book excretion full 6 DEC 2021 (ebook)

ตรวจรา งกาย ประเมินการทํางานของไต การคํานวณขนาดเริ่มตน ขนาดในการรักษา แบบประคับประคอง (maintenance dose) รวมทงั้ การวดั ระดับยาในเลือด 5.8.1.5 AHFS drug information เปนหนงั สอื ทร่ี วบรวมขอมลู ยาในประเทศอเมรกิ า โดยมีขอมูลเกี่ยวกับคณุ สมบตั ิของยาใน ดานตางๆ เชน คณุ สมบตั ทิ างกายภาพของยา ช่อื ทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดยาในผกู ลมุ ตางๆ เชน ผปู วยเด็ก ผูปวยผูใ หญ ผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิแ์ ละกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา อาการไมพึงประสงค เปนตน แตเนื้อหาในแตละสว น จะเปนเพียงสรุปสิ่งสําคัญๆ ดังนั้นอาจจะตองไปหารายละเอียดเพิ่มเตมิ หากตองการ ความลกึ ซึ้งของเนอื้ หามากขึ้น 5.8.2 Data base 5.8.2.1 Micromedex เปนฐานขอมูลเกี่ยวกับยาท่ีมีขอมูลในหลายๆดา น เชน คุณสมบัติทางกายภาพของ ทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูก ลุม ตา งๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวยผูใหญ ผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิ์ และกลไกออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา นอกจากนี้ยังมีแนวทางการใหคําแนะนําในผูปวยที่ใชย านี้ โดยมีถึง 15 ภาษา 5.8.2.2 Lexicom-online เปนฐานขอ มูลที่เกี่ยวกับยา เปน ฐานขอ มูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆดาน เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูกลุมตา งๆ เชน ผูป วยเด็ก ผูปวยผูใ หญ ผูปวยโรคไต ผูปวยโรคตับ ฤทธิ์และกลไกออกฤทธท์ิ างเภสัชวิทยา นอกจากนี้ยังมีแนวทางการให คาํ แนะนําในการใชยาน้ี ลกั ษณะขอมลู ท่ีใหจะคลา ยคลึงกบั Micromedex 5.8.2.3 RxList Drug information เปนฐานขอ มูลที่เกี่ยวกับยา เปนฐานขอ มูลเกี่ยวกับยาที่มีขอมูลในหลายๆ ดาน เชน คุณสมบัติทางกายภาพของยา ชื่อทางการคา ชื่อทางเคมี ขนาดของยาในผูก ลุมตา งๆ เชน ผูปวยเด็ก ผูปวย ผู ให ญ ผูป ว ย โ รคไต ผู ป ว ยโ รคตั บ ฤทธิ์ แล ะกลไกออก ฤทธ ิ์ทา ง เภ สั ชวิ ทย า น อกจ าก นี้ ยังมีแนวทางการใหนคําแนะนําใน ผูป วยที่ใชย านี้ ลักษณะขอ มูลที่ใหจะคลายคลึงกับ Micromedex เพยี งแตฐานขอมลู นไี้ มเสียคาใชจ าย 5.8.2.4 Medscape เปนฐานขอ มลู ท่ีรวบรวมขอมลู เกี่ยวกับยาในประเดน็ ตางๆ เชน เรอ่ื งคณุ สมบตั ิทางกายภาพ ฤทธิท์ างเภสัชวทิ ยา กลไกการออกฤทธิ์ อาการไมพึงประสงค รวมท้ังขนาดยาในกลุม ผูปวยพิเศษ เชน ผูป วย โรคตับและผูปวยโรคไต 97

5.8.3 Website 5.8.3.1 Website:http://www.kdigo.org เปน website ของสมาคม โรคไตนานาชาติ (Kidney Disease Improving Global Outcomes, (KDIGO)) ซึ่งจะมีขอมูลแนวทางการดแู ลผูปวยโรคไต คาํ แนะนําตา งๆ เก่ียวกบั การจัดการ ภาวะแทรกซอ นในผปู วยกลุมน้ี 5.8.3.2 DailyMed: U.S. the National Library of Medicine Website: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ เปน web sit e ที่นา เชื ่ อถื อ ที่ใหขอมูลเกี่ยว ยาในทอ งตลาดที่จําหนายในประเทศสหรัฐอเมริกา โดยใหข อ มูลที่อยูในเอกสารแนบ ของผลิตภัณฑต ามทีอนุมัติ ขึ้นทะเบียน กับสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาซึ่งก็ จะมขี นาดของยาใน ผูป วยกลุม พเิ ศษดวย 5.8.3.3 Renal dosing database http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm เปน website ท่ีใหข อมูลยา รวมถึงขนาดยา แตไ มค อ ยมีรายละเอียดของ โรค การรักษา หรอื ขอมูลอ่ืนๆของยามากนัก 5.8.4 Application 5.8.4.1 Renal drug data base เปน Application ทใี่ ชในการคน หาขนาดยาท่ีใชใ นผูเปวยโรคไต และเปน application ที่ใช งา ยเหมาะสาํ หรบั บุคลากรทางการแพทยในการตดั สินใจส่ังยา สามารถ download ไดจากมอื ถือท้ังระบบ iOS และ Andriod 5.8.4.2 Renal dose adjustment & creatinine clearance Application จะประกอบดวย CrCl (creatinine clearance) calculator, eGFR (MDRD) calculator, CrCl (paediatrics) calculator, SCr (creatinine) SI unit (mg/dL and μmol/dL) converter. ซ่งึ เหมาะกับบุคลากรที่ดูแลผูปวยโรคไต 5.8.4.3 Renal dose สําหรับ Android ประกอบดวย CrCl (creatinine clearance) calculator eGFR (MDRD) calculator CrCl (paediatrics) calculator SCr (creatinine) SI unit (mg/dL and umol/dL) converter 98

สรุป 1. นอกจากการขบั ยาทางตบั และทางไตแลว ยายังสามารถกาํ จดั ทางอืน่ ๆอีก เชน นํา นมนาํ ลา นาํ ดี ลาํ ไสทางเหงือ่ และทางลมหายใจออกเปนตน  2. ในทางปฏิบัตจิ ะมปี จจยั ท่สี งผลตอการหลกั คือาํ จัดยา  2.1 โรคตบั  2.2 โรคไต 3. การคํานวณขนาดยาในผูป วยโรคไตตอ งอาศัยคาการกําจดั ยาผานไต ซึ่งมีการวัดหลายวิธี โดยใช สตู รเชน 3.1 Cokcroft and Gault  3.2 Jelliffe 3.3 Salazar and Corcoran  3.4 MDRD 3.5 CKD-EPI 4. การปรบั ขนาดยาในผูป วยโรคไตมีหลกั การปรับได 3 วธิ ี คอื  4.1 ลดขนาดยาแตชวงเวลาในการใหย าคงเดมิ  4.2 ขนาดยาคงเดิม แตเปลย่ี นชวงเวลาใหยาที่นานขึ้น 4.3 ปรบั ทัง้ ขนาดยาและชวงเวลาการใหยาใหเหมาะสม 5. แหลงขอมูลในการหาขนาดยาในผูป วยโรคไตมีหลายแหลงขอมลู  5.1 หนั งสื อ เช น Drug prescribing in renal failure, Drug informationhandbook, Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics, Drug dosage in renal insufficiency, Drug dosing in chronic kidney disease- Oxford medicine, AHFS drug information 5.2 Database เชน Micromedex, Lexicom-online, RxList Drug information, Medscape  6. Website ตา งๆ เชน http://www.kdigo.org., DailyMed: U.S. the National Library of Medicine Website, Renal dosing database, http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm 7. Application เชน Renal drug data base, Renal dose ddjustment & creatinine clearance, Renal dose 99

เอกสารอางอิง Ali A, Asif N, Rais Z. Estimation of GFR by MDRD Formula and Its Correlation to Cockcroft-Gault Equation in Five Stages of Chronic Kidney Disease. Open Journal of Nephrology. 2013;03(01):37-40. Aronoff G. Drug prescribing in renal failure. Philadelphia: American College of Physicians; 2009. Boyer J, Schwarz J, Smith N. Selective Hepatic Uptake and Biliary Excretion of 35S- Sulfobromophthalein in Marine Elasmobranchs. Gastroenterology. 1976;70(2):254-256. DailyMed [Internet]. Dailymed.nlm.nih.gov. 2018 [cited 30 April 2018]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ Delanaye P, Cohen E. Formula-Based Estimates of the GFR: Equations Variable and Uncertain. Nephron Clinical Practice. 2008;110(1):c48-c54. Drug. com. Famciclovir Dosage Guide with Precautions - Drugs.com [Internet]. Drugs.com. 2017 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.drugs.com/dosage/famciclovir .html Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2018 [cited 30 November 2018]. Available from: http://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics /drug-excretion Earley A, Miskulin D, Lamb E, Levey A, Uhlig K. Estimating Equations for Glomerular Filtration Rate in the Era of Creatinine Standardization. Annals of Internal Medicine. 2012;156(11):785-95. Evans M, van Stralen K, Schon S, Prutz K, Stendahl M, Rippe B et al. Glomerular filtration rate- estimating equations for patients with advanced chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2013;28(10):2518-2526. Hassan Y, Al-Ramahi R, Abd Aziz N, Ghazali R. Drug Use and Dosing in Chronic Kidney Disease. Ann Acad Med Singapore. 2009; 38:1095-103. Hofmann A. Biliary secretion and excretion in health and disease: Current concepts. Annals of Hepatology. 2007;6(1):15-27. 100

IBM Watson Health Products [Internet]. Micromedex solutions.com. 2017 [cited 15 October 2017]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/ Kdigo. KDIGO – KIDNEY DISEASE | IMPROVING GLOBAL OUTCOMES [Internet]. Kdigo.org. 2018 [cited 30 November 2018]. Available from: http://www.kdigo.org Lexicomp. Drug information handbook with international trade names index. New York: Lexi- Comp; 2016. Lexicomp Online | Clinical Drug Information [Internet]. Wolterskluwercdi.com. 2007 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp- online/ Medscape.com. [Internet]. Medscape.com. 2018 [cited 1 November 2018]. Available from: http://www.medscape.com Mula-Abed W, Al Rasadi K, Al Riyami D. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR): A Serum Creatinine-Based Test for the Detection of Chronic Kidney Disease and its Impact on Clinical Practice. Oman Medical Journal. 2012;27(2):108-113. NEURONTIN® Dosage and Administration (gabapentin) | Pfizer Medical Information - US [Internet]. Pfizermedicalinformation.com. 2021 [cited 22 May 2021]. Available from: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/neurontin/dosage-admin Poge U, Gerhardt T, Palmedo H, Klehr H, Sauerbruch T, Woitas R. MDRD Equations for Estimation of GFR in Renal Transplant Recipients. American Journal of Transplantation. 2005;5(6):1306-1311. Renal Dosing Database - GlobalRPH [Internet]. GlobalRPH. 2018 [cited 1 November 2018]. Available from: http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, DC: American Pharmaceutical Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011 101

RxList - The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects [Internet]. RxList. 2018 [cited 27 February 2018]. Available from: https://www.rxlist.com/script/main/hp.asp Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a wolters Kluwer.; 2009. Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015. Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445. Turner N. Oxford textbook of clinical nephrology. 4th ed. Oxford University Press; 2015. Welage L, Schultz R, Schentag J. Pharmacokinetics of ceftazidime in patients with renal insufficiency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(2):201-204. Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. intechopen.com. 2014 [cited 30 November 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic- pharmacokinetic-concepts-and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug elimination 102

บทท่ี 6 กาลเภสชั จลนพลศาสตร (Chronopharmacokinetics) ท่ีเกีย่ วของกบั การขับยาออกจากรางกาย ในบทที - เราไดทราบหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตร โดยเฉพาะในการขบั ยา รวมท้ังการประยุกต ทางคลนิ ิก มีศาสตรใหมทก่ี ำลงั เปนทีส่ นใจและมีความเกยี่ วขอ งกบั เภสชั จลนพลศาสตรในกระบวนการขับยาคือ “กาลเภสัชจลนพลศาสตร” ซึ่งจะกลา วในบทนี้ดังนี้ 6.1 กาลเภสชั จลนศาสตร (Chronopharmacokientics) Chronopharmacokinetics คอื ความรูเ ก่ียวกับผลของเวลาตอคา ทางเภสชั จลนพลศาสตร ซ่งึ จะมีตอผล รักษา ทฤษฎีการทาํ งานของรางกายตามเวลาในแตละวันหรือท่ีเราคุนเคยกนั ในคําวา “นาิกาชีวิต” กลาววา ในแตล ะชว งของเวลา จะมีการทํางานของอวัยวะหลักตางกัน ซึ่งนาิกาชีวิตนี้ทฤษฎีแพทยแ ผนจีนนํา วนิ ิจฉัยโรค กลา วโดยสรปุ ดังน้ี (Collage, 2017, Pachkov, 2017, Tianxing Zhang, 2016) เวลา เชา 05.00-07.00 เปนเวลาการทํางานของสาํ ไสใหญทจ่ี ะขับอาหารที่ผานการยอยและดูดซึมแลว เตรยี มทจ่ี ะขับถายออก จากรางกาย ดังนั้นเราจึงควรดื่มน้ำตอนเชาเมื่อตื่นนอน เพื่อใหขับถายสะดวก ไมควรดื่มกาแฟในชวงเวลาน้ี ควรจะเดินออกกาํ ลงั กาย เพื่อใหลําไสมกี ารเคลีอ่ นไหว 07.00-09.00 เปน เวลาการทํางานของกระเพาะอาหาร ดังนั้นจึงควรรับประทานอาหารเชา ในชวงนี้ โดยเลือก รับประทานเชาที่มคี ุณคา ทางโภชนาการครบ 5 หมู การรบั ประทานอาหารเชา ชว ยใหกระเพาะอาหารทำงาน ไดดี ยอ ยอาหารและ นําสารอาหารท่มี ีประโยชนไปเลยี้ งสวนตา งๆของรา งกาย 09.00-11.00 เปนเวลาการทํางานของมาม ซึ่งมา มจะทําหนา ที่เปลี่ยนสารอาหารตางๆ ใหเ ปนพลังงาน ทําใหเ รา ทํางานไดต ลอดวนั 103

