Farmacologia do sistema nervoso autônomo

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO PROF.A MA. DÉBORAH SOARES DA VINHA

Prof. Me. Ricardo Benedito de Oliveira REITOR Prezado (a) Acadêmico (a), bem-vindo RPreoitfo. Mr:e. Ricardo Benedito de(a) à UNINGÁ – Centro Universitário Ingá. Oliveira PPrroóf-.rMeieto. rN:ey Stival Primeiramente, deixo uma frase de Gestão Educacional:Sócrates para reflexão: “a vida sem desafios Prof.a Ma. Daniela Ferreira Correanão vale a pena ser vivida.” PRODUÇÃO DE MATERIAIS ADliaangrMaimchaeçlãBoa: riani Cada um de nós tem uma grande Thiago Bruno Peraroresponsabilidade sobre as escolhas que GRaebvirsieãloa TdeexCtuaaslt:ro Pereirafazemos, e essas nos guiarão por toda a vida Letícia Toniete Izeppe Bisconcimacadêmica e profissional, refletindo diretamente Mariana Tait Romanciniem nossa vida pessoal e em nossas relações Produção Audiovisual:com a sociedade. Hoje em dia, essa sociedade Heber Acuña Bergeré exigente e busca por tecnologia, informação Leonardo Mateus Gusmão Lopese conhecimento advindos de profissionais que Márcio Alexandre Júnior Larapossuam novas habilidades para liderança e GKaemstiãlao AdyauPmrioCdousçtãaoY: oshimurasobrevivência no mercado de trabalho. Fotos: Shutterstock De fato, a tecnologia e a comunicaçãotêm nos aproximado cada vez mais de pessoas,diminuindo distâncias, rompendo fronteiras enos proporcionando momentos inesquecíveis.Assim, a UNINGÁ se dispõe, através do Ensino aDistância, a proporcionar um ensino de qualidade,capaz de formar cidadãos integrantes de umasociedade justa, preparados para o mercado detrabalho, como planejadores e líderes atuantes. Que esta nova caminhada lhes tragamuita experiência, conhecimento e sucesso.© Direitos reservados à UNINGÁ - Reprodução Proibida. - Rodovia PR 317 (Av. Morangueira), n° 6114

01U N I D A D E ENSINO A DISTÂNCIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA DOS SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO INTRODUÇÃO AO SNA PROF.A MA. DÉBORAH SOARES DA VINHA SUMÁRIO DA UNIDADEINTRODUÇÃO ............................................................................................................................................................. 51 - INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ........................................................................................ 62 ORIGEM DOS SISTEMAS SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO .............................................................................. 72.1 FIBRAS AFERENTES VISCERAIS ......................................................................................................................... 73 - NEUROTRANSMISSÃO PARASSIMPÁTICA E SIMPÁTICA ................................................................................ 93.1 SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO ...................................................................................................................... 103.2. SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO ........................................................................................................ 113.3 ESTÁGIOS DA NEUROTRANSMISSÃO .............................................................................................................. 123.4. NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA ............................................................................................................ 133.5 RECEPTORES COLINÉRGICOS E TRANSDUÇÃO DE SINAIS ......................................................................... 143.6 SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS ................................................................................................... 14WWW.UNINGA.BR 3

3.7 SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS ............................................................................................... 154 - NEUROTRANSMISSÃO SIMPÁTICA .................................................................................................................. 174.1 RECEPTORES ADRENÉRGICOS ......................................................................................................................... 174.1.1 RECEPTORES β ................................................................................................................. 174.1.2 RECEPTORES α .................................................................................................................. 204.2 PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES .................................................. 225 - SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO (SNE) ............................................................................................................ 23WWW.UNINGA.BR 4

ENSINO A DISTÂNCIA INTRODUÇÃO Nesta unidade vamos rever brevemente os conceitos sobre sistema nervoso autônomo(SNA), sua divisão anatômica e funcional. O conhecimento anatofuncional do SNA é fundamental para o entendimento dafarmacologia desse sistema, bem como a natureza e características específicas colinérgicas eadrenérgicas da neurotransmissão, eventos sinápticos, receptores adrenérgicos e colinérgicos emecanismos de transdução de sinais. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1WWW.UNINGA.BR 5

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 11 - INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO Quando falamos de SNA, precisamos ter claro várias informações anatômicas e funcionaissobre este sistema, com influência importante em todos os tecidos e órgãos. Assim, nós partimosdo princípio que os conceitos básicos de SNA já foram adquiridos durante a graduação, e porisso iremos rever apenas de maneira breve tais conceitos e, em seguida, tratamos de visões maisaprofundadas sobre a farmacologia autonômica. Na Figura 1 didaticamente podemos visualizar a divisão do Sistema Nervoso em Central(SNC) e Periférico (SNP), sendo o SNC constituído pelo encéfalo e medula espinhal. Por sua vez,o SNP é composto de fibras aferentes (sensoriais - levam informações da periferia para o SNC) ede fibras eferentes (motoras, levam informações ou estímulos para os órgãos efetores). As fibras eferentes do SNP são divididas em Sistema Nervoso Somático (SNS), que inervaos músculos esqueléticos, e Sistema Nervoso Autônomo (SNA), que inerva músculo liso, músculocardíaco e glândulas e outros tecidos. Ainda, nesta divisão podemos incluir o SNE, que possui inervação simpática,parassimpática e de outros neurotransmissores. Assim, o controle das funções intestinais ébem mais complexo que em outros órgãos, e o uso de drogas que alteram função simpática ouparassimpática podem não ter exatamente o efeito esperado, em determinadas situações, devidoa outras influências neuro-humorais. Figura 1 - Divisão do sistema nervoso. Fonte: a autora. O Sistema Nervoso Autônomo (SNA) possui inervações em todas as regiões implicadasno controle inconsciente, involuntário de funções, relacionadas a homeostasia, ou seja, amanutenção do equilíbrio interno, de acordo com as variações externas ao organismo. Essasfunções podem ser resumidas em: - controle da perfusão sanguínea de todo o corpo, através da frequência cardíaca e pressãosanguínea; - controle da temperatura corpórea; - absorção de nutrientes através de funções gastrointestinais (GI) e outras glândulas; - funções cognitivas, emocionais e comportamentais.WWW.UNINGA.BR 6

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 Temos ainda as inervações chamadas de Não Adrenérgicas Não Colinérgicas (NANC),onde o neurotransmissor liberado não é noradrenalina (NA) ou Acetilcolina (ACh). Ex: osneurônios nitridérgicos que liberam Óxido Nítrico (NO). Podemos destacar a importância do SNA em várias áreas clínicas e terapêuticas, comoAlzheimer, diabetes, obesidade, atividade imunológica e outros, além dos usos terapêuticostradicionais já conhecidos.2 ORIGEM DOS SISTEMAS SIMPÁTICO EPARASSIMPÁTICO2.1 Fibras aferentes viscerais As fibras aferentes originadas das estruturas viscerais são o primeiro elo dos arcosreflexos do sistema autônomo. Com poucas exceções, como os reflexos axonais locais, a maiorparte dos reflexos viscerais é mediada através do SNC. As informações sobre o status das víscerassão transmitidas ao SNC por meio de dois sistemas sensoriais principais: o sistema sensorialvisceral dos nervos cranianos (parassimpático) e o sistema aferente visceral espinal (simpático).O sistema sensorial visceral craniano conduz principalmente as informações mecanorreceptorase quimiossensitivas, ao passo que os aferentes do sistema espinal carregam principalmente assensações relacionadas à temperatura e às lesões teciduais de origem mecânica, química ou térmica.As informações sensoriais viscerais cranianas entram no SNC por quatro nervos cranianos: nervotrigêmeo (V), facial (VII), glossofaríngeo (IX) e vago (X). Esses nervos transmitem informaçõessensoriais viscerais oriundas da parte interna do rosto e da cabeça (V); da língua (paladar, VII);do palato duro e da parte alta da orofaringe (IX); do corpo carotídeo, da parte baixa da orofaringe,da laringe, da traqueia, do esôfago e, com exceção das vísceras pélvicas, dos órgãos torácicos eabdominais (X). As vísceras pélvicas são inervadas por ramos que se originam desde o segundoaté o quarto segmento espinal sacral. Topograficamente, os aferentes viscerais oriundos desses quatro nervos terminam nonúcleo do trato solitário (NTS). O local mais importante para o término das fibras provenientesdo NTS é o núcleo parabraquial, que por esse motivo, é a principal estação de envio de mensagens.O núcleo parabraquial consiste em pelo menos 13 subnúcleos separados que, por sua vez, seprojetam extensamente para uma ampla variedade de locais no tronco cerebral, hipotálamo, basedo cérebro anterior, tálamo e córtex cerebral. Outras projeções diretas desde o NTS, tambéminervam essas estruturas cerebrais. Os aferentes sensoriais originados dos órgãos viscerais também entram no SNC atravésdos nervos espinais. Aqueles relacionados à quimiossensação muscular podem atingir todosos níveis espinais, ao passo que os aferentes sensoriais viscerais simpáticos geralmente chegamaos níveis torácicos, onde se localizam os neurônios pré-ganglionares simpáticos. Os aferentessensoriais pélvicos oriundos dos segmentos espinais S2-S4 entram nesse nível e são importantespara a regulação das eferências parassimpáticas sacrais. Em geral, os aferentes viscerais queentram pelos nervos espinais levam informações concernentes à temperatura, bem comoaferências viscerais nociceptivas relacionadas com estímulos mecânicos, químicos e térmicos.As principais vias seguidas pelos aferentes musculoesqueléticos e cutâneos e ascendem pelostratos espinotalâmicos e espinorreticulares. Outras ascendem pela coluna dorsal. Um importanteaspecto das vias ascendentes, é que elas fornecem colaterais que se unem às vias sensoriaisviscerais cranianas em quase todos os níveis.WWW.UNINGA.BR 7

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 No nível tronco cerebral, as colaterais oriundas do sistema espinal unem-se ao sistemasensorial dos nervos cranianos no NTS, na parte ventrolateral do bulbo e no núcleo parabraquial.No nível do cérebro anterior, o sistema espinal parece formar uma extensão posterolateral dotálamo e do córtex sensorial visceral dos nervos cranianos. Os neurotransmissores que intermediam a transmissão originária das fibras sensoriaisnão foram caracterizados de forma inequívoca. A substância P e o peptídeo relacionado como gene da calcitonina (PRGC), presentes nas fibras sensoriais aferentes, nos gânglios das raízesposteriores e o no corno posterior da medula espinal, são os principais candidatos para osneurotransmissores que comunicam os estímulos nociceptivos originados da periferia paraa medula espinal e para as estruturas mais altas. Outros peptídeos neuroativos, incluindo asomatostatina, o polipeptídeo intestinal vasoativo (PIV ou VIP) e a colecistocinina, tambémforam encontrados nos neurônios sensoriais, e um ou mais desses peptídeos podem ter papel natransmissão dos impulsos aferentes oriundos de estruturas autônomas. O trifosfato de adenosina(ATP) parece ser um neurotransmissor em certos neurônios, incluindo os que inervam a bexiga.As encefalinas, presentes nos interneurônios na medula espinal dorsal (no interior de umaárea denominada substância gelatinosa), tem efeitos antinociceptivos que parecem decorrer deações pré-sinápticas e pós-sinápticas destinadas a inibir a liberação de substância P e diminuir aatividade das células que se projetam desde a medula espinal até os centros mais altos do SNC. Osaminoácidos excitatórios glutamato e aspartato também têm importantes papéis na transmissãodas respostas sensoriais para a medula espinal. Provavelmente não há centros de integração puramente autônomos ou somáticos,ocorrendo entre eles uma extensa superposição. Além disso, o hipotálamo e núcleo trato solitário(NTS) são geralmente vistos como os principais locus de integração das funções do SNA, queincluem regulação da temperatura corporal, equilíbrio hídrico, metabolismo de carboidratos egordura, da pressão arterial, emoções, sono, respiração e reprodução. Os sinais são recebidos através das vias ascendentes espinobulbares, do sistema límbico,do neoestriado, do córtex, e em menor extensão, de outros centros cerebrais mais altos. Os núcleoshipotalâmicos que se situam posterior e lateralmente são predominantemente simpáticos em suasprincipais conexões, ao passo que as funções parassimpáticas são evidentemente integradas pelosnúcleos da linha média, na região do tuber cinério, e pelos núcleos que se situam anteriormente. O SNC pode produzir uma ampla variedade de respostas autônomas e somáticasestereotipadas, desde a ativação isolada de neurônios simpáticos e parassimpáticos até a ativaçãomais generalizada desses nervos, com padrões altamente integrados de resposta, estes em geralsão organizados no nível hipotalâmico e envolvem componentes autônomos, endócrinos ecomportamentais. Por outro lado, respostas padronizadas mais limitadas são organizadas emoutros níveis da parte basal do cérebro anterior, tronco cerebral e medula espinal (Figura 2).WWW.UNINGA.BR 8

