เอกสารคำสอน รายวิชา 562367 ชวี เภสชั กรรมและเภสชั จลนพลศาสตร หวั ขอ กระบวนการขบั ยา (Drug Excretion) สำหรบั นกั ศกึ ษาปท่ี 4 ปการศกึ ษา 2564 โดย ผศ. ดร. ภญ กรัณฑร ตั น ทวิ ถนอม ภาควชิ าเภสัชกรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลยั ศิลปากร 1
คำนำ เอกสารคำสอนเลม น้ี ใชป ระกอบการเรียนการสอนวิชาชีวเภสชั กรรมและเภสชั จลนพลศาสตร เนื้อหาโดยท่วั ไป จะกลา วถึงหลักกการทางเภสัชจลนพลศาสตรศาสตรของการขับยาออกจากรางกาย ตัวชวี้ ดั ในการตดิ ตามการขับยา การ ปรบั ขนาดยาในผทู ่ีมีตบั และไตบกพรอง การประยุกตใชทางคลินกิ รวมทั้งเรือ่ งกาลเภสชั ลนศาสตรท ่ีกระทบตอการขับยา ออกจากรา งกาย ผูเขียนหวังเปนอยางยิ่งวา เอกสารคำสอนฉบับน้ีจะเปนประโยชนตอผูเรียนที่จะนำความรูไปประยุกตใชในการ ฝกงานตอไป รวมทั้งการเลือกสาขาเนน หากผูอานมีขอเสนอแนะใดๆ เพื่อปรับปรุงหรือเพิ่มเติม ผูเขียนยินดีรับ ขอ เสนอแนะเพ่ือปรับปรุงการเขยี นในคร้งั ตอไป ผศ. ดร. ภญ.. กรัณฑร ตั น ทิวถนอม ผูนิพนธ 2
สารบัญ หนา หวั ขอ 1 7 แผนการสอนรายหัวขอ 14 กระบวนการขบั ยา 42 วธิ ีการขจัดยา การประยกุ ตท างคลินิกและ 48 กาลเภสัชจลนพลศาสตร Chronological pharmacokinetics 52 การปรับขนาดยา 57 กาลเภสชั จลนพลศาสตร Chronological pharmacokinetics เอกสารอานเพิ่มเตมิ 3
แผนการสอน รายวชิ า 562367 หัวขอหลัก กระบวนการขับยา จำนวนชั่วโมง 3 คาบ (150 นาท)ี ความมุงหมายทั่วไปของหวั ขอน้ี วัตถุประสงค เมอื่ ศึกษาหัวขอ นจ้ี บแลว นักศึกษาสามารถ 1. อธบิ ายวิถกี ารขับยา 2. อธบิ ายตวั ชีวัดในทางเภสัชจลนพลศาสตรท ่เี ก่ยี วขอ งกบั การขับยา 3. อธบิ ายผลของโรคไต โรคตบั ตอ กระบวนการขับยา 4. คำนวณขนาดยาในผปู ว ยโรคไต โรคตบั 5. ประยุกตใ ชความรู ในสถานการณท างคลินิก หัวขอ และวัตถปุ ระสงคก ารเรียนรู หัวขอยอย เวล 1. บทนำ: กลา วถึงนิยามของการขบั ถายยาและคำศัพททเี่ กีย่ วขอ ง 10 นา 2. แนวคดิ เกยี่ วกับการขจัดยา (concept of clearance) 30 นา 3. วิถที างขจัดยารวมท้งั ปจจัยที่มผี ลตอ การขจัดยาทางไตตับ นำ้ ดี 70 นา ลำไส เหงือ่ น้ำนม
า ลา กิจกรรมการเรยี นการสอน าที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอมสไลดประกอบ มีการต้งั คำถามและตอบคำถามในระหวา งการบรรยาย าที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอมสไลดประกอบ มีการต้ัง คำถามและตอบคำถามในระหวางการบรรยาย าที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอ มสไลดประกอบ มกี ารตั้ง คำถามและตอบคำถามในระหวา งการบรรยาย 4
หัวขอ ยอย 4. การประยกุ ตทางคลนิ ิกและ Chronological pharmacokinetic ทีม่ ผี ลตอการขับถายยา 5. สรปุ เนอ้ื หา 6. ตอบคำถาม มาตรฐานการเรียนรขู องรายวิชา 2. ความรู 3. ทกั ษ มาตรฐานผลการเรียนรู 1. คณุ ธรรม จริยธรรม รายวชิ า 562367 1 2 3 1 23 45 1 2 ชวี เภสชั กรรมและเภสชั ● ● ● ● จลนพลศาสตร
เวลา กจิ กรรมการเรยี นการสอน 20 นาที บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอม 10 นาที สไลดประกอบ มีการตั้งคำถามและตอบคำถามใน 10 นาที ระหวา งการบรรยาย บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอม สไลดประกอบ มีการตั้งคำถามและตอบคำถามใน ระหวา งการบรรยาย บรรยาย มีเอกสารประกอบการบรรยายพรอม สไลดประกอบ มีการตั้งคำถามและตอบคำถามใน ระหวางการบรรยาย ษะทางปญ ญา 4. ทักษะความสมั พันธ 5. ทักษะการวเิ คราะหเ ชิงตัวเลข 6. ทักษะการปฏิบตั ิ ระหวางบคุ คลและ การส่อื สาร และการใชเทคโนโลยี ทางวชิ าชีพ ความรับผิดชอบ สารสนเทศ 123 345 1 2 3 1 2 3 4 ● ● ● ● ● 5
ตำราและเอกสารทใ่ี ชในการเรียนการสอนหวั ขอน้ี Eric F Schneider, Betty J Dowey. 2018. \"Thyroid Disorder.\" In Applied Therapeutic and Clinical use of drugs, by Michael G Carvalho Caroline S Zeind. NY: Wolter Kulwer . Jacqueline Jankloas, Michael P Kabe. 2018. \"Thyroid disorder.\" In Pharmacotherapy: a pathophisiological approach, by Robert L Tolbert, Gary C Yee, Gary R Matzke, Barbara G Wells, L Michael Posey Joseph T Dipiro, 2512. NY: McGrawHill. Katz, Michael D. 2015. \"Thyroid Disorders.\" In Pharmacotherapy Principle, by Terry L. Schwinghammer, Barbera G Wells, Patrick M. Malone, Joseph T. Dipiro, Jill M. Kolesar Marie A. Chrisholm-Burns. NY: McGrew-Hill Education. การวางแผนการประเมนิ ตดิ ตามการเรยี นการสอนหัวขอ นี้ การถามในชนั้ เรยี น แบบฝก หัด การสอบขอเขียน วิธกี ารการปรับปรงุ การสอน จากการทบทวนวรรณกรรมงานวจิ ัยใหมๆ ขอ มลู จากการประเมินโดยนักศกึ ษา การวเิ คราะหขอ สอบ 6
กระบวนการขบั ยา ยาหรืออาหารท่เี ราไดรบั เขาสูรา งกายไมวา โดยทางใด จะเกิดกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตร (การดูด ซึม กระจายยา การเปลย่ี นแปลงยา การขับยาออกจากรางกาย) ภายในรา งกาย บทนีจ้ ะกลาวครอบคลมุ เพียง กระบวนการขับถา ยยาเทาน้นั ซึ่งวถิ กี ารขจัดยาสรุปดังตารางที่ 1 กอ นทจ่ี ะกลา วถึงหลงั การทางเภสชั จลนศาสตรใ นการขบั ถา ยยา ขอกลาวถึงนยิ ามศพั ทบางคำ เพื่อใหม ี ความเขา ใจท่ีตรงกัน การขจัดยา (Drug Elimination): จะหมายถึงกระบวนการนำยาออกจากรา งกายโดยสมบูรณ การเปล่ียนแปลงยา/การแปรสภาพยา (Drug metabolism/Biotransformation) : หมายถงึ การ เปลีย่ นแปลงโครงสรา งทางเคมีของยาไปเปน สารอน่ื การขบั ถายยา (Drug Excretion): หมายถงึ กระบวนการขัน้ สดุ ทา ยของการสูญเสยี ยาผานอวัยวะทที่ ำ หนา ทกี่ ำจัดยา เชน ไต ตบั ถุงน้ำดี ปอด และสารในกระบวนการสดุ ทา ยนจ้ี ะขบั ออกจากรา งกายโดยไม เปลี่ยนแปลง * การขจดั ยา จะหมายรวมถงึ กระบวนการเปลย่ี นแปลงยาและกระบวนการขับถา ยยาออกจากรางกาย แนวคดิ เก่ยี วกบั คาการขจดั ยา (Clearance) นิยาม: คาการขจัดยา (Clearance) คอื ปรมิ าตรของพลาสมาซงึ่ สามารถกำจดั ยาไดอยา งสมบรู ณ ตอหนึง่ หนวยเวลา หรือสัดสว นท่สี ัมพันธกบั อัตราการขจดั ยาและระดับความเขมขนของยาในพลาสมา ซง่ึ สามารถ อธิบายไดโดยสมการตอ ไปนี้ Rate of Elimination = CL x C อีกนยิ ามหน่ึงคอื การสญู เสียยาจากอวยั วะทีท่ ำหนา ทกี่ ำจดั ยา 7