เวลากลางวนั 11.00-13.00 เปนเวลาทํางานของหัวใจ เปนเวลารับประทานอาหารกลางวันและสังสรรค พูดคุยในส่งิ ทีส่ รางสรรค ไม ควรรับประทานจนอม่ิ เกินไป 13.00-15.00 เปนเวลาทํางานของลาํ ไสเล็ก ท่ที ําหนา ที่ดดู ซึมอาหาร เปนชวงเวลาทเี่ ราจะใชความคดิ แกไขปญ หาตางๆ จัดการเรอ่ื งตางๆใหเรยี บรอ ย 15.00-17.00 เปน เวลาทํางานของกระเพาะปสสาวะ ชวงเวลานีเ้ หมาะกับการเรียนรูแ ละทํางานและเวลาจิบน้ำชา ชวงเวลานี้ แนะนาํ ใหดม่ื นำ้ หรอื ชา เวลาเยน็ 17.00-19.00 เปนเวลาการทํางานของไต ในชว งเวลานี้เราควรรับประทานอาหารเย็นและพักผอนเพื่อเก็บสะสม พลังงานไว ไตจะทําหนา ที่เก็บสะสมพลังงานไว หากรูสึกเหนื่อย ตองทบทวนดูวาใช พลังงานไปกับอะไร ควรทําตัวใหสดชืน่ หากมอี าการงวงเหงาหาวนอนในตอนน้ีอาจจะมีความผดิ ปกติของไต 19.00-21.00 เปน เวลาการทํางานของกลา มเนื้อหัวใจ กลา มเนื้อหัวใจจะทําหนาที่เกี่ยวกับการไหลเวียนโลหิต และการทํางานของอวัยวะสืบพันธุ ชวงเวลานึจ้ ึงเหมาะสําหรับการพักผอน มกี ิจกรรมทางเพศหรอื ทําการนวด คลายกลา มเนื้อ 21.00-23.00 เปน เวลาการทํางานของอวัยวะที่ควบคุมอุณหภูมิ (ระบบความรอ น) ของรา งกายคือตอ มไทรอยด และตอมไรทอซึ่งรับผิดชอบตอการใชและการควบคุมอุณหภูมิเพื่อความอบอุนแกร างกาย การเผาผลาญ พลังงาน ชวงนีเ้ หมาะแกการพกั ผอนและอานหนังสือ เวลาดกึ 23.00-01.00 เปน เวลาการทํางานของถุงน้ำดี ชวงเวลานี้ควรเปนเวลานอนหลับ และหากมีนิ่วในถุงน้ำดี มักจะเกิด ความเจ็บปวดในเวลาน้ี 104

01.00-03.00 เปน เวลาการทํางานของตับหากยังไมนอนหรอื ต่นื ข้นึ ในเวลานี้ ตบั จะทาํ งานหนกั เพื่อกาํ จัดสารพษิ ออก จากรา งกาย การด่ืมแอลกอฮอลหรือสารเคมหี รืออาหารทีม่ ปี่ ระโยชนกจ็ ะถูกกําจดั ใหหมดพิษโดย ชว งเวลานี้ จงึ ควรนอนหลับและไมร บั ประทานอาหาร 03.00-05.00 เปนเวลาการทํางานของปอดหากเกดิ ความผิดปกติของปอดมักจะไอ หรือตื่นในเวลาน้ี เพราะปอดจะ ทาํ งานเพ่อื กาํ จัดสิง่ แปลกปลอม ตารางนาิกาชีวติ แสดงในรูปที่ 6-1 รูปที่ 6-1 นาิกาชีวติ ทม่ี า Zhang T, Yan L, Ma S, He J. Human biological rhythm in traditional Chinese medicine. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences. 2016;3(4):206-211. 6.2 ผลของชว งเวลาระหวา งวนั ตอ เภสัชจลนพลศาตรข องยา (Pinar Erkekoglu, 2012) 6.2.1 การดูดซมึ ยา การศึกษาในมนุษย สําหรับการบริหารยาโดยการรับประทาน การดูดซึมยาไดรับผลกระทบตอการ เปลี่ยนแปลงชวงเวลาระหวา งวัน เนื่องจากการหลั่งกรดและความเปนกรดดางในกระเพาะอาหาร การเคล่ือนทข่ี องกระเพาะอาหาร และเวลาท่กี ระเพาะอาหารวาง รวมท้งั ปรมิ าณเลือดที่ไหลไปสูท างเดินอาหาร มีความผันแปรระหวางวนั ซ่ึงการเปลี่ยนแปลงดังกลา วจะทําใหเกิดความแตกตางของการดูดซึมยา ตามเวลา 105

ระหวางวัน เชนเดียวกับการเปลี่ยนแปลงของความเปน กรดดางในกระเพาะอาหารในระหวางวัน ก็จะสง ผลตอการแตกตัวของยา ขึ้นกับคุณสมบัติทางเคมีและกายภาพของยา ในทางตรงกันขาม ชวงเวลาที่ กระเพาะวางก็เปนอีกปัจจัยหนึ่งที่สำคัญ จากการศึกษาชวงเวลาที่กระเพาะวางตอนเชา และตอนเย็นในอาสา สมัครชาย พบวาชวงเวลาที่กระเพาะ วา งในชวงอาหารเย็น (20.00) จะยาวกวา ชว งเชา (8.00) ในอาหาร ประเภทของแข็ง การเพิ่มขึ้นของชวงเวลาที่กระเพาะวา งในตอนเยน็ เปน สาเหตุหนึ่งที่ทําใหเวลาในการที่ ยาจะมีความเขม ขนในเลือดสูงสุดชาออกไปในยาหลายชนดิ การเปลีย่ นแปลงดังกลาวขึ้นกับคุณสมบัตทิ างเคมี และกายภาพของยา ยาทีละลายในไขมันไดจะดูดซึมเร็วในตอนเชามากกวาตอนเย็น ทั้งนี้กลไกเนื่องจาก มีชว งเวลาที่กระเพาะวางในตอนเชา สั้นกวา และมีการแพรผา นที่ดีกวา แตการเปลี่ยนแปลงนี้ไมพบในยา ท่ีละลายน้ำดี 6.2.2 การกระจายยา ในเน้อื เยือ่ หรือของเหลวในรางกาย การเปล่ียนแปลงในชวงเวลาระหวางวัน อตั ราการไหลของเลือดซ่ึง ขึ้นกับปจ จัยควบคุมตา งๆ เชน ระบบประสาทอัตโนมัติ (Sympathetic และ Parasympathetic) ซ่ึง จะทํางานแปรผันตามชวงเวลาของวัน ระบบประสาท Sympathetics จะทํางานมากในชวงกลางวัน จึง ทําใหเลือดไหลเวยี นมาก และในชวงกลางคืนปรมิ าณเลอื ดไหลเวียนจะลดลง ดังนั้นจึงเปนเหตุผลอธิบายความ แตกตางของการกระจายยาในเน้อื เยื่อของแตละชวงเวลาในยาบางชนดิ ขึ้นกับเวลาการใหยา การทํางานของตับที่แปรผันตามชว งเวลาก็สงผลทําใหระดับโปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน โกลบูลิน) เปลี่ยนแปลงไปในชว งระหวา งวัน สว นใหญโ ปรตีนในพลาสมา (อัลบูมิน และ แอลฟา -1ไกลโคโปรตีน) จะมีความเขมขนลดลง และต่ำสุดในตอนกลางคืน จากนั้นคอยๆเพิ่มตอนเชา และสูงสุดตอนเที่ยงวันซึ่งพบ การรายงานของการแปรผัน (Touitou et al.1986) จากการศึกษาในอาสาสมัครหนุม สาวสุขภาพดี และผูสูงอายุทีมีสุขภาพดีพบวา ความแปรผันดังกลาวจะนอยในคนหนุมสาว (8-15%) แตเพม่ิ ขึ้นในผูสูงอายุ (20%) จากผลดังกลาวแสดงใหเห็นวา ยาอิสระที่เพิ่มขึ้นในชวงกลางคืนจะมีมากขึ้นเมื่ออายุเพิ่มขึ้น ซึ่ง พบในยาหลายชนดิ เชน cortisol, mood stabilizers, valproic acid, 5-fluorouracil (5-FU), ketoprofen, carbamazepine, diazepam, lidocaine, prednisone, และ cisplatin จากการศึกษาในหนูพบวา ความ สามารถในการจับกับโปรตีนของยา จะเกิดขึ้นในชว งนอนหลับ ซึ่งสอดคลอ งกับความสามารถ ในการจับกับ โปรตีนของยา disopyramide, lidocaine, และ carbamazepine ในทางกลับกันพบวา ในยา cis- diamindichloroplatinum จะมีการจับกับ โปรตีนสูงสุดในชวง 16.00 อยางไรก็ตาม ในยาบางชนิด เชน NSAIDs และยาตานมะเร็ง (5-FU และ adriamycin) ไมไดม กี ารกระจายยาดวยอัตราท่ีคงท่ีตลอด 24 ช่ัวโมง อีกประเด็นหน่ึงที่ควรคํานึงคือยาที่จับกับเม็ดเลือดแดง เพราะมีการเปลี่ยนแปลงตามชวงเวลาของวัน เชน ยาชาเฉพาะที่ indomethacin หรอื theophylline นอกจากนี้ P-glycoprotein ซง่ึ เปนสวนของยีนทท่ี าํ ให เกิดการดือ้ ยาหลายชนิด (multidrug resistance (MDR), gene) ซึ่งจะมีสวนในการกําจัดยาทางไต น้ำดี และ ลําไส Intestinal H(+) /peptide co-transporter1 (PEPT1) ก็มีบทบาทสําคัญตอการสงผา นสารอาหารและยา 106

ซ่ึงทําหนาที่เหมอื นกบั ตัวสงผา นเพอื่ กาํ จัดสารพษิ และมีความแปรผนั ไดระหวางวนั ในมุมมองของ ดานพิษวิทยา ยาที่มีคา ปริมาตรการกระจายตัวต่ำและ/หรือมีคาการจับกับโปรตีนสูง (high protein binding) และยาท่ี มีชว งการรักษาแคบ จะมีผลหากมีการเปลี่ยนแปลงตามชว งเวลา และหากใหขนาดที่ผิดเชน ในชวงกลางคืน อาจทําใหเกดิ พิษได 6.2.3 การเปลย่ี นแปลงยา การเปลี่ยนแปลงยาทีต่ ับขึ้นกับความสามารถของเอนไซมและเลือดที่ไหลผานตับ ทั้งสองปจจัย จะมี การแปรผนั ตามชวงเวลาระหวางวนั เนอื่ งจากชวงเวลาระหวางวันมผี ลตอการไหลเวยี นเลอื ดผานตับ ดังนน้ั จึงมึ ผลตอคาการขจัดยาทางตับในยาบางชนิด เชน propranolol ในสัตวเลี้ยงลูกดวยนม สวนใหญ จะมีการเปลี่ยนแปลง สารพิษเพื่อกําจัดออกจากรางกายทางตับ อยางไรก็ตามมีการเปลี่ยนแปลงยา ที่สามารถเกิดนอก ตับไดเชน ใน สมอง ไต ปอด หรือเนื้อเยือ่ อื่นๆ ชนดิ ของสารพิษในรางกายแบงออกเปน 3 กลุมคอื 6.2.3.1 กลุม ท่ีเปล่ียนแปลงใน phase 1 ในกลุมน้จี ะมีเอนไซม cytochrome P450 (CYP450) 6.2.3.2 กลุมทีเ่ ปลี่ยนแปลงโดย phase 2 หรือเอนไซม ที่ใชในกระบวนการ conjugation ประกอบดวย sulfotransferases (SULT), UDP-glucuronotransferases (UGT), NAD(P)H: quinine oxidoreductases (NQO), epoxide hydrolases (EPH), glutathione-S-transferases (GST), N-acetyltransferases (NAT). 6.2.3.3 กลมุ ทีเ่ ปลยี่ นแปลงโดย phase 3 ในสารบางชนิดกส็ ามารถเกดิ ปฏิกิรยิ าเปล่ยี นแปลงตอไป ซงึ่  เปนท่ีนา สนใจวาจากการวิเคราะหทางจีโนมทําใหทราบวา โปรตีนที่เกี่ยวของกับปฏิกิริยา Phase1-3 มีการแปรผันระหวางวัน นอกจากนี้ การทํางานของเอนไซมที่เกี่ยวของ ก็จะแสดงออกตามชวงเวลาระหวาง วันเชน กัน ในเนื้อเยื่อนอกตับเชน สมอง ซึ่งเชื่อวาเกี่ยวขอ งกับโปรตีนที่ทําหนา ที่กําจัดสารพิษซ่ึงมีผล เปลีย่ นแปลงประสทิ ธภิ าพและการเกดิ พษื ของยา การเปลี่ยนแปลงในปฏิกิริยาออกซเิ ดชน่ั ท่เี กดิ โดยเอนไซม CYP450 มีการรายงานในยา aminopyrine, paranitroanisole, hexobarbital, 4-dimethylaminobenzene, aniline, benzphetamine, benzpyrene และ imipramine ซึ่งจะมีการเกิดมากตอนชว งเชาและต่ำที่สุดในชวงค่ำ ในทางตรงขาม ปฏิกิรยิ า sulfate conjugation จะเกิดเร็วในชวงกลางคนื มากกวา Peroxisome proliferation factor activated receptors (PPAR) โดยเฉพาะชนิด alpha หนาทห่ี ลัก ของ PPARคอื การควบคมุ สมดุลยของไขมันและน้ำตาล ปฏิกิริยาการทําลายสารพิษจะเกิดกริยาที่เปนพวก ธัญญพืชเชน งา ตัวรับดังกลา วสามารถถูกกระตุนโดยสารที่เรียกวา Peroxisome periferators เชน ยาลดไขมันกลุม fibrates, phthalate-ester plasticizers กรดไขมัน เมื่อมีสารพิษ PPARจะกระตุน การ แสดงออกของยีน Phase1 และ Phase2 เชน CYP4A และ uridine 5’-diphospho glucuronosyl transferase (UGT) การแสดงออกของ PPARจะแปรผันระหวางวันซึ่งมีผลในระดับของ mRNA การเปลี่ยนแปลง การแสดงออกจะมีผลตอการเปลี่ยนแปลงกรดไขมันและ คลอเรสเตอรอล เสตียรอยดแ ละไขมันอื่นๆ 107

