CD4-positif Tcell clone (T-cell clone-1) dan spesifitas tambahan (T-cell ANTIBODI-ANTI TROMBOSITclone-2) (5). Reseptor sel imunoglobulin sel B yangmengenali antigen trombosit (B-cell clone-2) dengan Autoantibodi yang berhubungan dengan trombositopeniademikian akan menginduksi proli-ferasi dan sintesis ditemukan pada 75% pasien PTI. Autoantibodi IgGantiglikoprotein Ib/IX antibodi dan juga meningkatkan antitrombosit ditemukan pada ±50 - 85% penderita.produksi anti-glikoprotein llb/llla antibodi oleh B-cell Antibodi antitrombosit IgA serum ditemukan seseringclone 7. IgG, dan hampir 50% kasus, kedua serotipe imunoglobulin tersebut ditemukaan pada pasien yang sama. Antibodi Metode yang saat ini digunakan untuk penatalaksanaan IgM juga ditemukan pada sejumlah kecil pasien tetapiPTI diarahkan secara langsung pada berbagai aspek tidak pernah sebagai autoantibodi tunggal.berbeda dari lingkaran produksi antibodi dan sensitisasi,klirens dan produksi trombosit (Gambar 2). Dari gambar 2, dapat untuk menggambarkanbagaimana pendekatan pengobatan dapat dilakukansebagai terapi awal PTI dalam menghambat terjadinya

PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN 2781 Kortikosteroid, Splemektomi I Makrofag Imumoglobulin intravena' immunoglobulin anti -D' danozol, alkaloid vinka ®Plasamagenesis ® Azatioprin, Trombopoletin, siklo kortikosteroid Antibodipelawan CD20,immunoglobulin intravena (?), proteinstafilokokal A (?) Antibodi menyerang Cd154Gambar 2. Pendekatan terapi purpura trombositopenia Purpura berdasarkan mekanisme kerja dari splenektomi beberapa obatdan plasmaforesis. Peningkatan jumlah IgG telah tampak di permukaan GAMBARAN KLINIStrombosit, dan kecepatan destruksi trombosit pada PTIadalah proporsional terhadap kadar yang menyerupai PTI Akuttrombosit yang berhubungan dengan imunoglobulin.Autoantibodi dengan mudah ditemukan dalam plasma PTI akut lebih sering dijumpai pada anak, jarang padaatau dalam eluate trombosit pada pasien dengan penyakit umur dewasa, onset penyakit biasanya mendadak, riwayatyang aktif, tetapi jarang ditemukan pada pasien yang infeksi mengawali terjadinya perdarahan berulang, seringmengalami remisi. Hilangnya antibodi-antibodi berkaitan dijumpai eksantem pada anak-anak (rubeola dan rubella)dengan kembalinya jumlah trombosit yang normal. dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh virus merupakan 90% dari kasus pediatrik trombositopeniaMASA HIDUP TROMBOSIT imunologik. Virus yang paling banyak diidentifikasi adalah varisella zooster dan ebstein barr. Manifestasi perdarahanMasa hidup trombosit memendek pada PTI berkisar PTI akut pada anak biasanya ringan, perdarahan intrakranialdari 2 - 3 hari sampai beberapa menit. Pasien yang terjadi kurang dari 1 % pasien. Pada PTI dewasa, bentuktrombositopenia ringan sampai sedang mempunyai masa akut jarang terjadi, namun dapat mengalami perdarahanhidup terukur yang lebih lama dibandingkan dengan dan perjalanan penyakit lebih fulminan. PTI akut padapasien dengan trombositopenia berat. anak biasanya self limiting, remisi spontan terjadi pada 90% penderita , 60% sembuh dalam 4-6 minggu dan lebih dari 90% sembuh dalam 3-6 bulan.

2782 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISPTI Kronik tidak ada limfadenopati. Trombositopenia bersifat isolated,PTI kronik biasanya terdapat pada umur dewasa, onset PTI hitung darah yang lain normal, adanya anemia dan ataukronik biasanya tidak menentu, banyak terjadi pada wanita neutropenia menunjukkan kearah penyakit yang lain.di umur pertengahan riwayat perdarahan sering dari Pemeriksaan morfologi darah tepi menunjukkan eritrositringan sampai sedang, infeksi dan pembesaran lien jarang dan lekosit normal, dan diperlukan untuk menyingkirkanterjadi, dan memiliki perjalanan klinis yang fluktuatif pseudotrombositopenia dan kelainan hematologi yangEpisode perdarahan dapat berlangsung beberapa hari lain. Megatrombosit sering terlihat pada pemeriksaansampai beberapa minggu, mungkin intermitten atau darah tepi, trombosit muda ini bisa dideteksi oleh flowbahkan terus menerus. Remisi spontan jarang terjadi dan sitometri berdasarkan messenger RNA yang menerangkantampaknya remisi tidak lengkap. bahwa perdarahan pada PTI tidak sejelas gambaran pada kegagalan sumsum tulang pada hitung trombosit Manifestasi perdarahan PTI berupa ekimosis, peteki, yang serupa. Salah satu diagnosis penting adalah fungsipurpura. Pada umumnya berat dan frekwensi perdarahan sumsum tulang. Pada sumsum tulang dijumpai banyakberkorelasi dengan jumlah trombosit (gambarS) (George, megakariosit dan agranuler atau tidak mengandung2004). Secara umum hubungan antara jumlah trombosit trombosit.dan gejala antara lain bila pasien dengan AT > 50.000 /[iL maka biasanya asimptomatik, AT 30.000 - 50.000 / Secara praktis pemeriksaan sumsum tulang dilakukan[xL terdapat luka memar/hematom, AT 10.000 - 30.000 pada pasien lebih dari 40 tahun, pasien dengan gambaran/nL terdapat perdarahan spontan, menoragi dan tidak khas (misalnya dengan gambaran sitopenia) atauperdarahan memanjang bila ada luka, AT < 10.000 / pasien yang tidak berespon baik dengan terapi. MeskipunlaL terjadi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan tidak dianjurkan, banyak ahli pediatri hematologigastrointestinal dan genitourinaria) dan risiko perdarahan merekomendasikan dilakukan pemeriksaan sumsum tulangsistem saraf pusat. sebelum mulai terapi kortikosteroid untuk menyingkirkan kasus leukemia akut. Perdarahan gusi dan epistaksis sering terjadi, inidapat berasal dari lesi peteki pada mukosa nasal, juga Pengukuran trombosit dihubungkan dengandapat ditemukan pada tenggorokan dan mulut. Traktus antibodi, secara langsung uji untuk mengukurgenitourinaria merupakan tempat perdarahan yang paling trombosit yang berikatan dengan antibodi yaknisering, menoragi dapat merupakan gejala satu-satunya dengan Monoclonal-Antigen-Capture Assay sensitivitasdari PTI dan mungkin tampak pertama kali pada pubertas. 45 - 66%, spesifisitasnya 78 - 92% dan diperkirakanHematuria juga merupakan gejala yang sering. Perdarahan bernilai positif 8 0 - 8 3 % . Uji negatif tidak menyingkirkangastrointestinal bisanya bermanifestasi melena dan lebih diagnosis deteksi yang tanpa ikatan antibodi plasmajarang lagi dengan hematemesis. tidak digunakan. Uji ini tidak membedakan bentuk primer maupun sekunder PTI. Perdarahan intrakranial merupakan komplikasi yangpaling serius pada PTI. Hal ini mengenai hampir 1% DIAGNOSIS BANDINGpenderita dengan trombositopenia berat. Perdarahanbiasanya di subarachnoid, sering multipel dan ukuran Diagnosis banding PTI antara lain: anemia aplastik,bervariasi dari peteki sampai ekstravasasi darah yang leukemia akut, Dissaminated intravascular coagulationluas (DIG), Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS), Antiphospholipid antibodyDIAGNOSIS syndrome (APS), Myelodysplasticsyndrome, hipersplenisme, alcoholic liver disease, bentuk sekunder PTI (SLE, HIV,Lamanya perdarahan dapat membantu untuk membedakan leukemia limfositik kronik), pseudotrombositopeniaPTI akut dan kronik, serta tidak terdapatnya gejala sistemik karena ethylenediamine tetraacetate (EDTA), obat-obatan.dapat membantu dokter untuk menyingkirkan bentuk Untuk menentukan diagnosis banding PTI tersebut perlusekunder dan diagnosis lain. Penting untuk anamnesis meninjau kembali patofisiologi klasifikasi trombositopeniapemakaian obat-obatan yang dapat menyebabkan pada tabel 1.trombositopenia dan pemeriksaan fisik hanya didapatkanperdarahan karena trombosit yang rendah (peteki, Beberapa pemeriksaan laboratorium ditambahkanpurpura, perdarahan konjungtiva dan perdarahan selaput antara lain pemeriksaan biopsi dan BMP Pemeriksaanlendir yang lain). Purpura Thrombocytopenic Immune BMP sebelum menjalani pengobatan dapat untukdewasa terjadi umumnya pada usia 18-40 tahun dan 2-3 menyingkirkan penyakit hematologi lain seperti MDSkali lebih sering mengenai wanita dari pada pria. atau leukemia Splenomegali ringan (hanya ruang traubeyang terisi),

PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN 2783Tabel 1. Patofisiologi Klasifikasi Trombositopenia jika dijumpai perdarahan mukokutaneus yang luas atau(Sumber: Rodgers, 2009) perdarahan internal disertai adanya AT kurang dari 20.000 / pL dan mempunyai riwayat perdarahan sebelumnya. Jikaa. Trombositopenia artifaktual manifestasi berat bisa langsung diberikan kortikosteroid dosis tinggi dengan kombinasi IVIG.- Trombosit bergerombol disebabkan oleh Terapi Awal PTI (Standar)anticoagulant-dependent immunoglobulin Prednison (Pseudotrombositopenia). Terapi awal PTI dengan prednisolon atau prednison dapat- Trombosit satelit diberikan pada kasus-kasus yang bukan bersifat emergensi sebagai peroral dengan dosis dosis 1,0-1,5 mg/kgBB/hari - Giant trombosit selama 2 minggu. Respon terapi prednison terjadi dalamb. Penurunan produksi trombosit 2 minggu dan pada umumnya terjadi dalam minggu pertama, bila respon baik kortikosteroid dilanjutkan - Hipoplasia megakariosit sampai 1 bulan, kemudian tapering. Kriteria respon awal adalah peningkatan AT > 30.000 /^L, AT > 50.000/- Trombopoesis yang tidak efektif |iL setelah 10 hari terapi awal, terhentinya perdarahan.- Gangguan kontrol trombopoetik Tidak berespon bila peningkatan AT < 30.000/ |iL, AT < 50.000/ laL setelah terapi 10 hari. Respon menetap bila - Trombositopenia herediter AT menetap > 50.000/ |aL setelah 6 bulan follow up. Pasienc. Peningkatan destruksi trombosit yang simptomatik persisten dan trombositopenia berat (AT < 10.000/ ^L) setelah mendapat terapi prednison perluProses imunologik dipertimbangkan untuk splenektomi.- Autoimun Imunoglobulin intravenaIdiopatik Imunoglobulin intravena (IglV) dosis 1 g/kg/hari selama Sekunder: Infeksi, kehamilan, gangguan vaskular 2 - 3 hari berturut-turut digunakan bila terjadi perdarahan kollagen, gangguan Limfoproliferatif internal, saat AT < 5.000 /|iL meskipun telah mendapat terapi kortikosteroid dalam beberapa hari atau adanya- Alloimun purpura yang progresif Hampir 80% penderita berespon baik dengan cepat meningkatkan AT namun perluTrombositopenia neonatus pertimbangan biaya. Gagal ginjal dan insufisiensi paruPurpura post-transfusi dapat terjadi serta syok anafilaktik pada penderita yang mempunyai defisiensi IgA kongenital.Proses Non Imunologik Mekanisme kerja IglV pada PTI masih belum banyak- Trombosis mikroangiopati diketahui, n a m u n meliputi blokade fc reseptor, anti- Disseminated intravascular coagulation (DIG) idiotype antibodies pada IglV yang menghambat ikatan Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) autoantibodi dengan trombosit yang bersirkulasi dan Hemolytic-uremic syndrome (HUS) imunosupresi.- Kerusakan trombosit oleh karena abnormalitas Splenektomi permukaan vaskular Splenektomi pada pasien-pasien PTI akut biasanya mempunyai respon komplit yang cepat dan remisiInfeksi klinisnya panjang. Sedangkan pasien-pasien dengan PTITransfusi darah masif kronik responsnya lebih sering diprediksi berbeda dengan PTI akut. Angka trombosit mungkin tidak sepenuhnya Miscellaneous kembali normal. Splenectomi laparaskopik lebih aman jikaAbnormalitas distribusi trombosit atau pooling dibandingkan dengan splenektomi intervensi tradisional). Splenektomi pada PTI dewasa dipertimbangkan sebagai- Gangguan pada limpa (neoplastik, kongestif, terapi lini kedua yang gagal berespon dengan terapi kortikosteroid atau yang perlu terapi trombosit terusinfil menerus. Efek splenektomi pada kasus yang berhasil adalah- tratif, infeksi yang tidak diketahui sebabnya)- Hipotermia- Dilusi trombositTERAPITerapi PTI lebih ditujukan untuk menjaga jumlah trombositdalam kisaran aman sehingga mencegah terjadinyaperdarahan mayor Manifestasi perdarahan berat di kulit,epistaksis yang lama, perdarahan gusi, gross hematuria,atau menorrhagia mungkin akan berlangsung jika ATkurang dari 10.0000/ pL. Perdarahan spontan intrakranial atau post trumatic atau perdarahan di organinternal lainnya adalah jarang terjadi pada AT di kisaranantara 10.000 dan 20.000/ pL tanpa didahului penandaperdarahan sebelumnya. Terapi umum meliputi hindariaktivitas fisik berlebihan untuk mencegah trauma terutamatrauma kepala, hindari pemakaian obat-obatan yangmempengaruhi fungsi trombosit. Terapi khusus yakniterapi farmakologis. Indikasi perawatan di rumah sakit

2784 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISmenghilangkan tempat-tempat antibodi yang tertempel lebih, bergantung pada intensitas terapi yang diperlukan,trombosit yang bersifat merusak dan menghilangkan toleransi efek samping, risiko yang berhubungan denganproduksi antibodi anti trombin. Indikasi splenektomi pembedahan dan pilihan penderita.sebagai berikut.a. Bila AT < 50.000 /|iL setelah 4 minggu (satu studi Terapi PTI Kronik Refrakter Pasien refrakter (± 25% - 30% pada PTI) didefinisikan menyatakan bahwa semua pasien yang mengalami sebagai kegagalan terapi kortikosteroid dosis standar remisi komplit mempunyai AT > 50.000 /yil dalam dan splenektomi serta membutuhkan terapi lebih lanjut 4 minggu). karena AT yang rendah atau terjadi perdarahan klinis.b. Angka Trombosit tidak menjadi normal setelah 6 - 8 Kelompok ini memiliki respon terapi yang rendah, minggu (karena problem efek samping). mempunyai morbiditasyang signifikan terhadap penyakitc. Angka Trombosit normal tetapi menurun bila dosis ini dan terapinya serta memiliki mortalitas sekitar 16%. diturunkan {tapering off). PTI refrakter kronik ditegakkan bila ditemukan 3 kriteria Respons post splenektomi didefinisikan sebagai: Tak sebagai berikut.ada respon bila gagal mempertahankan AT > 50.000 / a. PTI menetap lebih dari 3 bulanIJL beberapa waktu setelah splenektomi, Relaps bila AT b. Penderita gagal berespon dengan splenektomi.turun < 50.000 /^L Angka 50.000 dipilih karena diatasbatas ini, penderita tidak diberi terapi. Respon splenektomi c. AT < 30.000 /[iLpada pasien-pasien PTI dewasa mempunyai respon yangmenetap sekitar dua pertiganya dan sekitar 10-15% Pendekatan Terapi Konvensional Lini Keduamempunyai respon partial. Untuk penderita yang dengan terapi standar kortikosteroid tidak membaik, ada beberapa pilihan terapi yang dapatPenanganan Relaps Pertama digunakan sebagai berikut: (i) Steroid dosis tinggi; (ii)Splenektomi perlu bagi orang dewasa pada umumnya yang IVIg dosis tinggi; (iii) Anti-D Intravena; (iv) Alkaloidrelaps atau yang tidak berespon dengan kortikostroid, vinka; (v) Danazol; (vi) Obat imunosupresif; azathioprin,immunoglobulin iv dan immunoglobulin anti-D. siklofosfamid, (vii) kemoterapi kombinasi; dan (viii) Dapsone. Luasnya variasi terapi untuk terapi lini kedua Dari gambar 3 dijelaskan bahwa lebih banyak spesialis menggambarkan relatif kurangnya efikasi dan terapimenggunakan AT < 30.000 /pL sebagai ambang batas bersifat individual.untuk memulai terapi pada PTI daripada AT > 30.000 / • Steroid Dosis tinggi.|iL. Tidak ada konsensus yang menetapkan lama terapikortikosteroid. Penggunaan immunoglobulin anti-D Terapi penderita PTI refrakter selain prednisolonesebagai terapi awal masih dalam penelitian dan hanya dapat digunakan deksametason oral dosis tinggi.cocok untuk penderita Rh-positif Apakah penggunaan Deksametason 40 mg/hari selama 4 hari, diulangIglV atau imunoglobulin anti-D sebagai terapi awal setiap 28 hari untuk 6 siklus. Dari 10 penderita dalamtergantung pada beratnya trombositopenia dan luasnya penelitian kecil ini semua memberi respons yangperdarahan mukokutaneus. Untuk memutuskan apakah baik (dengan AT > 100.000/^L) bertahan sekurang-terapi penderita yang mempunyai AT 30.000 /[il sampai kurangnya dalam 6 bulan. Pasien yang tidak berespons50.000/(iL bergantung pada ada tidaknya faktor risiko dengan deksametason dosis tinggi segera digantiperdarahan yang menyertai dan ada tidaknya risiko tinggi obat lainnya.untuk trauma. Pada AT > 50.000/|aL perlu diberi IglVsebelum pembedahan atau setelah trauma pada beberapa • Metilprednisolonpasien. Pada penderita PTI kronik dan AT < 30.000/nL IglV Steroid parenteral seperti metilprednisolon digunakanatau metilprednisolon dapat membantu meningkatkan sebagai terapi lini kedua dan ketiga pada PTI refrakter.AT dengan segera sebelum splenektomi. Daftar medikasi Metilprednisolon dosis tinggi dapat diberikan padauntuk terapi PTI kronik pada pasien yang mempunyai PTI anak dan dewasa yang resisten terhadap terapiAT < 30.000/|iL dapat dipergunakan secara individual, prednison dosis konvensional.namun danazol atau dapson sering dikombinasi dengan Dari penelitian Weil pada penderita PTI beratprednison dosis rendah dibutuhkan untuk mencapai suatu menggunakan dosis tinggi metilprednisolon 30 mg/AT hemostasis. IglV dan anti-D imunoglobulin umumnya kg iv kemudian dosis diturunkan tiap 3 hari sampai 1sebagai cadangan untuk PTI berat yang tidak respon mg/kg sekali sehari dibandingkan dengan penderitadengan terapi oral. Untuk memutuskan apakah perlu PTI klinis ringan yang telah mendapat terapi prednisondilakukan splenektomi, kemudian terapi medis diteruskan dosis konvesional. Penderita yang mendapat terapiatau dosis diturunkan dan akhirnya terapi dihentikan metilprednisolon dosis tinggi mempunyai responpada penderita PTI kronik dengan AT 30.000/^1 atau lebih cepat (4,7 vs 8,4 hari) dan mempunyai angka respon (80% vs 53%). Respon steroid intravena bersifat

PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN 2785P r » » * i1toti->il 3J.UUU |:.late|pt?. mm* plate-lets m m ' >9J,OOU platelets mm*Pli«ti='l<='t lian5.fii5ioii Preclmsone • 1 - m c | k j cla*/' Plednisone ol No tiecitment Anli-D imnuim?' ^ilnl>ulin no tli^atmentliilrav'p(lolls Imrmiiif tiloljiilln • I w k i tlay' f ' l 1'- 3 day'si • TMJ fuj ky •M<=-Ihv'l|;>l«^(liiis«:>l<:tne • 1 Kj clay' for 3 tlay'StChtvnic Imnuin* 3auuu platelets m m 'th loniljijcytopenic platpleta m m ' Pifi(.lnl*one oi Active No active no treatment bleedlnci bleed! nc| MH I Ileal — P I <»clnlsone tlK^-lai:*^' — Danaiol > I u - 10 my Uj day' Inttav^iK'tis hnmiine globulin — Dapsone 100 m y day' thy' I |> I JI II ->n lone — Intravenous a n l i D imnnin*^ uk-lHiilir Splenectomy' 1intravenous ininnin^ «.il\"bulin 30.000 platelets mm* 30,00iJ platelets mm* Splenectomy' ^ 1 J G I a d ua I d is< It nt iiii la tion Sple nect>:»my of therapy' ol - MnlliUled medical therapy'Chiviiic iffi»ict:iV immurw 1thiombocytopwilc piirpur* 30.000 platelet* mrti' 30.000 platelets m m ' No treatment i No treatment Medical thelapy'Inhibituis of pUit*Ut J i - i i i i i n t * Immiiniisuppi«ssiv » di ug'» E!(p«r'iiii«nt«il tig-fntsPrednisone A:athl\"|.|inf Anllb-'tly' a^ialnst 'I C t oIntrav'enoiis inimun'^ i.il\"l>olin Cy'c l> >|-h> 'S|:>hamicle Antibody' auaInst :D\biVine a alkaloids Cyr I''Sp-.iine Bone marri»»v lransplanlatl<:>iiDanar->l Thr-'nib'-polt^tinGambar 3: Pengelolaan PTI onset dewasa (Sumber; Cines, 2002).