ตารางที่ 1. สรุปเรอ่ื งวถิ กี ารขจดั ยา Pathway of Mechanism Example excretion Glomerular filtration, Active tubular secretion Most drugs in free (non protein Urine Passive diffusion bound) form, salicylic acid ion, PAH, N-methylnicotinamide , PAB, Pennicillin, Sulfadimethylpyrimidine, Sulfaethylthiadiazole, Acetylsulfonamide Organic mercuric, Diuretics, Chlorothiazide Bile Active transport, Passive diffusion, Pinocytosis Quarternary ammonium compounds, Strychnine, Quinine, Digitoxin, Tetracycline Intestines Passive diffusion and unrecycle biliary secretion Inonized organic acids, Doxycycline Saliva Passive diffusion and Passive transport Penicillin, Tetracyclines and many other drugs, Thaimine, Desoxycholate, Ethanol, Ether Lung Passive diffusion Camphor, Guaicol, Ethereal oil, Ammonium Chloride, Iodides Sweat Passive diffusion weak organic acid and bases, thaimine Milk Passive diffusion and activetransport Primary weak organic bases, Less weak acids thyreostatics, Anesthetics, Anticancer, Erythromycin, and Other antibiotics ท่ีมา: Shargel L, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (2005) 8
ชนิดของคา การขจดั ยา คาการขจัดยาที่คำนวณไดแบงเปน คาการขจัดยาโดยรวม (Total Body Clearance) คาการขจัดยาของอวยั วะหลักท่ีทำหนา ที่ขจัดยา (Organ Clearance) Total Body Clearance: คือ ปริมาตรเลือดหรอื ของเหลวทถ่ี ูกขจัดจากรา งกายตอหนึ่งหนวยเวลา Organ Clearance: คอื ปรมิ าตรเลือดหรือพลาสมาทีส่ ามารถนำยาท่กี ำจัดโดยอวัยวะน้ันๆออกไป ตอหนึ่งหนว ยเวลา Extraction Ratio: คอื สดั สวนระหวางยาท่ีถกู กำจดั เปรยี บเทียบกบั ยาทอี่ ยใู นรางกาย กอนที่ยาจะ ผา น อวยั วะทที่ ำหนา ทขี่ จัดยา (กรณีที่ไดร ับยา 1 ครั้ง) สามารถอธิบายไดโดยใชสมการ Rate of excretion = Q (Ca-Cv) Q = blood flow Ca = Concentration of drug in blood at arterial side Cv = Concentration of drug in blood at venous side Extraction ratio Rate of extraction ( Ca - Cv ) Rate of presentati on Ca 9
คาดงั กลาวจะอยูระหวาง 0-1 จากนิยามขา งตน สามารถอธิบายโดยใชสมการดังตอไปน้ี Clearance Q(Ca - Cv) Ca เนอ่ื งจาก (Ca-Cv)มีความสมั มพันธต อ E ดงั นั้นจึงสามารถแสดงดงั สมมการตอ ไปนี้ Clearance QE ดังน้ันสามารถสรุปไดว า E เปนสัดสว นของยาท่ีถูกกำจัดและ 1-E จะเปนสดั สวนของยาทีค่ งเหลืออยใู นรา งกาย สัดสวนดงั กลาวจะสมั พันธกบั อตั ราการไหลของเลอื ดและ E ซงึ่ สรุปไวดงั รูปที่ 1 10
รปู ที่ 1 แบบจำลองการขจัดยา ท่มี า: Shargel L, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (2005) 11
จากขอ มลู ของคา Extraction ratio สามารถแบง ยาเปนกลมุ ตามคาดงั กลา วดงั น้ี กลมุ ทมี่ คี า Extraction ratio สูง (Highly Extracted Substance (E>0.7):คาการขจัด ยาจะข้ึนอยูก บั อัตราการไหลของเลือด ดังนั้น เมื่อ Cv =0 คาการขจัดยาจะเทากับอัตราการ ไหลของเลือด กลุมทีม่ ีคา Extraction ratio ปานกลาง (0.3 <E < 0.7)คาการขจัดยาจะมีคาอยูระหวาง กลาง กลุมที่มีคา Extraction ratio ต่ำ ( E< 0.3) คาการขจัดยาจะมีคาต่ำเมื่อเปรียบเทียบกับ อัตราการไหลของเลอื ด คา การขจัดยาจะสามารถคำนวณไดจ ากความเขมขน ของพลาสมา อยางไรกต็ าม มีหลกั ฐานท่ี แสดงความสมั พันธร ะหวางลักษณะของของเหลวและรปู แบบของยา (รูปอิสระหรอื จบั กับโปรตนี ) คาการขจัดยาทอ่ี วัยวะตางๆทที่ ำหนาท่ีกำจัดยาจะเทากบั คาการขจัดยาโดยรวมตอเม่ือยาใน รูปแบบตางๆน้ันถกู ขจัดออกจากรา งกายสมบูรณแ ลว คาการขจัดยารวมของรางกาย (Total Body Clearance) เปนทท่ี ราบกันดีอยแู ลววา กระบวนการขจดั ยาจำไมไดเกดิ ข้นึ เพียงอวัยวะเดยี ว แตม ีหลายอวยั วะท่ีทำหนาทด่ี ังกลา ว นอกจากน้ี สารทถ่ี ูกขจัดไมจำเปนตอ งถุกเปลย่ี นแปลงเปน สารที่มโี ครงสราง เดยี วกนั ดงั น้นั กลไกการกำจดั ยาจึงแบงเปน 2 สวน 1. กำจัดโดยไมเ ปล่ียนแปลงโครงสรา งผานทางปส สาวะหรือนำ้ ดี 2. กำจัดสารที่ผานการเปล่ียนแปลงโครงสรา ง (metabolites) จากอวัยวะที่ทำหนาที่กำจดั ยา เชน ไต ตับ ลำไส ปอด 12
ยาหลายตวั มีข้ันตอนในการขจดั ยามากมาย ดงั นน้ั คา การขจัดยารวมของรา งกายคือการรวมคา การขจดั ยา ตัวอยางเชน คาการขจดั ยาทางไต (renal clearance = CLR) และ คาการขจดั ยานอกเหนือจากไต (CLER) คา การขจัดยารวมของรางกาย (CLT)= CLR + CLER Total clearance rate of elimination plasma concentration โดย dose = CL x AUC CL = dose/ AUC หรือ CL F x oral dose AUC oral คาการขจัดยาอาจจะนิยามเปนผลคูณระหวา งคาคงที่ของการขจัดยาแบบลำดับที่หนึ่ง (First order elimination rate constant) และปริมาตรการกระจายตัว (Vd) ซึ่งหาไดจาก สมการตอไปน้ี Clearance = KaVd ตัวอยางเชน จงคำนวณคา การขจัดยา A ซ่ึงมคี าคร่งึ ชีวิตเทากบั 3 hr และมีปรมิ าตรการกระจายตัวเทา กบั 100 mL/kg คำนวณ elimination rate constant Ka = 0.693/t1/2 = 0.693/3 hr-1= 0.231 hr-1 CL = KaVd = 0.231 hr-1 x 100 mL/kg = 23.1 mL/hr kg 13
คาดงั กลาวคือคาการขจัดยาโดยรวมของรางกาย หนว ยจะเปน mL/body weight หากตอ งการทราบคาการขจัดยาทางไต และยาดังกลาวมีการขจดั ยาใน 2 อวยั วะหลกั คือ ไตและ ตับ และทราบคาขจัดยาทางตบั คือ 10 mL/hr kg เน่อื งจาก; Total clearance (CL) = CLR + CLER (Liver) 23.1 = CLR +10CLR = 13.1 mL/hr/ kg วิถกี ารขจัดยา จากตารางท่ี 1 แสดงใหเหน็ แลววามวี ิถกี ารขจดั ยามากมายตามรายละเอียดตอไปน้ี 1. การขจัดยาทางไต ไตเปนอวัยวะหลักที่ทำหนาที่ขจัดยา ยาหลายตัวขับออกทางไตในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง กอนท่ีจะกลาวถึงกระบวนการขจัดยาทางไต จะกลาวถงึ โครงสรา งและหนา ทีข่ องไตพอสังเขปดังน้ี ไต (Kidneys): มี 2 ขาง ซายและขวา ในชองเชิงกราน ลักษณะจะเหมือนรูปถั่ว จะ ประกอบดวยหนวยเลก็ มากมายเรียกวาหนวยไต (nephron) ซึง่ มีหนา ท่ีผลดิ นำ้ ปสสาวะ (ตามรูปที่ 1) โครงสราง ของไตประกอบดว ย Renal corpuscles Renal tubules Renal corpuscle ประกอบดว ย Glomerulus: เปน กลมุ ของหลอดเลอื ดฝอย Bowman’s capsule: เปน ผนังท่หี ุม glomerulus ประกอบดว ย เนอ้ื เย่ือบุผิว 2 ช้ัน (2 layers-epithelium) 14