ซึ่งเปนสารใน การเกิดปฏิกิริยาของ เอนไซม CYP สวนปฏิกิริยาของ UGT ก็จะเกิดกับสารในรางกาย (bi l i rubin, testosterone, aldosterone, retinoids, mineralocorticoids, bile acids, fatty acids) และยา (morphine, codeine, oxazepam, lorazepam, acetaminophen, zidovudine) ซง่ึ ไดรบั ผลจาก การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ PPAR ในทางตรงกันขา ม PPAR ชนิดอื่น ก็มีสว นควบคุมตาราง นาิกาชีวิตซึ่งมีผูส ันนิษฐานวา เปนองคป ระกอบหลักของนาิกาชีวิต โดย PPAR จะเปรียบเสมือน ตัวรับสัญญาณซึ่งจะเปนตัวควบคุมสมดุลของ พลังงานและการเผาผลาญไปสูนาิกาชีวิต การเปลี่ยนแปลง ยนี ใดๆ ทค่ี วบคมุ ตารางนากิ าชีวคิ อนั เนือ่ งมาจากปจจยั ภายนอกหรือปจจยั ภายในจะ ทาํ ใหเกิด การเปลยี่ น แปลงยีนที่มีผลตอระบบเผาผลาญของรางกายทําให รบกวนระบบพลังงานและมีผลตอ จุลชีพในรางกาย สมดุลถูกรบกวนนี้ ทําใหเกิดภาวะที่เรียกวา metabolic syndrome ซึ่งเปนโรคที่ซับซอนเชน โรคอวน ภาวะไขมันในเลือดผดิ ปกติ ความดันโลหติ สงู น้ำตาลในเลือดสูง งานวจิ ัยใหมๆ ทศี่ กึ ษาความสมั พันธดงั กลาว จะทําใหเ ขา ใจพยาธิสภาพการเกิดโรคมากขึ้น และอาจจะนำมาสูยุทธศาสตรใหมใ นการรักษาภาวะ ผิดปกติดังกลา ว 6.2.4 การขบั ยา การทาํ งานของไต เชน การกรองผานโกลเมอรรู ัส เลือดท่ไี หลผานไต ความเปนกรดดางของปสสาวะ และการดูดกลบั ของทอไต จะมคี วามผนั แปรตามชวงเวลาระหวางวนั โดยจะมคี า สงู ในชว งกลางวัน อาจจะเน่ือง มาจากกระบวนการผลิตปสสาวะที่จะมีการผลิตปัสสาวะนอยลงในชว งกลางคืน ภาวะความเปน กรด ดางของปสสาวะที่มีการเปล่ยี นแปลง จะทาํ ใหยาท่ีใหมีการแตกตวั เปล่ยี นไป ซง่ึ จะเปนเหตผุ ลอธิบายไดวายาท่ี เปนกรดออ นจะมีการขจัดเร็วกวาในชวงกลางคืน เน่ืองจาก pH ของปสสาวะเปนดางเพิ่มขึ้น หรือยาทีล่ ะลาย น้ำไดดี ก็พบการเปลี่ยนแปลงตามชวงวันเชนเดียวกัน ซึ่งแปรผนั ตามกระบวนการผลิตปสสาวะในระหวางวัน (Chhabra VS, et al. 2012) จากทฤษฏีดังกลาวจึงไดมีการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับความสัมพันธร ะหวา งการบริหารยาในชว งเวลา ตางๆกับ ประสิทธิภาพของยา สําหรับในบทนี้ จะขอยกตัวอยางที่ เกี่ยวขอ งกับกระบวนการขับยา ออกจากรา งกาย ตามกลไกชว งเวลาของรา งกาย ในการขับยาออกจากรางกายนั้น ชวงเวลาระหวางวัน จะมี บทบาทสาํ คญั ในการเปล่ยี นการเกดิ พษิ ของยาโดยมผี ลตอตบั และลําไส นอกจากน้ี ยังเกีย่ วกบั การไหลของ น้ำดแี ละปสสาวะ จากการศึกษาในหนูที่มคี วามผิดปกติของการไหลของนำ้ ดีเรื้อรัง ในภาวะท่ีมีแสง (มีแสงตอน 6.00 และปด แสงตอน18.00) จะมี การไหลของน้ำดี ความเขม ขน ของน้ำดี อัตราการสรางเกลือน้ำดี การสังเคราะหคอเลสเตอรอลและฟอสโฟลิปด แปรผนั ตามเวลา ในทางตรงขาม การขับออกของ polyamines จะสูงที่สดุ ตอนเชา จากการศกึ ษาในผูปวยสุขภาพดี สาํ หรับตัวอยางของยาเชน การขบั ออกของ ciprofloxacin จะลดลงเมื่อใหย าตอน 22.00 เชน เดียวกับกรขับออกของ 17-oxosteroids ที่แปรผันตามชวงเวลา สรปุ ผลกระทบของชวงเวลาตางๆ ตอ กระบวนการทางเภสชั จลนพลศาสตรของยาดงั ตารางท่ี 6-1 108

ตารางท่ี 6-1 สรปุ ผลกระทบของชวงเวลาตางๆตอกระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตรของยา กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร กระบวนการดูดซึม: การกิน: ความเปนกรดดางของกระเพาะอาหาร (gastric pH) การเคล่อื นไหว (บีบตัว) ของกระเพาะอาหาร (gastric motility) เวลาทก่ี ระเพาะวางจากอาหาร (gastric emptying time) ปริมาณเลือดทไ่ี ปเลีย้ งทางเดินอาหาร (gastrointestinal blood flow) ตวั ขนสง (transporter) การฉีด: ความสามารถในการแพรผานผวิ หนงั (transderma permeability) ความสามารถในการแพรผา นดวงตา (occular permeability) ความสามารถในการแพรผานปอด (pulmonary permeability) กระบวนการกระจายยา: การไหลเวียนของเลอื ดแอลบูมินแอลฟาแอซดิ ไกลโคโปรตีนเมด็ เลอื ดแดงและตัวขนสง กระบวนการเปล่ียนแปลงยา: การทํางานของเอนไซมตับ เลือดที่ไปเลยี้ งตบั การทาํ งานของเอนไซมในทางเดินอาหาร ทางไต นำ้ ดี และลาํ ไส กระบวนการขับยา: กระบวนการกรองผานไต ปริมาณเลือดที่ไหลผานไต ความเปนกรดดางของปสสาวะ ปรมิ าณเกลือแร กระบวนการดดู กลบั โดยทอ ไต ตัวขนสง ทีม่ า Baydar T, Erkekoglu P.. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. 109

6.3 ตัวอยางงานวจิ ัยท่ีกาลเภสชั จลนพลศาสตรทีเ่ ก่ียวกับการขบั ยาออกจากรางกาย มตี ัวอยางงานวิจยั ท่ไี ดทําการศกึ ษาเก่ียวกบั กาลเภสัชจลนพลศาสตรดงั น้ี 6.3.1 ยากลมุ NSAIDs ปจจัยทางดา นสรีรวิทยาที่เปนไปตามชวงเวลาตางๆ เชน การหลั่งกรด อัตราไหลของเลือดสูกระเพาะ ตบั หรือ ไต ซึ่งปจจัยทกี่ ลาวขา งตนจะมีผลกระทบตอ เภสชั จลนพลศาสตรของยาคือ การดูดซมึ และการขับยา โดยในชวงกลางคืนจะมีชีวประสิทธิผลนอยกวาชว งกลางวัน ยามีการขับออกในชวงกลางคืนในอัตราที่มากกวา ชว งกลางวัน ดังนั้นจึงมีขอแนะนําวาควรการรับประทานยาในชวงกลางวันเพราะจะมีประสิทธิภาพดีกวา ในชว งกลางคนื (Ashwini Phone et.al 2012, Harika Jawaji et. al. 2011) การเปลี่ยนแปลงของการทํางานของไตระหวางวัน การจับของยากับโปรตีนในรางกาย ปริมาณเลอื ดท ไหลเวียนผานตับก็เปน ปจจัยที่สามารถอธบิ ายการเปลี่ยนแปลงของระดับยาระหวางวันได (Ashwini Phone et.al 2012) กรณีของ Rheumatoid Arthritis, มักจะเกิดอาการตึงขอในตอนเชา และยากลุม นี้ ควรให ในตอนเชาและเที่ยง เนื่องจากอาการของโรค NSAIDs จะมีอัตราและชีวประสิทธิผลดีเมื่อรับประทาน ในตอนเชา สรุปดังน้ี indomethacin: จะมีความเขมขน สูงสุดในเลือดและเวลาที่ยามีความเขม ขนสูงสุดจะสูงกวาและใช เวลาสน้ั กวาการใหยาตอนกลางคนื ibuprofen: ในการศึกษายาเม็ดเคลือบผลจะตรงขา มกับรูปแบบแคปซูลพบวาคาความเขมขน ของ ยาในเลือดจะสงู ในชวงในชวงรบั ประทานตอนทองวางและมคี า ชวี ประสิทธผิ ลมากในชวงกลางคนื 6.3.2 ยาลดความดนั โลหิต 6.3.2.1 ยากลุม ปดกนั้ ตวั รับเบตา (Beta-Blockers) กรณีของ propranolol จะมีคา Cmax สูงขึ้นและมี Tmax ลดลงในชวงเชา เมื่อเปรียบเทียบ กับตอนกลางคืน แตหากเปนรูปแบบ sustained release ไมพบความแตกตาง กรณีที่พบความแตกตางน้ัน จะพบในยา ที่มีคุณสมบัติละลายในไขมันไดดีจะมีอัตราการดูดซึมเร็ว เมื่อรับประทานในชวงเชามากกวา ชวงบาย 6.3.2.2 ยากลมุ ปด กน้ั แคลเซี่ยม (Calcium chanel-Blockers) ผลทแี ตกตางกันในตอนชว งเชาและกลางคืนของยากลุมนี้เชน diltiazem จะมีประสทิ ธิภาพ ในการควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ซึง่ รูปแบบเปนยาออกฤทธิ์เน่นิ และรบั ประทานตอนกลางคืนกอนนอน จะลดความดันโลหิตในชวงกลางดึก ยากลุม dihydropyridine จะลดความดันโลหิตระหวางวันและกลางคืน โดยไมข้นี กบั เวลาท่ใี หยา สําหรบั ยา nitrendipine ทร่ี บั ประทานตอนเชา (6.00) ออกฤทธล์ิ ดความดันโลหิตดี กวา แตห ากใหต อนกลางคืนมักจะเกิดความดันโลหิตสูงชวงกลางดึกไดมากขึ้น สวนยา isradipine การใหตอนกลางคืนจะดี ที่สุดในการควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมง ซึ่งเหมาะกับผูปว ยโรคไตเรื้อรัง ทมี่ ีความดนั โลหิตในชวงกลางคนื ต่ำกวาตอนกลางวนั (Dipping pattern) 110

6.3.2.3 ยากลุมยับยั้ง Angiotension Converting enzyme (Angiotensin Converting Enzyme inhibitors, ACEI) ยา trandolapril ที่มักจะใหกอนนอนและตอนเชา พบวา การ ใหย าดังกลา ว กอนนอนจะมี ประสิทธิภาพเมื่อเทียบกับตอนเชา rimipril จะลดความดันโลหิตในชวงกลางวันไดดีถา รับประทานตอนเชา และลดความดันโลหิตตอนกลางคืนไดดี หากรับประทานตอนกลางคืน spirapril จะมีฤทธิ์ลดความดนั โลหิต ตลอด24 ชั่วโมงไดดี หากรบั ประทานตอนเชาเมื่อเปรยี บเทียบกับรบั ประทานกอนนอน ซึ่งรูปแบบยาสามารถ ใหไ ดว ันละครั้ง เนื่องจากยานี้มีคาครึ่งชีวิตการกําจัดยานานประมาณ 40 ชั่วโมง (Ashwini Phone et.al 2012, Harika Jawaji et. al. 2011) 6.3.3 ยาปดกนั้ ตวั รับ H2 (H2 receptor blockers) มีคําอธิบายทางสรีระวิทยาของรา งกายที่จะมีผลตอยาคอื ยานี้ควรรับประทานในชวงบาย หรือตอน กลางคืน ไมว าจะเปน ยาที่มีคาครึ่งชีวิตยาวหรือสั้น กรณีของยากลุม นี้เมื่อใหต อนกลางคืนจะใหผ ลดีกวา ใหตามชวงระหวางวัน ปกตติ ามเวลาเนือ่ งจากจะมกี ารหลั่งกรด อาการปวด และมกี ารแพรผานของกรดมากกวา ในชว งกลางคืน เนื่องจากยาสามารถเพิ่ม pH ของกระเพาะอาหารไดในชว งดังกลาว (Harika Jawaji et. al. 2011) 6.3.4 ยาแกหอบหืด สวนใหญโรคหอบหดื มกั จะมอี าการเกิดข้นึ ตอนกลางคืน เนื่องจาก ปอดเปอวัยวะที่ไวตอสารตางๆ เชน acetylcholine, histamine, ไรฝุน หญา ในตอนกลางคนื มากกวากลางวัน ดังน้ันจงึ สามารถรักษาดว Antihistamine ไดในตอนกลางคนื อกี ตวั อยางหนึ่งคอื theophylline หากใหขนาดท่ีสงู ขึ้นในตอนกลางคืน อาจจะไดประโยชนในการคมุ อาการ เพราะมีการศึกษาพบวา theophylline จะมี ความเขมขน สงู สุด (Cmax) สงู และเวลาทีย่ ามีความเขมขน สูงสดุ (Tmax) ส้ันกวาเม่อื ใหตอนกลางคนื 6.3.5 ยาปฏิชีวนะ มีคําอธิบายทางสรีระวิทยาของรางกายที่จะมีผลตอยาดังนี้ ในการศึกษาเภสัชจลนพลศาสตรของ aminoglycosides, พบวา คา การขจัดยาของ gentamicin, amikacin, isepamicin จะสูงกวา ในกรณีที่มี กิจกรรมหรือการเคลื่อนไหว และมีคาครึ่งชีวิตยาวกวา รวมทั้งมีพื้นที่ใตก ราฟความเขมขน ในเลือดกับเวลา (AUC) สงู กวาในชวงกลางวนั อัตราการขับออกทางปัสาวะของยากลุมน้ีสงู จากการศึกษาพบความผนั แปรของ คาการขจัดยาระหวา งวันดังนี้ gentamicin จะมี AUC มากขึ้น คาครึ่งชีวิตยาวขึ้นและคาการขจัดยาทางไต ลดลงในชวง 20.00-24.00 (Rajesh Gollapudi et. al, 2011, Chhabra VS, et al. 2012) ในทางปฏิบตั ิจึงนิยม บรหิ ารยากลมุ นี้ในตอนเชา เพ่ือลดการเกดิ พิษตอไต อีกการศึกษาหนึ่งคือยา ciprofloxacin ซึ่งมีการศึกษา การขับยาออกจากรางกายเม่ือ ใหยากับอาสาสมัครสุขภาพดจี ํานวน 12 ราย โดยทําการศึกษาแบบไขวสลับ (crossover) เปรียบเทียบเวลา ในการใหยาระหวาง 10.00 และ 22.00 เมื่อนําตัวอยางปสสาวะมาวิเคราะหพบวา การขับออกของ ciprofloxacin ลดลงในชว ง 22.00 เมื่อเทียบกับ10.00 ซ่ึงผูวิจัยอภิปรายวา อาจจะเนื่องมาจากผลของ 111

