MANUAL DE ENTRENAMIENTO 1

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL del tratamiento con placebo o Infliximab y luego de 12 semanas de tratamiento inicial con Infliximab. Inyecciones en las semanas: 0, 12, 20, 28, 36. Rutgers et al: Gastroenterology 117:765-780 (1999) Un 27% de los pacientes inicialmente tratados fueron retirados del estudio, lo que indicaría una tendencia a resultados positivos. En consideración a que este estudio es básico en los resultados presentados por Infliximab, le quita importante validez.  En el tratamiento de fístulas los resultados son buenos. La respuesta es rápida. Un 56 a 68% de los pacientes (dosis 5 a 10 mg/kilo de peso i.v) cierran sobre al 50% de sus fístulas en aproximadamente 2 semanas (placebo 26%). El cierre de todas las fístulas ocurrió en un 46% de los pacientes (13% placebo). Lamentablemente las fístulas permanecieron cerradas sólo por tres meses.  Efectos secundarios de Infliximab Este producto se encuentra en el mercado desde hace corto tiempo, por ello los efectos secundarios de largo plazo aún no son claramente determinados y estudiados. Sin embargo, deben destacarse los siguientes efectos secundarios:  Formación de abscesos (11% versus placebo 3%)  Linfoma (células B): al 05/2000 se conocen 8 casos (sobre un total de 300 pacientes), y aunque no se conoce la causalidad de los linfomas se debe ser muy cuidadoso en el tratamiento.  Infecciones del tracto respiratorio superior  Reacciones alérgicas (especialmente al ser un anticuerpo murino) Por estas razones, Infliximab es indicado solamente para ciertos pacientes, en los que hace una tremenda diferencia en su calidad de vida. Para la mayoría de los pacientes no es indicado y no debe ser utilizado indiscriminadamente. LAFC 98 Página 101

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 12 ALGUNOS TÉRMINOS IMPORTANTES Y SU SIGNIFICADO Enfermedades autoinmunes Son enfermedades en las que el sistema inmunológico reacciona frente a componentes del organismo (proteínas) como si fueran sustancias extrañas, bien produciendo anticuerpos o bien mediante otro tipo de reacción. Los linfocitos B (un tipo de leucocitos) producen anticuerpos. Genéticamente el ser humano posee unas 100.000 clases distintas, capaces de reaccionar frente a un número equivalente de sustancias proteicas. Durante el desarrollo embrionario, los linfocitos capaces de reaccionar contra las proteínas del propio organismo son inactivados, de modo que se diferencian las proteínas propias y las extrañas y así se evita su destrucción por el sistema inmunológico. En ciertos adultos se encuentran linfocitos autorreactivos, lo cual sugiere que están reprimidos de forma activa y no eliminados. Otro posible mecanismo de protección de las propias proteínas se basa en el secuestro (separación) durante el desarrollo precoz. Los espermatozoides, por ejemplo, no aparecen hasta que el sistema inmunológico ha madurado; en todo momento están separados del torrente sanguíneo y, por tanto, fuera del alcance del sistema inmunológico. Tras una vasectomía estas células entran en contacto con la sangre, donde pueden provocar la formación de anticuerpos anti-espermatozoides. Una hipótesis explicativa del fenómeno autoinmune propone que la supresión de la reacción contra las propias proteínas se altera cuando determinados virus infectan las células fabricantes de anticuerpos. En la mononucleosis infecciosa los linfocitos son invadidos por el virus citomegalovirus, y aparecen en el torrente sanguíneo anticuerpos frente a varias proteínas orgánicas. La cardiopatía de la fiebre reumática es consecuencia de la infección faríngea o amigdalar por bacterias del género Streptococcus; éstas presentan en su superficie una proteína muy parecida a otra del músculo y las válvulas cardiacas; y los anticuerpos desarrollados frente al estreptococo también son capaces de atacar y dañar el tejido cardiaco. En la mayoría de las enfermedades autoinmunes se desconoce la causa de la formación de