immun

ความผิดปกติทางระบบภูมิคุมกัน 7/9/2012 (Immune system) 1 นายแพทย ดร.ณตพล ศภุ ณฐั เศรษฐกลุ ภาควิชาพยาธิวิทยาและนิติเวชศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทิ ยาลยั นเรศวรวนั ท่ี 18 กรกฎาคม พ.ศ. 2555 หวั ขอ บรรยาย  ลกั ษณะทว่ั ไปของระบบภมู คิ มุ กนั  สารสอ่ื เคมี และเซลลท เ่ี กย่ี วขอ งในระบบภมู คิ มุ กนั  การตอบสนองในระบบภมู คิ มุ กนั  การตอบสนองทผ่ี ดิ ปกตขิ องระบบภมู คิ มุ กนั  ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)  ภาวะภูมิตานทานตอเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune)  ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)  ภาวะการสลัดกราฟท (Graft rejection)

7/9/2012Innate and Adaptive Immunity Innate Immunity (natural- , native- )  First line of defense  Always ready to prevent and eradicate infection  Non-specific Adaptive Immunity (acquired- , specific- )  Develops later after exposure to microbes  More powerful in combating infections  SpecificFigure 6-1 Innate and adaptive immunity. The principal mechanisms of innate immunity and adaptive immunity are shown. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier 2

7/9/2012Innate Immunity Phagocytes: Neutrophil, Macrophage Microbes are internalized and destroyed by reactive oxygen, hydrolytic enzyme,resulting in inflammation. Complement proteins: most important plasma proteins of the innate immunity Lung surfactant, epithelial, mucus, cilia, cough reflex, HClAdaptive Immunity Mainly consists of lymphocytes and their products, including antibodies Cell-mediated (cellular) immunity (T cell)  Defense against intracellular microbes Humoral immunity (Antibody)  Defense against extracellular microbes and their toxins 3

7/9/2012 Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevierหวั ขอ บรรยาย ลกั ษณะทว่ั ไปของระบบภมู คิ มุ กนั สารสอ่ื เคมี และเซลลท เ่ี กย่ี วขอ งในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองทผ่ี ดิ ปกตขิ องระบบภมู คิ มุ กนั  ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)  ภาวะภูมิตานทานตอเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune)  ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)  ภาวะการสลัดกราฟท (Graft rejection) 4

7/9/2012Cells and Tissues of theImmune System  T Lymphocytes  B Lymphocytes  Macrophages  Dendritic Cells  Natural Killer CellsT Lymphocytes Thymus-derived, or “T” cells Constitute 60-70% of the lymphocytes in circulating blood, also in lymphoid organs Recognized a unique processed peptide fragment by T-cell receptor (TCR) TCR (>95%) is a protein heterodimer of disulfide-link alpha- and beta- chains 5

7/9/2012Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier CD4+ T cells  “helper” T cells (TH1 & TH2)  Bind to class II MHC molecules on selected APCs  Secrete several cytokines (IL-2, IFN-alpha)  Proliferation and activation of macrophages, NK cells, cytotoxic T cells) CD8+ T cells  “cytotoxic” T cells (TC1 & TC2)  Bind to class I MHC molecules  Directly killing virus-infected or tumor cells 6

7/9/2012Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 ElsevierDownloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier 7

7/9/2012B Lymphocytes Bone marrow – derived, or “B” cells 10-20% in circulating blood, bone marrow, lymph nodes, spleen, tonsils, GI tract After stimulation, B cells form “plasma cells” that secrete immunoglobulins (antibody) 5 basic Immnuglobulins isotypes: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD Recognize antigen via monomeric surface IgM, “B-cell receptor (BCR)”Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier 8

7/9/2012Antigen – presenting cell (APC)หมายถงึ macrophage , B lymphocyte , dendritic cells , Langerhan cell และ endothelial cell ทาํ หนา ทน่ี าํ เสนอ processed peptide antigen ให T cell บางครง้ั antigen กส็ ามารถสง ใหก บั T cell ไดโ ดยไมอ าศยั antigen presenting cell ในกรณที เ่ี ซลลน น้ั แสดง antigen ท่ี แปลกปลอมบนผวิ เซลลท ม่ี ี histocompatibility molecule อยแู ลว เชน เซลลท ต่ี ดิ เชอ้ื ไวรสั เปน ตนMonocyte and macrophage Monocyte และ macrophage กเ็ หมอื นกบั granulocyte ท่พี ฒั นามา จากเซลลต น กาํ เนดิ ในไขกระดกู (myeloid lineage) monocyte เปน macrophage ทโ่ี ตไมเ ตม็ ทแ่ี ละอยใู นกระแสเลอื ดประมาณ 3 วนั กอ นทจ่ี ะเขา สเู นอ้ื เยอ่ื และกลายเปน macrophage monocyte ทพ่ี บในกระแสเลอื ดมปี ระมาณ 5 % ของเมด็ เลอื ด ขาวทง้ั หมด 9

