GMP_Requirement

ภาคผนวก ๑๔ การตรวจรบั รองและ การตรวจสอบความถกู ้ตอง อธิบายหลกั การของการตรวจรับรองและการตรวจสอบความ ถกู ต้อง ซง่ึ ใช้กบั Facility/Utility/Equipment/Process เนื่องจากผ้ผู ลติ ต้องควบคมุ ปัจจยั สาคญั ในการผลิตผา่ นการ ตรวจรับรองและตรวจสอบควมถกู ต้อง กรณีมีการเปลี่ยนแปลง ใดๆ ซงึ่ อาจสง่ ผลกระทบตอ่ คณุ ภาพผลติ ภณั ฑ์ ต้องประเมนิ ผล กระทบตอ่ สถานะการตรวจสอบความถกู ต้อง และต้องจดั ทา เป็นเอกสารอยา่ งเป็นทางการ ระบบคอมพวิ เตอร์ท่ีนามาใช้ใน กระบวนการผลติ ให้มีการตรวจสอบความถกู ต้องด้วยตาม ภาคผนวก ๑๐ 101

บทท่วั ไป ✓ให้นาวธิ ีการบริหารจดั การความเส่ยี งด้านคณุ ภาพมาใช้ตลอดวงจรชีวติ ของผลติ ภณั ฑ์ยา ✓พจิ ารณาขอบเขต ปริมาณการทา Qualification and validation ให้อยบู่ นพืน้ ฐานการประเมินความเสี่ยง ✓จดั ทาเป็นเอกสารท่ีเป็นทางการ ✓การตรวจสอบความถกู ต้องย้อนหลงั เป็นวธิ ีการท่ีไมเ่ ป็นท่ียอมรับอีกตอ่ ไป การจัดการและวางแผนการตรวจรับรองและการตรวจสอบความถูกต้อง ✓ต้องมีการวางแผนการตรวจรับรองและการตรวจสอบความถกู ต้อง ✓ดาเนินกิจกรรมโดยผ้ทู ี่ได้รับการฝึกอบรมอยา่ งเหมาะสมตามวิธีการที่อนมุ ตั แิ ล้ว ✓ต้องจดั ทารายงานตามที่กาหนด ✓ต้องมีเอกสารแมบ่ ทสาหรับการตรวจรับรองและการตรวจสอบความถกู ต้องหรือเอกสารที่เทียบเทา่ (Validation Master Plan) ✓โครงการที่ซบั ซ้อนอาจมี VP แยกเฉพาะ ✓ต้องนาRisk managementมาใช้ในงานQ/V และจดั ทาเป็นเอกสาร 102

103

การดาเนินการด้านเอกสาร รวมทงั้ แผนแม่บทการตรวจสอบความถกู ต้อง • เอกสารทงั้ หมดที่เกี่ยวกบั Q/V ต้องผ่านการอนมุ ตั ิโดยบคุ คลที่มีอานาจ • เอกสารท่ีซบั ซ้อน ต้องกาหนดการเช่ือมโยงให้ชดั เจน (เชน่ การระบเุ ลขที่อ้างอิง) • ต้องจดั ทา Protocol ซงึ่ กาหนด CQA, CPP, เกณฑ์การยอมรับ • เอกสารอาจรวมกนั ได้ตามความเหมาะสม เชน่ IQ รวมกบั OQ ได้ • หากเป็น Protocol ที่ได้รับจากภายนอกต้องได้รับการทบทวนและอนมุ ตั ติ ามกระบวนการภายในก่อน • การเปลย่ี นแปลงท่ีมีนยั จากProtocol ท่ีอนมุ ตั ิแล้ว ต้องบนั ทกึ เป็น Deviation • ผลลพั ธ์ทไ่ี ม่ผ่านเกณฑ์ให้บนั ทกึ และทาการสืบสวน สว่ นรายงานต้องอภิปรายถงึ ผลกระทบของผลนนั้ ตอ่ การตรวจสอบความ ถกู ต้อง • จดั ทารายงานการทบทวน สรุปผลเทียบกบั เกณฑ์ยอมรับ และจดั ทาคาแนะนาสดุ ท้ายตามผลของการตรวจสอบความถกู ต้อง • การผ่านไปยงั ขนั้ ตอนถดั ไป ต้องได้รับอนมุ ตั จิ ากผ้มู อี านาจ ซง่ึ อาจเป็นการอนมุ ตั ิแยกสว่ นก็ได้ กรณีมีความเบยี่ งเบนต้องผา่ น การประเมินเป็นเอกสารแล้ววา่ ไม่มีผลตอ่ การดาเนินการขนั้ ตอ่ ไป Validation Master Validation Validation Reports SOP/Spec. Plan (VMP) Protocol 104