autoanticuerpos. Los pacientes con miastenia gravis presentan anticuerpos que bloquean la transmisión del impulso nervioso a los músculos; ésto ocasiona debilidad muscular y dificultad respiratoria. En la anemia hemolítica autoinmune los anticuerpos destruyen hematíes (glóbulos rojos). Los pacientes con lupus eritematoso fabrican anticuerpos contra diversos componentes celulares propios, incluyendo el material genético; los compuestos anticuerpo-proteína se agregan, formando grandes cuerpos que pueden dañar los riñones al ser excretados. En el 80% de los pacientes con artritis reumatoide se encuentra un anticuerpo en la sangre llamado factor reumatoide; se desconoce si es el causante de la destrucción de cartílago articular que caracteriza la enfermedad. El grupo más importante de enfermedades autoinmunes son las enfermedades del colágeno: lupus eritematoso, artritis reumatoide, esclerodermia y dermatomiositis. En ellas los autoanticuerpos afectan sobre todo al tejido LAFC 98 Página 102

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL conectivo, cuya principal proteína es el colágeno. La lesión es muy importante en el colágeno de las paredes de los vasos sanguíneos. La diabetes tipo I (que afecta en especial a niños y jóvenes) está producida por un anticuerpo que destruye las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas (las que fabrican la insulina). La tiroiditis crónica autoinmune se debe a anticuerpos frente al tejido tiroídeo. Algunos casos de enfermedad de Addison están producidos por destrucción inmune de las cápsulas suprarrenales. La esclerosis múltiple o sistémica es una de las enfermedades autoinmunes más estudiadas. Un tipo de linfocitos patológicos destruye la lámina de mielina que recubre los axones de las neuronas del sistema nervioso central. No está mediada por anticuerpos. La alteración progresiva produce múltiples signos neurológicos, incluyendo ceguera o parálisis. En la sangre de ancianos sanos se encuentran a menudo autoanticuerpos: no se conoce explicación a este fenómeno. El tratamiento de las enfermedades autoinmunes implica la inmunosupresión, en general por medio de esteroides, aunque también se utilizan otros fármacos como el metotrexato. Hoy en día se está ensayando, además, la plasmaféresis, técnica en la que se pasa la sangre del paciente por un sistema externo que elimina las gammaglobulinas, fracción de las proteínas sanguíneas que contiene los anticuerpos. Muchos trastornos de la absorción reciben el nombre genérico de malabsorción, de los que el más grave es el esprue. Diarrea Alteración del ritmo intestinal que se acompaña de deposiciones semilíquidas. Se trata en general de un proceso transitorio cuya causa más frecuente son las infecciones víricas o bacterianas. También puede ser producida por la toma de sustancias tóxicas que lesionan el intestino, por situaciones de tensión emocional o por estados nerviosos alterados. Procesos inflamatorios intestinales como la enteritis, la colitis, el cólera, la fiebre tifoidea, la disentería bacilar o amebiana, o las parasitaciones intestinales por gusanos pueden producir cuadros diarreicos de larga evolución. La pérdida de líquidos en este proceso puede producir deshidratación y shock, que son a veces graves en los niños pequeños. Estreñimiento Evacuación intestinal infrecuente o difícil, caracterizada por la emisión de heces secas y duras. Aunque el estreñimiento puede ser síntoma de un trastorno grave, se debe con frecuencia a dietas insuficientes en líquidos o fibra, trastornos emocionales, o ciertos medicamentos. Por lo general, este síntoma mejora con una alimentación adecuada rica en fibra, y con el ejercicio. No se recomienda el uso habitual de laxantes. Fístulas Son trayectos que comunican el canal anal con el recto (internas) o el ano o recto con cualquier otra cavidad o con la piel (externas). LAFC 98 Página 103

