53. Senyawa Hematopoietik

SEI\IYA\UTIA HEMAIO P O IETI KFaktor Pertumbuhan, Mineral, dan Vitamin askorbat, dan riboflavin) yang memadai, dan defisiensi umumnya menyebabkan anemia terciri, atau, yang lebihMasa hidup sel-sel darah paling dewasa yang terbatas jarang terjadi, kegagalan hematopoiesis secara umum.memerlukan penggantian secara kontinu, suatu proses Perbaikan terapeutik pada kondisi defisiensi yang spesilikyang disebut hematopoiesis. Produksi sel baru harus bergantung pada diagnosis akurat kondisi anemia danmemenuhi kebutuhan basal dan kondisi peningkatan pengetahuan mengenai dosis yang tepat, penggunaanpermintaan. Produksi sel darah merah dapat meningkat>20 kali lipat dalam respons terhadap anemia atau senyawa-senyawa ini daiam berbagai kombinasi, sertahipoksemia, produksi sel darah putih meningkat secara respons yang diharapkan.drastis dalam respons terhadap infeksi sistemik, dan pro-duksi platelet dapat meningkat 10-20 kali lipat ketika I. FAKTOR PERTUMBUHANkonsumsi platelet menyebabkan trombositopenia. HEMAIOPOIETIK Pengaturan produksi sel darah merupakan hal yang FISIOLOGI FAKTOR PERTUMBUHAN Hematopoi- esis keadaan-tunak mencakup produksi lebih dari 200rumit. Sel induk hematopoietik adalah sel sumsum miliar sel darah setiap harinya. Produksi ini diatur secarayang jarang ada yang menunjukkan pembaruan diri ketat dan dapat ditingkatkan beberapa kali lipat saat ke-dan komitmen keturunan, menghasilkan sel-sel yang butuhan meningkat. Organ hematopoietik juga bersifat unik pada fisiologi orang dewasa karena beberapa tipediperuntukkan untuk berdiferensiasi menjadi sembilan sel dewasa berasal dari sejumlah cukup kecil progenitorketurunan sel darah yang berbeda. Untuk hampir semua rnultipoten, yang terbentuk dari sel induk hemato-bagian, proses ini terjadi pada rongga-rongga sumsum poietik pluripoten dalam jumlah yang lebih terbatastengkorak, badan-badan vertebral, panggul, dan tulang lagi. Sel-sel tersebut mampu mempertahankan jumlah-panjang proksimal; proses ini melibatkan interaksi nya sendiri dan berdiferensiasi di bawah pengaruhantara sel induk hematopoietik dan progenitor serta sel- faktor seluler dan humoral untuk menghasilkan selsel dan makromolekul kompleks srroma sumsum, dan darah dewasa dalam jumlah banyak dan beraneka ragamdipengaruhi bleh sejumlah faktor pertumbuhan hemato- (lihat Gambar 53-1).poietik terlarut dan terikat-membran. Sejumlah hormondan sitokin ini telah teridentifikasi dan dildon sehingga Diferensiasi sel induk melibatkan rangkaian tahapanmemungkinkan produksinya dalam jumlah memadaiuntuk penggunaan terapeutik. Aplikasi klinis berkisar yang menghasilkan burst-forming unit (BFIJ) dandari pengobatan penyakit hematologis primer hingga colony-forming unit (CFU) untuk tiap lini sel utama.penggunaan sebagai tambahan dalam pengobaran infeksi Koloni sel-sel yang berbeda secara morfologis terbentukparah dan dalam penatalaksanaan pasien yang menjalani di bawah kendali suatu keadaan faktor pertumbuhankemoterapi kanker atau transplantasi sumsum. tambahan yang tumpang tindih (G-CSF, M-CSF, eritro- Hematopoiesis juga memerlukan persediaan mineral poietin, dan trombopoietin). Proliferasi dan pematang-(contohnya, besi, kobalt, dan tembaga) dan vitamin(contohnya, asam folat, vitamin B,r, piridoksin, asam an CFU untuk tiap lini sel dapat memperkuat produk 883

884 eecIAN XI Obat-obat yang Bekerja pada oarah dan organ-Organ Pembentuk tarah *i*t_*fifij3-_g !BFU-E/CFU-E I ,;ffi\":\"\" \"i*.\"gtkllpi i gd iiGl iiY .. ' Vfrl i Progenitor I i ,\",,/j\,\",*^ ii &*,rlr:* ._,t €..,.. :1'..,!:\"?-\":!.:L+;/!'';\r\",nr3rrir-1.! I.t: u,,--.' i GAMBAR 53.1 Tempat kerja faktor peftumbuhan hematopoietik pada diferensiasi dan pematangan lini se/sumsum. Reservoir sel induk sumsum yang menyokong diri sendiri berdiferensiasi di bawah pengaruh faktor pertumbuhan hematopoietik yang spesifik untuk membentuk berbagai sel hematopoietik dan limfopoietik. Faktor sel induk(slernce//facfor[SCF]), ligan (FL), interleukin-3 (lL-3), danfaktorpenstimulasi kolonigranulosit-makrofag (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]), bersama dengan interaksi sel-sel di sumsum, menstimulasi sel induk untuk membentuk rangkaian bursuorming unit (BFU) dan colony-formrng unif (CFU): CFU- GEMM (granulosit, eristrosit, monosit, dan mEakariosit), CFU-GM (granulosit dan makrofag), CFU-Meg (megakariosit), BFU-E (eritrosit), dan CFU-E (eritrosit), Setelah proliferasi dalam jumlah yang banyak, diferensiasi lebih lanjut distimulasi oleh interaksi sinergis dengan faktor pertumbuhan untuk setiap lini sel utama-faktor penstimulasi-koloni granulosit (granulocyte colony-stimulating factorlG-CSFI), faktor penstimulasi-koloni monosiV makrofag (monocyte/macrophage colony-stimulating factorIM-CSFI), trombopoietin, dan eritropoietin. Tiap faktor ini juga memengaruhi proliferasi, pematangan, dan pada beberapa kasus fungsi lini sel derivatif.sel dewasa yang dihasilkan sebesar 30 kali lipat atau turunan sel yang diberikan jelas tergantung pada faktorlebih, membentuk >1000 sel dewasa dari tiap sel induk spesifik-turunan dan tidak berlebihan, seperti tidakyang terikat. adanya faktor yang menstimulasi progenitor yang sejakFaktor pertumbuhan hematopoietik dan limfopoietik awal terbentuk dikompensasi oleh sitokin yang ber-aktifpada konsentrasi yang sangat rendah dan biasanya limpah, tetapi hilangnya faktor spesifik-turunan menye-memengaruhi lebih dari satu turunan sel yang terikat. babkan sitcipenia spesifik.Sebagian besar berinteraksi secara sinergis dengan faktorlain dan juga menstimulasi produksi faktor pertumbuhan ERITROPOIETINtambahan, suatu proses yang dinamakan jejaring. Faktor-faktor pertumbuhan umumnya memberikan aksi pada Meskipun bukan satu-satunya faktor pertumbuhan yangbeberapa titik dalam proses proliferasi dan diferensiasi bertanggung jawab terhadap eritropoiesis, eritropoietinsel serta pada fungsi sel dewasa. Akan tetapi, jejaring ' merupakan pengatur yang paling penting dalam pro-faktor pertumbuhan yang berperan terhadap semua Iiferasi progenitor yang terikat (CFU-E) dan progeny

BAB 53 Senyawa Hematopoietik 885cepatnya. Jika tidak terdapat eritropoietin, akan selalu Sediaan epoetin alfa yang tersedia mencakup rno-terjadi anemia yang.parah. Eritropoiesis diatur oleh cEN, pRocRrr, dan EXIREX, terdapat sebagai vialsuatu sistem umpan balik yang sangat responsif dengan pemakaian tunggal dengan konsentrasi 2000 hinggasuatu sensor di ginjal mendeteksi perubahan dalam 40000 U/mL untuk pemberian inrravena atau sub-penghantaran O, untuk memodulasi sekresi eritropoi- kutan. Ketika diberikan melalui intravena, epoetin aifaetin. Mekanisme sensor sekarang dipahami pada tingkat dibersihkan dari plasma dengan t1/2 4-8 jam. Akan tetapi, efek terhadap progenitor sumsum dapat cukupmolekuler. Faktor terinduksi-hipoksia (hyp oxia-inducib le bertahan sehingga hanya perlu diberikan tiga kali dalam seminggu untuk mendapatkan respons yang memadai.factor IHIF-l]) merupakan suatu faktor transkripsi Kombinasi dosis mingguan dengan injeksi tunggaljuga dapat mencapai hasil yang secara nyata sama. Tidak adaheterodimer (HIF-1a dan HIF-1p) yang meningkatkan reaksi alergi yang penting telah rerjadi karena pemberianekspresi gen terinduksi-hipoksia yang multipel, seperti intravena ltau iubkutan epoetin alfa, dan-kecuali di-faktor pertumbuhan endotel vaskular dan eritropoietin. sebutkan selanjutnya belum terdeteksi adanya antibodiHIF-1a bersifat labil ahibat hidroksilasi propilnya dan setelah pemakaian jangka panjang.kemudian poliubihuitinasi dan degradasi, ditambah oleh Kini, protein penstimulasi-eritropoiesis yang baruprotein uon Hippel-Lindau (VHL). Selama,kondisi hipoh- (nouel erlthropoiesis-stirnulating protein INESP]) atausia, prolil hidrohsikse bersifat inahtif sehinga memung- darbepoetin alfa (eneNrsr) juga telah disetujui untukkinhan terjadi ahumulasi HIF-la dan mengaktivasi penggunaan klinis pada pasien dengan indikasi yang mirip dengan epoetin alfa. Darbepoetin alfa merupakanekspresi eritropoietint lang selanjutnya menstimulasi bentuk yang termodifikasi secara genetik dari eritro-perkembangan cepat progenitor eritroid. Perubahan poietin dengan. empat asam amino telah termutasiVHL yang spesifik menyebabkan kerusakan sensor-Or, sehingga rantai samping karbohidrat tambahan di-yang ditandai oleh kadar HIF-1a dan eritropoietin yang tambahkan selama sintesisnya, memperpanjang keber-meningkat secara konstitutif, dengan hasil akhir poli- langsungan obat dalam sirkulasi darah hingga -24 jam.sitemia. Eritropoietin diekspresikan terutama pada sel PENGGUNAAN TERAPEUTIK, PEMANTAUAN,interstisial peritubular ginjal. Eritropoietin mengandung DAN EFEK MERUGIKAN193 asam amino, dengan 27 asam amino pertama ter-potong selama sekresi. Hormon terakhir banyak ter- Terapi eritropoietin rekombinan, bersama dengan asupanglikosilasi dan mempunyai bobot molekul -30.000 Da. besi yang memadai, dapat sangat efektif pada sejumlahSetelah sekresi, eritropoietin berikatan dengan reseptor anemia, terutAma yang menyeb'abkan respons eritro- poietik yang buruk. Terdapat hubungan dosls-responsmembran pada progenitor eritroid yang terikat di sum- yang jelas antara dosis epoetin alfa dan peningkatansum dan diinternalisasi. Dengan adanya anemia atau hematokrit pada pasien anefrik. Epoetin alfa efektif dalamhipoksia, sintesis cepat meningkat hingga 100 kali lipat pengobatan anemia fang disebabkan oleh operasi, AIDS,atau lebih, kadar eritropoietin serum meningkat, dan kemoterapi kanker, prematur, dan kondisi inflamasi kroniskelangsungan hidup, proliferasi, serta pematangan sel teftentu. Darbepoetin alfa juga disetujui untuk pengguna- an pada pasien dengan anemia yang disebabkan olehprogenitor sumsum sangat terstimulasi. Umpan balik penyakit ginjal kronis dan sedang dipelajari untuk bebe-lengkung ini dapat diganggu oleh penyakit ginjal, ke- rapa indikasilain.rusakan sum-um, atau defisiensi besi atau vitamin esen- Selama terapi eritropoietin, defisiensi besi absolutsial. Dengan suatu infeksi atau inflamasi, sekresi eritro- atau fungsional dapat terjadi. Defisiensl besi fungsional (yakni, kadar feritin normal, tetapi kejenuhan transferinpoietin, penghantaran besi, dan proliferasi progenitor'semuanya ditekan oleh sitokin inflamatori, tetapi ini rendah) kemungkinan disebabkan oleh ketidakmampuanhanya merupakan sebagian anemia yang dihasilkan; untuk memobllrsasi simpanan besi yang cukup cepatgangguan pada metabolisme besi juga merupakan suatuefek dari efek-efek mediator infamasi pada protein untuk menyokong eitropoiesis yang meningkat. Sebenar-hepatik hepsidin. nya semua pasien pada akhirnya akan memerlukan besi Eritropoietin manusia rekombinan (epoetin alfa) tambahan untuk meningkatkan atau mempeftahankanhampir identik dengan hormon endogen. Pola modi-fikasi karbohidrat pada bentuk rekombinan tersebut kejenuhan transferin hingga kadar yang akan mendukungsedikit berbeda dengan protein aslinya, tetapi perbeda- eritropoiesis terstimulasi secara memadai. Terapi besi tambahan direkomendasikan pada semua pasien yangan ini tampaknya tidak mengubah kinetika, potensi,atau imunoreaktivitas obat. Alan tetapi, pengujianmodern dapat mendeteksi perbedaan ini, yaitu signi-fikansi untuk mendeteksi atlet yang menggunakanproduk rekombinan untuk \"doping darah\".

