MANUAL DE ENTRENAMIENTO 1

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Un gran ensayo multicéntrico abierto que incluyó a 1.447 ® pacientes tratados con Salofalk supositorios (500 mg por tres veces al día) en pacientes que sufrían de: hemorroides (70%), anitis (23%), proctitis (16%), fisuras anales (8%), demostraron una significativa mejora en todos los síntomas estudiados al cabo de 14 días de tratamiento. (Neiger A, Widauer JO, ARS Medici 4: 280-285 1993). DOLOR ARDOR AL EVACUAR 100% 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% D Día 14ía 14 I Inicionicio D D Inicionicio Día 7ía 7 D Día 7ía 7 Día 14ía 14 I Severo Moderado Nada Severo Moderado Suave Nada SECRECIÓN ANAL PICAZÓN 100% 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% Día 14ía 14 D Día 7ía 7 I Inicionicio Día 7ía 7 D I Inicionicio D D Día 14ía 14 Severo Moderado Nada SI NO Figura 27: Resultados del estudio multicéntrico de Neiger y Widauer  En casos confirmados de inflamación hemorroidal (que es la primera causa de visita al proctólogo), un 82 % de los ® pacientes tratados con 500 mg de Salofalk supositorios, resultaron libres de síntomas entre 3 y 21 días luego del inicio del tratamiento. (Neiger A, Therapiewoche 37 519-522 1987). LAFC 98 Página 51

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ®  Ensayos doble ciego de Salofalk supositorios versus placebo (500 mg, dos veces diarias) demostraron una mejoría significativa en la sintomatología hemorroidal. 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Dolor Sangramiento Secreción anal Tenesmo Hiperemia Al inicio del tratamiento Placebo (luego de 14 días de tratamiento) Salofalk 500 mg 2 veces al día (luego de 14 días de tratamiento) ® Figura 28: Eficacia de Salofalk supositorios versus placebo en su acción sobre diferentes síntomas de inflamaciones anales Gionchetti P et al, Can J Gastroenterol 6, 18-20, 1992. 5.2.3.1 Dosificación En el tratamiento de la colitis ulcerosa distal, y otras enfermedades inflamatorias del recto, se debe utilizar una ® dosis de 2 a 3 supositorios diarios de Salofalk 500 mg, con una duración mínima del tratamiento de 14 días. LAFC 98 Página 52

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 6 ENFERMEDAD DE CROHN Inflamación crónica del tracto gastrointestinal. Puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo desde la boca al ano, pero la localización más frecuente es en el íleon y el colon. No existe causa conocida, aunque sí una tendencia genética al desarrollo de la enfermedad; también se cree que los factores ambientales tienen alguna influencia. En esta enfermedad existe una reacción exagerada del sistema inmunológico. Puede ocurrir a cualquier edad pero es más frecuente en jóvenes adultos, sobre todo entre los 20 y 30 años. Sólo un 15% de los pacientes desarrolla la enfermedad pasados los 50 años. Figura 29: Distribución intestinal de la enfermedad de Crohn LAFC 98 Página 53

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL La enfermedad de Crohn ocurre sobre todo en Europa, los países escandinavos, América del Norte y Australia, pero es rara en India, África tropical y Sudamérica. En Japón no es muy frecuente pero la incidencia está en aumento. También existe un aumento de la incidencia en otros lugares del mundo: en Gales, frente a 0,18 casos por 100.000 habitantes al año en la década de 1930, hubo 8,3 casos al año por 100.000 habitantes en la década de 1980. Los síntomas más frecuentes son la diarrea, el dolor abdominal, la pérdida de peso y la fiebre. También es frecuente la anemia debido al sangrado intestinal, aunque son raras las hemorragias (que sólo ocurren entre un 1 y 2% de los pacientes). Existe una inflamación de las distintas capas del intestino; esta inflamación se transforma en zonas de ulceración, produciéndose una apariencia característica —empedrado. La pared muscular del intestino se vuelve más gruesa y fibrosa y puede ocasionar una obstrucción intestinal. Se pueden formar fístulas cuando la inflamación afecta a toda la pared intestinal originándose una perforación que permite el paso de material semidigerido o fecal al interior de la cavidad abdominal. Las fístulas pueden conectar diferentes partes del tracto gastrointestinal, como por ejemplo el colon y el estómago, e incluso pueden alcanzar la superficie cutánea. El diagnóstico de la enfermedad de Crohn es laborioso y puede requerir varios años. Existen varias técnicas para facilitar ese diagnóstico, como la endoscopía, durante la que se puede realizar una biopsia de la mucosa intestinal afectada. La incidencia de la enfermedad de Crohn en EE.UU. es de 4,3 casos por cada 100.000 habitantes. La enfermedad de Crohn ha aumentado en los últimos 25 años, mientras que la colitis ulcerosa se ha mantenido estable. Estos hallazgos parecen indicar que dichas enfermedades son dos entidades patológicas diferentes. Los países del hemisferio sur y las poblaciones orientales presentaron una incidencia menor. No existen estudios epidemiológicos sobre la frecuencia de ambas enfermedades en América Latina, aunque aparentemente ésta ha aumentado en las tres últimas décadas. 6.1 Sintomatología La enfermedad de Crohn es heterogénea en cuanto a sus síntomas de presentación, evolución y pronóstico. La sintomatología está influenciada por la distribución anatómica de la enfermedad, la extensión de la lesión y las manifestaciones extraintestinales de ella. Podemos agrupar las distintas localizaciones de la enfermedad de Crohn en:  limitada al colon  limitada al intestino delgado  enterocolónica (predominantemente ileal)  otras áreas del intestino LAFC 98 Página 54

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Con respecto a la distribución en el intestino delgado, el segmento más frecuentemente comprometido es el íleon (60%); en mucho menor medida están afectados el yeyuno (19%) y el duodeno (5%) y en el 4% coexiste el compromiso de los tres segmentos intestinales. A diferencia de la colitis ulcerosa, el compromiso del recto es inconstante (41 %). La afección de este segmento es más frecuente en los pacientes que presentan Crohn en el colon (83 %), que en los que tienen enfermedad enterocolónica (49%); la enfermedad está confinada solamente al recto en el 3% de los casos. En general, el cuadro clínico inicial es insidioso, y sus síntomas y signos clínicos no se desarrollan en paralelo a la enfermedad. La forma de presentación es variable. A veces, la primera manifestación de la enfermedad consiste en el abdomen agudo, confundible con apendicitis. Una forma de presentación progresiva, con dolor o masa palpable en la fosa ilíaca derecha, se observó en el 30% de los pacientes. Índice de la Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) Parámetro evaluado Puntaje Número de deposiciones por semana x 2 Dolor abdominal (resultado semanal) x 5 Bienestar general (resultado semanal) x 7 Cambios en la piel, articulaciones, uveítis, fiebre, fístula 20 Tratamiento de la diarrea sintomática 30 Resistencia 0 - 1 - 2 - 3 x 6 Hematocrito (estándar - corregido) x 30 Peso (1 - (Peso / Peso estándar)) x 100 Puntaje total: Suma de los puntajes individuales Figura 30: Índice de Best o CDAI: Índice utilizado para definir la severidad de la enfermedad de Crohn. Un resultado inferior a 150 indica remisión de la enfermedad La diarrea puede variar de características según la distribución de los segmentos intestinales afectados:  En la enfermedad localizada en el intestino delgado, puede haber esteatorrea y/o diarrea secretora por ácidos grasos o sales biliares LAFC 98 Página 55

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Si existe un compromiso del colon distal es común la pseudodiarrea, el síndrome rectal y puede haber proctorragia, pero el sangrado macroscópico se observa en menor frecuencia que en la colitis ulcerosa El dolor es un síntoma habitual, en general suboclusivo. La enfermedad de Crohn compromete el estado nutricional, más frecuentemente que la colitis ulcerosa, documentándose pérdida de peso coincidente con los períodos de actividad en el 44% de los pacientes. La presencia de fiebre, coincidente con períodos de actividad de la enfermedad puede sugerir la presencia de ulceración, abscesos, fístulas, o bien la asociación de procesos generales, como artritis, eritema nodoso o vasculitis. La evolución de la enfermedad en cada caso individual es impredecible; clásicamente se considera más severa y con mayor índice de recidiva post quirúrgica a la forma ileocolónica, seguida por la forma entérica y luego por la colónica. 6.2 Complicaciones de enfermedad de Crohn Las complicaciones más frecuentes son las siguientes:  Obstrucción intestinal Se produce por compromiso parietal y/o adherencias por extensión del proceso al mesenterio o al peritoneo. Esta complicación predomina en el compromiso del intestino delgado.  Fístulas interasas y enterocutáneas abdominales Compromiso anal y perianal. Es uno de los rasgos más típicos de la enfermedad y puede clasificarse en:  lesiones del canal anal: fisuras, úlceras y estenosis  fístulas: entre canal analpiel (bajas), entre rectopiel (altas) y rectovaginales  lesiones de piel: maceración, erosión, ulceraciones (verdaderos tajos cutáneos y abscesos) Todos los anteriores son procesos muy dolorosos. Estas lesiones pueden también originar abscesos submucosos, subcutáneos y/o isquiorrectales. La localización colónica de la enfermedad predispone a esta complicación.  Neoplasias El riesgo de esta complicación es mayor en la enfermedad de Crohn, que en la población general pero menor que en la colitis ulcerosa. LAFC 98 Página 56