ขัน้ ตอนการตรวจรับรอง (Qualification) • เหมือนผลติ จริงหรือจาลองให้เทียบเทา่ • ใช้ Worst case URSระบคุ วามต้องการ • ความถ่ีในการเก็บตวั อย่างต้องเหมาะสม • ทดสอบครอบคลมุ ชว่ งใช้งาน PQ DQ FS OQ • ทดสอบวา่ ระบบสามารถทางานได้ • ทดสอบเพอ่ื ยืนยนั ขีดจากดั Min/Max/Worst case ต้องมีการแสดงและบนั ทกึ ให้เห็นถึงการ • นาผลจาก OQ ไปใช้ออกเป็น SOP และใช้Training ออกแบบท่ีเป็นไปตามหลกั เกณฑ์ GMPและสอดคล้องกบั URS DS IQ • ยืนยนั การติดตงั้ อปุ กรณ์ตา่ งๆตามแบบ,ข้อกาหนดทาง FAT/SAT วิศวกรรม และตามเกณฑ์ที่กาหนด • รวบรวมค่มู ือเครื่องมือการใช้งานการบารุงรักษา • การสอบเทียบอปุ กรณ์ • พสิ จู น์ยืนยนั วสั ดทุ ่ีใช้ในการประกอบ • การตรวจสอบท่ีผผู้ ลิตและการตรวจสอบท่ีสถานที่ใชง้ าน 105 • หากแสดงใหเ้ ห็นวา่ การขนส่งไม่มีผลกระทบ กไ็ ม่จาเป็นตอ้ ง IQ, OQ ซ้าท่ี SAT

การตรวจรบั รองซ้า (Re-qualification) • ต้องประเมนิ เคร่ืองมือ ส่ิงอานวยความสะดวก ระบบตา่ งๆ ตามความถี่ท่ีเหมาะสม เพ่ือยืนยนั State of control • ดาเนินการเม่ือถงึ กาหนดเวลา กาหนดเวลาดงั กลา่ วต้องเหมาะสม และต้องกาหนดเกณฑ์การประเมินผล • ต้องประเมินการเปลี่ยนแปลงที่อาจเกิดขนึ ้ ตามเวลาด้วย 106

การตรวจสอบความถูก้ตองของกระบวนการ (Process Validation) บททว่ั ไป • ข้อกาหนดในหมวดนีค้ รอบคลมุ ทงั้ กรณีเร่ิมต้นกระบวนการใหม่ กรณีChange และกรณีกระบวนการท่ี ดาเนินการอยู่ • ใช้ร่วมกบั Validation guideline ตามท่ี อย.ประกาศ โดยต้องทาตามข้อกาหนดหมวดนีต้ ลอดวงจรชวี ิตของ กระบวนการ • ต้องนามาใช้ในกระบวนการพฒั นาผลติ ภณั ฑ์และกระบวนการ เพ่ือมนั่ ใจในความถกู ต้องและการคง สถานะการควบคมุ ในระหวา่ งการผลติ เชิงพาณิชย์ • กระบวนการผลิตจะต้องแสดงให้เหน็ ว่ามีความแน่นอนสม่าเสมอ และให้ความม่ันใจในคุณภาพท่ี สม่าเสมอก่อนออกสู่ตลาด • การตรวจสอบความถูกต้องย้อนหลังไม่เป็ นท่ียอมรับอีกต่อไป • กรณีผลติ ภณั ฑ์ใหม่ ต้องทาPVครอบคลมุ ทกุ ขนาดความแรงและสถานท่ีผลติ อาจใช้วธิ ี Bracketing ได้กรณี มีความรู้ในกระบวนการและมีเหตผุ ลสนบั สนนุ โดยใช้ร่วมกบั การมีแผนตรวจสอบยืนยนั แบบตอ่ เน่ือง • กรณีย้ายสถานท่ีผลติ /การควบคมุ ต้องเป็นไปตามทะเบียนตารับยา และผา่ นเกณฑ์มาตรฐานปัจจบุ นั (ถ้า จาเป็นต้องมีย่ืนขอการแก้ไขทะเบยี นฯ) 107

การตรวจสอบความถกู ต้องของกระบวนการ (Process Validation) (ต่อ) • จานวนรุ่นผลติ ท่ีใช้ในการตรวจสอบความถกู ต้องอาจลดลงได้โดยใช้วิธีการ Bracketing แตต่ ้องมีความรู้เกี่ยวกบั ผลติ ภณั ฑ์ ซง่ึ Bracketingอาจใช้กบั ความแรง, batch size, pack size,ชนิดภาชนะบรรจุ ท่ีแตกตา่ งกนั ได้ หาก สามารถให้เหตผุ ลอยา่ งเหมาะสม • การตรวจสอบความถกู ต้องต้องพิสจู น์วา่ กระบวนการนนั้ ๆ คุณภาพผลิตภัณฑ์และพารามเิ ตอร์ ยังคงมีความ สม่าเสมอ • พิจารณาจากการประเมนิ ความเส่ียงวา่ พารามิเตอร์หรือลกั ษณะใดสาคญั หรือไมส่ าคญั • รุ่นผลติ สาหรับการตรวจสอบความถกู ต้องจะต้องมีขนาดเท่ากับรุ่นผลติ เชงิ พาณิชย์ • เครื่องมือ/ระบบสนบั สนนุ ท่ีใช้สาหรับการ validation จะต้องผ่าน Qualification และวธิ ีทดสอบต้องผ่านการ ตรวจสอบความถูกต้อง • ต้องใช้บุคลากรท่ผี ่านการอบรม วธิ ีการท่ีได้รับอนุมัติ วัสดุ/วัตถุดบิ ท่มี าจากแหล่งท่ีได้รับการรับรอง • จะต้องกาหนดไว้ล่วงหน้า หากจะปล่อยรุ่นผลิตท่ีทา PV จะออกสู่ตลาด และต้องควบคมุ การผลติ ให้เป็นไปตาม หลกั เกณฑ์การผลติ ตรงตามเกณฑ์ยอมรับ และตรงตามทะเบียนยาอยา่ งครบถ้วน 108