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL En la gran mayoría de la fístulas la apertura interna corresponde a una cripta, y es común que haya habido infección y formación de un absceso que se rompe y da origen a la fístula. Algunas fístulas agudas sanan con tratamiento local y los antibióticos. Las fístulas crónicas requieren necesariamente de tratamiento quirúrgico. Fisuras anales Son ulceraciones o laceraciones del canal anal, habitualmente en la cara posterior. Aparecen luego del paso de deposiciones duras o luego del paso de substancias extrañas. Se observan en personas maduras y se identifican por el dolor agudo. Sanan espontáneamente y bastan medidas analgésicas y el uso de laxantes. Heces Llamadas también deyecciones, excrementos o materiales residuales de desecho eliminados por el intestino. Mediante los movimientos peristálticos (contracciones intestinales involuntarias) y la digestión, los alimentos que han sido digeridos de forma parcial comienzan a adquirir las características de las heces cuando pasan del intestino delgado al intestino grueso. En un aparato digestivo sano, las heces están constituídas por productos alimenticios no digeribles y no digeridos, como secreciones mucosas y celulosa; restos de jugos intestinales procedentes del hígado, del páncreas, y de otras glándulas digestivas; enzimas no destruídas; leucocitos; células epiteliales; restos celulares procedentes de las paredes intestinales; glóbulos de grasa; productos nitrogenados procedentes de proteínas; sales minerales; agua y grandes cantidades de bacterias. La tercera parte del peso de las deyecciones humanas está constituída por desechos bacterianos; cada ser humano excreta un promedio de 100 millones de bacterias por día. En las heces se encuentran más de 75 tipos diferentes de bacterias. El olor desagradable de las heces humanas se debe sobre todo a la presencia de dos compuestos orgánicos bicíclicos, cuya fórmula es C H N. En los 9 9 mamíferos monotremas, en las aves, reptiles y peces, y en muchos animales inferiores, la orina se mezcla con las heces antes de que sean eliminadas. El tipo de dieta no determina por completo las características físicas ni la naturaleza química de las heces. Por ejemplo, las heces producidas a partir de una dieta constituída exclusivamente por hidratos de carbono tienen una composición similar a las que se producen con una dieta compuesta únicamente por proteínas. Cuando hay inanición, la cantidad de heces se reduce y adoptan un color casi negro, pero su composición química permanece casi inalterada. Las comidas ricas en celulosa dan lugar a unas heces voluminosas. La dieta del feto humano es líquida, pero poco después de que el niño nace elimina una masa fecal semisólida, de color pardo verdoso oscuro, que recibe el nombre de meconio. LAFC 98 Página 104

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Desde el punto de vista médico, el estudio de las heces es una técnica de diagnóstico importante. Se realizan exámenes tanto macroscópicos como microscópicos para determinar si los órganos digestivos funcionan de manera adecuada. Por ejemplo, unas heces grasas de color claro pueden indicar una alteración pancreática, y unas heces de color negro pueden sugerir un exceso de bilis. El estreñimiento da lugar a heces duras, y en las personas con indigestión pueden ser acuosas y blandas. La utilización más importante del análisis microscópico de las heces consiste en determinar el tipo de parásitos presentes, sobre todo si están relacionados con enfermedades. En las enfermedades pancreáticas, las proteínas no son bien digeridas, lo que produce un exceso de fibras musculares en las deyecciones. Las úlceras o el cáncer de estómago o de intestino grueso son la causa de que aparezcan pequeñas cantidades de sangre en las heces. Cantidades mayores de sangre dan lugar a unas heces de color negro. Si sangra la parte inferior del intestino o el ano (como consecuencia de las hemorroides) aparece sangre inalterada en las heces, que adquieren una coloración rojo brillante. Hemorroides Varicosidad (dilatación o aumento de tamaño) de una vena