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 6.3 Manifestaciones extraintestinales de la Enfermedad de Crohn Las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn suelen ser tan importantes que muchas veces no permiten la realización de un correcto diagnóstico de la enfermedad intestinal a causa de los problemas extraintestinales que presentan los pacientes. Las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn están regidas, probablemente, por alteraciones del sistema inmunológico. Es necesario considerar que algunas de estas manifestaciones extraintestinales son similares a los efectos secundarios producidos por algunos fármacos utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y por lo tanto difícil de diferenciar. ® El tratamiento con Salofalk en este caso específico - es de una clara ventaja - debido a la inexistencia de efectos secundarios en su tratamiento. Las principales manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn son las siguientes: A. Gastrointestinales La enfermedad de Crohn puede extenderse desde la boca al ano. Por ello entre un 70 y 80% de los pacientes, deberá ser operado a lo menos una vez en su vida, principalmente por la existencia de obstrucciones crónicas o fístulas que no responden al tratamiento. B. Pancreáticas Las manifestaciones extraintestinales en el páncreas son:  Pancreatitis aguda: Se debe diferenciar aquella inducida por el tratamiento de la causada por alteraciones de la Ampolla de Vater en pacientes que sufren concomitantemente de Colangitis Esclerosante Primaria (PSC).  Elevación sintomática de la enzimas pancreáticas: Probablemente causada por la inflamación subclínica concomitante del páncreas.  Presencia de autoanticuerpos contra el páncreas exocrino: Hay un 39% de pacientes con enfermedad de Crohn que presentan estos anticuerpos. Su importancia clínica está en discusión.  Funcionamiento alterado del páncreas exocrino: En un 67% de los pacientes con enfermedad de Crohn mayor de 3 años de duración, la secreción de enzimas pancreáticas se encuentra reducida. C. Inmunológicas LAFC 98 Página 57

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Artritis: La artritis en cualquier localización: periférica y/o axial, parece afectar más a las mujeres que a los hombres y son seronegativas. Una forma de presentación es la monoartritis migratriz caracterizada por compromiso asimétrico de grandes articulaciones, con signos inflamatorios tales como tumefacción y derrame, que se asemejan a los de la artritis reumatoídea. Las inflamaciones de las articulaciones como la sacroileítis y la espondilitis anquilosante se observan en las enfermedades inflamatorias con una frecuencia muy superior a lo esperado en la población general. Esta última tiene como patrón inmunogenético característico, alta positividad del HLA-B 27. Esto no ocurre en la espondilitis anquilosante y en la sacroileítis, que evolucionan independientemente de la enfermedad intestinal (en algunas series 90%).  Uveítis: Inflamación de la cara posterior del iris.  Colangitis Esclerosante Primaria (PSC): Enfermedad de etiología desconocida, en la que ocurre una inflamación progresiva de los ductos biliares intra y extrahepáticos, la que conduce a una cirrosis hepática secundaria y finalmente a la muerte. Adicionalmente a los parámetros inmunológicos existe un componente genético, mediado por los antígenos HLA - DR.  Eritema nodoso. D. Neurológicas  Complicaciones cerebrales: Aunque las trombosis venosas o arteriales en concomitancia con las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son escasas, están bien documentadas. La razón primordial es la hipercoagulabilidad de la sangre al encontrarse elevados los factores V - VIII y el fibrinógeno.  Complicaciones en la médula espinal: Muy escasas y relacionadas a la malabsorción en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. E. Dermatológicas. Los cambios patológicos en la piel y en las mucosas de la boca se han hecho alteraciones comunes con las intestinales en pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn.  Lesiones continuas de la piel son relativamente comunes. Se presentan dentro y alrededor de la región anal, el canal anal o la región perianal, en fístulas de la piel o como inflamaciones granulomatosas cercanas a las fístulas.  Lesiones discontinuas de la piel no tienen conexión con la enfermedad de Crohn, pero, en las biopsias aparecen como de tipo granulomatoso-inflamatorio.  Eritema nodoso. LAFC 98 Página 58

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL F. Oftalmológicas Las manifestaciones de ambas enfermedades inflamatorias crónicas del intestino son similares. Aunque su incidencia es baja (total de 5.8%), las de mayor incidencia son:  Episcleritis: Inflamación del tejido ocular entre la esclerótica y la conjuntiva.  Iritis: Inflamación del iris, caracterizada por cambio de color, contracción de la pupila y fotofobia.  Uveítis: Inflamación de la cara posterior del iris. G. Renales  Litiasis renal: (con una incidencia de 10%), condicionada por la absorción y excreción urinaria de oxalatos que permanecen libres por la unión del calcio a las grasas de la materia fecal, estimulan la producción de cálculos de oxalato-urato.  Amiloidosis renal: Típico proceso inflamatorio, que a través del depósito de substancias amoloídaceas (geles de proteínas), el que reduce la función renal a través de un síndrome nefrótico o hipalbuminemia.  Hidronefrosis (habitualmente derecha): Distensión de la pelvis y cálices renales con compresión del parénquima renal, por acumulación de orina por oclusión de la vías urinarias debido a una ILEITIS que avanza en el espacio retroperitoneal.  Pielonefritis.  Falla renal aguda. 6.4 Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn se realiza sólo a través del resultado de la biopsia de la mucosa intestinal. Las biopsias presentan las siguientes alteraciones:  Mucosa: hallazgos inflamatorios inespecíficos, transmurales, que consisten en conglomerados de linfocitos, algunos con centros germinativos, células plasmáticas y un gran número de polimorfos nucleares y eosinófilos.  Submucosa y serosa se pueden encontrar granulomas sarcoides (60% de las piezas quirúrgicas) formados por células epiteliales. Todos estos cambios inflamatorios predominan en la submucosa y serosa. La submucosa se encuentra engrosada por edema, hialinización muscular y fibrosis, observándose también engrosamiento endotelial de vasos sanguíneos y linfáticos regionales. En la mucosa hay úlceras profundas, predominantemente lineales, longitudinales, surcadas por fisuras LAFC 98 Página 59

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL transversales. La penetración profunda de éstas da lugar a la formación de fístulas. Diagnóstico histológico diferencial de las enfermedades del intestino Colitis Ulcerosa Enfermedad de Crohn Inflamación Mucosa Transmural Granulomas Poco frecuentes (7%) Comunes (60 a 70%) Fisuras Ausentes Comunes Abcesos crípticos Comunes Poco comunes Secreción de moco Alterada Poco alterada Submucosa Normal o reducida Normal o aumentada Hiperplasia linfoíde Mucosa/submucosa Trans/perimural Nódulos linfáticos Hiperplasia reactiva Granulomas Vascularidad Prominente Variable Lesiones anales No específicas Granulomas Figura 31: Resultados histológicos diferenciales en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino No debe olvidarse que las infecciones intestinales normalmente producen una recidiva de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino preexistentes, y que en muchos pacientes se puede confundir el llamado “colon irritable” con las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por ello ellas siempre deben ser descartadas en ese caso. LAFC 98 Página 60

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Diarrea Según Dr. J. Schölmerich Normales Estudios Patológicos Microbiológicos Resultados de Laboratorio: VHS CRP Sin signos Con signos Electrofóresis Tratamiento con clínicos clínicos Recuento de Leucocitos Antibióticos de inflamación de inflamación Recuento de Plaquetas (Sólo si es posible) Realización de tests para verificar malabsorción: COLONOSCOPÍA Patológica COLITIS ULCEROSA •Xilosa Diagnóstico diferencial: •Grasa en Heces •Enfermedad de Crohn •Función Pancreática •Tumores •Diverticulitis Patológicos Normales Exclusión de otras causas Tratamiento con SALOFALK Tratamiento Tratamiento SALOFALK DOLOR ABDOMINAL RECURRENTE Según Dr. J. Schölmerich Endoscopía Gastríca Historia clínica Ecografía y Duodenal Localización Resultados de palpación Resultados de Laboratorio Úlcera Tumor Sin alteraciones Negativa o con Alteraciones importantes engrosamiento de la pared del intestino Vías Páncreas Tratamiento COLONOSCOPÍA biliares Sin alteraciones Patológica importantes Tratamiento ENFERMEDAD DE CROHN Diagnóstico diferencial: Radiología del •Colitis Ulcerosa Tratamiento con intestino delgado Patológica •Tumores SALOFALK SALOFALK •Diverticulitis •Otras Inflamaciones Figura 32: Esquema de los procedimientos de diagnóstico necesarios frente a eventuales síntomas de una enfermedad inflamatoria crónica del intestino. LAFC 98 Página 61

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 6.5 Tratamiento de la enfermedad de Crohn En los pacientes que padecen de la enfermedad de Crohn es necesario, como regla general, evitar las frutas y las verduras crudas (debe ser una dieta pobre en residuos) para limitar el traumatismo mecánico en la mucosa de la zona inflamada, lo que puede producir una mejora en la sintomatología de la enfermedad de Crohn. En los casos más graves se recomienda el reposo, y no dar alimentos por la boca, sino endovenosos. En los casos de diarreas debe evitarse los antidiarreicos como los anticolinérgicos, el dinoxilato o la loperamida. En los casos leves de diarrea está permitido el uso de estos fármacos, pero se deben utilizar con gran precaución. ® 6.5.1 Salofalk , la alternativa de tratamiento El tratamiento de la enfermedad de Crohn tiene por objetivo disminuir y/o aliviar los síntomas del paciente y administarle una terapia de sostén con la intención y esperanza de conseguir la remisión de la enfermedad. En el tratamiento de la enfermedad de Crohn se debe diferenciar si se trata de la enfermedad aguda o en remisión y eventualmente su localización.  En los pacientes con enfermedad de Crohn en remisión es muy importante él mantenerlos en esa condición el tiempo más largo posible. En estos casos Salofalk ® tabletas es de ayuda para evitar recaídas, lo que ha quedado demostrado como sigue:  Un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn (5 años de antigüedad en remisión a lo menos por un año) recibió ® 1.5 g de Salofalk tabletas por día o placebo durante 12 meses. Los resultados demostraron la eficacia del uso de Salofalk ® en la prevención de recaídas de la enfermedad y fueron especialmente positivos en pacientes con compromiso ileal. (Thomson ABR et al, Aliment Pharmacol Ther 4: 55 -64 (1990)). Tasa de recaídas al utilizar: Mesalazina Placebo Total de pacientes 22.3% 42.8% p < 0.05 Pacientes sólo con compromiso del íleon 8.3% 47.3% p < 0.02 LAFC 98 Página 62