การตรวจสอบความถูก้ตองของกระบวนการ การตรวจสอบความถกู้ตองพ้รอมการผลิตเพอ่ื จ้าห้นาย (concurrent validation) • อาจไมต่ ้องทาแผนให้ครบถ้วนก่อนเริ่มผลติ ตามปกติ ในการพิจารณาทา concurrent validation ต้องมีเหตผุ ล สนบั สนนุ จดั ทาเป็นเอกสารไว้ใน VMP และได้รับการอนมุ ตั ิโดยผ้มู ีอานาจ • ต้องมีข้อมลู เพียงพอเพ่ือสนบั สนนุ ข้อสรุปวา่ รุ่นผลติ มีความสม่าเสมอ และผา่ นเกณฑ์การยอมรับที่กาหนด • ต้องจดั ทาผลท่ีได้และสรุปเป็นเอกสารอย่างเป็นทางการ เพ่ือให้ผ้มู ีอานาจรับรองรุ่นผลติ นัน้ 109

การตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการ การตรวจสอบความถกู ต้องของกระบวนการแบบดงั้ เดมิ (Traditional Process Validation) • ผลิตภายใต้สภาวะปกตเิ พอื่ ยืนยนั ความสามารถในการผลิตซา้ ได้ • จานวนรุ่นผลติ และจานวนตวั อย่างท่ีเก็บอยบู่ นพืน้ ฐานการจดั การความเสี่ยง • โดยทวั่ ไปยอมรับได้จากรุ่นผลติ อยา่ งน้อย 3 รุ่นต่อเน่ือง • ต้องจดั เตรียม Protocol โดยกาหนด CQA, CPP และเกณฑ์การยอมรับ การตรวจสอบยนื ยนั กระบวนการอย่างต่อเน่ือง (Continueos process verification) Protocol ประกอบด้วย • รายละเอียดกระบวนการ เป็นวิธีทางเลอื กของการตรวจสอบความถกู ต้องของกระบวนการ • หน้าที่และความรับผิดชอบ โดยการเฝ้าตดิ ตามและประเมินสมรรถนะของกระบวนการผลติ อย่างต่อเน่ือง • CQA, CPP, เกณฑ์ยอมรับ • Non-CQA, non-CPP • ใช้แทนการตรวจสอบแบบดงั้ เดมิ ได้ • รายชื่อ /สถานะสอบเทียบเคร่ืองมือฯท่ีจะใช้ • โดยกาหนด ลกั ษณะวตั ถทุ ่ีรับเข้า, CQA, CPP เพ่ือแสดงให้เหน็ วา่ • รายช่ือวธิ ีวิเคราะห์และการตรวจสอบความถกู ต้องวธิ ีฯ กระบวนการสามารถผลติ มีความสม่าเสมอ • ข้อเสนอการควบคมุ ระหว่างกระบวนการ พร้อมเกณฑ์และเหตผุ ล • อาจนาเทคโนโลยีการวเิ คราะห์กระบวนการ และการควบคมุ กระบวนการเชิงสถิติ • Sampling plan/เหตผุ ล ชนิดหลายตวั แปรมาใช้ (statistical process control ) • วธิ ีบนั ทกึ และการประเมิน และการปลอ่ ยหรือรับรองรุ่นผลติ นนั้ 110

