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MANUAL APARATO RESPIRATORIO 1

CAPITULO 1: ANATOMIA Introducción Aparato Respiratorio. Anatomía: - Fosas Nasales, Senos paranasales, Faringe, Laringe, Tráquea, Pulmones. CAPITULO 2: FISIOLOGÍA Ventilación: Mecánica de la respiración, Ritmo respiratorio, Regulación, Perfusión Secreciones respiratorias traqueo-bronquial, Secreción mucosa. Actividad ciliar Surfactante pulmonar. Fisiología del Tono Muscular Bronquial Resumen de la fisiopatología de la Bronco constricción y de la Bronco dilatación: -Mecanismo Colinérgico -Mecanismo Adrenérgico -Mecanismo Inmunológico. CAPITULO 3: FISIOPATOLOGIA Y CLINICA Definición de términos. Clasificación de las enfermedades respiratorias Asma bronquial. Definición, fisiopatología, prevención, clasificación, terapia en crisis y en mantenimiento E.P.O.C. Definición, fisiopatología, prevención, clasificación, terapia en crisis y en mantenimiento CAPITULO 4: FARMACOLOGIA Generalidades Broncodilatadores -Drogas adrenérgicas -Drogas anticolinérgicas -Fármacos inhibidores de mediadores -Broncodilatadores músculo trópicos -Glucocorticoides -Antitusivos Expectorantes y mucolíticos - Expectorantes. Generalidades - Mucolíticos - Mucolíticos-expectorantes Agentes Farmacológicos para tratar las Obstrucciones Respiratorias - Córtico esteroides - Broncodilatadores Adrenérgicos - Teofilinas - Broncodilatadores Anticolinérgicos INTRODUCCIÓN El sistema respiratorio se encarga de abastecer al organismo del oxigeno necesario y eliminar el anhídrido carbónico (CO2) liberado. Aparato: conjunto de partes de origen embriológico común, que actúan de consuno para realizar una función, puede tener diferentes tipos de tejidos. Sistema: conjunto de elementos relacionados que actúan como unidad funcional, son un solo tipo de tejido. Frecuentemente es sinónimo de aparato. Órgano: parte de un aparato con función bien definida Vg. nariz Vía Aérea o vías respiratorias o tracto respiratorio. 2

La vía aérea comprende la totalidad del camino (los tubos) por donde fluye el aire desde los labios o nariz hasta los sacos alveolares. Las vías aéreas de conducción incluyen la oro- nasofaringe, la laringe, la tráquea, los dos bronquios principales, los cinco bronquios lobares (tres a la derecha y dos izquierdos) y de quince a veinte divisiones de bronquios y bronquiolos hasta el nivel de los bronquiolos terminales. La parte de la vía aérea que participa en el intercambio gaseoso con la sangre capilar pulmonar incluye los bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, y los mismos alvéolos. La superficie provista por los bronquiolos respiratorios y alvéolos para el intercambio gaseoso es tremenda. Se estima que el pulmón de un humano adulto tiene 300 millones de alvéolos, con una superficie total aproximada de 70 a 100 m2. 2 - APARATO RESPIRATORIO. ANATOMIA. El aparato respiratorio esta compuesto por las siguientes estructuras: 1-Vías respiratorias. Permiten el paso del aire respirado y se clasifican en: -Vías respiratorias superiores: fosas nasales, senos paranasales, faringe, laringe. -Vías respiratorias inferiores o bajas: tráquea, bronquios principales y árbol bronquial. 2-Los Pulmones. Órganos encargados de realizar el intercambio gaseoso: paso de O2 desde el exterior a la sangre y eliminación de CO2 de la sangre hacia el exterior. FOSAS NASALES Son dos estructuras situadas en la cara y el cráneo, perfectamente diferenciadas y separadas por el tabique nasal que, en parte es óseo, y en parte cartilaginoso. Hacia fuera, las fosas nasales se abren en las ventanas de la nariz o narinas. Las coanas, por su parte posterior, aseguran la comunicación con la faringe. En las paredes laterales de la fosa nasal se proyectan tres prominencias longitudinales, los cornetes nasales: superior, medio e inferior. 3

Epitelio nasal Las fosas nasales están revestidas por una mucosa cubierta de cilios vibrátiles, cuya misión es darle la temperatura adecuada, humedecer y filtrar el aire y contiene abundantes células caliciformes productoras del mucus. Además, en su parte superior, tienen una función olfatoria. La humidificación del aire respirado se efectúa mediante la secreción de las células caliciformes de las glándulas nasales, que logran saturar de vapor de agua el aire inhalado. El filtrado del aire respirado se logra mediante el revestimiento mucoso que detiene partículas de polvo, etc., Los cilios respiratorios movilizan las secreciones hacia la laringe. 4

FUNCIONES DE LAS FOSAS NASALES 1 - Función olfatoria: Reconocer los olores. 2 - Función respiratoria: Acondicionamiento del aire inspirado: Humidificación y darle temperatura adecuada. 3 - Función defensiva: Purificación del aire inspirado: Filtrado de partículas en suspensión y destrucción de gérmenes. SENOS PARANASALES En relación con las cavidades nasales y, comunicadas con ellas, existen una serie de cavidades, en los huesos que rodean dichas fosas nasales, tapizadas por una mucosa parecida a la nasal, que se denominan senos paranasales. Existen varios grupos de dichas cavidades neumáticas (contienen aire): Senos etmoidales pequeños en el techo de las fosas nasales. Seno esfenoidal único: en la parte alta posterior: senos frontales: en la parte alta anterior entre las órbitas de los ojos y senos maxilares: uno a cada lado de las fosas nasales. Sus funciones son las de ayudar al calentamiento humidificación del aire inspirado y sirven como caja de resonancia para la emisión de sonidos y de la voz. 5

FARINGE Es un conducto músculo-membranoso. Común a los aparatos respiratorio y digestivo, permite tanto el paso del aire como el de los alimentos. Se distinguen tres porciones: Superior o nasofaringe. Intermedia u oro faringe e Inferior o laringofaringe. La porción superar nasofaríngea pertenece a la a respiratoria, la intermedia (orofaringe) pertenece a las dos vías: respiratoria y digestiva, la inferior hipofaringe o laringofaringe pertenece a la vía digestiva. En la nasofaringe desembocan a derecha e izquierda la trompa auditiva o de Eustaquio. En el techo esta la amígdala faríngea (adenoides), que en la niñez se hipertrofian y disminuye bastante de volumen en la pubertad. En la parte anterior de la orofaringe, donde termina la cavidad bucal se encuentran las amígdalas, entre unos pliegues mucosos, llamados pilares del paladar. LARINGE Órgano tubular de estructura músculo-cartilaginosa situado entre las vías respiratorias altas y las bajas. Tiene una longitud de unos 4 - 5 cms. Es el órgano de la voz, dado que el aire expulsado a través de ella hace vibrar las cuerdas vocales que luego son modificadas en la boca por la lengua y los labios, para dar lugar a la voz. También, mediante el reflejo tusígeno protege las vías respiratorias bajas y los pulmones, de cuerpos extraños. En la superficie interna, en la mucosa laríngea destacan unas superficies acintadas: las cuerdas vocales, divididas en dos grupos: 1- Superiores Ligamentos ventriculares (falsas cuerdas vocales). No participan en la fonación (voz). 2-Inferiores Cuerdas vocales verdaderas. Entre las dos dejan un orificio denominado glotis. En la laringe. el conducto para la respiración se separa del de la alimentación. Para evitar que al deglutir pasen los alimentos y la saliva a la vía respiratoria. La laringe dispone de un cartílago elástico denominado epiglotis, que tapa la glotis, durante la deglución. La laringe se continúa con la tráquea: ésta es la primera porción de las vías respiratorias interiores. 6

TRAQUEA. La tráquea, (del griego trakhys, \"áspero, rugoso\") es un órgano de carácter cartilaginoso y membranoso que va desde la laringe a los bronquios. También se le llama traquearteria, y su función es brindar una vía abierta al aire inhalado y exhalado desde los pulmones, está formada por anillos cartilaginosos superpuestos, que tienen la forma de U unidos entre si por ligamentos elásticos. Mide unos 12 cms. de longitud. Está situada por delante del esófago. La tráquea se divide en los dos bronquios principales, derecho e izquierdo, que penetran a través del hilio, en el pulmón correspondiente siendo el bronquio izquierdo más horizontal mas largo que el derecho. Por eso ocurre con relativa frecuencia que cuerpos extraños que ingresan en el árbol respiratorio suelen alojarse en el lado derecho con más frecuencia que en el izquierdo. El hilio del pulmón, como el de otros órganos, es la parte por donde entran y salen los vasos y los nervios de ese órgano. PULMONES Los pulmones son los verdaderos órganos de la respiración donde la sangre venosa capta el oxigeno necesario para la vida celular de los tejidos y se libera del anhídrido carbónico. Ambos pulmones (derecho e izquierdo) son dos órganos voluminosos de naturaleza elástica, que se encuentran situados a ambos lados del corazón, en la cavidad torácica o tórax. Los pulmones están protegidos por una membrana serosa a modo de saco: la pleura. La pleura está formada por dos hojas, una unida a la pared torácica: pleura parietal y otra más fina que reviste la superficie de los pulmones: pleura visceral. Entre ambas se sitúa el espacio pleural. 7

que contiene una película líquida, que impide al pulmón se separe de la pared torácica y al mismo tiempo le permite deslizarse a lo largo de ella, en los movimientos respiratorios. El pulmón derecho esta dividido por dos profundas cisuras en tres lóbulos: superior, medio e inferior; el pulmón izquierdo tiene solo una cisura y dos lóbulos. Estas cisuras permiten que los lóbulos del pulmón se deslicen recíprocamente o sobre el otro. La cara interna (la que mira al corazón del pulmón presenta el hilio pulmonar, por donde penetran bronquios. arterias y nervios y salen las venas y vasos linfáticos. Árbol bronquial: Los bronquios principales se dividen en bronquios segmentarios a medida que avanzan periféricamente. Cuando el diámetro de la luz es pequeño y la pared tiene un exceso de músculo sin cartílago, el bronquio pequeño se describe como bronquiolo. Estos bronquiolos continúan dividiéndose hasta que empiezan a aparecer los primeros alvéolos rudimentarios. Este bronquiolo es el primero de los tres órdenes de bronquiolos respiratorios. Van aumentando en número y en volumen los alvéolos rudimentarios en la zona denominada bronquiolos respiratorios de segundo orden, y por último los bronquiolos respiratorios de tercer orden, estos se van dilatando para formar el saco alveolar con sus alvéolos: hay aproximadamente 300 millones de alvéolos en un par de pulmones. La parte de la estructura tubular que comprende el bronquiolo terminal, los bronquiolos respiratorios y los alvéolos dístales se denomina acini. Varios acinis constituyen la verdadera unidad anatómica del pulmón: el lobulillo respiratorio. Por lo tanto, el alvéolo es el último estadio de la estructura tubular respiratoria, el sitio donde se realiza la función básica de la respiración: intercambio de oxigeno y anhídrido carbónico. Son estructuras de forma esférica y cuya superficie externa esta rodeada por una densa red capilar. 8

Los elementos fundamentales de la pared del alvéolo son el epitelio de revestimiento con sus tres tipos de células: 1 Células epiteliales pulmonares o Neumocitos I. Constituyen una superficie continua, pero muy delgada y fácilmente penetrable por los gases. Los neumocitos tipo 1 tienen como única función comprobada, el intercambio gaseoso. 2 Células septales alveolares o Neumocitos II. Son las células del pulmón responsables de la producción del factor surfactante que tapiza la superficie interna de cada alvéolo y son ricos en fosfolípidos, especialmente en fostatidilcolina. 3-También existen en la luz de los alvéolos, otro tipo de células procedentes de la sangre, cuya función es de defensa (inmune): los macrófagos alveolares. El fenómeno de la respiración requiere que los gases atraviesen el espacio intersticial, sitio entre la pared alveolar capilar. El conjunto formado por: la pared alveolar, el intersticio a pared del capilar pulmonar se denomina membrana alvéolo-capilar. A través de esta membrana pasa el oxigeno, desde el aire alveolar a la sangre (se une a la hemoglobina de los glóbulos rojos) y el anhídrido carbónico desde la sangre al aire alveolar . 9

ARTERIAS Y VENAS. Las arterias pulmonares, provienen del ventrículo derecho, se ramifican más profusamente que los bronquios, a los que siguen en una vaina o fascículo bronco arterial conectivo, hasta de la pleura. Las arteriolas pulmonares, no dotadas curiosamente de capa muscular, son las responsables de la llamada vasoconstricción pulmonar hipóxica, reflejo protector, que se induce como respuesta a la hipoxia y la acidosis local, enviando la sangre a zonas mejor ventiladas. Los capilares pulmonares con un diámetro de unas 10 micras que permite el paso de los hematies, tienen células que contienen la enzima convertidora de la angiotensina I, pues el pulmón, además de su función de intercambio, hace de reservorio de sangre para el Ventrículo Izquierdo, de filtro de la misma y tiene funciones metabólicas en relación con el metabolismo de la angiotensina, la bradiquinina o la serotonina. Las venas interlobares circulan alejadas de bronquios y de arterias, no tienen la vaina antedicha, y son más profusas que las arterias, a las que duplican en número. Las arterias bronquiales nacen de la aorta, de las arterias intercostales, de la arteria subclavia o de las arterias innominadas, acompañan a los bronquios, teniendo importancia este recordatorio a efectos de las arteriografías bronquiales en casos de hemoptisis. Las venas bronquiales se distribuyen en dos grupos: el superficial que se vacía a la derecha en la vena ácigos, y a la izquierda en la vena hemi ácigos y venas mediastínicas; el grupo de venas bronquiales profundas drena en las venas pulmonares. El diafragma recibe sus arterias a partir de la subclavia, vía mamaria interna, intercostales inferiores, o directamente de la aorta abdominal por la arteria frénica, se irriga en espiración. INTERSTICIO. Es el tejido de sostén del pulmón, también llamado parénquima pulmonar que envuelve los capilares y los expone al aire mientras sostiene los alvéolos. Consta de fibras entre las cuales van los capilares, vénulas y linfáticos, contiene tejido conectivo, células de músculo liso, linfocitos y monocitos. LINFÁTICOS. Los linfáticos se distribuyen en dos sistemas: superficial o pleural visceral, y profundo, y esta distribución explica que los tumores del pulmón derecho progresen en el mismo lado, mientras que los de pulmón izquierdo se extiendan a izquierda y derecha, pudiendo progresar hasta abdomen los originados en Lóbulo inferior izquierdo, habiéndose comprobado que las metástasis linfangíticas obstruyen y destrozan las válvulas linfáticas. CONTROL NERVIOSO (INVOLUNTARIO Y VOLUNTARIO). El árbol bronquial dispone de receptores cuyas fibras aferentes viajan con el vago (parasimpático), receptores de distensión, de irritación laríngea, traqueal y bronquial, y fibras tipo C bronquiales. Hay fibras eferentes de tipo 1- parasimpático (colinérgicas) que viajan en el vago, inducen bronco constricción, vasodilatación y aumento de secreciones, y 2- fibras también eferentes, simpáticas, adrenérgicas, con acciones opuestas a las anteriores. Respecto a los quimiorreceptores, los periféricos (aórticos y en la bifurcación carotídea), responden a las 10

variaciones locales de pH, PO2 y PCO2, mientras que los centrales, que responden a las variaciones de pH y PCO2 , se localizan cerca de los centros respiratorios. Se admite la existencia de centros bulbares (ventral inspiratorio y dorsal espiratorio), y protuberanciales (apneústico que inhibe la inspiración, y Neumotáxico), éste con acciones tanto ins como espiratorias. Respecto al control voluntario de la respiración, depende de la corteza cerebral y de las fibras córticobulbares y córticoespinales. PLEURA La pleura es en la práctica la envoltura externa de los pulmones, se encarga de lubricar la interacción pulmón-pared torácica, con una capa parietal pegada a la caja torácica, que se continua con la capa visceral, pegada al pulmón, en la zona hiliar. Esta pleura es la que transmite la presión negativa, generada por los músculos inspiratorios, al parénquima pulmonar. CAJA TORÁCICA La caja torácica (la estructura semirígida del tórax) la forman la columna vertebral, el esternón, y las costillas, que sirven de inserción a los músculos respiratorios, de los que podríamos decir que mientras que el diafragma y los músculos intercostales estiran dicha caja, el esternocleidomastoideo la estabiliza. Capitulo 2: Fisiología del Aparato respiratorio. El sistema respiratorio tiene como función primordial el trasporte de Oxígeno (O2) de la atmósfera a las células y del anhídrido carbónico (CO2) de las células a la atmósfera. Las estructuras que componen el sistema respiratorio realizan funciones determinadas que contribuyen a este fin. El control de temperatura y humidificación del aire inspirado se efectúa en las vías respiratorias superiores, gracias a la extensa vascularización que existe a nivel de las fosas nasales y de la faringe. También, en las vías respiratorias superiores, se produce la filtración, limpieza de las partículas inhaladas, las cuales quedan impactadas debido a las irregularidades de flujo que las llevan a hacer contacto con la capa mucosa que recubre el epitelio respiratorio. Aparato mucociliar: el mucus producido por glándulas mucosas y células caliciformes se dispone en dos capas. Una líquida en contacto con el epitelio y otra gelatinosa en la superficie. Esta última capa es transportada por el movimiento ciliar hacia la laringe y la boca, donde es expectorada o deglutida. Permite eliminar de la vía aérea algunas de las partículas más pequeñas que se adhieren al mucus bronquial. 11