ENSINO A DISTÂNCIA Figura 2 - O sítio de origem dos neurônios pré-ganglionares no SNC para ambos os sistemas simpático FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1(esquerda) e parassimpático (direita). Fonte: Modificado de Kandel e Schwartz (2000). Na Figura 2, vários pontos de projeção dos axônios pós-ganglionares também sãomostrados. Os retângulos em cores diferentes referem-se as diferentes vias que o sistema simpáticopode tomar até atingir o seu órgão alvo, após deixar o SNC.3 - NEUROTRANSMISSÃO PARASSIMPÁTICA ESIMPÁTICA Essa obra é uma das referências médicas mais lida e mundialmente respeitada em Farmacologia. O cuidadoso equilíbrio entre ciência básica e aplicação clínica que você encontrará na obra servirá de orientação para uma melhor compreensão dos fármacos essenciais à prevenção, ao diagnóstico e ao tratamento das doenças. Brunton, L.L. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.WWW.UNINGA.BR 9

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 13.1 Sistema nervoso Simpático As células que dão origem às fibras pré-ganglionares dessa divisão se localizamprincipalmente nas colunas intermediolaterais da medula espinal e se estendem desde o primeirosegmento torácico até o segundo ou terceiro segmento lombar. Os axônios originados nessascélulas são conduzidos pelas raízes nervosas anteriores (ventrais) e fazem sinapse com neurôniosque se situam em gânglios simpáticos fora do eixo cerebroespinal. Esses gânglios são encontradosem 3 localizações: paravertebral, pré-vertebral e terminal. Os 22 pares de gânglios simpáticos paravertebrais formam as cadeias laterais de cada ladoda coluna vertebral. Eles são conectados entre si por troncos nervosos e aos nervos espinais pelosramos comunicantes. Os ramos brancos restringem-se aos segmentos toracolombares do efluxosimpático: eles conduzem as fibras mielinizadas pré-ganglionares que deixam a medula espinalatravés das raízes espinais anteriores. Os ramos cinzentos originam-se nos gânglios e levam devolta aos nervos espinais as fibras pós-ganglionares, para distribuição às glândulas sudoríparas,músculos pilomotores e vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos e da pele. Os gânglios pré-vertebrais se localizam no abdome e na pelve, próximos à superfície ventral da coluna vertebralóssea, e consistem principalmente de celíaco (solar), mesentérico superior, aortorrenal emesentérico inferior. Os gânglios terminais existem em pequeno número, localizam-se próximosaos órgãos que inervam e incluem aqueles conectados à bexiga e ao reto e, na região do pescoço,o gânglio cervical (Figura 3). Figura 3 - Organização sináptica dos neurônios pré e pós-ganglionares do sistema nervoso autônomosimpático (A) e parassimpático (B e C). Os números de cada parte em A podem ser vistos na Figura 2. Fonte:modificado de Ganong (1987). As fibras pré-ganglionares que saem da medula espinal podem fazer sinapse com neurôniosde mais de um gânglio simpático. Seus principais gânglios de destino não necessariamentecorrespondem ao nível original em que a fibra pré-ganglionar deixou a medula espinal. Muitasdessas fibras, desde o quinto até o último segmento torácico ultrapassam os gânglios paravertebraispara formar os nervos esplâncnicos.WWW.UNINGA.BR 10

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 A maior parte das fibras desses nervos não constitui sinapse até que alcançam o gângliocelíaco; outras inervam diretamente a medula suprarrenal. As fibras pós-ganglionares que se originam nos gânglios simpáticos inervam as estruturasviscerais do tórax, abdome, cabeça e pescoço. O tronco e membros são supridos por fibrassimpáticas nos nervos espinais. Os gânglios pré-vertebrais contêm os corpos celulares cujosaxônios inervam as glândulas e os músculos lisos das vísceras abdominais e pélvicas. Muitasdas fibras simpáticas torácicas superiores oriundas dos gânglios vertebrais formam complexosterminais, como cardíaco, esofágico e pulmonar. A distribuição simpática para a cabeça e opescoço (vasomotor, pupilodilatadora, secretória e pilomotora) é feita por meio da cadeiasimpática cervical e seus três gânglios; todas as fibras pré-ganglionares surgem dos segmentostorácicos superiores da medula espinal. A medula suprarrenal e outros tecidos cromafins são embriológica e anatomicamentesimilares aos gânglios simpáticos; todos derivam da crista neural. A medula suprarrenal diferedos gânglios simpáticos pelo fato de que a sua principal catecolamina é a adrenalina (epinefrina),ao passo que as fibras simpáticas pós-ganglionares liberam NA. As células cromafins da medulasuprarrenal são inervadas por fibras pré-ganglionares típicas, que liberam ACh.3.2. Sistema Nervoso Parassimpático O SNP consiste nas fibras pré-ganglionares que se originam no SNC e de suas conexõespós-ganglionares. As regiões de origem central são o mesencéfalo, o bulbo e a parte sacral damedula espinal. O efluxo mesencefálico ou tectal consiste em fibras que se originam no núcleo deEdinger-Westphal do terceiro nervo craniano (oculomotor) e se encaminham ao gânglio ciliarna órbita. O efluxo bulbar é composto por componentes parassimpáticos do VII, IX e X nervoscranianos (Figura 3). As fibras do sétimo nervo (facial) formam a corda do tímpano, que inervaos gânglios localizados nas glândulas submaxilares e sublinguais. Elas também formam o nervopetroso superficial maior, inerva o gânglio esfenopalatino. Os componentes autônomos do nono nervo (glossofaríngeo) inervam o gânglio óptico.As fibras parassimpáticas pós-ganglionares desses gânglios suprem o esfíncter da íris (músculoconstritor da pupila), o músculo ciliar, as glândulas salivares, lacrimais, bem como as mucosas donariz, da boca e da faringe. Essas fibras também incluem os nervos vasodilatadores desses mesmosórgãos. O décimo nervo craniano (vago) surge no bulbo e contém fibras pré-ganglionares, amaior parte das quais não faz sinapse até que tenha alcançados os muitos dos gânglios pequenosque se situam diretamente sobre ou no interior das vísceras do tórax e do abdome. Na paredeintestinal, as fibras vagais terminam em torno das células ganglionares dos plexos mioentérico esubmucoso. Assim, no ramo parassimpático do SNA, as fibras pré-ganglionares são muito longas,ao passo que as pós-ganglionares são muito curtas. O nervo vago conduz também um númeromuito maior de fibras aferentes, desde as vísceras até o bulbo; os seus corpos celulares se situamprincipalmente no gânglio nodoso. O efluxo sacral parassimpático consiste em axônios que têm origem em células do segundo,terceiro e quarto segmentos da medula sacra e que caminham como fibras pré-ganglionarespara formar os nervos pélvicos (nervos eretores). Essas fibras constituem sinapse em gângliosterminais localizados próximos ou no interior da bexiga, reto e órgãos sexuais. Os efluxos vagais e sacrais fornecem fibras motoras e secretórias para os órgãos torácicos,abdominais e pélvicos.WWW.UNINGA.BR 11

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 13.3 Estágios da Neurotransmissão Didaticamente podemos dividir a neurotransmissão química em: a) Condução axonal – poucos fármacos, com exceção dos anestésicos locais, modificama condução axonal nas doses terapêuticas empregadas. b) Transmissão juncional – armazenamento e liberação do neurotransmissor. c) Combinação dos neurotransmissores com receptores pós-juncionais - produção desinal pós-sináptico excitatório (PPSE) ou inibitório (PPSI) d) Iniciação da atividade pós-juncional e) Dissipação ou destruição do neurotransmissor. A Figura 4 mostra esquematicamente a neurotransmissão simpática e parassimpática. Osreceptores para esses transmissores, nicotínicos (N) e muscarínicos (M) para o parassimpáticoe receptores α e β para o simpático. Os nervos somáticos inervam diretamente os músculosesqueléticos sem retardo ganglionar. Os nervos autonômicos inervam os músculos lisos, tecidocardíaco e glândulas. Ambos os sistemas têm gânglios onde o transmissor é a ACh da fibrapré-ganglionar; a ACh atua em receptores nicotínicos nos nervos pós-ganglionares. A AChtambém é o neurotransmissor nas células da medula suprarrenal, onde atua em receptoresnicotínicos para promover a liberação de epinefrina e em menor quantidade, NA na circulação.A epinefrina representa em torno de 80% das catecolaminas liberadas na medula suprarrenal. AACh é o neurotransmissor predominante nos nervos parassimpáticos pós-ganglionares e atuaem receptores muscarínicos. A NA é o principal neurotransmissor dos nervos simpáticos pós-ganglionares, atuando em receptores α e β,. Figura 4 - Divisão dos neurônios somáticos e autonômicos em relação aos seus neurotransmissores oumediadores liberados, seus receptores pós-sinápticos e sua influência geral no órgão efetor. Fonte: Ganong (1987).WWW.UNINGA.BR 12

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 Na Figura 4, vemos a ACh liberada da membrana pré-sináptica a qual pode estimular tantoreceptores pós-sinápticos, dependendo da localização particular da sinapse. Similarmente, a NApode estimular tanto α e β, também dependendo da localização da sinapse. GI- gastrointestinal. Os nervos somáticos formam uma junção sináptica especializada, denominada placamotora terminal. Os nervos autonômicos formam um padrão mais difuso com múltiplos locais desinapses. Os gânglios do sistema parassimpático estão próximos ou dentro dos órgãos inervadoscom uma relação geral de 1:1 entre as fibras pré e pós-ganglionares. No sistema simpático emgeral, os gânglios estão longe das células efetoras. As fibras pré-ganglionares simpáticas podemfazer contato com grande número de fibras pós-ganglionares.3.4. Neurotransmissão Colinérgica A colina é transportada até a terminação nervosa colinérgica pré-sináptica por umco-transportador de Na+- colina de alta afinidade. Este é inibido pelo hemicolínio. A enzinacitosólica colina acetiltransferase catalisa a formação da ACh a partir da coenzima A (AcCoA)e colina. A ACh recém sintetizada é armazenada (juntamente com ATP e proteoglicanos) emvesículas. O transporte da ACh para o interior da vesícula é mediado por um antiportador deH+-ACh, inibido pelo Vesamicol. As vesículas que contém ACh fundem-se com a membranaplasmática, através da interação de proteínas específicas da membrana plasmática e membranavesicular (SNAP-25, Sintaxina, Sinaptobrevina e outras), quando os níveis intracelulares de Ca2+aumentam em resposta a um potencial de ação pré-sináptico, liberando o neurotransmissor nafenda sináptica (Figura 5). Figura 5 - Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da ACh e agentes farmacológicos queatuam sobre essas vias. Fonte: Goodman; Gilman (2014).WWW.UNINGA.BR 13

ENSINO A DISTÂNCIA A Síndrome de miastenia de Lambert-Eaton (SMLE) resulta da produção de um anticorpoque bloqueia o canal de Ca2+ pré-sináptico, impedindo os processos para a liberação de ACh. Atoxina botulínica impede a exocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando assim, a liberaçãode ACh. A ACh liberada difunde-se na fenda sináptica e liga-se a receptores pós e pré-sinápticos.3.5 Receptores Colinérgicos e transdução de Sinais Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados por ligando cuja ativação semprecausa um rápido aumento (milissegundos) da permeabilidade celular ao Na+ e ao Ca2+, levando adespolarização e excitação. Em contraste, os muscarínicos são receptores acoplados à proteína G(RAPG) . As respostas aos agonistas muscarínicos são mais lentas e podem ser ora excitatórias orainibitórias e não necessariamente ligadas a alterações da permeabilidade de íons. As estruturasprimárias de várias espécies de receptores nicotínicos e muscarínicos já foram identificadas.3.6 Subtipos de receptores Nicotínicos FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 Os receptores nicotínicos (RAChn) são membros de uma superfamília de canaisiônicos regulados por ligando. Eles existem na junção neuromuscular esquelética, nos gângliosautonômicos, na medula suprarrenal e no SNC. Os RAChn são compostos de cinco subunidadeshomologas organizadas ao redor de um poro central. Em geral, são subdivididos em: a) tipomuscular onde medeiam a transmissão na junção neuromuscular e b) neuronal, encontrado emtodo o sistema nervoso periférico, SNC e também tecidos não neuroniais. Já foram codificados os DNA para 17 tipos de subunidades de RAChn. Eles consistemem subunidades α (α1-α10) que compõem o principal local de ligação, subunidades β (β1-β4), γ, δe ε. (Figura 6). Figura 6 - Modelo de receptor colinérgico nicotínico com suas subunidades α (α1-α10), β (β1-β4), γ, δ e ε. Biologia Laguia (2000).Fonte: WWW.UNINGA.BR 14

