MANUAL DE ENTRENAMIENTO

MANUAL DE ENTRENAMIENTO ® Salofalk (mesalazina, 5-ASA) Luis Antonio Fernández C. (PhD) 2001

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 1 EL APARATO DIGESTIVO 1.1 La digestión 1.2 Acción en el estómago y el intestino 1.3 El transporte de los productos de la digestión 1.4 Excreción 1.5 Mecanismos de agresión intestinal 1.6 Mecanismos de la barrera intestinal 1.7 Alteraciones de la barrera intestinal en diferentes patologías 2 INTESTINO 2.1 Intestino delgado 2.1.1 Estructura 2.1.2 Función 2.2 Intestino grueso 2.2.1 Estructura 2.2.2 Función 2.3 Recto 2.3.1 Esfínteres anales 2.3.2 Defecación 3 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL INTESTINO 3.1 Etiología y Fisiopatología 3.2 Diagnóstico de laboratorio 3.2.1 Proteínas de fase aguda 3.2.2 VHS 3.2.3 ANCA 3.3 Diagnóstico por imágenes 3.3.1 Ecografía 3.3.2 Endoscopía 4 COLITIS ULCEROSA 4.1 Sintomatología 4.2 Complicaciones 4.3 Manifestaciones extracólicas 4.4 Diagnóstico diferencial 4.5 Tratamiento ® 4.5.1 Salofalk , la alternativa de tratamiento 4.5.1.1 Dosificación 4.5.2 Tratamiento quirúrgico LAFC 98 Página 2

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 5 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL RECTO 5.1 Proctitis ® 5.1.1 Tratamiento con Salofalk 5.2 Criptitis e Inflamación del Canal Anal 5.2.1 Criptitis 5.2.2 Inflamación del Canal Anal ® 5.2.3 Tratamiento con Salofalk 5.2.3.1 Dosificación 6 ENFERMEDAD DE CROHN 6.1 Sintomatología 6.2 Complicaciones 6.3 Manifestaciones extraintestinales 6.4 Diagnóstico diferencial 6.5 Tratamiento ® 6.5.1 Salofalk , la alternativa de tratamiento 6.5.1.1 Dosificación 6.5.2 Tratamiento quirúrgico 7 INFORMACIÓN REFERENTE AL PRODUCTO 7.1 Introducción 7.2 Estructura química 7.3 Nomenclatura 7.4 Descripción 8 TOXICOLOGÍA 8.1 Toxicidad aguda 8.2 Toxicidad subaguda 8.3 Toxicidad crónica 8.4 Toxicidad en la fertilidad 8.5 Mutagenicidad 8.6 Efectos teratogénicos 8.7 Carcinogenicidad 9 FARMACOLOGÍA 9.1 Mecanismo de acción 9.2 Absorción ® 9.2.1 Salofalk tabletas ® 9.2.2 Salofalk enemas ® 9.2.3 Salofalk supositorios 9.3 Biodisponibilidad 9.4 Distribución 9.5 Metabolismo LAFC 98 Página 3

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 10 SALOFALK® : CARACTERÍSTICAS 10.1 La compañía: Dr. Falk GmbH 10.2 El producto 10.2.1Contraindicaciones 10.2.2Efectos secundarios 10.2.3Interacciones con otras drogas 10.2.4Vías de administración y dosificación 10.2.4.1 Tabletas 10.2.4.2 Supositorios 10.2.4.3 Enemas 11 COMPETENCIA ® ® 11.1 Sulfasalazina (Azulfidine , Azulfidine R Pharmacia-Upjohn) 11.1.1Características ® 11.1.2Ventajas / desventajas vs Salofalk ® 11.2 Pentasa (mesalazina (5-ASA) Ferring Pharmaceuticals) 11.2.1Características 11.2.2Ventajas / desventajas vs Salofalk ® 11.3 Dipentum (Olsalazina Pharmacia-Upjohn) 11.3.1Características 11.3.2Ventajas / desventajas vs Salofalk 11.4 Glucocorticoides 11.4.1Características 11.4.2Ventajas / desventajas vs Salofalk 12 ALGUNOS TÉRMINOS IMPORTANTES Y SU SIGNIFICADO 13 BIBLIOGRAFÍA LAFC 98 Página 4

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 1 EL APARATO DIGESTIVO El aparato digestivo está formado por los órganos que transforman -por medios químicos- los alimentos en sustancias solubles simples que pueden ser absorbidas por los tejidos. Este proceso consiste en reacciones catalíticas entre los alimentos ingeridos y enzimas secretadas en el tracto intestinal. Figura 1: Esquema simple del aparato digestivo en humanos 1.1 La digestión El proceso digestivo incluye procesos químicos y mecánicos.  Los procesos mecánicos consisten en la masticación para reducir los alimentos a partículas pequeñas, la acción de mezcla del estómago y la actividad peristáltica del intestino. Estas fuerzas desplazan el alimento a lo largo del tubo digestivo y lo mezclan con varias secreciones.  Los procesos químicos permiten la transformación de los diferentes alimentos ingeridos en elementos utilizables por el organismo. En el LAFC 98 Página 5