7/9/2012 การ phagocytosis ของ macrophage นน้ั คลา ยกบั neutrophil ตา งกนั เพยี ง neutrophil นน้ั มอี ายสุ น้ั กวา และมกั ตายในระหวา ง ตอ สกู บั การตดิ เชอ้ื สว น macrophage นน้ั มอี ายอุ ยนู านเปน เดอื น หรอื หลายปแ ละสามารถเคลอ่ื นยา ยเขา ออกจากเนอ้ื เยอ่ื ได ทาํ ให macrophage มคี วามสามารถในการยอ ย microorganism ได มากกวา neutrophil ประมาณ 10 เทา , Chronic inflammatory cells macrophage มหี นา ทห่ี ลง่ั สาร Cytokine ตาง ๆ หลายชนิด เชน  IL-1, IL-6, IL-12  tumor necrosis factor  (TNF-) cytokine เหลา นท้ี าํ ใหเ กดิ การอกั เสบขน้ึ และกระตนุ การทาํ งาน ของเมด็ เลอื ดขาวตวั อน่ื เชน neutrophil และ lymphocyte 10

7/9/2012 บนผวิ เซลลข อง macrophagesนน้ั มี receptor protein อยหู ลาย ชนิด ดงั รูป 11

7/9/2012 Macrophage กระตนุ ใหเ กดิ การตอบสนองแบบ cell-mediated โดยเฉพาะ delayed-type hypersensitivity reaction (type IV) โดยเมอ่ื จบั กนิ และยอ ย antigen และจะสง ใหก บั T cell โดยผา น ทาง MHC class II จากนน้ั T – cell จะตอบสนองโดยการเพม่ิ จาํ นวน จากสารท่ี macrophage หลง่ั ออกมา (macrophage – derived monokines) ยกตวั อยา งเชน IL-1 ทห่ี ลง่ั จาก macrophage ชว ยเพม่ิ IL-2 receptor ของ T cell ทาํ ใหม กี ารเพม่ิ จาํ นวน ของ T – cell มากขึ้น Macrophagehttp://www.aplastic-anaemia-myelodysplasia-glossary.co.uk/i/c/1_monocyte.jpg http://education.vetmed.vt.edu/curriculum/VM8054/Labs/Lab5/ IMAGES/Macrophage%20WITH%20LABEL%2096%20DPI.JPG http://education.vetmed.vt.edu/curriculum/VM8054/Labs/Lab5/IMAGES/MACROPHAGE%20IN%20SITU%20copy.JPG 12

7/9/2012Multinucleated Giant CellsForeign body type & Langhans typehttp://granuloma.homestead.com/giant_cell_S64-3294-01.jpg http://granuloma.homestead.com/giant_cell_S98-40211-03.jpg 13

7/9/2012Dendritic Cells Cells with dendritic morphology (fine dendritic cytoplasmic processes) Function as as Antigen Presenting Cell (APC), express MHC class II molecules Facilitate and maintenance of immunologic memory, called “Follicular dendritic cells”, localized in the spleen and lymph nodes Figure 6-6 The morphology and functions of dendritic cells (DC). A, The morphology of cultureddendritic cells. (Courtesy of Dr. Y-J. Liu, M. D. Anderson Cancer Center, Houston.) B, The location of dendritic cells (Langerhans cells) in the epidermis. (Courtesy of Dr. Y-J. Liu, M. D. Anderson Cancer Center, Houston.) C, The role of dendritic cells in capturing microbial antigens from epithelia and transporting them to regional lymph nodes. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier 14

7/9/2012Natural Killer Cells (NK cells) 10-15% of peripheral blood lymphocytes Contain abundant granules and able to lyse a variety of tumor cells, virally infected cells, and some normal cells without previous sensitization (innate immunity) Recognize self class I MHC molecules, inhibit lysis of normal nucleated cellsDownloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier 15

7/9/2012Cytokines Are low molecular weight polypeptides (10-40 kD) Secreted by lymphocytes, effector cells (macrophage, NK cell), APCs Mediate their effects by binding to specific, high-affinity receptors on their target cellsCytokines เรยี กชอ่ื ตามชนดิ ของเซลลท ส่ี รา ง  Lymphokine เมอ่ื สรา งจาก lymphocytes  Monokine เมอ่ื สรา งจาก monocyte  Interleukin เมอ่ื สรา งขน้ึ เพอ่ื สอ่ื สารกนั ระหวา งเมด็ เลอื ดขาว 16

7/9/2012คณุ สมบตั ทิ ว่ั ไปของ cytokine1. Cytokine ชนดิ เดยี วกนั อาจสรา งจากเซลลห ลายชนดิ เชน IL-1 สรา ง จากเซลลเ มด็ เลอื ดขาว เซลลเ ยอ่ื บหุ ลอดเลอื ดและ fibroblast2. Cytokine มกี ารทาํ งานแบบ Pleiotropic คือ cytokine ชนิดหนึ่ง อาจ ออกฤทธไ์ิ ดห ลายอยา งในเซลลท ต่ี า งกนั เชน IL-2 มฤี ทธใ์ิ ห T cell เจรญิ เตบิ โตและยงั ออกฤทธต์ิ อ B cell ใหเ ตบิ โตและเปลย่ี นแปลง นอกจากนพ้ี บวา cytokine ตา งชนดิ กนั สามารถออกฤทธ์ิ เหมอื นกนั หรอื คาบเกย่ี วกนั ได เรยี กคณุ สมบตั นิ ว้ี า Redundant 3. Cytokines ออกฤทธไ์ิ ด 3 แบบ คือ  Autocrine effect : IL-2 ทส่ี รา งจาก T cell สามารถกระตนุ การ เจรญิ เตบิ โตของตวั เองได  Paracrine effect : IL-7 ทส่ี รา งจากไขกระดกู และเซลลค้ําจุน ในตอ ม thymus มฤี ทธท์ิ าํ ใหเ ซลลต น กาํ เนดิ ของ B cell ใน ไขกระดกู และเซลลต น กาํ เนดิ ของ T cell ในตอ ม thymus เจรญิ เตบิ โตไดต ามลาํ ดบั  Endocrine effect: IL-1 และ TNF ทอ่ี อกฤทธใ์ิ หเ กดิ ไขใ นระยะการ อกั เสบเฉยี บพลนั 17