ทอ ไต (Renal tubules) ประกอบดว ย 4 สวน ทอไตสวนตน (Proximal tubule) Loop of Henle ทอไตสว นปลาย (Distal tubule) ทอโดยรวม (Collecting tubule) เสน เลอื ดหลกั ทีไ่ ปเลย้ี งไต (renal blood vessels) คือ Renal artery Afferent arteriole Efferent arteriole ภาพที่ 1 โครงสรา งของไต 15
การขจัดยาทางไตน้ันประกอบดวย 3 กระบวนการ 1. กระบวนการกรอง (Glomerular filtration) กระบวนการดงั กลา วคือ ของเหลวจากรา งกาย (พลาสมา) จะถูกกรองผานกรวยไตซ่งึ เปน กระบวนการแรกของการสรางน้ำปส สาวะ การแพรผา นแบบ passive จะเปน กลไกหลักท่ีสำคัญซ่ึงขน้ึ กบั ความดัน ของเยื่อบผุ ิวท้ังสองดา นของ glomerulous ซึง่ ประกอบดว ย Hydrostatic pressure ของ เสนั เลือดเขา สูไ ต(afferent arteriole) Intracellular hydrostatic pressure และ osmotic pressure ของปส สาวะ (ซึ่งขนึ้ อยู กับโปรตนี ที่อยูในพลาสมา แตป กติจะไมมโี ปรตนี ในปสสาวะ) คานจ้ี ะแสดงถึงความเหมาะสมของความดนั ท่กี รองผา น glomerulus. นอกจากน้เี สนผาน ศูนยก ลางควรจะอยูระหวาง 75-100 °A. ยาท่ีมีมวลโมเลกุล (MW) สงู กวา 20,000- 50,000 จะไมส ามารถผาน glomerulus. จากการศกึ ษา hemoglobin ซึ่งมี MW = 68,000 หรอื albumin ซง่ึ มี MW = 69,000จะไมถ ูกกรอง ดงั น้ันจงึ เปนเหตุผลทม่ี าอธิบายวาเพราะเหตุใดจงึ ไมมีโปรตีนในปสสาวะหากการทำงานของไตยังเปนปกติและ อาจจะสรปุ ไดวาส่งิ ท่กี รองออกมาจะมสี ว นประกอบคลายกับพลาสมายกเวน โปรตีนอัตราการกรองข้ึนกบั ขนาดของ โมเลกุล ยาซึ่งจะจับกบั อลั บมู ินจะไมถ ูกกรองและอตั ตราการกรองจะเปน สดั สวนโดยตรงยาอิสระในพลาสมา โดยท่วั ไปแลว อตั ราการกรองจะอยูประมาณ 120-130 mL/hr. ขณะทปี่ รมิ าตรของพลาสมาตอ 1 นาที ประมาณ 600 mLยาทม่ี ีมวลโมเลกลุ ตำ่ จะถูกกรอง(MW <20,000-50,000) และอัตราการกรองสามารถคำนวณไดจาก สมการตอ ไปนี้ Rate of filtration = GFR x Cu Cu = Concentration of unbound drug GFR = Glomerular filtration rate 16
การคำนวณ Glomerular filtration rate การคำนวณเรม่ิ จากการหายาทม่ี กี ระบวนการขบั ออกจากรางกายโดยการกรองผา นทางไตอยางเดยี ว เชน innulin หรือ creatinine, ดงั นนั้ คา การขจัดยาของสารนั้นก็จะเทากบั อตั ราการกรองซงึ่ ปกตมิ ีคา ประมาณ 120- 130 mL/min.GFR จะสัมพันธกับพ้นื ทผี่ วิ ของรางกาย (body surface area) และรปู แบบของยา (free หรือ protein bound drug) หากยาในรปู แบบอิสระเพิ่มข้ึน คาGFR ก็จะเพ่ิมขน้ึ 2. กระบวนการดดู กลบั ทางทอไต (Tubular reabsorption) บางครัง้ แมว ายาจะสามารถกรองผา นไดแตก ็ไมพบยาในของเหลวที่กรองผา นหรอื ปรมิ าตร ของเหลวทก่ี รองผานลดลง ปรากฏการณด งั กลาวยืนยนั ไดวา มกี ระบวนการดดู กลบั ทางทอ ไต กระบวนการดังกลาว จะเกิดขน้ึ ท่ีทอ ไตซึ่งประมาณ 80-90% ของของเหลวที่กรองไดจ ะถูกดดู กลบั ทท่ี อ ไตสวนตน (proximal tubule). ซง่ึ สวนท่เี หลือจะถุกดดุ กลบั ทท่ี อไตสวนปลาย(distaltubule) และทอ รวม(collecting tubule) กลไกจะสามารถ อธิบายโดยประเด็นตอไปน้ี กระบวนการดังกลา วเกย่ี วกบั คุณสมบตั ิการชอบละลายในไขมนั (Lipophillic) และจะตอง เปนรูปแบบ ท่ีไมแตกตัว (non-ionized form) จะตองเกิดการแพรผา นแบบ passive ทท่ี อไตสวนตน (proximal) หรือสวนปลาย (distal) กระบวนการแพรผา นแบบ active อาจจะเกิดขน้ึ บริเวณทอไตสว นตน (proximal) หรือ สวนปลาย (distal) ได เชน methyldopa ปจจัยทม่ี ีผลตอการดดู กลับของทอไต การจบั กับโปรตนี (Plasma protein binding) สัดสว นระหวาง non-ionized และ ionized ซ่ึงขนึ้ กบั คณุ สมบัติทางกายภาพของยา (pKa) และ pH ของของเหลวในทอ ไต โดยท่ัวไป ยาในรปู non-ionized formจะมี lipophilicity มากกวาและสามารถละลายกลบั ไปสู เนอื้ เยือ่ ไดงายกวา ดังนัน้ อาจจะสามารถดดู กลบั ผาน renal tubule.กระบวนการดงั กลาวจะลดปรมิ าณยาทข่ี บั ออกทางปส สาวะดังนน้ั ยาซ่ึงมคี า การขจัดยาต่ำกวา GFR จะสามารถอนุมาณไดวามกี ระบวนการการดูดกลบั ผาน ทอ ไต 17
นอกจากน้ี เน้อื หาในเรื่องนจ้ี ะกลา วถึงผลของ pH ของปส สาวะ และ คุณสมบตั ิทางกายภาพของ ยาตอ กระบวนการดดู กลบั ของไต ปจ จยั ท่ีจะกลา วถึงคอื partition coefficient –ของยา % of non-ionized ของยาในปสสาวะ ซง่ึ ขึน้ กับpKaของยาและ pHของ ปสสาวะ สัดสวนหรือ % non ionized ของยาในปส สาวะสามารถคำนวณโดยใชสตู ร Henderson-Hassenbach weak acid ; pH pKa log [Ionized] [Non - ionized] [Ionized] 10 pH - pK a [Non - Ionized] weak base ; pH pKa log [Non - Ionized] [Ionized] % of drug ionized [Ionized] ionized] x 100 [Ionized] [Non 10 pH pK a x 100 1 10 pH pK a % drug inonized 1 x100 1 10 pH -pka ดังนั้น สมการนี้จะทำใหเราทราบวายานั้นจะพบในรูปใดในปสสาวะมากกวากัน ผลของ pH ในทางเดิน ปส สาวะ ตอการแตกตวั ของยาและตอ กระบวนการดดู กลับทางทอไตแสดงดังตารางท่ี 2 และตวั อยางของยาท่ีมีคา การขจัดยาเปล่ียนไปเมอ่ื มกี ารเปลีย่ น pH แสดงดังตารางท่ี 3 คำอธิบายโดยสงั เขปเปน ดงั นี้ 18
ยาท่มี คี ณุ สมบัติเปนกรด pHของปสสาวะจะไมมีผลตอยาที่คา pKa< 2 เนื่องจากยาดังกลาวจะแตกตวั ในทุกpH และในทางปฏิบัติกระบวนการดดู กลับจะไมเกิดขนึ้ กรณีที่ยามีคา pKa>8หรือ or ยาที่เปนกรดออนมากๆ,ยาเกือบทุกตัวจะอยูในรปู non- ionizedทีทุก pHของปส สาวะและมักจะถูกดดู กลบั ทำใหก ารขจัดยาลดลง การเปลี่ยนแปลง pHจะมีผลตอการแตกตัวของยาตอเมื่อยานั้นมีPkaในชวง3.0-7.5. และคาการขจัดยาทางไต (renal clearance)จะขึ้นอยูกับ pHเนื่องจากpHทำใหมีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการ ขบั ถา ยยา ตารางท่ี 2 ผลของ pHปสสาวะตอ การแตกตัวของยา pH of urine Percent of drug (ionized) Percent of drug (ionized) pKa = 3 pKa = 5 7.4 100 99.6 50 5 99 91 0.99 4 91 3 50 19