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL proceso digestivo tienen lugar tres reacciones químicas: conversión de los hidratos de carbono en azúcares simples como glucosa, ruptura de las proteínas en aminoácidos como alanina, y conversión de grasas en ácidos grasos y glicerol. Estos procesos son realizados por enzimas específicas. Cuando se ingieren los alimentos, las seis glándulas salivales producen secreciones que se mezclan con éstos. La saliva rompe el almidón en maltosa, glucosa y oligosacáridos; gracias a una de las enzimas que contiene, disuelve los alimentos sólidos para hacerlos susceptibles a la acción de secreciones intestinales posteriores, estimula la secreción de enzimas digestivas y lubrica la boca y el esófago para permitir el paso de sólidos. 1.2 Acción en el estómago y el intestino La secreción del estómago contiene agentes como el ácido clorhídrico y algunas enzimas, entre las que se encuentran pepsina, renina e indicios de lipasa. La superficie del estómago está protegida del ácido y de la pepsina por su cubierta mucosa. La pepsina rompe las proteínas en péptidos pequeños. La renina separa la leche en fracciones líquidas y sólidas y la lipasa actúa sobre las grasas. Algunos componentes del jugo gástrico sólo se activan cuando se exponen a la alcalinidad del duodeno; la secreción es estimulada por el acto de masticar y deglutir e incluso por la visión o idea de cualquier comida. La presencia de alimento en el estómago estimula también la producción de secreciones gástricas, éstas a su vez estimulan la producción de sustancias digestivas en el intestino delgado donde se completa la digestión. La parte más importante de la digestión tiene lugar en el intestino delgado: aquí, la mayoría de los alimentos sufren otra hidrólisis y son absorbidos. El material predigerido que proporciona el estómago es objeto de la acción de tres líquidos: el líquido pancreático, el líquido intestinal y la bilis. Estos líquidos neutralizan el ácido gástrico con lo que finaliza la fase gástrica de la digestión. El líquido pancreático contiene tripsina y quimiotripsina, enzimas que fraccionan las proteínas complejas en componentes más simples. La esterasa pancreática rompe las grasas; la amilasa pancreática hidroliza el almidón en maltosa, que más tarde otras enzimas rompen en glucosa y fructosa. La secreción del jugo pancreático es estimulada por la ingestión de proteínas y grasas. El jugo intestinal es segregado por el intestino delgado. Éste contiene varias enzimas; su función es completar el proceso iniciado por el jugo pancreático. El flujo de líquido intestinal es estimulado por la presión mecánica del alimento digerido parcialmente en el intestino. LAFC 98 Página 6

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Las funciones de las sales biliares en la digestión son ayudar a la absorción de las grasas, que emulsionan y las hacen más accesibles a las lipasas que las hidrolizan. La bilis, secretada por el hígado y almacenada en la vesícula biliar, fluye en el estómago e intestino delgado tras la ingestión de grasas. La observación de una ictericia obstructiva pone de relieve la ineficacia de la digestión de grasas en ausencia de bilis. 1.3 El transporte de los productos de la digestión Este proceso ocurre a través de la pared del intestino delgado y puede ser pasivo o activo. El sodio, la glucosa y muchos aminoácidos son transportados de forma activa. Por lo tanto, los productos de la digestión son asimilados por el organismo a través de la pared intestinal, que es capaz de absorber sustancias nutritivas de forma selectiva, rechazando otras sustancias similares. El estómago y colon tienen también la capacidad de absorber agua, ciertas sales, alcohol y algunos fármacos. También se cree que ciertas proteínas enteras atraviesan la barrera intestinal. La absorción intestinal tiene otra propiedad única: muchos nutrientes se absorben con más eficacia cuando la necesidad del organismo es mayor. En el adulto, la superficie replegada de absorción del intestino 2 supone 140 m . La absorción está favorecida también por la longitud del intestino delgado que es de 6,7 a 7,6 m como valor medio. Las sustancias hidrosolubles, tales como minerales, aminoácidos e hidratos de carbono, pasan al sistema de capilares del intestino y a través de los vasos del sistema portal, directamente al hígado. Sin embargo, muchas de las grasas se vuelven a sintetizar en la pared del intestino y son recogidas por el sistema linfático que las conduce a la circulación sistémica a través del sistema de la vena cava. Con ello se evita el primer paso a través del hígado. 1.4 Excreción El material no digerido se transforma en el colon en una masa sólida por la reabsorción de agua al organismo. Si las fibras musculares del colon impulsan demasiado rápido la masa fecal por él, ésta permanece semilíquida. El resultado es la diarrea. En el otro extremo, la actividad insuficiente de las fibras musculares del colon produce estreñimiento. Las heces permanecen en el recto hasta que se excretan a través del ano. 1.5 Mecanismos de agresión intestinal El tubo digestivo presenta una enorme superficie de intercambio necesaria para llevar a cabo las funciones de digestión y absorción de los nutrientes. Simultáneamente dicha superficie está expuesta a una gran cantidad de LAFC 98 Página 7