2786 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS sementara pada semua pasien dan memerlukan dengan dosis 2 mgr/kg/ hari atau dengan pemakain steroid oral untuk menjaga agar AT tetap adekwat. 50-100 mg p.o, bila 3 bulan tidak ada respon obat• IglV dosis tinggi dihentikan, bila ada respon sampai 3 bulan dapat Imunoglobulin intravena dosis tinggi 1 gram/kg/ diturunkan sampai dosis terkecil. hari selama 2 hari berturut-turut, sering dikombinasi • Dapson dengan kortikosteroid, akan meningkatkan AT dengan Dapson dosis 75-100 mg p.o. per hari, respon terjadi cepat. Efek samping, terutama sakit kepala, namun dalam 2 bulan. Pasien-pasien harus diperiksa G6PD, jika berhasil maka dapat diberikan secara intermiten karena pasien dengan kadar G6PD yang rendah atau disubtitusi dengan anti-D intravena. Metode mempunyai risiko hemolisis yang serius. regimen kedua adalah menggunakan dosis 400 mg/ kg/hari selama 5 hari. PENDEKATAN PENDERITA YANG GAGAL TERAPI Anti-D intravena STANDAR DAN TERAPI LINI KEDUA. Anti-D intravena telah menunjukkan peningkatan AT 79-90% pada pasien-pasien dewasa dengan Rh positif Sekitar 25% PTI refrakter dewasa gagal berespon dengan Dosis anti-D 50 - 75 ng/kg perhari IV. Mekanisme terapi lini pertama atau kedua dan memberi masalah kerja anti-D yakni destruksi sel darah merah rhesus besar Beberapa diantaranya mengalami perdarahan aktif D-positif yang secara khusus dibersihkan oleh RES namun lebih banyak yang berpotensi untuk perdarahan terutama di lien, jadi bersaing dengan autoantibodi serta masalah penanganannya. yang menyelimuti trombosit melalui Fc reseptor blockade. Pada umumnya PTI refrakter kronis bisa mentoleransi Alkaloid vinka trombositopenia dengan baik dan bisa mempunyai kualitas hidup normal atau mendekati normal. Bagi mereka Semua terapi golongan alkaloid vinka jarang yang gagal dengan terapi lini pertama dan kedua hanya digunakan, meskipun mungkin bernilai ketika terapi memilih terapi yang terbatas meliputi: (i) interferon-a, ii) lainnya gagal dan ini diperlukan untuk meningkatkan anti-CD20, (iii) Campath-IH, (iv) mycophenolate mofetil, AT dengan cepat, misalnya Vinkristin 1 mg untuk (v) protein A columns, dan (vi) terapi lainnya. anak-anak dan 2 mg untuk dewasa diberikan iv setiap minggu atau 7 hari. Vinblastin 5-10 mg, setiap minggu REKOMENDASI TERAPI PTI YANG GAGALTERAPI selama 4-6 minggu LINI PERTAMA DAN KEDUA• Danazol Dijumpai sekitar 5% pasien-pasien ITP masuk dalam Danazol adalah suatu steroid anabolikyang mempunyai kriteria kronik refrakter yang ditandai dengan kegagalan efek androgenik ringan, dipakai pada pengobatan PTI mencapai AT diatas 20,000/ pL dengan berbagai dengan dosis yang lazim antara 10-15 mg/kg/ hari pendekatan modalitas obat-obatan standart yang atau dapat diberikan 200 mg p.o 4x sehari selama sudah diberikan pada lini pertama dan kedua terapi ITP sedikitnya 6 bulan karena respon sering lambat. Fungsi Kelompok ini akan mempunyai resiko kematian yang liver harus diperiksa setiap bulan. Bila respon terjadi, sangat tinggi jika AT nya dibawah 10.000 /pL Campath-IH dosis diteruskan sampai dosis maksimal sekurang- dan rituximab adalah obat yang mungkin bermanfaat pada kurangnya 1 tahun dan kemudian diturunkan 200 mg/ pasien tidak berespon dengan terapi lain dan dibutuhkan hari setiap 4 bulan. Danazol dapat dikombinasikan untuk meningkatkan AT (misalnya. perdarahan aktif). dengan azathioprin. Mycophenolate mofetil tampak efektif pada beberapa pasien PTI refrakter tetapi studi lebih besar diperlukan• Immunosupresif dan kemoterapi kombinasi untuk mengkonfirmasikan efikasi dan keamanannya. Immunosupresif diperlukan pada penderita yang gagal berespon dengan terapi lainnya. Terapi Rituximab memperlihatkan sebagai agent imunoterapi dengan azathioprin (2 mg/kg maksimal 150 mg/ yang menjanjikan pada kasus-kasus PTI yang refrakter hari) atau siklofosfamid sebagai obat tunggal dapat melalui berbagai jalur mekanisme yang merangsang dipertimbangkan dan responnya bertahan sampai proses sitotoksik termasuk dari jalur antibody dependent 25%. Pada penderita yang berat, simptomatik, PTI cell mediated cytotoxicity (ADCC), complement dependent kronik refrakter terhadap berbagai terapi sebelumnya. cytotoxicity (CDC). Dosis yang dipakai adalah 375 mg/m2 Pemakaian siklofosfamid, vinkristin dan prednisolon setiap minggu untuk 4 kali pemberian. Rituximab adalah sebagai kombinasi telah efektif dugunakan seperti suatu antibodi monoklonal anti-CD20 yang mendeplesi pada limfoma . Siklofosfamid 50-100 mg p.o selama CD20+ sel B sementara yang selama ini dipergunakan 3 bulan atau siklofosfamid secara injeksi intra vena 2 atau 3 siklus memakai dosis berkisar antara 500- 1000 mg/m2 dengan interval 3 atau 4 minggu. Azathioprin

PURPURA TROMBOSITOPENIA IMUN 2787sebagai pengobatan limfoma Non Hodgkin, telah pasien-pasien yang mendapatkan romiplostim lebih sedikitdipergunakan untuk pengobatan PTI pada beberapa yang mengalami kejadian perdarahan dibandingkanpenelitian pendahuluan dengan respon berlangsung 12 pasien-pasien placebo.bulan sejak dihitung dari onzet pengobatan awal yangdiberikan. Relaps jarang terjadi setelah 2.5 tahun dan Eltrombopagsekitar 50% pasien diperkirakan akan terus berespon tanpa Pada penelitian secara randomized double-blind pemberiantambahan terapi untuk 5 tahun selanjutnya. Penelitian di suatu reseptor trombopoetin agonist/ eltrombopagItalia menggunakan dosis pemberian rituximab 375 mgr/ peroral dengan dosis 30, 50, atau 75 mgr perhari mampum2 tiap minggu selama 4 minggu didapatkan angka meningkatkan AT pada pasien-pasien ITP yang mengalamirespon secara keseluruhan adalah 52%. Penelitian di kambuhan ataupun yang mengalami refrakter PeningkatanInggris menggunakan rituximab dosis rendah 100 mgr terjadi pada hari ke 15 sejak dimulai terapi pada kelompokperminggu selama 4 minggu menunjukkan rituximab dengan dosis 50 mgr dan 75mgr dengan keberhasilandosis rendah dapat menghasilkan respon yang signifikan mencapai 80%.dan bertahan lama sehubungan dengan kondisi deplesisel B. PROGNOSIS Pasien-pasien yang mengalami refrakter setelah Respon terapi dapat mencapai 50%-70% denganmenjalani splenectomi dan pemakaian imunosupresan kortikosteroid. Pasien PTI dewasa hanya sebagian kecildosis besar terutama steroid dosis tinggi akan dapat mengalami remisi spontan, penyebab kematianmeningkatkan resiko resiko terjadinya komplikasi infeksi. pada PTI biasanya disebabkan oleh perdarahan intraSehingga perlu dicarikan jalan keluar dengan pemakaian kranial yang berakibat fatal berkisar 2,2% untuk usia lebihkombinasi beberapa agent untuk kondisis akut seperti dari 40 tahun dan sampai 47,8% untuk usia lebih dari 60Methilprednisolon maximal 1 gram, IVIG, Anti-D, Vinkristin tahun.0.003 mg/kg diikuti pemakaian dosis pemeliharaan denganazathioprine 2-2.5 mg/kg dan Danazol 10 mg/kg.PELUANG PEMAKAIAN AGEN TERKINI REFERENSITrombopoiesis Kessler C M , Besa E C . Immune Thrombocytopenic Purpura. http:// emedicine, medscape, com/ Updated : Jan 3, 2012.Beberapa agen terapi baru menjadi peluang untukpengobatan PTI. Beberapa penelitian terkini memberi Cines DB, Bussel JB, Liebman H A , et al. The ITP syndrome :perhatian akan peluang terhadap studi mengenai pathogenic and clinical diversity. Blood 2009; 113; 6511- 21efikasi dari agen stimuli thrombopoiesis. Yang pertamamelalui agen trombopoletin (TPO) dan yang kedua McMillan R, Wang L, Tomer A, Nichol J, Pistillo J. Suppresionmelalui inhibitor spesifik terhadap Phagocyte-mediated of in vitro megakaryocyte production by antiplateletcomsumption of platelet autoantibodies from adult patients w^ith chronic ITP. Blood 2004; 103:1364- 69RomiplostimRomiplostim (AMG 531 Amgen) merupakan suatu fusi Cheng Y, S.M. Raymond, MB. Wong. Initial Treatment Idiopathicprotein fc peptide stimulating thrombopoiesis rekombinan Thromocytopenic Purpura with High Dose Dexamethason.yang diharapkan menjadi suatu pendekatan PTI dengan N Engl J Med. 2003; 349: 831-6.paradigma terbaru. Saat ini telah disetujui untuk dipakaipada pengobatan PTI kronik pada pasien-pasien dewasa Cines DB, Blanchette VS. Immune Thrombocytopenic Purpura. Nbaik di Amerika Serikat maupun di Australia. Molekulnya Engl J Med. 2002; 346 (13): 995-1006.terdiri dari 2 domain dimana ikatan peptidanya mengikatreseptor TPO dan melalui jalur intraseluler merangsang Emilia G , Morcelli M, Luppi M, Longo G , Marasca R, Gandini G ,megakariopoiesis. Dosis yang dipakai adalah 1 pg/kg Ferrara L. Long-term Salvage Therapy v^ith Cyclosporin Asetiap minggu dengan maximal dose 10 pg/kg diberikan in Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. Blood.secara sub kutan. Level trombosit mencapai > 50.000 per 2002;99(4):1482-5.pi rata-rata dicapai pada minggu ke 12 pada kelompok nonsplenektomi dibandingkan 15 bulan pada kelompok yang George JN, Rizvi MA. Clinical Manifestations and Diagnosis ofsudah menjalani splenektomi. Romiplostim menunjukan Idiopathic Thrombocitopenic Purpura I-II in: Up ToDate, Roseprofile yang aman untuk dipakai sebagai terapi PTI, juga B.D. editor. Up ToDate, Wellesley, M A , 2004. Schwartz KA. Immune Thrombocytopenia Biomedical Progress 2002; 15: 37-43 Australian Health Minister's Conference. Criteria forthe Clinical use of intravenous immunoglobulin in Australia, www.nba. gov.au. December 2007 Provan D, JCNokes T, Agrawal S, et al. Clinical Guideslines for Immunoglobulin use. Department of Health U K . May 2008. George, JN. Treatment and prognosis of Idiopathic Thromboci- topenic Purpura in: Up ToDate, Rose B.D. (Ed). Up ToDate, Wellesley, M A , editors. 2004. Handin RI. Platelet Disorder and Vascular Wall in: KJ. Isselbacher, E. Braunwald, JD Wilson, JB. Martin, AS. Fauci, D L . Kasper

