2278 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEdilepaskan sebagai respons terhadap makanan dan melepaskannya belum pasti. Terapi terhadap diskrasia sel plasma seperti radiasikemudian untuk menyebabkan hipoglikemia, seringkali beberapa jam setempat lesi tulang atau kemoterapi dapat menghasilkan banyakatau lebih setelah makan. Hipoglikemiapuasa dapat disebabkan oleh perbaikan.pelepasan insulin dari antibodi ini selama puasa. Sebagian besar kasusdilaporkan dari Jepang, dan adakomponen genetik, Antibodi anti- Hiperplasia adrenal noduler imun B e n t u k s i n d r o m ainsuHn dapat mengganggu pemeriksaan insulin dan memberikan hasil Cushing yang jarang, hiperplasia adrenal noduler dapat terjadi akibatposidf-palsu peningkatan kadar insulin. Penemuan kadar C-peptida beberapa hal. Sebagian pasien memiliki andbodi terhadap kelenjarnormal pada keadaan ini menunjukkan pengukuran insulin posidf- adrenal yang memicu pertumbuhan sel korteks adrenal danpalsu. Pada diskrasia sel plasma seperti muldpel mieloma, sel plasma menyebabkan hiperplasia serta kelebihan produksi glukokortikoid.dapat menghasilkan antibodi monoklonal terhadap insulin danmenyebabkan hipoglikemia dengan mekanisme serupa. BERBAGAI GANGGUAN LAIN DENGAN MANIFESTASI ENDOKRIN Antibodi antitiroksin dan hipotiroid A u t o a n d b o d i s i r k u l a s iterhadap hormon tiroid pada pasien dengan penyakit tiroid autoimun Berbagai gangguan genetik dan klinis lain disertai manifestasi endokrindan diskrasia selplasma seperti makroglobulinemia Waldenstrom muUipel (Tabel 343-3).dapat mengikat hormon droid, menurunkan aktivitas biologiknyadan menyebabkan hipotiroid primen KEPUSTAKAAN Diskrasia sel plasma dengan polineuropati, organo- AttONEN P et al; Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-megali, endokrinopati, M protein dan perubahan kulit(sindroma POEMS) G a m b a r a n s i n d r o m a i n i d i t a n d a i o l e h a k r o n i n ectodermal dystrophy ( A P E C E D ) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322:1829,yang menekankan gambaran pendng: polineuropad, organomegali,e n d o k r i n o p a t i , M p r o t e i n d a n p e r u b a h a n skin a t a u k u l i t ( P O E M S ) . 1990Gambaran yang paling penting adalah polineuropati sensorimotorprogresif berat disertai diskrasia sel plasma. Pengumpulan setempat B A R D W I C K PA et al: Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly,sel plasma (plasmasitoma) dapat menyebabkan lesi tulang sklerodkdan menghasilkan protein I g A atau IgG monoklonal. Manifestasi endocrinopathy, M protein, and skin changes: The POEMS syndrome. Medicineendokrin melipud amenore pada perempuan dan impotensi sertaginekomasda pada laki-laki. Hiperprolaktinemia, karena hilangnya .S9:311, 1980kendali penghambat normal laktotrof oleh hipotalamus, dapat disertaimanifestasi sistem saraf pusat lain, termasuk edema papil dan FRIEDMAN E el al: Clonality of parathyroid tumors in familial multiple endocrinepeningkatan tekanan cairan serebrospinal dan protein. Diabetes mel-litus tipe n u m u m terjadi, sedangkan hipodroid primer dan insufisiensi neoplasia type 1. N Engl J Med 321:213, 1989adrenal lebih jarang. Perubahan kulit meliputi hiperpigmentasi,penebalan dermis, hirsufisme dan hiperhidrosis. Hepatomegali dan G A G E L RF: Multiple endocrine neoplasia, in Winiams'Texlbook of Endocrinology,limfadenopad terjadi pada sekitar dua pertiga kasus dan splenomegaliterhbat pada sekitar sepertiga kasus. Manifestasi lain meliputi edema 8th ed, JD Wilson, DW Foster (eds). Philadelphia, Saunders, 1992, pp 1537-1553perifer, asites, efusi pleura dan demam. et al: The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine Keadaan sistemik gangguan ini dapat menimbulkan kebingungandengan penyakit jaringan ikat lain. Manifestasi endokrin mengarah neoplasia type 2a: An 18-year experience. N Engl J Med 318:478, 1988ke gangguan autoimun tetapi antibodi sirkulasi terhadap sel endokrinbelum ditunjukkan. Karena itu dasar patofisiologik sindroma P O E M S KAHN CR el al: The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans: Insulin- receptor disorders in man. N Engl J Med 294:739, 1976 LARSSON C et al: Multiple endocrine neoplasia type I gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 322:85. 1988 N E U F E L D M et al: Two types of autoimmune Addison.s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 60:355, I98I RIZZOLI R et al; Primary hyperparathyroidism in familial multiple endocrine neoplasia type I ; Long-term follow up serum calcium levels after parathyroidectomy. Am J Med 78:467, 1985 SIMPSON NE: The exploration of the locus or loci for the syndromes associated with medullary thyroid cancer (MTC) on chromosome 10, in Herditary Tumors, M L Brandi, R White (eds). New York, Raven, 1991, pp 55-67 S K O G S E I D B el al: Multiple endocrine neoplasia type 1: A lO-year prospective screening study in four kindreds, J Clin Endocrinol Metab 73:281, 1991 seksi 2 Gangguan metabolisme antara'344 HIPERLIPOPROTEINEMIA DAN h i p e r i i p o p r o t e i n e m i a m e r u p a k a n a k i b a t l a n g s u n g d e f e k primer s i n t e s i s, BERBAGAI GANGGUANI METABOLISME LIPID LAIN atau degradasi partikel lipoprotein.Hiperlipoproteinemia lain adalahM I C H A E L S.B R O W N / JOSEPH L. G O L D S T E I N sekunder; d e n g a n p e n i n g k a t a n k a d a r l i p o p r o t e i n p l a s m a m e r u p a k a nHiperlipoproteinemia merupakan gangguan penghantaran lipid akibat bagian susunan abnormalitas akibat gangguan sistem metabolik yangpeningkatan kecepatan sintesis atau keterlambatan degradasi lipo-protein yang membawa kolesterol dan trigliserida melalui plasma. mendasari seperti defisiensi hormon tiroid atau defisiensi insulin.Peningkatan kadar lipoprotein plasma penting secara klinis karenadapat menyebabkan 2 penyakit yang mengancam kehidupan: Hiperlipoproteinemia primer dapat dibagi menjadi dua kelompokaterosklerosis danpankreatids. Penurunan lipoprotein pembawakolesterol, melalui diet dan obat, menurunkan risiko infark miokard b e s a r : ( 1 ) gangguan gena tunggal y a n g d i h a n t a r o l e h m e k a n i s m epada subjek-subjek dengan hiperlipoproteinemia. Beberapa s e d e r h a n a a t a u m e k a n i s m e r e s e s i f d a n ( 2 ) gangguan multifaktorial dengan pola pewarisan kompleks yang di dalamnya berbagai gena, masing-masing memiliki efek yang samar-samar, berinteraksi dengan faktor lingkungan menghasilkan berbagai derajat hiperiipoproteinemia dalam anggota keluarga. PERANAN LIPOPROTEIN DALAM PENGHANTARAN LIPID L i p o p r o t e i n a d a l a h p a r t i k e l - p a r t i k e l g l o b u l e r d e n g a n b e r a t m o l e k u l ringgi y a n g m e m b a w a l i p i d n o n p o l a r ( t e r u t a m a trigliserida d a n kolesteril ester) m e l a l u i p l a s m a . M o d e l u m u m s t r u k t u r p a r t i k e l lipoprotein ditunjukkan pada Gbr 344-1. Setiap partikel lipoprotein
BAB 344 HIPERLIPOPROTEINEMIA DAN BERBAGAI GANGGUAN METABOLISME LIPID LAIN 2279A. Partikel Lipoprotein Khas B. Lipid-lipid Nonpolar G A M B A R 344-1 A . G a m b a r a n d i a g r a m a l i k s t m k t u r p a r t i k e l l i p o p r o t e i n p l t i s m a k h a s . Inli Apoprotein Trigliserid pimikel lipoprotein sferis tersusun atas dualipid Kolesterol Tidak nonpolar, trigeliserid dan kolesteril ester, yang Teresterifikasi OII CHj berada dalam berbagai lipoprotein dengan jumlah b e r v i u i a s i . I n t i n o n p o l a r d i k e l i l i n g i o l e h lapisan Fosfolipid CHj—O—C—(CH2)„ pennukaan y a n g t e r u t a m a t e r s u s u n atas f o s f o - lipid. Apoprotein terpajan d ipermukaan dan OII meluas ke inti, Kolesterol tidak tei-esterifikasi daUun beibtigai jumlali terikat dengan fosfolipid CH O — C — ( C H 2 ) „ — C H , lapisan permukaan, Komposisi kelima kelas utama lipoprotein dalam plasma manusia diring- OII ktis ditlam Tat)el 334-1, B .D u a lipid nonpolai', trigliserida dan kolesteril ester Untuk terasimi- CHj—O—C—(CHj)„—CHj lasi dalain jaringan, ikatan ester antara asam lemak dan gliserol (trigliserid) atau kolesterol Kolesteril (kolesteril ester) harus dipatahkan oleh, berturut- Ester turut, lipopiotein lipase dan esterase kolesterol lisosom. CH, ( C H j ) „ — C — Omengandung satu inti nonpolar, yaitu, banyak m o l e k u l lipid Setelah trigliserida inri dikeluarkan, kilomikron sisa (remnan)hidrofobik dikemas membentuk droplet minyak. Inti hidrofobikini, terpisah dari endotel kapiler dan memasuki sirkulasi lagi. Sekarangyang menyebabkan hampir sebagian besar massa pttrtikel, berisi diubah menjadi partikel yang relarif miskin trigliserida dan kayatrigliserida dan kolesteril ester dengan proporsi yang bervariasi. kolesteril esten Kilomikron juga mengalami pertukaran apoproteinM e n g e l i l i n g i i n t i a d a l a h lapisan pennukaan f o s f o l i p i d p o l a r y a n g dengan lipoprotein plasma lain. Hasil akhir berupa perubahanmembuat partikel lipoprotein stabil sehingga tetap dalam bentuk k i l o m i k r o n m e n j a d i p a r t i k e l sisa k i l o m i k r o n , k a y a k o l e s t e r i l e s t e rlarutan dalam plasma. Selain fosfolipid,lapisan polar berisi sejumlah dan apoprotein B 4 8dan E .Partikel sisa ini dibtiwa ke hati, ytingkecil kolesterol tidak teresterifikasi. Setiap partikel lipoprotein juga menangkap dengan sangat efisien. Ambilan ini dipertintarai olehm e n g a n d u n g p r o t e i n s p e s i f i k ( d i s e b u t apoprotein) y a n g t e r p a j a n d i p e n g i k a t a p o p r o t e i n E k e r e s e p t o r s p e s i f i k , d i s e b u t reseptor sisapermukaan. Apoprotein terikat pada enzim spesifik atau protein kilomikron, pada permukaan hepatosit. Partikel sisa yang terikatpenghantar pada membrana sel, karena itu mengarahkan lipoprotein dengan permukaan ini diambil kedalam seldtin dihancurkan dalamke tempat metabolismenya. lisosom melalui proses yang disebut endositosis yang diperantarai oleh reseptor (lihat Gbn 344-3). Hasil keseluruhan proses transpor Tabel 344-1 menggambarkan karakterisrik kelima kelas utama kilomikron tidalah membawa trigliserida makanan kc jaringan lemaklipoprotein yang nonnal bersirkulasi dalam plasma manusia. Kelas dan kolesterol kehati.lipoprotein berbeda dalam komposisi lipid nonpolar dalam inti,komposisi apoprotein dan dalam densitas, ukuran serta mobilitas Sebagian kolesterol yang mcnctiptii htiti diubah menjtidi asamelektroforetik. empedu, yang dikeluarkan k e dalam usus untuk bekerja sebagai detergen dan mempermudah absorbsi lemak makantin. Selain itu, Transpor lipid: Jalur eksogen G a m b a r 3 4 4 - 2 m e n u n j u k k a n sebagian kolesterol dikcluarkan kedalam empedu tanpa mengalamijalur transpor lipid oleh lipoprotein dalam plasma. Sebagian bestir metabolisme menjadi asam empedu. Hati juga menyebarkanlipoprotein teriibat dalam transpor lemak dalam makanan, lebih dari kolesterol ke jtiringan lain melaluijalur endogen (dibtihas di bawah).100 g trigliserida dan sekitar 2 g kolesterol perhari, D a l a m sel epitelusus, trigliserida mtikanan dankolesterol bergabung membentuk Transpor lipid: Jalur endogen S i n t e s i s t r i g l i s e r i d a d a l t i mpartikel lipoprotein besar yang disebut kilomikron. Kilomikron hati diperbestir jika diet mengandung karbohidrat berlebihan. Hatidikeluarkan kedalam limfe usus dan melewati sirkulasi u m u m untuk mengubah karbohidrat menjtidi asam lemak, mcngesterifikasi asamdibtiwa kekapiler jaringan lemak dan otot rangka, danmelekat pada lemak dengan gliserol membentuk trigliserida dan mensekresi trigli-tempat pengikatan di dinding ktipilen Kerika terikat ke permukaan s e r i d a k e d a l a m a l i r a n d t i r a h d a l a m i n t i lipoprotein densitas sangate n d o t e l i a l i n i , k i l o m i k r o n t e r p a j a n e n z i m lipoprotein lipase. K i l o - rendah ( V L D L ) . P a r t i k e l V L D L r e l a t i f b e s t i n m e m b t i w a 5 s a m p a imikron berisi apoprotein, apoprotein CIl, yang mengaktivasi lipase, 10 kali lebih banyak trigliserida dibanding kolesteril ester danmelepaskan asam lemak bebas dan monogliserida (Gbn 344-3). Asam mengandung suatu bentuk apoprotein B , disebut B100, yang berbedalemak melalui selendotelial dan memasuki jaringtin lemak titausel dengan apoprotein B 48kilomikron (lihat Ttibel 344-1).otot yang mendasari, tempat asam lemak direesterifikasi menjaditrigliserida atau dioksidasi. Partikel V L D L dibawa kekapiler jaringtin, tempatnya berinteraksi dengan enzim lipoprotein lipase serupa yang mengkatabolismeT A B E L 344-1 Girl khas kelas utama lipoprotein dalam plasma manusiaKelas lipoprotein Lipid utitma Apoprotein utatna Densitas, g / m L Diameter, n m Mobilitas elektroforetik' < 1,006 SOO-5000 Menetap pada a.salnya •Kilomikron dan Trigliserida makanan Al, A l l , B48, CI, CIl, remnan CIII.E Hrti-/? Trigliserida endogen < 1,006 300-800VLDL Kolesteril esten B48,Cl,Cn,CIII, E < 1,019 250-350 Vvd-ji l a m b a tIDL BlOO, CIII.E trigliserid aLDL Kolesteril ester BlOO 1,019-1,063 180-280HDL Kolesteril ester AI,AII 1,063-1,210 50-120
2280 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEf^'' Jalur Eksogen Jalur Endogen manusia, sejumlah fraksi I D L yang relarif tinggi lolos dari ambilan hati, dan akibatnya, manusia memiliki kadar L D L sirkulasi yang LLnenmak AsaoiEmpetftj LDL cukup tinggi. Sebenamya sekitar tiga perempat kolesterol total dalam plasma manusia normal terdapat dalam partikelL D L . Makteanan ^ t Salah satu fungsi L D Ladalah menyalurkan kolesterol ke berbagai Koleslecol sel parenkim ekstrahepatik seperti selkorteks adrenal, limfosit dan s e l g i n j a l . S e l - s e l i n i m e m i l i k i reseptor L D L y a n g t e r l e t a k d i /Hati ApoS-100 1 permukaan sel. L D L yang terikat pada reseptor ini diambil melalui Kolesterol endositosis yang diperantarai reseptor dan dicema oleh lisosom dalam Kolesterol Endog>ern Reseptor ReseplotLDL sel (lihat Gbn 344-3). Ester kolesteril L D L dihidrolisisoleh esterase Dalam LCH. kolesteril lisosom (asid lipase) dan kolesterol yang dibebaskan Jaringan digunakan untuk sintesis membran, prekursor sintesis hormon steroid Makanan ^ Ekstratiepatik dan sebagai molekul pengatur yang menekan sintesis reseptor L D L baru. Seperti jaringan ekstrahepatik, hati juga memiliki banyak Partikel Sisa reseptor L D L ; organ inimenggunakan kolesterol L D Luntuk sintesis asam lemak dan pembentukan kolesterol bebas, yang disekresikan •••Kikimikron PsFlikl Sea VLDL ke empedu. Pada manusia, 70 sampai 80 persen L D L dipindahkan ApoE, B-<8 dari plasma melalui jalur reseptor L D L . Sebagian besar sisanya Apo e CIl. B-48 ApoE.CII.B-lOO ApoE. B-100 ApoAI.AII d i h a n c u r k a n o l e h s i s t e m s e l p e n g e m b a r a (scavenger) d a l a m s e l fagosirik dalam sistem redkuloendotelial. Beriawanan dengan jalur I degradasi L D L yang diperantarai resepton jalur sel pengembara diperkirakan lebih berfungsi untuk menghancurkan L D Ljika lipo- k Kapilet j l ^ Kapife. Plasma J protein mencapai konsentrasi tinggi dalam plasma dibanding menyalurkan kolesterol ke sel. LP Lipase FFA •• Jaringan Lemak LP ypase FFA dan Otot Jaringan Lemak dan OtotG A M B A R 3 4 4 - 2 Model transpor trigliserida plasma dan kolesterol pada Ketika membrana parenkim dan sel pengembara mengalamimanusia. Rincian model ini dibahas dalam teks. V L D L , lipoprotein densitassangat rendah; IDL, lipoprotein densitas menengah; L D L , lipoprotein densitas pengelupasan dan sel yang mari diperbaharui, kolesterol yang tidakrendah; HDL, lipoprotein densitas tinggi; LCAT, lesiUn:kolesterol asil trans-ferase; L P lipase, lipoprotein lipase; FFA, asam lemak bebas. Apoproteinutama untuk seriap kelas lipoprotein ditunjukkan pada gambar. Apoproteinlain juga ada dan dicantumkan pada Tabel 344-1. teresterifikasi dibebaskan kedalam plasma, yang mula-mula terikat k e lipoprotein densitas tinggi ( H D L ) . K o l e s t e r o l t a k t e r e s t e r i f i k a s ikilomikron. Trigliseridainti partiekl V L D L dihidrolisasi,dan asam ini kemudian berpasangan dengan asam lemak dalam reaksi esteri-lemak digunakan untuk sintesis trigli.serida dtdam jaringan lemak.Pttrtikel sisa yang dihasilkan oleh kerja lipoprotein lipase pada V L D L fikasi y a n g d i k a t a l i s i s o l e h e n z i m lesitin: kolesterol asiltransferased i s e b u t lipoprotein densitas menengah ( I D L ) . S e b a g i a n p a r t i k e l I D Ldikatabolisasi oleh hari melalui pengikatan dengan reseptor yang (LCAT) dalam plasma. Ester kolesterilyang dibentuk di permukaand i s e b u t reseptor lipoprotein densitas rendah ( L D L ) ; y a n g b e r b e d adengan reseptor partikel sisa kilomikron. I D Lsisa tetap dalam palsma, H D L diubah menjtidi V L D L danakhirnya menjadi L D L . Keadaantempat I D Lmengalami transformasi lcbih lanjut dan hampir semuatrigliserida sisa dikeluarkan. Selama perubahan ini, semua apoprotein ini menimbulkan siklus dengan L D Lyang melepaskan kolesterolkedikeluarkan dari partikel kecuali apoprotein B100. Hasilnya adalahperubahan parrikel I D L menjadi L D L kaya kolesterol. Inri L D L sel ekstraheparik dan kolesterol yang dikembalikan menjtidi L D Lhampir seluruhnya tersusun atas kolesteril esten dan lapisan per-mukaan hanya berisi satu apoprotein, apoprotein BlOO. Pada dari sel ekstrahepatik melalui H D L .Sebagian besar kolesterol yang dilepaskiin dari jaringan ekstrahepatik dibawa ke hati untuk dikeluar- kan kedalam empedu. DIAGNOSIS HIPERLIPOPROTEINEMIA S e j u m l a h penyakit menyebabkan peningkatan konsentrasi satu atau lebih kelas lipoprotein dalam plasma. Secara u m u m kelainan ini diketahui melalui peningkatan konsentrasi trigliserida atau kolesterol plasmaA. Pencernaan Ekstraseluler B. Endositosis Lipoprotein GAMBAR 3 4 4 - 3 Peitandingan Lipoprotein Kaya Kaya Kolesterol yang Diperantarai Reseptor mekanisme antara lipoprotein kaya Trigliserida trigliserida dan lipoprotrein kaya Sel-sel Hepatik dan Ekstrahepatik kolesterol dalam melepaskan lipid Kilomikron inti ke jaringan target Trigliserida Partikel Sisa dihidrolisis oleh enzim ekstraseluler Kilomikron (LPL) yang dilekatkan ke sel endotelial dan bekerja di pennukaan Sel Lemak endotel. Kolesteril ester dihidrolisis olehenzim intraseluler, lipase asam, VLDL yang terletak dalam lisosom dan memecah ester yang masuk ke Lumen Sel Cairan Lubang Endosom Lisosom dalam sel melalui endositosis yang Kapiler Endotelial diperantarai oleh reseptor. T G , Interstitial Lapisan Luar ffigliserid; LPL, lipoprotein lipase; VLDL, lipoprotein densitas sangat rendah; CE, kolesteril ester; IDL, li- poprotein densitas menengah; LDL, lipoprotein densitas rendah; FFA, asam lemak bebas. Apoprotein yang menyebabkan interaksi (ClI, B dan E ) ditunjukkan dalam gambar.
