GMP_Requirement

หมวด ๖ การควบคุมคุณภาพ 51

ขอ้ กาหนดทวั่ ไป • QC ตอ้ งเป็นอิสระ บริหารจดั การโดยผทู้ ี่มีคุณสมบตั ิเหมาะสมและมีประสบการณ์ • มีทรัพยากรเพยี งพอ สามารถควบคุมคุณภาพไดอ้ ยา่ งมีประสิทธิภาพและน่าเชื่อถือ • QC รับผดิ ชอบ (นอกจากหมวด2) • จดั ทาวธิ ีการปฏิบตั ิในการควบคุมคุณภาพ ตรวจสอบความถูกตอ้ งของวิธีการและการนาไปปฏิบตั ิ • เกบ็ ตวั อยา่ งอา้ งอิงของRM PM และผลิตภณั ฑ์ • การควบคุมความถูกตอ้ งของการติดฉลากของภาชนะบรรจุ RM PM และผลิตภณั ฑ์ • ตรวจติดตามความคงสภาพของผลิตภณั ฑ์ • มีส่วนร่วมในการสืบสวนขอ้ ร้องเรียนท่ีเกี่ยวขอ้ งกบั คุณภาพของผลิตภณั ฑ์ ฯลฯ การดาเนินการท้งั หมดเหล่าน้ี ตอ้ งดาเนินการใหถ้ ูกตอ้ งตามวธิ ีการปฏิบตั ิที่เป็นลายลกั ษณ์อกั ษรและทาการบนั ทึกไว้ • การประเมินผลิตภณั ฑส์ าเร็จรูปตอ้ งรวบรวมปัจจยั ทุกอยา่ ง ไดแ้ ก่สภาวะการผลิต ผลของการทดสอบ การทบทวน เอกสารบนั ทึก ความสอดคลอ้ งกบั ขอ้ กาหนดของผลิตภณั ฑส์ าเร็จรูป และการตรวจสอบภาชนะบรรจุของผลิตภณั ฑ์ • QCสามารถเขา้ ไปยงั บริเวณการผลิต เพอ่ื ทาการสุ่มตวั อยา่ งและตรวจสอบตามความเหมาะสม 52

หลกั เกณฑแ์ ละวธิ ีการสาหรับหอ้ งปฏิบตั ิการควบคุมคุณภาพ (GLP) ➢หอ้ งปฏิบตั ิการและเครื่องมือ ตอ้ งสอดคลอ้ งกบั ขอ้ กาหนดทว่ั ไปและขอ้ กาหนดเฉพาะสาหรับบริเวณควบคุมคุณภาพ (หมวด 3) ➢บุคลากร สถานที่ เคร่ืองมือตอ้ งเหมาะสมกบั งานท่ีทา ➢การใชห้ อ้ งปฏิบตั ิการภายนอกตอ้ งดาเนินการใหส้ อดคลอ้ งกบั หลกั การหมวด 7 ซ่ึงการจา้ งวิเคราะห์ อาจยอมรับได้ แตต่ อ้ งไดร้ ับความเห็นชอบจาก อย. และตอ้ งระบุในบนั ทึกการควบคุมคุณภาพ 53

การดาเนินการด้านเอกสาร • เอกสารเก่ียวกับการควบคุมคุณภาพต้องมีรายละเอียดเกี่ยวกบั : ข้อกาหนด วิธีส่มุ ตวั อย่าง วิธีทดสอบและบนั ทึก(บนั ทึกการวิเคราะห์และสมดุ บนั ทึก) ใบรบั รองการ วิเคราะห์(COA) ข้อมูลจากการตรวจติดตามสภาพแวดลอ้ ม บนั ทึกการตรวจสอบ ความถูกตอ้ งของวิธีทดสอบ วิธีปฏิบตั ิ/บนั ทึกการสอบเทียบและการบารุงรกั ษา เครื่องมือ • ต้องเกบ็ รักษาเอกสารการควบคมุ คณุ ภาพท่เี ก่ียวข้องกบั บนั ทกึ การผลติ ไว้อยา่ งน้อย ๑ ปีหลงั วนั สนิ ้ อายยุ ารุ่นนนั้ • ต้องบนั ทกึ ข้อมลู ในลกั ษณะที่สามารถประเมินแนวโน้มได้ • นอกจากข้อมลู ที่เป็นสว่ นหนงึ่ ของบนั ทกึ การผลติ ข้อมลู ที่เป็นต้นฉบบั อื่น เชน่ สมดุ บนั ทกึ การปฏิบตั กิ ารและ/หรือบนั ทกึ การปฏิบตั ิการ ต้องเก็บรักษาไว้และพร้อมให้ ตรวจสอบได้ 54

การสุ่มตวั อยา่ ง • ต้องดาเนินการตามวธิ ีการปฏิบตั ิที่ผา่ นการอนมุ ตั ิ : วิธี เครื่องมือ ปริมาณ คาแนะนาการแบง่ ตวั อยา่ ง ชนิด/สภาพภาชนะบรรจตุ วั อยา่ ง การบง่ ชีภ้ าชนะที่ถกู สมุ่ ข้อควรระวงั พเิ ศษ(Aseptic, Toxic) สภาวะการเก็บรักษา การทาความสะอาดและเก็บเครื่องมอื • ตวั อยา่ งอ้างองิ ต้องเป็นตวั แทนของรุ่นนนั้ ๆ พร้อมติดฉลากระบรุ ายละเอียด • ตวั อยา่ งอ้างอิงของผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูป ต้องเก็บรักษาไว้ในภาชนะบรรจสุ ดุ ท้ายและเก็บรักษา ภายใต้สภาวะท่ีแนะนา อยา่ งน้อย ๑ ปีหลงั จากวนั สนิ ้ อายขุ องผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูป • ตวั อยา่ งอ้างองิ ของวตั ถตุ งั้ ต้น ถ้ามีความคงสภาพดี ต้องเกบ็ รักษาไว้อยา่ งน้อย ๒ ปีหลงั จาก ปลอ่ ยผ่านผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูป • ตวั อยา่ งอ้างอิงต้องมีจานวนเพยี งพอสาหรับการตรวจสอบอยา่ งสมบรู ณ์ได้อยา่ งน้อยสองครัง้ 55

การทดสอบ • ต้องตรวจสอบความถกู ต้องของวิธีวเิ คราะห์ตามทะเบียนตารับยา และทดสอบตามวิธีที่อนมุ ตั ิ • ต้องบนั ทกึ และตรวจสอบผลการทดสอบ การคานวณต้องตรวจสอบอยา่ งระมดั ระวงั • ต้องบนั ทกึ ผลการทดสอบให้มีรายละเอียดครบถ้วน เชน่ ช่ือตวั อยา่ ง รุ่น ผลทดสอบ ข้อสงั เกต การคานวณ การอ้างอิง COA วนั ที่ ลายมือช่ือผ้ทู ดสอบ /ผ้ทู วนสอบ ข้อความวา่ ผา่ นหรือไมผ่ า่ น เป็นต้น • การควบคมุ ระหวา่ งกระบวนการผลิตทงั้ หมดในบริเวณผลติ ถ้าทาโดยบคุ ลากรฝ่ายผลติ ต้องทาตามวิธีการท่ีได้รับการ อนมุ ตั ิจากฝ่ายควบคมุ คณุ ภาพ และมีการบนั ทกึ ผลการทดสอบไว้ • คณุ ภาพของสารเคมี เคร่ืองแก้วสาหรับตวงวดั และสารละลาย สารมาตรฐานอ้างองิ และอาหารเพาะเชือ้ ต้องทาการ เตรียมให้ถกู ต้องตามวธิ ีการปฏิบตั ทิ ี่เขียนไว้ • สารเคมีท่ีจะเก็บไว้ใช้เป็นเวลานาน ต้องมีฉลากระบวุ นั ที่ท่ีเตรียม ลายมือช่ือผ้ทู ี่เตรียม สารเคมีท่ีไมค่ งตวั และอาหาร เพาะเชือ้ ต้องระบวุ นั สนิ ้ อายแุ ละสภาวะการเก็บรักษาบนฉลาก สาหรับสารละลายที่ทราบความเข้มข้นแน่นอน ต้อง ระบวุ นั ท่ีหาคา่ ความเข้มข้นครัง้ สดุ ท้ายและคา่ แฟคเตอร์ลา่ สดุ • ให้ระบวุ นั ที่ที่รับและเปิดใช้สารท่ีใช้ในการทดสอบ และต้องปฏิบตั ติ ามคาแนะนาในการใช้และการเก็บรักษา 56