La respiración: es el proceso mediante el cual existe un intercambio gaseoso en los pulmones o en los tejidos del organismo, así las células necesitan oxígeno y desprenden dióxido de carbono, que desecha a la sangre. El proceso completo de la etapa pulmonar de la respiración tiene tres componentes: Ventilación, ritmo y perfusión I Ventilación. Es la renovación permanente del aire intrapulmonar mediante la inspiración/ espiración. Renovación indispensable para que el nivel de O2 a nivel alveolar sea siempre superior al de la sangre y para que la cantidad de CO2 alveolar sea más baja a la existente en sangre. Mecánica de la respiración: El aire es aspirado por los pulmones al dilatarse la cavidad torácica y es expulsado de nuevo al contraerse el tórax. Los pulmones siguen pasivamente estos movimientos del tórax. Inspiración: La cavidad torácica aumenta su volumen al inspirar. El diafragma se contrae para ello hace que el diámetro del tórax aumente. Cuando los músculos intercostales se contraen, las costillas inferiores se elevan y giran hacia fuera, esto hace que aumente el diámetro del tórax, tanto en el plano antero-posterior como en el transverso. Los músculos de la inspiración provocan con su contracción un aumento en el tamaño de la caja torácica que consiguen elevando las costillas que realizan un movimiento de rotación sobre las vértebras, aumentando así el área por lo que la presión en su interior disminuye y por tanto se provoca la entrada de aire. El Diafragma es el músculo que tiene una mayor función respiratoria. Debido a su forma de campana, cuando se produce su contracción tiende a aplanarse, empujando hacia abajo las vísceras abdominales y atrayendo hacia sí a los pulmones, obligándolos a expandirse y a que penetre aire en su interior. Los músculos Intercostales externos se hayan en cada uno de los espacios intercostales, y por la dirección de sus fibras, al contraerse, producen un ascenso de toda la caja torácica. Otros músculos tienen una acción más secundaria que los anteriores, pero en ocasiones pueden ejercer una buena ayuda en la ventilación pulmonar cuando se presenta un déficit espiratorio acusado; los más importantes son los esternocleidomastoideos, escalenos y serratos anteriores. Todos ellos tienen la misión de tirar hacia arriba de las clavículas y de las primeras costillas, produciendo la elevación de toda la caja torácica. 12

Espiración: El diafragma una vez relajado se abomba hacia arriba por obra de la presión existente en la cavidad abdominal. Los músculos intercostales se relajan, disminuyen los diámetros antero-posterior y transversal: y al reducirse el volumen de la cavidad torácica se retraen los pulmones y el aire es expulsado. Aunque su acción es poco importante en el sujeto normal (la espiración es pasiva), en el enfermo (por ejemplo de asma) pueden tener una misión primordial. Prácticamente a toda la musculatura abdominal podemos considerarla como músculos espiratorios ya que, al contraerse, empujan a las vísceras del aparato digestivo hacia arriba y estas hacen lo mismo con el diafragma. Dichos músculos son: los Rectos anteriores, oblicuo mayor y menor y el transverso del abdomen. Los músculos intercostales internos tienen la misma misión, puesto que su contracción hace que cada costilla tienda a acercarse a sus contiguas, resultando un movimiento de conjunto de descenso de la caja torácica, con la siguiente expulsión de aire. El diafragma. El músculo diafragma es la estructura encargada de separar la cavidad torácica de la abdominal. Tiene forma de cúpula y esta inervado por el nervio frénico. El músculo diafragma tiene una gran importancia no solo en la respiración. El diafragma tiene unos orificios por donde pasan algunos elementos (arteria aorta, vena cava y la vena ácigos mayor; nervios y el esófago) para comunicar las dos cavidades (torácica y abdominal), pero no hay una real comunicación entre tórax y abdomen ya que los orificios están tapados por los elementos que los cruzan y por tejido conjuntivo. Además de la inspiración, el diafragma interviene en los actos de expulsión: defecar, toser, parir, vomitar, soplar, silbar, reír, estornudar y hablar. 13

Los pulmones elásticos no se retraen más de lo que seria perjudicial, entre otras cosas, por la presión negativa que los rodea, entre las dos hojas de la pleura, que se denomina presión negativa intrapleural y que mantiene expandidos como si aspirase a los pulmones. II-Ritmo de la respiración: Regulación: Son los mecanismos que ajustan la respiración para mantener la buena función de los gases sanguíneos adaptando la respiración para responder a la demanda periférica. Los movimientos respiratorios se regulan desde el centro de la respiración situado en el bulbo raquídeo, zona del sistema nervioso central situado entre el encéfalo y la médula espinal. Esta regulación puede ser nerviosa o química: -Regulación nerviosa: Las ramas terminales del nervio vago o neumogástrico recogen los mensajes en los alvéolos pulmonares. Trasmitiéndolos al centro de la respiración. -Regulación química: Los cambios de la concentración de oxígeno en sangre y del contenido de CO2 estimulan los quimiorreceptores en las zonas carotídea y aórtica, envían mensaje al centro respiratorio a través de los nervios vago y glosofaríngeo. La respiración se controla a tres niveles: 1.Control cortical. 2. Control químico: con dos tipos de quimiorreceptores, centrales y periféricos. 3. Control reflejo. El centro respiratorio es estimulado de dos modos: Directamente por el nivel de CO2 de la sangre: el aumento de la PaCO2 lo estimula, en tanto que un descenso brusco de la misma puede producir apnea por falta de estímulo. Indirectamente, a través de los quimiorreceptores aórticos y carotídeos, siendo en este caso el estímulo la hipoxia. Es un estímulo de reserva, en caso de fallar el anterior. El centro respiratorio, a su vez manda impulsos para la contracción del diafragma (y de la musculatura intercostal por los nervios intercostales) con el fin de inducir la inspiración y luego la espiración. Estos mecanismos son automáticos, pero pueden ser influidos de forma voluntaria, aumentando o disminuyendo la frecuencia. La frecuencia respiratoria normal es en los recién nacidos de 40 movimientos por minuto y en adultos entre 16 y 20 movimientos/ minuto y cada vez introducimos en la respiración normal medio litro de aire. El número de inspiraciones depende del ejercicio, de la edad, estado emocional, etc. La capacidad pulmonar de una persona es de cinco litros y a la cantidad de aire que se pueda renovar en una inspiración forzada se llama capacidad vital; suele ser de 3,5 litros. 14

La respiración difícil se denomina disnea y la ausencia se llama apnea (puede o no ser temporal). Una oxigenación insuficiente de la sangre ocasionada coloración azulosa de labios y piel llamada cianosis, la escasez de oxigeno en los tejidos se conoce como anoxia o hipoxia. Para que la ventilación se produzca adecuadamente los bronquios y sus divisiones mas finas deben estar permeables al flujo aéreo Para ello se regulan el calibre de su luz mediante la contracción-cierre versus la relajación-apertura de los músculos lisos situados en sus paredes. La regulación de esta contracción/relajación se realiza básicamente mediante influjos nerviosos, y mediadores químicos. Los influjos nerviosos son fundamentalmente de tipo simpático o adrenérgico que ocasionan broncodilatación y los de tipo parasimpático o colinérgico que ocasionan broncostrucción. III-Perfusión: Consiste en el flujo de sangre venosa a través de la circulación pulmonar hasta los capilares y el retorno de sangre oxigenada al corazón izquierdo. Tiene como misión hacer llegar la suficiente cantidad de sangre venosa a los capilares que rodean a los alvéolos, para que mediante la ventilación, la transforme en sangre rica en oxigeno y pobre en anhídrido carbónico trasformándola en sangre arterial. Es indudable que este intercambio de gases a nivel respiratorio debe realizarse en condiciones favorables para eso se requiere un acoplamiento perfecto entre la ventilación y la perfusión. La mayor parte del oxígeno (un 97%) viaja unido a la hemoglobina (Hb) y un 3% disuelto en el plasma. Una vez que la sangre arterial llega a los tejidos los gradientes de presión permiten la difusión de O2 y C entre los capilares sistémicos y las células. La sangre oxigenada que ha penetrado en los capilares circula desde los pulmones a través de las venas pulmonares, llega al lado izquierdo del corazón y es bombeada hacia el resto del cuerpo. La sangre desprovista de oxígeno y cargada de anhídrido carbónico vuelve al lado derecho del corazón a través de dos grandes venas: la vena cava superior y la vena cava inferior. Es impulsada a través de la arteria pulmonar hacia los pulmones, donde recoge el oxígeno y libera el anhídrido carbónico. EPITELIO RESPIRATORIO 15

Mucosa respiratoria. 1, Epitelio ciliado; 2, células caliciformes; 3, membrana basal; 4, lámina propia; 5, submucosa; 6, vasos; 7, macrófagos. El conjunto de células constituyen el epitelio respiratorio. Cuyo espesor es mayor en las fosas nasales, tráquea y bronquios principales. Es relativamente delgado en pequeños bronquios y bronquíolos y está ausente como tal en los alvéolos. En este conjunto celular secretor destacan las: células caliciformes. Son muy numerosas en tráquea y en los grandes bronquios, contienen pequeños gránulos secretores que salen de la superficie de la pared bronquial y contienen una sustancia mucoproteínica que constituye la base fundamental del moco tráqueo-bronquial. Estas células pueden ser de dos tipos 1- Mucosas: productoras del mucus espeso en muco polisacáridos proteínas e hidratos de carbono y 2- Células que producen un mucus mas ligero rico en agua y en enzimas. Células Claras. Células con capacidad secretora, presentes en las vías aéreas distales, sobre todo en el nivel bronquiolar, se han relacionado con la producción de una secreción de las células canciformes o bien secreción glicoproteica similar a la de las células caIiciformes o una secreción lipoproteica similar al surfactante de los neumocitos. Las glándulas mucosas situadas algo más profundamente, en el corion, tienen dos tipos de células: Serosas y mucosas. Una característica de estas células glandulares es la de contener en su citoplasma gránulos de glicoproteinas (mucinas neutras y mucinas débilmente ácidas) Es importante destacar que las secreciones presentes en la tráquea proceden preferentemente de estas estructuras glandulares. Solo y en parte de las células caliciformes, al contrario que en los bronquios pequeños SECRECION MUCOSA TRAQUEOBRONQUIAL: La secreción traqueobronquial es una mezcla de productos constituidos por proteínas y lípidos. Dicha secreción se puede fraccionar, por centrifugación, en tres fases diferentes, en densidad y composición. • fase superficial o espumosa. Fase muy Importante para el movimiento muco-ciliar. Están presentes sustancias de tipo fosfolipídico que proceden en parte de la mucosa bronquial y en parte del líquido que reviste la superficie alveolar surfactante. Esta fase tiene por misión reducir la tensión superficial en el límite aire-líquido. • fase acuosa, intermedia. En esta fase predominan las sustancias proteicas, enzimas. etc. De ellas destacamos los enzimas responsables: de la síntesis mucoproteica, de las sustancias con misión defensiva antiinfecciosa como la IgA secretora, lactoferrina, alfa- l -antitripsina. etc. • fase mucofibrilar, más profunda. Comprende el mucus propiamente proteínas y carbohidratos, formando fibras muy finas, con capacidad de retener agua y partículas, gérmenes del aire respiratorio. El mucus normalmente en el momento de su excreción a la luz bronquial, tiene las características de un líquido fluido y casi seroso. 16

Funciones de la secrecion respiratoria. La función más importante de la secreción respiratoria es mantener en condiciones óptimas el ambiente en que se desarrolla la respiración. Tiene otras funciones de considerable importancia, que se pueden esquematizar de la siguiente manera: 1 Efecto impermeabilizante: Logra un grado de humedad adecuado en el aire inspirado, que es indispensable para que se efectué una vibración ciliar normal. 2 Barrera física: Evita la filtración a través de la superficie mucosa de gases irritantes o tóxicas para las vías respiratorias. 3 Función depuradora: Partículas depositadas en vías aéreas superiores Son rechazadas mediante el mecanismo de aclaramiento mucociliar, mientras las que penetran más profundamente necesitan la intervención de células defensivas (macrófagos). 4 Acción antiinfecciosa: Gracias a ciertas sustancias con actividad enzimatica, lactoferrina e IgA neutralizan las bacterias, virus, toxinas o restos celulares de la propia mucosa respiratoria. 5 Acción antiatelectásica o tensiloactiva: Debida al sistema surtactante. MECANISMOS DE DEFENSA NO INMUNOLOGICOS DEL PULMON La función primaria del aparato respiratorio es el intercambio de gases entre el medio ambiente y el resto del organismo, para lograr este objetivo el pulmón es el órgano con mayor superficie 2 de contacto y exposición al medio ambiente, siendo ésta de 50-100 m , equivalentes a la extensión de una cancha de tenis. Por lo tanto, el pulmón está expuesto cada día a un sinnúmero de elementos extraños, tales como partículas orgánicase inorgánicas, alergenos, humos, irritantes y microorganismos. Si no fuera por un complejo sistema defensivo, el pulmón se vería afectado por una gran variedad de agentes externos nocivos. Los mecanismos de defensa pulmonar tienen como principal objetivo mantener estériles de agentes infecciosos la zona por debajo de las cuerdas vocales y limitar el ingreso a la vía aérea inferior de agentes infecciosos y no infecciosos. Los mecanismos de defensa pulmonar se dividen en dos grandes grupos: 1- Innatos no inmunes (inespecífico) y 2- inmunológicos (específicos e inespecíficos). TABLA: Mecanismos de defensa no inmunologicos del pulmon Anatómicos-Fisiológicos: — Nasofaringe, epiglotis y cuerdas vocales. — Filtración aerodinámica. — Integridad celular. • Escalador mucociliar. • Reflejos defensivos: Estornudo. Tos. — Broncoconstricción refleja. Anatómicos 17

