Apostila - Fisiopatologia da Inflamação

hormonologia i O Hormônio D e Melatonina

HORMONOLOGIA O Hormônio D e Melatonina Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Grupo Longevidade Saudável Academia Longevidade Saudável Diretor Científico: Dr. Ítalo Rachid Coordenadora Técnico-científica: Dra. Virna da Costa e Silva 1ª. Edição 2018 Hormonologia 1: O Hormônio D e Melatonina – Academia Longevidade Saudável, São Paulo, 2018. (Em processo de catalogação) 2

Hormonologia 1. Sumário 1. INTRODUÇÃO – HORMÔNIO D 5 2. METABOLISMO ENDÓGENO DO HORMÔNIO D 9 3. DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO D 16 4. EVIDÊNCIAS DA AÇÃO DA VITAMINA D 19 4.1 Proteção cardiovascular19 4.2 Hipertensão arterial sistêmica 20 4.3 Efeitos anti-inflamatórios 20 4.4 Demência de Alzheimer 21 4.5 Efeitos anti diabetes 21 4.6 Prevenção da osteoporose 21 4.7 Efeito imunomodulatório 21 5. VITAMINA D NA GESTAÇÃO 23 6. HORMÔNIO D X VITAMINA A 25 7. ESTUDO DO RECEPTOR DO HORMÔNIO D 26 8. HOMEOSTASE DO CÁLCIO E FÓSFORO 28 9. FISIOLOGIA DO PTH 30 10. TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA D 32 10.1 Níveis ideais de hormônio D 32 10.2 Níveis séricos de hormônio D 33 10.3 Tipo de hormônio D 34 3

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 10.4 Suplementação de hormônio D 35 10.5 Tratamento 36 11. CONDUTA NA INTOXICAÇÃO POR HORMÔNIO D 39 12. CONCLUSÃO 43 13. MELATONINA 44 13.1 Funções da melatonina 50 13.2 Correlações clínicas da insuficiência epifisária 64 13.3 Melatonina administração 68 13.4 Comentários finais 69 14. REFERÊNCIAS 70 4

Hormonologia 2. INTRODUÇÃO – HORMÔNIO D Há crescente conscientização das ações biológicas do Hormônio D. A diversidade de efeitos é notável, mas ainda não foi totalmente colocado em um contexto evolutivo. No entanto, esse processo começou com indicações de que a cor da pele mais clara evoluiu para otimizar produção de Hormônio D. Um bilhão de pessoas em todo o mundo tem deficiência ou insuficiência de hormônio D devido à exposição solar reduzida ou ingestão inadequada por várias razões. A reposição de Hormônio D tem sido associada à redução do risco de várias doenças, esclerose múltipla (EM) particular, mas também artrite reumatoide (AR) e diabetes tipo 1 (DM1). A base molecular pela qual a vitamina D exerce efeitos sobre essas doenças permanece incompletamente compreendido, nomeadamente em relação ao risco genético, embora cada vez mais venha se estudando sua ação. A vitamina D é um hormônio esteroide que controla mais de 3.000 genes em todas as células do organismo. E as razões que tornam o Hormônio D um elemento indispensável ao perfeito funcionamento do corpo humano são, dentre outras: • Trata-se de um hormônio ESTEROIDE e não de uma vitamina; • Os receptores de hormônio D estão presentes em TODAS as células do corpo; • É a principal responsável pela indução de tolerância imunológica. A deficiência de hormônio D tem sido reconhecida como uma pandemia com inúmeras consequências para a saúde. O baixo nível de hormônio D tem sido associado a um aumento do risco de diabetes mellitus tipo 1, doenças cardiovasculares, certos tipos de câncer, declínio cognitivo, depressão, complicações na gravidez, autoimunidade, alergia e até mesmo fragilidade. O baixo status pré-natal e neonatal de hormônio D também pode aumentar a suscetibilidade à esquizofrenia, diabetes tipo 1 e esclerose 5

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade múltipla (MS) em fases posteriores, através de efeitos específicos de órgãos- alvo, incluindo o sistema imunológico, ou através da modificação epigenética. Apesar dos muitos benefícios importantes para a saúde, há controvérsias quanto à definição de deficiência de hormônio D e qual deve ser a sua necessidade. Além disso, as janelas críticas de exposição a níveis adequados de vitamina D durante a maturação fetal ainda precisam ser definidas devido, em parte, à falta de ensaios clínicos controlados e bem planejados, com seguimento de longo prazo. As necessidades diárias requeridas de Vitamina D para a completa suficiência metabólica do corpo humano se encontram em patamares muitas vezes acima dos níveis preconizados nas chamadas RDAs (Recomended Daily Allowances). As RDAs para a Vitamina D foram estabelecidas em 1963 pelo Instituto Americano de Medicina, quando inexistia, qualquer suporte de evidências práticas ou científicas que ajudassem a definir quais seriam os níveis circulantes ótimos para a otimização da saúde, e não para o tratamento de uma doença ou comorbidade. Desse modo, as doses que foram estabelecidas e validadas para o uso em adultos, eram mero empirismo, fato admitido pelo próprio instituto. As doses foram baseadas em um modelo de doença, ou seja, a quantidade necessária para prevenção do raquitismo (300 a 400UI/dia), ao invés da quantidade necessária para a otimização da saúde, que são muitas vezes maiores. Nos anos 60 a única consequência reconhecida em medicina de deficiência de hormônio D era a Osteomalácia. Sendo assim, foi observado que a administração de 200 UI/dia era suficiente para evitar aquela condição. Agravando ainda mais a situação, o diagnóstico laboratorial de deficiência de hormônio D utiliza limites de referências obsoletas, que se encontram muitos campos abaixo dos níveis circulantes ótimos requeridos para o atingimento da excelência metabólica. Começando pela vida fetal, sabe-se hoje que a deficiência intrauterina de hormônio D encontra-se diretamente relacionada 6

Hormonologia a doença hipertensiva específica da gravidez (pré-eclâmpsia), trabalho de parto prolongado, aumento da incidência de cesáreas e futuros distúrbios respiratórios na criança. Durante a infância, a deficiência de hormônio D está diretamente relacionada a incapacidade de atingimento da altura geneticamente programada, baixa densidade mineral óssea e aumento dos riscos de fratura na idade adulta. Ainda durante a infância, a deficiência de hormônio D constitui-se em um claro fator de risco para o diabetes tipo 1, esclerose múltipla, artrite reumatoide e doença de Crohn. Estudos mostram que crianças com baixos níveis séricos de Vitamina D tem um aumento de 11 vezes na incidência de infecções do trato respiratório. Em adultos, a deficiência de hormônio D encontra-se intimamente correlacionada à incidência, dentre outras, das seguintes condições: • osteopenia e osteoporose; • câncer; • doenças infecciosas; • deficiência imunológica; • doenças auto imunitárias; • infarto; • AVC; • diabetes tipo 2. O hormônio D é indispensável para o funcionamento do corpo humano porque não é apenas uma vitamina, e sim é um hormônio esteroide e seus receptores estão presentes em todas as células, órgãos e tecidos humanos 7

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade (sendo a maior quantidade encontrada nos ossos, fígado, cérebro, medula, sistema reprodutivo, timo, suprarrenal, hipófise e tireoide). A partir de uma condição de deficiência pandêmica, ainda não completamente reconhecida pela medicina tradicional, criam-se condições potenciais para a incidência de múltiplos distúrbios e desordens metabólicas, que ameaçam todas as fases da vida humana, desde o período fetal até a senescência. Esse contexto acaba por se traduzir em uma extensa lista de doenças e comorbidades de gravidade variável, que não apenas ameaçam a nossa integridade como acabam por provocar milhões de mortes desnecessárias ao redor de todo planeta. 8

Hormonologia 3. METABOLISMO ENDÓGENO DO HORMÔNIO D O hormônio D (D representa D2, D3 ou ambos) é um secosterol produzido endogenamente (80 a 90%) na pele da exposição ao sol ou obtido de alimentos (10 a 20%) que naturalmente contêm vitamina D, incluindo óleo de fígado de bacalhau e peixe (por exemplo, salmão, cavala e atum); cogumelos irradiados com UV; alimentos fortificados com vitamina D; e suplementos. Engloba um grupo de moléculas derivadas do 7-deidrocolesterol (7- DHC) interligadas através de uma cascata de reações fotolíticas e enzimáticas que acontecem em células de diferentes tecidos. Durante a exposição à luz solar, o 7-DHC na pele é convertido em pré-vitamina D3. O 7-DHC está presente em todas as camadas da pele humana. Aproximadamente 65% do 7-DHC é encontrado na epiderme, e mais de 95% da pré-vitamina D3 produzida é na epiderme viável e, portanto, não pode ser removida da pele quando é lavada. Uma vez que a pré-vitamina D3 é sintetizada na pele, ela pode sofrer uma fotoconversão com lumisterol, taquisterol e 7-DHC ou uma isomerização intensificada por calor induzida por membrana à vitamina D3 (colicalciferol). A produção cutânea de pré-vitamina D3 é regulada. Fotoprodutos solares (taquisterol e lumisterol) inativos no metabolismo do cálcio são produzidos em épocas de exposição prolongada à radiação UV-B solar, evitando a intoxicação induzida pela vitamina D induzida pela luz solar. A vitamina D3 também é sensível à irradiação solar e, portanto, é inativada para suprasterol 1 e 2 e para 5,6-trans-vitamina D3. A produção cutânea de vitamina D3 é influenciada pela pigmentação da pele, uso de filtro solar, hora do dia, estação do ano, latitude, altitude e poluição do ar. Um aumento no ângulo zenital do sol durante o inverno, o início da manhã e o final da tarde resulta em um caminho mais longo para os fótons solares UV-B percorrerem a camada de ozônio, que os absorve com eficiência. Esta é a explicação porque acima e abaixo da latitude 33 aproximadamente pouco ou alguma vitamina D3 é produzida na pele durante o inverno. Esta é 9