ตารางท่ี 3 ตัวอยางยาที่จะมีการเปลยี่ นแปลงคา การขจัดยาหาก pH ของปสสาวะเปลยี่ นแปลง Clearance เพ่มิ ขน้ึ เมื่อปส สาวะเปน กรด Clearance เพ่มิ ขนึ้ เม่ือปส สาวะเปนดาง Amphetamine Barbiturate Chloroquine Nalidixic acid Codeine Nitrofurantoin Imipramine Phenylbutazone Morphine Probenecid Nicotine Salicylic acid Procaine Sulfonamide Quinine สำหรบั ยาทเี่ ปน base pHของปสสาวะ ไมม ีผลตอยาที่มคี า pKa> 12เน่ืองจากยาจะอยูใ นรูปแตกตัว ทุกคาpH ในทางเดินอาหารในทางปฏบิ ตั จิ ะไมม ีการดดู กลบั เกดิ ข้นึ กรณที ี่ยา pKa< 6หรอื ยาทีเ่ ปนดางออน ยาเกือบทุกตัวจะอยูรูปไมแ ตกตัวในทกุ ชวง pH ของปสสาวะและมักจะถกู ดดู กลบั ทำใหคา การขจดั ยาลดลง กรณขี องยาที่เปน ดง ออนทม่ี โี มเลกลุ มีขัว้ การดูดกลับจะไมเ กิดขน้ึ 20
การเปลี่ยนแปลง pHจะมีผลตอการแตกตัวของยาตอเมื่อยามีคาPkaในชวง6.0-12.0. และคา การขจัดยาทางไตจะขนึ้ อยูกับ pH เพราะ pH ทำใหม กี ารเปลย่ี นแปลง กระบวนการขจัดยา จากทั้งสองกรณี สามารถประยุกตใชทางคลินิกได ตัวอยางเชน กรณีของ Phenobarbital over doseจากทฤษฏีของpHสามารถประยุกตใชไดด ังนี้ เนื่องจาก Since Phenobarbital เปน weak acid, pKa = 7.2.ดังนน้ั ข้นั ตอนแรกของการเรงการขับถา ยยาคือการปรับ pHปส สาวะ ใหอ ยูในสภาวะดาง เพื่อจะเพิ่มการแตกตัวของยาซึ่งจะลดการดูดกลับและเพิ่มการขับออกทางปสสาวะมากขึ้นซึ่งในทางปฏิบัติจะทำ การปรบั pH ปสสาวะใหเปนดา งโดยใช NaHCO3 และปรับ pH ใหเปน กรดโดยใช NH3Cl 3. Tubular secretion กระบวนการนี้เกี่ยวของกับกลไก active transport ซึ่งจำเปนตองใชพลังงานและสามารถเกิด กระบวนการอิม่ ตัวได สว นใหญจะเกิดทีท่ อ ไตสว นตน (proximal tubule) ซึง่ จะสามารถแบงเปน 2 ระบบ คอื Weak acid systems: เชน ; penicillin, sulfonamide, diuretics Weak base systems: เชน ; thiamine, cimetidine, glibenclamide ลักษณะของกระบวนการนี้คอื 1. สามารถอิม่ ตวั ได (Saturation) ตัวอยางแรกคือ para-aminohippuric acid (PAH); เปนสารที่ใชเพื่อหา renal blood flowโดยใชสมการดังน้ี ERPF C uPAH xV (mL/min) C PAH ERPF = effective renal blood flow or renal plasma flow (mL/min) CuPAH = PAH concentration in urine (mg/mL) CPAH = PAH concentration in plasma (mg/mL) V = Urine volume excreted per unit time (mL/min) 21
กรณีท่ีคา ความเขม ขนของ PAH ในเลือดต่ำแสดงวาสารดังกลาวจะถูกขจัดโดยไตและ coefficient of extraction (Er) จะเทากับ 1 และ คาการขจัดยาทางไตของสารนีจ้ ะเทา กบั อัตราการไหลของเลือดผา นไต(จาก สมการCL =QE). คาการขจัดยาจะอยปู ระมาณ 650-700 mL/min. เม่ือ PAH ในเลอื ดเพ่ิมขนึ้ จะทำใหคา การ ขจัดยาลดลงและจะไมเ ทา กับอตั ราการไหลของเลือดผานไตสารอื่นทม่ี ักใชใ นการหาอัตราการไหลของเลือดผานไต คือ Idopyracet (Diodrast). เนอ่ื งจากสารทงั้ สองชนดิ นี้จะถกู กำจัดโดยกระบวนการผานไตและการหลง่ั สารผา น ทอ ไตซง่ึ จะสมั พันธกับอัตราการของเลือดผานไตและกระบวนการดงั กลา วจะเกดิ ข้ึนอยางรวดเร็วและสามารถขจัด ยาออกไดห มด (กรณีท่มี ีความเขมขนตำ่ ) ดังนน้ั คา ดงั กลาวจะสามารถใชเ ปน คา อตั ราการไหลของเลอื ดผา นไตไดซึ่ง จะมีคา ประมาณ450-650 mL/min. ตัวอยางเพ่ิมเติม เชน กรณีท่คี า ความเขมขนของยาในเลือดเทา กับ4 ng/mLและอัตราการขับออกเทา กบั 2600 ng/min.ยาจะมี Clearance เทากับ 650 mL/min. หรอื เมื่อยามีความเขมขน 200 ng/mL และอัตราการขจัด ยา เทาเดิม คาการขจดั ยาจะลดลงเปน 13 mL/min. 2. มรี ะบบการแขงขัน (Competition) ยาสองชนดิ อาจจะใชระบบเดยี วกันในการขจดั ยา ดังนน้ั เมอ่ื ยา 2 ชนดิ ใหร วมกันในเวลา เดียวกนั จากนั้นเม่อื ยาผา นไปทห่ี นวยไต จะเกิดระบบการแขงขันกับการจับตวั พา (carrier) เกิดขน้ึ ตวั อยางเชน probenecid จะถกู กำจดั โดยกระบวนการ active tubular secretionเหมอื นกับ penicillin เม่อื ผปู ว ยไดรบั probenecidรว มกบั penicillinการแขง กนั ในการจบั กับตัวพาจะทำใหการขบั ยาชา ลงและจะมีผลตอ ระยะเวลา การออกฤทธิ์ 22
3. การจบั กบั โปรตนี (Protein binding) การจบั กบั โปรตีนไมไดมผี ลตอ กระบวนการนเี้ ทาใดเพราะยาจบั กับโปรตนั แบบชวั่ คราว (reversible) และชว งเวลาทสี่ ารผา นสูทอ ไตสว นตน เพยี งพอทจี่ ะทำใหเ กิดการแยกตัวจากโปรตีนและขับออกทาง ทอไตดงั นนั้ ยาที่มกี ารจบั กับโปรตนี สูงจะสามารถขับออกทางทอไตได จากการศกึ ษาเปรยี บเทียบคา การขจดั ยาของ ยาทศ่ี กึ ษากับคาการขจัดสารมาตรฐาน (innulin) จะใชเพื่อบอกกลไกของการขจัดยาทางไตดงั ตารางท่ี 4 ตารางท่ี 4 เปรียบเทยี บระหวา งคา การขจัดยากบั คา การขจัดสารมาตรฐาน (inulin) สัดสวนคาการขจัดยา (Clearance ratio) กลไกการขับยาทางไตทนี่ า จะเปนไปได (Probable Metabolism of Renal Excretion) Cldrug < 1 ยาถกู ดดู กลบั บางสวน Clinulin (Drug is partially reabsorbed) Cldrug = 1 ยาขจัดโดยการกรองเทานั้น Clinulin (Drug is filtered only) Cldrug > 1 มีการขับออกทางทอไตเพ่มิ Clinulin (Drug is active secreted) คาการขจัดยาที่ขับออกมาโดยกระบวนการหลง่ั จากทอไต จะไมมภี าวะอิ่มตวั ทคี่ วามเขม ขน ต่ำๆ และ สามารถขจัดโดยการกรองและการหลังจากทอไตรวมดว ย อยางไรกต็ าม ท่คี วามเขมขน สงู รอยละของการหลัง่ จาก ทอ ไตจะลดลงเพราะอัตราการขับยาลดลงและคา การขจัดยาจะลดลงจนกระทง่ั อตั ราการารขับยาเทากบั อัตรากรอง (Glomerular filtration rate, GFR) 23
Renal extraction ratio จากสมการ Clr QE Q (Ca - Cv) Ca Q (Ca-Cv)คืออัตราการกำจัดและหากยานัน้ ขับโดยกระบวนการกรองผานไตเทา น้ัน คาสดั สว นดังกลาวจะเทา กบั อัตราการกรอง ดงั นั้น Q(Ca-Cv) = GFR x fu x C = GFR X Cu E GFR x Cu QxC if Cu = C E GFR Q จากสมการขางตน มีขอสงั เกตดงั นี้ เมือ่ คา E นอ ย, คา การขจัดยา จะเปลยี่ นแปลงเม่อื ยาในรูปอิสระ เปลย่ี นแปลง ดงั นัน้ ความสามารถในการจบั กบั โปรตีนจะมีผลตอคาการขจดั ยา เมอื่ คา E มาก คา การขจัดยาจะไมขนึ้ กบั ยาในรูปอสิ ระแตข้ึนกับอตั รา การไหลของเลือดผา นไต มีการจัดกลุม ยาตามคาrenal extraction ratio ดังตารางท่ี 5. 24
