MANUAL DE ENTRENAMIENTO 2

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. MANUAL DE ENTRENAMIENTO SALOFALK ® Biotoscana S.A. Bogotá – Colombia 1

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. El Aparato Digestivo El aparato digestivo está formado por los órganos que transforman -por medios químicos- los alimentos en sustancias solubles simples que pueden ser absorbidas por los tejidos. Este proceso consiste en reacciones catalíticas entre los alimentos ingeridos y enzimas secretadas en el tracto intestinal. Figura No.1: Esquema simple del aparato digestivo en humanos 2

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La Digestión El proceso digestivo incluye procesos químicos y mecánicos. Los procesos mecánicos: Consisten en la masticación para reducir los alimentos a partículas pequeñas, la acción de mezcla del estómago y la actividad peristáltica del intestino. Estas fuerzas desplazan el alimento a lo largo del tubo digestivo y lo mezclan con varias secreciones. Los procesos químicos: Permiten la transformación de los diferentes alimentos ingeridos en elementos utilizables por el organismo. En el proceso digestivo tienen lugar tres reacciones químicas: conversión de los hidratos de carbono en azúcares simples como glucosa, ruptura de las proteínas en aminoácidos como alanina, y conversión de grasas en ácidos grasos y glicerol. Estos procesos son realizados por enzimas específicas. Cuando se ingieren los alimentos, las seis glándulas salivales producen secreciones que se mezclan con éstos. La saliva rompe el almidón en maltosa, glucosa y oligosacáridos; gracias a una de las enzimas que contiene, disuelve los alimentos sólidos para hacerlos susceptibles a la acción de secreciones intestinales posteriores, estimula la secreción de enzimas digestivas y lubrica la boca y el esófago para permitir el paso de sólidos. Acción en el estómago y el intestino La secreción del estómago contiene agentes como el ácido clorhídrico y algunas enzimas, entre las que se encuentran pepsina, renina e indicios de lipasa. La superficie del estómago está protegida del ácido y de la pepsina por su cubierta mucosa. La pepsina rompe las proteínas en péptidos pequeños. La renina separa la leche en fracciones líquidas y sólidas y la lipasa actúa sobre las grasas. Algunos componentes del jugo gástrico sólo se activan cuando se exponen a la alcalinidad del duodeno; la secreción es estimulada por el acto de masticar y deglutir e incluso por la visión o idea de cualquier comida. La presencia de alimento en el estómago estimula también la producción de secreciones gástricas, éstas a su vez estimulan la producción de sustancias digestivas en el intestino delgado donde se completa la digestión. La parte más importante de la digestión tiene lugar en el intestino delgado: aquí, la mayoría de los alimentos sufren otra hidrólisis y son absorbidos. El material predigerido que proporciona el estómago es objeto de la acción de tres líquidos: el líquido pancreático, el líquido intestinal y la bilis. Estos líquidos neutralizan el ácido gástrico con lo que finaliza la fase gástrica de la digestión. El líquido pancreático contiene tripsina y quimiotripsina, enzimas que fraccionan las proteínas complejas en componentes más simples. La esterasa pancreática rompe las grasas; la amilasa pancreática hidroliza el almidón en maltosa, que más tarde otras enzimas rompen en glucosa y fructosa. La secreción del jugo pancreático es estimulada por la ingestión de proteínas y grasas. 3

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. El jugo intestinal es segregado por el intestino delgado. Éste contiene varias enzimas; su función es completar el proceso iniciado por el jugo pancreático. El flujo de líquido intestinal es estimulado por la presión mecánica del alimento digerido parcialmente en el intestino. Las funciones de las sales biliares en la digestión son ayudar a la absorción de las grasas, que emulsionan y las hacen más accesibles a las lipasas que las hidrolizan. La bilis, secretada por el hígado y almacenada en la vesícula biliar, fluye en el estómago e intestino delgado tras la ingestión de grasas. La observación de una ictericia obstructiva pone de relieve la ineficacia de la digestión de grasas en ausencia de bilis. El transporte de los productos de la digestión Este proceso ocurre a través de la pared del intestino delgado y puede ser pasivo o activo. El sodio, la glucosa y muchos aminoácidos son transportados de forma activa. Por lo tanto, los productos de la digestión son asimilados por el organismo a través de la pared intestinal, que es capaz de absorber sustancias nutritivas de forma selectiva, rechazando otras sustancias similares. El estómago y colon tienen también la capacidad de absorber agua, ciertas sales, alcohol y algunos fármacos. También se cree que ciertas proteínas enteras atraviesan la barrera intestinal. La absorción intestinal tiene otra propiedad única: muchos nutrientes se absorben con más eficacia cuando la necesidad del organismo es mayor. En el adulto, la 2 superficie replegada de absorción del intestino supone 140 m . La absorción está favorecida también por la longitud del intestino delgado que es de 6,7 a 7,6 m como valor medio. Las sustancias hidrosolubles, tales como minerales, aminoácidos e hidratos de carbono, pasan al sistema de capilares del intestino y a través de los vasos del sistema portal, directamente al hígado. Sin embargo, muchas de las grasas se vuelven a sintetizar en la pared del intestino y son recogidas por el sistema linfático que las conduce a la circulación sistémica a través del sistema de la vena cava. Con ello se evita el primer paso a través del hígado. Excreción El material no digerido se transforma en el colon en una masa sólida por la reabsorción de agua al organismo. Si las fibras musculares del colon impulsan demasiado rápido la masa fecal por él, ésta permanece semilíquida. El resultado es la diarrea. En el otro extremo, la actividad insuficiente de las fibras musculares del colon produce estreñimiento. Las heces permanecen en el recto hasta que se excretan a través del ano. Mecanismos de agresión intestinal El tubo digestivo presenta una enorme superficie de intercambio necesaria para llevar a cabo las funciones de digestión y absorción de los nutrientes. Simultáneamente dicha superficie está expuesta a una gran cantidad de sustancias capaces de producir daño, ya sea a nivel de la propia mucosa intestinal o en otros órganos o sistemas. 4

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. El tubo digestivo debe absorber los nutrientes necesarios para el organismo y al mismo tiempo mantener una eficiente barrera para impedir Ia entrada de los diferentes tóxicos intraluminales. El estudio de esta notable función del tubo digestivo ha tomado, en los últimos años, una creciente importancia permitiendo una mejor comprensión en muchas afecciones, tanto digestivas como extradigestivas. Los tóxicos potenciales que contiene el lumen intestinal provienen de los alimentos ingeridos, sus productos de digestión intraluminal, las propias secreciones digestivas, los microorganismos de Ia flora normal o patológica o sus productos. Figura No. 2: Esquema de los tóxicos intestinales TÓXICOS POTENCIALES CONTENIDOS EN EL LUMEN INTESTINAL - Alimentos Lectinas Antígenos Substancias con actividad reguladora - Secreciones del aparato digestivo Acido clorhídrico Enzimas proteolíticas Productos de Ia digestión Sales biliares - Productos de Ia microflora Péptidos formilados Exo y endotoxinas Peptoglicanos Enzimas bacterianas Antígenos de los microorganismos - Microorganismos Parásitos Hongos Bacterias Virus Los alimentos pueden contener sustancias agresivas como por ejemplo las lectinas, capaces de producir daño celular, aumentar la permeabilidad de la mucosa, estimular la secreción de agua y moco, y activar células inflamatorias; antígenos, capaces de generar conflictos inmunes a nivel local o sistémico; y substancias con actividad reguladora que pueden provocar respuestas inadecuadas. Las secreciones del aparato digestivo, como el ácido clorhídrico, las enzimas o las sales biliares pueden, en determinadas circunstancias, producir daño en la mucosa y alterar Ia barrera. Se ha demostrado que las enzimas pancreáticas tienen un papel crucial en el daño de la mucosa del intestino delgado sujeto a isquemia y reperfusión. Las sales biliares, en 5

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. gran medida dependiendo de su capacidad tensioactiva, incrementan la permeabilidad de Ia mucosa intestinal a micro y macromoléculas. Los microorganismos normalmente contenidos en el lumen producen diferentes sustancias tales como péptidos formilados, peptoglicanos, endo-exotoxinas, enzimas, etc., capaces de producir daño en forma directa, o indirectamente estimulando células inflamatorias y/o inmunológicas. En este sentido, se ha centrado un gran interés en el estudio de Ia endotoxemia de origen intestinal, un fenómeno considerado importante en algunas patologías primariamente intestinales (colitis ulcerosa, isquemia intestinal, etc.), en las hepatopatías graves, y en los estados de enfermedad crítica con repercusión intestinal (shock, quemadura extensa, pancreatitis severa, falla multisistémica, etc.). La pérdida del normal equilibrio de la flora induce el sobredesarrollo de gérmenes patógenos o potencialmente patógenos, y/o Ia producción exagerada de productos metabólicos o toxinas. Más aún, los propios microorganismos, bacterias u hongos, pueden, en determinadas ocasiones, atravesar la barrera mucosal, pasar al subepitelio, y ser recuperados viables en los ganglios linfáticos intestinales, la sangre portal, el bazo o el hígado, proceso que se ha denominado “translocación bacteriana”. Mecanismos de la barrera intestinal Con un criterio fisiopatológico, los mecanismos de la barrera intestinal pueden ser divididos en los siguientes: Mecanismos destinados a reducir la carga luminal de tóxicos potenciales. Estómago Algunas de las secreciones digestivas que pueden resultar agresivas en determinadas circunstancias, constituyen eficientes mecanismos para reducir la carga luminal de tóxicos potenciales. El bajo pH gástrico contribuye a Ia digestión de los antígenos ingeridos y constituye además un factor importante en el control del desarrollo bacteriano en el tubo digestivo superior. Intestino Las secreciones biliopancreáticas e intestinales contienen factores que moderan el crecimiento y la adherencia bacteriana como las inmunoglobulinas, sales biliares, y otras proteínas con actividad antibacteriana. Las enzimas pancreáticas reducen la antigenicidad del contenido alimentario luminal digiriendo las proteínas a péptidos y aminoácidos. Este mecanismo parece ser particularmente importante en el período neonatal, durante el cual Ia entrada de antígenos por el epitelio inmaduro es mayor que en el intestino maduro. 6