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade também a explicação para o porquê de estar no equador e nas regiões distantes do Norte e do Sul no verão, onde o sol brilha quase 24 horas por dia. A síntese de vitamina D3 ocorre apenas entre aproximadamente 10 da manhã e 3 da tarde. Da mesma forma, em áreas urbanas, onde os níveis de dióxido de nitrogênio e ozônio são altos, poucos fótons UV-B reprodutores de vitamina D3 alcançam as pessoas que vivem nessas cidades. Da mesma forma, como o vidro absorve toda a radiação UV-B, nenhuma vitamina D3 é produzida na pele quando a pele é exposta à luz solar que passa pelo vidro. Uma vez formada, a vitamina D3 é ejetada para fora da membrana plasmática dos queratinócitos e é arrastada para o leito capilar dérmico pela proteína de ligação à vitamina D (PAD). A vitamina D ingerida é incorporada aos quilomícrons, que são liberados no sistema linfático e penetram no sangue venoso, onde se ligam à DBP e às lipoproteínas transportadas para o fígado. A vitamina D2 e a vitamina D3 são 25-hidroxiladas pela vitamina D-25- hidroxilase hepática (CYP2R1) para produzir o principal metabólito circulante de vitamina D, 25 (OH) D, que é usado para determinar o status de vitamina D do paciente. Este metabólito sofre hidroxilação adicional pela 25 (OH) D-1 a- hidroxilase (CYP27B1) nos rins para formar o hormônio secaseide 1a, 25-di- hidroxivitamina D [1,25 (OH) 2D]. A 25 (OH) D ligada a DBP é filtrada nos rins e é reabsorvida nos túbulos renais proximais por receptores de megalina cubilina A 1 a- hidroxilação renal é regulada de perto, sendo aumentada pelo paratormônio (PTH), hipocalcemia e hipofosfatemia e inibida pela hiperfosfatemia, fator de crescimento de fibroblastos-23 e pela própria 1,25 (OH) 2D. A 1,25 (OH) 2D realiza muitas de suas funções biológicas regulando a transcrição gênica através de um receptor nuclear de vitamina D de alta afinidade (VDR). Este metabólito ativo do hormônio D se liga ao VDR nuclear, que se liga ao receptor X do ácido retinoico formam um complexo heterodimérico que se liga a sequências nucleotídicas específicas no DNA, conhecidas como elementos de resposta da vitamina D. Uma vez ligados, vários fatores de 10

Hormonologia transcrição se ligam a esse complexo, resultando em regulação positiva ou regulação negativa da atividade do gene. Estima-se que existam 200 a 3000 genes que tenham elementos de resposta à vitamina D ou que sejam influenciados indiretamente, possivelmente pela epigenética, a controlar uma multiplicidade de genes em todo o genoma. Um recente estudo de microensaio sobre a influência do estado de vitamina D e da suplementação de vitamina D3 na expressão do genoma em glóbulos brancos antes e depois da suplementação de vitamina D3 descobriu que uma concentração sérica de 25 (OH) D melhorada estava associada a pelo menos 1,5 vezes alteração na expressão mais de 80 vias ligadas ao câncer, distúrbios autoimunes e doenças cardiovasculares, que têm sido associados à deficiência de hormônio D de 291 genes. Este estudo sugeriu que qualquer melhoria no status do hormônio D afetará significativamente a expressão de genes que têm uma variedade de funções biológicas de mais de 80 vias ligadas ao câncer, doenças autoimunes e doenças cardiovasculares, que têm sido associadas à deficiência de hormônio D. Uma das principais funções fisiológicas do hormônio D é manter os níveis séricos de cálcio e fósforo em uma faixa fisiológica saudável para manter uma variedade de funções metabólicas, regulação da transcrição e metabolismo ósseo. A 1,25 (OH) 2D interage com o seu VDR no intestino delgado para aumentar a eficiência da absorção intestinal de cálcio de aproximadamente 10% a 15% até 30% a 40% e a absorção intestinal de fósforo de aproximadamente 60% a 80%. Também interage com o VDR em osteoblastos para estimular um ativador do receptor do ligante do fator nuclear kB, que, por sua vez, interage com o ativador do receptor do fator nuclear kB em pre- osteoclastos imaturos, estimulando-os a se tornarem osteoclastos maduros reabsorventes. O osteoclasto maduro remove cálcio e fósforo do osso para manter os níveis sanguíneos de cálcio e fósforo. Nos rins, a 1,25 (OH) 2D estimula a 11

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade reabsorção de cálcio do filtrado glomerular. O VDR está presente na maioria dos tecidos e células do corpo. Muitos destes órgãos e células, incluindo o cérebro, músculo liso vascular, próstata, mama e macrófagos, não só têm um VDR, mas também têm a capacidade de produzir 1,25 (OH) 2D. Esta produção depende provavelmente da disponibilidade de circulando 25 (OH) D, indicando a importância biológica de níveis sanguíneos suficientes desse metabólito do hormônio D. Os 3000 genes estimados que são direta ou indiretamente regulados pela 1,25 (OH) 2D têm uma ampla gama de ações biológicas comprovadas, incluindo inibição da proliferação celular e indução de diferenciação terminal, inibindo a angiogênese, estimulando a produção de insulina, induzindo apoptose, inibindo a produção de renina e estimulando a produção de catelicidina de macrófagos. Além disso, 1,25 (OH) 2D estimula sua própria destruição nos rins e nas células que têm um VDR e responde a 1,25 (OH) 2D, aumentando a expressão da 25 (OH) D-24-hidroxilase (CYP24A1) para metabolizar 25 (OH) D e 1,25 (OH) 2D em formas inativas solúveis em água que são excretadas na bile. 12

Hormonologia FIGURA 01: Quando exposto à radiação ultravioleta, o precursor cutâneo da vitamina D, o 7-deidrocolesterol, sofre uma clivagem fotoquímica originando a pré-vitamina D3. Essa molécula termolábil, em um período de 48 horas, sofre um rearranjo molecular dependente da temperatura, o que resulta na formação da vitamina D3 (colecalciferol). No sangue, a vitamina D circula ligada principalmente a uma proteína ligadora de vitamina D, embora uma pequena fração esteja ligada à albumina. No fígado, sofre hidroxilação, mediada por uma enzima citocromo P450-like, e é convertida em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] que representa a forma circulante em maior quantidade, porém biologicamente inerte. A etapa de hidroxilação hepática é pouco regulada, de forma que os níveis sanguíneos de 25(OH)D refletem a quantidade de vitamina D que entra na circulação, sendo proporcional à quantidade de vitamina D ingerida e produzida na pele. A etapa final da produção do hormônio é a hidroxilação adicional que acontece nas células do túbulo contorcido proximal no rim, originando a 1,25 desidroxivitamina D [1,25(OH)2 D3], sua forma biologicamente ativa. A 25 (OH) D e 1,25 (OH) 2D circulam no sangue ligado principalmente à proteína de ligação à vitamina D (DBP). Após uma liberação da DBP para os tecidos, a 1,25 (OH) 2D desencadeia, por meio do receptor intracelular de vitamina D (VDR), inúmeras ações metabólicas em todo o corpo. Nos tecidos, a 1,25 (OH) 2D dissocia-se da DBP e liga-se aos receptores intracelulares da vitamina D (VDR), que desencadeiam diversas ações metabólicas onipresentes nos tecidos e órgãos. Como já falado anteriormente, a principal função da 1,25 (OH) 2D é manter uma homeostase de cálcio e fósforo na circulação. Isso também é modulado pelo hormônio paratireoideo (PTH) e fator de crescimento de fibroblastos. Em humanos, a concentração sérica de cálcio é mantida em uma faixa muito estreita de cerca de 2,45 a 2,65 mmol / L. Consequentemente, quando a concentração de cálcio ionizado no sangue diminui abaixo da faixa normal, uma série de eventos anti-hipocalcêmicos ocorrerá para restaurar os níveis de cálcio de volta à faixa fisiológica. 13