886 secIAN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk oarahferttin serumnya <100 pg/L atau yang kejenuhan trans- Anemia pada Gagal Ginjal Kronisferin serumnya <20% (ihat selanjutnya). Pasien dengan anemia yang disebabkan oleh penyakit Selama terapi awal dan setelah penyesuaian dosis, ginjal kronis perupakan kandidat ideal untuk terapi epo-kadar hematokrit diukur sekali seminggu (pasien ter- etin alfa. Respons pada pasien pradialisis, dialisis peri-infeksi-HlV dan pasien kanker) atau dua kali seminggu tonial, dan hemodialisis bergantung pada keparahan(pasien gagal ginjal) hingga kadarnya telah stabil pada gagal ginja[ dosis serfa rute pemberian eritropoietin, danrentang target (penetapan dosis pemeliharaan); kadar ketersediaan besi. Pemberian subkutan dipilih karenahematokrit kemudian dipantau pada interval reguler. Jika absorpsl lebih lambat dan jumlah obat yang diperlukanhematokrit neningkat hingga lebih dari 4 poin dalam berkurang sebesar 20-40%.periode 2-minggu, dosls harus diturunkan. Karena waktu Dosis epoefrn alfa sebaiknya disesuaikan untukyang diperlukan untuk eritropoiesis dan t,,, eritrosit, per- mendapatkan peningkatan berlahap pada hematokritubahan hematokfit terjadi jauh setelah penyesuaian selama periode 2-4 bulan hingga Hb akhir 11-12 g/dL. Pengobatan hingga kadar Hb >13 g/dL menunjukkandosis se/ama 2-6 minggu. Dosls darbepoetin harus di- insiden infark miokardial dan kematian yang lebih tinggi.turunkan jika hemoglobin (Hb) meningkat melebihi 1 g/dL Obat ini tidak boleh digunakan untuk menggantikandalam periode 2-minggu karena hubungan tingkat ke- transfusi darurat pada pasien yang memerlukan peng-naikan Hb yang berlebih dengan kejadian kardiovaskular obatan segera pada anemia yang fatal.yang merugikan. Dosrs epoelrn alfa dimulai pada 80-120 U/kg, dibei- Selama hemodialisis, pasien yang menerima epoetin kan secara subkutan, 3 kali/minggu. abat inidapat dibei- kan dengan jadwal sekali seminggu, tetapi obat dalamalfa atau darbepoetin mungkin memerlukan peningkatan jumlah yang agak lebih besar diperlukan.untuk memberi-antikoagulasi. Kejadian tromboembolik yang serius telah kan efek yang ekuivalen. Jika responsnya buruk, dosis harus ditingkatkan secara progresif. Dosis pemeliharaandilaporkan, termasuk tromboflebitis migratari, trombosls akhir epoetin alfa dapat bervariasi dari sedikitnya 10 unit/mikrovaskular, embolisme pulmoner, dan trombosis kg hingga lebih dari300 uni1kg, dengan dosis rata+ata 75 uniUkg, 3 kali/minggu. Anak-anak yang berusia kurang arteri retinal sefta vena temporal dan vena ginjal. Karena dari 5 tahun biasanya memerlukan dosis yang lebih tinggi. Reslslensi lerh adap terapi sering terjadi pada pasien yangrisiko kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi dari mengalami gangguan inflamasi atau defisiensl besl se-terapi eritropoietik dapat disebabkan oleh Hb yang lebih hingga pemantauan ketat terhadap kesehatan umum danflnggi dosis sebaiknya disesuaikan untuk mencegah kondisi besi menjadi penting. Penyebab resisfensl yangkadar Hb 12 g/dL yang berlebihan. Meskipun epoetin Iebih jarang mencakup kehilangan darah samar, defisiensl asam folat, defisiensi karnitin, dialisis yang tidak memadai,alfa tidak menyebabkan efek tekanan langsung, tekanan foksrsrfas aluminium, dan osteitis fibrosa sistika yangdarah dapat meningkat selama fase awal terapi, Eritro-poietin harus ditunda pada pasien penderita hipeftensi d i sebabkan oleh hipe rp arati roidi sme. Efek samping terapi epoetin alfa yang paling seringtidak terkontrol. Pasien dapat memerlukan inisiasi, ataupeningkatan, terapi antihipertensi. Enselopati hipeftensif adalah keparahan hipeftensi, yang terjadi pada 20-30%dan seizure telah terjadi pada pasien gagal ginjal kronis pasien dan paling sering menyebabkan peningkatan cepat pada hematokrit, Tekanan darah biasanya dapatyang diobati dengan epoetin alfa. Insiden seizure dikontrol dengan meningkatkan terapi antihipertensiftampaknya lebih sering terjadi pada 90 hari peftama atau ultrafiltrasi pada pasien dialisis atau dengan mengu-terapi dengan epoetin alfa pada pasien yang sedang rangi dosis epoetin alfa untuk memperlambaf responsmenjalani dialisis (terjadi pada -2,5% pasien) ketikadibandingkan dengan periode 9}-hari berikutnya. Sakit hematokrit.kepala, takikardia, edema, nafas pendek, mual, muntah, Darbepoetin alfa juga disetujui untuk penggunaandiare, nyei pada tempat disuntik, atralgia, dan mialgia pada pasien anemia yang disebabkan oleh penyakitjuga telah dilaporkan berkaitan dengan terapi epoetin ginjalkronis. Dosis awal yang dianjurkan adalah 0,45 pg/alf a. Aplasia sel merah murni yang terjadi karena antibodi kg yang diberikan melalui intravena atau subkutan sekalipenetralisasi terhadap eritropoietin asal telah diamati seminggu, dengan penyesuaian dosis bergantung padapada pasien yang diobati dengan eritropoietin rekombi-nan. Penyebab lain gagalnya respons terhadap eritro- respons. Sepedi epoetin alfa, efek samping cenderungpoietin mencakup penyebab infeksi, inflamasi, atau terjadi ketika pasien mengalami peningkatan konsentrasiproses terjadinya keparahan; hilangnya darah samar;penyakit hematologik yang telah ada (contohnya, tala- Hb secara cepat; peningkatan kurang dai 1 g/dL setiap 2semia, anemia yang sulit disembuhkan, atau gangguanmielodisplastik lain); defisiensi asam folat atau vitamin minggu dianggap aman.B,r; hemolisis; intoksikasi aluminium; fibrosrs su/nsumtul ang; d an oslerfrs fibrosa sistika.

BAB 53 Senyawa uematopoietik 887Anemia pada Pasien AIDS asam amino yang diproduksi di ragi. Kecuali substitusi Leu pada posisi 23 dan berbagai tingkat glikosilasi, sar-Terapi epoetin atfa disetujui untuk pengobatan pasien gramostim identik dengan GM-CSF manusia endogen.terinfeksi-H|V, terutama mereka yang menjatani terapizidovudin. Respons yang sangat baik terhadap dosis - Efek terapeutik utama sargramostim adalah untuk men-100-300 U/kg, diberikan melalui subkutan tiga kali se-minggu, biasanya terlihat pada pasien dengan anemia stimulasi mielopoiesis. Aplikasi klinis awal sargramostimyang diind uksi ol eh -zid ov ud i n. adalah pada pasien yang menjalani transplanrasi sum- sum tulang otolog. Dengan memperpendek durasiAnemia Terkait.Kanker neutropenia, morbiditas transplantasi sangat berkurang tanpa perubahan pada kelangsungan hidup jangkaTerapiepoetin alfa, 150 U/kg 3 kali/minggu atau 450-600 panjang atau risiko menginduksi kambuhan awal prosesU/kg sekali seminggu, dapat mengurangi kebutuhan ganas.transfusi pada pasien kanker yang menjalani kemoterapi Peranan terapi GM-CSF pada transplantasi cangkok-ketika kadar Hb turun di bawah 10 g/dL. Untuk anemia an kurang jelas. Efeknya pada pemulihan neutrofilyang terjadi karena keganasan hematologis, eritropoietin kurang nyata pada pasien yang menerima pengobatan profilaktik untuk penyakit grafi-uersus-hr-rt (G\,/HD),rekombinan bermanfaat pada pasien dengan sindrommielodisplastik tingkat-rendah. Kadar eritropoietin serum dan studi telah gagal menunjukkan efek penting pada dasar dapat membantu memprediksi respons; sebagian mortalitas penerima transplantasi, kelangsungan hidup jangka panjang, munculnya GVHD, atau kekambuhan besar pasien dengan kadar darah lebih dari 500 U/L cenderung tidak merespons terhadap semua dosls obaf. penyakit. Akan tetapi, terapi ini dapat meningkatkan Sebagian besar pasien yang diobati dengan epoetin atfa mengalami kemajuan pada anemia, perasaan lebih kelangsungan hidup pada pasien transplantasi yang me- sehat, dan kualitas hidup. Peningkatan rasa sehat ini, ter- nunjukkan kegagalan cangkok dini. Terapi ini juga di- utama pada pasien kanker, mungktn bukan hanya karena gunakan untuk memobilisasi sel progen nor CD34\" pe ningkatan hematokit. untuk pengumpulan sel induk darah perifer (peripheral blood stem cell IPBSC)) untuk transplantasi setelah Laporan kasus telah menunjukkan efek langsung epoetin alfa dan darbepoetin alfa pada sfrmu/asl se/ kemoterapi mieloablatif Sargramostim telah digunakan tumor, suatu kemungkinan yang sedang dievaluasi oleh untuk memperpendek periode neutropenia dan menu- Food and Drug Administration (FDA) AS dan memelukan runkan morbiditas pada pasien yang menerima kemo-perhatian yang seius. terapi kanker secara intensif. Obat ini juga menstimulasi. Operasi mielopoiesis pada beberapa pasien dengan neutropenia siklik, mielodisplasia, anemia aplastik, atau neurropenia Epoetin alfa telah digunakan sebelum operasi untuk terkait-AIDS.mengobati anemia dan mengurangi kebutuhan transfusi. Sargramostim (teunNe) diberikan melalui injeksi subkutanPasien yang menjalani prosedur oftopedik dan jantung atau infus intravena lambat pada dosis 125-500 1tg/mr/elektif teldh diobati dengan 150-300 U/kg epoetin alfa hari. Kadar GM-CSF dalam plasma meningkat cepatsekali sehari selama 10 hari sebelum operasi, pada hari setelah injeksi subkutan dan kemudian menurun denganoperasi, dan selama 4 hai setelah operasi. Hal ini dapatmemperbaiki anemia praoperasi dengan keparahan t,r 2-3 jam. Dengan inisiasi terapi, terdapat penurunansedang (yaitu hematokrit 30-36%) dan mengurangi ke- sementara pada jumlah leukosit absolut yang disebabkanbutuhan tran,sfusi. oleh marginasi atau sekuestrasi pada paru-paru. Halini diikuti oleh kenaikan pada jumlah leukosit yang ber-FAKTOR PERTUMBUHAN MIELOID gantung-dosis dan dwifase selama 7-10 hari berikutnya. Saat obat dihentikan, jumlah leukosit kembali ke dasarFaktor pertumbuhan mieloid dihasilkan secara alamiah dalam 210 hai, Ketika GM-CSF dibeikan dalam dosisoleh sejumlah sel yang berbeda, termasuk fibroblas, sel yang lebih rendah, respons yang terjaditerutama neutro-endotel, makrofag, dan sel T (Gambar 53-1). Faktor- ftlik, sedangkan monositosrs dan eosrnofilia teramatifaktor ini aktifpada konsentrasi yang sangar rendah dan pada dosls yang lebih besar. Setelah transplantasi selbekerja melalui reseptor membran pada superfamili induk hematopoietik atau kemoterapi inteniif, sargra- mostim diberikan setiap hari selama peiode neutropeniareseptor sitokin untuk mengaktivasi jalur transduksi maksimum hingga kenaikan jumlah granulosit yang ber-sinyalJAI(STAT. tahan teramati. Dosls yang lebih tinggi menyebabkan efek samping yang lebih nyata, termasuk nyeri tulang, FAKTOR PENSTIMULASI.KOLONI GRANULOSIT- malaise, gejala sepefti flu, demam, diare, dispnea, danMAKROFAG (GM-CSF) GM-CSF manusia rekombi-nan (sargramostim) merupakan glikoprotein dengan 127 ruam. Pasien yang sensitif menunjukkan reaksi akut