7/9/2012 4. Cytokine ออกฤทธต์ิ อ เซลลเ ปา หมายกต็ อ เมอ่ื มี receptor ท่ี จําเพาะเทานั้น - IL-2 จะกระตนุ การทาํ งานของ T cell ไดก ต็ อ เมอ่ื จบั กบั IL-2 receptor เทา นน้ั ดงั นน้ั antibody ที่จําเพาะตอ IL-2 receptor สามารถปด กน้ั IL-2 receptor และปอ งกนั การทาํ งานทไ่ี มพ งึ ประสงคข อง T-cell ได Major Histocompatibility Complex (MHC) เปน ระบบของ membrane protein ทม่ี คี วามหลากหลายมากในหมู ประชากรและมบี ทบาทสาํ คญั ในการปลกู ถา ยอวยั วะ MHC สาํ หรบั ในมนษุ ยอ าจเรยี กวา human leukocytes antigens (HLA) ซง่ึ เปน antigen ที่จําเพาะสําหรับแตละคน 18

7/9/2012Histocompatibility Molecules Human Leukocyte Antigen (HLA) complex To bind peptide fragments of foreign proteins for presentation to appropriate antigen specific T cells Most important MHC genes clustered on chromosome 6, highly polymorphic MHC gene products fall into 3 categories: Class I MHC, Class II MHC, and Class III proteins (complement, TNF, lymphotoxin) 19

7/9/2012  โมเลกลุ MHC class I จะแสดงอยบู นผวิ เซลลท ม่ี นี วิ เคลยี สทกุ เซลลแ ละเกลด็ เลอื ด ควบคมุ ดว ยยนี locus A, B และ C เพื่อ กาํ หนดการสรา ง HLA-A, HLA-B และ HLA-C ตามลาํ ดบั  โมเลกลุ MHC class II จะแสดงอยเู ฉพาะบนผิว APC คือ macrophage, dendritic cell และ B cell ควบคมุ ดว ย locus D ซ่ึง แบง ไดอ กี เปน 3 บรเิ วณยอ ย คือ DP, DQ และ DR เพื่อ กาํ หนดการสรา ง HLA-DP, HLA-DQ และ HLA-DR ตามลาํ ดบั Class I MHC molecules Encoded by HLA-A, -B, -C gene loci Are expressed on all nucleated cells and platelets MHC I molecules bind to peptide derived from proteins synthesized within the cells (viral antigens) CD8+ cytotoxic T cells can recognize viral peptide only if presented with MHC I molecule, “Class I MHC restricted” 20

7/9/2012 Class II MHC molecules Encoded by HLA-DP, -DQ, -DR gene loci Cells normally expressing MHC II are APCs (monocyte, macrophage, dendritic cell), and B cells Bind to peptides derived from proteins synthesized outside the cell (extracellular microbes, soluble proteins) CD4+ helper T cells can recognize peptide only if presented with MHC II molecule, “Class II MHC restricted”Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevier 21

7/9/2012 Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 2 June 2009 11:29 AM) © 2007 Elsevierหวั ขอ บรรยาย ลกั ษณะทว่ั ไปของระบบภมู คิ มุ กนั สารสอ่ื เคมี และเซลลท เ่ี กย่ี วขอ งในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองทผ่ี ดิ ปกตขิ องระบบภมู คิ มุ กนั  ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)  ภาวะภูมิตานทานตอเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune)  ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)  ภาวะการสลัดกราฟท (Graft rejection) 22

7/9/2012 Figure 5-5 Adaptive immune responses consist of sequential phases: recognition of antigen by specificlymphocytes, activation of lymphocytes (consisting of their proliferation and differentiation into effector cells), and the effector phase (elimination of antigen). The response declines as antigen is eliminated, and most of the antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis. The antigen-specific cells that survive are responsible formemory. The duration of each phase may vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cell-mediated immunity (mediated bDyowTnloalydemd fpromh:oSctuydetnetCso)n.sult (on 2 December 2009 11:50 PM) © 2005 Elsevierhttp://www.nature.com/clpt/journal/v82/n6/images/6100445i3.jpg 23

7/9/2012หวั ขอ บรรยาย ลกั ษณะทว่ั ไปของระบบภมู คิ มุ กนั สารสอ่ื เคมี และเซลลท เ่ี กย่ี วขอ งในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองทผ่ี ดิ ปกตขิ องระบบภมู คิ มุ กนั  ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)  ภาวะภูมิตานทานตอเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune)  ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)  ภาวะการสลัดกราฟท (Graft rejection)ภาวะภมู ไิ วเกนิ (Hypersensitivity) Hypersensitivity Reactions (4 types)  Type I : Allergy and Anaphylaxis (IgE – mast cell/basophil)  Type II : Antibody Dependent (IgG/IgM – membrane/tissue antigen)  Type III : Immune Complex – Mediated (antigen – antibody complex)  Type IV : Cell – Mediated (T lymphocytes – APCs) 24

7/9/2012 Type I Hypersensitivity IgE antibodies adsorbed on mast cells or basophils Occurs rapidly (within minutes) Systemic reaction: anaphylaxis Local reaction: urticaria, food allergy, hay fever 25