del plexo superficial del recto o del ano. Las del recto son las hemorroides internas y las del ano las externas. Las internas, cuando aumentan mucho de tamaño, pueden salir al exterior por el orificio anal, e incluso estrangularse. Una hemorroide, como en cualquier varicosidad, puede trombosarse: ésta es especialmente dolorosa. Las hemorroides o almorranas producen, en ocasiones, picazón, escozor o dolor en el recto y en el ano y sangran con frecuencia. Los síntomas se agravan tras la defecación, en especial con las heces duras. El sangrado crónico puede acabar produciendo anemia. Están relacionadas con el estreñimiento habitual y con las gestaciones. La vida sedentaria y el estrés mental son factores agravantes. El tratamiento sintomático comprende los supositorios y las pomadas astringentes antihemorroidales, los corticoides (ambas sustancias con efecto antiinflamatorio local), la dieta rica en fibra vegetal, los laxantes suaves y los baños de asiento (calientes o fríos según la fase). Cuando el dolor no se controla con tratamiento médico se pueden eliminar las hemorroides mediante cirugía, láser o esclerosis con nitrógeno líquido o con inyección de sustancias esclerosantes. Sistema inmunológico También llamado sistema inmune, es el sistema corporal cuya función primordial consiste en destruir los agentes patógenos que encuentra. Cualquier agente considerado extraño por un sistema inmunológico se denomina antígeno. La responsabilidad del sistema inmunológico es enorme y debe presentar una gran diversidad, con objeto de reaccionar de forma adecuada con los miles de antígenos, patógenos potenciales diferentes, que pueden invadir el cuerpo. Aún no se conocen en su totalidad los mecanismos fisiológicos complejos implicados en el sistema inmunológico. LAFC 98 Página 105

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Componentes El sistema inmunológico consta de seis componentes principales, tres de los cuales son diferentes tipos de células, y los otros tres, proteínas solubles. Estos seis componentes pueden encontrarse en la sangre de diferentes formas. Células Las tres categorías de células inmunológicas son granulocitos, monocitos/macrófagos y linfocitos. Los granulocitos son las células con núcleo más abundantes en la sangre. Estas células fagocitan (ingieren) los antígenos que penetran en el cuerpo, sobre todo si estos antígenos han sido recubiertos en la sangre por inmunoglobulinas o por proteínas del sistema del complemento (descrito más adelante bajo el epígrafe proteínas). Una vez ingeridos, los antígenos suelen ser destruídos por las potentes enzimas de los granulocitos. Los monocitos constituyen un pequeño porcentaje de la totalidad de las células sanguíneas; cuando se encuentran localizados en los tejidos, fuera de la circulación sanguínea, experimentan cambios físicos y morfológicos, y reciben el nombre de macrófagos. Al igual que los granulocitos, los monocitos también ingieren sustancias extrañas, interaccionan con las inmunoglobulinas y con las proteínas del complemento, y contienen enzimas potentes dentro de su citoplasma. Sin embargo, los monocitos alteran además los antígenos, haciendo que la respuesta inmune del tercer tipo de células inmunológicas, los linfocitos, sea más fácil y más eficaz. En algunos aspectos, los linfocitos son las células más importantes del sistema inmunológico. Existen dos tipos principales de linfocitos: los linfocitos B y los linfocitos T. Los primeros son responsables de la inmunidad humoral o serológica; es decir, los linfocitos B y sus descendientes directos, que reciben el nombre de células plasmáticas, son las células responsables de la producción de unos componentes del suero de la sangre, denominados inmunoglobulinas. Los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular; es decir, atacan y destruyen directamente a los antígenos. Estas células también amplifican o suprimen la respuesta inmunológica global, regulando a los otros componentes del sistema inmunológico, y segregan gran variedad de citoquinas. Los linfocitos T constituyen el 70% de todos los linfocitos. Tanto los linfocitos T como los linfocitos B tienen la capacidad de recordar, desde el punto de vista bioquímico, una exposición previa a un antígeno específico, de manera que si la exposición es repetida puede producirse una destrucción más eficaz del antígeno. LAFC 98 Página 106