Naso faringe, epiglotis y cuerdas vocales La nariz es el primer mecanismo anatómico de defensa pulmonar. Tiene una alta capacidad y eficacia en la remoción de partículas y gases solubles en agua. La alta velocidad lineal del aire inspirado y la configuración anatómica nasal se unen para impactar y filtrar las partículas extrañas mayores de 5-10 micras de diámetro. La epiglotis y el cierre completo de las cuerdas vocales aislan la vía aérea inferior de la supe- rior y del tracto digestivo. Su función adecuada durante la deglución impide el paso directo de material deglutido a la vía aérea inferior. Filtración aerodinámica La disposición anatómica de la nariz y las vías aéreas con sus múltiples bifurcaciones consti- tuyen una importante defensa contra las partículas inhaladas. A nivel de nasofaringe se impactan partículas mayores de 5-10 micras. Partículas entre 2 y 5 micras se impactan en las bifurcaciones del árbol bronquial y son removidas por el escalador mucociliar. Sólo las partí- culas menores de 2 micras logran llegar a vías aéreas periféricas y al espacio alveolar donde son fagocitadas por los macrófagos alveolares Integridad celular La integridad del epitelio respiratorio y las uniones intercelulares son una barrera para la pe- netración de agentes infecciosos y tóxicos. Aparato mucociliar La función principal del aparato mucociliar es la remoción de partículas extrañas impactadas en el aparato respiratorio, el aclaramiento de detritos y el trasporte de células descamadas. Existe epitelio ciliado en oídos, senos para-nasales, nariz y el tracto respiratorio hasta los bronquiolos terminales. Además se encuentra epitelio ciliado en el tracto genital y el ependyma cerebral. Cada célula ciliada tiene aproximadamente 200 cilias y cada una de éstas tiene una longitud de 6 micras en vías aéreas mayores y de 5 micras en vías aéreas periféricas. Su diámetro es de 0,25 micras. La distribución ultraestructural de las cilias es característica y consiste en 9 pares de micro- túbulos periféricos y un par central. Un número importante de elementos accesorios que son fundamentales para la configuración del axonema de la cilia y para su función. Los 9 pares de microtúbulos periféricos rodean al par central. Cada uno de estos pares periféricos está formado por 2 subunidades llamadas A y B. De la subunidad A parten 2 proyecciones básicas que son llamadas brazos de dineína (interno y externo) los cuales contienen la mayor parte de actividad de ATPasa y por lo tanto liberan la energía necesaria para la movilidad ciliar. Las proyecciones radiales son estructuras que unen los microtúbulos periféricos (subunidad A) y el par central, su función es dar rigidez estructural al axonema. Los enlaces de nexina, proteína que conecta entre sí los microtúbulos periféricos, tienen por función mantener la integridad del axonema. La banda central es una membrana que rodea los microtúbulos centrales y está en contacto íntimo con las proyecciones radiales y posiblemente está implicada en la movilidad ciliar. Las cilias tienen un movimiento característico con dos partes activas que son: • El movimiento efectivo: La cilia permanece completamente extendida y se mueve en arco en un plano paralelo a la superficie celular. • El movimiento de recuperación o de preparación: La cilia se encoge sobre sí misma, semejando un látigo y se va estirando progresivamente hasta llegar a la posición inicial del movimiento efectivo El sistema de barrido mucociliar tiene dos capas de moco con características diferentes: 1. La capa profunda o líquido periciliar o sol o capa de baja viscosidad: en ésta se encuentran las cilias y por su baja viscosidad permite que ellas se muevan libremente. 18

2. La capa superficial o gel o moco o capa de alta viscosidad: Flota por encima de la capa profunda y es la que finalmente es impulsada por las puntas de las cilias. En ella se atrapan las partículas que van a ser removidas por el trasporte mucociliar. El transporte mucociliar depende de la interrelación de los tres componentes básicos: • Cilias. • Moco o capa gel. • Líquido periciliar o capa sol. La velocidad del transporte mucoso varía entre 0,5-1 mm/minuto en las vías aéreas periféricas y entre 5 y 10 mm/minuto en la tráquea. Las partículas depositadas en las vías aéreas centrales tardan una hora en ser removidas, mientras que las depositadas periférica-mente tardan varias horas. Reflejos defensivos Estornudo Es uno de los reflejos protectores más importantes del tracto respiratorio. Es desencadenado por estimulación de receptores periféricos del nervio trigémino en la mucosa nasofaríngea, que resulta en cambios en los patrones de des-carga de las neuronas respiratorias medulares. Los desencadenantes más importantes son partículas orgánicas e inorgánicas, irritantes, alergenos, humos, olores fuertes e incluso estímulos luminosos intensos. Se producen tres fases características durante el estornudo: La primera es la fase mspiratoria o preparatoria. La segunda es la fase compresiva en la que aumenta la presión transpulmonar y finalmente la fase expulsiva en la que se produce una contracción brusca de los músculos espiratorios con una espiración corta y brusca con expulsión de moco y partículas atrapadas por la nariz. Tos La tos es un mecanismo fundamental para la prevención de aspiración y la remoción de partículas extrañas y excesos de secreciones bronquiales. Además de un mecanismo de defensa es uno de los indicadores más importantes de enfermedad pulmonar. Es un reflejo fisiológico complejo. Es desencadenada por estimulación de receptores de irritación vagales, del nervio trigémino, glosofaríngeo y frénico, localizados en el epitelio respiratorio desde la nasofaringe hasta los bronquiolos terminales. Los sitios con mayor número de receptores son las bifurcaciones de las vías aéreas, sitios donde es mayor la impactación de partículas. Los impulsos aferentes son transportados al centro de la tos en el tallo cerebral. Los impulsos eferentes son trasmitidos por el vago y el nervio frénico a los músculos correspondientes. Se inicia con una inspiración rápida y corta, luego hay un cierre de la glotis por unos 0,2 seg, se produce un aumento de la presión abdominal, pleural y alveolar por encima de 50-1 00 mmHg, seguida de una apertura brusca y súbita de la glotis. Se produce una rápida aceleración del flujo espiratorio llegando a va- lores tan altos como 12 litros/segundo. La oscilación de los tejidos del tracto respiratorio superior y del gas producen el sonido explosivo característico. Durante esta fase espiratoria rápida se produce compresión de las vías aéreas intratorácicas. Posteriormente se cierra nuevamente la glotis y la secuencia puede ser repetida varias veces para tratar de expulsar las partículas extrañas y los excesos de secreciones bronquiales. Broncoconstricción refleja Es un mecanismo de defensa simple. La impactación de partículas inhaladas en vías aéreas mayores produce una rápida e inespecífica broncóconstricción de corta duración, con el fin de evitar la llegada de otras partículas a vías aéreas más periféricas. 19

Se produce en forma inespecífica y cualquier partícula extraña es capaz de despertar este reflejo, limitando la entrada a porciones distales del aparato respiratorio de agentes inhalados o cuerpos extraños mayores. MECANISMOS INMUNOLÓGICOS DE DEFENSA EN EL TRACTO RESPIRATORIO El aparato respiratorio es la mayor área de contacto con el medio ambiente, se calcula su área de 2 70 a 100 m y es además la más activa pues el aire que respiramos a diario ella circula es superior a 10.000 litros/día, lo cual conlleva el riesgo de igrso de gran cantidad de elementos extraños entre ellos gémenes (bacterias, hongos, virus), alergenos (pólenes, esporas, epitelios de animales),irritantes como los contaminantes atmosféricos, tóxicos ocupacionales y partículas extrañas en suspensión. Para el manejo de este riesgo y mantener la salud el pulmón deben filtrar el aire y retirar estos agresores (a partir de la primera división bronquial la vía aérea ) es estéril disponemos de los mecanismos de defensa no inmunológicos descritos y los mecanismos inmunológicos sean específicos o inespecíficos. Los mecanismos no inmunológicos se denominan en su totalidad “Innatos o constitutivos” pues son parte integral de nuestros mecanismos de defensa, están presentes en cada uno de las personas y son inespecíficos (actúan repetitivamente en forma similar contra diferentes tiposde agresores sea que ingresan o reingresan) . Los mecanismos inmunes se dividen en dos grandes grupos, los adaptativos o específicos y los constitutivos o inespecíficos. Los mecanismos inmunes específicos responden ante un determinado agresor, suelen requerir experiencia y van afinándose y adaptándose progresiva- mente, como resultado del aprendizaje, por ello en su mayoría son mecanismos adaptativos. Sin embargo, existe un grupo de elementos inmunes, como las opsoninas inespecíficas (Fibronectina, surfactante, lisozima, properdina, proteasas, etc.) que nos son dados de forma na- tural y podrían llamarse también constitutivos. Ante la agresión de un germen patógeno, a primera línea de defensa la conforman los elementos no inmunológicos o constitutivos; cuando son sobrepasados y no han impedido o controlado la agresión, entran en acción las defensas adaptativas o inmunológicas, que requieren un período de latencia e implican interrelaciones complejas de mecanismos amplificadores y reguladores. Además presentan variaciones importantes según la edad, sexo, exposición ambiental y estado nutricional del huésped, entre otros factores. CUADRO 1 MECANISMO DE RESPUESTA INMUNE A NIVEL RESPIRATORIO Elementos humorales Fibronectina, inespecíficos Surfactante, Complemento Properdina Lisozima Proteasas Elementos humorales IgA secretoria específicos Igs M, G, A séricas Elementos celulares Macrófagos alveolares Inespecíficos Monocitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Mastocitos Celulas NK 20

Elementos celulares Linfocitos T~ linfoquinas específicos Linfocitos B: anticuerpos TEJIDO LINFOIDE RESPIRATORIO La unidad estructural y funcional del aparato respiratorio se evidencia también en el sistema inmunológico, que presenta gran semejanza e integración en sus diversos niveles. Se considera dividido en tres segmentos: • Nasofaríngeo, A nivel de nasofaringe, las estructuras linfoides del anillo de Waldeyer conforman un importante elemento defensivo. Su estructura muestra grandes similitudes con otros órganos linfoides periféricos. • bronquial, • y alvéolo-acinar. Los órganos linfoides relacionados específicamente con las vías aéreas están divididos en tres compartimientos. •1.El primero está conformado por los linfocitos residentes en el epitelio del tracto respiratorio, en el cual se encuentran dispersos sin estructurar nódulos linfoides. La mayoría tienen marcadores de linfocitos T y posiblemente nos liberan de microorganismos patógenos por medio de actividades cito-tóxicas. •2.El segundo compartimento está formado por el tejido linfoide asociado al bronquio, denominado BALT en la literatura anglosajona, está organizado en estructuras linfoides. •3.El tercero, alvéolo-acinar, está ubicado en la lámina propia de la mucosa y contiene linfocitos T y B. ALGUNAS CONSIDERACIONES SOBRE BALT Se encuentra dentro de la pared bronquial y consiste en folículos linfoides solitarios a o en agregados linfoides que se parecen bastante a las placas de Peyer intestinales. Se cree que BALT (tejido linfoide asociado a vías aéreas) y GALT (tejido linfoide asociado al intestino) tienen funciones análogas. Aún más, ambos forman parte del sistema secretor común, junto con el tejido linfoide presente en los otros puntos de contacto con el medio exterior, como la glándula mamaria y el tracto genitourinario. Es decir, los linfocitos sensibilizados en cualquiera de estos sitios del sistema secretor común, migran hacia los ganglios linfáticos y por los linfáticos eferentes llegan al conducto torácico y luego a la circulación general. Pueden reconocer el sitio de partida y regresar a él (es lo que habitualmente realizan) o anidar en otro de los sitios integrantes del sistema y transmitir allí la información conseguida tras experiencias previas, lo cual implica una enorme economía en el proceso de aprendizaje inmunológico. Acerca del epitelio que recubre las estructuras linfoides de BALT, estas células tienen capacidad pinocítica (absorción de antígenos solubles), no son ciliadas (se asemejan a las células M o células calvas que cubren las placas de Peyer), se encuentran en el epitelio respiratorio y en las criptas amigdalinas y facilitan el contacto de las células inmunocompetentes con el antígeno sin necesidad de abandonar ellas su sitio de residencia. BALT está compuesto predominantemente por linfocitos B, la mayoría de los cuales van a producir inmunoglobulinas y su acción primordial será de defensa local. La localización de estas diversas estructuras linfoides está subordinada a la cinética del flujo aéreo. BALT está estratégicamente situado en sitios de impacto del aire para interceptar antígenos. Estas estructuras linfoides están recubiertas por epitelio especializado, delgado y aplanado, ya mencionado. Sobre el centro del folículo el epitelio no tiene cilias ni estructuras glandulares. Los folículos del BALT tienen linfocitos y algunos macrófagos, con funciones de atrapamiento y procesamiento antigénico, para luego ofrecer dicha información a los linfocitos. Estos folículos no suelen tener cápsula ni centros germinales. A semejanza del Galt, aquí el 20% 21

de los linfocitos son T y un 80% son B, en contraste con los nódulos linfáticos donde predominan los T (70%) y los B son cerca del 20%. Además aquí son escasas las células plasmáticas. El último compartimiento son los linfocitos broncoalveolares libres que pueden ser recolectados y estudiados a partir del lavado broncoalveolar (BAL) que se detallará posteriormente. Estos linfocitos al ser estimulados tienen la capacidad de producir linfoquinas y de estimular los macrófagos alveolares para fagocitar microorganismos e interactuar con las otras células del sistema inmune. Los anticuerpos producidos en estas vías (generalmente IgA) se mezclan con el moco y están presentes sobre la superficie del epitelio a lo largo de todo el árbol bronquial. Se producen en la lámina propia, atraviesan la membrana basal y el epitelio para llegar al lumen. La IgA es cerca del 10% del contenido proteico y la lgG se aproxima al 3,5 por ciento. LA INMUNOGLOBULINA A (IgA) Hay dos tipos de IgA la sérica y la IgA secretora (IgAs) tiene un dímero unido por la cadena J a la cual se ha adicionado la pieza secretoria de origen epitelial, es el anticuerpo predominante en secreciones. Desde el punto de vista inmunológico (muy diferente en este caso del anatómico) el tracto respiratorio se denomina superior hasta la ünión broncoalveolar y su respuesta humoral específica estará constituida principalmente por lnmunoglobulina A mientras que el inferior estará defendido principalmente por Inmunoglobulina G (con sus 4 subclases) de origen sérico que colaborará estrechamente con los macrófagos alveolares. En el aparato respiratorio participan los anticuerpos con dos sistemas: el local o secretor, integrado principalmente por Inmunoglobulina A secretoria y el sistémico aportado por la circulación sanguínea que lleva las cinco clases de inmunoglobulinas (G, A, M, D, E). La lgA es aglutinante de microorganismos y neutralizador de toxinas, impide la adherencia de estos elementos a los epitelios y su posterior invasión tisular. Se incorpora a la mucina que recubre las superficies mucosas y está así mezclada con el moco. Los antígenos atrapados en esta cubierta son eliminados por la continua renovación de la mucina. También se considera que la IgA actúa como anticuerpo bloqueador en la reacción alérgica local, impidiendo el acceso de péptidos y macromoléculas a la superficie epitelial. La IgA dimérica sin componente secretor aumenta en el suero tras una inflamación de mucosas (como en las infecciones) y hay elevación de con este anticuerpo en el asma. La IgA está presente en lágrimas, oído, glándulas salivares y vías aéreas superiores. En caso de deficiencia de lgA o cuando hay proceso inflamatorio importante, se encuentra lgM en cantidad apreciable. Recordemos que esta inmunoglobulina, por su antigüedad filo-genética, tiene también gran afinidad por la pieza secretoria epitelial. Igualmente, si el proceso inflamatorio es severo aparecerá una cierta cantidad de lgG y Complemento. Como todos estos elementos son proteínas, un proceso inflamatorio respiratorio es en cierta medida una pérdida proteica. En la tráquea y divisiones bronquiales, la IgA constituye el 10% del contenido proteico de las secreciones. En cambio, a nivel alveolar la lgG se acerca a este porcentaje y la IgA disminuye marcadamente. EL SISTEMA SECRETOR COMÚN Hemos mencionado brevemente la existencia del sistema secretor común, debido a su impor- tancia es necesario realizar algunas precisiones. Existe una interconexión entre los distintos sectores mucosales: gastrointestinal, respiratorio y genitourinario, que permite que exis ta un tráfico linfocitario entre ellos, de tal manera que linfocitos sensibilizados en alguno de ellos, aunque tienen unos hábitos determinados de circulación, puedan aparecer en los otros sitios, trasfiriendo información inmunológica. Elsistema mucosal recibe información antigénica principalmente vía epitelial, más que a través de vía linfática o vía sistémica, para ello contiene algunos elementos únicos: 22