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. En el intestino delgado la motilidad normal juega un papel trascendente en Ia moderación del crecimiento bacteriano. La disminución del tránsito a este nivel, ya sea consecuencia de causas mecánicas o funcionales, induce sobre desarrollo bacteriano luminal. Colon A este nivel, el mecanismo más importante de control de sobre desarrollo de gérmenes potencialmente patógenos lo ejerce Ia existencia de la propia flora endógena a través del mantenimiento de un sistema ecológico estable, en el cual conviven normalmente alrededor de quinientas especies bacterianas. La destrucción del normal equilibrio de la flora provocado por el uso de determinados antibióticos o por cambios profundos en la dieta, aumenta la susceptibilidad del sistema a los gérmenes patógenos. B) La barrera epitelial. La barrera mucosa está compuesta por una empalizada de células, que a la vez que cumple con las funciones secretoras y absortivas, limita la entrada de substancias y microorganismos potencialmente agresivos. Los tóxicos pueden atravesar la barrera epitelial a través de las propias células epiteliales (vía transcelular) o por las células (vía para celular). La membrana celular lipoproteíca constituye una barrera para la entrada irrestricta de substancias hidrosolubles. Las uniones estrechas entre los enterocitos, lejos de ser estructuras estáticas, regulan activamente el paso de substancias a dicho nivel. Figura No. 3: Barreras extrínsecas e intrínsecas de las células epiteliales intestinales 7

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Mucus que es secretado por las células epiteliales y que es adherido a su superficie conformando un gel, gel que reduce los movimientos moleculares en las zonas adyacentes a la mucosa y forma una trama en la cual se entremezclan las inmunoglobulinas A, atrapando los antígenos luminales, toxinas y bacterias. Este gel limita la absorción de substancias, Ia adherencia bacteriana, el sobre crecimiento y Ia translocación de bacterias. Mecanismos postepiteliales. Aún en condiciones normales, y a pesar de los mecanismos antes descritos, cantidades variables de determinados tóxicos atraviesan Ia barrera epitelial y alcanzan el subepitelio. En este caso, y dependiendo de la substancia en cuestión, los macrófagos del intestino, de los ganglios linfáticos y del hígado intervienen en la eliminación, metabolización y detoxificación. En el caso de que dicha sustancia sea inmunogénica, se pone en marcha la respuesta inmunológica del intestino caracterizada por Ia secreción de IgA por las células epiteliales, con el objeto de bloquear Ia subsiguiente entrada del antígeno. Alteraciones de Ia barrera en diferentes patologías. Enfermedad celíaca. Las alteraciones de la permeabilidad en Ia enfermedad celíaca han sido profusamente estudiadas con diferentes metodologías. La mucosa de los pacientes celíacos muestra un aumento de Ia permeabilidad al EDTA-Cr51, tanto in vivo como in vitro, que no se corrige totalmente con una dieta sin gluten. Enfermedades inflamatorias del intestino. Notablemente, la alteración de la permeabilidad parece preceder al desarrollo clínico de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino y sé Ia puede encontrar en un porcentaje significativo de los familiares de primer orden de pacientes con enfermedad de Crohn. La permeabilidad del colon está elevada en los pacientes con enfermedad inflamatoria del colon, pero su determinación, no parece por el momento clínicamente útil. En la práctica clínica se ha demostrado que los pacientes con colitis ulcerosa severa presentan endotoxemia de origen intestinal. Además se asume que muchas de las manifestaciones clínicas de las enfermedades inflamatorias del intestino dependen de una mayor penetración de antígenos luminales. Otras enteropatías. También se han encontrado alteraciones de Ia permeabilidad intestinal en pacientes con dermatitis herpetiforme, enfermedad de Whipple, Sprue tropical, y en niños con gastroenteritis aguda, todos los cuales tienen grados variables de lesión vellositaria. 8

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Intestino El intestino, es la porción del tracto digestivo situado entre el estómago y el ano. En la especie humana, el intestino se divide en dos secciones principales: el intestino delgado, que tiene unos 6 m de longitud, donde se produce la parte más importante de la digestión y se absorben la mayoría de los nutrientes, y el intestino grueso, que tiene un diámetro mayor, una longitud aproximada de 1,5 m y es donde se absorbe el agua y determinados iones y desde él se excretan los materiales sólidos de desecho. Figura No. 4: Intestino humano 9

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Intestino delgado Estructura El intestino delgado está enrollado en el centro de la cavidad abdominal y está dividido en tres partes: duodeno, yeyuno e íleon. La porción superior o duodeno comprende el píloro, la abertura de la parte inferior del estómago por la que vacía su contenido en el intestino. El duodeno tiene la forma de una herradura que rodea tanto a una parte del páncreas y el conducto pancreático, como a los conductos del hígado y de la vesícula biliar que vierten en él. El yeyuno o parte media del intestino delgado se extiende desde el duodeno hasta su porción terminal o íleon, que acaba en un lado de la primera parte del intestino grueso llamada el ciego. Figura No. 5: Intestino delgado Arteria Vena Arteria Pliegues circulares con vellosidades Vaso linfático El intestino delgado tiene en su interior una membrana de revestimiento o mucosa, adaptada para la digestión y absorción que está plegada y cubierta por unas pequeñas prolongaciones llamadas vellosidades; éstas son pequeños tubos de epitelio que rodean un vaso linfático y gran cantidad de capilares. En su base se abren unas pequeñas depresiones glandulares llamadas criptas de Lieberkühn, que secretan las enzimas necesarias para la digestión intestinal. Las proteínas e hidratos de carbono digeridos pasan de los capilares de las vellosidades a la vena porta, que entra en el hígado, mientras que las grasas digeridas se absorben a través de los pequeños vasos linfáticos y alcanzan el flujo sanguíneo general. La mucosa del intestino delgado también secreta la hormona secretina que estimula al páncreas para producir las enzimas digestivas. En el intestino delgado (corte transversal) es posible distinguir numerosas capas.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 6: Corte transversal del intestino humano Serosa Músculo circular Músculo longitudinal Submucosa Mucosa Plexo de Meissner Revestimiento epitelial Muscularis mucosa Plexo nervioso mientérico Glándula mucosa Función El intestino delgado recibe un alto volumen de líquidos que representa Ia suma de los líquidos ingeridos más las secreciones de los segmentos proximales, la saliva y jugo gástrico, a las que se suman la bilis y jugo pancreático, además de Ia secreción intestinal propiamente tal. Estos dos procesos son coordinados por la motilidad que favorece el movimiento, mezcla y absorción de los nutrientes y las secreciones. El resultado neto es predominio de la absorción. El lumen del intestino está expuesto a una serie de elementos extraños al organismo como son los alimentos, que a veces incluyen tóxicos químicos y gérmenes y/o sus toxinas, por lo que el intestino debe jugar un papel importante como barrera. En general, se acepta que el proceso de absorción ocurre en las células que cubren las vellosidades del intestino delgado y de la superficie colónica. Las células responsables de la secreción se encuentran ubicadas en el fondo de las criptas de Ia mucosa de ambos órganos. La eficiencia del sistema requiere, por otro lado, de una función motora conexa y ordenada para permitir un óptimo tiempo de contacto entre la mucosa absortiva y los fluidos intraluminales. El movimiento de agua a través de los epitelios es un movimiento pasivo que sigue al transporte activo de electrolitos y otras sustancias. En el caso específico del intestino, los - + electrolitos cuantitativamente más involucrados son el Na y Cl , además de azúcares y aminoácidos.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 7: Arquitectura estructural del intestino delgado Absorción Al igual que en otros tejidos, las células que forman el epitelio intestinal, están fuertemente unidas entre sí por las llamadas uniones herméticas. Ésta es una estructura de membrana que como un anillo rodea a la célula, y no sólo sirve para hacer al epitelio más o menos hermético, sino que separa a la membrana celular en dos áreas: Basal lateral, que mira hacia el espacio sanguíneo apical, que mira hacia el lumen intestinal. Las diferentes proteínas involucradas en el transporte de solutos a través del epitelio, sólo se encuentran confinadas en una u otra de estas áreas. + La distribución asimétrica de la absorción de Na se puede describir en dos etapas: Entrada desde el lumen, siguiendo una favorable gradiente electroquímica. En la membrana + apical se reconocen tres proteínas que generan tres tipos de transporte de Na al interior de la célula: + un transporte pasivo vía canales de Na un transporte acoplado de azúcares y aminoácidos - + un co-transporte de Na y Cl

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. + Salida de Na al espacio subcelular a través de la membrana basal lateral. Éste es un transporte activo que se hace contra una gradiente electroquímica. La energía en este + + proceso deriva de la hidrólisis de ATP catalizada por una ATPasa Na K ubicada sólo en esta área de la membrana. Ésta es Ia fuente de energía que hace posible Ia conservación del proceso al generar y mantener las condiciones intracelulares de electronegatividad y baja + concentración de Na . Diversos agentes ejercen un efecto regulador sobre estos mecanismos de transporte activo, siendo los más conocidos los corticoides y agonistas-alfa adrenérgicos que tienen un efecto estimulante del transporte. Por otro lado, estos diversos procesos se alteran en un grado variable e independiente entre sí, en las diferentes condiciones patológicas que producen diarrea. Secreción + + Al igual que las células absortivas, las células secretoras, poseen una ATPasa Na K ubicada en el segmento basal-lateral de la célula, pero al revés de ellas, poseen en este - + mismo segmento y no en el polo luminal, proteínas para el co-transporte de Na y Cl . Este - mecanismo facilita la entrada del Cl desde el espacio subepitelial, contra la gradiente + + electroquímica, gracias a su acoplamiento al flujo de Na . Este Na es luego excretado al exterior por el mecanismo activo dependiente de ATP. - En condiciones basales, la permeabilidad del polo apical de la célula a la salida de Cl es muy baja, pero existe una larga lista de sustancias exógenas y endógenas (toxinas bacterianas, ácidos biliares, ácidos grasos, neurotransmisores y hormonas) que a través de la activación de nucleótidos cíclicos intracelulares, calmodulina y otros, son capaces de + modificar los canales apicales de cloro por un lado y activar el co-transporte basal de Na y - Cl , induciendo así un estado secretor de Ia célula. Motilidad Las interrelaciones entre motilidad intestinal, actividad propulsiva así como otras funciones (flujo sanguíneo) y el transporte de agua y electrolito, son todavía insuficientemente conocidas. En muchas condiciones patológicas asociadas a diarrea, se describe una aceleración del tránsito intestinal con la consiguiente disminución del tiempo de contacto. Sin embargo, éste es en general un fenómeno secundario. Cuando por otras razones aumenta el volumen intraluminal de líquidos, llega un momento en que la capacidad del sistema es sobrepasada; de ahí en adelante todo nuevo incremento de volumen va seguido de un aumento en la velocidad de tránsito. Intestino grueso El intestino grueso se divide en el ciego, el colon ascendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoídeo y el recto.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 8: Esquema del intestino grueso Sujeto en el abdomen por las membranas llamadas mesenterios, el intestino grueso es la parte final del aparato digestivo. El material no digerido pasa desde el intestino delgado en forma líquida y fibrosa. En el intestino grueso, los segmentos musculares mueven este material adelante y atrás, mezclándolo por completo. Las células de las paredes lisas absorben vitaminas, minerales y agua. Los residuos condensados, llamados heces, abandonan el organismo a través del recto. Estructura El ciego es un saco abultado que se localiza en la porción inferior derecha de la cavidad abdominal y en los animales herbívoros tiene un gran tamaño. En la especie humana, las dos partes importantes del ciego son el apéndice vermiforme vestigial que se altera con frecuencia, y la válvula íleocecal, una estructura membranosa situada entre el íleon y el ciego que regula el paso del material alimenticio desde el intestino delgado al grueso y evita el retroceso de los productos de desecho tóxicos en el sentido inverso. Figura No. 9: Estructura de un segmento del intestino grueso

