book excretion full 6 DEC 2021 (ebook)

1. เมื่อคา E นอย คาการขจัดยาจะเปลี่ยนแปลง เมื่อยาในรูปอิสระเปลี่ยนแปลง ดังน้ัน ความสามารถในการจบั กบั โปรตนี จะมีผลตอคา การขจดั ยา 2. เมื่อคา E มาก คาการขจัดยาจะไมขึ้นกับยาในรูปอิสระ แตขึ้นกับอัตราการไหลของ เลือดผานไต มกี ารจดั กลุม ยาตามคา renal extraction ratio ดงั ตารางที่ 3-4 ตารางท่ี 3-4 การจัดกลมุ ของยาตาม renal extraction ratio ตำ่ ปานกลาง สูง High (>0.7) Low (<0.3) Intermediate (0.3-0.7) (many) glucuronides hippurates amoxicillin amiloride (some) penicillins (many) sulfates atenolol cimetidine (many) glycine conjugates cefazolin cephalosporin ciprofloxacin ranitidine digoxin procainamide furosemide quaternary ammonium gentamicin lithium tetratcycline ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 3.3 การคํานวณคาการขจัดยาจากกราฟ จากสมการ Rate of excretion CL = Plasma concentration Plasma concentration x CL = Rate of excretion 47

ดังน้นั คาการขจัดยาจะสามารถประมาณโดยการเขียนกราฟระหวางความเขมขนของยาใน พลาสมาและอัตราการขจัดยา จากนั้นหาความชันของกราฟ หรือเขียนกราฟระหวางพื้นที่ใตก ราฟ ความเขมขน และเวลา (Area under the concentration time curve [AUC]) กับยาที่สะสมในปส สาวะ [Du] และหาความชันของกราฟ ตามรูปท่ี 3-2 และรปู ท่ี 3-3 ซ่งึ แสดงเปนสมการของกราฟดงั น้ี CL T = DU [ AUC ] 0 CLR = D 0 [ AUC ] 0 หากทุกรูปแบบของยาถูกกําจัดทางไต สมการดังกลาวจะชว ยในการคํานวณคาการขจัดยาเมื่อ ใหย า 1ครั้ง อยา งไรก็ตาม สมการนี้ไมสามารถใชได หากกระบวนการขจดั ยาไมไ ดเ ปลีย่ นแปลงแบบเสนตรง แสดงในรปู ท่ี 3-4 45 Rate of drug excretion 40 slope = Clearance A 35 30 25 B 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 Plasma level (Cp) รูปที่ 3-2 Graph ระหวางPlasma level และ Rate of excretion ของยา A และ B ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2015 48

Rate of excretion [Du] 50 Slope = Clearance 40 30 200 400 600 800 1000 20 10 [AUC] 0 0 รูปที่ 3-3 กราฟระหวา ง [AUC] และ [Du] ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 60 40 60 80 50 Plasma level (Cp) 40 30 Active secretion Total excretion 20 10 0 0 20 Filtration only รปู ที่ 3-4 กราฟระหวาง Plasma level (Cp) และ อตั ราการขับยา (Rate of excretion) ซง่ึ แสดงถึงกระบวนการ ขจัดยาโดยการกรองผานไต และกลไกการหลง่ั จากทอไต ท่มี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 49

คาการขจดั ยาจะสามารถคาํ นวณโดยสมการดงั น้ี CLT = KVd CLr = keVd CLH = kmVd จากนยิ ามของคาการขจัดยาโดยรวมของรางกายสามารถสรุปเปนสมการดงั น้ี CLT = CLR + CLH 3.4 การจับกบั โปรตีน ((Protein bound drug) : ยาทจ่ี บั กบั โปรตนี จะไมสามารถกรองผาน glomerulous ได เนอ่ื งจากมีขนาดโมเลกุลใหญดังนั้นจาก สมการขางลาง Rate of excretion สามารถปรับเปนดังน้ี CL = Plasma concentration Rate of unbound drug excretion CL = Concentration of unbound drug in plasman คา การขจดั ยาของรางกายสาํ หรับยาท่ีเขากนั ไดกบั แบบจําลอง 2 สว น (two compartment model) CLR = kVp หรอื CLR = bVd CLR = keVp คา b, และ β เปน สมั ประสทิ ธค าคงทขี่ องปริมาตรการ กระจายตัว (Vd) และ คา การขจดั ยาทางไต (CLR ตามลำดับ หากทราบสัดสวนของยาที่ขบั ออก (Fraction of drug excreted (fu)) D ke ke fu = FD = K ������������ = K ������������ = fu CL การหาคาการขจัดยาโดยรวมหลังใหยาทางหลอดเลือดดํา (total body clearance of drug after intravenous infusion) เปน ดังสมการ R CL = C Cp คือคาความเขมขนของยาในพลาสมา เมื่อถึงภาวะคงที่ (steadystate plasma concentration) R คอื อตั ราการใหยา (rate of drug infusion) อยางไรก็ตามสมการนี้สามารถใชไดเมื่อยาประพฤตติ ัวตามแบบจําลองแบบ 1 สวนหรอื 2 สว น (One, two compartment model) 50

3.5 ปจ จยั ที่มีผลตอการขจดั ยาผานไต มี 3 ปจจยั หลักทม่ี ผี ลตอการขจดั ยาผานไตคอื 1. พยาธิสรรี วทิ ยาของไต (renal physiology) 2. pH ของปส สาวะ (urine pH) 3. การจับกบั โปรตนี ในพลาสมา (plasma protein binding) ส่งิ ทมี่ ีผลตอ 3 ปจจยั หลักทจ่ี ะทาํ ใหมีการเปลย่ี นแปลงคาการขจดั ยาเชน 3.5.1 อายุ (Age): ในเด็กแรกเกิด การทํางานของไตจะยังไมสมบูรณและจะมีการพัฒนาเทาผใู หญ เมือ่ อายุ 6-7 เดอื นดังน้นั การขับยาทางไตจะตองมีการพจิ ารณาในทารก ผูสงู อายุ: การทาํ งานของไตในผูส งู อายจุ ะมีการเปลย่ี นแปลงตามดัชนชี ้ีวดั ดังน้ี 3.5.1.1 การลดลงของอัตราการกรองผาน glomerulus 3.5.1.2 การลดลงของกระบวนการหลัง่ สารผานไต (tubular secretion) 3.5.1.3 กระบวนการดูดกลับผานทอไต (tubular reabsorption) จะเพิ่มหรือลดลงขึน้ กับ pH ของปัสสาวะ หรือคุณสมบัติทางกายภาพและเคมขี องยา 3.5.1.4 การลดลงของการไหลของเลอื ดผานไต จากการเปลี่ยนแปลงดังกลาว การทํางานของไตจะลดลงในผูสูงอายุ ดงั นั้นประชากรกลุมนี้อ ความเส่ียงมากข้นึ ท่จี ะเกดิ พษิ จากยา ควรจะตองมกี ารปรับขนาดยาในผูปวยกลุมนี้ 3.5.2 ภาวะของโรค (diseases condition): ภาวะของโรคที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนของ ยาจะมผี ลตอ การขจดั ยาทางไต อยางไรก็ตามจะแบงเปน 3.5.2.1 การทาํ งานลดลงของไตซ่ึงจะมผี ลตอการกรองที่glomerulus (ทาํ ให GFR ลดลง) และลด creatinine clearance. นอกจากนี้ การลดลงของการจับกับโปรตีนและการเพิ่มขึ้นของการ เปล่ยี นแปลงยาอาจจะเกิดข้นึ 3.5.2.2 โรคหัวใจวายเรื้อรัง (chronic heart failure) หรือ โรคตับ (liver disease) จะลดปริมาณเลอื ดท่ไี หลผานไตในผูป วยบางราย ดงั นัน้ จึวอาจจะกระทบตอการกาํ จัดยา ซงึ่ ผลของโรคท่เี ปน รวมดว ย จะสรปุ ในตารางที่ 3-5 51

ตารางท่ี 3-5 ปจ จัยทม่ี ีผลตอการขจัดยาทางไต ปจ จัย กลไก ผลกระทบ 1. อายุ - เด็กแรกเกดิ การทำงานของไตยังไมสมบรู ณ การขจัดยาลดลง -เพิม่ ความเสี่ยง การเกิดพิษในยาท่ีขจัดทางไตเปน หลกั - ผสู งู อายุ GFR ลดลง การขจัดยาทางไตลดลง tubular secretion ลดลง ความเสี่ยงตอการเกิดพิษ อาจจะ อาจจะเพม่ิ หรอื ลด tubular reabsorption มีการเปลีย่ นขนาดยา renal blood flow ลดลง 2. ภาวะโรค - โรคไตทำงานบกพรอง ผลตอการทำงานของไต Clr ลดลง (เฉียบพลนั หรอื เรอ้ื รงั ) GFR ลดลง มีผลกระทบโดยเฉพาะอยางยิ่งยา protein binding ลดลง ที่ขจัดทางไตเปนหลัก ควรจะมี เพ่มิ เมทาโบลซิ มึ การปรับขนาดยา เพื่อหลีกเลี่ยง การเกดิ ผลไมพงึ ประสงค จากการ - โรคหัวใจ renal blood flow ลดลง ไดรบั ยาเกนิ ขนาด เมทาโบลซิ ึม ลดลง คอนขางทำนายยาก เนื่องจากมี - โรคตบั หลายปจจยั มาเกย่ี วขอ ง ท่ีมา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing. เน่อื งจากมีปจจัยที่มากระทบตอการขจดั ยาทางไตหลายปจจยั ดงั น้ันในทางคลนิ กิ จึงตองมกี ารประเมิน แตล ะปจจัยเพื่อใหไดขอสรุปและสามารถหาสาเหตุหลักทีมีนาํ หนักมากที่สุด ที่ทําใหมีการเปลี่ยนแปลง ขจดั ยาทางไต ซ่งึ ในการประยกุ ตใชคา การขจัดยาทางไตในทางคลินิกเพ่ือการปรบั ขนาดยาสาํ หรับผูบ้ วยท่ีมกี าร ทาํ งานของไตบกพรองะไดกลา วตอไป ซงึ ปัจจยั ทมี ผี ลตอ่ ค่าการขจดั ยาทางไตตามทีกลา่ วมาสรุปดงั รูปที 3-5 52

โครงสรา งของไต คาการขจดั ยาทางไต pH ของปส สาวะ (Urine pH) การจบั โปรตีน รปู ท่ี 3-5 สรปุ ปจ จยั ที่มีผลตอการคา ขจดั ยาทางไต ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing. https://accutoxlab.com/about/, Nature Reviews Cancer 2002;2:521–528 53

3.6 กรณีศึกษา 3.6.1 ผูปวยหญิงอายุ 50 ป มีอาการปสสาวะไม่ออก เป็นมา 3 วัน กอนหนา นี้มีอาการปวดขอ จึงไปซื้อยาแกป วดรับประทานเอง ยาที่ซื้อมาพบว่าชื่อ ibuprofen จากการวินิฉัย พบวาเกิดภาวะไตวาย เฉียบพลัน (acute renal failure) หรอื ไตบาดเจบ็ เฉยี บพลัน (acute kidney injury) จากการใชยาดงั กลา ว จากกรณีศึกษานี้เราสามารถอธิบายการเกิดภาวะดังกลาวโดยใชฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยา ibuprofen ซึ ่งเปนย าใน กลุ่ม non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) ว่ามีการยับยัง prostaglandin E2 และ prostaglandin I2 มีผลทาํ ใหห้ ลอดเลือดทีเขา้ สู่ไต (afferent arteriole) หดตัว มี ผลลดอตั ราการกรอง สรุปไดเ ปนดงั รูปท่ี 3-6 รูปที่ 3-6 ภาวะไตอักเสบ/ไตวายเฉยี บพลันจากการรับประทาน NSAIDs ทม่ี า medweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects 54