BAB 344 HIPERLIPOPROTEINEMIA DAN BERBAGAI GANGGUAN METABOLISME UPID LAIN 2281T A B E L 344-2 Pola peningkatan lipoprotein plasma (tipe k o n s e n t r a s i l i p o p r o t e i n d a n l i p i d y a n g n o r m a l s e c a r a s t a t i s t i k ridaklipoprotein) perlu sehat. Sebagai batas kerja, dianggap hiperlipoproteinemia jika kadar kolesterol plasma melebihi 5,2 m m o l / L (200 mg/dL) atau kadar Peningkatan utama dalam plastna trigliserida melebihi 2,2 mmol/L (200 mg.dL).Pola lipoprotein Lipoprotein Ivcmak Berbagai kombinasi peningkatan lipoprotein yang terjadi padaTipe 1 keadaan sakit dibagi 6 tipe atau pola lipoprotein (Tabel 344-2).Tipe 2a Kilomikron Trigliserida S e b a g i a n b e s a r ripe l i p o p r o t e i n d a p a t d i s e b a b k a n b e r b a g a i p e n y a k i tTipe 2b LDL Kolesterol generik (Tabel 344-3); sebaliknya, beberapa penyakit generik dapat L D L dan V L D L Kolesterol dan menyebabkan lebih dari satu tipe lipoprotein. Selain itu setiap tipeTipe 3 lipoprotein abnormal dapat terjadi sebagai akibat sekunder penyakit Partikel sisa trigliserida metabolik lain (Tabel 344-4). Karena itu, tipe lipoprotein harusTipe 4 kilomikron dan I D L Trigliserida dan dianggap sebagai catatan singkat yang menggambarkan pola lipo-Tipe 5 protein abnormal dalam plasma danbukan penentuan suatu penyakit VLDL kolesterol tertentu. V L D L dan kilomikron Trigliserida Trigliserida dan Biasanya pengukuran sederhana kadar lipid plasma, disertai p e n i l a i a n k l i n i s , c u k u p u n t u k m e n g k l a s i f i k a s i k a n ripe k e l a i n a n l i p o - kolesterol protein yang terjadi (lihat Tabel 344-2). Kadang-kadang elektroforesis plasma pada gelagarose berguna jika dicurigai terjadi peningkatandalam keadaan puasa, keadaan yang disebut hiperlipidemia. Nilai partikel sisa (pola lipoprotein tipe 3 menunjukkan pita beta lebarkolesterol plasma mewakili kolesterol total, yang mencakup ester pada elektroforesis) atau kilomikronemia (pola tipe 1). Jika kadarkolesteril dan kolesterol tidak teresterifikasi. Kadar kolesterol dan kolesterol total melebihi 6,2 m m o l / L (240 mg/dL), kadar H D L harustrigliserida plasma memberikan informasi mengenai partikel lipo- diukur, karena kadar rendah kelas lipoprotein i n isecara staristikprotein yang meningkat. Peningkatan trigliserida plasma saja d i s e r t a i p e n i n g k a t a n risiko i n f a r k m i o d a r d ( l i h a t B a b 2 0 8 ) . K a d a rmenunjukkan peningkatan konsentrasi kilomikron atau V L D L . H D L dapat diperkirakan di laboratorium klinis yang menggunakanScbaliknya peningkatan kolesterol plasma saja hampir selalu teknik pemisahan lipoprotein terstandarisasi.menunjukkan peningkatan konsentrasi L D L .Seringkali trigliseridadan kolesterol meningkat. Kombinasi kelainan ini dapat disebabkan PENDEKATAN TERAPEUTIK P e n d e k a t a n p e r t a m a t e r a p ioleh peningkatan nyata kilomikron atau V L D L dengan perbandingan semua hiperlipoproteinemia adalah pengaturan diet. Individu yangtrigliserida dan kolesterol plasma lebih dari 5:1. Kemungkinan lain kelebihan berat harus ditempatkan pada paduan penurunan beratterjadi peningkatan V L D L dan L D L , dengan rasio trigliserid/ badan. Sebenamya semua pasien hiperlipoproteinemia, baik primerkolesterol plasma biasanya kurang dari 5:1. atau sekunden dapat diobati dengan diet tunggal rendah kolesterol d a n l e m a k h e w a n i j e n u h d a n r e l a t i f ( t e t a p i ridak a b s o l u t ) m i n y a k Definisi hiperiipoproteinemia berubah-ubah karena kadar lipid sayur tidak jenuh ganda yang dapat menumnkan konsentrasi L D Ldan lipoprotein plasma menunjukkan penyebaran berbentuk bel plasma.dalam populasi, tanpa pemisahan yang jelas antara nilai normal danabnormal. Karena konsentrasi lipoprotein dipengaruhi diet dan faktor Tujuan terapeutik sekunder adalah mengurangi faktor yang mem-lingkungan lain, harus ditetapkan suatu standar untuk populasi perkuat, seperti diabetes melitus, alkoholisme atau hipotiroidisme.dengan pertimbangan. Biasanya dipilih batas konsentrasi normal Pasien dengan hiperlipoproteinemia juga harus dianjurkan untuksecara statisrik, berdasarkan pemeriksaan sejumlah besar subjek m e n g u r a n g i s e m u a f a k t o r risiko l a i n y a n g m e n d u k u n g k e a t e r o -berbagai kelompok umur yang tampak sehat. Batas yang biasa sklerosis. Faktor ini meliputi berhenti merokok,terapi hipertensi,digunakan adalah 5 sampai 10 persen nilai atas (ytiitu persentil k e mempertahankan latihan fisik dankebugaran yang baik dan90 sampai 95). Namun, analisis kadar lipid darah pada individu yangberasal dari budaya industrialisasi dan agraris menunjukkan bahwaTABEL 344-3 Karakteristik hiperlipoproteinemia primer akibat mutasi gena tunggal Defek Peningkatan Pola Terapi obat •si biokimiawi lipoprotein plasma lipoprotein i primer (pola) pada saudara Pilihan pertamaKelainan Temuan yang terkena Tidak ada Lainnyagenetik Defisisensi lipo- Kilomikron (1) klinis khas Tidak ada protein lipase 1Defisiensilipo- Xantoma eruptif. prolein liptise Defisiensi pankreatitis familial apoprotein C U Kilomikron dan Pankreatitis 1 atau 5 Tidak ada Tidak adit •4Defisiensi C I l apo- Apoprotein E V L D L ( 1 atau 5 ) protein familial V L D L abnor- Xantoma palmar dan 3, 2a, 2b Gemfibrozil Asam nikounik; mal Ptirtikel sisa tuberosa; atero- atau 4 penghambatHiperlipoproteinemia kilomikron dan sklerosis prematur Resin terikat HMG CoA t i p e 3 fiimilial IDL (3) 2a (jarang tisam empedu redukuisc 2b) ditambiihHiperk(,)lesterolemia Detisiensi L D L (2a, jarang Xantoma tendo; penghambat Asam nikotinat; tatnilial reseptor L D L 2b) aterosklerosis 4 (jarang 5) HMG CoA probukol prematur reduktaseHipertnglisendemia Tidak diketahui V L D L (jarang Xantoma eruptif; Gemfibrozil; tamilial kilomikron 4, aterosklerosis asam nikotinat jarang 5) prematurHiperlipidemia tipe Tidak diketahui L D L dtm V L D L 2a, 2b atau 4 Gemfibrozil; Penghambat lipopiotein multipel (2a, 2b atau 4, (jarang 5 ) asam nikotinat HMG CoA (hiperlipidemia jarang 5) reduktase kombintisi familial)
2282 bagian t i g a b e l a s e n d o k r i n o l o g i dan metabolismeTABEL 344-4 Kelainan klinis yang disertai hiperlipoproteinemia sekunder Peningkatan lipoptolein plasma Mekanisme hiper- Kelainan metabolisme lipoproteinemia karbohidrat yangKelainan yang mendastiri K i l o m i k r o n 1L\")L VLDL L D L Tipe yang diperkirakan menyertai lipoproteinENDOKRIN DAN METABOLIK 4 Garang 5) Peningkatan sekresi Defisiensi atau resistensiDitibetes melitus VLDL insulinPenyakit von Gierke -l- 4 (jarang D) Penurunan kataboiisme Hipoglikemia dengan V L D L dan kilomikron penurunan sekresi(penyakit penyimpanan karena penurunan insuling l i k o g e n , t i p e 1) aktivitas lipoprotein lipaseLipodistrofi (bentuk ++ 4 Resistensi insulin kongenital dan didapat) 2a atau 2b Peningkatan sekiesi + 2b VLDL Resistensi insulinSindroma Cushing + -I- 4 insulin attiu resiten,si ^ 2 a ( j a r a n g y) Penurunan kataboiismeKerdil ateliotik seksual 2a V L D L dan kilomikron Defisiensi (defisiensi hormon + ++ akibat penurunan akti- insulin pertutnbuhan tcrisokisi) 4 (jarang 5) vitas lipopiotein lipase -I- -I- Resitensi insulinAkromegali -i- -I- Peningkatan sekresi V L D L dengan Resistensi insulinHipotiroidisme konversi kc L D LAnoreksia nervosa Peningkatan sekresi VLDLSindroma WernerPotfiria intermiten akut Peningkatan sekresiTERPICU OBAT V L D L denganAlkohol konversi ke L D L Peningkatan sekresi VLDL Penurunan kataboiisme V L D L dan L D L Penurunan sekiesi kolesterol dan asam empedu Tidak diket.ihui Tidak diketahuiPil kontrasepsi 4 (jtu-ang 5 ) Pcningkiitan sekresi Resitensi insulin V L D L pada individu Resitensi insulinGlukokortikoid 2a atau 2b dengan predisposisiRENAL genetik liipertrigli-Uremia scridemiaSindroma nefrotik Peningkatan seki'esi V L D L ptida individu dengan predisposisi genenk hipertrigli- seridemia Peningkaian sekresi V L D L disertai per- ubahan menjadi L D L Penurunan kataboiisme Resistensi insuliti V L D L karena penurun- -f + 4- - I - + 2a atau 2b an tiktivitas lipopiotein lipase Peningkatan sekresi VLDL Sekresi langsung L D L dari hati Penurunan kataboiisme V L D L dan L D LHEPATIK Kolesterol f Pengalihan kolesterolSirosis bilier primer dttn Fosfolipid t bilier dan fosfolipid Lipoprotein X \ ke dalam aliran dtu'ah obstruksi bilier ekstra- heparik Penurunan sekresiHeptttitis akut hepatik lesitin: asil- (nonfulminan) transferase kolesterol (LCAT)Hepatoma Kekurangan inhibisiIMUNOLOGIK umpan balik sintesisSistetnik lupus eritema- kolesterol heptitik oleh kolesterol diet tosus 1 Adanya IgG atau I g MGamopati monoklonal 3 atau 4 yang mengikat heparin, (mieloma, makroglo- sehingga menurunkan bulinemia, limfoma) aktivitas liptise lipoprotein Adanya IgG atau I g M yang (bertanjut) membentuk kompleks imun dengan sisa kilomikron dan/atau V L D L , sehingga menurunkan katabolismenya
BAB 344 HIPERLIPOPROTEINEMIA DAN BERBAGAI GANGGUAN METABOLISME LIPID LAIN 2283T A B E L 3 4 4 - 4 Kelainan klinis yang disertai lilperllpoproteinemia s e k u n d e r (lanjuum) Peningkatan lipoprotein plasma Mekanisme hiper- Kelainan met.abo- lipoproteinemia lisme karbohidratsKelainan yang mendasari K i l o m i k r o n 115L V L D L LDL Tipe yang diperkirakan yang menyertai lipoproteinTERPICU STRES ++ Peningkatan sekresi 4 dan penurunati katabo-jStres emosionttl. infark listne V L D L miokard akut, lukais b a k a r l u a s , s e p s i s:s g r a m - n e g a u f a k u tpengendalian kadar glukosa pada pasien dengan diabetes melitus (lihat Diagnosis D i a g n o s i s d e f i s i e n s i l i p o p r o t e i n l i p a s e f a m i l i a lbab 208). diarahktin dengtin adanya plasma lipemik pada pasien usia muda yting puasa paling sedikit 12 j a m . Plasma lipemik ini, j i k a ditampung A s p e k final t e r a p i m e l i p u t i p e n g g u n t t t m o b a t y a n g d a p a t m e n u r u n - dalam ttibung berisi E D T A , memiliki penampakan khas setelahkan konsentrasi Hpoprotein pltisma, bttik melalui penuruntin produksi diinkubtisi s e m a l a m d a l a m l e m a r i es pada s u h u 4°C. T t i m p a k satuatau peningkatan pemindaban dari pltisma. Obat yang tersedia untuk Itipisan putih krim (yang mengandung kilomikron) d i permuktiantujuan ini akan dibahas di bawah. tabung. Lapisan dibawah krim jernih. Diagnosis defisiensi lipo- protein lipase familial didukung oleh penemuan pola elektroforesisHIPERLIPOPROTEINEMIA PRIMER AKIBAT lipoprotein tipe 1. Keadaan ini dikonfirmasikan dengan kadar lipo-MUTASI GENA TUNGGAL protein lipase plasma yang tidak meningkat setelah infus heparin. Pada individu normal, heparin intravena melepasktin lipoprotein DEFISIENSI LIPOPROTEIN LIPASE FAMILIAL K e l a i n a n lipase dari temptit pengikatnya dalam endotel kapiler dan peningkatanautosomal resesif yang jarang ini disebabkan tidak tidanya titau jumlah enzim dan dinilai dalam plasma. Elektroforesis gel apoproteinpenurunan nyata akidvitas enzim lipoprotein lipase. Defisiensi ini V L D L pada pasien dengan defisiesnsi lipoprotein lipase menunjuk-menyebabkan blok metabolik dtdam metabolisme kilomikron, yang kan jumltih normal apoprotein C I I akdvaton sehingga membedakanmenyebabkan lipoprotein ini menumpuk mencapai kadar masif dalam pasien inidari pasien dengan kelainan yang berhubungan, defisisensiplasma. apoprotein C H familial (lihat di bawtih). Gambaran klinis P e n y a k i t i n i b i a s t i n y a t e r j a d i p a d a m a s a b a y i Terapi T a n d a d a n g e j a l a p e n y a k i t b e r k u r a n g j i k a p a s i e natau anak-anak dengan serangan nyeri perut berulang. Nyeri ini mendtipat diet bebas lemak. Setiap upaya harus diiakukan untukdisebabkan oleh pankreadds yting terjtidi akibat peningkattin masif memperttihankiin kadtir trigliserida plasma puasa di b a w a h 11 m m o l / Lkilomikron dalam pltisma. Individu yang terkena secara intermiten (1000 mg/dL) untuk mencegah pankreatids. Secara empiris ditemu-mengalami xantoma eruptif, papula kecil kekuningan, seringkali kan bahwa asupan lemak kronik pada orang dewasa yang terkenadikelilingi oleh daerah eritematosa yang terutama tampak di pantat harus kurang dari 2 0g/hari untuk mencegah hiperiipemia bergejala.dan permukaan tubuh lain yang peka terhadap tekanan. Xantoma Karena trigliserida rantai sedang tidak pecah menjadi kilomikron,disebabkan oleh penumpukan sejumlah besar trigliserida kilomikron trigliserida ini digunaktin untuk membantu mencapai asupan kaloridalam hisdosit kulit. Trigliserida juga disimpan dalam fagosit sistem normal. Diet harus dilengktipidengan vitamin yang larut dalam lemtik.redkuloendotelial, menyebabkan hepatomegali, splenomegali daninfiltrasi sellemak sumsum tulting. Jika kadar kilomikron darah EFISIENSI APOPROTEIN CII FAMILIAL K e l a i n a n a u t o -meningkat hebat [yaitu kadar trigliserida plasma lebih dari 22 m m o l / somal resesif yang jarang ini disebabkan tidtik adanya apoproteinL (2000mg/dL)], darah tampak pucat dan seperti krim dan disebut CII, kofaktor dasar untuk lipoprotein lipase. Defisiensi pepUd inilipemik. J i k a d i l i h a t d e n g a n o f t a l m o s k o p , r e t i n a p u c a t d a n p e m b u l u h menyebabkan defisiensi lipoprotein lipase fungsional, sehinggadarah retina putih, menyebabkan lipemia retinalis. Meskipun terjadi menyebabkan sindroma yang mirip tetapi tidak identik denganpeningkatan hebat trigliserida plasma, tidak terjadi percepatan defisiensi lipoprotein lipase familial (lihat di attis). Karena defisiensiaterosklerosis. apoprotein C I I , lipoprotein lipase tidak diaktivasi dandua substrat lipoprotein, kilomikron dan V L D L , menumpuk dalam darah, Patogenesis I n d i v i d u y a n g t e r k e n a m e m i l i k i d u a k o p i g e n a m e n y e b a b k a n h i p e r t r i g l i s e r i d e m i a ( p o l a l i p o p r o t e i n e m i a tipe 1 a t a u 5 ) .lipoprotein lipase mutan. Aktivator lipoprotein lipase, apoprotein Ganggutin ini didiagnosis pada anak-anak atau dewasa berdasarkanCII, dalam jumlah normal. Orang tuaindividu heterozigot obligat serangan berulang pankreatitis atau tidanya plasma seperti susu yanguntuk defek lipoprotein lipase, tetapi mereka biasanya sectira klinis diketahui secara kebetulan. Diagnosis dibuat berdasarkan tidak adanyanormal. Akibat defisiensi lipoprotein lipase pada homozigot, apoprotein C I I pada clektoforesis gel apoprotein V L D L . Transfusikilomikron ddak dapat dimetabolisme secara normal dan kadar plasma normal (yang mengandung banyak apoprotein C I I ) pttdakilomikron darah meningkat hingga kadar tinggi setelah makan pasien diikuti penurunan dramatis kadar trigliserida plasma.lemak. Pada individu normal, kilomikron menghilting dari darah Heterozigot, yang memiliki 5 0 persen penurunan kadar apoproteinsetelah puasa 12 j a m . N a m u n , pada pasien yang terkena, kadar tinggi CII, dapat menunjukktin sedikit peningkatan konsentrasi trigliseridakilomikron dijumpai dalam plasma setelah beberapa hari puasa atau tetapi tidak mengalami pankreatitis. Terapi mencakup penggunaanmakan diet bebas lemak. diet dengan pembatasan lemak seumur hidup. Pada kasus pankreatitis berat, transfusi 1 atau 2 unit plasma normal sangtit berguna. Dibanding- Kilomikron sirkulasi menyebabkan peradangan pankreas ketika kan pasien dengan defisiensi lipoprotein lipase familial, subjek denganmelewati kapiler pankreas. Dalam lumen kapiler pankreas, kilo- defisiensi apoprotein C I I homozigot biasanya dideteksi pada usiamikron terpajan sejumlah kecil lipase pankreatik yang merembes lebih lanjut, menumpuk lebih banyak V L D L dalam plasma dan jarangdari jtiringan. Hidrolisisparsial trigliserida dan fosfolipid kilomikron menunjukktin xantoma eruptif kulit. Alasan perbedaan klinis ini tidakmenghasilkan produk toksik, termasuk asam lemak dan lisolesidn dikettihui.yang merusak membrana jaringan, menyebabkan kebocoran lebihlanjut lipase dari selasinar pankreadk danakhirnya menyebabkan HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPE 3 FAMILIAL K e l a i n a npankreadds fulminan. ini merupakan gangguan yang diwariskan dengan konsentrasi