2788 HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS editors. Harrison's Principles of Internal Medicine, 16*^ ed. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et.al.. Effect of eltrombopag on 2005. p. 573-680 platelet counts and bleeding during treatment of chronicRodgers G M . Thrombocytopenia Pathophysiology and idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double Classification. JP Greer, J Foerster, G M Rodgers, F Paraskevas, blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 641-8 B Glader, RT Means edtors. Wintrobe s Clinical Hematology. 12* edition. Philadelphia, Lippincorts.: William & Wilkins; 2009. p. 1289-1291George JN, Vesely, SK. How can we provide the best care for our patients with immune thrombocytopenic purpura ? Mayo Clinic Proc. 2004; 79:456-457.McMillan R. Therapy for Adults with Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura. A n n Int Med.1997; 126; 307- 314.Provan D, Newland A. Fifty Years of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (PTI): Management of Refractory in Adults. British J Hematol. 2002; 118: 933-944.Provan D, Norfolk D, Bolton-Maggs P, Newland PA, Lilleyman JP, Greer PI, May A, Murphy M, Ouwehand W, Watson S. Guidelines for the Investigation and Management of PTI in Adults, Children and in Pregnancy. British J Hematol. 2003; 120:574-596.Schwartz J, Leber MD, Gillis S, Giunta A, Eldor A, Bussel JB. Long Term Follow-Up after Splenectomy Performed for Immune Thrombocytopenic Purpura . A m J Hematol. 2003; 72: 94-98.Mikhael J, Northridge K, Lindquist K, et al.. Short-term and long- term failure of laparoscopic splenectomy in adult immune thrombocytopenic purpura patients : A systemic review. A m J Hematol 2009Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult with Chronic Idiopathic Thrombocytopenia Purpura. Blood. 2001;98:952-957.Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, et al., Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. A m J Hematol 2005 ;78(4): 275-80.Hasan A, Michel M, Patel V, et al.. Repeated courses of Rituximab in chronic ITP : Three different regimens. A m J Hematol 2009; 84: 661-65Zhou Z, Yang R. Rituximab treatment for chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Crit Rev Oncol Hematol 2008 ; 65(1)21-31Vesely S, Buchanan GR, Cohen A, Raskop G , George J. Self- reported diagnostic and management strategies in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: Result of a survey of practicing, pediatric hematology/oncology specislists. J Pediatric Hematol Oncol. 2000; 22: 55-61.Boruchov DM, Gururangan S, Driscoll C, and Bussel JB. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 2007; 110: 3526-31.Newland A. Romiplostim - A Thrombopoiesis stimulating Peptibody for the Management of Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura in Adults. Eurojsean Hematology 2008; 48-51.Kuter DJ, Bussel JB, Lyons R M , et.al.. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopeenic purpura: a double-blind randomised controlled trial, http:// w w w . lancet.com/ journalBussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V , et al.. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostin in thrombocytoperuc patients with chronic ITP. Blood 2009;113:2161-71Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N E J M 2007; 357: 2237- 2247.

• 363 KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA Catharina Suharti PENDAHULUAN ETIOLOGI Koagulasi intravaskular diseminata (KID) merupakan KID dapat disebabkan oleh berbagai kondisi patologikyang sindroma klinikopatologi yang didapat, ditandai dengan amat luas. Beberapa penyebab penting (tabel 1.) dapat aktivasi sistem koagulasi yang mengakibatkan deposit memicu terjadinya KID.^\" Sindroma sepsis merupakan fibrin di mikrovaskular, sehingga mengakibatkan gangguan penyebab paling sering ditemukan. Bakteri gram-negatif pasokan darah ke organ maupun perdarahan, sebagai mempunyai risiko paling tinggi, meskipun infeksi dengan akibat konsumsi trombosit dan faktor koagulasi. KID kuman gram-positif dan infeksi non-bakteri juga dapat bukanlah suatu penyakit, tetapi suatu manifestasi sekunder sebagai penyebab. Trauma, komplikasi kehamilan, dan dari proses patologi yang mendasari seperti infeksi, penyakit keganasan merupakan penyebab lain KID yang trauma, kanker, dan kegawatan di bidang obstetri.^ sering ditemui dalam praktek. Tergantung penyebab yang mendasari dan kecepatan Infeksi proses, spektrum klinik KID bisa subklinik (hanya berupa Penyakit infeksi, khususnya sepsis, sering merupakan kelainan laboratorium saja) hingga gagal organ multipel, penyebab KID yang berat. Komponen mikroorganisme gangguan metabolik, gangguan hemodinamik dan per- mengaktifkan sitokin, terutama tumor necrosis factor (TNF)- darahan luas yang akhirnya mengakibatkan kematian. alfa dan interleukin (IL)-6, menginduksi respons inflamasi dan memicu koagulasi. Walaupun semua mikroorganisme dapat Penatalaksanaan KID terutama diarahkan pada peng- sebagai peyebab KID, infeksi bakteri merupakan penyebab obatan terhadap penyakit yang mendasari, meskipun terapi yang terbanyak. KID akut bisa terjadi pada 30-50% penderita suportifjuga penting. Dalam hal ini termasuk suplementasi sepsis dengan kuman gram-negatif. Namun, penderita faktor koagulasi dan inhibitor koagulasi, dan hambatan sepsis dengan kuman gram-positif juga mempunyai koagulasi dengan berbagai strategi antikoagulan. frekuensi yang sama untuk terjadi KID. Segala sesuatu yang dapat meningkatkan penyebaran infeksi (imunosupresi, DEFINISI insufisiensi hati, asplenia anatomik maupun fungsional, dapat mengakibatkan makin progresifnya KID. Sepsis disertai Definisi KID menurut subkomite SSC dari ISTH [Scientific KID merupakan penyebab utama terjadinya nekrosis akibat and Standardization Committee of the International Society infark mikrosirkulasi kulit, seperti purpura fulminan. on Thrombosis and Hemostasis): KID adalah suatu sindroma yang didapat, ditandai oleh aktivasi koagulasi intravaskular Trauma Berat secara luas (tidak bersifat lokal) yang muncul dari berbagai Trauma berat, terutama yang melibatkan jaringan otak sebab yang berbeda^. KID bisa dimulai dari dan akan dapat mengakibatkan KID. Trauma kepala tertutup menyebabkan kerusakan mikrovaskular, dan apabila cukup merupakan salah satu model KID akut yang berat. berat dapat mengakibatkan disfungsi organ. Pelepasan faktorjaringan akibat kerusakan jaringan dapat mencetuskan aktivasi koagulasi. Beratnya trauma kepala Istilah lain KID adalah koagulopati konsumtif, sindrom dan defek sistem hemostatik yang ditimbulkan sesudahnya defibrinasi, dan gangguan trombohemoragik konsumtif merupakan prediktor klinik yang buruk. Terminologi ini secara deskriptif cukup akurat, namun istilah KID merupakan istilah yang diterima secara universal. 2789