7/9/2012Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 ElsevierDownloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier 26

7/9/2012Type II Hypersensitivity Antibodies (IgG, IgM) directed against target antigens on the surface of cells Effects: Phagocytosis of target cell, or lysis by complement, Inflammation and tissue injury, cellular dysfunction Transfusion reactions, Autoimmune hemolytic anemia, glomerulonepritis, MGe.g. Transfusion reactions, autoimmune hemolytic anemia Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier 27

7/9/2012e.g. Transfusion reactions, autoimmune hemolytic anemiaBlood group compatibilityBlood Antigen Blood gr. Compatibilitygroup Antibody receivedA Antigen A A, O Yes Anti-B B, AB NoB Antigen B B, O Yes Anti-A A, AB NoAB Antigen A, B A, B, AB, O Yes NoneO None O YesAnti-A, Anti-B A, B, AB No 28

7/9/2012e.g. Glomerulonephritis, Vasculitis, Goodpasture syndrome Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 ElsevierGrave’s disease Myasthenia gravis Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier 29

7/9/2012Type III Hypersensitivity Mediated by the deposition of antigen- antibody (immune) complexes, followed by complement activation and accumulation of polymorphonuclear leukocytes Systemic: Acute serum sickness (vasculitis, glomerulonephritis, arthritis) Localized: Arthus reactionDownloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier 30

7/9/2012Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier 31

7/9/2012Type IV Hypersensitivity Mediated by specifically sensitized T cell Delayed-type hypersensitivity  Initiated by CD4+ T cells and macrophage recruitment as major effector cells  Tuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatous inflammation Direct cell cytotoxicity  Mediated by CD8+ T cells  Intracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejectione.g. Tuberculin reaction, contact dermatitis, granulomatous inflammation Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier 32

7/9/2012e.g. Intracellular infection (virus), tumor immunity, graft rejection Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 7 June 2009 02:37 AM) © 2007 Elsevier หวั ขอ บรรยาย  ลกั ษณะทว่ั ไปของระบบภมู คิ มุ กนั  สารสอ่ื เคมี และเซลลท เ่ี กย่ี วขอ งในระบบภมู คิ มุ กนั  การตอบสนองในระบบภมู คิ มุ กนั  การตอบสนองทผ่ี ดิ ปกตขิ องระบบภมู คิ มุ กนั  ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)  ภาวะภูมิตานทานตอเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune)  ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)  ภาวะการสลัดกราฟท (Graft rejection) 33

7/9/2012Diseases of Immunity Autoimmune Diseases  Systemic Lupus Erythematosus (SLE)  Rheumatoid arthritis (RA)  Sjögren Syndrome  Scleroderma  Polymyositis / Dermatomyositisโรค Autoimmune หมายถึง ภาวะภูมิคุมกันตอตานเซลลตัวเอง เกิดจากความบกพรองใน การควบคมุ จาํ นวนของ autoantibodies หรอื ความผิดปกตขิ อง cell–cell recognitionทฤษฎกี ารเกดิ โรค autoimmune1. Sequestered Antigen Tissue antigen ที่พบอยูในเซลล และจะแสดงออกมาก็ตอเมื่อมีการ บาดเจบ็ ของเนอ้ื เยอ่ื เมอ่ื antigen เขาสูกระแสเลือด จะเกดิ การกระตนุ ระบบภูมิคุมกันได ตัวอยางเชน antibodies ตอ เชอ้ื อสจุ ,ิ lens tissue และ myelin ซึ่งแมวาจะมีการสราง autoantibodies ตอ sequestered antigen แตพ บวา ทาํ ใหเ กดิ โรคไดน อ ย 34

7/9/20122. Abnormal T–cell function พบวา T–cell อาจมคี วามเกย่ี วขอ งกบั antibodies ทต่ี อ ตา น สง่ิ แปลกปลอม แตม ปี ฏกิ ริ ยิ ากบั antigen ของอวยั วะในรา งกาย ตวั เองได ยกตวั อยา งเชน โรคหวั ใจ rheumatic มี antibodies ตอ เชื้อ streptococcus sp. ทาํ ปฏกิ ริ ยิ าขา ม (cross reaction) มาท่ี antigen ของกลา มเนอ้ื หวั ใจ โดยขบวนการทเ่ี รยี กวา biologic mimicry3. Polyclonal B–cell Activation กลไกนอ้ี ธบิ ายไดด ว ย B – lymphocyte ถกู กระตนุ โดยตรง จากโมเลกลุ ใหญท ม่ี หี ลาย ๆ antigen เชน ผนงั เซลลแ บคทเี รยี และไวรสั มหี ลกั ฐานบางอยา งทบ่ี อกวา การเกดิ autoantibodies เกย่ี วขอ งกบั การกระตนุ B–cell ใหส รา ง antibodies ท่ี หลากหลายชนดิ เชน พบในผปู ว ย rheumatoid arthritis ทม่ี กี าร สรา ง rheumatoid factor และผปู ว ย SLE ทส่ี รา ง anti–DNA antibodies มปี ระวตั กิ ารตดิ เชอ้ื แบคทเี รยี 35

