book excretion full 1 June 2021

1. เมื่อคา E นอย คาการขจัดยาจะเปลี่ยนแปลง เมื่อยาในรูปอิสระเปลี่ยนแปลง ดังนั้น ความสามารถในการจับกับโปรตีนจะมีผลตอ คา การขจัดยา 2. เมื่อคา E มาก คาการขจัดยาจะไมขึ้นกับยาในรูปอิสระ แตขึ้นกับอัตราการไหลของ เลือดผานไต มกี ารจดั กลุมยาตามคา renal extraction ratio ดังตารางที่ 3-4 ตารางที่ 3-4 การจัดกลุม ของยาตาม renal extraction ratio ตาํ ปานกลาง สงู High (>0.7) Low (<0.3) Intermediate (0.3-0.7) (many) glucuronides hippurates amoxicillin amiloride (some) penicillins (many) sulfates atenolol cimetidine (many) glycine conjugates cefazolin cephalosporin ciprofloxacin ranitidine digoxin procainamide furosemide quaternary ammonium gentamicin lithium tetratcycline ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 3.3 การคํานวณคา การขจดั ยาจากกราฟ จากสมการ Rate of excretion Cl = Plasma concentration Plasma concentration x Cl = Rate of excretion 48

ดังนั้น คาการขจัดยาจะสามารถประมาณโดยการเขียนกราฟระหวางความเขมขน ของยาใน พลาสมาและอัตราการขจัดยา จากนั้นหาความชันของกราฟ หรือเขียนกราฟระหวางพื้นที่ใตก ราฟ ความเขมขน และเวลา (Area under the concentration time curve [AUC]) กับยาที่สะสมในปสสาวะ [Du] และหาความชันของกราฟ ตามรปู ที่ 3-2 และรปู ท่ี 3-3 ซ่งึ แสดงเปนสมการของกราฟดงั นี้ Cl T = DU [ AUC ] 0∞ Cl r = D 0∞ [ AUC ] 0∞ หากทุกรูปแบบของยาถูกกําจัดทางไต สมการดังกลา วจะชว ยในการคํานวณคาการขจัดยาเมื่อ ใหย า 1ครั้ง อยา งไรก็ตาม สมการนี้ไมสามารถใชไ ด หากกระบวนการขจัดยาไมไ ดเ ปลี่ยนแปลงแบบเสนตรง แสดงในรปู ท่ี 3-4 45 Rate of drug excretion 40 slope = Clearance A 35 30 25 B 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 Plasma level (Cp) รูปที่ 3-2 Graph ระหวา งPlasma level และ Rate of excretion ของยา A และ B ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2015 49

Rate of excretion [Du] 50 Slope = Clearance 40 30 200 400 600 800 1000 20 10 [AUC] 0 0 รปู ท่ี 3-3 กราฟระหวาง [AUC] และ [Du] ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 60 40 60 80 50 Plasma level (Cp) 40 30 Active secretion Total excretion 20 10 0 0 20 Filtration only รูปท่ี 3-4 กราฟระหวา ง Plasma level (Cp) และ อัตราการขบั ยา (Rate of excretion) ซง่ึ แสดงถึงกระบวนการ ขจัดยาโดยการกรองผานไต และกลไกการหลง่ั จากทอ ไต ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 50

คาการขจดั ยาจะสามารถคํานวณโดยสมการดังนี้ Cl T = KVd Clr = keVd ClH = kmVd จากนิยามของคาการขจดั ยาโดยรวมของรา งกายสามารถสรปุ เปน สมการดังน้ี ClT = Clr + ClH 3.4 การจับกับโปรตีน ((Protein bound drug) : ยาทจี่ ับกับโปรตนี จะไมสามารถกรองผา น glomerulous ได เนื่องจากมีขนาดโมเลกลุ ใหญด ังน้ันจาก สมการขา งลา ง Rate of excretion สามารถปรบั เปน ดังน้ี Cl = Plasma concentration Rate of unbound drug excretion Cl = Concentration of unbound drug in plasman คาการขจัดยาของรา งกายสําหรับยาท่เี ขา กันไดก ับแบบจาํ ลอง 2 สว น (two compartment model) ClT = kVp หรอื ClT = bVd β Clr = keVp คา b, และ β เปนสัมประสิทธคาคงที่ของปริมาตรการ กระจายตัว (Vd) และ คา การขจัดยาทางไต (Clr) ตามลำดับ หากทราบสดั สว นของยาท่ีขับออก (Fraction of drug excreted (fu)) fu = Du∞ = ke ke FD K Clr = K Clr = fu ClT การหาคาการขจัดยาโดยรวมหลังใหยาทางหลอดเลือดดํา (total body clearance of drug after intravenous infusion) เปน ดังสมการ R ClT = Cp∞ Cp∞ คือคาความเขมขนของยาในพลาสมา เมื่อถึงภาวะคงท่ี (steadystate plasma concentration) R คืออตั ราการใหยา (rate of drug infusion) อยางไรก็ตามสมการนี้สามารถใชไดเม่ือยาประพฤติตัวตามแบบจําลองแบบ 1 สว นหรือ 2 สวน (One, two compartment model) 51

3.5 ปจจยั ทีม่ ผี ลตอการขจดั ยาผา นไต มี 3 ปจจัยหลักทีม่ ีผลตอการขจัดยาผา นไตคือ 1. พยาธิสรรี วทิ ยาของไต (renal physiology) 2. pH ของปสสาวะ (urine pH) 3. การจบั กบั โปรตีนในพลาสมา (plasma protein binding) สงิ่ ท่มี ผี ลตอ 3 ปจ จยั หลกั ทจี่ ะทําใหมีการเปลย่ี นแปลงคาการขจดั ยาเชน 3.5.1 อายุ (Age): ในเด็กแรกเกิด การทํางานของไตจะยังไมส มบูรณและจะมีการพัฒนาเทา ผูใ หญ เม่ืออายุ 6-7 เดอื นดงั นั้น การขับยาทางไตจะตอ งมกี ารพจิ ารณาในทารก ผสู งู อายุ: การทาํ งานของไตในผสู ูงอายุจะมกี ารเปล่ียนแปลงตามดชั นีชวี้ ดั ดงั น้ี 1. การลดลงของอตั ราการกรองผา น glomerulus 2. การลดลงของกระบวนการหลง่ั สารผานไต (tubular secretion) 3. กระบวนการดูดกลับผา นทอไต (tubular reabsorption) จะเพิ่มหรือลดลงขึ้นกับ pH ของปสั สาวะ หรือคุณสมบตั ิทางกายภาพและเคมขี องยา 4. การลดลงของการไหลของเลือดผา นไต จากการเปลี่ยนแปลงดังกลา ว การทํางานของไตจะลดลงในผูสูงอายุ ดังนั้นประชากรกลุม น้ีอ ความเสย่ี งมากขึ้นที่จะเกิดพษิ จากยา ควรจะตอ งมีการปรบั ขนาดยาในผปู วยกลุม นี้ 3.5.2 ภาวะของโรค (diseases condition): ภาวะของโรคที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนของ ยาจะมผี ลตอ การขจัดยาทางไต อยางไรกต็ ามจะแบงเปน 1. การทาํ งานลดลงของไตซึง่ จะมีผลตอการกรองทgี่ lomerulus (ทาํ ให GFR ลดลง) และลด creatinine clearance. นอกจากนี้ การลดลงของการจับกับโปรตีนและการเพิ่มขึ้นของการ เปลี่ยนแปลงยาอาจจะเกดิ ข้ึน 2. โรคหัวใจวายเรื้อรัง (chronic heart failure) หรือ โรคตับ (liver disease) จะลดปรมิ าณเลือดท่ไี หลผานไตในผูปว ยบางราย ดงั นนั้ จึวอาจจะกระทบตอ การกําจดั ยา ซึ่งผลของโรคทเ่ี ปน รว มดว ย จะสรปุ ในตารางที่ 3-5 52

ตารางที่ 3-5 ปจจยั ท่ีมีผลตอ การขจัดยาทางไต ปจ จัย กลไก ผลกระทบ 1. อายุ - เด็กแรกเกิด การทำงานของไตยังไมสมบรู ณ การขจัดยาลดลง -เพิ่มความเสี่ยง การเกิดพิษในยาที่ขจัดทางไตเปน หลัก - ผูส ูงอายุ GFR ลดลง การขจัดยาทางไตลดลง tubular secretion ลดลง ความเสี่ยงตอการเกิดพิษ อาจจะ อาจจะเพิ่มหรอื ลด tubular reabsorption มกี ารเปลย่ี นขนาดยา renal blood flow ลดลง 2. ภาวะโรค - โรคไตทำงานบกพรอง ผลตอ การทำงานของไต Clr ลดลง (เฉียบพลันหรอื เรือ้ รงั ) GFR ลดลง มีผลกระทบโดยเฉพาะอยางยิ่งยา protein binding ลดลง ที่ขจัดทางไตเปนหลัก ควรจะมี เพมิ่ เมทาโบลซิ มึ การปรับขนาดยา เพื่อหลีกเลี่ยง การเกดิ ผลไมพงึ ประสงค จากการ - โรคหวั ใจ renal blood flow ลดลง ไดรบั ยาเกินขนาด เมทาโบลซิ ึม ลดลง คอนขางทำนายยาก เนื่องจากมี - โรคตับ หลายปจ จยั มาเก่ียวขอ ง ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing. เน่ืองจากมีปจจยั ท่มี ากระทบตอการขจดั ยาทางไตหลายปจ จัย ดังน้ันในทางคลินกิ จงึ ตอ งมีการประเมิน แตล ะปจจัยเพื่อใหไดขอสรุปและสามารถหาสาเหตุหลักท่ีมีนา้ํ หนักมากที่สุด ที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลง ขจัดยาทางไต ซึ่งในการประยกุ ตใ ชคาการขจดั ยาทางไตในทางคลินิกเพ่ือการปรบั ขนาดยาสําหรบั ผบู้ วยท่ีมีการ ทาํ งานของไตบกพรองะไดกลาวตอไป ซง่ึ ปัจจยั ท่มี ผี ลต่อค่าการขจดั ยาทางไตตามท่กี ลา่ วมาสรุปดงั รูปท่ี 3-5 53

โครงสรา งของไต คาการขจัดยาทางไต pH ของปสสาวะ (Urine pH) การจบั โปรตีน รปู ท่ี 3-5 สรุปปจจยั ที่มีผลตอการคา ขจัดยาทางไต ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing. https://accutoxlab.com/about/, Nature Reviews Cancer 2002;2:521–528 54

3.6 กรณีศึกษา 3.6.1 ผูปวยหญิงอายุ 50 ป มีอาการปสสาวะไม่ออก เป็นมา 3 วัน กอนหนา นี้มีอาการปวดขอ จึงไปซื้อยาแกปวดรับประทานเอง ยาที่ซื้อมาพบว่าชื่อ ibuprofen จากการวินิฉัย พบวาเกิดภาวะไตวาย เฉยี บพลนั (acute renal failure) หรือไตบาดเจ็บเฉยี บพลนั (acute kidney injury) จากการใชย าดงั กลา ว จากกรณีศึกษานี้เราสามารถอธิบายการเกิดภาวะดังกลาวโดยใชฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา ibuprofen ซึ่งเปน ยาในกลุ่ม non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) ว่ามีการยับยั้ง prostaglandin E2 และ prostaglandin I2 มีผลทาํ ใหห้ ลอดเลือดท่ีเขา้ สู่ไต (afferent arteriole) หดตัว มี ผลลดอตั ราการกรอง สรุปไดเปนดงั รูปท่ี 3-6 รปู ที่ 3-6 ภาวะไตอักเสบ/ไตวายเฉยี บพลนั จากการรบั ประทาน NSAIDs ทีม่ า medweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects 55

3.6.2 ผูป ว ยชาย อายุ 35 ป ไมม ีโรคประจําตัวชอบดื่มสุรา แตป กติดื่มอยางนอยวันละ 1-2 แกวตอ วัน เริ่มดื่มมาตั้งแตอายุ 30 ป ผลการตรวจรา งกายพบวา มีภาวะตับอักเสบจากการดื่มสุรา ระดับเอนไซมต ับสูง และ โปรเตีนในเลือดตำ่ ผูป ว ยรายนี้ไดรับยา acyclovir เนื่องจากติดเชื้อ Herpes หลังจากรับประทานยาแลว ผปู วยเกิดภาวะ hypokalemia และ มอี าการมืนงง คลืน่ ไสอ าเจียน ในกรณีนี้สามารถอธิบายไดว า ภาวะตับอักเสบของผูป ว ยและภาวะโปรตีนในเลือดต่ำ มีผลตอ การ ขบั ออกของ acyclovir ตามแผนภาพในรปู ที่ 3-7 ภาวะตบั อักเสบ เปลย่ี นแปลงRenal blood Flow เปล่ยี นแปลง ระดับโปรตนี ในเลอื ด (renal blood flow ลดลง) (ระดับโปรตีนในเลือดตำ่ ) GFR (GFR ลดลง) เพม่ิ acyclovir plasma concentration acyclovir adverse effects รูปที่ 3-7 การเกดิ acyclovir adverse effects ในผปู วยท่ีมภี าวะตับอักเสบ 56

