Apostila Curso Introdutório 107

www.longevidadesaudavel.com.br EXERCITANDO E REFLETINDO 1. O que você considera “envelhecimento bem-sucedido”? Discorra sobre o tema. 2. “Estamos diante de uma grande oportunidade para disseminar e democra- tizar os conceitos da medicina da longevidade humana”. De acordo com o seu conhecimento, você concorda ou discorda desta afirmativa? Argumente. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 51 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana 5. AS TEORIAS DO ENVELHECIMENTO 5.1 Teoria do uso e do desgaste É uma das primeiras teorias da ciência moderna que tenta buscar as razões do envelhecimento humano. Descrita em 1882 pelo fisiologista alemão August Weissmann. Afirmava ele, no princípio básico da teoria que a morte “ocorre porque um tecido defeituoso é incapaz de recompor-se indefinidamente”. Esta teoria postula que os animais envelhecem porque os seus sistemas vitais passam, a partir de um certo ponto, a acumular danos e defeitos progressivos, conse- quentes ao abuso da vida diária. Weissmann estava correto ao observar que as células somáticas não são capazes de se dividir ou manter as suas funções indefinidamente. Porém, esta teoria não é capaz de explicar por que ocorrem fenômenos e mudanças do envelhecimento. Embora uso e desgaste possam configurar inegáveis e importantes fontes de envelhecimento, a aplicação linear desta teoria pode ser uma armadilha. Existem várias situações biológicas que podem levar a desgaste e diminuição da capacidade funcional, sem que tenham obrigatória correlação com o envelhe- cimento. Podemos citar o caso do cavalo que perde dentes pelo envelhecimento e o que perde dentes por um trauma. Deste modo, um cavalo jovem que perdeu dentes por um trauma pode ser levado à desnutrição e/ou inanição, da mesma forma que um cavalo velho que perdeu os dentes pelo envelhecimento, embora o primeiro não manifeste qualquer sinal físico ou externo de envelhecimento. Por outro lado, um dos melhores exemplos do uso e desgaste relacionado ao envelhecimento seja encontrado quando analisamos os insetos adultos. É interessante observar que, com exceção das suas células germinativas, as células que compõem o corpo dos insetos adultos não se dividem. Nenhuma célula componente da mosca doméstica sofre divisão. Os biogerontologistas permanecem intrigados com o envelhecimento das células dos músculos das asas destes insetos, porquanto além de não sofrerem qualquer tipo de divisão ou renovação, são células que requerem um aporte imenso de energia, e, deste modo, podem ser usadas como bons marcadores biológicos de envelhecimento. As asas de um beija-flor batem em média 70 vezes por segundo. Contudo, as asas da mosca doméstica podem bater 300 vezes por segundo. 52

www.longevidadesaudavel.com.br Uma mosca jovem com uma semana de idade, pode manter o seu voo ininter- ruptamente durante 110 minutos, período no qual suas asas batem cerca de dois milhões de vezes. Porém, ao atingir a idade de quatro semanas, esta mesma mosca só é capaz de manter o voo ininterruptamente por 19 minutos, período no qual suas asas batem cerca de 170.000 vezes. Ainda não somos capazes de entender por que ocorre esta perda funcional com a idade, se ela está relacionada com outros fenômenos do envelhecimento ou se é apenas o resultado de um outro fenômeno mais central. As asas de uma mosca doméstica passam a apresentar notório desgaste a partir de duas semanas de vida, a um nível de intensidade suficiente para comprometer a performance do seu voo. Esta situação é aonde podemos chegar mais perto de um perfeito exemplo do uso e do desgaste como um efeito do processo de envelhecimento e, em última análise, causa de morte. Porém, é um efeito e não uma causa do envelhecimento da mosca. Quando as asas da mosca são removidas, isto não a faz envelhecer biologicamente mais rápido. O mais importante problema da teoria do uso e do desgaste é que este processo é extremamente difícil de ser mensurado no reino animal. Mesmo sendo definido com precisão quando estudamos o fenômeno das asas das moscas ou quando analisamos o pneu de um automóvel, uso e desgaste são muito difíceis de descrever ou quantificar na maior parte dos sistemas biológicos. Por não sermos capazes de medir aquilo que não pode ser sequer definido, a teoria do uso e do desgaste é considerada uma teoria de segunda linha e atrai muito poucos defensores dentro do universo da medicina da longevidade humana. O biogerontologista Jaime Miquel, da Universidade da Espanha, postulou que uso e desgaste podem ocorrer quando radicais livres são formados dentro do maquinário celular. Ele propôs que o dano acumulado ao longo do tempo por este processo é capaz de levar ao envelhecimento. Se pudermos provar que esta hipótese está correta, então, a causa básica do envelhecimento não é o uso e o desgaste, mas o processo mais fundamental da formação dos radicais livre. Se uso e desgaste for uma causa básica para o envelhecimento, este processo deve ocorrer, na sua maior parte, ao nível molecular. As moléculas passariam a ser danificadas a uma velocidade maior do que o organismo consegue processar o seu reparo. Mesmo que os sistemas de reparo atuem, eles são imperfeitos e limitados. Ao longo do tempo células, tecidos, órgãos e sistemas de reparo perdem gradualmente a sua eficiência fisiológica, declinam e, finalmente, perecem. Miquel sugeriu que o uso e desgaste afeta diretamente as mitocôndrias. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 53 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana As mitocôndrias contêm o seu próprio DNA, organela em que se acha impresso um conjunto de instruções para a síntese de 13 proteínas envolvidas com o processo de produção de energia celular. Este DNA, por estar diretamente corre- lacionado com a síntese de energia, é mais susceptível aos danos do que o DNA nuclear. Além do mais, o DNA das mitocôndrias, ao contrário do DNA nuclear, não possui sistema de reparo. Ao envelhecer, as mitocôndrias diminuem em número e aumentam em volume, além de apresentarem várias anormalidades estruturais. É fácil imaginar quão susceptíveis ao dano são as mitocôndrias e como estes danos podem afetar a atividade vital celular. É interessante observar que a longevidade de um indivíduo pode estar muito mais fortemente relacionada à longevidade materna do que à longevidade paterna. Durante a fecundação, somente o núcleo da cabeça do esperma penetra no óvulo para se fundir com o núcleo do mesmo. Assim, todo o material remanes- cente do lado de fora do ovo fecundado é originado da mãe. Em todas as divisões subsequentes do ovo fecundado que acabarão por formar o indivíduo adulto, todas as suas células contêm DNA mitocondrial herdado somente da mãe. Até que experimentos adequados sejam desenvolvidos para testar diretamente se o dano mitocondrial é responsável pelo envelhecimento, temos que apenas admirar a ingenuidade dos biogerontologistas que desenvolveram e defendem esta teoria como causa básica do envelhecimento. 5.2 Teoria da velocidade e intensidade do uso Esta teoria é baseada na crença de que os animais nascem com uma quantidade limitada de substância vital, energia potencial ou capacidade fisiológica intrín- seca, que pode ser gasta por cada um dos seres em velocidades e intensidades distintas. Se usada rápida e intensamente, o envelhecimento começará rápido. Se consumida lentamente, o envelhecimento ocorrerá de forma lenta. Esta teoria é comumente referida como “teoria viva rápido, morra jovem”. Esta teoria foi proposta em 1908 e o seu principal mentor foi o fisiologista alemão Max Hubner. Ele foi o primeiro a estabelecer uma relação entre a taxa metabólica, o tamanho da área corporal e a longevidade. Rubner observou que em várias espécies de animais de tamanhos diferentes e expectativas de vidas distintas, cada animal gasta cerca de 200 quilocalorias/grama de tecido ao longo de suas vidas. Animais maiores, com expectativa de vida maior, gastam menos calorias por grama de tecido por ano do que espécies menores, de vida bem mais curta. 54