Las células M, son células epiteliales apIanadas sin borde en cepillo, especializadas en la presentación de antígenos. Pueden tomar proteínas solubles, partículas inertes y varios microorganismos. Esta acción es en gran parte inespecífica. Luego de ser tomados los antígenos por las células M son recibidas por células dendríticas, con capacidad fagocítica, denominadas células Dome, que están localizadas justo debajo del epitelio del área folicular, Estas células expresan receptores HLA II, que sirven para la presentación de la información antigénica y entran en contacto con las células T para inducir su proliferación clonal y producción de citoquinas. LAS OTRAS INMUNOGLOBULINAS. La lgM, en términos de evolución, fue la primera defensa de mucosas antes de crearse la IgA dimérica, en los mamíferos. Debido a su gran capacidad de activar el Complemento colabora eficientemente en la opsonización y fagocitosis de gérmenes, en la primera oleada de respuesta ante una nueva agresión. La IgD no tiene afinidad por el componente secretor y no hay evidencia de que se transporte activamente a través del epitelio. Sin embargo la producción local de lgD está aumentada en la mucosa respiratoria, en lágrimas y en saliva de deficientes de IgA. La IgG, mayoritaria en suero, es escasa en secreciones. Sin embargo se encuentra en grandes cantidades en infecciones respiratorias y se considera derivada por transudación del suero hacia los alvéolos, siendo allí la más importante. También hay producción local de IgG en el tracto respiratorio, en Balt la produce cerca del 30% de las células B. Ejerce un papel importante en la opsonización y fagocitosis ya que las células fagocitarias tienen receptores de membrana para la Fc de esta inmunoglobulina. Igualmente la lgG sérica es importante para proteger al pulmón de las infecciones que provengan de la circulación. Debido a lo anterior se explica por qué los individuos con deficiencia de subclases de lgG (en especial lgG2 y G4) presentan infecciones respiratorias tanto altas, como otitis, y bajas o parenquimatosas, con gran frecuencia y severidad. La gE no tiene afinidad por el componente secretor. Puede sintetizarse localmente ante estímulos externos. Se ha hallado células B productoras de IgE en tráquea, en mucosa bronquial, en células luminales y en ganglios linfáticos bronquiales, pero es muy raro hallarlas en tracto respiratorio inferior de sujetos sanos. Esta síntesis local de IgE puede aumentar después de una infección viral y posiblemente este hecho explique la frecuente aparición de una sensibilización alérgica en las semanas siguientes a una infección respiratoria. EL COMPLEMENTO Esta cascada de proteínas, que son el 5% de todas las proteínas séricas, juega un importante papel en los mecanismos de defensa una vez activado, ya séa por vía clásica o por vía alterna, y continúa su activación secuencial para ayudar a capturar y eliminar bacterias. La vía alterna, ya que ~no requiere anticuerpos para ser activada, se dispara inespecíficamente y se convierte en una línea de defensa inicial cuando no se dispone de experiencia previa ante un germen determi- nado. En conjunto, es un eficaz mecanismo amplificador del proceso inflamatorio pues su activación libera fragmentos con poder de inducir aumento de la permeabilidad vascular y migración celular. Ejerce su actividad quimiotáctica y su capacidad opsónica en asocio con macrófagos y neutrófilos. Los macrófagos alveolares producen C5a que puede aumentar la migración de otras células fagocitarias. El Complemento tiene capacidad de lesión tisular ya que 23

al atraer y degranular neutrófilos se liberan radicales de oxígeno y proteasas que pueden causar injuria pulmonar. LISOZIMAS Es una glicosaminidasa. Está presente en lágrimas y secreciones nasales. Es producida por las células epiteliales, por las glándulas mucosas y los macrófagos alveolares. Tiene acción sinérgica con el Complemento y los anticuerpos opsonizantes al actuar sobre componentes vitales de la pared celular de cocos Gram positivos. Se encuentra aumetitada en el lavado bron- coalveolar de fumadores. LA FIBRONECTINA Es producida por diversas células, entre ellas macrófagos y fibroblastos. Actúa como parte del cemento intercelular y como mecanismo de reparación tisular. Es una glicoproteína de alto peso molecular, por medio de su gran afinidad por los receptores celulares ejerce un mecanismo protector al impedir la adherencia bacteriana. Además colabora en la opsonización y eliminación de partículas inertes. SURFACTANTE PULMONAR. Es un sistema tensoactivo que previene el colapso alveolar durante la espiración por la disminución de la tensión superficial que elimina o disminuye la tensión superficial y facilita la distensión o apertura de los alvéolos para que se llenen bien de aire. Es sabido que las moléculas de un líquido en contacto con el aire (aire-líquido) son atraídas en todas las direcciones por las moléculas que le rodean. Las situadas en la superficie tienden hacia la masa del líquido, puesto que la fuerza de atracción del aire en contacto con ellas es menor. El conjunto de fuerzas que ejercen cada una de estas moléculas por las cuales tienden a reducir la superficie del líquido, es lo que se denomina tensión superficial (T.S.). La tensión superficial, por lo tanto se opone a la distensión y tiende por ello, a lo contrario, el colapso. Esto seria más manifiesto en los alvéolos pequeños: consecuentemente la insuflación pulmonar sería totalmente irregular, el aire penetraría en los grandes alvéolos, permaneciendo los pequeños colapsados. En la clínica, este fenómeno está presente en el distress respiratorio del recién nacido provocando una insuficiencia respiratoria grave. La síntesis del surfactarne se realiza en el epitelio alveolar mediante las células denominadas neumocitos tipo II, se deposita en los cuerpos lamelares (estructuras incracelulares de esos neumocitos II) y es liberado mediante el proceso de exocitosis. El estímulo para la secreción del nuevo surfactante está probablemente constituido por la interrupción del estrato continuo de moléculas de surfactante, dispuestas en forma de película líquida, bañando la superficie del epitelio alveolar. El sistema surfactante estabiliza los alvéolos al reducir la tensión superficial limitante entre el aire y la capa líquida que recubre la superficie epitelial alveolar. También tiende a prevenir el edema pulmonar, favorece la expulsión de particular extrañas de las vías aéreas y colabora en la defensa anti- bacteriana. El Surfactante es un complejo lipoproteico que contiene aproximadamente un 90% de material lipídico y un 8-10% de proteínas específicas. Entre los fosfolípidos destaca una proporción elevada de una fosfatidilcolina disaturada, la dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) y porcentajes significativos de un fosfolípido aniónico llamado fosfatidilglicerol (PG). 24

OTRAS PROTEÍNAS ANTIMICROBIANAS El surfactante pulmonar y la fibronectinas elementos integrantes de la estructura broncoalveolar son activas para recubrir los microorganismos y facilitar la ingesta por los macrófagos. Una proteína fijadora y por lo tanta secuestradora de hierro, la lactoferrina, al combinarse con el hierro lo torna inasequible para las bacterias que requieren de este oligoelemento. Ejerce así una función bacteriostática semejante a la ejercida por la transferrina en el plasma. En la saliva actúa el sistema de peroxidasas, H 20 2, generado por bacterias como E. coli, E. aureus y hongos como Candida. La alfa 1 -antitripsina inactiva a una gran variedad de enzimas participantes en la reacción inflamatoria como proteasas, elastasas, colagenasas, plamina, trombina y factores quimiotácticos. Por ello al estar ausente por razones genéticas se asocia a destrucción alveolar y enfisema. EL MACROFAGO ALVEOLAR Es fundamental en la defensa contra bacterias intracelulares, hongos y virus. Es el único macrófago que vive en ambiente aeróbico, vive de meses a años está confinado al alvéolo y es la primera línea de defensa celular contra materiales y gérmenes que alcanzan el alvéolo, puede retirar detritos y modelar los procesos de reparación tisular. Estas células se encuentran tanto en la superficie alveolar como en el instersticio, hay en promedio 3 macrófagos por alvéolo, su vida media es de cerca de 100 días. Dentro de los capilares pulmonares reside una alta concentración de monolitos que reemplazan los macrófagos que mueren. Los macrófagos son reclutados hacia el pulmón un poco después del nacimiento por el surfactante pulmonar. Es capaz de secretar un gran número de sustancias que pueden inducir y regular la inflamación, como proteasas, activador de plasminógeno, colagenasa, elastasa y algunos fragmentos del complemento como C4 y C2. Al estar en contacto con una partícula, los macrófagos alveolares pueden liberar una variedad de potentes agentes oxidantes que incluyen el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidróxilo. Estos agentes pueden destruir tanto gérmenes como agredir el tejido pulmonar. Pero el macrófago posee también una superóxido dismutasa y una glutation reductasa que pueden neutralizar esos oxidantes. El macrófago alveolar también produce un cierto número de metabolitos del ácido araquidónico como las prostaglandinas PgE2, Pg12, PgF2 alfa, tromboxano B2, Mono-Hete y leucotrienes como LtB4. Puede producir también fibronectina y mediar así la adhesión de los fibroblastos a la trama de colágeno de las estructuras alveolares. Los macrófagos pueden fagocitar algunos virus y destruir a muchos de ellos. Son capaces de liberar interferón para continuar la acción aritivirus. Sin embargo algunas infecciones virales deprimen la actividad bactericida de los macrófagos y como resultado se agrega al cuadro viral una sobreinfección bacteriana. Ejemplo: la bronconeumonía luego de sarampión o varicela. En el recién nacido los macrófagos son inmaduros en os aspectos: responden pobremente a las linfoquinas y la actividad citotóxica dependiente de anticuerpos es subnormal. Estos defectos se prolongan hasta el tercer mes y pueden explicar la mayor gravedad de los episodios infecciosos pulmonares en neonatos y lactantes menores. Los macrófagos tienen una compleja relación de doble vía con los linfocitos, la más estrecha de las cuales parece ser con el linfocito T ayudador. El macrófago produce inter- leuquina 1 (IL-1) que es quimiotáctica para los linfocitos T circulantes y además actúa como una señal de maduración preparándolos para responder al antígeno y a otras señales. La unión de esos dos mensajes (antígeno + HLA I) hacen que el linfocito T secrete interleuquina 2 (IL-2) que estimula la proliferación (crecimiento) de células T. Este linfocito estimulado libera otras linfoquinas (como el MIF y el MAF) que atraen macrófagos y los activan permitiéndoles des- truir los patógenos intracelulares que han fagocitado. Además el macrófago alveolar tiene función secretora, se calcula que libera múltiples moléculas. La lisozima es el mayor producto de secreción del macrófago, conformando cerca del 25% de ese material, el macrófago durante el proceso inflamatorio libera citoquinas, entre ellas IL-1, TNFalfa, factores queomotácticos para PMNs y antiproteasas (entre ellas la alfa-2 antiproteasa, que se une a proteasas y elastasas). 25

Para realizar sus acciones el macrófago alveolar posee múltiples receptores de superficie, para Igs, ferritina y transferrina, moléculas MHC tipo II, para hormonas como glucocorticoides y CF-CM, moléculas de lectina y receptores de lípidos. CUADRO 2: PRODUCTOS LIBERADOS POR EL MACRÓFAGO ALVEOLAR • Citoquinas IL-1,a y b TNF Factores estimuladores de crecimiento de colonias ( -CSF) Factor de crecimiento derivado de plaquetas • Enzimas — Lisozima —Enzima convertidora de angiotensina —Elastasa — Colagenasa • Lípidos biológicamente activos — Metabolitos vía ciclooxigenasa — Metabolitos vía lipooxigenasa • Metabolitos del oxígeno • Proteínas — Antiproteasas — Glicoproteínas — Componentes del complemento Proteínas de unión • Ácidos grasos libres • Antioxidantes • Factores de coagulación El. NEUTROFILO En el pulmón normal hay apenas un neutrófilo por cada cien alvéolos. Sin embargo, el com- partimiento vascular pulmonar sirve de reservorio a partir del cual pueden ser rápidamente reclutables, ya sea por productos del macrófago como Lt B4, o por C5a o productos bacterianos como los formiloligopéptidos, los neutrófilos se adhieren al endotelio vascular, migran a través de la pared capilar hacia el intersticio y luego hacia el espacio alveolar. Su capacidad fagocitaria es superior a la del macrófago alveolar. Junto con su importante función microbicida posee una enorme capacidad de lesión tisular. Por ejemplo: una de las más potentes enzimas liberadas es la elastasa, que puede destruir la elastina, el colágeno (tipos III y IV) y la fibronectina, además de degradar inmunoglobulinas, factores de coagulación y componentes del Complemento. El mastocito y el eosinófilo son células dotadas de abundantes sustancias farmacológicamente activas y son protagonistas de primera línea en el asma bronquial y se describen en el capítulo “Asma como proceso inflamatorio”. LOS LINFOCITOS Este grupo de leucocitos se subdivide en al menos tres poblaciones que esán presentes en el pulmón (como lo están en los demás órganos): T, B y los NK o natural killer. Se encuentran desde la nariz hasta los alvéolos, ya sea aislados, en pequeños grupos o en estructuras linfoides organizadas como los nódulos linfáticos biliares y paratraqueales. Los linfocitos T son los más numerosos, como lo demuestra el lavado bronquial, superando a los B en proporción de 10 a 1 y los NK en proporción 100 a 1. En el Cuadro 3 se muestra el perfil de las células recuperadas en el fluido del lavado broncoalveolar. Estos valores corresponden a no fumadores, luego de 100-300 ml de lavado. La proporción de T ayudadoras/T citotóxicos es de 1,5:1,8. CUADRO 3 CÉLULAS PRESENTES EN LAVADO BRONCOALVEOLAR Células totales: 15 millones Viabilidad >90% Recuento diferencial %: Macrófagos: 85, PMN: 1-2 y Eos/Bas: <1 26

Citocentrifugado: Linfocitos : 7-12. Células ciliadas : 1-5 Subpoblaciones de linfocitos %: Linfocitos T: 70 del total Subpoblaciones: T ayudadoras: 50. T citotóxicas: 30. T Killer: 7. Linfocitos B: 5-10. No tipificable: 1-5 (Adaptado de ROBINS0N GR). Existen al menos dos grandes poblaciones de linfocitos, los T citotóxicos (CD8) y los T ayudadoras, estos últimos se subdividen a su vez en los TH1 y los TH2. Estas subpoblaciones se distinguen entre sí por el perfil de citoquinas que producen. Los linfocitos TH1 son las células clásicamente responsables de la respuesta inmune celular frente a gérmenes intracelularesy la defensa contra el cáncer y los linfocitos TH2 que regulan inflamación (basófilos y mastocitos) y la activación de los linfocitos por lo tanto regulan la alergia. Los linfocitos TH1 que reciben las señales simultáneas del antígeno, de las citocinas liberadas por los macrófagos y de varias moléculas coestimulatorias, se activan y responden proliferando y produciendo nuevas citocinas, como la lL-2 el interferón gamma. Dos de las moléculas coestimulatorias presentes en los linfocitos T son la molécula CD28 y el receptor para CD40, cuyos ligandos son la molécula B7 (para CD28) y CD40 (para el receptor de CD40). Los linfocitos TH2 producen principalmente IL-4, IL-5, IL-l0 y IL-13. Cuando se estimula las células TH1 se inhibe el sistema TH2 y viceversa (la estimulación TH2 conlleva inhibir TH1) Maduración de los mecanismos de defensa. La maduración de los distintos elementos defensivos puede condicionar la aparición de determinada patología en Pediatría. Por ejemplo: en lactantes y preescolares el grosor de los epitelios, unido a la relativa ausencia de anticuerpos y niveles críticos de hierro, predisponen por ejemplo a la aparición de un cuadro de difteria. Estos factores no se hallan en escolares y adultos. Los macrófagos alveolares están prácticamente ausentes en el momento del nacimiento, se requiere que el surfactante pulmonar realice la quimioatracción o reclutamiento de monocitos para que éstos migren y se conviertan in situ en macrófagos alveolares. Además los macrófagos del neonato responden poco a la estimulación de linfoquinas y es baja su actividad citotóxica dependiente de anticuerpos. Esta situación se prolonga por 2-3 meses y explica en parte la mayor gravedad de los episodios infecciosos pulmonares en neonatos y lactantes menores. Igualmente el neutrófilo presenta una membrana celular menos dúctil con quimiotactismo disminuido en el neonato y esta estructura permanece algo rígida durante el primer año. Además la reserva medular de neutrófilos es muy pequeña en el neonato. El recién nacido tiene valores bajos de Complemento (cerca del 50-80% según los factores) y los niveles adecuados sólo se obtienen hacia los 3-6 meses de edad. En nuestro medio se llega a valores similares a los de adulto a los 4-6 años y la IgA secretora madura más rápidamente siendo suficiente hacia los 2 años. La lgAs esde capital importancia a nivel alveolar, llega a niveles adecuados cualitativa y cuantitativamente hacia los 5 años de edad. La deficiencia relativa de lgG y del sistema complemento (las opsoninas) puede predisponer a infecciones recurrentes en los primeros años de vida. La deficiencia de subclases de lgG, en especial G2 y G4 se asocia a algunos casos de asma bronquial con mala respuesta terapéutica pues la persistencia de infecciones puede desencadenar inflamación crónica e hiperreactividad bronquial. Volúmenes y capacidades pulmonares. La cantidad de aire que penetra a los pulmones con cada inspiración (o la cantidad que sale con cada espiración) se llama volumen corriente (VC). El aire inspirado con un esfuerzo espiratorio máximo, después de la espiración pasiva es el volumen de reserva espiratoria (VRE). El aire que queda en los pulmones después de un esfuerzo espiratorio máximo, es el volumen residual 27