3.6.3 ผูปวยเด็กหญิงอายุ 5 ปี มีอาการไขส ูง เจ็บคอ ตรวจรา งกายพบหนองที่บริเวณทอลซิล ไดร ับยา ปฏิชีวนะคือ amoxycillin/clavulanic acid ขนาด 1g วันละ3 ครั้ง ระหวางการไดร ับยา เด็กเกิดอาการ ทอ งเสยี ถายเหลว จากขอ มูลของยาดังกลา ว ขนาดยาของเด็กที่มีภาวะติดเชื้อแบคทีเรียที่ทอลซิล (Bacterial Tonsillitis) คือ 500-850 mg ทุก12 ชั่วโมง แตในกรณีนี้ผูป ว ยไดรับมากกวา ขนาดที่แนะนํา และจากความรู พื้นฐานทางเภสัชจลนพลศาสตร ในเด็กจะมีการทํางานของไตไมม ากเทา ผูใ หญ กระบวนการ ขจัดยาทางไต ของยากลุมนี้ จะมีกระบวนการอิ่มตัว (saturation) การไดร ับยาขนาดที่มากเกินไปทําใหระดับ amoxycillin/clavulanic acid ในเลือดสูง สง ผลใหเกิดอาการขา งคียงของ clavulanic acid คือทอ งเสีย ถายเหลว เมื่อพิจารณาการ ทางการขจัดยาทางไต (เพราะยากลุม นี้ขจัดทางไตเปนหลัก) สามารถอธิบายดัง แสดงในรปู ท่ี 3-8 ขนาดยาทม่ี ากเกนิ ไป เกดิ กระบวนการอิ่มตัวของการขจัด ยาทางไต (saturation) ระดบั amoxycillin/clavulanic acid ในเลอื ดสูง เกดิ อาการทอ งเสียจาก clavulanic acid รปู ท่ี 3-8 การเกดิ ทองเสยี จาก clavulanic acid ในเดก็ ทไ่ี ดรับยาขนาดสูง 57

สรุป 1. ไตเปน หนงึ่ ในอวยั วะหลกั ท่ีทําหนา ท่ใี นการขจัดยาออกจากรางกายประกอบดว ยสว นของเน้ือไต (renal corpuscle) และ ทอ ไต (renal tubules) 2. กระบวนการขจดั ยาทางไตมี 3 ขน้ั ตอนคอื 2.1 การกรองผา นไต (glomerular filtration) 2.2 การดดู กลบั ทางทอไต (tubular reabsorption) 2.3 การขบั ออกทางทอไต (tubular secretion) 3. ในแตล ะกระบวนการขจัดยาทางไตจะอาศยั หลักการตางๆ ดังน้ี (ซึ่งแตล ะกระบวนการก็จะใช หลกั การใดมากนอยตางกนั ไป) 3.1 การแพรผา นแบบธรรมดา (passive diffusion, passive transport) 3.2 การแพรผ านโดยใชตวั พา (carrier mediated diffusion) 3.3 การแพรผา นแบบใชพ ลังงาน (active diffusion, active transport) 4. คาการขจัดยาทางไตสามารถคํานวนไดห ลายแบบ และมีความสัมพันธกับ renal extraction ratio สามารถแบงเปน 4.1 Low renal extraction ratio 4.2 Medium renal extraction ratio 4.3 High renal extractionratio 5. ปจ จยั ทมี่ ีผลตอการขจดั ยาทางไต 5.1 โครงสรา งของไต 5.2 pH ของปส สาวะ 5.3 การจบั กบั โปรตีน 6. ปจจยั ทม่ี ีผลตอปจ จัยหลกั ทีก่ ลา วมาเชน 6.1 อายุ 6.2 โรคทีเ่ ปน รว มดวย เชน โรคหัวใจ โรคไต กจ็ ะมีผลตอ คา การขจดั ยาทางไต 58

เอกสารอา งอิง Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinical pharmacology/pharmacokinetics/drug- excretion Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics, and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015. Tulane University.Nsaid_side_effects [TUSOM | Pharmwiki] [Internet]. Tmedweb.tulane.edu. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects: 59

บทที่ 4 การขับยาทางตบั 4.1 โครงสรา งของตบั ในบทที่ 3 เรารูหลัการขจัดยาทางไตแลว แตยังมีอีกอวัยวะหนึ่งที่ทำหนาที่ขจัดยาคือตับ ตับเปน อวัยวะที่ขนาดใหญที่สุดในรางกายมนุษย (แสดงดังรูปที่ 4-1) น้ำหนักของตับประมาณ 1,500 g และ อยูบ ริเวณชองทองดา นขวาบนใกลๆกับลําไสเล็ก ซึ่งจะมีกระบวนการนําเลือดที่ออกจากทางเดิน อาหารไปสงท่ีตับเพื่อยอย ตบั จะมีการเปลย่ี นแปลงโครงสรา งของยาโดยระบบ enzyme และสรา งสารมากมาย ออกมาสูกระแสเลือด เชน กลูโคส พลาสมาโปรตีน clotting factors, และ urea หรือสารที่จะทําการขบั ออก ทางน้ำดี นอกจากนี้ยังทําหนาที่สังเคราะหส ารบางอยางและนําไปเก็บไวเ ชน ไกลโคเจน ไขมัน หรือ วติ ามนิ ทล่ี ะลายในไขมนั เลือดจะเขาสูตับทาง portal vein เชน เดียวกับที่มาม ตับออน และถุงน้ำดี อีกทางหนี่งคือ hepatic artery ที่เปนสาขามาจาก celiac trunk และ descending aorta เสนเลือด hepatic artery และ portal vein โดย hepatic artery จะเปนเสนเลือดสําคัญเชื่อมกับ aorta ในการนําเลือดไปเลี้ยงที่ตับและนํา เลอื ดออกจากตบั ไปสูเสนเลอื ดใหญ inferior venacava สว นประกอบของโครงสรางตับแบงเปน (ดังรปู ท่ี 4-2 และรูปท่ี 4-3) 4.1.1 sinusoid เปนชอ งเล็กๆที่เกดิ จากชองวา งระหวา งเซลลต บั 4.1.2 เสนเลอื ดทไ่ี ปเลีย้ งตบั ประกอบดว้ บ 4.1.2.1 portal vein 4.1.2.2 hepatic artery นอกจากนยี้ ังมตี อ มนำ้ เหลืองและมชี อ งทางเช่ือมกับถุงน้ำดแี ละทอนำ้ ดีท่ีจะเรียกวา “Hilus” การเรียงตัวของ hepatocyte จะเปนลักษณะหกเหลี่ยม (hexagonal) โดยประกอบดวย 3 ชอ ง sinusoid และ 1 central vein เรียกวา “Lobe” โดยเซลล hepatocyte จะเรียงตัวอยูตรงมุมของหกเหลี่ยม พนื้ ท่รี ะหวางการเรยี งตวั ตอ กนั ของ hepatocyte เรยี กวา acinus ซงึ่ แบง เปน็ 3 สวน (รปู ที่ 4-3) 60

รูปท่ี 4-1 โครงสรา งของตับ (ท่มี า: http://madrat.co/liver-anatomy/) รปู ท่ี 4-2 โครงสรา งของตบั (ที่มา http://science.sciencemag.org/content/sci/295/5557/1005/F1.large.jpg) 61

รูปท่ี 4-3 โครงสรางละเอียดของตับ (ท่มี า http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformace-xenobiotik/) 4.1.3 องคประกอบของ hepatic acinus แบงเปน 3 สว น 4.1.3.1 พื้นท่ีสวนที่ 1 (Zone 1) แทนสว นของเนื้อเย่ือ parenchaima ที่อยูใกล circum- lobular vein และartery เปนพื้นที่แรกที่ไดสารอาหารและออกซิเจน ในสวนนี้จะเปน สวนที่เกิดปฏิกิริยา oxidation เปนสวนมาก เชน ปฏิกิริยาการสรางกลูโคส (gluconeogenesis) และ การสรางโปรตีน (proteosynthesis) 4.1.3.2 พื้นที่สว นที่ 2 (Zone 2) จะอยูร ะหวา ง สว นที่1และสวนที่3 ซึ่งจะไดร ับ ออกซิเจนจากเลอื ดทีไ่ ปเลยี้ ง ลดลง 4.1.3.3 พน้ื ท่ีสว นท่ี 3 (Zone3) จะเรมิ่ ตนตงั้ แต circum-lobular vein และ artery (ใกลกับ central veins) ซึ่งบริเวณนี้จะมีปริมาณออกซิเจนนอ ยที่สุด การลดลงของออกซิเจนจะมีผลมากตอ บริเวณ กระบวนการ detoxication ทจี่ ะมกี ารลดเลือดท่ีไปเลีย้ งลง การแบงแบบนี้ จะมีความสําคัญตอ การอธิบายพยาธิสภาพ และการที่ตับโดนทําลายบางสวน จากพนื้ ฐานการแบงท่กี ลา วแลว เซลลตับ (hepatocyte) สามารถแบง ออก เปน periportal และ perivenous hepatocytes 1. Periportal hepatocytes จะเปน กลมุ เซลลแ รกทีไ่ ดร ับเลอื ดจาก portal vein และ hepatic artery ออกซิเจนและสารอาหารจะไดรับมากที่สุด เซลลจะมี mitochondria มากและมี smooth endoplasmic reticulum (sER) นอ ย ซึ่งเปน เหตุผลวาเหตุใดปฏิกิริยา oxidation จึงเกิดบริเวณนี้ เปนหลัก เชน Krebs’cycle, oxidative phosphorylation, β‐oxidation, gluconeogenesis, proteosynthesis) การขจดั พิษของแอมโมเนียโดยการสังเคราะหเปน ยูเรีย ก็เกดิ ข้ึนบริเวณน้ี 62

2. Perivenous hepatocytes จะมีปริมาณออกซิเจน และสารอาหารจากเลือดไปเลี้ยงนอย ปฏิกิริยา reduction ก็จะเกิดมากในบริเวณนี้ (สวนใหญจะเปนปฏิกิริยา glycolysis, lipid synthesis, biotransformation of xenobiotics ท่ี sER) การขจัดพิษของแอมโมเนียโดย การสังเคราะหเปนกลูตามีนกเ็ กิดข้นึ บริเวณน้ี สรปุ ท่ีกลาวมาดงั รูปที่ 4-4 รปู ท่ี 4-4 ปฏิกิรยิ าทเ่ี กิดในตับ (ที่มา http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformace-xenobiotik/) แมวากระบวนการเปลี่ยนแปลงยาสามารถเกิดขึ้นในหลายอวัยวะหลัก ตับเปนอวัยหลักหนึ่ง ที่มีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงยา และการศึกษาหนาที่ของอวัยวะนี้ก็มีการศึกษาอยา งกวางขวาง ปจ จัยที่จะวัดความสามารถในการขจัดยาของอวัยวะนี้คือ คา การขจัดยาที่ตับและน้ำดี (hepatic and biliary clearance) จากนิยามของคา การขจัดยาของตับ (hepatic clearance): ซึ่งคือปริมาตรของของเหลวที่ผา น เซลลต ับและขจัดยาออกอกภายใน1 นาที ซงึ่ แสดงโดยสมการ Hepatic clearance = QHEH QH คือผลรวมของการไหลของเลือดผา นตับและหลอดเลือดแดงซ่งึ ประมาณ 1050 และ 300 mL/min ตามลําดับ หรอื ตามสมการ ClH=ClT - Clr 63