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. El colon ascendente se eleva por el lado derecho del abdomen, el colon transverso lo cruza en horizontal y el colon descendente se dirige hacia abajo por su lado izquierdo. El colon sigmoídeo es la porción que adopta esta forma cuando entra en la cavidad pélvica. La parte terminal del intestino o recto mide unos 15 cm de longitud y debe este nombre a su forma casi recta. La salida del recto se llama ano y está cerrada por un músculo que lo rodea, el esfínter anal. El intestino grueso tiene un revestimiento mucoso liso (sólo el recto tiene pliegues) que secreta mucus para lubricar los materiales de desecho. El alimento y los materiales de desecho atraviesan toda la longitud del intestino movidos por las contracciones rítmicas o movimientos peristálticos de sus músculos. La totalidad del volumen intestinal mantiene su posición en la cavidad abdominal gracias a unas membranas llamadas mesenterios. Función Las principales funciones del colon son secretoras, absortivas y motoras. Secreción Aparte de secretar mucus para lubricar el lumen, la mucosa colónica secreta iones como el potasio, los que alcanzan concentraciones entre 80 y 130 mmols en las deposiciones. Esta secreción se produce por un proceso activo (que consume energía), pero, es además producto del intercambio por sodio (el que existe en el líquido intraluminal) y también como parte de la pérdida de células epiteliales que se descaman. El bicarbonato también es secretado por el colon y es resultado de dos procesos: -Intercambio por cloruro -Secreción activa, proceso cuya existencia se deduce del alto contenido en anhidrasa carbónica presente en la mucosa colónica. Absorción Normalmente el íleon vacía directamente en el ciego un volumen que oscila entre 1 y 1 ½ litros de contenido, principalmente acuoso, el que se reduce - a través de la absorción de agua - al volumen normal de las deposiciones ( 100 ml/diarios). Esta gran capacidad de absorber agua puede aumentar y llegar hasta casi 6 litros diarios en casos de aumento de la descarga ideal, como ocurre por ejemplo en diarreas secretoras. El factor limitante en la absorción de agua es la velocidad de descarga del íleon al colon; si aumenta la velocidad de descarga se satura el mecanismo de absorción y aumenta el contenido acuoso de las deposiciones. + El Na es el ión que es absorbido principalmente en el colon a través de un proceso de transporte activo, principalmente en el ciego. Este proceso genera un potencial negativo de + membrana, captando así el Na .

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. El cloruro también es absorbido activamente, en forma independiente del sodio. Parte de esta absorción es con intercambio por bicarbonato. El agua es absorbida por la ruta para celular para mantener la osmolaridad. Por otra parte, los azúcares que no son completamente absorbidos en el intestino delgado son metabolizados por las bacterias del colon a aniones orgánicos, especialmente ácidos grasos de cadena corta como son el acetato, propionato y butirato, los que parecen constituir un importante sustrato para el metabolismo de las células epiteliales colónicas. Motilidad Se pueden distinguir diferentes tipos de actividad motora en los diferentes segmentos del colon. En el ciego, colon ascendente y colon transverso proximal hay fenómenos de antiperistalsis, con anillos de contracción que se desplazan hacia proximal. Estas contracciones favorecen la retención del contenido colónico en el ciego y la reabsorción de agua y electrolitos. En el colon transverso distal y en el colon descendente hay contracciones tónicas que se forman y desaparecen continuamente, se observan como haustras durante los estudios radiológicos, y dividen el contenido del colon en pequeñas masas que se desplazan lentamente hacia distal. Un tipo especial de contracción es el movimiento en masa, que desplaza el contenido colónico por segmentos más largos. Es precedido por la desaparición de las contracciones segmentarias, y ocurre más a menudo después de las comidas. Durante este movimiento en masa aumenta la amplitud y frecuencia de las contracciones colónicas peristálticas y este efecto está influenciado por componentes reflejos y hormonales, con notable participación de la colecistoquinina. Es por ello que es mejor denominarlo respuesta colónica post-prandial en lugar del común término reflejo gastrocólico, que es inexacto. Recto Figura No. 10: Recto