การติดตามความคงสภาพอยา่ งต่อเน่ือง (on-going stability) • หลงั ปลอ่ ยผ่านผลติ ภณั ฑ์ออกสตู่ ลาด ต้องมกี ารตรวจตดิ ตามความคงสภาพของผลิตภณั ฑ์ยาตามทก่ี าหนดไว้ในแผนอยา่ ง ตอ่ เน่ือง เพอื่ ตดิ ตามอายกุ ารใช้ภายใต้สภาวะทร่ี ะบบุ นฉลาก • ต้องประเมนิ ความคงสภาพของผลติ ภณั ฑ์ระหวา่ งผลติ และผลติ ภณั ฑ์รอบรรจุ (กรณีไมไ่ ด้บรรจทุ นั ที) • ต้องมโี ปรโตคอลและจดั ทารายงานผลการตรวจตดิ ตามความคงสภาพอยา่ งตอ่ เน่ือง ครอบคลมุ ถึงวนั สนิ ้ อายุ (รายละเอียดหนา้ 34 ขอ้ 27) • ต้องมกี ารตรวจรับรองและบารุงรักษาเครื่องมือที่ใช้ในการตดิ ตามความคงสภาพ เช่น Stability chamber • จานวน Batch หรือความถี่ต้องมขี ้อมลู เพียงพอสาหรับการวิเคราะห์แนวโน้ม อย่างน้อย ๑ รุ่นผลิตตอ่ ปี ในทกุ ความแรงและทกุ ประเภทของวสั ดกุ ารบรรจปุ ฐมภมู ิท่ีใช้ เว้นแตไ่ มม่ ีการผลติ ในระหวา่ งปี • บางสถานการณ์ที่ต้องตดิ ตาม เช่น Sig.Change, Rework/Reprocess • กรณีไมผ่ ่านข้อกาหนด หรือแนวโน้มทีเ่ ป็นเชิงลบทกี่ ระทบรุ่นผลิตในท้องตลาด ต้องพิจารณาการเรียกคนื ผลิตภณั ฑ์และต้องแจ้ง สานกั งานคณะกรรมการอาหารและยา • ต้องจดั ทาผลสรุปเป็นลายลกั ษณ์อกั ษร และเสนอไปยงั บคุ ลากรหลกั และจดั เก็บรายงานไว้เพอื่ ให้ตรวจสอบได้ และควรมีการ ทบทวนเป็นระยะ 57

หมวด 6 ส่ิงท่คี าดว่าจะถกู ตรวจ ✓SOP การสุ่มตวั อยา่ ง การทดสอบ การปล่อยผา่ น ✓เคร่ืองมือ, อุปกรณ์, log book ,สอบเทียบ ✓การเกบ็ ตวั อยา่ งอา้ งอิง ✓Method validation or verification ✓SOP การจดั การสารทดสอบ ✓Stability ✓บนั ทึกผล การรายงานผลการวิเคราะห์ การสอบกลบั ไดถ้ ึงขอ้ มูลดิบ การคานวน การทวนสอบ การตรวจสอบ และ อนุมตั ิผล ✓การวเิ คราะห์แนวโนม้ จากผลการวเิ คราะห์ 58

หมวด ๗ การจ้างการผลติ และการวเิ คราะห์ Scope : ความรับผดิ ชอบของผ้รู ับอนญุ าตผลติ ท่ีมตี ่อสานกั งานคณะกรรมการอาหารและยา โดยไมค่ รอบคลมุ ถงึ ความรับผดิ ชอบของผ้รู ับจ้างและผ้วู ่าจ้างท่ีมตี ่อผ้บู ริโภค 59

หมวด ๗ การจ้างการผลติ และการวเิ คราะห์ • ต้องจดั ทาสญั ญาจ้างเป็นลายลกั ษณ์อกั ษรครอบคลมุ ข้อตกลงของการผลติ การวเิ คราะห์ รวมถงึ ข้อตกลงทางเทคนิคที่เก่ียวข้อง • ข้อตกลงทกุ อยา่ งของสญั ญาจ้าง รวมถงึ ข้อเสนอในการเปลย่ี นแปลงทางเทคนิคหรือข้อตกลงอ่ืน ต้องถกู ต้องตรงตามทะเบียน ตารับยา • ผู้ว่าจ้าง มีหน้าท่ี ประเมนิ ความสามารถของผ้รู ับจ้าง จดั ให้มีข้อมลู ทกุ อยา่ งที่จาเป็น ต้องทาให้มน่ั ใจวา่ ผลติ ภณั ฑ์และวตั ถทุ กุ อยา่ งที่ผ้รู ับจ้างสง่ มอบมาให้ถกู ต้องตรงกบั ข้อกาหนด หรือผลติ ภณั ฑ์ทีส่ ง่ มอบมาให้นนั้ ได้มกี ารปลอ่ ยผา่ นโดยผ้ทู ่ีได้รับ มอบหมาย • ผู้รับจ้าง ต้องผลิตหรือวิเคราะห์ตามGMP ไม่นางานท่ีรับจา้ งไปจา้ งต่อโดยไม่ไดร้ ับอนุญาต • สัญญาจ้าง ต้องกาหนดความรับผิดชอบของแตล่ ะฝ่าย เกณฑ์ทางเทคนคิ ต้องทาขนึ ้ โดยผ้ทู ีม่ ีความรู้ความสามารถท่ีเหมาะสม กาหนดวธิ ีการปลอ่ ยผา่ นผลติ ภณั ฑ์แตล่ ะรุ่น บนั ทกึ การผลติ บนั ทกึ การวิเคราะห์ บนั ทกึ การจาหน่าย และตวั อยา่ งอ้างองิ ต้อง เก็บหรือจดั ให้มีโดยผ้วู า่ จ้างและผ้รู ับจ้าง ต้องมีบนั ทกึ ท่ีเกี่ยวข้องกบั การประเมนิ คณุ ภาพผลติ ภัณฑ์ ในกรณีของการร้องเรียนหรือ สงสยั วา่ บกพร่องให้ตรวจสอบได้ ต้องกาหนดวธิ ีการปฏิบตั ใิ นการดาเนนิ การกบั ข้อบกพร่องหรือการเรียกเก็บคืนของผ้วู า่ จ้าง • ผ้วู า่ จ้างสามารถเข้าตรวจเย่ียมสถานที่ปฏิบตั งิ านของผ้รู ับจ้างได้ • สญั ญาจ้างการวเิ คราะห์ ต้องระบวุ า่ ผ้รู ับจ้างยินยอมให้สานกั งานคณะกรรมการอาหารและยาเข้าไปตรวจสอบได้ 60

หมวด ๘ ข้อร้องเรียนและการเรียกคืนผลติ ภัณฑ์ ข้ อร้ องเรียน ✓ ต้องกาหนดผ้ทู ี่รับผิดชอบในการจดั การกบั ข้อร้องเรียน การหามาตรการแก้ไข รวมทงั้ ทมี งานสนบั สนนุ อยา่ งเพียงพอ ถ้าผ้ทู ่ีรับผิดชอบ ไมใ่ ชผ่ ้มู ีอานาจในการตดั สนิ ใจ ต้องมีการแจ้งให้ผ้ทู ี่ได้รับมอบหมายทราบถงึ ข้อร้องเรียนที่เกิดขนึ ้ รวมถึงการสืบสวนหรือการเรียกเก็บ คืน ✓ ต้องเขียนวธิ ีการปฏิบตั ิ รวมถึงความจาเป็นท่ีต้องมีการเรียกเก็บคืนในกรณีที่มีข้อร้องเรียนเกี่ยวข้องกับผลติ ภณั ฑ์ที่บกพร่อง ✓ ต้องบนั ทกึ รายละเอียดข้อร้องเรียน การสืบสวนท่ีดาเนินการ ผ้ทู ่ีรับผิดชอบในการควบคมุ คณุ ภาพต้องมสี ว่ นร่วมในการศกึ ษาถึงปัญหา ดงั กลา่ วด้วย ✓ ถ้าพบวา่ ผลติ ภณั ฑ์รุ่นใดบกพร่องหรือสงสยั วา่ บกพร่อง ต้องพิจารณาตรวจสอบผลติ ภณั ฑ์รุ่นอ่ืนด้วย ✓ ต้องบนั ทกึ การตดั สนิ และมาตรการทกุ อยา่ งท่ีทา ✓ ต้องมีการทบทวนเป็นประจา สาหรับปัญหาเฉพาะหรือปัญหาท่ีเกิดขนึ ้ ซา้ กนั หลายครัง้ ต้องให้ความสนใจเป็นพิเศษและอาจต้องเรียก เก็บผลติ ภณั ฑ์คืนจากท้องตลาด ✓ ต้องให้ความใสใ่ จเป็นพิเศษตอ่ ข้อร้องเรียนที่มีสาเหตมุ าจากยาปลอม ✓ ต้องแจ้งให้สานกั งานคณะกรรมการอาหารและยาทราบถงึ แนวทางที่จะดาเนินการในกรณีท่ีพบข้อผิดพลาดร้ายแรงในการผลติ ผลติ ภณั ฑ์ยาเสอื่ มคณุ ภาพ ตรวจพบยาปลอม หรือปัญหารุนแรงอื่นท่ีเกิดกบั คณุ ภาพของผลติ ภณั ฑ์ 61