3.6.2 ผูป วยชาย อายุ 35 ป ไมมีโรคประจําตัวชอบดื่มสุรา แตปกติดื่มอยางนอยวันละ 1-2 แกวตอวัน เร่ิมดื่มมาตัง้ แตอายุ 30 ป ผลการตรวจรางกายพบวา มภี าวะตบั อักเสบจากการดื่มสุรา ระดับเอนไซมตบั สูง และ โปรเตีนในเลือดต่ำ ผูป วยรายนี้ไดรับยา acyclovir เนื่องจากติดเชื้อ Herpes หลังจากรับประทานยาแลว ผูปวยเกิดภาวะ hypokalemia และ มีอาการมนื งง คลืน่ ไสอาเจยี น ในกรณนี ีส้ ามารถอธิบายไดวา ภาวะตับอักเสบของผูปวยและภาวะโปรตีนในเลือดต่ำ มีผลตอการ ขบั ออกของ acyclovir ตามแผนภาพในรูปท่ี 3-7 ภาวะตับอักเสบ เปลย่ี นแปลงRenal blood Flow เปล่ยี นแปลง ระดับโปรตนี ในเลอื ด (renal blood flow ลดลง) (ระดับโปรตีนในเลือดต่ำ) GFR (GFR ลดลง) เพมิ่ acyclovir plasma concentration acyclovir adverse effects รูปที่ 3-7 การเกิด acyclovir adverse effects ในผูปวยที่มภี าวะตับอักเสบ 55

3.6.3 ผูป วยเด็กหญิงอายุ 5 ปี มีอาการไขสูง เจ็บคอ ตรวจรา งกายพบหนองที่บรเิ วณทอลซิล ไดร ับยา ปฏิชีวนะคือ amoxycillin/clavulanic acid ขนาด 1g วันละ3 ครั้ง ระหวางการไดรับยา เด็กเกิดอาการ ทองเสยี ถายเหลว จากขอ มูลของยาดังกลาว ขนาดยาของเด็กที่มีภาวะติดเชื้อแบคทีเรียที่ทอลซิล (Bacterial Tonsillitis) คือ 500-850 mg ทุก12 ชั่วโมง แตในกรณีนี้ผูป วยไดร ับมากกวาขนาดทีแ่ นะนํา และจากความรู พื้นฐานทางเภสัชจลนพลศาสตร ในเด็กจะมีการทํางานของไตไมม ากเทาผูใ หญ กระบวนการ ขจัดยาทางไต ของยากลุมนี้ จะมีกระบวนการอิ่มตัว (saturation) การไดรับยาขนาดที่มากเกินไปทําใหระดับ amoxycillin/clavulanic acid ในเลือดสูง สง ผลใหเกิดอาการขา งคียงของ clavulanic acid คือทองเสีย ถา ยเหลว เมื่อพิจารณาการ ทางการขจัดยาทางไต (เพราะยากลุมนี้ขจัดทางไตเปน หลัก) สามารถอธิบายดัง แสดงในรปู ท่ี 3-8 ขนาดยาทม่ี ากเกินไป เกดิ กระบวนการอ่ิมตวั ของการขจัด ยาทางไต (saturation) ระดบั amoxycillin/clavulanic acid ในเลือดสงู เกดิ อาการทองเสียจาก clavulanic acid รปู ท่ี 3-8 การเกิดทองเสยี จาก clavulanic acid ในเด็กท่ีไดรบั ยาขนาดสูง 56

สรุป 1. ไตเปนหน่ึงในอวัยวะหลกั ท่ีทาํ หนาทใี่ นการขจดั ยาออกจากรางกายประกอบดวยสวนของเน้ือไต (renal corpuscle) และ ทอไต (renal tubules) 2. กระบวนการขจัดยาทางไตมี 3 ข้ันตอนคือ 1.1 การกรองผา นไต (glomerular filtration) 1.2 การดูดกลับทางทอไต (tubular reabsorption) 1.3 การขับออกทางทอไต (tubular secretion) 3. ในแตล ะกระบวนการขจัดยาทางไตจะอาศัยหลักการตางๆ ดังน้ี (ซึ่งแตละกระบวนการก็จะใช หลกั การใดมากนอยตา งกนั ไป) 3.1 การแพรผ า นแบบธรรมดา (passive diffusion, passive transport) 3.2 การแพรผ า นโดยใชต ัวพา (carrier mediated diffusion) 3.3 การแพรผ า นแบบใชพ ลังงาน (active diffusion, active transport) 4. คา การขจัดยาทางไตสามารถคาํ นวนไดหลายแบบ และมีความสัมพันธกบั renal extraction ratio สามารถแบงเปน 1.1 Low renal extraction ratio 1.2 Medium renal extraction ratio 1.3 High renal extractionratio 5. ปจจัยที่มีผลตอ การขจัดยาทางไต 5.1 โครงสรางของไต 5.2 pH ของปสสาวะ 5.3 การจบั กบั โปรตนี  6. ปจจยั ทม่ี ผี ลตอปจจยั หลกั ทกี่ ลาวมาเชน 6.1 อายุ 6.2 โรคท่ีเปนรวมดวย เชน โรคหัวใจ โรคไต กจ็ ะมผี ลตอคา การขจดั ยาทางไต 57

เอกสารอางองิ Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinical pharmacology/pharmacokinetics/drug- excretion Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics, and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015. Tulane University.Nsaid_side_effects [TUSOM | Pharmwiki] [Internet]. Tmedweb.tulane.edu. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/nsaid_side_effects: 58

บทท่ี 4 การขบั ยาทางตบั 4.1 โครงสรางของตับ ในบทท่ี 3 เรารูหลัการขจัดยาทางไตแลว แตยังมีอีกอวัยวะหนึ่งที่ทำหนาที่ขจัดยาคือตับ ตับเปน อวัยวะที่ขนาดใหญที่สุดในรางกายมนุษย (แสดงดงั รูปที่ 4-1) นำ้ หนักของตับประมาณ 1,500 g และ อยูบริเวณชอ งทอ งดา นขวาบนใกลๆ กับลําไสเ ล็ก ซึ่งจะมีกระบวนการนําเลือดที่ออกจากทางเดิน อาหารไปสง ท่ตี ับเพอื่ ยอ ย ตับจะมกี ารเปลย่ี นแปลงโครงสรางของยาโดยระบบ enzyme และสรางสารมากมาย ออกมาสูก ระแสเลือด เชน กลโู คส พลาสมาโปรตนี clotting factors, และ urea หรือสารที่จะทาํ การขบั ออก ทางน้ำดี นอกจากนี้ยังทําหนา ที่สังเคราะหสารบางอยางและนําไปเก็บไวเชน ไกลโคเจน ไขมัน หรือ วิตามนิ ทีล่ ะลายในไขมัน เลือดจะเขา สูต ับทาง portal vein เชนเดียวกบั ท่ีมาม ตับออน และถุงน้ำดี อีกทางหนี่งคือ hepatic artery ที่เปนสาขามาจาก celiac trunk และ descending aorta เสนเลือด hepatic artery และ portal vein โดย hepatic artery จะเปน เสนเลือดสําคัญเชื่อมกับ aorta ในการนําเลือดไปเลี้ยงที่ตับและนํา เลอื ดออกจากตบั ไปสูเ สนเลอื ดใหญ inferior venacava สวนประกอบของโครงสรางตับแบงเปน (ดังรูปที่ 4-2 และรูปที่ 4-3) 4.1.1 sinusoid เปนชองเล็กๆทเี่ กิดจากชองวางระหวางเซลลตบั  4.1.2 เสนเลือดที่ไปเลย้ี งตับประกอบดว้ บ 4.1.2.1 portal vein 4.1.2.2 hepatic artery นอกจากนยี้ ังมีตอมน้ำเหลอื งและมชี องทางเชอื่ มกับถุงน้ำดแี ละทอนำ้ ดีทจ่ี ะเรียกวา “Hilus” การเรียงตัวของ hepatocyte จะเปนลักษณะหกเหลี่ยม (hexagonal) โดยประกอบดวย 3 ชอง sinusoid และ 1 central vein เรียกวา “Lobe” โดยเซลล hepatocyte จะเรียงตัวอยูตรงมมุ ของหกเหลีย่ ม พนื้ ที่ระหวางการเรยี งตัวตอ กนั ของ hepatocyte เรียกวา acinus ซงึ่ แบงเปน็ 3 สว น (รปู ที่ 4-3) 59

รูปที่ 4-1 โครงสรางของตบั ท่มี า http://madrat.co/liver-anatomy/ รูปที่ 4-2 โครงสรางของตับ ท่มี า http://science.sciencemag.org/content/sci/295/5557/1005/F1.large.jpg 60

รปู ท่ี 4-3 โครงสรางละเอยี ดของตบั ทม่ี า http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformace-xenobiotik/ 4.1.3 องคป ระกอบของ hepatic acinus แบงเปน 3 สวน 4.1.3.1 พื้นท่ีสวนที่ 1 (Zone 1) แทนสว นของเนื้อเย่ือ parenchaima ที่อยูใ กล circum- lobular vein และartery เปนพื้นที่แรกที่ไดสารอาหารและออกซิเจน ในสวนนี้จะเปนสวนที่เกิดปฏิกิรยิ า oxidation เปนสว นมาก เชน ปฏิกิริยาการสรางกลูโคส (gluconeogenesis) และ การสรางโปรตีน (proteosynthesis) 4.1.3.2 พื้นที่สว นที่ 2 (Zone 2) จะอยูร ะหวาง สว นที่1และสวนที่3 ซึ่งจะไดร ับ ออกซเิ จนจากเลอื ดท่ไี ปเล้ียง ลดลง 4.1.3.3 พื้นที่สวนที่ 3 (Zone3) จะเริ่มตนตั้งแต circum-lobular vein และ artery (ใกลกับ central veins) ซึ่งบริเวณนี้จะมีปริมาณออกซิเจนนอ ยที่สุด การลดลงของออกซิเจน จะมีผลมากตอบรเิ วณกระบวนการ detoxication ทจี่ ะมกี ารลดเลือดท่ไี ปเลย้ี งลง การแบงแบบนี้ จะมีความสําคัญตอ การอธิบายพยาธิสภาพ และการที่ตับโดนทําลายบางสวน จากพน้ื ฐานการแบงท่กี ลา วแลว เซลลตบั (hepatocyte) สามารถแบง ออก เปน periportal และ perivenous hepatocytes 1. Periportal hepatocytes จะเปนกลุม เซลลแ รกที่ไดร ับเลอื ดจาก portal vein และ hepatic artery ออกซิเจนและสารอาหารจะไดร ับมากที่สุด เซลลจะมี mitochondria มากและมี smooth endoplasmic reticulum (sER) นอ ย ซึ่งเปน เหตุผลวาเหตุใดปฏิกิริยา oxidation จึงเกิดบริเวณนี้ เปนหลัก เชน Krebs’cycle, oxidative phosphorylation, β-oxidation, gluconeogenesis, proteosynthesis) การขจัดพษิ ของแอมโมเนยี โดยการสงั เคราะหเ ปนยเู รยี ก็เกดิ ขน้ึ บรเิ วณน้ี 61

2. Perivenous hepatocytes จะมีปริมาณออกซิเจน และสารอาหารจากเลือดไปเลี้ยงนอย ปฏิกิริยา reduction ก็จะเกิดมากในบริเวณนี้ (สวนใหญจะเปนปฏิกิริยา glycolysis, lipid synthesis, biotransformation of xenobiotics ที่ sER) การขจัดพิษของแอมโมเนียโดย การสังเคราะหเ ปนกลูตามีนกเ็ กดิ ขึน้ บรเิ วณน้ี สรปุ ท่กี ลาวมาดังรูปท่ี 4-4 รูปท่ี 4-4 ปฏิกิรยิ าทเี่ กดิ ในตับ ที่มา http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a-biotransformace-xenobiotik/ แมวากระบวนการเปลี่ยนแปลงยาสามารถเกิดขึ้นในหลายอวัยวะหลัก ตับเปนอวัยหลักหนึ่ง ที่มีความสามารถในการเปลี่ยนแปลงยา และการศึกษาหนาที่ของอวัยวะนี้ก็มีการศึกษาอยา งกวางขวาง ปจ จัยที่จะวัดความสามารถในการขจัดยาของอวัยวะนี้คือ คา การขจัดยาท่ีตับและน้ำดี (hepatic and biliary clearance) จากนิยามของคา การขจัดยาของตับ (hepatic clearance): ซึ่งคือปริมาตรของของเหลวที่ผา น เซลลตบั และขจดั ยาออกอกภายใน1 นาที ซ่ึงแสดงโดยสมการ Hepatic clearance = QHEH QH คือผลรวมของการไหลของเลอื ดผานตบั และหลอดเลือดแดงซึ่งประมาณ 1050 และ 300 mL/min ตามลําดับ หรือตามสมการ CLH=CLT – CLR 62