888 secIAN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk oarah tL-3 Makrofag dan memperpendek lama siklus secara memadai untukM.CSF mencegah kekambuhan infeksi bakteri. Terapi filgrastim \ dapat menaikkan jumlah neutrofil pada beberapa pasien \ ' dengan mielodisplasia atau kerusakan sumsum (misal-GAMBAR 53-2 lnteraksi sitokin-se/. Makrofag, sel T, sel B, dan sel induk nya, anemia aplastik dengan tingkat keparahan sedang atau infiltrasi tumor pada sumsum). Neutropenia padasumsum berinteraksi melalui beberapa sitokin (lL-1, lL-2, lL-3 lL-4, IFN pasien AIDS yang menerima zidovudin juga dapat di- pulihkan sebagian atau seluruhnya. Filgrastim secara[interferon]-y, GM-CSF, dan G-CSF) sebagai respons terhadap tantangan rutin digunakan pada pasienyang menjalani pengumpul-bakteri atau antigen asing. an PBSC untuk transplantasi sel induk. Hal ini memicu pelepasan sel progenito r CD34. dari sumsum, menu- runkan jumlah pengumpulan yang diperlukan untuk transplantasi. Lebih lanjut, PBSC yang digerakkan oleh filgrastim lebih memperlihatkan kemampuan cangkok- an dengan cepat. Pasien yang ditransplantasi oleh PBSC memerlukan beberapa hari transfusi platelet dan sel darah merah dan durasi rawat inap yang lebih singkat daripada pasien yang menerima transplan sumsum tulang otolog. pada dosis peftama, ditandai oleh kulit memerah, hipo- Filgrastim diberikan melalui injeksi subkutan atau infus tensi, mual, muntah, dan dispnea, dengan penurunan intravena selama sedikitnya 30 menit pada dosis 1-20 pada kejenuhan 02 afteri akibat sekuetrasi granulosit lJg/kg/hari. Dosis lazim awal pada pasien yang meneima pada sirkulasi pulnoner. Dengan pemberian yang diper- kemoterapi mielosupresif adalah 5 pg/kg/hari. Kecepatan dislrlbusi dan bersihan dari plasma (t,,, -3,5 jam) mirip Iama, beberapa pasien dapat mengalami sindrom ke- untuk kedua rute pemberian. Sama dengan terapi GM- CSF, filgrastim yang diberikan setiap hari setelah trans- bocoran kapiler, dengan edema perifer dan efusi pleural plantasi sel induk hematopoietik atau kemoterapi kanker intensif meningkatkan produksi granulosit dan mem- dan perikardial. Efek samping serius lainnya mencakup perpendek periode neutropenia parah. Hitungan darah yang sering harus dicapai untuk menentukan efektivitas aritmia supraventrikel sementara, dispnea, dan kenaikan pengobatan dan menentukan penyesuaian dosis. Pada pasien yang menerima kemoterapi kanker mielosupresif kreatinin serum, bilirubin, dan enzim hepatik, intensif , pemberian G-CSF seflap hari selama 14-21 hari atau lebih mungkin diperlukan untuk memulihkan neutro. FAKTOR PENSTIMULASI.KOLONI GRANULOSIT penia. Dengan kemoterapi yang kurang intensif, terapir(Goc-CnSnF) )mGe-rCuSpaFkmanangulsikiaoprerkootmeibnindanenfglgarnasIt7im5(Nasraum- kurang dari 7 hai dapat memadai. Pada pasien AIDS yang diobati dengan zidovudin atau pasien denganamino yang dihasilkan di Escherichia coli. Tidak seperti neutropenia siklik, terapi G-CSF kronls seing diperlukan.G-CSF alami, senyawa ini tidak terglikosilasi dan Reaksi merugikan terhadap filgrastim meliputi nyerimemiliki ujung-N tambahan Met. Kerja utama fil- tulang ingan-hingga-sedang pada pasien yang menerimagrastim adalah stimulasi CFU-G untuk meningkatkan dosls flnggi se lama periode yang berkepanjangan, reaksiproduksi neutrofil (Gambar 53-2). Senyawa ini juga kulit lokal setelah injeksi subkutan, dan vaskulitis penekro- tisasi kutan jarang terjadi, Pasien dengan riwayat hiper- meningkatkan fungsi fagositik dan sitotoksik neutrofil. sensifivifas terhadap protein yang dihasilkan oleh E. coli tidak boleh diberikan obat ini. Granuloslfosis yang nyata, Filgrasiim efektif pada pengobatan neutropenia dengan jumlah >100.000/pL, dapat terjadi pada pasienparah setelah rransplantasi sel induk hematopoietik yang meneima filgrastim selama periode waktu yangotolog dan kemoterapi kanker dosis-tinggi, Seperti panjang. Splenomegali ringan-hingga-sedang telah ter- amati pada pasien dengan terapi jangka panjang. CV-CSF, fi lgrastim memperpendek periode neutropeniaparah dan mengurangi morbiditas yang disebabkan G - C S F man us ia rekom b i nan ter p egilasi p egfilgra s t i moleh infeksi bakteri dan fungi. Ketika digunakan sebagai (Nrur-esre) dihasilkan dari konjugasi gugus polietilen'bagian regimen kemoterapi intensif, senyawa ini dapatmenurunkan frekuensi rawat inap akibat neutropeniademam dan terganggunya protokol kemoterapi; dampakpositif pada kelangsungan hidup belum terbukti.G-CSF juga efektif pada pengobatan neutropeniakongenital parah. Pada pasien dengan neutropeniasiklik, terapi G-CSF akan meningkatkan kadar neutrofil

BAB 53 Senyawa Hematopoietik 889glikol (20 kDa) pada residu ujung-l/ Met pada gliko- clte growth and deuelopment factor [THuMGDF]), di- modifikasi secara kovalen dengan polietilen glikol untukprotein G-CSF yang dihasilkan di E. coli. Bersihan meningkatkan t,,, sirkulasi. Yang kedua adalah polipep- tida panjang-penuh yang disebut trombopoietin manu-pegfilgrastim oleh filtrasi glomerulus sedikit sehingga sia rekombinan (recombinant human tltrombopoietinmembuat bersihan yang diperantarai oleh neutrofilmerupakan {ute eliminasi utama. Akibatnya, tl12pegfil- [rHuTPO]).grastim yang bersirkulasi lebih lama daripada filgrastim, Hasil dengan senyawa-senyawa ini telah bercampur.menyebabkan durasi kerja yang lebih lama dan pem-berian dosis yang lebih jarang. Dosis pegfilgrastim yang Pada pasien kanker, terapi trombopoietin manusiadianjurkan adalah 6 mg diberikan melalui subkutan. rekombinan telah menurunkan durasi trombositopeniaFAKTOR PERTUMBUHAN parah dan kebutuhan transfusi platelet. Di pihak lain,TROMBOPOIETIK pada pasien yang diobati selama 7 hari dengan terapi standar untuk leukemia akut, penambahan trombo- INTERLEUKIN-11 Interleukin-11 adalah sitokin 23kDa yang menstimulasi hematopoiesis, perturnbuhan poietin rekombinan tidak dapat mempercepat perbaikansel epitel usus, dan osteoklastogenesis dan menghambat platelet.adipogenesis. IL-l I meningkatkan pematangan mega- II. OBAT-OBATYANG EFEKTIF PADAka riosit. Interleukin-1 1 manusia rekombinan opreluekin (Nnu' DEFISIENSI BESI DAN ANEMIA HIPOKROMIK I-AINtvrnce) merupakan derivat bakteri, polipeptida 19 kDayang tidak mempunyai residu ujung amino Pro dan BESI DAN GARAM BESItidak terglikosilasi. Protein rekombinan memiliki t,,, 7jam setelah injeksi subkutan. Pada subjek normal, pem- Defisiensi besi merupakan penyebab nutrisi anemia yang paling umum pada manusia. Hal ini dapat di-berian oprelvekin setiap hari menghasilkan resPons sebabkan oleh asupan besi yang tidak memadai, mal- absorpsi, kehilangan darah, atau kebutuhan yangtrombopoietik dalam 5-9 hari. meningkat, seperti pada kehamilan. Ketika menjadi parah, defisiensi besi menyebabkan anemia mikrositik Obat ini diberikan pada 25-50 pglkglhari secara hipokromik yang khas. Besi rrierupakan komponen mioglobin yang penting; enzim heme seperti sitokrom,subkutan. Oprelvekin disetujui untuk penggunaan pada katalase, dan peroksidase; dan enzim metalofavopro-pasien yang menjalani kemoterapi untuk kondisi ke- tein, termasuk xantin oksidase dan enzim mitokondriaganasan nonmieloid yang menunjukkan trombosito- a-gliserofosfat oksidase, Defisiensi besi dapat meme-penia parah (jumlah platelet <20.0001pL) pada siklus ngaruhi metabolisme pada otot yang tidak bergantungawal kemoterapi yang sama dan diberikan hingga pada efekanemiadalam penghantaran Or, kemungkinanjumlah platelet > 100.000/ pL. Komplikasi utama terapi akibat penurunan aktivitas enzim mitokondria yang bergantung-besi. Defisiensi besi jugatelah menimbulkanadalah retensi cairan dan gejala jantung yang terkait, masalah perilaku dan pembelajaran pada anak-anak,seperti takikardia, palpitasi, edema, dan pemendekan abnormalitas pada metabolisme katekolamin, dan gang-napas; hal ini merupakan perhatian penting pada pasien guan produksi panas.manula dan sering memerlukan terapi kombinasi de-ngan diuretik. Retensi cairan berbalik pada penghentian METABOLISME BESI Simpanan besi di tubuhobat, tetapi status volume harus dipantau secara hati=hati pada pasien manula, pasien dengan riwayat gagal (Tabel 53-l) dibagi antara senyawa yang mengandungjantung, atau pasien dengan efusi perikardial ataupleural atau asites yang telah ada sebelumnya. Juga besi esensial dan besi yang berlebih, yang ditahan didilaporkan pandangan kabur, ruam di tempat injeksi tempat penyimpanan. Hb (bobot molekul, 54.500), mengandung 4 atom besi/molekul, berjumlah 1,1 mgatau eritema, serta parestesia. besi/mililiter sel darah merah. Bentuk lain besi esensial TROMBOPOIETIN Trombopoietin adalah glikopro- meliputi mioglobin dan berbagai enzim heme dantein (45-75l<Da,332 asam amino) yang dihasilkan oleh enzim nonheme bergantung-besi. Feritin adalah kom-hati, sel stroma sumsum, dan banyak organ lain serta pleks simpanan protein-besi yang terdapat sebagaimerupakan regulator utama produksi platelet. Dua molekul individual atau sebagai agregat. Apoferitinbentuk trombopoietin rekombinan telah dibentuk.Salah satunya adalah versi percabangan polipeptida asal, memiliki bobot molekul -450 dan terdiri dari 24yang disebut faktor pertumbuhan dan pembentukanmegakariosit manusia rekombinan (human megaharyto' subunit polipeptida yang membentuk kerangka luar

890 secIAN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan Organ-organ Pembentuk DarahTabel 53.1 pada sel retikuloendotelium saat prekursor sel darah merah yang cacat menjadi rusak; hal ini disebut sebagaiKandungan Besi dalam Tubuh eritropoiesis inefebtif, Laju pergantian besi pada plasma dapat berkurang hingga setengahnya atau lebih disertai mg/kg berat badan aplasia sel darah merah, dengan semua besi yang di- arahkan pada hepatosit untuk penyimpanan. Pria Wanita Sifat khas metabolisme besi adalah tingkat per-Eesl Esensial 11 16 Iindungan simpanan dalam tubuh.' Hanya I0o/o dari Hemoglobin 5 total menghilang per tahun pada pria normal, yakni -1 Mioglobin dan enzim 6 4 mg/hari. Dua pertiga besi ini diekskresikan dari saluran 4IJ1 GI sebagai sel darah merah terekstravasasi, besi padaSimpanan besi 50 JI empedu, dan besi pada sel mukosa tereksfoliasi. Seper-Total tiga lainnya mencakup sejumlah kecil besi pada kulityang mengelilingi ruang pinyimpanan untuk poli- yang terluka dan di urine. Kehilangan besi tambahannukleus hidrat feri oksida fosfat. Lebih dari 30% bobot terjadi pada wanita akibat menstruasi; kehamilan dan laktasi bahkan memerlukan lebih banyak lagi asupanferitin dapat merupakan besi (4000 atom besi per besi (Tabel 53-2). Penyebab kehilangan besi lain men- cakup donor darah, penggunaan obat antiinfamasimolekul feritin). Aglegat feritin, yang dikenal sebagai yang menyebabkan perdarahan dari mukosa lambung, dan penyakit GI dengan perdarahan yang terkait.ltemosiderin dan terlihat oleh mikroskop cahaya, ber- KEBUTUHAN BESI DAN KETERSEDIAAN BESI DALAMjumlah kira-kira seperdga penyimpanan normal. MAKANAN KebutuhanbesiditentukanolehkehilanganDua tempat utama penyimpanan besi adalah sistem fisiologis wajib dan kebutuhan yang diperlukan olehretikuloendotelium dan hepatosit. pertumbuhan. Oleh sebab itu, pria dewasa hanyaPertukaran besi secara internal dilakukan oleh *i:Sl DATAM L,{,SK,qN.qlliprotein plasma transferin. Glikoprotein-f ,le kDa ini 14,4 mglhari Besi di-memiliki 2 tempat ikatan untuk besi feri. - 6 mg/1.000 kkalhantarkan dari transferin ke tempat intraseluler melalui Ireseptor transferin spesifik pada membran plasma. YKompleks besi-transferin berikatan pada reseptor, dan h4uKssA usii$kompleks terner diarirbil oleh endositosis yang di- Absorpsi - 1 mg/hariperantarai oleh reseptor. Besi kemudian berdisosiasi Ipada kompartemen vesikular intraseluler dan bersifat Yasam (endosom), dan reseptor mengembalikan apo-transferin ke permukaan sel, tempat senyawa tersebutakan dilepaskan ke dalam lingkungan ekstraseluler. Selmengatur ekspresi reseptor transferin dan feritin intra-selulernya sebagai respons terhadap persediaan besi.Sintesis apoferitin diatur secara pasca-transkripsi oleh 2protein pengikat sitoplasmik (IRP-I dan IRP-2) dan- elemen pengatur-besi pada mRNA-nya (IRE). Aliran besi melalui plasma adalah 30-40 mglhafipada orang'dewasa (sekitar 0,46 mglkg berat badan).Sirkulasi internal utama besi melibatkan eritron dan selretikuloendotelium (Gambar 53-3). Sekitar 800/o besi di I \ I -i-','ililhffil-plasma mengalir ke sumsum eritroid untuk disusun il_;;J;:#;;fft;,lo_,\\ |I :o,s,i\",imenjadi eritrosit baru; hal ini biasanya bersirkulasi tselama -120 hari sebelum dikatabolisme oleh sistemretikuloendotelium. Pada waktu itu, bagian besi segera \ 7'\"'\ |pergantian.tiap hari re-mO ,rr\",\"ronlo* ,-*,r,*kembali ke plasma yang terikat pada transferin, sedang-kan bagian lain masuk ke dalam simpahan feritin pada *r'ur.).1'\".,;;,;sel retikuloendotelium dan dikembalikan ke sirkulasi 25 mg/hari dari eritronsecara lebih bertahap, Dengan abnormalitas pada pe-matangan eritrosit, bagian utama dalam besi yang di- GAMBAR 53-3 Jalur metabolisme besi pada manusia (ekskresi tidakasimilasi oleh sumsum eritroid dapat cepat terlokalisasi ditampilkan).