การตรวจสอบความถกู ต้องของกระบวนการ วธิ กี ารแบบลกู ผสม (Hybride) • ผสมระหวา่ งวิธีการแบบดงั้ เดิมและวิธีการยืนยนั ความถกู ต้องอย่างตอ่ เน่ือง • อาจนามาใช้ภายหลงั การเปลี่ยนแปลงหรืออย่รู ะหวา่ งพิสจู น์ยืนยนั กระบวนการท่ีดาเนินอยู่ แม้ว่าได้ตรวจสอบด้วยวิธี ดงั้ เดิมแล้ว การตรวจสอบยืนยันกระบวนการท่ดี าเนินอย่รู ะหว่างวงจรชีวติ (Ongoing Process Verification) • ใช้กบั การตรวจสอบความถกู ต้องทงั้ 3 วธิ ีคอื วธิ ีดงั้ เดมิ วิธีต่อเนื่อง และวิธีลกู ผสม • ผ้ผู ลิตต้องเฝา้ ระวงั คณุ ภาพเพื่อให้มน่ั ใจวา่ สถานะการควบคมุ ยงั คงรักษาไว้ตลอดช่วงของวงจรชีวิตของผลติ ภณั ฑ์ด้วย การประเมินแนวโน้มของกระบวนการที่เก่ียวข้อง • ต้องทบทวนขอบเขตและความถ่ีเป็นระยะซง่ึ อาจปรับเปลย่ี นได้ โดยพิจารณาจากระดบั ความเข้าใจของกระบวนการใน ปัจจบุ นั และสมรรถนะของกระบวนการ • ต้องทาตามโปรโตคอลท่ีอนมุ ตั แิ ล้ว และจดั เตรียมรายงาน • ให้นาเครื่องมือสถิติมาใช้ตามความเหมาะสม เพื่อสนบั สนนุ ข้อสรุปเกี่ยวกบั ความแปรปรวน ความสามารถของ กระบวนการ • ให้ใช้การตรวจสอบยืนยนั กระบวนการท่ีดาเนินอยตู่ ลอดช่วงวงจรชีวิตของผลติ ภณั ฑ์เพื่อสนบั สนนุ สถานะของการ ตรวจสอบความถกู ต้องของผลิตภณั ฑ์ตามท่ีบนั ทกึ ไว้ในเอกสารการทบทวนคณุ ภาพผลิตภณั ฑ์ ต้องพิจารณาการ เปลีย่ นแปลงทเี่ พม่ิ ขนึ ้ ตามเวลา และต้องประเมินความจาเป็นที่ต้องมีมาตรการเพ่ิมเตมิ เช่น การเก็บตวั อย่างเพมิ่ 111

การตรวจสอบยืนยันการขนส่ง VERIFICATION OF TRANSPORTATION • ผลติ ภณั ฑ์ยาสาเร็จรูป ผลติ ภณั ฑ์ยาวิจยั ผลติ ภณั ฑ์ยารอการบรรจุ และตวั อยา่ ง ต้องจดั สง่ จากสถานที่ผลติ ตาม สภาวะทก่ี าหนดในทะเบียนตารับยา บนฉลากท่ีอนมุ ตั แิ ล้ว แฟม้ ข้อกาหนดผลติ ภณั ฑ์ หรือตามท่ีผ้ผู ลติ กาหนด • เส้นทางการขนสง่ ต้องกาหนดให้ชดั เจน โดยนาความแปรปรวนทางฤดกู าล และอ่นื ๆ มาพจิ ารณาด้วย • ต้องทาการประเมินความเส่ยี งเพื่อพิจารณาผลกระทบจากความแปรปรวนจากสภาวะทคี่ วบคมุ หรือเฝา้ ติดตาม อยา่ งตอ่ เน่ือง เช่น ความลา่ ช้า อปุ กรณ์เฝา้ ติดตามล้มเหลว ความเปาะบางของสนิ ค้า • เฝา้ ระวงั และบนั ทกึ สภาพแวดล้อมวิกฤตที่อาจสง่ ผลตอ่ ผลิตภณั ฑ์อยา่ งตอ่ เนื่อง 112

การตรวจสอบความถกู ต้องของการบรรจุหีบห่อ VALIDATION OF PACKAGING • ต้องตรวจรับรองเคร่ืองมือการบรรจุแบบปฐมภูมแิ ละทุตยิ ภูมสิ าหรับผลติ ภัณฑ์สาเร็จรูปและ ผลติ ภัณฑ์รอการบรรจุ • การตรวจรับรองเครื่องมือที่ใช้ในการบรรจแุ บบปฐมภมู ิ (Primary packaging) ต้องดาเนินการภายใน ช่วงปฏบิ ตั กิ ารต่าสุดและสูงสุด ตาม CPP ท่ีกาหนดไว้ เชน่ อณุ หภมู ิ ความเร็วเคร่ืองจกั ร และความดนั ใน การปิดผนกึ หรือปัจจยั อ่ืน 113

การตรวจรับรองระบบสนับสนุนการผลติ QUALIFICATION OF UTILITIES • ต้องยืนยนั คณุ ภาพของไอนา้ นา้ อากาศ ก๊าซภายหลังจากการตดิ ตงั้ โดยทาตามขนั้ ตอนการตรวจรับรอง (Qualification) • ระยะเวลาและขอบเขตของการตรวจรับรองต้องสะท้อนถึงความแปรปรวนของฤดูกาล (ถ้าเก่ยี วข้อง) รวมถึงวตั ถปุ ระสงค์ การใช้งานของระบบสนบั สนนุ การผลิต • ต้องประเมินความเส่ยี งตอ่ ตวั ผลติ ภณั ฑ์เม่ือมีการสมั ผสั โดยตรง เชน่ ระบบความร้อน ระบบระบายอากาศ และระบบปรับ อากาศ (HVAC) หรือมีการสมั ผสั ทางอ้อมโดยผ่านExchanger เพื่อลดความเสี่ยงตอ่ ความล้มเหลวของระบบ 114