www.longevidadesaudavel.com.br A ideia foi extensivamente discutida em um livro publicado em 1928 pelos pioneiros gerontologistas americanos Raymond Pearl e Ruth DeWi . Eles escre- veram: “Em geral, a duração da vida varia de forma inversamente proporcional à velocidade do gasto de energia”. Eles propuseram que o que era finito seria a capacidade metabólica e, a partir do momento que esta declinasse os fenômenos do envelhecimento passariam a ocorrer. Em outras palavras, uma espécie animal é dotada com a capacidade de gastar e usar uma quantidade finita de energia. Animais podem gastar energia rápido, envelhecer rápido e ter uma curta expectativa de vida. Ou podem gastar energia lentamente, envelhecer lentamente e ter uma maior expectativa de vida. Algumas variantes desta teoria procuram focar em parâmetros semelhantes como a quantidade de oxigênio consumida ou a taxa basal de batimentos cardíacos. Contudo, a situação de base permanece porquanto estes parâmetros estão também correlacionados com o gasto energético basal. É interessante notar que, embora um camundongo viva em média 3 anos e meio e um elefante viva em média 70 anos, o coração de ambos os animais bate em média um bilhão de vezes ao longo se suas vidas. O coração de um ser humano, ao longo de 75 anos de vida, bate em média três bilhões de vezes. O coração de um centenário já bateu cerca de 4 bilhões de vezes, quatro vezes mais do que o elefante ou o rato. Seres humanos consomem cerca de 800 kcal por grama de tecido, o que representa quatro vezes mais do que a taxa encontrada em outros animais. A realidade é que não possuímos evidên- cias sólidas de que o processo de envelhecimento seja acelerado em pessoas ou animais cuja velocidade de gasto de energia seja elevada, não importa o que esteja estabelecido na teoria. Os pássaros em conjunto costumam ter altas expectativas de vida e altas taxas metabólicas. Entre humanos, igualmente, inexistem evidências de que trabalhadores braçais, estivadores ou atletas envelheçam mais rápido ou mais lentamente do que pessoas sedentárias. Alguns centenários tiveram vidas ativas, enquanto que outros, vidas mais seden- tárias. Não existe um padrão. A teoria da velocidade e intensidade do uso, embora bem definida, não parece capaz de explicar a longevidade humana ou animal. 5.3 Teoria do acúmulo de dejetos Esta teoria afirma que se as células acumularem mais metabólitos do que conseguem eliminar, os resíduos irão sofrer gradual armazenamento intra- citoplasmático. Deste modo, a manutenção e a cronicidade do processo pode romper a homeostase celular e, lentamente, matar a célula. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 55 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana Existem evidências de que o acúmulo de resíduos metabólicos realmente ocorre. Uma substância denominada lipofuscina, também denominada pigmento do envelhecimento, sofre acúmulo em vários tipos celulares à medida em que envelhecemos. As células que parecem sofrer maior acúmulo desta substância são os neurônios e as células do músculo cardíaco. São células vitais, de modo que interferência em sua homeostase podem levar a importantes consequências. A lipofuscina é um pigmento de cor amarronzada, formada a partir de uma complexa reação de ligação de gordura a proteínas. Acumula-se no citoplasma na forma de grânulos, que aumentam em tamanho à medida que o animal envelhece. Estes grânulos são isolados do ambiente celular por finas membranas que os envolvem. Existem especulações de que estes pigmentos se formariam como resultado de reações de formação de radicais livres dentro da célula. Esta teoria tem virtudes e atrai simpatizantes em razão da sua universali- dade. Entretanto, ainda não existem evidências razoáveis de que a presença deste pigmento interfira realmente com a atividade fisiológica celular. O material pode ser frequentemente identificado dentro das células em grandes quantidades, sem que se consiga demonstrar correlação da sua presença com alterações nas funções celulares. Além do mais, nem todos os neurônios e cardio- miócitos contêm este pigmento. Mesmo a despeito da indiscutível presença do pigmento em vários grupos de células velhas, poucos gerontologistas acreditam que o mesmo exerça algum papel relevante no contexto do envelhecimento. Ávidos por enganar os incautos, alguns espertalhões lançaram no mercado uma droga denominada centrofenoxina, que se mostrou, in vitro, capaz de reduzir o volume de lipofuscina citoplasmática. Quando usada em humanos, se mostrou destituída dos efeitos reportados in vitro. 5.4 Teoria das ligações cruzadas Sem considerar o conteúdo em água, nossas células são compostas de proteínas ou de proteínas combinadas com formas complexas de carboidratos ou lipídeos. Uma das proteínas mais importantes, encontrada em tendões, ligamentos, ossos, cartilagens e pele é o colágeno. Constitui mais de 1/3 de todo o total de proteínas do nosso corpo e é considerada o “esqueleto” nos tecidos moles. Suas moléculas estão ligadas entre si em forma análoga a uma escada. Estas ligações são móveis e bastante flexíveis. 56

www.longevidadesaudavel.com.br À medida que envelhecemos, as ligações entre moléculas de colágeno vão sofrendo acúmulo de ligações cruzadas de outras moléculas de proteínas, o que leva a um encurtamento, perda da mobilidade e da elasticidade. A pele jovem, por exemplo, possui um pequeno número de ligações cruzadas. A pele envelhecida possui um grande número destas ligações, e, portanto, perde flexibilidade e elasticidade. A Teoria das Ligações Cruzadas postula que, na medida em que envelhecemos, o número de ligações cruzadas entre as proteínas aumenta de forma cumulativa, fenômeno que acaba por determinar comprometimento metabólico gradual das células por dificultar ou mesmo impedir o livre trânsito de nutrientes e detritos para dentro e para fora das células. Este processo parece ocorrer em moléculas bem mais importantes do que proteínas, como é o caso do ácido nucleico, moléculas que compõem os nossos genes. Desta forma, estas ligações podem levar a erros de replicação e afetar de forma direta o nosso maquinário genético, comprometendo a sua integri- dade. Defensores desta teoria advogam que estas alterações são extensíveis a uma vasta gama de moléculas em nosso corpo e, ao longo do tempo, aceleram o processo de envelhecimento. Fritz Verzar, fundador do famoso Instituto de Gerontologia Experimental na Basileia, Suíça, desenvolveu um método engenhoso de medir o encurtamento do colágeno. Interessante que quando Verzar conduziu seus experimentos, o fenômeno das ligações cruzadas ainda era desconhecido. Verzar inseriu fibras de colágeno derivadas da cauda de ratos de diferentes idades em tubos de ensaio contendo solução salina, e observou que quanto mais velho era o rato, mais tempo as fibras levavam para sofrer encolhimento nos tubos. Desta forma, o cientista desenvolveu uma tabela de correlação entre o tempo decorrido até o encolhimento e a idade relativa dos animais. Por quê esta teoria não é mais conhecida e popular? Embora a ideia de que ligações cruzadas em importantes estruturas molecu- lares possam provocar fenômenos intracelulares compatíveis com envelheci- mento, esta teoria está assentada muito mais em deduções do que em evidências diretas experimentais. Não há dúvidas de que este fenômeno ocorre no colágeno e em vários outros complexos proteicos. Mas a hipótese de que também ocorre na estrutura do DNA de animais que estão envelhecendo, ainda é apenas especulativa. E, mesmo que de fato ocorra, não existem fortes evidências experimentais de que este fenômeno realmente comprometa o metabolismo celular ou que cause anomalias moleculares. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 57 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana Talvez o fenômeno das ligações cruzadas seja uma das inúmeras transfor- mações bioquímicas que ocorrem no decorrer do tempo e que apenas contribua de alguma forma para o envelhecimento celular. Ainda assim, não parece ser um dos mais importantes contribuintes. 5.5 Teoria dos radicais livres Os radicais livres são gerados quando moléculas intracelulares susceptíveis reagem com o oxigênio e sofrem ruptura na sua estrutura, formando metabó- litos altamente reativos. São moléculas altamente instáveis que, para manter o equilíbrio elétrico procuram outras moléculas nas vizinhanças para reagir, acabando por resultar em danos à estrutura celular. As moléculas afetadas podem sofrer inativação ou alterações de graus variados na sua fisiologia. Embora a semente desta teoria tenha sido plantada em 1954 por R. Gerschman, o professor Denham Harman, da Universidade de Nebraska é considerado o seu mentor. Da mesma forma que as teorias anteriores, não está em discussão a ocorrência do fenômeno. O que se discute é se o fenômeno da formação de radicais livres desempenha um papel central nos processos do envelhecimento. A força desta teoria vem do fato de que os radicais livres favorecem não só a formação dos pigmentos da senilidade intracelular, como induzem à formação de ligações cruzadas e também podem lesar a estrutura do DNA. Estão, igualmente, envolvidos na formação da placa neurítica, característica do mal de Alzheimer. Devido à sua multiplicidade de ações, os radicais livres devem, necessariamente, merecer um papel de destaque no universo das teorias que procuram explicar o envelhecimento humano. Uma das mais convincentes evidências do papel central dos radicais livres no processo de envelhecimento são os experimentos com os antioxidantes. Substâncias como as vitaminas E e C, as enzimas superoxido-dismutase (SOD), catalase e glutationa-peroxidase, dentre outras, são capazes de inativar e destruir radicais livres. Estudos têm demonstrado que animais com maior expectativa de vida possuem maiores concentrações de SOD e glutationa. Experimentos têm sido conduzidos em animais como ratos, camundongos, cobaias, moscas e nematódeos. São alimentados com largas quantidades de antioxidantes e os experimentos apontam de forma unânime para um aumento da longevidade nestes animais, quando comparados aos do grupo controle que seguem uma dieta regular. Em camundongos, particularmente, tem sido observado um aumento de cerca de 30% na longevidade. Por outro lado, experimentos parecem apontar para 58

