book excretion full 1 June 2021

5.8.3 Website 5.8.3.1 Website: http://www.kdigo.org เปน website ของสมาคม โรคไตนานาชาติ (Kidney Disease Improving Global Outcomes, (KDIGO)) ซง่ึ จะมขี อ มลู แนวทางการดแู ลผูป ว ยโรคไต คาํ แนะนําตา งๆ เก่ียวกบั การจดั การ ภาวะแทรกซอ นในผูป ว ยกลุมนี้ 5.8.3.2 DailyMed: U.S. the National Library of Medicine Website: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ เปน web site ที่นา เชื่ อถื อ ที่ใหขอมูลเกี่ยว ยาในทอ งตลาดที่จําหนา ยในประเทศสหรัฐอเมริกา โดยใหขอ มูลที่อยูใ นเอกสารแนบ ของผลิตภัณฑตามท่ีอนุมัติ ขึ้นทะเบียน กับสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาซึ่งก็ จะมีขนาดของยาใน ผปู ว ยกลุม พิเศษดว ย 5.8.3.3 Renal dosing database http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm เปนwebsite ที่ใหข อมูลยา รวมถึงขนาดยา แตไมคอยมีรายละเอียดของ โรค การรักษา หรือ ขอมูลอ่นื ๆของยามากนกั 5.8.4 Application 5.8.4.1 Renal drug data base เปน Application ท่ีใชใ นการคนหาขนาดยาท่ีใชในผูเปวยโรคไต และเปน application ทใ่ี ช งา ยเหมาะสาํ หรับบคุ ลากรทางการแพทยในการตดั สินใจสั่งยา สามารถ download ไดจากมอื ถอื ทั้งระบบ iOS และ Andriod 5.8.4.2 Renal dose adjustment & creatinine clearance Application จะประกอบดวย CrCl (creatinine clearance) calculator, eGFR (MDRD) calculator, CrCl (paediatrics) calculator, SCr (creatinine) SI unit (mg/dL and μmol/dL) converter. ซงึ่ เหมาะกบั บคุ ลากรทด่ี ูแลผปู วยโรคไต 5.8.4.3 Renal dose สาํ หรบั Android ประกอบดว ย CrCl (creatinine clearance) calculator eGFR (MDRD) calculator CrCl (paediatrics) calculator SCr (creatinine) SI unit (mg/dL and umol/dL) converter 98

สรุป 1. นอกจากการขบั ยาทางตบั และทางไตแลว ยายังสามารถกาํ จัดทางอืน่ ๆอีก เชน นํา นมนาํ ลา นาํ ดี ลําไสทางเหงื่อ และทางลมหายใจออกเปนตน 2. ในทางปฏบิ ตั จิ ะมปี จจัยทีส่ งผลตอ การหลักคือาํ จดั ยา 2.1 โรคตบั 2.2 โรคไต 3. การคาํ นวณขนาดยาในผปู ว ยโรคไตตองอาศัยคาการกําจัดยาผา นไต ซงึ่ มีการวดั หลายวิธี โดยใช สตู รเชน 3.1 Cokcroft and Gault 3.2 Jelliffe 3.3 Salazar and Corcoran 3.4 MDRD 3.5 CKD-EPI 4. การปรบั ขนาดยาในผูปว ยโรคไตมีหลกั การปรับได 3 วิธี คอื 4.1 ลดขนาดยาแตช วงเวลาในการใหยาคงเดมิ 4.2 ขนาดยาคงเดมิ แตเ ปล่ียนชวงเวลาใหย าที่นานข้ึน 4.3 ปรับทั้งขนาดยาและชวงเวลาการใหยาใหเหมาะสม 5. แหลง ขอ มลู ในการหาขนาดยาในผปู ว ยโรคไตมหี ลายแหลง ขอมูล 5.1 หนังสือ เชน Drug prescribing in renal failure, Drug information handbook, Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics, Drug dosage in renal insufficiency, Drug dosing in chronic kidney disease- Oxford medicine, AHFS drug information 5.2 Database เชน Micromedex, Lexicom-online, RxList Drug information, Medscape 6. Website ตา งๆ เชน http://www.kdigo.org., DailyMed: U.S. the National Library of Medicine Website, Renal dosing database, http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm 7. Application เชน Renal drug data base, Renal dose ddjustment & creatinine clearance, Renal dose 99

เอกสารอา งอิง Ali A, Asif N, Rais Z. Estimation of GFR by MDRD Formula and Its Correlation to Cockcroft-Gault Equation in Five Stages of Chronic Kidney Disease. Open Journal of Nephrology. 2013;03(01):37-40. Aronoff G. Drug prescribing in renal failure. Philadelphia: American College of Physicians; 2009. Boyer J, Schwarz J, Smith N. Selective Hepatic Uptake and Biliary Excretion of 35S- Sulfobromophthalein in Marine Elasmobranchs. Gastroenterology. 1976;70(2):254-256. DailyMed [Internet]. Dailymed.nlm.nih.gov. 2018 [cited 30 April 2018]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ Delanaye P, Cohen E. Formula-Based Estimates of the GFR: Equations Variable and Uncertain. Nephron Clinical Practice. 2008;110(1):c48-c54. Drug. com. Famciclovir Dosage Guide with Precautions - Drugs.com [Internet]. Drugs.com. 2017 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.drugs.com/dosage/famciclovir .html Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2018 [cited 30 November 2018]. Available from: http://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics /drug-excretion Earley A, Miskulin D, Lamb E, Levey A, Uhlig K. Estimating Equations for Glomerular Filtration Rate in the Era of Creatinine Standardization. Annals of Internal Medicine. 2012;156(11):785-95. Evans M, van Stralen K, Schon S, Prutz K, Stendahl M, Rippe B et al. Glomerular filtration rate- estimating equations for patients with advanced chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2013;28(10):2518-2526. Hassan Y, Al-Ramahi R, Abd Aziz N, Ghazali R. Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease. Ann Acad Med Singapore. 2009; 38:1095-103. Hofmann A. Biliary secretion and excretion in health and disease: Current concepts. Annals of Hepatology. 2007;6(1):15-27. 100

IBM Watson Health Products [Internet]. Micromedex solutions.com. 2017 [cited 15 October 2017]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/ Kdigo. KDIGO – KIDNEY DISEASE | IMPROVING GLOBAL OUTCOMES [Internet]. Kdigo.org. 2018 [cited 30 November 2018]. Available from: http://www.kdigo.org Lexicomp. Drug information handbook with international trade names index. New York: Lexi- Comp; 2016. Lexicomp Online | Clinical Drug Information [Internet]. Wolterskluwercdi.com. 2007 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp- online/ Medscape.com. [Internet]. Medscape.com. 2018 [cited 1 November 2018]. Available from: http://www.medscape.com Mula-Abed W, Al Rasadi K, Al Riyami D. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR): A Serum Creatinine-Based Test for the Detection of Chronic Kidney Disease and its Impact on Clinical Practice. Oman Medical Journal. 2012;27(2):108-113. NEURONTIN® Dosage and Administration (gabapentin) | Pfizer Medical Information - US [Internet]. Pfizermedicalinformation.com. 2021 [cited 22 May 2021]. Available from: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/neurontin/dosage-admin Poge U, Gerhardt T, Palmedo H, Klehr H, Sauerbruch T, Woitas R. MDRD Equations for Estimation of GFR in Renal Transplant Recipients. American Journal of Transplantation. 2005;5(6):1306-1311. Renal Dosing Database - GlobalRPH [Internet]. GlobalRPH. 2018 [cited 1 November 2018]. Available from: http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, DC: American Pharmaceutical Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011 101

RxList - The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects [Internet]. RxList. 2018 [cited 27 February 2018]. Available from: https://www.rxlist.com/script/main/hp.asp Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a wolters Kluwer.; 2009. Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015. Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445. Turner N. Oxford textbook of clinical nephrology. 4th ed. Oxford University Press; 2015. Welage L, Schultz R, Schentag J. Pharmacokinetics of ceftazidime in patients with renal insufficiency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(2):201-204. Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. intechopen.com. 2014 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic- pharmacokinetic-concepts-and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug elimination 102

บทท่ี 6 กาลเภสัชจลนศาสตร (Chronopharmacokinetics) ท่ีเกี่ยวของกับการขับยาออกจากรางกาย ในบทท่ี 1-5 เราไดทราบหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตร โดยเฉพาะในการขับยา รวมทั้งการประยุกต ทางคลนิ กิ มศี าสตรใหมท่ีกำลังเปนที่สนใจและมีความเกี่ยวของกับเภสัชจลนพลศาสตรในกระบวนการขับยาคือ “กาลเภสัชจลนศาสตร” ซ่งึ จะกลา วในบทนี้ดงั นี้ 6.1 กาลเภสัชจลนศาสตร (Chronopharmacokientics) Chronopharmacokinetics คือความรูเกี่ยวกับผลของเวลาตอคา ทางเภสัชจลนศาสตร ซึ่งจะมีตอ ผล รักษา (circadian effects on pharmacokinetics) ทฤษฎีการทํางานของรา งกายตามเวลาในแตละวันหรือที่เราคุน เคยกันในคําวา “นาิกาชีวิต” กลาววา ในแตละชวงของเวลา จะมีการทํางานของอวัยวะหลักตา งกัน ซึ่งนาิกาชีวิตนี้ทฤษฎีแพทยแผนจีนนํา วินิจฉัยโรค กลา วโดยสรุปดังนี้ (Collage, 2017, Pachkov, 2017, Tianxing Zhang, 2016) เวลา เชา 05.00-07.00 เปนเวลาการทํางานของสาํ ไสใหญทจ่ี ะขบั อาหารทีผ่ านการยอยและดดู ซึมแลว เตรยี มที่จะขับถายออก จากรา งกาย ดังนั้นเราจึงควรดื่มน้ำตอนเชา เมื่อตื่นนอน เพื่อใหขับถายสะดวก ไมค วรดื่มกาแฟในชวงเวลาน้ี ควรจะเดนิ ออกกาํ ลงั กาย เพ่ือใหล าํ ไสมีการเคลอี่ นไหว 07.00-09.00 เปนเวลาการทํางานของกระเพาะอาหาร ดังนั้นจึงควรรับประทานอาหารเชา ในชว งนี้ โดยเลือก รับประทานเชา ที่มีคุณคา ทางโภชนาการครบ 5 หมู การรับประทานอาหารเชา ชวยใหก ระเพาะอาหารทำงาน ไดด ี ยอ ยอาหารและ นาํ สารอาหารทมี่ ีประโยชนไปเล้ียงสว นตา งๆของรา งกาย 09.00-11.00 เปนเวลาการทํางานของมาม ซึ่งมามจะทําหนา ที่เปลี่ยนสารอาหารตางๆ ใหเปน พลังงาน ทําใหเรา ทํางานไดต ลอดวนั 103

เวลากลางวนั 11.00-13.00 เปน เวลาทํางานของหัวใจ เปน เวลารับประทานอาหารกลางวันและสังสรรค พดู คุยในสิง่ ทีส่ รางสรรค ไม ควรรับประทานจนอ่มิ เกนิ ไป 13.00-15.00 เปน เวลาทํางานของลาํ ไสเลก็ ท่ที าํ หนาทด่ี ดู ซึมอาหาร เปนชวงเวลาทเ่ี ราจะใชความคิดแกไขปญหาตางๆ จัดการเรื่องตางๆใหเ รยี บรอ ย 15.00-17.00 เปนเวลาทํางานของกระเพาะปส สาวะ ชวงเวลานี้เหมาะกับการเรียนรูแ ละทํางานและเวลาจิบน้ำชา ชวงเวลานี้ แนะนาํ ใหด่มื นำ้ หรอื ชา เวลาเย็น 17.00-19.00 เปน เวลาการทํางานของไต ในชว งเวลานี้เราควรรับประทานอาหารเย็นและพักผอ นเพื่อเก็บสะสม พลังงานไว ไตจะทําหนาที่เก็บสะสมพลังงานไว หากรูส ึกเหนื่อย ตองทบทวนดูวาใช พลังงานไปกับอะไร ควรทาํ ตวั ใหสดชน่ื หากมีอาการงวงเหงาหาวนอนในตอนนี้อาจจะมีความผดิ ปกติของไต 19.00-21.00 เปน เวลาการทํางานของกลา มเนื้อหัวใจ กลามเนื้อหัวใจจะทําหนา ที่เกี่ยวกับการไหลเวียนโลหิต และการทํางานของอวัยวะสืบพันธุ ชว งเวลานึ้จงึ เหมาะสําหรับการพักผอน มีกิจกรรมทางเพศหรอื ทําการนวด คลายกลามเนอื้ 21.00-23.00 เปนเวลาการทํางานของอวัยวะที่ควบคุมอุณหภูมิ (ระบบความรอ น) ของรา งกายคือตอ มไทรอยด และตอ มไรทอซึ่งรับผิดชอบตอการใชแ ละการควบคุมอุณหภูมิเพื่อความอบอุนแกรางกาย การเผาผลาญ พลงั งาน ชว งนเี้ หมาะแกการพักผอ นและอา นหนังสือ เวลาดกึ 23.00-01.00 เปน เวลาการทํางานของถุงน้ำดี ชวงเวลานี้ควรเปนเวลานอนหลับ และหากมีนิ่วในถุงน้ำดี มักจะเกิด ความเจ็บปวดในเวลานี้ 104

01.00-03.00 เปนเวลาการทํางานของตบั หากยงั ไมนอนหรอื ตืน่ ขนึ้ ในเวลานี้ ตับจะทํางานหนักเพื่อกาํ จดั สารพษิ ออก จากรา งกาย การด่ืมแอลกอฮอลห รอื สารเคมหี รืออาหารทม่ี ่ปี ระโยชนกจ็ ะถูกกําจัดใหหมดพิษโดย ชว งเวลานี้ จึงควรนอนหลบั และไมรบั ประทานอาหาร 03.00-05.00 เปน เวลาการทํางานของปอดหากเกดิ ความผิดปกติของปอดมักจะไอ หรือตื่นในเวลาน้ี เพราะปอดจะ ทาํ งานเพอื่ กาํ จดั ส่งิ แปลกปลอม ตารางนาิกาชีวติ แสดงในรปู ท่ี 6-1 รปู ท่ี 6-1 นาิกาชีวิต ทมี่ า Zhang T, Yan L, Ma S, He J. Human biological rhythm in traditional Chinese medicine. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences. 2016;3(4):206-211. 6.2 ผลของชวงเวลาระหวา งวันตอเภสัชจลนพลศาตรข องยา (Pinar Erkekoglu, 2012) 6.2.1 การดดู ซมึ ยา การศึกษาในมนุษย สําหรับการบริหารยาโดยการรับประทาน การดูดซึมยาไดรับผลกระทบตอการ เปลี่ยนแปลงชวงเวลาระหวา งวัน เนื่องจากการหลั่งกรดและความเปน กรดดางในกระเพาะอาหาร การเคลื่อนท่ีของกระเพาะอาหาร และเวลาท่ีกระเพาะอาหารวา ง รวมท้ังปรมิ าณเลอื ดทีไ่ หลไปสูทางเดินอาหาร มีความผันแปรระหวา งวัน ซึ่งการเปลี่ยนแปลงดังกลา วจะทําใหเกิดความแตกตางของการดูดซึมยา ตามเวลา 105