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL sustancias capaces de producir daño, ya sea a nivel de la propia mucosa intestinal o en otros órganos o sistemas. El tubo digestivo debe absorber los nutrientes necesarios para el organismo y al mismo tiempo mantener una eficiente barrera para impedir Ia entrada de los diferentes tóxicos intraluminales. El estudio de esta notable función del tubo digestivo ha tomado, en los últimos años, una creciente importancia permitiendo una mejor comprensión en muchas afecciones, tanto digestivas como extradigestivas. Los tóxicos potenciales que contiene el lumen intestinal provienen de los alimentos ingeridos, sus productos de digestión intraluminal, las propias secreciones digestivas, los microorganismos de Ia flora normal o patológica o sus productos. TÓXICOS POTENCIALES CONTENIDOS EN EL LUMEN INTESTINAL - Alimentos Lectinas Antígenos Substancias con actividad reguladora - Secreciones del aparato digestivo Acido clorhídrico Enzimas proteolíticas Productos de Ia digestión Sales biliares - Productos de Ia microflora Péptidos formilados Exo y endotoxinas Peptoglicanos Enzimas bacterianas Antígenos de los microorganismos - Microorganismos Parásitos Hongos Bacterias Virus Figura 2: Esquema de los tóxicos intestinales Los alimentos pueden contener sustancias agresivas como por ejemplo las lectinas, capaces de producir daño celular, aumentar la permeabilidad de la mucosa, estimular la secreción de agua y moco, y activar células inflamatorias; antígenos, capaces de generar conflictos inmunes a nivel local o sistémico; y substancias con actividad reguladora que pueden provocar respuestas inadecuadas. LAFC 98 Página 8

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Las secreciones del aparato digestivo, como el ácido clorhídrico, las enzimas o las sales biliares pueden, en determinadas circunstancias, producir daño en la mucosa y alterar Ia barrera. Se ha demostrado que las enzimas pancreáticas tienen un papel crucial en el daño de la mucosa del intestino delgado sujeto a isquemia y reperfusión. Las sales biliares, en gran medida dependiendo de su capacidad tensioactiva, incrementan la permeabilidad de Ia mucosa intestinal a micro y macromoléculas. Los microorganismos normalmente contenidos en el lumen producen diferentes sustancias tales como péptidos formilados, peptoglicanos, endo- exotoxinas, enzimas, etc., capaces de producir daño en forma directa, o indirectamente estimulando células inflamatorias y/o inmunológicas. En este sentido, se ha centrado un gran interés en el estudio de Ia endotoxemia de origen intestinal, un fenómeno considerado importante en algunas patologías primariamente intestinales (colitis ulcerosa, isquemia intestinal, etc.), en las hepatopatías graves, y en los estados de enfermedad crítica con repercusión intestinal (shock, quemadura extensa, pancreatitis severa, falla multisistémica, etc.). La pérdida del normal equilibrio de la flora induce el sobredesarrollo de gérmenes patógenos o potencialmente patógenos, y/o Ia producción exagerada de productos metabólicos o toxinas. Más aún, los propios microorganismos, bacterias u hongos, pueden, en determinadas ocasiones, atravesar la barrera mucosal, pasar al subepitelio, y ser recuperados viables en los ganglios linfáticos intestinales, la sangre portal, el bazo o el hígado, proceso que se ha denominado “translocación bacteriana”. 1.6 Mecanismos de la barrera intestinal Con un criterio fisiopatológico, los mecanismos de la barrera intestinal pueden ser divididos en los siguientes: A)Mecanismos destinados a reducir la carga luminal de tóxicos potenciales.  Estómago Algunas de las secreciones digestivas que pueden resultar agresivas en determinadas circunstancias, constituyen eficientes mecanismos para reducir la carga luminal de tóxicos potenciales. El bajo pH gástrico contribuye a Ia digestión de los antígenos ingeridos y constituye además un factor importante en el control del desarrollo bacteriano en el tubo digestivo superior.  Intestino Las secreciones biliopancreáticas e intestinales contienen factores que moderan el crecimiento y la adherencia bacteriana como las inmunoglobulinas, sales biliares, y otras proteínas con actividad antibacteriana. LAFC 98 Página 9