หมวด ๘ ข้อร้องเรียนและการเรียกคืนผลติ ภณั ฑ์ การเรียกคนื ผลิตภณั ฑ์ ✓ ต้องกาหนดผ้ทู ่ีรับผิดชอบในการดาเนินการและประสานงาน จดั ให้มีทีมงานอย่างเพียงพอ ผ้ทู ี่รับผิดชอบต้องเป็นอิสระจากฝ่ายขายหรือ ฝ่ายการตลาด ถ้าผ้ทู ่ีรับผิดชอบไม่ใช่ผ้ทู ่ีได้รับมอบหมาย ต้องมีการแจ้งให้ผ้มู ีอานาจตดั สินใจทราบถึงการดาเนินการเรียกคนื ผลิตภณั ฑ์ ✓ ต้องกาหนดวธิ ีการปฏิบตั ิ รวมถงึ ตรวจสอบและปรับปรุงให้เป็นปัจจบุ นั เป็นประจาตามความจาเป็น ✓ ต้องสามารถทาได้ทนั ทีและตลอดเวลา ✓ ถ้ามีการเรียกเก็บคืนผลิตภณั ฑ์เน่ืองจากมีข้อบกพร่องหรือสงสยั ว่าบกพร่อง ต้องแจ้งให้หน่วยงานควบคมุ ยาของทกุ ประเทศท่ี ผลิตภณั ฑ์นนั้ สง่ ไปทราบโดยทนั ที ✓ ผ้ทู ่ีรับผิดชอบต้องได้รับบนั ทกึ การจดั จาหนา่ ยท่ีมีข้อมลู อย่างเพียงพอของผ้ขู ายสง่ และลกู ค้าที่ได้รับผลิตภณั ฑ์โดยตรง ซงึ่ ประกอบด้วย ที่อยู่ หมายเลขโทรศพั ท์โทรสารทงั้ ในเวลาและนอกเวลาทาการ รุ่นและปริมาณที่สง่ มอบ ทงั้ นี ้รวมถึงผลิตภณั ฑ์ท่ีมีการสง่ ออกและ ตวั อยา่ งสาหรับแพทย์ด้วย ✓ ผลิตภณั ฑ์ท่ีเรียกคืนต้องมีการบง่ ชีแ้ ละเก็บแยกตา่ งหากในพืน้ ท่ีที่ปลอดภยั ระหวา่ งการรอการตดั สินใจในการจดั การตอ่ ไป ✓ ต้องมีการบนั ทกึ ความคืบหน้าในการเรียกคนื ผลติ ภณั ฑ์และจดั ทารายงานสรุป รวมถึงมีการตรวจสอบความสอดคล้องระหว่างปริมาณ ที่สง่ ออกไปจาหนา่ ยกบั ปริมาณที่เรียกคืนมาได้ ✓ ต้องประเมินประสิทธิผลของการจดั การในการเรียกคนื อย่างสม่าเสมอ (MOCK) 62

หมวด ๙ การตรวจสอบตนเอง ➢ต้องมีการตรวจสอบตนเองวา่ มีการดาเนินการอยา่ งถกู ต้องตาม GMP รวมถงึ เพื่อเป็น การเสนอแนะมาตรการแก้ไขทจ่ี าเป็น ➢ต้องตรวจสอบบคุ ลากร อาคารสถานท่ี เครื่องมือ ด้านเอกสาร การดาเนินการผลติ การ ควบคมุ คณุ ภาพ การจาหน่าย การจดั การข้อร้องเรียน การเรียกเก็บคืน และการตรวจสอบ ตนเอง ตามช่วงเวลาท่ีกาหนดไว้ลว่ งหน้า เพอ่ื ทวนสอบความสอดคล้อง ➢ต้องทาอย่างอิสระ และดาเนินการตามรายละเอยี ดที่กาหนด โดยผ้มู ีความรู้ความสามารถที่ ได้รับมอบหมายจากองค์กร หรืออาจตรวจโดยผ้ตู รวจสอบอสิ ระจากภายนอก ➢ต้องบนั ทกึ ผลไว้ ซง่ึ ประกอบด้วย ข้อสงั เกตระหวา่ งการตรวจสอบ ข้อเสนอแนะสาหรับ มาตรการแก้ไข รวมถึงรายการของวิธีการแก้ไขท่ตี ้องทาตอ่ ไปด้วย (Corrective action) 63

ภาคผนวก 1 การผลติ ยาปราศจากเชือ้ หลกั การ การผลิตยาปราศจากเช้ือตอ้ งมีขอ้ กาหนดเพิม่ เติมเป็นพิเศษเพื่อใหม้ ีความเส่ียง นอ้ ยท่ีสุดจากการปนเป้ื อนของจลุ ินทรีย์ อนภุ าค และไพโรเจน (Pyrogen) หมายเหตุ วิธีการสาหรับตรวจหาจุลินทรีย์และระดบั ความสะอาดของอากาศ พืน้ ผิว ให้อ้างอิงตามเอกสารอื่น เช่น มาตรฐาน EN/ISO 14644 64

1.ข้อกาหนดทวั่ ไป ✓ต้องผลติ ในบริเวณสะอาด ดแู ลรักษาให้มีมาตรฐานความสะอาดที่เหมาะสม ✓ทางเข้าผ้ปู ฏิบตั ิงาน/เคร่ืองมือ/วตั ถตุ งั้ ต้น/วสั ดกุ ารบรรจตุ ้องผา่ นแอร์ลอ็ ค ✓อากาศท่ีจา่ ยเข้าต้องผ่านแผน่ กรองท่ีมีประสทิ ธิภาพ (HEPA) ✓การเตรียมสว่ นประกอบ การเตรียมผลติ ภณั ฑ์ และการบรรจตุ ้องทาในบริเวณที่แยกกนั เป็นสดั สว่ นในบริเวณสะอาด ✓การผลติ มี 2 แบบ การทาให้ผลติ ภณั ฑ์ปราศจากเชือ้ ในขัน้ ตอนสุดท้าย(Terminally sterilized) และการผลติ โดยกระบวนการปราศจากเชือ้ (Conducted aseptically) ✓กระบวนการผลติ แตล่ ะขนั้ ตอนต้องทาภายใต้ระดบั ความสะอาดทเี่ หมาะสม ต้องออกแบบและผา่ นการตรวจสอบวา่ ได้ระดบั ความสะอาดตามกาหนดในสถานะ “At rest” เพ่ือให้ได้สถานะ “In Operation” 65

“ไมม่ กี ารปฏบิ ตั งิ าน” สถานะ Cleanroom ตดิ ตงั้ และเปิดใชง้ านระบบและ “กาลงั ปฏบิ ตั งิ าน” เปิดเคร่อื งมอื ใหท้ างาน ตดิ ตงั้ และเปิดใชง้ านระบบและ เปิดเครอ่ื งมอื ใหท้ างาน และมี ผปู้ ฏบิ ตั งิ านตามจานวนทร่ี ะบ 66

✓บริเวณสะอาดแบง่ เป็น ๔ ระดบั Cleanroom ➢Class A : สาหรับการปฏิบตั ิงานท่ีมีความเสี่ยงสงู โดย 67 • ใช้ระบบ Laminar Air Flow (LAF) • ความเร็วลม 0.36-0.45 m/sec • Unidirectional air flow pattern • Validated ➢Class B : Environment of Class A for conducted aseptically ➢Class C,D : Lower Critical area (สาหรับขนั้ ตอนที่วิกฤติน้อยกว่า)

Cleanroom การแบง่ ประเภทหอ้ งสะอาดตามมาตรฐาน EN/ISO 14644-1 ทงั้ นี ้ • Class A : ตวั อย่างปริมาตรอากาศต้องไมน่ ้อยกวา่ 1 ลกู บาศก์เมตรตอ่ ตาแหน่งการสมุ่ ตวั อย่าง • การตรวจรับรองความสะอาดห้อง ต้องเป็นไปตามEN/ISO 14644-1 ท่ีระบทุ งั้ จานวนน้อยท่ีสดุ ของตาแหนง่ การสมุ่ ตวั อยา่ งและขนาดตวั อย่าง และ ทาmonitoring เพ่ือติดตามความสอดคล้องตาม EN/ISO 14644-2 • ใช้เคร่ืองตรวจนบั อนภุ าคชนิดเคลื่อนย้ายได้ ที่มคี วามยาวทอ่ สมุ่ ตวั อยา่ งสนั้ ระบบทีม่ ีการไหลของอากาศในทศิ ทางเดียวกนั ควรใช้หวั สมุ่ ตวั อย่างแบบไอโซไคเนตกิ (Isokinetic sample heads) 68