BAB 53 SenyawaHematopoietik 891Tabel 53-2 bilitas besi di dalam makanan. Besi heme, yang hanya berjumlah 60/o dalam besi pada makanan, jauh lebihKebutuhan Besi untuk Kehamilan tersedia dan diabsorpsi tanpa bergantung komposisi makanan; besi heme mewakili 30% besi yang diab- Rata-rata, mg Rentang, mg sorpsi.Kehilangan besi eksternal 170 150-200Penambahan massa sel darah merah 450 200-600 Bagian nonheme sangat menunjukkan jumlah besiBesi pada janin 270 200-370 dalam makanan terbesar yang dikonsumsi oleh masya-Besi di plasenta dan kordata rakat yang tidak mampu secara ekonomi. Pada makananKehilangan darah pada persalinan 90 30-1 70 vegetarian, besi nonheme diabsorpsi sangat burukKebutuhan total- 150 90-310 karena kerja inhibitori berbagai komponen matr<anan,Nilai pada kehamilant 980 580-1340 terutama fosfat. Asam askorbat dan daging memper- 680 440-1050 mudah absorpsi besi nonheme. Askorbat membentuk kompleks dengan dan/atau mereduksi besi feri menjadi-Tidak termasuk kehilangan darah pada saat persalinan, fero. Daging mempermudah absorpsi besi denganlBesi yang hilang dari ibu; tidak termasuk penambahan massa sel darah menstimulasi produtr<si asam lambung; efek-efek lain juga dapat terlibat. OIeh sebab itu, penilaian terhadapmerah. besi dalam makanan yang tersedia harus mencakup jumlah besiyang diingesti dan perkiraan ketersediaannyamemerlukan 13 pglkglhari (-l mg besi), sedangkan (Gambar 53-4).wanita yang menstruasi memerlukan -21 pglkglhai DEFISIENSI BESI Defisiensi besi merupakan gang-(-1,4 mg). Pada dua trimester terakhir kehamilan, guan nutrisi paling umum, dan menyebabkan perubah-kebutuhan meningkat hingga -80 Vglkglhari (J-6 rng), an progresif pada eritropoiesis yang ditunjukkan padadan bayi memerlukan sejumlah kebutuhan yang sama Gambar 53-5. Prevalensi anemia defisiensi besi di ASkarena pertumbuhan mereka yang cepat. Kebutuhan adalah l-4o/o,bergantung pada status ekonomi populasi.ini (Thbel 53-3) sebaiknya dipertimbangkan karena ber- Pada negara berkembang, hingga 20-40o/o bayi danhubungan dengan jumlah besi dalam makanan yang wanita hamil dapat mengalami defisiensi besi. Ke-tersedia untuk absolpsi. seimbangan besi yang lebih baik telah dihasilkan dari Pada negara maju, makanan orang dewasa normal penggunaan tepung yang diperkaya nutrisi, penggunaanmengandung sekitar 6 mg besi per 1000 kalori, menye- formula yang diperkaya besi untuk bayi, dan peresepan suplemen besi dalam obat-obatan selama kehamilan.diakan asupan harian rata-rata bagi pria dewasa antara12 dan 20 mg dan bagi wanita dewasa antara 8'dan 15 Anemia defisiensi-besi dihasilkan dari asupan beii dalam makanan yang tidak memadai untuk memenuhimg. Makanan dengan kandungan besi tinggi (>5 kebutuhan normal (defisiensi besi nutrisi), kehilanganmg/100 g) mencakup daging organ seperti hati dan darah, atau gangguan absorpsi besi. Sebagian besarjantung, ragi bir, kecambah gandum, kuning telur, defisiensi besi nutrisi pada AS bersifat ringan. Defisiensi besi yang lebih parah biasanya merupakan akibat ke-tiram, dan kacang-kacangan kering serta buah-buahan hilangan darah, dari saluran GI, atau pada wanita, dari uterus. Gangguan absorpsi besi dari makanan palingtertentu; makanan rendah besi (< 1 mg/ I 00 g) mencakupsusu dan produk susu serta sebagian besar sayuran yangtidak berwarna hijau. Besi juga dapat bertambah ketikamakanan dimasak pada panci besi. Meskipun kandungan besi dalam makanan penting,signifikansi nutrisi yang lebih besar adalah bioavaila-Tabel 53-3 Ketersediaan Besi pada Makanan Faktor Keamanan, besi/Asupan dan Absorpsi Besi Harian Kebutuhan Besi, mg/kg mg/kgBuruk-Makanan Baik, kebutuhan yang tersediaSubjek 6t 33-66 0,5-1Bayi 48-96 2-4Anak-anak 22 30-60 1,5-3Remaja (pria) 21 30-60 1,5-3Remaja (wanita) 20 26-52 2-4Dewasa (pria) IJ 1 8-36 1-2Dewasa (wanita) 21 1 8-36 0,22-0,45Kehamilan pertengahan-hingga-akhir 80

892 secnN xl obat-bbat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk Darah omg naikkan lagi risiko defisiensi besi. Anak remaja perem- puan beiada dalam risiko tinggi; asupan besi dalamO) o\ 1 makanan untuk sebagian besar anak perempuan ber-sb.O- Co) usia 11-18 tahun tidak cukup memenuhi kebutuhan .o 250 mg mereka.Oth-cc 1 -Q' 500 mg Pengobatan Defisiensi Besi€P 1000 mg PRINSIP TERAPEUTIK UMUM Respons anemia defi- Ketersediaan besi nonheme siensi-besi terhadap terapi besi dipengaruhi oleh bebe- rapa faktor, termasuk keparahan anemia, kemampuanGAMBAR 53-4 Efek status besi pada absorpsi besi nonheme dalam pasien untuk menoleransi dan mengabsorpsi besi dalammakanan. Persentase besi yang diabsorpsi dari makanan dengan bentuk obat-obatan, dan adanya gangguan komplikasi lain. Efektivitas terapeutik paling baik ditentukan me-bioavailabilitas rendah, sedang, dan tinggi pada individu yang simpanan lalui peningkatan yang dihasilkan dalam tingkat pro-besinya 0,250, 500, dan 1000 mg ditunjukkan. duksi sel darah merah. Besarnya respons sumsum rer-sering disebabkan oleh gastrektomi parsial atau malab- hadap terapi besi sebanding dengan keparahan anemiasorpsi dalam usus halus. Akhirnya, terapi eritropoietin (tingkat stimulasi eritropoietin) dan jumlah besi yangdapat rnenyebabkan defisiensi besi fungsional. dihantarkan ke prekursor sumsum. Defisiensi besi pada bayi dan balita dapat menye- Kemampuan pasien untuk menoleransi dan meng-babkan gangguan perilaku dan dapat menganggu per- absorpsi besi dalam obat-obatan merupakan faktortumbuhan, efek yang tidak dapat sepenuhnya bersifat utama dalam menentukan tingkat respons terhadapreversibel. Defisiensi besi pada anak-anak juga dapat terapi. Usus halus mengendalikan absorpsi, dan denganmenyebabkan kenaikan risiko toksisitas timbal akibat dosis besi oral yang meningkat, membatasi ambilanpica (keinglnan memakan bahan-bahan bukan nutlisi) besi. Hal ini memberikan batasan alami dalam seberapadan kenaikan absorpsi logam berat. Bayi prematur dan banyak besi yang dapat disuplai melalui terapi oral.berberat badan rendah saat lahir berada dalam risiko Pada pasien anemia defisiensi-besi dengan tingkattertinggi mengalami defisiensi besi, terutama jika keparahan sedang, dosis besi oral yang dapat ditoleransimereka tidak menyusu pada ibunya dan/atau tidak akan menghantarkan, paling banyak, 40-60 mg besilmenerima formula yang diperkaya besi. Setelah berusia hari ke sumsum eritroid. Jumlah ini merupakan jumlah yang memadai untuk tingkat produksi dua hingga tiga2-3 lahun, kebutuhan besi menurun hingga remala, kali lipat dari normal.ketika pertumbuhan yang cepat dikombinasikan de-ngan kebiasaan makan yang tidak teratur dapat me- Gangguan komplikasi juga dapat menganggu res- pons anemia defisiensi-besi terhadap terapi besi. DenganSimpanan Besi Normal Deplesi Besi Eritropoiesis Anemia Besi Eritron Defisien-Besi tqf--. l :F-tTt-::t:= rJ.qlDefisien-Besi ft-f- _l tl -ll.--\"] 0 GAMBAR 53-5 Perubahan secara urut 410 {73], (dari kiri ke kanan) dalam perkenbangan defisr'ensi besi pada orang dewasa. Kotak 1 0-20 bujur sangkar menunjukkan hasil uji ab- normal yang mengindentifikasi tingkat defi- <40 siensi Fe. Fe sumsum RE, hemosiderin reti- kuloendotelium; RBC (red blood cell), sel <10 darah merah. <10 200

BAB 53 Senyawa Hematopoietik 893mengutangi jumlah prekursor sel darah merah, penyakit Tabel 53.4intrinsik sumsum dapat menurunkan respons. Penyakitinflamasi menekan tingkat produksi sel darah merah, Respons Rata.rata Terhadap Besi Oraldengan menurunkan absorpsi besi dan pelepasan reti-kuoendotelium, dan dengan penghambatan langsung Dosis total AbsorpsiyangDiperkirakan Kenaikanhemoglobinterhadap eritropoietin dan prekursor eritroid. Kehilang- (mg Fe/hari)an darah secara kontinu dapat menutupi respons seperti (g/L darah/hari)yang diukur dari pemulihan Hb atau hematokrit. 40 14 0,7 Secara klinis, efektivitas terapi besi paling baik dievaluasi '105 24 25 dengan mengecek respons retikulosit dan kenaikan Hb 195 18 )F 1,4 atau hematokrit. Peningkatan jumlah retikulosit tidak 390 12 45 1,9 teramati selama sedikitnya 4-7 hari setelah terapi dimulai. Kenaikan kadar Hb bahkan memerlukan waktu lebih /,/ lama. Keputusan akan keefektifan terapi tidak boleh diambilhingga 3-4 minggu setelah pengobatan dimulai, menoleransidosis besl yang relatif lebih besar (contoh- ketika kenaikan konsentrasi Hb (2 g/dL dipandang se- nya, 5 mg/kg). Dosls yang digunakan ditentukan dari kerja terapeutik yang diinginkan dan efek merugikan, bagai respons positif, diasumsikan tidak ada perubahan Profilaksis dan defisiensi besl nufnsi ringan dapat di- lain pada sfafus k/inls pasien dapat'memengaruhi per- tangatni dengan dosis sedang. Jika tujuannya adalah baikan dan bahwa pasien belum menjalanitransfusi). pencegahan defslensl besi pada wanita hamil, sebagai contoh, dosls 75-30 mg besi/hari mencukupi untuk me- Jika respons terhadap besi oral tidak memadai, menuhi kebutuhan harian sebesar 3-6 mg pada 2 dragnosis harus dipeftimbangkan kembali. Evaluasi labo- trimester terakhir. Ketika tujuannya adalah untuk meng- ratoium secara menyeluruh harus dijalankan, dan ke- patuhan pasien yang buruk atau adanya penyakit infla- obati anemia defsiensr-besl tetapi kondisinya tidak masi yang timbul secara bersamaan harus dicai. Sumber segera terpenuhi dosls total sekitar 100 mg (35 mg tiga perdarahan yang kontinu sudah pasti harus dicari. Jika kali sehari) dapat mencukupi. tidak ada penjelasan lain yang dapat ditemukan, evaluasi Respons yang diharapkan untuk regimen dosis besl oral yang berbeda ditampilkan pada Tabel 53-4. Efek- kemampuan pasien dalan mengabsorpsi besl oral se- efek ini dimodifikasi oleh keparahan anemia defislensl baiknya dipeftimbangkan. Tidak ada pembenaran untuk 'melanjutkan terapi besi oral selama lebih dari 3-4 minggu besi dan oleh waktu konsumsi besi dalam makanan. Bio- jika respons yang memuaskan tidak tercapai. avaitabilitas besi yang dikonsumsi bersama makanan TERAPI DENGAN BESI ORAL Fero sulftt yang kemungkinan sebesar 33-50% dari subjek yang ber- puasa. Antasid juga menurunkan absorpsi besi jika di-diberikan melalui oral adalah pengobatan pilihan untuk beikan secara bersamaan. Besi selalu lebih baik diberi-defisiensi besi, Garam fero diabsorpsi sekitar tiga kali kan dalarn keadaan perut kosong, bahkan lrka doslsbesi feri, dan perbedaan meningkat pada dosis tinggi. harus diturunkan akibat efek samping Gl. Untuk pasienVariasi garam fero tertentu hanya memiliki sedikit efek yang memerlukan terapi maksimum untuk memicupada bioavailabilitas. respons yang cepat atau untuk menghentikan perdarah- Fero sulfat (rcosot, dll.) merupakan garam terhidras| an yang terus-menerus, besi sebanyak 120 mg dapat di- FeSOo.THrO, yang mengandung 20% besi. Fero fumarai. berikan empat kali sehai. Kecepatan produksi sel darah (rrosrn, dll.) mengandung 33% besi dan cukup larut merah yang tetap tinggi memerlukan suplai besi yang dalam air, stabil, dan hampir tidak berasa. Fero glukonat tidak terganggu, dan dosis oral sebaiknya diberi jarak (rmaoN, dlL) yang mengandung 12% besi, juga diguna- kan pada terapi anemia deflslensl-besl. Kompleks poli- yang sama untuk mempeftahankan konsentrasi besi sakarida-besi (Ntrrnex, dll.), senyawa ferihidit dan yang tinggi secara kontinu di dalam plasma. karbohidrat, memiliki absorpsl yang sebanding. Dos/s efelrtif sediaan ini didasarkan pada kandungan besi Durasi pengobatan diatur oleh kecepatan pemulihan Hb dan keinginan untuk membuat simpanan besl. Ke- Dosis rata-rata untuk pengobatan anemia deflsiensr- besi adalah sekitar 200 mg/hari (2-3 mg/kg/h ai), dibeikan cepatan pemulihan Hb bergantung pada keparahan dalam tiga dosls yang sama sebesar 65 mg. Anak-anak dengan berat badan 15-30 kg dapat mengonsumsl se- anemia. Dengan kecepatan perbaikan hafian 0,2 g Hb/dL fengah dosrs dewasa, sedangkan balita dan bayi dapat seluruh darah, massa sel darah merah biasanya pulih kembalidalam 1-2 bulan. )leh sebab itu, individu dengan Hb 5 g/dL dapat mencapai komplemen normal 15 g/dL kira-kira dalam 50 hai, sedangkan individu dengan Hb 10 g/dL mung4n hanya memerlukan separuh dai waktu tersebut. Pembmtan simpanan besi memerlukan pem- berian besi oral selama berbulan-bulan. Kecepatan