4.2 ความสัมพันธของอัตราการไหลของเลือด คาการขจัดยาจากปจจยั ภายใน (intrinsic clearance) และคา การขจัดยาจากตับ (hepatic clearance) ปจจยั ทม่ี ผี ลตอ การขจัดยาคือการไหลเวยี นเลอื ดผานตบั คาการขจดั ยาจากปจจัยภายใน, (intrinsic clearance) และ สดั สวนของยาทจี่ ับกบั โปรตีน (fraction of drug bound to protein) ดามรายละเอียดที่ จะกลาวดังนี้ 4.2.1 การไหลเวยี นเลือดผานตับ (hepatic blood flow) จากการศึกษาในสัตวทดลอง อัตราการไหลของเลือดผานตบั จะวดั โดยการหาปรมิ าณยาที่หลอดเลอื ด แดงและหลอดเลอื ดดํา ขณะที่เลือดไหลสูตับกจ็ ะเกิดกระบวนการเปลย่ี นแปลงยาขึ้น และขจดั ออกทางทอนำ้ ดี ความเขมขน ของยาที่หลอดเลือดดําจะต่ำกวาที่หลอดเลือดแดงและคา hepatic extraction ratio (E) จะสามารถคํานวณไดจ ากสมการ (Ca-Cv)/Ca และจากสมการดานลา ง CLH= Q (Ca-Cv) Ca สามารถปรบั ไดเ ปน CLH = QE จากที่ไดกลาวไปแลว สามารถจัดกลุมยาโดยการใชคา E ซึง่ แบงได 3 กลุม ดงั ตารางที่ 4-1 มอี ยางนอย 5 กระบวนการทีม่ ีผลตอความสามารถในการขจัดยาทางตับคือ 1. กระบวนการที่ยาในเลอื ด จับกับเม็ดเลือด 2. ยาไปจับกบั พลาสมาโปรตีน 3. ยาอสิ ระเขา ไปทเี่ ซลลตบั 4. ยาสวนหน่ึงถูกขับออกทางน้ำดี 5. ยาสว นหนึง่ เกดิ การเปล่ียนแปลงโดยเอนไซมท ต่ี ับ อยางไรก็ตามเมื่อ ER =1, ยาจะใชเวลาไปท่ตี ับเพือ่ แตกตัว จากโปรตีนและแพรผานไปยังตับและจากน้ันก็เขาสูกระบวนการเปลี่ยนแปลงยาโดยเอนไซมที่ตบั หรือผา นสู ทอน้ำดีหรือทั้งสองชองทาง ในกรณียาบางชนิดเชน isoproterenol, lidocain และ nitroglycerin ซึ่งจะมีคาการสกัดยา (extraction ratio) สูง (>0.7). ยาจะถูกขจัดที่ตับอยา งรวดเร็ว ดังนั้นอัตราการ เปลย่ี นแปลงยาจะเปลีย่ นไปเมื่ออัตราการไหลของเลือดทผ่ี านตบั เปลยี่ นไป การเพ่ิมของอัตราการไหลของเลือด ผานตับจะทําใหอัตราการขจัดยาผานตับเพิ่มขึ้น ตัวอยา งเชน propranolol การลดลงของเลือดผานตับ จากการทเ่ี ลือดออกจากหวั ใจลดลงจะทาํ ใหคาการขจดั ยาลดลง โดยทว่ั ไปยาทมี่ ีกระบวนการ first pass effect (หรือมกี ระบวนการเปลย่ี นแปลงกอนดูดซึมสูกระแสเลอื ด) มักจะ มีคาการสกดั ยาท่ีตบั สงู 63

ตารางที่ 4-1 การจัดกลมุ ยาตาม hepatic extraction ratio ตํา ปานกลาง สูง low (<0.3) Intermidiate (0.3-0.7) High (>0.7) alprenolol carbamazepine aspirin arabinosyl-cytosine diazepam codeine cocain digitoxin nifeipine desipramine isoprenaline indomethacin nortriptyline isoproterenol isoniazid quinidine lidocain naproxen meperidine morphine nitrazepam nicotine phenobarbital nitroglycerin phenytoin pentazocine pethidine procainamide propranolol salicylamide salicylic acid verapamil theophylline valproic acid warfarin ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing 64

กรณีท่ีอตั ราการไหลของเลือดผานตบั คงที่ คา การขจัดยาทางตับจะเทากบั CLH = QE กรณีที่ยามีคา การสกัดที่ตับต่ำ ปจ จัยอื่นๆ เชน คา การขจัดจากปจ จัยภายในหรือ การทํางานของ เอนไซม จะมสี วนเก่ียวของซึง่ จะกลา วถึงตอไป 4.2.2 คาการขจดั ยาจากปจจัยภายใน หรอื ความสามารถในการทํางานของเอนไซม  (intrinsic clearance or enzyme activity)  จะใชการอธิบายความสามารถของตับในการขจัดยาโดยไมไดเกี่ยวของกับอัตราการไหลของเลือด ผานตับ ซึ่งคา นี้จะแสดงถึงความสามารถของการทํางานของเอนไซม mixed function peroxidase ใน การเปล่ยี นแปลงยา หากเปน ยาที่มีคาการสกัดยาที่ตับสูง (high extraction ratio) ตับจะสามารถขจัดยาไดทั้งใน รูปที่จับกับโปรตีนและยาในรูปอิสระ อัตราการขจดั ยาจะเทากับความเขมขนของยาในเลือด ดังนั้นการจับกับ โปรตีนในพลาสมาจะไมมีผลตอการขจัดยา จากที่กลา วมาขา งตน คา การขจัดยาทางตับจะสัมพันธก ับอัตราการไหลของเลือดผา นตับและ การขจดั ยาจากปจจัยภายใน ดงั นน้ั สามารถอธิบายความสัมพันธดังสมการขางลาง CLint ] CLH = Q [ Q + CLint 4.2.3 ความสามารถของยาท่ีจบั กบั โปรตีน (protein bound drug) กรณขี องยาท่ีมคี า การสกัดยาท่ีตับต่ำ (low extraction ratio) คาการขจดั ยาจะข้ึนกับการจับ กบั โปรตีนซงึ่ สามารถอธบิ ายไดโดยสมการ Rate of elimination = Clu x Cu hepatic clearance = Clu x fu โดย Clu = clearance of unbound drug, Cu = Concentration of unbound drug, fu = fraction of unbound drug คำอธิบายขางตนเกี่ยวกับ hepatic clearance แสดงตัวอยางไวในรูปที่ 4-5 โดยยา propranolol เปนตัวแทนของ ยาที่เปน high hepatic extraction ratio จากกราฟจะเหน็ ไดวาอัตราสวนของยาอสิ ระไมทำ ใหมีการเปลี่ยนแปลงคาการขจัดยา (ความชันของกราฟ) ดังนั้นการจับของโปรตีนในพลาสมาไมมีผลตอการ ขจัดยา สวนยา diazepam, phenytoin, และ tolbutamide จะเปนตัวแทนของยาที่การจับกับโปรตีนใน พลาสมาจะมีผลตอคาการขจัดยาโดย diazepam และ phenytoin จะมคี วามอิ่มตัวในการขจัดยา กลาวคือ เม่อื ถึงจุดหนึง่ แมจ ะมกี ารเปลี่ยนแปลงของการจบั กับโปรตนี แตกไ็ มทำใหการขจัดยาเพ่ิมขึ้น แต tolbutamide เปนยาที่มี hepatic extraction ratio ต่ำ การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนในพลาสมาที่สงผลตออัตราสวน ของยาอสิ ระจะแปรผันเปน สัดสว นกบั คา การขจดั ยาทเ่ี พิ่มข้นึ 65

Extraction ratio 000000000.........56879143210 0 0.2 F0r.a4ction un0b.6ound 0.8 1 Propranolol Diazepam Phenytoin Tolbutamide รปู ที่ 4-5 ความสัมพนั ธระหวางการจับกับโปรตนี ของยาและคาการสกดั ยาจากตับของยา 4 ชนิด Propanolol, Diazepam, Phenytoin and Tolbutamide ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing จาก 3 ปจจยั ดงั กลา วคือ การไหลเวียนเล่ือดผานตับ (Q), คาการทำงานของ เอนไซม (Clint) และ สดั สวนการจบั กับโปรตีน (fu) สามารถเขียนเปนสมการไดดังนี้ fuCLint ] CLH =Q [ Q + fuClLnt จากสมการ เม่ือ CLint มคี าต่ำมากๆ เมื่อเทียบกบั อัตราการไหลของเลอื ดผานตับ สมการ ขา งบนสามารถเปลี่ยนรูปเปนดงั น้ี CLH = fuCLint =CLint สมมุติวาการจับกับโปรตีนของยาคงทีแ่ ละ CLH = CLint, หากยามี CLint ต่ำ การเปลี่ยนคา CLint หรือ fu จะมีผลตอ CLH อยา งไรก็ตาม หากยามี protein binding < 70-85% การเปลี่ยนแปลงการ จับกับโปรตีนจะไมม ีผลตอ CLH ซึ่งจะเรียกวา “Capacity limited and binding insensitive drug” ขณะที่ยาที่มีการจับโปรตีนสูงและมีคาการสกัดยาที่ตับต่ำ การเปลี่ยนแปลงรอยละคาการจับกับโปรตีนจะ มีผลตอ CLH และเรียกวา “Capacity limited and binding sensitive drug” การจัดกลุมของ ยาท่ีกลา วมาแลวนน้ั แสดงดังตารางท่ี 4-2 66

กรณที ่ี CLint ของยามีคามากเมอื่ เปรียบเทยี บกับอัตราการไหลของเลือดผานตับ สมการสามารถปรับเปน CLint CLH = Q =Q CLint ดังนั้นยาที่มี CLint สูง CLH จะขึ้นอยูกับอัตราการไหลของเลือดผานตับและรอ ยละของการจับ กับโปรตีนจะไมมีผลตอการขจดั ยาเนื่องจากยาจะแยกตัวกับโปรตีนในระหวางทีผ่ า นตับ ลักษณะจะคลา ย การขจดั ยาผานไตขั้นตอนการหลั่งจากทอไต 4.3 จากขอ มูลปจจัยตางๆท่มี ีผลเชน protein binding, liver blood flow, enzyme activity (intrinsic activity) สามารถจดั กลุม ยาตามปจ จัยท่มี ผี ลตอ hepatic clearance ดังนี้ 1.3.1 Flow-limited หมายถึง ยาน้นั มี hepatic clearance ทีเ่ ปลีย่ นแปลงไปขน้ึ กับปริมาณเลือดทไ่ี หลไปเลี้ยง ตับ (hepatic blood flow) ซึ่งหากปริมาณเลือดที่ไหลผานตับนอยก็จะสงผลใหมี hepatic clearance ลดลง หรอื หากปจจยั ใดท่สี งผลให hepatic blood flow ลดลง เชน โรคตับแข็ง รุนแรง (liver cirrhosis), โรคหัวใจลมเหลว ก็อาจจาํ เปนตอ งปรบั ขนาดยา  1.3.2 Capacity-limited, binding sensitive หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่ขึ้นกับการทํางานของ enzyme ของตับและ ความสามารถในการจับกับโปรตีนที่เปลีย่ นไปมีผลตอ hepatic clearance ซ่งึ ไดอธิบายจาก สมการ คาํ นวณ heapatic clearance แลวคอื สมการ ClH = fuClint =Clint โดยคุณสมบัตินี้ จะใชในยาที่มีคาการสกัดยาทางตับต่ำ ในยากลุม นี้ หากระดับของโปรตีนในเลือดของ ผูป วยเปลี่ยนไปก็จะตอ งมีการระวัง อาจจะตอ งปรับขนาดยา สวนใหญจ ะเปนยาที่มีคา protein binding สงู  4.3.3 Capacity-limited, binding insensitive หมายถึง ยานั้นมี hepatic clearance ที่ขึ้นกับการทํางานของเอนไซมที่ตับ ถา ตับมี การทํางานของเอนไซมมาก คา hepatic clearance ก็จะมากดวย หรือหากมีปจจัยที่สง ผลตอ การทํางานของเอนไซมที่ตับ ก็จะทําใหมีผลตอ hepatic clearance ดวย เชน กรณที ่ี ไดร ับสารที่มีคุณสมบัติยั้บยั้งหรือกระตุนการทํางานของเอนไซมของตับ ก็จะกระทบ กบั ยากลุม น้ีมาก สว นใหญจะเปนยาทม่ี คี า protein binding ไมสงู ทงั้ นีต้ ัวอยา งยาไดแ สดงในตารางท่ี 4-2 67

