Monografia Beriate II

6. Beriate Fabricación y Propiedades ® Garantía de calidad Igual que con todos los productos de CSL Behring, los procesos ® en la fabricación de Beriate son controlados por asegura- miento de la calidad, lo que garantiza una alta calidad. Los ®6 procesos de producción de CSL Behring han sido los prime- Figura 10: Proceso de fabricación de Berite ros en ser certificados y reconocidos internacionalmente por Quality Standards of Excellence y el programa de certificación Fraccionamiento de plasma Assurance and Leadership. 20 CSL Behring cumple o se esfuerza por superar los estándares internacionales más estrictos para la seguridad de los pro- Crioprecipitado ductos plasmáticos de acuerdo con las agencias regulatorias de todo el mundo. La compañía se dedica a obtener los más ® altos estándares durante la producción de Beriate , lo cual se logra por medio del Sistema Integrado de Seguridad de CSL Absorción Al (OH) 3 Behring y con lo más novedoso en el proceso de fabricación. ® Esto asegura que Beriate cumple con la calidad predefinida de atributos antes de ser liberado para su posterior control Al (OH) Sefadex\\QAE 3 y disponibilidad al mercado por el laboratorio de control de absorción medicamentos oficial de la autoridad competente. 21 Proceso de fabricación 6 ® Beriate es un concentrado de alta pureza de FVIII, derivado de Pasteurización plasma humano. El plasma fresco se combina, se descongela (tratamiento al calor a 60°C y el crioprecipitado se recolecta El crioprecipitado contiene por 10 horas en solución acuosa proteínas de alto peso molecular de baja solubilidad como el estabilizada) fibrinógeno, fibronectina y FVW. El FVIII se encuentra en el crioprecipitado debido a que está unido al FVW. Cromatografía de intercambio iónico La absorción con Hidróxido de Aluminio es el primer y principal paso de purificación en el proceso de fabricación. Después de (DEAE Sefarosa) la adición de azúcares y aminoácidos para estabilizar al FVIII, el material se calienta en solución acuosa a 60°C por 10 horas (pasteurización) para inactivación viral. Después, el FVIII se une Filtración viral (20N) a columna de intercambio iónico y se separa del FVW. Después de la elución, el FVIII se filtra por medio de filtro rete- nedor de virus (Planova 20N) (Figura 10). Diálisis/formulación ® En Beriate , el factor de enriquecimiento es de aproximada- mente 10,000 comparado con el plasma y la actividad espe- cífica media es de 270 UI/mg de proteína. Como el FVIII en Filtración estéril ® Beriate no está estabilizado con ninguna proteína extraña, las ventajas asociadas por su alta pureza se mantienen hasta llegar al paciente. Llenado/liofilización La relación de FVIII:Ag/FVIII:C es cercana a 1. Lo que significa que virtualmente casi todas las moléculas de FVIII son bioló- ® ® gicamente activas. Beriate contiene bajos niveles de FVW, Adaptado de Gröner A. Seguridad contra patógenos de Beriate , Thromb Res (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.013. 16 suficientes para estabilizar el FVIII en el producto final. 19 Las inmunoglobulinas no son detectables por radio immunodi- fusión, el fibrinógeno y la fibronectina están bajo el límite de ® detección. Beriate es bajo en isoaglutininas. 17 13

Sistema Integrado de seguridad de CSL Behring para Pruebas al plasma seguridad contra patógenos El crioprecipitado se obtiene de donadores sanos, negativos a El sistema integrado de Seguridad de CSL Behring garantiza la HBsAg, anti-VHC, anti -VIH-1 y anti-VIH-2. Las donaciones tam- calidad y seguridad de sus productos. CSL Behring está compro- bién son evaluadas por NAT/PCR para VHA, VHB, VHC, VIH-1 y metido en mantener los más altos estándares de calidad y segu- PVB19. La fuente de plasma para fraccionamiento es liberada ridad a través de su proceso de producción. El Sistema Integrado para el procesamiento solo cuando es no-reactiva para genoma de Seguridad garantiza que solamente el plasma de las más alta VHC, HBsAg y anticuerpos contra VIH 1/2 basado en requeri- calidad es seleccionado para usarse en la fabricación y solo los mientos regulatorios. En adición a requerimientos legales, todo ® productos seguros y efectivos terapéuticamente son liberados. 