การทํางานของไตในชวงระหวางวัน หรืออาจจะเปน กระบวนการเปลี่ยนแปลงยาในชว งระหวางวัน (Rajesh Gollapudi et al, 2011, Chhabra VS, et al. 2012) มีกรณกี ารศึกษาในยา ceftriaxone ที่มีการกําจดั ยาเปลีย่ นแปลงไปในแตละชวงวัน โดยจะมีคาสูงตอน กลางคืนและลดลงในชวงกลางวนั ผลการศึกษาของชวงเวลากบั ผลที่มตี อยาปฏิชีวนะ สรปุ ดังตารางที่ 6-2 ตารางท่ี 6-2 ผลของเวลาระหวางวนั ตอ เภสัชลนพลศาสตรของยาปฏิชวี นะ ผลกระทบ ยาปฏิชวี นะ คาเฉลี่ยของระดบั ยาในเลอื ดจะสูงขึ้นตอน05.00 netilmycin คาระดับยาตําสุด (Trough) จะสูงขน้ึ ตอน9.00 น amikacin และระดบั ยาในเลอื ดจะสงู ขึ้นตอน21.00 น gentamicn และ isepicin ระหวางชว ง20.00 - 24.00 น คาครง่ึ ชวี ิดของยาในเลือกจะยาวขึ้น gentamicn และ isepicin คาการกาํ จัดยาทางไตจะลดลง คา ปรมิ าณยาในรา งกาย (วัดจากพ้นื ทใ่ี ตกราฟความเขม ขน amikacin ของยาในเลือดกบั เวลา, AUC) จะสูงขนึ้ cefodizime ระหวา งชวง20.00 - 24.00 น sulfamethoxazole คาครง่ึ ชีวติ ดของยาในเลือกจะยาวขึ่น ciprofloxacin คาการกําจัดยาทางไตจะลดลง netilmycin คา ปรมิ าณยาในรา งกาย (วดั จากพ้ืนที่ใตก ราฟความเขม ขน vancomycin ของยาในเลือดกบั เวลา, AUC) จะสงู ขน้ึ คาการกาํ จดั ยาทางไตลดลงตอน20.00 น และ ตอน 01.30 น ปรมิ าณยาสะสมท่ีไตเพ่ิมขึน้ คา การกาํ จดั ยาทางไตลดลง คาปรมิ าณยาในรา งกาย (วัดจากพืน้ ท่ใี ตกราฟความเขม ขน ของยาในเลือดกบั เวลา, AUC) จะสูงข้ึน ตอนเทีย่ งคืน คาครง่ึ ชวี ิดของยาในเลือดจะยาวขน้ึ ตอนเท่ยี งคนื การกําจดั ยาทางไตจะลดลงตอน22.00 น ชว งเวลาของวันไมส งผลกระทบตอ คา คร่งึ ชีวติ ของยาใน เลือดและคาการกาํ จัดยาทางไต ชว งเวลาของวันไมสงผลกระทบตอ คา การกาํ จัดยาทางไต ท่มี า Baydar T, Erkekoglu P.. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. 112

6.3.6 ยาตา นการชัก หลักฐานเกี่ยวกับผลของชว งเวลาระหวางวันกับยากันชัก พบในยา valproic acid โดยพบวา จะลดความไวในการหลั่งสาร melatonin โดยแสง เม่ือไดรับยาครั้งเดียวเพื่อรักษาอาการ bipolar แตไมมี ผลตอปริมาณโดยรวม หรือการออกฤทธิ์ของ melatonin โดยการศึกษาเพื่อดูผลชวงเวลาระหวา งวันของ valproate กับ แมลงหวี่ พบวา ยาจะยืดชว งเวลาที่ตอบสนองตอแสงได จากการทํา real time PCR fibroblast ของหนูและ มนุษย พบว◌่า valproate จะยืดเวลาการตอบสนองตามชวงเวลาของยีน ซง่ึ ข้นึ อยูกับเวลาท่ใี หย า สําหรับยาอืน่ ก็มี diazepam ที่จะชะลอการหลั่ง melatonin และมกี ารเปลี่ยนแปลงกระบวนการ transcription ของยีนที่ควบคุมเวลาของรางกายดังที่กลา วมาแลว ในการศึกษาของ valproate การรบกวน รูปแบบการนอนหลับยังพบในยา carbamazepine, levetiracepam, lamotrigine, vigabarin, และ gabapentin แตยังไมช ัดเจนวาองคประกอบใดของยาที่สามารถเปลี่ยนแปลงวงจรการนอนหรือนาิกาชีวิต (Rampopal et. al, 2013) 6.3.7 ยากดภูมิคมกนั  มีการเพ่ิมขน้ึ เล็กนอ ยของพ้ืนทใี่ ตกราฟระหวางความเขมขน ของยาและเวลา (AUC, AUMC) ซ่งึ แสดง ถึงปริมาณยาในรางกาย เนื่องจากมีการลดลงของคาการกําจัดยา cyclosporine ในระหวา งพัก (ชวงบาย ถึงกลางคืน) เมื่อเปรียบเทียบกับชวงเชา และระยะเวลาเฉลียที่ยาอยูในรางกาย (mean residence time) เพิ่มขึ้นในชวงบายและคา พื้นที่ใตกราฟระหวางความเขม ขน และเวลา (AUC, AUMC) จะมากขึ้นกวา ชว งเชา จากผลการศึกษาถึงแนวโนมดังกลา วทําให คําแนะนําในเรื่องวิธีการใหยา cyclosporine เพื่อใหระดับยา สมดุลในชว งเชาและบายเพื่อผลในการกดภมู คิ ุ (Chhabra VS, et al. 2012) 6.3.8 ยาตานมะเรง็  ในรางกายมนษุ ย ไขกระดกู หนังผิวเยื่อบุผิวทป่ี ากหรือทวารหนัก การสังเคราะหสารพนั ธุกรรมในชว ง ของการแบงเซลล จะไดผ ลดีกับยาที่ออกฤทธิต์ รง Sphase และ ผลจะลดลงประมาณรอยละ50 หรือนอยกวา ในชว ง 00.00-04.00 เมื่อเปรียบเทียบกับชว งกลางวัน การทํางานของเอนไซม dyhydropyrimidine dehydrogenase ใน mononuclear cell ของมนุษยจะเพม่ิ ขน้ึ ประมาณรอยละ 40 เม่ือเวลาประมาณเท่ียงคนื ซึ่งเอนไซมดังกลาวมสี ว นสําคัญในการเปลี่ยนแปลง 5-FU ปรากฏการณนี้ จึงชวยใหผูปวยทนตอยาไดมากขึ้น ระหวา งเวลาดังกลาว (00.00-04.00) ในทางตรงกันขาม ในยา cisplatin ผูปวยจะทนตอยาดีขึ้นในชวงเวลา 16.00-20.00 กาลจลนศาสตรของยา cisplatinจึ งนํามาสูการใหยาในตอนกลางคืนเพื่อลดการเกิดพิษตอไต การพบปรากฎการณดังกลาวแสดงใหเห็นวาควรคํานึงระยะเวลาตางๆที่ใหยาตานมะเร็งแกผูปวย มีคําแนะนําในก มะเร็งตามตารางที่ 6-3 เพื่อใหไดป ระสทิ ธิภาพและผูปวยทนตอยาไดมากท่ีสุด (Chhabra VS et al., 2012) 113

ตารางที่ 6-3 คําแนะนาํ ในการใหยาตา นมะเร็ง ยา ชนดิ ของมะเรง็ เวลาท่จี ะทาํ ใหผูป วยทนตอยา 06.00 (>18.00) doxorubicin ovarian bladder 06.00 (>18.00) 4-Tetrahydropyranyl 16.00-20.00 (> 04.00-08.00) adriamycin ovarian 18.00 (> 06.00) 07.00 (>19.00) cisplacin ovarian bladder 02.00-10.00 etoposide solid tumors 08.00 5-FU early morning methotrexate anthracyclins ท่ี มา Chhabra VS, Tilloo SK, Walde SR., Ittadwar AM. The essentials of chronopharmacotherapies. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012;4(3), 1-8. ตวั อยางของความรูน ้ีแสดงในตารางท่ี 6-4 และ ขอเสนอของขนาดยาทเี่ หมาะสมของการบริหารยา แสดงดงั ตารางท่ี 6-5 114

ตารางท่ี 6-4 การบรหิ ารยาระหวางวันซึง่ มผี ลกระทบตอเภสชั จนพลศาสตร Drug Effect Antibiotics Peak renal toxicity was noted when aminoglycoside was injected aminoglycosides in the middle of the rest peroids of the experiental animals. gentamicin The administration of gentamicin in the beginning at the middle of the day in humans may reduce renal toxicity and increase the efficacy of this antibiotics tobramycin When tobramycin was administered at 02.00 h (dark period) the total clearance was significantly higher, and AUC was lower than the values when tobramycin was given at 14.00 h (high period). amikacin Amikacin in humans showed higher values for kel in the morning than in the evening ceftriaxone Total clearance of ceftriaxone varies rhythmically during the day, with its maximum during the dark (activity) period and its minimum during the light (rest) period in rats ciprofloxacin In humans, the amount of ciprofloxacin eliminated in urine was greater when the drug was admistered at 10.00 h than when it was given at 22.00 h 4-ampicilin Ampillin biliary and renal clearance were significantly higher during the active cycle of rat than during sleep cycle. Antihypertensives Chronocpharmacokinetics of propranolol, nifedipine respond revealed that Cmax was higher and tmax shorter after morning than evening dosing valproic acid (VPA) Cmax tend to be higher, tmax was shorter and absorption rate sumatriptan constant (ka) tend to be larger for VPA in the morning than iin the evening. Oral clearance and the apparent volume distribution were significantly lower than after 19.00 administration. The variations may be due to the time dependent changes in the extent of absorption and/or circardian variation in hepatic blood flow. ทมี่ า สรุปจาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 115

ตารางท่ี 6-4 การบรหิ ารยาระหวางวันซึง่ มีผลกระทบตอเภสัชจนพลศาสตร (ตอ ) Drug Effect cyclosporin Decrease apparent clearance during the resting (PM). methotrexate Significant decrease in plasma clearance at night NSAIDS ketoprofen The role of absprtion of ketoprofen was also found to be higher when it was administered in the morning indomethacin Merely higher and earlier peak concentrations were obtaind when the drug was given at 07.00 or 11.00 than 15.00, 19.00 or 23.00 h ท่ีมา สรุปจาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 116

ตารางท่ี 6-5 เวลาทเี่ หมาะสมในการบรหิ ารยาทอี่ อกฤทธ์ิตอหวั ใจและหลอดเลอื ด Drugs Optimal dosing time Patients Calcium Channel Blockers evening hypertensive patients with chronic renal isradipine sustained release formulation isradipne sustained release formulation regardless of time failure patients with uncomplicated essential nifedipine GITS bedtime hypertension patients who are non responders to the initial 30 mg/day dose and in turn to receive 60 mg/day dose or patients who nifedipine GITS regardless of time want to avoid ADH (eg. Adrenal) hypertensive patients receiving 30 mg/day amlodipine morning nifedipine GIT patients with mild to moderate essential nisoldipine extended release morning hypertension patients with mild to moderate essential verapamil extended release bedtime hypertension (Isoptin SR®) angina or hypertensive patients diltiazem extended release bedtime angina or hypertensivr patients (Ditem SR®) Angiotensin II receptor blockers regardless of time patients with uncomplicated mild to moderate essential hypertension ibesartan regardless of time patients with uncomplicated mild to moderate essential hypertension omesartan medoxomil bedtime non-dipper hypertensive patients bedtime non-dipper hypertensive patients valsartan morning yong men with mild to moderate telmisartan hypertension ที่มา สรปุ จาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 117

ตารางท่ี 6-5 เวลาท่เี หมาะสมในการบริหารยาท่อี อกฤทธ์ิตอหัวใจและหลอดเลอื ด (ตอ) Drugs Optimal dosing time Patients Angiotensin II receptor blockers Candesartan awaekening patients with mild to moderate essential hypertension Angiotensin converting enzyme inhibitors morning patient with primary mild to moderate essential hypertension benazepril perindopril morning patient with primary mild to moderate essential hypertension quirapril evening patient with primary mild to moderate essential hypertension rimipril bedtime patient with primary mild to moderate essential hypertension lisinopril bedtime patient with primary mild to moderate essential hypertension enalapril bedtime patient with primary mild to moderate essential hypertension Beta blockers morning patients with hypertension, angina pectoris evening and heart failure metoprolol succinates sustain release morning patients who have been treated with cavedilol bedtime firstline antihypertensive drug but still had high BP in the morning cavedilol phosphate extended release patients with herat failure left ventricular dysfunction following myocardial infarction propranolol extended release or hypertension patients with hypertension ท่ีมา สรุปจาก Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. ChronoPharmaco- kinetics administration time dependent effects of drugs with differen diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. 118