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Las enzimas pancreáticas reducen la antigenicidad del contenido alimentario luminal digiriendo las proteínas a péptidos y aminoácidos. Este mecanismo parece ser particularmente importante en el período neonatal, durante el cual Ia entrada de antígenos por el epitelio inmaduro es mayor que en el intestino maduro. En el intestino delgado la motilidad normal juega un papel trascendente en Ia moderación del crecimiento bacteriano. La disminución del tránsito a este nivel, ya sea consecuencia de causas mecánicas o funcionales, induce sobredesarrollo bacteriano luminal.  Colon A este nivel, el mecanismo más importante de control de sobredesarrollo de gérmenes potencialmente patógenos lo ejerce Ia existencia de la propia flora endógena a través del mantenimiento de un sistema ecológico estable, en el cual conviven normalmente alrededor de quinientas especies bacterianas. La destrucción del normal equilibrio de la flora provocado por el uso de determinados antibióticos o por cambios profundos en la dieta, aumenta la susceptibilidad del sistema a los gérmenes patógenos. B)La barrera epitelial. La barrera mucosa está compuesta por una empalizada de células, que a la vez que cumple con las funciones secretoras y absortivas, limita la entrada de substancias y microorganismos potencialmente agresivos. Los tóxicos pueden atravesar la barrera epitelial a través de las propias células epiteliales (vía transcelular) o por las células (vía paracelular).  La membrana celular lipoproteíca constituye una barrera para la entrada irrestricta de substancias hidrosolubles.  Las uniones estrechas entre los enterocitos, lejos de ser estructuras estáticas, regulan activamente el paso de substancias a dicho nivel. LAFC 98 Página 10

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Figura 3: Barreras extrínsecas e intrínsecas de las células epiteliales intestinales  Mucus que es secretado por las células epiteliales y que es adherido a su superficie conformando un gel, gel que reduce los movimientos moleculares en las zonas adyacentes a la mucosa y forma una trama en la cual se entremezclan las inmunoglobulinas A, atrapando los antígenos luminales, toxinas y bacterias. Este gel limita la absorción de substancias, Ia adherencia bacteriana, el sobrecrecimiento y Ia translocación de bacterias. C) Mecanismos postepiteliales. Aún en condiciones normales, y a pesar de los mecanismos antes descritos, cantidades variables de determinados tóxicos atraviesan Ia barrera epitelial y alcanzan el subepitelio. En este caso, y dependiendo de la substancia en cuestión, los macrófagos del intestino, de los ganglios linfáticos y del hígado intervienen en la eliminación, metabolización y detoxificación. En el caso de que dicha sustancia sea inmunogénica, se pone en marcha la respuesta inmunológica del intestino caracterizada por Ia secreción de IgA por las células epiteliales, con el objeto de bloquear Ia subsiguiente entrada del antígeno. LAFC 98 Página 11

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 1.7 Alteraciones de Ia barrera en diferentes patologías.  Enfermedad celíaca. Las alteraciones de la permeabilidad en Ia enfermedad celíaca han sido profusamente estudiadas con diferentes metodologías. La mucosa de los pacientes celíacos muestra un aumento de Ia permeabilidad al EDTA-Cr51, tanto in vivo como in vitro, que no se corrige totalmente con una dieta sin gluten.  Enfermedades inflamatorias del intestino. Notablemente, la alteración de la permeabilidad parece preceder al desarrollo clínico de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino y sé Ia puede encontrar en un porcentaje significativo de los familiares de primer orden de pacientes con enfermedad de Crohn. La permeabilidad del colon está elevada en los pacientes con enfermedad inflamatoria del colon, pero su determinación, no parece por el momento clínicamente útil. En la práctica clínica se ha demostrado que los pacientes con colitis ulcerosa severa presentan endotoxemia de origen intestinal. Además se asume que muchas de las manifestaciones clínicas de las enfermedades inflamatorias del intestino dependen de una mayor penetración de antígenos luminales.  Otras enteropatías. También se han encontrado alteraciones de Ia permeabilidad intestinal en pacientes con dermatitis herpetiforme, enfermedad de Whipple, Sprue tropical, y en niños con gastroenteritis aguda, todos los cuales tienen grados variables de lesión vellositaria. LAFC 98 Página 12

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 2 INTESTINO El intestino, es la porción del tracto digestivo situado entre el estómago y el ano. En la especie humana, el intestino se divide en dos secciones principales: el intestino delgado, que tiene unos 6 m de longitud, donde se produce la parte más importante de la digestión y se absorben la mayoría de los nutrientes, y el intestino grueso, que tiene un diámetro mayor, una longitud aproximada de 1,5 m y es donde se absorbe el agua y determinados iones y desde él se excretan los materiales sólidos de desecho. Figura 4: Intestino humano LAFC 98 Página 13

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 2.1 Intestino delgado 2.1.1 Estructura El intestino delgado está enrollado en el centro de la cavidad abdominal y está dividido en tres partes: duodeno, yeyuno e íleon. La porción superior o duodeno comprende el píloro, la abertura de la parte inferior del estómago por la que vacía su contenido en el intestino. El duodeno tiene la forma de una herradura que rodea tanto a una parte del páncreas y el conducto pancreático, como a los conductos del hígado y de la vesícula biliar que vierten en él. El yeyuno o parte media del intestino delgado se extiende desde el duodeno hasta su porción terminal o íleon, que acaba en un lado de la primera parte del intestino grueso llamada el ciego. Arteria Vena Arteria Pliegues circulares con vellosidades Vaso linfático Figura 5: Intestino delgado El intestino delgado tiene en su interior una membrana de revestimiento o mucosa, adaptada para la digestión y absorción que está plegada y cubierta por unas pequeñas prolongaciones llamadas vellosidades; éstas son pequeños tubos de epitelio que rodean un vaso linfático y gran cantidad de capilares. En su base se abren unas pequeñas depresiones glandulares llamadas criptas de Lieberkühn, que secretan las enzimas necesarias para la digestión intestinal. Las proteínas e hidratos de carbono digeridos pasan de los capilares de las vellosidades a la vena porta, que entra en el hígado, mientras que las grasas digeridas se absorben a través de los pequeños vasos linfáticos y alcanzan el flujo sanguíneo general. La mucosa del LAFC 98 Página 14