2790 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISTabel 1. Penyebab Koagulasi Intravaskular Diseminata Komplikasi Obstetri Beberapa komplikasi di bidang obstetri dapatInfeksi (sepsis) • Trauma berat mengakibatkan KID. Emboli air ketuban, plasenta previa,• Bakteri • Trauma sistem saraf pusat dan terlepasnya jaringan plasenta dapat mengakibatkan• Virus • Trauma mengakibatkan pengaktifan kaskade koagulasi secara akut; KID berat• Jamur dapat terjadi pada 50% penderita dengan kondisi seperti• Parasit kerusakan jaringan berat ini\". Faktor jaringan yang berasal dari retensi janin mati• Riketsia • Luka bakar atau jaringan plasenta yang terlepas, secara perlahan- • Kerusakanjaringan akibat suhu lahan masuk kedalam sirkulasi sistemik maternal danKeganasan mengawali terjadinya KID.• Tumor padat, terutama dingin/beku (frostbite) • Emboli lemak Walaupun KID pada komplikasi obstetri dapat timbul adenokarsinoma yang • Komplikasi obstetri sangat cepat, namun bisa berlangsung pendek saja menyebar • Emboli cairan ketuban bila kegawatan obstetri ini diatasi. Pasien obstetri pada• Keganasan hema- • Terlepasnya jaringan umumnya sehat sehingga sistem retikuloendotelial yang tologi normal segera dapat membersihkan produk koagulasi• Kemoterapi plasenta yang diaktifkan.• Sindroma lisis tumor • Plasenta previa • Sindroma retensi janin mati PATOGENESISMalformasi pembuluhdarah dalam kandungan Patogenesis KID meliputi disregulasi dari berbagai• Aneurisma aorta • Preeklampsi, ekiampsi, mekanisme homeostatik secara serentak yakni: 1. pengaktifan sistem koagulasi secara berlebihan abdominal sindroma HELLP* 2. hambatan sistem inhibitor koagulasi (antikoagulan• Giant hemangioma • Toksin • Gigitan ular alamiah) (sindroma Kasabach- • Overdosis amfetamin 3. hambatan fibrinolisis Merrit)• Gangguan sistem • Lain-lain Pengaktifan Sistem Koagulasi imun • Syok Walaupun pengaktifan sistem koagulasi bisa diawali• Reaksi alergi berat • Henti jantung {cardiac arrest) dari jalur intrinsik (kontak) maupun ekstrinsik (faktor• Rejeksi transplan akut • Tenggelam (near-drowning) jaringan), namun hanya jalur ekstrinsik yang dioperasikan• Reaksi transfusi hemo- • Sengatan panas matahari secara in vivo Ekspresi berlebihan dari faktor jaringan litik merupakan etiologi paling sering sebagai predisposisi (heat stroke) yang meng-induksi KID. Faktor jaringan merupakan protein transmembran, berbeda dengan faktor koagulasi*HELLP, hemolysis elevated liver function test low platelets lain yang berada dalam plasma. Meskipun faktor jaringan secara normal berada didalam sel yang relatif tidak bisa KID akibat trauma akan diperburuk dengan adanya diakses oleh faktor koagulasi tanpa adanya kerusakansyok. Adanya gangguan perfusi sistem retikuloendotelial pembuluh darah, namun respon sistemik dari infeksiakan meningkatkan akumulasi faktor koagulasi yang telah maupun kerusakan jaringan dapat mengakibatkan sintesisdiaktifkan dalam darah, yang selanjutnya memperberat dan pelepasan sitokin proinflamasi seperti TNF-a, IL-1 danKID. IL-6, yang selanjutnya memicu sintesis faktor jaringan oleh monosit dan sel endotel (Gambar 1).KeganasanKanker, terutama adenokarsinoma yang telah menyebar Pada beberapa kondisi KID lain terdapat stimuli yangdan keganasan hematologi, dapat mengakibatkan berbeda yang mampu mengaktifkan atau meningkatkantimbulnya KID. Faktor jaringan yang diekspresikan oleh faktor jaringan, misalnya jaringan lemak, lipid jaringanpermukaan sel tumor dapat mengawali timbulnya KID. otak, protein prokoagulan kanker, dan cairan amnion yangKID yang ditimbulkan oleh tumor berlangsung secara dilepas kedalam sirkulasi^^perlahan, dengan manifestasi klinik lebih bersifattrombotik (sindroma Trousseau). Namun sebaliknya, KID Pada penderita dengan sepsis, faktor jaringan di-akibat kanker dapat mempunyai manifestasi perdarahan ekspresikan oleh permukaan monosit dan makrofag. Padaberat. Hal ini terutama terjadi pada kondisi dimana terjadi trauma jaringan yang luas khususnya cedera kepala, faktorkematian sel secara cepat akibat terapi kanker yang efektif jaringan dilepas ke sirkulasi. Selain itu, faktor jaringanyang mengakibatkan timbulnya sindroma lisis tumor juga dilepas pada kondisi hemolisis intravaskular akibat Penderita dengan leukemia promielositik akut, padasaat datang pertama atau pada awal pemberian kemo-terapi, selain terjadi pengaktifan faktor koagulasi masifjuga dapat mengalami hiperfibrinolisis berat.

KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA 2791 Monocyte akibat dari defisiensi inhibitor koagulasi antitrombin, protein C dan protein S^\"^^ (Gambar 2). Intrinsic Enhanched pathways fibrinolysis TTF t til bits Inhi T-Plasminogen synthesis Activator Tiirombin Iniiibitor j generation Protein S Activated | f cofactor PC V Consumption Of AT and PC Thrombin f Protein C 1Gambar 1. Patogenesis KID ^ Fibrinogen Fibrinreaksi transfusi dan serangan malaria yang disebabkan c Endothelial cell ThrombinPlasmodium Falciparum. Pada kondisi terlepasnya jaringan Thrombomodulinplasenta, tekanan intra uteri yang tinggi mendorongfragmen desidua yang kaya faktor jaringan ke dalam Gambar 2. Hambatan sistem inhibitor koagulasi pada koagulasisirkulasi maternal. Pada kondisi emboli air ketuban, cairan intravaskular diseminata. ®serta jaringan yang mengandung faktor jaringan masukkedalam sirkulasi maternaPl Hambatan Jalur Fibrinolisis Peranan sistem fibrinolisis menghasilkan plasmin pada Paparan faktor jaringan yang luas akan mengakibatkan permukaan fibrin, dalam usaha untuk mengembalikanpengaktifan sistem koagulasi secara luas, sehingga patensi pembuluh darah dengan cara penghancuranterbentuklah trombin dalam jumlah besar. Trombin benang-benang fibrin secara enzimatik. Pada beberapameningkatkan aktivasi trombosit yang selanjutnya bentuk KID, proses fibrinolisis ditekan akibat peningkatanmengakibatkan terbentuknya agregat yang menyumbat kadar inhibitor aktivator plasminogen-1 (PAI-1). PAI-1mikrovaskular dan mengakibatkan trombositopenia. menghambat aktivator plasminogen jaringan danSelanjutnya trombin terikat pada antitrombin dan urokinase, yang menghambat pembentukan plasmin daritrombomodulin, dan protein ini segera dikonsumsi^^ plasminogen^Hambatan Sistem Inhibitor Koagulasi (Antikoagulan Jadi, kegagalan untuk membersihkan trombus fibrinAlamiah) intravaskular dan hambatan fibrinolisis oleh PAI-1 jugaPada KID didadapatkan penurunan kadar antikoagulan mempunyai kontribusi terjadinya suatu status prokoagulanalamiah dalam plasma khususnya antitrombin dan protein dan hipoperfusi organ pada KID\"\"^^C. Penurunan ini akibat dikonsumsi dan akibat peningkatandegradasi enzimatik oleh neutrofil yang diaktifkan^ Selain GAMBARAN KLINIKitu, disfungsi endotel mempunyai pengaruh buruk ter-hadap jalur protein C/protein S/trombomodulin. Sitokin KID dapat dibagi menjadi:proinflamasi yang menyebabkan peningkatan regulasi 1. Berdasarkan waktu: akut (sepsis bakteri, trauma luas),sintesis faktor jaringan, secara simultan mengakibatkanpenurunan regulasi endotel dalam hal sintesis kofaktor kronik (sindroma retensi janin mati)trombomodulin dan dan reseptor protein C. Hasil akhir 2. Berdasarkan luasnya kejadian: terlokalisir (aneurismamengakibatkan penurunan konversi protein C menjadiprotein C aktif pada permukaan sel endoteP''^ aorta abdominalis, retensi janin mati), sistemik (leukemia promielositik akut) Sebagai bagian reaksi inflamasi akut, kenaikan C4B 3. Berdasarkan manifestasi klinik: perdarahan (terlepasnyayang terikat protein mengakibatkan makin meningkatnya plasenta), trombotik (sindroma Trousseau)pengikatan protein S bebas, akibatnya terjadi penurunanprotein S sebagai ko-faktor protein C. KID terjadi sebagai KID Akut KID akut terjadi pada endotoksemia, trauma jaringan luas, wanita hamil dengan komplikasi pre-eklampsi, terlepasnya