ตารางที่ 5 การจัดกลุมของยาตาม renal extraction ratio ต่ำ ปานกลาง สูง High (>0.7) Low (<0.3) Intermidiate (0.3-0.7) (Many) Glucuronides Hippurates Amoxycillin Amiloride (Some) Penicillins (Many) Sulfates Atenolol Cimetidine (Many) Glycine conjugates Cefazolin Cephalosporin Ciprofloxacin Ranitidine Digoxin Procainamide Furosemide Quaternary ammonium Gentamicin Lithium Tetratcycline การคำนวณคาการขจัดยาจากกราฟ จากสมการ Cl Rate of excretion ion Plasma concentrat Plasma concentration x Cl = Rate of excretion 25
ดังนั้น คาการขจัดยาจะสามารถประมาณโดยการเขียนกราฟระหวางความเขมขนของยาใน พลาสมาและอัตราการขจัดยา จากนัน้ หาความชนั ของกราฟ ดงรูปที่ 2 หรอื เขียนกราฟระหวางพื้นท่ีใตกราฟความ เขม ขน และเวลา (Area Under the concentration time Curve [AUC])และยาทส่ี ะสมในปส สาวะ [Du] และหา ความชันของกราฟ ตามรปู ที่ 3 ซง่ึ แสดงเปน สมการของกราฟดังน้ี Cl DU ] T [ AUC 0 Cl D ] r 0 [ AUC 0 หากทกุ รปู แบบของยาถูกกำจัดทางไต สมการดงั กลา วจะชวยในการคำนวณคาการขจัด ยาเมื่อใหย า 1ครง้ั อยางไรกต็ าม สมการนีไ้ มสามารถใชไ ด หากกระบวนการขจดั ยาไมไดเปลย่ี นแปลงแบบเสนตรง ดงั แสดงในรปู ที 4 Rate of drug excretion 50 40 slope = Clearance A B 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 Plasma level (Cp) รูปท่ี 2 Graph ระหวา ง Plasma level และ Rate of excretion ของยา A และ B 26
Rate of excretion 50 1000 40 Slope = Clearance [Du] 30 20 10 0 0 500 [AUC] รปู ที่ 3 กราฟระหวาง [AUC] และ [Du] 60 50 40 30 20 10 0 50 60 70 0 10 20 30 40 Total excretion Plasma level (Cp) Filtration only Active secretion รูปที่ 4 กราฟระหวา ง Plasma level และ อตั ราการขับยา ซ่ึงแสดงถึงกระบวนการขจัดยาโดยการกรองผานไต และกลไกการหลั่งจากทอไต 27
คาการขจดั ยาจะสามารถคำนวณโดยสมการดงั น้ี Cl T kVd Cl r keVd ClH kmVd จากนยิ ามของคา การขจดั ยาโดยรวมของรางกายสามารถสรปุ เปน สมการดังนี้ ClT = Clr + Clh การจับกับโปรตีน (Protein bound drug) : ยาทีจ่ บั กบั โปรตนี จะไมส ามารถกรองผา น glomerulus ได ดงั น้ันจากสมการขา งลา ง Cl Rate of excretion ion Plasma concentrat สามารถปรับเปน ดงั น้ี Cl Rate of unbound drug excretion Concentrat ion of unbound drug in plasma คาการขจัดยาของรางกายสำหรบั ยาทเ่ี ขา กันไดกับแบบจำลอง 2 สว น (two compartment model) ClT = kVp หรือ ClT = bVdClr = keVp 28
หากทราบสัดสวนของยาท่ีขับออก (Fraction of drug excreted (fu)) fu D ke Clr ke ClT Clr fu ClT u K K FD 0 การหาคาการขจัดยาโดยรวมหลังใหยาทางหลอดเลือดดำ (Total body clearance of drug after intravenous infusion) Cl T R C p Cp คือคา ความเขมขน ของยาในพลาสมาเมอ่ื ถงึ ภาวะคงท่ี (steady state)plasma R คอื อตั ราการใหยา (rate of drug infusion) อยางไรก็ตามสมการนี้สามารถใชไดเมื่อยาประพฤติตัวตามแบบจำลองแบบ 1 สวนหรือ 2 สวน (One, two compartment model) ปจจัยทีม่ ีผลตอ การขจัดยาผา นไต มี 3 ปจ จยั หลกั ทมี่ ผี ลตอการขจัดยาผา นไตคือ 1. พยาธิสรรี วทิ ยาของไต (renal physiology) 2. pH ของปสสาวะ (Urine pH) 3. การจบั กับโปรตีนในพลาสมา (Plasma protein binding) 29
ส่ิงทม่ี ผี ลตอ 3 ปจ จัยหลกั ที่จะทำใหมีการเปลีย่ นแปลงคา การขจดั ยาเชน อายุ (Age): ในเด็กแรกเกิด การทำงานของไตจะยังไมสมบูรณแ ละจะมีการพัฒนาเทา ผูใ หญเม่ืออายุ 6-7 เดือนดงั นน้ั การขับยาทางไตจะตองมกี ารพจิ ารณาในทารก ผสู งู อายุ : การทำงานของไตในผูส งู อายุจะมีการเปลีย่ นแปลงตามดชั นชี ้วี ัดดังน้ี การลดลงของอัตราการกรองผา น Glomerulus การลดลงของกระบวนการหลัง่ สารผา นไต (tubular secretion) กระบวนการดูดกลับผานทอไต (Tubular reabsorption) จะเพิ่มหรือลดลงขึ้นกับ pH ของปสสาวะ หรอื คณุ สมบัตทิ างกายภาพและเคมขี องยา การลดลงของการไหลของเลอื ดผานไต จากการเปล่ียนแปลงดังกลาว การทำงานของไตจะลดลงในผูสูงอายุ ดังนั้นประชากรกลุมนี้อาจจะมีความ เส่ียงมากขน้ึ ที่จะเกิดพิษจากยา ควรจะตอ งมีการปรับขนาดยาในผูปว ยกลมุ น้ี ภาวะของโรค (Diseases condition): ภาวะของโรคท่ีทำใหมีการเปลยี่ นแปลงการจับกับโปรตีนของยา จะมผี ลตอ การขจดั ยาทางไต อยางไรกต็ ามจะแบง เปน การทำงานลดลงของไตซึ่งจะมีผลตอการกรองท่ี glomerulus (ทำให GFRลดลง) และ ลด creatinine clearance. นอกจากน้ี การลดลงของการจับกับโปรตีนและการเพิ่มขึ้นของการเปลี่ยนแปลงยา อาจจะเกดิ ขนึ้ โรคหัวใจวายเรื้อรัง (Chronic heart failure) หรือ โรคตับ (liver disease) จะลด ปริมาณเลือดท่ไี หลผา นไตในผูปว ยบางราย ดังนนั้ จึวอาจจะกระทบตอการกำจัดยา ซึ่งผลของโรคทเ่ี ปนรวมดวยจะ สรุปในตารางที 6 30
ตารางท่ี 6 Factors influencing the renal clearance of drug Factors affecting renal Mechanism Consequence clearance Immature renal function Decrease in Clr -increase risk of 1. Age toxicity with drugs extensively eliminated in the urine - Neonate - Elderly Decrease GFR Slower renal excretion Risk of toxicity, change of dosage Decrease Tubular secretion is possible Decrease or increase in Tubular reabsorption Decrease renal blood flow 2. Pathophysiologic state - Acute or chronic renal All renal function are affectedMark reduction in Clr insufficiency Decrease GFR Affects particularly drugs that are extensively eliminated in urine Decrease protein binding Imperative that dose regimen Increase metabolism is altered to avoid any accident due to over dose - Cardiac insufficiency, Decrease renal blood flow Hepatic diseases Decrease metabolism Difficult to predict as several factors are involved 31