7/9/2012โรค Systemic lupus erythematosus (SLE) เปน ตวั อยา งของโรค autoimmune เปน โรคเรอ้ื รงั ทเ่ี กย่ี วขอ งกบั หลายอวัยวะ เชน ไต, ขอ และผิวหนัง โดย autoantibodies ท่ี เกดิ ขน้ึ เกย่ี วขอ งกบั self – antigen หลายอยาง เชน1. โปรตนี ในพลาสมา (complement component และ clotting factors)2. antigen บนผวิ เซลลข อง lymphocyte neutrophil เกร็ดเลือด และ เมด็ เลอื ดแดง3. ไซโตพลาสซึม เชน microfilament , microtubule , lysosome , ribosome และ RNA4. nuclear DNA , ribonucleoprotein และ histones สาํ หรบั autoantibudies ทส่ี าํ คญั ทส่ี ดุ ในการวนิ จิ ฉยั โรคน้ี คือ antibody ตอ double–stranded DNA และ Sm antigen ซง่ึ antinuclear antibodies เหลา นไ้ี มไ ดท าํ อนั ตรายตอ เซลลโ ดยตรง แตเ กดิ จาก antigen – antibody complex ทเ่ี กดิ ในกระแสเลอื ด และยดึ เกาะทเ่ี นอ้ื เยอ่ื แลว ทาํ ใหเ กดิ การบาดเจบ็ ในลกั ษณะ ตาง ๆ เชน vasculitis , synovitis และ glomerulonephritis (กรวย ไตอกั เสบ) จากเหตผุ ลดงั กลา ว โรค SLE จงึ จดั เปน ตวั อยา งของ type III hypersensitivity reaction 36

7/9/2012พยาธิกําเนิด สาเหตขุ อง SLE นน้ั ยงั ไมเ หน็ ชดั เจน ลกั ษณะเดน ของโรคคอื มี autoantibodies จํานวนมาก โดยเฉพาะ antinuclear antibodies ซึ่งมีผลทํา ใหกลไกปกติของระบบภูมิคุมกันเสียไป และเกี่ยวของกับหลายปจจัย เชน 1. Hormonal factor พบวา 90% พบในหญิงอายุ 12 – 40 ป และพบวาโรค autoimmune ทุกโรคพบในหญิงมากกวาชายอยางชัดเจน 2. Genetic factor พบวาผูปวย autoimmune มีความเกี่ยวของกับระบบ MHC เชน ในกรณขี องโรค SLE เกี่ยวของกับ DR2 และ DR33. Type III hypersensitivity มีสาเหตุที่เชื่อไดวาการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อในผูปวย lupus เกิดจาก immune complex ทเ่ี กดิ จากการตอ ตา นตวั เอง โดยเฉพาะตอ DNAFigure 5-20 Model for the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE). The importance of apoptotic cells as the source of self-antigens is speculative. How susceptibility genes promote activation of self-reactive lymphocytes is unknown. (Modified from Kotzin BL: Systemic lupus erythematosus. Cell 65:303, copyright 1996, with permission from Elsevier.) Downloaded from: StudentConsult (on 3 December 2009 12:14 AM) © 2005 Elsevier 37

7/9/2012พยาธสิ ภาพและอาการทางคลนิ กิ เนอ่ื งจาก immune complex ในกระแสเลอื ดยดึ เกาะไดใ นเกอื บ ทกุ อวยั วะ แตท ท่ี าํ ใหม อี าการมากทส่ี ดุ ในโรค SLE ไดแก 1. ผวิ หนงั : โดยมอี าการผน่ื แดงบรเิ วณทถ่ี กู แสงแดด และผื่น รปู ผเี สอ้ื ทใ่ี บหนา เปน ลกั ษณะเดน ทส่ี ดุ ของโรคน้ี จากกลอ ง จลุ ทรรศนจ ะพบลกั ษณะของหลอดเลอื ดทม่ี ี lymphocyte มา ลอ มรอบ และเกิด liquefactive degeneration ของ basal cell 2. ขอ : พบวา ผปู ว ย SLE มากกวา 90% มอี าการ polyarthralgias 3. ไต : พบวา 75% ของผปู ว ย SLE เมอ่ื ชนั สตู รศพพบวา มโี รค ไตรว มดว ย โดยเฉพาะกรวยไตอกั เสบ (glomerulonephritis) Butterfly rash or http://www.johnallsopp.co.uk/belgravia/Lupus_facial_rash.jpg Malar rashhttp://www.susheewa.com/blog/uploads/butterfly_rash.jpg 38

7/9/20124. Serous membranes : มากกวา 30% ของผปู ว ยมอี าการของเยอ่ื หมุ ปอดอกั เสบ (Pleuritis) และเยอ่ื หมุ หวั ใจอกั เสบ (Pericarditis) และเยอ่ื บชุ อ งทอ งอกั เสบ (Peritonitis) กพ็ บไดบ า ง5. หวั ใจ : การอกั เสบของหวั ใจสามารถพบไดท ง้ั pericarditis , myocarditis และ endocarditis แตอ าการทางคลนิ กิ ของ endocarditis ไมค อ ยมคี วามสาํ คญั เนอ่ื งจากมลี กั ษณะเปน กอ น ขนาดเลก็ ท่ี valve และไมเ กย่ี วกบั การตดิ เชอ้ื แบคทเี รยี ซง่ึ เรยี กวา Libman – Sacks endocarditis6. สมอง : เปน ภาวะแทรกซอ นทท่ี าํ ใหเ สยี ชวี ติ ได เชน เสน เลอื ด ในสมองอกั เสบ เลอื ดออกในสมอง และสมองบาดเจบ็ เปน ตนhttp://img.tfd.com/GEM/gem_0003_0004_0_img0616.jpg 39