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Os principais tecidos-alvo das ações do 1,25 (OH) 2D são o intestino, os rins e o osso. Nos rins, a 1,25 (OH) 2D estimula a reabsorção tubular dependente de PTH de cálcio. A própria PTH aumenta a conversão de 25 (OH) D em 1,25 (OH) 2D nos túbulos renais proximais. A 1,25(OH)2 D estimula a absorção ativa de cálcio no duodeno e absorção passiva nas células endoteliais no jejuno. A absorção ativa é regulada pelo estímulo à expressão de proteínas responsáveis pela captação do cálcio pelos enterócitos (TRPV5 e TRPV6), de proteínas envolvidas no transporte intracelular do cálcio (calbindina) e dos canais de membrana ATP- dependentes para extrusão do cálcio para o fluido extracelular. No jejuno, esse hormônio estimula a expressão de paracelinas, proteínas intercelulares que formam canais por onde o cálcio é transferido passivamente por gradiente de concentração. O mecanismo de ação da 1,25(OH)2 D no controle da absorção intestinal de fosfato envolve uma complexa corregulação da expressão do FGF-23 e da proteína cotransportadora de sódio e fosfato tipo 2b (NaPi2b) presente na membrana apical dos enterócitos do duodeno e jejuno. A NaPi2b promove a absorção intestinal de fosfato e sua expressão pode ser estimulada pela 1,25(OH)2D ou inibida pelo FGF-23 (38). Ao mesmo tempo, a expressão do FGF-23 pode ser regulada por vias de sinalização dependentes ou independentes da ativação do VDR. Outras ações da vitamina D atuando de forma positiva na formação de osso incluem: inibição da síntese de colágeno da síntese de osteocalcina; promoção da diferenciação, in vitro, de precursores celulares monócitos-macrófagos em osteoclastos. Além disso, estimula a produção do ligante RANK (RANK-L), o que resulta em um efeito que facilita a maturação dos precursores de osteoclastos para osteoclastos, que, por sua vez, mobilizam os depósitos de cálcio do esqueleto, para manter a homeostase do cálcio. Outras funções: importante cofator para a liberação pancreática de insulina; papel na síntese dos fatores de coagulação; papel no desenvolvimento de ossos e dentes; cofator para fisiologia da tireoide. 14

Hormonologia A vitamina D exerce suas funções biológicas através da sua ligação a receptores nucleares, uma proteína hidrossolúvel denominada de Receptor de Vitamina D (VDR), que regulam a transcrição do DNA em RNA, semelhante aos receptores para esteroides, hormônios tireoidianos e retinoides. Existe uma altíssima afinidade e seletividade na interação da Vitamina D com o VDR. Nas células alvo, o atrelamento Vit. D + VDR dá início a uma complexa e sofisticada cascata de eventos moleculares, que culminam com alterações múltiplas e dinâmicas na velocidade de transcrição de genes específicos. Embora exerça controle direto na ativação de 229 genes em todas as células humanas, estima-se que a Vitamina D module a atividade de mais de 3.200 genes. O gene que codifica a síntese do VDR em humanos encontra-se no cromossomo 12. A complexa estrutura molecular do VDR só foi elucidada no final de 2012. Os pesquisadores descobriram que existem, na realidade, dois sítios biologicamente ativos: o locus do VDR propriamente e o RXR (receptor retinoide X), que exerce importantes ações sinergéticas com o VDR. Desse modo, a ligação VDR + RXR atua como um amplificador funcional da taxa de transcrição do mRNA. O locus do VDR propriamente e o RXR (receptor retinoide X), exercem importantes ações sinergéticas. Na prática, a estrutura global do complexo VDR + RXR funciona como se fosse um verdadeiro conjunto de receptores, e não apenas um único receptor. A versatilidade e complexidade da estrutura do VDR pode explicar não apenas a diversidade como a multiplicidade de ações que esse hormônio- máster exerce no organismo humano. Locais dos receptores: • trabalho indoor; • adipócitos; • suprarrenais; • ossos; • medula óssea; 15

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • cérebro; • mamas; • cartilagem intestino delgado; • intestino grosso; • epidídimo; • pulmões; • pâncreas; • parótidas; • paratireoides; • hipófise; • placenta; • próstata; • retina; • estomago; • testículo; • timo; • tireoide; • útero; • bolsa amniótica; • tecido celular subcutâneo; • mucosa nasal; • árvore brônquica. 4. DEFICIÊNCIA DO HORMÔNIO D A hipovitaminose D constitui uma epidemia não reconhecida em várias populações de todo o mundo. Acreditava-se que a prevalência da hipovitaminose D limitava-se a países de alta latitude com períodos maiores de baixa incidência solar. 16

Hormonologia Atualmente, analisando de forma mais ampla, percebe-se que com a associação dos fatores de risco, a hipovitaminose D é muito mais prevalente do que se imagina, até mesmo em países de baixa latitude. Recentemente vários estudos epidemiológicos têm mostrado a crescente prevalência de baixos níveis de 25(OH)D em todo o mundo. Ao longo dos últimos séculos têm sido registradas migrações de grupos populacionais para áreas mais frias, com menor incidência de radiação solar. A hipovitaminose D também afeta o Brasil, que se encontra inserido nesse contexto. De maneira geral, os estudos indicam valores sub-ótimos de vitamina D, em várias regiões do Brasil, verificando-se alta prevalência de hipovitaminose D em diversas faixas etárias. A maior parte das atividades dos grandes centros urbanos envolve trabalho indoor em escritórios ou fábricas, transporte em automóveis ou coletivos e uso de roupas que cobrem vastas áreas de pele. As pessoas têm atitude de cada vez mais “temer” o sol, e com relação a exposição prolongada ao sol e câncer de pele tornou mais frequente o uso de bloqueadores solar e consequentemente uma tendência à deficiência de vitamina D. Por conta das mudanças de hábitos naturais adotados na vida moderna, a suplementação e reposição de Vitamina D tornaram-se ferramentas terapêuticas praticamente mandatórias. Sintomas clássicos de deficiência: Distúrbios do metabolismo ósseo; Raquitismo em crianças; Osteomalácia em adultos; Redução dos níveis séricos de cálcio; Redução dos níveis séricos de fósforo; Aumento do risco de osteoporose; Espasmos musculares. Fatores que influenciam para deficiência de Vitamina D: • trabalho indoor; • uso de muita roupa; 17

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • uso excessivo de filtro solar; • poluição do ar; • exposição ao sol pelo vidro (Nenhuma vitamina D3 é produzida na pele quando a pele está exposta à luz solar que passa através do vidro); • pigmentação da pele; • obesidade; • falência hepática/renal; • envelhecimento (menor síntese a partir dos raios solares); • medicamentos (fenitoina, p. ex.); • locais com alta latitude; • estações prolongadas de inverno; • medicamentos bloqueadores da absorção de gorduras (orlistat); • glicocorticoides sintéticos (prednisona). Em relação a exposição ao sol e a produção de vitamina D, um adulto exposto a 1 dose eritemática mínima (leve vermelhidão para a pele 24 horas após a exposição) é equivalente a tomar aproximadamente 20.000 UI (500μg) de vitamina D por via oral. A exposição somente dos braços e pernas a com mínima dose eritemática é equivalente a ingerir aproximadamente 3000 UI de vitamina D3. Não há necessidade de expor o rosto porque, embora seja a área mais exposto ao sol todas as áreas do corpo, fornece pouca vitamina D3. 18

Hormonologia 5. EVIDÊNCIAS DA AÇÃO DA VITAMINA D 5.1 Proteção cardiovascular A incidência de infarto aumenta sobremaneira com o aumento da latitude. Esta curiosa observação acabou levando ao estabelecimento de uma inequívoca associação da redução da exposição a luz solar, menores níveis circulantes de Vitamina D e aumento do risco cardiovascular. Ainda mais curiosa é a exceção a esta regra, os Esquimós, que ingerem através do consumo de peixes de água gelada grandes quantidades de Vitamina D e Ácidos Graxos Poli-insaturados Ômega 3. Um importante estudo observacional analisou 259.891 casos de infarto compilados no Registro Nacional Americano de Infartos. A tabulação dos dados revelou que a incidência de infarto é 63% maior nos meses aonde ocorre deprivação da luz solar. Ao se comparar aqueles dados aos registros de infarto em países tropicais, fica claramente demonstrado que, nesses países, o IAM não sofre qualquer sazonalidade, sendo distribuído igualmente ao longo de todos os meses do ano. Novas evidências demonstram que a Vitamina D exerce um papel central nos processos de prevenção cardiovascular. A deficiência de Vitamina D pode ser contabilizada como um dos fatores causais das doenças cardiovasculares. Um crescente corpo de evidências comprova que a deficiência de Vitamina D está diretamente correlacionada com uma vasta gama de condições clínicas classicamente associadas às cardiopatias, tais quais: hipertensão, aumento da resistência à insulina, inflamação crônica subclínica e obesidade. A deficiência de Vitamina D está correlacionada à diminuição da contratilidade cardíaca, disfunção endotelial e distorção estrutural do músculo cardíaco, o que leva à hipertrofia ou crescimento anormal do músculo cardíaco. Aumento do crescimento da musculatura lisa na parede arterial promove aceleração da aterosclerose. Baixos níveis de Vitamina D estão correlacionados com insuficiência cardíaca congestiva. 19