4.2 ความสัมพนั ธของอัตราการไหลของเลือด คาการขจัดยาจากปจจัยภายใน (intrinsic clearance) และคา การขจดั ยาจากตบั (hepatic clearance) ปจ จยั ท่ีมีผลตอ การขจดั ยาคอื การไหลเวียนเลอื ดผา นตบั คา การขจัดยาจากปจจยั ภายใน, (intrinsic clearance) และ สดั สวนของยาท่ีจบั กับโปรตนี (fraction of drug bound to protein) ดามรายละเอียดที่ จะกลา วดังน้ี 4.2.1 การไหลเวียนเลอื ดผานตับ (hepatic blood flow) จากการศึกษาในสัตวท ดลอง อัตราการไหลของเลือดผา นตับจะวัดโดยการหาปรมิ าณยาที่หลอดเลอื ด แดงและหลอดเลือดดํา ขณะทเี่ ลอื ดไหลสูตบั กจ็ ะเกดิ กระบวนการเปลย่ี นแปลงยาขนึ้ และขจัดออกทางทอน้ำดี ความเขม ขน ของยาที่หลอดเลือดดําจะต่ำกวาที่หลอดเลือดแดงและคา hepatic extraction ratio (E) จะสามารถคาํ นวณไดจ ากสมการ (Ca-Cv)/Ca และจากสมการดา นลา ง ClH= Q (Ca-Cv) Ca สามารถปรับไดเปน ClH = QE จากทไ่ี ดกลา วไปแลว สามารถจดั กลมุ ยาโดยการใชค า E ซ่ึง แบง ได 3 กลุม ดังตารางท่ี 4-1 มีอยา งนอ ย 5 กระบวนการทมี่ ีผลตอ ความสามารถในการขจดั ยาทางตับคือ 1. กระบวนการทย่ี าในเลือด จับกับเมด็ เลือด 2. ยาไปจบั กบั พลาสมาโปรตนี 3. ยาอิสระเขา ไปท่เี ซลลตับ 4. ยาสวนหนึง่ ถูกขับออกทางน้ำดี 5. ยาสว นหนง่ึ เกดิ การเปลย่ี นแปลงโดยเอนไซมท ่ตี บั อยา งไรกต็ ามเม่อื ER =1, ยาจะใชเ วลาไปท่ตี ับเพอื่ แตกตัว จากโปรตีนและแพรผานไปยังตับและจากนั้นก็เขาสูกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาโดยเอนไซมที่ตับ หรือผา นสู ทอ น้ำดีหรือทั้งสองชองทาง ในกรณียาบางชนิดเชน isoproterenol, lidocain และ nitroglycerin ซึ่งจะมีคาการสกัดยา (extraction ratio) สูง (>0.7). ยาจะถูกขจัดที่ตับอยา งรวดเร็ว ดังนั้นอัตราการ เปลยี่ นแปลงยาจะเปล่ียนไปเมอื่ อัตราการไหลของเลือดที่ผานตบั เปลย่ี นไป การเพิ่มของอัตราการไหลของเลือด ผานตับจะทําใหอัตราการขจัดยาผานตับเพิ่มขึ้น ตัวอยางเชน propranolol การลดลงของเลือดผานตับ จากการทเี่ ลือดออกจากหวั ใจลดลงจะทําใหคา การขจดั ยาลดลง โดยทัว่ ไปยาท่มี ีกระบวนการ first pass effect (หรอื มกี ระบวนการเปล่ยี นแปลงกอ นดูดซึมสกู ระแสเลอื ด) มกั จะ มีคา การสกัดยาทต่ี บั สูง 64

ตารางที่ 4-1 การจัดกลมุ ยาตาม hepatic extraction ratio ตาํ ปานกลาง สงู High (>0.7) low (<0.3) Intermidiate (0.3-0.7) alprenolol arabinosyl-cytosine carbamazepine aspirin cocain diazepam codeine desipramine isoprenaline digitoxin nifeipine isoproterenol indomethacin nortriptyline lidocain meperidine isoniazid quinidine morphine naproxen nicotine nitroglycerin nitrazepam pentazocine pethidine phenobarbital propranolol salicylamide phenytoin verapamil procainamide salicylic acid theophylline valproic acid warfarin ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing 65

กรณที ่ีอัตราการไหลของเลือดผานตบั คงท่ี คาการขจัดยาทางตับจะเทากบั ClH = QE กรณีที่ยามีคา การสกัดที่ตับต่ำ ปจจัยอื่นๆ เชน คาการขจัดจากปจจัยภายในหรือ การทํางานของ เอนไซม จะมีสว นเก่ียวของซ่งึ จะกลาวถงึ ตอ ไป 4.2.2 คาการขจัดยาจากปจ จัยภายใน หรือความสามารถในการทาํ งานของเอนไซม (intrinsic clearance or enzyme activity) จะใชก ารอธิบายความสามารถของตับในการขจัดยาโดยไมไดเกี่ยวของกับอัตราการไหลของเลือด ผานตับ ซึ่งคานี้จะแสดงถึงความสามารถของการทํางานของเอนไซม mixed function peroxidase ใน การเปลีย่ นแปลงยา หากเปน ยาที่มีคา การสกัดยาที่ตับสูง (high extraction ratio) ตับจะสามารถขจัดยาไดทั้งใน รูปที่จับกับโปรตีนและยาในรูปอิสระ อัตราการขจัดยาจะเทา กับความเขมขน ของยาในเลือด ดังนั้นการจับกับ โปรตีนในพลาสมาจะไมม ผี ลตอ การขจัดยา จ า ก ท ี ่ ก ล า ว ม า ข า ง ต น คา การขจัดยาทางตับจะสัมพันธกับอัตราการไหลของเลือดผานตับและ การขจัดยาจากปจ จัยภายใน ดังนั้น สามารถอธิบายความสมั พันธด งั สมการขา งลา ง Clint ] ClH = Q [ Q + Clint 4.2.3 ความสามารถของยาท่ีจบั กับโปรตีน (protein bound drug) กรณขี องยาท่ีมคี าการสกดั ยาที่ตบั ต่ำ (low extraction ratio) คาการขจดั ยาจะข้ึนกับการจับ กับโปรตีนซงึ่ สามารถอธิบายไดโ ดยสมการ rate of elimination = Clu x Cu hepatic clearance = Clu x fu โดย Clu = clearance of unbound drug, Cu = Concentration of unbound drug, fu = fraction of unbound drug คำอธิบายขางตนเกี่ยวกับ hepatic clearance แสดงตัวอยางไวในรูปที่ 4-5 โดยยา propranolol เปนตัวแทนของ ยาที่เปน high hepatic extraction ratio จากกราฟจะเห็นไดวา อัตราสวนของยาอสิ ระไมทำ ใหมีการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดยา (ความชันของกราฟ) ดังนั้นการจับของโปรตีนในพลาสมาไมมีผลตอการ ขจัดยา สวนยา diazepam, phenytoin, และ tolbutamide จะเปนตัวแทนของยาที่การจับกับโปรตีนใน พลาสมาจะมีผลตอคาการขจัดยาโดย diazepam และ phenytoin จะมีความอิ่มตัวในการขจัดยา กลาวคือ เม่อื ถงึ จุดหนงึ่ แมจ ะมกี ารเปล่ยี นแปลงของการจบั กับโปรตีนแตก็ไมทำใหการขจัดยาเพม่ิ ขึ้น แต tolbutamide เปนยาที่มี hepatic extraction ratio ต่ำ การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนในพลาสมาที่สงผลตออัตราสวน ของยาอสิ ระจะแปรผนั เปนสัดสว นกับคาการขจัดยาท่เี พมิ่ ขึ้น 66

Extraction ratio 000000000.........01872135694 0 0.2 F0ra.4ction unb0.o6und 0.8 1 Propranolol Diazepam Phenytoin Tolbutamide รูปที่ 4-5 ความสัมพนั ธร ะหวางการจับกับโปรตนี ของยาและคา การสกดั ยาจากตับของยา 4 ชนดิ Propanolol, Diazepam, Phenytoin and Tolbutamide ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing จาก 3 ปจจัยดงั กลา วคือ การไหลเวียนเลื่อดผา นตบั (Q), คาการทำงานของ เอนไซม (Clint) และ สัดสวนการจบั กบั โปรตนี (fu) สามารถเขียนเปน สมการไดด ังนี้ fuClint ClH =Q [ ] Q + fuClint จากสมการ เมื่อ Clint มีคาต่ำมากๆ เมื่อเทียบกบั อตั ราการไหลของเลือดผา นตับ สมการ ขางบนสามารถเปลย่ี นรูปเปนดังน้ี ClH = fuClint =Clint สมมุติวา การจับกับโปรตีนของยาคงที่และ ClH = Clint, หากยามี Clint ต่ำ การเปลี่ยนคา Clint หรือ fu จะมีผลตอ ClH อยางไรก็ตาม หากยามี protein binding < 70-85% การเปลี่ยนแปลงการ จับกับโปรตีนจะไมมีผลตอ ClH ซึ่งจะเรียกวา “Capacity limited and binding insensitive drug” ขณะที่ยาที่มีการจับโปรตีนสูงและมีคา การสกัดยาที่ตับต่ำ การเปลี่ยนแปลงรอยละคาการจับกับโปรตีนจะ มีผลตอ ClH และเรียกวา “Capacity limited and binding sensitive drug” การจัดกลุม ของ ยาทก่ี ลาวมาแลว น้นั แสดงดงั ตารางท่ี 4-2 67

กรณีท่ี Clint ของยามีคา มากเมือ่ เปรียบเทียบกบั อัตราการไหลของเลือดผา นตบั สมการสามารถปรบั เปน Clint ClH = Q =Q Clint ดังนั้นยาที่มี Clint สูง ClH จะขึ้นอยูก ับอัตราการไหลของเลือดผานตับและรอยละของการจับ กับโปรตีนจะไมมีผลตอการขจัดยาเนื่องจากยาจะแยกตัวกับโปรตีนในระหวางที่ผานตับ ลักษณะจะคลาย การขจัดยาผา นไตขัน้ ตอนการหลัง่ จากทอ ไต 4.3 จากขอมูลปจ จัยตางๆทีม่ ผี ลเชน protein binding, liver blood flow, enzyme activity (intrinsic activity) สามารถจดั กลุมยาตามปจจัยที่มผี ลตอ hepatic clearance ดงั นี้ (ตัวอยา งยาแสดงในตาราง 4-2) 4.3.1 Flow-limited หมายถงึ ยานน้ั มี hepatic clearance ทเ่ี ปลยี่ นแปลงไปขึน้ กับปริมาณเลือดทไี่ หลไปเล้ียง ตับ (hepatic blood flow) ซึ่งหากปริมาณเลือดที่ไหลผานตับนอยก็จะสงผลใหมี hepatic clearance ลดลง หรอื หากปจจยั ใดทสี่ งผลให hepatic blood flow ลดลง เชน โรคตับแข็ง รนุ แรง (liver cirrhosis), โรคหวั ใจลม เหลว กอ็ าจจําเปน ตอ งปรับขนาดยา 4.3.2 Capacity-limited, binding sensitive หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่ขึ้นกับการทํางานของ enzyme ของตับและ ความสามารถในการจับกับโปรตีนที่เปลี่ยนไปมีผลตอ hepatic clearance ซึ่งไดอธิบายจาก สมการ คํานวณ heapatic clearance แลว คอื สมการ ClH = fuClint =Clint โดยคณุ สมบัตินี้ จะใชในยาที่มีคาการสกัดยาทางตับต่ำ ในยากลุมนี้ หากระดับของโปรตีนในเลือดของ ผูป ว ยเปลี่ยนไปก็จะตองมีการระวัง อาจจะตอ งปรับขนาดยา สวนใหญจ ะเปนยาที่มีคา protein binding สงู 4.3.3 Capacity-limited, binding insensitive หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่ขึ้นกับการทํางานของเอนไซมที่ตับ ถาตับมี การทํางานของเอนไซมมาก คา hepatic clearance ก็จะมากดวย หรือหากมีปจจัยที่สง ผลตอ การทํางานของเอนไซมท ี่ตับ ก็จะทําใหมีผลตอ hepatic clearance ดว ย เชน กรณีท่ี ไดรับสารที่มีคุณสมบัติยั้บยั้งหรือกระตุน การทํางานของเอนไซมข องตับ ก็จะกระทบ กบั ยากลุม นี้มาก สวนใหญจ ะเปนยาทีม่ คี า protein binding ไมสูง 68

ตารางที่ 4-2 การจัดกลมุ ของยาตามความสามารถในการจับกบั โปรตีน กลุม ยา คาการสกดั ยา รอยละการจับกบั โปรตนี (Drug class) (Extraction ratio) (Percent protein bound) Flow-limited 0.83 45-80 lignocain 93 60 propranolol 0.6-0.8 95 35 pethidine 0.6-0.95 90 nortriptyline 0.5 98 98 morphine 0.5-0.75 99 91-99 Capacity-limited, binding 99 sensitive 82 97 phenytion 0.03 diazepam 0.03 59 tolbutamide 0.02 - warfarin 0.003 60-80 chlorpromazine 0.22 5 clindamycin 0.23 quinidine 0.27 digitoxin 0.005 Capacity-limited, binding insensitive 0.09 0.16 theophylline 0.28 hexobarbitone 0.43 chloramphenicol paracetamol ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing 69