3. การตรวจติดตาม Cleanroom ✓ ต้องตรวจตดิ ตามเป็นประจาในขณะกาลงั ปฏบิ ตั งิ าน ตาแหน่งของการตรวจติดตามขนึ ้ กบั การวิเคราะห์ความ เส่ยี ง • Class A ตรวจติดตามอนภุ าคตลอดระยะเวลาของขนั้ ตอนวิกฤติ ยกเว้นมีความเสย่ี งจะทาให้เคร่ืองวดั เสยี หาย และต้องมี Alarm เมื่ออนภุ าคเกินขีดจากดั • Clean up period ต้องภายในเวลา15-20 min (In Operation → At rest • คณุ ลกั ษณะอื่น เช่น อณุ หภมู แิ ละความชืน้ สมั พทั ธ์ ขนึ ้ อยกู่ บั ผลิตภณั ฑ์และลกั ษณะการปฏิบตั งิ าน ระดบั กรณีผลิตภณั ฑท์ ี่ทาให้ปราศจากเชื้อในขนั้ ตอนสดุ ท้าย A บรรจผลติ ภณั ฑเ์ มอ่ื มคี วามเสย่ี งกวา่ ปกติ C เตรยี มสารละลายเมอ่ื มคี วามเสย่ี งกวา่ ปกตแิ ละการบรรจผลติ ภณั ฑ์ D เตรยี มสารละลายและสว่ นประกอบสาหรบั การบรรจ 69

3. การตรวจติดตาม Cleanroom ✓การปฏบิ ตั งิ านโดยกิจกรรมปราศจากเชือ้ ต้องตรวจติดตามเป็นประจาโดย เชน่ settle plate, Air sampler, Swabs/Contact plate โดย - วิธีการสมุ่ ไมส่ ง่ ผลตอ่ ระดบั ความสะอาด - ผลที่ได้ต้องนามาพจิ ารณาสาหรับปลอ่ ยผา่ นผลติ ภณั ฑ์ - ต้องตรวจบริเวณพืน้ ผวิ และผ้ปู ฏิบตั งิ านภายหลงั ปฏบิ ตั ิงานในสว่ นท่ีวิกฤต - ต้องมีการตรวจจลุ นิ ทรีย์เพ่ิมเตมิ นอกเหนือจากการปฏิบตั งิ านการผลติ - ต้องกาหนด Alert level และ Action limit ที่เหมาะสม หากไมผ่ า่ นต้องระบวุ ิธีแก้ไข 70

เทคโนโลยีการเป่ าขึน้ รปู การบรรจแุ ละการปิ ดผนึก ✓ตดิ ตงั้ ในห้องทม่ี ีความสะอาดอยา่ งน้อย Class D (Terminally sterilized) ✓ต้องดาเนินการอยา่ งน้อยในเร่ืองดงั ตอ่ ไปนี ้ 1.การออกแบบและการตรวจรับรองของเครื่องมือ (Qualification) 2.ความสามารถในการทาซา้ ได้ของการทาCIP และSIP (Cleaning validation) 3.สภาวะแวดล้อมของห้องสะอาดท่ีเคร่ืองมือตงั้ อยู่ 4.การฝึกอบรมและเคร่ืองแตง่ กายของผ้ปู ฏิบตั ิงาน 5. ตรวจสอบการขดั จงั หวะการทางานในบริเวณวกิ ฤตขิ องเคร่ืองมือ 71

Terminal sterilization product กจิ กรรม ระดบั (อย่างน้อย) เตรียมสว่ นประกอบและผลติ ภณั ฑ์ D ถ้ากรณีผลติ ภณั ฑ์มีความเสี่ยงตอ่ การปนเปือ้ นจลุ ินทรีย์มากกวา่ ปกติ C เชน่ เชือ้ ขนึ ้ งา่ ย หรือต้องใช้เวลานานกวา่ จะฆา่ เชือ้ หรือไมไ่ ด้ทาในภาชนะปิด เตรียมสว่ นประกอบ การบรรจุ C A in C การบรรจุ กรณีผลติ ภณั ฑ์ท่ีมีความเส่ียงตอ่ การปนเปือ้ นจากส่งิ แวดล้อมมากกวา่ ปกติ เช่น บรรจชุ ้า ภาชนะปากกว้าง หรือมกี ารสมั ผสั อากาศ 2-3 วิ 72

บคุ ลากร ✓ กาหนดจานวนคนใน cleanroom ให้น้อยสดุ เทา่ ท่ีจาเป็น 73 ✓ ผ้ปู ฏิบตั ิงานใน cleanroom ทกุ คน ต้องได้รับการอบรมเป็นประจาในเร่ืองระเบียบวนิ ยั /ความรู้ด้านสขุ อนามยั / พืน้ ฐานทางจลุ ชีววิทยา ✓ บคุ คลภายนอกที่ไมไ่ ด้รับการฝึกอบรมต้องระมดั ระวงั เป็นพิเศษในการให้คาแนะนาและควบคมุ ดแู ล ✓ ผ้ทู างานเกี่ยวกบั การเตรียมเชือ้ ห้ามเข้าไปในบริเวณผลิต นอกจากปฏบิ ตั ติ ามวธิ ีการท่ีกาหนดอยา่ งเข้มงวด ✓ มีมาตรฐานขนั้ สงู เกี่ยวกบั สขุ อนามยั และความสะอาดของผ้ปู ฏบิ ตั งิ าน ต้องให้รายงานถงึ ทกุ สภาวะท่ีอาจเป็น สาเหตใุ ห้มีการปลอ่ ยส่ิงปนเปือ้ น ✓ ต้องมีการดาเนินการกบั ผ้ปู ฏบิ ตั ิงานท่ีอาจแพร่จลุ ินทรีย์ที่มากเกินควรจนกอ่ ให้เกิดอนั ตราย โดยการ ตดั สนิ ใจของผ้เู ช่ียวชาญทไี่ ด้รับมอบหมาย ✓ ชดุ ปฏิบตั ิงานเหมาะสาหรับกระบวนการและระดบั ความสะอาดของห้อง ✓ การล้างมือ เปล่ยี นเคร่ืองแตง่ กายต้องปฏิบตั ติ ามวิธีการปฏบิ ตั ิท่ีเขียนไว้ ✓ ห้ามนาฬิกาข้อมือ/เคร่ืองประดบั /เคร่ืองสาอาง

✓ชดปฏบิ ตั งิ าน บคุ ลากร 74

บคุ ลากร • ต้องไมน่ าเสอื ้ ผ้าท่ีใช้นอกบริเวณปฏิบตั ิงานเข้าไปในห้องเปลี่ยนเคร่ืองแตง่ กายที่เข้าไปสหู่ ้องระดบั B และ C • ระดบั A หรือ B ต้องเปล่ียนเครื่องแตง่ กายท่ีสะอาดปราศจากเชือ้ ถงุ มือต้องใช้นา้ ยาฆา่ เชือ้ เป็นระยะ ที่ปิดปากและจมกู และถงุ มือต้องเปล่ียนอยา่ งน้อยทกุ ครัง้ ท่ีเข้าไปปฏิบตั ิงาน • เครื่องแตง่ กายท่ีใช้ในบริเวณสะอาดต้องทาความสะอาด และดาเนินการไมใ่ ห้มีการปนเปือ้ นซง่ึ จะถกู ปลอ่ ยออกมาใน ภายหลงั ต้องทาตามวธิ ีการปฏบิ ตั ิ ต้องมีอปุ กรณ์ในการซกั ทาความสะอาดแยกตา่ งหาก วธิ ีการซกั ท่ีไมเ่ หมาะสมทาให้เส้น ใยเสียหาย และเพ่มิ ความเส่ยี งต่อการปลดปลอ่ ยอนภุ าค 75

อาคารสถานท่ี ✓ พืน้ ผวิ เรียบ/ ไมด่ ดู ซมึ นา้ / ไม่แตกร้าว ทนทานตอ่ นา้ ยาทาความสะอาดและนา้ ยาฆา่ เชือ้ ที่ใช้ ✓ ไม่มีซอกมมุ ที่ทาความสะอาดไมไ่ ด้ และมีขอบน้อยท่ีสดุ ชนั้ วางของ ต้แู ละเครื่องมือควรมีน้อยที่สดุ ✓ ฝา้ เพดานต้องเช่ือมปิดสนิท ✓ ทอ่ ตา่ งๆ ต้องตดิ ตงั้ ไม่ให้เกิดซอกมมุ /ช่องปิดไม่สนิท/ไมใ่ ช้วสั ดทุ ี่พืน้ ผิวทาความสะอาดยาก ✓ อา่ งล้างมือ/ทอ่ นา้ ทงิ ้ Class A,B : ต้องไมม่ ี Class อ่ืนๆ : ต้องติดตงั้ อปุ กรณ์ดกั อากาศและอปุ กรณ์เพื่อปอ้ งกนั การไหลย้อนกลบั 76