ระหวางวัน เชนเดียวกับการเปลี่ยนแปลงของความเปน กรดดางในกระเพาะอาหารในระหวา งวัน ก็จะสง ผลตอ การแตกตัวของยา ขึ้นกับคุณสมบัติทางเคมีและกายภาพของยา ในทางตรงกันขาม ชว งเวลาท่ี กระเพาะวางก็เปนอีกปัจจัยหนึ่งที่สำคัญ จากการศึกษาชวงเวลาที่กระเพาะวา งตอนเชา และตอนเย็นในอาสา สมัครชาย พบวา ชวงเวลาที่กระเพาะ วา งในชว งอาหารเย็น (20.00) จะยาวกวา ชวงเชา (8.00) ในอาหาร ประเภทของแข็ง การเพิ่มขึ้นของชว งเวลาที่กระเพาะวา งในตอนเย็น เปนสาเหตุหนึ่งที่ทําใหเวลาในการท่ี ยาจะมคี วามเขม ขนในเลือดสูงสุดชาออกไปในยาหลายชนิด การเปลย่ี นแปลงดังกลา วข้ึนกับคุณสมบตั ทิ างเคมี และกายภาพของยา ยาท่ีละลายในไขมันไดจ ะดูดซึมเร็วในตอนเชา มากกวาตอนเย็น ทั้งนี้กลไกเนื่องจาก มีชว งเวลาที่กระเพาะวางในตอนเชา สั้นกวา และมีการแพรผา นที่ดีกวา แตก ารเปลี่ยนแปลงนี้ไมพบในยา ท่ลี ะลายนำ้ ดี 6.2.2 การกระจายยา ในเนอ้ื เยื่อหรือของเหลวในรา งกาย การเปลี่ยนแปลงในชวงเวลาระหวางวนั อตั ราการไหลของเลือดซึ่ง ขึ้นกับปจ จัยควบคุมตางๆ เชน ระบบประสาทอัตโนมัติ (Sympathetic และ Parasympathetic) ซ่ึง จะทํางานแปรผันตามชวงเวลาของวัน ระบบประสาท Sympathetics จะทํางานมากในชวงกลางวัน จึง ทําใหเลือดไหลเวียนมาก และในชว งกลางคืนปริมาณเลอื ดไหลเวียนจะลดลง ดังนั้นจึงเปน เหตุผลอธิบายความ แตกตา งของการกระจายยาในเนอื้ เยื่อของแตละชวงเวลาในยาบางชนิด ขน้ึ กบั เวลาการใหย า การทํางานของตับที่แปรผันตามชว งเวลาก็สง ผลทําใหระดับโปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน โกลบูลิน) เปลี่ยนแปลงไปในชวงระหวางวัน สว นใหญโปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน และ แอลฟา-1ไกลโคโปรตีน) จะมีความเขม ขนลดลง และต่ำสุดในตอนกลางคืน จากนั้นคอยๆเพิ่มตอนเชา และสูงสุดตอนเที่ยงวันซึ่งพบ การรายงานของการแปรผัน (Touitou et al.1986) จากการศึกษาในอาสาสมัครหนุมสาวสุขภาพดี และผูส ูงอายุท่ีมีสุขภาพดีพบวา ความแปรผันดังกลาวจะนอยในคนหนุมสาว (8-15%) แตเ พิ่มขึ้นในผูสูงอายุ (20%) จากผลดังกลาวแสดงใหเห็นวา ยาอิสระที่เพิ่มขึ้นในชวงกลางคืนจะมีมากขึ้นเมื่ออายุเพิ่มขึ้น ซ่ึง พบในยาหลายชนิดเชน cortisol, mood stabilizers, valproic acid, 5-fluorouracil (5-FU), ketoprofen, carbamazepine, diazepam, lidocaine, prednisone, และ cisplatin จากการศึกษาในหนูพบวา ความ สามารถในการจับกับโปรตีนของยา จะเกิดขึ้นในชว งนอนหลับ ซึ่งสอดคลอ งกับความสามารถ ในการจับกับ โปรตีนของยา disopyramide, lidocaine, และ carbamazepine ในทางกลับกันพบวา ในยา cis- diamindichloroplatinum จะมีการจับกับ โปรตีนสูงสุดในชวง 16.00 อยางไรก็ตาม ในยาบางชนิด เชน NSAIDs และยาตานมะเร็ง (5-FU และ adriamycin) ไมไดมกี ารกระจายยาดว ยอตั ราท่คี งทีต่ ลอด 24 ชวั่ โมง อีกประเด็นหนึ่งที่ควรคํานึงคือยาที่จับกับเม็ดเลือดแดง เพราะมีการเปลี่ยนแปลงตามชวงเวลาของวัน เชน ยาชาเฉพาะที่ indomethacin หรือ theophylline นอกจากน้ี P-glycoprotein ซ่งึ เปนสวนของยนี ท่ที าํ ให เกิดการดื้อยาหลายชนิด (multidrug resistance (MDR), gene) ซึ่งจะมีสวนในการกําจัดยาทางไต น้ำดี และ ลําไส Intestinal H(+) /peptide co-transporter1 (PEPT1) กม็ บี ทบาทสําคญั ตอ การสง ผานสารอาหารและยา 106

ซงึ่ ทําหนาที่เหมอื นกบั ตัวสง ผา นเพือ่ กาํ จัดสารพษิ และมีความแปรผันไดระหวา งวัน ในมุมมองของ ดา นพษิ วทิ ยา ยาที่มีคาปริมาตรการกระจายตัวต่ำและ/หรือมีคาการจับกับโปรตีนสูง (high protein binding) และยาท่ี มีชวงการรักษาแคบ จะมีผลหากมีการเปลี่ยนแปลงตามชว งเวลา และหากใหข นาดที่ผิดเชน ในชวงกลางคืน อาจทําใหเกิดพษิ ได 6.2.3 การเปลีย่ นแปลงยา การเปลย่ี นแปลงยาทตี่ ับขึ้นกบั ความสามารถของเอนไซมและเลอื ดท่ีไหลผานตับ ทัง้ สองปจ จัย จะมี การแปรผนั ตามชวงเวลาระหวางวัน เน่อื งจากชว งเวลาระหวา งวนั มีผลตอการไหลเวียนเลือดผานตบั ดงั น้ันจึงมึ ผลตอ คา การขจดั ยาทางตับในยาบางชนดิ เชน propranolol ในสัตวเ ลี้ยงลกู ดว ยนม สว นใหญจ ะมีการเปลยี่ น แปลง สารพิษเพื่อกําจัดออกจากรางกายทางตับ อยา งไรก็ตามมีการเปลี่ยนแปลงยา ที่สามารถเกิดนอก ตบั ไดเชน ใน สมอง ไต ปอด หรือเนอื้ เย่ืออ่นื ๆ ชนิดของสารพษิ ในรา งกายแบงออกเปน 3 กลมุ คือ 6.2.3.1 กลุมที่เปลี่ยนแปลงใน phase 1 ในกลมุ นจ้ี ะมเี อนไซม cytochrome P450 (CYP450) 6.2.3.2 กลุมที่เปลี่ยนแปลงโดย phase 2 หรือเอนไซม ที่ใชใ นกระบวนการ conjugation ประกอบ ดว ย sulfotransferases (SULT), UDP-glucuronotransferases (UGT), NAD(P)H: quinine oxidoreductases (NQO), epoxide hydrolases (EPH), glutathione-S-transferases (GST), N-acetyltransferases (NAT). 6.2.3.3 กลุม ท่ีเปลี่ยนแปลงโดย phase 3 ในสารบางชนดิ ก็สามารถเกดิ ปฏิกิริยาเปล่ยี นแปลงตอ ซึง่ เปน ทนี่ าสนใจวา จากการวิเคราะหท างจีโนมทําใหท ราบวา โปรตนี ทเ่ี กี่ยวขอ งกบั ปฏกิ ิริยา Phase1-3 มีการแปรผันระหวางวัน นอกจากนี้ การทํางานของเอนไซมท ี่เกี่ยวของ ก็จะแสดงออกตามชวงเวลาระหวาง วันเชน กัน ในเนื้อเยื่อนอกตับเชน สมอง ซึ่งเชื่อวาเกี่ยวขอ งกับโปรตีนที่ทําหนาที่กําจัดสารพิษซ่ึงมีผล เปลีย่ นแปลงประสทิ ธภิ าพและการเกดิ พืษของยา การเปลี่ยนแปลงในปฏิกิรยิ าออกซเิ ดชนั่ ทีเ่ กดิ โดยเอนไซม CYP450 มกี ารรายงานในยา aminopyrine, paranitroanisole, hexobarbital, 4-dimethylaminobenzene, aniline, benzphetamine, benzpyrene และ imipramine ซึ่งจะมีการเกิดมากตอนชว งเชา และต่ำที่สุดในชวงค่ำ ในทางตรงขาม ปฏิกิริยา sulfate conjugation จะเกดิ เร็วในชวงกลางคืนมากกวา Peroxisome proliferation factor activated receptors (PPAR) โดยเฉพาะชนดิ alpha หนา ทห่ี ลกั ของ PPARα คือการควบคุมสมดุลยของไขมันและน้ำตาล ปฏิกิริยาการทําลายสารพิษจะเกิดกริยาที่เปนพวก ธัญญพืชเชน งา ตัวรับดังกลาวสามารถถูกกระตุนโดยสารที่เรียกวา Peroxisome periferators เชน ยาลดไขมันกลุม fibrates, phthalate-ester plasticizers กรดไขมัน เม่ือมีสารพิษ PPARα จะกระตุน การ แสดงออกของยีน Phase1 และ Phase2 เชน CYP4A และ uridine 5’-diphospho glucuronosyl transferase (UGT) 107

การแสดงออกของ PPARα จะแปรผันระหวางวันซึ่งมีผลในระดับของ mRNA การเปลี่ยนแปลง การแสดงออกจะมีผลตอการเปลี่ยนแปลงกรดไขมันและ คลอเรสเตอรอล เสตียรอยดแ ละไขมันอื่นๆ ซึ่งเปน สารใน การเกิดปฏิกิริยาของ เอนไซม CYP สว นปฏิกิริยาของ UGT ก็จะเกิดกับสารในรางกาย (bilirubin, testosterone, aldosterone, retinoids, mineralocorticoids, bile acids, fatty acids) และยา (morphine, codeine, oxazepam, lorazepam, acetaminophen, zidovudine) ซึ่งไดรับผลจาก การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ PPARα ในทางตรงกันขา ม PPAR ชนิดอื่น ก็มีสว นควบคุมตาราง นาิกาชีวิตซึ่งมีผูส ันนิษฐานวา เปน องคประกอบหลักของนาิกาชีวิต โดย PPAR จะเปรียบเสมือน ตัวรับสัญญาณซึ่งจะเปนตัวควบคุมสมดุลของ พลังงานและการเผาผลาญไปสูน าิกาชีวิต การเปลี่ยนแปลง ยนี ใดๆ ท่คี วบคุมตารางนากิ าชีวิคอันเนอ่ื งมาจากปจจัยภายนอกหรือปจจัยภายในจะ ทาํ ใหเกิด การเปลี่ยน แปลงยีนที่มีผลตอระบบเผาผลาญของรางกายทําให รบกวนระบบพลังงานและมีผลตอจุลชีพในรางกาย สมดุลถูกรบกวนนี้ ทําใหเกิดภาวะที่เรียกวา metabolic syndrome ซึ่งเปนโรคที่ซับซอนเชน โรคอว น ภาวะไขมันในเลอื ดผิดปกติ ความดนั โลหติ สงู น้ำตาลในเลือดสูง งานวิจยั ใหมๆ ทีศ่ ึกษาความสมั พันธดงั กลาว จะทําใหเขา ใจพยาธิสภาพการเกิดโรคมากขึ้น และอาจจะนำมาสูยุทธศาสตรใหมในการรักษาภาวะ ผิดปกตดิ งั กลาว 6.2.4 การขบั ยา การทํางานของไต เชน การกรองผา นโกลเมอรูรสั เลือดท่ไี หลผา นไต ความเปน กรดดา งของปสสาวะ และการดดู กลบั ของทอ ไต จะมีความผันแปรตามชว งเวลาระหวา งวนั โดยจะมคี า สูงในชว งกลางวนั อาจจะเนอ่ื ง มาจากกระบวนการผลิตปสสาวะที่จะมีการผลิตปัสสาวะนอยลงในชว งกลางคืน ภาวะความเปน กรด ดางของปสสาวะท่มี ีการเปลีย่ นแปลง จะทาํ ใหย าที่ใหมีการแตกตวั เปล่ยี นไป ซง่ึ จะเปนเหตุผลอธิบายไดวายาที่ เปนกรดออนจะมีการขจัดเร็วกวา ในชว งกลางคืน เนื่องจาก pH ของปสสาวะเปนดา งเพิ่มขึ้น หรือยาที่ละลาย น้ำไดด ี ก็พบการเปลี่ยนแปลงตามชว งวันเชนเดียวกัน ซึ่งแปรผันตามกระบวนการผลิตปสสาวะในระหวางวัน (Chhabra VS, et al. 2012) จากทฤษฏีดังกลาวจึงไดมีการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับความสัมพันธระหวางการบริหารยาในชวงเวลา ตางๆกับ ประสิทธิภาพของยา สําหรับในบทน้ี จะขอยกตัวอยางท่ี เกี่ยวขอ งกับกระบวนการขับยา ออกจากรางกาย ตามกลไกชวงเวลาของรา งกาย ในการขับยาออกจากรางกายนั้น ชวงเวลาระหวา งวัน จะมี บทบาทสาํ คัญในการเปลย่ี นการเกดิ พิษของยาโดยมผี ลตอตับและลําไส นอกจากนี้ ยงั เก่ยี วกบั การไหลของ น้ำดแี ละปส สาวะ จากการศึกษาในหนูที่มีความผิดปกตขิ องการไหลของนำ้ ดเี รือ้ รัง ในภาวะท่ีมีแสง (มีแสงตอน 6.00 และปด แสงตอน18.00) จะมี การไหลของน้ำดี ความเขมขนของน้ำดี อัตราการสรางเกลือน้ำดี การสงั เคราะหค อเลสเตอรอลและฟอสโฟลปิ ด แปรผันตามเวลา ในทางตรงขา ม การขบั ออกของ polyamines จะสูงท่สี ดุ ตอนเชา จากการศึกษาในผปู ว ยสุขภาพดี สําหรับตวั อยางของยาเชน การขบั ออกของ ciprofloxacin 108