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade As evidências clínicas e a experiência prática indicam claramente que a reposição de altas doses de Vitamina D é parte crucial da estratégia de reversão e/ou estabilização da placa ateromatosa. Um recente estudo demonstrou correlação inversa entre os níveis circulantes de Vitamina D e a velocidade de progressão da placa ateromatosa. Os autores concluíram que níveis baixos circulantes de Vitamina D constituem um potente fator isolado de risco para acelerada ateromatose. Muitos autores têm postulado que níveis inadequados circulantes de Vitamina D constituem um dos mais importantes fatores que justificam a incidência extremamente elevada de cardiopatias em portadores de disfunções renais. Um estudo japonês realizado com 2.400 pacientes portadores de severa insuficiência renal (dialíticos), demonstrou que a reposição de Vitamina D foi capaz de provocar dramática redução na incidência de infarto e mortalidade cardiovascular. 5.2 Hipertensão arterial sistêmica Vários estudos demonstraram que os níveis pressóricos estão inversamente correlacionados com os níveis circulantes de Vitamina D. A reposição de Vitamina D exerce um intenso efeito de redução da pressão arterial em hipertensos. O principal mecanismo parece ser a inibição dos níveis de renina circulantes. 5.3 Efeitos anti-inflamatórios Vários estudos demonstram que os níveis da Proteína C Reativa ultrassensível estão inversamente correlacionadas com os níveis circulantes de Vitamina D. Reduções importantes nos níveis de PCRus tem sido demonstrada por meio de suplementação de altas doses de Vitamina D. 20

Hormonologia 5.4 Demência de Alzheimer Hipóteses mostram que bons níveis de vitamina D podem prevenir, retardar ou atenuar a doença. O risco de desenvolver a doença é 4 vezes maior em indivíduos com níveis séricos < 12 ng/ML, quando comparados a indivíduos com níveis > 30 ng/mL. O depuramento do cérebro das placas beta- amiloides (AB42) pelos macrófagos, constitui um mecanismo essencial para a perfeita intercomunicação neuronal. A fagocitose do solúvel AB42 pelos macrófagos é defeituosa na demência de Alzheimer. 5.5 Efeitos anti diabetes Vários estudos demonstram que os níveis de insulina e glicemia de jejum estão inversamente correlacionados com níveis circulantes de Vitamina D. A suplementação de altas doses de Vitamina D reduz a glicemia e aumenta a sensibilidade a insulina, fatores que, por sua vez, estão diretamente ligados ao risco de desenvolver diabetes. 5.6 Prevenção da osteoporose Deficiência de Vitamina D constitui um fator isolado para osteopenia e osteoporose. A suplementação de níveis ótimos de vitamina D provoca magnificação da absorção intestinal de cálcio e constitui o fator mais impactante no tratamento e prevenção da osteopenia e da osteoporose do que a prescrição de medicamentos. A suplementação de Vitamina D demonstra ser mais efetiva do que a suplementação de cálcio ou a prescrição de remédios no aumento da densidade mineral óssea. 5.7 Efeito imunomodulatório Têm sido evidenciadas as ações não calcêmicas da vitamina D, mediadas pelo RVD, como proliferação e diferenciação celular, além de imunomodulação. 21

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade O VDR é amplamente expresso na maioria das células imunológicas, incluindo monócitos, macrófagos, células dendríticas, células NK e linfócitos T e B. As propriedades imunorreguladoras da vitamina D têm sido cada vez mais bem caracterizadas. De maneira geral, o efeito da vitamina D no sistema imunológico se traduz em aumento da imunidade inata associado a uma regulação multifacetada da imunidade adquirida. As evidências sugerem que a deficiência de vitamina D pode ter um papel importante na regulação do sistema imunológico e, provavelmente, na prevenção das doenças imunomediadas. Na ausência de níveis circulantes ótimos de Vitamina D, o organismo humano torna-se incapacitado de regular adequadamente a resposta imunológica à patogenicidade do agente invasor. Ao ser invadido por um patógeno, se não houverem níveis adequados circulantes de Vitamina D, o sistema imunológico, numa tentativa de proteção”, acaba ativando a superregulação do sistema de defesa e a produção incontrolável de Citocinas pró-inflamatórias. E é exatamente essa maciça e incontrolável superativação imunológica e inflamatória que acaba por matar a vítima. Ou seja, não é o vírus ou agente invasor que mata, mas o próprio sistema imunológico da vítima. Outro componente vital do sistema de defesa é um grupo especial de proteínas sintetizados pelas células do sistema imunológico denominados de Catalecidinas, ou Peptídeos Antimicrobianos Sua função é danificar a membrana externa dos bioagentes patogênicos (bactérias, fungos e vírus), tornando-os, desse modo, vulneráveis ao ataque do sistema imunológico. Recentes estudos confirmam que a Vitamina D provoca a superregulação na síntese das Catalecidinas. Por conta dos avanços nestas pesquisas, agora é possível compreendermos claramente o papel dramático da Vitamina D na proteção contra as múltiplas formas de infecção. 22

Hormonologia 6. VITAMINA D NA GESTAÇÃO Evidências que implicam um papel para a vitamina D no cérebro em desenvolvimento. A vitamina D é conhecida por afetar uma gama diversificada de funções celulares. Nos últimos dez anos, surgiram dados que implicam numerosas maneiras pelas quais esse hormônio também pode afetar o cérebro em desenvolvimento, incluindo seus efeitos na diferenciação celular, expressão de fator neurotrófico, regulação de citocinas, síntese de neurotransmissores, sinalização de cálcio intracelular, atividade antioxidante e expressão de genes/proteínas envolvidos na diferenciação, estrutura e metabolismo neuronal. A disfunção em qualquer desses processos pode afetar adversamente o desenvolvimento. Embora existam muitas maneiras de estudar os efeitos do hormônio D no desenvolvimento do sistema nervoso central in vivo, um modelo experimental examinou o impacto da ausência dietética de vitamina D no útero, mostrando que maiores níveis gestacionais de hormônio D estão associados a um maior perímetro cefálico ao longo do desenvolvimento, indicando maior volume cerebral; redução da possibilidade ou mesmo prevenção da ocorrência de autismo, distúrbio bipolar, esquizofrenia hiperatividade e déficit de atenção; otimização do desenvolvimento cognitivo, com implicações favoráveis à escolarização, melhorando as possibilidades de sucesso (na idade adulta) em atividades melhor remuneradas, que requerem maior desempenho cognitivo. Dados epidemiológicos sugerem que a deficiência de hormônio D no útero ou no início da vida pode ter implicações neuropsiquiátricas adversas. 23

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Ação do hormônio D no metabolismo neural: • é um potente neuroesteroide; • potente regulador positivo dos fatores de crescimento neurais (NGFs); • concentra-se em uma grande variedade de tecidos cerebrais de forma muito precoce na embriogênese; • oferece ampla neuroproteção; • tem efeitos antiepilépticos; • potente imunomodulador. Deficiência de hormônio D durante a gestação desregula dezenas de proteínas controladoras de desenvolvimento cerebral. Anatomicamente, o fenômeno leva ao aumento dos ventrículos cerebrais, uma das características das crianças autistas. 24

Hormonologia 7. HORMÔNIO D X VITAMINA A As vitaminas A e o hormônio D competem por várias funções metabólicas no corpo humano, e quando estão presentes em um dado sítio em uma relação fisiológica (1/10) sinergizam os seus efeitos e potenciam aquelas funções. A forma pré-ativa de Vitamina A (retinol) está presente em concentrações excessivas na maioria dos suplementos convencionais, o que anula os efeitos biológicos do hormônio D. A exceção à regra é o betacaroteno, que só sofre conversão para Vitamina A sob demanda. A Vitamina A, dentre outras funções, exerce um importante papel de regulação da proliferação celular, contribuindo para a proteção contra doenças malignas. Porém, ao ser ingerida em excesso, a forma pré-ativa de Vitamina A provoca supressão da ação anticarninogênica do hormônio D. O excesso de Vitamina A, como já demonstrado anteriormente, encontra-se presente nas principais fórmulas multivitamínicas comerciais. Este fato explica claramente os supostos conflitos de dados e resultados da literatura médica acerca dos benefícios da Vitamina D. 25