6.4 การประยุกตใชความรูท างกาลเภสัชจลนพลศาสตรท่ีเกี่ยวกบั การขบั ยาออกจากรางกาย 6.4.1 การรับประทานยาแกอักเสบ จากการศึกษาเรื่องกาลเภสัชจลนศาสตรของยาแกอักเสบกลุมที่ไมใชเสตียรอยด (Non-steroidal Anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ทีพ่ บวา การใหย าตอนเชาจะสามารถมีฤทธ์แิ กอักเสบไดผลดีกวา ดงั นั้น ก็จะแนะนําใหผูปวยรับประทานยาตอนเชา และเที่ยง เว นแตม ีอาการในชวงอืน่ ดวย พยาธิสภาพ ของโรคมัก จะมีอาการเกิดขึ้นในตอนเชา เชนในโรครูมาตอยดที่มีอาการปวด หรือขอ ติดตอนตื่นนอน ดังน้ัน การแนะนําใหรับประทานยากลุม NSAIDs ในชวงเชา และเที่ยง ตอนเกิดอาการ จะทําใหย าไดผ ลมากข้ึน นอกจากนี้ยังรวมไปถึงยาลดการอักเสบในกลุม DMARDs ที่ใชรักษาโรครูมาตอยด เชน methotrexate ท่ีจะเสีย่ งตอการเกดิ พิษ หากรับประทานชวงกลางคนื เพราะจะมคี าการขจดั ยาท่ีลดลงตามกลไกของรางกายใน ระหวา งวัน ซึงจะมีการทํางานของอวยั วะที่ทําการกัดสารพิษลดลงในตอนกลางคืน ตามท่ีกลาวมาแลวขางตน การรบั ประทานยาตอนเชาก็จะชวยลดการเกดิ พษิ จากยาได 6.4.2 การรบั ประทานยาลดความดนั โลหิต ขอมูลของการศึกษาของยานกลุมนี้คอนขางหลากหลาย ดังนั้นอาจจะตองพิจารณายาแตละตัว เชนกรณีของยาที่มีความชอบตอไขมัน หรือละลายในไขมันไดสูง มักจะลดความดันโลหิตไดดีเมื่อรับประทาน ตอนเชา สวนรูปแบบ extended release บางครั้งก็ไมมีผลกระทบ ปจจัยอีกประการหนึ่งคือ รูปแบบของ ความดันโลหิตตลอด 24 ชั่วโมง ซึ่งจะมี 2 รูปแบบคือ ความดันโลหิตลดต่ำลงในชวงเวลากลางคืน (dipping pattern) กับ ความดันโลหิตไมลดในชว งเวลากลางคืน (Non-dipping pattern) ดังน้ันจึงตองพิจารณาเลือก เวลาการรับประทานยาใหเ หมาะกับรูปแบบของความดันโลหิตดว ย เชนในผูปวยที่เป็น dipping pattern ก็ควรระวังยาลดความดันโลหิตท่ีใหผลลดความดันโลหิตดีในตอนกลางคืน ควรเปลี่ยนมาเปนรับประทาน ตอนเชา เปนตน เพื่อปองกันภาวะความดันโลหิตตำ่ หรือในผปู วย Non-dipping pattern ก็ควรเลือกยาที่ใหคา การควบคุมความดันโลหิต 24 ชั่วโมงไดดีท่ีสุด โดยดูจาก อตั ราสว นของความดันโลหิตสูงสุด และต่ำสุดใน1วนั (trough to peak ratio) ถาใกลเคยี ง 1 แสดงวาสามารถควบคมุ ความดันโลหิตไดดีตลอด 24 ช่ัวโมง 6.4.3 การรับประทานยาปฏชิ ีวนะ ผลลัพธก ารรักษาดว ยยาปฏิชีวนะมีสว นสัมพันธก ับเวลาระหวางวัน ดังนั้นในการยาปฏิชีวนะตอง คํานงึ ถงึ ปจจยั ดา นเวลาระหวางวันดว ย ตวั อยางทเี่ หน็ ไดช ัดคอื ยากลุม aminoglycosides ท่มี ีการศึกษาหลาย ชิ้นบง บอกวา การใหในชวงเชาจะลดการเกิดพิษตอไต เนื่องจากอัตราการกําจัดยาจะสูง ในตอนเชา ดังนั้นจึง เปน ขอแนะนําวาควรใหยากลมุ นใี้ นตอนเชา หรอื กรณขี องยา ciprofloxacin ถาใหเพื่อรกั ษาโรคติดเช้อื ทางเดิน ปสสาวะ ควรใหชวงกลางวนั เพราะจะกําจัดทางไตมากเมือ่ เทียบกบั ชวงกลางคนื ซึ่งควรรับประทานในชวงเชา จะกาํ จดั เช้ือไดดีเพราะปรมิ าณยาในปส สาวะสงู กวาชว งกลางคืน (Pinar Erkekoglu et. al, 2012) 6.4.4 การรบั ประทานยาตานการชกั ในการใหยาตา นการชกั ตอ งคํานงึ ถึงรปู แบบการนอนของผูปวยดวย เพราะยากันชักออกฤทธิ์คมุ ชัก ไดด ีเมอ่ื ใหตอนเชาและจะรบกวนการนอนเม่ือใหตอนกลางคนื อาจจะทาํ ใหผูป วยนอนไมหลบั ผูปวยทเี่ ปนโรค 119

ลมชักก็จะมีรูปแบบการนอนที่ตางไปจากปกติ ขึ้นกับความผิดปกติของการชัก รวมทั้งอายุของผูป ว ย อาการทีพ่ บ เชน ต่ืนบอ ย นอนไมค อ ยหลบั เปนตน ดังนน้ั จึงตองถามเร่อื งการนอนของผูป ว ยระหวางที่ไดรบั ยา และวิธีรับประทานยาดว ย ผลจากการศึกษากาลเภสัชจลนศาสตร ของยา valproic acid พบวายาจะมี การขบั ออกทางไตดีในชวง 02.00 -08.00 (Rampopal et. al, 2013) ดังนั้นหลงั จากชวงน้ี ระดบั ยาก็จะลดลง จงึ เปน เหตผุ ลวาควรใหยาในชวงเชา เพราะยาจะไดเรม่ิ ออกฤทธิ์ควบคุมอาการชัก เปนตน อยางไรก็ตามตองคํานึงถึงปจจัยอื่นที่อาจจะมผี ลนอกเหนือจากเรื่องของชวงเวลาระหวางวันควบคู กันไปดว ย เชน ในเรอื่ งโรครวมและยาทไ่ี ดรับรวมดวย 6.4.5 การใหยาตา นมะเร็ง ประเด็นสําคัญในการใหยาตานมะเร็งคือการทราบกลไกการออกฤทธิ์ของยาและความแปร ผนั ของการเจริญเติบโตของเซลลมะเร็งในระยะตางๆตามชวงเวลา รวมทั้งความแปรผันของระดับยาตาน มะเร็งในชวงเวลาตา งๆ ดวย เพื่อจะไดใ หย าออกฤทธ์ิอยางมีประสิทธิภาพมากที่สุดและกอใหเ กิดผลไม พึงประสงคนอยที่สุด เชน ยา doxorubicin ควรใหตอน 6.00 และ 18.00 ทาํ ใหผูปวยทนตอยาไดม ากท่สี ดุ สรุปกลไกการออกฤทธิข์ องยาตานมะเรง็ แสดงดังรูปที่ 6-2 และ 6-3 รปู ที่ 6-2 สรปุ กลไกการออกฤทธิข์ องยาตานมะเร็ง ทีม่ า https://www.slideshare.net/sushrutsatpathy/anti-cancer-drugs-37593319) 120

รูปที่ 6-3 สรปุ กลไกการออกฤทธ์ขิ องยาตา นมะเรง็ ตามระยะการแบงเซลล ที่มา Mycancergenome.org. 6.5 แนวโนม ในอนาคต 6.5.1 กาลบําบดั (Chronotherapy): เปนหลกั การรักษาโรคโดยหลักการทาํ งานของอวยั ะในรา งกายท่ี ตา งกันในแตล ะชวงเวลาซึ่งการใหยาตอ งอาศัยหลักของ กาลเภสัชบําบัด (Chronopharmacotherapy) คือ การใชห ลกั การทย่ี าจะมีการออกฤทธทิ์ างเภสัชวิทยาตางกันทเ่ี วลาตา งกนั ซ่งึ ประโยชนข องกาลเภสชั บําบัดคอื 6.5.1.1 ปอ งกนั การใชย าเกินขนาด 6.5.1.2 ทาํ ใหไดป ระโยชนจากยาอยา งเหมาะสมและทําใหก ารรักษาของยาดขี ้นึ  6.5.1.3 ลดผลไมพ ึงประสงคจ ากยาและชว ยใหสามารถทําการรักษาในชวงเวลาที่จาํ กดั  6.5.2 กาลเภสชั บาํ บดั ตองใชห ลักการทางกาลเภสชั วิทยา (Chronopharmacology) เหตผุ ลคือ 6.5.2.1 มกี ารเกิด auto-induction: การใหยาหลายๆครั้งตอเนื่อง ในยาบางตัวจะเกดิ การเหนี่ยวนํา การทํางานของเอนไซมทีท่ ําหนากาํ จัดยาทาํ งานเพ่ิมขึ้นและเพ่ิมคาการกําจดั ยา ปรากฏการณน ้เี รียกวา“Auto- induction” ขึ้นกับขนาดและความเขมขนของยา ซึ่งมีผลตอการรักษา และมีผล ตอเวลาที่ระดับยาจะ ถึงสภาวะคงที่ และทําใหเ ปนขอจํากัดการใชข อมูลจากการศึกษาการใหย าครั้งเดียวเพื่อทํานายคาเภสัช จลนพลศาสตร ในการใหยาอยางตอเนื่อง ตัวอยางเชน carbamazepine จะมกี ารกระจายยาท่ขี ึ้นกับชว งเวลา การที่ความเขม ขนของยาสูงสดุ ลดลงเมื่อใหย าหลายครั้ง ผลมาจากคาชีวประสิทธิผลลดลงหรือคา การขจดั ยา สงู ขึ้นก็ไดเมอื่ เวลาผา นไป จงึ ตอ งใชห ลักการทางกาลเภสชั วทิ ยามาอธิบาย 121

6.5.2.2 มีการเกิด Auto-inhibition: อาจจะเกิดขึ้นระหวางกระบวนการเปลี่ยนแปลงยา metabolite ชวงแรกอาจจะมีความเขมขน เพิ่มขึ้นและตอ มาจะมีการยับยั้งการเปลี่ยนแปลงนั้น เหตุการณ ดังกลาวเรียกวา “Auto-inhibition” หรอื “Allosteric inhibition” หรือ “Feed back inhibition” 6.5.3 ความจาํ เปนในการศกึ ษา กาลเภสัชบาํ บัด ความจำเปน 2 ประเด็นท่ตี อ งมีการศกึ ษากาลเภสชั บำบดั 6.5.3.1 ประเด็นแรก เนื่องากมีขอจํากัดในเรื่องระยะเวลาการรักษา โดยเฉพาะอยา งยิ่ง ในผูปว ย ที่มีการทํางานของตับ ไต หัวใจ หรือมีการทํางานของอวัยวะอื่นบกพรอง การสะสมของยาในอวัยวะจะทํา ใหเ กิดความเปนพิษมากขึน้ ทําใหการทาํ งานของอวัยวะตา งๆ เสียไป ดังนั้นความรูในเรื่องกาลเภสัชบําบัดจึง สาํ คญั ในการรกั ษาโดยจะมีผลตอรางกาย 6.5.3.2 ประเด็นที่สอง เนื่องจากในการประชุมของสมาคมแพทยศาสตรข องอเมริกาในปี คศ 1996 (Tianxing Zhang et al, 2016) ไดใ หค วามสนใจในประเด็นการศึกษาทางกาลเภสัชบําบัด ซึ่งไดรับความรวมมือ จากกลุมแพทยผ ลจากการ พบวา 75% ของแพทยจ ะพอใจ ในการใหการรักษาผูปว ย ตามหลักนาิกาชีวิตในแตล ะชวงวัน และจากท่ีอธิบายไปแลววาสมมติฐานความผิดปกติของโรคมา จากการทาํ งานของอวยั วะทผี่ ิดปกติในชว งเวลาตางๆ ทาํ ใหกาลเภสชั บําบดั มคี วามสําคัญมากขึ้น 6.6 Chronological Drug delivery systems เนื่องจากมีประเด็นสาํ คัญที่ตองอาศัยการศึกษาทางกาลเภสชั จลนศาสตรในยาที่มีคุณสมบัติ ดงั นี้ ((Maurya KK. et. al, 2012) 6.6.1 เมือ่ เกิดความผันแปรทางเภสัชจลนศาสตร การแปรผันนั้นอาจจะเกี่ยวของกับชว งเวลาระหวางวนั สงผลตอการออกฤทธ์ิของยา 6.6.2 ยาน้ันมชี วงการรกั ษาแคบ (Narrow therapeutic range) 6.6.3 เมือ่ อาการของโรคมีการเปลีย่ นแปลงตามชวงเวลาระหวางวนั เชนการเกิดการจับหืดตอนกลางคนื การเกดิ การเจ็บหนาอก หรือ โรคแผลในกระเพาะอาหาร) 6.6.4 เมื่อยานั้นมีความเขมขน ของยาในพลาสมาสัมพันธกับผลการรักษาโรค และสัมพันธกับชว งเวลา ระหวางวัน จากเหตุผลดังกลาวจึงมีความพยายามการคดิ คนระบบนําสงยาท่ีแปรผนั ตามชวงเวลาหรอื เรียก “Chronological Drug delivery system” (Shidhage S. et al, 2012) 6.7 เทคนิคใหมในการควบคุมใหมีการปลดปลอยยาเปนชวงๆ (Time controlled pulsatile technology) เทคนิคดังกลาวจะทําใหยาถูกปลดปลอยตามเวลาที่ตองการและสดคลองหลักนาิกาชีวิตในการ ทาํ งานของอวัยวะตางๆ ในรางกาย (สรปุ ตามรปู ที่ 6-4) กลา วโดยสงั เขปดงั นี้ 6.7.1 การสงผานทางผวิ หนงั Crystal reservoir: เปนการใชตัวเก็บยาในรุปแบบ matrix เชน gel โดยมักจะใชกับยาที่สงผาน ทางผิวหนัง ยาจะคอ ยถูกปลดปลอยจาก matrix และทำใหออกฤทธิ์นาน 122

6.7.2 การรับประทาน 6.7.2.1 Pulsincap เปนรูปแบบยาที่เปนแคปซูลที่ครึ่งหนึ่งจะเปน Hydrogel และทั้งหมดจะเคลือบดวย Polymer เพื่อปองกันยาถูกทำลายโดยกรด เมื่อ Polymer ดานนอกสัมผัสกับสารที่สามารถละลายไดใน รา งกายจะทำให hydrogel พองตัวและดันใหมกี ารปลดปลอยมาจากยา การปรับองคประกอบของ hydrogel จะเปนการควบคมุ การปลดปลอยยาได 6.7.2.2 Diffucaps® Technology Diffucaps จะเปนระบบที่ประกอบดวยหลายอนุภาคของสารเพิ่มปริมาณเปนชั้น ๆ รูปทรงกลมคลายลูกปด (bead) ซงึ่ จะมี polymer ท่ผี นังดานนอกเปนตวั ควบคมุ อตั ราการปลดปลอยยา 6.7.2.3 CONTIN ® Technology เทคนคิ ดังกลา วจะชวยใหควบคุมการปลดปลอยยาในปริมาณทีต่ อ งการสูกระแสเลือด มี ประโยชนต อผใู ชคอื ลดจำนวนครง้ั ของการใชยาในแตล ะวัน สามารถควบคุมอาการของโรคได โดยเฉพาะในชวง กลางคืน และลดผลอันไมพึงประสงคจากยา รูปแบบนีจ้ ะประกอบดวยโมเลกุลของ cellulose และ โมเลกุล ของ alcohol ชนิดที่ไมมีขั้ว องคประกอบเหลานี้จะทำหนาที่ควบคุมการปลดปลอยยา ตัวอยางยาที่ใช เทคโนโลยีนเ้ี ชน aminophylline, theophylline, morphine 6.7.2.4 CODAS® (Chronotherapeutic oral drug absorption system) กลไกการชะลอการปลดปลอยยาคือระดับของ polymer ที่เคลอื บไว ในแกนทม่ี ียา (drug loaded bead) โดย matrix จะเปนสวนประกอบของ polymer ทลี่ ะลายน้ำและไมล ะลายน้ำ 6.7.2.5 Egalet® Technology พฒั นาโดย บรษิ ทั Egalet เดนมารค ระบบประกอบดว ยแกนนอก 2 แกน ตรงกลางคอื ยา โดยมีสลักปด 2 ดาน เมอื่ สลักโดนของเหลวในรา งกายและแตกออก ยาจะถกู ปลดปลอ ยออกมา 6.7.2.6 IPDAS® (Intestinal protective drug absorption system) เปนรูปแบบการนำสงยาแบบใหม ที่นำมาใชกับยาท่ีระคายเคืองกระเพาะอาหาร รวมถึง กลมุ non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) ระบบน้ปี ระกอบดว ยเมด็ ทมี่ ีความหนาแนนมากที่ทำ หนาทีค่ วบคมุ การปลดปลอ ยยาซึ่งจะนำไปตอกเปน เมด็ และเมื่อรับประทานยาไป ยาจะแตกตัวปลอยเม็ดเล็ก ๆ ทีบ่ รรจยุ าผานจากระเพาะไปสลู ำไสเ ลก็ 6.7.2.7 Geoclock® พัฒนาโดยบริษัท Skye-Pharma. รูปแบบยาจะเปนเม็ดตอกเคลือบโดยจะมีแกนกลาง บรรจยุ าขางในและช้ันนอกจะประกอบดวยสวนผสม ระหวางไขที่ไมล ะลายน้ำกบั วัสดทุ ี่แตกตัวไดตาม pH ซึ่ง จะเปนตัวควบคมุ อตั ราการปลดปลอยยา 6.7.2.8 Geomatrix® พัฒนาโดยบริษัท Skye-Pharma จะมีหลายชั้นซึ่งประกอบดวย แกนที่ละลายน้ำที่มียา และจะมีการเคลือบดวย polymer ทไี่ มใ หนำ้ ซึมผา น 2-3 ชัน้ ซ่งึ เปน ตัวควบคมุ การปลดปลอยยา 123