จะลดลงเมื่อใหยาตอน 22.00 เชน เดียวกับกรขับออกของ 17-oxosteroids ที่แปรผันตามชว งเวลา สรุปผลกระทบของชวงเวลาตา งๆ ตอกระบวนการทางเภสชั จลนพลศาสตรข องยาดังตารางท่ี 6-1 ตารางท่ี 6-1 สรปุ ผลกระทบของชว งเวลาตา งๆตอกระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตรของยา กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร กระบวนการดูดซึม: การกิน: ความเปน กรดดา งของกระเพาะอาหาร (gastric pH) การเคลื่อนไหว (บบี ตัว) ของกระเพาะอาหาร (gastric motility) เวลาทก่ี ระเพาะวางจากอาหาร (gastric emptying time) ปรมิ าณเลอื ดทีไ่ ปเลย้ี งทางเดนิ อาหาร (gastrointestinal blood flow) ตัวขนสง (transporter) การฉดี : ความสามารถในการแพรผ านผิวหนงั (transderma permeability) ความสามารถในการแพรผานดวงตา (occular permeability) ความสามารถในการแพรผา นปอด (pulmonary permeability) กระบวนการกระจายยา: การไหลเวียนของเลอื ดแอลบูมินแอลฟา แอซิดไกลโคโปรตีนเม็ดเลือดแดงและตัวขนสง กระบวนการเปลี่ยนแปลงยา: การทํางานของเอนไซมตับ เลือดที่ไปเล้ยี งตบั การทํางานของเอนไซมในทางเดินอาหาร ทางไต นำ้ ดี และลาํ ไส กระบวนการขับยา: กระบวนการกรองผา นไต ปริมาณเลือดทไ่ี หลผานไต ความเปน กรดดา งของปสสาวะ ปริมาณเกลือแร กระบวนการดูดกลับโดยทอไต ตัวขนสง ที่มา Baydar T, Erkekoglu P.. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. 109

6.3 ตวั อยา งงานวิจัยท่ีกาลเภสัชจลนพลศาสตรท่ีเกย่ี วกับการขบั ยาออกจากรางกาย มีตวั อยางงานวิจยั ที่ไดทําการศึกษาเก่ียวกบั กาลเภสัชจลนพลศาสตรดงั น้ี 6.3.1 ยากลุม NSAIDs ปจจัยทางดา นสรีรวิทยาที่เปน ไปตามชว งเวลาตางๆ เชน การหลั่งกรด อัตราไหลของเลือดสูก ระเพาะ ตับ หรือ ไต ซ่งึ ปจ จยั ทก่ี ลา วขางตนจะมผี ลกระทบตอเภสชั จลนพลศาสตรของยาคือ การดดู ซึม และการขับยา โดยในชวงกลางคืนจะมีชีวประสิทธิผลนอยกวาชว งกลางวัน ยามีการขับออกในชว งกลางคืนในอัตราท่ีมากกวา ชว งกลางวัน ดังนั้นจึงมีขอแนะนําวาควรการรับประทานยาในชว งกลางวันเพราะจะมีประสิทธิภาพดีกวาในชว งกลางคืน (Ashwini Phone et.al 2012, Harika Jawaji et. al. 2011) การเปลี่ยนแปลงของการทํางานของไตระหวางวัน การจับของยากับโปรตีนในรา งกาย ปริมาณเลือดท ไหลเวียนผา นตับก็เปนปจจัยที่สามารถอธิบายการเปลี่ยนแปลงของระดับยาระหวางวันได (Ashwini Phone et.al 2012) กรณีของ Rheumatoid Arthritis, มักจะเกิดอาการตึงขอในตอนเชา และยากลุมนี้ ควรให ในตอนเชาและเที่ยง เนื่องจากอาการของโรค NSAIDs จะมีอัตราและชีวประสิทธิผลดีเมื่อรับประทาน ในตอนเชา สรุปดงั นี้ indomethacin: จะมีความเขม ขนสูงสุดในเลือดและเวลาที่ยามีความเขมขน สูงสุดจะสูงกวาและใช เวลาสนั้ กวา การใหยาตอนกลางคืน ibuprofen: ในการศึกษายาเม็ดเคลือบผลจะตรงขามกับรูปแบบแคปซูลพบวา คาความเขมขนของ ยาในเลอื ดจะสงู ในชวงในชวงรับประทานตอนทอ งวา งและมีคาชวี ประสทิ ธผิ ลมากในชว งกลางคนื 6.3.2 ยาลดความดันโลหิต 6.3.2.1 ยากลุมปดก้ันตวั รับเบตา (Beta-Blockers) กรณีของ propranolol จะมีคา Cmax สูงขึ้นและมี Tmax ลดลงในชว งเชา เมื่อเปรียบเทียบ กับตอนกลางคืน แตหากเปนรูปแบบ sustained release ไมพ บความแตกตาง กรณีที่พบความแตกตางนั้น จะพบในยา ที่มีคุณสมบัติละลายในไขมันไดดีจะมีอัตราการดูดซึมเร็ว เมื่อรับประทานในชวงเชามากกวา ชว งบา ย 6.3.2.2 ยากลุมปดกัน้ แคลเซี่ยม (Calcium chanel-Blockers) ผลทีแตกตา งกันในตอนชว งเชาและกลางคืนของยากลุมนี้เชน diltiazem จะมีประสิทธิภาพ ในการควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ซึ่งรูปแบบเปน ยาออกฤทธ์ิเนิ่นและรับประทานตอนกลางคืนกอนนอน จะลดความดันโลหิตในชวงกลางดึก ยากลุม dihydropyridine จะลดความดันโลหิตระหวางวันและกลางคืน โดยไมขน้ี กับเวลาทีใ่ หยา สําหรับยา nitrendipine ท่รี ับประทานตอนเชา (6.00) ออกฤทธ์ลิ ดความดนั โลหติ ดี กวา แตห ากใหตอนกลางคืนมักจะเกิดความดันโลหิตสูงชวงกลางดึกไดมากขึ้น สวนยา isradipine การใหต อนกลางคืนจะดี ที่สุดในการควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ซึ่งเหมาะกับผูป ว ยโรคไตเรื้อรัง ท่มี ีความดันโลหิตในชวงกลางคืนต่ำกวา ตอนกลางวนั (Dipping pattern) 110

6.3.2.3 ยากลุม ยับย้งั Angiotension Converting enzyme (Angiotensin Converting Enzyme inhibitors, ACEI) ยา trandolapril ที่มักจะใหก อ นนอนและตอนเชา พบวา การ ใหย าดงั กลา วกอนนอนจะมปี ระสิทธิ ภาพเมื่อเทียบกับตอนเชา rimipril จะลดความดันโลหิตในชว งกลางวันไดดีถา รับประทานตอนเชา และลดความดันโลหิตตอนกลางคืนไดด ี หากรับประทานตอนกลางคืน spirapril จะมีฤทธิ์ลดความดันโลหิต ตลอด24 ชั่วโมงไดดี หากรับประทานตอนเชา เมื่อเปรียบเทียบกับรับประทานกอนนอน ซึ่งรูปแบบยาสามารถ ใหไดว ันละครั้ง เนื่องจากยานี้มีคาครึ่งชีวิตการกําจัดยานานประมาณ 40 ชั่วโมง (Ashwini Phone et.al 2012, Harika Jawaji et. al. 2011) 6.3.3 ยาปด กนั้ ตัวรบั H2 (H2 receptor blockers) มีคาํ อธิบายทางสรรี ะวทิ ยาของรา งกายทีจ่ ะมีผลตอยาคอื ยานี้ควรรบั ประทานในชว งบาย ห รื อ ตอนกลางคืน ไมวา จะเปน ยาที่มีคาครึ่งชีวิตยาวหรือสั้น กรณีของยากลุมนี้เมื่อใหตอนกลางคืนจะใหผ ลดีกวา ใหต ามชว งระหวา งวัน ปกตติ ามเวลาเน่อื งจากจะมกี ารหล่ังกรด อาการปวด และมกี ารแพรผานของกรดมากกวา ในชว งกลางคืน เนื่องจากยาสามารถเพิ่ม pH ของกระเพาะอาหารไดใ นชวงดังกลาว (Harika Jawaji et. al. 2011) 6.3.4 ยาแกหอบหดื สวนใหญโ รคหอบหดื มักจะมอี าการเกิดขน้ึ ตอนกลางคืน เนื่องจาก ปอดเปอวัยวะท่ีไวตอ สารตา งๆ เชน acetylcholine, histamine, ไรฝนุ หญา ในตอนกลางคืนมากกวา กลางวัน ดังนัน้ จึงสามารถรักษาดว Antihistamine ไดในตอนกลางคนื อกี ตวั อยางหน่งึ คอื theophylline หากใหขนาดทีส่ ูงขึ้นในตอนกลางคืน อาจจะไดป ระโยชนในการคมุ อาการ เพราะมีการศึกษาพบวา theophylline จะมี ความเขม ขนสงู สุด (Cmax) สงู และเวลาท่ยี ามีความเขมขนสูงสดุ (Tmax) ส้ันกวา เมือ่ ใหตอนกลางคืน 6.3.5 ยาปฏิชวี นะ มีคําอธิบายทางสรีระวิทยาของรา งกายที่จะมีผลตอยาดังนี้ ในการศึกษาเภสัชจลนพลศาสตรของ aminoglycosides, พบวา คา การขจัดยาของ gentamicin, amikacin, isepamicin จะสูงกวาในกรณีที่มี กิจกรรมหรือการเคลื่อนไหว และมีคาครึ่งชีวิตยาวกวา รวมทั้งมีพื้นที่ใตก ราฟความเขมขน ในเลือดกับเวลา (AUC) สงู กวาในชวงกลางวนั อัตราการขบั ออกทางปสั าวะของยากลุมนี้สูง จากการศึกษาพบความผันแปรของ คาการขจัดยาระหวางวันดังนี้ gentamicin จะมี AUC มากขึ้น คาครึ่งชีวิตยาวขึ้นและ คา การขจัดยาทางไต ลดลงในชวง 20.00-24.00 (Rajesh Gollapudi et. al, 2011, Chhabra VS, et al. 2012) ในทางปฏบิ ตั ิจงึ นยิ ม บริหารยากลมุ นี้ในตอนเชา เพอื่ ลดการเกิดพิษตอ ไต อีกการศึกษาหนึ่งคือยา ciprofloxacin ซึ่งมีการศึกษา การขับยาออกจากรางกายเม่ือ ใหยากับอาสาสมัครสุขภาพดีจํานวน 12 ราย โดยทําการศึกษาแบบไขวสลับ (crossover) เปรียบเทียบเวลา ในการใหยาระหวาง 10.00 และ 22.00 เมื่อนําตัวอยา งปส สาวะมาวิเคราะหพบวา การขับออกของ 111

ciprofloxacin ลดลงในชว ง 22.00 เมื่อเทียบกับ10.00 ซึ่งผูวิจัยอภิปรายวา อาจจะเนื่องมาจากผลของ การทํางานของไตในชว งระหวางวัน หรืออาจจะเปนกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาในชวงระหวางวัน (Rajesh Gollapudi et al, 2011, Chhabra VS, et al. 2012) มกี รณีการศึกษาในยา ceftriaxone ทีม่ กี ารกําจดั ยาเปล่ียนแปลงไปในแตละชว งวัน โดยจะมีคาสูงตอน กลางคืนและลดลงในชวงกลางวันผลการศกึ ษาของชว งเวลากับผลทมี่ ตี อยาปฏชิ ีวนะ สรปุ ดงั ตารางที่ 6-2 ตารางที่ 6-2 ผลของเวลาระหวางวันตอเภสัชลนพลศาสตรข องยาปฏิชีวนะ ผลกระทบ ยาปฏิชวี นะ คาเฉลี่ยของระดบั ยาในเลือดจะสงู ขนึ้ ตอน05.00 netilmycin คา ระดบั ยาตําสุด (Trough) จะสูงขึน้ ตอน9.00 น amikacin และระดบั ยาในเลอื ดจะสูงขน้ึ ตอน21.00 น gentamicn และ isepicin ระหวางชว ง20.00 - 24.00 น คาครึ่งชวี ดิ ของยาในเลือกจะยาวขน้ึ gentamicn และ isepicin คา การกาํ จดั ยาทางไตจะลดลง คาปริมาณยาในรา งกาย (วดั จากพื้นท่ีใตก ราฟความเขม ขน amikacin ของยาในเลือดกบั เวลา, AUC) จะสูงขน้ึ cefodizime ระหวางชวง20.00 - 24.00 น sulfamethoxazole คาคร่ึงชีวิตดของยาในเลือกจะยาวขึ่น ciprofloxacin คาการกาํ จัดยาทางไตจะลดลง netilmycin คา ปรมิ าณยาในรางกาย (วดั จากพื้นที่ใตกราฟความเขมขน vancomycin ของยาในเลอื ดกบั เวลา, AUC) จะสงู ขน้ึ คาการกําจัดยาทางไตลดลงตอน20.00 น และ ตอน 01.30 น ปริมาณยาสะสมท่ีไตเพิม่ ขน้ึ คาการกําจัดยาทางไตลดลง คาปริมาณยาในรางกาย (วัดจากพืน้ ที่ใตกราฟความเขม ขน ของยาในเลือดกบั เวลา, AUC) จะสงู ข้ึน ตอนเทีย่ งคนื คา ครึ่งชีวดิ ของยาในเลือดจะยาวข้นึ ตอนเทย่ี งคนื การกําจดั ยาทางไตจะลดลงตอน22.00 น ชว งเวลาของวนั ไมส งผลกระทบตอ คา คร่ึงชีวิตของยาใน เลือดและคา การกําจัดยาทางไต ชว งเวลาของวันไมสง ผลกระทบตอคาการกาํ จัดยาทางไต ทมี่ า Baydar T, Erkekoglu P.. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. 112