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL intestino delgado también secreta la hormona secretina que estimula al páncreas para producir las enzimas digestivas. En el intestino delgado (corte transversal) es posible distinguir numerosas capas. Serosa Músculo circular Músculo longitudinal Submucosa Mucosa Plexo de Meissner Revestimiento epitelial Muscularis mucosa Plexo nervioso mientérico Glándula mucosa Figura 6: Corte transversal del intestino humano 2.1.2 Función El intestino delgado recibe un alto volumen de líquidos que representa Ia suma de los líquidos ingeridos más las secreciones de los segmentos proximales, la saliva y jugo gástrico, a las que se suman la bilis y jugo pancreático, además de Ia secreción intestinal propiamente tal. Estos dos procesos son coordinados por la motilidad que favorece el movimiento, mezcla y absorción de los nutrientes y las secreciones. El resultado neto es predominio de la absorción. El lumen del intestino está expuesto a una serie de elementos extraños al organismo como son los alimentos, que a veces incluyen tóxicos químicos y gérmenes y/o sus toxinas, por lo que el intestino debe jugar un papel importante como barrera. En general, se acepta que el proceso de absorción ocurre en las células que cubren las vellosidades del intestino delgado y de la superficie colónica. Las células responsables de la secreción se encuentran ubicadas en el fondo de las criptas de Ia mucosa de ambos órganos. LAFC 98 Página 15

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL La eficiencia del sistema requiere, por otro lado, de una función motora conexa y ordenada para permitir un óptimo tiempo de contacto entre la mucosa absortiva y los fluidos intraluminales. El movimiento de agua a través de los epitelios es un movimiento pasivo que sigue al transporte activo de electrolitos y otras sustancias. En el caso específico del intestino, los electrolitos + - cuantitativamente más involucrados son el Na y Cl , además de azúcares y aminoácidos. Figura 7: Arquitectura estructural del intestino delgado  Absorción Al igual que en otros tejidos, las células que forman el epitelio intestinal, están fuertemente unidas entre sí por las llamadas uniones herméticas. Ésta es una estructura de membrana que como un anillo rodea a la célula, y no sólo sirve para hacer al epitelio más o menos hermético, sino que separa a la membrana celular en dos áreas:  basal lateral, que mira hacia el espacio sanguíneo  apical, que mira hacia el lumen intestinal. LAFC 98 Página 16

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Las diferentes proteínas involucradas en el transporte de solutos a través del epitelio, sólo se encuentran confinadas en una u otra de estas áreas. + La distribución asimétrica de la absorción de Na se puede describir en dos etapas: 1. Entrada desde el lumen, siguiendo una favorable gradiente electroquímica. En la membrana apical se reconocen tres proteínas que generan tres tipos de + transporte de Na al interior de la célula: +  un transporte pasivo vía canales de Na  un transporte acoplado de azúcares y aminoácidos + -  un co-transporte de Na y Cl + 2. Salida de Na al espacio subcelular a través de la membrana basal lateral. Éste es un transporte activo que se hace contra una gradiente electroquímica. La energía en este proceso deriva de la hidrólisis de ATP + + catalizada por una ATPasa Na K ubicada sólo en esta área de la membrana. Ésta es Ia fuente de energía que hace posible Ia conservación del proceso al generar y mantener las condiciones intracelulares de + electronegatividad y baja concentración de Na . Diversos agentes ejercen un efecto regulador sobre estos mecanismos de transporte activo, siendo los más conocidos los corticoides y agonistas-alfa adrenérgicos que tienen un efecto estimulante del transporte. Por otro lado, estos diversos procesos se alteran en un grado variable e independiente entre sí, en las diferentes condiciones patológicas que producen diarrea.  Secreción Al igual que las células absortivas, las células + secretoras, poseen una ATPasa Na K + ubicada en el segmento basal-lateral de la célula, pero al revés de ellas, poseen en este mismo segmento y no en el polo - + luminal, proteínas para el co-transporte de Na y Cl . - Este mecanismo facilita la entrada del Cl desde el espacio subepitelial, contra la gradiente electroquímica, + gracias a su acoplamiento al flujo de Na . Este Na es + luego excretado al exterior por el mecanismo activo dependiente de ATP. En condiciones basales, la permeabilidad del polo apical - de la célula a la salida de Cl es muy baja, pero existe LAFC 98 Página 17