ENSINO A DISTÂNCIAOs tipos muscular e neuronal possuem suas próprias características:a) RAChn do tipo muscular: as subunidades γ-ε e δ juntas estão envolvidas com asaputriebvsuaesnnieçdnaatdrdeeeaαssu1sbunubanuifndoiardmdaedasçenãsoãαo1d.αoDsdislitofiecnrateiansstedasfei.nAliidglaaiçdgãaeoçsãadooosddlaigoAaisCnldhoocaaoeissndlaoecmlaigiasançαuãγtoeensãçαoãδocpodanerfeeicrneitdeianrsadçpuõezeliarsalteração na conformação, predominantemente na subunidade α1 que interage com a regiãotransmembrana para provocar a abertura do canal. b) RAChn do tipo neuronal: estão expressos amplamente nos gânglios periféricos, namedula suprarrenal, nas inúmeras áreas do cérebro. E em células não neuroniais, como célulasefαfoop7rr,iαamtem8laeimacαilso9h)neeoatdudeorocossop.imsAetnesomtsâhumaebtiueemrnroouisdpn.aeedn. etAâstmαé7e-orαom10ssodãmeoeαenn7,tcαoo8,ne9trαga9ed-1n0ae.ssEcmdoemcsoounhbtourmnasiodtepa,edanestsâsαumb(euαrn2o-isαd(1ad0)deee5stsrαuê2bs-uαβ6n(eidββ2a-2d-βeβ4s)4A função precisa de vários RAChn neuroniais no cérebro não é conhecida; FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1presumivelmente a diversidade molecular considerável das subunidades pode resultar naformação de vários RAChn com distintas propriedades fisiológicas. Parecem mais exercemfunções como moduladores sinápticos. Nos locais pré e pós-sinápticos os RAChn parecem atuarcomo autorreceptores ou heterorreceptores regulando a liberação de vários neurotransmissores(ACh, NA, DA, 5-HT e glutamato) e vários e distintos locais por todo o cérebro. A liberaçãosináptica de um neurotransmissor particular pode ser regulada por diferentes tipos neuroniais desubtipos de RAChn nas diferentes regiões do SNC. Por exemplo, a liberação de DA de neurôniosαtdo4oβdp2oasemoαisn6βléo2rβcg3ai,cirsoepssepelesotcsrtiiRavtAaamCisehenntteαa.l7â.Emmiccoosnptroadstee,searnceounrtortorlaandsampiessloãosugblutitpamo aαt4éβr2goicua pelos subtipos é regulada em3.7 Subtipos de receptores Muscarínicos As variantes dos receptores muscarínicos (RAChm) tem localizações anatômicas distintasna periferia e no SNC e diferentes especificidades químicas. Os RAChm são receptores RAPG(Figura 7). Embora a maioria dos tipos celulares tenham múltiplos subtipos de RAChm, certossssemuuustúbbbãstttoiiicpppueooolnossvpMdforrelee2vdtqieroduuMmoessoni4nrtnseaãdamnoarteeaebnmgeetuexmplialgpaçacrmãe.oodreOanodsçmteãeroieudncmieaesmptnrgtieorbeuarumenríôsddnlMeooisonc1ns,aúioMmds oS4eeNrseSopCNMedcCee5í,ftsiefceãucooniosdç.eoMõxPsepo3psrreéecrsoeosixgfoéenssrmuiitrcbipiovtcli.aaopNsm,o,ooecpnoSrrtmNeeecdpCneoop,omrottoSsianrNmRaMCAnen,tC2etehéanoimsoos,sensoriais, motoras e autônomas. Devido a falta de agonistas e antagonistas muscarínicosespecíficos que demonstrem seletividade para os RAChm individuais e o fato de que a maiorparte dos órgãos e tecidos expressam múltiplos subtipos de RAChm, tem sido um desafio atribuirfunções farmacologicamente específicas aos diferentes RAChm.WWW.UNINGA.BR 15

ENSINO A DISTÂNCIA Figura 7 - Receptores muscarínicos e vias de sinalização. Fonte: Goodman; Gilman FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1(2014).As funções básicas dos receptores muscarínicos são mediadas por interações coma proteína G e por alterações induzidas pelas proteínas G na função de diferentes moléculasefetoras. Assim, o(Ps LsuCb)t.iOporseMsu1l,taMdo3 eimMe5daiactoopléama h-siedraótrliasveéds odefoGsfqa-tGid11ileinstoismituolla4n,d5o-daifoatsifvaitdoaddaeda fosfolipase Cmembrana para formar polifosfatos de inositol. O trifosfato dateivinaçoãsoitodle(IfePn3)ôcmaeunsaosa liberação docálcio intracelular e a partir do retículo endoplasmático e a dependentesde cálcio, como a contração do músculo liso e a secreção. O segundo produto da reação da PLC,o diacilglicerol, ativa a proteínaquinase C (PKC) (em conjunto com o cálcio) e a fosfatidilserina.Esse braço da via atua na fosforilação de inúmeras proteínas, produzindo várias respostasfdiesioálcóigdiocaas.raAquatiidvôançãicoodoesaMc1o, nMse3 qeuMen5 tteamsíbnétmesepoddee ativar a fosfolipase rAe2su, lletavannadoesatilmibeurlaaççããoo eicosanóides, que sãoautócrina-parácrina da adenilatociclase e em um aumento de AMPc. Estes efeitos geralmentesecundários ao aumento de cálcio intracelular (Fgura 7).a resultaAnteestiinmibuiçlaãçoãdoadaedreenceilpattoorceisclMas2ee, oMca4 sleiovnaaanindtoeararçeãdoucçoãmo doeuAtrMasPpcr,oatetiívnaaçsãGo d(Gosi ecGan0)aicsodmeinfluxo regenerador de K+ e inibição dos canais de Ca2+ regulados por voltagem. As consequênciasfuncionais deste efeito são a hiperpolarização e a inibição das membranas excitáveis. Eles sãomais claros no miocárdio, onde a inibição da adenilatociclase e o aumento da condutância de K+respondem pelos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos da ACh (Figura 7). WWW.UNINGA.BR 16

ENSINO A DISTÂNCIA4 - NEUROTRANSMISSÃO SIMPÁTICA As catecolaminas endógenas, dopamina, noradrenalina, adrenalina, são todas sintetizadasa partir da tirosina. A etapa limitante da velocidade de síntese, a oxidação da tirosina citoplasmáticaem di-hidroxifenilalanina (L-DOPA), é catalizada pela enzima tirosina-hidroxilase. A seguir, adescarboxilase de L-aminoácidos aromáticos converte a L-DOPA em dopamina. O transportador vesicular de monoaminas (TVMA ou VMAT) transloca a dopamina(e outras monoaminas) para dentro das vesículas sinápticas. Nos neurônios adrenérgicos, adopamina-β-hidroxilase intravesicular converte a dopamina em norepinefrina. Em seguida,esta é armazenada na vesícula até sua liberação (Figura 8). Nas células da medula suprarrenal, anorepinefrina retorna ao citosol, onde a feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT) convertea norepinefrina em epinefrina. Em seguida, esta é transportada novamente ao interior da vesículapara seu armazenamento. A metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase, enzima limitadora develocidade no processo de síntese das catecolaminas. A NA elipbóersasdinaáppotidceose. sEtliamtualmarbérmeceppotodreesserα1a,inαd2,a βc1a,pβta2dea eβm3 (veemsícduilfaesresninteásptgicraasuspedloe FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1afinidade) préTVMA ou degradada a 3,4-di-hidroxifenilglicoaldeído (DOPGAL) pela monoanina oxidase(MAO) associada a mitocôndria.4.1 Receptores adrenérgicos4.1.1 Receptores βonde a Os reecaedprteonraelsinβafosãraomeqsuuibpdoitveindtiedsons oems pβr1i(mmeiiorocás,rdaoiop) aesβs2o(qmuúesncuolsoúslltiismosoes outros locais), NA a epinefrina é1m0a-i5s0sevnezseívseml àaiNs Apodteonqteu.eUàmeptienrecferiirnoareecéepretloart,ivoaβm3 efonitecoredsiifsicteandtoe e clonado, é cerca de 10 vezes ao bloqueio por antagonistascomo propranolol, ele pode mediar respostas às catecolaminas em locais com característicasfarmacologicamente atípicas (ex., tecido adiposo). Embora os adipócitos sejam um importantenloocatel cdiedoreacdeipptoosroesmβa3,rroosmtr.ês receptores estão igualmente presentes no tecido adiposo branco e Foi proposta a existência de receptores β4. Apesar dos esforços, β4, assim como os α1L,ainda não foram clonados. WWW.UNINGA.BR 17

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 Figura 8 - Vias de síntese, armazenamento, liberação e recaptação das catecolaminas. Fonte: Goodman;Gilman (2014).WWW.UNINGA.BR 18

ENSINO A DISTÂNCIA Os três subtipos de receptores qaucoephláamdi-fseereançparsonteoísnsainGaiSsee ativam a adenilatociclase,entretanto, resultados recentes sugerem eventos ativados pelos trêssubtipos (Figuras 9 e 10).Os receptores β diferem na extensão com que sofrem dessensibilização, sendo que osreceptores β2 são os mais suscetíveis. Figura 9 - Mecanismos moleculares dos receptores β1 e β2. Fonte: Hipertensión (2011). FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 As catecolaminas são os agonistas naturais dos βAR e produzem um aumento da atividadeda proteína quinasa A (PKA), mediado principalmente pelo acoplamento das proteínas Gs aosβAR. Esta é a chamada rota clássica que exerce efeito cronotrópico e inotrópico positivos nocoração. Ainda a PKA e as GRK podem fosforilar os β2AR, o que provoca uma mudança dasGs para as Gi, favorecendo a sinalização através de rotas chamadas não clássicas dos βAR. AR-receptor adrenérgico. A estimulação dos receptores β adrenérgicos leva ao acúmulo de AMPc, ativação daproteína kinase A (PKA) e alteração da função de inúmeras proteínas celulares, como resultadosde sua fosforilação. Além disso, a Gs pode intensificar diretamente a ativação de canais de Ca2+sensíveis a voltagem na membrana plasmática dos músculos cardíaco e esquelético. WWW.UNINGA.BR 19

ENSINO A DISTÂNCIAFigura 10 - Sinalização molecular através dos β3AR. Fonte: Hipertensión (2011). FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1Nos cardiomiócitos, a ativação de β3AR e o acoplamento às proteínas Gi leva afosforilação dos canais de Ca2+, permitindo a entrada de cálcio ao interior da célula. Além disso,vão exercer um efeito cronotrópico e inotrópico negativos. Nas artérias, os β3AR exercem umefeito vasodilatador através de vários canais de K+. Vários estudos demonstram qsuueboceslruelcaerpesto. rEems βb1o, βra2 eoβs3 diferem em suas vias de sinalizaçãointracelular e em suas localizações efeitos cronotrópicos positivos daβaAdt2upivcaóaalsuçdãsoooastudrrmaeotcareamepuctmeeonpretetnoostrβocβ2ot1marsaGentjssaoimxteóinarciaGloaprinaeeamrmtfureemnsqstiieusó,êmcnqitecuodieasiadcidmaeorpcdsaeípmadceeuala,nasGdeaosgtniuevgimadoçosãmorpeioócdrécemiutGom-sni,,paoortocooeslo.frenrAiegtoeaosdctaoircmoodnupeocllaatlímçrnóãieponniidctoooe.anoesgasutibvtoipdoasadteivraeçcãeoptdoereβs2βé, abolido. Supõe-se que essas propriedades de sinalização específicas estejam ligadas a associação, seletiva para o subgrupo, com proteínasandaime e proteínas de sinalização intracelulares. Nas membranas dos miócitos cardíacos, osreceptores β2 estão normalmente confinados em cavéolas.4.1.2 Receptores α As sequências de aminoácidos deduzida a partir dos 3 gdeenaecsoprdaroacoosmreocebpetmoreesstαa1b(eαl1eAc,iαd1oBpe aαr1aDd)iegmdoasd3ogseRnAesPpGa.ra os receptores α2 (α2A, α2B e α2C) estão Os receptores pαr2imaceoiprolamef-esiteoaoubmsearvvaadroie, dmadase de efetores. A inibição da atividade daadenilatociclase foi o em alguns sistemas a enzima é de fatoepsotrimGusl.aOdasipgenloifsicraedcoepfitsoiroelsógαi2c, osedjaespseelsaús lstuimbuonsipdraodceessβsoγsdneãGoié, ou pela fraca estimulação diretaαm2ematibvraamna.caEnmaisalgduenKs +cacsoonstr(eoxla.,dnoesuprôelnaiopsrocoteliínnéargGic,oos claro atualmente. Os receptores que resulta na hiperpolarização da no plexo mioentérico), esta ativaçãopode ser dependente de Ca2+, ao passo que em outros (ex., receptores muscarínicos nos miócitosatriais) ela resulta da interação direta das subunidades βγ com os canais de K+ . Os receptores pαo2rtaGm0.bém podem inibir os canais de Ca2+ controlados por voltagem; estainibição é controlada WWW.UNINGA.BR 20