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Proteínas Los tres tipos de proteínas que forman parte del sistema inmunológico, y se encuentran disueltas en el suero (la porción líquida de la sangre), son las inmunoglobulinas, las citoquinas y las proteínas del complemento. Hay miles de clases diferentes de inmunoglobulinas, que reciben el nombre de anticuerpos; cada una de ellas se combina de manera exacta con un tipo específico de antígeno y contribuye a su eliminación. Esta inmensa diversidad es la característica principal del sistema inmunológico en conjunto. Las citoquinas son compuestos solubles, responsables en gran parte de la regulación de la respuesta inmunológica. Si son segregadas por los linfocitos, reciben el nombre de linfoquinas; si son segregadas por los monocitos, se denominan monoquinas. Algunas citoquinas amplifican o incrementan una respuesta inmunológica que está en curso, otras hacen que las células proliferen, y otras pueden suprimir una respuesta inmunológica en funcionamiento. El sistema inmunológico, al igual que otros sistemas corporales, debe ser regulado de esta forma, de modo que el sistema esté activo cuando sea necesario, pero no de una manera patológica. Las proteínas del complemento forman una familia de compuestos que, junto con las inmunoglobulinas, actúan para propiciar una respuesta inmunológica adecuada. Una vez que un anticuerpo se une específicamente a su antígeno, las proteínas del complemento pueden unirse al complejo formado de esta forma, y facilitan que las células inmunológicas lleven a cabo la fagocitosis.  La respuesta inmunológica Los seis componentes del sistema inmunológico actúan como un todo para desarrollar una respuesta inmunitaria eficaz. La investigación ha conseguido demostrar cómo suceden muchas de las etapas de este proceso; otras fases aún son especulativas y están siendo investigadas. Sin embargo, el proceso básico es el siguiente: cuando un antígeno patógeno, por ejemplo una bacteria, consigue superar la primera línea de defensa del cuerpo, por ejemplo la piel, se encuentra en primer lugar con los granulocitos y los monocitos, y es neutralizado en parte por anticuerpos preexistentes y por las proteínas del complemento. Después, los linfocitos y los macrófagos interaccionan en el lugar donde ha entrado la bacteria, amplificando la respuesta inmunológica; se sintetizan anticuerpos más específicos y eficaces, debido a la memoria inmunológica generada por la bacteria invasora. En los ganglios linfáticos más próximos puede tener lugar una amplificación similar de la respuesta inmunológica, así como en lugares más distantes, tales como el bazo y la médula ósea, donde también se sintetizan linfocitos. LAFC 98 Página 107

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Si todo funciona, el sistema inmunológico supera a la bacteria, de manera que la enfermedad está ya bajo control. En este momento se ponen en funcionamiento mecanismos autorreguladores supresores que detienen la respuesta inmunológica; las citoquinas tienen gran importancia en este proceso supresor. Si el sistema inmunológico no está autorregulado de una manera adecuada, se pueden originar otras enfermedades de naturaleza inmunopatológica. Una vez que el antígeno es destruído mediante esta combinación de acciones, el sistema inmunológico está preparado para responder de una manera más eficaz si el mismo tipo de microorganismo invadiera de nuevo el cuerpo. Si dicha preparación es adecuada para neutralizar totalmente a una bacteria específica antes de que ésta produzca la enfermedad, se dice entonces que existe inmunidad frente a dicha bacteria.  