2284 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOUSMEkolesterol dan trigliserida plasma meningkat akibat penumpukan tidak pernah menunjukkan sindroma klinis hiperiipoproteinemia ripe 3 .partikel menyerupai sisa dalam plasma yang berasal dari kataboiisme S e l a i n a l e l E? y a n g l a z i m , a l e l m u t a n l a i n y a n g j a r a n g j u g a t e r j a d ip a r s i a l V L D L . D i s e b u t j u g a disbetalipoproteinemia familial, pada lokus apo E .Beberapa mutan ini menghasilkan bentuk auto- somal dominan danresesif hiperlipoproteinemia tipe 3.gangguan ini diturunkan melalui mekanisme gena tunggal, tetapi Diagnosis D i a g n o s i s d i a r a h k a n o l e h a d a n y a x a n t o m a p a l m a rpenampakannya tampaknya memerlukan adanya faktor lingkungan atau tuberosa pada pasien dengan peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma. Kira-kira 80 persen pasien bergejala menunjukkandan/atau genetik pendukung (dibahas di bawah). xantoma ini. Diagnosis juga diarahkan jika terjadi peningkatan sedang konsentrasi kolesterol dantrigliserida plasma sedemikian sehinggaGambaran klinis I n d i v i d u y a n g t e r k e n a , k h a s t i d a k m e n u n j u k - konsentrasi absolut kolesterol dan trigliserida serupa [yaitu kadar kolesterol plasma sekitar 7,8 m m o l / L (300 mg/dL) dankadar trigli-kan hiperlipidemia atau gambaran klinis lain sampai umur lebih dari s e r i d a s e k i t a r 3 , 4 m m o l / L ( 3 0 0 m g / d L ) ] . N a m u n p e n e m u a n i n i ridak s e l a l u b e n a r d a n s a n g a t tidak t e r p e r c a y a j i k a p e n y a k i t i n i t e r j a d i p a d a20 tahun. Gambaran klinis yang unik adalah adanya dua tipe xantoma eksaserbasi berat, dengan kadar trigliserida plasma cenderung naik lebih tinggi dibanding kadar kolesterol.kulit: xantoma striata palmaris yang tampak sebagai pewarnaanoranye atau kuning garis palmar dan digital dan xantoma tuberosaatau tuberoeruptif yang berupa xantoma kulit bulbosa yang dapatbervariasi dari sebesar kacang polong hingga sebesar lemon. X a n t o m atuberosa khas terletak disiku dan lutut. Xantelasma pada kelopakmata juga tampak tetapi ddak unik untuk kelainan ini (lihat \"Hiper-kolesterolemia Familial\" di bawah). Aterosklerosis fulminan dan berat mengenai arteri koronaria, Diagnosis didukung oleh penemuan yang disebut pita beta lebarkarorid interna dan aorta abdominal serta cabang-cabangnya. Sekuele pada elektroforesis liporotein (pola tipe 3). Penampakan ini berasalmencakup infark miokard prematur, stroke, klaudikasio intermiten dari adanya sisa kilomikron dan I D L . Diagnosis dapat ditegakkandan gangren ekstremitas bawah. Pasien-pasien yang menunjukkan dengan 2 prosedur pemeriksaan laboratorium khusus. Pertama,manifestasi gangguan ini sering menderita hipotiroidisme, obesitas plasma diultrasentrifugasi dansusunan kimiawi fraksi V L D L dapatatau diabetes melitus sebagai faktor yang memperburuk. diukun Pada pasien yang tekena, fraksi V L D L mengandung I D L d a n s i s a k i l o m i k r o n y a n g m e m i l i k i r a s i o k o l e s t e r o l : tiigliserida r e l a t i f Patogenesis H i p e r l i p i d e m i a d i . s e b a b k a n o l e h p e n u m p u k a n tinggi. K e d u a , d i a g n o s i s d a p a t d i p a s t i k a n d e n g a n p e n e m u a n h o m o -partikel lipoprotein besar yang mengandung trigliserida dan ester z i g o s i t a s a l e l E? p a d a i s o e l e k t r i k p r o t e i n y a n g d i e k s t r a k s i d a r i p a r t i k e lkolesteril. Partikel ini mengandung sisa kilomikron yang dihasilkan sisa.oleh kataboiisme kilomikron dan I D L yang berasal dari kataboiismeV L D L melalui kerja lipoprotein lipase. Pada subjek normal, partikel Terapi P e n y e l i d i k a n y a n g c e r m a t a d a n y a h i p o t i r o i d i s m esisa kilomikron cepat diambil oleh hati dan karenanya jarang terdeteksi tersembunyi harus diiakukan, termasuk pengukuran kadar hormondalam plasma. Sebagian I D L juga diambil oleh hati, sedangkan sisanya pemicu tiroid plasma (TSH). Jika terjadi hipotirodisme, harusdiubah menjadi L D L . Pada pasien dengan hiperlipoproteinemia tipe 3, diberikan levodroksin. Pasien-pasien yang mengalami hiporiroidismeambilan I D Ldan remnan kilomikron oleh hari dihambat, dan lipopro- menunjukkan penurunan dramatis kadar lipid dengan pengobatan.t e i n i n i m e n u m p u k h i n g g a k a d a r ringgi d a l a m p l a s m a d a n j a r i n g a n , Selain itu harus diiakukan berbagai upaya untuk mengendalikanmenyebabkan xantoma dan aterosklerosis. obesitas dan diabetes melitus melalui diet dan insulin. Jika upaya ini ridak b e r h a s i l , p a s i e n d e n g a n h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a t i p e 3 h a r u s Mutasi yang menyebabkan penyakit inimelipuri gena yang d i o b a t i d e n g a n a s a m fibrat, s e p e r t i g e m f i b r o z i l a t a u k l o f i b r a t . P a s i e nmenandai struktur apoprotein E ,protein yang normal ditemukan yang terkena biasanya menunjukkan penurunan dramatik dan ber-dalam I D Ldan sisa kilomikron. Protein ini berikatan dengan atlnitas kelanjutan kadar lipid plasma jika diobati dengan obat ini. Asamsangat tinggi dengan reseptor sisa kilomikron dan reseptor L D L . nikotinat mungkin efektif untuk pasien hiperlipidemik berat yangJadi apoprotein E memerantarai ambilan cepat sisa kilomikron dan tidak berespons terhadap gemfibrozil atau klofibrat.I D L oleh hati. Gena untuk apoprotein E adalah polimorfik dalamp o p u l a s i . A d a t i g a a l e l e y a n g l a z i m , d i s e b u t E^, E^, dan £•* d e n g a n HIPERKOLESTEROLEMIA FAMILIAL K e l a i n a n a u t o s o m a lperkiraan kekerapan 0,12, 0,75 dan 0,13 dalam populasi. Setiap alelmenandai bentuk tertentu apoprotein E yang berbeda dari bentuk dominan yang lazim ini mengenai kira-kira 1dari setiap 500 orang.lain berdasarkan substitusi asam amino tunggal. Perubahan strukturalini memungkinkan setiap protein dideteksi melalui pemusatan Disebabkan oleh mutasi gena untuk reseptor L D L . Heterozigoti s o e l e k t r i k . K e t i g a a l e l m e n c i p t a k a n 6 g e n o t i p e : E?/E^, E ^ / E \ E'/E'*,EVE^, Er/E', dan E ^ / E ' . H i p e r l i p o p r o t e i n e m i a t i p e 3 h a n y a t e r j a d i menampakan peningkatan konsentrasi kolesterol plasma total 2p a d a i n d i v i d u h o m o z i g o t u n t u k a l e l E? ( g e n o d p e E 2 / E 2 ) . K e m a m p u a np r o t e i n y a n g d i h a s i l k a n o l e h a l e l E^ u n t u k b e r i k a t a n d e n g a n r e s e p t o r sampai 3 kali lipat yang berperan terhadap peningkatan kadar L D L .hati yang memerantarai ambilan sisa kilomikron dan I D L terganggu,akibatnya partikel ini menumpuk dalam plasma. P a s i e n d e n g a n d u a g e n a r e s e p t o r L D L m u t a n ( d i s e b u t homozigot hiperkolesterolemia familial) memiliki peningkatan kadar kolesterol L D L plasma 6 sampai 8 kali lipat. K e k e r a p a n g e n o t i p e E?/E^ d a l a m p o p u l a s i s e k i t a r 1 d a l a m 1 0 0 . Gambaran klinis H e t e r o z i g o t d e n g a n h i p e r k o l e s t e r o l e m i aTetapi kekerapan hiperlipoproteinemia tipe 3 hanya sekitar 1 dalam familial dapat didiagnosis saat lahir karena darah tali pusat10.000. Karena itu, hanya 1 persen individuyang memiliki genotipe mengandung konsentrasi L D L 2 sampai 3 kali lipat dan karenanya£V£? m e m i l i k i p e n y a k i t bergejala. H i p e r i i p o p r o t e i n e m i a tipe 3 f a m i - terjadi peningkatan serupa kolesterol total. Peningkatan kadar L D Llial hanya terjadi pada individu yang homozigot untuk alel dan p l a s m a m e n e t a p s e l a m a h i d u p , t e t a p i g e j a l a k h a s tidak b e r k e m b a n gyang juga tidak mampu mengkompensasi untuk fungsi abnormal sampai dekade ketiga atau keempat. Gambaran yang paling pentingprotein E. Ketidakmampuan mengkompensasi dapat disebabkan oleh adalah aterosklerosis koroner prematur dan dipercepat. Infarkpewarisan tidak tergantung defek lain dalam metabolisme lipoprotien miokard mulai terjadi pada laki-laki yang terkena pada dekade ketigas e p e r t i h i p e r k o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a l a t a u h i p e r l i p o p r o t e i n e m i a ripe dan mencapai puneak pada dekade keempat dan kelima. Pada usialipoprotein ganda (lihat di bawah). Jika individu heterozigot untuk 60 tahun, kira-kira85persen pernah mengalami infark miokard. Padasatu dari beberapa penyakit dominan ini dan juga homozigot untuk perempuan, insidensi infark miokard juga meningkat, tetapi usiaalel ia menunjukkan sindroma hiperlipoproteinemia tipe 3. awitan rata-rata teriambat 10tahun dibandingkan dengan laki-laki.Penampakan hiperlipoproteinemia ini juga tampak jika individu Heterozigot untuk kelainan ini menyebabkan sekitar 5 persen semuad e n g a n g e n o r i p e E?/E? m e n g a l a m i h i p o t i r o i d i s m e , d i a b e t e s m e l i t u s pasien yang mengalami infark miokard.a t a u o b e s i t a s . H a r u s d i t e k a n k a n b a h w a h e t e r o z i g o t u n t u k a l e l £^ Xantoma tendo merupakan manifestasi klinis utama kedua pada keadaan heterozigot. Xantoma ini berupa pembengkakan noduler yang khas mengenai tendo Achilles dantendo lain pada lutut, siku dan punggung tangan. X a n t o m a dibentuk oleh penumpukan ester
BAB 344 HIPERUPOPROTEINEMIA DAN BERBAGAI GANGGUAN METABOUSME UPID LAIN 2289oleh lipoprotein lipase dan konsentrasi kilomikron plasma juga Asupan kontraseptif oral mungkin merupakan faktor risikomeningkat. terjadinya penyakit tromboembolik pada perempuan muda, terutama mereka yang sudah mengalami hiperkolesterolemia. Karena itu Pada hiperlipidemia alkoholik berat, sering terjadi xantoma eruptif penting mengukur kadar kolesterol dan trigliserida plasma sebelumdan retinalis lipemia. Penyulit yang paling serius, pankreatitis, pemberian terapi pengendali kelahiran. Penemuan hiperlipidemiamungkin sulit didiagnosis karena peningkatan kadar trigliserida dapat merupakan kontraindikasi penggunaan obat-obat ini.mengganggu perkiraan amilase serum. Tidak ada bukti yangmenunjukkan bahwa pankreatitis dapat menyebabkan hiperlipidemia; KELAINAN METABOLISME LIPID YANG JARANGlebih mungkin hiperlipidemia merupakan penyebab pankreatitis. Tabel 3 4 4 - 5 meringkas gambaran klinis dan patofisiologik 5 kelainan Plasma pasien hiperlipidemia alkoholik tampak seperti krim. Jika autosomal resesif metabolisme lemak yang jarang. Pada duacontoh darah dimasukkan dalam kalsium edetat dan disimpan dalam kelainan—abetalipoproteinemia dan penyakit Tangier—efek utamalemari es pada suhu 4 ° C selama semalam, kilomikron terapung di abnormalitas adalah menyebabkan penurunan kadar lipid plasma.bagian atas, dan lapisan infranatan keruh karena kombinasi Pada dua kelainan lain—xantoma serebrotendinosa dan sito.stero-peningkatan V L D L dan kilomikron (pola dpe 5 ) . lemia—efek utama kesalahan bawaan adalah menyebabkan penumpukan sterol yang tidak lazim dalam jaringan. Pada defisiensi KONTRASEPSI ORAL Asupan pil pengendali kelahiran L C A T , mutasi yang mendasari menyebabkan pola abnormal lipo- protein plasma dan penumpukan kolesterol tidak teresterifikasi dalamberisi estrogen menyebabkan peningkatan kecepatan sekresi V L D L jaringan.dari hati. Pada sebagian besar perempuan, kataboiisme V L D L jugameningkat sehingga keseluruhan peningkatan kadar trigliserida KEPUSTAKAANplasma .sedang. Namun, pada perempuan yang memiliki kelainangenedk yang mendasari (seperti hipertrigliseridemia familial atau BROWN MS, G O L D S T E I N JL: A receptor-mediated patliway lor cholesterolhiperlipidemia tipe lipoprotein muldpel), kadar VLDL-trigliseridaplasma dapat meningkat jelas dan hiperkilomikronemia dapat terjadi homeostatis. Science 232:34, 1986sementara minum obat yang mengandung estrogen. Perempuan inibiasanya mengalami hipertrigliseridemia ringan sebelum pemberian , : Drug used in treatment of the hyperlipoproteinemias, in Goodmcmandterapi kontrasepsi oral dan mereka mungkin tidak dapat meningkatkankataboiisme V L D L sebagai respons terhadap stimulasi produksi GUntan's The Pharmacohtgical Basis of Therapeutics, 8th ed, A G Oilman et al (eds).V L D L . Peningkatan V L D L mencegah kataboiisme normal kilo-mikron oleh lipoprotein lipase dan terjadi hiperkilomikron sekunder New York, Pergamon, 1990, chap 36Sementara terjadi hiperkilomikronemia sekunder, dapat terjadipankreatitis berat.T A B E L 3 4 4 - 5 Kelainan resesif autosomal metabolisme lipid yang jarangKelainan Usia awitan Abnormalitas Penampakan Patogenesis PetigobatanAbetalipoproteinemia yang khas lipid pkistna klinis utatna Gtuigguan sintesis Vitatnin E Masa kanak- Kadar kolesterol dan Malabsorbsi lemak, apoprotein B tnenye- kanak dini trigliserida sangat rendah ataksia, tieuropttti, babkan tid.ik adatiya retinopati pigmentosa, kiloinikroti, V L D L dttn akantositosis L D L dalam plasmaPenyakit Tangier Masa kanak- Kolesterol rendah; trigli- Tonsil besar berwarna Tidak adanya H D L Tidak ada kanak serida normal hingga oranye, opasitas sedikit meningkat dari plasma menyebab- Kadar kolesterol plasma kornea, polineuro- kan pembentukan total bervariasi dengan penuruttan nyata koles- pati relaps sisa kilomikron terol teresterifikiisi dan peningkatan kolesterol Tidak ada aterosklerosis abnormal yang diambil tidak teresterifikasi; peningkaian kadtir prematur dan disimpan sebagtii V L D L ; struktur semua lipoprotein abnormal ester kolesteril dtdam 'fidak ada scl fagositikPcfisieni lesitin: Dewasa muda Peningkatan kadar sterol Opttsitas korneti, Penurunan aktivitas Diet lemak terbatas,\"kolesterol asiltrans- tumbuhan dalam plasma, anemia hemolitik, kadar kolesterol mening- L C A T dalam plasma cangkok ginjtil (erase ( L C A T ) kat atau noiinal, kadar trigliserida norma! insufisiensi ginjal, menyebabkan penum- aterosklerosis prematur pukan kelebihan koles- terol tidak teresterifi- kasi dalam plasma dan jaringan tubuhXantomtitosis Dewasa tnuda Ataksia serebelar Ganggutin sintesis asam Tidak ada progresif, demensia: serebrotendinosa dan paresis medula empedu pi'imer dtilam spinalis, kecerdasan subnormal, xantoma hati menyebabkan tendo, katarak peningk.atan sintesis Xantoma tendo kolesterol dan kolcsta- nol htui, yang menum- puk dalam otak, tendo dan jaringan lainSitosterolctnia Masa kanak- Peningkatan absorbsi Diet rendah sterol kanak kolesterol, sitosterol dan kolesterol dan sterol tumbuhan tumbuhan lain dalain makanan oleh usus disertai penumpukan dalam plastna dan tendo