ตารางท่ี 4-2 การจัดกลุมของยาตามความสามารถในการจับกบั โปรตนี กลมุ ยา คาการสกัดยา รอยละการจับกับโปรตนี (Drug class) (Extraction ratio) (Percent protein bound) Flow-limited 0.83 45-80 lignocain 0.6-0.8 93 propranolol 60 95 pethidine 0.6-0.95 35 nortriptyline 0.5 90 0.5-0.75 98 morphine 98 Capacity-limited, binding 99 sensitive 91-99 99 phenytion 0.03 82 diazepam 0.03 97 tolbutamide 0.02 warfarin 0.003 59 chlorpromazine 0.22 - clindamycin 0.23 60-80 quinidine 0.27 5 digitoxin 0.005 Capacity-limited, binding insensitive 0.09 0.16 theophylline 0.28 hexobarbitone 0.43 chloramphenicol paracetamol ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing 68

4.4 ปฏิกิริยาตอกนั ของยาที่จะมผี ลตอการขจัดยาทางตับ สิ่งหนึ่งที่ดองระวังคือการไดรับยารว มกันโดยยาหนึ่งมีคุณสมบัติยับยั้งหรือกระตุนการทํางานของ เอนไซมท่ีตับ ดังที่กลา วมาแลวในบทแรกๆ ซ่ึงเปนส่ิงที่เภสัชกรตองระวงั เม่ือพบการส่ังยาทีม่ ีคุณสมบัติยับยง้ั หรือกระตุน การทาํ งานของเอนไซมท่ีตับ รว มกบั สารที่เปน substrate ของ CYP 450 สรุปดงั ตารางท่ี 4-3 ตารางท่ี 4-3 สรุปสารที่มีคณุ สมบัตยิ ับยง้ั หรอื กระตุนการทาํ งานของเอนไซมsubstrateทต่ี บั และสารท่เี ปน ของ CYP 450 Enzyme Potent inhibitors Potent Inducers Substrates CYP1A2 amiodarone (Cordarone®), cimetidine carbamazepine (Tegretol®) caffeine, (Tagamet®), ciprofloxacin (Cipro®), phenobarbital, rifampicin clozapine (Clozaril®), (Rifadin®), tobacco theophylline fluvoxamine (Luvox®) CYP2C9 amiodarone, fluconazole (Diflucan®) carbamazepine, Carvedilol (Coreg®), fluoxetine ((Prozac®), metronidazole celecoxib (Celebrex®), (Flagyl®), ritonavir (Norvir®), phenobarbital, phenytoin (Dilantin®), rifampicin glipizide (Glucotrol®), trimethoprim/sulfamethoxazole (Bactrim®, Septra®)) ibuprofen (Brufen®), irbesartan (Avaprol®), losartan (Cozaar®) CYP2C19 fluvoxamine, isoniazid (INH), ritonavir carbamazepine, phenytoin, omeprazole (Losec®), rifampicin phenobarbital, Phenytoin CYP2D6 amiodarone, cimetidine, No Significant inducers amitriptyline, carvedilol, diphenhydramine (Benadryl®), codeine, donepezil fluoxetine, paroxetine (Paxil®), (Aneceptl®), quinidine, ritonavir, haloperidol (Hadol®), terbinafine (Lamisil®) metoprolol (Lopressor®), paroxetine, risperidone (Risperdal®), tramadol (Tramal®) Erythromycin clarithromycin, diltiazem, carbamazepine, alprazolam (Xanax®), erythromycin, grape-fruit juice, HypericumPerforan (St. amlodipine (Norvasc®), itraconazole (Sporanox®), atorvastatin (Lipitor®), ketoconazole (Nizoral®), nepazodone, John’s wart), cyclosporin (Sandimmune®), ritonavir, telitromycin, verapamil phenobarbital, phenytoin, diazepam (Valium®), rifampicin estradiol, simvastatin, sildenafil (Viagra®), verapamil, zolpidem ท่มี า Am Fam Physician 2007;76:391- 6 69

และตัวอยางของการเกิดอันตรกิรยิ าของยาทีเ่ กีย่ วกบั Cytochorme P450 แสดงดงั ตารางท่ี 4-4 ตารางที่ 4-4 สรุปปฏิกิรยิ าของยาท่ีพบบอยในทางคลนิ กิ Drug(s)/Product Enzyme inhibitor or Drug(s) Metabolizing Possible clinical effect Inducer Enzyme amiodarone warfarin Increase risk of bleeding caused carbamazepine CYP2C9, CYP3A4 ethinyl-estradiol CYP2C9 by increase Warfarin level phenobarbital inhibitor Unplanned pregnancy caused phenytoin containing CYP3A4 by reduced estradiol level clarithromycin, CYP3A4 inhibitor contraceptives erythromycin, CYP3A4 inhibitor simvastatin, CYP3A4 Myopathy or rhabdomyolysis telitromycin CYP3A4 inhibitor verapamil, CYP3A4 caused by increased diltiazem, verapamil CYP2D6 inhibitor CYP2D6 fluoxetine, prednisolone Simvastatin level paroxetine CYP3A4 inhibitor risperidone, CYP3A4 CYP2C9 inhibitor tramadol CYP2C9 Hypotension and QT interval grape fruit juice CYP2D6 inhibitor CYP2D6 buspirone prolongation caused by metronidazole terbinafine warfarin increased Verapamil level amitriptyline Immunosuppression caused by increased Prednisolone level Increase risk or extrapyramidal adverse effects caused by increased Risperidone level, decrease analgesic effect caused by low level of active metabolite Dizziness and serotonin syndrome caused by increased Buspirone level Increase risk of bleeding caused by increase Warfarin level. Dry month, Dizziness and cardiac toxicity caused by prolonged increased Amitriptyline and Nortriptyline level. ท่ีมา Am Fam Physician 2007;76:391-6. ดังนั้นเวลาไดรับใบสัง่ ยาก็จะตอ งมีการวเิ คราะหถงึ การเกดิ อนั ตรกิริยาเหลานี้ดว ย 70

4.5 รายละเอียดและตวั อยางกรณศี ึกษา กรณีศกึ ษาการเกิดปฏิกิริยาระหวางยาท่ีมีกระบวนการเปล่ียนแปลงผา น CYP450 มรี ายงานท่ีพบบอย ในสถานพยาบาลที่มีเภสัชกรคลินิกที่ทํางานบรบิ าลก็จะมีการเก็บขอ มูลเหลานี้ไว ซึ่งขอมูลเหลานี้จะเปน ประโยชนในการเผาระวังการใชย า เพอื่ ใหเ กดิ ความปลอดภัยตอ ผปู วย 4.5.1 ยาตา นการแขง็ ตวั ของเลอื ด มีกรณีศึกษาถึงอันตรกริ ิยาระหวางยาตานการแขง็ ตัวของเลอื ดโดยเฉพาะกบั ยาที่มีคณุ สมบัติยับยั้ง หรือกระตุนการทํางานของ CYP450 เชน อันตรกิริยาระหวา งยา amiodarone และ warfarin ซึ่งจะทํา ใหเพ่ิมโอกาสในการเกิดเลือดออกได และมักจะพบในผูปวยที่มีภาวะหัวใจเตนผิดจังหวะ (Atrial Fibrillation AF) มผี ูแ นะนําวาใหลดขนาด warfarin ลง 25% และ ติดตามคา INR ทุกสัปดาห คําอธิบายการเกิดอันตรกริ ยิ า คือ เนื่องจาก amiodarone เปน ยาที่สามารถยับยั้ง CYP2C9 ซึ่งเป็นเอนไซมที่ทําการเปลีย่ นแปลง warfarin เพอื่ ใหหมดฤทธิ์ ดงั นน้ั การไดร บั ยา 2 ตัวนร้ี วมกัน ผูปว ยจะมีโอกาสเส่ียงตอการเกดิ เลอื ดออกเพราะระดับยาท่ี ออกฤทธม์ิ ีคาสูงกวา ปกติ อยางไรก็ตามตองพิจารณาชวงวลาท่ีไดรับยา 2 ตัวน้ี รวมกันดว ย เชน 4.5.1.1 กรณที ีไ่ ดรว มกันตั้งแตแ รก อาจจะตดิ ตาม INR เหมือนไดร ับ warfarin ปกติ แตส ิง่ ที่ตอ งระวังคอื หากมีการปรับขนาด amiodarone หรือหยุดยา ตองมีการติดตามคา INR และมีการปรับขนาด เพราะการหยุด amiodarone ไปจะทําใหผ ลการยับย้ังเอนไซมหมดไป ดังนั้นจะมีระดับของยานอยลงกวา ตอนที่ใชร ว มกัน โอกาสเกดิ เลอื ดแขง็ ตวั ทําใหอุดตนั หลอดเลือดจะมีเพมิ่ ขนึ้ 4.5.1.2 กรณีที่ได warfarin อยูแลว แลวได aminodarone ภายหลัง อาจจะตองปรับขนาด warfarinใหเ หม าะสมโดยดูจาก IINR base line หลังจากปรับขนาดยา warfarin จนคา INR อยูใ นชว งเปาหมายแลว ตอ งระวงั หากมีการปรับขนาดยา หรอื หยุดยา amiodarone เหมอื นกบั กรณีท่ไี ดรบั ยา รว มกันมาต้ังแตตน นอกจาก amiodarone แลว จะขอยกอีกตัวอยางหนึ่ง ซึ่งพบได ในทางเวชปฏิบัติ คือ metronidazole กับ warfarin เปนที่ทราบกันดีวา metronidazole มีฤทธิ์ในการฆาเชื้อ anaerobe และเปนไปไดว าผูป ว ยที่ไดรับยา warfarin จะไดรับยา metronidazole โดยเฉพาะในการวินิจฉัยวาติดเช้ือ anaerobic bacteria หรือกรณขี องปญหาชอ งปาก ซงึ่ ทันตแพทยมกั จะจายยาตวั นี้ เมื่อมีภาวะเหงือกอกั เสบ จากการตดิ เชอ้ื ดังน้นั ผูปวยจงึ มโี อกาสท่จี ะเกดิ ภาวะเลือดออกได ควรแจงแพทยว า ไดร ับยา warfarin อยู 4.5.2 ยาลดไขมนั ในเลอื ด ยาลดไขมันในเลอื ด ท่ีพบปญหาคือ ยาในกลุม HMG-CoA reductase inhibitor หรอื ที่รู จกั กันในชื่อกลุม statins กรณีไดรับยารวมกับ CYP250 inhibitor เชน clarithromycin หรือ erythromycin เนื่องจากการไดรับยาทั้งสองตัวรวมกันจะมีโอกาสเสี่ยงตอการเกิดอาการขา งเคียงของ statin ได กลาวคือ 71