894 secIAN )(I obat-obat yang Bekerja pada Darah dan organ-organ Pembentuk oarah absorpsl menurun drasfis sefe/ah pulih dai anemia, dan tablet terlihat seperti permen Semua sediaan besi harus disimpan pada kemasan botol yang aman dari anak- setelah 3-4 bulan pengobatan, simpanan dapat meningkat anak. dengan kecepatan yang tidak-lebih jauh dai 100 mg/ Tanda dan gejala keracunan parah dapat muncul bulan. Banyak strategi terapi kontinu bergantung pada ke- seimbangan besi di masa mendatang yang diperkirakan. dalam 30 menit setelah ingesti atau dapat tertunda se- Pasien dengan makanan yang tidak memadai mungktn lama beberapa jam. Gejalanya meliputi nyeriperut, diare, atau memuntahkan isi lambung yang mengandung pil memerlukan terapi kontinu dengan dosls besl yang berwarna coklat atau berdarah. Gejala yang lebih diberi rendah. Jika perdarahan telah berhenti, terapi lebih lanjut perhatian khusus adalah pucat afau s/anosis, lelah, tidak diperlukan setelah Hb sudah kembali menjadi mengantuk, hiperuentilasi akibaf asidosls, dan kolaps kardiovaskular. Luka korosif terhadap lambung dapat normal. Jika perdarahan terus belanjut, terapi besi jangka menyebabkan sfenosls pilorik atau luka pada lambung. panjang sang at dii nd ikasikan. Gastroenteritis hemoragi dan kerusakan hati merupakan EFEKYANG TIDAK DIINGINKAN PADA SEDIAAN BESI temuan yang menonjol saal ofopsi. Evaluasi pada anak-ORAL Intoleransi terhadap sediaan besi oral pada inti- anak yang diduga telah mengingesti besi, uji warna ter- hadap besi pada isi lambung dan penentuan segeranya merupakan fungsi sejumlah besi yang terlarut dalamsaluran GI atas dan faktor-faktor fisiologis. Efeksamping konsentrasi besi di plasma dapat dilakukan. Jika konsen-mencakup nyeri ulu hati, mual, rasa tidak nyaman padalambung bagian atas, dan diare atau konstipasi. Kebijak- frasl besi di plasma <63 pm (3,5 mg/L), anak tersebutan yang baik adalah untuk memulai terapi pada dosiskecil, menunjukkan kebebasan dari gejala pada kadar tidak berada pada bahaya. Akan tetapi, muntah sebaiknyatersebut, kemudian meningkatkan dosis secara bertahaphingga mencapai dosis yang diinginkan. Dengan dosis diinduksi ketika terdapat besi di lambung, dan pemeriksa-besi 200 mg per hari dibagi dalam tiga dosis yang sama an dengan sinar-x sebaiknya dilakukan untuk meng-besar, gejala-gqala terjadi pada -25o/o individu yang ev al u a si sej u m Iah pi I r adio-op aque (ti d ak te m b u s si n anx)diobati uersus l3o/o individu yang menerima plasebo; y a ng te rti n g g a/ pada usus h al u s. Ketika konsenfrasi besi dalam plasma melebihi kapasitas ikatan-besi total (63hal ini meningkat hingga -40o/o ketika dosis besi pm; 3,5 mg/L); deferoksamin harus diberikan flihat Bab 65). Syok, dehidrasi, dan abnormalitas asam-basa se-digandakan. Mual dan nyeri perut bagian atas semakin baiknya diobati dengan cara konvensional..Hal yangsering terjadi pada dosis tinggi. Konstipasi dan diare, paling penting adalah kecepatan diagnosis dan terapi.kemungkinan berhubungan dengan perubahan yang Dengan pengobatan efektif sejak dini, moftalitas akibatdiinduksi-besi pada fora bakteri usus, lebih jarang keracunan besi dapat dikurangi 45% hingga -1%.terjadi pada dosis lebih tinggi, demikian juga nyeri ulu TERAPIDENGAN BESI PARENTERAL Ketika terapihati. Jika diberikan dalam bentuk cairan, pasien dapat besi oral gagal, pemberian besi secara parenteral dapatmeletakkan larutan besi pada belakang lidah denganpenetes untuk menghindari noda sementara pada gigi. menjadi alternatif yang efektif. Indikasi umumnya Individu normal tampaknya mengendalikan absorpsi adalah malabsorpsi besi (contohnya, sariawan, sindrombesi meskipun asupannya tinggi, dan hanya individu usus pendek), intoleransi parah terhadap besi oral,dengan gangguan yang menyertai yang memperbesar sebagai suplemen rutin terhadap nutrisi parenteral total,absorpsi besi mengalami bahaya terjadinya kelebihan dan pada pasien yang menerima eritropoietin. Besibesi (hemokromatosis). Akan tetapi, hemokromatosis parenteral juga telah diberikan untuk pasien defisiensi-merupakan gangguan genetik yang relatif sering, terjadi besi dan wanita hamil untuk membuat simpanan besi,pada sekitar 0,5% populasi. seluatu yang akan dicapai dalam waktu berbulan-bulan jika menggunakan rute oral. Tbrapi besi parenteral h4rya KERACUNAN BESI bo leh digunahan hetiha diindikasihan dengan j elas, harena Sejumlah besar garam fero bersifat toksik, tetapi jarang hipersensitiuitas ahut, termasuh reahsi anaflaktih, dapat terjadi kematian pada orang dewasa. Sebagian besar ke- matian terjadi pada anak-anak, terutama antara usia 12 terjadi. Keyakinan bahwa respons terhadap besi paren- dan 24 bulan. Sedikitnya 1-2 g besi dapat menyebabkan teral, terutama besi dehstran, lebth cepat daripada besi kematian, tetapi 2-10 g umumnya teringesti pada kasus- oral sudah mulai diperdebatkan. Sebaliknya pada indi- vidu yang sakit, kecepatan respons Hb ditentukan oleh kasus fatal. Frekuensi keracunan besi berkaitan dengan keseimbangan antara keparahan anemia (kadar stimulus eritropoietin) dan penghantaran besi ke sumsum dari ketersediaannya di peralatan rumah tangga, terutama absorpsi besi dan simpanan besi. Ketika dosis intravena besi delatran yang besar diberikan pada pasien yang suplai yang fersrsa sefe/ah kehamilan. Tablet salut gula berwarna yang banyaktersedia secara komersil membuat

menderita anemia parah, respons hematologis dapat BAB 53 Senyawa Hematopoietik 895melebihi daripada yang terlihat dengan besi oral selama atau nyeri pada punggung atau dada. Ketika dibeikan1-3 minggu, Selanjutnya, respons tidak lebih baik terapi infus dosls-fofa/ dengan rentang pemberian yang jauh injeksi dosis u77 sebaiknya diberikan sebelum tiapdaripada yang terlihat dengan besi oral. infus karena hipersensitivitas dapat terjadi kapan saia. Pasien harus dipantau dengan saksama selama infus Sediaan yang disetujui oleh FDA untuk terapi parenteral untuk tand a-tanda ketidakstabilan kardiovaskular. Reaksi hipersensitivitas yang tertunda juga teramati, terutama mencakup kompleks natrium feri glukonat dalam sukrosa pada pasien dengan aftritis reumatoid atau riwayat alergi. Demam, malaise, Iimfadenopati, aftralgia, dan urtikaria (rsnntecu), besi sukrosa (vrNorrn), dan besi dekstran dapat terjadi beberapa hari atau minggu setelah inieksi (wrsa, oexrmauu), Tidak seperfl besl dekstran, yang dan berlangsung dalam periode waktu yang lama. )leh sebab itu, besi dekstran harus digunakan dengan per- memerlukan pemrosesan makrofag yang dapat memerlu- hatian khusus pada pasien dengan artritis reumatoid atau kan wal<tu beberapa minggu, -80% natrium feri glukonat penyakit jaingan penghubung lainnya, dan selama fase akut penyakit inflamasL Jika hipersensitivitas telah ter- dihantarkan ke transferin dalam waktu 24 iam. Natrium 'amati, terapi besi dekstran harus dihentikan, feri glukonat memiliki isiko reaksi anafilaktik serius yang jauh lebih rendah daripada besi dekstran. Ketika pasien hemodialisis memulai eritropoietin, terapi besi oraltunggal pada umumnya tidak memadai Injeksi besi dekstran (Nrn, oexrrnauu) merupakan untuk menjamrn respons Hb yang optimal. Oleh sebab larutan koloid feri oksihidroksida yang dikompleks de' itu, pemberian besi parenteral yang memadai dianiurkan untuk memperlahankan kadar feritin plasma antara 100 ngan dekstran terpolimerisasi (bobot molekul -180 kDa) dan 800 pg/L dan kejenuhan transferin 20-50%. Salah yang mengandung 50 mg/mLbesi elemen. Obat inidapat satu pendekatan adalah dengan memberikan dosis intra- diberikan melalui injeksi intravena (lebih disukai) atau vena awalsebesar 200-500 mg, diikuti oleh injeksi besi intramuskular. Ketika diberikan melalui inieksi intramus- dekstran sebesar 25-1AA mg setiap minggu atau dua minggu sekali untuk menggantikan kehilangan darah kular dalam, obat ini secara beftahap dlmobillsasi melalui yang sedang terjadi. Dengan besi dekstran dosls ber- limfatik dan ditranspor ke sel-sel retikuloendotelium; besi ulang-terutama lnfus dosis-fotal berganda, seperti yang kemudian dilepaskan dari kompleks dekstran. Pemberian kadang digunakan dalam penanganan kehilangan darah intnvena memberikan respons yang lebih dapat diandal- GI kronis-akumulasi simpanan besi dekstran yang di- metabolisme secara perlahan dalam sel retikuloendo- kan. Obat ini diberikan melalui intravena pada dosrs telium dapat menonjol. Kadar feritin plasma dapat kurang dai 500 mg, kompleks besi dekstran dibersihkan meningkat hingga kadar yang berhubungan dengan ke- dengan t,,rplasma sebesar 6 iam. Ketika 1 g atau lebih lebihan besi. Jika hemokromatosis terkait-penyakit telah diberikan secara intravena sebagai terapi dosis total, menyebabkan peningkatan risiko infeksi dan kardiovas- bersihan sel retikuloendotelium konstan pada 10-20 mg/ kular, hal ini belum dibuktikan pada pasien hemodialisis jam. Kecepatan bersihan yang lambat ini menyebabkan yang diobati dengan besi dekstran. Akan tetapi, Iebih perubahan warna plasma meniadi kecoklatan selama bijak untuk menunda penggunaan obat ini iika feritin beberapa hari dan kenaikan besi serum selama 1'2 plasma melebihi 800 1tg/1. minggu. Reaksi terhadap besi intravena mencakup sakit kepala, malaise, demam, limfadenopati tergeneralisasi, lnjeksi besi dekstran secara intramuskular hanya arlralgia, uftikaia, dan pada beberapa pasien dengan boleh dimulai setelah dosis uJi sebesar 0,5 mL (25 mg aftritis reumatoid, bertambah parahnya penyakiL Flebitis besi). Jika tidak ada reaksi merugikan yang teramati, dapat terjadi pada infus larutan pekat dalam iangka injeksi dapat dilanjutkan, Dosis harian biasanya tidak panjang atau jika digunakan sediaan intramuskular yang boleh lebih dari 0,5 mL (25 mg besi) untuk bayi berberat tidak sengaja mengandung 0,5% fenol. Halyang meniadi badan kurang dari 4,5 kg (10 pon), 1 mL (50 mg besi) perhattan utama adalah reaksi anafilaktik yang iarang untuk ar'1ak-anak berberat badan kurang dari 9 kg (20 terjadi, tetapi dapat berakibat fatal. pon), dan 2 mL (100 mg besi) untuk pasien lain. Besi dekstran hanya boleh diinieksikan ke dalam massa otot TEMBAGA pada kuadran luar atas bokong menggunakan teknik jalur-z (peregangan kulit secara menyamping sebelum Defisiensi tembaga sangat jarang terjadi, dan tidak ada injeksi). bukti bahwa tembaga pernah diperlukan untuk di- lnjeksi uji sebanyak 0,5 mL besi dekstran yang tidak dilarutkan atau suatu jumlah yang ekuivalen (25 mg besi) dilarutkan dalam larutan NaCliuga sebaiknya dibeikan terlebih.dahulu sebelum pemberian intravena dosis terapi besi dekstran. Pasien harus diamati untuk tanda anafilak- sis segera, dan selama satu iam setetah inieksi untuk tanda ketidakstabilan vaskular atau hipersensitivitas, termasuk gangguan pemapasan, hipotensi, takikardia,