6.7.2.9 Diffutab® เทคโนโลยนี ้ี มปี ระโยชนเพื่อใหออกฤทธิ์เนิ่นและใหออกฤทธ์ิตรงบริเวณเปาหมายเปน ชวง ๆ โดยจะมีการผสมระหวางไขและ polymer ท่ีละลายน้ำ เพือ่ ควบคมุ การปลดปลอยยา ผา นการแพรและ การระเบิดของ matrix 6.7.2.10 PulsysTM พัฒนาโดยบริษัท Middle-Brook Pharmaceuticals, ซึ่งสามารถปลดปลอยยาได เปนชวง ๆ หรอื ปลดปลอยอยางรวดเร็ว จากน้นั ก็คอ ยๆ ปลอ ยยาเพ่ือใหค อ ยๆดูดซมึ 6.7.2.11 SODAS® (spheroidal oral drug absorption system พัฒนาโดยบรษิ ัท Elan Corporation. เปนระบบหลายอนภุ าค ประกอลบดวยอนุภาค รูปทรงกลมขนาดเสน ผาศูนยกลาง 1-2mm iแตล ะอนุภาคจะบรรจยุ าในแกนกลาง และเคลือบดวย polymer ทีไ่ มละลายนำ้ ผสมกบั ที่ละลายนำ้ เพื่อเปนชนั้ ควบคุมการปลดปลอ ยยา 6.7.2.12 Orbexa® พฒั นาโดยบริษัท Aptalis Pharmaceutical Technologies. เปน ระบบหลายอนุภาค ท่ีสามารถบรรจยุ าปรมิ าณมากได และเหมาะสำหรบั ยาที่จะตอ งไปทำเปนเม็ดแกรนลู 6.7.2.13 Minitabs® พัฒนาโดยบริษัท Aptalis Pharmaceutical Technologies รูปแบบประกอบดวย เม็ดทรงกระบอกขนาดเลก็ (2 mm x 2 mm) เคลือบดว ย แผน ทเี่ ปน gel เพื่อควบคมุ อตั ราการปลดปลอ ยยา 6.7.3 การฝง (Implant) 6.7.3.1 Chronomodulated infusion pumps ระบบดังกลาวจะมีนำ้ หนักเบา (300–500 g) พกติดตัวไดงายและปริมาณปลดปลอย คอนขางแมนยำ 6.7.3.2 Microfabrication อุปกรณด ังกลา วจะประกอบดวยทีบ่ รรจยุ าขนาดเลก็ และแยกออกจากภายนอกโดยเยือ่ กนั้ ท่ที ำดว ยซิลิโคนที่ติด microchip เมอ่ื จะปลดปลอยยาจะมกี ระแสไฟฟา กลไกการปลดปลอยยาจะเกิดจาก การที่กระแสไฟฟาทำใหเกดิ การละลายผานเย่ือกั้น 6.7.3.3 Magnetic nanocomposite hydrogel อุปกรณแ มเหล็กเล็ก ๆ ที่ไวตอการเปลีย่ นแปลงอุณหภูมิในรูปแบบ hydrogel จะใชใน การควบคุมการปลดปลอ ยยาเปน ชว ง ๆ การสังเคราะหแมเ หล็กเล็กนี้ทำโดยใส superparamagnetic Fe3O4 ใน polymer ทไี่ วตอ การเปลยี่ นแปลงอุณหภูมิ (Nisopropyl acrylamide) รปู แบบ hydrogels 124

เทคนิคการปลดปลอยยาเปนชว งแบง ออกตามวธิ กี ารบรหิ ารยา สงผา นทางผวิ หนงั การรับประทาน การฝง  Crystal reservoir Pulsincap  Microfrication  Diffuscaps  Infusion Pump  Egalet  Nanocomposite hydrogel  Orbexa Minitabs Contin  SODAS  CODAS IPDAS  Geometrix  Pulsvs SODAS= Spheroidal Oral Drug Absorption System CODAS= Chronotherapeutic Oral Drug Absorption System IPDAS= Intestinal Protective Drug Absorption System รปู ท่ี 6-4 สรุปเทคนิคการนําส่งยาโดยปลดปลอ ยยาออกเปนชวงๆ ที่มา Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445. 125

สรุป 1. ความรูดา นกาลเภสชั จลนศาสตรเปนศาสตรทเ่ี กย่ี วกับความสัมพนั ธของชว งเวลาระหวางวนั กบั เร่อื ง  เภสัชจลนพลศาสตรของยา 2. มีการศกึ ษาหลายการศกึ ษาถึงการทําของรานา งกายทต่ี า งกันในชวงเวลาตางๆ เปนทฤษฏีเกี่ยวกบั นากิ าชีวิต 3. จากการศึกษาในยาหลายกลุมเชน ยาแกอักเสบกลุม ท่ีไมใชเ สตยี รอยด (NSIADs)ยาลดความดนั  โลหิต ยาปฏิชีวนะ ยาโรคกระเพาะอาหาร ยาแกหอบหืด ยาตา นการชกั ยากดภูมิคุมกัน ยาตาน มะเร็ง คาทางเภสัชจลนพลศาสตรมีการผันแปรระหวางวันซึ่งจะมีผลตอ การรักษาหรือ การเกดิ  พษิ ของยา 4. การประยุกตใ ชก าลเภสัชจลนศาสตรจะนาํ มาใชในการบริหารยาใหไดผลลัพธสูงสุดและเกิดผล ไมพึง ประสงคน อยทสี่ ุดเชน การใหยาแกอักเสบกลุม NSAIDs ตอนกลางวนั การใหยาลดความดนั โลหิตควร ใหต อนเชา ยาตา นมะเร็งควรพิจารณากลไลการออกฤทธ์ิ ซึ่งจะขี้นกับกระบวนการแบงเซลล ทแี่ ปรผันไปตามชวงระหวางวัน 5. แนวโนม ในอนาคต จากความรูพ ื้นฐานนี้จะนําไปสูศ าสตรที่เรยี กวากาลบาํ บัด (Chronotherapy) และศาสตรท างกาลเภสัชวิทยา (Chrono Pharmacology) ความจําเปนตอ งใชศ าสตรน ี้ เนื่องจากเกดิ ปรากฏการณของ Autoinduction และ Autoinhibition จากการใชยาตอ เนอ่ื งนานๆ และมีขอจํากดั ดา น ระยะเวลาของการรักษาในกลมุ ประชากรที่มีการทาํ งานของอวัยวะท่ีทาํ การ กําจัดยาบกพรอ ง เช่นโรคตับ หรือโรคไต ซ่ึงจาก ความจําเปนดังกลาวจึงทําใหตอ งมีการเรียนรู นํามาสูการพัฒนาเทคนคิ ใหมๆในการนําสงใหส อดคลองกับเวลาการใหย า เชน ระบบ Spheroidal Oral Drug Absorption System (SODAS),Chronotherapeutic Oral Drug Absorption System (CODAS), Intestinal Protective Drug Absorption System (IPDAS) 126

เอกสารอางอิง Ballesta A, Innominato P, Dallmann R, Rand D, Lévi F. Systems Chronotherapeutics. Pharmacological Reviews. 2017;69(2):161-199. Baydar T, Erkekoglu P. Chronolopharmacokenetics of drugs in toxicological aspects: A short review for pharmacy practitioners. J Res Pharm Pract, 2012;1(1):3-9. Chhabra VS, Tilloo SK, Walde SR., Ittadwar AM. The essentials of chronopharmacotherapies. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2012;4(3), 1-8. Collage, A. (2017, sep 19). What are Meridains in Traditional Chinese Medicine (TCM)? [cited 22 November 2017], available from http://www.amcollege.edu/blog/what-are-meridians-in- traditional-chinese-medicine-tcm Harika Jawaji, Vanaja Arpineni, Rama Rao Tadikonda Rajesh Gollapudi. Chronopharmacokinetics administration time dependent effects of drugs with different diseases. An international journal of advanced in pharmaceutical sciences, 2011;2(1), 68-71. Honorio-Fr A, Lanes P, Ribeiro E, Franca E. Chronopharmacology for Anthelmintic: Immune and Modified Release of Drugs Prospectus. Science International. 2013;1(2):22-28. Maurya KK., Semwal BC., Singh Neelam, Srivastava V, Ruqsana K. Chronopharmacology: A tool for therapy of diseases. IRJP, 2012;3(5), 128-132. Pachkov, J. (2017, Aug 30). Check your organ function according chinese biological clock. [cited 22 November 2017], available from http://medcounsellor.com/2017/08/30/check-organs- function-according-chinese-biological-clock/ Pavithra Krishman, Satyanarayana V. Chronopharmacology: Tailoring therapy to endogenous rhythms. Journal of international medicine and Dentistry, 2015;2(1), 3-16. Rambhan D, Sarveswar VV., Awachrt MK. et. al. Chronopharmacokinetics of rifampicin. Indian J Physiol Pharmacol, 1993;36(4), 251-254. Shidhaye S, Dhone A, Budhkar T, Surve C. Technologies in Pulsatile Drug Delivery System. IJAPBC. 2012;1(4):438-445. Srivan, Sigride Thome-Souza, Tobias Loddenkemper. Rampopal. (2013). Chronopharmacology of anti-convuksive therapy. Current neurology and neuroscience report, 339, 1-15. Zhang T, Yan L, Ma S, He J. Human biological rhythm in traditional Chinese medicine. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences. 2016;3(4):206-211. 127

บทที7่ แบบฝกหัด 7.1 การคาํ นวนคาทางเภสชั จลนศาสตรในการขบั ยา 7.1.1 ยา A เปน กรดออน มคี ◌่าpKa = 5. จงคาํ นวณรอยละของยาทสี่ ามารถขับออกทางปส สาวะ หาก ปส สาวะมี pH = 6.5 7.1.2 ยา B เปนดา งออ น มีค◌่า pKa = 9. จงคํานวณ รอยละของยา ที่สามารถขั บ ออกทางปส สาวะหากปสสาวะมี pH = 6.5 7.1.3 penicillin มีค่า ClT= 15 mL/min. จงคํานวนอัตราการกําจัดยา penicillin เมื่อคาความ เขมขน ของยาในเลือด (Cp) = 3 mg/mL. 7.1.4 levofloxacin มีค่า ClT= 17 L/h. จงคํานวนอัตราการกําจัดยา levofloacin เม่อื คาความ เขมขน ของยาในเลือด (Cp) =2 µg/mL. 7.1.5 เมอื่ พิจารณายา A ที่มีการกําจัดทางไต แบบ first order และมี การเปลี่ยนแปลง ทางตับ ยามีการ กระจายตัวแบบองคประกอบเดียว (one compartment model) และใหครง้ั เดียว (IV or oral dose). ดังแสดงในรูปที่ 7-1 km CV CV pD mm Du Mu รปู ท่ี 7-1 แผนภาพแสดงการกระจายยา A หากใหยาดังกลา วครั้งเดียวขนาด1000mg โดยการรับประทาน ยามีชีวประสิทธิผล 90% ปริมาณโดยรวมที่พบในปส สาวะ =600mg และปริมาณสารที่เปลี่ยนแปลงพบในบสสาวะ= 300 mg จากการทบทวนวรรณกรรม คาครงึ่ ชวี ิต =5 hrs และ volume of distribution =1000 mL จงหา a) total body clearance b) renal clearance c) non-renal clearance 128

7.1.6 ยา cephalosporin antibiotic กําจัดทางไต= 70%, ที่เหลือเปล่ยี นแปลง และกําจดั ทางตับ, ยามีคา ครึ่งชีวิต =8 hrs, เมื่อใหยาดังกลาวขนาด 2g และ คา ความเขม ขน ยาในเลือดทส่ี ภาวะคงท่ี = 6mg/L จงคาํ นวณ a) total body clearance b) renal clearance c) hepatic clearance 7.1.7 ยา gentamicin กาํ จัดทางไต 80% ท่เี หลือมีการปล่ียนแปลงและกําจดั ทางตบั ยามคี า คร่งึ ชวี ติ = 8 hrs, เม่ือใหยาขนาด 160 mg และคาความเขมขน ยาในเลือดท่ี สภาวะคงที่=15mg/L. จงคํานวณ a) total body clearance b) renal clearance c) hepatic clearance 7.1.8 ยา C ขนาด 1500 mg ใหครั้งเดียว แกผูปวยชายอายุ 25 ป น้ำหนัก=70 kg, Clcr = 110 mL/min. volume of distribution = 30% ข อ ง น ้ ำ ห น ั ก ต ั ว แ ล ะ 8 0 % ของขนาดยาจะถกู กําจัดทางไต คา คร่งึ ชวี ิตของยา = 6 hrs จงคาํ นวณ a) total body clearance b) renal clearance 7.1.9 ยา D ขนาด 1500 mg ใหคร้ังเดียวในผูปวยหญงิ อายุ 65 ป นำ้ หนัก=60 kg, Clcr = 100 mL/min volume of distribution = 20% ของน้ำหนักตัว และ 70% ของ ขนาดยาจะถูกกาํ จัดทางไต คาครงึ่ ชวี ิตของยา= 8 hrs จงคาํ นวณ a) total body clearance b) renal clearance 7.1.10 ยา E ขนาด 2000 mg ใหคร้งั เดียวในผูปวยหญงิ อายุ 65 ป นำ้ หนัก=60 kg, Clcr = 120 mL/min. The volume of distribution = 0.5L/kg และ 80% ของขนาดยา จะถกู กาํ จัด ทางไต คาคร่งึ ชีวติ ของยา= 6hrs จงคํานวณ a) total body clearance b) renal clearance 129