www.longevidadesaudavel.com.br uma alta taxa de produção de radicais livres em animais de vida curta. Esta teoria tem despertado grande interesse na comunidade científica, particular- mente nos biogerontologistas, que se empenham em demonstrar a correlação entre os radicais livres e o envelhecimento. Estudos mais recentes têm aberto uma nova linha de raciocínio. É possível que o aumento da duração da vida não seja causado pelo efeito direto dos antioxi- dantes no envelhecimento em si, mas sim, pela possibilidade deles retardarem a expressão de alguns genes relacionados ao envelhecimento celular. 5.6 Teoria do sistema imunológico Esta teoria tem como base dois achados de grande importância no contexto do envelhecimento. O primeiro é que com o envelhecimento, a capacidade do sistema imuno- lógico de produzir anticorpos na quantidade e variedade necessários declina severamente. O segundo é que um sistema imunológico envelhecido pode produzir, erronea- mente, anticorpos contra proteínas ativas e funcionais. Defensores desta teoria argumentam que como resultado dos dois fenômenos anteriores, estariam criadas as condições para uma maior propensão a doenças e fenômenos degenerativos do envelhecimento. Uma fonte potencial destas alterações pode ser o timo. Glândula responsável pela produção de células T, que exercem papel central na imunomodulação. Esta glândula tem o seu declínio metabólico iniciando-se logo após o final da adolescência, de modo que múltiplos estudos têm apontado que este processo tenha o potencial de gerar disfunções crônicas em todo o sistema imunoló- gico, o que, em última análise, poderia levar ao envelhecimento. Embora seja uma teoria que encontra um certo respaldo na fisiologia, acaba apresentando falhas da mesma forma que as demais teorias que tentam explicar o processo de envelhecimento humano. Primeiramente, porque não é universal. Muitos animais que envelhecem não possuem sistema imunológico desenvolvido. Mesmo que existam evidências que indiquem que o declínio imunológico da idade aumenta a incidência de doenças (patologias), este declínio não parece influenciar o envelhecimento fisiológico. O sistema imunológico, depende de direto controle de vários hormônios, de forma que devem haver mecanismos mais para explicar as mudanças que ocorrem neste sistema ao longo do envelhecimento. Por outro lado, é possível que o desenvolvimento das doenças autoimunes, que Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 59 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana esta teoria atribui ser causada por “erros” na produção de anticorpos contra as próprias proteínas, seja causado por modificações na forma ou na bioquí- mica destas proteínas que ocorrem ao longo do envelhecimento. Deste modo, este processo seria uma resposta “fisiológica” às proteínas modificadas que o organismo não mais reconhece como próprias, e não uma disfunção patológica. Todos estes são exemplos da dificuldade que os pesquisadores do envelhecimento têm de distinguir claramente causas e efeitos. Sendo assim, o declínio funcional do sistema imunológico seria apenas parte de um processo mais amplo e não há nada que justifique o pensamento de que se trata de uma alteração central que determina o disparo do envelhecimento. As perdas funcionais do sistema imunológico, assim como as perdas funcionais em vários outros sistemas ao longo do tempo, parecem simplesmente somarem à totalidade de um conjunto de modificações degenerativas do envelhecimento. 5.7 Teoria dos erros e reparos Na natureza, nada funciona de forma perfeita indefinidamente. Todas as estruturas vivas acabam, mais cedo ou mais tarde, apresentando falhas. Se os processos de reparo existem, eles mesmos podem falhar ou se tornarem inadequados, inapropriados ou ineficientes. A impossibilidade biológica de ter processos de reparo infalíveis pode explicar por que sistemas usualmente “perfeitos” acabam por falhar. Esta teoria foi desenvolvida pelo biogerontologista americano George C Williams, ainda em 1967. A síntese de proteínas e a replicação do DNA são fundamentais para a manutenção da vida, mas, estas moléculas não são produzidas com absoluta fidelidade. Os defensores da Teoria dos Erros e Reparos argumentam que o maqui- nário biológico, ao longo do tempo, fatalmente acaba por incorrer em erros, de modo que os processos fisiológicos de reparo acabam por apresentar falhas de graduação e intensidade variáveis. Argumentam ainda que, à medida que as falhas sofrem um processo cumula- tivo ao longo do tempo, chega um momento em que ocorre a ruptura da homeos- tase, resultando nos fenômenos cumulativos e degenerativos do envelhecimento e, finalmente, na morte. Esta teoria deriva de uma ideia anterior, que advoga que mutações genéticas produzem envelhecimento. Mutações são eventos aleatórios, erros, em última análise, que ocorrem no aparato genético das células. Mutações deletérias ou letais não costumam ser transmitidas às gerações subsequentes. Mutações 60

www.longevidadesaudavel.com.br benéficas são retidas pelo animal, porque conferem vantagens reprodutivas sobre a competição. São as mutações que favorecem a evolução das espécies, tornando-as melhor adaptadas ao ambiente. Mutações também podem ter caráter neutro e não trazerem qualquer prejuízo ao animal. George Williams também postulou que animais bem-sucedidos seriam aqueles que desenvolvessem um modo de suprimir ou adiar a expressão de genes “mal comportados” até depois da maturação sexual, quando sua expressão seria menos prejudicial à espécie. Estes genes, embora não comprometessem o sucesso da reprodução da espécie, poderiam se expressar após esta fase e, desta forma, seriam os genes do envelhecimento. Envelhecer é, na realidade, um artefato criado pela civilização, porquanto somente se expressa em animais civilizados (humanos), ou animais que os humanos decidiram proteger. Nenhum animal não humano gasta mais de 2/3 da sua vida experimentando e padecendo de declínio gradual e cumulativo das suas funções fisiológicas. Aprendemos como modificar nosso meio ambiente, desta forma, passamos a viver muito além da nossa capacidade reprodutiva e a experimentar o fenômeno denominado envelhecimento, algo que jamais planejamos descobrir. Uma versão mais avançada desta teoria foi proposta em 1961 pelo pesqui- sador Zhores Medvedev, do National Institute of Medical Research em Londres. Medvedev sugeriu que erros poderiam ocorrer tanto em moléculas que se autoduplicam, quanto no maquinário celular responsável pela síntese de proteínas. Ele postulou que erros devem ter causas bastante diversificadas, incluindo radicais livres, ligações cruzadas e outros componentes de complexas reações químicas. Processos de reparo, seriam, desta forma, completamente insuficientes para corrigir todos estes “erros”. Existe um bom modelo prático para dar suporte a esta hipótese. Trata-se da doença de Huntington. É uma patologia genética dominante, caracterizada por movimentos involuntários constantes e descom- passados. As vítimas usualmente não manifestam qualquer sintomatologia até a fase da pós-maturidade. Genes de manifestação tardia desta natureza, não são afetados pelas forças da seleção natural. É interessante notar que quase todos os aminoácidos produzidos por seres humanos têm a forma levogira. Mesmo células humanas em cultura não metabolizam aminoácidos dextrogiros. Por razões que ainda desconhecemos, nós possuímos uma biologia levogira. No entanto, na medida em que vamos envelhecendo, os aminoácidos das proteínas vão gradualmente se convertendo em formas dextrogiras. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 61 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana À medida que este fenômeno se intensifica, as proteínas que os contêm passam a modificar o seu comportamento biológico. O ácido aspártico, encontrado no esmalte dentário, converte-se com o passar do tempo em forma dextrogira, ou ácido D-aspártico. Existem boas evidências de que a velocidade de conversão deste aminoá- cido em sua forma dextrogira pode ser um bom marcador do envelhecimento. Estudando a molécula do DNA, é notável a sua capacidade de replicar-se a si mesma. Sabemos que radiação, ultravioleta, químicos cancerígenos, ligações cruzadas e radicais livres podem lesar o DNA. A preservação da fidelidade das cópias de DNA é tão importante e vital que as células desenvolveram vários mecanismos de reparo aos seus danos. Conhe- cemos pelo menos seis destes mecanismos. É bem aceita a observação de que se estes múltiplos mecanismos de reparo ao DNA não existissem, o acúmulo de erros e desordens no maquinário celular a levaria com certeza à morte em menos de um ano. Trabalhando com sofisticadas técnicas de biologia molecular, os pesqui- sadores Ronald Hart e Richard Setlow, citogerontologistas da Ohio State University, descobriram que a habilidade e a eficiência em reparar o DNA é muito mais desenvolvida em células de animais com grande expectativa de vida. Quanto mais precários os mecanismos de reparo, menor a expectativa de vida daquela espécie. Eles também descobriram que as células que produzem espermatozoides e óvulos possuem uma capacidade extraordinária e espantosa de corrigir e reparar erro. Qualquer erro acumulado nestas células determina a sua parada de replicação, determinando o aborto espontâneo do embrião. Desta forma, os erros são corrigidos e não mais acometerão futuras populações daquelas células. Sendo assim, cada nova geração é uma geração na realidade “rejuvenescida”. Eles postulam que esta é uma das razões pelas quais os bebês nascem “jovens”. Em 1972, Medvedev propôs uma teoria mais complexa. Ele postulou que se os genes existem em múltiplas e idênticas cópias, este fenômeno seria um sistema de reserva de informação vital. Ou seja, se um importante gene incorrer em algum erro, seu gene “backup” poderia assumir o seu lugar, realizar o seu trabalho e salvar a célula da falha ou da morte. Desta forma, possuindo múltiplos genes, todos carregando as mesmas mensagens e capacitados a executar o mesmo trabalho, constituiriam uma reserva de informação vital. Porém, mesmo assim, os múltiplos genes acabariam 62