2.ยาทขี่ จัดทางตบั และนำ้ ดี แมว า กระบวนการเปล่ียนแปลงยาสามารถเกิดข้นึ ในหลายอวัยวะหลกั ตบั ยังเปนอวยั หลักที่มีวามสามารถ ในการเปลีย่ นแปลงยาและการศกึ ษาหนาที่ของอวัยวะนี้ก็มกี ารศกึ ษาอยางกวางขวาง ปจจัยที่จะวัดความสามารถ ในการขจัดยาของอวัยวะนี้คือ คา การขจัดยาท่ีตับและน้ำดี (hepatic and biliary clearance) จากนิยามของคาการขจัดยาของตับ (hepatic clearance):ซึ่งคือปริมาตรของของเหลวที่ผาน เซลตบั และขจัดยาออกอกภายใน 1 นาที ซึ่งแสดงโดยสมการ Hepatic clearance = QHEH QHคือผลรวมของการไหลของเลือดผานตับและหลอดเลือดแดงซึ่งประมาณ 1050 และ 300 mL/min, ตามลำดบั หรือตามสมการ CH=CT-Clr ความสมั พันธข องอตั ราการไหลของเลือด คาการขจดั ยาจากปจจัยภายใน (intrinsic clearance) และคา การ ขจัดยาจากตบั (hepatic clearance) ปจจัยที่มีผลตอการขจัดยาคือการไหลเวียนเลือดผานตับ คาการขจัดยาจากปจจัยภายใน, (intrinsic clearance) และ สัดสวนของยาทจ่ี บั กับโปรตีน (fraction of drug bound to protein) การไหลเวยี นเลือดผา นตบั (Hepatic blood flow) จากการศึกษาในสัตวทดลอง อัตราการไหลของเลือดผานตับจะวัดโดยการหาปริมาณยาที่หลอดเลือดแดงและ หลอดเลอื ดดำ ขณะท่ีเลือดไหลสูตบั ก็จะเกิดกระบวนการเปล่ียนแปลงยาขึน้ และขจัดออกทางทอ น้ำดี ดงั น้ันความ เขม ขนของยาที่หลอดเลอื ดดำจะต่ำกวา ที่หลอดเลือดแดงและคาhepatic extraction ratioจะสามารถคำนวณได จากสมการ CH Q (Ca - Cv) Ca เมือ่ แทนคาลงไปจะไดค า CH จากท่ีไดก ลาวไปแลว สามารถจดั กลมุ ยาโดยการใชคา E ซ่งึ แบงได 3 กลุมดังตารางที่ 7 32
ตารางที่ 7 การจัดกลมุ ยาตาม Hepatic extraction ratio ต่ำ ปานกลาง สงู Low (<0.3) Intermidiate (0.3-0.7) High (>0.7) Carbamazepine Alprenolol Diazepam Aspirin Arabinosyl-cytosine Digitoxin Codeine Indomethacin Nifeipine Cocain Isoniazid Nortriptyline Desipramine Naproxen Quinidine Isoprenaline Nitrazepam Isoproterenol Phenobarbital Phenytoin Lidocain Procainamide Meperidine Salicylic acid Morphine Theophylline Nicotine Valproic acid Nitroglycerin Warfarin Pentazocine Pethidine Propranolol Salicylamide Verapamil 33
มอี ยางนอ ย 5 กระบวนการที่มีผลตอความสามารถในการขจัดยาทางตับ อยา งไรก็ตามเม่อื ER =1,ยาจะใชเวลา ไปที่ตับเพื่อแตกตัวจากโปรตีนและแพรผานไปยังตับและจากนั้นก็เขาสูก ระบวนการเปลีย่ นแปลงยาโดยเอนไซมที่ ตบั หรือผานสทู อ น้ำดีหรอื ท้ังสองชองทาง ในกรณยี าบางชนดิ เชน isoproterenol, lidocainและ nitroglycerinซึ่ง จะมีคา การสกดั ยา (Extraction ratio) สงู (>0.7). ยาจะถกู ขจัดท่ตี ับอยางรวดเรว็ ดังนนั้ อตั ราการเปลี่ยนแปลงยา จะเปลี่ยนไปเมื่ออัตราการไหลของเลือดทีผ่ านตบั เปลี่ยนไป) การเพิ่มขึ้นของอัตราการไหลของเลือดผานตบั จะทำ ใหอ ัตราการขจดั ยาผานตับเพม่ิ ขึ้น ตัวอยางเชน โพรพาโนลอล (propanolol) การลดลงของเลือดผานตบั จากการ ที่เลือดออกจากหัวใจลดลงจะทำใหคาการขจัดยาลดลง โดยทั่วไปยาที่มีกระบวนการ first pass effect (หรือมี กระบวนการเปล่ยี นแปลงกอนดดู ซึมสูกระแสเลือดมักจะมีคา การสกัดยาที่ตบั สงู กรณีที่อัตราการไหลของเลือดผานตบั คงท่ี คา การขจัดยาทางตับจะเทา กับ ClH = QE กรณีท่ยี ามคี าการสกัดที่ตบั ตำ่ ปจจัยอื่นๆ เชาคา การขจดั จากปจจัยภายในหรอื การทำงานของเอนไซมจะ มสี วนเก่ียวของซึ่งจะกลา วถงึ ตอไป คา การขจัดยาจากปจ จัยภายใน หรอื ความสามารถในการทำงานของเอนไซม (Intrinsic clearance or enzyme activity) จะใชการอธิบายความสามารถของตบั ในการขจัดยาโดยไมไดเก่ียวของกับอัตราการไหลของเลือด ผานตับ ซึ่งคานี้จะแสดงถึงความสามารถของการทำงานของI เอนไซม mixed function peroxidase ในการ เปลี่ยนแปลงยา จากที่กลาวมาขางตน คาการขจัดยาทางตับจะสัมพันธกับอัตราการไหลของเลือดผา นตับและคา การขจัดยาจากปจจยั ภายใน ดงั นน้ั สามารถอธบิ ายความสัมพนั ธด งั สมการขางลา ง Cl h Q[ Q Clint ] Clint ยาทจ่ี ับกับโปรตีน (Protein bound drug) หากเปนยาทม่ี คี าการสกัดยาที่ตับสูง ตับจะสามารถขจัดยาไดท ัง้ ในรูปท่ีจบั กับโปรตีนและยาในรูป อสิ ระ อตั ราการขจดั ยาจะเทา กบั ความเขมขน ของยาในเลือดดังนน้ั การจบั กบั โปรตนี ในพลาสมาจะมผี ลตอการขจัด ยา กรณขี องยาที่มีคา การสกดั ยาท่ตี บั ต่ำ คา การขจัดยาจะขึน้ กับการจับกับโปรตีนซึ่งสามารถอธิบาย ไดโ ดยสมการ 34
Rate of elimination = Clu x Cu Heaptic clearance = Clu x fu ทฤษฏีดงั กลาวสรุปไวในรปู ท่ี 5 Extraction ratio 1 0.8 0.6 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0.4 Fraction unbound 0.2 0 0 Propranolol Diazepam Phenytoin Tolbutamide รูปที่ 5 ความสัมพันธระหวา งการจับกับโปรตนี ของยาและคาการสกัดยาจากตับของยา 4 ชนดิ Propranolol, Diazepam, Phenytoin and Tolbutamide จาก 3 ปจ จัยดงั กลาว สามารถเขียนเปนสมการไดดังนี้ Cl h Q[ Q fuCl int ] fuCl int จากสมการ เมื่อ Clintมคี าต่ำมากๆ เมื่อเทียบกับอัตราการไหลของเลือดผานตบั สมการขา งบน สามารถเปลี่ยนรูปเปนดงั นี้ Clh = fuClint =Clint 35
สมมุติวาการจับกับโปรตีนของยาคงที่และ Clh= Clint, หากยามี Clintต่ำ,การเปลี่ยนคาClintหรือ fu จะมผี ลตอ Clh. อยางไรก็ตาม หากยามี protein binding < 70-85% การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตนี จะไมมี ผลตอ Clh. ซึ่งจะเรียกวา “Capacity limited and binding insensitive drug”.ขณะที่ยาที่มีการจับโปรตีนสูง และมีคาการสกดั ยาที่ตับต่ำ การเปลี่ยนแปลงรอยละคา การจับกับโปรตีนจะมีผลตอ Clh.และเรียกวา“Capacity limited and binding sensitive drug”การจดั กลุมของยาดังท่กี ลา วมาแสดงในตารางที่ 8. ในกรณที ่ี Clintของยามีคามากเมอ่ื เปรยี บเทยี บกับอตั ราการไหลของเลอื ดผานตบั สมการสามารถปรบั เปน ดงั นี้ Cl Q Clint Clint Cl=Q ดังนั้นยาที่มี Clint สูง Clhจะขึ้นอยูกบั อัตราการไหลของเลือดผานตับและ รอยละของการจับกับ โปรตีนจะไมม ีผลตอการขจัดยาเน่อื งจากยาจะแยกตัวกับโปรตนี ในระหวางท่ผี า นตบั ลกั ษณะจะคลายกบั การขจัด ยาผานไตขนั้ ตอนการหลง่ั จากทอไต 36