2290 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEB R U N Z E L L JD: Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes of the Hampir 70 persen pasien mengalami gejala pertama antara umur 4 0 chylomicronemia syndrome, in The Molecular and Metabolic Basis of Inherited dan 60tahun. Penyakit inijarang jelas sebelum umur 20, meskipun Disease. 7th ed, CR Scriver et al (eds). New York, McGraw-Hill, in press, chap 59 d e n g a n p e n a p i s a n k e l u a r g a ( l i h a t b a w a h ) s u b j e k ridak b e r g e j a l a dengan beban besi berlebih dapat dikenali,termasuk perempuan mudaCONNOR W E etal: Reduction of plasma lipids, lipoproteins and apoproteins by dietary yang sedtmg mengalami menstruasi. fish oils in patienis with hypertriglyceridemia. N Engl J Med 312:1210, 1985 GENETIK DAN CARA PEWARISAN G e n a u n t u k h e m o -G O L D S T E I N JL el al: Familial hypercholesterolemia, in The Molecular and Metabolic kromatosis belum dikenali. Namun, gena initerietak dekat proksimal Basis of Inherited Disease. 7th ed, CR Scriver et al (eds). New York, McGraw-Hill, in lokus H L A - A pada kromosom 6 (seringkali tetapi tidak selalu press, chap 62 H L A - A 3 ) . Kaitan ini memungkinkan penjelasan cara pewarisan dan prevalensi. Karena itu saudara kandung dengan hemokromatosis yangH A V E L RJ: Lowering cholesterol, 1988: Rationale, mechanisms and means. JClin Invest jelas biasanya memiliki haplodpe H L A yang sama dan homozigot 81:1653, 1988 untuk ciri resesif autosomal. Saudara kandung yang hanya membagi s a t u h a p l o t i p e d e n g a n proband d i d u g a h e t e r o z i g o t d a n t i d a k a k a nHOBBS HH et al: The L D L receptor locus and familial hypercholesterolemia: Mutational m e n g a l a m i k e l e b i h a n b e s i . A l a s a n ringginya p r e v a l e n s i g e n a m u t a n analysis of a membrane protein. Annu Rev Genet 24:133, 1990 tidtik diketahui, tetapi daptit dianggap keuntungan selektif dalam perlindungan terhadap defisiensi besi.K R A M S C H DM, B L A N K E N H O R N DH: Regression of atherosclerosis: Which components regress and what intluences their reversal? Wien Klin Wochenschr 104:2, PATOGENESIS P a d a k e a d a a n n o r m a l , besi t u b u h d i p e r t a h a n - 1992 kan 3 sampai 4 g sehingga penyerapan besi oleh mukosa usus sebanding dengan besi yang hilang. Jumlah ini kira-kira 1 mg/hariM A H L E Y R W , R A L L S C : T y p e III hyperlipoproteinemia(dysbetalipoproteinemia): The pada l a k i - l a k i d a n 1,5 m g / h a r i pada p e r e m p u a n y a n g sedang m e n g - role of apolipoprotein E in nonnal and abnormal lipoprotein metabolism, in The a l a m i m e n s t r u a s i . P a d a h e m o k r o m a t o s i s , p e n y e r a p a n m u k o s a ridak Molecular and Metabolic Basis of Inherited Disease, 7lh ed, CR Scriver et al (eds). sebanding dengan kebutuhan tubuh, mencapai 4 mg/hari atau lebih. New York, McGraw-Hill, in press, chap 61 Penumpukan besi progresif yang terjadi menyebabkan peningkatan dini besi plasma dan peningkatan saturasi transferin serta peningkatanS C R I V E R CR et al: The Molecular and Metabolic Basis of Inherited Disease, 7th ed. progresif kadar feritin plasma. Defek dasar yang menyebabkan New York, McGraw-Hill, in press, chap 56, 57, 63-65 p e n i n g k a t a n p e n y e r a p a n b e s i ridak d i k e t a h u i . G e n a u n t u k f e r i r i n d a n r e s e p t o r t r a n s f e r i n d a l a m u s u s d i a t u r s e c a r a b a i k p a d a ringkat t r a n s l a s i345 HEMOKROMATOSIS G A M B A R 345-1 Urutan kejadian hemokromatosis genetik danL A W R I E W . P O W E L L / K U R T J. I S S E L B A C H E R hubungannya dengan konsentrasi feriun serum. Peningkatan penyerapan besi teriadi sepanjang hidup. Penyakit yang jelas, bergejala biasanya tejadiDEFINISI H e m o k r o m a t o s i s a d a l a h g a n g g u a n p e n y i m p a n a n b e s i , antara umur 40 dan 60 tahun, tetapi penyakit presirotik laten dapat dideteksi lama sebelum ini.yaitu, peningkatan penyerapan besi usus yang tidak sesuai dan 1500menyebabkan deposisi besi berlebihan dalam selparenkim dengan 1000 -hasil akhir kerusakan jaringan dan gangguan fungsi organ yang •c —terlibat, terutama hati, pankreas, jantung dan hipofisis. Pada tahun S1889, von Recklinghausen menyebut penyakit ini hemokromatosis •E:d a n p i g m e n p e n y i m p a n b e s i hemosiderin k a r e n a i a p e r c a y a b a h w a 500 —p i g m e n b e r a s a l d a r i d a r a h . I s t i l a h hemosiderosis d a n siderosis s e r i n gdigunakan untuk menjelaskan adanya jaringan yang diwarnai olehbesi, tetapi pengukuran kuanritarif besi jaringan periu untuk menilaistatus besi tubuh secara akurat (lihat bawah dan B a b 303).Hemokromatosis menunjukkan adanya beban besi berlebihan atauk e m u n g k i n a n b e b a n b e r a t p r o g r e s i f y a n g m e n y e b a b k a n fibrosis d a ngagal organ. Sirosis, diabetes melitus, artritis, kardiomiopari danhipogonade hipogonadotrofik merupakan manifestasi yang lazim.Meskipun ada pertentangan tentang definisi, tampaknya logis meng-g u n a k a n t e r m i n o l o g i b e r i k u t : ( 1 ) genetik a t a u hemokromatosisherediter—penyakit yang sekarang diketahui karena pewarisan satugena mutan yang terkait erat dengan lokus H L A - A 6 pada lenganp e n d e k k r o m o s o m 6 d a n ( 2 ) hemokromatosis didapat—beban besiberlebih dan jejas jaringan sekunder akibat penyakit lain, biasanyaanemia beban besi seperti talasemia atau anemia sideroblastik, yaitu,peningkatan eritropoiesis tidak efektif Pada gangguan beban besididapat ini, deposit besi masif dalam jaringan parenkim dapatmenyebabkan gtimbaran klinis dan patologis yang sama denganhemokromatosis hereditenDefek metabolik yang menyebabkan peningkatan penyerapan besi Rentang Normalpada hemokromatosis herediter tidak diketahui. Penyakit generik UMUR 0 10 20 30 40 50sekarang dapat dikenali selama tahap awal ketika beban besi berlebih (Tahun)pada derajat yang lebih kecil dan kerusakan organ minimal. Pada Sirosis, gagal organ Jejas jaringan progresift a h a p i n i p e n y a k i t p a l i n g b a i k d i s e b u t hemokromatosis prasirotik Peningkatan besi tubuh total Peningkatan besi hatiatau dini ( l i h a t G b n 3 4 5 - 1 ) . Peningkatan besi serum Peningkatan penyerapan besiPREVALENSI H e m o k r o m a t o s i s h e r e d i t e r m e r u p a k a n g a n g g u -an autosomal resesif yang paling lazim. Pada populasi Eropa, kira-kira 1 dari 10 orang merupakan pembawa heterozigot dan 0,3 persenadalah homozigot. Namun, penampakan penyakit ini dimodifikasioleh beberapa faktor, terutama kehilangan darah akibat menstruasidan kehamilan pada perempuan. Penampakan klinis penyakit 5sampai 10 kali lebih sering pada laki-laki dibanding perempuan.
BAB 345 HEMOKROMATOSIS 2297m R N A sehingga pada kelebihan besi, sintesis feridn meningkat dan minuman alkoholik karena kebiasaan membuat minuman beragi dalamsintesis reseptor transferin menurun. Pada defisiensi besi, terjadi tabung dari besi. Pada populasi lain, hemokromatosis kadang-kadangsebaliknya. Pada hemokromatosis, pengaturan yang baik ini utuh diuraikan pada subjek yang ternyata normal yang mendapat terapidan berespons normal terhadap pengaruh yang biasa, misalnya besi selama bertahun-tahun, tetapi mungkin ndividu ini memiliki cirikehilangan darah. Transpor besi cepat yang tidak normal dari sel genetik. Pemeriksaan keluarga mungkin sangat membantu.usus sudah diperkirakan. Pada penyakit lanjut, tubuh dapatmengandung 2 0 g besi atau lebih. Kelebihan besi ini terutama Penentu yang lazim pada semua pasien hemokromatosis adalahdisimpan dalam sel parenkim hati, pankreas dan jantung. Besi dalamhad dan pankreas dapat meningkat 5 0sampai 100 kali dan di jantung jumlah besi berlebih dalam jaringan parenkim. P e m b e r i a n b e s i5 sampai 25kali. Hipogonade hipogonadod-ofik terjadi pada laki-laki dan perempuan karena deposit besi dalam hipofise. Jejas jaringan parenteral dalam bentuk transfusi darah atau sediaan besi menyebab-dapat berasal dari pemecahan lisosom berisi besi, peroksidasi lipidorganela subseluler oleh kelebihan besi atau dari sdmulasi sintesis k a n k e l e b i h a n b e s i sel retikuloendotelial yang jelas. Keadaan inikolagen oleh kelebihan besi. menyebabkan kerusakan jaringan yang lebih sedikit dibanding beban Kelebihan besi parenkim menyebabkan hemokromatosis didapatyang terjadi bersama dengan gangguan kronik eritropoiesis, terutama besi pada sel-sel parenkim.pada mereka dengan defek sintesis hemoglobin atau eritropoiesisinefekdf seperti anemia sideroblasdk dan talasemia. Pada gangguan PATOLOGI P a d a a u t o p s i , h a t i d a n p a n k r e a s y a n g m e m b e s a rini, penyerapan besi meningkat dan pasien ini sering diobad dengan dan noduler berwama karat. Secara histologis,jumlah besi meningkatbesi dan transfusi darah. Porfiria kutanea tarda (PCT), gangguan pada banyak organ, terutama hati, jantung dan pankreas dan lebihyang ditandai oleh defek biosintesis porfirin (Bab346), juga s e d i k i t p a d a k e l e n j a r e n d o k r i n . E p i d e r m i s k u l i t tipis, d a n melaninseringkali disertai kelebihan deposit besi parenkim; namun, besarnya meningkat dalam sel lapisan basal. Simpanan besi terdapat di sekelilingbeban besi biasanya tidak cukup untuk menghasilkan kerusakan barisan sel sinovial sendi dan kristal kalsium pirofosfat dapat terjadijaringan. Hubungan yang jelas antara duagangguan ini tidak jelas, dalam deposit kalsium dalam jaringan sinovia.meskipun besi dapat memperkuat defisiensi enzim yang diwariskanpada PCT. Besi parenkim dalam hati pasien dengan hemokromatosis herediter berada dalam bentuk feritin dan hemosiderin. Pada tahap Subjek alkoholik dengan penyakit hati kronik d a n p e n i n g k a t a n awal, simpanan ini berada dalam el parenkim periportal, terutamasimpanan besi jaringan dapat dibagi menjadi dua kelompok. Pertama dalam lisosom dalam sitoplasma perikanalikuler hepatosit. Tahapterdiri atas pasien dengan peningkatan besi hati ringan hingga sedang ini berkembang menjadi fibrosis perilobuler dan akhimya deposityang dapat diwarnai tetapi besi tubuh reladf normal. Pasien ini besi dalam epitel saluran empedu, sel Kupffer dan septum fibrosa.memiliki penyakit hati alkoholik (biasanya sirosis) tetapi tidak Sel yang meradang sedikit dibandingkan proliferasi saluran empeduhemokromatosis. Peningkatan besi sebagian disebabkan oleh nekrosis yang jelas. Spesimen biopsi baji menunjukkan pola khas fibrosissel danambilan besi yang dilepaskan dari selini. K e l o m p o k kedua dengan septum fibrosa padat sekeliling kelompok lobulus yang agak(lebih jarang) subjek alkoholik dengan peningkatan besi had memiliki analog dengan pola pada penyakit empedu kronik.Pada tahap lanjut,deposit besi menyeluruh danpeningkatan cadangan besi tubuh dan terjadi sirosis makronoduler atau campuran makronoduler danbiasanya memiliki hemokromatosis herediter dengan atau tanpa mikronodulenpenyakit had alkoholik yang menumpangi. Hemokromatosis padapeminum berat dapat dibedakan dengan penyakit had alkoholik MANIFESTASI KLINIS G e j a l a d a n t a n d a m e l i p u t i p i g m e n t a s imelalui dua cara; (1) pengukuran konsentrasi besi had (lihat bawah kulit, diabetes melitus, gangguan hati dan jantung, artropati dandan Tabel 345-1) dan (2) menelitisaudara penderita adanya penyakit, hipogonade. Gejala awal meliputikelemahan, kelelahan, penurunant e r m a s u k p e n e n t u a n tipe H L A . berat badan, perubahan warna kulit, nyeri perut, kehilangan libido d a n g e j a l a d i a b e t e s m e l l i t u s . H e p a t o m e g a l i , p i g m e n t a s i , spider Pemasukan besi berlebih s e l a m a b e r t a h u n - t a h u n j a r a n g , j i k a angioma, s p l e n o m e g a l i , a r t r o p a t i , a s i t e s , a r i t m i a j a n t u n g , g a g a lpemah, menyebabkan gambaran klinis danpatologik hemokroma- jantung kongestif, kehilangan rambut tubuh, atrofi testis dan ikteriktosis. Satu pengecualian penting adalah pada kulit hitam Afrika Selatan m e r u p a k a n t a n d a fisis y a n g j e l a s p a d a p e n y a k i t l a n j u t .(Bantu), yang pada mereka terjadi asupan besi berlebih melalui Hati biasanya merupakan organ pertama yang terkena dan hepatomegali dijumpai pada lebih dari 95 persen pasien bergejala. Pembesaran hati dapat terjadi tanpa gejala atau abnormalitas uji fungsi hati. Sebenamya, lebih dari separuh pasien dengan hemokromatosis bergejala memiliki sedikit atau tidak ada bukti laboratorium gangguan f u n g s i h a t i , m e s k i p u n a d a h e p a t o m e g a l i d a n fibrosis. H i l a n g n y a r a m b u t tubuh, eritema palmar, atrofi testis dan ginekomastia u m u m terjadi. •^ iT A B E L 345-1 Nilai representatif besi pada subjek normal, pasien dengan hemokromatosis dan pasien dengan penyakit hatialkoholikenenluan Normal Hemokromato.sis Homozigot dengan Heterozigot Penyakit hati si plasma, wmol/L 9-27 (30-150) bergejala ; hemokromatosis alkoholik 32-54 (180-300) d i n i , ridak b e r g e j a l a Meningkat atau siSeringkali meningkat'p.isilas peni'isiu 45-66 (250-370) Biasanya meningkat normal 36-54 (200-300) 45-66 (250-370)^.besi total,/<mot/L 22-46 36-34 (200-300) Meningkat atau 50-100 normal 27-60(Mg/dL) 10- 200 5O-100 0-2 900-6000 Normalatau 10-500Saturasi trtutsferin, 300-1400 9-23 200-500 meningkat. Biasanya <5 2,5 300-2000persen <1,0 6000-18000 Biasanya <500 2000-4000 2-5Feritin s c r u m , g / L >2 .300-3000 Biasanya >23esi urin,* mg/21 j a mi hati, /<g/gi;imberat keringeks besi hati y*i(JMg/gram berat kering)56 X umur