(VR). Capacidad Vital es la mayor cantidad de aire que puede ser espirada después de un esfuerzo inspiratorio máximo, frecuentemente se mide en a Clínica como un índice de la función pulmonar. Capacidad pulmonar total, es la suma de capacidad vital más el volumen residual. Puesto que el intercambio gaseoso en el aparato respiratorio sólo ocurre en los alvéolos, el aire que ocupa el resto de dicho aparato no está disponible para ser difundido a la sangre de los capilares pulmonares. El espacio ocupado por el aire que no se intercambia se denomina espacio muerto respiratorio, normalmente, el volumen del espacio muerto es aproximadamente igual al doble del peso corporal en kilos: en un hombre de 75 kg, el espacio muerto es de aproximadamente 150m1. El diámetro de las vías aéreas se encuentra bajo el control directo de sistema nervioso autónomo. A fin de mantener el diámetro de los bronquios de acuerdo a los requerimientos del cuerpo en un momento determinado, los impulsos simpáticos deben estar equilibrados con los impulsos parasimpáticos. Este equilibrio vegetativo es muy importante, especialmente el nivel en que los conductos respiratorios carecen de soporte cartilaginoso, puesto que el lumen bronquial debe mantenerse abierto. Este diámetro es regulado por el tono muscular basal: i.e. la contracción necesaria del músculo para evitar un colapso debido a la flacidez o cierre debido a los espasmos. La célula del músculo esta formada de miofibrillas llamadas actina y miosina las cuales proporcionan un mayor o menor ensanchamiento del lumen bronquial al encadenarse uno con el otro, formando un bloque integral que se llama actinomiosina Fisiologia de la contraccion muscular La energía necesaria para la contracción depende básicamente de la presencia de iones de calcio: la disponibilidad de estos iones se regula a través del sistema nervioso autónomo por medio de una bomba de calcio la cual, de acuerdo con los requerimientos, almacena o deja de almacenar estos iones. Durante su ausencia, la fibra muscular se relaja. Cuando los iones de calcio son liberados de su depósito la célula se contrae, es decir definitivamente las miofibrillas requieren de la presencia de los iones de calcio para poder contraerse. Relajamiento de la célula muscular La AMP cíclico está encargado mantener almacenados los iones de calcio, que ocasionan que la célula del músculo se relaje. El sistema nervioso simpático garantiza que se mantengan los niveles necesarios de AMP cíclico. En la misma forma, a nivel de la glándula de secreción bronquial, el AMP cíclico es responsable de una baja secreción bronquial. Funciones de los receptores B2 a nivel bronquial: A nivel de las células cebadas (y mastocitos), el estímulo simpático produce la estabilización en la membrana de la célula, evitando su degranulación y la liberación de sustancias inflamatorias tales como histamina, serotonina, sustancia de reacción lenta de la anafilaxis y otras. RECEPTORES COLINÉRGICOS: Cuando el neurotransmisor químico, la acetilcolina, es liberada del sistema parasimpático, estimula a los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos predominan en el músculo liso cardíaco y de la glándula mucosa, los receptores nicotínicos se encuentran básicamente en los ganglios y los músculos voluntarios. Cuando los receptores muscarínicos se estimulan, la guanilciclasa también se estimula, esta actúa sobre la guanosin trifosfato (GTP) convirtiérndola en guanosin monofosfato cíclico que afecta en forma contraria al AMP cíclico: provoca contracción muscular, produce un incremento de la secreción bronquial y aumenta la la degranulación de mastocitos y células cebadas. Funciones de los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel bronquial. Cuando el monofosfato de guanosin se incrementa, el sistema nervioso parasimpatico actúa sobre la bomba de calcio, ocasionando que se liberen los iones que se encuentran depositados y que se agrupen alrededor de los miofibrilas de acuna y miosina, haciendo que el músculo se contraiga. A través del mismo mecanismo, la guanilciclasa estimula un incremento de la secreción bronquial haciendo que las membranas de la célula cebada se vuelvan permeables, permitiendo que liberen su contenido. 28

Síntomas de enfermedad respiratoria Entre los síntomas más corrientes de los trastornos respiratorios destacan la tos, el ahogo o falta de aire (disnea), sibilancias (respiración sibilante), el dolor torácico, el estridor (sonido semejante a un graznido al respirar), la cianosis (coloración azul ceniza de la piel), la hemoptisis (esputo con sangre), los dedos en palillo de tambor y la insuficiencia respiratoria. Algunos de estos síntomas no siempre indican un problema del aparato respiratorio. El dolor de pecho, por ejemplo, puede ser también consecuencia de un problema cardíaco o gastrointestinal. Tos: La tos es un movimiento de aire, súbito, ruidoso y violento. Es una forma de protección de los pulmones y de las vías aéreas ya que ayuda a los pulmones a desprenderse de las partículas aspiradas. La tos a veces se acompaña de esputo (una mezcla de mucosidad, desechos y células expulsada por los pulmones). Una persona puede producir esputo con o sin tos, o tener tos seca sin esputo. El aspecto del esputo contribuye al diagnóstico. Si tiene un aspecto amarillo, verde o pardo puede indicar una infección. Si es transparente, blanco o acuoso, se piensa en alergia o en irritación por causa externa. Por lo general, la tos con mucho esputo no debería suprimirse, ya que desempeña un papel importante en la expectoración y limpieza de las vías respiratorias. Es más importante tratar la causa subyacente, que puede ser una infección, la presencia de líquido en los pulmones o una alergia. La inhalación de vapor, utilizando por ejemplo un vaporizador, puede suprimir la tos reduciendo la irritación de la faringe y de las vías respiratorias. La humedad del vapor también ablanda las secreciones, facilitando la expectoración. Se puede lograr el mismo resultado con un humidificador frío. Disnea: La disnea es una sensación de dificultad para respirar y de ahogo. Se acompaña de respiración acelerada. Puede producirse también una sensación de necesitar un mayor esfuerzo muscular para expandir la cavidad torácica durante la inspiración así como para vaciar el aire de los pulmones, la sensación de que el aire tarda más tiempo en salir de los pulmones durante la espiración, la necesidad imperiosa de volver a inspirar antes de finalizar la espiración, y diversas sensaciones a menudo descritas como opresión en el pecho. Tipos de disnea. Disnea de esfuerzo. El tipo más frecuente es el que aparece al realizar un esfuerzo físico. Durante el ejercicio, el cuerpo produce más anhídrido carbónico y consume mayor cantidad de oxígeno. El centro respiratorio del cerebro aumenta la frecuencia respiratoria cuando las concentraciones de oxígeno en sangre son bajas, o cuando las del anhídrido carbónico son altas. Por otra parte, si la función pulmonar y cardiaca son anormales, incluso un pequeño esfuerzo puede aumentar de forma alarmante la frecuencia respiratoria y la disnea. En su forma más grave, la disnea puede incluso manifestarse durante el reposo. Disnea de causa pulmonar. Puede ser restrictiva u obstructiva. La disnea de origen restrictivo se produce porque el tórax no puede expandirse lo suficiente debido a una lesión o pérdida de la elasticidad pulmonar, a una deformidad de la pared torácica o bien a un engrosamiento de la pleura. Esto hace que el volumen de aire que entra a los pulmones sea inferior al normal. Las personas que tienen una disnea de origen restrictivo, suelen sentirse bien durante el reposo, pero sienten ahogo cuando realizan alguna actividad, porque sus pulmones no se expanden lo suficiente para conseguir el volumen de aire necesario. La disnea de origen obstructivo se produce debido a un estrechamiento de las vías respiratorias que impide que el aire fluya correctamente. Por lo general, el aire puede inspirarse, pero no se espira de forma normal, de modo que resulta difícil respirar. Disnea por edema pulmonar. Dado que el corazón impulsa la sangre a través de los pulmones, es fundamental que la función cardiaca sea normal para que los pulmones funciones correctamente. Si la función cardiaca no es normal puede acumularse líquido en los pulmones, originando el llamado edema pulmonar. Este proceso causa dificultad para respirar, acompañada con frecuencia de una sensación de asfixia o pesadez en el pecho. La acumulación de líquido en los pulmones puede también ocasionar un estrechamiento de las vías respiratorias y sibilancia al espirar, una afección denominada asma cardiaca. 29

Ortopnea. Consiste en una sensación de ahogo que aparece cuando la persona está acostada y le obliga a sentarse. Se produce en personas con una alteración cardíaca. Disnea paroxística nocturna. Consiste en un ataque de ahogo repentino, y con frecuencia aterrador, que se produce durante el sueño. La persona se despierta jadeante y debe sentarse o ponerse de pie para poder respirar. Este trastorno es una forma de ortopnea y también una señal de insuficiencia cardíaca. Respiración periódica o de Cheyne-Stokes. Se caracteriza por los períodos alternantes de respiración rápida (hiperpnea) y lenta (hipopnea) o sin respiración (apnea). Sus posibles causas incluyen la insuficiencia cardiaca y un trastorno del centro cerebral que controla la respiración. Disnea circulatoria. Se produce cuando la sangre no lleva suficiente oxígeno a los tejidos, por ejemplo, a causa de una hemorragia abundante o de una anemia. Es una situación grave que se presenta de repente. La persona respira rápida y profundamente, tratando de conseguir suficiente oxígeno. La acidosis o aumento de acidez de la sangre, como sucede en la acidosis diabética, puede producir un modelo de respiración lenta y profunda (respiración de Kussmaul), pero sin ahogo. Quien sufre de insuficiencia renal grave, puede quedarse sin aliento y comenzar a jadear rápidamente debido a una combinación de acidosis, insuficiencia cardíaca y anemia. Hiperventilación. Una respiración intensa y rápida (hiperventilación) puede ser consecuencia de una lesión cerebral repentina, causada por una hemorragia cerebral, un traumatismo u otra afección. Muchas personas tienen episodios durante los cuales experimentan una falta de aire y en consecuencia respiran de manera pesada y rápida. Dichos episodios reciben el nombre de síndrome de hiperventilación y suelen ser debidos a ansiedad. Los síntomas son el resultado de la hiperventilación, causada por alteraciones en la concentración de gases en sangre (sobre todo por un valor de anhídrido carbónico inferior al normal). El individuo puede experimentar una alteración de la consciencia, que suelen describir como una sensación de que las cosas a su alrededor ocurren muy lejos. También experimenta una sensación de hormigueo en las manos, en los pies y alrededor de la boca. Sibilancias: La respiración sibilante es un sonido parecido a un silbido, que se produce durante la respiración, como consecuencia de la obstrucción parcial de las vías respiratorias. Las sibilancias pueden estar causadas por un estrechamiento general de las vías respiratorias (como asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), un estrechamiento local (como un tumor), o la presencia de un cuerpo extraño en las vías aéreas. El asma es la causa más frecuente de sibilancias recurrentes. Muchas personas tienen sibilancias en algún momento de la vida, aunque nunca hayan padecido de asma. Dolor torácico: El dolor torácico puede provenir de los pulmones, de la pleura, de la pared torácica o de otras estructuras que no forman parte del aparato respiratorio, especialmente el corazón. Causas del dolor torácico Irritación de la pleura. Se produce un dolor agudo que empeora al toser y al efectuar una inspiración profunda. El dolor se alivia con la inmovilización de la pared del tórax, por ejemplo, sujetando el costado que duele y evitando las inspiraciones profundas o la tos. Derrame pleural. El derrame pleural es una acumulación de líquido en el espacio comprendido entre las dos membranas de la pleura; puede producir dolor al principio, aunque éste suele desaparecer cuando dichas membranas se separan por la acumulación de líquido. Absceso o tumor pulmonar. Pueden causar un dolor de características mal definidas, que se localiza en el interior del pecho. Lesiones de la pared del tórax, como fracturas o tumores de las costillas y el desgarro o la lesión de los músculos intercostales. El dolor empeora con la inspiración profunda o la tos y a menudo se limita a una zona de la pared torácica, que también duele cuando se presiona. Herpes zoster. En ocasiones el herpes zoster se manifiesta por un dolor torácico con cada inspiración, antes de la aparición de la típica erupción cutánea. Cianosis: La cianosis consiste en una coloración azul o gris de la piel o mucosas causada por una oxigenación insuficiente de la sangre. Por lo general, la cianosis que se produce solamente en los dedos de las manos y de los pies, se produce porque la sangre fluye muy lentamente a través de los miembros. Puede aparecer por exposición al frío o cuando los latidos del corazón 30

se debilitan. La cianosis que afecta a todo el cuerpo puede ser consecuencia de varios tipos de enfermedades pulmonares graves y de ciertas malformaciones cardíacas y vasculares, que desvían la sangre desde el lado venoso hacia el lado arterial de la circulación general. La administración de oxígeno suele ser el tratamiento de primera instancia. Estridor: El estridor es un sonido semejante a un graznido que se produce principalmente al inspirar. El sonido está provocado por un flujo de aire turbulento a través de una vía aérea superior que se ha estrechado. Es decir, se debe a una obstrucción parcial de la faringe, de la laringe o de la tráquea. Puede deberse a cuerpo extraño, infecciones locales, un tumor, un absceso, edema de la vía aérea superior o un mal funcionamiento de las cuerdas vocales. Hemoptisis: La hemoptisis es una expectoración de sangre proveniente del tracto respiratorio. El esputo teñido de sangre es ocasional y no siempre es grave. Alrededor del 50 por ciento de los casos se debe a infecciones como la bronquitis aguda o crónica. El 20 por ciento de las hemoptisis son causadas por tumores, sobre todo cáncer de pulmón. Un fumador mayor de 40 años con hemoptisis presenta un mayor riesgo de padecer cáncer de pulmón. El infarto pulmonar (muerte de una parte del tejido pulmonar debido a la obstrucción de la arteria que lo alimenta) también puede ser causa de hemoptisis. El incremento en la presión de la sangre en las venas pulmonares, como puede suceder en la insuficiencia cardíaca, es también una causa de hemoptisis. La embolia pulmonar puede aparecer cuando un coágulo de sangre circula por el flujo sanguíneo y se aloja en una arteria pulmonar, obstruyéndola. Dedos en palillo de tambor: Los dedos en palillo de tambor corresponden a un engrosamiento de la carne que se encuentra por debajo de la uña de los dedos de manos y pies. La uña se curva hacia abajo en lugar de permanecer plana. A menudo esta deformación de los dedos es consecuencia de una enfermedad pulmonar, aunque otras enfermedades también pueden producirla, como afecciones del hígado y del tracto gastrointstinal. En algunas familias son hereditarios y no se relacionan con ninguna enfermedad. Insuficiencia respiratoria La insuficiencia respiratoria se debe a un intercambio inadecuado de oxígeno y anhídrido carbónico entre los pulmones y la sangre o a una alteración de la ventilación (movimiento del aire hacia dentro y fuera de los pulmones). El resultado es una disminución de los valores de oxígeno en sangre o un aumento los de anhídrido carbónico. Causas de la insuficiencia respiratoria: Obstrucción de las vías aéreas. Sobredosis de narcóticos o de alcohol: puede causar un sopor tan profundo que la persona deja de respirar. Lesiones del tejido pulmonar, daño de los huesos y de los tejidos que revisten los pulmones y la debilidad de los músculos que se encargan de la entrada de aire a los pulmones. Embolia pulmonar. Ciertas alteraciones congénitas de la circulación que envían la sangre directamente al resto del cuerpo sin pasar primero por los pulmones. Clasificación de las enfermedades respiratorias. Se clasifican según 1- Origen: infeccioso y no infeccioso (entre ellas las alergias) 2- Localización: respiratoria alta o respiratoria baja 31