7/9/2012การดาํ เนนิ โรคและพยากรณโ รค การดาํ เนนิ โรคของ SLE มคี วามหลากหลายมาก และมกั เปน ๆ หายๆ โดยกอ นทจ่ี ะมกี ารใชย าสเตยี รอยด และยากดภมู คิ มุ กนั พบวา ผปู ว ยโรคนเ้ี สยี ชวี ติ เรว็ มาก แตเ มอ่ื มกี ารใชย าเหลา นพ้ี บวา มอี ตั ราการรอดชวี ติ 10 ป ประมาณ 70% และกรณที ผ่ี ปู ว ยเกดิ โรคไตและมอี าการทางสมอง จะมกี ารพยากรณโ รคทแ่ี ยท ส่ี ดุหวั ขอ บรรยาย ลกั ษณะทว่ั ไปของระบบภมู คิ มุ กนั สารสอ่ื เคมี และเซลลท เ่ี กย่ี วขอ งในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองในระบบภมู คิ มุ กนั การตอบสนองทผ่ี ดิ ปกตขิ องระบบภมู คิ มุ กนั  ภาวะภูมิไวเกิน (Hypersensitivity)  ภาวะภูมิตานทานตอเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune)  ภาวะพรองทางภูมิคุมกัน (Immunodeficiency)  ภาวะการสลัดกราฟท (Graft rejection) 40

7/9/2012Immunodeficiency Diseases  Primary immunodeficiencies  X-Linked Agammaglobulinemia: Bruton Disease (without mature B lymphocytes and plasma cells)  DiGeorge syndrome (Cell-mediated, T cells abnormality, abnormal thymus)  Severe Combined Immunodeficiency (SCID), AR (Both T and B lymphocytes are affected, Bubble boy)  Secondary immunodeficiencies  Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), CD4+ T-cell affectedโรคภูมิคุมกันบกพรอ งแตกําเนิด1. Deficiencies of antibody-producing cells (B cells) Congenital X-linked infantile hypogammaglobulinemia หรอื เรยี กอกี อยา งวา Bruton disease โรคนพ้ี บในเดก็ ชายอายุ 5-6 เดอื น ซง่ึ เปน เวลาเดยี วกนั กบั antibody ทไ่ี ดร บั จากแมล ดลง อาการทพ่ี บคอื มกี ารตดิ เชอ้ื แบคทเี รยี บอ ยๆ มรี ะดบั IgG ในเลอื ด ต่ํามากและไมพบ mature B cell ในเลอื ด แตพ บเซลลต วั ออ นได ดงั นน้ั โรคนจ้ี งึ เปน ความผดิ ปกตใิ นการเจรญิ ของ B cell เนอ่ื งจากมี mutation ของยนี ทเ่ี กย่ี วกบั B-cell tyrosine kinase 41

7/9/20122. Deficiencies of Cell-mediated (T-Cell) Immunity DiGeorge syndrome เปน หนง่ึ ในโรคทร่ี นุ แรงทส่ี ดุ ของโรค ในกลุมความผิดปกติของ T-cell อาการแสดงคอื พบในเดก็ แรก เกดิ ทม่ี คี วามผดิ ปกตขิ องหวั ใจแตก าํ เนดิ รว มกบั ภาวะแคลเซยี ม ในเลอื ดตาํ่ (จากภาวะ hypoparathyroidism) ซง่ึ ตรวจพบในเวลา ไมน านหลงั คลอด และในเดก็ ทร่ี อดชวี ติ จะมกี ารตดิ เชอ้ื ไวรสั แบคทเี รยี เชอ้ื ราและโปรโตซวั ไดบ อ ยๆ โรคนเ้ี กดิ จากความผดิ ปกตขิ องการเจรญิ ในระยะตวั ออ น ของ pharyngeal pouches ท่ี 3 และ 4 ทจ่ี ะเจรญิ ตอ ไปเปน thymus และ parathyroid gland เมื่อไมมี thymus การเจรญิ ของ T cell ก็ จะหยดุ อยทู ร่ี ะยะ pre-T cell ผปู ว ยสว นใหญม คี วามผดิ ปกติ แบบ point deletion ท่ี long arm ของโครโมโซมคทู ่ี 22 42

7/9/20123. Combined T-Cell and B-Cell Deficiencies Severe Combined Immunodeficiency เปน โรคทาง พนั ธกุ รรมแบบ X-linked และ autosomal recessive พบในเดก็ อายปุ ระมาณ 6 เดอื น โดยพบวา ผปู ว ยไมมี T-cell และปรมิ าณ IgG ตาํ่ ทาํ ใหต ดิ เชอ้ื ไวรสั แบคทเี รยี เชอ้ื ราและโปรโตซวั ได บอ ยโรคภมู คิ มุ กนั บกพรอ งทเ่ี กดิ ขน้ึ ภายหลงั Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) เปน โรคเรอ้ื รงั ทม่ี คี วามรนุ แรงถงึ ตายได สาเหตเุ กดิ จาก human immunodeficiency virus (HIV) 1 และ 2 โดยอาการของโรคคอื ความบกพรอ งทางภมู คิ มุ กนั โดยเฉพาะ cellular immunity ผปู ว ย สว นใหญต ดิ เชอ้ื HIV-1 ซง่ึ ในระยะตอ มาจะพบการตดิ เชอ้ื ฉวย โอกาส ลักษณะเดน ของโรคคอื เชอ้ื HIV เขาไปใน CD4+ (helper) T lymphocyte ทาํ ใหเ ซลลถ กู ทาํ ลายและมจี าํ นวนลดลง จนเกดิ ความบกพรอ งของภมู คิ มุ กนั เปน ผลทาํ ใหผ ปู ว ยเสยี ชวี ติ จากการตดิ เชอ้ื ฉวยโอกาส นอกจากนโ้ี รคเอดสย งั มคี วาม เกย่ี วขอ งกบั มะเรง็ ตอ มนาํ้ เหลอื งและ Kaposi sarcoma 43