อาคารสถานท่ี ✓Change room เป็นแอร์ลอ็ ค แยกข้นั ตอนการเปลี่ยนเคร่ือแตง่ กาย และมีระบบไล่อากาศออกดว้ ยอากาศท่ีผา่ นการกรอง ✓หา้ มเปิ ดประตู Air lock สองดา้ นพร้อมกนั → ใหใ้ ชร้ ะบบ Interlock หรือระบบเตือนท่ีมองเห็น/เสียง ✓Change room ข้นั ตอนทา้ ยสุดมีความสะอาดสภาวะ“ไม่มีการปฏิบตั ิงาน”เท่ากบั บริเวณท่ีจะเขา้ ไป ✓อุปกรณ์ลา้ งมือใหจ้ ดั ไวใ้ น Change room ขนั ้ ตอนแรกเทา่ นนั ้ ✓ห้องตดิ กนั ที่มีระดบั ความสะอาดตา่ งกนั ต้องมีความดนั อากาศแตกตา่ งกนั คือ ๑๐ – ๑๕ ปาสคาล โดยเฉพาะ บริเวณที่มีความเสีย่ งสงู ที่สดุ คือ บริเวณสภาวะแวดล้อมท่ีสมั ผสั กบั ผลติ ภณั ฑ์และสว่ นประกอบท่ีทาความสะอาด แล้วท่ีต้องสมั ผสั กบั ผลติ ภณั ฑ์ ✓ต้องแสดงให้เหน็ วา่ รูปแบบการไหลของอากาศไมท่ าให้เกิดความเสย่ี งของการปนเปือ้ น ✓มีระบบแจ้งเตือนการทางานผดิ ปกตขิ องอากาศที่จ่ายเข้ามา ต้องตดิ ตงั้ เคร่ืองวดั ความแตกตา่ ง ของความดนั อากาศในบริเวณทมี่ คี วามสาคญั รวมถึงต้องบนั ทกึ อยา่ งสม่าเสมอ 77

เครอ่ื งมอื เคร่ืองมอื : • สายพานลาเลียงต้องไมผ่ า่ นผนงั กนั้ ระหวา่ งAหรือB และบริเวณที่มีระดบั ความสะอาดต่ากวา่ • ออกแบบ/ตดิ ตงั้ ให้ซอ่ มบารุงได้จากภายนอกบริเวณสะอาด เทา่ ที่จะทาได้ • ถ้าต้องททาให้ปราศจากเชือ้ หากเป็นไปได้ต้องประกอบเข้าด้วยกนั ให้สมบรู ณ์กอ่ นนาไปทาให้ปราศจากเชือ้ • หลงั การซอ่ มบารุงรักษา ต้องทาความสะอาด หร์อฆา่ เชือ้ กอ่ นเริ่มใช้งานตอ่ ไป • ระบบนา้ : ออกแบบ/ติดตงั้ /บารุงรักษาให้มน่ั ใจวา่ นา้ มีคณุ ภาพเหมาะสม ต้องไมใ่ ช้งานเกินกาลงั ผลติ ท่ีออกแบบไว้ • WFI ต้องผลติ จดั เกบ็ แจกจ่าย โดยปอ้ งกนั การเจริญเติบโตของจลุ นิ ทรีย์ เชน่ ให้มีการไหลเวียนสม่าเสมอที่ >70oC • เคร่ืองมือทกุ ชนิด ต้องทาการตรวจสอบความถกู ต้องและมีแผนบารุงรักษา รวมถึงต้องผา่ นการรับรองก่อนนากลบั ไปใช้ 78

สขุ ลกั ษณะ ✓ต้องทาความสะอาดตามกาหนดการที่เขียนไว้ ✓กรณีใช้นา้ ยาฆา่ เชือ้ ต้องมี >1 ชนดิ ให้หมนุ เวียนกนั ใช้ และต้องตดิ ตามเป็นประจาวา่ เชือ้ ไม่ พฒั นาเป็นสายพนั ธ์ที่มีความต้านทานตอ่ นา้ ยาฆา่ เชือ้ ✓นา้ ยาฆา่ เชือ้ และสารทาความสะอาดต้องตรวจตดิ ตามวา่ ไมม่ ีการปนเปือ้ นจลุ ินทรีย์ นา้ ยาที่ เจือจางต้องเก็บในภาชนะสะอาด และกาหนดเวลาการเก็บ ✓นา้ ยาฆา่ เชือ้ และสารทาความสะอาดที่ใช้ใน Class A,B ต้องทาให้ปราศจากเชือ้ กอ่ นใช้ ✓การรมควนั บริเวณสะอาด อาจมปี ระโยชน์ในการลดการปนเปือ้ นของจลุ นิ ทรีย์ในบริเวณซอก มมุ ที่เข้าไปทาความสะอาดได้ยาก 79

กระบวนการ ข้อ64-71 เกี่ยวกบั การผลติ ด้วยAseptic technique ไมไ่ ด้กลา่ วถึง • ต้องระมดั ระวงั เพื่อให้มีการปนเปือ้ นน้อยที่สดุ ระหวา่ งทกุ ขนั้ ตอน • นา้ ต้องตรวจการปนเปือ้ นทางเคมี/ชีววิทยาเป็นประจา และตรวจ Endotoxin ตามความเหมาะสม เกบ็ รักษา บนั ทกึ ผลและการดาเนินการแก้ไขเอาไว้ • วัตถุดบิ ต้องมีการปนเปือ้ นของจลุ ินทรีย์น้อยที่สดุ ต้องมีข้อกาหนดด้านจลุ ินทรีย์ และมีการตรวจตดิ ตาม • กิจกรรมในบริเวณสะอาดต้องมีให้น้อยที่สดุ ต้องมีมาตรการเหมาะสมเพื่อลดการปนเปือ้ นให้น้อยที่สดุ • อณุ หภมู ิและความชืน้ ในห้องต้องไมท่ าให้รู้สกึ อดึ อดั • ภาชนะบรรจแุ ละวตั ถใุ นบริเวณสะอาดต้องปลดปลอ่ ยเส้นใยออกมาให้น้อยท่ีสดุ • ภาชนะบรรจแุ ละวสั ดใุ นบริเวณสะอาดสว่ นประกอบ ภาชนะบรรจุ และเคร่ืองมือหลงั จากผ่านกระบวนการทา ความสะอาดแล้ วต้ องไม่ ให้ มีการปนเปื ้ อนซา้ • ช่วงเวลาระหว่างการล้างกับการทาให้แห้ง และการทาให้ปราศจากเชือ้ ของสว่ นประกอบ ภาชนะบรรจแุ ละ เคร่ืองมือ รวมทงั้ ช่วงเวลาระหว่างการทาให้ปราศจากเชือ้ กับการนาไปใช้ต้องให้สัน้ ท่ีสุด และต้องกาหนด ขีดจากดั ของเวลาที่เหมาะสมกบั สภาวะการจดั เก็บ 80

กระบวนการ • ระยะเวลาระหวา่ งเร่ิมเตรียมสารละลายกบั การทาให้ปราศจากเชือ้ ต้องสนั้ ท่ีสดุ ต้องกาหนดเวลา การเก็บรักษาท่ีนานท่ีสดุ ท่ียอมรับได้สาหรับผลติ ภณั ฑ์แต่ละชนิด (Holding Time) • ต้องตรวจตดิ ตาม Bioburden และกาหนดขีดจากดั ต้องทาทกุ รุ่นการผลติ (Over killed อาจทาเป็น ระยะ) ต้องตรวจตดิ ตามระดบั ของเอนโดทอกซนิ (Endotoxin) ตามความเหมาะสม • สารละลายทกุ ชนิดโดยเฉพาะ LVP ต้องกรองผา่ นแผน่ กรองเชือ้ และหากเป็นไปได้ ให้กรองใน ตาแหนง่ ท่ีใกล้กบั การบรรจมุ ากที่สดุ • ต้องตรวจสอบความถกู ต้องของประสทิ ธิผลของวธิ ีการใหมท่ ่ีจะนามาใช้ (Process validation ) และมีการทวนสอบการตรวจสอบความถกู ต้องตามระยะเวลาที่กาหนด โดยพิจารณาจากประวตั ิ ของสมรรถนะ หรือเมื่อมีการเปลยี่ นแปลงที่สาคญั ของกระบวนการหรือเคร่ืองมือ 81

การทาให้ปราศจากเชื้อ • ต้องตรวจสอบความถกู ต้อง ต้องเป็นไปตามทะเบียนตารับยาและใบอนญุ าตผลติ ยา • ก่อนนาวิธีมาใช้ต้องพิสจู น์วา่ เหมาะสมและมีประสทิ ธิผล โดยมีการทวนสอบอยา่ งน้อยปีละ1ครัง้ หรือเมื่อมี การเปลี่ยนแปลง • ต้องกาหนดรูปแบบการจดั เรียงตามที่ผา่ นการตรวจสอบความถกู ต้อง • ควรใช้ Biological indicators เป็นวธิ ีเสริมสาหรับตรวจติดตามการทาให้ปราศจากเชือ้ แตต่ ้องควบคมุ อย่าง เข้มงวด • ต้องมีวิธีที่ชดั เจนในการแยกผลติ ภณั ฑ์ท่ียงั ไมผ่ า่ นและผา่ นการทาให้ปราศจากเชือ้ แล้ว มีการบง่ ชีช้ ดั เจน • ต้องมีบนั ทกึ แตล่ ะครัง้ และผา่ นการรับรอง ซง่ึ เป็นสว่ นหนงึ่ ในการปลอ่ ยผา่ น 82