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® Figura 33: Resultados del uso de Salofalk en la prevención de recaídas de la enfermedad de Crohn ®  Otro estudio doble ciego de Salofalk tabletas versus placebo, (1 g diario dividido en 2 tomas diarias de 500 mg cada una), en pacientes con enfermedad de Crohn ileal que eran clínicamente comparables, demostró también la eficacia de Salofalk ® tabletas. (Arber N et al, J Clin Gastroenterol 20: 203-206 (1995). 120% % de pacientes en remisión 100% 80% 60% 40% 20% Meses de tratamiento 0% 0 1 2 4 6 8 10 12 Pacientes tratados con placebo Pacientes tratados con Salofalk Figura 34: Mantención de la remisión de la enfermedad de Crohn en ® pacientes tratados con Salofalk y placebo ®  En pacientes que fueron tratados con Salofalk (3 g diarios) luego de ser sometidos a cirugía por enfermedad de Crohn, al cabo de tres años de tratamiento la tasa de recaídas en el grupo tratado con Salofalk ® (31%) fue inferior al grupo tratado con placebo (43%). Adicionalmente, durante el período de duración del ® estudio clínico, Salofalk fue bien tolerado y las reacciones adversas que se presentaron (7 pacientes) no tuvieron diferencia estadística significativa frente al grupo tratado con placebo (10 pacientes). (Mc Leod R et al, Gastroentelogy 106: A773 (1994)).  En pacientes con enfermedad de Crohn activa, no existe aún un acuerdo respecto de los eventuales beneficios del tratamiento con mesalazina (5-ASA). Sin embargo, hay LAFC 98 Página 63

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL evidencia clínica que sugiere algunas indicaciones en su ® tratamiento con Salofalk :  En pacientes con enfermedad de Crohn aguda especialmente ileal, un 66% de ellos respondieron al ® tratamiento con Salofalk tabletas (3g diarios durante 12 semanas), normalizando el índice de evaluación CDAI. (Summers RW et al, Gastroenterology 77: 847-869 (1979)).  En estudios comparativos (doble ciego, randomizados) de ® Salofalk tabletas (3 g diarios) versus una combinación de sulfasalazina + prednisolona (Maier K et al, Can J Gastroenterol 4:13-18 (1990)) ó versus prednisona o 6-metil prednisolona (Martin F et al, Can J Gastroenterol 4: 452 - 457 (1990)), ambos en pacientes con enfermedad de Crohn ® activa, demuestra que el tratamiento con Salofalk es tan efectivo como el tratamiento combinado standard o el tratamiento con corticoesteroides.  En pacientes con enfermedad de Crohn activa, de intensidad media es posible el tratamiento combinado con esteroides de acuerdo al siguiente esquema de éxito o fracaso del tratamiento: Mesalazina  4 g diarios durante 10 a 14 días Éxito terapéutico Fracaso terapéutico Prednisolona 50 mg diarios Tratamiento de largo plazo con mesalazina Éxito terapéutico Una vez que ha terminado el episodio agudo, habitualmente es posible volver al tratamiento de largo plazo con mesalazina oral. 6.5.1.1 Dosificación  En pacientes que sufren de la enfermedad de Crohn y que se encuentra en remisión, se recomienda una dosis LAFC 98 Página 64

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® diaria mínima de 1.5 g de Salofalk tabletas. El tratamiento es de por vida.  En pacientes con enfermedad de Crohn ileal aguda, se recomienda una dosis mínima de entre 3 a 4.5 g ® diarios de Salofalk tabletas. Una vez en remisión, debe volver a la terapia de mantención.  En pacientes con enfermedad de Crohn distal en ® remisión, se recomienda el uso de Salofalk supositorios, en dosis de 1 g diarios (2 supositorios de 500 mg diarios). El tratamiento es de por vida.  En pacientes con enfermedad de Crohn distal aguda, se ® recomienda el uso de Salofalk supositorios, en dosis de 1.5 g diarios (3 veces al día 500 mg, mañana , tarde y noche). En casos especialmente graves, la dosis puede doblarse. Una vez terminado el episodio agudo se debe volver a la terapia de mantención. 6.5.2 Tratamiento quirúrgico Se debe recordar que la enfermedad de Crohn es una enfermedad que no sana a través de la cirugía, ella sólo soluciona algunas de sus complicaciones, y en general la recidiva es inevitable. Por ello la cirugía está indicada sólo en los siguientes casos:  Obstrucción, fístulas: sólo en el caso de sepsis y perforación del intestino  Uropatía obstructiva  Carcinoma  Hemorragia masiva  Megacolon tóxico LAFC 98 Página 65

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 7 INFORMACIÓN REFERENTE AL PRODUCTO 7.1 Introducción al producto ® La mesalazina, 5-ASA, (Salofalk ), fue registrada en Febrero de 1984 en su forma farmacéutica de supositorios (250 mg). Las tabletas, también de 250 mg, fueron registradas en Diciembre del mismo año. 7.2 Estructura química NH 2 COOH OH Mesalazina, ácido- 5-amino salicílico Figura 35: Estructura química de mesalazina (5-ASA) Sus características físico - químicas más importantes son:  Peso Molecular: 153.1  Soluble en Na OH al 10% (solución acuosa)  Solubilidad en agua: prácticamente insoluble  Punto de fusión: 265º (se descompone)  Rotación óptica: no es ópticamente activa  pK a = 5.31 7.3 Nomenclatura Ácido-5-amino-2-hidroxi benzoíco (C 7 H 7 NO 3) LAFC 98 Página 66

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL LAFC 98 Página 67

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 7.4 Descripción La mesalazina, 5-ASA , es una substancia levemente coloreada (entre blanca y gris muy pálido), polvo voluminoso. Contiene como mínimo un 99.0% de principio activo. Es estable en presencia de oxígeno, humedad y temperaturas elevadas. Debe mantenerse alejada de la luz. LAFC 98 Página 68

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 8 TOXICOLOGÍA La mesalazina, 5-ASA, requiere de una muy buena tolerancia en consideración a que su uso es de por vida. No se conocen reacciones tóxicas a la mesalazina (5-ASA). 8.1 Toxicidad aguda En estudios de toxicidad aguda, luego de la administración oral intravenosa de mesalazina, 5-ASA en ratas (machos y hembras), con un seguimiento por 14 días, se verificaron las tasas de mortalidad y la evidencia clínica de daño en las vísceras de los animales. Se evaluó el inicio, la duración y gravedad de las lesiones. La LD 50 (oral e intravenosa) de mesalazina (5-ASA) es de 1000 a 5000 mg / kg de peso, lo que equivale a 50 a 250 veces la dosis en humanos. Al utilizar supositorios de mesalazina (5-ASA) en conejos, y luego de cinco días de uso, éstos no presentaron intolerancia local o sistémica. La absorción a través de la mucosa fue completada luego de 6 horas post administración del supositorio, en la primera y en la última administración de mesalazina (5-ASA). No hubo evidencia de acumulación del fármaco. Al utilizar mesalazina (5-ASA) en humanos, a la fecha no hay reportes de intoxicación. Esto es posible, incluso al ingerir grandes dosis de mesalazina (5-ASA), ya que por su muy especial farmacocinética su absorción es muy baja. 8.2 Toxicidad subaguda Se realizó un estudio en ratas machos a las cuales se les administró (a través de un tubo) diariamente 30 ó 200 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso durante 4 semanas. No se observaron efectos nefrotóxicos en los animales tratados. Un estudio adicional de 13 semanas de duración en el cual se administró, a ratas, mesalazina (5-ASA) en dosis de 40 ó 150 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso, no se demostró la existencia de efectos clínicos, bioquímicos, hematológicos, urinarios o macroscópicos. Tampoco se demostró la presencia de alteraciones hepáticas o de coagulación. 8.3 Toxicidad crónica Los estudios de toxicidad crónica fueron desarrollados en ratas ( 40, 80 ó 320 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, durante 6 meses) y en perros ( 40, 60 ó 100 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, durante 12 meses). En los grupos de ratas tratadas con 40 ó 80 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, y de perros tratados con 40 mg LAFC 98 Página 69