7/9/2012การตดิ ตอ ของโรคเอดส โรคเอดสม กี ารตดิ ตอ ทางเพศสมั พนั ธ ทง้ั เพศเดยี วกนั และ ตางเพศ ทางเลือด และการใชเข็มฉีดยารวมกัน เชื้อ HIV สามารถตรวจพบในนาํ้ อสจุ ิ สารคดั หลง่ั จากชอ งคลอด น้ํานม และน้ําไขสันหลัง ในกลมุ ชายรกั รว มเพศพบวา คนทเ่ี ปน ผรู บั ทางทวารหนกั มี โอกาสเสย่ี งตอ การตดิ เชอ้ื HIV มากกวา โดยไวรัสจะผานจาก นาํ้ อสจุ เิ ขา สบู าดแผลทท่ี วารหนกั และมีการติดเชื้อใน dendritic cell ซง่ึ จะเปน ตวั นาํ เชอ้ื เขา สตู อ มนาํ้ เหลอื งทม่ี ี CD4+ Tcell อยู มากมายพยาธิกําเนิดของโรคเอดส เชอ้ื โรคทเ่ี ปน สาเหตขุ องโรคเอดสค อื HIV-1 ซง่ึ เปน enveloped RNA retrovirus ทม่ี ี reverse transcriptase อยภู ายใน สว นของ RNA core ถกู คลมุ ดว ย phospholipid สองชน้ั ทม่ี ี glycoprotein อยภู ายในโดยเฉพาะ gp120 และ gp41 แมวา HIV- 1 จะสามารถตดิ เช้ือในเซลลตางๆ เชน B lymphocyte macrophage glial cell และเซลลเยื่อบุผนังลําไสไดก็ตาม แต เซลลเ ปา หมายคอื CD4+ T lymphocyte ซง่ึ มผี ลทาํ ใหจ าํ นวน CD4+ lymphocyte ลดลงเปน อยา งมาก 44

7/9/2012http://www.crsd.org/5033092714043/lib/5033092714043/HIV.gif http://www.eleventh-avenue-south.com/HIV1.jpg หรอื http://www.youtube.com/watch?v=e7ydwpOah3I 45

7/9/2012วงจรชวี ติ 1. Binding and fusion : เชอ้ื HIV เรม่ิ ตน วงจรชวี ติ ดว ยการยดึ เกาะกบั CD4 recepter และ co-receptors บนผิวของ CD4+ Tlymphocyte จากนน้ั เชอ้ื ไวรสั จะแทรกเขา สเู ซลล และปลอ ยสาร พนั ธกุ รรม RNA ของเชอ้ื เขา ไปในเซลลเ ปา หมาย 2. Reverse transcription : เชอ้ื HIV ใชเอนไซม reverse transcriptase เพอ่ื เปลย่ี น HIV RNA สายเดย่ี วใหเ ปน HIV DNA สายคูวงจรชีวิต3. Integration : HIV DNA สายคทู ถ่ี กู สรา งขน้ึ ใหมเ ขา สนู วิ เคลยี ส ของเซลลเ ปา หมายทซ่ี ง่ึ เชอ้ื HIV ใชเอนไซม integrase แทรก HIV DNA เขาไปใน DNA ของเซลลเ ปา หมายรวมเรยี กวา provirus ซง่ึ provirus เหลา นจ้ี ะคงอยโู ดยไมม กี ารสรา งเชอ้ื HIV เพม่ิ เปน เวลาหลายป 4. Transcription : เมอ่ื เซลลเ ปา หมายไดร บั สญั ญาณใหท าํ งาน provirus จะใชเ อนไซมข องเซลลเ ปา หมายทช่ี อ่ื วา RNA polymerase เพอ่ื สรา งสารพนั ธกุ รรมของ HIV และ messenger RNA (mRNA) ซง่ึ mRNA เหลา นใ้ี ชเ ปน ตน แบบในการสรา ง โปรตนี สายยาวของเชอ้ื HIV 46

7/9/2012วงจรชีวิต5. Assembly : เชอ้ื HIV มีเอนไซม protease ใชใ นการตดั โปรตนี สายยาวของเชอ้ื HIV ใหส น้ั ลง จากนน้ั โปรตนี สายสน้ั เหลา นจ้ี ะ มารวมตวั กนั อกี ครง้ั เพอ่ื สรา งสารพนั ธกุ รรม HIV RNA และเกดิ เปน เชอ้ื HIV ตัวใหมขึ้นมา 6. Budding : เชอ้ื ไวรสั ตวั ใหมท เ่ี กดิ ขน้ึ จะถกู ดนั ออกมานอก เซลลเ ปา หมาย โดยมสี ารไกลโคโปรตนี เปน outer envelop ของ เชอ้ื ซง่ึ สารไกลโคโปรตนี นจ้ี าํ เปน ในการใชย ดึ เกาะกบั CD4 และ co-receptor ของเซลลเ ปา หมายเซลลใ หมต อ ไป โรคเอดสก บั ระบบภมู คิ มุ กนั การทาํ ลาย CD4+ T cell โดย HIV-1 นน้ั มผี ลตอ ทง้ั ระบบ ภมู คิ มุ กนั เนอ่ื งจาก lymphocyte ทาํ งานเกย่ี วขอ งทง้ั cellular และ humoral immunity ดงั น้ี 1. ผลกระทบตอ T cell เมอ่ื จาํ นวน CD4+ lymphocyte นอ ยกวา 500 เซลล/ uL หรอื สดั สว นของ lymphocyte ชนิด helper : suppressor ลดลงจาก ปกติ 2.0 เหลอื 0.5 กจ็ ะทาํ ให cytotoxic T cell ไมส ามารถทจ่ี ะ กาํ จดั ไวรสั หรอื เชอ้ื โรคตวั อน่ื ได 47