6.3.6 ยาตานการชกั หลักฐานเกี่ยวกับผลของชวงเวลาระหวางวันกับยากันชัก พบในยา valproic acid โดยพบวา จะลดความไวในการหลั่งสาร melatonin โดยแสง เมื่อไดร ับยาครั้งเดียวเพื่อรักษาอาการ bipolar แตไมมี ผลตอปริมาณโดยรวม หรือการออกฤทธิ์ของ melatonin โดยการศึกษาเพื่อดูผลชวงเวลาระหวา งวันของ valproate กับ แมลงหวี่ พบวา ยาจะยืดชวงเวลาที่ตอบสนองตอแสงได จากการทํา real time PCR fibroblast ของหนูและ มนุษย พบว◌่า valproate จะยืดเวลาการตอบสนองตามชวงเวลาของยีน ซ่งึ ขนึ้ อยกู ับเวลาทใ่ี หยา สําหรับยาอื่นก็มี diazepam ที่จะชะลอการหลั่ง melatonin และมีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการ transcription ของยีนที่ควบคุมเวลาของรางกายดังที่กลา วมาแลว ในการศึกษาของ valproate การรบกวน รูปแบบการนอนหลับยังพบในยา carbamazepine, levetiracepam, lamotrigine, vigabarin, และ gabapentin แตย ังไมช ัดเจนวา องคป ระกอบใดของยาท่ีสามารถเปลี่ยนแปลงวงจรการนอนหรือนาิกาชีวิต (Rampopal et. al, 2013) 6.3.7 ยากดภมู ิคมกัน มีการเพม่ิ ขน้ึ เล็กนอยของพ้นื ที่ใตกราฟระหวางความเขมขนของยาและเวลา (AUC, AUMC) ซึง่ แสดง ถึงปริมาณยาในรางกาย เนื่องจากมีการลดลงของคาการกําจัดยา cyclosporine ในระหวางพัก (ชวงบา ย ถึงกลางคืน) เมื่อเปรียบเทียบกับชวงเชา และระยะเวลาเฉลียท่ียาอยูใ นรางกาย (mean residence time) เพิ่มขึ้นในชว งบา ยและคา พื้นที่ใตก ราฟระหวางความเขมขนและเวลา (AUC, AUMC) จะมากขึ้นกวาชวงเชา จากผลการศึกษาถึงแนวโนมดังกลาวทําให คําแนะนําในเรื่องวิธีการใหยา cyclosporine เพื่อใหร ะดับยา สมดลุ ในชวงเชาและบายเพือ่ ผลในการกดภูมิคุ (Chhabra VS, et al. 2012) 6.3.8 ยาตานมะเร็ง ในรางกายมนุษย ไขกระดกู หนังผิวเย่ือบผุ วิ ท่ีปากหรือทวารหนัก การสังเคราะหส ารพันธุกรรมในชวง ของการแบงเซลล จะไดผ ลดีกับยาที่ออกฤทธิ์ตรง Sphase และ ผลจะลดลงประมาณรอ ยละ50 หรือนอ ยกวา ในชว ง 00.00-04.00 เมื่อเปรียบเทียบกับชวงกลางวัน การทํางานของเอนไซม dyhydropyrimidine dehydrogenase ใน mononuclear cell ของมนษุ ยจะเพิ่มขนึ้ ประมาณรอยละ 40 เมื่อเวลาประมาณเทีย่ งคืน ซึ่งเอนไซมดังกลาวมีสวนสําคัญในการเปลี่ยนแปลง 5-FU ปรากฏการณน ี้ จึงชว ยใหผ ูปวยทนตอยาไดมากข้ึน ระหวา งเวลาดังกลาว (00.00-04.00) ในทางตรงกันขาม ในยา cisplatin ผูป วยจะทนตอยาดีขึ้นในชว งเวลา 16.00-20.00 กาลจลนศาสตรของยา cisplatinจึ งนํามาสูก ารใหยาในตอนกลางคืนเพื่อลดการเกิดพิษตอไต การพบปรากฎการณดังกลา วแสดงใหเห็นวาควรคํานึงระยะเวลาตางๆที่ใหย าตา นมะเร็งแกผูปว ย มีคําแนะนําในก มะเร็งตามตารางที่ 6-3 เพื่อใหไดป ระสิทธิภาพและผูป วยทนตอยาไดม ากที่สุด (Chhabra VS et al., 2012) 113

ตารางที่ 6-3 คําแนะนาํ ในการใหยาตา นมะเร็ง ยา ชนดิ ของมะเร็ง เวลาทจี่ ะทําใหผูป วยทนตอยา 06.00 (>18.00) doxorubicin ovarian bladder 06.00 (>18.00) 4-Tetrahydropyranyl 16.00-20.00 (> 04.00-08.00) adriamycin ovarian 18.00 (> 06.00) 07.00 (>19.00) cisplacin ovarian bladder 02.00-10.00 etoposide solid tumors 08.00 5-FU early morning methotrexate anthracyclins ท่ีมา Chhabra VS, Tilloo SK, Walde SR., Ittadwar AM. The essentials of chronopharmacotherapies. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012;4(3), 1-8. ตวั อยา งของความรูน ้ีแสดงในตารางท่ี 6-4 และ ขอ เสนอของขนาดยาท่เี หมาะสมของการบรหิ ารยา แสดงดงั ตารางท่ี 6-5 114

ตารางท่ี 6-4 การบรหิ ารยาระหวางวันซึง่ มผี ลกระทบตอเภสชั จนพลศาสตร Drug Effect Antibiotics Peak renal toxicity was noted when aminoglycoside was injected aminoglycosides in the middle of the rest peroids of the experiental animals. gentamicin The administration of gentamicin in the beginning at the middle of the day in humans may reduce renal toxicity and increase the efficacy of this antibiotics tobramycin When tobramycin was administered at 02.00 h (dark period) the total clearance was significantly higher, and AUC was lower than the values when tobramycin was given at 14.00 h (high period). amikacin Amikacin in humans showed higher values for kel in the morning than in the evening ceftriaxone Total clearance of ceftriaxone varies rhythmically during the day, with its maximum during the dark (activity) period and its minimum during the light (rest) period in rats ciprofloxacin In humans, the amount of ciprofloxacin eliminated in urine was greater when the drug was admistered at 10.00 h than when it was given at 22.00 h 4-ampicilin Ampillin biliary and renal clearance were significantly higher during the active cycle of rat than during sleep cycle. Antihypertensives Chronocpharmacokinetics of propranolol, nifedipine respond revealed that Cmax was higher and tmax shorter after morning than evening dosing valproic acid (VPA) Cmax tend to be higher, tmax was shorter and absorption rate sumatriptan constant (ka) tend to be larger for VPA in the morning than iin the evening. Oral clearance and the apparent volume distribution were significantly lower than after 19.00 administration. The variations may be due to the time dependent changes in the extent of absorption and/or circardian variation in hepatic blood flow. ทมี่ า สรุปจาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 115

ตารางท่ี 6-4 การบรหิ ารยาระหวา งวนั ซึง่ มีผลกระทบตอเภสัชจนพลศาสตร (ตอ) Drug Effect cyclosporin Decrease apparent clearance during the resting (PM). methotrexate Significant decrease in plasma clearance at night NSAIDS ketoprofen The role of absprtion of ketoprofen was also found to be higher when it was administered in the morning indomethacin Merely higher and earlier peak concentrations were obtaind when the drug was given at 07.00 or 11.00 than 15.00, 19.00 or 23.00 h ท่ีมา สรุปจาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 116

ตารางท่ี 6-5 เวลาที่เหมาะสมในการบรหิ ารยาทอี่ อกฤทธิ์ตอหวั ใจและหลอดเลอื ด Drugs Optimal dosing time Patients Calcium Channel Blockers evening hypertensive patients with chronic renal isradipine sustained release formulation isradipne sustained release formulation regardless of time failure patients with uncomplicated essential nifedipine GITS bedtime hypertension patients who are non responders to the initial 30 mg/day dose and in turn to receive 60 mg/day dose or patients who nifedipine GITS regardless of time want to avoid ADH (eg. Adrenal) hypertensive patients receiving 30 mg/day amlodipine morning nifedipine GIT patients with mild to moderate essential nisoldipine extended release morning hypertension patients with mild to moderate essential verapamil extended release bedtime hypertension (Isoptin SR®) angina or hypertensive patients diltiazem extended release bedtime angina or hypertensivr patients (Ditem SR®) Angiotensin II receptor blockers regardless of time patients with uncomplicated mild to moderate essential hypertension ibesartan regardless of time patients with uncomplicated mild to moderate essential hypertension omesartan medoxomil bedtime non-dipper hypertensive patients bedtime non-dipper hypertensive patients valsartan morning yong men with mild to moderate telmisartan hypertension ที่มา สรปุ จาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 117

ตารางที่ 6-5 เวลาที่เหมาะสมในการบรหิ ารยาท่ีออกฤทธ์ิตอ หัวใจและหลอดเลอื ด (ตอ) Drugs Optimal dosing time Patients Angiotensin II receptor blockers Candesartan awaekening patients with mild to moderate essential hypertension Angiotensin converting enzyme inhibitors morning patient with primary mild to moderate essential hypertension benazepril perindopril morning patient with primary mild to moderate essential hypertension quirapril evening patient with primary mild to moderate essential hypertension rimipril bedtime patient with primary mild to moderate essential hypertension lisinopril bedtime patient with primary mild to moderate essential hypertension enalapril bedtime patient with primary mild to moderate essential hypertension Beta blockers morning patients with hypertension, angina pectoris evening and heart failure metoprolol succinates sustain release morning patients who have been treated with cavedilol bedtime firstline antihypertensive drug but still had high BP in the morning cavedilol phosphate extended release patients with herat failure left ventricular dysfunction following myocardial infarction propranolol extended release or hypertension patients with hypertension ท่มี า สรปุ จาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. ChronoPharmaco- kinetics administration time dependent effects of drugs with differen diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 118

6.4 การประยุกตใ ชความรูท างกาลเภสัชจลนพลศาสตรทเ่ี ก่ียวกบั การขับยาออกจากรา งกาย 6.4.1 การรบั ประทานยาแกอักเสบ จากการศึกษาเรื่องกาลเภสัชจลนศาสตรของยาแกอักเสบกลุมที่ไมใชเสตียรอยด (Non-steroidal Anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ทีพ่ บวา การใหยาตอนเชา จะสามารถมฤี ทธ์แิ กอ ักเสบไดผลดกี วา ดังนน้ั ก็จะแนะนําใหผูปว ยรับประทานยาตอนเชา และเที่ยง เว นแตมีอาการในชว งอื่นดวย พยาธิสภาพ ของโรคมัก จะมีอาการเกิดขึ้นในตอนเชา เชนในโรครูมาตอยดที่มีอาการปวด หรือขอติดตอนตื่นนอน ดังนั้น การแนะนําใหร ับประทานยากลุม NSAIDs ในชว งเชา และเที่ยง ตอนเกิดอาการ จะทําใหย าไดผ ลมากขึ้น นอกจากนี้ยังรวมไปถึงยาลดการอักเสบในกลุม DMARDs ที่ใชรักษาโรครูมาตอยด เชน methotrexate ทีจ่ ะเสีย่ งตอการเกดิ พิษ หากรับประทานชวงกลางคืน เพราะจะมีคาการขจดั ยาท่ลี ดลงตามกลไกของรา งกายใน ระหวางวัน ซ่งึ จะมีการทํางานของอวัยวะท่ที ําการกัดสารพิษลดลงในตอนกลางคืน ตามที่กลาวมาแลวขางตน การรับประทานยาตอนเชาก็จะชวยลดการเกิดพษิ จากยาได 6.4.2 การรับประทานยาลดความดนั โลหติ ขอมูลของการศึกษาของยานกลุม นี้คอ นขางหลากหลาย ดังนั้นอาจจะตองพิจารณายาแตละตัว เชน กรณีของยาที่มีความชอบตอไขมัน หรือละลายในไขมันไดสูง มักจะลดความดันโลหิตไดดีเมื่อรับประทาน ตอนเชา สว นรูปแบบ extended release บางครั้งก็ไมมีผลกระทบ ปจจัยอีกประการหนึ่งคือ รูปแบบของ ความดันโลหิตตลอด 24 ชั่วโมง ซึ่งจะมี 2 รูปแบบคือ ความดันโลหิตลดต่ำลงในชวงเวลากลางคืน (dipping pattern) กับ ความดันโลหิตไมลดในชวงเวลากลางคืน (Non-dipping pattern) ดังนน้ั จึงตอ งพิจารณาเลือก เวลาการรับประทานยาใหเ หมาะกับรูปแบบของความดันโลหิตดว ย เชนในผูปวยที่เป็น dipping pattern ก็ควรระวังยาลดความดันโลหิตที่ใหผลลดความดันโลหิตดีในตอนกลางคืน ควรเปลี่ยนมาเปนรับประทาน ตอนเชา เปนตน เพ่อื ปองกันภาวะความดันโลหิตตำ่ หรอื ในผปู วย Non-dipping pattern ก็ควรเลือกยาทใ่ี หค า การควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมงไดดีท่ีสุด โดยดูจาก อัตราสว นของความดันโลหติ สูงสุด และต่ำสุดใน1วัน (trough to peak ratio) ถา ใกลเ คียง 1 แสดงวา สามารถควบคมุ ความดนั โลหิตไดดีตลอด 24 ชวั่ โมง 6.4.3 การรับประทานยาปฏชิ วี นะ ผลลัพธการรักษาดว ยยาปฏิชีวนะมีสวนสัมพันธก ับเวลาระหวางวัน ดังนั้นในการยาปฏิชีวนะตอง คาํ นงึ ถงึ ปจจัยดานเวลาระหวา งวนั ดวย ตัวอยางท่เี ห็นไดช ดั คอื ยากลุม aminoglycosides ทมี่ กี ารศกึ ษาหลาย ชิ้นบงบอกวา การใหใ นชวงเชา จะลดการเกิดพิษตอไต เนื่องจากอัตราการกําจัดยาจะสูง ในตอนเชา ดังนั้นจึง เปน ขอ แนะนาํ วา ควรใหย ากลุม นใี้ นตอนเชา หรือกรณีของยา ciprofloxacin ถาใหเพอ่ื รกั ษาโรคตดิ เช้ือทางเดิน ปสสาวะ ควรใหช ว งกลางวนั เพราะจะกําจัดทางไตมากเมื่อเทียบกับชวงกลางคืน ซึ่งควรรับประทานในชวงเชา จะกําจดั เชือ้ ไดด ีเพราะปริมาณยาในปส สาวะสูงกวาชวงกลางคืน (Pinar Erkekoglu et. al, 2012) 119