7.2 การคํานวณคาการขจัดยาทางไต (creatinine clearance, glomerula filtration rate) 7.2.1 ผูป ว ยหญิงอายุ60ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไต คา ทางหอ งปฏิบัติการเปน ดังนี้ serum creatinine = 0.7 mg/dL น้ำหนัก=60 kg, สูง= 155 cm คาํ นวณ creatinine clearance ในผูปวยรายน้ี 7.2.2 ผูปวยชายอายุ 60 ป มาที่โรงพยาบาลเพือ่ ตรวจการทํางานของไต คาทางหองปฏิบัติการเปน ดังนี้ serum creatinine = 1.2 mg/dL น◌◌้ ําหนัก=70 kg, สงู = 175 cm คาํ นวณ creatinine clearance ในผูปวยรายนี้ 7.2.3 ผูปว ยชายอายุ40ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไต คาทางหอ งปฏิบัติการเปน ดังนี้ serum creatinine = 1.2 mg/dL น◌◌้ ําหนัก=70 kg, สูง= 175 cm คํานวณ GFR ในผูป วยรายน้ี 7.2.4 ผูปวยหญิงอายุ40ป มาที่โรงพยาบาลเพื่อตรวจการทํางานของไต คาทางหอ งปฏิบัติการเปน ดังนี้ Serum creatinine = 1.2 mg/dL นำ้ หนัก=60 kg, สงู = 165 cm คาํ นวณ GFR ในผูป วยรายน้ี 7.2.5 ผูปวยหญิงอายุ40ป มาทโ่ี รงพยาบาลเพือ่ ตรวจการทาํ งานของไตคาทางหองปฏบิ ตั ิการเปน ดังน้ี serum creatinine = 2.0 mg/dL น◌◌้ ําหนกั =60 kg, สงู = 165 cm คาํ นวณ GFR ในผูป วยรายนี้ 7.2.6 ผูปวยรายหนึ่งตองทํา dialysis ขนาดยา A ซึง่ ใหโดยการฉีด=300 mg q 12 hr เครื่องฟอกมี คาต้งั ไวดงั นี้ Q=70mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL, ผูปวยมี Vd= 40 L, และ t1/2 = 4 hrs, คํ าน วณ a) total clearance b) dialysis clearance c) plasma concentration at steady state 7.2.7 ผูปวยรายหนึ่งตองทํา dialysis ขนาดยา B ซึง่ ใหโดยการฉดี =500 mg q 12 hr เครือ่ งฟอกมี คาต้งั ไวดงั นี้ Q=70 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL,ผปู วยมี Vd= 40 L, และ t1/2 = 4 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis Clearance c) plasma concentration at steady state 7.2.8 ผูปวยรายหน่ึงตองทํา dialysis ขนาดของยา B ซึ่งใหโดยการรับประทาน=500 mg q 12 hrs (ยานี้ถูกดูดซึม 90%) ถาเครื่องฟอก มีคาตั้งไว◌ด้ งั นี Q=80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL, ผูปวยมี Vd= 50 L, และ t1/2 = 6 hrs, คาํ นวณ a) total clearance b) dialysis clearance c) plasma concentration at steady state 130

7.2.9 ผูป ว ยรายหนึ่งตอ งทํา dialysis ไดร้ บั ยา C ซึ่งใหโ้ ดยการฉีดขนาด = 1000 mg q 24 hrs เครื่องฟอกมีคาตั้งไว คือ Q=80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL, ผูปว ยมี Vd= 50 L, และ t1/2 = 6 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis Clearance c) plasma concentration at steady state 7.2.10 ผปู วยรายหนึง่ ตองทาํ dialysis, ไดร้ บั ยา C ซึ่งใหโดยการรับประทาน ขนาดของยา C=1000 mg q 24 hrs (ยานี้ถูกดูดซึม 95%) โดยเครื่องฟอกตั้งค่าไวดังนี้ Q =100mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL, ผูป วยมี Vd= 50 L และ t1/2 = 8 hrs, คํานวณ a) total clearance b) dialysis Clearance c) plasma concentration at steady state 7.3 การคาํ นวณขนาดยาในผูปวยทมี่ กี ารทาํ งานของไตบกพรอง จากขอมูลของยาตอไปน้ี ใหคํานวณขนาดยาของ acyclovir ในขอ 1-2 Drug CrCL (mL/min) Dosing Regimens AcyclovirI IV > 50 5-10 mg/kg ทกุ 8 ชม 25-49 5-10 mg/kg ทุก12 ชม 11-24 5-10 mg/kg ทุก24 ชม < 10 5-10 mg/kg ตอนแรก จากนั้น 2.5-5 mg/kg ทกุ 24 ชม Hemodialysis 5-10 mg/kg ตอนแรก จากน้ัน 2.5-5 mg/kg ทุก 24 ชม หรือ หลังจากทาํ Hemodialysis หรอื 5-10 mg/kgx 3 dose / สัปดาห หลงั ทํา Hemodialysis 131

7.3.1 ผูป ว ยหญงิ อายุ 35 ป สูง 165 cm น้ำหนัก 55 kg คา BUN= 13 mg% คา Scr = 0.8 mg% 7.3.2 ผูป วยชายอายุ 60ป สงู 175 cm น้ำหนกั 70 kg คา BUN= 25 mg% คาScr = 2.0 mg% 7.3.3 ผูปวยชายอายุ 23 ป น้ำหนัก=68 kg, creatinine clearance = 10 mL/min แพทยตองการให amikacin sulfate. จะมีวิธีการใหอยางไร หากเปรียบเทียบกับผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป นำ้ หนัก=70 kg, creatinine clearance = 87 mL/min ซงึ่ ไดข นาดยา=7.5 mg/kg q 12 hrs 7.3.4 ผูปวยชายอายุ53ป น◌◌้ ําหนัก=70 kg, creatinine clearance = 13 mL/min แพทย ตองการให ceftriaxome จะมีวธิ กี ารใหอยางไร หากเปรียบเทยี บกับผูปว ยท่มี ีการทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 97 mL/min ซึ่งไดขนาดยา=2 g q 12 hrs 7.3.5 ผูปวยหญิง อายุ 23 ป น◌◌้ ําหนัก=60 kg, creatinine clearance = 15 mL/min แพทย ตองการให ceftriaxone จะมีวิธีการใหอยางไร หากเปรยี บเทียบกับผูป ่ว ยที่มกี ารทํางานของไตปกติ อายุ 25 ปี นำ้ หนกั =70 kg, creatinine clearance = 107 mL/min ซ่ึงไดขนาดยา 2 g q 12 hrs Guideline ในการใหยาF (ตอบขอ 7.3.6-7.3.7) ขนาดปกติ1000 mg q 12 hrs 1000 mg q 24 hrs ถาCLcr < 30 mL/min 1000q 48 hrs ถาCLcr < 5 mL/min 7.3.6 ผูปวยหญิงอายุ 60ป นาํ หนกั 70 kg สูง 165 cm มีค่า Scr = 2.5 mg/dL CLCr เปน เทาไร และไตผปู วยอยูใ นภาวะใด 7.3.7 ตาม guideline ควรใหยาขนาดเทาใดในผูปวยรายน้ี 7.3.8 ผูป วยชายอายุ30ป นำ้ หนัก=68 kg, creatinine clearance = 103 mL/min ไดรับ amikacin sulfate ขนาดยา = 7.5 mg/kg q 12 hrs ตอมา creatinine clearance ลดเหลือ 50 mL/min ควรปรับการใหยาอยางไรในผปู วยรายน้ี 7.3.9 ผูปวยหญิงอายุ 30 ป น้ำหนกั =55 kg, creatinine clearance = 100 mL/min ไดรบั amikacin sulfate ขนาดยา = 7.5 mg/kg q 12 hrs ตอมา creatinine clearance ลดเหลือ 40 mL/min ควรปรบั การใหยาอยางไรในผปู วยรายน้ี 7.3.10 ผูป วยชายอายุ 50 ป น้ำหนกั =65 kg, creatinine clearance = 45 mL/min จะมวี ิธีการใหยา famcyclovir อยางไรในผูป วยรายน้ี 132

7.4 เฉลย 7.4.1 การคาํ นวนคาทางเภสชั จลนศาสตรในการขบั ยา ขอ 7.1.1 จากสมการ [Ionized] weak acid; pH = pKa + log [Non - ionized] % of drug ionized = [Ionized] [Ionized] + [Non- ionized] x 100 pH + pK x 100 a 10 = pH – pKa 1 +10 10 6 .5 + 1 .5 x 100 = 10 1.5 x 100 = 31 .622 x 100 = 96 .94 = 1+10 6 .5 - 1 .5 1 + 10 1.5 1 + 31 .622 ขอ 7.1.2 จากสมการ [Non-ionized] weak acid; pH = pka + log [Ionized] 1 % drug inonized  1  10 pH -pka x100  81. 96 % drug inonized  1 x 100  1  1  0. 22  1  10 6.5-9 x 100 ขอ 7.1.3 จากสมการ CLT = Rate of administration/plasma concentration Rate of administration = CLT/ plasma concentration = 15 (mL/min)/3 (mg/mL) = 5 mg/min 133

ขอ 7.1.4 จากสมการ CLT = Rate of administration/Plasma concentration Rate of administration = CLT/ Plasma concentration =17(L/hr)/2 (µg/mL) = 17(L/hr)/2 (mg/L) = 8.5 mg/hr ขอ 7.1.5 a) จาก CLT = CLR + CLER CLT = keVd = (0.694/t1/2) Vd= (0.693/5 hr) x1000 mL =138.6 mL/hr = 0.139 L/hr b) จากขอมูลท่ีไดว าคายามีชีวประสิทธิผลเทา กับ 90% ดังนน้ั เม่ือใหยา 1000 mg ยาจะเขา ไป ในรางกายได 900 mg ซ่ึงเทา กับปรมิ าณยาทีไ่ มเปล่ยี นแปลงทางปัสสาวะ+ปรมิ าณยาทเ่ี ปลย่ี นแปลงในปสสาวะ = (หมายถงึ ยาถูกเปล่ียนแปลงทต่ี บั เกดิ การกําจัดท่ตี บั ) เราจะหาสัดสวนของ CLR ได = 600/900 ดงั นนั้ CLR = (600/900) x CLT = (600/900) x 0.139=0.093 c) CLT = CLR + CLER CLER = CLT- CLR = 0.139-0.093 = 0.046 หรือ= (300/900) x 0.139 = 0.046 ขอ 7.1.6 a) จาก CLT = CLR+ CLER โจทยบ อก fR = 0.7 t1.2 = 8 hrs D = 2g Css =6mg/L CL = kVd ดังน้นั Vd = 2 x1000 mg/ 6 mg/L = 333.3 L จากสูตร t1/2 = 0.693/k; k = 0.693/t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 CLT = 333.3 x 0.087 = 29.0 L/hr b) จาก fR = 0.7 แปลวา CLR = 0.7 ClT ดงั น้ัน CLR = 0.7 X 28.99 L/hr = 20.30 L/hr c) จาก CLT = CLR+ CLER จากขอมูลแปลวา fNR = fHepatic = 0.3 CLHepatic = 0.3 CLT = 0.3x333.3 = 8.70 L/hr 134

ขอ 7.1.7 a) จาก CLT = CLR + CLERโจทยบ อก fH = 0.8 t1/2 = 8 hrs D = 160 mg Css = 15 mg/L สูตร CL = kVd Vd = D/Css ดงั นั้น Vd = 160 mg/15 mg/L = 10.67 L จากสูตร t1/2 = 0.693/k; k = 0.693/t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 CLT = 10.67 x 0.087 = 0.928 L/hr หรือ 15.47 mL/min b) จาก fR = 0.8 แปลวา CLR = 0.8 CLT ดังนั้น CLR = 0.8 X 0.928 L/hr = 0.742 L/hr c) จาก CLT = CLR+ ClER จากขอมลู แปลวา fNR = fHepatic = 0.2 CLHepatic = 0.2 CLT = 0.2x 0.928 = 0.186 L/hr ขอ 7.1.8 a) จากขอมลู เราทราบ Vd = 0.3 x 70kg = 21 L, fR = 0.8, t1/2 = 6 hrs ซึง่ จากt1/2 เราจะ สามารถคาํ นวณ k ได ซึ่ง k= 0.693/t1/2 = 0.693/6 = 0.1155 hr-1 จาก CLT = kVd = 0.1155 hr-1 x21 L = 2.42 L/hr a) จาก CLR = fR x CLT = 0.8x 2.42 = 1.94 L/hr ขอ 7.1.9 a) จากขอมลู เราทราบ Vd = 0.2 x 60kg = 12 L , fR = 0.7 , t1/2 = 8 hrs ซง่ึ จาก t1/2 เราจะ สามารถคาํ นวณ k ได ซึ่ง k= 0.693/t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 จาก CLT = kVd = 0.087 hr-1 x12 L =1.04 L/hr b) จาก CLR = fR x ClT = 0.7x 1.04 = 0.73 L/hr ขอ 7.1.10 a) จากขอมลู เราทราบ Vd = 0.5 x 60kg = 30 L, fR = 0.8, t1/2 = 6 hrs ซึง่ จาก t1/2 เราจะ สามารถคาํ นวณ k ได ซึง่ k= 0.693/t1/2 = 0.693/6 = 0.1155 hr-1 จาก CLT = kVd = 0.1155 hr-1 x30 L = 3.46 L/hr b) จาก CLR = fR x CLT = 0.8 x 3.46 = 2.77 L/hr 135

7.4.2 การคํานวณคาการขจดั ยาทางไต (Creatinine Clearance, Glomerula Filtration rate) ขอ 7.2.1 จากขอมูลเราทราบ เพศ หญิง อายุ= 60 ป serum creatinine = 0.7 mg/dL น้ำหนกั =60 kg, สูง= 155 cm สตู รคาํ นวณ creatinine claearance Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนนิ้วทีเ่ กิน 5 ฟตุ . หญิง: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปน นิ้วที่เกนิ 5ฟุต. (140 - age) x IBW X (0.85) creatinine clearance = 72 x Serum creatinine แทนคา (140 - 60) x 50.1 X (0.85)  67.6 mL/min creatinine clearance  72 x 0.7 ขอ 7.2.2 จากขอมูลเราทราบ เพศ ชาย อายุ= 60 ป serum creatinine = 1.2 mg/dL นำ้ หนกั =70 kg, สงู = 175 cm สตู รคาํ นวณ creatinine Clearance Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนน้วิ ท่ีเกิน 5 ฟตุ . หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสงู เปน นิ้วทเี่ กนิ 5 ฟุต. แทนคา (140 - age) x IBW creatinine clearancee = 72 x serum creatinine creatinine clearance= (140 - 60) x 70 = 64.8 mL/min 72 x 1.2 136