ENSINO A DISTÂNCIAaaraaqceuliedrôOançuãitcoroo,dsoasaitsurtmoemceanastNodade+a-sHheg+id,urnaódlaiostsievmdaçoeãsnofsoadsgfaeoiiarnotoisvsiliditgíadadedeoossdeaaaaFmtLivCaaiβoç2ãrocdoidsmopsomnreiobcbielpiildtiozaardeçesãioαn2tdriaoncceállucuieldmaorde Ca2+. Esta última está envolvida na contração do músculo liso efetuada por agonistas dosrpeocrepmtoitróegsenαo2 sa(dMrePnAéKrg)i,copsr.ovAavléemlmednistseoa,treasvséess receptores ativam proteinoquinases ativadassensíveis a toxina pertussis. das subunidades βγ liberadas das proteínas G Esta e outras vias relacionadas levam a ativação de uma variedade de eventos, mediadospor tirosinoquinase. Elas lembram aquelas estimuladas pela atividade de tirosinaquinase dosreceptores do hormônio cdoontcrriebsuciiçmãoenetxoa. tEamdbeocraadoasurmecaepetmormesuαit2opsopsrsoamcesastoivsafrisvioálróiagsicvoisasndãoesinalização diferentes, aétercmlarina.açOõsesrenceerpvtoosraesssαim2Aptáetmicausme emimspuoprrtiamntier papel em inibir a liberação de NA a partir dasà hipotensão. as eferências simpáticas desde o cérebro, levando No SNC, os receptores αe2fAe,itoqsueanptianreocceicmepstievroso, receptor adrenérgico predominante, FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1provavelmente respondem pelos pela sedação, hipotermia, hipotensãoeahipavçoaõscoeascmocpnoosmt, rspiçeoãnrodtaoimnodenurtezaciidesapdtoporosrparαgeo2d.noOimstiarnseacαne2tp.etoOnrarαein2cCiebpoitçcoãororrαed2aBnléoiboeesrptarçriiãanodcoidpevaelcnartetrecacelopletaomrdoimnraseasdl diaeensnddooea medula suprarrenal e na modulação da neurotransmissão de dopamina no cérebro, além deações comportamentais.Cefae2t+oreesdA. eUeomsutitmirmausplaovçriãatasonsdteeonsmsríoveecdieospdtaooeretcrsáaαlnc1sioadduerçeãcnoaélrdmgeoicsdoiunslarilneesaun, lvctoaolmvneaoaraeasgtuiCvlaaaççMããoo-cddineaamvseiúasl.tGiPpqol-orPsLesxCiseβtme-mIpPlao3s-,oressureltcaepdtaoarteisvaαç1ãroedgualfaomsfoariglalisceo-gqeuninóalissee hepática em algumas espécies de animais, este efeito pelo Ca2+ mobilizado, auxiliada pela inibição da síntesede glicogênio causada pela fosforilação mediada por PKC. A PKC fosforila muitos substratos,incluindo proteínas de membrana que constituem canais, bombas e proteínas de troca iônica (p.ex., ATPase de transporte de Ca2+). A estimulação da vPiLasAd2 apceilcolorxeicgeepntaosreαe1 leva a liberação de araquidonato livre, que éentão metabolizado pelas lipoxigenase às prostaglandinas e leucotrienosbioativos, respectivamente. A estimulação da sautigveirdianddeodaquPeLAel2apoér vários agonistas é observadaem muitos tecidos e linhagens celulares, um efetor fisiologicamenteimportante. A PLD hidrolisa a fosfatidilcolina para obter ácido fosfatídico (AF). Embora o AFpossa agir como um segundo mensageiro liberando Ca2+ a partir de reservas intracelulares, eletambém é metabolizado ao segundo mensageiro DAG. A PLD é um efetor para o fator de ADP-ribosilação (ARF), o que sugere que ela possa ter um papel nas trocas efetuadas na membrana.Finalmente, algumas evidências observadas no músculo liso vascular sugerem que os receptoresα1 são capazes de regular um canal de Ca2+ pela proteína G. Na maioria dos músculos lisos, o aumento da concentração intracelular de Ca2+ acabacausando contração, em resultado da ativação de proteinoquinases sensíveis ao cálcio, como aquinase de cadeia leve da miosina dependente de calmodunina; a fosforilação dessa cadeia seassocia ao desenvolvimento de tensão. Em contraste, o aumento da concentração intracelular deceárlecliaoxqaumeernetsoupltealda aateisvtaimçãuoladçoãsocdaenareiscedpetKor+eds eαp1 ennodmenútsecsudleo liso do TGI causa hiperpolarização Ca2+. WWW.UNINGA.BR 21

ENSINO A DISTÂNCIAoefseirteocsepnTtoaolreccsroemαsc1oiamtoievcnaomtroreaecMopmrAoPloiKfserreaeçcoãeuoptrtocaesrleuqsulaαirn2e,ashs. eáPs,coocronemsxidoeemarápIvlPoe3,isqaeuveinisdtaiêsmne,cuillaeasvçaãdnoedmpooraonlisomtnrapgnaoddrtoaanqdtuoeessrvineaccselcupuitlnoadrr.eoOs aαrse1cspeeprgotuomirnoαtve1eAs o crescimento dos miócitos cardíacos e das células do músculo liso é o principal receptor a causar vasoconstrição em muito leitos vasculares, artérias: mamária, mesentérica, esplênica, hepática, omental, renal,pulmonar e coronariana epicárdica. É também o subtipo predominante na veia cava e nas veiasscsuaofbreatniçpaãooe.apOucalsmuusboatnripavroa. sJαuo1ncBotéanmostesruniçbtãetoicpnoomamaooasirstraea.cbHeupnátdoeravenisdteêαn1nBco,ipacsrooermmaçoãfvoaev, ooaorcdrpeaasscisdiomeiqeaundetoeoqeαue1esDtoréusotrueprcraeiçpnãtcooiprdeaoslqαu1Bemesetdãeoiaemnvcoelrvtiodsocsoemmposerntasmibeilniztaoçsõ, ceos mcoomrpeaoçrãtaomaennotaviisdaedneas e a capacidade de exploração, equímica a drogas. vulnerabilidade à dependência4.2 Proteínas Envolvidas na Liberação de Neurotransmis- FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1sores Tanto na liberação de ACh como na de NA nos terminais nervosos, várias proteínassinápticas, incluindo a sintaxina e a proteína sinaptossômica de 25kDa (SNAP-25), presentes namembrana plasmática, e a proteína sinaptobrevina, presente na membrana da vesícula, formamum complexo que interage de modo dependente de ATP com proteínas solúveis (Figura 11),como a proteína de fusão solúvel sensível a N-etilmaleimida (NSF), e as proteínas solúveis deanexação a NSF (PSNA). A capacidade que tem a sintaxina, sinaptobrevina e SNAP-25 de seligarem as PSNA fez com que fossem designadas de receptores de PSNA (RESNA). Estudos têmapontando para a importância fisiológica dos eventos da fusão intracelular que são mediados emsua maioria, ou talvez totalidade por interações com RESNA. Tem sido demonstrado em modelos de camundongos e in vitro que a depleção deproteínas específicas pré-sinápticas envolvidas na exocitose, como Munc18-1, Sintaxina-1 eSNAP-25, produz morte de células neuronais. Essa depleção de proteínas envolvidas na exocitosede neurotransmissores no SNC pode estar envolvida com os processos de desenvolvimento dedoenças degenerativas, como a doença de Alzheimer (SANTOS, T.C. et al., 2017).Figura 11 - Modelos de fusão de membrana. Fonte: Revista El cérebro (2010). WWW.UNINGA.BR 22

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 A elucidação do mecanismo de bloqueio de liberação de ACh nas terminações nervosaspela toxina botulínica (TxB) trouxe sua utilização para outras patologias. Os sorotipos A e E daToxina botulínica (TxB) clivam a SNAP-25, o sorotipo C age como protease na sintaxina, ambasproteínas SNARE da membrana pré- sináptica. As TxB dos tipos B, D, F, e G clivam especificamentea VAMP (Vesicle-Associated Membrane Protein), mais conhecida com sinaptobrevina II, proteínalocalizada na vesícula sináptica. A clivagem proteolítica do complexo SNARE previne a ancoragem da vesícula sinápticana superfície interna da membrana celular, resultando assim no bloqueio da fusão vesicular, efeitoeste que impede a liberação de acetilcolina, induzindo paralisia flácida nas fibras muscularesatingidas (desnervação química). A TxB-A foi associada à inibição da liberação de substância P em cultura de neurônios degânglios da raiz dorsal de embriões de ratos, bem como à redução da liberação estimulada (masnão a basal) do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) em culturas de neurônios dogânglio trigeminal, além de induzir redução na liberação de glutamato pelo axônio periférico donociceptor. Atividade reduzida nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal foi tambémconstatada. Analisados em conjunto, estes resultados apontam para ação inibitória direta daTxB-A sobre o nociceptor, promovida pela inibição da liberação dos neuropeptídeos (glutamato,CGRP e substância P) responsáveis pela neurotransmissão e/ou sensibilização periférica e centralda via de dor. Em suma, o efeito antinociceptivos da TxB-A tem sido demonstrado pela inibição diretada sensibilização periférica ao impedir a liberação de neurotransmissores e neuropeptídeos, assimcomo a inibição da expressão de canais iônicos e receptores de membrana, levando à atenuaçãoda sensibilização central. (COALHO et al., 2009).5 - SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO (SNE) É uma divisão do sistema nervoso periférico, que controla mistura, propulsão e absorçãode nutrientes no TGI, entre outras funções. O SNE está envolvido no controle sensorimotor,consistindo de neurônios aferentes sensoriais e um número de nervos motores e interneurôniosque se organizam principalmente em dois plexos nervosos: o mioentérico (de Auerbach) e osubmucoso (de Meissner). O plexo mioentérico está localizado entre as camadas musculareslongitudinal e circular, tem um importante papel na contração e relaxamento do músculo lisoGI. O plexo submucoso está envolvido com as funções secretórias e absortivas do epitélio GI,com o fluxo sanguíneo local e com atividades neuroimunes (Figura 12). Os impulsos parassimpáticos pré-ganglionares para o TGI são feitos por meio do nervovago e dos nervos pélvicos. Impulsos pré-ganglionares excitatórios ativam neurônios motoresexcitatórios e inibitórios que controlam processos como a contração muscular, as secreçõese absorção. Os nervos simpáticos pós-ganglionares também fazem sinapse com neurôniosintrínsecos e em geral induzem relaxamento, inibindo a liberação de ACh. Os impulsos simpáticostambém podem ser excitatórios em alguns esfíncteres musculares.WWW.UNINGA.BR 23

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 1 Figura 12 - Sistema Nervoso - Entérico Plexos mioentérico e submucoso. Fonte: Tortora e Niegsen (2013). As terminações nervosas dos neurônios aferentes primários podem ser ativadas porinúmeras substâncias endógenas, das quais a mais importante é a 5-Hidroxitriptamina (5-HT)que é secretada pelas células enterocromafins do interior da mucosa. Outras substâncias também são importantes na mediação dos processos integradores viainterneurônios, como ATP (via receptores P2X pós-juncionais), substância P (receptores NK3) e5-HT ( receptores 5-HT3).WWW.UNINGA.BR 24

02U N I D A D E ENSINO A DISTÂNCIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA DOS SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO CO-TRANSMISSÃO E DISFUNÇÕES DO SNA PROF.A MA. DÉBORAH SOARES DA VINHA SUMÁRIO DA UNIDADEINTRODUÇÃO ........................................................................................................................................................... 272 - CO-TRANSMISSÃO AUTONÔMICA ................................................................................................................... 293 - DISFUNÇÕES DO SNA ....................................................................................................................................... 303.1 SNA COMO ALVO TERAPÊUTICO NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC) .............................. 303.2 SNA E RESPOSTA INFLAMATÓRIA .................................................................................................................. 313. 2.1 REFLEXO INFLAMATÓRIO .............................................................................................................................. 31WWW.UNINGA.BR 25