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Esfínteres anales. El canal anal está cerrado por la contracción tónica del esfínter interno; dicha contracción es involuntaria y se relaja cuando se excitan los receptores mecánicos debido a la dilatación rectal, del sigmoídes y colon descendente. Este esfínter es el principal responsable por el cierre del canal en condiciones de reposo. El esfínter externo, compuesto de fibras estriadas tiene inervación somática y se puede contraer a voluntad; adquiere importancia en la continencia rectal cuando la distensión del recto relaja el esfínter interno. La relajación del esfínter externo resulta de la supresión de las descargas somáticas. Defecación Se inicia habitualmente por el movimiento en masa que distiende el recto sigmoides y relaja el esfínter interno. El sistema nervioso central ejerce el control voluntario de la defecación realizando maniobras que aumentan la presión abdominal y contracción de los músculos abdominales, al mismo tiempo que relaja el esfínter externo. Enfermedades Inflamatorias del Intestino Las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son las siguientes: Colitis ulcerosa: es un proceso inflamatorio que se inicia en la mucosa rectal y compromete al resto del colon en forma continua y simétrica Enfermedad de Crohn: es un proceso inflamatorio transmural, granulomatoso y cicatrizante, de inicio y predominio submucoso, que puede afectar cualquier área del tracto gastrointestinal, en forma discontinua y asimétrica. Ambas enfermedades son similares, poseen signos clínicos, epidemiológicos y anatomopatológicos que se superponen, pero sin una etiología definida. Es posible diferenciarlas por su localización, su evolución y su pronóstico. Ambas son crónicas por lo que tienen importantes implicancias físicas, psicológicas, económicas y sociales para el paciente. La colitis ulcerosa registra su mayor incidencia entre los 20 y los 40 años. La enfermedad de Crohn registra su mayor incidencia entre los 15 y los 30; existiendo un segundo máximo entre los 40 y los 60 años de edad. Etiología y Fisiopatología El origen de ambas enfermedades es desconocido y la tendencia actual es considerarlas como el resultado de procesos multifactoriales. Podría postularse que una sustancia antigénica, microbiana o de otro tipo (por ej. alimentaria) penetra en el epitelio intestinal y genera una respuesta inmune citopática en un huésped constitucionalmente sensible.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No.11: Etiología de las enfermedades inflamatorias del intestino Factores infecciosos: virus, bacterias, hongos Factores Factores genéticos emocionales Colitis Ulcerosa Enfermedad de Crohn Factores Factores existentes en la inmunológicos dieta De esta manera, podrían tener implicancia en el desarrollo de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino los siguientes factores: Factores genéticos Datos obtenidos de estudios genéticos o epidemiológicos sugieren que los factores genéticos tienen un rol muy importante en la etiología de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. La evidencia disponible indica que las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son fundamentalmente enfermedades genéticas con patrones de herencia complejos y de tipo no mendeliano. Estos datos incluyen: Diferencias raciales o étnicas en la incidencia de la enfermedad, especialmente en la población caucásica y especialmente de origen judío. Incidencia en familiares consanguíneos. El riesgo de un familiar de primer grado de adquirir estas enfermedades es 10 veces mayor que el de la población general, hechas las correcciones por edad y sexo. Ausencia de riesgo aumentado en las esposas de los pacientes. Múltiples estudios han intentado buscar relación entre estas enfermedades y algún tipo de antígenos de histocompatibilidad, sin embargo, no existe una relación que pueda generalizarse para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Factores ambientales y procedentes de la dieta Especialmente referido a la interacción intestinal de substancias químicas, fármacos, tabaco, antígenos de la dieta y agentes infecciosos, nicotina, preservantes, aditivos y colorantes existentes en los alimentos los que producen entre otras manifestaciones alteraciones en la permeabilidad intestinal. Factores infecciosos: bacteria, virus, hongos Los agentes microbiológicos pueden influenciar de diferentes maneras el curso de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn. Pueden reactivarlas o exacerbarlas y ser responsables de las complicaciones supurativas de ellas. Existe una abundante evidencia clínica de la influencia de bacterias anaeróbicas del lumen intestinal especialmente en la enfermedad de Crohn, la que ocurre habitualmente en regiones en que la cantidad intraluminal de bacterias anaeróbicas es muy elevada. Consistente con esta teoría, el crecimiento bacteriano anaerobio en el intestino delgado induce inflamación local en el yeyuno, daño hepatobiliar semejante al causado por la Colangitis Esclerosante Primaria (PSC) y reactiva la artritis. Alteración del sistema inmunológico Las alteraciones de la inmunidad celular y humoral se consideran como una causa probable de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, especialmente por su aparición en conjunto a otras patologías autoinmunes, la cronicidad del proceso y la respuesta a los inmunosupresores y a los corticoides. ¿Cómo funciona el sistema inmunológico en el intestino? 2 El tracto gastrointestinal tiene una superficie de 200 a 300 m , que corresponde a la mayor superficie de contacto entre el organismo y el medio ambiente, y se encuentra expuesta a numerosos agentes tóxicos. El tracto gastrointestinal se encuentra recubierto por una sola capa de epitelio, para así funcionar como un órgano de absorción y excreción, lo que explica también que las modificaciones en el funcionamiento de esta barrera son las que explican más adecuadamente las alteraciones de los mecanismos de protección del tracto gastrointestinal. La base morfológica de la respuesta inmune intestinal está localizada en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), el que debe reaccionar - por una parte - con los antígenos potencialmente patógenos del lumen intestinal y eliminar los agentes patógenos - y por otro lado - no reaccionar en presencia de los antígenos normales - como los de la comida. Debe controlar y regular la respuesta inmune del sistema inmunológico periférico (médula, nódulos linfáticos, bazo). Este sistema inicia su funcionamiento cuando se produce el contacto inmunológico entre un antígeno ingerido por vía oral y las placas de Peyer o un folículo linfoide aislado. Todos los antígenos son recibidos por una célula epitelial especializada - la célula M- la que se encarga de transferir el antígeno a un nivel más profundo del epitelio, lugar donde éste es presentado a los linfocitos T y B inmaduros.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Estos linfocitos T y B se diferencian liberando anticuerpos clase IgG a la circulación y clase IgA al tracto intestinal. Posteriormente son liberados a la circulación, experimentan una etapa de maduración adicional y vuelven al intestino, esta vez a la Lamina Propia y al epitelio intestinal - donde se dispersan y diferencian nuevamente: los linfocitos B en células productoras de IgA y los linfocitos T en linfocitos T efectores - lugar en que ejercen su acción inmunológica. ¿Qué es Inflamación? La inflamación del intestino - sin considerar las causas - tiene un patrón común de daño y reparación. En una primera instancia genera una respuesta muy específica altamente regulada. El resultado de esta respuesta es la activación de células inmunitarias (neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, fibroblastos, mastocitos) del mesénquima y del parénquima intestinal, la captura de células efectoras circulantes, daño a los tejidos y posteriormente curación del área afectada. Un orden muy complejo de mediadores solubles que incluyen citoquinas, ácido araquidónico, intermediarios oxigenados muy reactivos y factores de crecimiento, determinan el curso de la respuesta inflamatoria. ¿Qué son las Citoquinas? Las citoquinas son un grupo de proteínas solubles que actúan localmente en el sitio de la inflamación, tienen actividades autocrinas y endocrinas, y actúan como señales de comunicación entre diferentes poblaciones celulares. La enfermedad inflamatoria crónica del intestino se produciría por una respuesta anómala del sistema inmunitario hacia algunos antígenos, producto de una falla en los mecanismos de regulación que habitualmente sirven para limitar la respuesta inmune y eliminar un patógeno. El sistema inmune de la mucosa colónica, frente a estímulos luminales, inicia su accionar con la captura y posterior presentación de los antígenos procesados, a través de un grupo de células especializadas que unidas al sistema mayor de histocompatibilidad, inician la activación de los linfocitos T. Se ha demostrado que las células epiteliales del intestino actúan como células presentadoras de antígenos en la respuesta inmune intestinal. Estos linfocitos T activados (que corresponden a los linfocitos T helper), son los responsables de la limitación de la respuesta inmune y su equilibrio es crítico en la inducción de una respuesta con daño celular. En las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino se ha demostrado un aumento de la activación celular y una alteración del proceso de diferenciación de los linfocitos T, ambos resultantes en patrones proinflamatorios de citoquinas.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Adicionalmente se ha demostrado la ausencia de un equilibrio entre las sub poblaciones de Linfocitos T helper y Linfocitos T supresores (encargados de finalizar la respuesta inmune) el que puede tener como resultado una respuesta desproporcionada frente a antígenos normales del lumen intestinal. Posteriormente, y como parte de este proceso, hay liberación de citoquinas (indicadoras de activación inmunitaria de la mucosa), incluyendo la interleuquina -1, la interleuquina -6 y una interleuquina -2 alterada al igual que sus receptores. Estos mediadores pueden ser detectados en la mucosa del colon y en la circulación periférica. La interleuquina -1, actúa sobre múltiples células objetivo, e induce o aumenta las funciones biológicas que son parte de la respuesta inmune de numerosos sistemas celulares que en pacientes con enfermedad de Crohn activa se encuentran alterados. Valores significativamente elevados de interleuquina-8 han sido detectados en biopsias de pacientes con colitis ulcerosa activa o con enfermedad de Crohn activa. La ausencia de un equilibrio entre las citoquinas pro- y antiinflamatorias en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, tanto a nivel sistémico como de biopsias de la mucosa intestinal, puede también ser la base para la mantención de la inflamación en estos pacientes. Figura No. 12: Esquema de las reacciones inflamatorias patológicas en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino IL: interleuquina; PAF: Factor Activador de Plaquetas; PG: Prostaglandinas; INF: Interferón; TNF: Factor de Necrosis Tumoral; TGF: Factor de Transformación y Crecimiento; LT: Leucotrienos.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Se debe considerar también la producción de radicales libres y otras moléculas altamente reactivas, las que pueden contribuir al proceso inflamatorio. Entre estas últimas se deben destacar: Productos de reacciones catalizadas por la cicloxigenasa. La objeción más importante para adjudicarles un rol protagónico desencadenante del proceso inflamatorio en la enfermedad inflamatoria intestinal, es que los principales bloqueadores de las mismas, como la indometacina, no tienen eficacia terapéutica. Productos de reacciones químicas catalizados por la lipoxigenasa: siendo los más importantes los leucotrienos, originados en los neutrófilos, y en menor medida en los monocitos, macrófagos, eosinófilos y en las plaquetas. Los leucotrienos (predominantemente el leucotrieno-B4), son potentes quimiotácticos que producen agregación y degradación de los neutrófilos, liberación de enzimas de los lisosomas, incremento de la permeabilidad microvascular y producción de radicales superóxidos por los leucocitos. Los metabolitos oxigenados altamente reactivos inducen la peroxidación de los lípidos, oxidación de las proteínas y producción de agentes oxidantes halogenados de alta reactividad, los que producen importantes alteraciones del citoesqueleto, inactivación de enzimas y cambios en la estructura y composición de la membrana celular. Figura No. 13: Producción de moléculas oxigenadas reactivas en granulocitos activados El óxido nítrico es un mediador de los macrófagos activados en la respuesta inmune. Sus niveles elevados, presentes en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, pueden amplificar la inflamación y el daño a la mucosa intestinal. Otros mediadores son el factor activador de las plaquetas (PAF) pues el incremento de la agregación plaquetaria (al estar las plaquetas activadas) provoca que éstas puedan predisponer a la trombosis y a microinfartos de la pared vascular intestinal.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Sin embargo, a la pregunta de por qué, sólo algunas personas desarrollan enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, la respuesta no es clara ni definitiva, y sin duda alguna corresponde a una mezcla de los factores antes descritos. Un modelo para explicar las interrelaciones entre los diferentes estímulos ha sido propuesto por Sartor, y es el siguiente: Figura No. 14: Balance entre los factores proinflamatorios y protectores en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino Protección Proinflamación Factores modificantes inducen cambios Genéticos Mucosa impermeable Bacterias luminales Inmunorregulación Mucus Funcionalidad de la barrera IgA secretora N-formil-metionil-fenil intestinal Prostaglandinas E 2 , I 2 alanina Interleuquinas (IL) -1ra - Ambientales 4 -10 Lipopolisacaridos Antibióticos Cortisol Dieta TGF beta Polímeros de Fumar Polipéptido vasoactivo peptidoglicanos- Stress intestinal (VIP) polisacaridos Fármacos antiinflamatorios Somatostatina no esteroidales Linfocitos T S Antígenos bacterianos Infecciones Glutamina Ácidos grasos de Sartor RB en “V Intertational Symposium on Inflammatory Bowel Disease” , Precccedings of Antígenos procedentes de cadena corta the 101 Falk Symposium, Israel 1997. Ed por D. Rachmilewitz pags 35-45 (1998) la dieta Diagnóstico de laboratorio Ácidos biliares Las determinaciones de laboratorio ofrecen un medio de realizar una evaluación objetiva de Enzimas digestivas la severidad de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Adicionalmente, los parámetros de laboratorio tienen un valor predictivo, y pueden indicar una recidiva, incluso antes que aparezcan los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, ellos son poco confiables al diferenciar entre las dos formas de enfermedades inflamatorias crónicas del intestino: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Proteínas de fase aguda Este grupo de proteínas de fase aguda tiene una corta vida media (máximo de 4 días) y está formado por tres diferentes proteínas: 1-glicoproteína Proteína C reactiva (CRP) Haptoglobina