การตรวจสอบความถกู ต้องของวธิ ีทดสอบ VALIDATION OF TEST METHODS • วธิ ีวเิ คราะห์ทงั้ หมดที่ใช้ในการตรวจรับรอง การตรวจสอบความถกู ต้อง หรือการทาความสะอาด ต้องได้รับการตรวจสอบ ความถกู ต้อง • เมื่อทาการทดสอบจลุ ินทรีย์ในผลติ ภณั ฑ์ ต้องตรวจสอบความถกู ต้องของวธิ ีท่ีใช้ เพื่อยืนยนั วา่ ผลิตภณั ฑ์ไม่ส่งผลกระทบ ต่อการฟื้นตวั ของจุลนิ ทรีย์ (inhibit or enhance) • เมื่อทาการทดสอบจลุ ินทรีย์ของพืน้ ผิวภายในห้องสะอาด ต้องตรวจสอบความถกู ต้องของวิธีทดสอบท่ีใช้เพ่ือยืนยนั วา่ สารฆ่า เชือ้ โรคไม่ส่งผลกระทบต่อการฟื้นตวั ของจุลินทรีย์ 115

การตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด Cleaning Validation • เพื่อยืนยนั ประสิทธิผลของวธิ ีการทาความสะอาดสาหรับเคร่ืองมือท่สี ัมผัสกบั ผลติ ภณั ฑ์ • การตรวจสอบความสะอาดด้วยสายตาเพียงอยา่ งเดยี วไมเ่ ป็นท่ียอมรับ วิธีทาความสะอาดซา้ และทดสอบซา้ จนได้ผล ผา่ นก็ไม่เป็นทย่ี อมรับเชน่ กนั • ต้องทาการประเมนิ กระบวนการทาความสะอาดทงั้ หมด เพอื่ กาหนดปัจจยั ตวั แปรท่มี ีผลต่อประสทิ ธิผลของการทา ความสะอาดและสมรรถนะ ต้องใช้กรณีท่แี ย่ท่สี ุดเป็นพนื ้ ฐานการศกึ ษาการตรวจสอบความถกู ต้องของการทาความ สะอาด • ต้องมเี หตผุ ลทางวิทยาศาสตร์ในการคดั เลอื กผลิตภณั ฑ์ท่จี ะใช้ในกรณีแย่ท่สี ุด และต้องทาการประเมินผลของ ผลติ ภณั ฑ์ใหมต่ อ่ สถานทีผ่ ลิต เกณฑ์สาหรับการพิจารณากรณีแยท่ ส่ี ดุ อาจรวมถึงความสามารถในการละลาย ความสามารถในการทาความสะอาด ความเป็นพิษ และความแรงของยา • ต้องกาหนดขดี จากดั ของการขจดั สารทาความสะอาดตกค้างทใ่ี ช้ เกณฑ์การยอมรับต้องคานงึ ถงึ โอกาสท่ีจะเกิดการสะสม จากผลิตภณั ฑ์ตา่ งรายการกนั ในสายงานการผลิตทใี่ ช้เคร่ืองมอื ร่วมกนั • หากไมส่ ามารถตรวจสอบสารตกค้างจาเพาะบนผลติ ภณั ฑ์ได้ อาจเลอื กใช้พารามิเตอร์อน่ื แทน เชน่ TOC, Conductivity • ต้องพิจารณาถึงความเสยี่ งจากการปนเปือ้ นจลุ นิ ทรีย์ และเอ็นโดทอ็ กซนิ ระหวา่ งการพฒั นาโปรโตคอลCleaning validation 116

การตรวจสอบความถูกต้องของการทาความสะอาด • ในกรณีที่มีการผลติ ยาตอ่ เนื่องแบบแยกเวลาผลติ (campaign) ต้องคานงึ ถงึ ความสะดวกในการทาความ สะอาดในชว่ งท้ายของการผลติ นนั้ • Cleaning validation protocol ต้องระบตุ าแหนง่ ที่จะเก็บตวั อยา่ ง เหตผุ ลในการเลือกตาแหน่งเหลา่ นนั ้ และกาหนด เกณฑ์การยอมรับ • การเก็บตวั อยา่ งต้องกระทาโดยการซบั ล้าง และ/หรือการชะล้าง หรือวิธีการอื่นโดยขนึ ้ อย่กู บั เครื่องมือในการ ผลิต วสั ดุ และวธิ ีการเก็บตวั อยา่ งต้องไมก่ ระทบกบั ผลลพั ธ์ที่ได้ • วิธีการทาความสะอาดต้องดาเนินการตามจานวนครัง้ ทีเ่ หมาะสม บนพืน้ ฐานการประเมินความเสี่ยง และผา่ นเกณฑ์การยอมรับ • การทาความสะอาดเคร่ืองมือด้วยพนกั งาน ต้องยนื ยนั ประสทิ ธิผลของกระบวนการทาความสะอาด ด้วยความถ่ีที่เหมาะสม 117