ENSINO A DISTÂNCIA INTRODUÇÃO O conhecimento da co-transmissão sináptica adrenérgica e colinérgica traz novosconceitos sobre estes elementos e as funções orgânicas de tecidos e órgãos. Nesta unidade iremos tratar de algumas ações e disfunções do SNA, desde a influênciacomportamental do SNA, como a influência de respostas orgânicas e patológicas deste sistema. Opapel do SNA sobre a resposta inflamatória sistema é revisto, assim como a disfunção simpáticana insuficiência cardíaca congestiva. Esses conhecimentos trazem novas possibilidades futuras de alvos farmacológicos. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2WWW.UNINGA.BR 26

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 21 - FREEZING: UM ESTADO DE DOMINÂNCIAPARASSIMPÁTICA Essa obra é uma das referências médicas mais lida e mundialmente respeitada em Farmacologia. O cuidadoso equilíbrio entre ciência básica e aplicação clínica que você encontrará na obra servirá de orientação para uma melhor compreensão dos fármacos essenciais à prevenção, ao diagnóstico e ao tratamento das doenças. Brunton, L.L. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. As reações instintivas em resposta a uma situação de ameaça são bem conhecidas. A luta-e-fuga ou “fight-or-flight” é a reação mais conhecida delas. Sob níveis elevados de ameaça, estudos em animais e humanos mostram a ativação dediferentes modelos defensivos, incluindo “freezing” e ativação das reações “fight-or-flight” (Figura13). Enquanto freezing é uma forma de comportamento inibitório acompanhado de domínioparassimpático (desaceleração da frequência cardíaca), as reações “fight-or-flight” estão associadascom o controle simpático (aceleração da frequência cardíaca). Figura 13 - Rotas dos comportamentos de defesa. Fonte: Phil. Trans. R. Soc, (2017). Quando um estímulo ou situação é percebida como ameaça, o cérebro ativa várioscircuitos neurais para adaptar-se a essa demanda, sendo o mais bem conhecido o SNA. Duranteo freezing, os dois braços do SNA são ativados, portanto, com características simpáticas eparassimpáticas, as quais vão depender de quais sistema está dominante em determinado tempo.A atividade simpática é expressa por um aumento da excitação e sintomas fisiológicos quesuportam a resposta de freezing: aumento da frequência e débito cardíacos, aumento da pressãoarterial, inibição da função digestória e aumento da respiração, aumentando assim a perfusãodos tecidos, tônus muscular e supressão da dor. A ativação parassimpática durante o freezingcausa desaceleração da frequência cardíaca.WWW.UNINGA.BR 27

ENSINO A DISTÂNCIA A amígdala tem um papel fundamental no comportamento defensivo em animais ehumanos. Projeções da amígdala para o hipotálamo lateral leva a respostas simpáticas, enquantoprojeções para o núcleo medular controlam efeitos parassimpáticos através das fibras vagaiseferentes que se originam do núcleo ambiguous. Entretanto, conexões do núcleo central da amígdala (CE) para o periaquedual cinzento(PAG) são responsáveis por aspectos comportamentais da cascata de defesa. PAG é uma regiãocerebral implicada em vários processos homeostáticos incluindo medo, dor, analgesia e respostasde freezing. O PAG ventrolateral (vlPAG) está relacionado a ativação de núcleos parassimpáticos,enquanto a ativação do PAG dorsolateral (dlPAG) está associada a respostas de fight-or-flight(Figura 14). Figure 14 - Esquema das estruturas cerebrais envolvidas no controle das reações de freezing e fight-or-flight. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2Fonte: Phil. Trans. R. Soc, (2017). Na Figura 14, BLA significa parte basolateral da amígdala; CE é o núcleo central daamígdala; vmPFC é o cortex frontal ventromedial; ACC é o cortex cingular anterior. Quando a ameaça é processada na parte basolateral (BLA) da amígdala, conexõesdiretas do núcleo central da amígdala (CE) para o periaquedutal ventrolateral cinzento (vlPAG)medeiam freezing através de: (1) ativação da via vagal, a qual regula a desaceleração cardíacaparassimpática (parasymp) e (2) regulando a atividade muscular por no mínimo duas vias: (2.1)ativação de vlPAG inibe a ativação da resposta fight-or-flight pelo dlPAG e (2.2) modulando asprojeções de neurônios pré-motores para a medula espinal via medula ventral rostral. A preservação do tono muscular durante a reação de freezing é possível pelas projeçõespara o hipotálamo lateral. Essa área também controla as reações viscerais simpáticas e ativa ahipófise como parte do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). A mudança entre os modosdefensivos passivo e ativo é implementado pelo córtex frontal ventromedial (vmPFC) e, emparticular, o córtex cingular anterior (ACC) (Figura 14). Reações intensas de freezing são observadas em indivíduos traumatizados e com níveiselevados de ansiedade. Similarmente, associações entre freezing e histórias de eventos adversos emhumanos tem sido relatadas. Estudos mostraram intensas reações de freezing em adolescentes queforam classificados com uma relação pais-filho insegura na infância, comparados a adolescentesna mesma faixa etária classificados com uma relação segura.WWW.UNINGA.BR 28

ENSINO A DISTÂNCIA Esses achados sugerem a influência de eventos adversos passados sobre as reaçõesdurante situações de perigo ou ameaça. Particularmente, drogas relacionadas a 5-HT são alvoimportante de pesquisas, pois os inibidores de recaptação de 5-HT são frequentemente usadosem tratamentos de ansiedade e ainda 5-HT mostra interações complexas com freezing por umlado, e ativando reações fight-or-flight, por outro.2 - CO-TRANSMISSÃO AUTONÔMICAA liberação de mais de um transmissor ou modulador pelos neurônios, cada um interagindocom receptores específicos, provavelmente é a regra e não exceção. A noradrenalina e o ATP,quando liberados conjuntamente das terminações nervosas adrenérgicas (por ex., vasos e canaldeferente), provocam excitação. No entanto a resposta ao ATP é rápida e aquela da noradrenalinaé mais prolongada. A simpatectomia e a depleção de neurônios adrenérgicos, induzida pelareserpina, eliminam ambas as fases da resposta, o que é consistente com a estocagem de ambasas substâncias na mesma terminação nervosa. O ATP produz seus efeitos pela ativação dos seusreceptores P2X ou P2Y, os receptores P2X são canais iônicos controlados por ligando e os P2Y FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2são acoplados a proteína G. Há vários subtipos dos receptores de ATP e estão localizados pré epós-juncionalmente. O ATP pode agir sobre seus próprios receptores ou através da degradaçãometabólAicafapmarílaiaaddeenonseiunrao,pqeupetíadgeeossoYbre(po.serxe.c, eNptPoYre)sePst1á(daemapdleanmoesnintea)d. istribuída no sistemanervoso central e periférico. O NPY é encontrado na terminação nervosa simpática e estáenvolvido na manutenção do tono vascular. A noradrenalina e o NPY são co-liberados, emboraa estimulação em baixa frequência favoreça a liberação de noradrenalina (Figura 15). O NPYapresenta uma ação vasoconstritora potente e prolongada, principalmente nos vasos de pequenocalibre. Assim como a noradrenalina, a família de neuropeptídeos Y tem sua ação mediada pelaproteína G. O NPY exerce os seus efeitos pela ação em sliebuesrareçcãeopetoaredso(sYo1-uYtr5o),s são receptoresacoplados a proteína G. Ele pode modificar sua própria transmissoresatravés de receptores pré-sinápticos Y2. O NPY é removido da sinapse pela degradação metabólicapor peptidases.Figura 15 - Co-transmissão simpática e parassimpática. Fonte: Katzung (2010). WWW.UNINGA.BR 29

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2 A existência da co-transmissão no sistema nervoso autônomo também é evidenciadapela frequente associação de acetilcolina e peptídeo vasoativo intestinal (VIP) em fibras doparassimpático que inervam o músculo liso e as glândulas exócrinas e em neurônios simpato-colinérgicos das glândulas sudoríparas. A adenosina é produzida a partir do ATP liberado e sua ação é, primariamente, inibitóriasobre a liberação do transmissor. Tais nervos “purinérgicos” foram demonstrados principalmenteno trato gastrintestinal onde desempenham papel de grande significado fisiológico. Existem evidências histológicas de que outros órgãos recebem inervação purinérgica,como o pulmão (relaxamento do músculo liso bronquial), bexiga (contração), leitos vasculares(vasodilatação). Ainda, no músculo liso vascular, a estimulação sensorial produz vasodilataçãomediada pela liberação de ATP.3 - DISFUNÇÕES DO SNA A disfunção do SNA pode ser causa ou consequência de várias patologias, como descritoabaixo: • Doenças neurológicas degenerativas, como Parkinson e atrofia múltipla ou, puramentefalha autonômica, onde o paciente pode sofrer desde de hipotensão ortostática e alterações nafrequência cardíaca, etc.; • Doenças autoimunes, com disfunções autonômicas locais ou generalizadas, como asíndrome de Guillain-Barre ou gangliopatia autonômica; • Danos metabólicos, como no Diabetes Mellitus, amyloidose e doença de Fabry; • Respostas reflexas anormais na hipersensibilidade do sinu carótido, síncope vasovagal; • Resposta sudorípada anormal, como na hiper-hidrose local ou generalizada; • Efeitos farmacológicos de várias drogas que interferem com a função autonômicanormal e provocam sintomas, como os bloqueadores alfa e beta.3.1 SNA como Alvo Terapêutico na Insuficiência CardíacaCongestiva (ICC) Um complexo desbalanço do SNA existe na ICC, resumindo em excessiva ativaçãosimpática. Essas mudanças são inicialmente consideradas respostas compensatórias a curto prazoàs alterações hemodinâmicas. Entretanto, cronicamente esse desequilíbrio leva ao remodelamentoe promove adicionais danos a função cardíaca. Estudos longitudinais demonstraram que quantomaior o desequilíbrio autonômico, maior o risco de mortalidade. Os tratamentos que melhoramo prognóstico (diminuição da mortalidade e hospitalização) são os que atenuam a atividadesimpática e melhoram a modulação parassimpática, como IECA, ARAT, betabloqueadores,espironolactona, digoxina, ivabradina (BILSEN et al., 2017).WWW.UNINGA.BR 30

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2 Técnicas não invasivas e invasivas tem sido testadas em grupos de pacientes com ICC, quemelhoram o balanço de atividade simpática e parassimpática. O NPY, que é liberado juntamentecom NA nas terminações simpáticas tem efeito estimulante e encontra-se elevado em pacientescom ICC. Por outro lado, o peptídeo intestinal vasoativo (VIP) é liberado com o estímulo vagale está associado a vasodilatação coronariana e aumento do fluxo sanguíneo. Ainda, outrasabordagens terapêuticas vêm crescendo. A estimulação parassimpática direta com implantaçãode eletrodos é eficaz, porém de difícil controle, já que a ACh também modula o tônus simpáticoatravés de sua ação como neurotransmissor pré-ganglionar do SNS e diminuindo a liberaçãoterminal de NA em todo o organismo. A ACh liberada tem meia vida muito curta, sendo umaestratégia o uso de inibidores da Acetilcolinesterase (ChEIs) para diminuir a degradação de AChna fenda sináptica. Tais observações vieram de estudos com pacientes portadores de doença deAlzheimer que faziam uso de donezepil, um ChEI que atravessa a barreira hematoencefálica,e tinham risco de mortalidade cardiovascular menor do que os pacientes que não recebiam adroga. A piridostigmina, um ChEI que não atravessa a barreira hematoencefálica, diminuiu aarritmia e disfunção ventricular em indivíduos com ICC, mostrando que é uma possibilidadefarmacológica de melhorar o balanço do SNA nestes pacientes. Os benefícios dos ChEI também podem ser relacionados com seu efeito anti-inflamatório.ACh e nicotina inibem a síntese e secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e TNFα) porestímulo de receptores nicotínicos α7 em monócitos e macrófago no baço (e possivelmente emoutros tecidos, incluindo coração).3.2 SNA e Resposta Inflamatória É reconhecido que o nervo vago se comunica com o sistema imunológico, ou seja,processos inflamatórios periféricos são detectados pelas vias vagais aferentes e integrados no SNC.As vias aferentes vagais ainda podem afetar apetite, humor e comportamento doentio, gerandoassim um sinal vagal eferente e modulando várias respostas, como a do sistema imunológico. O nervo vago tem um papel crucial na homeostase do organismo e está atualmente sendoexplorado como um alvo terapêutico em uma variedade de desordens. Indubitavelmente, o nervovago ainda esconde muitos mistérios não conhecidos relevantes para a compreensão da fisiologiae fisiopatologia, e ainda, o desenvolvimento de melhores tratamentos.3. 2.1 Reflexo inflamatório O conceito da via colinérgica anti-inflamatória (CAIP – cholinergic anti-inflamatorypathway) foi introduzido em torno de 2000, em um modelo de sepsis, onde a estimulação vagalaumentou a sobrevida por diminuir a produção de TNFα no fígado e especialmente no baço. Oefeito anti-inflamatório pode ser reproduzido in vitro usando culturas de macrófagos humanos; aliberação de TNFα, IL-1β, IL-6 e IL-18 em resposta a endotoxina foi significativamente reduzidapor ACh e nicotina. Identificou-se o subtipo α7 de receptor nicotínico (α7nAChR) como oprincipal receptor pelos quais os macrófagos esplênicos são modulados. Baseado nesses achados,a CAIP foi introduzida, onde o nervo vago (VN) exerce efeito anti-inflamatório por modulaçãodireta de macrófagos e produção de citocinas, via α7nAChR, principalmente no baço. Acredita-se que esse mecanismo funciona como uma proteção relacionada ao sistema nervoso contra osefeitos letais das citocinas (Figura 16).WWW.UNINGA.BR 31