6.4.4 การรบั ประทานยาตานการชัก ในการใหยาตานการชกั ตองคาํ นงึ ถงึ รูปแบบการนอนของผปู วยดวย เพราะยากันชกั ออกฤทธิ์คุมชัก ไดดีเมอื่ ใหต อนเชา และจะรบกวนการนอนเม่ือใหตอนกลางคนื อาจจะทําใหผปู ว ยนอนไมหลับ ผปู ว ยท่ีเปน โรค ลมชักก็จะมีรูปแบบการนอนที่ตางไปจากปกติ ขึ้นกับความผิดปกติของการชัก รวมทั้งอายุของผูปว ย อาการทพ่ี บ เชน ตน่ื บอย นอนไมค อยหลบั เปนตน ดงั นน้ั จึงตองถามเรื่องการนอนของผูปวยระหวางท่ีไดรับยา และวิธีรับประทานยาดวย ผลจากการศึกษากาลเภสัชจลนศาสตร ของยา valproic acid พบวายาจะมี การขบั ออกทางไตดีในชว ง 02.00 -08.00 (Rampopal et. al, 2013) ดงั นน้ั หลังจากชวงนี้ ระดบั ยาก็จะลดลง จงึ เปน เหตุผลวา ควรใหยาในชว งเชา เพราะยาจะไดเริม่ ออกฤทธ์ิควบคมุ อาการชัก เปน ตน อยา งไรก็ตามตองคํานึงถึงปจ จัยอื่นที่อาจจะมีผลนอกเหนือจากเรื่องของชว งเวลาระหวางวันควบคู กนั ไปดวย เชนในเร่อื งโรครวมและยาท่ไี ดรบั รวมดว ย 6.4.5 การใหย าตา นมะเร็ง ประเด็นสําคัญในการใหยาตานมะเร็งคือการทราบกลไกการออกฤทธิ์ของยาและความแปร ผันของการเจรญิ เติบโตของเซล ลมะเร็งในระยะตา งๆตามชวงเวลา รวมทั้งความแปรผันของระดับยาตาน มะเร็งในชว งเวลาตา งๆ ดว ย เพื่อจะไดใหย าออกฤทธ์ิอยางมีประสิทธิภาพมากที่สุดและกอ ใหเ กิดผลไม พงึ ประสงคนอ ยทีส่ ดุ เชน ยา doxorubicin ควรใหตอน 6.00 และ 18.00 ทําใหผปู ว ยทนตอ ยาไดม ากทสี่ ดุ สรุปกลไกการออกฤทธ์ิของยาตานมะเรง็ แสดงดังรปู ที่ 6-2 และ 6-3 รูปท่ี 6-2 สรปุ กลไกการออกฤทธิ์ของยาตานมะเร็ง ท่มี า https://www.slideshare.net/sushrutsatpathy/anti-cancer-drugs-37593319) 120

รูปที่ 6-3 สรปุ กลไกการออกฤทธ์ิของยาตานมะเร็งตามระยะการแบงเซลล ที่มา Mycancergenome.org. 6.5 แนวโนมในอนาคต 6.5.1 กาลบําบดั (Chronotherapy): เปน หลกั การรักษาโรคโดยหลักการทาํ งานของอวัยะในรา งกายท่ี ตา งกันในแตละชวงเวลาซึ่งการใหยาตองอาศัยหลักของ กาลเภสัชบําบัด (Chronopharmacotherapy) คือ การใชห ลักการท่ียาจะมกี ารออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตางกนั ทเ่ี วลาตา งกนั ซงึ่ ประโยชนของกาลเภสัชบําบัดคอื 6.5.1.1 ปองกนั การใชย าเกนิ ขนาด 6.5.1.2 ทาํ ใหไ ดป ระโยชนจ ากยาอยา งเหมาะสมและทําใหการรักษาของยาดขี ึ้น 6.5.1.3 ลดผลไมพงึ ประสงคจากยาและชว ยใหสามารถทําการรักษาในชวงเวลาท่จี ํากัด 6.5.2 กาลเภสชั บําบัดตอ งใชหลักการทางกาลเภสชั วิทยา (Chronopharmacology) เหตผุ ลคือ 6.5.2.1 มีการเกดิ auto-induction: การใหยาหลายๆครง้ั ตอ เน่อื ง ในยาบางตวั จะเกดิ การเหนย่ี วนํา การทาํ งานของเอนไซมทท่ี ําหนากําจัดยาทํางานเพิ่มขนึ้ และเพิ่มคาการกําจดั ยา ปรากฏการณนเี้ รียกวา“Auto- induction” ขึ้นกับขนาดและความเขมขน ของยา ซึ่งมีผลตอ การรักษา และมีผล ตอเวลาที่ระดับยาจะ ถึงสภาวะคงที่ และทําใหเปน ขอจํากัดการใชขอมูลจากการศึกษาการใหย าครั้งเดียวเพื่อทํานายคาเภสัช จลนพลศาสตร ในการใหยาอยางตอเนื่อง ตวั อยางเชน carbamazepine จะมกี ารกระจายยาที่ข้ึนกับชว งเวลา 121

การที่ความเขม ขนของยาสูงสุดลดลงเมื่อใหยาหลายครั้ง ผลมาจากคา ชีวประสิทธิผลลดลงหรือคาการขจดั ยา สูงขึน้ กไ็ ดเ มอ่ื เวลาผา นไป จึงตอ งใชหลักการทางกาลเภสชั วิทยามาอธิบาย 6.5.2.2 มีการเกิด Auto-inhibition: อาจจะเกิดขึ้นระหวา งกระบวนการเปลี่ยนแปลงยา metabolite ชวงแรกอาจจะมีความเขม ขน เพิ่มขึ้นและตอ มาจะมีการยับยั้งการเปลี่ยนแปลงนั้น เหตุการณ ดังกลาวเรียกวา “Auto-inhibition” หรอื “Allosteric inhibition” หรือ “Feed back inhibition” 6.5.3 ความจาํ เปนในการศกึ ษา กาลเภสัชบาํ บดั ความจำเปน 2 ประเด็นที่ตองมกี ารศึกษากาลเภสัชบำบดั 6.5.3.1 ประเด็นแรก เนื่องากมีขอ จํากัดในเรื่องระยะเวลาการรักษา โดยเฉพาะอยา งยิ่ง ในผูป วย ที่มีการทํางานของตับ ไต หัวใจ หรือมีการทํางานของอวัยวะอื่นบกพรอง การสะสมของยาในอวัยวะจะทํา ใหเ กิดความเปน พิษมากขึ้น ทําใหการทํางานของอวัยวะตา งๆ เสียไป ดังนั้นความรูใ นเรื่องกาลเภสัชบําบัดจึง สําคัญในการรักษาโดยจะมผี ลตอ รางกาย 6.5.3.2 ประเด็นที่สอง เนื่องจากในการประชุมของสมาคมแพทยศาสตรข องอเมริกาในปี คศ 1996 (Tianxing Zhang et al, 2016) ไดใหค วามสนใจในประเด็นการศึกษาทางกาลเภสัชบําบัด ซึ่งไดร ับความรว มมือ จากกลุมแพทยผลจากการ พบวา 75% ของแพทยจะพอใจ ในการใหการรักษาผูปว ย ตามหลักนาิกาชีวิตในแตล ะชวงวัน และจากที่อธิบายไปแลววาสมมติฐานความผิดปกติของโรคมา จากการทํางานของอวัยวะทผ่ี ิดปกติในชวงเวลาตา งๆ ทําใหกาลเภสชั บําบัดมคี วามสําคญั มากข้นึ 6.6 Chronological Drug delivery systems เนื่องจากมีประเด็นสาํ คญั ทีต่ องอาศัยการศกึ ษาทางกาลเภสัชจลนศาสตรในยาท่ีมีคุณสมบตั ิ ดังนี้ ((Maurya KK. et. al, 2012) 6.6.1 เมื่อเกิดความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร การแปรผันนั้นอาจจะเกี่ยวขอ งกับชวงเวลาระหวางวัน สง ผลตอ การออกฤทธขิ์ องยา 6.6.2 ยานัน้ มีชวงการรักษาแคบ (Narrow therapeutic range) 6.6.3 เมื่ออาการของโรคมีการเปลีย่ นแปลงตามชว งเวลาระหวา งวนั เชนการเกิดการจับหืดตอนกลางคืน การเกดิ การเจ็บหนา อก หรือ โรคแผลในกระเพาะอาหาร) 6.6.4 เมื่อยานั้นมีความเขม ขน ของยาในพลาสมาสัมพันธก ับผลการรักษาโรค และสัมพันธก ับชวงเวลา ระหวา งวัน จากเหตุผลดงั กลาวจงึ มีความพยายามการคดิ คนระบบนําสง ยาท่ีแปรผนั ตามชวงเวลาหรอื เรียก “Chronological Drug delivery system” (Shidhage S. et al, 2012) 122

6.7 เทคนิคใหมในการควบคุมใหม ีการปลดปลอยยาเปนชวงๆ (Time controlled pulsatile technology) เทคนิคดังกลาวจะทําใหย าถูกปลดปลอยตามเวลาที่ตองการและสดคลองหลักนาิกาชีวิตในการ ทํางานของอวัยวะตา งๆ ในรางกาย (สรุปตามรปู ที่ 6-4) กลา วโดยสังเขปดงั นี้ 6.7.1 การสงผานทางผิวหนัง Crystal reservoir: เปนการใชตัวเก็บยาในรุปแบบ matrix เชน gel โดยมักจะใชกับยาที่สงผานทาง ผวิ หนงั ยาจะคอยถกู ปลดปลอยจาก matrix และทำใหออกฤทธนิ์ าน 6.7.2 การรับประทาน 6.7.2.1 Pulsincap เปนรูปแบบยาที่เปนแคปซูลที่ครึ่งหนึ่งจะเปน Hydrogel และทั้งหมดจะเคลือบดวย Polymer เพื่อปองกันยาถูกทำลายโดยกรด เมื่อ Polymer ดานนอกสัมผัสกับสารที่สามารถละลายไดใน รางกายจะทำให hydrogel พองตัวและดันใหมีการปลดปลอยมาจากยา การปรับองคประกอบของ hydrogel จะเปนการควบคุมการปลดปลอยยาได 6.7.2.2 Diffucaps® Technology Diffucaps จะเปนระบบที่ประกอบดวยหลายอนุภาคของสารเพิ่มปริมาณเปนชั้น ๆ รปู ทรงกลมคลา ยลกู ปด (bead) ซงึ่ จะมี polymer ทผี่ นังดา นนอกเปน ตวั ควบคมุ อัตราการปลดปลอ ยยา 6.7.2.3 CONTIN ® Technology เทคนิคดังกลาวจะชวยใหควบคุมการปลดปลอยยาในปริมาณที่ตองการสูกระแสเลือด มี ประโยชนต อ ผใู ชคอื ลดจำนวนคร้ังของการใชยาในแตล ะวนั สามารถควบคุมอาการของโรคได โดยเฉพาะในชวง กลางคืน และลดผลอันไมพึงประสงคจากยา รูปแบบนี้จะประกอบดวยโมเลกุลของ cellulose และ โมเลกุล ของ alcohol ชนิดที่ไมมีขั้ว องคประกอบเหลานี้จะทำหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา ตัวอยางยาที่ใช เทคโนโลยีนเ้ี ชน aminophylline, theophylline, morphine 6.7.2.4 CODAS® (Chronotherapeutic oral drug absorption system) กลไกการชะลอการปลดปลอยยาคือระดับของ polymer ทีเ่ คลือบไว ในแกนที่มยี า (drug loaded bead) โดย matrix จะเปนสวนประกอบของ polymer ทล่ี ะลายนำ้ และไมละลายนำ้ 6.7.2.5 Egalet® Technology พฒั นาโดย บรษิ ทั Egalet เดนมารค ระบบประกอบดว ยแกนนอก 2 แกน ตรงกลางคือยาโดยมีสลักปด 2 ดาน เมื่อสลักโดนของเหลวในรางกายและแตกออก ยาจะถูกปลดปลอย ออกมา 6.7.2.6 IPDAS® (Intestinal protective drug absorption system) เปนรูปแบบการนำสงยาแบบใหม ที่นำมาใชกับยาที่ระคายเคือง กระเพาะอาหาร รวมถึง กลุม non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) ระบบนี้ประกอบดวยเม็ด ที่มีความหนาแนนมากที่ทำหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยาซึ่งจะนำไปตอกเปนเม็ด และเมื่อรับประทานยาไป ยาจะแตกตวั ปลอยเม็ดเล็ก ๆ ที่บรรจุยาผานจากระเพาะไปสลู ำไสเล็ก 123