Enfermedades inmunológicas e inmunodeficiencias Ciertas enfermedades de importancia clínica están relacionadas con deficiencias del sistema inmunológico, y otras están relacionadas con un funcionamiento anormal de dicho sistema. La disfunción o la deficiencia del sistema puede ser un fenómeno primario; esto es, congénito o adquirido; o puede tratarse de un fenómeno secundario, que aparece como consecuencia de otras enfermedades, tales como el cáncer. La inmunosupresión también puede aparecer como resultado del tratamiento administrado para otras enfermedades, incluído el cáncer. Por lo general, las inmunodeficiencias primarias son congénitas y varían desde anormalidades benignas hasta deficiencias severas incompatibles con la vida. La disfunción de los linfocitos B y la ausencia de anticuerpos son problemas relativamente comunes, que afectan a una de cada 500 personas, y suelen estar relacionados con la aparición de infecciones recurrentes (sobre todo producidas por bacterias). Con frecuencia, este tipo de problema puede tratarse con la administración de inyecciones mensuales de gammaglobulina, la cual contiene muchos anticuerpos protectores. Los fallos en la función de los linfocitos T y en la inmunidad celular son mucho menos comunes que las deficiencias relacionadas con los anticuerpos; están relacionados sobre todo con infecciones producidas por virus y por hongos, y son más difíciles de tratar. Las inmunodeficiencias primarias más graves consisten en una deficiencia combinada tanto de células B como de células T; prácticamente todas ellas son fatales en ausencia de un tratamiento radical, tal como un trasplante de médula ósea. En los últimos años, la inmunodeficiencia que ha atraído mayor atención por parte del público ha sido el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Las inmunodeficiencias secundarias pueden ser inducidas por drogas tóxicas (como las que se utilizan en el tratamiento del cáncer) o por malnutrición, o ser secundarias a otras enfermedades (por ejemplo, cáncer). Pueden ser desde benignas a graves, o enfermedades LAFC 98 Página 108

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL relacionadas con los linfocitos B o con los linfocitos T, y la mejor forma de tratarlas consiste en mitigar el problema primario que las origina. Muchas enfermedades que suelen clasificarse como enfermedades autoinmunes, se deben a una autorregulación defectuosa de la respuesta inmunológica normal. El sistema defectuoso puede destruir o dañar células y sustancias solubles normales, lo cual conduce a la aparición de una enfermedad evidente desde el punto de vista clínico. Una alergia es una reacción anormal a una sustancia con la que se ha tenido un contacto previo, y que suele ser inofensiva para otros individuos.  Respuesta inmunológica a los trasplantes Aunque el sistema inmunológico es esencial para la supervivencia del hombre, supone un obstáculo para el trasplante clínico de órganos. El sistema inmunológico normal es eficaz para reconocer como extrañas a las células procedentes de otros individuos. Una vez que el sistema reconoce estas células, intenta destruirlas; sin una medicación inmunosupresora, como la ciclosporina, los riñones, los hígados y las médulas óseas trasplantados, serían rechazados. Sin embargo, y tal como podría predecirse, la terapia inmunosupresora podría conducir por sí misma a problemas infecciosos. Así, el paciente sometido a tratamiento está en peligro constante de padecer infecciones o el rechazo del trasplante.  Relación con el cáncer Durante muchos años hubo gran interés por la relación existente entre el sistema inmunológico y el cáncer. En los pacientes que padecen cáncer, la tasa de infecciones es más elevada, y en estudios realizados en el laboratorio con células y suero procedentes de estos pacientes pueden observarse ciertas anormalidades inmunológicas. A la inversa, la incidencia de cáncer es mucho mayor de la que podría esperarse, tanto en pacientes con inmunodeficiencias primarias, como en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora. Además, mejorando la respuesta del sistema inmunológico de pacientes con cáncer, mediante intervención terapéutica, se han conseguido algunos efectos positivos, aunque limitados. Sin duda, la manipulación de la respuesta inmunológica y el desarrollo de tratamientos inmunológicos tendrán un impacto positivo en los intentos para conseguir un tratamiento contra está enfermedad. LAFC 98 Página 109