6 el plasma usado para la reproducción de Beriate fue evaluado Medidas de garantía de calidad, pruebas y revisión cruzada son desde 1998 para VHC,VHB y VIH-1 y desde 2001 también con- realizadas por personal altamente entrenado en cada etapa en tra VHA y altos títulos de PVB19 en material genómico. 6 el proceso de fabricación. El Sistema Integrado de Seguridad en la fabricación de productos derivados de plasma comprende seis Inactivación y remoción viral en el proceso de fabricación procesos e inicia con la selección de donadores y pruebas de Los virus son inactivados y/o removidos por pasos en el proceso ® las donaciones. El Sistema incluye purificación de las proteínas de fabricación de Beriate . Cada paso relevante es validado deseadas, inactivación/remoción viral y remoción de priones en por su capacidad de inactivar y/o remover virus de acuerdo a adición a múltiples niveles de garantía de calidad, incluyendo guías. 22 control de calidad (liberación de lote) y monitoreo de farmaco- El factor de reducción para el proceso completo se obtiene vigilancia (Tabla 3). 6 por la adición de factores de reducción en pasos individuales. 23 Con la finalidad de cubrir un amplio rango de virus de diversas Selección de donador características, CSL Behring eligió virus relevantes transmitidos ® Beriate se fabrica con crioprecipitado de plasma humano por la sangre, como VIH, VHA y PVB19 y virus modelo BVDV obtenido de centros de recolección aprobados por la European (para VHC), PVC (para PVB19) y VPR(virus modelo no específico, Medicines Agency (EMA), los que estan calificados para los virus envuelto DNA como el VHB) cubriendo virus envueltos y no productos autorizados por CSL Behring. la selección de dona- envueltos RNA y DNA (Tabla 5). dores se basa en un exámen físico, cuestionario predefinido y política de cuarentena. Todas las donaciones son evaluadas por serología y la técnica de amplificación de ácido nucléico (NAT) para asegurar que se cumpla y exceda las regulaciones para investigación y mercadeo de productos. 5 Tabla 3: Elementos del Sistema Integrado de Seguridad de CSL Behring Selección de donador Donadores sanos Liberación de donaciones y fuente de plasma para el fraccionamiento, basado en Pruebas al plasma pruebas serológicas no reactivas y de NAT/PCR* Las donaciones de fuentes de plasma se fraccionan, concentración y purificación del Purificación de FVIII, efectuándose además, remoción de virus/priones. Un paso dedicado a remoción proteínas/remoción viral, filtración viral usando un filtro con un tamaño medio de poro de 19nm, introducido de virus y priones en el proceso de fabricación resultando en una gran capacidad de remoción viral basada en exclusión de tamaño. Inactivación viral por pasteurización (calentamiento en solución acuosa a 60ºC por 10 Inactivación viral horas) Liberación de lote Control de calidad y aseguramiento de la calidad Farmacovigilancia Monitoreo de la seguridad del producto * Ver Tabla 4 para más detalles 14

Inactivación viral por pasteurización (calentamiento en Remoción viral por filtración viral solución acuosa a 60ºC por 10 horas ) Un paso dedicado a remoción viral, filtración viral usando un El paso específico de inactivación viral, calentamiento en solu- filtro con poro de 19nm, fue introducido en el proceso de fabri- ción acuosa a 60ºC por 10 horas, es el paso más importante en cación, resultando en una capacidad de remoción viral muy la inactivación viral. La ventaja de este proceso consiste en el alta, basada en la exclusión de tamaño. hecho de que se inactiva a un amplio rango de virus - incluso a virus no-envueltos como el virus de hepatitis A, poliovirus El Sistema Integrado de Seguridad de CSL Behring aplica la 23 y el parvovirus B19. En adición a los virus mencionados, la mas reciente tecnología y cumple con estándares internacio- ® pasteurización está validada también contra el cytomegalovirus nales para optimizar la seguridad de Beriate . Tres principales 6 (CMV), la fiebre amarilla, rubéola y sarampión . enfoques complementarios se usan para prevenir la potencial 5 contaminación viral en el producto final (Tabla 4) . La eficiente inactivación de los virus de hepatitis B y hepatitis C (anteriormente conocido como virus de hepatitis No A-No B) La alta capacidad de reducción viral del proceso de fabricación 6 en el proceso de fabricación ha sido demostrado en pruebas en se resume en la Tabla 5 : 6 chimpancés en vivo . Tabla 4: Barreras múltiples asegurando la seguridad contra