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 8. ESTUDO DO RECEPTOR DO HORMÔNIO D O hormônio D liga-se ao VDR nuclear, que liga o receptor X do ácido retinoico para formar um complexo heterodimérico que se liga a sequências nucleotídicas específicas no DNA conhecido como elementos de resposta do hormônio D. Existem de 200 a 2000 genes que possuem elementos da resposta de hormônio D ou que são influenciados indiretamente, possivelmente pela epigenética, para controlar uma multiplicidade de genes genoma. A concentração melhorada de 25 (OH) D no soro está associada com em 1,5 vezes mais expressão de 291 genes. Este estudo sugeriu que qualquer melhora no estado da vitamina D afetará significativamente a expressão de genes que possui uma variedade de funções biológicas de mais de 80 caminhos ligados ao câncer, doenças autoimunes e doenças cardiovasculares. Os múltiplos efeitos metabólicos da 1,25(OH)2D3, ou calcitriol, a forma bioativa do hormônio, são mediados por uma proteína hidrossolúvel denominada de Receptor de hormônio D (VDR). A complexa estrutura molecular do VDR só foi elucidada no final de 2012: os pesquisadores descobriram que existem, na realidade, dois sítios biologicamente ativos; O lócus do VDR propriamente e o RXR (receptor retinoide X), que exerce importantes ações sinergéticas com o VDR; Ao interagir com o RXR, o VDR forma um complexo heterodimérico que se liga a específicos segmentos sequencias do DNA (VDREs), mediando, em última análise, a taxa de transcrição do RNAm. Um terço dos adultos consome multivitamínico/multimineral ou suplementos contendo vitamina A, com potência geralmente em 200% das doses recomendadas. As transcrições da vitamina D requerem assistência da vitamina A, mas o excesso de vitamina A pode interromper a função da vitamina D. 1,25 (OH) 2D e ácido 9-cis-retinoico, um biologicamente ativo metabolito do retinol, são ligados de VDR e RXR, respectivamente. No entanto, níveis elevados de 26

Hormonologia ácido 9-cis-retinoico podem levar à formação de homodímeros RXR-RXR, resultando na interrupção de heterodímeros VDR-RXR. As vitaminas D e A são uma equipe antiga e inseparável que a evolução aperfeiçoou com o tempo. Eles devem ser complementados juntos para não criar uma deficiência “funcional” de qualquer um deles. O excesso D criará uma deficiência \"relativa\" de A, mesmo quando os níveis dietéticos forem adequados. E vice-versa 27

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 9. HOMEOSTASE DO CÁLCIO E FÓSFORO A principal função fisiológica do hormônio D é a homeostase do cálcio e fosfato, eleva as concentrações de cálcio no sangue através de três mecanismos. Primeiro, 1,25 (OH) 2D liga-se ao complexo receptor X receptor-retinoide X da vitamina D (VDR- RXR) em células epiteliais do intestino, particularmente duodeno, e estimula a absorção de cálcio. Em segundo lugar, 1,25 (OH) 2D estimula o RANK (ativador do receptor para o fator nuclear k B) ligando e se liga ao VDR-RXR para facilitar a formação de osteoclastos, células ósseas responsáveis pela reabsorção óssea. A reabsorção óssea é o processo pelo qual os osteoclasto liso o osso para liberar cálcio dos ossos ao sangue. Terceiro, 1,25 (OH) 2D estimula a reabsorção de cálcio no túbulo distal renal. Isto é feito pela PTH para produzir mais 1,25 (OH) 2D. As concentrações séricas de cálcio são fortemente reguladas entre 8,5 e 10,5 mg / dL. Se as concentrações de cálcio excederem esse intervalo, calcitonina, secretada pelas células parafólicas da tireoide, bloqueia reabsorção óssea. Dois mecanismos nos quais 1,25 (OH) 2D regula o fosfato de soro: Primeiro, quando as concentrações de fosfato sérico são baixas, há uma sinalização para produzir mais 1,25 (OH) 2D, o que leva a mais fosfato absorção no intestino delgado. Em segundo lugar, 1,25 (OH) 2D sinaliza osteócitos no osso para segregar o fator de crescimento de fibroblastos (FGF), um hormônio “fosfatológico” que aumenta positivamente a capitação de fosfato no rim. O cálcio desempenha, no nosso organismo, funções muito vastas e importantes como na neurotransmissão, transdução de sinal, na plasticidade sináptica, coagulação de sangue, contração muscular, entre outros. Por outro lado, representa um importante componente da estrutura esquelética, sendo que o esqueleto ou estruturas como a concha ou casca do ovo constituem importantes elementos protetores das estruturas internas, como o encéfalo, o 28

Hormonologia tórax e elementos essenciais para o ortostatismo e a motilidade. É, de resto, no esqueleto que se encontra a maior parte do cálcio do nosso organismo, cerca de 2Kg, no homem adulto. No sangue, cerca de 40% do Ca2+ total (10mg/100mL) encontra-se ligado às proteínas plasmáticas de forma lábil, susceptível de variar com o teor de proteínas e com o pH. Os restantes 60% constituem uma fracção ultra filtrável em grande parte na forma iónica (50%) e os restantes 10% ligados a ânions. O fósforo participa de maneira direta e indireta do processo de mineralização óssea. Indiretamente, através da ação do PTH e da vitamina D e juntamente com o cálcio, é fundamental para constituir a matriz óssea elaborada pelos osteócitos. A hipofosfatemia leva a defeitos da mineralização óssea. O fósforo se apresenta no sangue principalmente na forma de fosfolipídio (fósforo orgânico), cerca de 70% do total, sendo os 30% restantes na forma inorgânica. Nesta última forma, 15% estão ligados a proteínas e 75% são formas livres; destas, 50% formam fosfato monovalente e di- valente, e outros 40% formam sais com sódio, magnésio e cálcio. Menos de 0,01% existe na forma de PO4. A manutenção dos níveis de cálcio e do fósforo depende da tríade hormonal constituída pelo paratormônio, calcitonina e 1, 25-vitamina D3 e dos transportes que têm lugar no aparelho digestivo, rim e da fixação/reabsorção óssea. 29

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 10. FISIOLOGIA DO PTH As glândulas paratireoides são quatro pequenas formações arredondadas ou ovais, de cor amarela, com poucos milímetros de diâmetro e um peso total de 25 a 40 mg. Individual- mente, são os órgãos mais pequenos de todo o corpo. Situam-se aos pares na face posterior dos dois lobos laterais da tireoide, um em cada lado da traqueia. Existem duas glândulas paratireoides em cada lobo da tireoide: uma na parte superior, mais externa, e outra na parte inferior, mais interna. A íntima relação mantida entre as glândulas paratireoides e a tireoide, da qual provém a sua denominação, explica por que razão em algumas operações destinadas a extrair a tireoide, as paratireoides também podem ser extraídas ou danificadas. O paratormônio (PTH) é o principal hormônio responsável pela homeostase do íon cálcio no organismo. Proteína de 84 aminoácidos produzida e secretada pelas células principais das glândulas paratireoides. As paratireoides possuem três propriedades vitais para o controle dos níveis sanguíneos de cálcio: elas sintetizam, processam e estocam PTH de maneira regulada, secretam rapidamente o PTH estocado e podem apresentar replicação celular quando estimuladas cronicamente. A paratormônio (PTH), ou seja, o produto da secreção das glândulas paratireoides, é uma substância de natureza proteica que participa no controle dos níveis de cálcio no sangue, juntamente com a calcitonina produzida pela glândula tireoide e pelo hormônio D, pois a paratormônio tem tendência para aumentar os níveis sanguíneos de cálcio, atuando basicamente a três níveis: sobre os ossos, sobre os rins e no tubo digestivo. Nos ossos, o principal depósito de cálcio do organismo, o paratormônio promove a destruição do tecido ósseo ao estimular a atividade das células com essa função - os osteoclastos - e ao inibir a atividade das células encarregues de formar um novo tecido ósseo - os osteoblastos. Desta forma, os ossos apenas libertam para o sangue uma reduzida parte do cálcio que armazenam, ainda assim suficiente para aumentar significativamente a 30

Hormonologia concentração sanguínea deste mineral. Portanto, o PTH age no controle do metabolismo do cálcio atuando diretamente sobre ossos e rins. Nos ossos, o PTH promove a mobilização de cálcio em direção ao sangue periférico, enquanto nos rins, ele aumenta a reabsorção nos túbulos renais. Assim como o íon cálcio, a maior parte do fósforo presente no organismo encontra-se na forma cristalizada, no entanto, o efeito do PTH sobre o controle do fósforo é oposto àquele observado em relação ao cálcio. O PTH age inibindo a reabsorção do fósforo nos túbulos renais. O principal fator de regulação da secreção de PTH é a concentração de cálcio iônico no líquido extracelular. A calcitonina, um hormônio elaborado pelas células parafoliculares da tireoide, tem um efeito contrário ao do paratormônio. A sua ação consiste, basicamente, em diminuir os níveis sanguíneos de cálcio. Por isso, os seus principais efeitos ocorrem nos ossos, de modo a inibir a libertação de cálcio, e nos rins, onde tem a tendência para diminuir a reabsorção renal de cálcio, o que aumenta a sua eliminação com a urina. 31