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 13 BIBLIOGRAFÍA SUGERIDA 13.1 GENERAL (INCLUYE UNO O VARIOS DE LOS TEMAS TRATADOS EN EL MANUAL)  El Manual Merck Capitulo 57: Enfermedades crónicas del intestino Capitulo 63: Transtornos anorrectales 9ª edición (español), Ediciones Mosby / Doyma libros, España 1994 Farmacología: General y Clínica 6ª edición (español), Editorial El Ateneo, Argentina, 1989  The Large Intestine, Physiology, Pathophysiology and Disease Editado por SF Phillips, JH Pemberton, RG Shorter Raven Press, 1991  International Symposium on Bowel Diseases. Falk Symposium 101 (Israel, 22-23 de Septiembre de 1997) Editado por D. Rachmilewitz Kluwer Academic Publishers 1998  Inflammatory Bowel Diseases: New Developments & Standards Falk Symposium 82 (Alemania, 18 - 19 de Noviembre de 1994) Editado por WE Fleig Kluwer Academic Publishers 1995  Glucocorticoid Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Disease: From Basic Principles to Rational Therapy International Falk Workshop (Francia, 5 de Serptiembre de 1993) Editado por HW Mölmann y B May Kluwer Academic Publishers, 1996  Physiology of the small intestine- Ways toward functional diagnosis Autor: WF Caspary en: Perspectives in Gastroenterology editado por KH Meyer zum Büschenfelde, G Paumgartner y J Schölmerich. Urban & Schwarzenberg, 1995  New concepts in the treatment of chronic inflammatory bowel disease Autores: J Schölmerich, V Gross en: Perspectives in Gastroenterology editado por KH Meyer zum Büschenfelde, G Paumgartner y J Schölmerich. Urban & Schwarzenberg, 1995  Mesalazine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in chronic inflammatory bowel disease Brogden RN, Sorkin EN, Drugs 38: 500-523 (1989)  Olsalazine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties Wadworth AN, Fitton A, Drugs 41: 647-664 (1991) ®  Salofalk : Facts and information Editado por Dr. Falk Pharma GmbH, Alemania, 1994  Pentasa: mesalazina (5-ASA) de liberación lenta Editado por Ferring Pharmaceuticals, USA, 1997 ®  Comparison of Salofalk tablets with Pentasa and Claversal 500 in the treatment of crohn disease. Tauschel HD, comunicación interna Dr. Falk Pharma GmbH  Oroileal transit of slow release 5-aminosalicilic acid Goebel H et al: Gut 34 :669-75 (1993) LAFC 98 Página 110

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Delivery and fate of oral mesalamine microgranules within the human small intestine, Lyer, PH et al: Gastroenterology 108: 1427-1433 (1995)  Quantitative distributionn of radiolabelled 5-ASA acid enemas in patients with left sided ulcerative colitis. Vitti R et al Dig Dis Sci 34: 1792-1797 (1989) 13.2 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL INTESTINO  Inflammatory bowel disease FG Farmer The Medical Clinics of North America, Saunders 1990  Chronic Inflammatory Bowel Disease: Overview of Etiology and Pathogenesis Autor: Kirsner JB En Bockus Gastroenterology, editado por JE Berg, Saunders 1985  Enfermedades Inflamatorias Crónicas del Intestino Editado por Dr. Falk Pharma GmbH (1995)  Inflammtory Bowel Disease: Laboratory Diagnostics H Lorenz-Maier Editado por Dr. Falk Pharma GmbH  Inflammtory Bowel Disease: Sonographic Diagnostics K Seitz & G. Rettenmaier Editado por Dr. Falk Pharma GmbH  Inflammtory Bowel Disease: Endoscopic Diagnostics HD Kuntz & B May Editado por Dr. Falk Pharma GmbH  Early simptoms and differntial diagnosis of chronic inflammatory diseases J Schölmerich Editado por Dr. Falk Pharma GmbH (1995)  Inflammatory bowel disease