2792 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISjaringan plasenta, atau emboli cairan ketuban. KID akut Tabel 2. Manifestasi Klinik KIDjuga terjadi pada penderita dengan hipotensi atau syokoleh berbagai sebab (misalnya sewaktu tindakan operasi, Perdarahanstroke luas, atau serangan jantung).^ • Perdarahan kulit dan mukosa yang luas • Perdarahan dari insisi operasi, luka, kateter atau bekasKID KronikKID kronik biasanya terjadi pada penyakit kanker (sindroma tusukan jarumTrousseau), aneurisma aorta, hemangioma yang besar, Trombosisdan sindroma retensi janin mati dalam kandungan. Pada • Purpura fulminanpenderita dengan penyakit kanker, faktor risiko penting • Akrosianosis periferadalah usia lanjut, laki-laki, kanker lanjut dan nekrosis pada • Perubahan pregangrenous pada jari, genital, dantumor. Kebanyakan penderita mempunyai kanker jenisadenokarsinoma paru, payudara, prostat atau kolorektal. jantungKetahanan hidup penderita kanker dengan KID lebih buruk Manifestasi disfungsi organdibanding penderita kanker tanpa KID.^ • Perubahan penanda serum dari liver, ginjal, dan fungsi Sebagaimana dapat diprediksi dari kompleknya jantungperubahan patofisiologi yang mendasari, pasien dengan • IkterusKID mempunyai gambaran klinik perdarahan dan sekaligus • Gangguan irama jantungmanifestasi trombotik. Gambaran klinik KID ditentukan • Perdarahan alveolar difusseberapa besar etiologi yang mendasari. Manifestasi oklusi • Aduit respiratory distress syndromepembuluh darah secara keseluruhan lebih sering terjadi, • Abnormalitas sistem saraf pusatsedangkan pada KID tertentu, lebih disertai gambaran • Ulserasi mukosa gastrointestinalperdarahan, biasanya berupa oozing (merembes) pada • Insufisiensi adrenalpermukaan mukokutan.' Pada komplikasi obstetri yang • Petekiae dan purpura fulminanberat dan terjadi secara mendadak, dapat mengakibatkankonsumsi faktor koagulasi dan trombosit secara cepat. Perlu diketahui bahwa selain gambaran tersebut di-Pada leukemia promielositik akut (AML-M3), produksi atas, banyak pula penderita KID dengan gambaran klinikaktivator plasminogen oleh sel leukemia dapat menimbul- yang tidak jelas, terjadi secara perlahan-lahan atau bahkankan komplikasi perdarahan akibat proses fibrinolisis yang tidak ditemukan tanda klinik sama sekali.^'^berlebihan.^'^'^ DIAGNOSIS Komplikasi yang sering terjadi akibat oklusim i k r o v a s k u l a r a d a l a h d i s f u n g s i end-organ s e p e r t i KID selalu bersifat sekunder terhadap kondisi patologik lainyang terjadi pada sindroma sepsis. Proses ini dapat yang mendasari. Diagnosis KID didasarkan atas gambaranmengakibatkan gangguan fungsi ginjal, jantung, dan klinik dan temuan laboratorium. Tidak ada pemeriksaanparu. Oklusi mikrovaskular juga dapat mengakibatkan laboratorium tunggal untuk konfirmasi diagnosis KID.manifestasi trombotik yang nyata seperti purpura Salah satu cara dengan menggunaan skor diagnostik darifulminan pada sepsis akibat kuman meningococcus dan tes koagulasi yang bisa dilakukan secara luas. Jumlah skorpneumococcus. Gambaran klinik purpura fulminan berupa 5 atau lebih sesuai diagnosis KID overf'^^^sindroma klinik yang terdiri atas nekrosis kulit dan gangrenjari (Gambar 3). Kondisi protrombotik sistemik juga dapat Hitung Trombositmengakibatkan terjadinya tromboemboli pembuluh darah Hitung trombosit yang rendah atau kecenderunganbesar baik vena maupun arteri.^ penurunan yang jelas pada pengukuran berikutnya merupakan tanda KID yang sensitif (walau tidak spesifik).Gambar 3. Kiri: gangren perifer disertai pembengkakan dan Hitung trombosit yang rendah mempunyai korelasiperubahan warna kulit kaki pada penderita KID fulminan; kanan: kuat dengan penanda pembentukan trombin, karenaindurasi dan purpura yang menggerombol pada lengan. ^ trombin menginduksi agregasi trombosit, akibatnya trombosit dikonsumsi. Pemeriksaan trombosit yang dilakukan hanya sekali kurang menggambarkan bahwa sesungguhnya hitung trombosit masih dalam kisaran normal (1 50.000-400.OOO/mm^). Adanya penurunan yang berlangsung kontinyu meskipun trombosit masih dalam kisaran normal, menunjukan adanya pembentukan trombin yang aktif Hitung trombosit yang stabil mengindikasikan bahwa pembentukan trombin telah berhenti.^

KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA 2793Produk Pemecahan Fibrin (D-dimer) aktif dalam sirkulasi seperti thrombin dan faktor Xa,Trombin memotong fibrinopeptid dari fibrinogen, yang dapat meningkatkan pembentukan trombin. Jadiselanjutnya terbentuk fibrin monomer yang dengan cepat waktu pembekuan (PT dan aPTT) yang normal tidakmembentuk fibrin dengan cara polimerisasi. Plasmin menyingkirkan adanya aktifitas sistem hemostasis, danmemecah fibrin ikat silang, selanjutnya menghasilkan pemeriksaan secara berulang perlu dilakukan. PerluD-dimer. Peningkatan D-dimer merupakan tanda yang ditekankan disini bahwa yang diperiksa PT, bukan INR (INRsensitif untuk KID. Kadar yang normal mempunyai nilai diperlukan untuk monitoring antikoagulan).ramalan negatif yang tinggi. Pengukuran D-dimer secaraserial bermanfaat untuk menilai respon terapi, dengan Fibrinogennilai sensitifitas antara 90-100%. D-dimer kurang spesifik Pengukuran kadar fibrinogen dianjurkan secara luaskarena peningkatan D-dimer juga didapatkan pada karena dianggap merupakan cara yang bermanfaat untukgangguan fungsi hati dan ginjal.' menegakkan diagnosis KID. Fibrinogen bersifat sebagai reaktan fase akut, sehingga meskipun konsumsi tetapFibrinogen Thrombin berjalan, kadar dalam plasma tetap dalam kisaran normal untuk periode waktu yang panjang. Kadar fibrinogen yang ,v rendah hanya dideteksi pada penderita KID yang sangat berat. Pemeriksaan secara berulang lebih bermanfaat dan membantu menegakkan diagnosis.® ^ 4 UM Pemeriksaan Film Darah Fragmentasi eritrosit, walaupun sering dilaporkan pada Fibrin monomer +fibfinopeptides KID jarang melebihi 10%. Namun pada beberapa penderita KID kronik dengan peningkatan D-dimer, dimana hasil O - — 3 0-^.<y—O pemeriksaan penyaring koagulasi normal, fragmentasi Fibrin polymer (soluble) eritrosit bisa untuk konfirmasi diagnosis. Fragmentasi eritrosit tidak sensitif dan juga tidak spesifik untuk KID; PlasmJn namun bila fragmentasi eritrosit ditemukan dalam jumlah banyak, perlu dipertimbangkan adanya diagnosis banding Xllla seperti purpura trombositopenia trombotik atau mikro- angiopati trombotik.^ Fibrin ck)t (insoluble) Sub-komite SCC dari ISTH merekomendasikan D-dimer penggunaan sistem skor untuk KID overt. (Tabel 3). Skor ini telah terbukti sensitif untuk KID infektif maupun non-Gambar 4. D-dimer merupakan marker dari pembentukan infektif. Menurut ISTH, sensitivitas skor KID 9 1 % danmaupun pemecahan bekuan fibrin. spesifitas sebesar 97%'°. Terdapat korelasi kuat antara kenaikan skor dan mortalitas.PT dan aPTTPT dan aPTT memanjang pada 50%-60% penderita KID Tabel 3. Sistem Skor untuk Diagnosis KID.^*'selama perjalanan penyakit. Hal ini disebabkan akibatkonsumsi faktor koagulasi, namun juga bisa karena Hasil Pemeriksaan Skor (0,1gangguan sintesis akibat fungsi hati yang abnormal, Tes Koagulasi atau 2 poin)defisiensi vitamin K, atau kehilangan faktor koagulasiakibat per-darahan^ Hampir separoh penderita KID Hitung trombosit >100.000/|aL 0mempunyai PT dan aPTT normal atau kadang bahkan 50.000-1 OO.OOO/pL 1memendek. Hal ini sebagai akibat adanya faktor koagulasi D-dimer* <50.000/^L 2 Perpanjangan Tidak ada kenaikan 0 waktu protrombin Kenaikan sedang 1 (dalam detik diatas Kenaikan berat 2 batas atas normal) Kadar fibrinogen <3 det 0 3-6 det 1 Total skor = >6 det 2 >1.0 g/L 0 <1.0 g/L 1

2794 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISKID overt, adalah suatu kondisi dimana sel endotel janin dan plasenta akan mengembalikan homeostasis pada(pembuluh darah) dan darah beserta komponennya penderita dengan KID obstetrik. Eradikasi infeksi dengankehilangan kemampuan untuk kompensasi dan antibiotik dan/atau tindakan pembedahan pada sindromamengembalikan homeostasis dalam hal respon terhadap sepsis mungkin tidak akan memberi efek yang sama karenainjury. Akibatnya terjadi suatu kondisi dekompensasi masih ada kerusakan endotel yang luas.\"\"dengan manifestasi disfungsi multiorgan akibat trombotikdan/atau perdarahan.^^ Terapi Suportif dan Komponen Darah Terapi suportif pada penderita dengan KID meliputi:KID non-overt didefinisikan sebagai kondisi klinik dari 1. suport hemodinamik yang cukup untuk mempertahan-kerusakan pembuluh darah yang mengakibatkan stresberat dari sistem hemostasis, namun pada saat itu respon kan perfusitubuh masih dapat menjaga agar tidak terjadi pengaktifan 2. transfusi suportif dengan produk darah yang sesuailebih lanjut dari sistem hemostasis dan inflamasiJ Pada penderita dengan KID yang disertai perdarahan Sistem skor sebagai cara diagnosis untuk KID non- aktif atau mempunyai risiko tinggi untuk terjadi perdarahan,overt memerlukan pemeriksaan koagulasi spesifik yakni perlu pemberian transfusi trombosit, plasma segar bekukompleks trombin-antitrombin (TATc) sebagai penanda (FFP), kriopresipitat dan eritrosit. Penderita yang memerlu-penting dari pembentukan trombin intravaskular, yang kan tindakan invasif perlu dilindungi dengan transfusimerupakan suatu indikasi konsumsi inhibitor koagulasi trombosit yang sesuai. Target transfusi yang dianggap(antitrombin, protein C). Kadar fibrinogen yang rendah rasional adalah: trombosit diatas 50.000/pL, fibrinogenbukanlah suatu penanda KID yang sensitif, pada diatas 1.0 g/L, dan mempertahankan PT dan APTT sedekatkenyataannya sering ditemukan kadar fibrinogen yang mungkin dengan kisaran normal.'\"tinggi.^ LAIN-LAINTabel 4. Temuan Karakteristik pada KID akut danKronik.' Heparin Pemberian heparin pada penderita dengan KID terbatasHitung trombosit KID KID pada kondisi adanya bukti kejadian tromboemboli venaAPTT dan PT Akut Kronik atau arteri, deposit fibrin luas yang mengakibatkanFibrinogen Rendah Rendah purpura fulminan, dan iskemik akral atau infark pembuluhProduk degradasi fibrin Memanjang Bervariasi darah kulit. Dalam hal ini heparin (unfractionated) dapatInhibitor koagulasi (AT, PC, Rendah Bervariasi diberikan dengan dosis penuh secara infus kontinyu,PS) Tinggi Tinggi karena alasan waktu paroh yang pendek dan reversible.Plasminogen Rendah Rendah Dosis yang disesuaikan dengan berat badan (misalnya 10U/Aktivator plasminogen kg/jam) dapat digunakan tanpa memandang target rasio Rendah Rendah aPTT dengan kisaran 1.5-2.5 kali kontrol. Monitoring aPTTjaringan Tinggi Tinggi pada penderita seperti ini sulit, oleh karena itu observasiInhibitor aktivator plasmino- adanya tanda perdarahan dianggap lebih penting.^^gen -1 (PAI-1) Tinggi TinggiAnemia Inhibitor koagulasi spesifikHemostasis Ada Ada Adanya penurunan kadar inhibitor koagulasi selama proses Oozing Trombosis KID agaknya cukup rasional untuk memberikan terapi (merembes) substitusi dari inhibitor koagulasi yang hilang. Pemberian persisten antitrombin awalnya menunjukkan perbaikan dalam hal lamanya KID serta perbaikan abnormalitas laboratorium.APTT, activated partial thromboplastin time, PT, prothrombin time, Namun perbaikan signifikan dalam hal mortalitas tidakAT, antithrombin (III), PC, protein C, PS, protein S. dapat ditunjukkan pada studi acak terkontrol dalam skala besar.^'^\"TERAPI Pemberian protein C aktif rekombinan (raPC) padaPenatalaksanaan Penyakit yang Mendasari penderita dengan sepsis dan KID menunjukkan perbaikanTerapi utama penderita dengan KID ditujukan pada penyakit survival dibanding plasebo, meskipun perdarahan lebihyang mendasari. Perbaikan KID tergantung tingkat berat banyak ditemui pada kelompok penderita yang mendapatpenyakit yang mendasari, misalnya pengeluaran segera terapi dengan obat ini (mengakibatkan inaktif faktor Va

KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA 2795Tabel 5. Terapi Komponen Darah'Komponen Kandungan indikasi Dosis KeteranganPlasma segar beku 15-20 ml/kg atau 1(FFP) Semua faktur/ml dalam Terapi defisiensi kantong per 10 kg Segera berikan setelah plasma normal. 0.7-1.0 semua faktor koagulasi dicairkan, kondisi over-Kriopresipitat U/ml faktor II, V, VII, VIII, (perpanjangan PT, 1 kantong per 5-10 kg load cairan perlu furo- IX, X, XI, XII, XIII dan 2.5 PTTK) akan menaikkan kadar semid, diperlukan kom-Darah segar mg/ ml fibrinogen fibrinogen 70 mg/dl patibilitas ABO Fibrinogen 150mg/ Perdarahan dengan Sesuai indikasi Bukan merupakan kantong, faktor VIII (80- fibrinogen <100 mg/dl. sumberyang baik untuk 120 U/ kantong), faktor penggantian trombosit XIII, vWF Mengganti kehilangan dan faktor koagulasi darah akut Semua komponen darahTrombosit (donor Mengandung trombosit Trombositopenia Dosis 1-2 unit per 10 Infus cepat, JANGANdi-acak) sekurang-kurangnya 5.5 kg masukkan dalam lemari X 10'°trombosit pendingin sebelum 1 kali koleksi setara transfusi.Trombosit (donor Mengandung trombosit Trombositopenia dengan 6 unit trom-tunggal) sekurang-kurangnya bosit dari donor acak Sama dengan trombosit 3x10'' donor acak.dan Villa). Oleh karena itu, pemberian obat ini harus REFERENSIhati-hati pada penderita dengan trombositopenia berat(<30.000/pL)^^ 1. Dalainas I . Pathogenesis, diagnosis, and management of disseminated intravascular coagulation: a literature review.Terapi dengan Antifibrinolitik Eur Rev Med Pharmacol Sci 2008;12:19-31.Pada penderita dengan KID, proses fibrinolisis biasanyadihambat bersamaan dengan pembentukan fibrin 2. Kasthuri RS, Key NS. Disseminated intravascular coagulationyang berlebihan. Terapi dengan obat antifibrinolitik and other microangiopathies. In: O' Shaughnessy, Makrisseperti £-aminocaproic acid atau tranexamic acid M, Lilicrap D (eds). Practical hemostasis and thrombosis.merupakan indikasi kontra, kecuali pada penderita dengan Massachusetts: Blackwell publishing. 2005.91-100.leukemia promielositik akut yang disertai komplikasi KID(akibat kondisi fibrinolisis yang berlebihan), yang dapat 3. Green D, Ludlam C A . Bleeding disorders. Oxford: Healthmengakibatkan perdarahan intrakranial.\"\" Press. 2004.102-108.Terapi KID Kronik 4. Labelle C A , Kitchens. Disseminated intravascular coagulation:Pendekatan terapi KID kronik diawali dengan usaha untuk treat the cause, not the lab value. Cleveland Clinic Journal ofmengatasi kelainan yang mendasari; sebagai contoh Medicine. 2005; 5: 377-397.evakuasi janin mati dalam uterus. Namun kebanyakan KIDkronik ditemukan pada penderita kanker, dimana kanker 5. LaBelle C, Kitchens C. Disseminated intravascular coagulation.kebanyakan resisten terhadap pengobatan. Dalam hal ini In: Kitchens CS, Alving BM, Kessler CM. Consultativedapat dicoba dengan pemberian heparin {unfractionated) Hemostasis and Thrombosis. -\"''Ed. Philadelphia: Saunders500 U/jam secara infus kontinyu, atau dengan dosis 10.000 Elsiver. 2007.183-198.U setiap 8 jam secara subkutan. Heparin berat molekulrendah (LMWH) terbukti aman dan efektif.\" 6. Hoffbrand A V , Moss P A H , Pettit JE. Essential Haematology. 5\"^Ed. Massachusetts: Wiley-Blackwell.2008.299-300. 7. Marder VJ, Einstein DJ, Colman RW, et al. Consumptive Thrombohemorrhagic Disorders. In: Colman RW, Marder VJ, Glowers AJ, George JN, GoldhaberSZ. (eds). Hemostasis and Thrombosis. Ed. Philadelhia: Walters Kluwer Lippincott William & Wilkins. 2006.1571-1600. 8. Levi M, Toh C H , Thachil J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. B J Haematol 2009;145:24-33. 9. Kumar R, Gupta V. Disseminated intravascular coagulation: current concepts.Indian Journal of Pediatrics. 2008;5:733- 738. 10. Bakhtiari K, Meijers JC, Levi M. Prospective validation of the International Society of Thrombosis and scoring system for disseminated intravascular coagulation. Critical Care Medicine 2004;32:2416-2421.

364FIBRINOLISIS PRIMER BoediwarsonoPENDAHULUAN Umumnya, proses fibrinolisis sistemik terjadi jika terdapat sejumlah besar aktivator plasminogen dalamFibrinolisis prinner merupakan sindrom fibrinolisis yang darah atau pada permukaan fibrin, ketika terdapatberlebihan oleh karena adanya enzim fibrinolitik di dalam kekurangan penghambat fibrinolytic, atau ketika hatisirkulasi seperti plasmin dan tissue plasminogen activator tidak mampu membersihkan aktivator plasminogen atau(t-PA). Pengobatan dengan trombolitik mewakili contoh plasmin (tabel 1). Enzim fibrinolitik yang beredar akanyang umum dan ekstrim dari fibrinolisis primer Penyebab memecah trombus yang terdapat dalam pembuluh darah,lainnya dari fibrinolisis primer sangat jarang. Sedangkan menghancurkan fibrinogen dan faktor pembekuan darahfibrinolisis sekunder merupakan respons kompensasi dari lainnya, dan menghambat fungsi trombosit (Gambar 1).koagulasi intravaskular diseminata (KID), yang mungkindisebabkan oleh adanya berbagai penyakit lain yang Tabel 1. Mekanisme Fibrinolisismendasari. Mekanisme ContohPATOFISIOLOGI Circulating plasminogen Obat trombolitikSistem fibrinolitik berfungsi untuk membersihkan fibrin activator Keganasan (contoh leukemiayang tidak diperlukan dari lokasi vaskular atau ekstra- promielositik akut)vaskular dan ini merupakan pengaturan yang alami. Setelah Cardiopulmonary bypassjejas vaskular, deposisi fibrin akan merangsang pelepasant-PA dari sel endotel yang terkena dan mungkin juga dari Penurunan kadar inhibitor Penyakit hatijaringan lainnya yang berdekatan dengan bekuan yang (a2-antiplasmin, plasmino- Amiloidosisterbentuk. Aktivator plasminogen akan mengikat rantai gen activator inhibitor-) Penyakit herediterfibrin dan mengkonversi plasminogen menjadi plasmin,dengan memecah fibrin dan membentuk soluble fibrin Penurunan bersihan hati Transplantasi hati orthotopicdegradation products (sFDP). Di bawah proses fibrinolisis dari plasmin, plasminogen End-stage liver disease denganyang terkendali akan membatasi lokasi bekuan fibrin activators hipertensi portalyang dipecah. Ini disebabkan adanya netralisasi plasminbebas oleh a2-antiplasmin (a2-AP) dan penghambatan Sumbat Hemostatikt-PA oleh plasminogen activator inhibitor-! (PAI-1). Jikaenzim fibrinolitik terlepas ke dalam sirkulasi dalam bentuk Plasminogen + aktivator plasminogen I Fibnnogen FDaktif maka mereka akan segera dihambat oleh a2-APdan dibersihkan oleh hati sebelum proses fibrinolitik ini PUVSMIN willFaktor ^ Defek Koagulasiberkembang. Kadang-kadang, sebagai akibat penyakit iniatau pemberian obat trombolitik, prose fibrinolisis akan Tromtxwil Disfungsimuncul yang cenderung dapat menyebabkan perdarahanberat dari lokasi jejas vaskular. Komplel<s PAP Gambar 1. Defek hemostatik pada fibrinolisis. Plasmin menhancurkan circulating clot factors, mengganggu fungsi trombosit, dan melisis hemostatic plugs 2796