การทาให้ปราศจากเชื้อ การทาให้ปราศจากเชื้อด้วยความร้อน • ต้องบนั ทกึ บนแผนภาพเวลาและอณุ หภมู ทิ ี่มีมาตราสว่ นซงึ่ มีขนาดใหญ่เพียงพอ • ระหวา่ งการตรวจสอบความถกู ต้อง ต้องหาตาแหนง่ การวางอปุ กรณ์วดั อณุ หภมู ทิ ี่ใช้ควบคมุ และ บนั ทกึ ควรมีการตรวจสอบกบั อปุ กรณ์วดั อณุ หภมู ิอีกอนั ท่ีเป็นอิสระตอ่ กนั ท่ีอยใู่ นตาแหนง่ เดยี วกนั • ต้องมีการใช้อินดเิ คเตอร์เคมีหรือชีวภาพ แตต่ ้องไมเ่ ป็นการใช้แทนการวดั ทางกายภาพ • ต้องมเี วลาheatingที่เพียงพอ กอ่ นเริ่มต้นนบั เวลาชว่ ง Sterileโดยต้องหาเวลานีส้ าหรับสิง่ ของ แตล่ ะประเภท • ระหวา่ งการทาให้เยน็ ลงต้องระวงั ไมใ่ ห้สง่ิ ของที่ปราศจากเชือ้ แล้วมีการปนเปือ้ น ของเหลวหรือก๊าซท่ี ใช้สาหรับทาให้เยน็ ต้องปราศจากเชือ้ นอกจากแสดงให้เหน็ วา่ ภาชนะบรรจทุ ี่ร่ัวจะไมถ่ กู ปลอ่ ยออกไป 83

การทาให้ปราศจากเชื้อ ความร้อนชื้น ✓ต้องวดั ทงั้ อณุ หภมู แิ ละความดนั ✓อปุ กรณ์ควบคมุ ต้องเป็นอิสระจากอปุ กรณ์ตรวจติดตามและแผนภาพบนั ทกึ ✓ถ้าใช้ระบบควบคมุ และตรวจตดิ ตามอตั โนมตั ติ ้องมกี ารตรวจสอบความถกู ต้องเพอ่ื ให้แนใ่ จวา่ ได้ ตามข้อกาหนด ✓ความผิดพลาดของรอบการทาให้ปราศจากเชือ้ ต้องบนั ทกึ ไว้ ✓ต้องตรวจสอบคา่ อณุ หภมู ทิ ี่อ่านได้จากตวั วดั อิสระ เทียบกบั คา่ ท่ีบนั ทกึ ในแผนภาพเป็นระยะ ✓autoclave ท่ีมีทอ่ ระบายนา้ อยทู่ ี่สว่ นลา่ ง จาเป็นต้องบนั ทกึ Temp ตาแหน่งนีต้ ลอดชว่ ง ✓ถ้ามขี นั้ ตอนการทาให้เป็นสญุ ญากาศ จะต้องมีการทดสอบรูรั่วของต้เู ป็นประจา ✓ต้องระวงั เพ่ือให้แนใ่ จวา่ ไอนา้ ที่ใช้ มีคณุ ภาพท่ีเหมาะสมและไมม่ ีสารเจือปน 84

การทาให้ปราศจากเชื้อ ความรอ้ นแห้ง(Dry heat sterilization) → Hot Air Oven การทาให้ปราศจากเชื้อด้วยรงั สี ( Radiation) ETO Filtration • 0.22 micron • DOUBLE Filter โดย final filter ควรอย่ใู กล้จดุ บรรจมุ ากที่สดุ • Non-fiber-releasing filter • Integrity test before and after use • ต้องไม่ใช้ Filter ซา้ นานกว่า 1 วนั ยกเว้นมีการตรวจสอบความถกู ต้อง • ต้องไมม่ ีผลดดู ซบั ผลิตภณั ฑห์ รือปลดปล่อยสารเข้ามาในผลิตภณั ฑ์ 85

ขนั้ ตอนสดุ ท้ายของผลิตภณั ฑย์ าปราศจากเชื้อ • ต้องปิดภาชนะบรรจโุ ดยวิธีท่ีตรวจสอบความถกู ต้องแล้วอยา่ งเหมาะสม • ภาชนะบรรจทุ ี่ปิดโดยการหลอม ต้องตรวจสอบความสมบรู ณ์ทกุ ๆ ภาชนะบรรจุ • เครื่องปิดผนกึ ฝาอลมู เิ นียม ก่ออนภุ าค ควรแยกห้องตา่ งหาก • ภาชนะท่ีบรรจยุ าฉีดทกุ ภาชนะต้องตรวจสอบดสู ่งิ ปนเปือ้ นหรือข้อบกพร่องอ่ืน - ตรวจสอบด้วยสายตา - ตอ้ งทาภายใตแ้ สงสวา่ งและฉากหลงั ทค่ี วบคม - ตอ้ งหยดพกั สายตาเป็นระยะ - ผปู้ ฏบิ ตั งิ านน้ตี อ้ งผา่ นการตรวจสายตาเป็นประจา - ถา้ ผปู้ ฏบิ ตั งิ านสวมแวน่ ตาตอ้ งตรวจสายตาพรอ้ มแวน่ ตา - ใช้วิธีอ่ืนในการตรวจสอบ - ตอ้ งตรวจสอบความถูกตอ้ ง - ตอ้ งตรวจสมรรถนะของเครอ่ื งมอื เป็นระยะ 86

การควบคมุ คณุ ภาพ ✓ต้องทา Sterility test ✓กรณีปลอ่ ยผา่ นแบบพาราเมตริกต้องเน้นเป็นพเิ ศษในการตรวจสอบความถกู ต้อง และการ ตรวจติดตามกระบวนการผลติ ทงั้ หมด ✓ตวั อยา่ งท่ีใช้ทดสอบความปราศจากเชือ้ - ต้องเป็นตวั แทนของทงั้ รุ่น - พิจารณาแล้ววา่ มีความเสย่ี งมากที่สดุ เชน่ กรณี Terminal sterile เก็บตวั อยา่ งจาก จดุ ท่ีTตา่ ท่ีสดุ 87

ภาคผนวก 1 ส่ิงท่คี าดว่าจะถกู ตรวจ ✓Cleanroom specification, Layout, Qualification of Cleanroom, Cleanroom monitoring ✓การเลือก Sampling location โดยใชค้ วามเสี่ยง ✓Blow Fill Seal : Qualification, CIP/SIP Validation, Intervention, Cleanroom ✓การฝึกอบรมเป็นพเิ ศษสาหรับพนกั งานท่ีเขา้ หอ้ งสะอาด การควบคุมสุขอนามยั ✓SOP การแต่งกาย การทาความสะอาดชุดCleanroom, การกาหนดคุณสมบตั ิของชุด, การตรวจสอบสภาพชุด ✓Qualification, PM, การทาความสะอาด เคร่ืองมือ/Utility/Water system ✓SOP การทาความสะอาด (Sanitization) ✓Autoclave, Sterilization validation ✓การตรวจสอบข้นั ตอนสุดทา้ ย Leak Test, การตรวจสอบดว้ ยสายตา ✓Sterility test/sampling 88

ภาคผนวก 7 การสมุ่ ตวั อยา่ งวตั ถตุ งั้ ต้นและวสั ดบุ รรจุ หลักการ การสมุ่ ตวั อยา่ งเป็นการดาเนินการท่ีสาคญั เนือ่ งจาก เป็นการนาตวั อยา่ งสว่ นน้อยมาเป็นตวั แทนสว่ นมาก การสมุ่ ตวั อยา่ งท่ีถกู ต้องจงึ เป็นสว่ นหนง่ึ ของระบบประกนั คณุ ภาพ การสมุ่ ตวั อย่าง ต้องปฏิบตั ิตามท่รี ะบไุ ว้ในหมวด ๖ การควบคมุ คณุ ภาพ ข้อ ๑๑ ถึง ๑๔ ของ หลกั เกณฑ์และวธิ ีการในการผลิตยา สว่ นท่ี ๑ โดยข้อกาหนดเพ่มิ เตมิ ทกี่ ลา่ วถงึ ตอ่ ไปนีใ้ ห้ใช้กบั การสมุ่ ตวั อยา่ งของ วตั ถตุ งั้ ต้นและวสั ดกุ ารบรรจเุ ทา่ นนั้ 89

บคุ ลากร ต้องผา่ นการอบรม โดยอยา่ งน้อยการอบรมต้องครอบคลมุ ถงึ • แผนการสมุ่ • วธิ ีปฏิบตั ิ • เทคนิคและเครื่องมือ • ความเส่ยี งในการปนเปือ้ นข้าม • ข้อควรระวงั เกี่ยวกบั สารที่ไมค่ งตวั หรือสารทีป่ ราศจากเชือ้ • ความสาคญั ที่ต้องพิจารณาตรวจสอบลกั ษณะของวตั ถตุ งั้ ต้น วสั ดกุ ารบรรจุ ภาชนะ บรรจแุ ละฉลากด้วยสายตา • ความสาคญั ของการบนั ทกึ สภาวะท่ีไมค่ าดคดิ หรือผิดปกตทิ ี่เกิดขึน้ 90