ทําใหเกิดอาการปวดกลา มเน้ือ (myalgia) หรือภาวะกลามเนื้อสลาย (rhabdomyosis) ซึ่งพบวามี รายงานกรณศี กึ ษาและการศึกษาของการเกดิ อนั ตรกริ ยิ าชองยาคูนี้ (Medscape 2018) (Johanna Standell, 2009) พบวา การไดรับรว มกันจะทําใหเพิ่มการเกิดอาการ rhabdomyosis และมีรายงานจาก WHO ถึงอันตรกริ ิยาดังกลาวถึงการได azithromycin รวมกับยากลุม statins จํานวน 58 ราย ในป 2552 (Sonja R Li, 2015) โดยเฉพาะในผูสูงอายุมีโอกาสเสี่ยงเปน 2 เทา ดังนั้นจึงควรเลี่ยงการใชยา2 ชนิดนี้รวมกัน โดยเฉพาะในกรณีผูส งู อายุ จะขอยกกรณศี ึกษาของอันตรกิรยิ ายาคูน ้ดี ังน้ี ผูปวยชายอายุ70 ป มีโรคประจําตัวคือโรคไตเรื้อรัง เบาหวานชนิดที่2 โรคเกาต ความดันโลหิตสูง และ ไขมันในเลือดสูง มารักษาตัวที่โรงพยาบาลดวยอาการออ นเพลีย และปวดที่แขนขามากนาน5วัน ยาประจําที่ไดร ับคือ allopurinol 100 mg, prednisolone 5 mg ตอวัน simvastatin 80 mg ตอ วัน และยังมี ยาอ่ืน คือ labetalol, bumetamide, amlodepine และ insulin Glargine. หน่ึงสัปดาหต อมา ผูปวยไดร ับ azithromycin 500 mg ในวันแรก ตามดว ย 250 mg ตอวันเปนเวลา 4 วันเพื่อรักษา หลอดลมอักเสบ เฉียบพลัน ผูปว ยเร่ิมมีอาการของไตเกิดการบาดเจบ็ เฉียบพลัน (acute kidney Injury) โดยมี serum creatinine 3.8 mg/dL (Baseline 1.7 mg/dL) BUN = 200 mg/dL (baseline 50 mg/dL) และ rhabdomyolysis มี CPK = 11,240 u/L (คาอางอิง 0-310 u/L) จึงได ทาํ การสั่งหยุด simvastatin และให สารน้ำและ bicarbonate แกผูป วย เพื่อไมใหผูป วยขาดน้ำและปรับ pH ของปสสาวะใหเปนดา ง (pH 7 - 8) เมื่อทําการ ติดตามพบวาคา BUN ของผูปวยกลับสู baseline รวมทั้งคา CPK ก็ลดลงสู baseline ใน 7 วัน โดยไมตอ งทํา hemaodialysis อาการปวดกลามเน้ือดีขึน้ และปกติใน 3 สัปดาห จากนน้ั อีก 2 เดอื นผูป ว ยก็ไดรับยา simvastsin 40 mg และ เพม่ิ เปน 80 mg โดยไมม ีอาการปวดกลามเน้ือ หรอื กลา มเน้ือออ นแรง จากกรณีศึกษาดงั กลาวจึงควรระวังการใชย า 2 กลุมนรี้ วมกัน และขอแนะนําคอื 1. กรณีที่ไดรว มกันตัง้ แตแรกอาจจะติดตามอาการแตส ิ่งที่ตองระวังคือ หากมีการปรับขนาด หรือ หยุดยา เพราะการหยุด macrolides จะทําใหผลการยับยั้งเอนไซมหมดไป ดังนั้นจะมีระดับของยานอยลง กวาตอนท่ใี ชรวมกนั ตอ งดูขนาดยาทเี่ หมาะสมอีกครงั้  2. กรณีที่ได statins อยูแ ลว และได ยากลุม macrolides ภายหลัง อาจจะตองปรับขนาดให เหมาะสมโดยดูจากอาการทางคลินิกและผลการลดไขมัน ตองติดตามผล หากมีการปรับขนาดยาหรือหยุดยา กลุม macrolides เหมอื นกบั กรณที ่ไี ดรบั ยารวมกันมาต้ังแตตน ในทางปฏิบัติการตรวจ CPK จะไมทําเปน งานประจํา แตจะตรวจกอ นใหยาและเม่อื เกิดอาการปวดกลา มเนอ้ื หรือสงสยั วาจะเกดิ อาการไมพงึ ประสงคจ ากยาลดไขมันกลุมดังกลา ว 72

4.5.3 ยาตา นการชกั มีรายงานถึงปฏิกิริยาตอกันของยาตานการชักกับยาหลายชนิด ที่มีการเปลี่ยนแปลงที่ตับ เนื่องจากยาตา นการชัก โดยเฉพาะยากลุมเกา เชน carbamazepine, phenobarbital, phenytoin มีคุณสมบตั ิ ในการกระตุน การทาํ งานของ enzyme CYP3A4 ซ่งึ มีผลตอยาที่มีการเปลี่ยนแปลงดว ย enzyme นี้ ตัวอยางท่ียกมาซึง่ เปน กรณีท่ีอาจจะไมมีการสัมภาษณป ระวตั ิไปถึงคือ การเกิดอันตรกิริยาระหวาง ยาตาน การชักกับยาคมุ กําเนิดชนิดรับประทาน โดยกลไกจะไปกระตุนการเปลี่ยนแปลงของยาคุมกําเนิด จากปฏิริยา การเปลี่ยนแปลง estrogen สงผลใหประสิทธิภาพของการคุมกําเนิดลดลง ดังนั้นการสัมภาษณป ระวัติ ผูปวยถึงเรื่องการใชยาคุมกําเนิดในหญิงวัยเจริญพันธุที่ไดรับยาตา นการชัก โดยเฉพาะในกลุม เกา จงึ เปนส่งิ สําคัญ เพราะหากตั้งครรภ จะมีปญหาการเลอื กใชยากันชกั ในอนาคต กลไกการเปลยี่ นแปลงโครงสรางยาคุมกาํ เนดิ สามารถอธบิ ายได ดงั รปู ที่ 4-6 รปู ที่ 4-6 การเปลี่ยนแปลงโครงสรางยาคมุ กาํ เนดิ ท่ีมา Ohe T., Hirobe M. and Mashino T. Novel Metabolic Pathway of Estrone and 17β-Estradiol Catalyzed by Cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition. 2000, 28 (2) 110-112; 73

4.5.4 ยาตา นอาการซมึ เศรา ในปจจุบันประชากรโลกประสบกับปญหาทางจิตใจ และตองใชยาตานอาการซึมเศรา เพิ่มข้ึน ซึ่งมีรายงานกรณีศึกษาของอันตรกิริยาระหวางยาตานอาการซึมเศรากลุม SSRI โดยเฉพาะ fluoxetine เมือ่ ใชรว มกับ tramadol วาทําใหเ กิด serotonin syndrome ทั้งนี้กลไกเน่ืองจากยา SSR Iและ tramadol ออกฤทธิ์ตอ receptor ที่เกี่ยวของกับการหลั่ง serotonin เหมือนกัน สวนผลอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวของกับ CYP450 คือการที่ fluoxetine มีคุณสมบัติยับยั้ง CYP2D6 ซึ่งใชใ นการเปลี่ยนแปลง tramadol ใหเปน active metabolite (มีความชอบในการจับกับ µ receptor มากกวา tramadol) ตามรูปที่ 4-7 ดังน้ัน ฤทธ์ิของการระงับปวดจะลดลง จึงตองระวังในผูปวยทีไ่ ดรบั ยา 2 ตวั นีร้ ว มกนั รูปที่ 4-7 การเปลีย่ นแปลงโครงสรางยา tramadol ท่ีมา https://www.practicalpainmanagement.com/treatments/what-type-withdrawal- symptoms-tramadol-might-patient-experience 74

4.5.5 Grapefruit juice มรี ายงานถงึ อันตรกริ ิยาระหวาง Grapefruit juice และยาหลายชนดิ ดังตารางท่ี 4-5 ตารางท่ี 4-5 ยาที่มอี ันตรกริ ิยากับ Grapefruit juice กลุมยา ชือ่ ยา Anti-cancer crizotinib, dasatinib, erlotinib., everolimus., lapatinib., nilotinib. pazopanib, sunitinib, vandetanib., venurafenib. Anti-infective erythromycin., halofantrine., maraviroc., primaquine., Hypolipidemic quinine. rilpivirine atorvastatin., lovastatin., simvastatin. Cardiovascular amiodarone, apixaban., clopidogrel., dronedarone., eplerenone. Central nervous system felodipine, nifedipine., quinidine., rivaroxaban., ticagrelor. alfentanil (oral). buspirone., dextromethorphan., fentanyl (oral). Gastrointestinal ketamine (oral). lurasidone., oxycodone., pimozide., quetiapine, triazolam, ziprasidone domperidone. Immunosuppressants cyclosporine., everolimus., sirolimus., tacrolimus. Urinary tract darifenacin, fesoterodine., solifenacin., silodosin., tamsulosin. ทม่ี า Bailey, D. G. (2013). Grapefruit–medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ, 309-316. ทั้งนี้กลไกเนื่องมาจาก Grapefruit มีสารที่ยับยั้งการทํางานของ enzyme CYP3A4 ซึ่งใชในการ เปล่ยี นแปลงยาหลายชนิดท่ีกลาวมา ทาํ ใหผูใชเกดิ ความเสีย่ งในการทีไ่ ดรบั ผลไมพ งึ ประสงคจากยา 75

4.6 แนวทางการเฝาระวังการเกดิ อนั ตรกริ ิยาจากยาที่มีกระบวนการเปลีย่ นแปลงผ◌่าน CYP450 4.6.1 ตรวจสอบรายการยาวามคี ใู ดท่เี กิดอันตรกิริยาตอกัน โดยผา นขั้นตอน การวเิ คราะหใบส่งั ยาจาก เภสชั กร กอนจายยาแกผูปวย หากมกี ารตรวสอบ รายการยากอนจายยาโดยเภสัชกร กจ็ ะลดอุบตั ิการณการเกิด อันตรกริ ิยาได 4.6.2 สรางระบบสารสนเทศท่ีชวยในการเฝาระวัง เชน มีการใหขอ มูลยาทเี่ กิดอนั ตรกิรยิ ากันบอยๆ มีระบบเตือนโดยคอมพิวเตอรเมื่อแพทยสั่งยาที่มีปฏิกิริยาตอ กัน หรือมีขอความวิ่งเตือนในหอ งยา เพอื่ ใหเภสัชกรระลกึ ไดกอนจายยา 4.6.3 ใหความรูแกบ ุคคลากร จัดอบรมความรูใ หมๆ ในดา นการเกิดอันตรกิริยาตอกัน ของยาใหกับ เภสัชกร หรือบุคคลากรทีเก่ียวของ 4.6.4 ใหความรูแ กผูทีไ่ ดรบั ยาในการสงั เกตุอาการไมพึงประสงคห ากจาํ เปนตอ งไดร ับยารวมกัน  ในกรณีที่จําเปน ตองไดรับยารวมกันและตองมีการติดตาม ควรใหความรูกับผูป วยถึงการติดตาม หรือสังเกตุอาการไมพงึ ประสงค รวมท้ังการจดั การเม่อื เกดิ อาการไมพึงประสงคในเบ้ืองตนเม่อื ไดรับยารวมกนั  76

สรปุ 1. ตับเปนอวัยวะที่สําคัญในการเปลี่ยนแปลงยา และขับยาออกจากรางกาย ประกอบดวยชองเล็กๆ เรียกวา sinus และเสน เลือดที่ไปเลี้ยงตับ รวมทั้งชอ งระหวางเซลลตับซึ่งเรียกวา acinus องคประกอบของ Hepatic acinus แบงเปน 3 สวน (zone 1, zone 2, zone 3) ตามระยะทางที่หางจากเสนเลอื ดท่ีไปเลี้ยงตบั ซึง Zone ท่1ี จะไดรับเลอื ดและออกซเิ จนไปเลย้ี งมากทสี่ ดุ  2. คาการขจัดยาของตับจะมีความสัมพันธกับ hepatic extraction ratio มีการแบงยาตาม hepatic ratio ออกเปน extraction 2.1 Low hepatic extraction ratio 2.2 Medium hepatic extraction ratio 2.3 High hepatic extractionratio 3. คาการขจัดยาของตบั จะขึ้นกับคุณสมบัติของยาทางกายภาพและการจับกับโปรตีนทําใหแบงยาตาม ปจจยั ทมี่ ผี ลตอ คา การขจัดยาดงั นี้ 3.1 Flow limited: คา การขจดั ยาขึ้นกับปรมิ าณไหลเวยี นเลอื ดผานตับ 3.2 Capacity limited binding sensitive: คาการขจดั ยาขึ้นกับการทํางานของตบั และการจับกบั โปรตีนเนือ่ งจาก protein binding สูง 3.3 Capacity limited binding insensitive: คาการขจัดยาขึ้นกับการทํางานของตับไมขึ้นกับการ จับกับโปรตนี เนื่องจาก protein binding ตำ่ 4. ควรระวังเมื่อมีการจายยาทม่ี ีอนั ตรกิริยากันโดยกระบวนการยับยั้งหรือกระตุนการทํางานของตับที่ใช ในการเปลี่ยนแปลงยา เพราะจะทําใหเกิดอันรายตอ ผูปว ยทั้งเสี่ยงตอการเกิดพิษจากยาและการไมไ ดผ ลการรักษา ซึ่งมีแนวทางระวงั ดงั นี้ 4.1 ตรวจสอบรายการยาวามีคูใดที่เกดิ อันตรกิรยิ าตอ กัน 4.2 สรางระบบสารสนเทศท่ีชวยในการเฝา ระวัง 4.3 ใหความรูแกบุคคลากร 4.4 ใหความรูแกผูท่ีไดรับยาในการสงั เกตอาการไมพึงประสงค หากจําเป็นตอ งไดรบั ยารว มกัน 77