ENSINO A DISTÂNCIA Figura 16 - Representação esquemática de CAIP (cholinergic anti-inflamatory pathway). MLN, mesenteric FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2lymph nodes; dorsal motor nucleus of the vagus (DMV); tractus solitarius (NTS). Fonte: Browning (2017). Apesar dos efeitos da CAIP ser bem aceita e demonstrada em vários modelos de doenças,o principal problema desta é a ausência de inervação vagal no baço. A inervação adrenérgica nobaço é mais abundante, surge do gânglio pré-vertebral simpático, particularmente do gângliocelíaco. Tem sido proposto que a eferência vagal ativa esses neurônios adrenérgicos através dainteração com α7nAChR, afetando a produção de citocinas no baço, via fibras simpáticas que(cqourreemexpnroesnsaemrvocoelsipnlaê-naicceot.ilEtrsasnassfefirbarsaes),dme afaistotasrãdoemcauriatoctperriózxaidmasascdomasocécléullualsasTdCeDm4 eCmHóAriTaT CD44high CD62low. Assim, surgiu também a hipótese de que as fibras nervosas adrenérgicas,mais que as colinérgicas, ativam as células T via ativação de receptores β, e consequentementediminuindo a produção esplênica de macrófagos e citocinas via interação com os α7nAChR(Figura 17).WWW.UNINGA.BR 32

ENSINO A DISTÂNCIA Figura 17 - Esquema proposto da geração e funções das células Th17-ChAT, sugerindo uma cascata de FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2eventos. Fonte: Physiology e AJP-Gastrointest Liver Physio (2016).Na Figura 17, a expressão das células Th17-ChAT no intestino é mediada pela atividadesimpática e aumento de AMP pelo epitélio intestinal, para manter a homeostasia do intestino.Esta cascata de eventos demonstra um potencial simpático de modular a diversidade microbiotaem certas doenças.Existem ainda vários pontos de discordância nessas hipóteses, porém, a CAIP tem sidoinvestigada como alvo farmacológico em situações graves de inflamação e sepsis.A estimulação do nervo vago estimula ambas, fibras aferentes e eferentes. A estimulaçãoelétrica das fibras nervosas aferentes ativa neurônios no núcleo trato solitário (NTS), levando aestimulação de não apenas o nervo vago eferente ipisilateral e contralateral, mas também de umavia adrenérgica resultando em liberação de NA no baço e produção de dopamina na glândulaadrenal. No baço, NA reduz a produção de TNFα pelos macrófagos, tanto diretamente viaativação dos receptores β2 adrenérgicos como indiretamente via ativação das células T CHAT+,liberando ACh.A ativação de receptores pré-sinápticos α7nAChR nas fibras nervosas adrenérgicas pelaACh ou outro agonista pode aumentar a liberação de NA, contribuindo para suas propriedadesanti-inflamatórias. A estimulação do nervo vago eferente diminui os macrófagos residentesmusculares no trato gastrointestinal, via ativação colinérgica dos neurônios entéricos. Amodulação das células imunes na lâmina própria, entretanto, ainda necessita ser identificada.A extensão de quais fibras vagais eferentes exercem um efeito anti-inflamatório no baço porsinapse com os neurônios adrenérgicos pós-ganglionares via α7nAChR no gânglio celíaco émotivo de debate, pois ainda não há evidências anatômicas ou eletrofisiológicas que confirmam aexistência dessa conexão. Visto que o nervo vago inerva o timo e outros órgãos mielóides, existea hipótese de que a modulação colinérgica das células imunes (macrófagos α7nAChR, célulasT CHAT+) ocorra nesses órgãos. Sob condições de inflamação sistêmica, essas células migramsubsequentemente, ou ficam presas no baço, via circulação (Figura 16). WWW.UNINGA.BR 33

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 2 Figure 18 - Homeostasia imunológica dada pelo tono colinérgico. Fonte: Browning (2017). Dessa forma, o tono colinérgico determinaria a homeostasia imunológica (Figura 18),tanto alternando o balanço em direção a tolerabilidade (tono normal ou aumentado) ou para ainflamação (tono diminuído).WWW.UNINGA.BR 34

03U N I D A D E ENSINO A DISTÂNCIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA DOS SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO DISFUNÇÕES DO SNA - AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS PROF.A MA. DÉBORAH SOARES DA VINHA SUMÁRIO DA UNIDADEINTRODUÇÃO ........................................................................................................................................................... 371 - SNA, OBESIDADE E HIPERTENSÃO .................................................................................................................. 381.1 PADRÕES DE ATIVAÇÃO DO SNS NA OBESIDADE ........................................................................................... 381.2 MODULAÇÃO VAGAL .......................................................................................................................................... 381.3 MODULAÇÃO SIMPÁTICA ................................................................................................................................. 392 - AGONISTAS E ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS ............................................................ 402.1 AGONISTAS MUSCARÍNICOS ........................................................................................................................... 402.1 USO TERAPÊUTICO DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS ................................................................................. 413 - ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS ..................................................................................... 423.1 USO TERAPÊUTICO DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ......................................................................... 424 - AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS (CHEIS) E NEUROTRANSMISSÃO GANGLIONAR ............................ 43WWW.UNINGA.BR 35

4.1 HIPÓTESE COLINÉRGICA NO ALZHEIMER ..................................................................................................... 444.2 DROGAS QUE AFETAM A TRANSMISSÃO GANGLIONAR .............................................................................. 464.3 ESTIMULANTES GANGLIONARES NICOTÍNICOS: ......................................................................................... 474.3.1 BLOQUEADORES GANGLIONARES ................................................................................................................ 474.3.2 NICOTINA, RECEPTORES COLINÉRGICOS E ESQUIZOFRENIA ................................................................. 474.4 RECEPTORES COLINÉRGICOS E FUNÇÃO PANCREÁTICA ........................................................................... 48WWW.UNINGA.BR 36

ENSINO A DISTÂNCIA INTRODUÇÃO Na unidade 3 ainda serão discorridas algumas disfunções do SNA, como sua participaçãona obesidade e hipertensão. Serão estudadas as drogas que interferem com a neurotransmissão ou ação do sistemanervoso parassimpático sobre órgãos e tecidos (agonistas e antagonistas colinérgicos, agentesanticolinesterásicos), bem como as drogas que alteram a transmissão ganglionar (estimulantesganglionares), que apesar de possuírem receptores colinérgicos, fazem parte da transmissãoganglionar simpática, tendo, portanto, influência sobre a atividade adrenérgica. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3WWW.UNINGA.BR 37

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 31 - SNA, OBESIDADE E HIPERTENSÃO1.1 Padrões de Ativação do SNS na Obesidade Já é bem conhecido que o excesso de peso está associado com disfunção do SNA,particularmente com sinalização simpática aumentada. Surgiu então a hipótese de Landsberg(LANDSBERG, 1986 e 2001) de que a atividade simpática aumentada em resposta ao ganhode peso é um mecanismo adaptativo para aumentar o gasto de energia em repouso e promovera restauração do peso anterior; enquanto outros autores sugeriram que a prolongada ativaçãosimpática poderia induzir o ganho de peso, devido a redução da capacidade de dissipar oexcesso de calorias, mediada pelo downregulation de receptores β adrenérgicos. Por outro lado,alguns trabalhos sugeriam que a redução da atividade simpática está implicada na patogêneseda obesidade, induzindo uma menor taxa de termogênese e balanço energético positivo(LANDSBERG, 2001). Entretanto, vários estudos posteriores conduzidos com sofisticadastécnicas corroboraram a hipótese de Landsberg. Vale pontuar que a obesidade causa um seletivo e diferenciado aumento da atividadesimpática, que vem sendo investigado por técnicas como microneurografia, o que permite gravardiretamente a atividade eferente espontânea das fibras SNS pós-ganglionares que controlam omúsculo vascular.1.2 Modulação vagal A orelha é o único local da superfície do corpo humano onde a distribuição vagal aferente está presente, sendo assim utilizada com alvo terapêutico na auricupuntura. Acesso o artigo: MIRO, J. et al. Vagus nerve stimulation therapy is effective and safe for startle-induced seizures. J. Neurol. Sci.: 354, 124–126, 2015.WWW.UNINGA.BR 38

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3 Visto que as vias aferentes vagais convergem para o SNC o sinal de distensão gástrica esinais de saciedade pelos hormônios gastrointestinais, não é surpresa que a estimulação vagaltenha sido proposta como intervenção de perda de peso. Vários estudos conduzidos em animaisobesos mostraram que a estimulação do nervo vago (VNS) diminui a ingestão de alimentos eganho de peso. Foi sugerido ainda que VNS por eletrodos implantáveis, mimetizam a ativaçãode mecanorreceptores gástricos e quimiorreceptores intestinais, resultando na diminuição daingestão de alimento e perda de peso em ratos obesos. As limitações deste estudo foram a VNS e o uso constante de estimulação por voltagem.A estimulação bilateral constante induziu perda peso em animais. Além disso, os pacientestratados com estimulação vagal para depressão severa, tiveram uma importante perda de peso.Entretanto, esses métodos são limitados pelo alto custo e por serem procedimentos invasivos,necessidade de reposição de baterias, possibilidade de falhas mecânicas, etc. Tem sido proposto mais recentemente a VNS auricular transcutânea para tratar desordenscomo epilepsia (MIRO, 2015) e depressão, inspirada da acupuntura auricular da medicinatradicional chinesa, mostrando que a orelha é o único local da superfície do corpo humano ondea distribuição vagal aferente está presente. Assim, a estimulação direta das fibras aferentes vagaisna orelha pode produzir efeitos similares da VNS sem intervenções cirúrgicas.1.3 Modulação Simpática Dado o papel já conhecido do SNS na fisiopatologia da obesidade e suas consequênciascardiovasculares conhecidas, a inibição do SNS é considerada um potencial alvo terapêutico naobesidade (Figura 19). É importante pontuar que as intervenções na indução da perda de pesopor dieta ou cirurgia são capazes de promover uma significativa redução do tono simpático, emparticular no músculo liso vascular. Figura 19 - Mecanismos responsáveis para a ocorrência da ativação simpática na hipertensão relacionadaa obesidade. Fonte: Guarino D. et al. (2017).WWW.UNINGA.BR 39

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3 A ativação prolongada do SNS pode induzir ganho de peso, devido ao downregulationdos receptores beta-adrenérgicos, reduzindo então a capacidade de dissipar o excesso de calorias.OSAS, Obstructive Sleep Apnea Syndrome. Ainda, um número de mecanismos estudados tem demonstrado que o bloqueioganglionar farmacológico com trimetafan é capaz de reduzir a pressão arterial, de melhorar asensibilidade a insulina e reverter a função endotelial na obesidade, em particular se associadacom hipertensão. No entanto, o bloqueio ganglionar não pode ser usado cronicamente, devidoaos vários desfavoráveis efeitos colaterais. Um significativo efeito anti-hipertensivo da combinação de um bloqueio α e β tem sidoreportado em estudos de obesidade em cães por dieta rica em gordura e em indivíduos obesos noquais houve uma maior redução da pressão arterial em comparação a indivíduos magros, após ummês de tratamento. O bloqueio adrenérgico produziu uma maior diminuição da pressão arterialem pacientes obesos do que em magros com hipertensão, com resultados comparáveis aquelesobtidos com bloqueio ganglionar. Um estudo sugeriu que o uso de drogas anti-hipertensivassimpatolíticas de ação central, como a moxonidina, pode induzir uma menor, mas significanteperda de peso, concomitante a redução da pressão arterial, triglicerídeos e glicemia de jejum,apesar de outros estudos terem falhado em demonstrar algum impacto sobre a sensibilidade ainsulina. Por outro lado, beta-bloqueadores podem exercem efeitos negativos ou neutro sobrepeso corpóreo, lipídeos e glicemia. Entretanto, alguns autores sugerem que os beta-bloqueadorespodem ser droga de primeira escolha no tratamento de hipertensão em adultos jovens, os quaisestejam principalmente relacionados a uma atividade aumentada do SNS, devido ao sobrepeso(BRAY, 1991). Na última década um grande interesse tem surgido em terapias com intervenções sobreo SNS para o tratamento da hipertensão refratária, como a desnervação renal e terapia embarorreceptores. Dada a presença da ativação simpática na obesidade e seu possível papel nafisiopatologia da hipertensão associada a obesidade, há especulações que a inibição simpática podeter um relevante impacto em pacientes obesos. Estudos com desnervação renal demonstram queparece ser possível restaurar a sensibilidade a insulina em cães obesos, mas não em camundongosobesos. A desnervação bilateral atenua significativamente a retenção de sódio e hipertensão emcães obesos alimentados com dieta rica em gordura.2 - AGONISTAS E ANTAGONISTAS DE RECEPTORESMUSCARÍNICOS2.1 Agonistas Muscarínicos Os agonistas dos receptores muscarínicos são divididos em ésteres da colina (incluindoACh) e vários ésteres sintéticos (metacolina, carbacol e betanecol), e alcalóides naturais (arecolina,pilocarpina, muscarina) e sintéticos (cevimelina) (Tabela 1). Os ésteres são aminas quaternárias,com dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica, diferente dos alcalóides, que são aminasterciárias e conseguem atravessá-la facilmente e ter efeitos no SNC. São usados terapeuticamenteno tratamento de distúrbios da bexiga, na xerostomia, no diagnóstico da hiperreatividadebrônquica e na oftalmologia como fármacos mióticos e no tratamento de glaucoma.WWW.UNINGA.BR 40