ตารางท่ี 8 การจดั กลมุ ของยาตามความสามารถในการจับกบั โปรตีน กลุมยา (Drug class) คา การสกดั ยา รอยละการจบั กับโปรตีน (Extraction ratio) (Percent protein bound) Flow-limited Lignocain 0.83 45-80 Propranolol 0.6-0.8 93 Pethidine 0.6-0.95 60 Nortriptyline 95 Morphine 0.5 35 0.5-0.75 Capacity-limited, binding sensitive 90 Phenytion 0.03 98 Diazepam 0.03 98 Tolbutamide 0.02 99 Warfarin 0.003 91-99 Chlorpromazine 0.22 99 Clindamycin 0.23 82 Quinidine 0.27 97 Digitoxin 0.005 59 Capacity-limited,binding insensitive 0.09 - Theophylline 0.16 60-80 0.28 5 Hexobarbitone 0.43 Chloramphenicol Paracetamol 37
การขจดั ยาผา นทางนำ้ ดี (Biliary excretion of drug ) ยาใดกต็ ามที่สามารถละลายในน้ำดีไดจะไมด ูดซมึ แตจ ะถูกขจัดทางอุจจาระ ความสามารถในการ ขจัดยาทางนำ้ ดีสามารถประเมนิ โดยสมการ Biliary Clearance (bile flow) x (concentra tion in bile) (concentra tion in plasma) อัตราการไหลของน้ำดีประมาณ 0.5-0.8 mL/min. ดังนั้น ยาจะมีความเขมขนในน้ำดีนอยกวาหรือเทากับ ความเขม ขนของยาในเลือดคาการขจัดยาทางนำ้ ดีจะมีคานอย ยาทม่ี ีความเขมขน ในนำ้ ดสี ูงจะมีคาการขจัดยาทาง น้ำดีสูงดวย ซึ่งคาการขจัดยาทางน้ำดีจะถูกจำกัดโดยการแพรผา นของยาสูตับ กลไกการกำจัดยาผา นทางน้ำดีคือ กระบวนการ active secretionซึ่งจะคลายกับการขจัดยาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไตลักษณะโดยทั่วไปของ กลไกน้ีคอื มีกระบวนการอิม่ ตวั (Saturation) และมีการแยงจบั กบั ตวั พา (Competition) ได ยาที่มีคุณสมบัติทจ่ี ะขจัดทางน้ำดี 1. สามารถขจดั โดยกระบวนการ active secretion (มตี ัวพาที่ เฉพาะ (specific carrier)) ซงึ่ จะแบง เปน 3 กลุม คือ ยาทเ่ี ปน กรด ยาท่ีเปนดาง และยาทีไ่ มแตกตวั 2. เปน สารประกอบที่มีขัว้ (Polar compounds) 3. มวลโมเลกุลมากกวา 250 g/mole ตัวอยาง เชน ยาที่อยูในรูป glucuronideจะมีมวลโมเลกุลมากกวา will have molecular 300, มีขั้ว, pKa ~ 3 สามารถขจัดออกทางน้ำดีได ตวั อยา งยาทีข่ จัดทางนำ้ ดแี สดงดงั ตารางที่ 9 38
ตารางท่ี 9 ยาที่ขจัดทางนำ้ ดี (Biliary Excretion of drugs) Drug excreted in unchanged form Cromoglycate, Dichloromethotrexate, Rifampicin, Penicillin, Quaternary ammonium ion Drug excreted at least partly as Indomethacin, Erythromycin, Morphine in active metabolism Strychnine, Quinine, Steroid hormone, Digitoxin, Digoxin, Chlorothiazide, Thyroxine, Chloramphenicol, Estratiol, Testosterone, Sulfonamides, Isoniazid 3.การขจดั ยาทางลำไส (Intestinal excretion) ยาอาจจะขับทางลำไสได จากการศึกษาในสัตวท ดลองพบวาสามารถพบยาในทางเดินอาหารหลังจากใหยาทาง หลอดเลือดดำ ตัวอยางเชน doxycyclineซึ่งโดยปกติจะขับออกทางไต อยางไรก็ตาม ในผูปวยไตวาย ไม จำเปน ตองปรับขนาดยาเนอื่ งจากสามารถขจดั ทางลำไสไ ด 4. การขจัดยางนำ้ ลาย (Salivary excretion) ยาที่จะขจัดทางน้ำลสยจะใชก ระบวนการแพรทีใ่ ชพลงั งานและไมใ ชพลังงาน ซ่ึงมีปจ จัยเก่ียวของ ทต่ี อ งพิจารณาดังตอ ไปน้ี การละลายในไขมนั (Lipid solubility) ผลตา งของ pKa และ pH การจับกับโปรตีนในเลือด (Plasma protein binding) ตัวอยางยาทสี่ ามารถขจัดผานทางนำ้ ลายแสดงในตารางที่ 10 39
ตารางท่ี 10 Saliva-excreted drugs Drug Saliva plasma ratio Drug Saliva plasma ratio Acetaminophen 1.40 Penicillin 0.015 Acetazolamide 0.42 Amitriptyline 0.009 Pentobarbital 0.32 Amphetamine 0.11 Cafeine 0.13 Phenobarbital 0.97 Cabamazepine 3.50 Chloramphenicol 2.76 Phenytoin 12.0 Cyclophosphamide 0.51 Diazepam 0.55 Primidone 0.033 Digoxin 0.15 Erythromycin 0.26 Procainamide 0.92 Estriol 0.31 Ethosuximide 0.25 Propanolol 0.72 Isoniazid 0.32 Lidocain 0.77 Quinidine 0.074 Lincomycin 0.87 Lithium 0.029 Salicylate 0.81 Methotrexate 0.23 Methylprednisolone 0.66 Streptomycin 0.75 Metoprolol 0.012 Nitrazepam 0.21 Sulfacetamide 1.26 Nortriptyline 0.06 0.009 Sulfadiazine 1.04 Sulfadimidine 1.02 Sulfamerazine 1.78 Sulfamethoxazole 0.086 Sulfanilamide 2.85 Sulfapyridine 0.042 Sulfathiazole 5.2 Theophylline 2.9 Tolbutamide 0.057 Trimethoprim 0.014 Valproic acid 40
5. การขจดั ยาทางนำ้ นม (Mammary excretion) โดยทั่วไป การขจัดโดยวิธีนี้จะใชกระบวนการแพรแ บบไมใชพ ลังงาน (passive diffusion) อยางไรก็ ตาม บางครัง้ กพ็ บการแพรโ ดยใชพลังงงานหรือตวั พา หากการทำงานของไตในแมบกพรอ ง ปจ จยั ท่เี ก่ียวของคือ ความแตกตา งของ pKa, pH ในนำ้ นมและในเลือด ความเขม ขนของยาในเลือด คาการละลายในไขมัน (Lipid solubility) * pH ของน้ำนมนั้นมีความเปนกรดกวาในเลือด ดังนั้นmilk/plasma ratio ofของยาที่เปนดางจะมีคา มากกวายาทีเ่ ปน กรด ตวั อยางยาที่ขบั ผา นน้ำนมแสดงในตารางท่ี 11 6. การขับยาทางเหงอ่ื (Excretionof drug into sweat) ยาสว นมากจะอยใู นรูปไมแ ตกตวั เชน alcohol, antipyrine, urea, และใช กลไกการแพรแบบไม ใชพลังงาน (passive diffusion) ตัวอยางเชน sulfonamides, salicyclic acid, thaiamine, iodine, bromine, lead, arsenic. จะขับออกโดยวิธีนี้ 7. การขับยาทาง ลมหายใจออก (Excretion of drug into expired air) ยาสว นใหญทเ่ี ปน กา ซที่ละลายนำ้ ได ระเหยได เชน alcohol, ammonium chloride, anesthetics, gaseous, camphor, coumarin จะขับออกโดยวธิ ีนี้ 41