FIBRINOLISIS PRIMER 2797 Pengobatan dengan obat fibrin-specific thrombolytic selama pemberian obat fibrinolitik atau jika pasien sudahseperti t-PA, efek fibrinolitik akan terlokasir pada memiliki gangguan hemostatik sebelumnya. Perdarahanpermukaan fibrin, dengan mengurangi sejumlah juga timbul setelah pengobatan trombosis vena dalam,plasmin bebas dalam sirkulasi. Hal yang penting, obat emboli paru, atau penyakit oklusi arteri perifer denganfibrin-specific thrombolytic ini tidak dapat membedakan obat trombolitik.trombus patologis dengan trombus normal dari sumbathemostatik, sehingga dapat timbul perdarahan akibat Penyakit Hatiobat ini seperti yang kita dapat-kan akibat dari plasmin Pasien dengan penyakit hati lanjut akan mengalamibebas di sirkulasi. fibrinolisis sistemik. Hal ini disebabkan penurunan sintesa a2-antiplasmin di samping juga bersihan hati dari enzimGEJALA KLINIS fibrinolitik yang menurun pada kondisi Ini. Banyak pasien dengan penyakit hati stadium lanjut mempunyai nilaiPerdarahan berat akibat fibrinolisis primer mungkin laboratorium yang menyokong adanya fibrinolisis (sampaidapat terjadi, khususnya jika pada pasien dengan operasi dengan 40 persen mempunyai pemendekkan masa lisisatau tindakan invasif lainnya. Gambar 1 mengambarkan euglobulin (MLE)), perdarahan karena fibrinolisis mungkinsedikitnya ada 3 alasan timbulnya perdarahan: terjadi pada saat trauma atau operasi. Enzim fibrinolitik sirkulasi dengan cepat melisis bagian Amiloidosis hemostatic plugs yang berhadapan dengan darah, sehingga semua defek vaskular, besar atau kecil, akan Fibrinolisis sistemik kronik mungkin sangat jarang terjadi mulai berdarah. Plasmin akan menghancurkan fibrinogen, faktor V, pada pasien dengan penyakit amiloidosis. Adsorpsi dan faktor VIII, sehingga mengganggu pembentukkan fibrin. penghambat fibrinolitik seperti a2-antiplasmin pada Gangguan fungsi trombosit terjadi oleh karena adanya defek agregasi yang diinduksi oleh FDR dan fibril amiloidosis, serta peningkatan kadar aktivator defek adesi akibat gangguan interaksi antara faktor von Willebrand-glikoprotein lb yang diinduksi oleh plasminogen, mungkin bertanggung jawab pada defek plasmin. Secara klinis, fibrinolisis mungkin dicurigai pada hemostatik.pasien dengan luka (contohnya pada lokasi penyuntikan)yang sebelumnya perdarahan berhenti menjadi merembes Keganasankembali (ooze). Perdarahan hampir dapat terjadi di semua Pasien leukemia promielositikakutcenderung menimbulkantempat, namun khususnya prominen pada tempat trauma fibrinolisis sistemik dibandingkan koagulasi intravaskularatau operasi. Perdarahan SSP yang bersifat merusak diseminata. Sel leukemia dapat membuat aktivatorlebih sering pada pasien dengan fibrinolisis sistemik plasminogen (urokinase dan tissue type), dan bila masuk keberat (contoh pemberian 150 mg t-PA pada TIMI II trial) sirkulasi akan menginduksi keadaan fibrinolitik. Kulturdaridaripada pasien dengan defek pembentukkan fibrin sel leukemia promielositik akut yang diinduksi oleh asam(contoh hemophilia A) atau disfungsi trombosit (contoh retinoat menunjukkan diferensiasi sel ini menjadi bentuktrombositopenia < 5000/|aL). sel mieloid dewasa, menurunkan aktivitas faktor jaringan sel leukemia, namun perluasan dari enzim fibrinolitikPengobatan Trombolitik selular masih tetap ada. Karsinoma prostat dan keganasanPemberian infus aktivator plasminogen seperti lainnya dapat juga menimbulkan fibrinolisis sistemik.streptokinase, urokinase, atau t-PA akan melisiskan bekuanpada arteri koronaria atau pembuluh darah lainnya yang Cardiopulmonary Bypassbuntu. Sebagai konsekuensi, resiko perdarahan akan Pembedahan kardiovaskular dengan sirkulasimeningkat pada pasien yang menerima pengobatan ekstrakorporeal akan meningkatkan aktivitas fibrinolitik,trombolitik. Pada TIMI trial {Thrombolysis In Myocardial khususnya dari pergeseran darah mediastinum. MeskipunInfarction), pemberian t-PA intravena untuk pengobatan secara in vivo, autotransfusi darah ini tidak merangsangsumbatan arteri koroner akut, 11 persen pasien dengan timbulnya fibrinolisis sistemik berat. Pengobatan pasienperdarahan, 3 sampai 4 persen dengan perdarahan serius, dengan penghambat fibrinolitik pada saat pembedahandan 0,5 persen dengan perdarahan SSR Resiko perdarahan akan mengurangi kehilangan darah yang terjadi.meningkat dengan adanya tindakan invasif yang dilakukan Tindakan Pembedahan Lainnya Adanya fibrinolisis lokal pada area prostat merupakan faktor predisposisi terjadinya perdarahan segera dan tertunda pada pasien yang dilakukan pembedahan urologi. Di dalam urin dan jaringan traktus genitourinarium terdapat banyak aktivator plasminogen.

2798 HEMOSTASIS DAN TROMBOSISKondisi Herediter konversi menjadi plasmin, seluruh a2-AP akan dikonsumsiPasien dengan defek herediter a2-AP maupun PAI-1 jarang dan plasmin bebas akan timbul dalam darah.dilaporkan dengan perdarahan serius. Konsentrasi fibrinogen yang masih bertahan, bergunaLABORATORIUM sebagai petunjuk beratnya proses fibrinolisis yang terjadi, dengan catatan kita telah menyingkirkan penyebabPada tabel 2 terdapat beberapa uji laboratorium yang hipofibrinogenemia yang lainnya. Fibrinolisis sistemikmengalami gangguan pada fibrinolisis sistemik. Masa berat biasanya dikaitkan dengan kadar fibrinogen yanglisis euglobulin menggambarkan adanya plasmin yang turun, sebagai contoh kadar fibrinogen yang turun daribersirkulasi atau aktivator plasminogen, suatu uji 350 menjadi 100 mg/dL atau bahkan lebih rendah lagistandar untuk penyaringan kelainan hemostatik yang setelah pengobatan trombolitik jangka pendek denganmerefleksikan adanya defisiensi faktor pembekuan dan streptokinase pada trombosis arteri koroner akut. Satudisfungsi trombosit, dan uji FDP yang berguna untuk pertimbangan yang dilakukan pada pengukuran kadarmenilai adanya proses proteolisis fibrinogen atau fibrin. fibrinogen pada setting pengobatan dengan trombolitikMasa lisis euglobulin dikerjakan dengan membuat bekuan aktif adalah tabung koleksi darah seharusnya berisidari plasma yang bebas penghambat fibrinogen dalam penghambat spesifik untuk aktivitas fibrinolitik gunatabung uji. Kemudian diamati setelah 60 menit untuk m e n c e g a h f i b r i n o l i s i s in vitro dan k a d a n g - k a d a n gmenilai kecapatan lisis bekuan. Karena uji ini cukup dikelirukan dengan kadar fibrinogen yang rendah.sensitif, maka uji positif (lisis terjadi <60 menit) tidakmenggambarkan bahwa perdarahan klinis yang terjadi PENGELOLAANoleh karena fibrinolisis sistemik. Immunoassays bergunauntuk menilai kompleks plasmin-antiplasmin (PAP). Selama Meskipun tidak selalu memungkinkan, pengobatanpengobatan trombolitik, kadar PAP menggambarkan penyakit dasar yang bertanggung jawab atas timbulnyapembuatan plasmin, meskipun asay ini belum dilakukan koagulopati merupakan pendekatan yang terbaik saat ini.di laboratorium klinis secara rutin. Sebagai contoh, pengobatan leukemia promielositik akut dengan menghilangkan sel-sel yang membuat aktivatorTabel 2. Uji Laboratorium pada Fibrinolisis plasminogen. Jika timbul perdarahan selama pengobatan trombolitik, penghentian infus seharusnya dilakukanProses Uji Abnormal karena waktu paruh obat trombolitik ini sangat singkat (5 sampai 30 menit) dan mereka cepat hilang dari sirkulasi.Circulating plasminogen Euglobulin lysis timeactivators or plasmin Aktivitas t-PA Jika fibrinolisis sistemik yang timbul ringan dan kronis, Kompleks plasmin maka pengobatan dengan anti-fibrinolitik khusus tidak plasmin anti- diperlukan. Sebagai contoh, pasien dengan penyakit hati lanjut dan masa lisis euglobulin yang pendek tanpaProteolisis faktor pem- PT perdarahan. Meskipun fibrinolisis yang terjadi lebih beratbekuan oleh plasmin APTT dan terdapat perdarahan, penggantian dengan produk Fibrinogen darah guna mengkoreksi defek koagulasi dan trombosit Faktor V dan VIII sering diperlukan. Transfusi plasma beku segaryang berisi faktor pembekuan dan a2-AR kriopresipitat yang berisiDefek fungsi trombosit Waktu perdarahan fibrinogen dan faktor VIII, dan transfusi trombosit akanLisis fibrin membantu mengkoreksi defek fungsi trombosit. Pada D-Dimer akhirnya, pengobatan anti-fibrinolitik dengan epsilon- TCT aminocaproic acid atau asam traneksamat mungkin dapat menolong pada beberapa pasien, namun hati-hati olehKonsumsi reaktan fibrino- Plasminogen karena kemungkinan timbulnya risiko komplikasi trombosis.litik a2-antiplasmin Sering sulit untuk membedakan fibrinolisis primer dan Plasmin activator inhibitor- 7 sekunder. Pada fibrinolisis sekunder, sebenarnya proses fibrinolisis ini bersifat protektif. Pengobatan trombolitik Kadar a2-AP yang rendah merupakan indikator pada kasus dengan komplikasi perdarahan harus hati-hati,adanya fibrinolisis ekstensif a2-AP memiliki afinitas yang pertimbangkan beratnya risiko re-trombosis koroner atautinggi dengan plasmin, sehingga adanya plasmin bebas miokard dibandingkan beratnya perdarahan.hanya terjadi setelah a2-AP habis dikonsumsi. Adanya2 | J M plasminogen dalam plasma akan diikat oleh 1 |aMa2-AP Jadi, jika lebih dari separuh plasminogen akan di


Like this book? You can publish your book online for free in a few minutes!
Create your own flipbook