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Son marcadores muy sensibles de inflamación aguda, elevándose por encima de sus valores normales. No son específicas de las enfermedades inflamatorias crónicas de intestino, pero permiten diferenciar si los síntomas se deben a una obstrucción o una recidiva del proceso inflamatorio. Se ha demostrado la correlación de los niveles plasmáticos de estas proteínas con el grado de actividad de la enfermedad de Crohn, e incluso, correlacionan con el índice de actividad CDAI. La proteína más sensible es la 1-glicoproteína, pero no es de fácil determinación en los laboratorios clínicos. Por ello la Proteína C Reactiva de fácil determinación es el parámetro de mayor uso actualmente. La determinación de haptoglobina es muy influenciada por los niveles de albúmina, los complejos inmunes circulantes y la existencia en forma concomitante de alteraciones sépticas o malignas. Estos interferentes habitualmente se expresan en pacientes con enfermedades crónicas de intestino y por ello no la hacen un buen marcador biológico de estas enfermedades. Figura No. 15: Valores de referencia de diferentes proteínas de fase aguda Valor normal Valor medio en pacientes con Enfermedad de Crohn activa 1-glicoproteína 55 - 140 mg/dl 240 mg/dl (102 - 406) CRP > 0.5 mg/dl 6.0 mg/dl (0.15 - 25.6) Haptoglobina 100 - 350 mg/dl 472 mg/dl (104 - 940) VHS, velocidad de sedimentación eritrocitaria Este es uno de los indicadores más inespecíficos que existe en el laboratorio clínico, pero es también un indicador muy sensible de la existencia de procesos inflamatorios. Habitualmente forma parte de los chequeos básicos y habituales a los pacientes con enfermedades crónicas y está disponible en todos los laboratorios clínicos sin importar la complejidad de su equipamiento. Cualquier alteración de su resultado, en pacientes con enfermedades crónicas del intestino, debe llevar a un análisis de las proteínas de fase aguda u otro medio de diagnóstico. Determinación de ANCA La determinación de los ANCA (Antineutrophil cytoplasmatic autoantibodies) se encuentra asociada a la colitis ulcerosa, siendo el resultado de laboratorio positivo en un porcentaje que varía entre el 54 y el 84%. En la enfermedad de Crohn la frecuencia es mucho menor (entre 10 y 25%).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Diagnóstico por imágenes El diagnóstico por imágenes juega un rol importante en el diagnóstico preliminar de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Las aplicaciones más utilizadas y su utilidad clínica son las siguientes: Figura No. 16: Diferentes métodos de diagnóstico por imágenes Método Uso diagnóstico Ecografía: Infiltración de la pared intestinal Estructura de la mucosa Peristalsis (estenosis, fístula) Visualización directa de complicaciones Extra intestinales Radiología: Adelgazamiento de la pared intestinal Peristalsis Patrón radiológico de la enfermedad Estenosis Fístula Endoscopía: Inspección de la mucosa Estructura de la mucosa Úlceras, fisura Estenosis Biopsias Ecografía Normalmente es posible la observación del duodeno y del colon. El intestino delgado en pacientes normales se visualiza con dificultad y usualmente se pueden visualizar algunas zonas. El intestino grueso, se puede ver en forma longitudinal y transversal. Es posible con estas técnicas visualizar los movimientos peristálticos. La verificación del adelgazamiento de la pared intestinal causado por los procesos inflamatorios, constituye el mayor aporte diagnóstico de la ecografía al estudio de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Sin embargo, en las etapas iniciales de la enfermedad de Crohn es muy difícil verificar las alteraciones estructurales ecográficamente.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Endoscopía El procedimiento inicial en el examen de las enfermedades del intestino es la colonoscopía. Esta técnica endoscópica permite la extracción de muestras para biopsias, un adecuado nivel diagnóstico y permite la realización in situ de diferentes procedimientos terapéuticos. En los pacientes que sufren de enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, permite dimensionar la extensión de la enfermedad, la que sólo puede ser evaluada luego de la inspección directa de la zona lesionada. En un estudio de 2915 colonoscopías (en Alemania), la prevalencia del diagnóstico “colitis” fue de un 7 a 8%. De ellas, 39% correspondieron a enfermedad de Crohn y 30% a colitis ulcerosa. Figura No. 17: Hallazgos endoscópicos en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino Los principales hallazgos endoscópicos en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son los siguientes: Colitis ulcerosa Hiperemia: Aumento de la vulnerabilidad de la mucosa Sangramiento de las mucosas: especialmente en procto-colitis Depósitos de fibrina Úlceras confluentes Enfermedad de Crohn Mucosa normal y lesiones haftoídes Necrosis (tejido como un mapa) Fisuras aleatorias Mucosa con apariencia de empedrado (pavimento de adoquines) al alternarse zonas necrotizadas, fisuradas e intactas Colitis Ulcerosa La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria y ulcerosa, crónica e inespecífica, que se origina en la mucosa del colon; y es variable en sus síntomas, su evolución y su pronóstico.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 18: Distribución de la colitis ulcerosa en el intestino Sintomatología Las manifestaciones generales de la enfermedad son inespecíficas y consisten en: náuseas, vómitos y debilidad. La postración general, la anorexia, pérdida de peso y fiebre, caracterizan a las formas más severas de la enfermedad. Algunos pacientes pueden padecer la enfermedad y encontrarse prácticamente asintomáticos o con síntomas leves, y otros tener diarrea severa, importante sangrado y gran afectación del estado general. La evaluación de la severidad de la enfermedad implica importantes consecuencias terapéuticas y pronósticas. En la colitis ulcerosa el síntoma más común es la pseudodiarrea, es decir, el aumento de la frecuencia de las deposiciones por efecto de la exudación de la mucosa; las heces son sanguinolentas y suelen contener moco y pus. Las deposiciones son de escaso volumen y se asocian con pujos y tenesmo por el compromiso rectal. Con menor frecuencia, puede observarse diarrea voluminosa en aquellos casos en que la afectación mucosa dificulta la absorción de agua y electrolitos.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La urgencia por defecar que se observa en muchos de estos pacientes se debe a la incapacidad del colon de producir contracciones segmentarias. También se observa que muchos de estos pacientes tienen períodos de constipación. La dieta en general tiene poco efecto sobre la diarrea, y en algunos casos las fibras la agravan. El dolor abdominal es un síntoma inconstante, variable en cantidad y calidad, en general asociado con el grado de actividad de la enfermedad y las complicaciones. Figura No. 19: Clasificación de la severidad de la colitis ulcerosa según Troulove y Witts modificada por Hanauer COLITIS ULCEROSA (ULCERATIVA) Síntoma Leve Moderada Severa Fulminante Número de deposiciones diarias Inferior a 4 Superior a 6 Superior a 10 Sangre en deposiciones Intermitente Frecuente Continua Temperatura Normal Valores Fiebre > 37.5º Fiebre > 37.5º intermedio Pulso Normal s Superior a 90 Superior a 90 entre Inferior al 75% de Requiere Hemoglobina Normal leve lo normal transfusión Inferior a 30 Superior a 30 Superior a 30 VHS mm/h mm/h mm/h Exámen clínico Sonidos Abdomen tenso, sin Abdomen abdominales tendencia al rebote distendido, con normales, disminución de los abdomen no sonidos tenso abdominales, con tendencia al rebote Hanahuer SB: Treatment of active severe and refractory ulcerative colitis: state of the art en IBD at the end of the first century: Dr. Falk Pharma GmbH Symposium 111, 1999 Las formas más severas o agudas fulminantes requieren hospitalización inmediata del paciente y son las más difíciles de manejar. La colectomía de urgencia puede salvar la vida del paciente. No siempre hay correlación entre La sintomatología y el grado de afectación de la mucosa colónica.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Alrededor de la 20% de los enfermos tiene afectado únicamente el recto y parte del sigmoídeo mientras que en el 80% restante la enfermedad se extiende hacia el resto del colon (pancolitis). Alrededor de un 30% tiene el colon afectado hasta el ángulo hepático, por lo menos endoscópicamente, pero la biopsia de sectores aparentemente sanos puede demostrar enfermedad. La extensión de la enfermedad es variable progresando de distal a proximal. La colitis ulcerosa puede debutar en forma leve, moderada, o en forma aguda fulminante. La forma leve se presenta en alrededor del 60% de los casos, la forma moderada en alrededor del 25% y la forma severa o fulminante en alrededor del 15%. Independientemente de su forma de presentación, el curso ulterior es heterogéneo: la mayoría de los pacientes tiene un curso intermitente, con períodos variables de remisión y recaída; otros presentan una forma crónica continua o insidiosa de la enfermedad. La actividad clínica de la enfermedad es variable según los distintos individuos y para el mismo paciente en distintos momentos. La severidad de los síntomas y la actividad de la inflamación en los pacientes con colitis ulcerosa correlacionan directamente con la extensión del daño en el intestino grueso. Complicaciones de la colitis ulcerosa Las complicaciones más frecuentes son las siguientes: Megacolon tóxico Ocurre cuando la dilatación aguda del colon ha superado los 6 cm. Es una de las complicaciones más temidas de la colitis ulcerosa, y puede llevar a la colectomía de urgencia con una elevada mortalidad. Tiene una incidencia entre el 1 y el 5%. La etiología no es clara. En general, se produce cuando hay inflamación transmural con úlceras penetrantes que incluyen capas profundas del intestino, involucrando la musculatura lisa, produciéndose dilatación. Debe sospecharse ante un paciente con fiebre, taquicardia, afectación de su estado general y desaparición o disminución de la diarrea previa, con estado tóxico y abdomen distendido; suele haber dolor abdominal a la palpación. El diagnóstico no es difícil, la radiología simple de abdomen muestra el colon dilatado y atónico con desaparición de las haustras, pudiendo presentar borde de aspecto dentado e irregular, ocasionalmente con aire intramural. El tratamiento debe ser terapéutico en principio y si no hay respuesta rápida se debe indicar la cirugía antes de que ocurra la perforación, en cuyo caso la mortalidad puede llegar al 90%.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Hemorragia masiva. Es indicación para colectomía de urgencia. Posee una frecuencia cercana al 3%. Cáncer del colon. Esta complicación se observa con una incidencia variable según las estadísticas, pero por lo menos es de 4 a 10 veces más frecuente en la colitis ulcerosa que en la población general. Raramente se observa en pacientes con una duración de la enfermedad menor de 10 años. En esa etapa alrededor del 5% de los pacientes con colitis ulcerosa puede desarrollar un cáncer, aumentando luego un 20% por década transcurrida. La incidencia del cáncer de colon es más frecuente cuando la colitis ulcerosa afecta a todo el colon y cuando la enfermedad empieza en la infancia. Lesiones perianales. Son mucho menos frecuentes que en la enfermedad de Crohn, de manera tal que la presencia de las mismas puede hacer replantear un diagnóstico original de colitis ulcerosa. Las lesiones pueden ser abscesos, fístulas anales o perianales y fisuras; no superan el 5%. Manifestaciones extracólicas de la colitis ulcerosa Las complicaciones extracólicas más frecuentes de la colitis ulcerosa son las siguientes enfermedades de tipo inmunológico: Artritis periférica Espondilitis anquilosante Sacroileítis Uveítis anterior Eritema nodoso Pioderma gangrenoso Todas ellas enfermedades de tipo inmunológico. Algunos de estos trastornos pueden preceder a la colitis ulcerosa en varios años. En algunos pacientes (1 a 3%) se presentan hepatopatías evidentes, siendo la más grave de ellas la Colangitis Esclerosante Primaria (PSC), especialmente en aquellos pacientes en que la colitis ulcerosa empieza a temprana edad.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Diagnóstico diferencial Para el diagnóstico de colitis ulcerosa las herramientas más utilizadas son: - La sigmoidoscopía - la colonoscopía. Ambas proporcionan una indicación directa e inmediata del proceso patológico. Como la colitis ulcerosa invariablemente empieza con inflamación del recto, para el diagnóstico inicial basta la sigmoidoscopía. Se deben tomar muestras de contenido luminal para descartar infecciones parasitarias o bacterianas realizando los análisis de laboratorio adecuados. La colonoscopía es útil para determinar el grado de actividad de la enfermedad, verificar su extensión, observar las áreas que hubiesen sido sospechosas de malignidad por la radiografía, obtener biopsias diagnósticas y descartar la displasia que es una lesión precancerosa. Las lesiones endoscópicas son de predominio distal. Se inician inmediatamente por encima de la línea pectínea, son uniformes y comprometen toda la circunferencia del lumen, son continuas, y si son localizadas disminuyen progresivamente en sentido proximal. Los cambios precoces son los siguientes: -Pérdida de la translucidez normal de la mucosa, debido a la inflamación y al edema, no pudiendo visualizarse las ramificaciones vasculares de la submucosa -Aspecto granular fino, debido al edema y erosiones microscópicas -Hiperemia difusa Cuando el compromiso es más severo se observa: -Sangrado más difuso y más espontáneo al roce -Placas amarillentas circunscritas, con posterior aparición de exudado mocopurulento o mocosanguinolento En fases crónicas de inactividad, no hay sangrado, ulceraciones, ni exudado mocopurulento, persistiendo, en general, el aspecto groseramente irregular. Las lesiones endoscópicas se pueden clasificar en leves (congestión y friabilidad), moderadas (friabilidad mayor y úlceras superficiales aisladas) o severas (sangrado espontaneo, úlceras extensas, confluyentes y profundas).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 20: Criterios macroscópicos de diagnóstico diferencial entre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn Diagnóstico diferencial de las enfermedades del intestino Colitis Ulcerosa Enfermedad de Crohn Características clínicas Sangrado rectal (visible) Constante Poco frecuente Diarrea Pseudodiarrea Según localización Fiebre No frecuente Frecuente Dolor abdominal No frecuente Frecuente, cólico Fístulas anales Escasas Comunes Pérdida de peso Moderada Importante Masa palpable No frecuente Frecuente (complic.) Características macroscópicas Distribución de la lesión Continua, simétrica Discontinua, asimétrica Compromiso rectal Constante Variable Extensión de la lesión: Área del recto afectada Sobre 90% Bajo 50% Área del íleon afectada Bajo 10% Hasta un 50% Lesiones anales Bajo 10% Hasta 75% fisuras crónicas Pared del intestino: Espesor Normal Gruesa, fibrosa Mucosa/submucosa Hemorrágica, edematosa, Empedrado de adoquines, ulcerada úlceras aftoídes, fisuras Pseudopólipos Comunes Aislados Hiperemia Marcada Leve Serosa Normal Gruesa, fibrosis, esclerolipomatosis, granulomas Estrecheces Escasas Comunes Fístulas Ausentes Comunes Acortamiento del intestino Si (muscular) Si (muscular) Megacolon tóxico Escaso (menos de 5%) Escaso (menos de 5%) Es posible la diferenciación histológica de las fases de la colitis ulcerosa. En la fase crónica de la actividad de la colitis ulcerosa se observan las siguientes lesiones: - Congestión vascular con hemorragia intramucosa - Aumento de las células inflamatorias de la Lámina Propia - Disminución de la cantidad de células caliciformes - Disminución de ulceraciones superficiales