การควบคมุ การเปลย่ี นแปลง (Change Control) • ต้องมีวธิ ีการปฏบิ ตั ทิ ่ีเป็นลายลกั ษณ์อกั ษร • ให้นาการบริหารจัดการความเส่ียงด้านคุณภาพมาใช้ในการควบคมุ การเปล่ยี นแปลงเพื่อประเมนิ ผล กระทบตอ่ คณุ ภาพผลติ ภณั ฑ์ ระบบคณุ ภาพด้านยา การจดั ทาเอกสาร การตรวจสอบความถกู ต้อง สถานะ ทางกฎหมาย การสอบเทียบ การบารุงรักษา และระบบอน่ื เพื่อหลกี เล่ียงผลท่ีอาจเกิดขนึ ้ โดยไมต่ งั้ ใจ • การเปลยี่ นแปลงต้องได้รับการอนุญาตและอนุมัตจิ ากผ้ทู ี่รับผดิ ชอบ • ให้ทบทวนข้อมูลสนบั สนนุ เพอ่ื ยืนยนั ให้เหน็ ถงึ ผลกระทบของการเปลยี่ นแปลงก่อนการอนุมัตขิ ัน้ สุดท้าย • ภายหลงั จากการเปล่ียนแปลง และหากเหมาะสม ให้ประเมนิ ประสิทธิผลของการเปล่ียนแปลงนนั้ เพ่ือ ยืนยนั วา่ การเปล่ยี นแปลงประสบความสาเร็จ 118

สรุปภาคผนวก 14 • การตรวจรับรอง (Qualification) : ใชก้ บั เครื่องจกั ร/ระบบสนบั สนุน หมายถึง การพสิ ูจน์และจดั ทาเอกสารเพอื่ ยนื ยนั วา่ เคร่ืองมือต่าง ๆ มีการทางานอยา่ งถูกตอ้ งและไดผ้ ลตามที่คาดหวงั ▪ IQ (Installation Qualification) :การพสิ จู น์เพอื่ ยืนยนั วา่ ไดม้ ีการติดต้งั ถูกตอ้ งตรงกบั การออกแบบที่ไดร้ ับการ รับรอง และขอ้ แนะนาของผผู้ ลิต ▪ OQ (Operational Qualification) : การพิสูจนเ์ พอ่ื ยนื ยนั วา่ สามารถทางานไดต้ ามวตั ถุประสงคต์ ลอดช่วงการทางานที่ กาหนดไว้ ▪ PQ (Performance Qualification) : การพิสูจน์เพอ่ื ยนื ยนั วา่ ระบบและเคร่ืองมือสามารถทางานไดอ้ ยา่ งมีประสิทธิผล และสามารถทาซ้าได้ ต้องจัดทาเป็นเอกสาร (Protocol & Report) เม่ือมกี ารเปลย่ี นแปลงต้องทาการตรวจรับรองซา้ (Re qualification) 119

สรุปภาคผนวก 14 (ต่อ) • ไวกดา่ าก้รรตะรบววจนสกอาบรคทวี่ทาามงถาูนกตภ้อายงใ(ตVพ้ aาliรdาaมtิiเตonอ)ร:์ทใี่กชาก้หบั นกดรไะวบ้ สวานมกาารรถ(ไPดrผo้ cลeทss่ีเป)็หนมไปายตถาึงมกขาอ้ รกพาหสิ ูจนนดว์ทา่ ่ีคแาลดะหจวดั งัทแาเลอะกสสาามราเรพถอื่ ทยานื ซย้านั ✓ Process Validation กระบวนการที่ทางานภายใตพ้ ารามิเตอร์ที่กาหนดไว้ สามารถผลิตผลิตภณั ฑย์ าไดอ้ ยา่ งมี ประสิทธิผล และสามารถทาซ้าไดต้ ามขอ้ กาหนดและคุณภาพที่กาหนดไว้ ✓อCผลนleิตุญaภnาณัiตnตฑgาร์Vมุ่นaทกl่ีกi่dอาaนหtหนioนดnไา้ เวอห้ก(รสสือาาสมราาหรรลทถกัาใคชฐ้วากนารมวณสา่ ีทวะธแ่ีิ อยีกา่ทาดรี่สททุด่ีใาชเคปใ้ ็วนนาตเมคัวสรแ่ือะทองนมาดใือนทใกห่ีผาา่ม้ รนีปตกรราิมวราจรณสับอสรบอารไงตดจก้ะ) สคาา้ งมตา่ารกถวทา่ ารซะ้าดใบันสกูงาสรขุดจทดั ่ี ✓Method Validation วธิ ีวเิ คราะห์ที่ใชต้ อ้ งผา่ นการตรวจสอบความถูกตอ้ ง ✓Validation of packaging ตอ้ งตรวจรับรองเคร่ืองมือที่ใชใ้ นการบรรจุหีบห่อท้งั ปฐมภูมิและทุติยภูมิ โดยใหท้ ดสอบที่ค่า min-max ของ CPP เช่น อุณหภูมิต่าสุด-สูงสุด, ความเร็วเครื่องต่าสุด-สูงสุด เป็นตน้ • พVิจerาiรfณicaาคtiวonามoแfปtrรaปnรsวpนorนtaอtกioเหnนกือารกตารรควจวสบอคบุมยเชนื ่นยนั คกวาารมขลน่าชสา่้งอขุปนกสร่งณใน์ตสิดตภาามวะลคม้ วเหบลควุมแทล่ีกะาเหฝน้าตดิดตตามามทสะภเบาียวนะแยวาแดลละอ้ ฉมลาก ระหวา่ งขนส่งดว้ ย 120