virus 5 1er. Barrera contra patógenos: Selección de donador y pruebas de plasma • Selección de donador: – Centros de recolección en regiones aceptables epidemiológicamente; donadores sanos; rechazo de donantes basados en criterios predefinidos a • Pruebas a las donaciones : – Pruebas serológicas: antígeno de superficie para hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra VIH-1/2, VHC – Pruebas NAT: material genómico de VHA, VHB, VHC, VIH y altos títulos de parpovirus B19 2a. Barrera contra patógenos: Prueba a la fuente de plasma para fraccionamiento • Liberación de la fuente de plasma para fraccionamiento para procesar productos solo cuando son no- reactivos para: – HBsAg y anticuerpos contra VIH-1/2 – Material genómico de VHA,VHB,VHC,VIH-1/2 y altos títulos de parvovirus B19 (no más de 10 UI* B19V-DNA/ml) b 4 3a. Barrera contra patógenos: Inactivación viral/remoción en el proceso de fabricación • Paso dedicado a inactivación viral: – Pasteurización (calentamiento en solución acuosa a 60ºC por 10 horas ) • Paso dedicado a remoción viral: – Filtracion a través de un filtro retenedor de virus • Pasos adicionales de remoción viral: – partición por absorción y precipitación a Liberado solo si las pruebas resultan no reactivas de acuerdo a requerimientos regulatorios. b La fuente de plasma tambíen se prueba contra VHC. por medio de un laboratorio de control médico oficial y se libera si no es reactivo. UI*: Unidades infecciosas 15

Tabla 5: Capacidad de reducción viral del proceso de fabricación de Beriate ®6 Factores de reducción viral (log 10 ) Proceso de fabricación VIH BVDV PRV VAH Parvovirus Pasteurización ≥6.8 ≥9.3 4.7 3.9 ≥3.8 a Cromatografía de intercambio iónico 3.3 3.0 2.1 1.3 3.4 b Filtración viral (20N) ≥6.0 ≥5.8 ≥7.2 ≥5.5 3.4 c Factor de reducción total ≥16.1 ≥ 18.1 ≥ 14.0 ≥ 10.7 ≥ 10.6 a Factor de reducción viral demostrado para; b B19V (parvovirus humano relevante ); c CPV (virus modelo para B19V) B19V = parvovirus B19; BVDV = virus de la diarrea viral bovina; CPV = parvovirus canino; VHA = virus de hapatitis A; VIH = virus de inmunodeficiencia humana; PRV = virus de pseudorabia Otros patógenos CSL Behring y sus compañías predecesoras nunca han usado La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) es una encefalo- plasma recolectado en el Reino Unido para la producción de ® patía espongiforme transmisible caracterizada por acumu- Beriate y no han usado plasma recolectado en Francia desde sc lación de proteína priónica (PrP ) asociada a la enfermedad que se reportó el primer caso de vCJD en el país. 6 c – isoforma anormal de proteína priónica celular (PrP ) – en el sistema nervioso central. La mayoría de casos de CJD ocurre A pesar del muy bajo riesgo de contaminación con vCJD en esporádicamente (sCJD) a una tasa aproximada de 1 caso por el fraccionamiento de la fuente de plasma, se han desarrolla- millón de habitantes/año en el mundo; una menor cantidad do estudios de remoción de priones para evaluar la capacidad de CJD se asocia con mutaciones patogénicas autosómicas de remoción de priones en todo el proceso de fabricación. dominantes en el gen de proteína priónica. La CJD adquirida Los estudios de evaluación de priones fueron desarrollados como resultado de la dieta en la variante CJD (vCJD) relacio- en forma similar a los estudios de validación viral usando nada a la exposición a la encefalopatía espongiforme bovina una validación a pequeña escala del proceso de fabricación sc (BSE) del ganado vacuno; PrP que además se acumula en en un laboratorio, inoculando preparaciones de priones a otros tejidos, especialmente en el sistema linforeticular, que productos intermedios derivados de los lotes de fabricación. ® dá lugar a la posibilidad de transmisión sanguínea. 6 El proceso de fabricación de Beriate a demostrado que tiene una alta capacidad para remover priones en caso de que Con el fin de minimizar el riesgo teórico de contaminación estuvieran presentes en el material inicial. Las medidas toma- ® con vCJD en la fuente de plasma, los donadores con riesgo das proporcionan una seguridad para Beriate en relación al potencial son excluidos permanentemente de acuerdo con riesgo teórico de contaminación con priones. La capacidad las guías regulatorias pertinentes en el país en que recolectan de reducción total de priones en el proceso de fabricación de ® plasma. Beriate se presenta en la Tabla 6. 6 Tabla 6: Capacidad de reducción de priones en el proceso de fabricación para el procesamiento de Beriate ® 6 Proceso de fabricación Factores de reducción de priones (log 10) sc Microsomas PrP purificado Absorción con AI(OH) , absorción con AI(OH) / QAE Sefadex, pasteurización, ≥3.6 ≥4.0 3 3 cromatografía de intercambio iónico, filtración viral (planova 20N). sc Microsomas, preparación priónica asociada a la membrana; PrP purificado, preparación priónica no asociada a la membrana; AI(OH) , hidróxido de aluminio; QAE, aminoetil cuaternario. 3 16