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, no se observaron signos de intoxicación relevantes para los seres humanos. En los restantes grupos de animales se identificaron signos de necrosis papilar. Al administrar 200 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso por día, a ratas durante 4 semanas, se observó un leve efecto sedante. 8.4 Toxicidad en la fertilidad En estudios sobre la fertilidad en animales machos, se administró por vía oral mesalazina (5-ASA), sulfapiridina y sulfasalazina obteniéndose los siguientes resultados: Dosis oral FÁRMACO EFECTO SOBRE * (diaria) (mg / kg de Copulación Concepción Fetos vivos nº total de peso) fetos Mesalazina 295 ninguno ninguno ninguno ninguno Sulfapiridina 383 ninguno reducción reducción reducción Sulfasalazina 617 ninguno reducción reducción reducción *: luego de 5 semanas de pretratamiento con el fármaco descrito al compararlo con el grupo control. Figura 36: Efecto de mesalazina (5-ASA) sobre la reproducción en animales machos 8.5 Mutagenicidad No hubo evidencia de mutagenicidad por mesalazina (5-ASA), al realizar las pruebas de Ames y de floculación. Al realizar el test de micronúcleos en ratas, no hubo evidencia de actividad inductora de mutaciones cromosómicas al utilizar dosis orales de hasta 600 mg / kg de peso por día. 8.6 Efectos teratogénicos va ta A chinchillas hembras que se encontraban entre la 6 y 18 semana de preñez, se les administró 495 mg de mesalazina (5-ASA) / kg de peso diarios, sin que se observara signo alguno de toxicidad fetal o embrionaria. 8.7 Carcinogenicidad Estudios de largo plazo en ratas no han demostrado la existencia de un potencial efecto cancerígeno en el tratamiento con mesalazina (5-ASA). LAFC 98 Página 70

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 9 FARMACOLOGÍA La mesalazina (5-ASA) pertenece a la clase terapéutica de los ANTIFLOGÍSTICOS, AGENTES INTESTINALES y se clasifica farmacológicamente como un derivado del ácido salicílico. Su acción terapéutica es ejercida en el intestino grueso (colon) en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, lugar donde ejerce su efecto antiinflamatorio local. La mesalazina (5-ASA) ingerida como tal se absorbe rápidamente en el intestino delgado y no llega suficiente cantidad al colon para ejercer una ® adecuada acción terapéutica. Por ello Salofalk tiene en su forma farmacéutica de tabletas, un recubrimiento especial que asegura al paciente la dosis adecuada en el lugar de su inflamación. Las preparaciones farmacéuticas de enemas y supositorios de Salofalk ® permiten la administración directa de la mesalazina (5-ASA) al colon distal y son de amplia utilización terapéutica. 9.1 Mecanismo de acción El mecanismo de acción a través del cual la mesalazina (5-ASA) protege a la mucosa colónica en las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, es desconocido. En estudios de biopsias frescas de la mucosa del colon procedente de pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, se han detectado elevadas concentraciones de prostaglandinas (especialmente la prostaglandina E 2 (PGE 2)), leucotrienos (especialmente el leucotrieno B 4 (LTB 4) y ácidos hidroxieicosatetraenoícos (HETE). Por lo tanto numerosas investigaciones se han relacionado al potencial efecto regulatorio de mesalazina (5-ASA) sobre los mediadores químicos de la respuesta inflamatoria, especialmente los metabolitos del ácido araquidónico. La reducción de los niveles elevados de prostaglandina E a la normalidad, en pacientes cuya enfermedad inflamatoria crónica del intestino se encuentra en remisión, respalda también esta orientación. Algunos resultados de estas investigaciones son las siguientes:  La mesalazina (5-ASA) inhibe in vitro, en una relación dosis dependiente, la actividad de la enzima prostaglandinsintetasa y reduce la liberación de PGE 2. Sin embargo, el uso de otros inhibidores de la ciclo-oxigenasa no tiene efectos terapéuticos sobre las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino.  La incubación de mesalazina (5-ASA) con mucosa colónica humana produce la inhibición - dosis dependiente - de la liberación del leucotrieno B 4 (LTB 4) y otros leucotrienos sulfopeptídicos. LAFC 98 Página 71

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  La mesalazina (5-ASA) en elevadas concentraciones inhibe algunas funciones de los macrófagos humanos como: migración, degranulación, fagocitosis y formación de superóxidos. Al inhibir la mesalazina (5-ASA) la migración de los macrófagos a las áreas inflamadas del intestino, limitan la cuantía de la inflamación local.  Existe evidencia in vitro de que la mesalazina (5-ASA) tiene propiedades antioxidantes y actúa como un “recolector” de radicales libres. En modelos experimentales en animales la mesalazina (5-ASA) inhibe la producción de moléculas conteniendo “oxígeno activo” en forma de radicales libres, interactúa directamente con radicales aniones superóxido, y se ha observado la inhibición de la peroxidación de lípidos de membrana.  La mesalazina (5-ASA) inhibe la formación de citoquinas: Interleuquina 1 e interleuquina 6 en la mucosa intestinal. Inhibe también la formación de receptores a interleuquina 2, interviniendo directamente en el proceso de inmunorregulación. Productos bacterianos Se produce la (LPS, péptidoglicanos activación del FMLP) macrófago ESTEROIDES 5-ASA C3b C5a Prostaglandinas, leucotrienos Metabolitos oxigenados Activación del complemento Factor activador plaquetario Proteasas Tromboxanos C3b IgG C5a ESTEROIDES Se produce Inflamación y quimiotaxis Productos bacterianos leucocitaria destrucción tisular (LPS, péptidoglicanos FMLP) Figura 37: Probables lugares de acción de mesalazina (5-ASA) y esteroides Screiber et al. Gastroenterol Clin North Am 21: 451 - 503 (1992) 9.2 Absorción La mesalazina (5-ASA) se absorbe rápidamente al ser ingerida por vía oral. Al administrar mesalazina (5-ASA) por vía oral en tabletas sin recubrimiento entérico dependiente de pH, una escasa cantidad del fármaco llega al lugar donde es necesaria su acción terapéutica. LAFC 98 Página 72

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® Salofalk se absorbe en el recto / colon al ser administrada en forma de supositorios o enemas; en los segmentos distales del intestino delgado e inicio del intestino grueso al ser administrado en forma de tabletas con recubrimiento entérico especial. ® 9.2.1 Salofalk tabletas Las tabletas poseen una galénica especial que incluye el recubrimiento con Eudragit-L, recubrimiento que es resistente a la acción de jugos gástricos. El contenido de la tableta de ® Salofalk , la mesalazina (5-ASA), sólo se libera una vez que el pH del contenido intestinal es superior a 6. Este proceso no se ve afectado por la ingestión de otros fármacos o de comidas. ® Figura 38: Disolución de Salofalk tabletas en el intestino humano LAFC 98 Página 73

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® Figura 39 : Recubrimiento en las tabletas de Salofalk Voluntarios sanos ingirieron tabletas de mesalazina (5-ASA) ® (Salofalk 250 mg x 2 tabletas) simultáneamente con una comida normal. Una vez que las tabletas intactas fueron vaciadas desde el estómago al intestino, las concentraciones de mesalazina (5-ASA) y sus metabolitos aumentaron desde el duodeno (15 - 30 g/ml) al íleon (60 - 110 g/ml) durante tres horas y posteriormente decrecieron gradualmente. Liberación Duodeno Yeyuno Íleon Colon de mesalazina > 2%  6%  13%  30% (5-ASA) 60% de la mesalazina (5-ASA) llega al colon en las tabletas y 30% en solución acuosa Figura 40 : Liberación de mesalazina (5-ASA) en el intestino a partir de ® Salofalk tabletas. Dosis oral de 500 mg Goebbel et al, Gut 34: 669-675 (1993) Durante las 10 horas siguientes a la ingestión de la comida, un 30 % de la dosis administrada pasó a través del íleon en forma de solución y un LAFC 98 Página 74

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 10% fue excretada en la orina. Esto significa que de la dosis original, un 60% de ella llega al colon en forma de tabletas y un 30% en forma líquida. La relación entre mesalazina (5-ASA) y sus metabolitos fue de 1:1 en el duodeno y de 1:1.5 a 1:2 en el intestino delgado distal. ® 9.2.2 Salofalk enemas ® 8 pacientes recibieron Salofalk enemas, en que la mesalazina (5- ASA) fue marcada con el isótopo 99m Tc . La distribución de la mesalazina (5-ASA) fue estudiada 30, 60 , 90, 120 y 240 minutos luego de la administración rectal. Inmediatamente después de la administración, el 40% de la radioactividad fue identificada en el colon sigmoídeo y en el colon descendente. A medida que la mesalazina (5-ASA) diminuía en el recto, aumentaba en el colon. En un 75% de los pacientes se pudo identificar la radioactividad en el colon transverso y en el colon ascendente. Colon Transverso Colon Colon Ascendente Descendente Sigmoidal Recto ® Figura 41: Distribución de un enema de Salofalk marcado con 99m Tc en el colon, luego de 4 horas de su administración Vitti R et al, Dig Dis Sci 34: 1792-1797 (1989) ® 9.2.3 Salofalk supositorios LAFC 98 Página 75