3- La zona pulmonar afectada en obstructivas y restrictivas, llamando restrictivas a las que 4- Duración Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Una vez que el aire penetra en el cuerpo a través de la nariz y la boca, pasa por la garganta (faringe) hacia el interior de una serie de conductos semejantes a tubos que comienzan en la cavidad de los órganos de fonación (laringe) y la tráquea. A continuación el aire pasa por los dos bronquios principales, uno para cada pulmón. Los bronquios principales, derecho e izquierdo, se dividen sucesivamente en ramificaciones cada vez menores (bronquiolos) a medida que se introducen más profundamente en los pulmones. Los bronquiolos, por último, transportan el aire dentro y fuera de los sacos de aire (alvéolos), donde se produce el intercambio de oxígeno y anhídrido carbónico. Los bronquios y los bronquiolos son básicamente tubos con paredes musculares. Su revestimiento interno es una membrana mucosa que contiene células que producen mucosidad. Las otras células que revisten los bronquios tienen tres tipos principales de receptores de superficie especializados que perciben la presencia de sustancias y estimulan la contracción y la relajación de los músculos subyacentes. Cuando reciben estímulos, los receptores betaadrenérgicos hacen que los músculos se relajen y que, por consiguiente, las vías aéreas pequeñas se ensanchen y faciliten la entrada y la salida del aire. Los receptores colinérgicos estimulados por la acetilcolina y los receptores peptidérgicos estimulados por la neuroquinina hacen que los músculos se contraigan; por consiguiente, las vías aéreas pequeñas se estrechan y la ventilación se dificulta. La obstrucción de una vía respiratoria puede ser reversible o irreversible. En el caso del asma, la obstrucción es completamente reversible. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuando ésta es causada por la bronquitis crónica, la obstrucción es parcialmente reversible, mientras que, cuando es causada por el enfisema, es irreversible. Asma El prototipo de las enfermedades obstructivas agudas es el asma y de las obstructivas crónicas es el EPOC. No existe una definición precisa de la enfermedad asmática. En su ausencia, las sociedades médicas internacionales han elaborado una definición clínica de consenso que incluye los principales aspectos del proceso. Así, en la Estrategia Global para el Asma se define como: «Inflamación crónica de las vías aéreas en la que desempeñan un papel destacado determinadas células y mediadores. Este proceso se asocia a la presencia de hiperrespuesta bronquial (HRB) que produce episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, particularmente 32

durante la noche o la madrugada. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor grado de obstrucción al flujo aéreo a menudo reversible de forma espontánea o con tratamiento». El asma es una enfermedad crónica que afecta a todas las edades, por lo cual su prevalencia en la población adulta es elevada. Durante los años ochenta diversos estudios llamaron la atención sobre el sorprendente aumento de la prevalencia del asma. La prevalencia de asma infantil varía enormemente entre los distintos países del mundo. Según los datos de la fase I del “International Study of Asthma and Allergy in Childhood” (ISAAC) en 1994, la prevalencia de sibilancias en el año anterior en niños de 13-14 años varió desde un 1,6% en Akola (India) hasta un 36,7% en Escocia (Reino Unido) El asma afecta a muchos millones de personas y su frecuencia va en aumento. Entre 1.982 y 1.992, en los países industrializados, el número de personas con asma aumentó en un 42 por ciento. La afección también parece volverse más grave, con un aumento de la hospitalización entre los afectados. Según un informe de la OMS del año 2000, en la actualidad se producen unas 180.000 muertes anuales por asma en todo el mundo. En la década mencionada, el índice de mortalidad por asma en algunos de estos países aumentó en un 35 por ciento. Los factores asociados a un mayor riesgo de muerte en personas que padecen asma son: infravaloración de la gravedad por el médico o el paciente20, mal control del asma, tratamiento excesivo con fenoterol, tratamiento insuficiente con esteroides inhalados y bajo nivel socioeconómico. De un 20 a un 30% de las muertes por asma se producen de manera súbita. Una proporción importante de las personas que padecen asma sufre sus primeros síntomas en los primeros años de vida. El punto de vista más aceptado en la actualidad proviene del estudio de Tucson, en el que un 34% de niños presentó sibilancias durante los primeros 3 años de vida, si bien sólo un 14% siguió padeciéndolos a los 6 años. Mientras que en los niños con sibilancias precoces transitorias las infecciones suelen ser el factor dominante, en los niños con sibilancias persistentes la atopia constituye uno de los factores patogénicos relevantes. Los motivos que determinan la persistencia de los síntomas aún no están bien establecidos, pero posiblemente incluyen: la atopia y los antecedentes familiares de atopia, la exposición pasiva al tabaco, la presentación tardía de los primeros síntomas, bronquiolitis por virus respiratorio sincitial (VRS) en los primeros meses de vida, el bajo peso al nacer y la prematuridad, la gravedad y la frecuencia de los episodios, y la reducción persistente de la función pulmonar en la infancia. MECANISMOS DEL ASMA El Asma es una entidad inflamatoria de las vías aéreas en que participan varis células inflmatorias y múltiples mediadores que llevan a los cambios fisiopatológicos característicos. Esta inflamacion se asocia a hiperreactividad de las vías aéreas y síntomas del asma Inflamación de vías aéreas en Asma El espectro clínico del asma es muy variado y se han encontrado diferentes patrones celulares pero hay un hecho constante: la inflamación de las vías aéreas, persistente aunque la clínica es episódica y no se ha establecido la relación entre la severidad del asma y la de la inflamación. La inflamación afecta todas las vías aéreas incluyendo, en la mayoría de los pacientes, el tracto respiratorio superior y la nariz pero sus efectos son más pronunciados en los bronquios de mediano tamaño. El patrón de inflamación de las vías aéreas es similar en todas las formas clínicas de asma, sea alérgica, no alérgica o inducida por aspirina y en todas las edades. Células inflamatorias. En el asma se ve un patrón característico de la inflamación encontrada en enfermedades alérgicas, con mastocitos activados, aumento del número de eosinófilos activados y aumento de receptor invariante de los T NK y de los linfocitos T ayudador tipo 2 (Th2), que liberan mediadores y contribuyen a los síntomas: -Mastocitos los mastocitos activados liberan mediadores broncoconstrictores (histamina, leucotrienos, prostaglandina D2). Esas células pueden ser activadas por alergenos que se unen a los receptores de alta afinidad a la IgE y también por estímulos osmóticos (como sucede en la brincoconstricción inducida por ejercicio). El aumento de mastocitos en músculo liso bronquial se puede asociar con hiperreactividad de vías aéreas. 33

-Eosinófilos, presente en mayor cantidad en las vías aéreas, libera proteínas básicas que pueden dañar las células epiteliales. Pueden tener papel en la liberación de factores de crecimiento y en la remodelación de las vías aéreas. -Linfocitos T, presente en mayor cantidad en las vías aéreas, libera citoquinas como IL-4, IL-5, IL- 9, e IL-13, que dirigen la inflamación eosinofílica y la producción de IgE por los linfocitos B. El aumento de la actividad Th2 se puede deber en parte a la reducción de los T reguladores que normalmente inhiben los Th2. También por aumento en los T killers que liberan grandes cantidades de citoquinas pro Th1 y Th2. -Células Dendríticas toman los alergenos de la superficie aérea y migran a los ganglios linfáticos regionales, donde pueden interactuar con T regulatorios y al final inducen la producción de células de Th2 a partir de T naives. -Macrófagos hay aumento del número en las vías aéreas y pueden ser activados por alergenos por emdio de los receptores de baja afinidad de IgE para liberar mediadores inflamtorios y citoquinas que amplifican la inflamación. -Neutrófilos hay aumento del número en las vías aéreas y en el esputo de pacientes con asma severa y en asmáticos fumadores pero el papel patofisiológico de esas ceúlas es incierto y su incremento puede ser debido al uso de esteroides. Las células estructurales de las vías aéreas también producen mediadores inflamatorios que contribuyen a la inflamación en varias formas: -Células epiteliales respiratorias sense their mechanical environment, expresan múltiples proteínas inflamatorias en el asma y liberan citoquinas, quemoquinas y mediadores lipídicos. Los virus y los contaminantes del aire interactúan con las células epiteliales. -Células musculares lisas respiratorias expresan proteínas inflamatorias similares que las cérlulas epiteliales. -Células endoteliales de la circulación broquial juegan un papel en el reclutamiento de células inflamatorias de la circulación a la vía aérea. -Fibroblastos y miofibroblastos produce componentes de tejido conectivo como colágeno y proteoglicanos que participan en la remodelación de vías aéreas. -Nervios respiratorios: también participan. Los nervios colinérgicos se pueden activar por disparadores de reflejos en las vías aéreas y ocasionar broncoconstricción y secreción de moco. Los nervios sensitivos también se pueden sensibilizar por los mediadores inflamatorios incluidas las neurotrofinas, causa cambios reflejos y síntomas como la tos y sensación de ahogo y pueden liberar neuropéptidos pro inflamatorios. Mediadores Inflamatorios. Más de cien mediadores diferentes se han reconocido como participantes en asma y mediar la respuesta inflamatoria de las vías aéreas: -Quemoquinas importantes en la atracción de células inflamatorias a las vías aéras se expresan primordialmente por las células epteliales respiratorias. La Eotaxina es relativamente selectiva para los eosinófilos, mientras las quemoquinas de timo y qemoquinas reguladas por activación (TARC) y las quemoquinas derivadas de los macrófagos (MDC) reclutan células Th2. -Citoquinas dirigen la respuesta inflamatoria en asma y determinan su severidad. Entre las más importantes están la IL-1alfa y TNF-alfa, que amplifican la respuesta inflamatoria y la GM-CSF, que prolonga la sobrevida de los eosinófilos en las vías aéreas. Las citoquinas derivadas de Th2 incluyen la IL-5, que se requiere para la diferenciación de los eosinófilos y su sobrevida; IL-4, importante para la diferenciación del Th2 y la IL-13, necesaria para la formación de IgE. -Histamina se libera por mastocitos y contribuye a la broncoconstricción y a la respuesta inflamatoria -Óxido Nitrico (NO), es un potente vasodilatador, se produce predominantemente por acción de lasinetasa inducible de NO en epitelio respiratorio. El NO exhalado se usa para monitoreo de la efectividad del tratamiento del asma, because of its reported asociación con la presencia de inflamación en asma. -Cisteinil leucotrienos son potentes brococonstrictores y proinflamatorios, derivados en su mayoría de los mastocitos y eosinófilos. Son los únicos mediadores cuya inhibición se ha asociado con con mejoría de la función pulmonar y de los síntomas del asma. -Prostaglandina D2 broncoconstrictor derivado principalmente de los mastocitos y participa en la atracción de Th2 a las vías aéreas. 34

Cambios estructurales en las vías aéreas. Además de la respuesta inflamatoria hay cambios estructurales característcos, a menudo descritos como remodelamiento de las vías aéreas de los pacientes con asma. Algunos de esos cambios están relacionados a la severidad de la enfermedad y puede ocasionar in relatively irreversible narrowing de las vías aéreas. Esos cambios pueden representar reparación en respuesta a la inflamación crónica. -La fibrosis sub epitelial es resultado del depósito de fibras de colágeno y proteoglicanos debajo de la membrana basal, se ve en todos los pacientes asmáticos, incluyendo los niños, aún antes del inicio de los síntomas y puede ser influenciado por el tratamiento. Ocurre fibrosis en otras capas de la pared respiratoria, con depósito de colágeno y proteoglicanos. -Músculo liso respiratorio incrementa, debido tanto a hipertrofia (aumento de tamaño de las células) e hiperplasia (aumenro de la división cdelular), y contribuye a aumento de la thicknesde la pared respiratoria. Este proceso puede estar relacionadoa la severidad de la enfermedad y es causado por mediadores inflamatorios como los factores de crecimiento. -Vasos en las parededes de vías respiratorias proliferan por la influencia de factores de crecimiento como el factor de crecimento vascular endotelial (VEGF) y puede colaborar al incremento de thickness de la pared respiratoria. -Hipersecreción de moco: resultado de aumento de las células goblet en el epiteñlio respiratorio y aumento de tamaño de las glándulas submucosas. Fisiopatología. El estrechamiento de las vías aéreas es el hecho final que lleva a los síntomas y cambios fisiológicos del asma. Varios factores contribuyen al estrechamiento de las vías aéreas en asma: La contracción de músculo liso respiratorio en respuesta a múltiples mediadores de broncocostricción y neurotransmisores es el mecanismo predominanate de estrechamiento de las vías aéreas y, en gran parte, es reversible por el uso de bronchodilatadores. Edema de vías aéreas se debe al aumento de permeabilidad micrivascular en respuesta a los mediadores de inflamación, esto puede ser muy importante durante las exacerbaciones agudas. De vías aéreas thickening debido a cambios estructurales a menudo denominados “remodelamiento” puede ser importante en enfermedad severa y no es totalmente reversible por terapia. Hipersecreción de moco puede ocasionar oclusión de la luz (“tapones de moco”) y se debe al aumento de secreción de moco y exudado inflamatorio. Hiper reactividad de vías aéreas es la característica anomalía del asma, ocasiona estrechamiento de la vía aérea en el paciente con asma en respuesta a estímulos que podrían ser inocuos en una persona normalm a su vez el estrechamiento lleva a limitación variable del flujo aéreo y a síntomas intermitentes. La hiper reactividad de vías aéreas está ligada a la inflamación y reparación y es parcialmente reversible con la terapia. Sus mecanismos no se conocen totalmente: -Excesiva contracción de músculo liso respiratorio puede ser resultado de aumentro de volumen y/o contractibiidad de las células de músculo liso. -Uncoupling de la contracción de vías aéreas es resultado de cambios inflamatorios en la pared de vía aérea que puede ocasionar estrechamiento excesivo de las vías aéreas y una pérdida de the maximum plateau de contracción encontrado en vías normales cuando se inhalan substancias broncoconstrictoras. -Thickening de la pared aérea por edema y cambios estructutrales y edema se amplifica el estrechamiento áereo debido a contracción de músculo liso or razones geométricas. -Nervios sensitivos: pueden ser sensibilizados por la inflamación, llevando a una exagerada bronco constricción en respuesta a estímulos sensitivos. Exacerbaciones agudas. El empeoramiento de asma puede ocurrir como resutado de la exposicón a factores de riesgo para síntomas de asma o “disparadores,” como ejercicio, contaminantes del aire y aún algunas condicones atmosféricas e.g., thunderstorms. Un empeoramiento prolongado es generalemente debido a a infecciones virales del tracto respiratorio superior (particularmente por rinovirus y virus respiratorio sincitial) o exposición a 35

alergenos que incrementan la inflamación en las vías aéreas inferiores (aguda o crónica) que puede persistir por días o semanas. Asma Nocturna. Los mecanismos responsables del empeoramiento del asma no se han entendido del todo pero pueden ser dirigidos por ritmos circadianos de hormons circulantes como la epinefrina, cortisol y melatonina y mecanismos neurales como el tono colinérgico. También se ha informado aumento de inflamación de vías aéreas. Esto puede reflejar una reducción de los mecanismos endógenos anti inflamatorios. Limitación irreversible del flujo aéreo. Some patients con asma severa desarrollan una limitación progresiva del flujo aéreo que no es completamente reversible con la terapia actual Esto puede ser reflejo de cambios estructurales de vías aéreas en asma crónica. Asma difícil de tratar. Las razones por las que algunos pacientes desarrollan asma difícil de tratar y con relativa insensibilidad a los esteroides. Se asocian con frecuencia con mal cumplimiento de tratamiento y problemas psicológicos y psiquiátricos. Sin embargo puede haber factores genéticos que contribuyen. Muchos de los pacientes son difíciles de manejar desde el inicio del asma más que progresión de asma le ocasiona atrapamiento de aire e hiperinflación. Aunque los cambios patológicos se parecen mucho a los de otras formas de asma hay un incremento de los neutrófilos, más compromiso de vías pequeñas y más cambios estructurales. Fumar y asma. El fumar tabaco hace más difcil elmaejo del asma, lleva a exacerbaciones más frecuentes y más hospitalizaciones y produce una más rápida baja de la función pulmonar y aumento de riesgo de muerte. Los asmáticos que fuman pueden tener una inflamación con predominio de neutrófilos en sus vías aéreas y poca respuesta a esteroides. Proceso de la alergia La mayoría, pero no todos, los pacientes con asma bronquial tienen el factor alérgico de base como mecanismo fisiopatológico de su problema obstructivo. Se puede resumir el proceso en 4 partes 1- La herencia predispone a la alergia 2- El medio ambiente predispone a encontrarse con los alergenos 3- En el primr encuentro con el alergeno el paciente reconoce a la substancia extraña y elabora una respuesta inmune humoral específica mediada por anticuerpos del tipo IgE que se fijan en las células proinflamatorias llamadas basófilos, mastocitos y eosinófilos y quedan linfocios B de memoria 4- Al reingreso del alergeno se puede ocasionar su unión con dos moléculas de Ig E en la membrana de las células proinflamatorias que lleva a la liberación de las sustancias inductoras de los sintomas de la alergia, en la etapa inicial por los mediadores preformados que se encuentran en los gránulos de citoplasma que se liberan (histamina..) y, en una etapa posterior, a las horas del reingreso del alergeno, se liberan mediadores neo formados a partir de la membrana celular como el PAF y los derivados del ácido araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) Mastocito degranulando. 36