วตั ถุต้งั ตน้ วสั ดุบรรจุ • เกบ็ ตัวอย่างจากทกุ ภาชนะบรรจุมาตรวจเอกลักษณ์ (Identification) แผนการสุ่มตวั อยา่ ง ตอ้ งพจิ ารณาจาก • ยอมให้สมุ่ บางภาชนะได้ ถ้ามีการปฏิบตั ติ ามวธิ ีการปฏิบตั ิท่ีผ่านการตรวจสอบความ -ปริมาณท่ีรับมา -คุณภาพที่ตอ้ งการ ถกู ต้องแล้ววตั ถตุ งั้ ต้นในภาชนะมีการแสดงข้อความบนฉลากถกู ต้อง โดยต้องพิจารณา -ประเภท (เช่น วสั ดุการบรรจุปฐมภูมิ ✓ประเภท สถานะของผ้ผู ลติ และผ้สู ง่ มอบ วสั ดุการบรรจุที่พิมพข์ อ้ ความแลว้ ) ✓ระบบการประกนั คณุ ภาพของผ้ผู ลติ -วิธีการผลิต และความรู้ในเร่ืองระบบ ✓สภาวะและการควบคมุ ของผ้ผู ลติ การประกนั คุณภาพของผผู้ ลิตซ่ึงทราบ ✓ประเภทของวตั ถตุ งั้ ต้นและผลิตภณั ฑ์ยาท่ีใช้วตั ถตุ งั้ ต้นนนั้ มาจากการตรวจประเมินระบบการ การส่มุ บางภาชนะไม่สามารถใชไ้ ดใ้ นกรณีต่อไปนี้ ประกนั คุณภาพ X วตั ถตุ งั้ ต้นที่สง่ มอบโดยพอ่ ค้าคนกลาง ท้งั น้ี จานวนตวั อยา่ งที่จะใชเ้ ป็น X วตั ถตุ งั้ ต้นที่ใช้สาหรับผลิตภณั ฑ์ยาฉีด ตวั แทนของรุ่น ตอ้ งกาหนดดว้ ยวิธีการ ทางสถิติ • การประเมินคณุ ภาพของวตั ถตุ งั้ ต้นแตล่ ะรุ่น ต้องได้จากการทดสอบตวั อย่างท่ีเป็น ท่ีระบุไวใ้ นแผนการสุ่มตวั อยา่ ง ตวั แทนของแตล่ ะรุ่น โดยจานวนท่ีสมุ่ ต้องเป็นไปตามหลกั สถิติท่ีระบุไว้ในแผนการสมุ่ ตวั อย่าง 91

ภาคผนวก ๑๐ ระบบท่ีใช้คอมพิวเตอร์ 92

ภาคผนวก 10 ระบบท่ีใช้คอมพวิ เตอร์ หลักการ ให้ใช้แนวทางปฏิบตั ิในภาคผนวกนีก้ บั ระบบท่ใี ช้คอมพวิ เตอร์ทกุ รูปแบบที่เป็นสว่ นหนง่ึ ของ กิจกรรมเพ่อื การควบคุมตามมาตรฐานหลักเกณฑ์และวธิ ีการในการผลิตยา ระบบที่ใช้คอมพิวเตอร์ประกอบด้วยชดุ ของซอฟต์แวร์และสว่ นประกอบฮาร์ดแวร์ ซงึ่ ร่วมกนั ปฏบิ ตั ิการเพอ่ื การทางานบางอยา่ ง โปรแกรมคอมพิวเตอร์และโครงสร้างพืน้ ฐานทางเทคโนโลยีสารสนเทศต้องได้รับการตรวจรับรอง การนาระบบที่ใช้คอมพิวเตอร์มาใช้แทนการดาเนนิ การด้วยบคุ ลากรต้องไมม่ ีผลกระทบทาให้ คณุ ภาพของผลติ ภณั ฑ์ การควบคมุ กระบวนการ หรือการประกนั คณุ ภาพลดลง และต้องไมเ่ พมิ่ ความเสีย่ ง โดยรวมของกระบวนการ 93

บทท่วั ไป ➢ ต้องมีการบริหารจดั การความเส่ยี งตลอดวงจรชีวิตของระบบที่ใช้คอมพิวเตอร์ การตดั สินใจเก่ียวกบั ขอบเขตของการ ตรวจสอบความถกู ต้อง และการควบคมุ ความสมบรู ณ์ของข้อมลู ต้องขนึ ้ อยกู่ บั การประเมินความเสี่ยง โดยมีเหตผุ ล เหมาะสมสนบั สนนุ และมีการบนั ทกึ ไว้เป็นเอกสารหลกั ฐาน ➢ บคุ ลากรที่เก่ียวข้องทงั้ หมด เชน่ ผ้รู ับผิดชอบกระบวนการ ผ้รู ับผิดชอบระบบ ผ้ทู ี่ได้รับมอบหมายและหน่วยงาน เทคโนโลยีสารสนเทศ ต้องมคี วามร่วมมือกันอย่างใกล้ชดิ บคุ ลากรทกุ คนต้องมคี ุณสมบตั ิ ระดบั ของการเข้าถงึ ระบบ และขอบเขตความรับผดิ ชอบท่ีเหมาะสมเพื่อให้สามารถปฏิบตั หิ น้าที่ที่ได้รับมอบหมาย ➢ กรณีที่มีบคุ คลที่สามหรือแผนก IT เป็นผ้ดู าเนินการ ต้องมีการจดั ทาข้อตกลงอย่างเป็ นทางการ และต้องระบถุ งึ ความรับผิดชอบอยา่ งชดั เจน ➢ ความสามารถและความน่าเช่ือถือของผ้จู ดั หาสินค้าเป็นปัจจยั สาคญั ในการเลอื ก ➢ ต้องทบทวนเอกสารท่ีมากับสนิ ค้าพร้อมใช้งานทีม่ ีวางจาหนา่ ยอยแู่ ล้ว เพื่อตรวจสอบวา่ ตรงความต้องการ ➢ ระบบคุณภาพและข้อมูลการตรวจสอบที่เกี่ยวข้องกบั ผ้จู ดั หาสนิ ค้า ต้องมีพร้อมให้ผู้ตรวจประเมนิ ตรวจสอบได้ 94

ช่วงของโครงการ (Project phase) ➢ เอกสารValidation ต้องครอบคลมุ ขนั้ ตอนตามวงจรชีวีตของระบบ มาตรฐาน โปรโตคอล วิธีปฏบิ ตั ิ เกณฑ์ยอมรับ ต้องอยบู่ นพืน้ ฐานการประเมนิ ความเสีย่ ง ➢ เอกสารValidation ต้องมีบนั ทกึ เกี่ยวกบั Change control และDeviationที่เกิดระหวา่ งการตรวจสอบ ความถกู ต้อง ➢ ต้องจดั ทาบญั ชีรายช่ือของระบบทีเ่ ก่ียวข้องทงั้ หมด และอพั เดทเป็นประจา ➢ สาหรับระบบทส่ี าคญั ต้องมีคาอธิบายระบบทเี่ ป็นปัจจบุ นั โดยมีรายละเอียดการจดั วางระบบทงั้ ทางกายภาพและทาง ตรรกะ การไหลเวียนของข้อมลู และการเชื่อมต่อกบั ระบบหรือกระบวนการอื่น ข้อกาหนดเบือ้ งต้นของฮาร์ดแวร์และ ซอฟต์แวร์ท่ีจาเป็นต้องมี รวมทงั้ มาตรการรักษาความปลอดภยั ➢ URS ต้องอธิบายถงึ หน้าท่ีการทางานท่ตี ้องการ จากการประเมนิ ความความเส่ยี งและผลกระทบตอ่ GMP ➢ Supplier ต้องได้รับการประเมินอยา่ งเหมาะสม ➢ ต้องมีหลกั ฐานแสดงให้เหน็ วา่ มีวิธีการทดสอบ และสถานการณ์จาลองในการทดสอบท่ีเหมาะสม ต้องคานึงถงึ ขีดจากดั ของพารามิเตอร์ของระบบ (กระบวนการ) ขีดจากดั ของข้อมลู และการจดั การข้อผิดพลาด ➢ หากข้อมลู ถกู โอนย้ายไปสขู่ ้อมลู ในรูปแบบหรือระบบอื่น ต้องตรวจสอบความถกู ต้องวา่ ข้อมลู ไมถ่ กู เปล่ียนแปลง 95