www.longevidadesaudavel.com.br por incorrer em erros, o que iniciaria o processo do envelhecimento. Uma das forças da Teoria dos Erros e Reparos e suas versões é a sua universalidade. De fato, erros inatos do metabolismo podem ser demonstrados e quantifi- cados em moléculas que compõem todas as células dos seres humanos. Deste modo, pesquisas em todo o mundo na área conseguem adicionar a cada dia uma quantidade cada vez maior de evidências que dão um grande suporte à esta teoria. 5.8 Teoria da ordem e desordem Uma modificação fundamental que pode levar ao envelhecimento e tem sido estudada por muitos fisiologistas é o ordenamento. A partir da concepção, a maior parte da energia e da atividade metabólica de um organismo é direcio- nada para que este atinja a maturidade sexual e torne-se adulto. A evolução selecionou aqueles parâmetros que melhor assegurem que um animal em evolução atingirá a maturidade. O animal em maturação direciona a maior parte da sua energia para executar um plano geneticamente predetermi- nado, que se encarrega de controlar a produção e a organização de um número e de uma variedade enorme de moléculas. Estas, por sua vez, irão compor a estrutura de bilhões de células de diferentes tipos, que quando adequadamente ordenadas irão compor órgãos e tecidos daquele animal em desenvolvimento. Após a maturação sexual, o declínio metabólico e a deterioração do pico fisio- lógico então se iniciam. O biogerontologista Harold Morowitz da George Madison University, postu- lador desta teoria, afirma: “Ordenamento perfeito requer trabalho infinito”. Nenhum sistema biológico é capaz de dar suporte e trabalhar indefinida- mente. Desta forma, a deterioração é construída por si mesmo. O ordenamento molecular que estava presente até a maturação sofre gradual deterioração porque o intenso trabalho requerido para mantê-lo perfeito acaba por falhar e, por conseguinte, a eficiência daquele sistema biológico afetado pelo processo vai paulatinamente diminuindo. Deste momento em diante, e até o final da sua vida, a desordem se instala e só aumenta. Esta teoria tem um grande embasamento na termodinâmica, ramo da física que estuda o calor, a energia e a entropia. Os físicos afirmam que em um sistema fechado a matéria tende a um estado de equilíbrio, o que significa, aumento da ordem e do início da desordem. A medida deste estado físico é chamada de entropia e é descrita na segunda lei da termodinâmica. Vários biogerontologistas acreditam que a eficiência de sistemas que utilizam Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 63 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana energia e modulam o desenvolvimento biológico começam a declinar após a maturação sexual, evidenciando crescente entropia. Acreditam que a crescente desordem molecular resulta de erros na estrutura intrínseca destas moléculas, fato que também dá suporte à teoria dos erros e reparos, anteriormente apresen- tada. Defensores desta teoria advogam que a desordem que se inicia em certas moléculas em particular, acaba por produzir erros em outras moléculas, em um efeito cascata que finda por atingir células, tecidos e órgãos, num processo global que decidimos denominar de envelhecimento. Entretanto, ainda que elegante e complexa, esta teoria não goza do preceito da universalidade. A desordem molecular progressiva, embora exerça realmente um papel nos processos de envelhecimento não ocorre em todas as células ao mesmo tempo. Da mesma forma, também não progride à mesma taxa no mesmo grupo celular em que ocorre. Do mesmo nível de importância é o fato de que nós e outros animais, não temos sistemas biológicos, e sim, sistemas biológicos abertos, por meio dos quais, matéria e energia fluem. Milhares de fatores ambientais constante e permanentemente nos afetam, desde o alimento que ingerimos até o ar que respiramos. Entretanto, a crescente desordem molecular exerce, sem nenhuma dúvida, forte impacto nos processos de envelhecimento. Variações na velocidade e nos padrões de desordem em moléculas que consti- tuem nossos tecidos podem ser a explicação do porquê alguns dos nossos órgãos e tecidos envelhecerem mais rapidamente do que outros e também podem justi- ficar a razão da velocidade do envelhecimento sofrer variações tão amplas de indivíduo para indivíduo. Façamos uma analogia com uma relojoaria, em que cada órgão e tecido seria representado por um relógio específico, batendo a um ritmo individual e em diferentes velocidades. O ponto exato em que cada relógio inicia a redução da velocidade dos seus batimentos até o momento em que para totalmente de bater é função de quão bem foi construído, com que cuidado foi mantido e o limite de batimentos possíveis, parâmetro definido no momento da sua fabri- cação. A velocidade do envelhecimento humano está condicionada a quão bem evoluímos, quão bem nos cuidamos, quão eficientes são os nossos sistemas de reparo e da nossa herança genética. Em última análise, embora não deixe de ser irônico, não podemos culpar a natureza pelo nosso envelhecimento. A natureza nos configurou apenas e tão somente com o intuito de atingirmos a plenitude reprodutiva. Fomos nós mesmos que a driblamos e alteramos o plano original, ousando e nos permitindo viver 64

www.longevidadesaudavel.com.br impunemente muito além do nosso limite reprodutivo e abrindo uma verdadeira caixa de Pandora de perdas funcionais cumulativas e aditivas que resolvemos denominar envelhecimento. Mesmo o universo caminha para um estado final de crescente desordem ou entropia. Não temos, até o presente momento, qualquer razão para crer que seres vivos constituam uma exceção à esta Lei Universal. 5.9 Afinal, por que envelhecemos? Agora que conhecemos as principais teorias que poderiam justificar e explicar por que envelhecemos, onde está, de fato, a verdade? A verdade é que ainda não temos a resposta! Alguns biogerontologistas seguem o caminho mais fácil e sugerem que cada teoria tem pontos importantes e devem ser contabilizados e considerados no cômputo geral. Eles acabam por concluir que o envelhecimento tem múltiplas causas, que incluem os vários e diferentes aspectos das teorias elencadas. Outros aderem a uma teoria específica e a defendem com grande paixão, não considerando os méritos de qualquer outra teoria. A biogerontologia atravessa uma fase em que as várias teorias estão tendendo a sofrer fusões e se unirem umas às outras. Provavelmente, a posição mais coerente que deve ser adotada seja admitir que, dada a jovialidade de todos estes conhecimentos, nós simplesmente ainda não atingimos uma base mínima e consistente de dados que forneçam uma explicação única e convincente do porquê envelhecemos. Contudo, as notícias são animadoras e promissoras, porquanto, pela primeira vez na história da biologia, um grupo suficientemente numeroso e consistente de cientistas e pesquisadores tem dedicado seu tempo ao estudo do envelhecimento humano, abrindo uma clara perspectiva de que as especulações em torno do tema em breve se transformem em concreta realidade. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 65 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana EXERCITANDO E REFLETINDO 1. Estudamos neste capítulo as principais teorias que tentam justificar e explicar o processo de envelhecimento humano. De acordo com a sua leitura, comente sobre cada uma das teorias apresentadas a seguir: Teoria do uso e do desgaste; Teoria da velocidade e da intensidade do uso; Teoria do acúmulo de dejetos; Teoria das ligações cruzadas; Teoria dos radicais livres; Teoria do sistema imunológico; Teoria dos erros e reparos; Teoria da ordem e desordem. 66