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL una larga lista de sustancias exógenas y endógenas (toxinas bacterianas, ácidos biliares, ácidos grasos, neurotransmisores y hormonas) que a través de la activación de nucleótidos cíclicos intracelulares, calmodulina y otros, son capaces de modificar los canales apicales de cloro por un lado y activar el co- + - transporte basal de Na y Cl , induciendo así un estado secretor de Ia célula.  Motilidad Las interrelaciones entre motilidad intestinal, actividad propulsiva así como otras funciones (flujo sanguíneo) y el transporte de agua y electrolito, son todavía insuficientemente conocidas. En muchas condiciones patológicas asociadas a diarrea, se describe una aceleración del tránsito intestinal con la consiguiente disminución del tiempo de contacto. Sin embargo, éste es en general un fenómeno secundario. Cuando por otras razones aumenta el volumen intraluminal de líquidos, llega un momento en que la capacidad del sistema es sobrepasada; de ahí en adelante todo nuevo incremento de volumen va seguido de un aumento en la velocidad de tránsito. 2.2 Intestino grueso El intestino grueso se divide en el ciego, el colon ascendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoídeo y el recto. Figura 8: Esquema del intestino grueso LAFC 98 Página 18

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Sujeto en el abdomen por las membranas llamadas mesenterios, el intestino grueso es la parte final del aparato digestivo. El material no digerido pasa desde el intestino delgado en forma líquida y fibrosa. En el intestino grueso, los segmentos musculares mueven este material adelante y atrás, mezclándolo por completo. Las células de las paredes lisas absorben vitaminas, minerales y agua. Los residuos condensados, llamados heces, abandonan el organismo a través del recto. 2.2.1 Estructura El ciego es un saco abultado que se localiza en la porción inferior derecha de la cavidad abdominal y en los animales herbívoros tiene un gran tamaño. En la especie humana, las dos partes importantes del ciego son el apéndice vermiforme vestigial que se altera con frecuencia, y la válvula íleocecal, una estructura membranosa situada entre el íleon y el ciego que regula el paso del material alimenticio desde el intestino delgado al grueso y evita el retroceso de los productos de desecho tóxicos en el sentido inverso. Haustras Pliegues semilunares Figura 9: Estructura de un segmento del intestino grueso El colon ascendente se eleva por el lado derecho del abdomen, el colon transverso lo cruza en horizontal y el colon descendente se dirige hacia abajo por su lado izquierdo. El colon sigmoídeo es la LAFC 98 Página 19

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL porción que adopta esta forma cuando entra en la cavidad pélvica. La parte terminal del intestino o recto mide unos 15 cm de longitud y debe este nombre a su forma casi recta. La salida del recto se llama ano y está cerrada por un músculo que lo rodea, el esfínter anal. El intestino grueso tiene un revestimiento mucoso liso (sólo el recto tiene pliegues) que secreta mucus para lubricar los materiales de desecho. El alimento y los materiales de desecho atraviesan toda la longitud del intestino movidos por las contracciones rítmicas o movimientos peristálticos de sus músculos. La totalidad del volumen intestinal mantiene su posición en la cavidad abdominal gracias a unas membranas llamadas mesenterios. 2.2.2 Función Las principales funciones del colon son secretoras, absortivas y motoras.  Secreción Aparte de secretar mucus para lubricar el lumen, la mucosa colónica secreta iones como el potasio, los que alcanzan concentraciones entre 80 y 130 mmols en las deposiciones. Esta secreción se produce por un proceso activo (que consume energía), pero, es además producto del intercambio por sodio (el que existe en el líquido intraluminal) y también como parte de la pérdida de células epiteliales que se descaman. El bicarbonato también es secretado por el colon y es resultado de dos procesos:  intercambio por cloruro  secreción activa, proceso cuya existencia se deduce del alto contenido en anhidrasa carbónica presente en la mucosa colónica.  Absorción Normalmente el íleon vacía directamente en el ciego un volumen que oscila entre 1 y 1 ½ litros de contenido, principalmente acuoso, el que se reduce - a través de la absorción de agua - al volumen normal de las deposiciones ( 100 ml/diarios). Esta gran capacidad de absorber agua puede aumentar y llegar hasta casi 6 litros diarios en casos de aumento de la descarga ileal, como ocurre por ejemplo en diarreas secretoras. El factor limitante en la absorción de agua es la velocidad de descarga del íleon al colon; si aumenta la velocidad de descarga se satura el mecanismo de absorción y aumenta el contenido acuoso de las deposiciones. + El Na es el ión que es absorbido principalmente en el colon a través de un proceso de transporte activo, principalmente en LAFC 98 Página 20