2292 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEPenampakan hipertensi portal dan varises esofagus lebih jarang ( l i h a t G b n 3 4 5 - 1 ) ] . K a r e n a i t u , d i p e r i u k a n i n d e k s k e c u r i g a a n ringgi untuk menegakkan diagnosis dini, dan hemokromatosis harus diper-d i b a n d i n g p a d a s i r o s i s L a e n n e c . K a r s i n o m a fiepatoseluler primer timbangkan pada setiap pasien dengan hepatomegali, kardiomiopati, pigmentasi kulit abnormal, kehilangan libido, diabetes melitus atauterjadi pada sekitar 30 persen pasien dengan sirosis. Insidensi penyulit artritis. H a l ini sangat penting karena diagnosis dan pengobatan sebelum kerusakan organ ireversibel dapat mengatasi efek toksisitasini meningkat dengan umur dan paling sering menyebabkan kematian besi dan memulihkan harapan hidup ke normal (lihat bawah).pada pasien yang diobati. N a m u n hampir selalu terjadi pada pasien Riwayat pasien harus dirinci tentang penyakit pada anggota keluarga lain, pemasukan alkohol, asupan besi dan pemasukan dosissirorik; karena itu penting mengenali diagnosis dini dan terapi. besar asam askorbat yang mempermudah penyerapan besi. U j i yang tepat harus diiakukan untuk menyingkirkan beban besi sekunderSplenomegali terdapat pada kira-kira separuh kasus bergejala. karena penyakit hematologik. Konfirmasi adanya penyakit hari, p a n k r e a s , j a n t u n g d a n s e n d i h a r u s d i d a p a t m e l a l u i p e m e r i k s a a n fisis, Pigmentasi liulit h e b a t t e r d a p a t p a d a l e b i h d a r i 9 0 p e r s e n p a s i e n roentgenografi dan uji fungsi standar organ-organ ini. Kemudianbergejala pada saat diagnosis. Deposit melanin pada kulit biasanya masih harus ditunjukkan bahwa ada peningkatan simpanan besi tubuhmenyebabkan pewarnaan seperti tembaga. Warna khas metalik atau total dan khususnya peningkatan konsentrasi besi parenkim denganabu-abu batu tulis diyakini akibat peningkatan melanin atau melanin atau tanpa kerusakan jaringan.dan besi dalam dermis. Pigmentasi biasanya difus dan menyeluruh,tetapi dapat lebih berat pada wajah, lehen aspek ekstensor lengan Metode yang tersedia untuk menunjukkan kelebihan simpananbawah bagian bawah, punggung tangan, tungkai bawah, daerah besi parenkim meliputi (1) pengukuran besi serum dan penentuangenital dan pada parut. H a n y a pada 10 sampai 15 persen kasus persen saturasi transferin, (2)pengukuran konsentrasi feririn serum,pigmentasi dapat ditunjukkan dalam mukosa mulut. Pigmentasi (3) biopsi hati (Tabel 345-1), (4) perkiraan simpanan besi yang dapatpalatum durum dan retina pernah diuraikan. m e m b e n t u k k e l a t (chelate) d e n g a n z a t d e f e r o k s a m i n d a n ( 5 ) p e m i n - daian C T dan/atau pencitraan resonansi magnetik hati. Masing- Diabetes mellitus t e r j a d i p a d a s e k i t a r 6 5 p e r s e n p a s i e n d a n l e b i h masing mempunyai keuntungan dan keterbatasan. Kadar besi serummungkin terjadi pada individu dengan riwayat keluarga diabetes. dan persentase saturasi transferin meningkat pada awal perjalananPredisposisi genetik dan kerusakan langsung pankreas kiirena deposit penyakit, tetapi spesifisitasnya dikurangi oleh angka positif-palsubesi membantu perkembangan diabetes. Penatalaksanaan diabetes dan negatif-palsu yang cukup tinggi. Khususnya, peningkatanserupa dengan bentuk diabetes lain kecuali untuk insidensi resistensi konsentrasi besi serum dapat dijumpai pada pasien dengan penyakitinsulin yang lebih tinggi. Sekuele degeneratif lanjut sama seperti hati alkoholik tanpa beban besi; namun pada keadaan ini kapasitaspada diabetes melitus biasa. pengikatan besi biasanya tidak menurun seperti pada hemokromatosis (Tabel 345-1). N a m u n saturasi transferin serum puasa lebih besar Artropati terjadi pada 25 sampai 50 persen pasien. Biasanya terjadi dari 6 2persen pada orang sehat sangat mengarah ke homozigositassetelah u m u r 5 0 tahun tetapi dapat terjadi setiap saat .selama per- untuk hemokromatosis.jalanan penyakit, babkan dapat merupakan manifestasi pertama atausetelah terapi lama. Sendi tangan, terutama sendi metakarpofalang Konsentrasi feritin serum biasanya merupakan indeks simpanankedua dan ketiga, biasanya melibatkan sendi pertama. Penampakan besi tubuh yang baik, baik menurun atau meningkat. Sebenamya,ini membantu membedakan kondrokalsinosis hemokromatotik dan seriap peningkatan kadar feritin serum 1 /<g/L menggambarkanbentuk idiopatik. Poliartriris progresif yang mengenai pergelangan peningkatan simpanan tubuh sekitar 65 m g . Pada sebagian besartangan, panggul, pergelangan kaki dan lutut juga dapat terjadi. pasien dengan hemokromatosis yang tidak diobati, kadar feritin semmSerangan akut sinoviris dapat disertai deposisi kalsium pirofosfat sangat meningkat ( G b r 345-1 dan Tabel 345-1).(kondrokalsinosis atau pseudogout), terutama pada lutut. Penampak-an roentgenologis terdiri atas perubahan kistik sklerosis tulang-tulang Karena itupemeriksaan-pemeriksaan inibiasanya digantikan olehsubkondral, hilangnya kartilago arrikuler dengan penyempitan sela uji penapis yang lebih praktis dengan mengukur ekskresi besi dalamsendi, demineralisasi difus, proliferasi tulang hipertrofikdan urin setelah pemberian kelator besi seperti deferoksamin. N a m u nkalsifikasi sinovium. Hubungan kelainan inidengan metabolisme pada pasien dengan peradangan dan nekrosis hepatoselulen kadarb e s i tidak d i k e t a h u i . A r t r o p a t i c e n d e r u n g b e r k e m b a n g m e s k i p u n feritin semm mungkin meningkat dari proporsi simpanan besi tubuhdiiakukan pengeluaran besi dengan tfebotomi. N a m u n perubahan karena peningkatan pelepasan dari jaringan. Karena itu penentuanserupa terjadi dalam bentuk kelebihan beban besi lain, menunjukkan feritin serum berulang harus diiakukanjika kerusakan hepatoselulerbahwa besi memainkan beberapa peranan. akut hati yang terjadi bersama-sama sudah diredakan, misalnya pada penyakit hati alkoholik.Pada beberapa keluarga yang jarang, kadar Keterlibatan jantung terjadi pada sekitar 15 persen pasien, feritin serum pada anggota keluarga simtomatik normal walaupunpenampakan jantung yang paling u m u m menjadi gagal jantung s i m p a n a n b e s i m e n i n g k a t ; a l a s a n u n t u k g a m b a r a n i n i tidak j e l a s .kongestif pada sekitar 10persen dewasa muda. Gejala gagal kongestif P a d a p r a k t i k k l i n i s , pengukuran kombinasi ( 1 ) p e r s e n s a t u r a s idapat berkembang tiba-tiba, dengan perkembangan cepat menjadi transferin dan (2) kadar feritin serum memberikan uji penapisan yangkematian jika tidak diobati. Jantung membesar difus, dankasus ini paling sederhana danterpercaya untuk hemokromatosis, termasukdapat salah didiagnosis sebagai kardiomiopati idiopatik jika tidak fase prasirotik penyakit. Jika salah satu uji ini abnormal, haras diiaku-ada penampakan lain yang jelas. Aritmia jantung meliputi denyut k a n b i o p s i h a t i , k a r e n a i n i m e r u p a k a n u j i definitif u n t n k d i a g n o s i ss u p r a v e n t r i k e l p r e m a t u r , t a k i a r i t m i a p a r o k s i s m a l , k e p a k a t r i u m (atrial hemokromatosis. Biopsi memungkinkan perkiraan histokimiawi besiflutter), atrial fibrilasi dan berbagai derajat blok atrioventrikel. jaringan, pengukuran konsentrasi besi hati dan penilaian luasnya kerusakan jaringan. Selain itu, perhitungan indeks besi bad (konsen- Hipogonade u m u m t e r j a d i p a d a k e d u a j e n i s k e l a m i n d a n d a p a t trasi besi hati -f umur dalam tahun) sangat membantu membedakanmengawali penampakan klinis lain. Manifestasinya mencakup subjek homozigot dini dengan heterozigot (lihat Tabel 345-1).kehilangan libido, impotensi, amenore, atrofi tesris dan rambut tubuh Pemindaian C Tmenunjukkan peningkatan kepadatan hati karenayang jarang. Ginekomastia lebih jarang terjadi dibanding bentuk deposisi besi. N a m u n diperlukan penapisan energi ganda dan tenagasirosis lain. Perubahan i n i disebabkan oleh penurunan produksi yang berpengalaman, dan batas bawah deteksi peningkatan besigonadotropin disertai gangguan fungsi hipotalamus-hipofisis karena jaringan yang tepat masih belum jelas. Pencitraan resonansi magnetikdeposisi besi. Gejala ini dapat berespons terhadap terapi dengan gona- juga dapat mendeteksi peningkatan besi jaringan, tetapi .sensitivitas-dotropin. Insufisiensi adrenal, hipodroid dan hipoparatiroid sudahdiuraikan. DIAGNOSIS Hubungan (1) hepatomegali, (2) pigmentasi kulit,(3) diabetes melitus, (4) penyakit jantung, (5) artritis dan (6) buktihipogonade mengarah ke diagnosis. Namun, kelebihan beban besiparenkim untuk waktu singkat atau derajat sedang dapat tampak tanpaatau hanya dengan beberapa manifestasi [yaitu pada orang muda
2300 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEhati atau mengganggu fungsi pengeluaran hati harus dihindarkan. Kelarutiinnya sangat dipengaruhi oleh p H urin. Pada p H 5,0, urinDefisiensi besi harus dicegah atau diobati. Transfusi atau terapi heme menjadi jenuh dengan asam urat pada konsentrasi antara 360 sampaiintravena dapat menekan produksi protoporfirin hepatik dan eritroid 9 0 0 / ^ m o l / L ( 6sampai 15mg/dL). Pada p H 7,0, saturasi tercapaidan kadang-kadang berguna secara klinis. Tandur alih hati pernah pada konsentrasi antara 9480 dan 12000/imol/L (158 dan200 mg/diiakukan pada beberapa pasien dengan penyulit hati berat. dL). Bentuk terionisasi asam urat dalam urin meliputi mono dan disodium, kalsium, amonium dankalsium urat.KEPUSTAKAAN Meskipun sintesis danpemecahan nukleotid purin terjadi dalamANDERSON K E el al; A GnRH analogue prevents cyclical aaacks of porphyria. Arch semua jaringan, urat hanya dihasilkan dalam jaringan yang mengandung xanrin oksidase, terutama hati danusus kecil. JumlahIntern Med 150; 1469, 1990 urat dalam tubuh merupakan hasil akhir jumlah yang dihasilkan dan jumlah yang dikeluarkan (Gbn 347-1). Produksi urat bervariasiC O T T E R PD et al; Enzymatic defect in \"X-linked\" sideroblastic anemia; Molecular tergantung kandungan purin dalam diet dan kecepatan biosintesis, degradasi dan penyimpanan purin. Normalnya dua pertiga hinggaevidence forerylhroidd-aminolevulinate synth,ase deficiency. Proc Natl Acad Sci USA tiga perempat urat yang dihasilkan dikeluarkan melalui ginjal dan sebagian besar sisanya dibuang melalui usus. Suatu model tiga89;4028, 1992 k o m p o n e n y a n g m e n c a k u p filtrasi g l o m e r u l u s d a n s e k r e s i s e r t a reabsobsi tubuler diusulkan untuk penangan asam urat pada manusiaDESNICK RJ, ANDERSON K E ; Disorders of heme biosynthesis; The porphyrias, in (Gbn 347-2). Kira-kira 8 sampai 12 persen urat yang disaring oleh g l o m e r u l i d i k e l u a r k a n d a l t i m u r i n s e b a g a i a s t i m u r a t . S e t e l a h filtrasi,Hematology: Basic Principles and Practices, R Hoffman et al (eds). New York, 98 sampai 100 persen urat diserap kembali. Kira-kira separuh urat yang direabsorbsi disekresi ulang ke tubulus proksimalis dan 40 sampaiChurchill Livingstone, 1991, pp 3.50-367 44 persennya direabsorbsi lagi.KAPPAS A et al; The porphyrias, in The Metabolic Basis of Inherited Disease, CR Konsentrasi urat serum bervariasi menurut umur dan jenis kelamin. Sebagian besar anak memiliki konsentrasi urat serum 180Scriver et al (eds). New York, McGraw-Hill, 1990, pp 1305-1366 s a m p a i 2 4 0 pmo\/L ( 3 , 0 s a m p a i 4 , 0 m g / d L ) . K a d a r i n i m u l a i n a i k selama pubertas pada laki-laki tetapi tetap rendah pada perempuanMOORE MR et al: Disorders of Porphyrin Metabolism. New York, Plenum, 1987 sampai menopause. Meskipun penyebab variasi jenis kelamin ini belum dipahami seluruhnya, sebagian disebabkan oleh ekskresiMUSTAJOKI P, NORDMANN Y : Early administration of heme arginale for acute f u n g s i o n a l u r a t y a n g l e b i h ringgi p a d a p e r e m p u a n d a n d a p a t d i s e b a b k t i n oleh pengaruh hormonal. Nilai urat serum rata-rata untuk laki-lakiporphyric attack. Ann Intern Med (in press) d e w a s a d a n p e r e m p u a n p r a m e n o p a u s e a d a l a h 4 1 5 d a n 3 6 0 fimolfL (6,8 samapai 6,0mg/dL). Setelah menopause nilai pada perempuanPLEWINSKA M el al; (5-aminolevulinate dehydrattise deficient porphyria; Identificalion meningkat hingga kira-kira kadar laki-laki. Konsentrasi pada dewasaof the molecular lessions in a severelyl affected homozygote. Am J Hum Genet 49; 167,1991WARNER CA et al; Congenital erythropoietic porphyria; Identification and expressionof exzonic mutations in the uroporphyrinogen III synthase gene. J Clin Invest 89-693,1992 347 GOUTDANGANGGUAN METABOLISME PURIN LAINROBERT L. WORTMANNGout mencakup sekelompok gangguan heterogen yang terjadi sendiri G A M B A R 3 4 7 - 1 Urat tubuh total adalah nilai akhir antara produksiatau dalam kombinasi dan meliputi (1) hiperurisemia, (2) serangan dan ekskresi urat. Produksi urat dipengaruhi oleh asupan purin dalamartritis inflamatori akut, khas monoartikuler, (3) deposisi tofus kristal diet dan kecepatan biosintesis purin de novo dari prekursor nonpurin,urat dalam dan sekitar sendi, (4) deposisi interstisiil kristal urat dalam titik balik asam nukleat dan penyimpanan melalui aktivitasparenkim ginjal dan (5)urolitiasis. Hiperurisemia, gambaran fosforibosiltransferase. Urat yang dibentuk normalnya dikeluarkanbiokimiawi kardinal dan syarat gout, didefinisikan sebagai konsentrasi melalui jalur kemih dan usus. Hiperurisemia dan berasal dari peningkatanurat plasma lebih dari 420 pmo\fL (7,0 mg/dL) dan merupakan produksi, penurunan ekskresi atau kombinasi kedua mekanisme ini. Jikapetunjuk peningkatan urat tubuh total. Hiperurisemia dapat terjadi terdapat hiperurisemia, urat dapat memicu dan menumpuk dalam jaringanakibat peningkatan produksi urat, penurunan ekskresi asam urat atau sebagai tofus.kombinasi kedua proses. Jika terjadi hiperurisemia, plasma dan cairanekstraseluler sangat jenuh terhadap urat dan keadaan ini mempermudah Biosintesis De Novo Asam - asam Nukleatpembentukan kristal serta deposisi jaringan. Keadaan ini dapatm e n g a k i b a t k a n m a n i f e s t a s i k l i n i s y a n g t e r m a s u k d a l a m i s i r i l a h gout. Jalur Penyimpanan METABOLISME ASAM URAT A s a m u r a t a d a l a h p r o d u kpemecahan akhir purin pada manusia. Asam urat merupakan asam t < • Topuslemah dengan pKa 5,75 dan 10,3. Urat, bentuk terionisasi asam urat, Uratterutama dalam plasma, cairan ekstraseluler dan cairan sinovialdengan perkiraan 9 8 % dalam bentuk urat monosodium pada p H 7,4. Urin UsusMonosodium urat mudah diultrafiltrasi dan didialisis plasma. Pengikat-an urat keprotein plasma memiliki sedikit kemaknaan fisiologik. Plasma menjadi jenuh dengan konsentrasi urat monosodium4 1 5 / < m o l / L (6,8 m g / d L ) pada s u h u 37°C. P a d a konsentrasi l e b i hringgi, p l a s m a m e n j a d i s a n g a t j e n u h d e n g a n u r a t d a n m u n g k i nmenyebabkan presipitasi kristal urat. N a m u n presipitasi tidak terjadisekalipun konsentrasi urat plasma setinggi 4 8 0 0 ^ m o l / L(80 mg/dL).Mengapa urat membentuk larutan sangat jenuh yang stabil dalamplasma, belum jelas tetapi mungkin berkaitan dengan adanya substasipelarut. Asam urat lebih mudah larut dalam urin dibanding dalam air,mungkin karena adanya urea, protein dan mukopoHsakarida.