Screiber et al Gastroenterol Clin North Am 21: 451 - 503 (1992)  Complicaciones renales en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino - ¿efectos colaterales relacionados con el tratamiento o manifestación extraintestinal? HC Turo, T Peters, T Andus Editado por Dr. Falk Pharma GmbH 13.3 COLITIS ULCEROSA ®  Colitis Ulcerosa Aguda: Tratamiento con enemas Salofalk Editado por Dr. Falk Pharma GmbH  Coated mesalazine (5 aminosalicylic acid) vs sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial Rachmilewitz D BMJ 298: 82-86 (1989)  Comparison of the efficacy and safety of 1.5 compared with 3.0g oral slow- release mesalazine (Pentasa) in the maintenence treatment of ulcerative colitis. Fockens et al. Eur J Hepatology 7: 1025-1030 (1995)  Efficacy of 5-ASA acid enemas versus hidrocortisone enemas in ulcerative colitis Campieri M et al LAFC 98 Página 111

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Dig Dis Sci 32 (suppl.) 675-705 (1987)  Colitis ulcerosa: Prüfung eines neu entwickelten Aktivitätindex im Rahmen einer Therapiestudie mit Mesalazin Maier K Fortschr Med 105: 61-69 (1987)  A comparative clinical trial of mesalazine (5-ASA) and sulfasalazine in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease Vucelic V et al Gastroenterohepatol Arh 6: 61-65 (1987)  Erfolgreiche Akutbehandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankunger mit orales 5-Aminosalicylsäure, Maier K et al Dtsch Med Wochenschr 110: 363-863 (1985)  Long-term use of mesalazine enemas to induce remission in ulceretive colitis Bidle WL Miner PB Gastroenterology 99: 113-118 (1990) 13.4 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL RECTO  Enfermedades inflamatorias de la región distal del intestino: Tratamiento ® con supositorios Salofalk Editado por Dr. Falk Pharma GmbH  5-ASA supositories in hemorroidal disease Gionchetti P et al Can J Gastroenterol 6: 18-20, (1992)  Therapie schmerzhaft-entzündlicher Hämorrhoidal-Komplikationen mit Mesalazin Neiger A Therapiewoche 37: 519-522 (1987)  Mezalazin-Suppositirien bei Hämorrhoidalerkrankungen Neiger A, Widauer JO ARS Medici 4: 280-285 (1993).  Therapievergleich zwischen 5-ASA (Mesalazin) und Sulfasalazin bei Patienten mit Proctitis Brühl W, Nagel M Colo-Proctol 14 192-202 (1992).  Double-blind, placebo controlled evaluation of 5-ASA suppositories in active distal proctitis and measurements of extend of spread using 99m Tc labeled 5- ASA suppositories Williams CN et al Dig Dis Sci 32 (12) Suppl 71S-75S (1987). 13.5 ENFERMEDAD DE CROHN  Comparison between high dose 5-ASA and 6-methylprednisolone in active Crohn’s ileocolitis. A multicenter randomized double-blind study Gross V et al, Z Gastroenterol, 33: 581-584 (1995)  Mesalazine capsules for the treatment of active Crohn’s disease: results of a 16 week trial Singleton JW et al Gastroenterology 104: 1293-1301 (1993)  Coated oral 5-ASA versus placebo in maintaining remission of inactive Crohn’s disease. Thomson ABR et al LAFC 98 Página 112

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Aliment Pharmacol Ther 4: 55 -64 (1990)  A controlled double-blind multicenter study on the effectiveness of 5-ASA in patients with Crohn’s disease in remission Arber N et al J Clin Gastroenterol 20: 203-206 (1995).  Delayed recurrence following surgery for Crohn’s disease Mc Leod R et al Gastroenterology 106: A773 (1994)  National cooperative Crohn’s disease study: results of dug treatment Summers RW et al Gastroenterology 77: 847-869 (1979) LAFC 98 Página 113

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Clinical efficacy of oral Mesalazine in Crohn’s disease Maier K et al Can J Gastroenterol 4:13-18 (1990))  Oral 5-ASA versus prednisone in short term treatment of Crohn’s disease: a multicenter controlled trial Martin F et al Can J Gastroenterol 4: 452 - 457 (1990)  Extraintestinal manifestations of Crohn’s disease Simposio Interdisciplinario, Gravenbruch, 1992 Editado por L Demling Lingua-Meds Publishers 1994 LAFC 98 Página 114