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La fase de remisión de la colitis ulcerosa se caracteriza por: - Disminución de la congestión vascular - Normalización de infiltrado inflamatorio - Repoblación de células caliciformes - Reepitelialización de las úlceras - Distorsión críptica, con disminución de la cantidad de tubos glandulares y acortamiento y ramificación de los mismos No debe olvidarse que las infecciones intestinales normalmente producen una recidiva de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino preexistentes, y que en muchos pacientes se puede confundir el llamado “colon irritable” con las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ello, ellas siempre deben ser descartadas en ese caso. Tratamiento de la colitis ulcerosa En general, el tratamiento requiere evitar las frutas y las verduras crudas (en términos generales debe ser una dieta pobre en residuos) para limitar el traumatismo mecánico en la mucosa del colon inflamado, lo que puede producir una mejora en la sintomatología de la colitis ulcerosa. En los casos más graves se recomienda el reposo, y no dar alimentos por la boca, sino endovenosos. En los casos de diarreas debe evitarse los antidiarreicos como los anticolinérgicos, el dinoxilato o la loperamida. En los casos leves de diarrea está permitido el uso de estos fármacos, pero se deben utilizar con gran precaución. Las recomendaciones terapéuticas deben tener en consideración la extensión y la severidad de la colitis ulcerosa (ulcerativa). La extensión es importante al considerar la existencia de ® presentaciones rectales (Salofalk enemas y supositorios), las que son especialmente efectivas si la enfermedad se localiza en la zona distal del intestino grueso. La severidad (ver página 35) de la inflación se relaciona con la potencia e intensidad del tratamiento y las eventuales complicaciones de la enfermedad. Colitis ulcerosa (ulcerativa) distal: El tratamiento se inicia con la aplicación de ® aminosalicilatos tópicos (Salofalk enemas y supositorios), con una dosis inicial diaria de 1 a 4g administrada en la noche (enemas) o en el transcurso del día (supositorios). El tratamiento oral aislado es –en los casos severos- menos efectivo que el tratamiento rectal, pero la combinación de ambos tratamientos es más efectiva que cada uno de ellos en forma aislada. En los casos de colitis ulcerosa (ulcerativa) con actividad leve a moderada el tratamiento oral ha demostrado su efectividad. Colitis ulcerosa (ulcerativa) “izquierda” activa: Compromete desde el recto a la curva esplénica del intestino grueso, afecta a un porcentaje muy bajo de los pacientes, pero provoca la mayoría de las hospitalizaciones y cirugías.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. La colitis ulcerosa (ulcerativa) “izquierda” tiene diferentes grados de actividad y por ello diferencias en el tratamiento: ® Colitis ulcerosa (ulcerativa) leve a moderada: La terapia oral con mesalazina (Salofalk tabletas) es la terapia de primer orden en estos pacientes. Puede ser suplementada por ® mesalazina (Salofalk enemas y supositorios) o corticoides por vía rectal. Las dosis pueden llegar hasta 4.5g de mesalazina o 6g diarios de sulfasalazina. La terapia debe continuarse hasta remisión de la colitis ulcerosa (ulcerativa) activa. Si los pacientes no mejoran, deben tratarse adicionalmente al 5-ASA con corticoides, (con una terapia de 40 – 60 mg diarios equivalentes de prednisona) hasta que el paciente se recupere (en general 2 a 4 semanas) y luego debe disminuirse lentamente. En los pacientes que independientemente del tratamiento con mesalazina no pueden dejar los esteroides, son candidatos al tratamiento con azatioprina ó 6-mercaptopurina. Colitis ulcerosa (ulcerativa) moderada a severa: Estos pacientes requieren de hospitalización. En aquellos pacientes graves el tratamiento de elección son los esteroides intravenosos (prednisolona 40-60 mg diarios, metil-prednisolona 32-48 mg diarios, hidrocortisona 300-400 mg diarios); pudiéndose adicionar enemas rectales en caso de tenesmo. Adicionalmente se deben tomar todas las precauciones normales para pacientes graves como supervisión del balance electrolítico y de fluidos, mantención del hematocrito sobre 30%, etc. En estos pacientes se debe discontinuar el tratamiento con 5-ASA por vía oral y no tiene sentido instituir una terapia con antibióticos. El tratamiento con elevadas dosis de corticoides se debe mantener entre 7 y 10 días o hasta que el paciente recupere un buen estado general, entonces, puede ser transferido a un tratamiento con esteroides orales y se debe reiniciar el tratamiento con mesalazina oral ® (Salofalk tabletas) en dosis completa. En aquellos pacientes que no se recuperan luego de la primera semana de tratamiento con esteroides se debe considerar el uso adicional de ciclosporina o la cirugía. Colitis ulcerosa (ulcerativa) fulminante: Esta es una emergencia médica, que debe ser tratada con el paciente hospitalizado. El tratamiento inicial es similar al de la colitis ulcerosa (ulcerativa) moderada a severa, pero si el paciente no responde a las 48-72 horas o al primer signo de perforación intestinal la única alternativa es la cirugía. ® Salofalk , la alternativa de tratamiento ® El tratamieto farmacológico con Salofalk en los pacientes con colitis ulcerosa tanto en episodios agudos (enfermedad activa) como en la profilaxis de recaídas, se encuentra completamente demostrado. Los objetivos que debe tener el médico al tratar - un paciente que presenta colitis ulcerosa - ® con Salofalk son los siguientes:

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. - Disminuir las recaídas - Ofrecer una alternativa para los ataques moderados de colitis ulcerosa - Tratamiento tópico para los pacientes con colitis ulcerosa distal ® Salofalk ofrece las alternativas terapéuticas adecuadas para ello. ® En estudios de largo plazo (12 meses o más) se ha demostrado la efectividad de Salofalk como sigue: ® La relación entre recaídas de la enfermedad no activa y la dosis de Salofalk tabletas es lineal hasta dosis de 1.5 g diarios. La dosis de 1.5 g diarios ha demostrado ser efectiva en la mantención de la remisión de la colitis ulcerosa. La disminución de la dosis disminuyó el efecto profiláctico. (Wellmann W, comunicación personal a Dr. Falk Farma GmbH). Estudios adicionales realizados con mesalazina en elevadas dosis (3 g diarios, por vía oral) no demostraron una diferencia estadísticamente significativa al comparar los porcentajes de recaídas con dosis orales de 1.5 g diarios. (Fockens et al. Eur J Gast Hepatology 7: 1025- 1030 (1995). ® Figura No. 21: Relación dosis - recaídas en el tratamiento de colitis ulcerosa no activa con Salofalk tabletas 30% % de recaídas 20% 10% 0% 0.75 g 1.5 g 2.0 g Dosis oral diaria de mesalazina En las crisis de la colitis ulcerosa (especialmente en las de tipo izquierdo) - las cuales a ® pesar del tratamiento profiláctico con Salofalk no pueden evitarse - la mejor alternativa terapéutica disponible es la aplicación local de Salofalk en la forma farmacéutica de enemas. ® En un ensayo multicéntrico se evaluaron 455 pacientes que junto a la ingesta de Salofalk ® tabletas utilizaron enemas Salofalk (4g diarios en una sola dosis diaria). Los resultados endoscópicos demostraron la eficacia de la combinación: al cabo de 4 semanas el 71% de ellos había mejorado y sólo el 25% no presentó variación en su enfermedad. (Laboratorios Rowell, información interna). En otro grupo de pacientes que presentaban proctosigmoiditis ulcerosa o proctitis ulcerativa, con una historia clínica de recaídas frecuentes, al ser tratados en forma simultánea con ® Salofalk ® tabletas (dosis 1.5 g diarios, divididos en 3 dosis de 500 mg c/u) y Salofalk

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. enemas (4 g por 3 veces por semana), se obtuvo una tasa de recaídas anual de 17%, significativamente menor que la tasa de recaídas retrospectiva que presentaban los enfermos antes de ingresar al estudio. (Mantris GJ et al, Dis Colon Rectum 37: 58 - 62 (1994). ® La efectividad de Salofalk en el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada queda demostrada: ® Al tratar con 1.5g diarios de Salofalk tabletas - por un período de 8 semanas - a un grupo de pacientes con colitis ulcerosa activa (índice CAI superior a 6), se obtuvo remisión (índice CAI inferior a 4) en un 71% de los pacientes tratados a las 4 semanas y de un 75% de los pacientes tratados a las 8 semanas. (Rachmilewitz D: BMJ 298 82-86 (1989)). ® Pacientes tratados con 1.5 g de Salofalk tabletas, al cabo de 8 semanas de tratamiento se observó endoscópicamente cicatrización de las lesiones inflamatorias. (Maier K et al, Dtsch Med Wochenschr 110: 363-368 (1985). ® Los enemas de Salofalk son especialmente efectivos en la colitis ulcerosa distal. Al ser comparado con enemas de hidrocortisona demostraron ser significativamente más efectivos, demostrándose una remisión clínica e histológica en un 93% de los casos tratados. (Campieri M et al Dig Dis Sci 32 (suppl.) 675-705 (1987). Figura No. 22: Eficacia del tratamiento con enemas de mesalazina-ASA) en pacientes con colitis ulcerosa distal 100% *:p< 0.0005 % de remisión luego de 15 días de tratamiento 60% * * 80% 40% 20% 0% * Signos clínicos Sigmoidoscopía Histología Mesalazina enemas (4g) Hidrocortisona enemas (100 ml) También es posible utilizar con éxito los enemas en pacientes que no responden a los tratamientos convencionales, en que en un elevado porcentaje de ellos se demuestra endoscópicamente una remisión completa de la enfermedad. En pacientes con colitis ulcerosa distal activa - confirmada endoscópica e histológicamente - se desarrolló un índice de actividad clínica, el que evalúa diferentes funciones. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Figura 23: Resultados del uso de supositorios Salofalk en colitis ulcerosa distal SANGRADO RECTAL FRECUENCIA DIARIA DE DEPOSICIONES 3 3 2 2 1 1 0 0 Inicio 6 12 Semanas Inicio 6 12 Semanas HALLAZGOS ENDOSCÓPICOS HALLAZGOS HISTOLÓGICOS 3 3 2 2 1 1 0 0 Inicio 6 12 Semanas Inicio 6 12 Semanas EXTENCIÓN DE LA INFLAMACIÓN 3 2 1 0 Inicio 6 12 Semanas