เอกสารอางอิง Bailey D, Dresser G, Arnold J. Grapefruit-medication interactions: Forbidden fruit or avoidable consequences? Canadian Medical Association Journal. 2012;185(4):309-316. Barclay L. Concurrent Macrolide Antibiotic May Increase Statin Toxicity [Internet]. Medscape. 2013 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/806436 Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 24 Dec 2017]. Available from: https://www.merckmanuals.com/ professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics/drug-excretion Funk C. The role of hepatic transporters in drug elimination. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2008;4(4):363-379. Grapefruit juice interaction with drugs can be deadly/CBC news [Internet]. CBC. 2012 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.cbc.ca/news/health/grapefruit-juice- interaction-with-drugs-can-be-deadly-1.1253489 [Internet]. 2017 [cited 14 November 2017]. Available from: https://www.fda. gov/For Consumers/ConsumerUpdates /ucm292276. Htm Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529. Li D, Kim R, McArthur E, Fleet J, Bailey D, Juurlink D et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. Canadian Medical Association Journal. 2014;187(3):174-180. Muntingh G. An overview of interactions between grapefruit juice and drugs. SA Pharmaceutical Journal. 2011;78(8):40-45. Parkinson A, W. Ogilvie B, B. Buckley D, Kazmi F, Czerwinski M, Oliver O. Biotransformation of xenobiotics. In: D. Klaassen C, B. Watkins III J, ed. by. Casarett & Doull’s Essentials of oxicology. 3rd ed. New York: The McGraw-Hill; 2015. p. 79-107. Price A, Lynch T. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician. 2007;76(3):391-6. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. 78

Strandell J, Bate A, Hägg S, Edwards I. Rhabdomyolysis a result of azithromycin and statins: an unrecognized interaction. British Journal of Clinical Pharmacology. 2009;68(3):427-434. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. RXList. Grapefruit: Health Benefits, Uses, Side Effects, Dosage & Interactions [Internet]. RxList. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: https://www.rxlist.com/grapefruit/supplements.htm Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015. Sigillum facultatis medicae tertiae universitatiscarolinae. 4. Liver and Biotransformation of Xenobiotics • Functions of Cells and Human Body [Internet]. Fblt.cz. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: http://fblt.cz/en/skripta/ix-travici-soustava/5-jatra-a- biotransformace-xenobiotik/ Tomoyuki O, Masaaki H, Tadahiko M. Novel Metabolic Pathway of Estrone and 17β-Estradiol Catalyzed by Cytochrome P-450. Drug Metabolism and Disposition. 2000;28(2):110-112. Tulane University. nsaid_side_effects [TUSOM | Pharmwiki] [Internet]. Tmedweb.tulane.edu. 2017 [cited 18 November 2017]. Available from: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwi- ki/doku.php/nsaid_side_effects. 79

บทที่ 5 การขจดั ยาทาง นำ้ ลาย นำ้ ดี น้ำนม และการประยกุ ตใชทางคลินกิ ในบทที่ 3 และ 4 เราไดท ราบถึงหลักการขจัดยาทางไตและตับซึ่งเปนอวัยวะหลกั ในการขจัดยา ไปแลว แตย งั มีอวัยวะอน่ื ท่สี ามารถทำหนาทีข่ จดั ยาดงั จะกลา วตอไปในบทนี้ 5.1 การขจัดยาผานทางนาํ ดี (Biliary excretion of drug) ยาใดกต็ ามทสี่ ามารถละลายในน้ำดไี ดจะไมดูดซึมแตจะถูกขจัดทางอุจจาระ ความสามารถใน การขจดั ยาทางนําดสี ามารถประเมนิ โดยสมการ Biliary clearance = (bile flow ) x (concentration in bile) (concentration in plasma) อัตราการไหลของน้ำดีประมาณ 0.5-0.8 mL/min ดงั นัน้ ยาจะมีความเขมขน ในนำ้ ดีนอยกวา หรือเทา กับความเขม ขนของยาในเลือด คา การขจัดยาทางน้ำดีจะมีคานอย ยาที่มีความเขม ขนในน้ำดีสูง การขจัดยาทางน้ำดีสูงดวย ซ่ึงคาการขจัดยาทางนำ้ ดีจะถูกจํากัดโดยการแพรผานของยาสูต ับ กลไกการขจัดยา ผานทางน้ำดีคือกระบวนการ active secretion ซึ่งจะคลา ยกับการขจัดยาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไต ลักษณะโดยท่วั ไปของกลไกนี้คือมีกระบวนการอ่ิมตวั (Saturation) และมีการแยงจับกับตวั พา (competition) ได 5.1.1 ยาที่มคี ุณสมบตั ทิ ี่จะขจัดทางน้ำดี 5.1.1.1 สามารถขจัดโดยกระบวนการ active secretion มตี วั พาท่ีเฉพาะ (specific carrier)) ซง่ึ จะ แบง เปน กลมุ คือ ยาทีเ่ ปนกรด ยาท่เี ปนดา ง และยาทไ่ี มแตกตวั 5.1.1.2 เปนสารประกอบท่มี ขี ้ัว (polar compounds) 5.1.1.3 มวลโมเลกุลมากกวา 250 g/mole ตวั อยาง เชน ยาทอี่ ยูใ นรูป glucuronide จะมีมวลโมเลกุลมากกวา 300, มขี ้วั , pKa มคี า ~ 3 สามารถขจดั ออกทางนําดีได ตัวอยางยาที่ขจัดทางนาํ ดีแสดงดังตารางท่ี 5-1 80

ตารางที่ 5-1 ยาทข่ี จัดทางน้ำดี (biliary excretion of drugs) Drug excreted in unchanged form cromoglycate, dichloromethotrexate, rifampicin, penicillin, quaternary ammonium ion Drug excreted at least partly as indomethacin, erythromycin, morphine in active metabolism strychnine, quinine, steroid hormone, digitoxin, digoxin, chlorothiazide, thyroxine, chloramphenicol, estratiol, testosterone, sulfonamides, isoniazid ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 3.การขจัดยาทางลําไส (intestinal excretion) ยาอาจจะขับทางลําไสได จากการศึกษาในสัตวทดลองพบวา สามารถพบยาในทางเดินอาหารหลังจากให ยาทางหลอดเลือดดํา ตัวอยางเชน doxycycline ซึ่งโดยปกติจะขับออกทางไต อยางไรก็ตาม ในผูปว ยไตวาย จาํ เปน ตอ งปรบั ขนาดยาเนอ่ื งจากสามารถขจัดทางลาํ ไสได อกี การศกึ ษาหน่ึงทีเ่ ปนหลกั ฐานวา ยาบางชนดิ มีการขบั ออกทางลาํ ไส ซึง่ เขียนเปนรายงานสรปุ ส้นั ๆ คอื ยา ciprofloxacin 4. การขจัดยาทางนำ้ ลาย (salivary excretion) ยาทจ่ี ะขจดั ทางนำ้ ลายจะใชกระบวนการแพรท ่ีใชพลงั งานและไมใ ชพลงั งาน ซงึ่ มีปจจัย เกี่ยวของท่ีตอ งพจิ ารณาดังตอไปนี้ 4.7 การละลายในไขมัน (lipid solubility) 4.8 ผลตางของ pKa และ pH 4.9 การจบั กบั โปรตนี ในเลอื ด (plasma protein binding) ตัวอยางยาท่ีสามารถขจัดผานทางนำ้ ลายแสดงในตารางที่ 5-2 81

ตารางที่ 5-2 saliva-excreted drugs Drug Saliva plasma ratio Drug Saliva plasma ratio acetaminophen 1.40 penicillin 0.015 acetazolamide 0.009 pentobarbital 0.42 amitriptyline 0.13 phenobarbital 0.32 amphetamine 2.76 0.11 cafeine 0.55 phenytoin 0.97 cabamazepine 0.26 primidone 3.50 chloramphenicol 0.25 procainamide 12.0 cyclophosphamide 0.77 propanolol 0.51 diazepam 0.029 quinidine 0.033 digoxin 0.66 salicylate 0.15 erythromycin 0.21 streptomycin 0.92 estriol 0.009 sulfacetamide 0.31 ethosuximide 1.04 sulfadiazine 0.72 isoniazid 1.02 sulfadimidine 0.32 lidocain 1.78 sulfamerazine 0.074 lincomycin 0.086 sulfamethoxazole 0.87 lithium 2.85 sulfanilamide 0.81 methotrexate 0.042 sulfapyridine 0.23 methylprednisolone 5.2 sulfathiazole 0.75 theophylline metoprolol 2.9 0.012 nitrazepam 0.057 tolbutamide 1.26 nortriptyline 0.014 trimethoprim 0.06 valproic acid ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 82

5.2 การขจดั ยาทางนำ้ นม (mammary excretion) โดยทั่วไป การขจัดโดยวิธีนี้จะใชก ระบวนการแพรแบบไมใชพ ลังงาน (passive diffusion) อยางไรก็ตาม บางครั้งก็พบการแพรโ ดยใชพลังงานหรือตัวพา หากการทํางานของไตในแมบกพรอง ปจ จยั ที่เกยี่ วของคือ 5.2.1 ความแตกตางของ pKa, pH ในน้ำนมและในเลือด* 5.2.2 ความเขม ขนของยาในเลือด 5.2.3 คาการละลายในไขมนั (lipid solubility) * pH ของน้ำนมนั้นมีความเปนกรดกวาในเลือด ดังนัน้ milk/plasma ratio ของยาที่เปนดางจะมคี า มากกวา ยา ที่เปน กรด อธิบายไดด ังนี้ เลือด มี pH 7.4 ยาท่ีเป็นกรดจะแตกแตกตัวนอยกวายาท่ีเปนดาง และไปสูน้ำนมไดม ากกวา แตเ นื่องจากพออยูใ นสภาวะที่เปน กรดมากขึ้นตามภาวะของน้ำนม ยาท่ีเปน กรดในรูปท่ีใมแตกตัวจะกลบั มาสูเลือดขณะที่ยาที่เปนดางคงอยูใ นน้ำนมในรปู ท่ีแตกตัว milk/plasma คา ratio ของยาที่เปน ดา งจึงสงู กวา อธิบายดังรูป 5-1 ยาเปน กรดในรูปไมแ ตกตวั ยาเปนเดา งในรปู ไมแตกตวั ยาเปนกรดในรปู แตกตัว ยาเปนเดา งในรูปแตกตัว รูป 5-1 การขจัดยาทางนำ้ นมในยาทเี่ ปน กรดและดาง 83

ตวั อยางยาทข่ี ับผานน้ำนมแสดงในตารางท่ี 5-3 5.3 การขบั ยาทางเหงื่อ (excretion of drug into sweat) ยาสวนมากจะอยูใ นรูปไมแตกตัวเชน alcohol, antipyrine, urea, และใช กลไกการแพรแบบ ไมใชพ ลังงาน (passive diffusion) ตัวอยา งเชน sulfonamides, salicyclic acid, thiamine, iodine, bromine, lead, arsenic. จะขบั ออกโดยวธิ นี ้ี 5.4 การขบั ยาทาง ลมหายใจออก (excretion of drug into expired air) ยาสว นใหญท่ีเป็นกาซที่ละลายน้ำได ระเหยได เชน alcohol, ammonium chloride, anesthetics, gaseous, camphor, coumarin จะขับออกโดยวธิ นี ี้ ตารางที่ 5-3 ยาทขี่ จัดทางน้ำนม (milk-excreted drug) ampicillin anticoagulants antihistamine aspirin atropine caffeine carbamazepine chloral hydrate chloramphenicol chloroform chlorpromazine colistin sulphate corticosteroids cyclophosphamide cycloserine diazepam digoxin ergot alkaloids erythromycin ethanol folic acid gold heroine hydrochlorothiazide imipramine iodine isoniazid kanamycin licomycin lithium carbonate meperidine methadone methimazole methotrexate morphine nalidixic acid nicotine nitrofurantoin oral contraceptive penicillin phenobarbital potassium chloride propylthiouracil pyrimethamine quinine sulphate radio actives reserpine rifampicin salicylic acid scopolamine sex hormone sodium chloride sodium iodide sulfonamides tetracycline theophylline thiouracil thyroxine trimethoprim ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 84