ENSINO A DISTÂNCIATabela 1 - Agonistas muscarínicosÉsteres da Colina Ésteres Sintéticos Alcalóides Alcalóide Sintético (aminas terciárias)(amina quaternária) (aminas quaternárias) (aminas Cevimelina terciárias)Acetilcolina Metacolina Arecolina Carbacol Pilocarpina Betanecol Muscarina Fonte: a autora.O uso de forma sistêmica de agonistas muscarínicos está associado a falta de eficácia eefeitos colaterais. A pesquisa tem usado de outras estratégias para ativar seletivamente subtiposde receptores muscarínicos, como os agonistas alostéricos e moduladores alostéricos positivos(MAPs). Tais esforços vem do interesse do papel dos receptores muscarínicos na cognição e outrosdistúrbios do SNC, incluindo esquizofrenia, dependência de drogas e como agentes analgésicos.A xanomelina tem certa seletividade por ereccoemptpoererfsilMan1 teipMsic4 ó(tMicAoPe)m, emstoádeemlosdaenseimnvaoilsv. imentoclínico para uso na doença de Alzheimer FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 32.1 Uso terapêutico dos agonistas muscarínicosDos vários derivados sintéticos da colina investigados, somente a metacolina, betanecol ecarbacol tiveram aplicação clínica. A metacolina, o análogo β-metil da ACh é um éster sintéticoda colina que difere da ACh principalmente por sua ação mais longa e seletiva. Sua ação é maislonga porque o grupo metila aumenta sua resistência à hidrólise das colinesterases.O carbacol e seu análogo β-metil, o betanecol, são ésteres carbamoílicos não substituídos,quase totalmente resistentes à hidrólise pelas colinesterases; portanto suas meias-vidas são longaso suficiente para que sejam distribuídos às regiões com fluxo sanguíneo escasso. O carbacolconserva atividade nicotínica substancial, principalmente nos gânglios autonômicos. O betanecolproduz ações predominantemente muscarínicas com efeitos proeminentes na motilidade do TGIe da bexiga.Os principais agonistas muscarínicos alcalóides naturais – muscarina, pilocarpina earecolina - têm os mesmos locais de ação principais dos ésteres da colina. A muscarina atua quaseexclusivamente nos receptores muscarínicos; a pilocarpina é um agonista parcial; as glândulassudoríparas são particularmente sensíveis a pilocarpina. A arecolina também atua nos receptoresnicotínicos.- Betanecol: com seletividade para o trato urinário é útil na retenção urinária eesvaziamento inadequado;- Carbacol: via tópica em oftalmologia, no tratamento de glaucoma e indução de miosedurante cirurgia;- Pilocarpina: xerostomia após radioterapia ou outras causas, também em oftalmologia; - Cevimelina: agonista com alta seletividade por receptores M3 nos epitélios das glândulaslacrimais e salivares. WWW.UNINGA.BR 41

ENSINO A DISTÂNCIA3 - ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOSa. Alcalóides naturais: atropina e escopolaminab. Derivados alcalóides semissintéticos: homatropina, tropicamida, brometo demetilescopolamina, ipratrópio, tiotrópio e tolterodina (todos quaternários).(seletivicAd.adhDeoemMriav3)tard(oTopasibneaslianet2é)tt.riocposic: ampiirnenazteêpminaaç(õseeslemtiveindoasdeduMra1d),oudraarsifednoacqiunea e solifenacina a atropina e ametescopolamina; o ipratrópio e tiotrópio são compostos quaternários e não atravessam a barreirahematoencefálica. Os derivados sintéticos que têm alguma seletividade por receptores incluemMaEnp3t.irrEeetmnanzgetoepr,inaola,s,occsooammntpasogesoltenotisivstidadesadmaemupsôcanariraoínMqicu1oasetecdranauársirafiemonaepcmoinuagceoerabslloomlqifuoeesnitaorcadimnoasgrcreoacumesptsmoerlaeeitssivnaiidcceaondttíeunaipcdaoorsas.de atividade bloqueadora nicotínica, e por isso tendem a interferir mais com a transmissãoganglionar ou neuromuscular. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3Tabela 2 - Antagonistas muscarínicosAlcalóides naturais Derivados alcalóides Derivados sintéticos semissintéticos Atropina Homatropina Pirenzepina (M1) Escopolamina Tropicamida Darifenacina (M3) l-hiosciamina Brometo de Solifenacina (M3) metilescopolamina Outros Fonte: a autora. Ipratrópio Tiotrópio Tolterodina Vale ressaltar sobre o uso dos antagonistas muscarínicos é o fato de que as funçõesfisiológicas dos diferentes órgãos variam quanto a sensibilidade a esse bloqueio. Essa hierarquia desensibilidades relativas é determinada pelo a) grau de regulação das funções dos diferentes órgãospelo parassimpático, b) a reserva de receptores e mecanismos de sinalização, c) o envolvimentodos neurônios e reflexos intramurais e a existência de outros mecanismos regulatórios. Porisso várias ações da atropina e outros antagonistas muscarínicos variam de acordo com a doseutilizada, por exemplo.3.1 Uso Terapêutico dos Antagonistas Muscarínicos - Trato Respiratório: Ipratrópio e tiotrópio são fármacos importantes na DPOC e menoseficazes em pacientes asmáticos. Estes antagonistas muscarínicos diminuem a broncoconstriçãosem alterar a atividade mucociliar epitelial. O tiotrópio tem ação mais prolongada que o ipratrópio. - Hiperatividade vesical, diminuição do controle parassimpático de contração da bexiga(oxibutinina, tolterodina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina e fesoterodina). - Aumento da motilidade do TGI: atropina, escopolamina, l-hiosciamina - Oftalmologia: homatropina, cloridrato de ciclopentolato e tropicamida. WWW.UNINGA.BR 42

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3 - Sistema cardiovascular: atropina – intervenções cirúrgicas, alterações cardíacas oureflexas com aumento do tônus parassimpático (ex. IAM, bradicardia sinusal, hiperatividade dosreflexos dos seios carotídeos, etc.) - Sistema nervoso central: cinetose (escopolamina transdérmica); na doença de Parkinsono mesilato de benztropina, cloridrato de triexifenidila e o biperideno. Como terapia adjuvante, osantagonistas muscarínicos de ação central são eficazes na prevenção dos adversos extrapiramidaiscomo distonias ou sintomas de parkinsonismo em pacientes tratados com fármacos antipsicóticos. - Anestesia, intoxicação por anticolinesterásicos.4 - AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS (CHEIS) ENEUROTRANSMISSÃO GANGLIONAR De acordo com os locais de liberação fisiológica de ACh e respostas dos órgãos efetores,temos as propriedades dos agentes ChEIs, que produzem os seguintes efeitos: estimulação dosreceptores muscarínicos nos órgãos efetores; estimulação, seguida de depressão ou paralisia degânglios autonômicos e músculo esquelético e ações de estimulação e depressão no SNC. A acetilcolinesterase (AChE) possui 3 domínios distintos, que constituem os locais deação para os ligantes inibitórios e formam a base para as diferenças de especificidade entre aAChE e butirilcolinesterase: a bolsa acil do centro ativo, o subsítio colina do centro ativo e o localaniônico periférico. Os inibidores reversíveis, como edrofônio e tacrina, ligam-se ao subsítio decolina na adjacência do triptofano 86 e do glutamato 202. Os fármacos que possuem ligação carbamil éster, como a fisostigmina e neostigmina,são hidrolisados pela AChE, porém muito mais lentamente que a ACh. A amina quaternárianeostigmina e a amina terciária fisostigmina existem como cátions em pH fisiológico. Aoatuar como substratos alternativos da ACh, o ataque pelo centro ativo da serina gera a enzimacarbamoilada. O componente carmaboil reside na bolsa acil. O sequestro da enzima em suaforma carmaboilada impede a hidrólise da ACh catalisada pela enzima por períodos prolongados(Figura 20). Administrada por via sistêmica, a duração da inibição pelos agentes carbamoilantesé de 3-4 horas.WWW.UNINGA.BR 43

ENSINO A DISTÂNCIA Figura 20 - Mecanismo de ação dos anticolinesterásicos reversíveis e irreversíveis (organofosforados). FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3Fonte: Journal of the Brazilian Chemical Society (2006). Agentes ChEIs reversíveis: neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, edrofônio,ambemônio, tacrina, donepezila, rivastigmina, galantamina. Seus usos terapêuticos incluem: - atonia do músculo liso do trato intestinal e da bexiga, - glaucoma, - miastenia gravis, - reversão da paralisia muscular causada pelos bloqueadores neuromusculares (BMN)competitivos.4.1 Hipótese Colinérgica no Alzheimer O conceito da participação significativa do sistema parassimpático na doença de Alzheimer(AD) tem suas raízes na neuroquímica, neurofarmacologia e neuroanatomia. Algumas dessasraízes estão relacionadas aos efeitos da escopolamina nos mecanismos de memória, observadosem roedores e em primatas na década de 60. Anos mais tarde as pesquisas começaram a clarear a relação entre ACh e memória.O núcleo basal de Meynet foi identificado como a fonte da inervação colinérgica cortical emcérebro de primatas. Na sequência, trabalhos mostraram que altas doses de fisostigmina poderiaajudar na memória de primatas idosos, mas não de jovens, levando a proposta de um potencialterapêutico para a perda de memória relacionada a idade avançada.WWW.UNINGA.BR 44

ENSINO A DISTÂNCIA Apesar de mudanças em outros neurotransmissores corticais na AD terem sido reportadas,como a dopamina, NA e histamina, a revisão extensa da literatura concluiu que a lesão colinérgicaé a mais precoce, mais larga e consistente, em comparação as alterações patológicas de outrossistemas de neurotransmissão na AD. Atualmente, os ChEIs continuam sendo a principal terapia farmacológica aprovadapara os déficits cognitivos na AD. Donepezil, Rivastigmina e Galantamina são os ChEIsrecomendados e os mais utilizados nos estágios sintomáticos da AD. A eficácia deste grupo temsido demonstrada em múltiplos estudos de larga escala, no entanto, são considerados como“tratamento sintomático”. Outras linhas de tratamento têm sido investigadas, com pouco sucessoe muitos efeitos colaterais. Nos últimos 25 anos as pesquisas têm se concentrados em desenvolvercompostos que impeçam ou destruam a formação beta-amilóide. Os receptores muscarínicos enicotínicos não são afetados nos diferentes estágios da doença. A hipótese colinérgica implica que a redução no número ou nível de atividade dasinapse colinérgica pode ser melhorada tanto pelo aumento da quantidade sináptica de AChcomo pela modulação alostérica dos receptores colinérgicos pós-sinápticos com agonistasseletivos. A segunda alternativa pode ser melhor alcançada estimulando ou modulando osaerepxcpreelpontrdoairdzeaasgsmecmluin.scicaarmíneicnotes.MO1soruecaelpgtuonrsessuMbt1itpeoms de receptores nicotínicos. Ambas as vias têm sido FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3 um importante papel na memória e processos detanto A experiência clínica com a primeira geração cdoegnagitoivnoisstacsoMm1otepmelossideofediteosaspcoonltaatedroarias,, por causa dos insignificantes efeitos clínicosfrequentemente de natureza cardíaca. Um promissor conceito de modulação alostérica desreigcmepat-o1r,escoMm1 oé o desenvolvimento de um agonista muscarínico que tem como alvo o receptor AF710B (FISHER et al., 2016). Em modelos animais esses compostos têmmelhorado a cognição, reduzido a perda sináptica e reduzido as patologias amilóides. Em contraste com os estudos em receptores muscarínicos, os receptores nicotínicosestão diminuídos em autópsias de cérebros com AD. Um particular interesse tem crescido emtorno dos receptores alfa-7 nicotínicos, que são extensamente expressos em regiões cerebraisenvolvidas em processos cognitivos e estão vulneráveis na AD. Enceniclina, um agonista parcialde receptores nicotínicos alfa-7, mostrou resultados encorajadores na fase II em pacientes comAD leve a moderada, mas foi suspenso temporariamente na fase III por causa de raros masseveros efeitos colaterais. No Hippocampus Study, o tratamento duplo-cego controlado com donepezil mostrousignificante efeito em reduzir a taxa de atrofia no hipocampo e córtex, áreas que estão fortementeenvolvidas na fisiopatologia da AD e inervação colinérgica. Apesar dos ChEIs serem ainda considerados apenas como “sintomáticos”, outras evidênciastêm sugerido que eles podem afetar a progressão da doença. Um pequeno estudo preliminar jádemonstrou função cognitiva preservada após 12 meses de tratamento. Outros estudos sugeremque os ChEIs possuem benefícios sustentados nos pacientes que fazem uso por vários anos. WWW.UNINGA.BR 45