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 11. TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA D 11.1 Níveis ideais de hormônio D No sentido de procurar determinar quais os níveis ideais circulantes de Vitamina D, um estudo avaliou os níveis séricos de mais de 13.800 indivíduos, de várias faixas etárias, o que ocorreu ao longo de 18 meses. Este estudo apresenta valiosas informações acerca dos reais níveis circulantes de Vitamina D em indivíduos comuns, e naqueles que são submetidos a alguma forma de reposição. Os achados foram um choque frontal na comunidade médica tradicional que considera adequada a suplementação de menos de 1.000UI / dia. Pesquisas da Creighton University, apontam que as doses preconizadas pela NAS e IOM estavam subestimadas em 10 vezes. O consumo recomendado de vitamina D foi especificado pelo IOM em 600 UI/dia até os 70 anos de idade e de 800 UI/dia para as idades mais avançadas. Os pesquisadores mostraram que essas doses são apenas cerca de um décimo das necessárias para reduzir a incidência de doenças relacionadas à deficiência de vitamina D. Eles afirmam que esta ingestão está bem abaixo da ingestão de nível superior especificada pela IOM como segura para adolescentes e adultos de 10.000 UI/dia. De acordo com as diretrizes do Conselho para Estudos da Vitamina D, adultos necessitam de pelo menos 10.000UI/dia, para que se consiga elevar os níveis séricos para valores superiores a 50 ng/mL. Estudos mostram que crianças com baixos níveis séricos de Vitamina D tem um aumento de 11 vezes na incidência de infecções do trato respiratório. As crianças passaram a receber 60.000UI por semana, por um período de seis semanas, o resultado foi o completo desaparecimento das infecções respiratórias. A suplementação de altas doses de Vitamina D pode reduzir dramaticamente a incidência de influenza, bem como as taxas de mortalidade. 32

Hormonologia 11.2 Níveis séricos de hormônio D O modo mais acurado de pesquisar os níveis de Vitamina D é quantificar a sua forma metabolicamente ativa, que é a 25-Hidróxi-Vitamina D. A partir do momento em que dados irrefutáveis começaram a emergir não apenas da literatura científica, mas da prática clínica diária, comprovando o papel da Vitamina D na prevenção de uma vasta gama de doenças, os especialistas passaram, inicialmente, a recomendar a imediata mudança dos níveis mínimos circulantes dos 12 ng/mL para 30 ng/ml. Como reconhecimento aos novos achados correlacionando uma inequívoca associação da redução da incidência de doenças nas pessoas com níveis circulantes elevados de Vitamina D, o nível sérico de referência padrão laboratorial foi elevado em 2008 para 32 a 100 ng/mL. Na realidade, tendo como base as conclusões de significativos estudos publicados nos últimos seis anos, o novo nível mínimo adotado para prevenção de doenças foi elevado para 50 ng/mL. Em um estudo conduzido pela Life Extension Foundation, foram testados, durante 18 meses (março de 2008 a setembro de 2009), os níveis séricos de 13.563 pessoas, e ficou demonstrado que aproximadamente 88% (11.935) delas tinham níveis de hormônio D abaixo de 50 ng/mL. Cerca de 70% (9.494) apresentavam níveis abaixo de 40 ng/mL. Muitos estudos mostram que cerca de 78% da população mundial possui níveis circulantes abaixo de 30 ng/mL, o que coloca estas pessoas em um patamar de alto risco para o desenvolvimento de doenças degenerativas. O mais impressionante é que nenhum estudo feito até o presente avaliando os níveis séricos de Vitamina D em qualquer grupo populacional foi capaz de identificar um único indivíduo sequer que possuísse níveis de Vitamina D “elevados” ou “excessivos”, de acordo com os limites tradicionalmente adotados! Estes números e fatos expressam a causa mundial mais importante de doenças e mortes desnecessárias! 33

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade De acordo com as diretrizes do Conselho para Estudos da Vitamina D, adultos necessitam de pelo menos 10.000UI/dia, para que se consiga elevar os níveis séricos para valores superiores a 50 ng/mL. O receio infundado acerca da suposta “toxicidade” da Vitamina D tem resultado em importantes limitações na ingestão a poucos milhares de unidades diárias (1.000-5.000UI). Um número expressivo de estudos demonstra que aquelas doses são claramente inadequadas para otimização da saúde e prevenção de doenças. 11.3 Tipo de hormônio D Há uma controvérsia sobre a vitamina D3 versus vitamina D2 para alcançar e manter maior níveis séricos de 25 (OH) D. Uma meta-análise recente indica que a vitamina D3 é mais eficaz para aumentar as concentrações séricas de 25 (OH) D do que a vitamina D2. Diversos estudos prospectivos descobriram que eles são igualmente eficazes na elevação e manutenção do soro 25 (OH) D em crianças e adultos. Holick observou em um estudo de 11 semanas com 1000 UI/d de vitamina D2, 1000 UI d de vitamina D3, ou um a combinação de 500 UI de vitamina D2 e 500 UI de vitamina D3 diariamente causou um equivalente aumento dos níveis séricos de 25 (OH) D no soro. Gordon e Thacher et al 266 também descobriram que em lactentes e crianças tratadas por 6 semanas, 2000 UI de vitamina D2 e 2000 UI de vitamina D3 diariamente ou uma dose única de 50.000 UI de vitamina D2 ou vitamina D3 foram igualmente eficazes no aumento do nível sérico total de 25 (OH) D. Finalmente, os adultos tratados com vitamina D2 não só aumentaram os níveis totais de 25 (OH) D mas também mantiveram níveis totais de sangue de 1,25 (OH) 2D ao mesmo grau que os adultos que receberam o mesma dose de vitamina D3. De acordo com as diretrizes do Conselho para Estudos do Hormônio D, adultos necessitam de pelo menos 10.000UI/dia, para que se consiga elevar os níveis séricos para valores superiores a 50 ng/mL. 34

Hormonologia O receio infundado acerca da suposta “toxicidade” do hormônio D tem resultado em importantes limitações na ingestão a poucos milhares de unidades diárias (1.000-5.000UI). Um número expressivo de estudos demonstra que aquelas doses são claramente inadequadas para otimização da saúde e prevenção de doenças 11.4 Suplementação de hormônio D A ingestão de 1000-2000 UI/dia são necessárias para alcançar e manter níveis de 25 (OH) D ligeiramente acima 30 ng / mL. Reconhece-se que, por cada 100 UI de hormônio D ingerido, aumenta em aproximadamente 0,6 a 1 ng/mL. O hormônio D pode ser administrado diariamente, semanalmente, mensalmente ou a cada 4 meses para sustentar uma concentração adequada de 25 (OH) D no soro sérico. Um bolo de doses elevadas de hormônio D (até 300.000 UI) podem ser inicialmente utilizados em pessoas com deficiência extrema de hormônio D. Podendo repetir a alta dose em intervalos de 3 a 12 meses. Adultos necessitam de pelo menos 5.000 a 10.000UI/dia, para que se consiga elevar os níveis séricos para valores superiores a 50 ng/mL. Para adultos, para prevenir a recorrência de deficiência de hormônio D, administração de 50.000 UI de vitamina D2 a cada semana também é eficaz. Esta estratégia mostrou-se eficaz na manutenção dos níveis sanguíneos de 25 (OH) D em aproximadamente 40 a 60 ng / mL por até 6 anos sem evidência de toxicidade efeitos. O receio infundado acerca da suposta “toxicidade” da Vitamina D tem resultado em importantes limitações na ingestão a poucos milhares de unidades diárias (1.000-5.000UI). Um número expressivo de estudos demonstra que aquelas doses são claramente inadequadas para otimização da saúde e prevenção de doenças. 35

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 11.5 Tratamento Tendo como base extensas pesquisas, trabalhos e um vasta gama de evidências clínicas objetivas e subjetivas, é possível concluir que a maioria das pessoas necessita suplementar 10.000 UI a 20.000 UI diariamente, para que sejam atingidos os desejáveis níveis ótimos de hormônio D. Por outro lado, a ingestão diária de pré-Vitamina A é de apenas 500 UI a 1.000 UI. Níveis séricos entre 35 e 50 ng/mL Gotas ou cápsulas oleosas • Hormônio D3: 10.000 a 20.000UI • Vitamina A: 1.000 a 2.000UI (10%) Níveis séricos menor que 35 ng/mL Gotas ou cápsulas oleosas • Hormônio D3:20.000UI • Vitamina A: 2.000UI (10%) Condições que podem demandar um aporte diário ainda maior de hormônio D: • peso corporal acima de 90 kg; • baixa exposição à luz solar; • idade superior a 55 anos; • pele negra. 36