4.4 ปฏกิ ิริยาตอกนั ของยาที่จะมผี ลตอการขจดั ยาทางตับ สิ่งหนึ่งที่ดองระวังคือการไดรับยารว มกันโดยยาหนึ่งมีคุณสมบัติยับยั้งหรือกระตุนการทํางานของ เอนไซมที่ตับ ดังที่กลาวมาแลว ในบทแรกๆ ซึ่งเปน สิ่งที่เภสัชกรตอ งระวัง เมื่อพบการสั่งยาที่มีคุณสมบัติยับยงั้ หรือกระตุน การทํางานของเอนไซมท ต่ี ับ รว มกับสารท่ีเปน substrate ของ CYP 450 สรปุ ดงั ตารางท่ี 4-3 ตารางที่ 4-3 สรุปสารทมี่ คี ุณสมบัตยิ บั ยง้ั หรือกระตุนการทาํ งานของเอนไซมs ubstrateทีต่ บั และสารทเ่ี ปน ของ CYP 450 Enzyme Potent inhibitors Potent Inducers Substrates CYP1A2 amiodarone (Cordarone®), cimetidine carbamazepine (Tegretol®) caffeine, (Tagamet®), ciprofloxacin (Cipro®), phenobarbital, rifampicin clozapine (Clozaril®), theophylline fluvoxamine (Luvox®) (Rifadin®), tobacco CYP2C9 amiodarone, fluconazole (Diflucan®) carbamazepine, Carvedilol (Coreg®), phenobarbital, phenytoin celecoxib (Celebrex®), fluoxetine ((Prozac®), metronidazole (Dilantin®), rifampicin glipizide (Glucotrol®), (Flagyl®), ritonavir (Norvir®), ibuprofen (Brufen®), trimethoprim/sulfamethoxazole (Bactrim®, Septra®)) irbesartan (Avaprol®), losartan (Cozaar®) CYP2C19 fluvoxamine, isoniazid (INH), ritonavir carbamazepine, phenytoin, omeprazole (Losec®), rifampicin phenobarbital, Phenytoin CYP2D6 amiodarone, cimetidine, No Significant inducers amitriptyline, carvedilol, diphenhydramine (Benadryl®), codeine, donepezil fluoxetine, paroxetine (Paxil®), (Aneceptl®), quinidine, ritonavir, haloperidol (Hadol®), terbinafine (Lamisil®) metoprolol (Lopressor®), paroxetine, risperidone (Risperdal®), tramadol (Tramal®) Erythromycin clarithromycin, diltiazem, carbamazepine, alprazolam (Xanax®), erythromycin, grape-fruit juice, HypericumPerforan (St. amlodipine (Norvasc®), John’s wart), atorvastatin (Lipitor®), itraconazole (Sporanox®), phenobarbital, phenytoin, cyclosporin (Sandimmune®), rifampicin diazepam (Valium®), ketoconazole (Nizoral®), nepazodone, ritonavir, telitromycin, verapamil estradiol, simvastatin, sildenafil (Viagra®), verapamil, zolpidem ท่ีมา Am Fam Physician 2007;76:391- 6 70

และตวั อยา งของการเกิดอนั ตรกิรยิ าของยาทเ่ี กยี่ วกับ Cytochorme P450 แสดงดังตารางที่ 4-4 ตารางที่ 4-4 สรปุ ปฏิกิรยิ าของยาที่พบบอยในทางคลนิ ิก Drug(s)/Product Enzyme inhibitor or Drug(s) Metabolizing Possible clinical effect Inducer Enzyme amiodarone warfarin Increase risk of bleeding caused carbamazepine CYP2C9, CYP3A4 ethinyl-estradiol CYP2C9 by increase Warfarin level phenobarbital inhibitor Unplanned pregnancy caused phenytoin containing CYP3A4 by reduced estradiol level clarithromycin, CYP3A4 inhibitor contraceptives erythromycin, simvastatin, CYP3A4 Myopathy or rhabdomyolysis telitromycin CYP3A4 inhibitor verapamil, CYP3A4 caused by increased diltiazem, verapamil CYP3A4 inhibitor CYP2D6 fluoxetine, CYP2D6 inhibitor prednisolone Simvastatin level paroxetine risperidone, CYP3A4 CYP3A4 inhibitor tramadol CYP2C9 Hypotension and QT interval grape fruit juice CYP2D6 CYP2C9 inhibitor buspirone prolongation caused by metronidazole CYP2D6 inhibitor terbinafine warfarin increased Verapamil level amitriptyline Immunosuppression caused by increased Prednisolone level Increase risk or extrapyramidal adverse effects caused by increased Risperidone level, decrease analgesic effect caused by low level of active metabolite Dizziness and serotonin syndrome caused by increased Buspirone level Increase risk of bleeding caused by increase Warfarin level. Dry month, Dizziness and cardiac toxicity caused by prolonged increased Amitriptyline and Nortriptyline level. ทมี่ า Am Fam Physician 2007;76:391-6. ดงั นั้นเวลาไดร บั ใบสง่ั ยาก็จะตองมีการวเิ คราะหถ ึงการเกดิ อันตรกิรยิ าเหลา น้ดี วย 71

4.5 รายละเอียดและตวั อยางกรณศี ึกษา กรณศี ึกษาการเกิดปฏิกริ ิยาระหวางยาท่ีมีกระบวนการเปลย่ี นแปลงผาน CYP450 มีรายงานท่ีพบบอย ในสถานพยาบาลที่มีเภสัชกรคลินิกที่ทํางานบริบาลก็จะมีการเก็บขอมูลเหลานี้ไว ซึ่งขอมูลเหลานี้จะเปน ประโยชนใ นการเผา ระวังการใชยา เพอ่ื ใหเ กิดความปลอดภัยตอ ผปู วย 4.5.1 ยาตานการแข็งตัวของเลือด มีกรณีศึกษาถึงอนั ตรกริ ิยาระหวางยาตา นการแข็งตวั ของเลือดโดยเฉพาะกับยาที่มีคุณสมบัติยบั ยั้ง หรือกระตุนการทํางานของ CYP450 เชน อันตรกิริยาระหวางยา amiodarone และ warfarin ซึ่งจะทํา ใหเพิ่มโอกาสในการเกิดเลือดออกได และมักจะพบในผูปว ยที่มีภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ (Atrial Fibrillation AF) มผี ูแนะนาํ วาใหลดขนาด warfarin ลง 25% และ ตดิ ตามคา INR ทกุ สัปดาห คําอธบิ ายการเกดิ อนั ตรกิริยา คือ เนื่องจาก amiodarone เปน ยาที่สามารถยับยั้ง CYP2C9 ซึ่งเป็นเอนไซมท่ีทาํ การเปลี่ยนแปลง warfarin เพื่อใหหมดฤทธ์ิ ดังนัน้ การไดรับยา 2 ตัวน้ีรวมกนั ผปู วยจะมีโอกาสเสีย่ งตอการเกดิ เลือดออกเพราะระดับยาท่ี ออกฤทธม์ิ ีคา สูงกวาปกติ อยา งไรก็ตามตอ งพิจารณาชว งวลาทไี่ ดรับยา 2 ตัวนี้ รวมกันดว ย เชน 4.5.1.1 กรณีทไ่ี ดรว มกนั ตั้งแตแรก อาจจะตดิ ตาม INR เหมือนไดร บั warfarin ปกติ แตส่งิ ทต่ี อ งระวงั คอื หากมีการปรับขนาด amiodarone หรือหยุดยา ตอ งมีการติดตามคา INR และมีการปรับขนาด เพราะการหยุด amiodarone ไปจะทําใหผ ลการยับย้ังเอนไซมหมดไป ดังนั้นจะมีระดับของยานอ ยลงกวาตอนที่ใชร วมกัน โอกาสเกดิ เลือดแข็งตวั ทาํ ใหอ ดุ ตันหลอดเลอื ดจะมเี พม่ิ ขนึ้ 4.5.1.2 กรณีที่ได warfarin อยูแ ลว แลวได aminodarone ภายหลัง อาจจะตองปรับขนาด warfarin ใหเหมาะสมโดยดูจาก IINR base line หลังจากปรับขนาดยา warfarin จนคา INR อยใู นชวงเปาหมายแลว ตอ งระวังหากมกี ารปรบั ขนาดยา หรือหยดุ ยา amiodarone เหมอื นกับกรณที ี่ไดรบั ยา รวมกนั มาต้งั แตตน นอกจาก amiodarone แลว จะขอยกอีกตัวอยา งหนึ่ง ซึ่งพบได ในทางเวชปฏิบัติ คือ metronidazole กับ warfarin เปนที่ทราบกันดีวา metronidazole มีฤทธิ์ในการฆา เชื้อ anaerobe และเปน ไปไดวาผูปวยที่ไดรับยา warfarin จะไดร ับยา metronidazole โดยเฉพาะในการวินิจฉัยวาติดเชื้อ anaerobic bacteria หรอื กรณขี องปญ หาชอ งปาก ซง่ึ ทนั ตแพทยมักจะจายยาตัวนี้ เม่อื มภี าวะเหงือกอกั เสบ จากการติดเช้ือ ดังน้นั ผปู ว ยจึงมโี อกาสทีจ่ ะเกดิ ภาวะเลอื ดออกได ควรแจงแพทยวาไดร ับยา warfarin อยู 4.5.2 ยาลดไขมนั ในเลอื ด ยาลดไขมันในเลือด ที่พบปญหาคือ ยาในกลุม HMG-CoA reductase inhibitor หรือ ที่รู จัก กันในชื่อกลุม statins กรณีไดรับยารวมกับ CYP250 inhibitor เชน clarithromycin หรือ erythromycin เนื่องจากการไดร ับยาทั้งสองตัวรวมกันจะมีโอกาสเสี่ยงตอการเกิดอาการขางเคียงของ statin ได กลาวคือ 72

ทําใหเกิดอาการปวดกลา มเนื้อ (myalgia) หรือภาวะกลามเนื้อสลาย (rhabdomyosis) ซ่ึงพบวามี รายงานกรณศี ึกษาและการศกึ ษาของการเกิดอันตรกิรยิ าชองยาคนู ้ี (Medscape 2018) (Johanna Standell, 2009) พบวา การไดร ับรว มกันจะทําใหเ พิ่มการเกิดอาการ rhabdomyosis และมีรายงานจาก WHO ถึงอันตรกิริยาดังกลาวถึงการได azithromycin รว มกับยากลุม statins จํานวน 58 ราย ในป 2552 (Sonja R Li, 2015) โดยเฉพาะในผูสูงอายุมีโอกาสเสี่ยงเปน 2 เทา ดังนั้นจึงควรเลี่ยงการใชยา2 ชนิดนี้รว มกัน โดยเฉพาะในกรณผี สู ูงอายุ จะขอยกกรณีศกึ ษาของอนั ตรกิรยิ ายาคูนดี้ ังนี้ ผูปวยชายอายุ70 ป มีโรคประจําตัวคือโรคไตเรื้อรัง เบาหวานชนิดที่2 โรคเกาต ความดันโลหิตสูง และ ไขมันในเลือดสูง มารักษาตัวที่โรงพยาบาลดวยอาการออ นเพลีย และปวดที่แขนขามากนาน5วัน ยาประจําที่ไดร ับคือ allopurinol 100 mg, prednisolone 5 mg ตอ วัน simvastatin 80 mg ตอ วัน และยังมี ยาอื่น คือ labetalol, bumetamide, amlodepine และ insulin Glargine. หนึ่งสัปดาหตอมา ผูปวยไดร ับ azithromycin 500 mg ในวันแรก ตามดว ย 250 mg ตอวันเปน เวลา 4 วันเพื่อรักษา หลอดลมอักเสบ เฉียบพลัน ผูป ว ยเริ่มมีอาการของไตเกิดการบาดเจ็บเฉียบพลัน (acute kidney Injury) โดยมี serum creatinine 3.8 mg/dL (Baseline 1.7 mg/dL) BUN = 200 mg/dL (baseline 50 mg/dL) และ rhabdomyolysis มี CPK = 11,240 u/L (คาอางอิง 0-310 u/L) จึงได ทําการสั่งหยุด simvastatin และให สารน้ำและ bicarbonate แกผูปวย เพื่อไมใหผูปว ยขาดน้ำและปรับ pH ของปสสาวะใหเปนดา ง (pH 7 - 8) เมื่อทําการ ติดตามพบวาคา BUN ของผูปว ยกลับสู baseline รวมทั้งคา CPK ก็ลดลงสู baseline ใน 7 วัน โดยไมตอ งทํา hemaodialysis อาการปวดกลามเนื้อดีขึ้น และปกติใน 3 สปั ดาห จากน้ันอกี 2 เดือนผูป ว ยก็ไดรับยา simvastsin 40 mg และ เพมิ่ เปน 80 mg โดยไมม ีอาการปวดกลามเนื้อ หรอื กลามเนื้อออนแรง จากกรณศี ึกษาดงั กลา วจงึ ควรระวงั การใชย า 2 กลมุ น้รี วมกนั และขอ แนะนาํ คือ 1. กรณีที่ไดรวมกันตั้งแตแรกอาจจะติดตามอาการแตสิ่งที่ตองระวังคือ หากมีการปรับขนาด หรือ หยุดยา เพราะการหยุด macrolides จะทําใหผลการยับยั้งเอนไซมหมดไป ดังนั้นจะมีระดับของยานอยลง กวาตอนทีใ่ ชร วมกนั ตอ งดขู นาดยาทเ่ี หมาะสมอกี ครั้ง 2. กรณีที่ได statins อยูแ ลว และได ยากลุม macrolides ภายหลัง อาจจะตองปรับขนาดให เหมาะสมโดยดูจากอาการทางคลินิกและผลการลดไขมัน ตองติดตามผล หากมีการปรับขนาดยาหรือหยุดยา กลุม macrolides เหมือนกับกรณที ี่ไดรบั ยารวมกนั มาต้งั แตต น ในทางปฏิบัตกิ ารตรวจ CPK จะไมทําเปนงานประจํา แตจ ะตรวจกอนใหย าและเมื่อเกิดอาการปวดกลามเนอื้ หรอื สงสยั วา จะเกิดอาการไมพึงประสงคจ ากยาลดไขมันกลุมดงั กลาว 73