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL el ciego. Este proceso genera un potencial negativo de + membrana, captando así el Na . El cloruro también es absorbido activamente, en forma independiente del sodio. Parte de esta absorción es con intercambio por bicarbonato. El agua es absorbida por la ruta paracelular para mantener la osmolaridad. Por otra parte, los azúcares que no son completamente absorbidos en el intestino delgado son metabolizados por las bacterias del colon a aniones orgánicos, especialmente ácidos grasos de cadena corta como son el acetato, propionato y butirato, los que parecen constituir un importante sustrato para el metabolismo de las células epiteliales colónicas.  Motilidad Se pueden distinguir diferentes tipos de actividad motora en los diferentes segmentos del colon. En el ciego, colon ascendente y colon transverso proximal hay fenómenos de antiperistalsis, con anillos de contracción que se desplazan hacia proximal. Estas contracciones favorecen la retención del contenido colónico en el ciego y la reabsorción de agua y electrolitos. En el colon transverso distal y en el colon descendente hay contracciones tónicas que se forman y desaparecen continuamente, se observan como haustras durante los estudios radiológicos, y dividen el contenido del colon en pequeñas masas que se desplazan lentamente hacia distal. Un tipo especial de contracción es el movimiento en masa, que desplaza el contenido colónico por segmentos más largos. Es precedido por la desaparición de las contracciones segmentarias, y ocurre más a menudo después de las comidas. Durante este movimiento en masa aumenta la amplitud y frecuencia de las contracciones colónicas peristálticas y este efecto está influenciado por componentes reflejos y hormonales, con notable participación de la colecistoquinina. Es por ello que es mejor denominarlo respuesta colónica post-prandial en lugar del común término reflejo gastrocólico, que es inexacto. LAFC 98 Página 21

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 2.3 Recto Figura 10: Recto 2.3.1 Esfínteres anales. El canal anal está cerrado por la contracción tónica del esfínter interno; dicha contracción es involuntaria y se relaja cuando se excitan los receptores mecánicos debido a la dilatación rectal, del sigmoídes y colon descendente. Este esfínter es el principal responsable por el cierre del canal en condiciones de reposo. El esfínter externo, compuesto de fibras estriadas tiene inervación somática y se puede contraer a voluntad; adquiere importancia en la continencia rectal cuando la distensión del recto relaja el esfínter interno. La relajación del esfínter externo resulta de la supresión de las descargas somáticas. 2.2.3 Defecación Se inicia habitualmente por el movimiento en masa que distiende el rectosigmoídes y relaja el esfínter interno. El sistema nervioso central ejerce el control voluntario de la defecación realizando maniobras que aumentan la presión abdominal y contracción de los LAFC 98 Página 22

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL músculos abdominales, al mismo tiempo que relaja el esfínter externo. LAFC 98 Página 23

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 3 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL INTESTINO Las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son las siguientes:  Colitis ulcerosa: es un proceso inflamatorio que se inicia en la mucosa rectal y compromete al resto del colon en forma continua y simétrica  Enfermedad de Crohn: es un proceso inflamatorio transmural, granulomatoso y cicatrizante, de inicio y predominio submucoso, que puede afectar cualquier área del tracto gastrointestinal, en forma discontinua y asimétrica. Ambas enfermedades son similares, poseen signos clínicos, epidemiológicos y anatomopatológicos que se superponen, pero sin una etiología definida. Es posible diferenciarlas por su localización, su evolución y su pronóstico. Ambas son crónicas por lo que tienen importantes implicancias físicas, psicológicas, económicas y sociales para el paciente. La colitis ulcerosa registra su mayor incidencia entre los 20 y los 40 años. La enfermedad de Crohn registra su mayor incidencia entre los 15 y los 30; existiendo un segundo máximo entre los 40 y los 60 años de edad. 3.1 Etiología y Fisiopatología El origen de ambas enfermedades es desconocido y la tendencia actual es considerarlas como el resultado de procesos multifactoriales. Podría postularse que una sustancia antigénica, microbiana o de otro tipo (por ej. alimentaria) penetra en el epitelio intestinal y genera una respuesta inmune citopática en un huésped constitucionalmente sensible. Factores infecciosos: virus, bacterias, hongos Factores Factores genéticos emocionales Colitis Ulcerosa Enfermedad Factores de Crohn Factores existentes en la inmunológicos dieta Figura 11 : Etiología de las enfermedades inflamatorias del intestino LAFC 98 Página 24

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL De esta manera, podrían tener implicancia en el desarrollo de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino los siguientes factores:  Factores genéticos Datos obtenidos de estudios genéticos o epidemiológicos sugieren que los factores genéticos tienen un rol muy importante en la etiología de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. La evidencia disponible indica que las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son fundamentalmente enfermedades genéticas con patrones de herencia complejos y de tipo no mendeliano. Estos datos incluyen: I. Diferencias raciales o étnicas en la incidencia de la enfermedad, especialmente en la población caucásica y especialmente de origen judío. II. Incidencia en familiares consanguíneos. El riesgo de un familiar de primer grado de adquirir estas enfermedades es 10 veces mayor que el de la población general, hechas las correcciones por edad y sexo. III.Ausencia de riesgo aumentado en las esposas de los pacientes. Múltiples estudios han intentado buscar relación entre estas enfermedades y algún tipo de antígenos de histocompatibilidad, sin embargo, no existe una relación que pueda generalizarse para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.  Factores ambientales y procedentes de la dieta Especialmente referido a la interacción intestinal de substancias químicas, fármacos, tabaco, antígenos de la dieta y agentes infecciosos, nicotina, preservantes, aditivos y colorantes existentes en los alimentos los que producen entre otras manifestaciones alteraciones en la permeabilidad intestinal.  Factores infecciosos: bacteria, virus, hongos Los agentes microbiológicos pueden influenciar de diferentes maneras el curso de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn. Pueden reactivarlas o exacerbarlas y ser responsables de las complicaciones supurativas de ellas. Existe una abundante evidencia clínica de la influencia de bacterias anaeróbicas del lumen intestinal especialmente en la enfermedad de Crohn, la que ocurre habitualmente en LAFC 98 Página 25