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Dosificación ® La dosis de mantención de Salofalk (tabletas) en pacientes sin recidivas de colitis ulcerosa es de 1.5 g por día (dividido en 3 dosis diarias de 500 mg). El tratamiento es de por vida. En pacientes con colitis ulcerosa activa “alta”: es posible utilizar dosis más elevadas de ® Salofalk tabletas, las que pueden llegar hasta 4.5 g diarios (dividido en 3 dosis diarias de 1.5 g). La duración del tratamiento de la crisis debe seguir hasta el término de los síntomas clínicos de ella. En pacientes con colitis ulcerosa activa “izquierda” se recomienda adicionalmente a la terapia oral, el uso de Salofalk enemas en dosis de 2g (30 ml) en los casos moderados y de 4g (60 ml) en los casos agudos. La duración de la terapia con enemas debe determinarla el médico y tiene relación con la desaparición de los signos clínicos de la crisis. ® En pacientes con colitis ulcerosa distal “activa” se recomienda el uso de Salofalk supositorios en dosis de 1.5 g diarios (3 aplicaciones rectales de 500mg cada una) por un período de 8 a 12 semanas. ® Es posible el uso de supositorios Salofalk en altas dosis -hasta 3 g diarios - sin efectos secundarios. En pacientes que deseen quedar embarazadas se utiliza el siguiente esquema terapéutico: - La paciente debe estar en remisión - Previo a la concepción: dosis oral de mantención - Una vez programada la concepción: tratamiento tópico - Si es posible, interrumpir el tratamiento 2 a 4 semanas antes del parto - Luego del parto: reiniciar la terapia oral en dosis elevadas (abstención de leche materna) Tratamiento quirúrgico Habitualmente se trata de una cirugía electiva, la que se realiza en las siguientes ocasiones: - Falla del tratamiento medicamentoso - Colitis fulminante - Megacolon tóxico - Hemorragia intratable (profunda) - Displasia severa de la mucosa intestinal - Obstrucción intestinal Enfermedades inflamatorias del Recto Las enfermedades inflamatorias crónicas de la región distal del intestino, especialmente la colitis ulcerosa afectan también al recto y al canal anal. En forma directa se ven afectadas la mucosa y las glándulas anales. Indirectamente (y por efecto de la diarrea) se ven afectados el epitelio del canal anal (epitelio transicional) y la piel

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. perianal. Las enfermedades más importantes son la proctitis, la cripitis y la inflamación del canal anal. Los síntomas subjetivos (o alteraciones subjetivas que sufren los pacientes) de las inflamaciones del recto, perjudican su calidad de vida y por ello el adecuado tratamiento con ® Salofalk la mejora substancialmente. Figura 24: Recto y canal anal, estructuras afectadas por las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino Proctitis La proctitis es la inflamación de la mucosa rectal. Sus síntomas principales - poco específicos - son los siguientes: - Sangramiento - Ardor, prurito - Dolor - Evacuación frecuente - Tenesmo Las causas de proctitis son mecánicas, químicas o infecciosas. El diagnóstico ocurre al someter a los pacientes a exámenes como la rectosigmoidoscopía e incluso biopsia rectal.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Tratamiento con Salofalk ® El tratamiento con Salofalk supositorios es el adecuado para el tratamiento de las enfermedades del recto (por su muy baja absorción). Los resultados en el tratamiento con ® Salofalk supositorios de 500 mg - de la colitis ulcerosa distal, de la proctitis o proctosigmoiditis son óptimos. ® Al realizar estudios de distribución intestinal con supositorios Salofalk marcados con 99m Tc, se demostró que durante las tres primeras horas luego de su aplicación el 99% de la mesalazina (5-ASA) se mantuvo en contacto con la zona afectada, otorgando así completa seguridad al paciente que el medicamento se encuentra efectivamente en el lugar que es necesario. ® Estudios de doble ciego comparando la eficacia del tratamiento de Salofalk supositorios versus sulfasalazina supositorios, al tratar 124 pacientes con síntomas de proctitis aguda por un período de 4 semanas con 500 mg de fármaco administrado por 2 veces al día, demostraron que en pacientes tratados con mesalazina (5-ASA) la remisión ocurrió en 55% de los pacientes versus 44% de los tratados con sulfasalazina. Adicionalmente el tiempo requerido para la desaparición de los síntomas fue de 9 días (mesalazina (5-ASA)) versus 19 días (sulfasalazina). (Brühl W, Nagel M Colo-Proctol 14 192-202 1992). ® Al comparar Salofalk supositorios versus placebo en pacientes con proctitis distal activa, ® luego de 6 semanas de tratamiento con Salofalk supositorios, un 78.6% de los pacientes ® tratados con Salofalk lograron una remisión completa. En el grupo tratado con placebo no se observaron cambios respecto de las condiciones iniciales. (Williams CN et al Dig Dis Sci 32 (12) Suppl 71S-75S 1987). Criptitis e Inflamación del Canal Anal Criptitis La criptitis es la inflamación de las criptas y posiblemente de las glándulas anales como resultado de la obstrucción del conducto excretor y de la secreción de mucus. Los síntomas más importantes son: - Dolor agudo - Sensación constante de presión en el ano - Alteración de la continencia Inflamación del canal anal La inflamación del canal anal es habitualmente reactiva a la presencia de deposiciones agresivas, mucus y diarrea.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Se puede diferenciar en: Inflamación superior (incluye al plexo hemorroidal (hemorroides)), la que presenta como síntomas: sangre fresca en las deposiciones y en el papel higiénico. Esta sangre proviene de los vasos que irrigan el plexo hemorroidal. Inflamación inferior: también llamada anitis o dermatitis. Sus síntomas principales son la picazón, el ardor, sangramiento superficial (al rascarse) y pérdida del control sensorial. Figura No. 25: Recto y canal anal con criptas supurando Figura No. 26: Flujo de sangre en la inflamación superior del canal anal

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Tratamiento con Salofalk ® Un gran ensayo multicéntrico abierto que incluyó a 1.447 pacientes tratados con Salofalk supositorios (500 mg por tres veces al día) en pacientes que sufrían de: hemorroides (70%), anitis (23%), proctitis (16%), fisuras anales (8%), demostraron una significativa mejora en todos los síntomas estudiados al cabo de 14 días de tratamiento. (Neiger A, Widauer JO, ARS Medici 4: 280-285 1993). Figura No. 27: Resultados del estudio multicéntrico de Neiger y Widauer DOLOR ARDOR AL EVACUAR 100% 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% D I D I Inicionicio Día 7ía 7 Día 14ía 14 Inicionicio Día 7ía 7 Día 14ía 14 D D Severo Moderado Nada Severo Moderado Suave Nada SECRECIÓN ANAL PICAZÓN 100% 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% I Inicionicio Día 7ía 7 Día 14ía 14 I Inicionicio D Día 14ía 14 D Día 7ía 7 D D Severo Moderado Nada SI NO En casos confirmados de inflamación hemorroidal (que es la primera causa de visita al ® proctólogo), un 82 % de los pacientes tratados con 500 mg de Salofalk supositorios, resultaron libres de síntomas entre 3 y 21 días luego del inicio del tratamiento. (Neiger A, Therapiewoche 37 519-522 1987).

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. ® Ensayos doble ciego de Salofalk supositorios versus placebo (500 mg, dos veces diarias) demostraron una mejoría significativa en la sintomatología hemorroidal. ® Figura 28: Eficacia de Salofalk supositorios versus placebo en su acción sobre diferentes síntomas de inflamaciones anales. Gionchetti P et al, Can J Gastroenterol 6, 18-20, 1992. 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dolor Sangramiento Secreción anal Tenesmo Hiperemia Al inicio del tratamiento Placebo (luego de 14 días de tratamiento) Salofalk 500 mg 2 veces al día (luego de 14 días de tratamiento) Dosificación En el tratamiento de la colitis ulcerosa distal, y otras enfermedades inflamatorias del recto, se ® debe utilizar una dosis de 2 a 3 supositorios diarios de Salofalk 500 mg, con una duración mínima del tratamiento de 14 días. Enfermedad de Crohn Inflamación crónica del tracto gastrointestinal. Puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo desde la boca al ano, pero la localización más frecuente es en el íleon y el colon. No existe causa conocida, aunque sí una tendencia genética al desarrollo de la enfermedad; también se cree que los factores ambientales tienen alguna influencia. En esta enfermedad existe una reacción exagerada del sistema inmunológico. Puede ocurrir a cualquier edad pero es más frecuente en jóvenes adultos, sobre todo entre los 20 y 30 años. Sólo un 15% de los pacientes desarrolla la enfermedad pasados los 50 años.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 29: Distribución intestinal de la enfermedad de Crohn La enfermedad de Crohn ocurre sobre todo en Europa, los países escandinavos, América del Norte y Australia, pero es rara en India, África tropical y Sudamérica. En Japón no es muy frecuente pero la incidencia está en aumento. También existe un aumento de la incidencia en otros lugares del mundo: en Gales, frente a 0,18 casos por 100.000 habitantes al año en la década de 1930, hubo 8,3 casos al año por 100.000 habitantes en la década de 1980. Los síntomas más frecuentes son la diarrea, el dolor abdominal, la pérdida de peso y la fiebre. También es frecuente la anemia debido al sangrado intestinal, aunque son raras las hemorragias (que sólo ocurren entre un 1 y 2% de los pacientes). Existe una inflamación de las distintas capas del intestino; esta inflamación se transforma en zonas de ulceración, produciéndose una apariencia característica —empedrado. La pared muscular del intestino se vuelve más gruesa y fibrosa y puede ocasionar una obstrucción intestinal. Se pueden