4.5.3 ยาตานการชัก มีรายงานถึงปฏิกิริยาตอกันของยาตานการชักกับยาหลายชนิด ที่มีการเปลี่ยนแปลงที่ตับ เนื่องจากยาตา นการชัก โดยเฉพาะยากลุมเกา เชน carbamazepine, phenobarbital, phenytoin มีคุณสมบัติ ในการกระตุน การทํางานของ enzyme CYP3A4 ซง่ึ มีผลตอยาที่มีการเปล่ียนแปลงดว ย enzyme นี้ ตัวอยา งที่ยกมาซึ่งเปน กรณีที่อาจจะไมมีการสัมภาษณประวัติไปถึงคือ การเกิดอันตรกิริยาระหวาง ยาตาน การชักกับยาคุมกําเนิดชนิดรบั ประทาน โดยกลไกจะไปกระตุนการเปลี่ยนแปลงของยาคุมกาํ เนดิ จากปฏิริยา การเปลี่ยนแปลง estrogen สงผลใหป ระสิทธิภาพของการคุมกําเนิดลดลง ดังนั้นการสัมภาษณประวัติ ผูปว ยถึงเรื่องการใชยาคุมกําเนิดในหญิงวัยเจริญพันธุที่ไดรับยาตานการชัก โดยเฉพาะในกลุม เกา จึงเปน สงิ่ สาํ คญั เพราะหากตงั้ ครรภ จะมีปญ หาการเลอื กใชยากนั ชกั ในอนาคต กลไกการเปล่ยี นแปลงโครงสรางยาคมุ กาํ เนิดสามารถอธบิ ายได ดังรปู ที่ 4-6 รปู ที่ 4-6 การเปลย่ี นแปลงโครงสรางยาคมุ กาํ เนิด ทม่ี า Ohe T., Hirobe M. and Mashino T. Novel Metabolic Pathway of Estrone and 17β-Estradiol Catalyzed by Cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition. 2000, 28 (2) 110-112; 74

4.5.4 ยาตา นอาการซึมเศรา ในปจจุบันประชากรโลกประสบกับปญหาทางจิตใจ และตองใชย าตานอาการซึมเศราเพิ่มข้ึน ซึ่งมีรายงานกรณีศึกษาของอันตรกิริยาระหวา งยาตานอาการซึมเศรากลุม SSRI โดยเฉพาะ fluoxetine เมื่อใชรว มกับ tramadol วา ทําใหเ กิด serotonin syndrome ทั้งนี้กลไกเนื่องจากยา SSR Iและ tramadol ออกฤทธิ์ตอ receptor ท่ีเกี่ยวของกับการหลั่ง serotonin เหมือนกัน สว นผลอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวของกับ CYP450 คือการที่ fluoxetine มีคุณสมบัติยับยั้ง CYP2D6 ซึ่งใชใ นการเปลี่ยนแปลง tramadol ใหเปน active metabolite (มีความชอบในการจับกับ µ receptor มากกวา tramadol) ตามรูปที่ 4-7 ดังน้ัน ฤทธขิ์ องการระงับปวดจะลดลง จงึ ตองระวังในผปู วยท่ีไดรับยา 2 ตวั นรี้ ว มกนั รูปที่ 4-7 การเปลี่ยนแปลงโครงสรางยา tramadol ทม่ี า https://www.practicalpainmanagement.com/treatments/what-type-withdrawal- symptoms-tramadol-might-patient-experience 75

4.5.5 Grapefruit juice มรี ายงานถึงอันตรกริ ยิ าระหวาง Grapefruit juice และยาหลายชนดิ ดงั ตารางที่ 4-5 ตารางที่ 4-5 ยาทีม่ ีอนั ตรกิริยากับ Grapefruit juice กลมุ ยา ช่อื ยา Anti-cancer crizotinib, dasatinib, erlotinib., everolimus., lapatinib., nilotinib. pazopanib, sunitinib, vandetanib., venurafenib. Anti-infective erythromycin., halofantrine., maraviroc., primaquine., Hypolipidemic quinine. rilpivirine atorvastatin., lovastatin., simvastatin. Cardiovascular amiodarone, apixaban., clopidogrel., dronedarone., eplerenone. Central nervous system felodipine, nifedipine., quinidine., rivaroxaban., ticagrelor. alfentanil (oral). buspirone., dextromethorphan., fentanyl (oral). Gastrointestinal ketamine (oral). lurasidone., oxycodone., pimozide., quetiapine, triazolam, ziprasidone domperidone. Immunosuppressants cyclosporine., everolimus., sirolimus., tacrolimus. Urinary tract darifenacin, fesoterodine., solifenacin., silodosin., tamsulosin. ท่ีมา Bailey, D. G. (2013). Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ, 309-316. ทั้งนี้กลไกเนื่องมาจาก Grapefruit มีสารที่ยับยั้งการทํางานของ enzyme CYP3A4 ซึ่งใชในการ เปลย่ี นแปลงยาหลายชนดิ ที่กลาวมา ทําใหผ ใู ชเ กดิ ความเสีย่ งในการทไี่ ดร บั ผลไมพ งึ ประสงคจ ากยา 76

4.6 แนวทางการเฝาระวังการเกดิ อันตรกิรยิ าจากยาท่ีมกี ระบวนการเปล่ยี นแปลงผ◌่าน CYP450 4.6.1 ตรวจสอบรายการยาวา มคี ูใดทเ่ี กดิ อนั ตรกิรยิ าตอ กัน โดยผา นขัน้ ตอน การวิเคราะหใบสัง่ ยาจาก เภสัชกร กอนจา ยยาแกผปู วย หากมีการตรวสอบ รายการยากอนจายยาโดยเภสชั กร ก็จะลดอุบตั กิ ารณก ารเกิด อนั ตรกริ ิยาได 4.6.2 สรา งระบบสารสนเทศทช่ี ว ยในการเฝาระวัง เชน มกี ารใหข อ มูลยาที่เกิดอันตรกิริยากันบอ ยๆ มีระบบเตือนโดยคอมพิวเตอรเมื่อแพทยส ั่งยาที่มีปฏิกิริยาตอกัน หรือมีขอ ความวิ่งเตือนในหองยา เพอื่ ใหเ ภสัชกรระลกึ ไดก อ นจายยา 4.6.3 ใหความรูแกบ ุคคลากร จัดอบรมความรูใ หมๆ ในดา นการเกิดอันตรกิริยาตอกัน ของยาใหกับ เภสัชกร หรอื บุคคลากรที่เกยี่ วขอ ง 4.6.4 ใหค วามรูแกผทู ี่ไดร ับยาในการสังเกตุอาการไมพึงประสงคห ากจําเปนตอ งไดรบั ยารวมกนั ในกรณีที่จําเปน ตองไดร ับยารว มกันและตองมีการติดตาม ควรใหความรูก ับผูปวยถึงการติดตาม หรอื สังเกตุอาการไมพ ึงประสงค รวมทง้ั การจัดการเมอ่ื เกดิ อาการไมพงึ ประสงคใ นเบื้องตน เมอ่ื ไดร บั ยารว มกัน 77

สรปุ 1. ตับเปน อวัยวะที่สําคัญในการเปลี่ยนแปลงยา และขับยาออกจากรางกาย ประกอบดวยชองเล็กๆ เรียกวา sinus และเสนเลือดที่ไปเลี้ยงตับ รวมทั้งชอ งระหวา งเซลลตับซึ่งเรียกวา acinus องคประกอบของ Hepatic acinus แบงเปน 3 สวน (zone 1, zone 2, zone 3) ตามระยะทางทหี่ างจากเสน เลือดท่ีไปเลย้ี งตับ ซึง Zone ที่1 จะไดร บั เลอื ดและออกซิเจนไปเล้ียงมากท่สี ดุ 2. คา การขจัดยาของตับจะมีความสัมพันธกับ hepatic extraction ratio มีการแบง ยาตาม hepatic extraction ratio ออกเปน 2.1 Low hepatic extraction ratio 2.2 Medium hepatic extraction ratio 2.3 High hepatic extractionratio 3. คา การขจัดยาของตับจะขนึ้ กับคุณสมบัตขิ องยาทางกายภาพและการจบั กับโปรตีนทําใหแบง ยาตาม ปจ จยั ท่ีมผี ลตอคาการขจัดยาดงั น้ี 3.1 Flow limited: คาการขจดั ยาข้นึ กบั ปรมิ าณไหลเวยี นเลือดผา นตบั 3.2 Capacity limited binding sensitive: คา การขจัดยาขึน้ กับการทาํ งานของตบั และการจับกบั โปรตนี เนอื่ งจาก protein binding สงู 3.3 Capacity limited binding insensitive: คาการขจัดยาขึ้นกับการทํางานของตับไมข ึ้นกับการ จบั กบั โปรตนี เน่อื งจาก protein binding ต่ำ 4. ควรระวังเมื่อมีการจายยาที่มีอันตรกิริยากันโดยกระบวนการยับยั้งหรือกระตุนการทํางานของตับที่ใช ในการเปลี่ยนแปลงยา เพราะจะทําใหเกิดอันรายตอผูป ว ยทั้งเสี่ยงตอการเกิดพิษจากยาและการไมไ ดผ ลการรักษา ซ่งึ มแี นวทางระวงั ดงั น้ี 4.1 ตรวจสอบรายการยาวา มคี ูใดทีเ่ กิดอันตรกริ ยิ าตอกัน 4.2 สรา งระบบสารสนเทศทีช่ ว ยในการเฝา ระวงั 4.3 ใหความรูแ กบ ุคคลากร 4.4 ใหความรูแ กผูทีไ่ ดร บั ยาในการสงั เกตอาการไมพ ึงประสงค หากจําเปน็ ตองไดรบั ยารวมกัน 78

เอกสารอางอิง Bailey D, Dresser G, Arnold J. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? Canadian Medical Association Journal. 2012;185(4):309-316. Barclay L. Concurrent Macrolide Antibiotic May Increase Statin Toxicity [Internet]. Medscape. 2013 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/806436 Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 24 Dec 2017]. Available from: https://www.merckmanuals.com/ professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics/drug-excretion Funk C. The role of hepatic transporters in drug elimination. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2008;4(4):363-379. Grapefruit juice interaction with drugs can be deadly/CBC news [Internet]. CBC. 2012 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.cbc.ca/news/health/grapefruit-juice- interaction-with-drugs-can-be-deadly-1.1253489 [Internet]. 2017 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.fda. gov/For Consumers/ConsumerUpdates /ucm292276. Htm Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529. Li D, Kim R, McArthur E, Fleet J, Bailey D, Juurlink D et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. Canadian Medical Association Journal. 2014;187(3):174-180. Muntingh G. An overview of interactions between grapefruit juice and drugs. SA Pharmaceutical Journal. 2011;78(8):40-45. Parkinson A, W. Ogilvie B, B. Buckley D, Kazmi F, Czerwinski M, Oliver O. Biotransformation of xenobiotics. In: D. Klaassen C, B. Watkins III J, ed. by. Casarett & Doull’s Essentials of oxicology. 3rd ed. New York: The McGraw-Hill; 2015. p. 79-107. Price A, Lynch T. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician. 2007;76(3):391-6. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. 79