896 sncIAN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan Organ-Organ Pembentuk Darahtambahkan pada makanan normal. Bahkan pada kondisi 50 mg mengobati sepenuhnya gangguan tanpa meng-klinis yang berhubungan dengan hipokupremia (sari- ganggu pengobatan, dan suplemen piridoksin secaraawan, penyakit seliak, dan sindrorn nefrotik), efek defi- rutin dianjurkan (/ihatBab 47). Sebaliknya, jika piridok-siensi tembaga biasanya ridak terlihat. Anemia akibat sin diberikan untuk mengatasi abnormalitas sidero-defisiensi tembaga telah terjadi pada pasien yang telah ' blastik yang disebabkan oleh pemberian levodopa,menjalani operasi lintas usus, pada pasien yang mene- efektivitas levodopa dalam mengendalikan penyakitrima nutrisi parenteral, pada bayi yang kekurangan Parkinson menjadi berkurang. Terapi piridoksin tidaknutrisi, dan pada pasien yang mengonsumsi zink dalam dapat menangani abnormalitas sideroblastik yang di-jumlah berlebih. 'Walaupun gangguan bawaan yang sebabkan oleh ldoramfenikol atau timbal. Pasien de-memengaruhi transpor tembaga (penyakit Menkes) ngan anemia sideroblastik idiopatik-dapatan biasanyamengakibatkan penurunan aktivitas beberapa enzim gagal merespons terhadap piridoksin oral; beberapabergantung-tembaga, penyakit ini tidak menyebabkan individu ini yang tampaknya menderita anemia res-abnormal itas hematologis. ponsif-piridoksin memerlukan terapi jangka panjangHasil temuan yang menonjol pada defisiensi tembaga dengan vitamin dosis besar, 50-500 mg/hari.adalah leukopenia, terutama granulositopenia, dan ane-mia; anemianya tidak selalu mikrositik. Ketika konsen- III.VITAMIN 8,,, ASAM FOI-AX, DANtrasi tembaga plasma yang rendah ditentukan dengan PENGOBATAN ANEMIA MEGALOBLASTIKadanya leukopenia dan anemia, uji terapeutik dengantembaga menjadi sesuai dilakukan. Dosis harian hingga0,1 mg/kg hupri sulfut sudah diberikan secara oral, atau Vitamin 8,, dan asam folat merupakan vitamin yang esensial; defisiensi salah satu vitamin ini menganggul-2 mglhart dapat ditambahkan pada larutan nutrien sintesis DNA pada sel manapun tempat terjadinyauntuk pemberian parenteral. replikasi kromosom dan pembelahan. Karena jaringanPIRIDOKSIN dengan laju pergantian sel tertinggi menunjukkan per- ubahan paling drastis, sistem hematopoietik sangatPasien dengan anemia sideroblastik biasanya mengalan-ri sensitif terhadap defisiensi vitamin-vitamin ini.sintesis Hb yang ierganggu dan mengakumulasi besipada mitokondria perinukleus prekursor eritroid, yang HUBUNGAN ANTARA VITAMIN 812 DAN ASAM FOLATdisebut sideroblas bercincin. Terapi oral dengan piri- Peran utama vitamin B,, dan asam folat dalam meta-doksin terbukti bermanfaat dalam menangani anemia bolisme intraseluler dirangkum pada Gambar 53-6.sideroblastik yang terjadi karena obat-obat antituber- Vitamin B,, intraseluler dipertahankan sebagai dua ko-kulosis isoniazid dan pirazinamida, yang bekerja sebagai enzim aktif: metilkobalamin dan deoksiadenosilkoba-antagonis vitamin Bn. Dosis harian piridoksin sebesar lamin. Deoksiadenosilkobalamin (deoksiadenosil B,r)CH3HaPteGlul -C\"Hl'3tB.q,2':,,,','r, B12-Tcll 5;GHOHrPteGlu GAMBAR 53.6 Hubungan timbal balik dan peranan metabolik vitamin 8,, danTcII asam folat. Lrhat teks untuk penjelasan dan Gambar 53-9 untuk struktur berbagai koenzim folat. FIGLU, asam formimino- glutamat, yang berasal dari katabolisme histidin; Tcll, hanskobalamin ll; CH,HoPteGlu,, metiltetrahidrofolat.

BAB 53 Senyawa Hematopoietik 897merupakan kofaktor bagi enzim mutase mitokondrial dan mentransfei gugus metil, dan tahap berikutnyapadayang mengatalisis isomerisasi r-metilmalonil KoA men- metabolisme folat yang memerlukan retrahidrofolatjadi suksinil KoA, suatu reaksi penting dalam meta- dihilangkan pada substrat. Proses ini merupakan penye-bolisme karbohidrat dan lipid. Reaksi ini tidak memiliki bab dasar munculnya anemia megaloblastik denganhubungan langsung dengan jalur metabolik yang me-libatkan folat. Sebaliknya, metilkobalamin (CH38r2) defisiensi vitamin B,, ataupun asam folat. Mekanisme yang bertanggung jawab terhadap lesimendukung reaksi metionin sintetase, yang penting bagi neurologis pada defisiensi vitamin B,, kurang dipahamimetabolisme folat normal. Gugus metil yang diberikan dengan baik. Kerusakan pada selubung mielin merupa-oleh metiltetrahidrofolat (CH.HnPteGlu,) digunakan kan lesi yang paling menonjol pada neuropati ini; peng-untuk membentuk metilkobalamin, yang kemudian amatan ini menghasilkan dugaan awal bahwa reaksibekerja sebagai donor gugus metil untuk pengubahanhomosistein menjadi metionin. Interaksi folat:kobal- metilmalonil KoA mutase bergantung-deolaiadenosilamin ini sangat pendng untuk sintesis purin dan piri- B,r, suatu langkah pada metabolisme propionat, ber-midin normal sehingga membentuk DNA. Realai hubungan dengan abnormalitas tersebut. Meskipun demikian, bukti-bukti lain memperlihatkan bahwa defi-metionin sintetase sangat bertanggung jawab terhadap siensi metionin sintetase dan blokade pengubahan meti- onin menjadi SAM kemungkinan besar lebih bertang-kontrol siklus ulang kofaktor folat; pemeliharaan konsen- gung jawab.trasi intraseluler folilpoliglutamat; dan, melalui sintesismetionin dan produknya; S-adenosilmetionin (SAM), VITAMIN BI2pemeliharaan sejumlah reaksi metilasi. KIMIA Karena metiltetrahidrofolat merupakan turunan folat Vitamin 8,, (Gambar 53-7) mengandung tiga bagianutama yang disuplai ke sel, transfer gugus metil ke kobal- utama: gugus planar atau inti korin- suatu struktur cincinamin penting untuk suplai tetrahidrofolat (HrPteGlu,) mirip-portirin dengan empat cincin pirol tereduksi (A hingga D pada Gambar 53-7) terhubung pada atomyang memadai, substrat untuk sejumlah tahap meta- kobalt pusat dan banyak tersubsfllusl oleh residu metil,bolik. Gtrahidrofolat merupakan prekursor untuk pem- asetamida, dan propionamida; nukleotida 5,6-dimetil-bentukan folilpoliglutamat intraseluler; juga bekerja benzimidazolil, yang hampirterhubung pada sudut kanansebagai akseptor unit satu-karbon pada perubahan Sermenjadi Gly, dengan hasil pembentukan 5,10-metil- inti koin dengan ikatan pada atom kobalt dan rantaientetrahidrofolat (5,10-CHrHoPteGlu). Derivat 5,10-CHrHrPteGlu mendonorkan gugus metilen ke deoksi- samping propionat pada cincin pirol C;dan gugus R yanguridilat (dUMP) untuksintesis timidilat (dTMP) -suatu beruariasi-gugus yang paling penting yang ditemukanreaksi yang sangat penting dalam sintesis DNA. Pada pada sianokobalamin dan hidroksokobalamin dan ko-prosesnya, 5, I 0-CH2H4PteGlu diubah menjadi dihidro-folat (HrPteGlu). Siklus ini kemudian diselesaikan de- enzim aktif metilkobalamin dan S-deoksiadenoksilkobala-ngan reduksi HrPteGlu menjadi HrPteGlu oleh di- min. lstilah vitamin B,, dan sianokobalamin digunakanhidrofolat redukiase, suatu tahap yang diblok oleh bergantian sebagai bentuk generik untuk semua koba-antagonis folat seperti metotreksat (lihatBab 5 1) . Seperti mida aktif pada manusia, Sediaan vitamin 8,, untukyang ditunjukkan pada Gambar 53-6, jallr lain juga penggunaan terapeutik mengandung sianokobalaminmenghasilkan sintesis 5, 1 0-metilentetrahidrofolat. Jalur- atau hidroksokobalamin, karena hanya derivat ini yang tetap aktif setelah penyimpanan.jalur ini penting dalam metabolisme asam formimino-glutamat (FIGLU) dan purin serta pirimidin. FUNGSI METABOLIK Koenzim aktif metilkobala- Defisiensivitamin 8,, atau folat menurunkan sintesis min dan 5-deoksiadenosilkobalamin penting untuk per-metionin dan SAM sehingga menganggu biosintesis tumbuhan dan replikasi sel. Metilkobalamin diperlukanprotein, sejumlah reaksi metilasi, dan sintesis poliamin. untuk pengubahan homosistein menjadi metionin dan derivatnya, SAM. Selain itu, ketika konsentrasi vitaminSelain itu, sel merespons terhadap defisiensi denganmengalihkan jalur metabolik folat untuk menyuplai B,, tidak memadai, folat menjadi \"terjerat\" sebagaipeningkatan jumlah metiltetrahidrofolat; hal ini cende- metiltetrahidrofolat, menyebabkan defi siensi fungsional bentuk asam folat intraseluler yang diperlukan lainnyaiu.tg untuk menjaga reaksi metilasi esensial pada peng- (lihat Gambar 53-6 dan 53-7 dan penjelasan sebelum-hilangan sintesis asam nukleat. Karena defisiensi vitamin nya). Abnormalitas hematologis pada pasien defisiensi- vitamin B,, disebabkan oleh proses ini. 5-Deoksiadenosil-B,r, aktivitas metilentetrahidrofolat reduktase mening- kobalamin diperlukan untuk isomerisasi r.-metilmalonil KoA menjadi suksinil KoA (Gambar 53-6).kat, sehingga folat intraseluler tersedia di dalam reservoirmetiltetrahidrofolat (tidak ditunjukkan pada Gambar53-5). Metiltetrahidrofolat kemudian dijerat oleh ke-kurangan vitamin 8,, yang memadai untuk menerima