www.longevidadesaudavel.com.br 6. INTRODUÇÃO GERAL AOS HORMÔNIOS 6.1 Aspectos gerais A regulação da integração do metabolismo em mamíferos é mediada por mensageiros químicos produzidos em uma glândula ou órgão endócrino, trans- portados pelo sangue e que irão atuar em outro órgão. Estes mensageiros são denominados HORMÔNIOS, palavra de origem grega que está relacionada ao ato de estimular/excitar. Pensando na origem da aplicação do termo, a palavra ENDOCRINOLOGIA é derivada do grego, e significa: endo = dentro e krinen = liberar. Linha do tempo Como se iniciou a observação da relação entre estímulo x glândulas? • 322 a.C. Aristóteles observou o efeito da castração em homens e em aves; • 1766 Von Haller propôs o conceito de “órgão endócrino” com a secreção liberada para o sangue; • 1775 De Bourdeux observou secreções necessárias para a integridade do organismo, assim como a presença dos testículos e sua importância nas modificações do organismo do macho; • 1786 Hunter iniciou a endocrinologia experimental por meio do transplante dos testículos em aves. 6.2 Definições Hormônios são produtos da secreção de glândulas destituídas de ductos, liberados no espaço extracelular (intersticial), absorvidos pela circulação sanguínea e transportados pela circulação até as células-alvo (órgãos). Os hormônios interagem com as células-alvo através dos receptores. Receptores são, usualmente, moléculas de proteínas com específicos sítios de ligação para específicos hormônios. Cada célula-alvo possui de 2.000 a 100.000 receptores. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 67 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana A clássica definição de um hormônio: substância produzida em um tecido especial, de onde é liberada na corrente sanguínea, sendo transportada até células responsivas à distância, aonde o hormônio exerce seus efeitos característicos. O que um dia se imaginou ser uma viagem, é agora visto como uma verda- deira odisseia, que se torna cada vez mais intrincada e complexa à medida que novos capítulos desta jornada vão sendo revelados em laboratórios de pesquisa ao redor de todo o planeta. A vasta capacidade celular de produzir hormônios explica intrigantes e recentes descobertas destas substâncias presentes nos lugares mais inesperados, tais como: hormônios gastrointestinais no cérebro, hormônios da reprodução nas secreções intestinais e a enorme capacidade de células cancerígenas sinte- tizarem hormônios, os quais são substâncias que promovem comunicação e devem, pelo conhecimento atual, passar a serem vistos como agentes químicos regulatórios e sinalizadores. 6.3 Funções Agindo como reguladores, os hormônios estimulam ou inibem a taxa e a magnitude das reações bioquímicas. Deste modo, provocam alterações morfo- lógicas, bioquímicas e funcionais nas células e tecido-alvo. Embora não sejam utilizados como fontes de energia em reações bioquímicas, os hormônios atuam como moduladores dos processos de produção de energia e regulam os níveis circulantes de substâncias que são utilizadas como fontes de energia como a glicose e os ácidos graxos. Hormônios controlam processos vitais como crescimento, maturação, diferen- ciação, regeneração, reprodução, pigmentação, comportamento, metabolismo e homeostase química. Em contraste às vitaminas, os hormônios não exercem papel de nutrientes celulares, uma vez que não são incorporados ao maquinário celular e nem a outras moléculas dentro das células. › Concentração Hormônios são usualmente secretados na circulação em concentrações extremamente baixas. As concentrações plasmáticas de hormônios esteroides situam-se entre 10(-6) mol/L e 10(-9)mol/L. As concentrações plasmáticas de hormônios peptídeos situam-se entre 10(-10) mol/L e 10(-12)mol/L. 68

www.longevidadesaudavel.com.br › Características químicas Existem quatro abrangentes classes básicas de hormônios: a-esteroides, b-proteínas e polipeptídios, c-aminoácidos-derivados e d-eicosanoides. Polis- sacarídeos ou ácidos nucleicos não exercem funções hormonais. A maioria dos hormônios são hidrossolúveis. › A-Esteroides Síntese, secreção, circulação O imediato precursor de esteroides é o colesterol armazenado na forma de ésteres, que pode tanto ser sintetizado no compartimento intracelular, quanto absorvido a partir do plasma. Para a biossíntese de todos os esteroides, o ponto de partida é a conversão do colesterol em pregnenolona, que é o passo limitador em todo o processo da esteroidogênese. Os esteroides são sintetizados no córtex suprarrenal, testículos e ovários, que são órgãos endócrinos derivados do mesoderma. A placenta também sintetiza e secreta esteroides. Depois de liberados na grande circulação através de difusão, os esteroides circulam no plasma ligados a proteínas transportadoras como o CBG, SHBG, albumina. A meia-vida plasmática dos esteroides variam de 60 minutos para a testos- terona, até 100 minutos para o crotisol. Compõem um grupo de substâncias biologicamente ativas, que incluem: • Pregnano: derivados com 21 átomos de carbono: progesterona, corticoides; • Androstano: derivados com 19 átomos de carbono: androgênios; • Estranho: derivados com 18 átomos de carbono: estrogênios. Geralmente, 25-hidróxi-colicalciferol (25-hidróxi-vitamina D3) e 1,25-hidró- xi-colicalciferol (1,25-hidróxi-vitamina D3) são formas modificadas, com 27 átomos de carbono, tecnicamente denominadas de cetoesteroides. Estrutura da molécula de pregnano Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 69 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana › Estrutura São substâncias hidrofóbicas, lipossolúveis formadas por três anéis ciclohe- xano e um anel ciclopentano, combinados em uma mesma estrutura. Esteroides são derivados do núcleo cicplopentanoperidrofenan-treno, que, constituídos do fenantreno completamente hidrogenado (anéis A, B e C), sofrem o atrelamento de um anel pentano. Esta estrutura de quatro anéis completamente saturada, composta de 17 átomos de carbono, é também denominada de GONANO ou ESTERANO. Estrutura da molécula de testosterona › B-proteínas e peptídeos São hormônios hidrossolúveis que circulam livres no plasma. Muitos dos hormônios-proteínas são sintetizados como pró-hormônios, que devem sofrer modificação por células secretórias após a sua síntese para que sejam produzidas as formas hormonais bioativas. Estes tipos de hormônios são secretados por órgãos endócrinos derivados do ectoderma, tais quais: lobos anterior e posterior da hipófise, núcleo túbero-in- fundibular, núcleo supra-ótico, núcleo para-ventricular e placenta. Da mesma forma, podem ser secretados por órgãos endócrinos derivados do endoderma, tais quais: tireolde, paratireoide e ilhotas pancreáticas de Langhe- rans. São armazenados exclusivamente nos grânulos sub-celulares membra- na-atrelados, existentes no citoplasma das células endócrinas. › DNA É o material do gene, responsável por codificar a mensagem genética respon- sável pela síntese de proteínas. Genes são segmentos de DNA que carregam o código para sintetizar proteínas específicas. 70

www.longevidadesaudavel.com.br A molécula de DNA é uma dupla hélice que possui a desoxirribose como “espinha dorsal”, ligadas a moléculas de fosfatodiéster. O açúcar é, então, atrelado às bases nucleares púricas A G ou pirimídicas T C. Características do DNA • Tamanho: número de pares de bases; • Genoma: sequência completa de DNA em todos os cromossomos. Cada genoma humano contém 3,2 bilhões de pares de bases; • 30.000 a 35.000 genes (menor unidade funcional de informação). Os genes só representam 2% do DNA humano; • A molécula original de DNA presente no zigoto é replicada 10.000.000.000.000.000 de vezes ao longo de uma vida humana. A replicação é escrita em uma única linguagem: A, C - G, T; • Dois metros dentro de uma célula. Podemos chamar este processo de evolução? › RNA A molécula de RNA é uma hélice simples que possui a ribose como “espinha dorsal”, ligadas a moléculas de fosfatodiéster. O açúcar é, então, atrelado às bases nucleares púricas – A G ou pirimídicas C – neste caso timina é substituída por URACIL. Estes hormônios são liberados na corrente sanguínea por exocitose, processo que envolve a fusão da membrana celular com o grânulo secretório, seguido da extrusão do conteúdo granular na corrente sanguínea. A meia-vida destes hormônios varia de 5 a 6 minutos para o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), 14 minutos para o GH e 60 minutos ou mais para as gonadotrofinas. › C – Aminoácidos-derivados Estes hormônios são também chamados de derivados fenólicos e incluem: epinefrina, norepinefrina, tiroxina e tri-iodotireonina. São secretados por tecidos endócrinos derivados do ectoderma (medula adrenal) ou por tecidos derivados do ectoderma (glândula tireoide). Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 71 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana A maioria destes hormônios circula ligados a proteínas transportadoras, como, por exemplo, a TBG. Tem uma meia-vida plasmática de 7-9 dias (para T4) e 18h a 2 dias (para T3). Epinefrina e norepinefrina existem no plasma na forma livre ou conjugada com sulfato ou glucuronídeo. A maior parte da norepinefrina circulante encontra-se ligada a proteínas (principalmente albumina). Epinefrina não se liga a proteínas. A meia-vida de norepinefrina e epinefrina gira em torno de 1-3 minutos. › Aminoácidos Os aminoácidos têm esse nome porque contêm um grupo amina (NH2) e um grupo carboxila (COOH) que é ácido. A cadeia menor (o H ou o CH3) é a única coisa que varia entre eles. Em alguns aminoácidos, a parte variável pode atingir grandes dimensões. O corpo humano é construído por 20 aminoácidos diferentes (talvez haja 100 aminoácidos diferentes disponíveis na natureza). No que diz respeito ao corpo humano, há dois diferentes tipos de aminoácidos: os essenciais e os não essenciais. É importante pontuar que os não essenciais são aminoácidos que podem ser sintetizados a partir de outros compostos químicos. Já os aminoácidos essenciais não podem ser criados e devem ser ingeridos na alimentação. Abaixo seguem os diferentes aminoácidos pertencentes aos grupos não essenciais e essenciais. Não essenciais • Alanina (sintetizada a partir do ácido pirúvico); • Arginina (sintetizada a partir do ácido glutâmico); • Asparagina (sintetizada a partir do ácido aspártico); • Ácido aspártico (sintetizado a partir do ácido oxalacético); • Cisteína (sintetizada a partir da homocisteína, que vem da metionina); • Ácido glutâmico (sintetizado a partir do ácido oxoglutárico); • Glutamina (sintetizada a partir do ácido glutâmico); • Glicina (sintetizada a partir da serina e da treonina); 72