Strandell J, Bate A, Hägg S, Edwards I. Rhabdomyolysis a result of azithromycin and statins: an unrecognized interaction. British Journal of Clinical Pharmacology. 2009;68(3):427-434. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. RXList. Grapefruit: Health Benefits, Uses, Side Effects, Dosage & Interactions [Internet]. RxList. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: https://www.rxlist.com/grapefruit/supplements.htm Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015. Sigillum facultatis medicae tertiae universitatiscarolinae. 4. Liver and Biotransformation of Xenobiotics • Functions of Cells and Human Body [Internet]. Fblt.cz. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a- biotransformace-xenobiotik/ Tomoyuki O, Masaaki H, Tadahiko M. Novel Metabolic Pathway of Estrone and 17β-Estradiol Catalyzed by Cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28(2):110-112. Tulane University. nsaid_side_effects [TUSOM | Pharmwiki] [Internet]. Tmedweb.tulane.edu. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwi- ki/doku.php/nsaid_side_effects. 80

บทท่ี 5 การขจดั ยาทาง นำ้ ลาย น้ำดี น้ำนม และการประยกุ ตใชทางคลนิ ิก ในบทที่ 3 และ 4 เราไดทราบถึงหลักการขจัดยาทางไตและตับซึ่งเปนอวัยวะหลกั ในการขจัดยา ไปแลว แตย ังมอี วัยวะอืน่ ท่ีสามารถทำหนาทข่ี จดั ยาดังจะกลา วตอไปในบทนี้ 5.1 การขจัดยาผา นทางนํา ดี (Biliary excretion of drug) ยาใดกต็ ามทสี่ ามารถละลายในน้ำดีไดจะไมด ูดซมึ แตจะถูกขจัดทางอุจจาระ ความสามารถใน การขจดั ยาทางนาํ ดีสามารถประเมินโดยสมการ ������������������������������������������������������������������������������������ ������������������������������������������������������������������������������������������������������������ = (������������������������������������������������ ������������������������������������������������ ) ������������ (������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ������������������������ ������������������������������������������������) (������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ������������������������ ������������������������������������������������������������������������) อตั ราการไหลของน้ำดีประมาณ 0.5-0.8 mL/min ดังน้นั ยาจะมีความเขม ขน ในนำ้ ดีนอยกวา หรือเทา กับความเขม ขนของยาในเลือด คา การขจัดยาทางน้ำดีจะมีคานอย ยาที่มีความเขม ขนในน้ำดีสูง การขจดั ยาทางน้ำดีสูงดวย ซ่งึ คาการขจัดยาทางน้ำดจี ะถูกจํากัดโดยการแพรผานของยาสตู ับ กลไกการขจัดยา ผา นทางน้ำดีคือกระบวนการ active secretion ซึ่งจะคลายกับการขจัดยาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไต ลกั ษณะโดยท่วั ไปของกลไกนี้คือมีกระบวนการอมิ่ ตวั (Saturation) และมกี ารแยง จบั กบั ตวั พา (competition) ได 5.1.1 ยาทม่ี ีคณุ สมบตั ทิ จ่ี ะขจัดทางน◌◌้ ําดี 5.1.1.1 สามารถขจดั โดยกระบวนการ active secretion มีตัวพาทเี่ ฉพาะ (specific carrier)) ซึ่ง จะ แบง เปน กลุม คอื ยาทเ่ี ปนกรด ยาท่ีเปนดาง และยาทไี่ มแตกตัว 5.1.1.2 เปนสารประกอบทีม่ ขี ว้ั (polar compounds) 5.1.1.3 มวลโมเลกลุ มากกวา 250 g/mole ตัวอยาง เชน ยาท่ีอยูในรปู glucuronide จะมีมวลโมเลกลุ มากกวา 300, มีข้ัว, pKa มคี า ~ 3 สามารถขจัด ออกทางนํา ดไี ด ตัวอยา งยาทข่ี จัดทางนาํ ดีแสดงดังตารางท่ี 5-1 81

ตารางท่ี 5-1 ยาท่ีขจัดทางน้ำดี (biliary excretion of drugs) Drug excreted in unchanged form cromoglycate, dichloromethotrexate, rifampicin, penicillin, quaternary ammonium ion Drug excreted at least partly as indomethacin, erythromycin, morphine in active metabolism strychnine, quinine, steroid hormone, digitoxin, digoxin, chlorothiazide, thyroxine, chloramphenicol, estratiol, testosterone, sulfonamides, isoniazid ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 3.การขจดั ยาทางลาํ ไส (intestinal excretion) ยาอาจจะขับทางลําไสได จากการศึกษาในสัตวทดลองพบวา สามารถพบยาในทางเดินอาหารหลังจากให ยาทางหลอดเลือดดํา ตัวอยางเชน doxycycline ซึ่งโดยปกติจะขับออกทางไต อยางไรก็ตาม ในผูป วยไตวาย จําเปนตอ งปรับขนาดยาเนือ่ งจากสามารถขจดั ทางลําไสไ ด อีกการศึกษาหนึง่ ท่เี ปนหลักฐานวา ยาบางชนดิ มกี ารขับออกทางลาํ ไส ซ่งึ เขยี นเปนรายงานสรปุ ส้ันๆ คือ ยา ciprofloxacin 4. การขจดั ยาทางนำ้ ลาย (salivary excretion) ยาทจ่ี ะขจดั ทางน้ำลายจะใชกระบวนการแพรท่ีใชพลงั งานและไมใชพ ลังงาน ซงึ่ มปี จจยั เกีย่ วของท่ตี องพจิ ารณาดงั ตอไปน้ี 4.7 การละลายในไขมนั (lipid solubility) 4.8 ผลตา งของ pKa และ pH 4.9 การจับกบั โปรตีนในเลือด (plasma protein binding) ตวั อยางยาท่ีสามารถขจัดผานทางน้ำลายแสดงในตารางที่ 5-2 82

ตารางที่ 5-2 saliva-excreted drugs Drug Saliva plasma ratio Drug Saliva plasma ratio acetaminophen 1.40 penicillin 0.015 pentobarbital 0.42 acetazolamide 0.009 phenobarbital 0.32 amitriptyline 0.13 0.11 amphetamine 2.76 phenytoin 0.97 cafeine 0.55 primidone 3.50 cabamazepine 0.26 procainamide 12.0 chloramphenicol 0.25 propanolol 0.51 cyclophosphamide 0.77 quinidine 0.033 salicylate 0.15 diazepam 0.029 streptomycin 0.92 digoxin 0.66 sulfacetamide 0.31 sulfadiazine 0.72 erythromycin 0.21 sulfadimidine 0.32 sulfamerazine 0.074 estriol 0.009 sulfamethoxazole 0.87 sulfanilamide 0.81 ethosuximide 1.04 sulfapyridine 0.23 sulfathiazole 0.75 isoniazid 1.02 theophylline lidocain 1.78 0.012 lincomycin 0.086 tolbutamide 1.26 lithium 2.85 trimethoprim 0.06 valproic acid methotrexate 0.042 methylprednisolone 5.2 metoprolol 2.9 nitrazepam 0.057 nortriptyline 0.014 ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 83

5.2 การขจัดยาทางน้ำนม (mammary excretion) โดยทั่วไป การขจัดโดยวิธีนี้จะใชกระบวนการแพรแบบไมใ ชพลังงาน (passive diffusion) อยางไรก็ตาม บางครั้งก็พบการแพรโดยใชพ ลังงานหรอื ตวั พา หากการทาํ งานของไตในแมบ กพรอง ปจ จยั ท่ีเกย่ี วของคอื 5.2.1 ความแตกตา งของ pKa, pH ในนำ้ นมและในเลือด* 5.2.2 ความเขมขนของยาในเลือด 5.2.3 คา การละลายในไขมัน (lipid solubility) * pH ของน้ำนมนั้นมีความเปน กรดกวา ในเลือด ดังนั้น milk/plasma ratio ของยาที่เปน ดางจะมีคา มากกวายา ที่เปนกรด อธิบายไดด ังนี้ เลือด มี pH 7.4 ยาที่เป็นกรดจะแตกแตกตัวนอ ยกวา ยาท่ีเปนดางและไปสูน ้ำนมไดมากกวา แตเ นื่องจากพออยูในสภาวะที่เปนกรดมากขึ้นตามภาวะของน้ำนมยาที่เปนกรดในรูปที่ใมแตกตัวจะกลับมาสูเลือด ขณะที่ยาทเี่ ปนดางคงอยูในน้ำนมในรปู ท่ีแตกตวั milk/plasma คา ratio ของยาท่ีเปน ดางจึงสูงกวาอธบิ ายดงั รปู 5-1 ยาเปนกรดในรูปไมแ ตกตวั ยาเปนเดา งในรปู ไมแ ตกตวั ยาเปนกรดในรปู แตกตัว ยาเปนเดางในรปู แตกตวั รูป 5-1 การขจดั ยาทางนำ้ นมในยาท่เี ปน กรดและดา ง ตวั อยางยาท่ีขับผา นน้ำนมแสดงในตารางที่ 5-3 84

5.3 การขับยาทางเหงอื่ (excretion of drug into sweat) ยาสวนมากจะอยูในรูปไมแตกตัวเชน alcohol, antipyrine, urea, และใช กลไกการแพรแ บบ ไมใช พลังงาน (passive diffusion) ตัวอยา งเชน sulfonamides, salicyclic acid, thiamine, iodine, bromine, lead, arsenic. จะขับออกโดยวิธีน้ี 5.4 การขับยาทาง ลมหายใจออก (excretion of drug into expired air) ยาสว นใหญที่เป็นกา ซท่ีละลายน้ำได ระเหยได เชน alcohol, ammonium chloride, anesthetics, gaseous, camphor, coumarin จะขบั ออกโดยวธิ ีนี้ ตารางที่ 5-3 ยาทีข่ จัดทางนำ้ นม (milk-excreted drug) ampicillin anticoagulants antihistamine aspirin atropine caffeine carbamazepine chloral hydrate chloramphenicol chloroform chlorpromazine colistin sulphate corticosteroids cyclophosphamide cycloserine diazepam digoxin ergot alkaloids erythromycin ethanol folic acid gold heroine hydrochlorothiazide imipramine iodine isoniazid kanamycin licomycin lithium carbonate meperidine methadone methimazole methotrexate morphine nalidixic acid nicotine nitrofurantoin oral contraceptive penicillin phenobarbital potassium chloride propylthiouracil pyrimethamine quinine sulphate radio actives reserpine rifampicin salicylic acid scopolamine sex hormone sodium chloride sodium iodide sulfonamides tetracycline theophylline thiouracil thyroxine trimethoprim ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 85

5.4 การประยุกตทางคลนิ ิก จากความรูพ น้ื ฐานเก่ยี วกับการขจดั ยา รายละเอียดเกย่ี วกบั โรคหรอื ภาวะทจี่ ะมีผลกระทบตอ ยาและสงผล ตอการตอบสนองทางคลินกิ จะมีการกลา วถงึ ในสวนตอไปนี้ ตวั อยางของโรคท่มี ผี ลตอ การขจดั ยาจะแสดงในตารางท่ี 5-4 แตใ นเน้ือหาบทนจ้ี ะเนน ภาวะ 2 ภาวะหลักท่มี ี ผลตอการกําจัดยา คือ 1. ผลของโรคตับตอการขจดั ยา 2. ผลของโรคไตตอ การขจดั ยา ตารางที่ 5-4 โรคและภาวะที่มผี ลตอ การขจัดยา Diseases Drugs Class Effect Comment Liver diseases cirrhosis theophylline bronchodilator decrease drug metabolism since drug clearance is decreased, lower dose is recommended to avoid drug toxicity. acute viral warfarin anticoagulant increase anticoagulant effect lower dose is recommended to hepatitis avoid bleeding. Cardiovascular lidocaine antiarrhythmic agent increase plasma drug since drug clearance is decreased, heart failure concentration lower dose is recommended to avoid drug toxicity Renal diseases gentamicin Antibacterial agent Increase toxicity due to high since drug clearance is decreased, Hyperruremic plasma drug concentration lower dose is recommended to condition avoid drug toxicity ท่ีมา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 5.4.1 โรคตับ (Liver diseases) ภาวะโรคตบั จะกอใหเกิดผลตงั นี้ 5.4.1.1 การลดลงของการทํางานของเอนไซม เชน acetyltransferase, sulfotransferase 5.4.1.2 การลดลงของระดับโปรตีนในเลือดกรณีของยาทจี่ บั กับโปรตีนสูง จะทาํ ใหเพ่ิมยาในรปู อสิ ระ และเพิม่ ความเสยี่ งในการเกดิ พษิ จากยา 5.4.1.3 การลดลงของเลอื ดที่ไปเลย้ี งผา นตบั ทําใหล ดการขจัดยาทางตบั การวดั การทํางานของตบั จะทําโดยการวัดการทํางานของเอนไซมตับ ซึ่งปจ จุบันที่นิยมคือ Asparate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) และ Alkaline phosphatase (AP). 86