ช่วงปฏบิ ัตกิ าร (Operation phase) ➢ ข้อมูล : ระบบคอมพิวเตอร์ที่มีการแลกเปลยี่ นข้อมลู กบั ระบบอื่น ต้องมีระบบตรวจสอบติดตงั้ ในตวั ทเี่ หมาะสม เพ่อื ความถกู ต้องและความปลอดภยั ของข้อมลู ➢ การตรวจสอบความถูกต้อง : ข้อมลู สาคญั ท่ีถกู ปอ้ นด้วยผ้ปู ฏิบตั งิ านต้องมีการตรวจสอบเพม่ิ เติมวา่ ข้อมลู ถกู ต้อง อาจทาโดยผ้ปู ฏบิ ตั งิ านท่ีสอง หรือโดยวิธีการทางอิเลก็ ทรอนิกส์ท่ีผ่านการตรวจสอบความถกู ต้องแล้ว นยั สาคญั และ ผลกระทบที่อาจเกิดขนึ ้ จากข้อมลู ท่ีผิดพลาด หรือถกู ปอ้ นเข้าระบบอยา่ งไมถ่ กู ต้อง ต้องมีการเตรียมการปอ้ งกนั ภายใต้ การบริหารจดั การความเส่ยี ง ➢ การเกบ็ รักษาข้อมูล : ข้อมลู ต้องปอ้ งกนั ความเสียหาย ทงั้ วธิ ีการทางกายภาพและทางอเิ ลก็ ทรอนิกส์ ข้อมลู ท่ีเกบ็ รักษาไว้ต้องได้รับการตรวจสอบวา่ สามารถเข้าถงึ ได้ อา่ นได้ และถกู ต้อง การเข้าถงึ ข้อมลู ต้องสามารถทาได้ตลอด ระยะเวลาการเก็บของข้อมลู ต้องมีการสารองข้อมลู ที่เกี่ยวข้องเป็นประจาสม่าเสมอ ความสมบรู ณ์ และความถกู ต้องของข้อมลู ที่ถกู สารองไว้ รวมถงึ ความสามารถในการเรียกคืนข้อมลู ต้องได้รับการตรวจสอบในระหวา่ งการตรวจสอบความถกู ต้อง และ ตรวจสอบติดตามเป็นระยะ 96

ช่วงปฏบิ ัตกิ าร (Operation phase) ➢ งานพมิ พ์ : ต้องสามารถพิมพ์และได้สาเนาพมิ พ์ท่ีชดั เจนของข้อมลู ที่จดั เก็บไว้แบบอเิ ลก็ ทรอนิกส์ สาหรับบนั ทกึ สนบั สนนุ การปลอ่ ยผ่านรุ่นผลติ ภณั ฑ์เพื่อจาหน่าย ระบบต้องสามารถสง่ั พิมพ์งานที่บง่ ชีไ้ ด้ถ้า ข้อมลู ถกู เปลีย่ นแปลงหลงั จากถกู ปอ้ นเข้าครัง้ แรก ➢ บันทกึ เพ่ือตรวจสอบการเข้าสู่ระบบ : จากการประเมินความเสยี่ ง ต้องพิจารณาสร้างระบบให้สามารถบนั ทกึ การ เปลีย่ นแปลง และการลบข้อมลู ท่ีเก่ียวข้องกบั GMPทงั้ หมด (ระบบต้องสามารถสร้าง \"บนั ทกึ เพ่ือตรวจสอบการเข้าสู่ ระบบ\") และมีการบนั ทกึ เหตผุ ลของการเปลย่ี นแปลง หรือการลบข้อมลู ไว้เป็นเอกสารหลกั ฐาน บนั ทกึ เพื่อตรวจสอบ การเข้าสรู่ ะบบต้องมีอยพู่ ร้อมใช้งาน และสามารถแปลงให้เป็นรูปแบบที่เข้าใจได้โดยทว่ั ไป รวมทงั้ ได้รับการทบทวน อยา่ งสม่าเสมอ ➢ การจดั การการเปล่ียนแปลงและการปรับแต่งค่า : การเปลี่ยนแปลงระบบทีใ่ ช้คอมพวิ เตอร์ รวมถงึ การปรับแตง่ คา่ ของระบบ ต้องดาเนินการภายใต้การควบคมุ และเป็นไปตามวธิ ีการปฏบิ ตั ิท่ีกาหนดไว้เทา่ นนั้ ➢ การประเมนิ ผลเป็ นระยะ : ระบบทใี่ ช้คอมพวิ เตอร์ต้องได้รับการประเมนิ ผลเป็นระยะ เพ่ือยืนยนั วา่ ระบบอยใู่ น สถานะท่ีใช้งานได้ และถกู ต้องตามGMP โดยให้พิจารณา (ตามความเหมาะสม) ช่วงการทางานที่เป็นปัจจบุ นั บนั ทกึ การเบ่ียงเบน เหตกุ ารณ์ที่เกิดขนึ ้ ปัญหา ประวตั ิการอพั เกรด(upgrade history) สมรรถนะ ความนา่ เช่ือถือ ความ ปลอดภยั และรายงานสถานะการตรวจสอบความถกู ต้องของระบบ 97

ช่วงปฏบิ ตั กิ าร (Operation phase) ➢ ความปลอดภัย : - ต้องมีการควบคมุ การเข้าถงึ (ทงั้ ทางกายภาพและ/หรือทางตรรกะ) ให้เข้าได้เฉพาะผ้ทู ่ีได้รับมอบหมายเทา่ นนั้ - ขอบเขตการควบคมุ ความปลอดภยั ขนึ ้ อยกู่ บั นยั สาคญั ของระบบ - ต้องมีบนั ทกึ การให้/การเปลย่ี นแปลง/การยกเลกิ สทิ ธิ์การเข้าถงึ ระบบ - มีระบบบนั ทกึ อตั ลกั ษณ์ของผ้ปู ฏิบตั ิงานที่เข้าระบบ การเปลยี่ นแปลง การยืนยนั การลบข้อมูล พร้อมวนั ที่เวลา ➢ การจดั การกับเหตุการณ์ท่ีเกดิ ขนึ้ ต้องรายงานและประเมนิ เหตกุ ารณ์ท่ีเกิดขนึ ้ ทงั้ หมด (มิใช่เฉพาะเมื่อระบบหยดุ ทางาน และข้อมลู เกิดความ ผิดพลาดเทา่ นนั้ ) เหตกุ ารณ์ท่ีมีนยั สาคญั ต้องสบื สวนหาสาเหตทุ ่ีแท้จริง เพ่ือกาหนดการแก้ไขปอ้ งกนั ตอ่ ไป ➢ ลายมือช่ืออเิ ลก็ ทรอนิกส์ : มีผลเช่นเดียวกบั ลายมือช่ือท่ีเขียนด้วยลายมือ ต้องผกู โยงอยา่ งถาวรไปกบั บนั ทกึ ที่ เก่ียวข้อง ต้องระบเุ วลาและวนั ที่ที่มีการลงนามด้วยระบบอิเลก็ ทรอนิกส์ ➢ การปล่อยผ่านรุ่นผลิตภณั ฑ์เพ่ือจาหน่าย ต้องอนญุ าตให้เฉพาะผ้ทู ี่ได้รับมอบหมายเทา่ นนั้ ระบบต้องสามารถบง่ บอกและบนั ทกึ ได้อยา่ งชดั เจนวา่ บคุ คล ใดเป็นผ้ปู ลอ่ ยผ่านรุ่นผลิตภณั ฑ์นนั้ และต้องกระทาโดยใช้ลายมือชื่ออิเลก็ ทรอนิกส์ 98

ช่วงปฏบิ ตั กิ าร (Operation phase) ➢ ความต่อเน่ืองของธุรกจิ ระบบที่สนบั สนนุ กระบวนการทส่ี าคญั จาเป็นต้องมีการเตรียมการเพ่ือความตอ่ เนื่องของระบบสนบั สนนุ เหลา่ นนั้ ในกรณีท่ีเกิดเหตกุ ารณ์ระบบหยดุ ทางาน การเตรียมระบบทางเลือกเหลา่ นีต้ ้องบนั ทกึ ไว้เป็นเอกสารหลกั ฐาน และได้รับการ ทดสอบอยา่ งเพียงพอ ➢ การจดั เกบ็ ต้องมีการจดั เก็บข้อมลู และมีการตรวจสอบการเข้าถงึ ได้ อา่ นได้ รวมทงั้ ความสมบรู ณ์ครบถ้วน ของข้อมลู ถ้าระบบมีการเปล่ียนแปลง (เช่น อปุ กรณ์คอมพิวเตอร์ หรือ โปรแกรม) ต้องทาการทดสอบเพื่อให้มนั่ ใจวา่ ยงั สามารถเรียกข้อมลู จากระบบได้ 99

สรุปภาคผนวก 10 • หากมีการนาระบบคอมพวิ เตอร์มาใชใ้ นกระบวนการที่อาจกระทบต่อคุณภาพผลิตภณั ฑ์ หรือกระบวนการควบคุม จะตอ้ งทาการตรวจสอบความถกู ตอ้ ง (Computerized system validation) บนพ้นื ฐานการประเมินความเสี่ยง • หากใช้ Supplier มาดาเนินการเกี่ยวกบั ระบบที่ใชค้ อมพิวเตอร์ ตอ้ งมีการประเมินคดั เลือก และ การทาขอ้ ตกลงเป็น ลายลกั ษณ์อกั ษร • จดั ทา Computer system master list และ Update • Access control /Security : PW control, log in history, user identification etc. • Audit trail : editing control • Back up and retrieval /recovery • Data integrity • PM/BM and Business continuous • E- signature 100