6.7.2.7 Geoclock® พัฒนาโดยบริษัท Skye-Pharma. รูปแบบยาจะเปนเม็ดตอกเคลือบโดยจะมีแกนกลาง บรรจุยาขางในและชั้นนอกจะประกอบดวยสวนผสม ระหวางไขที่ไมละลายน้ำกับวัสดุที่แตกตัวไดตาม pH ซ่ึง จะเปนตวั ควบคุมอตั ราการปลดปลอ ยยา 6.7.2.8 Geomatrix® พัฒนาโดยบริษทั Skye-Pharma จะมหี ลายชัน้ ซ่งึ ประกอบดว ย แกนทีล่ ะลายน้ำที่มียา และจะมกี ารเคลอื บดว ย polymer ทไ่ี มใหน้ำซมึ ผาน 2-3 ช้นั ซ่งึ เปน ตวั ควบคมุ การปลดปลอ ยยา 6.7.2.9 Diffutab® เทคโนโลยนี ี้ มปี ระโยชนเพือ่ ใหออกฤทธ์เิ นน่ิ และใหออกฤทธ์ติ รงบริเวณเปาหมายเปน ชว ง ๆ โดยจะมกี ารผสมระหวางไขและ polymer ท่ีละลายนำ้ เพือ่ ควบคมุ การปลดปลอยยา ผานการแพรและ การระเบิดของ matrix 6.7.2.10 PulsysTM พัฒนาโดยบริษัท Middle-Brook Pharmaceuticals, ซึ่งสามารถปลดปลอย ยาไดเปน ชว ง ๆ หรอื ปลดปลอยอยางรวดเร็ว จากนัน้ กค็ อยๆ ปลอยยาเพื่อใหคอยๆดูดซึม 6.7.2.11 SODAS® (spheroidal oral drug absorption system พัฒนาโดยบริษัท Elan Corporation. เปนระบบหลายอนุภาค ประกอลบดวย อนุภาครูปทรงกลมขนาดเสนผาศูนยกลาง 1-2mm iแตละอนุภาคจะบรรจุยาในแกนกลาง และเคลือบดวย polymer ทไ่ี มล ะลายน้ำผสมกับท่ีละลายนำ้ เพ่ือเปนช้ันควบคมุ การปลดปลอ ยยา 6.7.2.12 Orbexa® พัฒนาโดยบริษัท Aptalis Pharmaceutical Technologies. เปนระบบหลาย อนภุ าคท่สี ามารถบรรจยุ าปรมิ าณมากได และเหมาะสำหรับยาที่จะตองไปทำเปนเม็ดแกรนูล 6.7.2.13 Minitabs® พัฒนาโดยบริษัท Aptalis Pharmaceutical Technologies รูปแบบประกอบดวย เมด็ ทรงกระบอกขนาดเลก็ (2 mm x 2 mm) เคลอื บดว ย แผนท่เี ปน gel เพอ่ื ควบคมุ อตั ราการปลดปลอ ยยา 6.7.3 การฝง (Implant) 6.7.3.1 Chronomodulated infusion pumps ระบบดังกลาวจะมีน้ำหนักเบา (300–500 g) พกติดตัวไดงายและปริมาณ ปลดปลอยคอนขา งแมน ยำ 6.7.3.2 Microfabrication 124

อุปกรณดังกลาวจะประกอบดวยที่บรรจุยาขนาดเล็กและแยกออกจากภายนอก โดยเยือ่ กนั้ ท่ีทำดว ยซิลิโคนที่ติด microchip เม่อื จะปลดปลอยยาจะมกี ระแสไฟฟา กลไกการปลดปลอยยาจะ เกิดจากการทกี่ ระแสไฟฟาทำใหเกิดการละลายผา นเย่ือก้นั 6.7.3.3 Magnetic nanocomposite hydrogel อุปกรณแมเหล็กเล็ก ๆ ที่ไวตอการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิในรูปแบบ hydrogel จะใชใน การควบคมุ การปลดปลอยยาเปน ชวง ๆ การสงั เคราะหแมเหล็กเล็กนี้ทำโดยใส superparamagnetic Fe3O4 ใน polymer ท่ีไวตอการเปล่ยี นแปลงอุณหภมู ิ (Nisopropyl acrylamide) รูปแบบ hydrogels เทคนิคการปลดปลอยยาเปนชวงแบง ออกตามวิธกี ารบรหิ ารยา สงผานทางผวิ หนัง การรบั ประทาน การฝง  Crystal reservoir  Pulsincap  Microfrication  Diffuscaps  Infusion Pump  Egalet  Nanocomposite hydrogel  Orbexa  Minitabs  Contin  SODAS  CODAS  IPDAS  Geometrix  Pulsvs SODAS= Spheroidal Oral Drug Absorption System CODAS= Chronotherapeutic Oral Drug Absorption System IPDAS= Intestinal Protective Drug Absorption System รปู ท่ี 6-4 สรปุ เทคนิคการนําสง่ ยาโดยปลดปลอยยาออกเปนชว งๆ ทม่ี า Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445 125

สรปุ 1. ความรูดานกาลเภสชั จลนศาสตรเ ปนศาสตรทีเ่ กีย่ วกับความสมั พนั ธของชวงเวลาระหวางวนั กับเรือ่ ง เภสชั จลนพลศาสตรข องยา 2. มีการศึกษาหลายการศึกษาถงึ การทาํ ของรานางกายทต่ี างกนั ในชวงเวลาตางๆ เปนทฤษฏีเกี่ยวกับ นากิ าชวี ิต 3. จากการศึกษาในยาหลายกลุม เชน ยาแกอ ักเสบกลุมท่ีไมใ ชเ สตียรอยด (NSIADs) ยาลดความดัน โลหิต ยาปฏิชีวนะ ยาโรคกระเพาะอาหาร ยาแกหอบหืด ยาตานการชัก ยากดภูมิคุมกัน ยาตาน มะเร็ง คาทางเภสัชจลนพลศาสตรมีการผันแปรระหวางวันซึ่งจะมีผลตอ การรักษาหรือ การเกิด พิษของยา 4. การประยุกตใชกาลเภสัชจลนศาสตรจะนาํ มาใชในการบริหารยาใหไดผ ลลัพธส ูงสุดและเกดิ ผล ไมพึง ประสงคนอยทีส่ ดุ เชน การใหย าแกอ กั เสบกลุม NSAIDs ตอนกลางวัน การใหยาลดความดันโลหติ ควร ใหต อนเชา ยาตา นมะเร็งควรพิจารณากลไลการออกฤทธ์ิ ซึ่งจะขี้นกับกระบวนการแบง เซลล ท่แี ปรผนั ไปตามชว งระหวา งวัน 5. แนวโนมในอนาคต จากความรูพื้นฐานนี้จะนําไปสูศาสตรท ี่เรียกวากาลบําบัด (Chronotherapy) และศาสตรทางกาลเภสัชวิทยา (Chrono Pharmacology) ความจําเปนตอ งใชศ าสตรน ้ี เนื่องจากเกดิ ปรากฏการณข อง Autoinduction และ Autoinhibition จากการใชยาตอเนอื่ งนานๆ และมขี อ จํากดั ดา น ระยะเวลาของการรกั ษา ในกลมุ ประชากรที่มีการทํางานของอวัยวะที่ทําการ ก ํ า จ ั ด ย า บ ก พ ร อ ง เ ช่ น โ ร ค ตั บ ห รื อ โ ร ค ไ ต ซ ่ึ ง จ า ก ความจําเปน ดังกลาวจึงทําใหตอ งมีการเรียนรู นํามาสูการพัฒนาเทคนิคใหมๆ ในการนําสงใหสอดคล องกับเวลาการใหยา เชน ระบบ Spheroidal Oral Drug Absorption System ( S O D A S ) , Chronotherapeutic Oral Drug Absorption System (CODAS), Intestinal Protective Drug Absorption System (IPDAS) 126

127

เอกสารอา งองิ Ballesta A, Innominato P, Dallmann R, Rand D, Lévi F. Systems Chronotherapeutics. Pharmacological Reviews. 2017;69(2):161-199. Baydar T, Erkekoglu P. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. Chhabra VS, Tilloo SK, Walde SR., Ittadwar AM. The essentials of chronopharmacotherapies. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012;4(3), 1-8. Collage, A. (2017, sep 19). What are Meridains in Traditional Chinese Medicine (TCM)? [cited 22 November 2017], available from http://www.amcollege.edu/blog/what-are-meridians-in- traditional-chinese-medicine-tcm Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. Honorio-Fr A, Lanes P, Ribeiro E, Franca E. Chronopharmacology for Anthelmintic: Immune and Modified Release of Drugs Prospectus. Science International. 2013;1(2):22-28. Maurya KK., Semwal BC., Singh Neelam, Srivastava V, Ruqsana K. Chronopharmacology: A tool for therapy of diseases. IRJP, 2012;3(5), 128-132. Pachkov, J. (2017, Aug 30). Check your organ function according chinese biological clock. [cited 22 November 2017], available from http://medcounsellor.com/2017/08/30/check-organs- function-according-chinese-biological-clock/ Pavithra Krishman, Satyanarayana V. Chronopharmacology: Tailoring therapy to endogenous rhythms. Journal of international medicine and Dentistry, 2015;2(1), 3-16. Rambhan D, Sarveswar VV., Awachrt MK. et. al. Chronopharmacokinetics of rifampicin. Indian J Physiol Pharmacol, 1993;36(4), 251-254. Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445. Srivan, Sigride Thome-Souza, Tobias Loddenkemper. Rampopal. (2013). Chronopharmacology of anti-convuksive therapy. Current neurology and neuroscience report, 339, 1-15. Zhang T, Yan L, Ma S, He J. Human biological rhythm in traditional Chinese medicine. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences. 2016;3(4):206-211. 128

บทท่7ี แบบฝก หดั 7.1 การคาํ นวนคาทางเภสชั จลนศาสตรในการขับยา 7.1.1 ยา A เปนกรดออน มคี ◌่าpKa = 5. จงคํานวณรอยละของยาท่สี ามารถขับออกทางปสสาวะหาก ปส สาวะมี pH = 6.5 7.1.2 ย า B เ ป น ด า ง อ อ น ม ี ค ◌่ า pKa = 9. จงคํานวณรอ ยละของยาท่สี ามารถขับออกทางปส สาวะหาก ปสสาวะมี pH = 6.5 7.1.3 Penicillin มีค่าClT= 15 mL/min. จงคํานวนอัตราการกําจัดยาpenicillin เมื่อคา ความ เขมขน ของยาในเลือด (Cp) = 3 mg/mL. 7.1.4 Levofloxacin มีค่า ClT= 17 L/h. จงคํานวนอัตราการกําจัดยาLevofloacin เมอ่ื คา ความ เขมขนของยาในเลือด (Cp) =2 µg/mL. 7.1.5 เม่อื พิจารณายา A ที่มีการกําจดั ทางไต แบบ first order และมี การเปลี่ยนแปลง ทางตับ ยามีการ กระจายตัวแบบองคประกอบเดียว (one compartment model) และใหค รัง้ เดยี ว (IV or oral dose). ดังแสดงในรูปท่ี 7-1 km CV CV pD mm Du Mu รูปท่ี 7-1 แผนภาพแสดงการกระจายยา A หากใหยาดังกลา วครั้งเดียวขนาด1000mg โดยการรับประทาน ยามีชีวประสิทธิผล 90% ปริมาณโดยรวมที่พบในปสสาวะ=600mg และปริมาณสารที่เปลี่ยนแปลงพบในบสสาวะ= 300 mg จากการ ทบทวนวรรณกรรม คา ครึ่งชีวิต=5 hours และ apparent volume of distribution =1000 mL จงหา a) The total body clearance b) The renal clearance c) The non-renal clearance 129

7.1.6 ยา cephalosporin antibiotic กําจดั ทางไต= 70%, ท่เี หลือเปลยี่ นแปลง และกาํ จัด ทางตับ, ยามีคาครึ่งชีวิต =8 hrs, เมื่อใหย าดังกล่าวขนาด 2g และ คา ความเขม ขนยาในเลือดทส่ี ภาวะคงที่ = 6mg/L จงคาํ นวณ a) total body clearance b) renal clearance c) hepatic clearance 7.1.7 ยา gentamicin กาํ จัดทางไต 80% ท่ีเหลือมกี ารปลี่ยนแปลงและกาํ จัดทางตบั ยามคี าครึ่งชีวิต= 8 hrs, เมือ่ ใหยาขนาด 160 mg และคาความเขมขน ยาในเลอื ดท่ี สภาวะคงที=่ 15mg/L. จงคํานวณ a) total body clearance b) renal clearance c) hepatic clearance 7.1.8 ยา C ขนาด 1500 mg ใหค รั้งเดียว แกผูปว ยชายอายุ 25 ป นําหนัก=70 kg, Clcr = 110 mL/min. The volume of distribution = 30% ของนําหนักตัวและ 80% ของขนาดยาจะถกู กาํ จดั ทางไต คา ครงึ่ ชีวิตของยา = 6hrs จงคํานวณ a) total body clearance b) renal clearance 7.1.9 ยา D ขนาด 1500 mg ใหค รั้งเดียว แกผูปว ยหญิงอายุ 65 ป น◌◌้ ําหนัก= 60 kg, Clcr = 100 mL/min. The volume of distribution = 20% ของน◌◌้ ําหนักตัวและ70% ของขนาดยาจะถกู กําจัดทางไต คา คร่ึงชีวิตของยา= 8 hrs. จงคาํ นวณ a) total body clearance b) renal clearance 7.1.10 ยา E ขนาด 2000 mg ใหครั้งเดียวในผูปว ย หญิงอายุ65ป น◌้◌ําหนัก=60 kg, Clcr = 120 mL/min. The volume of distribution = 0.5L/kg และ 80% ของขนาดยาจะถูกกาํ จัด ทางไต คาครงึ่ ชีวติ ของยา= 6hrs จงคาํ นวณ a) Total body clearance b) Renal clearance 130