5.4.2 โรคไต (Renal diseases) 5.4.2.1 มกี ารลดลงของเลอื ดท่ีผา นไต (decrease in renal blood flow) 5.4.2.2 ผลตอ การหลั่งและการดูดกลบั สารที่ทอไต (effect on secretion and reabsorption at renal tubular) ตัวอยางความสัมพันธระหวาง คาการขจัดยาทางไจและคาอัตราการกรอง (ประมาณโดยใช creatinine clearance) แสดงดงั รูปท่ี 5-2 ceftazidime 150 creatinin5e0clearance (mL/1m0i0n) 150 clearance (mL/min) 100 50 0 0 รูปที่ 5-2 ความสมั พันธระหวา ง ceftazidime clearance และ creatinine clearance ท่ีมา Welage L, Schultz R, Schentag J. Pharmacokinetics of ceftazidime in patients with renal insufficiency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(2):201-204. 5.4.2.3 การประเมินการทำงานของไต ปจจบุ นั การประเมินการทํางานของไตจะใชก ารหาคา การขจัดของครเี อทินนิ (creatinine clearance) ซึ่งจะเปนประโยชนตอ การใชปรับขนาดยาในผปู วยกลุม น้ี ตามตารางที่ 5-5 ตารางที่ 5-5 Renal function และคา Creatinine clearance Creatinine clearance above 80 Renal function 50-80 Normal 30-50 10-30 Slightly reduce <5-10 Mild renal failure Moderate renal failure Severe renal failure ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 87

คา creatinine clearance (mL/min) จะสามารถ คํานวณไดจาก 5.4.2.3.1 สมการของ Crockcroft -Gault creatinine clearance = (140-age) x IBW 72 x serum creatinine สมการนีจ้ ะใชในผชู าย หากเปนผูห ญิงตองคูณดวย 0.85 กรณีของเด็กอายุ 1-20 ป ใชส มการ ดงั ขา งลาง creatinine clearance 0.48 x height x (we7i0ght)0.7 = serum creatinine 5.4.2.3.2 วิธีอ่นื ๆ 5.4.2.3.2.1 Jelliffe multi-step method ซง่ี มีข้ันตอนดงั น้ี 5.4.2.3.2.1.1 ประมาณคา urinary creatinine excretion rate (E) E (males) = LBW x (29.305 – [0.203 x (age)]) E (females) =LBW x (25.3 – [0.18 x (age)]) 5.4.2.3.2.1.2 ปรับคา E กรณี non-renal creatinine excretion ใน chronic renal failure E = E x [1.035 -0.0377 Scr] Scr คอื คา serum creatinine ลา สดุ หรือ หาก Scr ที่กําลงั เพ่ิมข้นึ ใหใช Scr เฉลย่ี 5.4.2.3.1.2 ปรับคา E กรณี serum creatinine ทเี่ พ่ิมขนึ้ E = E – [4 x LBW x (Scr1-Scr2)/D LBW = lean body weight in kilograms Scr1 = the latest serum creatinine Scr2 = the earlier serum creatinine D = the number of days between Scr1 and Sc2 5.4.2.3.1.2 คํานวณ normalized creatinine clearance (Clcr) Clcr (E x 0.12) = 1.73 m2 Scr x BSA *BSA is body surface area (m2) 88

5.4.2.3.2.2 Salazar and Corcoran creatinine clearance method {(137- age) x [(0.285x Wt) + (12.1x Ht2 )]} Clcr (males) = 51 x Scr {(146 - age) x [(0.287 x Wt) + (9.74 x Ht2 )]} Clcr (females) = 60 x Scr Scr = คาserum creatinine ลา สุด Wt = the current weight in kg Ht = height in meters 5.4.2.3.2.3 Modified Diet in renal diseases (MDRD) creatinine clearance method Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age})] Clcr (females) = 74.2% of males African Americans ใหคณู 1.21, Scr = คา serum creatinine ลาสดุ 5.4.2.3.2.4 CKD-EPI GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) โดยมีสูตรละเอียดดังตารางท่ี 5-6 89

ตารางที่ 5-6 รายละเอียดสูตร CKD-EPI Race SEX Serum creatinine (mg/dL) Equations Black Female <0.7 Black Female > 0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-0.329x (0.993)Age Black Male <0.9 GFR=166x (Scr/0.7)-1.209x (0.993)Age Black Male >0.9 GFR=163x (Scr/0.9)-0.411x 0.993Age White or others Female <0.7 GFR=163x (Scr/0.7)-1.209x 0.993Age White or others Female > 0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-0.329x 0.993Age White or others Male <0.9 GFR=144x (Scr/0.7)-1.200x 0.993Age White or others Male >0.9 GFR=166x (Scr/0.9)-0.411x 0.993Age GFR=166x (Scr/0.9)-1.209x 0.993Age ท ี ่ ม า Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. มีการศึกษาเปรยี บเทียบสมการการทาํ นายคาการขจัดยา (creatinine clerance) และไดเสนอสมการ ท่ีเหมาะสมในการใชประเมินการทํางานของไตและปรับขนาดยา ดังนี้ 1. สมการของ Crockcroft and Gualt 2. สมการ Modified Diet in renal diseases (MDRD) ซ่ึงที่นยิ มใชค ือสมการท่ีมี 4 ตวั แปร Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age}) Clcr (fem3-ales)= 74.2% of males African Americans multiply by 1.21, Scr = คา serum creatinine ลา สุด หรือ GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) 3. CKD-EPI=141 × min (Scr/k1) a × max (Scr/k,1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 (if female x 1.159 (if black) อยา งไรก็ตามไดม ีการปรับสมการใหเ หมาะสมในประชากรแตละประเทศโดยใชพื้นฐานจาก MDRD สรปุ สมการท่ีมีการใชบอ ยในทางคลินิกเพ่ือประเมินการทํางานของไตและการปรบั ขนาดยาและการ ศึกษาเปรียบเทียบความถกู ตองแมน ยําดงั ตารางท่ี 5-7 90

ตารางท่ี 5-7 สรุปสมการท่ีมีการใชบ อยในทางคลินกิ เพ่ือประเมินการทาํ งานของไตและการปรับขนาดยาและมี การศกึ ษาเปรียบเทยี บความถูกตอ งแมนยํา ทีม่ า Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. 5.4.3 การปรับขนาดยา (Dose adjustment) ขนาดยาแบบประคบั ประคองสามารถคํานวณโดยสมการดงั นี้ Dm F= bioavailability, Dm = maFinxtenaτnce=doCslue,xCCluu=ssC, laevarance, Cuss = concentration at steady state อัตราการบริหารยาในผปู วยโรคไตเมื่อเปรียบเทียบกับผทู ี่มีการทํางานของไตปกตแิ สดงดังสมการ (Dm/τ)(d) Clu(d) x F(t) Dm/τ(t) = Clu(t) x F(d) d = ผูปวยโรคไต, t = ผปู ว ยทไี่ ตทำงานปกติ 91

กรณที ี่คา F คงท่ี อัตราการใหยาเทากับ (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/τ)(t) Rd คือ อตั ราสว นของคาการขจดั ยาของยาในรูปแบบอสิ ระในผูป ว ยโรคไตเปรียบเทียบกบั ผปู วย คา ดงั กลาวน้ีเรยี กวา “Renal function (RF)” 5.4.4 ตวั อยาง ผปู ว ยชายอายุ23ป นาํ หนัก=68 kg, creatinine clearance = 13 mL/min แพทยต องการให Amikacin sulfate. จะมีวธิ ีการใหอ ยางไรหากเปรยี บเทยี บกบั ผปู ว ยท่มี กี ารทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป นำ้ หนัก=70 kg, creatinine clearance = 77 mL/min ซ่ึงไดขนาดยา=7.5 mg/kg q 12 hrs จากขอมูลสามารถคํานวณR F ไดเทา กับ 0.17 จากสมการ: (Dm/τ)(d) = Rd x ((Dm/τ)(t) (Dm/τ)(d) = 0.17 x ((Dm/τ)(t) อัตราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0.17 เทา ของผูปวยที่การทํางานของไตปกติ มี 3 วิธี ในการปรับการใหย าดงั นี้ 5.4.4.1 ขยายชวงเวลาแตข นาดยาคงที่ (extend interval and constant dosage) (7.5x 68/τ)(d) = 0.17 x ((7.5 x 70)/12 τ = 72 hrs ผปู วยรายน้ีควรไดร ับ amikacin = 7.5 x 68 = 525 mg (500 mg) q 72 hr (3 days) 5.4.4.2 ลดขนาดยาลง แตชว งเวลาใหยาคงที่ (decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 89. 25 mg (every 12 hrs) 5.4.4.3 ลดขนาดยาลงและขยายชว งการใหย า (decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/τ = 7.44. ดังนั้นอาจจะให amikacin 178.56 mg หรอื amikacin (1.4 mL) q 24 hr จะทาํ ให Dm/τประมาณ 7.44 ทางเลือกของการใหย านั้นข้นึ กบั อาการของผูปว ยควบคูไปกบั ระดบั ความเขมขน ของยาในพลาสมา 5.5 ขนาดเริ่มตน (Loading dose): ในบางครั้งการลดขนาดเริ่มตน ของยาอาจจะมีความจําเปน ตัวอยางเชน amikacin จากการเปรียบเทียบระหวา งขนาดเริ่มตนของยาตางๆกัน กับการไมใ หขนาดยาเร่ิม แสดงดังรปู ที่ 5-3. จากรปู สามารถกลา วไดวา หากไมม กี ารใหข นาดยาเริ่มตน ระดับความเขม ขนของยาเร่ิมตน จะต่ำ อยา งไรก็ตามหากชวงเวลาการใหย าบอยครั้งขึ้น อาจจะทําใหร ะดับยาในพลาสมาเพิ่มขึ้นจนถึงความ เขมขน ทเ่ี กดิ พิษ ดงั นนั้ จึงจาํ เปน ตองลดขนาดยาเรมิ่ ตน 92

รูปที่ 5-3 ระดบั ของ amikacin กรณไี มมีขนาดเริ่มตน (A) และ ทข่ี นาดเร่มิ ตนตางๆ (B) (- - -) 500 mg q 72 hr (---) 83 mg q 12 hr, (…) 167 mg q 24 hr ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 5.5 ขอกาํ หนดโดยท่ัวไปและขอจาํ กัด 5.5.1 ขอกำหนดทั่วไป 5.5.1.1 หากไมพ ิจารณาถึงยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ จะไมแนะนําใหลดขนาดยาลง 30% ในผปู ว ยโรคไต เนือ่ ง จากมคี วามผนั แปรสูงหรอื หาก fe < 0.3 หรือ metabolite เปนสารท่ีไมออกฤทธิ์ การลด ขนาดยาจะไมม คี วามจําเปน 5.5.1.2 ขณะที่การทํางานของไตมีคาใกล 0 เม่ือพิจารณาจากค่าการขจัดยาทางไต วิธีการขจัดยาทางอื่น จะมีบทบาทสําคัญมากขึ้น อยา งไรก็ตาม ค่าการขจดั ยาโดยรวมจะ มีความผันแปรสูง และไม สามารถนํา มาประยุกตใ นการปรับขนาดยาในแตละบุคคลได◌้ และหากยาใดมี fe =1 คือยามีการ ขจัดทางไตทั้งหมดเม่ือ RF หรือ renal function มีคาใกลเคียง 0 ค่าการขจัดยาโดยรวมจะมีคานอ ย และอัตรา การใหย าควรจะลดลง 5.5.2 ขอจำกดั 5.5.2.1 กรณีของยาที่ตองไดเ ปนระยะเวลานาน แมวา จะมีการเปลี่ยนแปลง ของการทาํ งานของ ไตเพยี งเล็กนอ ย แตก็ตอ งการการปรับขนาดยาลดลงเปนปริมาณมาก ตัวอยา งเชน การทํางานของไตลดลง จาก 0.2 เปน 0.005 (เปลี่ยนไป 0.105) แตอตั ราการใหย าควรลดลงประมาณ 4 เทา 5.5.2.2 ความถูกตอ งของการวดั การทํางานของไต 5.5.2.3 การทาํ งานของไตจะเปนการเปล่ยี นแปลงแบบไปกลับได้ (dynamic change) 5.6 การฟอกไต (dialysis condition) 93