® ® ® ® Figura 11: Electroforesis en gel SDS para Beriate y Beriate P 5 Figura 12: Immunoblot de Beriate y de Beriate P 5 MG 1 2 3 4 5 6 7 8 MG 1 2 3 4 5 6 7 8 kDa kDa 250 250 148 148 98 98 64 64 ® 1. Marcador 2.–4. Beriate P 5.–8. Beriate ® 1.+5. Marcador 2.–4. Beriate P 6.–8. Beriate ® ® Caracterización de proteína Propiedades farmacocinéticas ® ® No se observaron diferencias entre Beriate P* y Beriate filtrado Se efectuó un estudio de farmacocinética para evaluar la bioequi- ® 5 ® en el gel SDS (Figura 11). Las bandas que son específicas para valencia de Beriate y Beriate P, después de una sola dosis i.v. el FVIII se presentan en el immunoblot. Se observan bandas de administrada a ratas. El área bajo la curva después de 8h (ABC 120 kDa, así como subunidades de coagulación de 90 kDa y 80 0-8H) de los niveles de plasma del FVIII: Ag humano se usó como 5 kDa (Figura 12). El immunoblot confirma que no se observa parámetro de bioequivalencia (Figura 13). Ambos productos pre- ® ® diferencia entre Beriate P y Beriate . sentan propiedades farmacocinéticas equivalentes, por lo tanto 5 se pueden considerar bioequivalentes. ® ® Figura 13: Farmacocinética de FVIII después de la administración i.v. de Beriate y Beriate P en ratas 5 ® *Con la introducción del paso de filtración viral, Beriate P es reemplazado por el producto con nombre Beriate ® 17

® 7. Beriate Dosis y Administración Dosis Hemofilia A La dosis y duración depende de la terapia de sustitución, de La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula: UI la severidad de la deficiencia de factor VIII, de la localización requeridas = PC [kg] x incremento deseado de FVIII[% o UI/dl] x y extención de la hemorragia y de la condición clinica del 0.5. La siguiente tabla puede usarse como guía de dosificación paciente. en episodios hemorrágicos y cirugía: ® Tabla 7: Guías generales para dosificación de Beriate en episodios de hemorragia y cirugía en Hemofilia A Grado de hemorragia/Tipo de procedimiento quirúrgico Nivel requerido de factor VIII Frecuencia de dosis (horas) Duración de la terapia (dias) (% o UI/ dL) Hemorragia Hemartrosis temprana, hemorragia muscular u oral 20 – 40 Repetir la infusión cada 12 a 24 horas. Al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico según lo indicado por el dolor se haya resuelto o se alcance la curación. Hemartrosis mayores, hemorragia muscular o hematoma 30 – 60 Repetir la infusión cada 12 a 24 horas por 3 a 4 días o más hasta que el dolor y discapacidad aguda se resuelvan. Hemorragia que amenaza la vida 60 – 100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas hasta resolver amenaza. Cirugía Menor, incluyendo extracción dental 30 – 60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta lograr curación. Mayor 80 – 100 (pre y postoperatorio) Repetir la infusión cada 8 a 24 horas hasta la curación de la herida, después mantener la terapia por al menos 7 días para mantener la actividad del FVIII de 30% a 60% (UI/dL). Administración ® Durante el transcurso del tratamiento, una adecuada determi- Beriate se administra por inyección intravenosa lenta. La nación de los niveles del factor VIII se recomienda para guía de preparación debe de ser calentada a temperatura ambiente o la dosis a ser administrada y frecuencia de infusiones. corporal antes de administrarse. La preparación reconstituida debe inyectarse/infundirse a una velocidad confortable para el Para la profilaxis a largo plazo en hemorragias de pacientes paciente y no se debe de exceder de 2 mL/minuto. El pacien- con hemofilia A severa, la dosis usual es de 20 a 40 UI de fac- te debe de ser observado por cualquier reacción inmediata. tor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En Si ocurre alguna reacción relacionada con la