898 necnN XI obat-obat yang Bekerja pada Darah dan Organ-organ Pembentuk Darah cH2cH2coNH2 bonat (untuk memberikan pH yang sesuai) yangH2NOCH2C memadai semuanya diperlukan untuk transpor vitamin oT\"t,.t, \"H.Jl Cn,iH,corun. B,, dalam ileum. Defisiensi vitamin B,, pada orang-'\"cTH-^H5I{,(i q\":' dewasa jarang diakibatkan defisiensi padimakanan itu (. sendiri; sebaliknya, defisiensi ini biasanya menunjukkan 4#\"\"1 gangguan pada satu aspek atau lainnya dalam urutan absorpsi ini (Gambar 53-8). Aklorhidria dan penurunan cH2oH sekresi faktor intrinsik oleh sel parietal disebabkan oleh agopi lambung atau operasi lambung merupakan penye- bab umum defisiensi vitamin B,, pada orang dewasa. Antibodi terhadap sel parietal atau kornpleks faktor in- trinsik juga dapat memegang peranan penting. Sejumlah penyakit intestinal dapat menganggu absorpsi, rermasuk gangguan pankreas (hilangnya sekresi protease pankrea- tik), kelebihan pertumbuhan bakteri, parasit intestinal, sariawan, dan luka terlokalisasi pada sel mukosa ileum oleh penyakit atau sebagai akibat dari operasi. Setelah diabsorpsi, vitamin B,, berikatan dengan transkobalamin II, suatu B-globulin plasma, untuk transpor ke jaringan. Dua transkobalamin lain (I dan III) juga terdapat di plasma; konsentrasinya berkaitan dengan kecepatan pergantian granulosit. Tianskobal- amin ini dapat menunjukkan protein simpanan intra- seluler yang dilepaskan dengan kematian sel. VitaminGAMBAR 53-7 Struktur dan tata nama turunan vitamin B,r. MAKANAN Simpanan Brz hepatik SUMBER ALAM Manusia bergantung pada sumber 1l Hatieksogen vitamin B,r. Sayuran tidak mengandung Tc!-812vitamin B,, kecuali terkontaminasi oleh mikroorga- * Kompleks 3-8 irg Brz-Faktor dannisme sehingga kita bergantung pada sintesis di saluran intrinsikpencernaan kita sendiri atau konsumsi produk hewan $ Tclll-812yang mengandung vitamin B,r. Kebutuhan nutrisi .\"Y':\harian sebesar 3-5 pg harus diperoleh dari produk Metil ,Deoksiadenosilsamping hewan dalam makanan. Meskipun demikian, ...Btz .., ...vegetarian ketat jarang mengalami defisiensi vitamin BnB,r, kemungkinan karena beberapa vitamin B,, tersediadari polong-polongan dan karena mereka sering mem- GAMBAR 53-8 Absorpsl dan distribusi vitamin B,r. Defisiensi vitaminperkaya makanan dengan vitamin dan mineral. 8,, dapat diakibatkan dari gangguan kongenital atau dapatan dari salah satu ABSORPSI, DISTRIBUSI, ELIMINASI, DAN KEBUTUHAN hal berikut ini: (1) suplai makanan yang tidak memadai; (2) sekresi faklor intrinsik yang tidak memadai (anemia pernisiosa klasik); (3) penyakit ileum;HARIAN Adanya asam lambung dan protease pan-kreatik, vitamin B,, dalam makanan dilepaskan kemu- (4) ketiadaan transkobalamin ll (Tcll) kongenital; atau (5) deplesi cepatdian berikatan dengan faktor intrinsik lambung. Ketikakompleks vitamin B,r-faktor intrinsik mencapai ileum, simpanan hepatik akibat gangguan pada reabsorpsi vltamin 8,, yang di- ekskresikan di empedu. Manfaat pengukuran konsentrasi vitamin 8,, dalamkompleks ini berinteraksi dengan resepror pada per- plasma untuk memperkirakan suplai yang tersedia untuk jaringan dapat diganggu oleh penyakit hati dan (6) munculnya kanskobalamin I dan lll (Tclmukaan sel mukosa dan secara aktif ditranspor ke dalam dan lll) di plasma dalam jumlah yang abnormal. Terakhir, pembentukansirkulasi. Faktor intrinsik, empedu, dan natrium bikar- metilkobalamin memerlukan (7) transpor normal ke dalam sel dan suplai asam folat yang memadai sebagai CH,H.,PteGlu,.

. BAB 53 Senyawa Hematopoietik 899 8,, yanB terikat pada transkobalamin II cepat dibersih- lain dengan kecepatan pergantian sel yang tinggi (yakni, epitel mukosa dan serviks) juga memiliki kebutuhan kan dari plasma dan terutama didistribusikan ke sel vitamin yang tinggi. parenkim hepatik, yang mencakup depot penyimpanan unruk jaringan lain. Pada orang dewasa normal, se- Sebagai akibat kurang memadainya suplai vitamin banyak 90olo simpanan vitamin B,, dalam tubuh, dari I B,r, replikasi DNA menjadi sangat abnormal. Ketika sel indul hematopoietik memasuki serangkaian pembelah- hingga 10 mg, berada di hati. Vitamin B,, disimpan sebagai koenzim aktif dengan kecepatan pergantian an sel terprogram, gangguan pada replikasi kromosom menyebabkan ketidakmampuan sel matang untuk me- 0,5-B Vglhari, tergantung pada ukuran simpanan tubuh. nyelesaikan pembelahan inti, sedangkan pematangan Asupan harian vitamin yang dianjurkan pada orang dewasa adalah 2,4 rc. sitoplasma berlanjut pada kecepatan yang relatif normal. Sekitar 3 pg kobalamin disekresikan ke dalam Hal ini menyebabkan produksi sel yang abnormal secara empedu setiap hari, 50-50o/o yang tidak mengalami re- morfologis dan kematian sel selama proses pematangan, absolpsi. Siklus enterohepatik ini penting karena gang- guan pada reabsorpsi oleh penyakit intestinal dapat suatu fenomena yang dikenal sebagai hematopoiesis mendeplesi simpanan hepatik vitamin secara progresif. Proses ini dapat membantu menjelaskan kenapa pasien inefehttf. Pematangan prekursor sel darah merah sangat abnormal (eritropoiesis megaloblastik). Sel-sel tersebut dapat mengalami defisiensi vitamin 8,, dalam 3-4 yang meninggalkan sumsum juga abnormal, dan banyak tahun setelah operasi lambung besar, meskipun ke- fragmen sel, poikilosit, dan makrosit terdapat di darah butuhan harian sebesar I-2 pg tidak akan diduga perifer. Volume sel darah merah rata-rata meningkat hingga lebih besar dari 110 fL. Defrsiensi parah meme- mendeplesi simpanan hepatik lebih dari 2-3 mgselama ngaruhi semua lini sel, dan mengakibatkan pansitopenia masa ini. y^ng nyata. Suplai vitamin Bn yang tersedia untuk iaringan secara Diagnosis terhadap defisiensi vitamin 8,, umumnya langsung berkaitan dengan ukuran reseruoir penyimpan- an hepatik dan jumlah vitamin Bp yang terikat pada dapat dilakukan menggunakan penentuan vitamin B,r, transkobalamin ll (Gambar 5B-3). Konsentrasivitamin 8,, serum dan/atau asam metilmalonat serum. Asam metil- dalam plasma biasanya dalam rentang 150 hingga 660 malonat serum cukup lebih sensitif dan telah diguna- pmol (sekitar 200-900 pg/mL), dan defisiensi harus di- kan untuk mengidentifikasi defisiensi metabolik pada .pasien dengan kadar vitamin 8,, seruin normal. Sebagai curigai jika konsentrasi <150 pmol. Korelasi ini sangat bagian dari penanganan klinis pasien dengan anemia, baik kecuali jika konsentrasi transkobalamin I dan lll megaloblastik palah, uji terapeutik dengan vitamin dalam plasma meningkat, seperti yang terjadi pada pada dosis yang sangat kecil dapat digunakan untuk penyakit hepatik atau gangguan mieloprotiferatif . Karena menegakkan diagnosis. Serangkaian pengukuran jum- lah retikulosit, besi serum, dan hematokrit dilakukan vitamin B, yang terikat pada protein transpor ini relatif untuk menentukan pemulihan khas pada produksi sel tidak tersedia pada sel, jaingan dapat mengalami defisiensi iika konsentrasi vitamin 8,, di plasma normal darah merah. Uji Schilling dapat dipakai untuk me- atau bahkan tinggi. Pada subjek dengan ketiadaan trans- nguantisasi absorpsi vitamin dan menunjukkan meka- kobalamin kongenital ll, anemia megaloblastik terjadi nisme defisiensi. Dengan menjalankan uji Schilling meskipun konsentrasi vitamin 8,, dalam plasma relatif dengan dan tanpa faktor intrinsik tambahan, dimung- normal; anemia akan merespons terhadap dosis paren- kinkan untuk membedakan antara defisiensi faktor intrinsik itu sendiri dan penyakit ileum primer. teralvitamin Bnyang melebihi bersihan renal, Gangguan pada metabolisme intraseluler vitamin Defisiensi yitamin B,, dapat merusak sistem saraf B,rtelah dilaporkan pada anak-anak dengan asiduria dan secara ireversibel. Pembengkakan yang progresif pada homosistinuria metilmalonat. Mekanisme yang potensial neuron bermielin, demielinasi, dan kematian sel saraf terlihat pada kolom spinal dan korteks serebral. Hal ini mencakup ketidakmampuan sel dalam mentranspor vita- menyebabkan manifestasi neurologis yang luas, ter- min Bn atau mengakumulasi vitamin karena kegagalan masuk parestesia, penurunan perasa getar dan posisi de- untuk mensiptesis aksepfor intraseluler, gangguan pada ngan akibat ketidakstabilan, penurunan refeks tendon pembentukan deoksiadenosilkobalamin, atau kekurang- dalam, dan pada tahap-tahap berikutnya, kebingungan, an metilmalonil KoA isomerase kongenital. perubahan mood, hilangingatan, dan bahkan kehilang- DEFISIENSI VITAMIN B12 Defisiensi vitamin B,, an penglihatan pusat. Pasien dapat mengalami delusi, halusinasi, atau bahkan psikosis yang jelas. Karena diketahui dari dampaknya terhadap hematopoietik dan kerusakan neurologis dapat dibedakan dari perubahan sistem saraf. Sensitivitas sistem hematopoietik berkaitan pada sistem hematopoietik, defisiensi vitamin B,, harus dengan kecepatan pergantian sel yang tinggi. Jaringan

900 seCIAN )U Obat-Obat yang Bekerja pada oarah dan Organ-Organ Pembentuk Darahdipertimbangkan pada pasien manula dengan demensia 4. Meskipun uji terapeutik dengan sejumlah kecilatau gangguan psikis, meskipun mereka tidak menderita vitamin 8,, dapat membanru menegakkan diag-anemia. nosis, pasien manula yang sakit akut tidak dapat menoleransi penundaan penanganan anemia yang TERAPI VITAMIN Bi2 Vitamin B,, tersedia untuk parah. Pasien tersebut memerlukan transfusi darah tambahan dan terapi segera dengan asam folat daninjeksi atau pemberian oral; kombinasi dengan vitamin vitamin B,, untuk menjamin pemulihan cepat.dan mineral lain juga dapat diberikan melalui oral atau 5 Grapi jangka panjang dengan vitamin B,, harusparenteral. Pilihan sediaan selalu bergantung pada dievaluasi pada interval 6-12 bulan pada pasienpenyebab defisiensi. Meskipun sediaan oral dapat di- yang tidak sembuh. Jika terdapat penyakir atau kondisi tambahan yang dapat meningkatkan ke-gunakan untuk melengkapi defisiensi makanan, keguna- butuhan vitamin ini (contohnya, kehamilan), pe-annya terbatas pada pengobatan pasien dengan defisiensifaktor intrinsik atau penyakit ileum. Meskipun sejumlah nilaian kembali sebaiknya dilakukan lebih sering.kecil.vitamin 8,, dapat diabsorpsi melalui difusi seder- ASAM FOLAThana, rute pemberian oral tidak dapat diandalkan untukterapi yang efektif pada pasien dengan defisiensi vitamin KIMIA DAN FUNGSI METABOLIK8,, yang nyata dan hematopoiesis abnormal atau gang-guan neurologis. Oleh sebab itu, pengobatan pilihan Asam pteroilgtutamat (PteGtu) (Gambar 53-9) mengan- dung cincin pteridin yang terhubung oleh jembatanuntuk defisiensi vitamin 8,, adalah sianokobalamin metilen pada asam para-aminobenzoat, yang digabung- kan oleh tautan amida pada asam glutamat. Walaupunyang diberikan melalui in.ieksi subkutan atau intra- asam pteroilglutamat merupakan btentuk farmaseutikal asam folat yang umum, senyawa ini bukan merupakanmuskular. turunan folat utama dalam makanan ataupun koenzim aldif untuk metabolisme intraseluler. Sefe/ah absorpsi Penggunaan vitamin 8,, yang efektif tergantung FteGlu segera tereduksi pada posisi 5, 6, 7, dan 8pada diagnosis yang akurat dan pemahaman mengenaiprinsip-prinsip berikut: menjadi asam tetrahidrofolat (H oPteGlu), yang kemudian bekerja sebagai akseptor sejumlah unit satu-karbon.L Vitamin B,, sebaiknya diberikan sebagai profilaksis Unit-unit initerikat pada posisi 5 atau 10 cincin pteridin atau dapat menjembatani atom-atom ini untuk mem- hanya ketika ada probabilitas yang beralasan bahwa bentuk cincin beranggota lima yang baru, Bentuk ko- enzim yang paling penting yang dlsintesis oleh reaksi- terjadi atau akan terjadi defisiensi. Defisiensi dalam reaksi ini ditampilkan pada Gambar 53-9. Masiig-masing makanan pada vegetarian yang ketat, malabsorpsi berperan speslf/k pada metabolisme intraseluler (lihat vitamin Brz lang dapat dipredilai pada pasien yang \"Hubungan Antara Vitamin B,rdan Asam Folat\", di atas, pernah menjalani gastrektomi, dan penyakit ter- tentu pada usus halus yang menunjukkan indikasi serta Gambar 53-6). tersebut. Jika fungsi GI normal, suplemen pro- Perubahan homosistein menjadi metionin. Reaksi ini memerlukan CHrHoPteGlu sebagai donor metil dan filaktik oral vitamin dan mineral, termasuk vitamin menggunakan vitamin 8,, sebagai kofaktor. B,r, dapat diindikasikan. Jika tidak, pasien harus menerima injeksi sianokobalamin setiap bulan. Perubahan serin menjadi glisin. Reaksl ini memerlu- kan tetrahidrofolat sebagai akseptor gugus metilen dari2. Pengurangan relatif pengobatan dengan vitamin Ser dan menggunakan piridoksal fosfat sebagai kofaktor. B,, tidak boleh mencegah investigasi penuh ter- Reaksi ini menghasitkan pembentukan 5,1}-CH rH oPte- hadap etiologi defisiensi. Diagnosis awal biasanya GIu, suatu koenzim esensia/ unluk srnfesis timidilet. ditunjukkan dengan anemia makrositik atau gang- Sintesis timidilat. 5,1}-CHrHoPteGlu memberikan guan'neuropsikiatrik yang tidak terjelaskan. Pgma- haman penuh mengenai etiologi defisiensi vitamin gugus metilen dan mengurangi deoksiwidilat dalam 8,, melibatkan studi suplai makanan, absorpsi GI, jumlah yang sama untuk srnfesis timiditat-suatu tahap dan transpor. pembatas-laju pada srnfesr,s DNA. Metabolisme histidin. H4PteGlu juga bekerja sebagai3. Terapi sebaiknya selalu diberikan sespesifik mung- akseptor gugus formimino pada perubahan asam formi- kin. Meskipun sejumlah besar sediaan multivitamin minoglutamat menjadi asam glutamat. tersedia, penggunaan terapi vitami n \" sh otgun\" pada Sintesis purin. Dua tahap dalam sinfesls nukleotida pengobatan defisiensi vitamin 8,, dapat mem- purin memerlukan partisipasi derivat asam folat. Glisina- bahayakan. Dengan terapi seperti ini, terdapat bahaya bahwa asam folat yang memadai akan mem- berikan hasil pemulihan hematologis, yang dapat menutupi defisiensi vitamin B,, yang terus ber- langsung dan menyebabkan atau memperburuk kerusakan neurologis.