7.2 การคํานวณคา การขจัดยาทางไต (Creatinine Clearance, Glomerula Filtration rate) 7.2.1 ผูป ว ยหญิงอายุ60ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไต คา ทางหอ งปฏิบัติการเปน ดังนี้ serum creatinine = 0.7 mg/dL นำ้ หนกั =60 kg, สูง= 155 cm คํานวณ creatinine clearance ในผูปวยรายนี้ 7.2.2 ผปู ว ยชายอายุ 60 ป มาท่โี รงพยาบาลเพื่อตรวจการทาํ งานของไต คาทางหองปฏบิ ตั กิ ารเปน ดงั น้ี serum creatinine = 1.2 mg/dL น◌◌้ ําหนกั =70 kg, สงู = 175 cm คํานวณ creatinine clearance ในผปู วยรายนี้ 7.2.3 ผูป ว ยชายอายุ40ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไต คา ทางหอ งปฏิบัติการเปน ดงั น้ี serum creatinine = 1.2 mg/dL น◌◌้ ําหนกั =70 kg, สงู = 175 cm คํานวณ GFR ในผูป วยรายนี้ 7.2.4 ผูป วยหญิงอายุ40ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไต คา ทางหอ งปฏิบัติการเปน ดังน้ี Serum creatinine = 1.2 mg/dL น้ำหนัก=60 kg, สูง= 165 cm คาํ นวณ GFR ในผปู วยรายน้ี 7.2.5 ผูปว ยหญิงอายุ40ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไตคาทางหอ งปฏิบัติการเปน ดงั น้ี serum creatinine = 2.0 mg/dL น◌◌้ ําหนัก=60 kg, สงู = 165 cm คํานวณ GFR ในผูป วยรายนี้ 7.2.6 ผปู วยรายหนงึ่ ตองทํา dialysis ขนาดยา A ซง่ึ ใหโดยการฉีด=300 mg q 12 hr เคร่ืองฟอกมี คา ต้งั ไวดังนี้ Q=70mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL, ผปู ว ยมี Vd= 40 L, และ t1/2 = 4 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis clearance c) plasma concentration at steady state 7.2.7 ผปู วยรายหนงึ่ ตองทาํ dialysis ขนาดยา B ซ่ึงใหโ ดยการฉีด=500 mg q 12 hr เครื่องฟอกมี คา ตั้งไวด ังน้ี Q=70 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL,ผปู ว ยมี Vd= 40 L, และ t1/2 = 4 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis Clearance c) plasma concentration at steady state 7.2.8 ผปู วยรายหนงึ่ ตองทาํ dialysis ขนาดของยา B ซ่งึ ใหโ ดยการรบั ประทาน=500 mg q 12 hrs (ยานี้ถูกดูดซึม 90%) ถาเครื่องฟอก มีคา ตั้งไวดังนี้ Q=80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL, ผปู ว ยมี Vd= 50 L, และ t1/2 = 6 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis clearance c) plasma concentration at steady state 131

7.2.9 ผูป วยรายหนึ่งตองทํา dialysis ได้รับ ยา C ซึ่งให้โดยการฉีดขนาด = 1000 mg q 24 hrs เครื่องฟอกมีคา ตั้งไว◌ค้ ือ Q=80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL, ผูป วยมี Vd= 50 L, และ t1/2 = 6 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis Clearance c) plasma concentration at steady state 7.2.10 ผปู ว ยรายหน่งึ ตองทาํ dialysis, ไดร้ บั ยา C ซ่ึงใหโ ดยการรบั ประทาน ขนาดของยา C=1000 mg q 24 hrs (ยานี้ถูกดูดซึม 95%) โดยเครื่องฟอกต้ังค่าไวดังนี้ Q =100mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL, ผปู วยมี Vd= 50 L และ t1/2 = 8 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis Clearance c) plasma concentration at steady state 7.3 การคํานวณขนาดยาในผูปว ยทีม่ ีการทาํ งานของไตบกพรอ ง จากขอ มลู ของยาตอ ไปนี้ ใหค าํ นวณขนาดยาของ acyclovir ในขอ 1-2 Drug CrCL (mL/min) Dosing Regimens AcyclovirI IV > 50 5-10 mg/kg ทกุ 8 ชม 25-49 5-10 mg/kg ทกุ 12 ชม 11-24 5-10 mg/kg ทุก24 ชม < 10 5-10 mg/kg ตอนแรก จากนัน 2.5-5 mg/kg ทุก24 ชม Hemodialysis 5-10 mg/kg ตอนแรก จากนัน้ 2.5-5 mg/kg ทุก 24 ชม หรอื หลังจากทาํ Hemodialysis หรอื 5-10 mg/kgx 3 dose / สปั ดาห หลงั ทํา Hemodialysis 132

7.3.1 ผูป วยหญิงอายุ 35 ป สูง 165 cm น้ำหนัก 55 kg คา BUN= 13 mg% คา Scr = 0.8 mg% 7.3.2 ผปู ว ยชายอายุ 60ป สูง 175 cm น้ำหนัก 70 kg คา BUN= 25 mg% คา Scr = 2.0 mg% 7.3.3 ผปู วยชายอายุ 23 ป น◌◌้ ําหนกั =68 kg, creatinine clearance = 10 mL/min แพทยต องการให amikacin sulfate. จะมีวิธีการใหอ ยา งไร หากเปรียบเทียบกับผูปวยที่ มีการทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 87 mL/min ซึง่ ไดข นาดยา=7.5 mg/kg q 12 hrs 7.3.4 ผูป วยชายอายุ53ป น◌◌้ ําหนัก=70 kg, creatinine clearance = 13 mL/min. แพทยตอ งการให ceftriaxome จะมีวิธีการใหอยา งไร หากเปรียบเทียบกับผู◌ป้ ่วยที่มีการทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป น้ำหนกั =70 kg, creatinine clearance = 97 mL/min ซง่ึ ไดข นาดยา=2 g q 12 hrs 7.3.5 ผปู ว ยหญงิ อายุ 23 ป น◌◌้ ําหนัก=60 kg, creatinine clearance = 15 mL/min. แพทยต อ งการให ceftriaxone จะมวี ธิ ีการใหอยางไร หากเปรยี บเทียบกบั ผปู ่ว ยที่มีการทํางานของไตปกติ อายุ 25 ปี นำ้ หนัก=70 kg, creatinine clearance = 107 mL/min ซึ่งไดข นาดยา 2 g q 12 hrs Guideline ในการใหยาF (ตอบขอ 7.3.6-7.3.7) ขนาดปกติ1000 mg q 12 hrs 1000 mg q 24 hrs ถา CLcr < 30 mL/min 1000q 48 hrs ถา CLcr < 5 mL/min 7.3.6 ผปู วยหญงิ อายุ 60ป นา้ํ หนกั 70 kg สูง 165 cm มคี ่า Scr = 2.5 mg/dL CLCr เปนเทาไร และไตผปู ว ยอยู ในภาวะใด 7.3.7 ตาม guideline ควรใหย าขนาดเทา ใดในผปู ว ยรายน้ี 7.3.8 ผปู ว ยชายอาย3ุ 0ป น◌◌้ ําหนกั =68 kg, creatinine clearance = 103 mL/min ไดรับ amikacin sulfateขนาดยา = 7.5 mg/kg q 12 hrs ตอ มา creatinine clearance ลดเหลือ 50 mL/min ควรปรับการใหยาอยางไรในผูปว ยรายนี้ 7.3.9 ผปู ว ยหญงิ อายุ 30 ป น◌◌้ ําหนัก=55 kg, creatinine clearance = 100 mL/min ไดร ับ amikacin sulfate ขนาดยา = 7.5 mg/kg q 12 hrs ตอมา creatinine clearance ลดเหลือ 40 mL/min ควรปรับการใหยาอยางไรในผปู วยรายน้ี 7.3.10 ผปู วยชายอายุ 50 ป น◌◌้ ําหนัก=65 kg, creatinine clearance = 45 mL/min จะมีวิธีการให◌ย้ า famcyclovir อยา งไรในผูปวยรายน้ี 133

7.4เ ฉลย 7.4.1 การคาํ นวนคา ทางเภสัชจลนศาสตรใ นการขับยา ขอ 7.1.1 จากสมการ [Ionized] weak acid; pH = pKa + log [Non - ionized] % of drug ionized = [Ionized] [Ionized] + [Non- ionized] x 100 pH + pK x 100 a 10 = pH – pKa 1 +10 10 6 .5 + 1 .5 x 100 = 10 1.5 x 100 = 31 .622 x 100 = 96 .94 = 1+10 6 .5 - 1 .5 1 + 10 1.5 1 + 31 .622 ขอ 7.1.2 จากสมการ [Non-ionized] weak acid; pH = pKa + log [Ionized] 1 % drug inonized = 1 + 10 pH -pka x100 % drug inonized = 1 x 100 = 1 x 100 = 81. 96 1 + 10 6.5-9 1 + 0. 22 ขอ 7.1.3 จากสมการ ClT = rate of administration/plasma concentration rate of administration = ClT/ plasma concentration = 15 (mL/min)/3 (mg/mL) = 5 mg/min 134

ขอ 7.1.4 จากสมการ ClT = rate of administration/plasma concentration rate of administration = ClT/ plasma concentration = = 17(L/hr)/2 (µg/mL) = 17(L/hr)/2 (mg/L) = ขอ 7.1.5 8.5 mg/hr a) จาก ClT = Clr + CLER ClT= keVd = (0.694/t1/2) Vd= (0.693/5 hr) x1000 mL =138.6 mL/hr = 0.139 L/hr = b) จากขอมลู ท่ีไดวาคายามีชีวประสิทธผิ ลเทากบั 90% ดงั นั้นเมอื่ ใหย า 1000 mg ยาจะเขาไป ในรางกายได 900 mg ซึง่ เทากับปรมิ าณยาทไ่ี มเ ปล่ยี นแปลงทางปัสสาวะ+ปริมาณยาทเี่ ปลยี่ นแปลงในปส สาวะ (หมายถงึ ยาถูกเปลีย่ นแปลงทต่ี บั เกดิ การกาํ จดั ท่ีตับ) เราจะหาสดั สว นของ CLR ได = 600/900 ดงั นนั้ Clr = (600/900) x ClT = (600/900) x 0.139=0.093 c) ClT = Clr + CLER ClER = ClT- Clr = 0.139-0.093 = 0.046 หรือ= (300/900) x 0.139 = 0.046 ขอ 7.1.6 a) จาก ClT = Clr+ ClER โจทยบอก fR = 0.7 t1.2 = 8 hrs D = 2g Css =6mg/L Cl = kVd ดงั นั้น Vd = 2 x1000 mg/ 6 mg/L = 333.3 L จากสูตร t1/2 = 0.693/k; k = 0.693/t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 ClT = 333.3 x 0.087 = 29.0 L/hr b) จาก fR = 0.7 แปลวา ClR = 0.7 ClT ดังน้ัน Clr = 0.7 X 28.99 L/hr = 20.30 L/hr c) จาก ClT = Clr+ ClER จากขอ มลู แปลวา fNR = fHepatic = 0.3 ClHepatic = 0.3 ClT = 0.3x333.3= 8.70 L/hr 135

ขอ 7.1.7 a) จาก ClT = Cl โจทยบ อก fH = 0.8 t1/2 = 8 hrs D = 160 mg Css = 15 mg/L ขอ 7.1.8 สตู ร Cl = kVd Vd = D/Css ดังนั้น Vd = 160 mg/15 mg/L = 10.67 L จากสตู ร t1/2 = 0.693/k; k = 0.693/t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 ClT = 10.67 x 0.087 = 0.928 L/hr หรือ 15.47 mL/min b) จาก fR = 0.8 แปลวา ClR = 0.8 ClT ดงั น้นั Clr = 0.8 X 0.928 L/hr = 0.742 L/hr c) จาก ClT = Clr+ ClER จากขอ มูลแปลวา fNR = fHepatic = 0.2 ClHepatic = 0.2 ClT = 0.2x 0.928 = 0.186 L/hr a) จากขอมูล เราทราบ Vd = 0.3 x 70kg = 21 L, fR = 0.8, t1/2 = 6 hrs ซงึ่ จากt1/2 เราจะ สามารถคาํ นวณ k ได ซ่งึ k= 0.693/t1/2 = 0.693/6 = 0.1155 hr-1 จาก ClT = kVd = 0.1155 hr-1 x21 L = 2.42 L/hr b) จาก Clr = fR x CLT = 0.8x 2.42 = 1.94 L/hr ขอ 7.1.9 a) จากขอ มลู เราทราบ Vd = 0.2 x 60kg = 12 L , fR = 0.7 , t1/2 = 8 hrs ซ่งึ จาก t1/2 เราจะ สามารถคํานวณ k ได ซง่ึ k= 0.693/t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 จาก ClT = kVd = 0.087 hr-1 x12 L = 1.04 L/hr b) จาก Clr = fR x ClT = 0.7x 1.04 = 0.73 L/hr ขอ 7.1.10 a) จากขอมูล เราทราบ Vd = 0.5 x 60kg = 30 L, fR = 0.8, t1/2 = 6 hrs ซ่งึ จาก t1/2 เราจะ สามารถคาํ นวณ k ได ซึง่ k= 0.693/t1/2 = 0.693/6 = 0.1155 hr-1 จาก ClT = kVd = 0.1155 hr-1 x30 L = 3.46 L/hr b) จาก Clr = fR x CLT = 0.8 x 3.46 = 2.77 L/hr 136

7.4.2 การคาํ นวณคา การขจดั ยาทางไต (Creatinine Clearance, Glomerula Filtration rate) ขอ 7.2.1 จากขอมลู เราทราบ เพศ หญงิ อายุ= 60 ป serum creatinine = 0.7 mg/dL นำ้ หนกั =60 kg, สงู = 155 cm สตู รคํานวณ creatinine claearance Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสงู เปน น้วิ ทเี่ กิน 5 ฟตุ . หญิง: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสงู เปนนิ้วท่ีเกนิ 5ฟุต. (140 - age) x IBW creatinine clearance = 72 x Serum creatinine X (0.85) แทนคา (140 - 60) x 50.1 creatinine clearance = 72 x 0.7 X (0.85) = 67.6 mL/min ขอ 7.2.2 จากขอ มลู เราทราบ เพศ ชาย อาย=ุ 60 ป serum creatinine = 1.2 mg/dL นำ้ หนกั =70 kg, สูง= 175 cm สตู รคํานวณ creatinine Clearance Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนนวิ้ ทเ่ี กิน 5 ฟุต. หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนน้ิวท่เี กนิ 5 ฟุต. แทนคา (140 - age) x IBW creatinine clearancee = 72 x serum creatinine creatinine clearance= (140 - 60) x 70 = 64.8 mL/min 72 x 1.2 137

ขอ 7.2.3 จากขอมูลเราทราบ เพศ ชาย อาย=ุ 40 ป serum creatinine = 1.2 mg/dL น้ำหนกั =70 kg, สงู = 175 cm สตู รคํานวณ GFR สมการคํานวนGFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =71.38 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) ขอ 7.2.4 จากขอ มลู เราทราบ เพศ หญิง อายุ= 40 ป serum creatinine = 1.2 mg/dL น้ำหนกั =60 kg, สูง= 165 cm สูตรคํานวณ GFR สมการคํานวน GFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =52.96 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) ขอ 7.2.5 จากขอมลู เราทราบ เพศ หญิง อาย=ุ 40 ป serum creatinine = 2.0 mg/dL นำ้ หนกั =60 kg , สงู = 165 cm สตู รคาํ นวณ GFR สมการคํานวนGFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =29.37 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) 138