aplicación de ® algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, intervalos Beriate , la velocidad de la inyección debe ser disminuida o de dosis mas cortos o altas dosis pueden ser necesarias. suspender la aplicación, de acuerdo a la condición clínica del paciente. La dosis en niños se basa en el peso corporal y generalmente se basa en las mismas guías que para adultos. La frecuencia de administración siempre debe de estar orientada a la efectividad clínica del caso individual. Datos en el tratamiento de 16 niños menores de 6 años de edad están disponibles y los resultados de eficacia clínica y seguridad obtenidos fueron similares con la experiencia en pacientes de mayor edad. 18

TM Presentaciones Dispositivo de transferencia Mix2Vial ** ® ® Beriate esta disponible en las siguientes potencias: 250, 500, El Mix2Vial TM proporcionado con Beriate es un dispositivo de 1,000 UI y 2,000 UI de FVIII:C.* transferencia con un filtro integrado. Es un dispositivo sin aguja Empaque con 250 UI para una fácil reconstitución y filtración del producto. El dispo- 1 vial con liofilizado sitivo de transferencia sin aguja Mix2Vial TM es seguro y fácil de 1 vial con 2.5 mL de agua para inyección usar en casa debido a: TM 1 Mix2Vial (dispositivo de transferencia con filtro 20/20) • Agarre más fuerte en cada vial (doble agarre) 1 jeringa desechable de 5 mL • Facil separación 1 set de administración IV • Mayor comodidad 2 toallitas con alcohol Empaque con 500 UI Utilice solamente el dispositivo de reconstitución suministrado 1 vial con liofilizado con el producto. 1 vial con 5 mL de agua para inyección TM 1 Mix2Vial (dispositivo de transferencia con filtro 20/20) 1 jeringa desechable de 5 mL 1 set de administración IV 2 toallitas con alcohol 1 esparadrapo no estéril Empaque con 1,000 UI 1 vial con liofilizado 1 vial con 10 mL de agua para inyección 1 Mix2Vial TM (dispositivo de transferencia con filtro 20/20) 1 jeringa desechable de 10 mL 1 set de administración IV 2 toallitas con alcohol 1 esparadrapo no estéril Empaque con 2,000 UI 1 vial con liofilizado 1 vial con 10 mL de agua para inyección 1 Mix2Vial (dispositivo de transferencia con filtro 20/20) TM 1 jeringa desechable de 10 mL 1 set de administración IV 2 toallitas con alcohol 1 esparadrapo no estéril Beriate se envasa con el sistema de reconstitución y transfe- Doble agarre Mejorado Reconstitución ® rencia Mix2Vial TM Vida útil ® Beriate tiene una vida útil de 3 años. Después de reconstitui- do, se mantiene estable por 8 horas a temperatura ambiente (hasta 25ºC). Almacenamiento ® Beriate debe de conservarse en refrigeración (2°C - 8°C). En ® su vida útil, Beriate puede almacenarse hasta 25°C, no exce- * La naturaleza y números de dispositivos pueden ser diferentes en los países. ** El dispositivo de transferencia Mix2Vial no está disponible en todos los TM der el período acumulativo de 1 mes. Los períodos individuales países por favor consulte la información específica de prescripción en su país de temperatura ambiente deben documentarse hasta comple- para más detalles. TM tar el período de 1 mes. No congelar. Mix2Vial es marca registrada de West Pharmaceutical Services, Inc o una filial de la misma. 19

8. Beriate Información del Producto ® Esta es solo información esencial. Para información de laboratorio. Si los niveles plasmáticos de factor VIII no son alcan- prescripción nacional, por favor consulte el inserto espe- zados o si la hemorragia no se controla con la dosis adecuada, cífico del producto de su país. se deben de efectuar pruebas para la presencia de inhibidores. Podría ser que la descripción en la información de prescripción En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con factor específica para su país sea diferente con respecto a las indica- VIII puede no ser afectiva y otras opciones terapéuticas deben ciones, contraindicaciones, titular autorizado, etc. Por favor, considerarse. El manejo de estos pacientes debe de ser efectua- consulte el inserto de producto específico de su país o a su do por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con representante local para mayor información. hemofilia A y aquellos con inhibidores al factor VIII. 1. Nombre Población pediátrica Beriate ® Las advertencias y precauciones se aplican tanto a los adultos y niños. 