BAB 347 GOUT DAN GANGGUAN METABOLISME PURIN LAIN 2301 Reabsorbsi Selcresi Reabsorbsi TABEL 347-1 Klasifikasi hiperurisemiam%) ^=^0-2% ^50% .Ekskresi Kelebihan Penuruttan ekskresi Kombinasi meksmisme '8-12% ptixUik.si unit asam unit Delisiensi gluko.Sii- fubulus Proksimalis Idiopalik primer Idiopatik primer 6-fosfatase Detisiensi.HPRT Insufisiensi ginjalGlomerulus Kelebihan akdvitas Penyakit ginjal Defisiensi fiukto.s;i- |. P R P P sintetase 1-losfat aldola,se Proses polikistik Diabetes insipidus Alkohol hemolitik Hipertensi Renjatan Penyakit AsidosisG A M B A R 347-2 Skematik penanganan asam urat oleh.ginjal. Komponendigambarkan dengan persentase urat yang difiltrasi limfoproliferatif Asidosis htktiit Penyakit Ketoasidosis diabetikstabil naik menurut waktu dan bervtiriasi menurut tinggi, berat badari, Ketosis karena kelaparantekanan darah, fungsi ginjal dan asupan alkohol. mieloprolileratif Beriliosis Polisitctniii vera SarkoidosisHIPERURISEMIA Psoriasis Intoksiktisi umah Penyakit Paget Hiperparatiroidisme G l i k o g e n o s i s 111, lii]ioUtoidisme Toksemia gravitlarum Vtian VII Sindroma Bartter iRhalxlomitilisis Sindroma Down Latihan fisis Asuptin obal Alkohol Obesitas SiiJisilat Diet kaya purin (>2 g/httri)Hiperurisemia dapat didefinisikan sebagai konsentrasi urat plasma Diuretika Alkohol( a t a u s e r u m ) l e b i h d a r i 4 2 0 pmo]/L ( 7 , 0 m g / d L ) . D e f i n i s i i n i LevodoiKt Etambutoldidasarkan pada kriteria fisikokimiawi, epidemiologis dan berkaitan Pirazinaniid Asam nikounatdengan penyakit. Secara fisikokimiawi, hiperurisemia adalah Siklosporinkonsentrasi urat dalam darah yang melebihi batas kelarutan uratmonosodium dalam plasma, 415/^mol/L(6,8 mg/dL). Pada penelidanepidemiologik, hiperurisemia didefinisikan sebagai niltu rata-rataditambah 2 standar deviasi yang ditentukan dari populasi sehat yangdipilih secara acak. Pada satu penelidan besar, 95 persen individuyang tidak diseleksi memiliki konsentrasi urat serum d i bawah m e n g u r a n g i k a d a r P R P P d a n m e n i n g k a t k a n k o n s e n t r a s i ribonukleo- tida penghambat.420 /imol/L (7,0 mg/dL). A k h i m y a hipemrisemia dapat didefinisikan Konsentrasi urat .serum sangat berkaitan dengan biosintesis purinberkaitan dengan risiko mengalami suatu penyakit. Risiko mengalami de novo. S u a t u g a n g g u a n t e r k a i t X y a n g m e n y e b a b k a n p e n i n g k a t a n aktivitas enzim P R P P sintetase menyebabkan peningktitan produksigout atau urolitiasis meningkat dengan konsentrasi urat lebih dari P R P P d a n p e r c e p a t a n b i o s i n t e s i s de novo. P R P P a d a l a h s u b s t r a t d a n a k r i v a t o r a l o s t e r i k u n t u k a m i d o P R T , e n z i m p e r t a m a d a l a m j a l u r de420/<mol/L (7,0 mg/dL) dan meningkat sebanding dengan derajat novo. I n d i v i d u d e n g a n g a n g g u a n m e t a b o l i s m e b a w a a n i n i m e n g a l a m i kelebihan produksi purin, hiperurisemia dan hiperurikasiduria sertapeningkatan konsentrasi. Prevalensi hipemrisemia sebesar 2,0 sampai batu asam urat dan gout sebelum umur 2 0 tahun.13,2 pada pasien dewasa rawat jalan dan sedikit lebih tinggi pada Demikian juga, individu dengan defisiensi H P R T mengalami hiperurisemia, hiperuriasiduria, batu asam urat dan gout karenaindividu yang dirawat inap. kelebihan produksi urat. Defisiensi H P R T juga terkait X . Defisiensi lengkap HPRT, sindroma Lesch-Nyhan, juga disertai swamutilasi, PENYEBAB HIPERURISEMIA K l a s i f i k a s i h i p e r u r i s e m i a koreoatetosis dan masalah neurologik lainnya. Individu dengan defi-menurut fisiologi yang mendasari sangtit berguna, yaitu tipakah siensi parsial HPRT, sindroma Kelley-Seegmillen hanya mengalamihiperurisemia berasal dari peningkatan produksi, penurunan ekskresi gout dan batu ginjal. Defisiensi H P R T memperbesar biosintesis uratatau kombinasi keduanya (Gbn 347-1, Tabel 347-1). melalui dua jalun PRPP ditumpuk akibat berkurangnya pemakaian dalam jalur penyimpanan dan sebtdiknya menyebabkan peningkatan Peningkatan produksi urat D i e t m e r u p a k a n s u m b e r e k s o - s u b s t r a t u n t u k a m i d o P R T d a n b i o s i n t e s i s de novo.gen purin dan karenanya memberi konsentrasi urat serum sebandingdengan kandungan purinnya. Pembatasan ketat asupan purin Percepatan degradasi purin nukleorid juga dtipat menyebakanmenurunkan kon.sentrasi rata-rata urat serum sekecil 6 0 /<mol/L hiperurisemia, ytiitu pada keadaan pengelupasan scl yang cepat,(1,0 m g / d L ) dtin ekskresi asam urat urin kira-kira 1,2m m o l / h a r i proliferasi atau kematian sel seperti pada krisis blast lekemik, terapi(200 mg/hari). Karena kira-kira5 0persen purin R N A dan 25 persen sitotoksik untuk keganasan, hemolisis atau rabdomiolisis. A s a mpurin D N A yang dimakan muncul dalam urin sebagai asam urat, nukleat yang dilepaskan dari sel dihidrolisis melalui serangkaianmakanan tinggi asam nukleas memberi efek yang bermakna terhtidap aktivitas nuklease dan fosfodiesterase, membentuk nukleosid mono-k a d a r u r a t s e r u m . M a k a n a n i n i m e l i p u t i h a t i , sweetbreads ( t i m u s fosfat dan kemudian dihancurkan menjadi nukleosid, basa dan urat.d a n p a n k r e a s ) , g i n j a l d a n anchovy, s e m a c a m i k a n k e c i l . Hiperurisemia dapat terjadi akibat degradasi berlebihan A T P otot r a n g k a s e t e l a h l a t i h a n fisis y a n g m e l e l a h k a n a t a u s t a t u s e p i l e p r i k u s Sumber endogen produksi purin juga mempengtimhi konsentrasi dan pada penyakit penyimpanan glikogen tipe I I I ,V dan V I I .u r a t s e r u m ( G b r 3 4 7 - 3 ) . B i o s i n t e s i s p u r i n de novo, p e m b e n t u k a n Hipemrisemia ptida infark miokard, inhalasi asap dan gagal pernapasancincin p u r i n dari s t r u k t u r n o n c i n c i n , adalah proses 11 l a n g k a h y a n g akut juga dapat berhubungan dengan percepatan pemecahtin ATP.menghasilkan pembentukan inosinat (IMP). Langkah pertamamengkombinasi fosforibosilpirofosfat (PPRP) dan glutamin dan Penurunan ekskresi asam urat S e m b i l a n p u l u h d e l a p a ndikatalisis oleh akitivitas amidofosforibosiltransferase (amido PRT). person individu dengan hipemrisemi dan gout primer memiliki defekKecepatan biosintesis purin dan produksi urat yang dihasilkan pada penanganan asam urat oleh ginjal. Hal ini dibuktikan oleh nilaiditentukan, sebagian besan oleh enzim ini. A m i d o P R T diatur oleh r a s i o b e r s i h a n u r a t t e r h a d a p k e c e p a t a n filtrasi g l o m e r u l u s ( a t a u u r a tsubstrat PRPP, yting mendorong maju reaksi dan akhirnya produk terhadap kecepatan bersihan inulin) yang lebih rendah dari normalb i o s i n t e s i s ( I M P d a n ribonukleotid l a i n ) y a n g m e m b e r i k a n i n h i b i s iumpan balik. Jalur pengatur kedua adalah penyimpanan basa purinoleh hiposanrin fosforibosiltransferase (HPRT). H P R T mengkatalisiskombinasi basa purin hipoxantin dan guanin dengan P R P P untukm e m b e n t u k ribonukleotida I M P d a n G M P . P e n i n g k a t a n a k t i v i t a sp e n y i m p a n a n k a r e n a n y a m e m p e r l a m b a t s i n t e s i s de novo d e n g a n
2302 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISME Ribose-5-P 1 Glutamin ATP PRPP Inhibisi PRA Inhibisi U m p a n Balik U m p a n Balik § 8 I SAICAR .cG A M B A R 3 4 7 - 3 Ringkasan skema meta- Siklusbolisme purin. ( 1 ) Fosforibosilpirofosfat 1 ^ Nukleotid(PRPP) sintetase, ( 2 ) amidofosforibosiltrans-ferase (amidoPRT), ( 3 ) adenilosuksinat lyase, »—7( 4 ) adenilat (AMP) deaminase, ( 5 ) 5'-nukleo-tidase, ( 6 ) adenosin deaminase, ( 7 ) purin Guanosin PRPPnukleosid fosforilase, ( 8 ) hipoxandn fosfori- Xantinbosiltransferase (HPRT), ( 9 ) adenin fosfori- 2,8 Dihidroksladeninbosiltransferase (APRT), ( 1 0 ) xantin oksi- 1dase. PRPP fosforibosilpirofosfat; PRA,fosforibosilamin; SAICAR, suksinilamino- Uratimidasol karbokamid ribotid; A I C A R ,aminoimidasol karboksamid ribotid GMP,guanilat; IMP, inosinat; AMP, adenilatselama rentang beban filtrasi yang leban Akibatnya penderita gout Mekanisme kombinasi P e n i n g k a t a n p r o d u k s i u r a t d a nmenseskresikan kira-kira 40 persen lebih sedikit asam urat dibanding penurunan ekskresi asam urat dapat menyumbang terjadinyaindividu yang tidak menderita gout untuk seriap konsentrasi urat hiperurisemia. Individu dengan defisiensi glukosa-6-fosfatase, enzimplasma. Ekskresi asam urat meningkat pada individu penderita gout yang menghidrolisis glukosa-6-fosfat menjadi glukosa, bersifatdan nongout jika kadar urat plasma meningkat karena asupan atau hiperurisemik sejak masa bayi danberkembang menjadi gout padainfus purin, tetapi pada subjek dengan gout, konsentrasi urat plasma awal kehidupan (lihat juga Bab 350). Peningkatan produksi urat terjadih a r u s 6 0 s a m p a i 1 2 0 / ^ m o l / L ( 1 s a m p a i 2 m g / d L ) l e b i h ringgi d i b a n d i n g akibat perecepatan degradasi A T P selama puasa atau hipoglikemianormal untuk mencapai kecepatan ekskresi asam urat yang setara. yang dipicu oleh glukagon. Selain itu, kadar nukleosid monofosfat yang rendah mengurangi inhibisi umpan balik amidoPRT, sehingga Secara teoritis, perubahan ekskresi asam urat berasal dari m e m p e r c e p a t b i o s i n t e s i s de novo. I n d i v i d u d e n g a n d e f i s i e n s ipenurunan filtrasi glomerulus, penurunan sekresi tubuler atau glukosa-6-fosfatase juga dapat mengalami hiperiakrikasidemia, yangpeningkatan reabsorpsi tubuler Penurunan filtrasi urat tampaknya menghambat ekskresi asam urat dengan cara menurunkan sekresitidak menyebabkan hiperurisemia primer tetapi berperan pada hiper- tubulenu r i s e m i a p a d a i n s u f i s i e n s i g i n j a l . M e s k i h i p e r u r i s e m i a ridak b e r v a r i a s ipada penyakit ginjal kronik, hubungan antara kreatinin serum, urea Pasien dengan intoleransi fruktosa bawaan akibat defisiensinitrogen dan konsentrasi urat buruk karena meskipun ekskresi asam fruktosa-1-fosfat mengalami hiperurisemia melalui kedua mekanis-urat per unit kecepatan filtrasi glomerulus meningkat progresif dengan me. Pada homozigot, muntah dan hipoglikemia seteltih asupaninsufisiensi ginjal kronik, kapasitas sekretori tubuler cenderung fruktosa dapat berlanjut menjadi gagal hati dan disfungsi tubulerdipertahankan, kapasitas reabsorpsi tubuler berkurang dan besihan ginjal proksimal. Asupan fruktosa menyebabkan penumpukan fruk-asam urat ekstrarenal meningkat dengan bertambah beratnya tosa-1-fosfat, substrat untuk enzim, yang selanjutnya menyebabkankerusakan ginjal. deplesi ATP, mempercepat kataboiisme nukleotida purin dan hiperurisemia. Asidosis laktat dan asidosis tubuler ginjal menyebab- Penurunan sekresi urat oleh tubuler proksimal dapat menyebabkan kan retensi urat. Pembawa beterzigot mengalami hiperurisemia danhiperurisemia pada individu dengan gout dan tidak ada bukri kelebih- mungkin sepertiganya mengalami gout. Prevalensi sebesar 1 dari 8 0an produksi urat. Penurunan sekresi urat tubuler juga menyebabkan hingga 1 dari 250 pada keadaan heterozigot menunjukkan bahwa inihiperurisemia sekunder pada asidosis. Ketoasidosis diabetik, kelapar- merupakan penyebab gout familial yang relatif lazim.an, keracunan etanol, asidosis laktat dan keracunan salisiiat disertaipenumpukan asam organik (j3-hidroksibutirat,asetoasetat, laktat atau Alkohol juga menyebabkan hiperurisemia melaluikedua mekanis-salisiiat) yang bersaing dengan urat untuk sekresi tubulen Pada sebagian me. Konsumsi alkohol yang berlebihan menyebabkan percepatanpasien gout, hiperurisemia dapat disebabkan oleh peningkatan pemecahan A T P hepatik danpeningkatan produksi urat serta dapatreabsorpsi asam urat d i distal tempat sekresi, mekanisme yang menyebabkan hiperiakrikasidemia yang menghambat sekresi asamdiketahui menyebabkan hiperurisemia karena pengurangttn volume urat. Kandungan purin yang lebih tinggi dalam minuman beralkoholekstraseluler seperti pada diabetes insipidus atau terapi diurerika. seperti bir dapat merupakan faktor pendukung.
BAB 347 GOUT DAN GANGGUAN METABOLISME PURIN LAIN 2303 EVALUASI HIPERURISEMIA H i p e r u r i s e m i a t i d a k p e r l u plantar, insersi tendon achiles atau tenosinovia lain dapat terkena.mewakili satu penyakit atau merupakan indikasi spesifik untuk terapi. Sendi metatarsofalangeal pertama teriibat pada 50 persen seranganPenemuan hiperurisemia lebih merupakan indikasi untuk menentu- pertama dan pada 9 0 persen individu pada satu saat. Sendi sakroiliaka,kan penyebabnya. Keputusan untuk mengobad tergantung penyebab sternomanubrial dan spinal jarang terkena.dan akibat hiperurisemia yang ada pada setiap pasien. Seriap faktor yang menyebabkan peningkatan atau penurunan Penentuan jumlah asam urat yang dikeluarkan dapat digunakan mendadak konsentrasi urat serum dapat membangkitkan seranganuntuk menentukan apakah hiperurisemia disebabkan oleh kelebihan akut, hubungan yang paling jelas adalah dengan faktor yangproduksi atau penurunan ekskresi. Pada diet bebas purin, laki-laki menyebabkan penurunan cepat. Secara teoritis, peningkatandengan fungsi ginjal normal mengeluarkan kurang dari 3,6 mmol/hari mendadak konsentrasi urat dapat menyebabkan terbentuknya kristal(600 mg/hari). Karena itu, hiperurisemia pada individu yang baru, sedangkan penurunan konsentrasi urat ekstraseluler dan serummengeluarkan lebih banyak asam urat perhari sementara mendapat dapat menyebabkan larutnya sebagian urat dan luruhnya kristal yangdiet bebas purin disebabkan oleh kelebihan produksi purin dan pada terbentuk sebelumnya. Faktor pemicu lainnya adalah stres, trauma,mereka yang mengeluarkan asam urat lebih sedikit disebabkan oleh infeksi, rawat inap, pembedahan, kelaparan, penurunan berat badan,penurunan ekskresi. Jika penilaian diiakukan sementara individu hiperalimentasi, asupan makanan beriebihan, alkohol dan obatmendapat diet biasa, kadar 4,2 mmol/hari (800 mg/hari) dapat (Tabel 347-2). D iantara faktor ini, rawat inap dan obat mungkindigunakan sebagai nilai penentu. Pada insufisiensi ginjal, urat yang paling bermakna. Serangan gout akut terjadi pada 2 0 sampaidifiltrasi dalam glomerulus lebih sedikit danlebih sedikit asam urat 8 6 p e r s e n i n d i v i d u d e n g a n riwayat g o u t k e t i k a m e r e k a d i r a w a t i n a pyang muncul dalam urin. Akibatnya pada insufisiensi ginjal, nilai karena alasan medis atau pembedahan. Stres karena sakit parah,asam urat urin 24j a m yang rendah tidak perlu menyingkirkan perubahan terapi, pergeseran keseimbangan cairan atau elektrolit dankelebihan produksi urat, tetapi peningkatan nilai memberikan bukti anestesia u m u m dapat menyebabkan terjadinya eksaserbasi. Serangank u a t a d a n y a k e l e b i h a n p r o d u k s i u r a t . N i l a i ringgi y a n g n y a t a j u g a dapat terjadi setelah penggunaan tiazid diuretika yang menyebabkandapat terjadi jika pasien mendapat zat urikosurik pada saat urin hiperurisemia atau setelah pemberian alupurinolatau terapi lain untukdikumpulkan. Glukokorrikoid, asam askorbat, salisiiat dengan dosis menurunkan urat serum.lebih dari 2 g/hari dan zatlain yang mempermudah ekskresi uratmengganggu interpretasi hasil pemeriksaan. Kadang-kadang serangan artritis gout akut terjadi tanpa hiper- urisemia. Serangan inimungkin dapat dijelaskan melaluifaktor yang Penilaian rasio asam urat terhadap kreatinin (atau rasio bersihan menyebabkan rendahnya konsentrasi serum, perubahan sementaraasam urat terhadap bersihan kreatinin) sesaat atau sampel urin acak keadaan hiperurisemik yang lazim (dan yang mungkin memicubukan merupakan metode yang dapat dipercaya untuk menyaring serangan). Kadang-kadang, hiperurisemia ddak dapat didokumentasikelebihan produksi urat. N a m u n hali n iberguna untuk menilai meskipun berulang-ulang diusahakan. Secara teoritis gout dapatindvidu dengan gagal ginjal akut yang dicurigai mengalami nefropati terjadi setiap saat begitu cairan sinovia sangat j e n u h dengan urat.asam urat akut (lihat di bawah). Air bebas lebih cepat dibersihkan dari ruang sendi dibanding urat, dan jika jumlah cairan sinovia yang mengandung konsentrasi urat KOMPLIKASI HIPERURISEMIA M e s k i p u n m a n i f e s t a s i g o u t normal meningkat karena trauma atau edema, konsentrasi urat dalamdapat terjadi pada hampir semua kombinasi, urutan yang khas sendi dapat meningkat sementara begitu masalah diatasi dan air cepatm e l i b a t k a n p e r k e m b a n g a n m e l a l u i h i p e r u r i s e m i a ridak b e r g e j a l a , dibersihkan. Kon.sentrasi supersaturasi oleh urat dapat menyebabkanartriris gout akut, gout interkritikal atau interval dangout tofus atau pembentukan kristal dan memicu serangan.kronik. Nefroliriasis dapat terjadi sebelum atau sesudah seranganpertama artritis gout. Beberapa individu hanya mengalami serangan tunggal gout sepanjang hidup mereka; individu lain mengalami kekambuhan. Prevalensi hiperurisemia diperkirakan antara 2 dan 13,2 persen Meskipun interval antara serangan pertama dan kedua mungkin lebihdan prevalensi gout bervariasi antara 1 dan3,7persen pada populasi dari 4 0tahun, tiga perempat individu mengalami serangan keduaumum. Semakin tinggi konsentrasi urat serum, semakin besar d a l a m w a k t u 2 t a h u n . I s r i l a h gout i n t e r v a l a t a u gout interlcritikalkemungkinan individu mengalami gout. Pada satu penelitian besan menjelaskan periode antara serangan artritisakut kerika individu tidakinsidensi gout sebesar 4,9 persen pada individu dengan konsentrasi memiliki keluhan sendi. Pada kasus yang parah, jika tidak mendapaturat serum 540pmo\/L (9,0 mg/dL) atau lebih dibanding 0,5 persen pengobatan, terjadi artritisgout kronik sejalan dengan waktu. Periodepada individu dengan konsentrasi urat serum antara 415 sampai interkritikal bebas nyeri memendek dan serangan akut terjadi dengan535 |Umol/L (7,0-8,9 mg/dL). D e m i k i a n juga, penyulit gout ber- meningkatnya kekerapan, semakin lamanya serangan dan melibatkanhubungan dengan lama dan beratnya hiperurisemia. Sebagian besar lebih banyak sendi. Intensitas serangan dapat agak berkurang danserangan pertama artritis gout terjadi 2 0sampai 4 0tahun setelah s e n d i y a n g t e r l i b a t d a p a t p o l i a r r i k e l . G o u t k r o n i k d i t a n d a i n y e r i ringanhiperurisemia berkepanjangan dengan umur puneak awitan antara poliartikel yang menetap dengan peradangan akut atau subakut. Selama40 dan6 0tahun untuk laki-laki dan setelah menopause untuk f a s e i n i , t o f u s m e n j a d i j e l a s p a d a p e m e r i k s a a n fisis ( G b n 3 4 7 - 4 ) .perempuan. Meskipun ada variasi individual, kecepatan deposisi urat padajaringan Artritis gout G a m b a r a n k l i n i s u n t u k m e n e n t u k a n t i n g g i n y a TABEL 347-2 Obat dengan aktivitas urikosurikkadar gout adalah serangan akut artriris monoartikuler Seranganpertama terjadi begitu hebat dan merupakan serangan yang paling Aseioheksamiil Gliseril guaittkolatsakit yang pernah dialami. Kadang-kadang individu melaporkan ACTHe p i s o d e p r o d r o m a l a t a u s e r a n g a n s e b e l u m n y a n y e r i y a n g l e b i h ringan iAs;im askorbat Glikopirolatselama berjam-jam. Nyeri hebat gout akut disertai oleh tanda hebatnya Azauridinperadangan: bengkak, kemerahan, hangat dan nyeri tekan. Inflamasi Benzbromaron Hidofenatdapat disertai demam derajat rendah. Jika tidak diobari, serangan Kalsitonin Mekloienamat .biasanya mencapai puneak 24 sampai 48 j a m setelah gejala pertama Klorproliksen Fcnolsulfontiftaleindan mereda dalam 7 sampai 10hari. Kulit di atas bagian yang teriibat Sitrat Hcnilbuuizondapat mengelupas begitu serangan mereda. Dikumarol Fiobencsid Difiunisal Zat kontras radiografik Khas, serangan pertama hanya mengenai satu sendi, meskipun Estrogen Salisiiat (>2g/2han) .awitan poliartikuler dapat terjadi danmungkin lebih lazim pada ^Glukokorlikoid, Sultinpirazonperempuan. Artridsgout terutama menyerang sendi perifer, khusus- i'etrasiklin kadakiwarsanya tungkai bawah. Selain itu, tempat periartikuler seperti fasia Zoxazolamin