BAB 53 Senyawa,Hematopoietik 901 f$:$':$h*Ft$- g$x{xrlrxt rr--- ------_l**--,,--;l CtH-, co-NH-xo-7F$sisi }tn$ikal Tt:vr\"rt^lan I'Jxxril1s -cHs MetiltetrahidrofolatN5 CH3HaPteGlu Asam folinat (faktor sitrovorum) GAMBAR 53-9 Struktur dan tata nama asam pterail'N10 -CHO 5-CHOHaPteGlu 1 0-Formiltetrahidrofolatp5,10 -CHO 10-CHOH4PteGlu 5, 1 0-Meteniltetrahidrofolat glutamat (asan folat) dan turunannya, X menunjukkan _CH- 5,10-CHHaPteGlu 5, 1 0-Metilentetrahidrofolat residu glutamat tambahan; poliglutamat adalah bentuk 5,1 0-CH2HaPteGlu Formiminotekahidrofolat simpanan vitamin dan bersifat aktif. Subscnpt yangN5,10 _CHz- CHNHHaPteGlu Hidroksimetiltetrahidrofolat menunjukkan jumlah residu glutamat sering tidak ditulisN5 -CHNH- CH2OHHaPteGluN1o -CH2OH karena angka ini bervariasi.mida ribonukleotida diformilasi oleh 5,10-CHH oPteGlu; absorpsi memerlukan transpor dan kerja pteroilglutamilS-aminoimidazol-4-karboksamida ribonukleotida diformi- karboksipeptidase yang berkaitan dengan membran sellasi oleh 1}-CHaH oPteGIu. Melalui reaksi-reaksi ini, atom mukosa. Mukosa duodenum dan bagian atas jejunumkarbon pada poslsi I dan 2, secara berurutan bergabung kaya akan dihidrofolat reduktase dan dapat memetilasike dalam cihcin purin yang sedang terbentuk. sebagian besar atau semua folat tereduksi yang diabsorp- Penggunaan atau pembentukan format. Reaksl si. Karena sebagian besar absorpsi terjadi pada usus halus proksimal, defisiensi foiat yang ter.iadi akibatreversibel ini memakai H oPteGlu d an 1 }-CHOH ofteGlu. KEBUTUHAN HARIAN Banyak sumber makanan xkaya akan folat, terutama sayuran hijau, hati, ragi' danbeberapa buah, tetapi proses memasak yang lama dapat €Protein pengikatmerusak hi n gga 9 0o/o kandun gan folat. Pada umumnya'makanan AS yang standar menyediakan 50-500 7/g 3 Plasma-+folat/hari, meskipun individu dengan asuPan sayuransegar dan dagingyang tinggi dapat mengonsumsi hingga GH3HaPtgGtu52 mglhari. Pada orang dewasa normal, asupan harian GAMBAR 53-10 Absorpsi dan distribusi derivaf folat' Sumberyangdianjurkan adalah 400 pg, sedangkan pada wanita poliglutamat folat dalam makanan dihidrolisis menjadi monoglutamat,hamil dan menyusui dan pada pasien dengan laju per- direduksi, dan dimetilasi menjadi CH.HrPteGlu, selama transpor Gl.gantian sel tinggi (contohnya, pasien dengan anemia Deflsiensi folat umumnya disebabkan oleh (1) suplai makanan yang tidakhemoiitik) dapat memerlukan 500-500 pglhari atau mencukupi dan (2) penyakit pada usus halus, Pada pasien dengan uremia, alkoholisme, atau penyakil hepatik dapat teriadi gangguan pada (3)lebih. Untulc pencegahan kerusakan pembuluh neuron' konsentrasi protein pengikat folat pada plasma dan (4) aliran CH,HoPteGlu,asupan harian dianjurkan sedikitnya 400 pg folat pada ke dalam empedu untuk reabsorpsi dan transpor ke jaringan (siklus-\"k\"n\".t atau pada suplemen, yang dimulai sebulan enterohepatik folat). Terakhir, defisiensi vitamin 8,, akan (5) \"menjerat\" folatsebelum kehamilan dan dilan.iutkan sedikitnya selama sebagai CH,HoPteGlu sehingga menurunkan ketersediaan HoPleGIu, untuktrimester pertama. Suplemen folat juga dipertimbang- peranan pentingnya pada sintesis purin dan pirimidin.kan pada pasien dengan kenaikan kadar homosisteinplasma (lih at selanjutnya) . ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN ELIMINASI Sepertivitamin 8,,, diagnosis dan penanganan defisiensi asamfolar bergintung pada pemahaman mengenai ialurtranspor dan metabolisme intraseluier vitamin ini(Gambar 53-10). Folat yang terdapat di makanan se-bagian besar dalam bentuk poliglutamat tereduksi, dan

902 necreN )c obat-obat yang Bekerja pada oarah dan Organ-Organ Pembentuk Darah adanya penyakit pada jejunum merupakan hal yang Defisiensi folat telah dikaitkan dengan gangguan janngterjadi terjadi. Sariawan nontropikal dan tropikal pembuluh neuron, termasuk spina bifida, ensefalosel,merupakan penyebab umum defisiensi folat. dan anensefali. Hal ini bahkan terjadi pada kondisi tidak Saat diabsorpsi, folat cepat diffanspor ke jaringan adanya anemia defisiensi-folar atau alkoholisme. Asupansebagai CH.HoPteGlu. 'Walaupun protein plasma ter- folat yang tidak memadai juga dapat menyebabkan ke-tentu mengikat derivat folat, protein rersebur memiliki naikan homosistein plasma. Karena hiperhomosistei-afinitas yang lebih besar terhadap analog yang tidak nemia sedang bahkan dipandang sebagai faktor risikotermetilasi; peranannya dalam homeostasis folat tidak independen untuk penyakit arteri koroner dan vaskulardipahami dengan baik. Kenaikan kapasitas pengikatan perifer dan untuk trombosis vena, peranan folat sebagai donor metil pada perubahan homosistein menjacii me-dideteksi pada defisiensi folat dan pada keadaan penya- tionin terus memperoleh perhatian. Pasien yang hetero-kit tertentu (contohnya, uremia, kanker, dan alkohol- zigot untuk satu arau gangguan enzimatik lainnya dan mengalami kenaikan homosistein plasma normal tinggi,isme). ke-sedang dapat tertangani oleh terapi asam folat. Suplai CHrHoPteGlu yang konstan dipertahan- Defisiensi folat diketahui dari pengaruhnya terhadapkan oleh makinan dan siklus enterohepatik vitamin. sistem hematopoietik, menunjukkan kenaikan kebutuh-Hati secara aktif mereduksi dan memetilasi PteGlu an yang terjadi karena laju pergantian sel yang tinggi.(dan H, atau HnPteGlu) dan kemudian mentranspor Anemia megaloblastik yang disebabkan oleh defisiensiCHrHrPteGlu ke dalam empedu untuk reabsorpsi oleh folat tidak dapat dibedakan dengan yang disebabkanusus dan kemudian dihantarkan ke jaringan. Jalur inidapat menyediakan folat sebanyak 200 pg atau lebth oleh defisiensi vitamin B,r. Penemuan ini diperkirakan karena jalur umum akhir pada peranan metabolik intra-setiap harinya untuk resirkulasi di jaringan. Kepentingan seluler utama kedua vitamin ini. Sebaliknya, defisiensisiklus enterohepatik ditunjukkan melalui studi pada folat jarang disebabkan oleh abnormalitas neurologis,hewan yang memperlihatkan pengurangan yang cepat dan pengamatan pada abnormalitas karakteristik Gr-pada konsentrasi folat plasma setelah drainase empedu hadap perasa getar dan posisi serta jalur motorik danatau konsumsi alkohol, yang secara nyata memblok sensorik tidak sesuai dengan defisiensi folat saja.pelepasan CHoHrPteGlu dari sel parenkim hepatik. Setelah kehilangan folat, anemia megaloblastik ber- Setelah ambilan ke dalam sel, CH,HrPreGlu bekerja kembang lebih cepat daripada setelah gangguan absorpsisebagai donor metil untukpembentukin metilkobalamin vitamin B,, (contohnya, operasi lambung). Pengamatandan sebagai sumber HrPteGlu dan rurunan folar lain. ini menunjukkan fakta bahwa simpanan foiat di dalamFoiat disimpan di dalam sel sebagai poliglutamat. tubuh terbatas. Meskipun kecepatan induksi eritro, DEFISIENSI FOLAT Defisiensi folat nierupakan poiesis megaloblastikdapat bervariasi, keadaan defisiensikomplikasi umum penyakit pada usus halus, yang folat dapat muncul dalam 1-4 minggu, tergantung padamenganggu absorpsi folat dalam makanan dan resirkulasi kebiasaan makan dan penyimpanan vitamin- padafolat melalui sildus enterohepatik. Pada alkoholisme masing-masing individu.akut atau kronis, asupan harian folat dalam makanan PRINSIP UMUM TERAPI Penggunaan rerapeutikdapat sangat terbatas, dan siklus enterohepatik vitamin asam folat terbatas pada penceg\"h\"a\"n d\"., p\"ngob\".\"r,dapat terganggu oleh efek toksik alkohol pada sel defisiensi vitamin. Seperti dengan ter-api vitamin B,r,parenkim hepatik; hal ini merupakan penyebab paling penggunaan vitamin ini yang efektif bergantung padasering pada eritropoiesis megaloblastik defisiensi-folat. diagnosis yang akurat dan pemahaman mengenai meka-Meskipun, demikian, hal ini juga merupakan yangpaling disetujui untuk terapi, karena pemasukan nisme yang bekerja pada kondisi penyakit spesifik. Prinsip umum terapi berikut ini harus diikuti:kembali makanan normal cukup untuk mengatasi efek i. Pemberian profilaktik asam folat harus dilakukanalkohol, Keadaan sakit yang ditandai oleh laju pergantiansel yang tinggi, seperti anemia hemolitik, juga dapat di- untuk indikasi yang jelas. Suplemen makanan di- perlukan jika terdapat kebutuhan yang mungkinkomplikasi oleh defisiensi folat. Selain itu, obat yang tidak dipenuhi oleh makanan \"normil\". infestimenghambat dihidrofolat reduktase (contohnya, meto- harian sediaan multivitamin yang mengandungtreksat dan trimetoprim) atau yang menganggu absorpsi 400-500 Vgasam folat telah menjadi praktik standaidan penyimpanan folat di jaringan (contohnya, anti- sebelum dan selama kehamilan untuk mengurangikonvulsan tertentu dan kontraseptif oral) dapat menu-runkan konsentrasi folat dalam plasma dan dapatmenyebabkan anemia megaloblastik.

insiden kerusakan pembuluh neuron dan selama BAB 53 Senyawa Hematopoietik 903 wanita tersebut menyusui, Pada wanita dengan riwayat kehamilan yang dikomplikasi dengan ke- ini harus mencakup evaluasi efek obat-obatan, rusakan pembuluh neuron, dosis yang lebih besar jumlah asupan alkohol, riwayat perjalanan pasien, yakni 4 mg/hari telah direkomendasikan. Pasien dan fungsi saluran GI. yang sedang menggunakan nutrisi parenteral total ). Terapi harus selalu sespesifik mungkin. Sediaan multivitamin sebaiknya dihindari, kecuali terdapat harus menerima suplemen asam folat karena alasan yang baik terhadap kecurigaan adanya defi- simpanan folat dalam hati terbatas. Pasien dewasa siensi beberapa vitamin. 4. Bahaya yang potensial terhadap kesalahan pengobat' dengan kondisi sakit yang ditandai oleh pergantian an pada pasien ldng mendcrita defsiensi uitamin B,, sel yang tinggi (contohnya, anemia hemolitik) biasa- dengan asam folat harus selalu diingat. Pemberian asam folat dalam dosis besar dapat menyebabkan nya memerlukan dosis yang lebih besar, asam folat I peningkatan yang nya:a pada anemia megaloblastik, karena PteGIu diubah oleh dihidrofolat reduktase mg diberikan sekali atau dua kali sehari. Dosis 1 mg menjadi HrPteGlu; pengubahan ini meniadakan juga telah digunakan pada pengobatan pasien de- \"jebakan' metilfolat. Akan tetapi, terapi folat tidak .ngan kenaikan kadar homosistein. mencegah atau mengurangi kerusakan neurologis pada defisiensi vitamin B,r, dan hal ini dapat mem-2. Seperd pada defisiensi vitamin B,r, setiap pasien buruk dan menjadi ireversibel. dengan defisiensi folat dan anemii megaloblastik sebaiknya dievaluasi secara had-hati untuk menen- tukan penyebab dasar keadaan defisiensi. EvaluasiDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmant TIte Phartnacological Basis ofTberapeutics, ilth ed., \"t\"u Goodman & Gilman Onlin'e di www.accessmedicine.com.