2. Composición Embarazo Polvo y solvente para solución para inyección o infusión conte- Beriate debe de usarse durante el embarazo y lactancia solo si ® niendo nominalmente 250/500/1,000/2,000 UI de factor VIII de está claramente indicado. coagulación humana, por vial. Seguridad Viral Otros ingredientes: Glicina, Cloruro de calcio, Hidróxido de Se toman múltiples medidas para prevenir infecciones. Sin sodio (pequeñas cantidades) para ajuste de pH, Sacarosa y embargo cuando los productos medicinales se preparan de Cloruro de sodio. sangre o de plasma humano, la posibilidad de transmisión de 3. indicaciones agentes infecciosos no puede ser totalmente excluida. Esto Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con aplica también para virus desconocidos o emergentes y otros hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII ). Este producto patógenos. puede usarse en el manejo de la deficiencia adquirada factor Las medidas tomadas son consideradas efectivas para virus VIII. envueltos como el VIH, VHB, y VHC, así como para virus no envueltos como el VHA y parvovirus B19. 4. Contraindicaciones Vacunación adecuada (hepatitis A y hepatitis B) debe de ser Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los generalmente considerada para pacientes con regular/repeti- excipientes. da aplicación de productos de factor VIII derivados de plasma 5. Advertencias y precauciones especiales para su uso humano. Se podrían presentar reacciones de hipersensibilidad o alérgicas. 6. Reacciones adversas Se debe de informar a los pacientes sobre signos tempranos de Hipersensibilidad o reacciones alérgicas han sido observadas esas reacciones y se debe de considerar suspender el uso del muy raramente y en algunos casos han progresado hasta producto inmediatamente y contactar a su médico. anafilaxia severa (incluyendo estado de choque). En muy raras ® Beriate contiene hasta 28 mg de sodio por 1,000 UI. Se debe ocasiones, se ha observado fiebre. de tomar en consideración en pacientes con dieta controlada de Pacientes con hemofilia A pueden muy rara vez desarrollar sodio. La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) anticuerpos neutralizantes (inhibidores ) al factor VIII. Si esto al factor VIII es una complicación conocida en el manejo de la ocurre, la condición se manifiestará como una respuesta clínica hemofilia A. Estos inhibidores son usualmente inmunoglobulina insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar a un centro G (lgG) dirigidos contra la actividad procoagulante del factor especializado de hemofilia. VIII, los que son cuantificados en Unidades Bethesda (UB) por Población Pediátrica. mL de plasma usando la prueba modificada. El riesgo de desa- Frecuencia, tipo y severidad de reacciones adversas en niños se rrollar inhibidores se correlaciona con exposición al factor VIII, espera sean las mismas que en adultos. este riesgo es más alto dentro de los primeros 20 días de expo- sición. Raramente, puede desarrollarse después de los primeros 7. Estado de la prescripción 100 días de exposición. Solamente por prescripción médica. Casos recurrentes de inhibidor (bajo título) se han observado 8. Fabricante después del cambio de un producto de factor VIII a otros en CSL Behring GmbH pacientes con mas de 100 días de exposición que han tenido Emil-von Behring-Str. 76 historia previa de desarrollo de inhibidores. Por lo tanto, se 35041 Marburg recomienda controlar a todos los pacientes cuidadosamente por Germany. la ocurrencia de inhibidores después del cambio de cualquier producto. En general, todos lo pacientes tratados con factor VIII 9. Fecha de la información deben de ser cuidadosamente controlados por el desarrollo de Abril de 2014. inhibidores por observaciones clínicas adecuadas y pruebas de 20

Lista de Abreviaturas ABC área bajo la curva Ag antígeno B19V parvovirus B19 BSE encefalopatía espongiforme transmisible BVDV virus de la diarrea viral bovina Ca calcio CMV citomegalovirus CJD enfermedad de Creutzfeld-Jakob CPV parvovirus canino CSL Commonwealth Serum Laboratories DNA Ácido Desoxiribonucleico EMA Agencia Europea de Medicamentos FVIII factor VIII FVIII:C factor VIII: coagulante HBsAg antígeno de superficie de hepatitis B ISS Sistema Integrado de Seguridad IV intravenoso (a) kDa kilo Dalton mg miligramo mL mililitro NAT técnica de amplificación del ácido nucléico nm nanómetro PCR reacción en cadena de la polimerasa PK farmacocinética PrP c proteína celular priónica PrP sc enfermedad (Scrapie: temblores) - asociada a proteína priónica PRV virus de pseudorabia PUP paciente no tratado previamente RNA Ácido Ribonucleico SDS dodecil sulfato de sodio UI unidad internacional UI* unidad infecciosa vCJD enfermedad variante de Creutzfeld-Jakob VHA virus de hapatitis A VHB virus de hepatitis B VHC virus de hepatitis C VIH virus de inmunodeficiencia humana VIH-1/2 virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 y tipo 2 VWD enfermedad von Willebrand VWF factor von Willebrand ZLB Zentrallaboratorium Blutspendedienst 21