www.longevidadesaudavel.com.br • Prolina (sintetizada a partir do ácido glutâmico); • Serina (sintetizada a partir da glicose); • Tirosina (sintetizada a partir da fenilanina). Essenciais • Histidina; • Isoleucina; • Leucina; • Lisina; • Metionina; • Fenilalanina; • Treonina; • Triptofano. › D-Eicosanoides Consistem em uma cadeia de hidrocarbonetos, em que, de um lado existe um radical metil e do outro radical carboxila. As moléculas que contêm o número máximo de átomos de hidrogênio na cadeia são denominadas de Ácidos Graxos Saturados. O ácido estérico contém 18 átomos de carbono na cadeia (18:0), e constitui a estrutura básica para as gorduras animais, que são gorduras saturadas. A posição de cada átomo de carbono na cadeia é definida a partir da contagem do carbono da posição metil (que é sempre o primeiro), em direção ao carbono que se encontra no radical carboxila (que é sempre o último). Quando é intro- duzida uma dupla ligação nesta cadeia de hidrocarbonetos, ela se transforma e passa a ser denominada de ácido graxo monoinsaturado. Interessante notar que é a posição da primeira dupla ligação na cadeia que determina não só a sua estrutura tridimensional, como, principalmente, o tipo de reação que esta molécula terá com o receptor celular. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 73 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana As gorduras monoinsaturadas costumam ter a dupla ligação no carbono número 9. Isto significa que, quando este tipo de molécula reage com um receptor celular, o resultado será sempre a produção de um padrão de reação intranuclear neutro, de modo que moléculas de gorduras monoinsaturadas se constituem em excelentes opções para a suplementação alimentar, uma vez que, por serem incapazes de induzir respostas nucleares, servirão apenas de substrato para produção de energia. São exemplos de gorduras monoinsaturadas abacate, azeite, azeitona, nozes, castanhas, amendoim, castanha-do-pará, macadâmia, etc. Quando são introduzidas mais de duas ou mais duplas ligações nesta mesma cadeia ela passa a ser denominada de ácido graxo poli-insaturado. Neste caso, vai importar conhecer a posição do carbono que contém a primeira dupla ligação. Se a primeira dupla ligação ocorre no carbono número 6 da cadeia, teremos um eicosanoide do padrão n 6 ou ômega 6. Se a primeira dupla ligação ocorre no carbono número 3 da cadeia, teremos um eicosanoide do padrão n 3 ou ômega 3. Como veremos mais adiante, os eicosanoides ômega 6 e ômega 3 produzem reações intranucleares completamente antagônicas. Enquanto o ômega 6 induz a resposta intracelular pró-inflamatória, o ômega 3 faz exatamente o oposto: modula a atividade intracelular anti-inflamatória. Os eicosanoides, embora sejam os hormônios mais antigos na história da evolução dos seres vivos, só foram identificados em 1982 pelo cientista inglês John Vane, também responsável pela descoberta do ácido acetilsalicílico, das prostaglandinas e leucotrienos. Por suas descobertas, foi laureado com o prêmio Nobel em 1982. Eicosanoides são hormônios autócrines produzidos por todas as células do nosso corpo. No decorrer do nosso curso, iremos nos aprofundar de forma mais direta no complexo e apaixonante universo dos hormônios eicosanoides, bem como compreender a correlação existente entre os mesmos, a ativação/inibição da cascata da resposta inflamatória e as implicações destes fenômenos com as doenças crônico-degenerativas do envelhecimento. 6.4 Mecanismos de ação Hormônios produzem sua ação combinando-se com seu receptor especí- fico. Somente células com um receptor específico para um dado hormônio são 74

www.longevidadesaudavel.com.br capazes de responder à presença deste hormônio. Existem receptores instalados na membrana celular e receptores estão presentes no próprio citoplasma ou núcleo celular.Com base em sua estrutura química, os hormônios podem ser classificados em proteínas (ou peptídeos), esteroides e derivados de aminoácidos (aminas). A estrutura do hormônio é que determina, em grande parte, a locali- zação do receptor hormonal; as aminas e os hormônios peptídicos ligam-se a receptores situados na superfície celular, enquanto os hormônios esteroides têm a capacidade de atravessar as membranas plasmáticas, ligando-se a receptores intracelulares. Uma exceção a essa generalização é o hormônio tireoidiano, um hormônio derivado de aminoácido, que é transportado na célula para sua ligação a um receptor nuclear. A estrutura do hormônio também influencia sua meia-vida. As aminas são as que apresentam meia-vida mais curta (2 a 3 minutos), seguidas dos polipeptídeos (4 a 40 minutos), dos esteroides e das proteínas (4 a 170 minutos) e dos hormônios tireoidianos (0,75 a 6,7 dias). 6.4.1 Transcrição e translação Hormônios e receptores afetam o metabolismo celular interagindo das seguintes formas: • Hormônios polipeptídios ligam-se a receptores fixos na membrana celular; • Hormônios esteroides ligam-se a um receptor móvel presente no citoplasma; • Hormônios tireoidianos reagem com um receptor nuclear; • Eicosanoides podem reagir das três maneiras anteriores. Células sensíveis a um dado hormônio, respondem a altas concentrações deste dado hormônio reduzindo o número de receptores na sua membrana. Por exemplo: concentrações suprafisiológicas de insulina provocam perda ou inativação de receptores no fígado, nos adipócitos e nos leucócitos. Um fenômeno bastante interessante e que vem sendo muito discutido ultima- mente é que uma vez que um receptor pode penetrar dentro da célula junto com o hormônio, é possível que o componente biologicamente ativo que exerce a ação final seja o receptor e não o hormônio. Um exemplo deste fenômeno é o anticorpo antinsulina, cuja presença provoca mudanças na configuração tridimensional do receptor, e permite que este exerça efeitos insulina-símile dentro das células. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 75 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana 6.4.2 Interação hormônio-receptor Para muitos hormônios, existem dois mecanismos básicos que gerenciam o processo de acoplamento H-R. Um mecanismo envolve a 3’,5’-adenosina-monofosfato-cíclica – cAMP, um segundo mensageiro que modifica a atividade enzimática intracelular. cAMP é o nucleotídeo mensageiro que media os efeitos biológicos de vários hormônios, que acabem por determinar a sua resposta biológica. O outro mecanismo envolve os processos de transcrição e translação, efeitos que também provocam mudanças na atividade enzimática. 6.4.3 Atividade mediada pelo cAMP A maioria dos peptídeos, muitas aminas biogênicas e prostaglandinas ativam suas células-alvo por estímulo de um segundo mensageiro, cAMP, que provoca a fosforilação de enzimas, processo que as torna enzimas biolo- gicamente ativas. O primeiro mensageiro deste processo é o atrelamento do hormônio com seu receptor de membrana. Este processo ativa uma enzima de membrana denominada adenil-ci- clase, que é responsável pela conversão de ATP em cAMP, na presença do íon magnésio Mg++. O cAMP, por sua vez, exerce sua atividade por meio da fosforilação de proteínas cAMP-dependentes, denominadas Kinases. 6.4.4 Kinases As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas através da transferência de um grupo fosforila de ATP e, em casos excep- cionais, de GTP, para treonina, serina (quinase específica para Ser/Thr) ou resíduos de tirosina (quinase específica para Tyr) (Figura 1). A fosforilação destes resíduos é responsável por estímulos extracelulares e intracelulares, que fornecem um mecanismo altamente eficiente para o controle da atividade de proteínas. Noss processos metabólicos, grandes quantidades de energia são reque- ridas e a maior parte da energia livre é obtida pela oxidação de nutrientes e substratos disponíveis durante o catabolismo. Esta energia é conservada e transferida mediante reações acopladas à síntese de ATP a partir de ADP e fosfato inorgânico - Pi (reação de fosforilação do ADP) tornando-se, portanto, 76