7/9/20122. ผลกระทบตอ B cell ผปู ว ยทต่ี ดิ เชอ้ื HIV พบวามีปริมาณ antibody ลดลงเนื่องจาก เมื่อ CD4+ lymphocyte ลดลงก็ไมพอที่จะกําจัด B cell ทต่ี ดิ เชอ้ื Epstein- Barr virus ทําให B cell ลดลงดวย และมีความเสี่ยงตอการเกิด lymphoma ตามมาในผูปวยเอดส3. ผลกระทบตอ NK cell พบวาผูปวยเอดสมีการทํางานของ NK cell ลดลงอยางมาก ซึ่งมีผลทํา ใหการฆาเซลลที่ติดเชื้อไวรัสและเซลลมะเร็งลดลงตามไปดวย4. ผลกระทบตอ Monocyte / Macrophage เมอ่ื macrophage ตดิ เชอ้ื HIV เซลลจะไมถูกฆา แตจะทําหนาที่เปนแหลง กักเก็บเชื้ออยูภายใน และมีผลทําใหการจับกินเชื้อโรคลดลงดวยพยาธสิ ภาพและอาการทางคลนิ กิ เมอ่ื รา งกายตดิ เชอ้ื HIV จะมอี าการดงั น้ี1. Acute HIV infection เปน ชว ง 2-3 สปั ดาหห ลงั การรบั เชอ้ื และกอ นทจ่ี ะสรา ง antibody ตอ เชอ้ื ผปู ว ยจะมอี าการไขค ลา ยกบั โรค infectious mononucleosis และอาการมกั หายไปใน 2-3 สปั ดาห 48

7/9/2012 http://wpcontent.answers.com/wikipedia/commons/thumb/4/4a/Symptoms_of_acute_HIV_infection.png/300px-Symptoms_of_acute_HIV_infection.png2. Persistent generalized lymphadenopathy ผปู ว ยมตี อ มนาํ้ เหลอื งโตนานกวา สามเดอื นและเกดิ ขน้ึ มากกวา สองตาํ แหนง เชน รกั แร ขาหนีบ และดานหลังคอ3. Progression to AIDS ผปู วยทต่ี ดิ เชอ้ื HIV สว นใหญจ ะตรวจพบ viral antigen และ antibodies ภายใน 6 เดอื น ชว งเวลาทผ่ี ปู ว ยไมม อี าการหรอื มจี าํ นวนเชอ้ื ไวรสั นอ ยอาจกนิ เวลาเปน สบิ ป และเมื่อไวรัสมี จาํ นวนมากขน้ึ จน CD 4+ lymphocyte ลดลงเหลอื นอ ยกวา 500 เซลล/ uL ผปู ว ยจะเรม่ิ มอี าการ 49

7/9/20124. Opportunistic infection พบวา ในผูปวยเอดสม ีการติดเชอ้ื ในหลาย อวัยวะ ดังตอไปนี้ ปอด พบวาปอดอักเสบจาก Pneumocystis carinii มีมากกวาสองในสามของ ผูปว ยเอดส สว นการตดิ เชอื้ cytomegalovirus และ Mycobacterium avium-intracellulare ก็พบไดบอย ระบบประสาท พบวาโรคเยื่อหุมสมองอักเสบจากเชื้อ Cryptococcus sp. เปน ภาวะแทรกซอนที่ทําใหผูปวยโรคเอดสถึงแกความตายประมาณ 5 – 8 % ของการตดิ เช้ือฉวยโอกาสท้งั หมด สว นโรค Toxoplasmosis เปน การตดิ เชื้อภายในเนื้อสมองที่พบบอยที่สุด นอกจากนอ้ี าจพบการตดิ เชอ้ื ไวรสั เรมิ (Herpes encephalitis) ไดเ ชนกัน ระบบทางเดินอาหาร อาการในระบบทางเดินอาหารของผูปวยเอดส ที่พบบอยที่สุด คือ อจุ จาระรว ง (ประมาณมากกวา 70%) โดยสาเหตสุ ว นใหญม าจากเชอ้ื โปรโตซวั เชน Cryptosporidium , Isospora belli และ Giardia สวน แบคทเี รยี ทเ่ี ปน สาเหตุ เชน Mycobacterium avium - intracellulare และ Salmonella sp. ผวิ หนงั ในผูปวยเอดสพบวามีการติดเชื้อที่ผิวหนังเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะจากเชื้อ แบคทเี รยี Staphylococcus aureus ทาํ ใหเ กดิ โรค bullous impetigo , ecthyma และ folliculitis สว นการตดิ เชอ้ื ไวรสั เรอ้ื รงั ของ Herpes simplex ก็สามารถใชเปนเกณฑในการวินิจฉัยโรคเอดสได 50