Hormonologia Recomenda-se que a suplementação de hormônio D seja 2 a 3 vezes maior para indivíduos obesos e 1,5 vezes maior para indivíduos com excesso de peso em relação a indivíduos com peso normal Conduta conservadora (antigo) Insuficiência do hormônio D: Cálculo da Dose: 40.(75-valor laboratorial).peso = dose em UI/mês Exemplo Prático: 1-Valor laboratorial = 20 ng/mL 2- Peso = 90 kg Dose mensal = 40.(75-20).90 = 40.55.90 =198.000 UI Dose diária = 198.000/30 = 6.600 UI / dia - Vitamina D em crianças Conduta conservadora: • UI por cada 5kg de peso; • Vitamina K2 – Menaquinona; • Vitamina K2 - MK7: 100 mcg a cada 10.000UI de vitamina D3 até 200mcg. Forma com mais elevada biodisponibilidade e estabilidade. Mantem a elasticidade das artérias. Potencia o metabolismo do cálcio na matriz óssea. Ajuda a evitar a deposição de cálcio nas artérias e formação de cálculos. Ajuda a remover o cálcio das artérias. A dose não é uniforme para todos os pacientes: varia de 10.000 UI a 20.000 UI por dia e deve ser ajustada de acordo com a qualidade da resposta clínica e os resultados laboratoriais relativos ao metabolismo do cálcio. 37

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade São necessárias dosagens de cálcio sérico (total e ionizado), paratormônio (PTH), ureia, creatinina e calciúria de 24 horas a cada 3 meses. Dosagens adicionais de calciúria de 24 horas e PTH podem ser solicitadas sempre que houver a queixa de sede (não confundir com “boca seca”). É importante educar o paciente a ingerir 2 a 3 litros de água por dia, principalmente quando estiver usando mais de 10.000 UI de Vitamina D por dia. Eliminar a ingestão de leite, bebidas ricas em cálcio (leite de soja) e restringir a ingestão de laticínios quando o paciente estiver usando mais de 10.000UI de Vitamina D por dia. 38

Hormonologia 12. CONDUTA NA INTOXICAÇÃO POR HORMÔNIO D A dose tóxica de hormônio D estimada deve ser maior que 100.000UI por dia, durante um período de pelo menos 1 mês. A superdosagem muitas vezes é erro de manipulação que pode ocorrer principalmente quando se trata de produtos em dosagens muito pequenas. Especificamente o hormônio D é produzido com uma potência muito alta − 1mg equivale a 40.000UI. Assim, o farmacêutico deve tomar todos os cuidados exigidos quanto aos procedimentos de diluição, pesagem e realização correta da conversão. As farmácias de manipulação devem estimular as boas práticas, adequar seus critérios de qualidade e fiscalizar, de forma rigorosa, todas as etapas do processo de produção. A Vitamina D é uma das substâncias mais seguras conhecidas até à data - a sua toxicidade é muito rara e exige doses muito elevadas de forma muito prolongada. A larga distância entre o limite máximo normal de 25(OH)D e o seu limiar de toxidade oferece uma grande zona de segurança. Mesmo valores duplos do limite superior do normal estão ainda fora da zona de toxicidade. As causas mais frequentes de toxicidade são: • erro na manipulação ou na fabricação; • ingestão de D2 ao invés de D3; • saturação dos níveis circulantes da proteína carreadora da vitamina D; • maciça insensibilidade do VDR; • defeitos genéticos na 1-a-hidroxilase, provocando diminuição do VDR e por consequência, causando hipersensibilidade ao hormônio D.* 39

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade *Pode-se suspeitar dessa condição anterior quando o paciente estiver usando doses < 40.000 UI ao dia e apresentar hipercalcemia nos primeiros 90 dias de tratamento). O quadro clínico de intoxicação por excesso de hormônio D é consequente à hipercalcemia e a resultante desidratação. A hipercalcemia inibe a ação do ADH (hormônio antidiurético), o que resulta em aumento da diurese, desidratação e falência renal aguda por deficiência hídrica. Sintomas: sede excessiva, vômitos, anorexia, febre, calafrios, constipação, hiporreflexia, falência renal aguda por desidratação consequente a hipercalcemia. Evidências laboratoriais: hipercalciúria, hipoparatireoidismo secundário, supressão do PTH. Dosar: 25(OH)D3; cálcio sérico; cálcio ionizado; fósforo sérico; ureia e creatinina; calciúria de 24h. Fatores potenciadores: suplementação de cálcio e vitamina D concomitantes; uso de altas doses de Vitamina D e alimentos ricos em cálcio; ingesta hídrica insuficiente. É recomendado restrição de leite e derivados em doses de vitamina D acima de 10.000UI. Conduta para Calciúria > 250mg/L (55 - 220): • Parar Vitamina D3 até normalizar níveis de Cálcio e Calciúria e PTH; • PTH deve estar maior que 10; • Recomeçar com 20% da dose; • Hidratar demasiadamente o paciente. Adota-se, atualmente, que a elevação de cálcio até 12mg/dl corresponde a uma alteração leve, cuja avaliação deve ser feita em ambulatório. Níveis de cálcio plasmático entre 12-14mg/dl configura uma elevação moderada de 40

Hormonologia cálcio, que podem não está associada a manifestações clínicas de hipercalcemia grave, não configura urgência médica. Níveis plasmáticos de cálcio acima de 14mg/dl correspondem à hipercalcemia grave. O tratamento envolve manobras de estímulo de excreção urinária de cálcio, a qual, se faz por meio de hidratação e posterior administração de diuréticos de alça. 24-48h com SF 0,9% cerca de 3-4L. A hidratação com SF não só aumenta a filtração glomerular como, também, diminui a reabsorção tubular de cálcio. A queda de cálcio com tal medida é de cerca de 1-3 mg/dl e, em geral, não é suficiente para normalizar os níveis séricos de cálcio. No paciente já hidratado, a administração de doses baixas de furosemida 10-20 mg pode ser utilizada para inibir a reabsorção de sódio e cálcio na alça de Henle. Evitar o surgimento de hipopotassemia e desidratação, não administrando doses excessivas de diuréticos (>80- 100mg/24 h). Ressalta-se que o diurético tiazídico, ao invés de aumentar a excreção de cálcio, é poupador de cálcio e não está indicado nessa situação. A terapêutica dirigida para redução de mobilização de cálcio ósseo pode ser uma forma eficiente de controle de hipercalcemia. Atualmente, os bisfosfonatos são, entre as substâncias disponíveis, as que têm maior capacidade de inibir a atividade dos osteoclastos e que, se usadas adequadamente, trazem poucos efeitos colaterais. São drogas que não devem ser usadas por via oral em pacientes restritos ao leito, devido à possibilidade de esofagite de refluxo. Uso EV de pamidronato, o qual deve ser administrado na dose de 60-90 mg diluídos em 250-500 ml SF, em um período de 4 h. Hipertermia pode ocorrer frequentemente após a infusão. Calcitonina pode reduzir a calcemia, por inibir a reabsorção óssea e estimular a excreção urinária de cálcio. A vantagem da calcitonina é que sua ação é mais rápida que a das outras drogas, que têm ação hipocalcemiante. No entanto, seu efeito é efêmero e o distúrbio tende a recidivar após 24 h, apesar da continuidade do tratamento. A combinação de calcitonina com bisfosfonatos é interessante por possibilitar uma queda mais rápida e persistente da calcemia, na dose de 4-8 41

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade UI/Kg, administrada por via SC ou IM cada 6-8. Os glicocorticoides têm lugar no tratamento de hipercalcemia, quando a etiologia está relacionada à elevação de 1,25(OH)2D3. A dose preconizada é de 200 a 300mg de hidrocortisona EV durante 3-5 dias. Associar Vitamina A em dose discutível. Assim que os níveis de 25(OH)D estejam normalizados, a exposição solar e/ou a suplementação de vitamina D podem ser continuados, corrigindo os excessos. Desde que o estado de hipercalcemia não persista por demasiado tempo, a toxicidade por vitamina D pode ser corrigida sem sequelas. A hipercalcemia persistente pode potencialmente causar a calcificação dos tecidos moles, resultando em depósitos de cristais de cálcio no coração, pulmões e/ou rins. Com hipercalcemia prolongada, são possíveis danos permanentes se a calcificação for demasiada grave. 42

Hormonologia 13. CONCLUSÃO O rápido acúmulo de evidências experimentais nos últimos 10 anos, implicando um papel para o hormônio D em diversas funções essenciais do organismo, está cada vez mais comprovado nos estudos científicos. A evidência experimental descreve que numerosos mecanismos potenciais de como o hormônio ativo da vitamina D pode moldar diversas funções desde a gestação até o envelhecimento. O uso de uma intervenção tão simples, segura e barata para aliviar a carga de doenças torna a suplementação de vitamina D extremamente importante na manutenção da saúde. 43