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® 6 pacientes y 6 voluntarios sanos recibieron Salofalk supositorios, en que la mesalazina (5-ASA) fue marcada con el isótopo 99m Tc . La distribución de la radioactividad fue limitada al recto y al colon sigmoídeo. 9.3 Biodisponibilidad En consideración de la muy baja absorción de mesalazina (5-ASA) y de su rápida metabolización a ácido N-acetil-5-salicílico (el que ocurre incluso en la mucosa intestinal), las concentraciones plasmáticas de mesalazina (5- ASA) son bajas. La absorción de la mesalazina (5-ASA) desde el colon es menor que desde el intestino delgado. 9.4 Distribución En consideración de las bajas concentraciones plasmáticas de mesalazina (5-ASA) luego de su administración oral o rectal, no se dispone de mayor información sobre su distribución en humanos.  Barrera placentaria Respecto del paso de mesalazina (5-ASA) a través de la placenta, en pacientes (5) que recibieron 2g por día de mesalazina (5-ASA) se detectaron bajas concentraciones plasmáticas (< a 0.5 ug/ml), bajas concentraciones en la sangre de cordón (< a 0.5 ug/ml) y en el líquido amniótico (1.2 ug/ml). En otros estudios administrando sulfasalazina, la concentración de mesalazina (5-ASA) en la sangre de cordón fue inferior al límite de detección del método (< a 0.02 ug/ml).  Leche materna La concentración de mesalazina (5-ASA) en la leche materna se determinó en una paciente que durante el período de lactancia fue tratada con 2 x 500 mg de mesalazina (5-ASA) por vía oral diariamente. mesalazina (5-ASA) ácido N-acetil-5-aminosalicílico plasma (madre) 0.41 ug/ml 2.44 ug/ml leche materna 0.11 ug/ml 12.40 ug/ml Figura 42: Concentraciones de mesalazina (5-ASA) y sus metabolitos en leche materna LAFC 98 Página 76

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Otros estudios indican que la dosis de mesalazina (5-ASA) secretada en la leche materna es sólo un 0.1% de la dosis administrada y es en la forma de ácido N-acetil-5-aminosacílico, y debe considerarse como irrelevante. 9.5 Metabolismo La mesalazina (5-ASA) que es absorbida se excreta a través de la orina como el metabolito hepático: ácido N-acetil-5-aminosalicílico. Muy pequeñas cantidades de mesalazina (5-ASA) son excretadas como tal por la orina. La vida media (t ½) de mesalazina (5-ASA) es dependiente de la dosis diaria ingerida, y es de 0.6  0.2 horas (en dosis diarias de 200 mg) o de 1.4  0.6 horas (en dosis diarias de 3 x 500 mg). ® ® En el caso de las tabletas recubiertas (Salofalk , Pentasa ), la excreción urinaria se reduce y la excreción en las heces aumenta. LAFC 98 Página 77

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 10 SALOFALK® : CARACTERÍSTICAS 10.1 La compañía : Dr. Falk GmbH Dr. Falk Pharma GmbH, compañía privada, fundada en 1960 y aún dirigida por su fundador el Dr. Dr. Herbert Falk. Desde sus inicios Dr. Falk Pharma GmbH ha desarrollado sus actividades basada en dos estrategias:  Concentrarse en un nicho del mercado: Gastroenterología / Hepatología, evitando la diversificación  Invirtiendo grandes cantidades de recursos en educación, investigación y desarrollo en este nicho durante muchos años Con relación a este último punto, desde 1978 la Fundación Dr. Falk Pharma GmbH es parte de un ambicioso programa educacional a través de sus congresos, simposios y publicaciones, los que presentan una oportunidad única para llevar un mensaje diferente y altamente reconocido a los médicos a ser visitados. 10.2 El producto ® Salofalk se presenta en tabletas con recubrimiento entérico de 250 y 500 mg, enemas de 4g de mesalazina (5-ASA) en 70g totales y supositorios de 500 mg. Es muy importante en este punto destacar la excelente tolerancia al tratamiento de largo plazo con mesalazina (5-ASA). La efectividad de ® Salofalk unido a su tolerancia (leves efectos secundarios), mejora la calidad de vida de los pacientes y aumentan su adhesividad al tratamiento, lo que resulta en un tratamiento exitoso de los pacientes. 10.2.1 Contraindicaciones ® No se debe utilizar Salofalk en pacientes adultos que presenten las siguientes condiciones:  Hipersensibilidad al ácido salicílico o sus derivados  Alteración severa de la función hepática y/o renal  Úlcera gástrica o duodenal  Diatesis hemorrágica ® No debe utilizarse Salofalk en infantes y niños pequeños, en consideración de la inexperiencia en el tratamiento de pacientes de este grupo de edades. LAFC 98 Página 78

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 10.2.2 Efectos secundarios La mesalazina (5-ASA) administrada oral o rectalmente es usualmente bien tolerada. Se han comunicado los siguientes efectos secundarios:  Gastrointestinales: molestias abdominales, flatulencia, diarrea y vómitos  Sistema nervioso: Casos aislados de cefalea y mareos los que en estudios de doble ciego, no fueron más frecuentes que el grupo placebo.  Hipersensibilidad: Son en términos generales similares a los del ácido salicílico y sus derivados: rush cutáneo, fiebre, broncoespasmo, peri y miocarditis, pancreatitis y nefritis intersticial. Todos ellos han sido observados en muy raras ocasiones. Se han observado también pancolitis y alveolitis alérgica en muy raros casos.  Sistema renal: La similitud de la estructura química entre la mesalazina (5-ASA) y la fenacetina y la demostración de la producción de necrosis tubular próxima en ratas hembras, luego de una inyección intravenosa de altas dosis de mesalazina (5- ASA), han sugerido la posibilidad de un daño renal al utilizar el fármaco por períodos prolongados en seres humanos. Los resultados de numerosos estudios clínicos (de corto y largo plazo) en los cuales se ha controlado cuidadosamente la función renal, no se han observado casos clínicamente relevantes de nefrotoxidad, colaterales a la administración de mesalazina (5- ASA). La excepción son algunos casos aislados al utilizar dosis muy elevadas de mesalazina (5-ASA). La mayor parte de los casos de nefritis intersticial presentados en la literatura se deben a una hipersensibilidad a mesalazina (5- ASA), la que es independiente de la dosis ingerida. De acuerdo a la literatura, las enfermedades renales que se observan como complicaciones de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, son probablemente una manifestación extraintestinal de la enfermedad subyacente. Por ello se aconseja que a todo paciente que presente una enfermedad inflamatoria crónica del intestino, se le debe monitorear su función renal realizándole análisis de sangre y orina frecuentemente (cleareance de creatinina, N-acetil--D- glucosamidinasa). LAFC 98 Página 79

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 10.2.3 Interacciones con otras drogas ® Al administrar Salofalk es posible su interacción con la siguientes drogas:  Anticoagulantes : Posible potenciación del efecto  Glucocorticoides : Posible aumento de efectos secundarios sobre el estómago  Sulfonilureas : Posible potenciación del efecto antidiabético  Metotrexato : Posible aumento de su toxicidad  Probenecid : Posible reducción del efecto uricosúrico  Sulfinpirazona : Posible reducción del efecto uricosúrico  Espirololactona : Posible reducción del efecto diurético  Furosemida : Posible reducción del efecto diurético  Rifampicina : Posible reducción del efecto tuberculostático 10.2.4 Vías de administración y dosificación ® Salofalk es actualmente la única molécula que tiene a disposición de los pacientes las 3 formas farmacéuticas - tabletas, enemas y supositorios - adecuadas al tratamiento de diferentes enfermedades inflamatorias crónicas del intestino y de la zona perianal. Esto permite ofrecer la única alternativa existente en el mercado de tratamiento “monodroga”, es decir, basada en un sólo fármaco independientemente del estadío de la enfermedad (crónica o aguda). 10.2.4.1 Tabletas Estuche conteniendo entre 3 y 10 blisters con 10 tabletas cada uno. La cantidad de blisters en el estuche depende del país. La efectividad del tratamiento con Salofalk ® tabletas está demostrada. ® Las siguientes son las guías de dosificación para Salofalk tabletas:  Adultos  250 mg :  Colitis Ulcerosa :  Episodio agudo: 2 tabletas de Salofalk ® 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. LAFC 98 Página 80

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Tratamiento crónico: 2 tabletas de ® Salofalk 3 veces al día. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas.  Enfermedad de Crohn: ®  Episodio agudo: 2 tabletas de Salofalk 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas.  500 mg :  Colitis Ulcerosa : ®  Episodio agudo: 1 tableta de Salofalk 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas.  Tratamiento crónico: 1 tableta de ® Salofalk 3 veces al día. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas.  Enfermedad de Crohn: ®  Episodio agudo: 1 tableta de Salofalk 3 veces al día. En casos especialmente severos la dosis puede doblarse. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. Algunos pacientes que han sido sometidos a resección intestinal o cirugías intestinales incluyendo la resección de la válvula íleocecal, han informado de la aparición de comprimidos intactos, no disgregados en las heces. Esto se debe a que las tabletas atraviesan el intestino muy rápido. Si esto ocurre con frecuencia, se debe consultar al médico tratante.  Niños  Episodios agudos: - Terapia oral: 30 a 50 mg / kg de peso / día divididos en 3 dosis diarias, hasta un máximo 3 g por día, dependiendo de la severidad de la enfermedad. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. - Terapia rectal: Si hay un compromiso de la región distal del intestino grueso, se sugiere el uso de Salofalk ® enemas en dosis de 2g diarios. (1 enema de 2g/30ml o ½ enema de 4g/60ml). En niños sobre 40 kilos de peso, utilizar la dosificación de adultos.  Prevención de recaídas: 15 a 30 mg / kg de peso / día divididos en 2 dosis diarias. Ingerir con agua 1 hora antes de las comidas. En general se recomienda LAFC 98 Página 81