www.longevidadesaudavel.com.br sistemas de transmissão de energia e vínculos entre as reações produtoras e reações consumidoras de energia. O ATP e o ADP são reagentes obrigatórios em quase todas as reações enzimáticas de transferência de grupos fosfato. O ADP serve como intermediário receptor do grupo fosfato proveniente de compostos fosfatados de alta energia e o ATP como doador do grupo fosfato para compostos de baixa energia. As proteínas quinases (PK) são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas por meio da transferência de um grupo fosfato de ATP ou GTP (em raros casos), para resíduos de tirosina (Tyr), treonina (Thr) e serina (Ser) (Figura 1). As enzimas são proteínas com capacidade catalisadora e formadas por uma seqüência de aminoácidos em que a interação entre as cadeias laterais vai determinar a sua forma e a sua função. As proteínas quinases são um componente fundamental da cascata de “comunicação” que ocorre no controle intracelular, na regulação e transdução de sinais. O mecanismo regulador inclui vários fenômenos que vão desde alterações químicas e estruturais das proteínas até ao controle transcricional. Este processo de fosforilação pode resultar na ativação ou desativação do substrato (enzima). Os efeitos das proteíno-kinases podem ser revertidos por um grupo de enzimas denominadas de fosfoproteínas-fos- fatases, por remoção de um grupo fosfato da proteína por meio de hidrólise. A enzima que inativa o cAMP chama-se fosfodiesterase-nucleotídeo-cíclica. Este processo de fosforilação pode resultar na ativação ou desativação do substrato (enzima). Os efeitos das proteíno-kinases podem ser revertidos por um grupo de enzimas denominadas de fosfoproteínas-fosfatases, por remoção de um grupo fosfato da proteína por meio de hidrólise. A enzima que inativa o cAMP chama-se fosfodiesterase-nucleotídeo-cíclica. Hormônios esteroides e tireoidianos modulam a transcrição em diferentes áreas da cromatina nuclear. Interagem com as moléculas de DNA na cromatina, o que provoca indução e ativação enzimática. O complexo esteroide-receptor é translocado através do citosol e penetra no núcleo. Os hormônios tireoi- dianos penetram no núcleo na sua forma livre, onde ligam-se com receptores nucleares. Como resultado da interação dos hormônios esteroides e dos hormônios tireoidianos com a cromatina celular, a transcrição é iniciada e a síntese específica de mRNA tem início. Finalmente, o mRNA específico penetra no citoplasma, onde irá modular a síntese (translação) de proteínas específicas, que podem ser: enzimas, proteínas estruturais, proteínas receptoras ou secretórias. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 77 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana 6.5 Outros mecanismos de ação hormonal O controle hormonal da permeabilidade da membrana está muito bem documentado para íons e metabólitos como a glicose e os aminoácidos. Outros hormônios peptídeos que alteram a permeabilidade da membrana são: ACTH, GH, calcitonina, epinefrina, glucagon, ADH, PTH, TSH e T4. Hormônios esteroides que alteram a permeabilidade da membrana incluem: mineralocorticoides, glicocorticoides, estrona, estradiol, estriol, testosterona, DHT. Estrutura da molécula de estradiol 6.6 Transmissão de informação 6.6.1 Comunicação parácrina Envolve a difusão local de um peptídeo ou de outro hormônio regulador até a sua célula-alvo, por meio do espaço extracelular. As células afetadas pela substância regulatória parácrina encontram-se nas vizinhanças ou proximidade íntima da célula que liberou o mensageiro. Embora as substâncias parácrinas possam ser difundidas na circulação sanguínea, este fenômeno normalmente não ocorre. Um exemplo de substância parácrina é a somatostatina, que, ao ser liberada na circulação, é degradada enzimaticamente. Este processo é um mecanismo de proteção que poupa as células de uma eventual ação indesejada. A secreção de somatostatina é estimulada por glicose, glucagon e hormônios sintetizados na mucosa intestinal. 78

www.longevidadesaudavel.com.br 6.6.2 Comunicação autócrine (Eicosanoides) Comunicação intracelular pela qual uma simples célula produz substâncias reguladoras, que, por sua vez, atuam em receptores de parede ou de receptores presentes dentro da mesma célula. 6.6.3 Comunicação intrácrine Esta forma de comunicação ocorre quando substâncias que não foram secre- tadas por uma célula atrelam-se a receptores intracelulares. 6.6.4 Comunicação neurócrina Envolve a liberação de mensageiros químicos diretamente dos terminais neuronais. Substâncias neurócrinas podem atingir as células-alvo por meio de três rotas, conforme segue. 1: O neurotransmissor pode ser diretamente liberado no espaço intercelular, cruzar a junção sináptica e inibir ou ativar a célula pós-sináptica. 2: O sinal neuronal pode ser transferido para a célula-alvo via ligação à distância (gap junction) que consiste em uma especialização de membrana entre neurônios, entre terminais nervosos e entre células endócrinas. A ligação à distância permite o movimento de pequenas moléculas e de sinais elétricos de uma célula à outra. 3: Esta rota de transmissão neuronal é igual ao mecanismo neurosecretório clássico, que envolve a liberação de um peptídeo ou de um neuro-hormônio a partir de um neurônio secretor na corrente sanguínea, seguida da interação desse neuro-hormônio com receptores específicos em células- alvo a distância. Exemplos destas substâncias neurócrinas são o ADH e a ocitocina. 6.6.5 Autacoide É um termo utilizado para um composto que é sintetizado em ou muito perto do seu local de ação. Isto contrasta com os hormônios circulantes, que atuam em tecidos distantes do seu local de síntese. Prostaglandinas e eicosanoides são exemplos de hormônios autacoides. 6.7 Outros modos de transmissão de informação A sinalização hormonal também pode ocorrer por meio da liberação de peptídeos no lúmen do trato gastrointestinal. Lá, estes hormônios interagem com células endócrinas, causando a liberação de um mensageiro endócrino ou parácrino secundário. Gastrina, somatostatina e a substância P são exemplos deste processo. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 79 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana Peptídeos mediadores (por via endócrina, parácrina ou neurócrina) dos efeitos regulatórios no cérebro e intestinos incluem: a substância P, somatostatina, secretina, bombesina, peptídeo vasoativo intestinal (VIP), colescistocinina (CCK), endorfinas, encefalinas, gastrina e neurotensina. 6.8 Homeostase e Steady State Um dos mais importantes papéis do sistema endócrino é a manutenção da homeostase do meio interno. Esta condição de manutenção das concentrações de substâncias dissolvidas na temperatura e Ph ideais é uma das condições primárias para o perfeito funcionamento do maquinário celular. Entretanto, o conceito homeostase como um mecanismo linear deve ser modificado, porquanto inúmeros processos fisiológicos no corpo humano não são constantes, e sim, rítmicos. Um padrão circadiano nos níveis plasmáticos dos 17-hidroxicorticoesteroides tem sido demonstrado em humanos. Os ritmos circadianos constituem não somente uma resposta aos estímulos flutuantes ambientais, mas, também representam as oscilações endógenas cujas fases são influenciadas por estímulos ambientais. O termo steady state, ou equilíbrio estável, indica que uma função ou um sistema não sofre oscilações ou variações com o passar do tempo, o que reflete que este sistema não se encontra em equilíbrio. Um sistema é referido como estando em equilíbrio dinâmico quando matéria e energia fluem para dentro do sistema na mesma taxa com que matéria e energia fluem para fora do sistema. 80

www.longevidadesaudavel.com.br EXERCITANDO E REFLETINDO 1. Como podemos conceituar hormônios? 2. O que são receptores? 3. Qual a relação entre hormônios e receptores? 4. Quais são as funções dos hormônios? 5. Explique o DNA e aponte as suas características. 6. Explique o RNA. 7. Comente a ação do ômega 6 e do ômega 3? 8. Explique a homeostase. 9. O que o sistema endócrino regula? Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 81 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana 7. FISIOLOGIA DO EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-GONADAL 7.1 Aspectos gerais A produção, a liberação, o transporte, o atrelamento e a ação intracelular de hormônios no corpo humano constitui uma vasta e complexa gama de fenômenos, que, se nos propuséssemos a discorrer com a necessária profundi- dade e extensão, constituiria tema único de uma obra inteira. Entretanto, o intuito deste material não é formar especialistas em hormônios, e sim, municiar o médico, qualquer que seja a sua especialidade ou área de atuação primária, com um conjunto básico de conhecimentos em hormonologia que o permita utilizar-se da prescrição de hormônios em seres humanos com o intuito primário de promover saúde, e não de tratar comorbidades ou patologias. Tal qual observamos na hierarquia militar, a cadeia de comando da produção de hormônios segue princípios hierárquicos extremamente rígidos e muito pouco suscetíveis a desvios de rota. Tudo começa no hipotálamo, que, ao receber estímulos emocionais ou extracep- tivos, via nervos aferentes, sofre sensibilização em algumas das suas subáreas anatomo-funcionais como os núcleos paraventricular e supra-ótico e passa a produzir, em resposta a esses estímulos, um conjunto especial de hormônios proteicos denominados genericamente de polipeptídios liberadores ou primários. Estas proteínas especiais costumam ser produzidas em forma de pulsos de amplitude e duração variáveis, que, por sua vez, são influenciados por fatores tão distintos quanto estímulos do meio ambiente, medicamentos, drogas, radiação ionizante, estresse, alimentos, radiação eletromagnética, luz e sono. Estas substâncias costumam ter o seu pico de produção mais intensificado durante o sono, principalmente nas fases III e IV do sono REM. Após serem produzidos, estes peptídeos são liberados na microcirculação hipotalâmica e, logo a seguir, são capturados pelo plexo venoso primário da circulação portal hipofisária. Ao chegarem na hipófise anterior, ou adeno-hipófise, estes peptídeos adentram e se atrelam a uma gama de receptores de membrana presentes em uma variada linhagem de células secretórias específicas da glândula, cada uma delas estando capacitada a produzir, em resposta a este segundo nível de atrelamento, um multivariado leque de peptídeos. Esses, por seu turno, serão lançados no sistema circulatório, iniciando, a partir deste instante, uma longa jornada em busca sistêmica de células dos tecidos-alvo que possuam, por sua vez, receptores específicos para cada um destes peptídeos hipofisários. 82