กรณผี ูป ว ยฟอกไต คา การขจัดยาและความเขมขนของยา ณ สภาวะคงที่ (Steady state plasma drug concentration) สามารถคํานวนไดจ ากสมการตอ ไปนี้ (Ca − Cv) ClD = Q Ca Q = renal blood flow Ca = the plasma drug concentration before dialysis Cv = the plasma drug concentration after dialysis ความเขมขนของระดบั ยาในเลอื ด ณ สภาวะคงที่ เปน ดังสมการ FD Css = Clr + Clnr)T ยาในกลุมที่มีการใชบอยในผูปวยที่อาจจะมีภาวะทางไตบกพรอง คือยาที่บรรเทาอาการปวดปลาย ประสาท (Neuropathic pain) ในผูปวยเบาหวาน หรือ การติดเชื้อ herpes virus และ ยาปฏิชีวนะ ดังนั้นจงึ ขอยกตัวอยา งแนวทางการปรบั ขนาดยา 2 กลมุ น้ตี ามตารางที่ 5-8 และ 5-9 ตามลำดบั ตารางที่ 5-8 ขนาดแนะนาํ จากบริษทั ผูผลติ ยา Neurontin (gabapentin) CLcr Today daily dose Dose regimen (mg) (mL/min) >60 900-3600 300 tid 400 tid 600 tid 800 tid 1200 tid > 30-59 400-1400 200 bid 300 bid 400 bid 500 bid 700 bid > 15-29 200-700 200 QD 300 QD 400 QD 500 QD 700 QD 15* 100-300 100 QD 125 QD 400 QD 500 QD 700 QD * For patients with creatinine clearance <15 mL/min, reduce daily dose in proportion to creatinine clearance (eg. patients with a creatinine clearance of 7.5 mL/min should receive one-half the daily dose that patients with a creatinine clearance of 15 mL/min receive). ทม่ี า NEURONTIN® Dosage and Administration (gabapentin) | Pfizer Medical Information - US [Internet]. Pfizermedicalinformation.com. 2021 [cited 22 May 2021]. Available from: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/neurontin/dosage-admin 94

ตารางที่ 5-9 การปรบั ขนาดยาในผูปวยที่ไตบกพรอง สําหรับยาปฏิชวี นะ Drug Method Clcr>50 mL/min Clcr 10- 50 mL/min Clcr<10 mL/min acyclovir I 5 mg/kg q 8 hr 5 mg/kg q 12 hr 5 mg/kg q 24 hr 0.5-1 g q 12 hr ampicillin D,I 1-2 g q 6 hr 0.5 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 12 hr aztreonam D,I 1-2 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 8 hr 1 g q 48 hr cefazolin D,I 1-2 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 12-24 hr 0.5-1 g q 24 hr cefotetan D,I 1-2 g q 12 hr 1-2 g q 12-24 hr ท่ีมา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing; 2015. 5.7 ตัวอยา งการใชตาราง 5-8 และตาราง 5-9 5.7.1 กรณศี ึกษาที่ 1 ผปู วยมีภาวะ neuropatic pain ตอ งไดร ับยา neurontin® ขนาดเทา ไร หากคา eGFR ผปู ว ยเทา กับ 50 mL/min หากดูจากตารางการปรับยาของ neurontin® ผูป ว ยมีคา eGFR = 50 mL/min ดังนั้นขนาดยาท่ี ผปู ว ยควรจะไดรับคอื 200-700 mg bid อยางไรก็ตามการจะเลอื กขนาดยาใดควรจะตองมีขงตอมูลดัอไปนี้ 1. อายุ 2. ความรุนแรงของอาการ 3. ยาท่ีไดร ับรวมดว ย 4. ภาวะความเจ็บปว ยอ่นื ๆของผปู วย หากอายุมากและอาการรุนแรงนอย ขนาดที่ใหก ็ควรเริ่มดว ย 200 mg bid และรอดูอาการตอ ไปวา สามารถควบคุมอาการไดหรือไม หากอายุนอยและอาการรุนแรง อาจจะสามารถเริ่มได ที่ขนาด 300 mg bid หรือ 400 mg bid ได 5.7.2 กรณศี ึกษาท่ีสอง ผูปว ยหญิงอายุ 50 ป ไดร ับการวินิจฉัยเป็น acute pyelonephritis ไดร ับยา cephazolin จากผลตรวจทางหองปฏิบัติการ ผูป ว ยมีคา GFR=30mL/min จงหาขนาดที่เหมาะสมในการรับประทานยา cephazolin จากความรูเ รือ่ งการขับยา cephazoline ขับทางไตเปน หลกั ตองปรับขนาดยาตามคา การขจัดยาของ รา งกายซึ่งแปรตามคา eGFR ผูป วยรายนี้คือ 30mL/min ขนาดยาที่แนะนําคือ 0.5-1 g ทุก12-24 ชม. อยา งไรกต็ ามการจะเลือกขนาดยาใดควรจะตองมีขอมูลดอไปนี้ 1. ความรุนแรงของอาการ 95

2. ยาท่ไี ดร บั รว มดว ย 3. ภาวะความเจ็บปว ยอน่ื ๆของผปู วย 4. ความสะดวกในการรับประทานยา ระหวางวนั ละครงั้ หรอื วนั ละ 2 ครง้ั กรณีที่อาการรุนแรงไมมาก ไมไดร ับยาอื่นรวมดวย และไมมีภาวะโรคเรื้อรังอื่น ผูปวยสะดวก รบั ประทานยาวนั ละครงั้ ขนาดยาที่ควรไดร บั คอื 500mg ทกุ 24 ชม. 5.8 แหลงขอ มลู ในการคน หาขนาดยาเพ่อื ใชในผปู วยโรคไต เนื่องจากในทางปฏิบัติเวลาเจอผูปวยโรคไตหรือผูปว ยที่มีการทํางานของไตบกพรอง เราจําเปนตองมี การหาขอ มูลของขนาดยาที่เหมาะสมในผูป วยกลุมนี้ ดังนั้นจึงจะขอยกตัวอยางแหลงขอมูลที่ใชในการคนหา ขนาดยาดังน้ี 5.8.1 หนังสือ 5.8.1.1 Drug prescribing in renal failure เปน หนังสือที่มีรายละเอียดเกี่ยวกับ ผลของยาในแงชีวเคมีและทางกายภาพตอผูปวยไต วาย เนน เฉพาะยาที่ขับทางไตเปนหลัก และความสําคัญของคา การกรองผานไตของผูปว ย รวมทั้งคําแนะนำ ขนาดยาเพิ่มในผปู วยทไี่ ดรบั การบําบัดทดแทนไต ครอบคลุมยาฆาเชื้อแบคทีเรีย ยาตานไวรสั และอืน ๆ 5.8.1.2 Drug information handbook หนังสือเลมน้ี เหมาะสําหรับการคนที่รวดเร็ว เพราะเนื้อหาจะไมล ะเอียดมากนัก มีขอ มูล ของยาสวนใหญที่ใชในอเมริกา ในเลมประกอบดวยขอมูลยาในประเด็นตางๆ เชน ชื่อการคา คุณสมบัติ ทางเภสัชจลนพลศาสตร ขนาดยาในผูป ว ยรวมถึงผูป วยที่มีการทํางานของตับและไตบกพรอง ผลขา งเคียง ของยาและอนั ตรกิรยิ าของยา 5.8.1.3 Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics เปนหนังสอื ท่อี ธิบายเกย่ี วกับหลักการทางเภสชั จลนพลศาสตรของยาและมีหลักการปรับ ขนาดยาในผปู ว ยทีม่ ีการทาํ งานของตับและไตบกพรอง โดยจะมีสตู รการคาํ นวณขนาดยาโดยการใชตัวชี้วัดทาง เภสัชจลนพลศาสตร หนังสือเลมนี้เหมาะสําหรับผูท่ีตองการหาความรูพื้นฐานทางเภสัช จลนพลศาสตรใ นผปู ว ยทมี่ กี ารทาํ งานของไตบกพรอง 5.8.1.4 Drug dosage in renal insufficiency หนงั สือเลม น้ีสว นใหญจ ะเนน เกี่ยวกับขนาดยาในผปู ว ยท่ไี ดร บั การบาํ บดั ทดแทนไต เชน ไดร ับการฟอกไต (Dialysis) โดยจะอธิบายถึงหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตร ในผูป วยกลุมนี้ หนังสือเลม นี้ เหมาะกับผทู ่ีทํางานในหนวยไตซงึ่ ตอ งดแู ลผูป วยฟอกไต เพราะจะมคี ําแนะนําการปรบั ขนาดยาในผูปว ยท่ีไดรับ การบาํ บดั ทดแทนไต 5.8.1.5 Drug dosing in chronic kidney disease- Oxford medicine หนังสือเลม นี้กลาวถึงขนาดของยาที่เหมาะสมในผูป วยไตวายเรื้อรัง ซึ่งเหมาะสําหรับ บุคลากรทางการแพทยที่ดแู ลผูปว ยโรคไตวายเร้ือรัง และผูปว ยทีทําการฟอกไต ซึ่งตองมีพื้นฐานเกี่ยวกับเภสัช 96

จลนพลศาสตรข องผูป ว ยกลุม นี้ เนื้อหาจะกลาวถึงการดูแลผูป ว ยกลุมนี้ตั้งแตการสัมภาษณประวัติ ตรวจรา งกาย ประเมินการทํางานของไต การคํานวณขนาดเริ่มตน ขนาดในการรักษา แบบประคับประคอง (maintenance dose) รวมท้ังการวัดระดับยาในเลอื ด 5.8.1.5 AHFS drug information เปน หนังสอื ทร่ี วบรวมขอ มลู ยาในประเทศอเมริกา โดยมีขอ มูลเก่ยี วกบั คุณสมบตั ิของยาใน ดา นตา งๆ เชน คณุ สมบัติทางกายภาพของยา ชือ่ ทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดยาในผกู ลมุ ตา งๆ เชน ผูป ว ยเด็ก ผูปวยผูใ หญ ผูปว ยโรคไต ผูป ว ยโรคตับ ฤทธิ์และกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา อาการไมพึงประสงค เปนตน แตเ นื้อหาในแตล ะสวน จะเปนเพียงสรุปสิ่งสําคัญๆ ดังนั้นอาจจะตองไปหารายละเอียดเพิ่มเติม หากตองการ ความลึกซง้ึ ของเนือ้ หามากขน้ึ 5.8.2 Data base 5.8.2.1 Micromedex เปนฐานขอ มูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆดาน เชน คุณสมบัติทางกายภาพของ ทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผกู ลมุ ตางๆ เชน ผูปว ยเดก็ ผูปวยผใู หญ ผูป ว ยโรคไต ผูปว ยโรคตบั ฤทธิ์ และกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา นอกจากนี้ยังมีแนวทางการใหคําแนะนําในผูปวยที่ใชย านี้ โดยมีถึง 15 ภาษา 5.8.2.2 Lexicom-online เปน ฐานขอ มูลที่เกี่ยวกับยา เปน ฐานขอมูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆดา น เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูก ลุม ตา งๆ เชน ผูปว ยเด็ก ผูปว ยผูใ หญ ผูปวยโรคไต ผูป วยโรคตับ ฤทธิ์และกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวทิ ยา นอกจากนี้ยังมีแนวทางการให คาํ แนะนาํ ในการใชย านี้ ลักษณะขอมูลที่ใหจะคลายคลึงกับ Micromedex 5.8.2.3 RxList Drug information เปน ฐานขอ มูลที่เกี่ยวกับยา เปน ฐานขอมูลเกี่ยวกับยาที่มีขอ มูลในหลายๆ ดาน เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูก ลุม ตา งๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวย ผ ูใหญ ผูปว ยโ รคไต ผูป ว ยโ รคตับ ฤทธ ิ์ แล ะกล ไกออ กฤ ทธ์ิท างเภ ส ัช วิทย า นอกจา ก นี้ ยังมีแนวทางการใหนค ําแนะนําใน ผูปว ยที่ใชยานี้ ลักษณะขอ มูลที่ใหจะคลายคลึงกับ Micromedex เพียงแตฐานขอ มูลนไ้ี มเสยี คา ใชจ า ย 5.8.2.4 Medscape เปนฐานขอมลู ทีร่ วบรวมขอมลู เกย่ี วกับยาในประเดน็ ตางๆ เชน ในเรอ่ื งคุณสมบัตทิ างกายภาพ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา กลไกการออกฤทธิ์ อาการไมพึงประสงค รวมทั้งขนาดยาในกลุม ผูปว ยพิเศษ เชน ผูปวย โรคตับและผปู ว ยโรคไต 97