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL una dosis de hasta 40 mg / kg de peso / día, lo que corresponde a ½ de la dosis del adulto. En niños sobre 40 kilos de peso, utilizar la dosificación de adultos. La duración del tratamiento debe ser decidida por el médico tratante. 10.2.4.2 Supositorios Estuche conteniendo 30 supositorios de 250 o 500 mg. Las siguientes son las recomendaciones para el uso de ® Salofalk supositorios:  Colitis Ulcerosa En la inflamación aguda la dosificación indica el uso de un supositorio de 500 mg 3 veces al día: en la mañana, al mediodía y en la noche. Una vez que se logra la remisión la dosis debe reducirse a 1 supositorio de 250 mg por día, para prevenir recaídas.  Proctitis, criptitis, anitis. La dosificación es entre 1 a 3 supositorios de 500 mg por día. La duración del tratamiento debe ser decidida por el médico tratante. 10.2.4.3 Enemas Estuche conteniendo 7 envases de 60 g (aprox. 50 ml) conteniendo 4g de mesalazina (5-ASA) cada uno. Dado que la mesalazina (5-ASA) es absorbida en mayor cantidad por la mucosa en soluciones de pH neutro, y en los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino - es necesario - que la mesalazina (5-ASA) esté en contacto la mayor cantidad de tiempo posible con la zona ® inflamada, los enemas de Salofalk tienen un pH levemente ácido lo que dificulta la absorción y por lo tanto permite un mayor tiempo de contacto entre el fármaco y la mucosa inflamada. Así se mejora substancialmente la efectividad del tratamiento. ® Salofalk enemas se distribuye en forma retrógrada a través del colon descendente y colon transversal. En algunos casos ® Salofalk enema alcanza también al colon ascendente. ® Los enemas de Salofalk son especialmente efectivos en la colitis ulcerosa distal. Al ser comparado con enemas de hidrocortisona demostraron ser significativamente más LAFC 98 Página 82

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL efectivos, demostrándose una remisión clínica e histológica en un 93% de los casos tratados. 100% *:p< 0.0005 % de remisión luego de 15 días de tratamiento 60% * * * 80% 40% 20% 0% Sigmoidoscopíagmoidoscopía Signos clínicosgnos clínicos Si H Si Histologíaistología Mesalazina enemas (4g) Hidrocortisona enemas (100 ml) Figura 43 : Eficacia del tratamiento con enemas de mesalazina (5-ASA) o hidrocortisona en pacientes con colitis ulcerosa distal Campieri M et al Dig Dis Sci 32 (suppl.): 675-705 (1987) También es posible utilizar con éxito los enemas en pacientes que no responden a los tratamientos convencionales, en que en un elevado porcentaje de ellos se demuestra endoscópicamente una remisión completa de la enfermedad. La duración del tratamiento debe ser decidida por el médico tratante. Especial cuidado se debe tener al dosificar los enemas, ya que su efectividad depende del volumen aplicado. La forma correcta de aplicar un enema es la siguiente: El paciente debe estar acostado, yaciendo de medio lado sobre el costado izquierdo (sí es diestro), con la pierna izquierda estirada y la pierna derecha doblada en la rodilla. En esa posición se introduce el enema por el ano. El paciente debe permanecer a lo menos ½ hora en reposo en la misma posición de modo que el enema se distribuya adecuadamente en el intestino. La suspensión homogénea lista para ser usada; su válvula flexible, lubricada y unidireccional que asegura que la suspensión no retorne a la botella; la viscosidad de la LAFC 98 Página 83

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL suspensión que asegura un largo tiempo de contacto con la suspensión; su pH levemente ácido y su volumen total son ® características físicas de Salofalk enemas, que mejoran la efectividad y la adhesión de los pacientes al tratamiento, incluso en la fase aguda de la enfermedad. 100% 80% Número de pacientes 60% 40% 20% Semanas de tratamiento 0% 0 2 3 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mejora subjetiva Remisión endoscópica Figura 44: Efecto del tratamiento con enemas de mesalazina (5- ASA) sobre los síntomas en pacientes con colitis ulcerosa distal no respondedores a otros tratamientos Bidle WL Miner PB Gastroenterology 99: 113-118 (1990) ® Los pacientes tratados con enemas de Salofalk han manifestado una positiva actitud frente a esta alternativa de tratamiento, independientemente del tipo de tratamiento recibido (enemas). LAFC 98 Página 84

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Cono muy suave, lubricado con una película de vaselina Válvula de una sola dirección Envase especial, flexible, que permite la introducción del contenido sin esfuerzo ® Figura 45 : Descripción del envase de Salofalk enemas LAFC 98 Página 85

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL 11 COMPETENCIA En un mercado competitivo como es la clase terapéutica A07E0 (IMS), agentes antiinflamatorios intestinales, es necesario un breve análisis de los competidores internacionales. ® ® 11.1 Sulfasalazina (Azulfidine , Azulfidine R, Pharmacia-Upjohn) 11.1.1Características de la sulfasalazina La sulfasalazina se ha utilizado por más de 40 años en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. Al administrar - por vía oral - sulfasalazina en dosis de 2 a 4 g diarios, un 70 a 75% de la dosis inicial llega al intestino delgado distal y al colon, donde por acción de las bacterias de la flora intestinal - que poseen la enzima intracelular azoreductasa - rompen el enlace azo liberando el fármaco activo mesalazina (5-ASA) y la molécula inactiva sulfapiridina. HOOC HO N N SO 2 NH N SULFASALAZINA HOOC HO NH 2 H 2 N SO 2 NH N MESALAZINA SULFAPIRIDINA Figura 46 : Fórmula estructural de sulfasalazina y sus productos de ruptura enzimática bacteriana LAFC 98 Página 86

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL La sulfapiridina sólo es un portador para la mesalazina, evitando su absorción prematura. LAFC 98 Página 87

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® 11.1.2 Ventajas / desventajas de sulfasalazina vs Salofalk ®  Eficacia del tratamiento con Salofalk Considerando que el uso de la sulfasalazina en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino ha sido la terapia estándar durante numerosos años, se han realizado diferentes ensayos clínicos de doble ciego comparando el ® tratamiento con Salofalk versus el tratamiento con sulfasalazina. Las conclusiones han sido las siguientes: I. Rachmilewitz D: Coated mesalazine (5 aminosalicylic acid) vs sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial, BMJ 298: 82-86 (1989); (220 pacientes)  Ambos fármacos - en tratamiento por vía oral - son igualmente efectivos en el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada. ®  Salofalk es mucho mejor tolerado por los pacientes. La incidencia de efectos secundarios es significativamente más baja (14%) en comparación a sulfasalazina (26%). La incidencia de picazón, cefaleas y náuseas fue el doble en el grupo tratado con sulfasalazina. II.Vucelic V et al : a comparative clinical trial of mesalazine (5-ASA) and sulfasalazine in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease, Gastroenterohepatol Arh 6: 61-65 (1987); (14 pacientes con colitis ulcerosa y 28 pacientes con enfermedad de Crohn)  En pacientes con colitis ulcerosa la mejora de los resultados endoscópicos ocurrió a las 4 semanas, en pacientes con enfermedad de Crohn a las 8 semanas. Con ambas drogas hubo una mejoría a las 8 semanas.  El índice de actividad de la enfermedad de Crohn cayó significativamente en ambos tratamientos. III.Maier K et al, Elfolgreiche Akutbehandlung chronisch- entzündlicher Darmerkrankungen mit orales 5- Aminosalicyisäure, Dtsch Med Wochenschr 110: 363-863 (1985) (30 pacientes con colitis ulcerosa, 30 pacientes con enfermedad de Crohn)  La remisión endoscópica fue estadísticamente similar en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. ® Salofalk es tan eficiente como sulfasalazina en estos pacientes. ®  No hubo efectos adversos al utilizar Salofalk tabletas. LAFC 98 Página 88

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Efectos secundarios del tratamiento con sulfasalazina La sulfapiridina no tiene acción terapéutica, pero es responsable de los efectos secundarios del tratamiento con sulfasalazina, los que son directamente proporcionales a su concentración plasmática. Los efectos secundarios más importantes del tratamiento con sulfasalazina son:  Hipersensibilidad independiente de la dosis  Reacciones adversas dosis dependiente que se ven en importantes porcentajes de los pacientes (entre 13 y 60%), que incluso deben suspender el tratamiento. Las reacciones adversas mencionadas en la literatura son las siguientes:  Náusea, vómito y pérdida del apetito ocurre en 34% de los pacientes tratados con bajas dosis y en un 46% de los pacientes tratados con elevadas dosis de sulfasalazina.  Infertilidad masculina de tipo reversible (Oligoespermia)  Pericarditis, pancreatitis y una serie de reacciones secundarias adicionales. ® En resumen: Salofalk tabletas y sulfasalazina son igualmente eficientes en el tratamiento y prevención de las recaídas de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de ® Crohn, pero el tratamiento con Salofalk tabletas es mucho mejor tolerado. Se debe mencionar adicionalmente la disponibilidad de parte de Dr. Falk Pharma GmbH de las preparaciones farmacéuticas: enemas y supositorios los que permiten el adecuado tratamiento de las etapas agudas en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de Crohn, opciones que no son ofrecidas por la sulfasalazina. ® 11.2 Pentasa (mesalazina (5-ASA) Ferring Pharmaceuticals) ® 11.2.1Características de Pentasa ® Pentasa es una mesalazina (5-ASA) de liberación lenta. Tiene disponibles en el mercado las tres formas farmacéuticas: tabletas, enemas y supositorios.  Tabletas: Contienen 500 mg de mesalazina (5-ASA). LAFC 98 Página 89