Mucosa normal y en asmático Cómo se estrechan las vías respiratorias. Durante un ataque de asma, el músculo liso se contrae, estrechando la vía respiratoria. La mucosa se hincha a causa de la inflamación y produce una mayor cantidad de mucosidad, aumentando el estrechamiento de la vía respiratoria. Vía respiratoria Espasmo de la Mucosa Tapones de normal vía respiratoria edematizada mucosidad Tabla x: Inflamación como resultado de un desequilibrio entre factores anti- inflamatorios y anti-remodelatorios vs factores pro-inflamatorios y pro- remodelatorios en asma Disminución absoluta o relativa de Aumento de factores Pro- Factores Anti-inflamatorios y Anti- Inflamatorios y pro-remodelatorios remodelatorios IL-10, IL-12, IL-1r, IL-18 IL-4 e IL-13 Perfil TH1 Perfil TH2 PGE2 LTC4 Lipoxinas Endotelinas Endostatinas VEGF Heparina / Heparan Sulfato Colágeno, Tenascina Metaloproteinasas (MMPs) Inhibidores Tisulares de Metaloproteinasas (TIMPs) HDAC (Desacetilasas de histonas) HAT (acetiltransferasa de histonas) Factores anti-oxidantes Radicales libres y productos de Lactoferrina, Vitamina E, SOD, peroxidación lipídica Peroxidasa de Glutation, catalasa Nitrosotioles Nitritos / Nitratos/Nitrosaminas/ Bromotirosina Antielastasas (Inhibidor secretorio de Elastasa leucoproteinasa SLPI, Inhibidor de Proteinasa- 1) 37

Algunos ejemplos ejemplos de este desequilibrio serían: El predominio de la sub-población de linfocitos TH2, que a través de la sobreproducción de sus citoquinas, logran inhibir la función de los TH1 y sus citoquinas antiinflamatorias como IL-12 e IL-10. El stress oxidativo que sucede cuando la producción de sustancias oxidantes no puede ser neutralizada por los mecanismos anti-oxidantes naturales del organismo. Este desequilibrio oxidativo (o stress oxidativo) pareciera jugar un rol relevante en distintos contextos clínicos de la enfermedad DIAGNÓSTICO Considerar asma si alguno de los siguientes síntomas o signos está presente: _ Episodios recurrentes de sibilancias – usualmente en más de una ocasión por mes. _ Tos o Sibilancias inducidas con el ejercicio. _ Tos nocturna durante los períodos agudos sin virosis asociada. _ Ausencia de sibilancias que varían con estaciones _ Síntomas que persisten luego de los 3 años. _ Síntomas que ocurren o empeoran con la presencia de: Animales con pelos, Sustancias químicas en aerosol, Cambios de temperatura, Ácaros en el polvo casero, Medicamentos (aspirina, beta-bloqueadores), Ejercicio, Polenes, Infecciones Respiratorias (virales), Fumar, Estados emocionales muy marcados _ Historia que el resfriado “se le va al pecho” o que dura más de 10 días sin mejorar. _ Síntomas que mejoran cuando se inicia tratamiento para el asma. Diagnostico clïnico Historia médica Síntomas. A El diagnóstico de asma a menudo se hace al encontrar períodos recurrentes de disnea episódica, sibilancias, tos y senasación de opresión en el pecho. Los síntomas episódicos luego de una exposición a alergenos, variabilidad estacional de los síntomas y una historia familiar de asma y enfermedad atópica. El asma asociada con rinitis puede ocurrir en forma intermitente, con períodos asintomáticos entre estaciones o temporadas o empeoramiento por temporadas o estaciones o tener historia de asma persistente. Elpatrón de síntomas que sugieren fuertemente el diagnóstico de asma son la variabilidad; precipitación por irritantes inespecíficos, como humos, olores fuertes, ejercicio; que empeora en la noche, responde a terapia apropiada para asma. En algunos pacientes sensibilizados el asma puede ser exacerbada en temporadas de incremento de aerolergenos. Exemplos son Alternaria, pólenes de birch, grass, and ragweed pollens. Tos Variante de asma. Estos pacientes tienen tos crónica como su principal, sino el único, síntoma. Es más frecuente en niños y, a menudo, es problemática en la noche; las evaluaciones hechas en el día pueden ser normales, para esos pacientes el documentar la variabilidad en la función pulmonar o la hiperreactividad de vías aéreas, y posiblemente buscar eosinófilos en esputo, son muy importantes. Esta variante debe ser diferenciada de la llamada bronquitis eosinófilica en la que los pacientes tienen tos y esosinófilos en esputo pero con pruebas de función pulmonar normales cuando se hace la espirometría e hiperreactividad de vías aéreas. Otros diagnósticos a considerar son las toses inducidas por los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE), reflujo gastro esofágico, descarga nasal posterior, sinusitis crónica y disfunción de cuerdas vocales. Broncoconstricción inducida por ejercicio. La actividad física es una importante causa de síntomas en pacientes con asma y para algunos es la única causa. La broncoconstricción inducida por ejercicio típicamnte se desarrolla a los 5-10 minutos de haber terminado el ejercicio (raramente durante el ejercicio). Los pacientes presentan los síntomas típicos de asma o algunas veces tos problemática y molesta que se resuelve espontáneamente en 30-45 minutos. Algunas formas de ejercicico, como el correr, son inductores más potentes, puede ocurrir en cualquier clima pero es más frecuente cuando el paciente respira aire seco frío y esmeros común cuando el aires es caliente y húmedo. La rápida mejoría de los síntomas post ejercicio luego de inhalar beta agonista y su prevención con tratamiento con inhlación de beta 2 agonista antes del ejercicio soporta el diagnóstico de asma. Algunos niños sólo presentan asma inducida por ejercicio. En ellos o cuando hay duda del 38

diagnóstico se hace la prueba de ejercicio: Una caminata de 8 minutos se hace fácilmente y ayuda a establecer el diagnóstico de asma. PRUEBAS Dx El realizar pruebas de función pulmonar nos provee información adecuada sobre la severidad, reversibilidad y variabilidad de la limitación al flujo del aire. Nos ayuda a confirmar el diagnóstico del asma en pacientes mayores de 5 años. Espirometría es el método de preferencia para medir la limitación al flujo de aire y su reversibilidad para establecer el diagnóstico del asma. •Un aumento de más del 12% en el FEV1 (o de al menos 200ml) luego de la administración de un broncodilatador indica reversibilidad a la limitación al flujo del aire, lo cual correlaciona con asma. (Sin embargo, muchos de los pacientes asmáticos pueden no mostrar reversibilidad en cada valoración, por lo que se recomienda efectuarlas en varias ocasiones). Pico flujo espiratorio (PEF): la medición del PEF puede ser importante tanto para el diagnóstico como para el monitoreo del asma. Cada paciente debe de tener un registro de los valores obtenidos durante el tiempo con su propio medidor de pico flujo. Esto con el objetivo de poder comparar su evolución. Una mejoría en 60L/min (o > 20% del PEF pre-broncodilatador) luego de utilizar un broncodilatador inhalado, o una variación diurna en el PEF de más de un 20% (lecturas con mejoría de > 10% dos veces al día), son sugestivas del diagnóstico del asma. CLASIFICACION DEL ASMA Etiología Se han hecho muchos intentos para clasificar el asma de acuerdo a la etiología especialmente a agentes sensibilizantes en el ambiente. Pero hay muchos pacientes sin causa ambiental identificable. A pesar de eso se debe intentar identificar una casua ambiental para el asma (por ejemplo asma ocupacional) para implementar estrategias de control ambiental. Severidad del asma Tradicionalemente se ha dividido en 4 categarías: Intermitente, Persistente leve, peristente moderada o persistente severa. Esta clasificación es útil para inicio de terapia pero poco útil posteriormente pues el paciente tiene variabilidad en su evolución clínica y se modifica en forma importante por la terapia. Control del Asma El control del asma se puede definir en diferentes formas. En general, el término control puede indicar prevención de la enfermedad o aún su curación. Sin embargo en asma ninguna de esas opciones es real en la ctualidad, se refiere al control de las manifestaciones de la enfermedad. Idealmente no debería aplicarse no solo a las manifestaciones clínicas, sino a las manifectaciones de laboratorio de inflamación y hallazgos fisiopatológicos de la enfermedad. Hay evidencia que al reducir la inflamación con la terapia controladora se logra el control clínico, pero por el costo y/o falta de disponibilidad de las pruebas como la biopsia endo bronquial y la medición de eosinófilos en esputo y el óxido nítrico exhalado, es recommendado que el tratamiento se enfoque al control de la clínica de la enfermedad, incluyendo las anomalías funcionales pulmonares. Actualmente se clasifica el asma basados en las características de asma: controlada, parcialmente controlada y no controlada, este es un esquema de trabajo basado en opiniones y no ha sido validado. El control completo del asma se logra frecuentemente con el tratamiento, el objetivo del cual debe ser el lograr y mantener control por periodos prolongados con adecuada seguridad del tratamiento, potencial de efectos adversos y el costo del tratamiento requerido para lograr este objetivo. CLASIFICACION DEL ASMA POR NIVELES DE CONTROL Esta nueva clasificación por nivel de control es mas relevante y útil para el manejo del asma (Figura 2). 39

* Posterior a cualquier exacerbación se debe de revisar bien el tratamiento para asegurarse que sea el adecuado. † Por definición, cualquier exacerbación que se presente durante una semana hace que en esa semana el paciente se clasifique como no controlado. ‡ No se contempla la realización de pruebas de función pulmonar en niños de 5 años o menos. Ejemplos de algunas herramientas para valorar el control clínico del asma son: • Test del Control del Asma (ACT): http://www.asthmacontrol.com • Cuestionario Control del Asma (ACQ): http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm • Cuestionario del abordaje del tratamiento asma (ATAQ): http://www.ataqinstrument.com • Sistema Puntaje para el control del asma MANEJO DEL ASMA El abordaje escalonado para el tratamiento farmacológico en los pacientes asmáticos se creó con el fin de lograr y mantener un adecuado control del asma, tomando en cuenta la seguridad, posibles efectos adversos y costos de dicho tratamiento. Los ataques de asma (o exacerbaciones) son episódicos, sin embargo la inflamación en la vía aérea es crónica. Para muchos pacientes los medicamentos controladores se deben de utilizar de manera diaria con el fin de prevenir síntomas, mejorar la función pulmonar y prevenir las exacerbaciones. El tratamiento de rescate se debe de limitar para tratar de manera aguda los síntomas como las sibilancias, opresión torácica y la tos. • El tratamiento del asma se puede hacer por diferentes vías: oral, inhalado, IM o IV La mayor ventaja de las drogas inhaladas es que las drogas llegan directamente a las vías aéreas, logrando altas concentraciones locales con mucho menor riesgo de efectos adversos sistémicos. • Los esteroides inhalados son los medicamentos controladores más efectivos en la actualidad. • Los agonistas beta 2 inhalados de acción corta son los medicamentos de elección para la mejoría de la broncoconstricción y en el tramiento pre ejercicio de la broncoconstricción post ejercicio a todas las edades. • El aumento del uso, especialmente el uso diario, de medicamento de control es una advertencia de situacion en deterioro e indica necesidad de revisión del tratamiento por el médico. Para alcanzar y mantener un adecuado control del asma se requiere del desarrollo de una adecuada relación entre el paciente y el grupo médico o de salud tratante. El asma no es una enfermedad limitante o para avergonzarse, Atletas olímpicos, líderes mundiales y otras celebridades logran vivir adecuadamente con asma. CUATRO COMPONENTES EN EL CUIDADO DEL ASMA 40

La meta en el cuidado del paciente asmático es lograr y mantener un adecuado control de las manifestaciones clínicas de la enfermedad por periodos prolongados. Cuando el paciente asmático esta controlado, el paciente puede prevenir la mayoría de los ataques, evitar la presencia de sintomatología diurna o nocturna y lograr mantener la actividad física sin problemas. Para lograr alcanzar esta meta, deben de integrarse cuatro componentes fundamentales de la terapia: Componente 1. Desarrollar una relación Médico / Paciente adecuada. Componente 2. Identificar y reducir la exposición a factores de riesgo. Componente 3. Abordaje, tratamiento y monitoreo del control en el paciente asmático. Componente 4. Manejo de Exacerbaciones. Componente 1. Desarrollar una relación Médico / paciente /familia adecuada. Con la ayuda de todo el equipo de salud, el paciente y sus familias pueden involucrarse activamente en el manejo del asma para prevenir problemas y permitir al niño tener una vida productiva y físicamente activa. Ellos pueden aprender a: • Evitar factores de riesgo. • Tomar los medicamentos correctamente. • Entender la diferencia entre los medicamentos controladores y de rescate. • Monitorizar el control del estatus del asma por medio de los síntomas, y si está disponible, PEF en niños mayores de 5 años. • Reconocer los signos de empeoramiento del asma y tomar acción. • Buscar ayuda medica cuando sea apropiado. Componente 2 Estrategias para Evitar Alergenos y Contaminantes Comunes La actividad física es una causa frecuente de exacerbación de síntomas, sin embargo los pacientes asmáticos no deben de evitar el ejercicio. La sintomatología podría prevenirse si se utiliza un beta 2 agonista inhalado de acción rápida previo al ejercicio (otras alternativas serian los modificadores de leucotrienos o las cromonas). Los niños mayores de 6 meses con asma deben recibir la vacuna de influenza anualmente. Los factores a evitar que mejoran el control del asma y reducen la necesidad de medicamentos son: • Fumado tabaco: Evitar el contacto con el fumado. Los pacientes o familiares no deben fumar. • Medicamentos, alimentos y aditivos: evitar aquellos de los que se sabe precipitan los síntomas. • Ácaros en el polvo casero: lavar sabanas y cobijas semanalmente con agua caliente y secar al sol o en secadora caliente. Colocar las almohadas y colchones en cobertores especiales. Reemplazar las alfombras por piso, especialmente en los cuartos. (Si fuera posible utilizar aspiradoras con filtro. Utilizar acaricidas o ácido tánico para eliminar los ácaros – asegurarse antes que el paciente no este en casa a la hora de utilizar estos productos). • Animales domésticos con pelo: Utilizar filtros de aire. (Remover al animal del hogar, o por lo menos de los dormitorios). Lavar continuamente a la mascota. • Cucarachas: Limpiar de manera rutinaria y eficiente todos los rincones de las casas. Utilizar insecticidas, sin embargo asegurarse que el paciente no este en casa cuando se utiliza. • Pólenes exteriores y mohos: Mantener cerradas puertas y ventanas. Tratar de evitar salir cuando existe mayor concentración del polen. • Mohos intradomiciliarios: reducir la humedad en las casas, limpie cualquier área húmeda frecuentemente. Componente 3: Abordaje, tratamiento y monitoreo del control en el paciente asmático La meta a cumplir con el tratamiento en un paciente asmático, que seria lograr y mantener un adecuado control, se puede lograr en la mayoría de los pacientes a través de un círculo continuo de acciones. 41