85

5.4 การประยุกตทางคลินิก จากความรูพ น้ื ฐานเกย่ี วกับการขจดั ยา รายละเอียดเกย่ี วกบั โรคหรอื ภาวะทจ่ี ะมีผลกระทบตอ ยาและสง ผล ตอการตอบสนองทางคลนิ ิกจะมีการกลาวถึงในสวนตอ ไปนี้ ตวั อยางของโรคทีม่ ีผลตอการขจดั ยาจะแสดงในตารางท่ี 5-4 แตในเนอื้ หาบทนี้จะเนน ภาวะ 2 ภาวะหลกั ท่ีมี ผลตอการกําจัดยา คือ 1. ผลของโรคตบั ตอ การขจัดยา 2. ผลของโรคไตตอ การขจดั ยา ตารางท่ี 5-4 โรคและภาวะที่มผี ลตอการขจัดยา Diseases Drugs Class Effect Comment Liver diseases cirrhosis theophylline bronchodilator decrease drug metabolism since drug clearance is decreased, lower dose is recommended to avoid drug toxicity. acute viral warfarin anticoagulant increase anticoagulant effect lower dose is recommended to hepatitis avoid bleeding. Cardiovascular lidocaine antiarrhythmic agent increase plasma drug since drug clearance is decreased, heart failure concentration lower dose is recommended to avoid drug toxicity Renal diseases gentamicin Antibacterial agent Increase toxicity due to high since drug clearance is decreased, Hyperruremic plasma drug concentration lower dose is recommended to condition avoid drug toxicity ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 5.4.1 โรคตับ (liver diseases) ภาวะโรคตบั จะกอใหเกิดผลตงั นี้ 5.4.1.1 การลดลงของการทาํ งานของเอนไซม เชน acetyltransferase, sulfotransferase 5.4.1.2 การลดลงของระดับโปรตีนในเลือดกรณีของยาทีจ่ ับกบั โปรตีนสงู จะทาํ ใหเพ่ิมยาในรปู อสิ ระ  และเพ่ิมความเสี่ยงในการเกดิ พิษจากยา 5.4.1.3 การลดลงของเลือดท่ีไปเลี้ยงผานตับทาํ ใหลดการขจัดยาทางตับการวัดการทาํ งานของตบั จะทําโดยการวัดการทํางานของเอนไซมตับ ซึ่งปจ จุบันที่นิยมคือ Asparate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) และ Alkaline phosphatase (AP). 86

5.4.2 โรคไต (renal diseases) 5.4.2.1 มกี ารลดลงของเลอื ดที่ผานไต (decrease in renal blood flow) 5.4.2.2 ผลตอการหล่งั และการดดู กลับสารทท่ี อไต (effect on secretion and reabsorption at renal tubular) ตัวอยางความสัมพันธระหวาง คาการขจัดยาทางไจและคาอัตราการกรอง (ประมาณโดยใช creatinine clearance) แสดงดังรปู ท่ี 5-2 ceftazidime 150 creatinin5e0clearance (mL/m10i0n) 150 clearance (mL/min) 100 50 0 0 รูปที่ 5-2 ความสัมพนั ธระหวาง ceftazidime clearance และ creatinine clearance ทีม่ า Welage L, Schultz R, Schentag J. Pharmacokinetics of ceftazidime in patients with renal insufficiency. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(2):201-204. 5.4.2.3 การประเมนิ การทำงานของไต ปจจบุ ันการประเมินการทาํ งานของไตจะใชการหาคาการขจดั ของครีเอทนิ นิ (creatinine clearance) ซง่ึ จะเปนประโยชนตอการใชป รับขนาดยาในผูป วยกลุมน้ี ตามตารางท่ี 5-5 ตารางท่ี 5-5 Renal function และคา Creatinine clearance Creatinine clearance above 80 Renal function 50-80 Normal 30-50 10-30 Slightly reduce <5-10 Mild renal failure Moderate renal failure Severe renal failure ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 87

คา creatinine clearance (mL/min) จะสามารถ คํานวณไดจาก 5.4.2.3.1 สมการของ Crockcroft -Gault creatinine clearance = (140-age) x IBW 72 x serum creatinine สมการน้จี ะใชในผชู าย หากเปนผหู ญิงตองคูณดวย 0.85 กรณขี องเด็กอายุ 1-20 ป ใชสมการ ดังขางลา ง creatinine clearance = 0.48 x height x (we7i0ght)0.7 serum creatinine 5.4.2.3.2 วธิ ีอ่นื ๆ 5.4.2.3.2.1 Jelliffe multi-step methodซงี่ มขี ั้นตอนดังนี้ 5.4.2.3.2.1.1 ประมาณคา urinary creatinine excretion rate (E) E (males) = LBW x (29.305 – [0.203 x (age)]) E (females) = LBW x (25.3 – [0.18 x (age)]) 5.4.2.3.2.1.2 ปรบั คา E กรณี non-renal creatinine excretion ใน chronic renal failure E = E x [1.035 -0.0377 Scr] Scr คอื คา serum creatinine ลาสุด หรือ หาก Scr ทกี่ าํ ลงั เพมิ่ ขึน้ ใหใ ช Scr เฉล่ีย 5.4.2.3.2.1.3 ปรับคา E กรณี serum creatinine ทีเ่ พ่มิ ขึ้น E = E – [4 x LBW x (Scr1-Scr2)/D LBW = lean body weight in kilograms Scr1 = the latest serum creatinine Scr2 = the earlier serum creatinine D = the number of days between Scr1 and Sc2 5.4.2.3.2.1.4 คาํ นวณ normalized creatinine clearance (Clcr) Clcr (E x 0.12) = 1.73 m2 Scr x BSA *BSA is body surface area (m2) 88

5.4.2.3.2.2 Salazar and Corcoran creatinine clearance method {(137- age) x [(0.285x Wt) + (12.1x Ht2 )]} Clcr (males) = 51 x Scr {(146 - age) x [(0.287 x Wt) + (9.74 x Ht2 )]} Clcr (females) = 60 x Scr Scr = คาserum creatinine ลาสุด Wt = the current weight in kg Ht = height in meters 5.4.2.3.2.3 Modified Diet in renal diseases (MDRD) creatinine clearance method Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age})] Clcr (females) = 74.2% of males African Americans ใหค ูณ 1.21, Scr = คา serum creatinine ลาสุด 5.4.2.3.2.4 CKD-EPI GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) โดยมสี ตู รละเอียดดังตารางที่ 5-6 89

ตารางท่ี 5-6 รายละเอยี ดสูตร CKD-EPI Race SEX Serum creatinine (mg/dL) Equations Black Female <0.7 Black Female > 0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-0.329x (0.993)Age Black Male <0.9 GFR=166x (Scr/0.7)-1.209x (0.993)Age Black Male >0.9 GFR=163x (Scr/0.9)-0.411x 0.993Age White or others Female <0.7 GFR=163x (Scr/0.7)-1.209x 0.993Age White or others Female > 0.7 GFR=166x (Scr/0.7)-0.329x 0.993Age White or others Male <0.9 GFR=144x (Scr/0.7)-1.200x 0.993Age White or others Male >0.9 GFR=166x (Scr/0.9)-0.411x 0.993Age GFR=166x (Scr/0.9)-1.209x 0.993Age ท่มี า Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. มกี ารศกึ ษาเปรยี บเทยี บสมการการทาํ นายคาการขจัดยา (creatinine clerance) และไดเสนอสมการ ทีเ่ หมาะสมในการใชประเมนิ การทาํ งานของไตและปรบั ขนาดยา ดังน้ี 1. สมการของ Crockcroft and Gualt 2. สมการ Modified Diet in renal diseases (MDRD) ซ่ึงท่ีนิยมใชคอื สมการทม่ี ี 4 ตวั แปร Clcr (males) = exp [5.228 – (1.154 x log {Scr}) – (0.203 x log {Age}) Clcr (fem3-ales)= 74.2% of males African Americans multiply by 1.21, Scr = คาserum creatinine ลาสุด หรือ GFR = 186.3 x (Scr (mg/dL)-1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) 3. CKD-EPI=141 × min (Scr/k1) a × max (Scr/k,1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 (if female x  1.159 (if black) อยางไรกต็ ามไดมีการปรบั สมการใหเหมาะสมในประชากรแตละประเทศโดยใชพืน้ ฐานจาก MDRD สรปุ สมการท่มี กี ารใชบอยในทางคลนิ กิ เพ่ือประเมินการทํางานของไตและการปรบั ขนาดยาและการ ศกึ ษาเปรยี บเทยี บความถกู ตองแมนยําดังตารางท่ี 5-7 90

ตารางท่ี 5-7 สรุปสมการท่ีมกี ารใชบอยในทางคลินกิ เพ่ือประเมนิ การทํางานของไตและการปรบั ขนาดยาและมี การศกึ ษาเปรยี บเทียบความถูกตองแมนยํา ทีม่ า Satirapoj B, Jirawatsiwaporn K, Tangwonglert T, Choovichian P. Performance of the estimated glomerular filtration rate creatinine and cystatin C based equations in Thai patients with chronic glomerulonephritis. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease.2015;145-50. 5.4.3 การปรับขนาดยา (Dose adjustment) ขนาดยาแบบประคบั ประคองสามารถคํานวณโดยสมการดงั นี้ Dm F x τ = Clu x Cuss, av F= bioavailability, Dm = maintenance dose, Clu= Clearance, Cuss = concentration at steady state อัตราการบริหารยาในผูป วยโรคไตเมื่อเปรียบเทียบกบั ผูท่ีมีการทํางานของไตปกติแสดงดังสมการ (Dm/τ)(d) Clu(d) x F(t) Dm/τ(t) = Clu(t) x F(d) d = ผปู ว ยโรคไต, t = ผปู ว ยทีไ่ ตทำงานปกติ 91

กรณีที่คา F คงที่ อตั ราการใหยาเทา กบั (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) Rd คอื อัตราสวนของคา การขจดั ยาของยาในรูปแบบอิสระในผูป วยโรคไตเปรียบเทียบกบั ผูปวย คาดังกลาวน้ีเรยี กวา “Renal function (RF)” 5.4.4 ตัวอยา ง ผปู วยชายอายุ23ป นาํ หนัก=68 kg, creatinine clearance = 13 mL/min แพทยตองการให Amikacin sulfate. จะมวี ธิ กี ารใหอยางไรหากเปรียบเทยี บกับผูป วยทม่ี ีการทาํ งานของไตปกติ อายุ 55 ป น้ำหนัก=70 kg, creatinine clearance = 77 mL/min ซงึ่ ไดขนาดยา=7.5 mg/kg q 12 hrs จากขอมลู สามารถคาํ นวณR F ไดเทากบั 0.17 จากสมการ: (Dm/)(d) = Rd x ((Dm/)(t) (Dm/)(d) = 0.17 x ((Dm/)(t) อัตราการใหย าของผูปวยจะเทากับ 0.17 เทา ของผูป วยที่การทํางานของไตปกติ มี 3 วิธี ในการปรับการใหยาดังนี้ 5.4.4.1 ขยายชวงเวลาแตขนาดยาคงที่ (extend interval and constant dosage) (7.5x 68/)(d) = 0.17 x ((7.5 x 70)/12  = 72 hrs ผูป วยรายน้คี วรไดรบั amikacin = 7.5 x 68 = 525 mg (500 mg) q 72 hr (3 days) 5.4.4.2 ลดข น าดยา ลง แ ตช วง เวลา ใหย าคงที่ (decrease dosage and constant interval) จากสมการ Dm (d) = 89. 25 mg (every 12 hrs) 5.4.4.3 ลดขนาดยาลงและขยายชวงการใหยา (decrease dosage and extend interval) จากสมการ Dm/ = 7.44. ดงั นน้ั อาจจะให amikacin 178.56 mg หรอื amikacin (1.4 mL) q 24 hr จะทําให Dm/ประมาณ 7.44 ทางเลอื กของการใหยาน้ันขึน้ กับอาการของผูปวยควบคูไปกบั ระดับความเขมขนของยาในพลาสมา 5.5 ขนาดเริ่มตน (Loading dose): ในบางครั้งการลดขนาดเริ่มตนของยาอาจจะมีความจําเปน ตัวอยา งเชน amikacin จากการเปรียบเทียบระหวางขนาดเริ่มตน ของยาตา งๆกัน กับการไมใหข นาดยาเริ่ม แสดงดังรปู ท่ี 5-3. จากรปู สามารถกลา วไดวา หากไมมีการใหขนาดยาเรม่ิ ตน ระดับความเขมขนของยาเริ่มตน จะต่ำ อยางไรก็ตามหากชวงเวลาการใหยาบอยครั้งขึ้น อาจจะทําใหระดับยาในพลาสมาเพิ่มขึ้นจนถึงความ เขมขน ที่เกดิ พิษ ดังนนั้ จงึ จําเปนตอ งลดขนาดยาเรม่ิ ตน 92