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. formar fístulas cuando la inflamación afecta a toda la pared intestinal originándose una perforación que permite el paso de material semidigerido o fecal al interior de la cavidad abdominal. Las fístulas pueden conectar diferentes partes del tracto gastrointestinal, como por ejemplo el colon y el estómago, e incluso pueden alcanzar la superficie cutánea. El diagnóstico de la enfermedad de Crohn es laborioso y puede requerir varios años. Existen varias técnicas para facilitar ese diagnóstico, como la endoscopía, durante la que se puede realizar una biopsia de la mucosa intestinal afectada. La incidencia de la enfermedad de Crohn en EE.UU. es de 4,3 casos por cada 100.000 habitantes. La enfermedad de Crohn ha aumentado en los últimos 25 años, mientras que la colitis ulcerosa se ha mantenido estable. Estos hallazgos parecen indicar que dichas enfermedades son dos entidades patológicas diferentes. Los países del hemisferio sur y las poblaciones orientales presentaron una incidencia menor. No existen estudios epidemiológicos sobre la frecuencia de ambas enfermedades en América Latina, aunque aparentemente ésta ha aumentado en las tres últimas décadas. Sintomatología La enfermedad de Crohn es heterogénea en cuanto a sus síntomas de presentación, evolución y pronóstico. La sintomatología está influenciada por la distribución anatómica de la enfermedad, la extensión de la lesión y las manifestaciones extra intestinales de ella. Podemos agrupar las distintas localizaciones de la enfermedad de Crohn en: - Limitada al colon - Limitada al intestino delgado - Enterocolónica (predominantemente ileal) - Otras áreas del intestino Con respecto a la distribución en el intestino delgado, el segmento más frecuentemente comprometido es el íleon (60%); en mucho menor medida están afectados el yeyuno (19%) y el duodeno (5%) y en el 4% coexiste el compromiso de los tres segmentos intestinales. A diferencia de la colitis ulcerosa, el compromiso del recto es inconstante (41 %). La afección de este segmento es más frecuente en los pacientes que presentan Crohn en el colon (83 %), que en los que tienen enfermedad enterocolónica (49%); la enfermedad está confinada solamente al recto en el 3% de los casos. En general, el cuadro clínico inicial es insidioso, y sus síntomas y signos clínicos no se desarrollan en paralelo a la enfermedad. La forma de presentación es variable. A veces, la primera manifestación de la enfermedad consiste en el abdomen agudo, confundible con apendicitis. Una forma de presentación progresiva, con dolor o masa palpable en la fosa ilíaca derecha, se observó en el 30% de los pacientes.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Figura No. 30: Índice de Best o CDAI: Índice utilizado para definir la severidad de la enfermedad de Crohn. Un resultado inferior a 150 indica remisión de la enfermedad Índice de la Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) Parámetro evaluado Puntaje Número de deposiciones por semana x 2 Dolor abdominal (resultado semanal) x 5 Bienestar general (resultado semanal) x 7 Cambios en la piel, articulaciones, uveítis, fiebre, fístula 20 Tratamiento de la diarrea sintomática 30 Resistencia 0 - 1 - 2 - 3 x 6 Hematocrito (estándar - corregido) x 30 Peso (1 - (Peso / Peso estándar)) x 100 Puntaje total: Suma de los puntajes individuales La diarrea puede variar de características según la distribución de los segmentos intestinales afectados: En la enfermedad localizada en el intestino delgado, puede haber esteatorrea y/o diarrea secretora por ácidos grasos o sales biliares. Si existe un compromiso del colon distal es común la pseudodiarrea, el síndrome rectal y puede haber proctorragia, pero el sangrado macroscópico se observa en menor frecuencia que en la colitis ulcerosa El dolor es un síntoma habitual, en general suboclusivo. La enfermedad de Crohn compromete el estado nutricional, más frecuentemente que la colitis ulcerosa, documentándose pérdida de peso coincidente con los períodos de actividad en el 44% de los pacientes. La presencia de fiebre, coincidente con períodos de actividad de la enfermedad puede sugerir la presencia de ulceración, abscesos, fístulas, o bien la asociación de procesos generales, como artritis, eritema nodoso o vasculitis. La evolución de la enfermedad en cada caso individual es impredecible; clásicamente se considera más severa y con mayor índice de recidiva post quirúrgica a la forma ileocolónica, seguida por la forma entérica y luego por la colónica.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Complicaciones de enfermedad de Crohn Las complicaciones más frecuentes son las siguientes: - Obstrucción intestinal Se produce por compromiso parietal y/o adherencias por extensión del proceso al mesenterio o al peritoneo. Esta complicación predomina en el compromiso del intestino delgado. Fístulas interasas y enterocutáneas abdominales Compromiso anal y perianal. Es uno de los rasgos más típicos de la enfermedad y puede clasificarse en: - lesiones del canal anal: fisuras, úlceras y estenosis - fístulas: entre canal anal piel (bajas), entre recto piel (altas) y recto vaginales - lesiones de piel: maceración, erosión, ulceraciones (verdaderos tajos cutáneos y abscesos) Todos los anteriores son procesos muy dolorosos. Estas lesiones pueden también originar abscesos submucosos, subcutáneos y/o isquiorrectales. La localización colónica de la enfermedad predispone a esta complicación. Neoplasias El riesgo de esta complicación es mayor en la enfermedad de Crohn, que en la población general pero menor que en la colitis ulcerosa. Manifestaciones extraintestinales de la Enfermedad de Crohn Las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn suelen ser tan importantes que muchas veces no permiten la realización de un correcto diagnóstico de la enfermedad intestinal a causa de los problemas extraintestinales que presentan los pacientes. Las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn están regidas, probablemente, por alteraciones del sistema inmunológico. Es necesario considerar que algunas de estas manifestaciones extraintestinales son similares a los efectos secundarios producidos por algunos fármacos utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y por lo tanto difícil de diferenciar. ® El tratamiento con Salofalk en este caso específico - es de una clara ventaja - debido a la inexistencia de efectos secundarios en su tratamiento. Las principales manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn son las siguientes:

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Gastrointestinales La enfermedad de Crohn puede extenderse desde la boca al ano. Por ello entre un 70 y 80% de los pacientes, deberá ser operado a lo menos una vez en su vida, principalmente por la existencia de obstrucciones crónicas o fístulas que no responden al tratamiento. Pancreáticas Las manifestaciones extraintestinales en el páncreas son: Pancreatitis aguda: Se debe diferenciar aquella inducida por el tratamiento de la causada por alteraciones de la Ampolla de Vater en pacientes que sufren concomitantemente de Colangitis Esclerosante Primaria (PSC). Elevación sintomática de la enzimas pancreáticas: Probablemente causada por la inflamación subclínica concomitante del páncreas. Presencia de autoanticuerpos contra el páncreas exocrino: Hay un 39% de pacientes con enfermedad de Crohn que presentan estos anticuerpos. Su importancia clínica está en discusión. Funcionamiento alterado del páncreas exocrino: En un 67% de los pacientes con enfermedad de Crohn mayor de 3 años de duración, la secreción de enzimas pancreáticas se encuentra reducida. Inmunológicas Artritis: La artritis en cualquier localización: periférica y/o axial, parece afectar más a las mujeres que a los hombres y son seronegativas. Una forma de presentación es la monoartritis migratriz caracterizada por compromiso asimétrico de grandes articulaciones, con signos inflamatorios tales como tumefacción y derrame, que se asemejan a los de la artritis reumatoídea. Las inflamaciones de las articulaciones como la sacroileítis y la espondilitis anquilosante se observan en las enfermedades inflamatorias con una frecuencia muy superior a lo esperado en la población general. Esta última tiene como patrón inmunogenético característico, alta positividad del HLA-B 27. Esto no ocurre en la espondilitis anquilosante y en la sacroileítis, que evolucionan independientemente de la enfermedad intestinal (en algunas series 90%). Uveítis: Inflamación de la cara posterior del iris. Colangitis Esclerosante Primaria (PSC): Enfermedad de etiología desconocida, en la que ocurre una inflamación progresiva de los ductos biliares intra y extrahepáticos, la que conduce a una cirrosis hepática secundaria y finalmente a la muerte. Adicionalmente a los parámetros inmunológicos existe un componente genético, mediado por los antígenos HLA - DR.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Eritema nodoso. Neurológicas Complicaciones cerebrales: Aunque las trombosis venosas o arteriales en concomitancia con las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son escasas, están bien documentadas. La razón primordial es la hipercoagulabilidad de la sangre al encontrarse elevados los factores V - VIII y el fibrinógeno. Complicaciones en la médula espinal: Muy escasas y relacionadas a la malabsorción en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Dermatológicas. Los cambios patológicos en la piel y en las mucosas de la boca se han hecho alteraciones comunes con las intestinales en pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn. Lesiones continuas de la piel son relativamente comunes. Se presentan dentro y alrededor de la región anal, el canal anal o la región perianal, en fístulas de la piel o como inflamaciones granulomatosas cercanas a las fístulas. Lesiones discontinuas de la piel no tienen conexión con la enfermedad de Crohn, pero, en las biopsias aparecen como de tipo granulomatoso-inflamatorio. Eritema nodoso. Oftalmológicas Las manifestaciones de ambas enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son similares. Aunque su incidencia es baja (total de 5.8%), las de mayor incidencia son: Episcleritis: Inflamación del tejido ocular entre la esclerótica y la conjuntiva. Iritis: Inflamación del iris, caracterizada por cambio de color, contracción de la pupila y fotofobia. Uveítis: Inflamación de la cara posterior del iris. Renales Litiasis renal: (con una incidencia de 10%), condicionada por la absorción y excreción urinaria de oxalatos que permanecen libres por la unión del calcio a las grasas de la materia fecal, estimulan la producción de cálculos de oxalato-urato. Amiloidosis renal: Típico proceso inflamatorio, que a través del depósito de substancias amoloídaceas (geles de proteínas), el que reduce la función renal a través de un síndrome nefrótico o hipalbuminemia.

Salofalk Dirección Médica Biotoscana S.A. Hidronefrosis (habitualmente derecha): Distensión de la pelvis y cálices renales con compresión del parénquima renal, por acumulación de orina por oclusión de la vías urinarias debido a una ILEITIS que avanza en el espacio retroperitoneal. Pielonefritis. Falla renal aguda. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn se realiza sólo a través del resultado de la biopsia de la mucosa intestinal. Las biopsias presentan las siguientes alteraciones: Mucosa: hallazgos inflamatorios inespecíficos, transmurales, que consisten en conglomerados de linfocitos, algunos con centros germinativos, células plasmáticas y un gran número de polimorfos nucleares y eosinófilos. Submucosa y serosa se pueden encontrar granulomas sarcoides (60% de las piezas quirúrgicas) formados por células epiteliales. Todos estos cambios inflamatorios predominan en la submucosa y serosa. La submucosa se encuentra engrosada por edema, hialinización muscular y fibrosis, observándose también engrosamiento endotelial de vasos sanguíneos y linfáticos regionales. En la mucosa hay úlceras profundas, predominantemente lineales, longitudinales, surcadas por fisuras transversales. La penetración profunda de éstas da lugar a la formación de fístulas. Figura No. 31: Resultados histológicos diferenciales en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino Diagnóstico histológico diferencial de las enfermedades del intestino Colitis Ulcerosa Enfermedad de Crohn Inflamación Mucosa Transmural Granulomas Poco frecuentes (7%) Comunes (60 a 70%) Fisuras Ausentes Comunes Abcesos crípticos Comunes Poco comunes Secreción de moco Alterada Poco alterada Submucosa Normal o reducida Normal o aumentada Hiperplasia linfoíde Mucosa/submucosa Trans/perimural Nódulos linfáticos Hiperplasia reactiva Granulomas Vascularidad Prominente Variable Lesiones anales No específicas Granulomas