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 14. MELATONINA O hormônio melatonina é produzido na glândula pineal, localizada no cérebro. Sua produção se dá através de ciclos, de acordo com um ritmo de luz e escuridão, o ciclo circadiano. Sinaliza ao corpo o tempo de duração da luz do dia, sofre influências geomagnéticas e conecta nossa vida aos ciclos do universo através dos dias, estações, anos. “The pineal gland is the seat of the soul”. Durante séculos, essa glândula foi pensada como a \"sede da alma\" - uma frase popularizada por Rene Descartes (1662dC). Em 1884, o campo da anatomia comparativa era uma evidência reveladora de que os órgãos humanos poderiam ser rastreados até os vertebrados inferiores. Foi reconhecido que a glândula pineal era originalmente um órgão fotorreativo em peixes e anfíbios e às vezes ficava fora do crânio, logo abaixo da pele. Sua função era como um gatilho para a reprodução e foi notada cerca de 70 anos depois. A glândula pineal era responsável por avaliar a duração do dia e da noite, calculando a estação correta para acasalar e aumentar o desejo sexual. Em 1958, Aaron Lerner descobriu a melatonina, uma molécula vital produzida na glândula pineal de outro neurotransmissor comum, a serotonina. Ele também validou o fato de que a produção de melatonina variava, parando durante a luz do dia e aumentando rapidamente após a escuridão. A melatonina foi demonstrada como responsável por relaxar e fazer dormir. Em seguida, foi descoberto que havia uma ligação da glândula pineal com a retina que também continha melatonina. A glândula pineal é a principal responsável pelo controle da integridade e ciclicidade dos sistemas neuroendócrino, sexual e imunológico. A glândula pineal é protegida pela presença de níveis endógenos fisiológicos de melatonina. Estudos mais recentes mostram que a melatonina 44

Hormonologia é um elemento central no controle da velocidade e intensidade do envelhecimento. A melatonina, um produto endócrino da glândula pineal, é formada predominantemente durante a noite. A luz tem um efeito inibitório na secreção de melatonina pineal. A liberação de melatonina é sincronizada com o ciclo de luz do dia por meio de uma via multissináptica entre os olhos e a glândula pineal. A luz estimula a retina a modular a atividade do núcleo supraquiasmático (NSQ), o relógio biológico mestre. O Sistema Nervoso Central (SNC) controla a síntese e liberação de melatonina pineal através do sistema nervoso simpático periférico, que envolve sinapses na coluna de células intermediolaterais da medula torácica e sua projeção em direção aos gânglios cervicais superiores; as fibras simpáticas pós-ganglionares terminam eventualmente nos pinealócitos dentro da glândula pineal. A enzima limitante da taxa na síntese de melatonina é regulada pela norepinefrina e liberada das terminações nervosas simpáticas para os adrenorreceptores β1 e α1, pinealócitos. As concentrações de melatonina nos soros de indivíduos saudáveis atingem 10-10 a 10-9 mol / l durante a noite, com valores muito mais baixos presentes durante o dia. Características da melatonina: • Sintetizada não apenas na glândula pineal, mas também em vários outros órgãos: retina, mucosa intestinal, plaquetas (poderosa ação anti-agregante); • Sintetizada em todos os tecidos que contenham a enzima acetil-transferase; 45

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • Receptores para melatonina têm sido demonstrados em praticamente todas as células e tecidos; • Está presente em praticamente toda a biologia: animais, vegetais, algas, fungos; • Rápida e intensa absorção gastrointestinal; • Mesmo em altas doses (6g/dia), não foram evidenciados efeitos adversos. Os principais receptores da melatonina são: ML-1A, ML-1B, ML-1C, ML-2, calmodulina. Os principais sítios de ligação são: Sistema nervoso central; Retina; Sistema digestório; Sistema cardiovascular; Melanóforos (pigmentos presentes na pele), Sistema reprodutivo; Sistema imunológico; Plaquetas. Os principais sítios de ação são: cérebro, Ossos, Sistema imunológico, Sistema endócrino, Pele, Fígado, Rim, Pâncreas, Metabolismo da glicose, Metabolismo do colesterol, Endotélio, Coração, Olhos, Mitocôndria. • FIGURA 01: Sítios de ação da Melatonina. 46

Hormonologia Tem ação antioxidante, anticancerígena e antienvelhecimento. Definições de envelhecimento não raramente obscurecem a complexidade dos mecanismos subjacentes, que podem ser mutuamente interligados e, muitas vezes, acelerar outros processos de deterioração que podem levar à morte. É de suma importância distinguir entre as mudanças lentas e persistentes que ocorrem em função da idade, também chamadas de processo de envelhecimento congênito, e os eventos únicos causados por doenças, que podem ser seguidos por deficiências secundárias e distúrbios crônicos. Os processos lentos de um declínio constante estão começando cedo na vida, muito antes de um indivíduo ser chamado de idoso e antes de ocorrerem doenças associadas à idade. No entanto, eles podem ser facilmente percebidos em atletas, cujo desempenho diminui relativamente no início da vida. Embora o declínio físico lento seja, até certo ponto, compatível com a boa saúde, pode, em última análise, facilitar a ocorrência de doenças ou distúrbios, uma vez que isso é observado com frequência crescente em idosos. Na pior das hipóteses, catástrofes individuais, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência renal ou câncer, e às vezes até mesmo o tratamento médico, podem prejudicar a função de órgãos e células e podem, assim, contribuir para a aceleração dos processos mais lentos e contínuos de envelhecimento, mesmo que o tratamento primário seja por si bem-sucedido. Embora as deficiências causadas por esses eventos severos tenham certo grau de plausibilidade, permanece a questão de saber se doenças menos graves também podem afetar o estado de saúde de modo a acelerar a progressão do envelhecimento. Esse pode ser o caso, por exemplo, da inflamação crônica de baixo grau e das deficiências imunológicas. A melatonina, sendo uma molécula reguladora altamente pleiotrópica, interage direta ou indiretamente com todos os processos envolvidos nos mecanismos celulares do envelhecimento. 47

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Essas influências são revisadas criticamente, com ênfase nos dados da correlação entre deficiência de melatonina e organismos envelhecidos e acelerados pela senescência. O principal papel da melatonina é restaurar as funções e sensibilidade da glândula pineal e, assim, restaura o equilíbrio do corpo que é necessário para manter a homeostase que naturalmente experimenta-se na juventude. Ao manter as funções da glândula pineal, a melatonina apresenta uma posição crucial na fisiologia humana, o que ajuda a manter e manter todos os diferentes sistemas de órgãos que mantêm o corpo funcionando de forma suave e eficiente. E por que é tão onipresente? A Glândula Pineal é o regulador de reguladores. Ela governa os sistemas neuro, endócrino e imunológico. Através de seu domínio sobre o sistema endócrino, ele controla as atividades de praticamente todas as células do corpo. É uma glândula \"inteligente\" do tamanho de uma ervilha que faz a coisa certa, na hora certa, com velocidade e precisão. Ela produz e usa melatonina para manter o equilíbrio do corpo e a homeostase geral. Essa é a principal razão pela qual as ações da melatonina são tão universais e afetam toda a fisiologia humana. A melatonina é o que é chamado de uma molécula dependente do estado, um regulador tão universal, que a categorização simples como um hormônio, não se encaixa a ela. A melatonina opera indiretamente para afetar todos os órgãos e tecidos. Sua função é regular os níveis de outros hormônios e manter a homeostase do corpo e, assim, ajudar todos os outros hormônios a realizar suas múltiplas tarefas. A melatonina ajusta a produção de hormônios para que o corpo não produza níveis muito altos ou muito baixos. A glândula pineal monitora continuamente o corpo para ver o que precisa ser feito, onde ele precisa ser feito e a melhor maneira de fazê-lo. A glândula pineal vigia nosso ambiente interno e, ao mesmo tempo, nos ajuda a 48

Hormonologia nos ajustar ao ambiente externo. Atua como uma central, integrando mensagens transmitidas de e para outros pontos do cérebro e regulando cada uma de nossas glândulas para responder às mensagens. O seu principal papel é controlar e direcionar a produção e o uso de energia por todo o corpo. A melatonina direciona as células do corpo para fazer o que for preciso para manter o corpo funcionando como a máquina altamente eficiente. Além da melatonina, existem muitos outros compostos na pineal que funcionam sinergicamente com a melatonina: Hormônio liberador de tirotropina (TRH; Epitalamina; Vasopressina; Prolactina). Manter o equilíbrio dentro do corpo torna-se progressivamente mais difícil à medida que se envelhece e a pineal se desgasta. Até tarefas simples tornam-se um grande desafio. Pineal é uma das primeiras partes do corpo a se desgastar, simplesmente porque é de longe o mais trabalhador. Pineal é uma verdadeira casa de força, o que requer um enorme gasto de energia para mantê-lo regulando, modulando e vigiando todos os outros sistemas. Qualquer coisa que funcione tão duramente por tanto tempo irá parar de funcionar mais cedo ou mais tarde. Ao fazê-lo, pineal começa a encolher e perde muitos dos pinealócitos, o que provoca uma perda massiva e progressiva de melatonina. Nessa altura, os núcleos supraquiasmáticos, que transmitem sinais luminosos da retina para a pineal, também perdem um grande número de células. Neste ponto, a Pineal não pode mais continuar circulando com Melatonina e o corpo começa a experimentar uma queda profunda na produção e regulação de energia. O corpo não pode mais se adaptar tão rapidamente ao meio ambiente. Isso, por sua vez, produz a cascata de eventos que conhecemos como senescência ou envelhecimento. A redução dos níveis de melatonina sinaliza para o resto do corpo que é hora de envelhecer. 49