ตารางที่ 11 ยาท่ขี จัดทางนำ้ นม (Milk-excreted drug) Ampicillin Anticoagulants Antihistamine Aspirin Atropine Caffeine Carbamazepine Chloral hydrate Chloramphenicol Chloroform Chlorpromazine Diazepam Colistin sulphate Corticosteroids Cyclophosphamide Cycloserine Digoxin Ergot alkaloids Erythromycin Ethanol Folic acid Gold Heroine Hydrochlorothiazide Imipramine Iodine Isoniazid Kanamycin Licomycin Lithium carbonate Meperidine Methadone Methimazole Methotrexate Morphine Nalidixic acid Nicotine Nitrofurantoin Oral contraceptive Penicillin Phenobarbital Potassium chloride Propylthiouracil Pyrimethamine Quinine sulphate Radio actives Reserpine Rifampicin Salicylic acid Scopolamine Sex hormone Sodium chloride Sodium iodide Sulfonamides Tetracycline Theophylline Thiouracil Thyroxine Trimethoprim การประยุกตท างคลินกิ และ Chronological pharmacokinetics จากความรูพ้นื ฐานเกี่ยวกับการขจัดยา รายละเอียดเก่ียวกบั โรคหรอื ภาวะท่ีจะมผี ลกระทบตอ การขจัดยา และสงผลตอ การตอบสนองทางคลินิกจะมกี ารกลา วถึงในสวนตอ ไปนี้ ตัวอยา งของโรคที่มผี ลตอการขจดั ยาจะแสดงในตารางท่ี 12 แตในเน้อื หาบทเรียนจะเนนภาวะ 2 ภาวะ หลักท่มี ีผลตอ การกำจัดยา คือ ผลของโรคตับตอการขจดั ยา ผลของโรคไตตอ การขจัดยา 42
ตารางท่ี 12 โรคและภาวะที่มีผลตอ การขจัดยา Diseases Drugs Class Effect Comment Liver diseases Theophylline Bronchodilator Decrease drug metabolism Since drug clearance is Cirrhosis Anticoagulant Increase anticoagulant effect decreased, lower dose is recommended to avoid drug Acute viral hepatitis Warfarin toxicity Lower dose is recommended to avoid bleeding. Cardiovascular Lidocain Antiarrythmic agent Increase plasma drug Since drug clearance is Heart failure concentration decreased, lower dose is Gentamicin Antibacterial agent recommended to avoid drug Renal diseases Increase toxicity due to high Hyperuremic plasma drug concentration toxicity condition Since drug clearance is decreased, lower dose is recommended to avoid drug toxicity 43
Ceftazidime clearance (mL/min)1. โรคตบั (Liver diseases) ภาวะโรคตับจะกอใหเ กดิ ผลตงั นี้ การลดลงของการทำงานของเอนไซม เชน acetyltransferase, Sulfotransferase การลดลงของระดับโปรตีนในเลือด กรณีของยาที่จับกับโปรตีนสงู จะทำใหเ พิ่มยาในรูป อิสระและเพิ่มความเสีย่ งในการเกิดพิษจากยา การลดลงของเลอื ดทไี่ ปเลย้ี งผานตบั ทำใหลดการขจัดยาทางตบั การวดั การทำงานของตบั จะทำโดยการวดั การทำงานของเอนไซมตบั ซึ่งปจ จุบันทนี่ ยิ มวัดคอื The Asparate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) และ Alkaline phosphatase (AP). 2. โรคไต (Renal diseases) มกี ารลดลงของเลือดทผ่ี านไต (Decrease in renal blood flow) ผลตอการหลั่งและการดูดกลับสารที่ทอไต (Affect on secretion and reabsorption at renal tubular) 140 120 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Creatinine clearance (mL/min) รปู ที่ 6 ความสัมพันธระหวาง Ceftazidime clearance และ Creatinine clearance 44
ปจจบุ นั การประเมินการทำงานของไตจะใชการหาคาการขจดั ของครีเอทนิ ิน (creatinine clearance) ซ่ึงจะเปน ประโยชนตอการใชปรับขนาดยาในผปู วยกลมุ นี้ ตารางที่ 13 Renal function และคา Creatinine clearance Renal function Creatinine clearance Normal above 80 Slightly reduce 50-80 Mild renal failure 30-50 Moderate renal failure 10-30 Severe renal failure <5-10 คา creatinine clearance (mL/min) จะสามารถ คำนวณไดจากสมการของ Crockcroft -Gault Creatinine clearance (140 - age) x IBW 72 x Serum creatinine สมการนจี้ ะใชใ นผูชาย หากเปนผหู ญิงตองคูณดว ย 0.85 For children at age 1-20 years use this following equation Creatinine clearance 0.48 x Height x ( Weight ) 0.7 Serum creatinine 70 45
วิธอี ื่นๆ Jelliffe multi-step method 1. ประมาณคา urinary creatinine excretion rate (E) E (males) = LBW x (29.305 – [0.203 x (age)]) E (females) = LBW x (25.3 – [0.18 x (age)]) 2. ปรบั คา E กรณี non-renal creatinine excretion ใน chronic renal failure E = E x [1.035 -0.0377 Scr] Scr คอื คา serum creatinine ลาสดุ หรือ หาก Scrท่กี ำลงั เพิ่มขึน้ ใหใช Scr เฉลี่ย 3. ปรบั คา E กรณี serum creatinineท่ีเพิ่มขึ้น E = E – [4 x LBW x (Scr1-Scr2)/D LBW = lean body weight in kilograms Scr1 = the latest serum creatinine Scr2 = the earlier serum creatinine D = the number of days between 4. คำนวณ normalized creatinine clearance (Clcr) Cl cr (E x 0.12) 1.73 m 2 Scr x BSA *BSA is body surface area in m2 46
Salazar and Corcoran creatinine clearance method Cl cr (males) {(137 - age) x [(0.285 x Wt) (12.1 x Ht 2 )]} 51 x Scr Clcr (females) {(146 - age) x [(0.287x Wt) (9.74 x Ht2 )]} 60 x Scr Scr = คา serum creatinine ลาสุด Wt = the current weight in kg Ht = height in meters Modified Diet in renal diseases (MDRD) creatinine clearance method Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age}) Clcr (females) = 74.2% of males African Americans multiply bt 1.21, Scr = คา serum creatinine ลา สุด 47
การปรบั ขนาดยา (Dose ajustement) F x Dm Clu x Cuss, av ขนาดยาแบบประคับประคองสามารถคำนวณโดยสมการดังน้ี อัตราการบรหิ ารยาในผูปว ยโรคไตเม่ือเปรยี บเทียบกับผทู ่มี ีการทำงานของไตปกตแิ สดงดังสมการ ( Dm / )( d ) Clu (d) x F(t) ( Dm / )( t ) Clu (t) F(d) กรณที ่คี า Fคงที่ , อตั ราการใหย าเทา กับ (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) Rdคือ อตั ราสวนของคาการขจัดยาของยาในรูปแบบอิสระในผูปว ยโรคไตเปรียบเทียบกับผูป วยไตปกติ คา ดงั กลา วนเ้ี รยี กวา “Renal function (RF)” ตวั อยาง: ผปู วยชายอายุ 23ป นำ้ หนัก = 68 kg, creatinine clearance = 13 mL/min. แพทยตองการให amikacin sulfate. จะมวี ิธีการใหอยางไรหากเปรยี บเทียบกบั ผปู วยทีม่ ีการทำงานของไตปกติ อายุ 55ป นำ้ หนัก =70 kg, creatinine clearance = 77 mL/min ซง่ึ ไดข นาดยา = 7.5 mg/kg q 12 hours. จากขอ มูลสามารถคำนวณ RF ไดเ ทา กับ 0.17 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) (Dm/)(d) = 0.17 x ((Dm/)(t) อตั ราการใหยาของผูปว ยจะเทา กบั 0.17 เทาของผูป ว ยที่การทำงานของไตปกติ มี 3 วิธีในการปรับการใหยา 48
Search