Lista de Tablas Tabla 1: Severidad de la hemofilia A .........................................p 6 Tabla 2: Resumen del estudio cruzado de eficacia hemostática ® en pacientes que recibieron Beriate ...................................p 10 Tabla 3: Elementos del Sistema Integrado de Seguridad de CSL Behring ...............p 14 Tabla 4: Barreras múltiples asegurando la seguridad contra virus ....................p 15 Tabla 5: Capacidad de reducción viral del proceso de ® fabricación de Beriate .............................................p 16 Tabla 6: Capacidad de reducción de priones en el proceso de fabricación ® para el procesamiento de Beriate .....................................p 16 ® Tabla 7: Guías generales para dosificación de Beriate en episodios de hemorragia y cirugía en hemofilia A ................................p 18 Lista de Figuras Figura 1: Una historia de innovación de CSL Behring en la hemofilia A y EVW ........................................... P 5 Figura 2: Cascada de la coagulación ......................................... p 6 Figura 3: Estructura modelo y activación de FVIII ................................ p 7 Figura 4: Función de FVW ................................................. p 8 Figura 5: Formación del complejo de factor VIII/FVW . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P 8 Figura 6: Complejo de factor VIII/FVW según Heimburger ......................... p 8 Figura 7: Evaluaciones totales de eficacia hemostática para los cuatro estudios ® principales de eficacia de Beriate .................................... p 11 Figura 8: Distribución de tipos de hemorragia .................................. p 12 ® Figura 9: Respuesta clínica a Beriate en el tratamiento de eventos hemorrágicos ...... p 12 ® Figura 10: Proceso de fabricación de Beriate ................................... p 13 ® ® Figura 11: Electroforesis en gel SDS para Beriate y Beriate P ...................... p 17 ® ® Figura 12: Inmunoblot de Beriate y Beriate P .................................. p 17 Figura 13: Farmacocinética de FVIII despúes de la administración IV ® ® de Beriate y Beriate P en ratas .................................... p 17 22

Referencias 1. Klamroth R, Gottstein S, Orlovic M, et al., Long-term 13. White GC, Rosendaal F, Aledort LM, et al., on behalf of the efficacy and safety of a pasteurized, plasma-derived fac- Factor VIII and Factor IX Subcommittee. Definitions in hemo- ® tor VIII concentrate (Beriate P) in patients with haemo- philia: recommendation of the Scientific Subcommittee on philia A, Thromb Res (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j. Factor VIII and Factor IX of the Scientific and Standardization thromres.2013.10.015 Committee of the International Society on Thrombosis and ® 2. Klamroth R, Holzhauer S, Zimmermann R, et al., Beriate P Hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85(3):560 in the treatment of patients with haemophilia A: Results of 14. Pittman DD, Kaufman RJ, Proteolytic requirements for a long-term pharmacovigilance study, Thromb Res (2013), thrombin activation of antihemophilic factor (FVIII). Proc. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.014 Natl. Acad. Sci. USA 1988;(85):2429 3. Auerswald G, Bade A, Johne J, et al., Prospective study 15. Furlan M, FVIII/von Willebrand Factor: a Multivalent Ligand ® of continuous infusion with Beriate P in patients with Binding to Plate lets and Collagen. Blut 1986;52:329 severe haemophilia A undergoing surgery – a subgroup 16. Hoyer LW, The FVIII Complex: Structure and Function. analysis, Thromb Res (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j. Blood 1981;58:1 thromres.2013.10.009 17. Heimburger N, Hilfenhaus J, Kröniger A, Gerinnungsfaktor 4. Auerswald G, Continuous Infusion of Factor VIII after FVIII: Ein Spurenprotein als Medikament. Die gelben Hefte Elective Surgery in Children with Hemophilia and von 1990;30:38 Willebrand Disease. Biomedical Progress 1997;10:27 18. Fahs SA, Hille MT,Shi Q, et al., A conditional knockout 5. Data On File mouse model reveals endothelial cells as the principal ® 6. Gröner A, Pathogen safety of Beriate , Thromb Res (2014), and possibly exclusive source of plasma factor VIII. Blood http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.013 (2014);123(24):3706-13. doi: 10.1182/blood-2014-02- 555151. Epub 2014 Apr 4 7. Beriate COMPANY CORE DATA SHEET 19. Kreuz W, Ettingshausen CE, Inhibitors in patients with hae- 8. Metzner HJ, Watzka B, Müller HG, et al., Stability of Factor VIII Concentrates. Biomedical Progress 1997;10:31 mophilia A, Thromb Res (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j. thromres.2013.10.016 9. Schimpf K, Mannucci PM, Kreutz W, et al., Absence of hepatitis after treatment with a pasteurized factor VIII 20. http://www.pptaglobal.org/safety-quality/standards/qseal concentrate in patients with hemophilia and no previous [10/28/2013 4:06:12 PM] transfusions. N Engl J Med. 1987;316(15):918-922 21. European Commission, Health and Consumers Directorate- General. EudraLex, The Rules Governing Medical Products 10. Schimpf K, Brackmann HH, Kreuz W, et al., Absence of anti-human immunodeficiency virus types 1 and 2 sero- in the European Union. Vol 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human conversion after the treatment of hemophilia A or von Willebrand’s disease with pasteurized factor VIII concen- and Veterinary Use. Annex 14: Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma. Updated trate. N Engl J Med. 1989;321(17):1148-1152 May 2011. http://ec.europa.eu/health/fi les/eudralex/vol-4/ 11. Hedner U, Ginsburg D, Lusher JM, et al., Congenital annex14_rev30-03_2011_en.pdf. Accessed November 22, Hemorrhagic Disorders: New Insights into the 2013 Pathophysiology and Treatment of Hemophilia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2000:241-265 22. EEC Regulatory Document Guideline on plasma-derived medicial products; EMA/CHMP/BWPI 706271/2010 12. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the man- agement of hemophilia. 2nd ed. http://www1.wfh.org/ 23. Nowak T, Hilfenhaus J, Kröniger A, Validation of Virus publications/files/pdf-1472.pdf. Accessed October 15, 2013 Inactivation and Elimination by the Manufacturing Process of FVIII and Factor IX Concentrates. Ann. Hematol. Suppl. l 1993:66:147 23

® Beriate , un concentrado de FVIII de alta pureza, demostrando confiabilidad por más de 20 años*: • Excelente Eficacia Clínica … ® Beriate ha demostrado excelente eficacia clínica en los pacientes con hemofilia A. 1,2,3,4,5 • Excelente Tolerabilidad … ® La excelente tolerabilidad de Beriate es reflejada en el muy bajo nivel reportado de efectos adversos. Ha habido muy pocos reportes de reacciones alérgicas/anafilácticas, desarrollo de inhibidores, poca efectividad u otros efectos adversos. 1,2,3,4,5 • Seguridad contra Patógenos de CSL Behring … El Sistema Integrado de Seguridad de CSL Behring garantiza un muy alto nivel de seguridad ® contra patógenos. Durante más de 23 años el amplio uso de Beriate no ha tenido evidencia de transmisión causal relacionada a virus. 6 • Alta Actividad Específica … Alta actividad específica media para todos los lotes de 270 UI FVIII:C/mg de proteína, debido a que Beriate no contiene ninguna proteína extraña como estabilizador. 7 • Alta Estabilidad … Resultado de estudios indican una alta estabilidad en solución. 8 • Amplio Rango de Potencias, desde 250 UI hasta 2,000 UI … ® Beriate está además disponible en viales de 2,000 UI con 200 UI/mL de FVIII, con lo cual se reduce la cantidad de viales para una fácil aplicación. 7 ® * Beriate fue introducido primeramente en 1990 como un “FVIII:C P, de Alta Pureza” en Alemania. CSL Behring Panamá S.A. Edificio Farmazona Blv. Ernesto Pérez Balladares Zona Libre de Colón Fort Davis 110576 E 1501/PC CSL Behring está comprometido a mantener la privacidad de todas las personas Apd. Postal 0302-00504 República de Panamá con que se relaciona. Información adicional de como CSL Behring protege su Panamá privacidad puede encontrarse en: http://www.cslbehring.com/privacy