ขอ 7.2.6 a) ClT = ClR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 40 L, t1/2 = 4 hrs, หา k ไดจ ากt 1/2 = 0.693/4 = 0.173 hr-1 CLT = 0.173 (hr -1) x 40 (L) = 6.92 L/hr b) จากสูตร (������������������������ − ������������������������) Ca ������������������������ ������������������������������������ = ������������ จากขอมูลเราทราบ Q = 70 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL 70 mL/min (100 - 30)) g/mL ClD = = 49 mL/min = 2.94 L/hr 100 g/mL c) จากสูตร FD =Cssav (Clr + ClD) τ จากขอมลู เราทราบ F=1, D= 300mg, Clr+ClD= CLT = 6.92 L/hr, τ= 12 hr 1x300 (mg) Cssav = 6.92 (L/hr) x12 hr = 3.6 mg/L ขอ 7.2.7 CLT = CLR+ CLD a) CLT = kVd จากขอมูลเราทราบVd = 40 L, t1/2 = 4 hrs, หา k ไดจ าก t1/2 = 0.693/4 = 0.173 hr-1 CLT = 0.173 (hr -1) x 40 (L) = 6.92 L/hr 139

b) จากสูตร Cl D = Q(Ca - Cv) Ca จากขอมูลเราทราบ Q = 70 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL ClD = 70 mL/min (100 - 30)) g/mL = 49 mL/min = 2.94 L/hr 100 g/mL c) จากสตู ร FD Cssav = (Clr + CLD) τ จากขอมูลเราทราบ F=1, D= 500mg, Clr+ClD= CLT = 6.92 L/hr, τ= 12 hrs 1x500 (mg) Cssav = 6.92 (L/hr) x12 hr = 6.0 mg/L ขอ 7.2.8 ผูปว ยรายหนึง่ ตองทาํ dialysis ไดร บั ยา B ซง่ึ ใหโดยการรับประทาน ขนาด=500 mg q 12 hrs (ยานีถ้ ูกดูดซมึ 90%) ถาเครอื่ งฟอกมีคา ต้งั ไว Q=80 4mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL, ผปู วยมี Vd = 50 L, และ t1/2 = 6hr, a) ClT = ClR+ ClD ClT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 50 L, t1/2 = 6hrs, หา k ไดจ ากt1/2 = 0.693/6 = 0.116 hr-1 CLT = 0.116 (hr -1) x 50 (L) = 5.78 L/hr b) จากสูตร Q(Ca - Cv) Cl D = Ca จากขอมูลเราทราบ Q = 80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL 80 mL/min (120 - 20)) g/mL ClD = 120 g/mL = 66.67 mL/min = 4.00 L/hr 140

c) จากสตู ร FD =Cssav (Clr + ClD) τ จากขอมูลเราทราบ F=0.9, D= 500 mg, Clr+ClD= CLT = 5.78 L/hr τ= 12 hrs 0.9 x500 (mg) Cssav = 5.78 (L/hr) x12 hr = 6.49 mg/L ขอ 7.2.9 a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมูลเราทราบ Vd = 50 L, t1/2 = 6 hrs, หา k ไดจาก t1/2 = 0.693/6 = 0.116 hr-1 CLT = 0.116 (hr -1) x 50 (L) = 5.78 L/hr b) จากสูตร Q(Ca - Cv) Cl D = Ca จากขอ มลู เราทราบ Q = 80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL 80 mL/min (120 - 20)) g/mL ClD = = 66.67 mL/min = 4.00 L/hr 120 g/mL c) จากสูตร FD =Cssav (CLr+CLD) τ จากขอมลู เราทราบ F=1, D= 1000mg, Clr+ClD= CLT = 5.78 L/hr τ= 24 hr 1x1000 (mg) = 7.21 mg/L 5.78 (L/hr) x24 hr Cssav = 141

ขอ 7.2.10 a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 50 L, t1/2 = 8hr, หา k ไดจ าก t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 CLT = 0.087 (hr -1) x 50 (L) = 4.33 L/hr b) จากสูตร CLD = (Ca − Cv) Ca จากขอมลู เราทราบ Q = 100 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL ClD = 100 mL/min (100 - 30)) g/mL = 70.00 mL/min = 4.20 L/hr 100 g/mL c) จากสตู ร FD =Cssav (Clr+ClD) τ จากขอมลู เราทราบ F= 0.95, D= 1000 mg, Clr+ClD= CLT = 4.33 L/hr Cssav = 0.95x1000 (mg) = 9.14 mg/L 4.33 (L/hr) x24 hr 7.4.3 การคํานวณขนาดยาในผูปว ยท่ีมีการทํางานของไตบกพรอง ขอ 7.4.3.1 จากขอมูลผปู วยหญิงอายุ 35 ป สูง 165 cm นํา หนัก55 kg คา BUN= 13 mg% คา Scr = 0.8 mg% เราสามารถคํานวณคา Clcr ไดจากสตู ร Crokcroft and Gault Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสงู เปนนว้ิ ที่เกิน5ฟุต หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปน นิ้วท่ีเกิน5ฟตุ (140 - age) x IBW creatinine clearance = 72 x serum creatinine x 0.85 142

แทนคา (140 - 35) x 55 creatinine clearance = 72 x 0.8 x 0.85 = 85.22 mL/min จากแนวทางของขนาดยา ใหขนาด 5-10 mg/kg ทุก 8 ชว่ั โมง = 275-550 mg ทกุ 8 ช่ัวโมง ขอ 7.4.3.2 จากขอ มลู ผปู ว ยชาย อายุ 60 ป สงู 175 cm นาํ หนัก70 kg คา BUN= 25 mg% คา Scr = 2.0 mg% เราสามารถคํานวณคา Clcr ไดจ ากสตู ร Crokcroft and Gault Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนน้วิ ท่เี กิน 5 ฟุต หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอ ความสงู เปนนวิ้ ทเ่ี กนิ 5 ฟตุ (140 - age) x IBW creatinine clearance = 72 x serum creatinine x 0.85 แทนคา creatinine clearance = (140 - 60) x 70 = 38.89 mL/min 72 x 2.0 จากแนวทางของขนาดบา ใหขนาด 5-10mg/kg ทุก 12 ชั่วโมง= 350-700 mg ทุก12 ชว่ั โมง ขอ 7.4.3.3 ผปู วยชายอายุ 23 ป นำ้ หนัก=68 kg, creatinine clearance = 10 mL/min แพทยต อง การให amikacin sulfate. จะมีวิธีการให อยางไรหากเปรียบเทียบกับผูป วยที่มีการทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป นาํ หนกั =70 kg, creatinine clearance = 87 mL/min ซง่ึ ไดข นาดยา =7.5 mg/kg q 12 hrs จากขอ มูลสามารถคํานวณ RF ไดเทา กับ 0.11 จากสมการ: (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/τ) (t) (Dm/τ)(d) = 0.11 x ((Dm/τ) (t) 143

อตั ราการใหยาของผปู ว ยจะเทากับ 0.11 เทาของผปู ว ยท่กี ารทํางานของไตปกติ มี 3 วิธีใน การปรบั การใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตข นาดยาคงท่ี Extend interval and constant dosage) (7.5x 68/τ)(d) = 0.11 x ((7.5 x 70)/12 τ = 106 hr ผปู ว ยรายนี้ควรไดรบั amikacin = 7.5 x 68 = 510 mg (500 mg) q 106 hr (ประมาณ 4 วัน) 2. ลดขนาดยาลง แตชวงเวลาใหย าคงท่ี (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 57. 75 mg (q 12 hrs) หรือ 60 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชว งการใหยา (Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/τ = 4.81 (ประมาณ 5) ดังน้ันอาจจะให amikacin 180 mg q 36 hrs จะทํา ให Dm/τ= 5 ทางเลอื กของการใหยานัน้ ขนึ้ กับอาการของผปู ว ยควบคูไปกบั ระดับความเขมขน ของยาในพลาสมา ขอ 7.4.3.4 ผูปว ยชายอายุ 53 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 13 mL/min. แพทยต อ งการให ceftriaxone จะมีวธิ ีการใหอ ยา งไร หากเปรียบเทยี บกบั ผปู วยทมี่ ีการทาํ งานของไตปกติ อายุ 55 ป ท่ีมนี ำ้ หนัก =70 kg, creatinine clearance = 97 mL/min ซึ่งไดขนาดยา =2 g q 12 hrs. จากขอมูลสามารถคาํ นวณ RF ไดเ ทา กับ 0.13 จากสมการ: (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/) (t) (Dm/τ)(d) = 0.13 x ((Dm/τ) (t) อัตราการใหย าของผูปวยจะเทากับ 0.13 เทา ของผปู วยท่ีการทาํ งานของไตปกติ มี 3 วธิ ีใน การปรับการใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตข นาดยาคงท่ี (Extend interval and constant dosage) (2)/τ) (d) = 0.13 x ((2)/12 τ = 90.9 hrs ผปู วยรายนี้ควรไดรบั ceftriaxone 2 g ทุก 90.9 ชม หรือ ทกุ 4 วัน 2. ลดขนาดยาลงแตชวงเวลาใหยาคงท่ี (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.26 g (ทุก 12 hrs)∼250 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชว งการใหย า Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/τ = 0.022 ดงั นนั้ อาจจะให ceftriaxone 800 mg q 36 hrs จะทาํ ให Dm/τ= 0.022 ทางเลอื กของการใหยาน้นั ขน้ึ กบั อาการของผปู วยควบคูไปกับระดับความเขม ขน ของยาในพลาสมา 144

ขอ 7.4.3.5 ผูป วยหญิงอายุ 23 ป น้ำหนัก = 60 kg, creatinine clearance = 15 mL/min แพทยต องการให ceftriaxone จะมวี ิธีการใหอ ยา งไร หากเปรียบเทียบกับผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติ อายุ 25 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 107 mL/min ซ่ึงไดขนาดยา 2g q 12 hrs จากขอ มูลสามารถคํานวณ RF ไดเทา กับ 0.14 จากสมการ: (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/τ) (t) (Dm/τ)(d) = 0.14 x ((Dm/τ) (t) อัตราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0.14 เทา ของผูป ว ยที่การทํางานของไตปกติ มี 3 วธิ ใี นการปรับการใหย า 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงที่ (Extend interval and constant dosage) (2)/τ) (d) = 0.14 x ((2)/12 τ = 86.95 ∼ 87 hrs ผปู ว ยรายนค้ี วรไดร บั ceftriaxone 2 g ทุก 87 ชม หรือ ทุก 4 วัน 2. ลดขนาดยาลงแตชว งเวลาใหยาคงที่ (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.28 g (ทุก 12 hrs) ∼280 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชว งการใหย า (Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/τ = 0.023 ดงั นัน้ อาจจะให ceftriaxone 850 mg q 36 hrs จะทําให Dm/τ∼ 0.023 ทางเลอื กของการใหย านน้ั ขึน้ กับอาการของผูป วยควบคูไปกบั ระดับความเขม ขน ของยาในพลาสมา ขอ 7.4.3.6 จากขอมลู เราทราบ เพศ หญิง อาย=ุ 60 ป serum creatinine = 2.5 mg/dL นำ้ หนัก=70 kg, สงู = 165 cm 145

สตู รคํานวณ creatinine claearance Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนนว้ิ ท่เี กิน 5 ฟตุ หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอ ความสงู เปน นว้ิ ทเี่ กิน 5 ฟตุ creatinine clearance = (140 - age) xIBW x 0.85 72 serun creatinine แทนคา (140 - 60) x 59.3 x 0 .85 = 22.4 mL/min creatinine clearance = 72 x 2.5 สตู รคํานวณ GFR สมการคํานวน GFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =20.91 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) จาก KDOQI ประเมนิ ไดว า อยูในระยะ G4 แตถา จะใหล ะอยี ดตองดคู า โปรตีนในปสาวะดวย ขอ 7.4.3.7 จากคา Clcr ของผูปวยซึงเทากับ 22.4 และแนวทางการใหยาตาม Clcr ผูป ว ยควรไดร ับยาขนาด 1000 mg q 24 hrs ขอ 7.4.3.8 จากขอ มลู สามารถคํานวณ RF ไดเ ทา กับ0.48 จากสมการ: (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/τ)(t) (Dm/τ)(d) = 0.48 x ((Dm/τ) (t) อตั ราการใหยาของผปู วยจะเทา กับ 0.48 เทาของเดมิ มี3 วิธีในการปรบั การใหย า 1. ขยายชวงเวลาแตข นาดยาคงที่ (Extend interval and constant dosage) (7.5x68)/τ)(d) = 0.48 x ((7.5x68)/12 τ = 25∼ 24 hr ผปู ว ยรายนค้ี วรได amikacin รบั 7.5 mg/kg q 24 hrs 146

2. ลดขนาดยาลง แตช วงเวลาใหย าคงที่ (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.48 x 7.5x 68 g (ทุก 12 hrs) ∼250 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/τ = 20.4 ดงั นั้น อาจจะให amikacin 350 mg q 17 hr จ ะทาํ ให Dm/τ∼ 20.4 ทางเลือกของการใหยานั้นขนึ้ กบั อาการของผูปว ยควบคูไปกับระดบั ความเขมขน ของยาในพลาสมา ขอ 7.4.3.9 จากขอมลู สามารถคํานวณ RF ไดเทา กับ 0.4 จากสมการ: (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/τ)(t) (Dm/τ)(d) = 0.4 x ((Dm/τ)(t) อัตราการใหยาของผปู วยจะเทา 0.4 กับเทาของเดมิ มี 3 วิธใี นการปรบั การใหยา 1. ขยายชว งเวลาแตขนาดยาคงที่ (Extend interval and constant dosage) (7.5x55)/τ)(d) = 0.4 x ((7.5x55)/12 τ = 30 hrs ผปู ว ยรายนี้ควรไดรบั amikacin 7.5 mg/kg q 30 hrs 2. ลดขนาดยาลงแตชวงเวลาใหยาคงที่ (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.4 x 7.5 x 55 g (ทกุ 12 hr) = 165 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชว งการใหย า (Decrease dosage and extend interval) จาก สมการ Dm/τ = 13.75 ดังนั้นอาจจะให amikacin 240 mg q 17 hrs จะทําให Dm/τ∼ 13.71 ทางเลอื กของการใหยานั้นข้นึ กบั อาการของผูปวยควบคูไปกับระดับความเขมขนของยาในพลาสมา 147