รปู ท่ี 5-3 ระดับของ amikacin กรณีไมมขี นาดเริม่ ตน (A) และ ที่ขนาดเริ่มตน ตา งๆ (B) (- - -) 500 mg q 72 hr (---) 83 mg q 12 hr, (…) 167 mg q 24 hr ท่มี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 5.5 ขอ กาํ หนดโดยท่วั ไปและขอจํากัด 5.5.1 ขอ กำหนดทั่วไป 5.5.1.1 หากไมพ ิจารณาถึงยาที่มีดัชนีการรักษาแคบ จะไมแนะนําใหล ดขนาดยาลง 30% ในผูป ว ยโรคไต เนื่อง จากมคี วามผันแปรสงู หรอื หาก fe < 0.3 หรอื metabolite เปน สารท่ไี มออกฤทธิ์ การลด ขนาดยาจะไมม ีความจาํ เปน 5.5.1.2 ขณะที่การทํางานของไตมีคา ใกล 0 เมือพิจารณาจากค่าการขจัดยาทางไต วธิ ีการขจัดยาทางอืน่ จะมีบทบาทสําคัญมากขึ้น อยางไรก็ตาม คา่ การขจดั ยาโดยรวมจะ มีความผันแปรสูง และไม สามารถนํา มาประยุกตใ นการปรับขนาดยาในแตละบุคคลได◌้ และหากยาใดมี fe =1 คือยามีการ ขจัดทางไตทังหมดเมือ RF หรือ renal function มีคาใกลเคียง 0 ค่าการขจัดยาโดยรวมจะมีคา นอย และอัตรา การใหยาควรจะลดลง 5.5.2 ขอจำกดั 5.5.2.1 ก รณีข อง ยา ที่ตองไดเ ปนระย ะเวลา นา น แมว าจ ะมีกา ร เป ลี ่ยนแปลง ของการทํางานของ ไตเพียงเลก็ นอ ย แตก ต็ องการการปรบั ขนาดยาลดลงเปน ปรมิ าณมาก ตวั อยางเชน การทาํ งานของไตลดลง จาก 0.2 เปน 0.005 (เปลย่ี นไป 0.105) แตอ ตั ราการใหย าควรลดลงประมาณ 4 เทา 5.5.2.2 ความถกู ตอ งของการวัดการทาํ งานของไต 5.5.2.3 การทาํ งานของไตจะเปน การเปล่ยี นแปลงแบบไปกลับได้ (dynamic change) 93

5.6 การฟอกไต (dialysis condition) กรณผี ูป วยฟอกไต คา การขจัดยาและความเขมขนของยา ณ สภาวะคงที่ (Steady state plasma drug concentration) สามารถคํานวนไดจากสมการตอไปน้ี (Ca − Cv) CLD = Q Ca Q = renal blood flow Ca = the plasma drug concentration before dialysis Cv = the plasma drug concentration after dialysis ความเขม ขน ของระดับยาในเลือด ณ สภาวะคงที่ ของผูป ว ยฟอกไต เปนดงั สมการ FD Css = (CL + CL )τ Css = ความเขมขนของยาในเลอื ด ณ สภาวะคงท่ี, F= bioavailability, D= dose, CLR = renal clearance, CLD = dialysis clearance,  = interval ยาในกลุม ท่ีมีการใชบอยในผูปว ยที่อาจจะมีภาวะทางไตบกพรอง คอื ยาท่บี รรเทาอาการปวดปลายประสาท (Neuropathic pain) ในผูปวยเบาหวาน หรือ การติดเชื้อ herpes virus และ ยาปฏิชีวนะ ดังนั้นจึงขอ ยกตัวอยางแนวทางการปรับขนาดยา 2 กลุมนต้ี ามตารางท่ี 5-8 และ 5-9 ตามลำดบั ตารางที่ 5-8 ขนาดแนะนาํ จากบรษิ ทั ผูผ ลิตยา Neurontin(gabapentin) Clcr Today daily dose Dose regimen (mg) (mL/min) >60 900-3600 300 tid 400 tid 600 tid 800 tid 1200 tid > 30-59 400-1400 200 bid 300 bid 400 bid 500 bid 700 bid > 15-29 200-700 200 QD 300 QD 400 QD 500 QD 700 QD 15* 100-300 100 QD 125 QD 400 QD 500 QD 700 QD * For patients with creatinine clearance <15 mL/min, reduce daily dose in proportion to creatinine clearance (eg. patients with a creatinine clearance of 7.5 mL/min should receive one-half the daily dose that patients with a creatinine clearance of 15 mL/min receive). ที่มา NEURONTIN® Dosage and Administration (gabapentin) | Pfizer Medical Information - US [Internet]. Pfizermedicalinformation.com. 2021 [cited 22 May 2021]. Available from: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/neurontin/dosage-admin 94

ตารางท่ี 5-9 การปรับขนาดยาในผูปวยทีไ่ ตบกพรอง สําหรับยาปฏิชวี นะ Drug Method Clcr>50 mL/min Clcr 10- 50 mL/min Clcr<10 mL/min acyclovir I 5 mg/kg q 8 hr 5 mg/kg q 12 hr 5 mg/kg q 24 hr 0.5-1 g q 12 hr ampicillin D,I 1-2 g q 6 hr 0.5 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 12 hr aztreonam D,I 1-2 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 8 hr 1 g q 48 hr cefazolin D,I 1-2 g q 6-8 hr 0.5-1 g q 12-24 hr 0.5-1 g q 24 hr cefotetan D,I 1-2 g q 12 hr 1-2 g q 12-24 hr ท่มี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing; 2015. 5.7 ตวั อยางการใชตาราง 5-8 และตาราง 5-9 5.7.1 กรณศี ึกษาท่ี 1 ผูปวยมภี าวะ neuropatic pain ตองไดร บั ยา neurontin® ขนาดเทาไร หากคา eGFR ผูปวยเทากับ 50 mL/min หากดูจากตารางการปรับยาของ neurontin® ผูปว ยมีคา eGFR = 50 mL/min ดังนั้นขนาดยาที่ ผูปว ยควรจะไดรบั คอื 200-700 mg bid อยางไรกต็ ามการจะเลือกขนาดยาใดควรจะตองมีขงตอมลู ดัอไปนี้ 1. อายุ 2. ความรุนแรงของอาการ 3. ยาท่ไี ดรับรวมดวย 4. ภาวะความเจ็บปวยอื่นๆของผูปวย หากอายุมากและอาการรุนแรงนอ ย ขนาดที่ใหก็ควรเริ่มดว ย 200 mg bid และรอดูอาการตอไปวา สามารถควบคุมอาการไดหรือไม หากอายนุ อ ยและอาการรุนแรง อาจจะสามารถเริ่มได ที่ขนาด 300 mg bid หรอื 400 mg bid ได 5.7.2 กรณีศกึ ษาท่สี อง ผูปวยหญิงอายุ 50 ป ไดร ับการวินิจฉัยเป็น acute pyelonephritis ไดรับยา cephazolin จากผลตรวจทางหองปฏิบัติการ ผูป วยมีคา GFR=30mL/min จงหาขนาดที่เหมาะสมในการรับประทานยา cephazolin จากความรูเร่อื งการขับยา cephazoline ขับทางไตเปนหลัก ตอ งปรับขนาดยาตามคาการขจดั ยาของ รางกายซึ่งแปรตามคา eGFR ผูปวยรายนี้คือ 30mL/min ขนาดยาที่แนะนําคือ 0.5-1 g ทุก12-24 ชม. อยางไรก็ตามการจะเลอื กขนาดยาใดควรจะตองมีขอมูลดอ ไปน้ี 1. ความรุนแรงของอาการ 2. ยาท่ไี ดรับรวมดวย 95

3. ภาวะความเจบ็ ปวยอน่ื ๆของผูปวย 4. ความสะดวกในการรบั ประทานยา ระหวางวันละครั้งหรือ วันละ 2 ครง้ั   กรณีที่อาการรุนแรงไมมาก ไมไดร ับยาอื่นรวมดวย และไมม ีภาวะโรคเรื้อรังอื่น ผูปวยสะดวก รบั ประทานยาวนั ละคร้ัง ขนาดยาที่ควรไดรบั คือ 500mg ทกุ 24 ชม. 5.8 แหลงขอมลู ในการคนหาขนาดยาเพอ่ื ใชในผปู วยโรคไต เนื่องจากในทางปฏิบัตเิ วลาเจอผูปวยโรคไตหรือผูปว ยที่มกี ารทํางานของไตบกพรอง เราจําเปน ตองมี การหาขอมูลของขนาดยาที่เหมาะสมในผูปวยกลุมนี้ ดงั นั้นจึงจะขอยกตัวอยางแหลงขอมูลที่ใชในการคนหา ขนาดยาดงั นี้ 5.8.1 หนงั สือ 5.8.1.1 Drug prescribing in renal failure เปน หนังสือที่มีรายละเอียดเกี่ยวกับ ผลของยาในแงชีวเคมีและทางกายภาพตอผูปวยไตวาย เนนเฉพาะยาที่ขับทางไตเปนหลัก และความสําคัญของคาการกรองผา นไตของผูปว ย รวมทั้งคําแนะนำ ขนาดยาเพ่ิมในผูปวยทีไ่ ดรับการบาํ บดั ทดแทนไต ครอบคลมุ ยาฆาเชือ้ แบคทีเรยี ยาตานไวรสั และอืนๆ 5.8.1.2 Drug information handbook หนังสือเลมนี้ เหมาะสําหรับการคนที่รวดเร็ว เพราะเนื้อหาจะไมละเอียดมากนัก มีขอ มลู ของ ยาสวนใหญที่ใชใ นอเมริกา ในเลมประกอบดวยขอมูลยาในประเดน็ ตา งๆ เชน ชื่อการคา คุณสมบัติ ทางเภสัช จลนพลศาสตร ขนาดยาในผูปวยรวมถึงผูปวยที่มีการทํางานของตับและไตบกพรอง ผลขางเคียง ของยาและ อันตรกิรยิ าของยา 5.8.1.3 Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics  เปนหนังสือที่อธิบายเกี่ยวกับหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตรของยาและมีหลักการปรับ ขนาดยาในผปู วยที่มีการทาํ งานของตับและไตบกพรอง โดยจะมสี ูตรการคํานวณขนาดยาโดยการใชตวั ชี้วัดทาง เภสั ชจลนพลศาสตร หนังสือเลมน้ีเห มาะสําหรับผูที่ตอ งการหาความรูพื้ นฐานทางเภสัช จลนพลศาสตรในผปู วยทมี่ กี ารทาํ งานของไตบกพรอ ง 5.8.1.4 Drug dosage in renal insufficiency หนังสือเลมนี้สวนใหญจะเนน เกี่ยวกับขนาดยาในผูป วยท่ีไดรับการบาํ บดั ทดแทนไต เชน ไดรับการฟอกไต (Dialysis) โดยจะอธิบายถึงหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตร ในผูป วยกลุม นี้ หนังสือเลมน้ี เหมาะกบั ผูทีท่ าํ งานในหนวยไตซึ่งตอ งดแู ลผูปวยฟอกไต เพราะจะมีคําแนะนาํ การปรบั ขนาดยาในผูปวยที่ไดรับ การบําบดั ทดแทนไต 5.8.1.5 Drug dosing in chronic kidney disease- Oxford medicine หนังสือเลมนี้กลา วถึงขนาดของยาที่เหมาะสมในผูปวยไตวายเรื้อรัง ซึ่งเหมาะสําหรับ บุคลากรทางการแพทยที่ดแู ลผูปวยโรคไตวายเร้ือรัง และผูปวยทีทําการฟอกไต ซ่ึงตองมีพื้นฐานเกี่ยวกับเภสชั จลนพลศาสตรของผูป วยกลุม นี้ เนื้อหาจะกลา วถึงการดูแลผูปวยกลุม นี้ตั้งแตการสัมภาษณประวัติ 96