BAB 348 PENYAKIT WILSON 2311dipertimbangkan pada setiap pasien berusia kurang dari 4 0 tahun penghentian sementara tanpa kekambuhan proteinuria. Namun,d e n g a n k e l a i n a n s u s u n a n s a r a f p u s a t y a n g tidak d a p a t d i j e l a s k a n , walaupun intoleransi ireversibel terhadap penisilamin jarang dijumpai,gejala atau tanda hepatitis, hepatitis kronik aktif, peningkatan amino- toksisitas yang timbul dapat sedemikian parah sehingga obat tersebuttransferase serum persisten yang tidak dapat diterangkan, anemia harus dihentikan untuk seterusnya dan diganti oleh trientin (irientine).hemolitik pada hepatitis, .sirosis yang tidak dapat dijelaskan, ataupada setiap pasien yang memiliki keluarga dekat dengan penyakit Setelah terapi penisilamin berhasil diberikan, maka pasien harusWilson. terus menerus dikontrol setiap 1 sampai 3 bulan untuk mendeteksi toksisitas obat dan untuk memantau penyakit. Pemeriksaan fisis, Pada kasus yang dicurigai,diagnosis dipastikan melalui pembuktian termasuk penilaian neurologik yang sesuai dan pemeriksaan korneaadanya (1) konsentrasi seruloplasmin serum kurang dari 200 mg/L d e n g a n slit-lamp, s e r t a e v a l u a s i d i r i o l e h p a s i e n m e r u p a k a n i n d i k a t o r(20 mg/dL) dancincin Kayser-Fleischer atau (2) seruloplasmin se- kemanjuran terapi yang baik. Penentuan kadar transaminase, albumin,rum kurang dari 200 m g / L (20 mg/dL) dan konsentrasi tembaga pada dan bilirubin serum secara berkala penring untuk mengetahui fungsibiopsi bad lebih besar daripada 250/<g/g berat kering. Sebagian besar hati. Tidak adanya perbaikan klinis atau pemburukan penyakit dapatpasien yang simtomatik mengekskresikan lebih dari 100/<g tembaga disebabkan oleh kerusakan ireversibel yang telah ada sebelum terapiper hari dalam urinnya dan memperlihatkan kelainan histologik pada diberikan, kurangnya kepatuhan pasien, atau dosis penisilamin yangbiopsi hati. ridak a d e k u a t . P e n e n t u a n k u a n t i t a r i f e k s k r e s i t e m b a g a d a l a m u r i n dan tembaga bebas dalam serum (tembaga serum total dikurangi Sekitar 5 persen pasien memiliki konsentrasi seruloplasmin serum tembaga yang terikat ke seruloplasmin) dapat membantu menentukanlebih dari 200 mg/L (20 mg/dL), dan sebagian pasien dengan gangguan apa penyebabnya. Setelah pengobatan jangka panjang, kadar tembagahati lain, terutama sirosis biliarisprimer, memperlihad<an peningkatan dalam urin harus lebih rendah daripada pada awal terapi dan jarangkadar tembaga hati dan, kadang-kadang, cincin Kayser-Fleischen Pada m e l e b i h i 1,0 m g p e r hari. Y a n g lebih bermanfaat, pada pasien y a n gkeadaan tersebut, pemeriksaan untuk membedakan adalah pengukuran mendapat terapi adekuat konsentrasi tembaga bebas dalam serumkemampuan seruloplasmin mengikat tembaga radioakrif. Bahkan u m u m n y a kurang dari 2/<mol/L (13 pg/dL). Setelah pasien tetapwalaupun konsentrasi seruloplasmin normal, pasien penyakit Wilson asimtomatik tanpa bukti laboratorium adanya disfungsi hati selamatidak atau sedikit memperlihatkan pengikatan isotop ke protein, sedang setahun dan pada pasien dengan penyakit residual minimal yang tidakpasien dengan penyakit hari lainnya dan pasien dengan peningkatan mengalami perubahan, maka dosis penisilamin dapat diturunkantembaga hati memperlihatkan tingkat pengikatan isotop yang normal. menjadi 0,75 g per hari. TERAPI T e r a p i t e r d i r i d a r i p e n g e l u a r a n d a n d e t o k s i f i k a s i Timbulnya secara bersamaan hepatitis fulminan dan anemiaendapan tembaga secepat mungkin dan harus diiakukan segera setelah hemolitik Coombs-negatif mungkin merupakan manifestasi klinisdiagnosis dipastikan tanpa memandang apakah pasien asimtomatik a w a l p e n y a k i t W i l s o n a t a u d a p a t timbul p a d a p a s i e n y a n g ridakatau sakit. Diberikan penisilamin per oral dengan dosis awal 1g per mematuhi terapi. Sindroma ini hampir selalu fatal kecuali apabilahari, biasanya dalam dosis terbagi 30 menit sebelum makan dan pasien mendapat cangkok hati. Dari 2 4pasien yang mendapats e b e l u m tidun K a r e n a p e n i s i l a m i n m e m i l i k i e f e k a n t i p i r i d o k s i n p a d a transplantasi tersebut, 2 2 dapat bertahan hidup lebih dari setahun.hewan, juga harus diberikan vitamin B 6 25 mg/hari. Efektivitas terapiharus dinilai secara klinis dan kimiawi. M u l a - m u l aekskresi tembaga Terapi profilaktik terhadap lebih dari 100 pasien simtomatik yangdalam urin 24 j a m harus meningkat empat kali lipat atau lebih di atas diagnosisnya telah dipastikan telah membuktikan bahwa terapikadar praterapi, dan selama bulan-bulan pertama terapi dapat terjadi p e n i s i l a m i n s e c a r a t e r u s m e n e r u s d a p a t m e n c e g a h timbulnya h a m p i rekskresi tembaga 1 sampai 3m gper hari. semua manifestasi penyakit ini. Jumlah sel darah putih dan trombosin urinalisis, dansuhu tubuh KEPUSTAKAANharus dipantau beberapa kali seminggu dalam bulan pertama terapidan secara berkala sesudahnya. Kepekaan terhadap penisilamin B O W C O C K AM et al.: Eight clcsely linked loci place the Wilson disease locus withinbiasanya muncul dalam 14hari pertama terapi dan dapat menimbul- 13ql4-q2l. Am J Hum Genet 43:644, 1988kan ruam, demam, leukopenia, trombositopenia, limfadenopati, atauproteinuria. Apabila timbul reaksi kepekaan, pengobatan periu COSSLl P el al.: Prenatal diagnosis of Wilsons disease by analysis of DNAdihentikan. Terapi biasanya dapat diiakukan kembali apabila obat polymorphism. N Engl J Med 327:57, 1992diberikan dalam dosis kecil yang ditingkatkan secara bertahap, dankemungkinan munculnya reaksi akan lebih kecil jika juga diberikan FIGUS A et al.: Carrier detection and early diagnosis of Wilsons disease by restrictionprednison 20 m g per hari untuk 2minggu pertama terapi penisilamin fragment length polymorphism analysis. J Med Genet 26:78, 1989ulangan dan diiakukan penurunan dosis secara bertahap. Dapat terjadibeberapa kali kekambuhan reaksi yang memerlukan regimen S C H E I N B E R G IH, S T E R N L I E B I : Wilsons disease, in M a j o r Problems i n I n t e r n a ldesensitisasi sebelum penisilamin dapat diberikan tanpa steroid. Medicine, Philadelphia, Saunders, 1984, et al.: The use of trientine in preventing the effects of interrupting penicillamine Terapi secara terus menerus dan seumur hidup diperiukan. Terapi therapy in Wilsons disease. N Engl J Med 317:209, 1987yang tidak adekuat atau terputus menyebabkan kekambuhan yang etal.: Penicillamine may detoxify copper in Wilsons disease. Lancet 2:95, 1987mungkin ireversibel. Dari 11 pasien yang secara sadar menghentikanterapi penisilamin setelah selama bertahun-tahun memberi hasil baik, S T E R N L I E B I: Evoluuon of the hepatic lesion in Wilsons disease (hepatolenticular8 meninggal setelah rerata 2,6 tahun kemudian. Apabila kembali degeneration), in Progress in Liver Diseases, H Popper et al. (ed). New York, Grunediberikan penisilamin setelah penghentian terapi, reaksi kepekaan & Stratton, 1972, col IV, h 511-526dapat muncul kembali. Setiap saat—bahkan setelah bertahun-tahun , S C H E I N B E R G JH: Prevention in Wilsons disease in asymptomatic patients. Npemberian obat tanpa penyulit— dapat timbul granulositopenia (atau Engl J Med 278:352, 1968agranulositosis), trombositopenia, sindroma nefrotik, sindroma , : Chronic hepatitis as a first manifestation of Wilsons disease. AnnGoodpasture, sistemik lupus eritematosus, artralgia berat, atau Intern Med 76:59, 1972miastenia gravis. Toksisitas kadang-kadang bergantung pada dosis,dan dapat diiakukan penurunan dosis ke tingkat yang tetap efektif W A L S H E JM: Wilson's disease (hepatolenticular degeneration), in Handbook ofsecara terapeurik tetapi nontoksik. Pemberian glukokortikoid dosis C l i n i c a l Neurology, PJ Vinken et al. (ed). New York, American Elsevier, 1976,rendah secara terus menerus dapat mengontrol lupus atau artralgia vol 27.yang didmbulkan oleh penisilamin. Pada pasien dengan sindromanefrotik, dapat diiakukan pemberian kembali terapi setelah
2312 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISME dengan lisosom. E n z i m lisosom adalah giikoprotein yang disintesis LISOSOMAL di dalam redkulum endoplasma. Produk awal pembentukan proteinARTHUR L. BEAUDET mengalami modifikasi ekstensif, yaitu pemutusan secara proteolidk,GAMBARAN UMUM penambahan oligosakarida kompleks, pembentukan penanda pengenal DEFINISI L i s o s o m a d a l a h o r g a n e l s i t o p l a s m a y a n g m e m b u n g k u s (misalnya manosa 6-fosfat), dan kompartementalisasi menjadisuatu lingkungan asam danmampu menghidrolisis sebagian besarmakromolekul (Gbr 349-1). Lisosom primen badan asli yang berasal lisosom primen Proses ini berlangsung di retikulum endoplasma, didari aparatus Golgi, dapat menyatu dengan vesikel terbungkus mem-brana lain untuk membentuk lisosom sekunden Lisosom sekunder aparatus Golgi, dan mungkin juga di lisosom primer atau sekundermengandung bahan yang berasal dari luar sel melalui proses endositosisatau dari dalam selmelalui proses autofagi. Fungsi utama lisosom ( l i h a t B a g i a n 12 d a l a m S c r i v e r et al. u n t u k m e n g e t a h u i b i o l o g i l i s o s o madalah degradasi makromolekul bekas sebagai bagian dari pertukarand a n remodelling j a r i n g a n n o r m a l . L i s o s o m j u g a p e n t i n g d a l a m secara lebih rinci).p e n y e r a p a n b e r b a g a i m o l e k u l m i s a l n y a v i t a m i n B12, l i p o p r o t e i n ,hormon peptida, dan faktor pertumbuhan melalui proses endositosis K o n s e p p e n y a k i t p e n i m b u n a n l i s o s o m a l {lysosomal storageabsorptif. Vakuole awal yang terbentuk dari endositosis absorptiftersebut adalah reseptosom atau endosom, danvakuole ini berfusi disease) m u n c u l d a r i p e n e l i t i a n m e n g e n a i p e n y a k i t p e n i m b u n a n glikogen dpe I I(penyakit Pompe). Berdasarkan pembuktian adanya penimbunan glikogen di dalam lisosom yang disebabkan oleh defisiensi glukosidase-a dandata penyakit lain. Hers mendefinisikan penyakit lisosomal bawaan sebagai penyakit dengan (1) terjadi defisiensi suatu enzim lisosom dan (2) terjadi penimbunan (substrat) abnormal di dalam vakuole yang berkaitan dengan lisosom. Definisi ini telah dimodifikasi sehingga juga mencakup defek gena-tunggal yang mengenai satu atau lebih enzim lisosom dan mencakup penyakit seperti mukolipidosis dan defisiensi sulfatase multipel. Konsep tersebut juga dapat diperluas untuk mencakup defisiensi protein lain yang penting untuk fungsi lisosom, misalnya protein aktivatorG A M B A R 349-1 Biologi lisosom. Eadalah enzim lisosom, termasuk bentukprekursor Enzim lisosom disintesis dalamretikulum endoplasma dankemudian meng-alami modifikasi pascatranslasi sehinggadapat terkemas ke dalam lisosom primenLisosom primer kemudian mengalami ber-bagai proses seperti tampak dalam gambar. Sisa-sisa sel, benda asing misalnya bakteri, dan bahan ekstrasel misalnya muko- poHsakarida dan lipoprotein masuk ke dalam sel
BAB 349 PENYAKIT PENIMBUNAN LISOSOMAL 2313sfingolipid. Protein aktivator ini penting untuk hidrolisis substrat mencari leukosit bervakuole atau bergranula, pemeriksaan penyaringtertentu. Gangguan transpor lisosom (mis. transpor sistein dalam pada urin untuk mencari mukopoHsakarida, dan survai tulang secarasistinosis) ddak terlalu cocok untuk dimasukkan kedalam kerangka radiologik. Metode pendekatan diagnosis yang dianjurkan adalahkonseptual defisiensi enzim lisosom dan dibahas di tempat lain (lihat menggunakan informasi yang ada dalam memilih pemeriksaan enzimBab 352). spesifik untuk serum, leukosit, atau biakan fibroblas kulit. Apabila pemeriksaan penapisan mukopoHsakarida memberi hasil positip, atau Penyakit penimbunan lisosomal mencakup sebagian besar apabila gambaran klinis mencurigakan, dapat diiakukan analisispenyakit penimbunan lemak, mukopolisakaridosis, mukolipidosis, kuantitatif mukopoHsakarida. Apabila belum dapat ditegakkan diag-penyakit penimbunan glikogen, dan lain-lain, seperti dicantumkan nosis spesifik, dapat diiakukan biopsi kulit, sumsum tulang, mukosadalam Tabel 349-1. Defisiensi enzim bersifat resesif autosom, kecuali rektum, hati, saraf perifen konjungtiva, atau jaringan lain untukmukopolisakaridosis I I H u n t e r ( M P S 11), y a n g bersifat resesif ter- diperiksa dengan mikroskop ct^haya atau elektron. Temuan padakait-X, dan penyakit Fabry, yang terkait-X dan sering bermanifestasi pemeriksaan mikroskop elektron dapat mengarahkan atau menying-pada perempuan. Organ sasaran ditentukan oleh tempat lazim kirkan penyakit penimbunan lisosom berdasarkan ada tidaknyapenguraian makromolekul bersangkutan. Misalnya, defek pada lisosom yang membengkak. Pemeriksaan enzim adalah metode diag-penguraian mielin mempengaruhi substansia alba otak, defek pada nosis standar untuk kelainan ini. Apabila bukti yang ada mengarahpenguraian glikogen dari stroma sel merah menyebabkan hepato- k e p a d a p e n y a k i t p e n i m b u n a n l i s o s o m a l t e t a p i tidak d a p a t d i b u k t i k a nsplenomegali, dandefek pada penguraian mukopoHsakarida (yang adanya defisiensi enzim, sebagai titik awal penyelidikan dapat diiaku-ditemukan di mana-mana) menimbulkan kelainan jaringan yang kan analisis kimiawi terhadap jaringan biopsi hati atau otak.menyeluruh. Bahan yang tertimbun sering menyebabkan pembesaranorgan dalam (viseromegali) atau makrosefali, tetapi juga dapat terjadi Diagnosis penyakit penimbunan lisosomal pada orang dewasaatrofi sekunder, terutama di otak dan otot. Secara sederhana, gejala sering sulit ditegakkan, walau pemeriksaan seperti aspirasi sumsumtampaknya disebabkan oleh kerusakan akibat penimbunan bahan, tulang pada penyakit Gaucher dan biopsi ginjal pada penyakit Fabrytetapi bagaimana pastinya hal i n imenyebabkan kemadan atau dapat patognomonik. Diagnosis sulit ditegakkan pada penyakitdisfungsi sel masih belum jelas. Semua penyakit ini bersifat progresif, dengan gejala neurologik dan psikiatiik yang berkembang lambat sepertidan banyak yang menimbulkan kematian pada masa kanak-kanak dijumpai pada defisiensi arilsulfatase A ,heksosaminidase A , atauatau remaja. Diagnosis pasti paling baik diiakukan dengan pemeriksaan /?-galaktosidase. Pada penyakit ini sering terjadi kesalahan diagnosis,enzim spesifik pada serum, leukosit, atau biakan fibroblas kulit, d a n d i p e r l u k a n tingkat k e c u r i g a a n y a n g tinggi. D e f i s i e n s i a - g l u k o s i d a s edengan memilih ujiyang sesuai dengan gambaran klinis. Banyak endtas lisosom mirip dengan distrofi otot (lihat Bab 385).penyakit ini memiliki variasi fenodpik berupa bentuk infandlis,juvenilis, dan dewasa. Selain itu, mutasi yang berbeda-beda pada HETEROGENISITAS D a l a m p e n y a k i t p e n i m b u n a n l i s o s o m a lsatu gena dapat menimbulkan bermacam-macam kombinasi kelainan terdapat heterogenisitas klinis, biokimiawi, dan molekuler yangorgan dalam, rangka, dan neurologik. ekstensif Prinsip genetik biokimiawi yang mendasari heterogenisitas ini dibahas di B a b 6 0 dan 6 1 . Secara u m u m , gena struktural pem- DIAGNOSIS P e n y a k i t p e n i m b u n a n l i s o s o m a l b i a s a n y a d i c u r i g a i bentuk enzim lisosom menghasilkan polipeprida yang kemudianberdasarkan adanya disfungsi neurologik progresif, viseromegali, mengalami modifikasi pascatranslasi menjadi giikoprotein, yangdisostosis rangka, atau temuan lain yang lebih spesifik (Tabel 349-1). sering menghasilkan bermacam varian elektroforetik atau isozim.Penyakit degenerasi atau progresif merupakan tanda khas gangguan Isozim ini mungkin menghidrolisis satu atau beragam substrat, danini. Degenerasi yang berlangsung selagi anak dalam masa perkembangan spesifisitas substrat suatu isozim dapat bervariasi. Perbedaan dalammenyebabkan melambatnya perkembangan sebelum fungsi yang s p e s i f i s i t a s s u b s t r a t i n i j u g a d a p a t rimbul a k i b a t a d a n y a e n z i m y a n gsebelumnya adamenghilang. Anamnesis harus diarahkan pada serupa tetapi secara generis berbeda, seperti /J-galaktosidase. Mutasiperkembangan masa kanak-kanak, gejala neurologik (termasuk kejang dalam sebuah gena dapat menyebabkan eliminasitotal atau penurunandan gangguan penglihatan atau pendengaran), riwayat pertumbuhan aktivitas enzim, mengubah modifikasipascatranslasi, atau mengubahfisis, dan temuan spesifik seperti wajah yang menjadi kasar, kekeruhan aktivitas enzim untuk substrat spesifik.kornea, respons kejut yang berlebihan, distensi abdomen, nyeri sendi,kekakuan sendi, hernia, dan infeksi berulang. Riwayat keluarga Umumnya mutasi yang berbeda-beda pada gena struktural untukmungkin memperlihatkan adanya saudara kandung yang menderitakelainan serupa atau perkawinan sedarah pada penyakit resesif enzim lisosom merupakan penyebab adanya perbedaan derajatautosom atau anggota keluarga perempuan yang terkena pada penyakitterkait-X. Latar belakang etnik dapat membantu karena beberapa keparahan penyakit dari satu pasien kepasien lain dan menyebabkanpenyakit penimbunan lisosomal .sering ditemukan pada ras YahudiAshkenazi, dan manosidosis dan aspartilglukosaminuria lebih sering bermacam-macam kombinasi manifestasi pada organ dalam, rangka,dijumpai pada populasi di Skandinavia. Bentuk juvenilis sialidosissering terjadi pada orang Jepang. neurologik, mata, atau organ lain. Heterogenisitas ini juga ditingkat- Pada pemeriksaan fisis, lingkar kepala dapat membesan Pada kan oleh sifat resesif sebagian besar penyakit ini, dan banyaksebagian mukopolisakaridosis danpenyakit penimbunan glikogen,dapat terjadi peningkatan pertumbuhan somatik pada tahap awal penderita penyakit ini adalah heterozigot campuran (compoundperjalanan penyakit, sedangkan pada banyak kelainan lain gambarantahap lanjut adalah postur tubuh yang pendek. Pemeriksaan heterozigote). D a l a m hal ini, salah satu atau kedua gena dapato f t a l m o l o g i k h a r u s m e n c a k u p p e m e r i k s a a n d e n g a n slit-lamp d a nfunduskop yang cermat. Dapat dijumpai pembesaran lidah, wajah menyandi aktivitas enzim residual untuk satu atau lebih substrat.yang kasan dan hepatosplenomegali. Kelainan pada rangka mungkinmencakup deformitas gibus, pelebaran tulang panjang, dan kekakuan P a s i e n d e n g a n m u k o p o l i s a k a r i d o s i s tipe I f e n o t i p e k l i n i s i n t e r m e d i a tsendi. Kelainan kulit jarang dijumpai kecuali pada fukosidosis,sialidosis, penyakit Fabry, dan penyakit Hunten Harus diiakukan (MPS I ) mungkin merupakan contoh heterozigot campuran. Padapemeriksaan neurologik yang cermat untuk menilai gangguan padasubstansia grisea, substansia alba, dan saraf perifen Pemeriksaan tingkat molekulen sebagian besar pasien penyakit penimbunan liso-diagnostik awal mencakup pemeriksaan apusan darah tepi untuk somal sebenamya mungkin adalah heterozigot campuran. Walaupun penentuan fenotipe klinis menjadi bentuk infantilis, juvenilis, dewasa, neuropatik, atau nonneuropatik bermanfaat, namun kadang-kadang terdapat pasien dengan bentuk klinis yang tampak aberan atau intermedia dibandingkan dengan bentuk fenotipe lazim. H a l ini disebabkan adanya alel mutan yang berbeda dan heterozigot campuran. Heterogenisitas jenis lain tergambar dalam M P S III A , B, C,dan D , yaitu penyakit yang sangat mirip tetapi disebabkan oleh defek gena yang berlainan. Dengan demikian, keragaman biokimiawi dapat mendasari homogenisitas klinis. Keramitan d iatas bertambah dengan adanya kenyataan bahwa aktivitas enzim tertentu berasal dari kompleks subunit nonidentik.