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 34.2 Drogas que afetam a transmissão Ganglionar O receptor nicotínico da ACh medeia a neurotransmissão pós-sináptica da JNMe nos gânglios autonômicos periféricos; no SNC controla em grande parte a liberação deneurotransmissores em estruturas pré-sinápticas. Em nosso módulo vamos discutir a farmacologia das drogas que interferem com aneurotransmissão ganglionar, já que a JNM faz parte do sistema nervoso somático. Os gânglios autonômicos, constituindo-se de sinapses, são importantes sítios de ação defármacos. Em virtude do papel modulador, a atividade ganglionar varia conforme a solicitaçãodos órgãos e sistemas efetuadores, podendo variar de um momento para outro no mesmo gânglio.A estimulação ou bloqueio (ganglioplegia) por fármacos produz correspondente estimulação oubloqueio em todo sistema nervoso simpático e parassimpático, considerando-se que os fármacosatuam indiscriminadamente sobre os gânglios de uma e outra divisão. As respostas dos órgãos ao bloqueio dependem do tono neles predominante, se simpáticoou parassimpático. Assim, p. ex., ganglioplegia produz hipotensão arterial, por diminuição dotono simpático vascular; midríase e cicloplegia, diminuição da motilidade intestinal, das secreçõessalivares e digestórias, decorrentes da inibição do tono parassimpático. A liberação de ACh gera potenciais em miniatura semelhante do que ocorre na junçãoneuromuscular. A inativacão da ACh ocorre pela ação de colinesterases. Entretanto, os agentesanticolinesterásicos como a neostigmina, a fisostigmina, tem marcantes efeitos ganglionares,estimulando os receptores muscarínicos dos gânglios e das glândulas suprarrenais, efeito quenão está correlacionado, aparentemente, com a inibição da colinesterase. Receptores nicotínicos. A acetilcolina liberada pelo estímulo da fibra pré-ganglionarativa receptores nicotínicos (assim chamados por serem estimulados pela nicotina) da membranasubsináptica, gerando um potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) rápido, chamado potencialN (negativo), com duração de 10 a 20 milissegundos, desencadeado por corrente excitatória pós-sináptica (CEPS). Essa corrente é gerada pelo aumento de permeabilidade iônica da membranaaos íons sódio e potássio, a qual é modulada por íons cálcio. Cada receptor nicotínico combina-secom, no mínimo, duas moléculas de acetilcolina. As múltiplas subunidades do receptor nicotínico(α3, α5, α7, β2, β4) foram identificadas, sendo α3 eβ2 as mais abundantes nos gânglios. A nicotina e outros agentes nicotínicos, em pequenas doses, causam despolarização inicial,gerando o PEPS rápido e, se administrados em doses elevadas, segue-se bloqueio da transmissão,por hiperpolarização. A nicotina, em administrações continuadas, causa dessensibilização dosreceptores nicotínicos, prolongando-se o bloqueio. É uma característica da transmissão nicotínicaque os agonistas tenham, em pequenas doses, efeito excitatório e, em grandes doses, efeitosinibitórios da transmissão ganglionar. Os receptores nicotínicos ganglionares são bloqueadosespecificamente pelo hexametônio e também pela d-tubocurarina. Outros receptores existentes nas células ganglionares, quando ativados, exerceriam funçãomoduladora da transmissão, sendo mais importantes os receptores muscarínicos. Em condiçõesexperimentais, a acetilcolina estimula não somente os receptores nicotínicos, mas também osreceptores muscarínicos, responsáveis pelo potencial excitatório pós-sinaptico (PEPS) lento,bem como receptores de interneurônios adrenérgicos, os quais respondem ao estímulo liberandodopamina ou noradrenalina para receptores da célula ganglionar, gerando o potencial inibitóriopós-sináptico (PIPS.). Outros quimiorreceptores ganglionares. A serotonina, o ácido γ- aminobutírico, aangiotensina, a histamina, a substância P, causam despolarização das células ganglionares.WWW.UNINGA.BR 46

ENSINO A DISTÂNCIA FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 34.3 Estimulantes Ganglionares Nicotínicos: Os estimulantes ganglionares não têm aplicação terapêutica, porém a nicotina, comoprotótipo do grupo tem importância por seu interesse toxicológico.4.3.1 Bloqueadores Ganglionares Os ganglioplégicos, atuando igualmente sobre gânglios simpáticos e parassimpáticos,causam efeitos em órgãos e sistemas de acordo com o tono autonômico neles predominante.Assim, o bloqueio simpático tem repercussões importantes no aparelho cardiovascular e obloqueio parassimpático repercute sobre o aparelho gastrintestinal, diminuindo o tono, amotilidade e as secreções. Causam sialosquese, retenção urinária por dilatação vesical, midríasee cicloplegia, relaxamento da musculatura circular da íris e do músculo ciliar. Os ganglioplégicoscausam impotência por bloqueio combinado do parassimpático e simpático, o primeiro inibindoa ereção e o segundo, a ejaculação. O trimetafano tem efeito hipotensor de curta duração, de oito a 30 minutos, o queindica seu uso, por via venosa, para produzir hipotensão controlada. Tem sido empregado emneurocirurgia, em cirurgia cardiovascular e outras condições onde seja desejado campo limpo desangue, bem como no controle de crises hipertensivas.4.3.2 Nicotina, Receptores Colinérgicos e Esquizofrenia Uma variedade de estudos experimentais tem demonstrado os efeitos nicotínicos nacognição. A nicotina e agonistas nicotínicos têm sido mostrados melhorar os aspectos da cogniçãoem animais e humanos. O tabagismo estimula a atividade dopaminérgica no SNC (Figura 21)através de no mínimo dois mecanismos. Primeiro, receptores colinérgicos nicotínicos centraissão estimulados pela nicotina, resultando na liberação de dopamina e 5-HT. O tabagismodiminui a atividade da MAO, aumentando então a concentração cerebral de dopamina, a qualpode contribuir para o seu efeito antidepressivo. Tem sido sugerido que o tabagismo seria uma tentativa de automedicação em pacientesesquizofrênicos, na tentativa de diminuir os efeitos extrapiramidais associados com o tratamentocom antipsicóticos e aliviando o déficit cognitivo associado com a esquizofrenia. Além disso,o uso crônico de cigarros induz o metabolismo de vários fármacos, incluindo antipsicóticos,por causa do aumento da atividade das enzimas CYP1A2 e CYP3A4. Pode ainda aumentarsignificativamente aumentar a atividade de CYP2E1 e ambas, CYP1A2 and CYP2E1, estãoenvolvidas na ativação de alguns produtos endógenos pró-carcinógenos.WWW.UNINGA.BR 47

ENSINO A DISTÂNCIA4.4 Receptores colinérgicos e função pancreáticaO envolvimento dos receptores muscarínicos nas funções pancreáticas das células betaestá bem estabelecido. aOpposedtreietmceeespetproeirmseospcMoorr3tpaenósttrãeeosonepanoovrboielnvstiieddroafdes,reiperadcroitaimcbuealtaesrsimtnipaelnoizt2ea.,çPeãomorhevxiáp.r,oiMtoas3lâpsmianriatciiacsidpdaaetransdução em vias quedo controle central doalOdetepissvttraiaenrcvare,iepamcteroeeprlsteauosnlrtMienasa3eMdmea3osfpuacatlérhnloaucsrlnaesaisástbltiiecebmoteasra,aesrçsehtãsãoouorldmtaaeconoinndpasoluiasedl.imonOsasa.aeucamrteiveçanãçotãodonedaianvfisoausclfieonrlaeipbearrsaeelgdCeen, reeerfcaaeçlphãotaosprdeasanMcartie3vápatoçicdãaoe.liberaçãDo idveerisnossuleinstau,dmoassttêammbdéemmodnasptraardtiocinpãaoçãaopdeonsasreaceipmtoproerstânniccoiatíndiocsosretcaenptotonreasliMbe3rançaãoecomo também na sinalização para a produção de insulina (GANIC et al., 2016). Alguns subtiposde receptores colinérgicos têm participação especial na função endócrina das células betapancreáticas.Alguns autores, puderam demonstrar que a falta dos subtipos α7-nAChR em camundongos FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3leva a um aumento dos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias e o aumento de infiltraçãode macrófagos no tecido adiposo. O tratamento com nicotina suprimiu os níveis de citocinas eácidos graxos livres em camundongos com esses subtipos de receptores nicotínicos intactos.Outros grupos reportaram que o TC-7020, um agonista de α7-nAChR, também reduziuo ganho de peso e melhorou as desordens metabólicas em camundongos, com mecanismos detransdução envolvendo JAK2/STAT3 no SNC.Entretanto, os efeitos crônicos da nicotina em tecidos periféricos como fígado, tecidoadiposo e músculo em indivíduos insulino-resistentes, já produziram resultados variados. Váriasrevisões foram analisadas, implicando o tabagismo como um promotor da resistência insulínicae síndrome metabólica (VU, et al. 2014). WWW.UNINGA.BR 48

ENSINO A DISTÂNCIA 4.5 Efeitos Metabólicos e Moleculares do Tabagismo A nicotina (uso crônico), por ação em receptores colinérgicos no hipotálamo, inibe aproteína kinase ativada por AMP, diminui ingestão de alimentos e aumenta a termogênese. Elaaumenta a lipólise e disponibilidade de ácidos graxos livres para o fígado e músculo esquelético.Esses efeitos da nicotina estão associados com o aumento da secreção de VLDL hepática esaturação intramiocelular (IMCL), bem como resistência insulínica periférica. Nicotina aumentaa atividade de mTOR/p70S6 K em cultura de miotúbulos L6 em associação com o aumentoda fosforilação de IRS-1 Ser 636, reduzindo a captação de glucose. A rapamicina, um inibidormTOR, bloqueia esses efeitos da nicotina (Figura 21). Figura 21 - Efeitos metabólicos e moleculares do tabagismo. NAchR, receptores nicotínicos; P, fosforilação. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO | UNIDADE 3Fonte: American Diabetes Association (2012).WWW.UNINGA.BR 49

04U N I D A D E ENSINO A DISTÂNCIA DISCIPLINA: FARMACOLOGIA DOS SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMOAGONISTAS E ANTAGONISTASADRENÉRGICOS - POLIMORFISMOE SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO PROF.A MA. DÉBORAH SOARES DA VINHA SUMÁRIO DA UNIDADEINTRODUÇÃO ........................................................................................................................................................... 521 - AGONISTAS E ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS ........................................................................................... 532 - SIMPATOMIMÉTICOS ....................................................................................................................................... 543 CATECOLAMINAS ENDÓGENAS ......................................................................................................................... 553.1 ADRENALINA ...................................................................................................................................................... 553.3 ISOPRENALINA (ISOPROTERENOL) ............................................................................................................... 563.4 DOPAMINA ......................................................................................................................................................... 573.5 DOBUTAMINA .................................................................................................................................................... 574 - AGONISTAS SELETIVOS β2 ADRENÉRGICOS ................................................................................................. 584.1 RITODRINA ......................................................................................................................................................... 585 - AGONISTAS DE RECEPTORES α ADRENÉRGICOS ......................................................................................... 59WWW.UNINGA.BR 50