Abordaje del Control del Asma Debe de realizarse un adecuado abordaje en cada paciente para lograr establecer el tratamiento actual, la adherencia a dicho tratamiento y el nivel de control del asma. Se muestra un esquema simplificado para reconocer si el paciente esta controlado, parcialmente controlado o no controlado. Cada paciente es asignado a uno de los escalones del tratamiento (Figura 5). En cada uno de los pasos, el tratamiento de rescate debe de ser utilizado para el alivio de los síntomas según sea necesario. (Sin embargo, es importante tener en cuenta que tan frecuente este tratamiento de rescate es utilizado ya que si se utiliza de manera regular o su utilización ha ido aumentando se considera un paciente no controlado). De los pasos 2 al 5 el paciente va ha requerir de la utilización de uno o mas medicamentos controladores, los cuales evitan la presencia de sintomatología o crisis de asma. Los glucocorticoesteroides inhalados (Figura 6) son los medicamentos controladores más utilizados actualmente disponibles. Para los pacientes recién diagnosticados con asma o aquellos que no recibían tratamiento deben de ser ubicados en el paso 2 (si el paciente esta muy sintomático en el paso 3). Si el asma no se logra controlar en el paso en que se encuentra el paciente, se progresa hasta lograr ubicarse en un paso donde se mantenga un adecuado control. El medicamento controlador más recomendable a iniciar en un niño de 5 años o menor son los glucocorticoesteroides inhalados como terapia inicial. Si este tratamiento no logra controlar los síntomas, la mejor opción es aumentar la dosis del mismo. Existen una gran variedad de medicamentos controladores crómicos (Apéndice A) y de rescate (Apéndice B) disponibles en el mercado. El tratamiento recomendado es aquel incluido solamente en las guías. El tratamiento a utilizar por determinado individuo depende de los recursos locales y de las circunstancias individuales de cada persona. 42

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Varios estudios han demostrado que tomar esteroides sistémicos al inicio de la crisis reuce las hospitalizaciones y las recaídas y la necesidad de agonistas ß2 sin aumentar los eventos adversos. No hay diferencias significativas enmtre esteroides oral o parenterales IM o IV o inhalados. vías aéreas, que es donde son necesarios, siendo una terapia efectiva y potente con menos efectos sistémicos secundarios. • Los dispositivos disponibles para la administración de medicamentos inhalados son los inhaladores presurizados de dosis fija (MDI), los inhaladores de dosis fija activados por la respiración, los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores. Los espaciadores o cámaras de inhalación facilitan la utilización de los inhaladores. También reducen la absorción sistémica y los efectos secundarios de los corticoides inhalados. • Enseñe a los pacientes (y a sus padres) a utilizar los dispositivos. Cada uno de ellos exige una técnica de inhalación diferente. – Haga demostraciones y facilite instrucciones con ilustraciones. – Pida a los pacientes que le muestren su técnica en cada una de las visitas. Para cada niño hay que seleccionar el dispositivo más adecuado. En general: • Los niños menores de 4 años deben utilizar un MDI presurizado con un espaciador con mascarilla facial, o un nebulizador con máscara facial. • Los niños de 4 a 6 años de edad deben utilizar un MDI presurizado con una cámara de inhalación, un inhalador de polvo seco, o en caso necesario, un nebulizador con mascarilla facial. • En los pacientes que utilicen una cámara de inhalación, el inhalador debe encajar en la cámara. • En los niños de cualquier edad, mayores de 6 años que tengan dificultades para utilizar los MDI presurizados deben utilizar un MDI con cámara de inhalación, un inhalador activado por la respiración, un inhalador de polvo seco o un nebulizador. Los inhaladores de polvo seco exigen un esfuerzo inspiratorio que puede ser difícil de alcanzar durante los ataques graves. • Niños que sufren crisis severas deben de utilizar un MDI presurizado con cámara de inhalación o un nebulizador. • En niños menores de 5 años la técnica inhalatoria puede ser pobre, y debe de ser monitorizados de cerca. 44

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Ajustando el tratamiento: Si el asma no está controlada con el tratamiento actual habría que avanzar en los pasos del tratamiento. Generalmente la mejoría se va hacer notar al cabo de 1 mes. Siempre hay que revisar con el paciente la técnica de aplicar los medicamentos, el cumplimiento y la presencia de factores de riesgo que se podrían evitar. Si el paciente se encuentra parcialmente controlado habría que valorar avanzar en los pasos del tratamiento, dependiendo si existen o no otras opciones disponibles, seguras y el nivel de satisfacción del paciente con el control actual. Si el paciente se encuentra controlado por lo menos por 3 meses, se podría disminuir lentamente en los pasos de tratamiento. La meta es lograr disminuir el tratamiento hasta alcanzar el mínimo con el que el paciente se mantenga controlado. Aunque el control se haya alcanzado, un adecuando monitoreo del paciente es necesario ya que el asma es una enfermedad muy variable, por lo que constantemente el tratamiento se debe de modificar según la presencia o no de sintomatología respiratoria o que se pierda el control. Siempre se debe consultar con el especialista cuando: existan otras condiciones que puedan complicar el asma, cuando el niño no responda al tratamiento o si persiste no controlado pese a encontrarse en el paso 3 de tratamiento. Mucosa normal y en ASMA 47

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA La fisiopatología del asma implica dos eventos principales: la constricción bronquial y la inflamación; por ello, se plantea una clasificación de las drogas usadas en su tratamiento, según su acción farmacológica predominante: A ACCIÓN B ACCIÓN C ACCIÓN MIXTA: FUNDAMENTALMENTE FUNDAMENTALMENTE BRONCODILATADORA: ANTIINFLAMATORIA: Agonistas beta-2 Glucocorticoides Antagonistas del Receptor de adrenérgicos Inhibidores de la degranulación Cisteinil-Leucotrienos Antagonistas muscarínicos de las células cebadas Inhibidores de la 5- Antagonistas de los Lipooxigenasa receptores de adenosina A. Fármacos de Acción Fundamentalmente Broncodilatadora: Los fármacos broncodilatadores, son capaces de relajar el músculo liso de las vías aéreas. Su uso clínico se basa en los supuestos de que en la patología a tratar el componente motor o broncoconstricción tiene un papel significativo y de que este fenómeno es de naturaleza reversible e influenciable por fármacos relajantes. En el manejo del asma, los agentes broncodilatadores son importantes medicamentos auxiliares para el control de síntomas agudos o de exacerbaciones. Se cuenta con tres grupos de fármacos de acción fundamentalmente broncodilatadora: los agonistas del receptor Beta2 adrenérgico, los antagonistas del receptor colinérgico muscarínico y los antagonistas del receptor de adenosina. A1- Agonistas Beta-2 Adrenérgicos Los agonistas de los receptores beta adrenérgicos son los mejores fármacos para aliviar los ataques repentinos de asma y prevenir los ataques que pueda causar el ejercicio. Dichos broncodilatadores estimulan los receptores beta adrenérgicos para que dilaten las vías aéreas; algunos como la adrenalina, causan efectos secundarios como taquicardia, intranquilidad, dolor de cabeza y temblores musculares. Los broncodilatadores que actúan selectivamente sobre los receptores beta2-adrenérgicos, que se encuentran sobre todo en las células pulmonares, tienen pocos efectos en los demás órganos. Estos broncodilatadores, como el levosalbutamol (levoalbuterol) o el salbuterol (salbutamol), causan menos efectos secundarios que los broncodilatadores que actúan sobre todos los receptores beta adrenérgicos. La mayoría de los broncodilatadores actúa en pocos minutos, pero los efectos duran solamente de 4 a 6 horas. Se encuentran disponibles nuevos broncodilatadores de acción prolongada, pero debido a que no comienzan a actuar tan rápidamente, se usan en la prevención más que en los ataques agudos de asma. Los broncodilatadores se pueden administrar por vía oral, en inyecciones o por inhalación y son altamente eficaces. La inhalación deposita el fármaco directamente en las vías aéreas, de modo que actúa rápidamente, pero no puede alcanzar las vías aéreas gravemente obstruidas. Los broncodilatadores por vía oral o en inyecciones pueden llegar a estas vías aéreas, pero son más propensos a causar efectos secundarios y tienden a actuar más lentamente. Cuando un paciente asmático siente la necesidad de aumentar la dosis recomendada de estimulantes beta adrenérgicos, debe recibir atención médica inmediatamente ya que el abuso de estos fármacos puede ser muy peligroso. La necesidad del uso constante indica un broncoespasmo grave que puede ocasionar una insuficiencia respiratoria, a veces con riesgo de muerte. Los agonistas selectivos de los adrenoceptores beta-2 son los simpaticomiméticos de elección para el tratamiento del asma en la actualidad. La activación de estos receptores produce: Broncodilatación. Vasodilatación. Inhibición de la liberación de mediadores por el mastocito. Aumento del aclaramiento mucociliar. Inhibición de la liberación de neurotransmisores constrictores (acetilcolina). 48

En el sujeto sano, el bloqueo beta no modifica sustancialmente el tono bronquial, pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo que indica que en estos individuos existe una activación tónica de los adrenorecepores beta, necesaria para mantener un bajo nivel de resistencia al flujo aéreo. Todas estas consideraciones ponen de relieve el papel esencial de los agonistas de los receptores Beta-2 en el tratamiento de los procesos broncoobstructivos especialmente en el Asma bronquial. Mecanismo de Acción: El mecanismo de acción de los agonistas beta ha sido estudiado con gran detalle. La activación de los tres subtipos de receptores (Beta1, Beta2 y Beta3) promueve la activación de la proteína Gs (estimulante del acoplamiento), la cual va a estimular la activación de la enzima adenilciclasa, conduciendo a la disociación de la subunidad a cargado con GTP. Esta subunidad as activa de manera directa la adenilciclasa, dando como resultado un aumento en la velocidad de síntesis del AMPc a partir del ATP. Este incremento en el AMPc acelera la inactivación de las cinasas tipo A de las cadenas ligeras de miosina (MLCK) y facilita la expulsión de calcio de la célula y/o su secuestro en el retículo sarcoplásmico lo que conlleva a la relajación en el músculo liso. La acción mejor caracterizada de los agonistas de los adrenoreceptores de las vías respiratorias es la relajación del músculo liso de las mismas con la broncodilatación resultante. En general, la estimulación de los receptores beta-2, relaja la musculatura lisa de las vías respiratorias, inhibe la liberación de mediadores broncoconstrictores a partir de las células cebadas y también puede aumentar el transporte mucociliar, incrementando la actividad de los cilios o modificando la composición de las secreciones mucosas. Farmacocinética: Estos agentes son eficaces inhalados, por vía oral y parenteral, con un tiempo de acción que depende de la vía utilizada. Las vías más comunes son las siguientes: - Inhalatoria: de elección para la administración de estos agentes. Existen diversos tipos de dispositivos, incluyendo los inhaladores de dosis medida y los nebulizadores. En teoría, este procedimiento debe generar una alta concentración local en los pulmones, con poca difusión sistémica, una respuesta terapéutica muy rápida (minutos), y debe mejorar en grado notable la proporción terapéutica, al llevar al mínimo los efectos adversos a nivel general. Es de destacar que al usar esta vía, incluso en circunstancias ideales, se asienta en los pulmones sólo una pequeña fracción de la droga en aerosol (2 - 10%), el resto se deglute. Por eso, para una producción mínima de efectos sistémicos, un medicamento en aerosol debe absorberse muy poco en las vías gastrointestinales o ser inactivado rápidamente en su primer paso por el hígado. El tratamiento satisfactorio con aerosol requiere que cada paciente domine la técnica de administración de la droga. - Oral: La administración oral de estas sustancias para obtener broncodilatación tiene mayor riesgo de producir efectos adversos. Hay dos situaciones en que se usan a menudo los agonistas beta-2 orales: En primer lugar, en niños menores de 5 años, que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de las vías respiratorias, toleran de manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol en jarabe; en segundo término, en algunos individuos con exacerbaciones asmáticas graves, cualquier aerosol introducido por inhalador de dosis medida o por nebulizador, puede irritar y empeorar la tos y el broncoespasmo, por lo que la ingestión de agonistas adrenérgicos beta2 puede ser eficaz. Sin embargo, en los adultos es mayor la frecuencia de efectos sistémicos adversos con los fármacos orales que en los niños. - Parenteral: Solo debe reservarse para las emergencias. De los agonistas beta-2 selectivos, sólo la terbutalina está disponible para inyección subcutánea, por lo que en ocasiones pueden utilizarse simpaticomiméticos no selectivos como adrenalina, efedrina o isoproterenol. Representantes: Albuterol (Salbutamol): agente de relativa selectividad beta 2. Se administra por inhalación o por vía oral. Inhalado, produce broncodilatación importante en plazo de 15 minutos y sus efectos son demostrables hasta por 3 o 4 horas. Por vía oral, su acción puede persistir hasta por 8 horas Levosalbutamol (Levoalbuterol) isómero levo del albuterol selectivo Beta 2, acciones similares al salbutamol con menos efectos adversos. Sólo lo hay inhalado. 49

Fenoterol: Por inhalación inicia su actividad pronto y su efecto broncodilatador dura aproximadamente 2-3 horas. También se ha utilizado ampliamente para demorar o evitar el parto prematuro. Salmeterol - Formoterol: representantes de una nueva generación de agonistas beta-2 altamente selectivos de acción prolongada, habiendo sido desarrollados para un aumento en el tiempo de acción (12 horas o más). Más que a resistencia al metabolismo, su mayor tiempo de acción se debe a una alta solubilidad en lípidos, que les permite disolverse en la membrana de la célula del músculo liso en grandes concentraciones. Reacciones Adversas: El efecto adverso más frecuente de los agonistas beta-2 adrenérgicos es el temblor del músculo estriado, aunque a este efecto por lo general se desarrolla tolerancia, no se sabe si por desensibilización de los receptores beta-2 del músculo estriado o adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se puede minimizar si las dosis a utilizar se incrementan progresivamente conforme se desarrolla la tolerancia. La taquicardia es un efecto adverso frecuente de estos agentes, sobre todo al administrarse parenteralmente. Ocurre estimulación de la frecuencia cardíaca primordialmente a través de los receptores β1 y quizás por una participación menor de efectos reflejos secundarios a vasodilatación mediada por activación de los receptores beta-2 vasculares. Durante una crisis asmática grave, la frecuencia cardíaca puede disminuir durante el tratamiento con un agonista B-adrenérgico, al parecer por mejoría de la función pulmonar, con reducción consecutiva de la estimulación simpática endógena. Otros posibles efectos cardiovasculares incluyen la elevación de la presión arterial y el aumento del trabajo cardíaco (posibilidad de crisis anginosas o infarto del miocardio). Estos efectos adversos cardiovasculares se deben primordialmente a estimulación de los receptores alfa1 y beta1 adrenérgicos y pueden magnificarse en sujetos que reciben inhibidores de la MAO o antidepresivos tricíclicos. La presión arterial de oxígeno, puede disminuir cuando se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbación aguda de asma, por dilatación vascular pulmonar inducida por los fármacos con desbalance ventilación / perfusión. Este efecto suele ser pequeño y transitorio, se administra oxígeno si es necesario. Cuando estos fármacos se dan por vía parenteral, pueden incrementar también las concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libres en plasma, y disminuir las de potasio, lo que puede tener importancia especial en pacientes cardiópatas, en particular los que toman digitálicos y diuréticos. En algunos pacientes diabéticos la hiperglicemia empeora al utilizar estas drogas, por lo que puede requerirse de dosis mayores de insulina. Con relación al SNC, puede presentarse sensación de inquietud, aprensión, ansiedad, irritabilidad e insomnio. Los resultados de diversos estudios epidemiológicos sugieren una posible relación adversa entre el empleo prolongado de agonistas beta adrenérgicos y la muerte o el peligro grave de ésta, a causa del asma. Por esta razón, cuando se requiera el empleo regular de estos fármacos durante períodos prolongados, debe considerarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o alternativo, como coricosteroides por inhalación. En general, los agonistas de los receptores beta-2 adrenérgicos son broncodilatadores seguros y eficaces cuando se administran adecuadamente, especialmente por vía inhalatoria. Tolerancia: Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos de los agonistas beta adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo. La administración prolongada de estos fármacos, genera regulación decreciente de los receptores beta en algunos tejidos y disminución de las reacciones farmacológicas. Algunos estudios han demostrado solo una leve tolerancia en la respuesta del músculo liso de las vías respiratorias a la estimulación beta, después de tratamientos prolongados con agonistas beta. Otros estudios, evidencian pruebas de que el empleo regular de agonistas beta2 selectivos, puede producir incremento en la hiperreactividad bronquial y deterioro en el control de la enfermedad. Aparentemente, la tolerancia no representa un problema clínico mayor, ya que su importancia es mínima en la mayoría de los asmáticos que no exceden la dosificación recomendada de agonistas beta adrenérgicos durante períodos prolongados. A2-Antagonistas Muscarínicos O ANTICOLINÉRGICOS 50