ขอ 7.2.3 จากขอมูลเราทราบ เพศ ชาย อายุ= 40 ป serum creatinine = 1.2 mg/dL น้ำหนกั =70 kg, สงู = 175 cm สตู รคํานวณ GFR สมการคาํ นวนGFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =71.38 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) ขอ 7.2.4 จากขอมูลเราทราบ เพศ หญิง อายุ= 40 ป serum creatinine = 1.2 mg/dL นำ้ หนัก=60 kg, สูง= 165 cm สตู รคํานวณ GFR สมการคาํ นวน GFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =52.96 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) ขอ 7.2.5 จากขอมลู เราทราบ เพศ หญิง อายุ= 40 ป serum creatinine = 2.0 mg/dL นำ้ หนัก=60 kg , สูง= 165 cm สูตรคาํ นวณ GFR สมการคํานวนGFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =29.37 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) 137

ขอ 7.2.6 a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 40 L, t1/2 = 4 hrs, หา k ไดจ ากt 1/2 = 0.693/4 = 0.173 hr-1 CLT = 0.173 (hr -1) x 40 (L) = 6.92 L/hr b) จากสตู ร (Ca − Cv) Ca CL = Q Ca  จากขอมูลเราทราบ Q = 70 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL 70 mL/min (100 - 30)) g/mL CLD  100 g/mL  49 mL/min  2.94 L/hr c) จากสูตร FD Cssav  (CLR  CLD) τ จากขอมูลเราทราบ F=1, D= 300mg, Clr+ClD= CLT = 6.92 L/hr, = 12 hr 1x300 (mg) Cssav  6.92 (L/hr) x12 hr  3.6 mg/L ขอ 7.2.7 a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 40 L, t1/2 = 4 hrs, หา k ไดจ าก t1/2 = 0.693/4 = 0.173 hr-1 CLT = 0.173 (hr -1) x 40 (L) = 6.92 L/hr 138

b) จากสูตร CL D  Q(Ca - Cv) Ca จากขอมลู เราทราบ Q = 70 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL CLD  70 mL/min (100 - 30)) g/mL  49 mL/min  2.94 L/hr 100 g/mL c) จากสตู ร FD Cssav  (CLRCLD) τ จากขอมูลเราทราบ F=1, D= 500mg, Clr+ClD= CLT = 6.92 L/hr, = 12 hrs 1x500 (mg) Cssav 6.92 (L/hr) x12 hr  6.0 mg/L ขอ 7.2.8 ผูปวยรายหนึ่งตอ งทาํ dialysis ไดร บั ยา B ซ่ึงใหโดยการรบั ประทาน ขนาด=500 mg q 12 hrs (ยาน้ถี ูกดดู ซึม 90%) ถาเครอ่ื งฟอกมีคาตง้ั ไว Q=80 4mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL, ผปู วยมี Vd = 50 L, และ t1/2 = 6hr, a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 50 L, t1/2 = 6hrs, หา k ไดจ ากt1/2 = 0.693/6 = 0.116 hr-1 CLT = 0.116 (hr -1) x 50 (L) = 5.78 L/hr b) จากสตู ร Q(Ca - Cv) CL D  Ca จากขอมลู เราทราบ Q = 80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL 80 mL/min (120 - 20)) g/mL CLD  120 g/mL  66.67 mL/min  4.00 L/hr 139

c) จากสตู ร FD Cssav  (CLR  CLD) τ จากขอมูลเราทราบ F=0.9, D= 500 mg, Clr+ClD= CLT = 5.78 L/hr = 12 hrs 0.9 x500 (mg) Cssav  5.78 (L/hr) x12 hr  6.49 mg/L ขอ 7.2.9 a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 50 L, t1/2 = 6 hrs, หา k ไดจ าก t1/2 = 0.693/6 = 0.116 hr-1 CLT = 0.116 (hr -1) x 50 (L) = 5.78 L/hr b) จากสูตร  Q (Ca - Cv) Cl D  Ca  จากขอมลู เราทราบ Q = 80 mL/min, Ca = 120 μg/mL, Cv= 20 μg/mL 80 mL/min (120 - 20)) g/mL CLD  120 g/mL  66.67 mL/min  4.00 L/hr c) จากสตู ร Cssav = FD (CLR+CLD) τ จากขอ มูลเราทราบ F=1, D= 1000mg, Clr+ClD= CLT = 5.78 L/hr = 24 hr Css = 1x1000 (mg) = 7.21 mg/L  5.78 (L/hr) x24 hr 140

ขอ 7.2.10 a) CLT = CLR+ CLD CLT = kVd จากขอมลู เราทราบ Vd = 50 L, t1/2 = 8hr, หา k ไดจาก t1/2 = 0.693/8 = 0.087 hr-1 CLT = 0.087 (hr -1) x 50 (L) = 4.33 L/hr b) จากสตู ร CL = (Ca − Cv) Ca จากขอมลู เราทราบ Q = 100 mL/min, Ca = 100 μg/mL, Cv= 30 μg/mL CLD  100 mL/min (100 - 30)) g/mL  70.00 mL/min  4.20 L/hr 100 g/mL c) จากสูตร FD Cssav  (CLRCLD) τ จากขอมลู เราทราบ F= 0.95, D= 1000 mg, Clr+ClD= CLT = 4.33 L/hr Cssav  0.95x1000 (mg)  9.14 mg/L 4.33 (L/hr) x24 hr 7.4.3 การคํานวณขนาดยาในผูปวยทมี่ กี ารทํางานของไตบกพรอง ขอ 7.4.3.1 จากขอมลู ผูปวยหญิงอายุ 35 ป สูง 165 cm นํา หนัก55 kg คา BUN= 13 mg% คาScr = 0.8 mg% เราสามารถคาํ นวณคา Clcr ไดจากสตู ร Crokcroft and Gault Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนนวิ้ ท่ีเกิน5ฟุต หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสงู เปน น้วิ ท่เี กนิ 5ฟตุ (140 - age) x IBW creatinine clearance  72 x serum creatinine x 0.85 141

แทนคา (140 - 35) x 55 creatinine clearance  72 x 0.8 x 0.85  85.22 mL/min จากแนวทางของขนาดยา ใหขนาด 5-10 mg/kg ทุก 8 ช่วั โมง = 275-550 mg ทกุ 8 ช่ัวโมง ขอ 7.4.3.2 จากขอมูลผปู วยชาย อายุ 60 ป สูง 175 cm นำ้ หนกั 70 kg คา BUN= 25 mg% คา Scr = 2.0 mg% เราสามารถคํานวณคา Clcr ไดจากสูตร Crokcroft and Gault Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนนิ้วท่ีเกิน 5 ฟุต หญิง: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนน้ิวที่เกิน 5 ฟุต (140 - age) x IBW creatinine clearance  72 x serum creatinine x 0.85 แทนคา creatinine clearance  (140 - 60) x 70  38.89 mL/min 72 x 2.0 จากแนวทางของขนาดยา ใหขนาด 5-10mg/kg ทุก 12 ช่ัวโมง= 350-700 mg ทุก12 ชั่วโมง ขอ 7.4.3.3 ผูป วยชายอายุ 23 ป น้ำหนกั =68 kg, creatinine clearance = 10 mL/min แพทยตอง การให amikacin sulfate. จะมีวิธีการให อยางไรหากเปรียบเทียบกับผูปวยที่มีการทาํ งานของไตปกติ อายุ 55 ป นําหนัก=70 kg, creatinine clearance = 87 mL/min ซ่งึ ไดขนาดยา =7.5 mg/kg q 12 hrs จากขอมลู สามารถคาํ นวณ RF ไดเทากับ 0.11 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/) (t) (Dm/)(d) = 0.11 x ((Dm/) (t) 142

อตั ราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0.11 เทา ของผูปวยที่การทาํ งานของไตปกติ มี 3 วธิ ใี น การปรบั การใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงท่ี Extend interval and constant dosage) (7.5x 68/)(d) = 0.11 x ((7.5 x 70)/12  = 106 hr ผูป วยรายนีค้ วรไดรับ amikacin = 7.5 x 68 = 510 mg (500 mg) q 106 hr (ประมาณ 4 วัน) 2. ลดขนาดยาลง แตชวงเวลาใหยาคงท่ี (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 57. 75 mg (q 12 hrs) หรอื 60 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/ = 4.81 (ประมาณ 5) ดังนั้นอาจจะให amikacin 180 mg q 36 hrs จะทาํ ให Dm/= 5 ทางเลือกของการใหยานนั้ ข้นึ กบั อาการของผูปวยควบคูไปกบั ระดบั ความเขมขนของยาในพลาสมา ขอ 7.4.3.4 ผูปว ยชายอายุ 53 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 13 mL/min. แพทยตองการให ceftriaxone จะมวี ิธีการใหอยางไร หากเปรียบเทยี บกบั ผูป วยทม่ี กี ารทํางานของไตปกติ อายุ 55 ป ท่ีมนี ้ำหนกั =70 kg, creatinine clearance = 97 mL/min ซ่ึงไดขนาดยา =2 g q 12 hrs. จากขอมูลสามารถคํานวณ RF ไดเทากับ 0.13 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/) (t) (Dm/)(d) = 0.13 x ((Dm/) (t) อัตราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0.13 เทาของผปู วยทีก่ ารทํางานของไตปกติ มี 3 วิธใี น การปรับการใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงที่ (Extend interval and constant dosage) (2)/) (d) = 0.13 x ((2)/12  = 90.9 hrs ผปู วยรายนค้ี วรไดร ับ ceftriaxone 2 g ทุก 90.9 ชม หรือ ทุก 4 วนั 2. ลดขนาดยาลงแตชวงเวลาใหยาคงที่ (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.26 g (ทุก 12 hrs)250 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/ = 0.022 ดังนนั้ อาจจะให ceftriaxone 800 mg q 36 hrs จะทําให Dm/= 0.022 ทางเลือกของการใหยานัน้ ขึ้นกับอาการของผูปวยควบคูไปกับระดบั ความเขมขน ของยาในพลาสมา 143

ขอ 7.4.3.5 ผูปว ยหญิงอายุ 23 ป น้ำหนัก = 60 kg, creatinine clearance = 15 mL/min แพทยตอ งการให ceftriaxone จะมีวธิ ีการใหอยางไร หากเปรียบเทียบกับผูปวยที่มีการทํางานของไตปกติ อายุ 25 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 107 mL/min ซึ่งไดขนาดยา 2g q 12 hrs จากขอมูลสามารถคาํ นวณ RF ไดเทากับ 0.14 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/) (t) (Dm/)(d) = 0.14 x ((Dm/) (t) อัตราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0.14 เทาของผูปว ยที่การทํางานของไตปกติ มี 3 วธิ ีในการปรบั การใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงท่ี (Extend interval and constant dosage) (2)/) (d) = 0.14 x ((2)/12  = 86.95  87 hrs ผูปวยรายนี้ควรไดรบั ceftriaxone 2 g ทุก 87 ชม หรอื ทุก 4 วนั 2. ลดขนาดยาลงแตชวงเวลาใหยาคงท่ี (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.28 g (ทุก 12 hrs) 280 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/ = 0.023 ดงั นัน้ อาจจะให ceftriaxone 850 mg q 36 hrs จะทําให Dm/ 0.023 ทางเลอื กของการใหยาน้นั ขน้ึ กับอาการของผูปวยควบคูไปกบั ระดับความเขมขน ของยาในพลาสมา ขอ 7.4.3.6 จากขอมูลเราทราบ เพศ หญิง อายุ= 60 ป serum creatinine = 2.5 mg/dL น้ำหนัก=70 kg, สูง = 165 cm 144

สูตรคํานวณ creatinine clearance Crockroft and Gault IBW: ชาย: IBW = 50 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนน้วิ ทเ่ี กิน 5 ฟตุ หญงิ : IBW = 45.5 kg + 2.3 kg ตอความสูงเปนนิ้วทีเ่ กิน 5 ฟุต creatinine clearance  x (140 - age) xIBW 0.85 creatinin 72 serun e แทนคา (140 - 60) x 59.3 x 0 .85  22.4 mL/min creatinine clearance  72 x 2.5 สตู รคํานวณ GFR สมการคาํ นวน GFR สมการ คา MDRD GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x =20.91 mL/min/1.73 (0.742 if female) x (1.21 if black) จาก KDOQI ประเมินไดวา อยูในระยะ G4 แตถาจะใหละอียดตองดูคาโปรตีนในปส สาวะดว ย ขอ 7.4.3.7 จากคา Clcr ของผูปวยซึงเทา กับ 22.4 และแนวทางการใหยาตาม Clcr ผูปวยควรไดร ับยาขนาด 1000 mg q 24 hrs ขอ 7.4.3.8 จากขอมลู สามารถคาํ นวณ RF ไดเทากับ0.48 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) (Dm/)(d) = 0.48 x ((Dm/) (t) อัตราการใหยาของผูปวยจะเทากับ 0. 48 เทาของคา เดิม มี3 วธิ ีในการปรับการใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงที่ (Extend interval and constant dosage) (7.5x68)/)(d) = 0.48 x ((7.5x68)/12  = 25 24 hr ผปู วยรายน้ีควรได amikacin รบั 7.5 mg/kg q 24 hrs 145

2. ลดขนาดยาลง แตชวงเวลาใหยาคงที่ (decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.48 x 7.5x 68 g (ทุก 12 hrs) 250 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (Decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/ = 20.4 ดงั นัน้ อาจจะให amikacin 350 mg q 17 hr จะทาํ ให Dm/ 20.4 ทางเลือกของการใหยานัน้ ขน้ึ กบั อาการของผูปวยควบคูไปกบั ระดบั ความเขมขน ของยาในพลาสมา ขอ 7.4.3.9 จากขอมูลสามารถคาํ นวณ RF ไดเทากบั 0.4 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) (Dm/)(d) = 0.4 x ((Dm/)(t) อตั ราการใหยาของผูป วยจะเทากับ 0.4 เทาของคา เดมิ มี 3 วิธใี นการปรบั การใหยา 1. ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงที่ (Extend interval and constant dosage) (7.5x55)/)(d) = 0.4 x ((7.5x55)/12  = 30 hrs ผูปวยรายนี้ควรไดร บั amikacin 7.5 mg/kg q 30 hrs 2. ลดขนาดยาลงแตชวงเวลาใหยาคงท่ี (Decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 0.4 x 7.5 x 55 g (ทุก 12 hr) = 165 mg q 12 hrs 3. ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (Decrease dosage and extend interval) จาก สมการ Dm/ = 13.75 ดังนั้นอาจจะให amikacin 240 mg q 17 hrs จะทําให Dm/ 13.71 ทางเลอื กของการใหยานัน้ ข้ึนกบั อาการของผูปวยควบคูไปกับระดับความเขมขนของยาในพลาสมา 146