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL La cubierta externa de los comprimidos se disuelve rápidamente en el estómago. En su interior hay micropartículas recubiertas por una película de etilcelulosa semipermeable la que permite la liberación lenta de la mesalazina (5-ASA) por difusión contínua e independiente del pH. Esto significa que la mesalazina (5-ASA) ya se está liberando desde el estómago incluso a pH tan bajo como 1.  Supositorios Contienen 1g (1000 mg) de mesalazina (5-ASA) y excipientes.  Enemas: Estuche conteniendo 7 enemas de 1g de mesalazina (5- ASA) en 100 ml de suspensión. Las dificultades de administración (volumen) y la baja concentración de mesalazina (5-ASA) en el enema, no han hecho de esta presentación una opción terapéutica real para los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino o del recto. ® ® 11.2.2Ventajas / desventajas de Pentasa vs Salofalk  Difusión del 5- ASA La liberación de la mesalazina (5-ASA) - desde las tabletas de ® Pentasa - se produce por difusión pasiva y a una velocidad de difusión constante. Este proceso se inicia en el tracto gastrointestinal superior lo que significa que la liberación de la mesalazina (5-ASA) se inicia en el estómago cuando el pH es 1. Si ® Pentasa se ingiere con las comidas, se puede anticipar una mayor liberación estomacal de mesalazina (5-ASA) desde las tabletas, en consideración del mayor tiempo que ellas deben permanecer en el estómago. Si se considera que la absorción de la mesalazina (5-ASA) disminuye desde el intestino proximal al intestino distal, y la mesalazina (5-ASA) es inactivada rápidamente en contacto con la mucosa del intestino, la fracción de ® mesalazina (5-ASA) liberada de las tabletas de Pentasa en el intestino superior no estará disponible para ejercer su acción terapéutica donde es más requerida: en la región íleocecal y el colon en la enfermedad de Crohn y el colon (distal e izquierdo) en la colitis ulcerosa.  Efectividad Es posible comparar las características farmacocinéticas y de biodisponibilidad de Salofalk tabletas y Pentasa tabletas de la ® ® que se puede concluir que:  La velocidad de liberación de mesalazina (5-ASA) en el íleon ® procedente de Salofalk tabletas, es el doble de la velocidad de liberación de mesalazina (5-ASA) procedente ® de Pentasa . LAFC 98 Página 90

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Al comparar el porcentaje de la dosis de mesalazina (5- ® ASA) que es liberada en el íleon, Salofalk prácticamente ® dobla a Pentasa (31%>18%).  El efecto antiinflamatorio de mesalazina ocurre sólo antes de su inactivación local; por ello en la enfermedad de Crohn, es necesario que la mesalazina (5-ASA) penetre profundamente en el tejido inflamado sin ser metabolizada. ® Salofalk tabletas presenta una concentración intraluminal ® del doble de la que presenta Pentasa . Igual situación ocurre al comparar las concentraciones plasmáticas ® ® máximas para Salofalk y Pentasa . Estos datos indican, en términos generales, que se puede esperar que la actividad farmacológica de la mesalazina (5- ASA), en la enfermedad de Crohn, sea el doble al tratar los ® pacientes con Salofalk con relación al tratamiento dosis ® equivalente de Pentasa . ® ® Salofalk tabletas Pentasa tabletas Tasa máxima de liberación de mesalazina en el íleon 400 ug/min 200 ug/min mesalazina metabolito en mesalazina metabolito en Concentración intraluminal máxima de: en el íleon el íleon en el íleon el íleon Aprox 100 Aprox 150 Aprox 50 Aprox 100 ug/ml ug/ml ug/ml ug/ml Tasas de liberación de: mesalazina metabolito mesalazina metabolito en el duodeno : 1.50% 1.40% 14.10% 7.70% en el yeyuno : 15.70% 11.70% 8.20% 11.90% Suma parcial: 17.20% 13.10% 22.30% 19.60% Subtotal : 30.30% 41.90% en el íleon : 12.70% 17.90% 7.20% 10.60% Total : 30.60% 17.80% Concentración plasmática aprox. 900 ug/ml aprox. 400 ug/ml máxima metabolito: se refiere al metabolito acetilado del 5 -ASA Figura 47: Comparación de datos de biodisponibilidad y ® ® farmacocinéticos de Salofalk y Pentasa Goebel H et al: Oroileal transit of slow release 5-aminosalicilic acid, Gut 34: 669-675 (1993) Lyer, PH et al: Delivery and fate of oral mesalamine microgranules within the human small intestine, Gastroenterology 108: 1427-1433 (1995)  Recuperación de la dosis inicial LAFC 98 Página 91

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Al realizar estudios de recuperación (es decir, medir qué cantidad de la dosis inicial ingerida es recuperada - como la molécula original o sus metabolitos - en la orina o en las heces al cabo de un cierto tiempo) se demostró que en personas que ingirieron ® Salofalk la recuperación total fue de un 98 a 100%. En ® pacientes que ingirieron Pentasa la recuperación fue sólo de un 75%. ® Esto significa que un 25% de la dosis de Pentasa no fue liberada de su forma farmacéutica o fue excretada junto con las heces sin disolverse. Esto reduce adicionalmente la ® eficacia de Pentasa especialmente con relación a ® Salofalk . Duración del tratamiento (semanas) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 Pentasa 1g / día -20 Pentasa 2g / día -40 -60 Salofalk 250 2g / día -80 -100 Salofalk 250 4.5g / día -120 Salofalk 250 3g / día -140 -160 Salofalk 500 3g / día Disminución de los puntajes -180 en la escala CDAI Figura 48 : Efectividad del tratamiento de la enfermedad de Crohn activa con diferentes mesalazinas (5-ASA) Gross V et al, Z Gastroenterol, 33 581-584 (1995); Singleton JW et al, Gastroentrology 104: 1293-1301 (1993) Numerosos estudios clínicos en pacientes con enfermedad ® de Crohn han demostrado que Salofalk tabletas es más ® eficiente que Pentasa al considerar dosis equivalentes de tratamiento. La reducción de indicadores de la escala CDAI (Crohn´s Disease Activity Index) de la enfermedad tomó sólo 8 semanas en LAFC 98 Página 92

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® promedio al tratar los pacientes con Salofalk , mientras que el ® grupo tratado con Pentasa tardó 16 semanas para lograr similares reducciones en la escala CDAI.  Tratamiento de mantención En el tratamiento de mantención de pacientes con enfermedad de ® Crohn en remisión, con el tratamiento con Salofalk tabletas en dosis de 1 ó 1.5 g por día se reducen las recaídas significativamente, al compararlas con placebo durante 1 ® año de tratamiento. Pentasa en dosis de 2g, 3g e incluso 4g diarios no difiere significativamente del tratamiento con placebo. Esta diferencia también se visualiza en pacientes sometidos a tratamiento de remisión postoperatoria de la enfermedad de Crohn. Salofalk tabletas (3g diarios) produce una reducción ® significativa (al compararlo con placebo) de la tasa de recaídas, ® hasta en períodos de 6 años. (Salofalk : 31%, placebo: 41% p= 0.031). En resumen, se puede considerar que el tratamiento de la ® enfermedad de Crohn con Salofalk tabletas presenta una ® clara y superior efectividad al compararlo con Pentasa . El ® tratamiento con Salofalk tabletas es en algunas oportunidades el único tratamiento efectivo al que puede ser sometido el paciente. LAFC 98 Página 93

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Eficacia clínica de mesalazina (5-ASA) en el tratamiento de la enfermedad de Crohn en remisión Estudio Fármaco Dosis Fármaco de Duración del Tasa de clínico diaria referencia tratamiento recaídas Arber et al Salofalk 1 g Placebo 1 año Salofalk: 27% 1995 Placebo: 55% p>0.05 Thomson Salofalk 1.5 g Placebo 1 año Salofalk: 22.4% 1990 Placebo: 36.2% p=0.04 Brignola et al Pentasa 2 g Placebo 4 meses Pentasa: 52.4% 1990 Placebo: 51.2% N.S. Gendre et al Pentasa 2 g Placebo 1 año Pentasa: 27% 1993 (grupo de Placebo: 22% bajo riesgo) N.S. 2 años Pentasa: 47% (grupo de Placebo: 42% bajo riesgo) N.S. 1 año Pentasa:28% (grupo de Placebo: 68% alto riesgo ) 2 años Pentasa: 55% (grupo de Placebo: 71% alto riesgo ) N.S. Sutherland Pentasa 3 g Placebo 4 años Pentasa: 31% et al Placebo: 42% 1997 p= 0.135 Modigliani Pentasa 4 g Placebo 1 año Pentasa:62% et al Placebo: 64% 1997 N.S. ® Figura 49 : Eficacia del tratamiento con Salofalk en comparación a ® Pentasa LAFC 98 Página 94