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL regiones en que la cantidad intraluminal de bacterias anaeróbicas es muy elevada. Consistente con esta teoría, el crecimiento bacteriano anaerobio en el intestino delgado induce inflamación local en el yeyuno, daño hepatobiliar semejante al causado por la Colangitis Esclerosante Primaria (PSC) y reactiva la artritis.  Alteración del sistema inmunológico Las alteraciones de la inmunidad celular y humoral se consideran como una causa probable de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, especialmente por su aparición en conjunto a otras patologías autoinmunes, la cronicidad del proceso y la respuesta a los inmunosupresores y a los corticoides.  ¿Cómo funciona el sistema inmunológico en el intestino? El tracto gastrointestinal tiene una superficie de 200 a 300 2 m , que corresponde a la mayor superficie de contacto entre el organismo y el medio ambiente, y se encuentra expuesta a numerosos agentes tóxicos. El tracto gastrointestinal se encuentra recubierto por una sola capa de epitelio, para así funcionar como un órgano de absorción y excreción, lo que explica también que las modificaciones en el funcionamiento de esta barrera son las que explican más adecuadamente las alteraciones de los mecanismos de protección del tracto gastrointestinal. La base morfológica de la respuesta inmune intestinal está localizada en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), el que debe reaccionar - por una parte - con los antígenos potencialmente patógenos del lumen intestinal y eliminar los agentes patógenos - y por otro lado - no reaccionar en presencia de los antígenos normales - como los de la comida. Debe controlar y regular la respuesta inmune del sistema inmunológico periférico (médula, nódulos linfáticos, bazo). Este sistema inicia su funcionamiento cuando se produce el contacto inmunológico entre un antígeno ingerido por vía oral y las placas de Peyer o un folículo linfoide aislado. Todos los antígenos son recibidos por una célula epitelial especializada - la célula M- la que se encarga de transferir el antígeno a un nivel más profundo del epitelio, lugar donde éste es presentado a los linfocitos T y B inmaduros. Estos linfocitos T y B se diferencian liberando anticuerpos clase IgG a la circulación y clase IgA al tracto intestinal. Posteriormente son liberados a la circulación, experimentan una etapa de maduración adicional y vuelven al intestino, esta vez a la Lamina Propia y al epitelio intestinal - donde LAFC 98 Página 26

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL se dispersan y diferencian nuevamente: los linfocitos B en células productoras de IgA y los linfocitos T en linfocitos T efectores - lugar en que ejercen su acción inmunológica.  ¿Qué es Inflamación? La inflamación del intestino - sin considerar las causas - tiene un patrón común de daño y reparación. En una primera instancia genera una respuesta muy específica altamente regulada. El resultado de esta respuesta es la activación de células inmunitarias (neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, fibroblastos, mastocitos) del mesénquima y del parénquima intestinal, la captura de células efectoras circulantes, daño a los tejidos y posteriormente curación del área afectada. Un orden muy complejo de mediadores solubles que incluyen citoquinas, ácido araquidónico, intermediarios oxigenados muy reactivos y factores de crecimiento, determinan el curso de la respuesta inflamatoria.  ¿Qué son las Citoquinas? Las citoquinas son un grupo de proteínas solubles que actúan localmente en el sitio de la inflamación, tienen actividades autocrinas y endocrinas, y actúan como señales de comunicación entre diferentes poblaciones celulares. La enfermedad inflamatoria crónica del intestino se produciría por una respuesta anómala del sistema inmunitario hacia algunos antígenos, producto de una falla en los mecanismos de regulación que habitualmente sirven para limitar la respuesta inmune y eliminar un patógeno. El sistema inmune de la mucosa colónica, frente a estímulos luminales, inicia su accionar con la captura y posterior presentación de los antígenos procesados, a través de un grupo de células especializadas que unidas al sistema mayor de histocompatibilidad, inician la activación de los linfocitos T. Se ha demostrado que las células epiteliales del intestino actúan como células presentadoras de antígenos en la respuesta inmune intestinal. Estos linfocitos T activados (que corresponden a los linfocitos T helper), son los responsables de la limitación de la respuesta inmune y su equilibrio es crítico en la inducción de una respuesta con daño celular. En las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino se ha demostrado un aumento de la activación celular y una alteración del proceso de diferenciación de los linfocitos T, ambos resultantes en patrones proinflamatorios de citoquinas. LAFC 98 Página 27