สรุปภาคผนวก 14 (ต่อ) Process Validation Experimental Analysis of Revalidation Approach Historical data Prospective Concurrent Retrospective Periodic Revalidation on Validation Validation Validation Revalidation After Change 121

สรุปภาคผนวก 14 (ต่อ) Process validation • มี 3 แนวทาง • ยTนืraยdนั iคtiวonามalสPามroาcรeถsใsนVกaาliรdผaลtiิตoซn้า(ไแดบ้ บโดดย้งั ทเดวั่ มิ ไป) :ยทอมากราับรทผ่ีอลยิตา่ หงลนา้อยยๆ3Loรtุ่นภตา่ยอใเตนส้่ือภงาวะตามปกติ เพ่ือ • (ใCนoกnาtรinตuรoวuจsสpอrบoคceวsาsมvถeูกrตifอi้ cงaแtiทoนn)วกธิ าีดร้งั ตเดริมวกจรสณอบีทยี่ใืนชห้ยนัลกกั รกะารบวQนuกalาiรtyอbยy่างdตe่อsiเgนn่ือโงด:ยเปก็นารวเิธฝีท้าางเลือก ตดิ ตามและประเมนิ สมรรถนะของกระบวนการผลิตอย่างต่อเนื่อง • Hybride (วธิ ีการแบบลูกผสม) • ผสมระหวา่ งวธิ ีการแบบด้งั เดิมและวธิ ีการยนื ยนั ความถูกตอ้ งอยา่ งต่อเนื่อง • อาจนามาใชภ้ ายหลงั การเปลี่ยนแปลงหรืออยรู่ ะหวา่ งพิสูจน์ยนื ยนั กระบวนการที่ดาเนินอยู่ แมว้ า่ ไดต้ รวจสอบดว้ ยวธิ ีด้งั เดิมแลว้ 122

สรุปภาคผนวก 14 (ต่อ) การควบคมุ การเปลยี่ นแปลง (Change Control) • ต้องมี Procedure • มีการประเมนิ ความเส่ียง ผลกระทบท่จี ะเกดิ จากการเปล่ียนแปลง เพ่อื จัดการควบคุม • การเปลีย่ นแปลงต้อง วางแผน เสนอ ทบทวน และอนุมัติ จากผ้ทู ่ีรับผิดชอบ • ทบทวนข้อมูลสนบั สนนุ เพื่อยืนยนั ให้เหน็ ถงึ ผลกระทบของการเปล่ยี นแปลง ก่อนการอนุมัตขิ ัน้ สุดท้าย • มีการบนั ทกึ ทกุ การดาเนินการท่ีเก่ียวข้อง • Follow up 123

Scope : ใช้ปฏบิ ตั ิในการเก็บรักษา และการจดั เกบ็ ตัวอย่างอ้างองิ ของวตั ถตุ งั้ ต้น วสั ดกุ ารบรรจุ หรือยาสาเร็จรูป และตวั อย่างเกบ็ กันของยาสาเร็จรูป 124

 ตวั อยา่ งอ้างอิง (Reference sample): หมายถึง ตวั อยา่ งรุ่นของ วตั ถตุ งั ้ ต้น วสั ดบุ รรจุ หรือ ผลิตภณั ฑ์สาเร็จรูป เพ่อื วเิ คราะห์ตามความต้องการตลอดช่วงอายกุ ารใช้งานของรุ่น  ตวั อยา่ งเก็บกนั (Retention sample) : หมายถงึ ตวั อยา่ งของผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูปแต่ละรุ่นที่ บรรจหุ ีบหอ่ เสร็จแล้ว ซ่งึ เก็บไว้เพ่อื บ่งชี้ รูปแบบการจาหน่าย การบรรจุ การตดิ ฉลาก เอกสาร กากบั ยา หมายเลขรุ่น วนั หมดอายุ ตลอดชว่ งอายขุ องยา  ตวั อยา่ งอ้างองิ ของผลิตภณั ฑ์สาเร็จรูป และตวั อยา่ งเก็บกนั สามารถใช้แทนกันได้  ผ้ผู ลติ ผ้นู าเข้า หรือผ้ปู ลอ่ ยผา่ นต้องมีการเก็บตวั อย่างอ้างองิ และตวั อย่างเกบ็ กันแต่ละรุ่น ของผลติ ภณั ฑ์ 125