2322 BAGIAN TIGA BELAS ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISME '; Glukosa UDP-GIc Gal-1-P-»Galaktosa • Retikulum 'Glc-l-P- Endoplasma Phosphoglucomutase GIC-6-P Translocase -Glc-b-P- Glucokinase, Hexokinase • Glukosa • Glc-6-PasG li Phosptiohexose Isomerase Fructose - 1,6 F-6-P Diptiosptiatase •! ^ Gliikosa If Ptiosptiofructokinase . Fruktosa- + F-1, 6-P2 F-1-P • Pi Aldolase Aldolase Gllseraldehlda-3-P Dihidroksiaseton-P Fosfotriose Isomerase Gliseraldehida- 3-P Detiidrogenase 1,3-Bisfosfogllserat Fosfogliserat Kinase «-Glukosidase 3-Fosfogliserat Glukosa I Fosfogliserat Mutase 2-Fosfogliserat Enolase Fosfoenolpiruvat Piruvat Kinase Laktat Dehidrogenase Piruvat Laktat Jalur Hipogli- kemik-Hepatik Sitosol Jalur Mitokondria Energi-ototG A M B A R 350-1 J a l u r m e t a b o l i k y a n g b e r k a i t a n d e n g a n p e n y a k i t Singkatan nonstandar yang digunakan adalah sebagai berikut: GSa, glikogenpenimbunan glikogen. Diperlihatkan sebuah selhipotetis dengan jalur hati sintase aktif; GSb, glikogen sintase inaktif; Pa, fosforilase aktif; Pt, fosforilasedan otot. Daerah berarsir menggambarkan jalur yang mengalami hambatan inaktif; P^P, fosforilase a fosfatase; PbK^, fosforilti.se b kinase akdf; PhKb,pada penyakit hipoglikemik-hepatik atau pada penyakit energi-otot. fosforilase b kinase inaktif
BAB 350 PENYAKIT PENIMBUNAN GLIKOGEN 2323 , ^ ^T A B E L 350-1 Penyakit penimbunan glikogenJenis Defek dasar* Temuan klinis Laboratorium Diagnosis Terapi KomentarPENYAKIT DENGAN PATOFISIOLOGI HIPOGLIKEMIK-HEPATIKla Delisiensi Hipoglikemia, hepato- Peningkatan Pemeriksaan Tepung jagung, Sering, resesif glukosii-6- megali, diatesis laktat, koleste- enzim di half dan/atau pem- autosom beratvon Gierke foslatttsc perdarahan, postur rol, trigliserida, atau usus, pening- berian makan pendek periambatan' dan asam urat katan glikogen malam, 60-70% perkembangan dengtin struktur karbohidrat, pcm- masa remtija, ade- hati yang normttl battisan sukrosa noma hati, pembesar- dan laktosa, an ginjal Pemeriksaan enzim dan uk)purinol hati dengan atau sesuai indikasilb Defisiensi Glc-6-P Seperti pttda la di- Seperti pada la tanpa delerjen Jtirang, berat, Seperti pada la resesif autosom U'anslokase tambah neutropenia Pemeriksatui enzitn di hati, olot at;iu Pemberian nuikan mikrosom dan infeksi berulang fibrobiiis; leukosit sering, tepung bervariasi; pening- jagung, dan/at;iuni Defisiensi enzim Hipogliketnia, Laktat dan asam katan glikogen pemberian makan Sering, kepatuh- dengan struktur malam denganCori pemutus cabang hepatotnegali, urat normal: hati dan otot selang untuk an sedang, ' yang abnormal sebagian, 5 0 % postur pendek peningkatan karbohidrat dttn fibrosis hati, Pemeriksaan 15-20% protein dan periambatan kolesterol, enzim di hati, resesif autosom peningkatan Tcrapi diet seperti perketnbangan trigliserida, glikogen hati pada tipe 111, sering tidtik masa remaja, dan S C O T Pemeriksaan enzim memerlukan di leukosit, fibro- terapi dengan miopati ringan bltis, atau hati; struktur normal peningkiUan yang m a k i n partih glikogen hati Terapi diet seperti dengan struktur p a d a h p e 111, ptida dewasa normal sering tidak memerlukanVI Defisiensi Hepatomegali, -^ Perubahan pengobatan Jarang dan belum dikeiabu]Hers fosforiUi.se hati hipoghkemia • ''^M'' minimal, ? pasti; ? v i ^ l S ; resesif bervariasi hiperlipidemia autosomDtihulu VIb, L5efisiensi Hepatomegali, Kelainan minimal Sangai ringanYIII, attiu I X fosforilase b hipoglikemia tettipi mungkin bervariasi, c u k u p s e r i n g .. :: k i n a s e l i a t i kadang ditemukan dijumpai; pada perempuan d;t|tat bentuk •:fl heterozigot terkait-X dan resesif autosomPENYAKIT DENGAN PATOFISIOLOGI ENERGI-OTOTMcArdle Defisiensi fosfori- Nyen, keram, dan Peningkatan CPK, Pemeriksaan enzim Hindai'i olah raga, Sebagian jelas lase otot mioglobinuria penurunan otot, peningkattin glukosa atau resesif autosom, .setelah berolah- produksi laktat glikogen otot hitktosa sebelum laki-laki lebih raga berat pada uji olah- dengan struktur bcrohth raga sering raga iskemik normal Defisiensi fosfo- Seperti tipe V . Seperti tipe V Jarang, resesif ; : ; j fruktokinase luiemia hemolitik Seperti tipe V Pemeriksaan enzim autosom otot rinaan otot, peningkatan Seperti tipe V ? glikogen ouit Didasttrkiin pada Delisiensi losfo- Seperti tipe V Seperti tipe V dengan struktur Seperti tipc V ? satu ptisien gliseial muta.sc Seperti tipe V normal laki-laki otot Peningkatan CPK; terjadi pening- Pemeriksaan enzim Didas;trkan ptida Delisiensi L D H katan piruvat otot, kandungan hubungan subunit M tanpa disertai glikogen normal? keluarga laktat setelah uji olahraga iskemik Pemeriksaan iso- 3 pasien enzim L D H pada serum, eritrosit laki-laki ciim atau leukosit; .1 perempuan pemeriksaan enzim pada otot; kadar glikogen normal?iPENYAKIT DENGAN PATOFISIOLOGI TERSENDIRIU Defisiensi Infantilis: h i p o t o n i a , Peningkatan CPK, Pemeriksaan enzitn B e l u m tersedia Sering, resesifPompe a-gluko-sidase kelemahan titot, pem- tidak terdapat pada otot atau terapi yang autosom, daptit lisosom besaran d;ui gagal hipoglikemia fibroblas, pemerik- efektif diliikukan diag-VI jantung, pembesai-an saan enzim pada nosis pranatalAndeisen Defisiensi enzim lidah, kematian dini; Tidak teijatii pada leukosit dan banya:; pembentuk juvenilis: k e l e m a h a n hipoglikemia, dapat dilttkukan diguntikan cabang otot rangka progresif; penyakit hati tetapi memiliki pada bentuk dewasa: k e l e m a h a n kendala serius otot rangka progresif, JlllailtiliS;i(£*SM insufisiensi paru Pemeriksaan enzim Belum tersedia pttda hati, otot, tcrapi y;ing •Sangat jarang, Kegtigalan pertumbuh- l e u k o s i t , a l a u fibro- efektif resesif autosom an bayi, sirosis dan blas: kandungan gagal hati, hipotonia glikogen tidak berat dan kelemahan meningkat tetapi otot pada beberapa struktur abnormal kematian diniDefek m i merupakan dasar bagai lata nariia yang dianjurkan
2324 BAGIAN TIGA B E L A S ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISME P e n y a k i t e n e r g i - o t o t m e n c a k u p d e f i s i e n s i f o s f o r i l a s e o t o t (tipe V ) , secara sesuai untuk membedakan berbagai jenis subtipe la, lb, dstnya.defisiensi fosfofruktokinase (tipe VII), defisiensi fosfogliserat mutase, Bahan untuk pemeriksaan enzim dapat diperoleh dengan biopsi jarumdan defisiensi subunit M L D H . Gambaran klinisnya adalah nyeri asalkan waktu perdarahan normal, atau cara lain dengan biopsi hatiotot, mioglobinuria, dan peningkatan enzim otot di dalam serum terbuka agar diperoleh lebih banyak jaringan untuk analisis.setelah berolah raga berat. Interupsi jalur dari glikogen menjadi laktat Pemeriksaan mikroskopik atas hati memperlihatkan peningkatandisertai kegagalan mengoksidasi N A D H merupakan gambaran pokok glikogen dalam sitoplasma dan inti; vakuole lemak dalam hepatositpada penyakit ini. Kegagalan peningkatan laktat darah sebagai tampak menonjol, dan biasanya tidak terjadi fibrosis.respons terhadap olah raga merupakan uji diagnostik penting bagipenyakit defisiensi energi-otot. Defisiensi enzim pemutus cabang Hipoglikemia dan asidosis laktat dapat mengancam nyawa.merupakan sindroma yang tumpang tindih; penyakit ini terutama Gambaran klinis lain adalah postur tubuh yang pendek, periambatanmuncul sebagai kelainan hipoglikemik-hepadk pada masa kanak- perkembangan masa remaja, dan hiperurisemia. Selama masa dewasa,kanak, tetapi pada beberapa pasien dewasa terjadi kelemahan otot terjadi nefropati asam urat dan glomerulosklerosis yang dapatyang parah. menyebabkan gagal ginjal. Adenomata had sering dijumpai setelah masa remaja. Terjadi peningkatan risiko degenerasi maligna had, Dua penyakit lain sebaiknya dianggap terpisah. Defisiensi sering pada dekade kedga, dan pasien yang dapat bertahan hidupa-glukosidase lisosom adalah suatu penyakit penimbunan lisosomal cukup lama mungkin berisiko mengalami aterosklerosis.tanpa dampak besar pada metabolisme karbohidrat atau pemeliharaangula darah (lihat Bab 349). Proses patologik utama pada defisiensi TERAPI Penatalaksanaan u t a m a adalah p e n i n g k a t a n frekuensienzim pemutus cabang adalah sirosis hati berat, mungkin disebabkan pemberian makan. Pendekatan yang paling luas digunakan untukoleh efek merugikan penimbunan glikogen abnormal. Kandungan pasien anak adalah kombinasi pemberian makan siang hari yangglikogen biasanya normal, dan kemampuan mempertahankan kadar sering melalui mulut dan pemberian makan kondnu malam harigula darah yang normal ddak terganggu. melalui selang nasogaster (lihat B a b 75). Regimen ini harus mencakup sekitar 60 persen karbohidrat, dan bagian karbohidrat PENYAKIT HIPOGLIKEMIK-HEPATIK Defisiensi jangan berasal dari sumber yang mengandung galaktosa atau fruktosa,glukosa-6-fosfatase, tipe la GAMBARAN KLINIS D e f i s i e n s i yang ddak dapat dimanfaatkan secara efektif untuk mempertahankanglukosa-6-fosfatase atau penyakit von Gierke, adalah penyakit genetik kadar gula darah. Pemberian tepung jagung yang tidak dimasakresesif autosom dengan insidensi 1dalam 100.000 sampai 400.000. merupakan sumber polimer glukosa yang ekonomis, mudah diberikan,Penyakit ini biasanya bermanifestasi dalam 12 bulan pertama dan cukup enak, dan terapi tepung jagung telah menjadi terapi dietkehidupan berupa hipoglikemia simtomatik atau hepatomegali. pendng pada penyakit ini. Kemampuan keluarga menjalankan terapiKadang pasien mengalami hipoglikemia pada masa neonatus dini, ini sangat bervariasi, tetapi pada beberapa kasus kelainan metabolikdan terdapat pasien (walaupun sangat jarang) yang tidak pernah dan kecepatan pertumbuhan telah membaik secara bermakna.mengalami hipoglikemia. Temuan khas adalah penampakan wajah Penatalaksanaan yang optimal memerlukan tim yang memperhatikanbundar dengan pipi gemuk, abdomen menonjol karena hepatomegali kebutuhan makanan dan psikososial pasien dan keluarganya. UntukberaL dan ekstremitas kurus. Hiperlipidemia dapat menimbulkan mengontrol peningkatan kadar urat plasma mungkin diperlukanxantoma erupdf dan lipemia rednalis. Splenomegali biasanya ringan penambahan alopurinol. Regimen ini memberi prognosis jangka pendekatau ddak ada, walaupun pembesaran masif lobus kiri hati dapat y a n g c u k u p o p t i m i s t i k , d a n d a r i b e b e r a p a d a t a rindak l a n j u t j a n g k adisangka pembesaran limpa. Pertumbuhan biasanya normal selama panjang diindikasikan bahwa risiko keganasan mungkin berkurang.beberapa bulan pertama kehidupan; kemudian terjadi retardasi per- A n a s t o m o s i s p o r t o k a v a ridak l a g i d i p e r l u k a n d a l a m p e n a t a l a k s a n a a ntumbuhan, dan perkembangan masa remaja teriambat. Perkembangan penyakit penimbunan glikogen. Saat ini diagnosis pranatal belummental biasanya normal kecuali cedera akibat hipoglikemia. dapat diiakukan kecuali dengan biopsi hati janin. Hipoglikemia simtomatik hebat yang khas dapat berkaitan dengan Defisiensi Glc-6-P translokase mikrosom, tipe lbkadar glukosa darah kurang dari 0,8 mmol/L (15mg/dL). Enzimhad mungkin meningkat sedikit. Adanya asidosis laktat membantu Defisiensi Glc-6-P translokase mikrosom, yang secara historis disebutmenegakkan diagnosis penyakit ini, walaupun pada bayi dalamkeadaan kenyang laktat darah mungkin normal. Namun, para pasien s e b a g a i pseudotipe /, m e m i l i k i i n s i d e n s i s e p e r l i m a s a m p a i s e p e r s e p u l u hini relatif resisten terhadap timbulnya ketosis. Sering dijumpaihiperlipidemia dan berupa peningkatan kolesterol serta trigliserida. d a r i p a d a t i p e l a . I s t i l a h translokase mikrosom menjelaskanHipertrigliseridemianya mungkin ekstrim, dengan kadar sednggi60 mmol/L (5000 mg/dL) atau lebih. Sering dijumpai hiperurisemia kemampuan memindahkan Glc-6-P ke dalam rerikulum endoplasma.yang disebabkan baik oleh penurunan ekskresi ginjal maupunpeningkatan pembentukan dan sering bertambah parah setelah masa Gambaran klinis serupa dengan yang dijumpai pada tipe la, tetapiremaja. Terjadi gangguan peningkatan glukosa plasma setelah pem-berian epinefrin atau glukagon, demikian juga peningkatan glukosa gambaran khasnya adalah neutropenia, gangguan migrasi neutrofil,darah setelah pemberian galaktosa per oral. Patogenesis sebagian besarkelainan metabolik masih belum dipahami sepenuhnya; asidosis laktat dan infeksi piogenik rekuren; secara u m u m , tipe lb lebih parahdapat disebabkan oleh peningkatan glikolisis, dan kelainan lain,termasuk gangguan pertumbuhan, mungkin disebabkan oleh perubahan daripada tipe la. Temuan laboratorium, respons terhadap uji toleransikronik kadar insulin dan glukagon. Pembesaran ginjal dapat dibuktikandengan teknik radiologik atau sonografik. Dapat terjadi disfungsi ringan g l u k o s a , d a n p e n a t a l a k s a n a a n s e r u p a d e n g a n ripe l a .tubulus ginjal atau sindroma Fanconi. A n e m i a ringan biasanyadisebabkan oleh perdarahan hidung kronik dan asidosis kronik tetapi P e n y a k i t ripe l b m u l a - m u l a d i b e d a k a n d e n g a n ripe l a o l e h a d a n y adapat menjadi parah setelah asidosis berkepanjangan. Diatesis aktivitas glukosa-6-fosfatase yang normal pada pemeriksaan terhadapperdarahan terjadi akibat disfungsi trombosit. biopsi jaringan dengan penambahan deterjen. Namun, aktivitas glukosa-6-fosfatase rendah pada penyakit tipe l b apabila diiakukan Apabila terdapat kecurigaan klinis adanya penyakit tipe la, dapat homogenisasi dan pemeriksaan terhadap jaringan segar tanpadiiakukan biopsi hati untuk menegakkan diagnosis. Penyakit tipe la deterjen. Hasil-hasil inidiinterpretasikan sebagai bukti tidak langsungdiperkirakan berdasarkan adanya asidosis laktat, uji toleransi glukosa adanya defisiensi generik pada sistem transpor Glc-6-P mikrosomyang abnormal, atau pembesaran ginjal. Bahan biopsi harus ditangani sebagai defek primer pada penyakit penimbunan glikogen tipe lb. P e n y e b a b n e u t r o p e n i a d a n m i g r a s i l e u k o s i t y a n g a b n o r m a l ridak diketahui, walaupun penyakit ini mengisyaratkan adanya peran transpor Glc-6-P di dalam sel tersebut. Defisiensi enzim pemutus cabang, tipe III GAMBARAN KLiNis D e f i s i e n s i e n z i m p e m u t u s c a b a n g {debrancher enzyme), y a n g s e c a r a h i s t o r i s d i k e n a l s e b a g a i penyakit C o r i , m e r u p a k a n p e n y a k i t resesif autosom dan merupakan salah satu bentuk penyakit penimbunan glikogen yang sering dijumpai terutama pada keturunan Yahudi Afrika Utara. Jarang timbul gejala pada bayi baru lahir, dan
Search