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ® 11.3 Dipentum (Olsalazina, Pharmacia-Upjohn) ® 11.3.1Características de Dipentum ® Dipentum es el nombre comercial que para la olsalazina tiene la compañía Pharmacia-Upjohn. La olsalazina es un compuesto constituído por 2 moléculas de ácido 5-aminosalicílico unidas por un enlace azo. Es también una prodroga, es decir, por sí sola no ejerce ninguna acción terapéutica, sino que requiere de una transformación previa para ejercerla. HOOC COOH HO N N OH OLSALAZINA Figura 50 : Estructura de la Olsalazina La olsalazina no se absorbe en el estómago ni en el intestino delgado. En el colon es donde la molécula se desdobla - por acción de las bacterias intestinales que contiene la enzima azoreductasa - en dos moléculas de 5-ASA. Por ello el mecanismo de acción de la olsalazina es similar al de la mesalazina. Olsalazina es efectiva en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn en dosis orales diarias de entre 1.5 y 3 g, ingeridas junto a las comidas. Olsalazina sólo está disponible en tabletas. ® ® 11.3.2Ventajas / desventajas de Dipentum vs Salofalk Al utilizar como fármaco activo el 5-ASA, las diferencias en el ® tratamiento de Dipentum y Salofalk se verifican en los efectos secundarios y la biodisponibilidad en el lumen intestinal del 5-ASA.  Efectos secundarios de Dipentum El Dipentum es una intensa diarrea y un aceleramiento del tránsito gastrointestinal de las comidas, situaciones que LAFC 98 Página 95

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL ocurren en promedio en un 17% de los pacientes con un máximo de un 25% de ellos. Esta diarrea acuosa (fácilmente distinguible de la diarrea inducida por las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, por la ausencia de sangre) ocurre al inicio del tratamiento y se correlaciona directamente a la dosis de Dipentum administrada, dentro de los rangos terapéuticos definidos por el fabricante y es más severa en aquellos pacientes con una mayor extensión física de la colitis ulcerosa. La causa fisiológica de la diarrea es la inhibición de la absorción de agua en el íleon y la inhibición de la absorción de agua y del proceso de transporte activo de sodio y cloruros en el yeyuno. La diarrea puede ocurrir si el desdoblamiento de la olsalazina en 5-ASA no ocurre adecuadamente o la capacidad absortiva de la mucosa colónica dañada es insuficiente para compensar el incremento del flujo acuoso procedente del intestino.  Desdoblamiento bacteriano de la olsalazina La olsalazina llega al intestino prácticamente intacta, y es en ese lugar donde ocurre el desdoblamiento enzimático. Esto tiene como ventaja terapéutica una elevada concentración de 5-ASA en el colon, en aquellos pacientes que tienen un tránsito gastrointestinal normal. 100% 98% 80% 74% 75% 60% 40% 20% 0% O Heceseces Totalotal T H Orinarina Salofalk Pentasa Dipentum Figura 51 : Recuperación de 5-ASA y su metabolito acetilado en orina y heces,luego de la ingesta de 2g diarios por vía ® ® ® oral de Salofalk , Pentasa y Dipentum tabletas Laursen LS et al, Gut 31 1271-1276 (1990) LAFC 98 Página 96

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Sin embargo, en ellos (pacientes que tienen un tránsito gastrointestinal normal) la dosis ingerida por vía oral no es completamente absorbida y un 25% de ella se pierde - como la prodroga sin desdoblarse - en las heces. Adicionalmente, podemos considerar lo que ocurre con la flora bacteriana de los pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, ya que la actividad de la flora bacteriana - indispensable para desdoblar la prodroga olsalazina - es influenciada por el estructura física y fisiológica de su medio ambiente (el intestino), la que en estos pacientes se encuentra alterada. Si la cantidad de bacterias presentes en el intestino es menor que la normal, entonces el desdoblamiento de la olsalazina se verá disminuido y la cantidad de 5-ASA que ejerce su acción terapéutica disminuirá. Se ha demostrado en pacientes con colitis ulcerosa activa que en su intestino hay una menor cantidad de flora bacteriana (bacterias anaeróbicas en general, bacterias gram negativas anaeróbicas y Lactobacillus) Una situación similar existe cuando los pacientes toman antibióticos sistémicos , en que el porcentaje no absorbido del antibiótico disminuye la cantidad de flora bacteriana disponible para desdoblar la olsalazina y en especial antibióticos gástricos que prácticamente eliminan la flora bacteriana. 11.4 Glucocorticoides Los glucocorticoides han sido, desde mediados de la década de los años 1950, el tratamiento de elección en la fase aguda de las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino. La respuesta a este tratamiento - en el episodio agudo - es de 70 a 80%. 11.4.1Características del tratamiento con glucocorticoides Los glucocortocoides se pueden dosificar en forma intravenosa, oral y rectal. El método de administración depende de la localización de la inflamación y la severidad de ella. Actualmente se utilizan como tratamiento de elección la prednisona (prednisolona) y la metilprednisolona, glucocorticoides que ejercen su acción en forma sistémica con sus consiguientes efectos secundarios no deseados. Una nueva forma de terapia con glucocorticoides, los llamados glucocorticoides de actividad tópica entre los que se encuentran el ® dipropionato de beclometasona y la budesonida (Budenofalk actualmente registrado por Dr. Falk Pharma GmbH en Alemania y en proceso de registro en varios otros países), poseen una mayor LAFC 98 Página 97

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL afinidad por receptores específicos, baja absorción y una elevada metabolización de primer paso por el hígado. De esta forma ellos producen muy pocos efectos secundarios no deseados. 11.4.2Ventajas / desventajas del tratamiento con ® glucocorticoides tradicionales vs Salofalk En el tratamiento de la colitis ulcerosa distal se utilizan preferentemente los siguientes glucocorticoides: betametasona acetato de hidrocortisona El tratamiento inicial es de preferencia el rectal, se utilizan elevadas dosis y con una aplicación unitaria en el día. En el tratamiento oral de la colitis ulcerosa (sin importar su localización) y de la enfermedad de Crohn, se utilizan con mayor frecuencia: prednisolona 6-metilprednisolona prednisona El tratamiento inicial es de preferencia el rectal, se utilizan elevadas dosis y con una aplicación unitaria en el día. Prednisolona 6-metilprednisolona Inicio del tratamiento 60mg 48mg R 10mg 8mg Reducción semanal educción semanal 30mg Desde la semana 4 24mg Reducción semanal 5mg 4mg Desde la semana 8 10mg 8mg Figura 52: Tratamiento con esteroides, régimen terapéutico Ambos tratamientos son de una elevada efectividad, pero producen importantes efectos secundarios: Síndrome de Cushing Osteoporosis Acné Aumento de peso Retención de líquido (agua) Desórdenes psicológicos LAFC 98 Página 98

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL Diabetes Cara redondeada (tipo luna) siendo la razón habitual para la discontinuación del tratamiento la precedencia de los efectos secundarios sobre los efectos benéficos del tratamiento. Estos efectos secundarios se deben a la elevada biodisponibilidad de los glucocorticoides, a su elevada absorción intestinal y la baja metabolización hepática. La incidencia de los efectos secundarios en el tratamiento de largo plazo es muy elevada, en algunos estudios hasta un ® 40% de los pacientes los presentó en forma severa. Salofalk es tan eficiente como la prednisona o 6-metilprednisolona, pero no produce los graves e intolerables efectos secundarios ya mencionados. Se debe también mencionar como punto favorable al uso de glucocorticoides, que son de bajo costo y forman parte del arsenal terapéutico en los hospitales de los servicios públicos de salud. 11.5 Anticuerpos monoclonales e interleuquinas Recientes avances en la investigación básica han demostrado la participación de diferentes células y mediadores específicos como parte de la respuesta inmune en las enfermedades inflamatorias del intestino. La comprensión del papel de estas moléculas ha permitido el desarrollo de tratamientos directos que alteren los mecanismos fisiopatológicos que dan origen a la inflamación y modifiquen el curso natural de estas enfermedades. Actualmente se utilizan en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino los siguientes productos biológicos:  Anticuerpo monoclonal humano anti TNF-: - Infliximab, (REMICADE®, Schering-Plough) - CDP 51: en etapa de prueba  Receptores humanos solubles a TNF-(Etanercept), en fase de prueba.  Interleuquina-10 humana, producida por ingeniería genética, en fase de prueba En consideración a que actualmente sólo está en venta Infliximab, el resto del análisis se referirá a este producto. 11.5.1Características Infliximab es el primer agente biotecnológico en uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Es un anticuerpo monoclonal quimérico, clase IGG1 anti TNF-. LAFC 98 Página 99

® Salofalk MANUAL de ENTRENAMIENTO CONFIDENCIAL  Ha sido aprobado por la FDA en el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a aguda, solo en aquellos pacientes que no han respondido al tratamiento convencional o que sufren de una enfermedad de Crohn fistulizante.  Presentación: envase estéril para infusión IV conteniendo 100 mg de Infliximab. El contenido debe disolverse en 20 ml de solución estéril.  Dosificación: peso Pacientes con la enfermedad de Crohn no respondedores: 5 mg/kg de peso de por vía i.v.. Debe repetirse cada 8 a 14 semanas dependiendo de la aparición de la sintomatología. Fístulas: 5 mg/kg de peso i.v.. La dosis se repite a las 2 y 4 semanas.  Se debe destacar el elevado costo de esta terapia 11.5.2Ventajas / desventajas del tratamiento inmunológico con Infliximab  Efectividad  Los estudios realizados han clasificado como respondedores al tratamiento a aquellos pacientes que presentaron una disminución del CDAI sobre 70 puntos, y remisión a quienes han demostrado una disminución del CDAI de 150 puntos. Se considera este criterio como “suave” y carente de severidad científica. Luego de 48 semanas de tratamiento un 62% de los pacientes mantuvieron una respuesta al tratamiento vs un 37% de los pacientes tratados con placebo. 100% 75% A B 75% 50% 50% 25% 25% Semanas Semanas 0% 0% 0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Placebo Infliximab Placebo Infliximab Figura 53: Porcentaje de pacientes A: respondedores B: en remisión, después LAFC 98 Página 100