 สถานท่ีบรรจหุ ีบห่อแตล่ ะแห่งต้องเก็บตวั อยา่ งอ้างองิ ของวสั ดกุ ารบรรจปุ ฐมภมู ิ และวสั ดกุ าร บรรจทุ ี่พมิ พ์ข้อความแล้วของทกุ รุ่น ทงั้ นี ้ไมต่ ้องจดั เก็บ หากวสั ดกุ ารบรรจทุ ี่พิมพ์ข้อความแล้ว เป็นสว่ นหนง่ึ ของตวั อยา่ งอ้างอิง และ/หรือตวั อยา่ งเก็บกนั ของผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูป  ตวั อยา่ งอ้างอิง และตวั อยา่ งเก็บกนั สามารถใช้ประเมนิ เหตกุ ารณ์ตา่ งๆได้เชน่ ข้อร้องเรียนด้าน คณุ ภาพยา  บนั ทกึ ท่ีใช้การตรวจสอบกลบั ของตวั อยา่ งต้องเก็บและสามารถนามาให้ อย. ทบทวนได้ 126

 ตวั อย่างของผลิตภณั ฑ์สาเร็จรูปต้องจดั เก็บไว้อยา่ งน้อย 1 ปีหลงั ยาสนิ ้ อายุ  ตวั อยา่ งอ้างอิงที่เป็นผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูปต้องบรรจใุ นวสั ดกุ ารบรรจปุ ฐมภมู ิ หรือบรรจใุ นวสั ดชุ นดิ เดียวกบั ภาชนะบรรจปุ ฐมภมู ิของผลติ ภณั ฑ์ที่วางจาหน่าย  ตวั อยา่ งของวตั ถุตงั้ ต้น กรณีท่ีความคงสภาพดีเก็บไว้อย่างน้อย 2 ปี หลังปล่อยยา ถ้าความ คงตวั ไมด่ ีอาจสนั้ กวา่ 2 ปี  ตวั อยา่ งของวสั ดบุ รรจุต้องเก็บตลอดอายกุ ารใช้งานผลิตภณั ฑ์ 127

 ตวั อยา่ งอ้างอิงต้องมีจานวนเพยี งพอสาหรับการตรวจสอบตามทะเบียนอย่างน้อย 2 ครัง้  หากไมเ่ ป็นไปตามกรณีดงั กลา่ วข้างต้น ต้องมเี หตุอันควรและได้รับความเหน็ ชอบจาก อย.  พนกั งานเจ้าหน้าท่ีผ้อู นญุ าต อาจกาหนดจานวนตวั อยา่ งอ้างองิ และตวั อยา่ งเกบ็ กนั ตามจานวนท่ีเหน็ สมควร  หากรุ่นผลติ มีการบรรจดุ ้วยวธิ ีท่ีแตกตา่ งกนั ต้องเกบ็ อยา่ งน้อยวิธีบรรจลุ ะ 1 ตวั อยา่ ง  ต้องมน่ั ใจวา่ มีความพร้อมท่ีจะหาสารเคมีและเครื่องมือที่จาเป็นในการวเิ คราะห์ได้ทกุ หวั ข้อตามทะเบยี นได้ จนถงึ ๑ ปี หลงั วนั สนิ ้ อายขุ องการผลติ รุ่นสดุ ท้าย 128

 สภาวะการจดั เกบ็ ต้องเป็นไปตามที่กาหนดไว้ในทะเบียนตารับยา เชน่ เกบ็ รักษาในต้เู ยน็ และหากมีการ เปลี่ยนแปลงสภาวะการจดั เก็บต้องได้รับอนมุ ตั จิ ากพนกั งานเจ้าหน้าที่ผ้อู นญุ าต  ในกรณีท่ีเจ้าของทะเบียนไมใ่ ช้ผ้รู ับผดิ ชอบการปลอ่ ยผ่าน ความรับผดิ ชอบต้องระบุไว้เป็ นลายลักษณ์ อักษร ในข้อตกลงระหว่างผู้ว่าจ้างและผู้รับจ้าง  ผ้ทู ่ีรับรองรุ่นผลิตภณั ฑ์ต้องให้ความมน่ั ใจวา่ สามารถเข้าถงึ ตวั อยา่ งได้ในเวลาที่เหมาะสม ในกรณีจาเป็น 129

 ตวั อยา่ งอ้างอิงใช้ในการวเิ คราะห์ และต้องมีการจดั ให้ใช้ได้สะดวกสาหรับห้องปฏบิ ตั กิ ารที่มีวิธีการที่ผา่ นการ ตรวจสอบแล้ว  ตวั อยา่ งเกบ็ กนั เป็นตวั แทนของรุ่นผลติ เพ่ือจาหนา่ ย และอาจใช้ตรวจสอบเพ่ือยืนยนั คณุ สมบตั ิ เชน่ คณุ สมบตั ิ ทางกายภาพ  ตวั อยา่ งเกบ็ กนั ต้องเก็บไว้ในสถานท่ีผลติ และพร้อมให้เจ้าหน้าท่ีของสานกั งานคณะกรรมการอาหารและยา ตรวจสอบ  ในกรณีท่ีมีแหลง่ ผลติ มากกวา่ 1 แหง่ ความรับผิดชอบในการสมุ่ และการเก็บต้องกาหนดเป็นลายลกั ษณ์อกั ษร 130

131