www.longevidadesaudavel.com.br Em resposta ao estímulo primário hipotalâmico, é produzido e liberado na hipófise anterior o TSH, ou hormônio estimulador da tireoide, que, atrelando-se a células específicas da glândula-alvo, no caso a tireoide, provocará na mesma e em resposta, o atrelamento de moléculas de tirosina a átomos de iodo, produ- zindo os hormônios tireoidianos mais conhecidos: T1, T2, T3 e T4, sendo que, nos interessa mais de perto conhecer as ações e mecanismos fisiológicos do principal hormônio tireoidiano bioativo que é a tri-iodotireonina (T3). Em resposta ao estímulo primário hipotalâmico, é produzido e liberado na hipófise anterior o ACTH, ou hormônio adrenocorticotrófico, que, atrelando-se a células específicas do córtex suprarrenal provocará na mesma e em resposta a síntese e liberação de vários hormônios com estrutura molecular e funções fisiológicas distintas, sendo que, dentre eles, nos interessam mais diretamente a dehidroepiandrosterona (DHEA) e o cortisol. Esses hormônios e suas ações fisiológicas constituirão temas a serem aprofundados nas aulas do curso. Em resposta ao estímulo primário hipotalâmico, são produzidos e liberados na hipófise anterior o FSH e o LH, ou, respectivamente, hormônio folículo-es- timulante e hormônio luteinizante, que, nos testículos, buscam atrelamento, FSH nas células testiculares de Sertoli, LH nas células testiculares de Leydig. No primeiro caso, o atrelamento responderá pelo subsequente controle da esper- matogênese e, no segundo caso, pela produção de testosterona. Já nos ovários, FSH e LH atuam, respectivamente, nas células da granulosa, que em resposta a esse estímulo produzem Estradiol, e nas células do corpo lúteo ovariano, que, em resposta, sintetizam progesterona. Embora estejam fora do escopo imediato desta obra, vale, pela sua relevância, citar alguns outros peptídeos produzidos na hipófise como o LTH, responsável pelo estímulo mamário para a lactogênese e lactação, o MSH, responsável pela maturação das células da pele e o STH, peptídeo que exerce ações de controle da fisiologia dos ossos e músculos. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 83 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana EXERCITANDO E REFLETINDO 1. A partir dos seus estudos, explique o eixo hipotalâmico-hipofisário- gonadal, relate sobre os seus hormônios e o que eles desencadeiam. 84

www.longevidadesaudavel.com.br 8. ESTEROIDOGÊNESE 8.1 Lipoproteínas e colesterol O colesterol é a matéria-prima básica para a esteroidogênese. Todos os órgãos, exceto a placenta e as células produtoras de hormônios são capazes de sintetizar colesterol a partir do acetato. Progestinas, androgênios e estrogênios podem ser sintetizados in situ em vários compartimentos ovarianos, a partir da molécula de 2-carbono-acetato. Entretanto, a síntese in situ é insuficiente para atender à demanda hormonal e a maior fonte de matéria-prima é o colesterol reduzido originado da corrente sanguínea, que adentra nas células e pode ser utilizado diretamente para a produção de hormônios ou ser armazenado na forma esterificada para uso posterior. A entrada de colesterol nas células é mediada via receptor de membrana específico para LDL, o carreador plasmático de colesterol. Lipoproteínas são moléculas grandes que tem a função de facilitar o trans- porte de gorduras não polares em um solvente: a corrente sanguínea. Existem cinco tipos de lipoproteínas, classificadas de acordo com sua carga elétrica e densidade (flutuação durante a centrifugação). Elas são derivadas umas das outras em uma cascata descendente de tamanho e aumento da densidade. Exemplos: Quilomícrons: grandes partículas carreadoras, compostas por 10% de colesterol e 90% de triglicerídeos, formadas no intestino após a ingestão de gorduras. • VLDL: lipoproteína de muito baixa densidade: Também carreia colesterol, mas, principalmente triglicerídeos; mais densa do que os quilomícrons. • IDL: lipoproteína de intermediária densidade Molécula carreadora de meia-vida curta, formada pela remoção de uma boa parte da concentração de triglicerí- deos do interior das moléculas de VLDL. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 85 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana • LDL: lipoproteína de baixa densidade: O produto final do catabolismo da molécula de VLDL, formada por remoção complementar de triglicerídeos de molécula de IDL, deixando uma concentração de aproximadamente 50% de colesterol. São os maiores e mais importantes carreadores de colesterol no plasma (cerca de 2/3 de todo o colesterol). • HDL: lipoproteína de alta densidade: As menores e mais densas lipopro- teínas, com a mais alta concentração de proteínas e fosfolipídios. HDL pode ser separado em uma fração mais leve, denominada HDL2, e uma fração mais densa, denominada HDL3. • Lipoproteínas: contêm quatro ingredientes. 1. Colesterol em duas formas: colesterol livre, presente na superfície esférica da molécula de lipoproteína e o colesterol esterificado, presente no interior da molécula; 2. Triglicerídeos no interior da esfera; 3. Fosfolipídeos; 4. Proteínas: substâncias eletricamente carregadas na superfície da esfera, responsáveis pela miscibilidade em água e no plasma. São denominadas de apoproteínas e constituem os sítios que se ligam às moléculas receptoras de lipoproteínas na superfície das células. 8.2 Noções gerais A síntese de hormônios esteroides segue o mesmo padrão para todos os órgãos endócrinos capazes de sintetizá-los. Ao longo da esteroidogênese, o número de átomos de carbono na molécula de colesterol ou em qualquer outra molécula de esteroides pode ser reduzida e nunca aumentada. 86

www.longevidadesaudavel.com.br Reações ocorrem ao longo do processo: 1. Clivagem de uma cadeia lateral (mediada pela enzima desmolase); 2. Conversão de grupos hidroxil em grupos cetônicos ou de grupos cetônicos em grupos hidroxil (reações de desidrogenasse); 3. Adição de um grupo OH (reação de hidroxilação); 4. Criação de ligações duplas (por remoção de uma molécula de hidrogênio); 5. Adição de uma molécula de hidrogênio para reduzir duplas ligações (saturação). 8.3 Enzimas envolvidas As enzimas esteroidogênicas são do tipo desidrogenases ou membros do grupo de oxidases do citocromo P450 que é um nome genérico para um grupo de enzimas oxidativas denominadas 450 por causa da sua capacidade de absorção de um pigmento (450) quando reduzidas. As enzimas P450 são capazes de metabolizar uma grande variedade de substâncias. Podem metabolizar desde hormônios até toxinas e poluentes ambientais. Enzimas P450 identificadas na esteroidogênese: • P450scc (side chain cleaver) – responsável pela clivagem lateral da molécula de colesterol; • P450c11 – média a 11-hidroxilase, 18 hidroxilase e 19-metiloxidase; • P450c17 – média a 17-hidroxilase e 17,20 liase; • P450c21 – média a 21-hidroxilase; • P450aromatase – média a aromatização de androgênios para estrogênios. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 87 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana Interessante observar que, em termos evolutivos, as enzimas do P450 surgiram há cerca de 1,5 bilhões de anos. Todos os passos de conversão de colesterol em pregnenolona são mediados por uma única enzima, a P450scc, que se encontra ligada à membrana interna das mitocôndrias. O gene para a síntese de P450scc encontra-se no cromossomo 15. A conversão do colesterol em pregnenolona envolve a hidroxilação nos carbonos 20 e 22, com a subsequente clivagem da cadeia lateral, enquanto que a conversão do colesterol em pregnenolonapelo P450scc tem lugar dentro das mitocôndrias. Os alguns hormônios liberados na hipófise ligam-se ao receptor celular de superfície do sistema da proteína G. Este atrelamento ativa a adenil-ciclase, provocando o aumento do cAMP intracelular. O cAMP modula a transcrição genética que codifica e mobiliza as enzimas esteroidogênicas e as proteínas acessórias. A seguir, o cAMP estimula a hidrólise dos ésteres de colesterol e o posterior transporte do colesterol livre para as mitocôndrias, onde será utilizado como matéria-prima para a formação hormonal. A maior parte do colesterol utilizado para a síntese de esteroides é originado da mobilização e transporte das reservas intracelulares (sistema das lipoproteínas). Na realidade o passo metabólico limitador de toda e esteroidogênese é a mobili- zação e transferência das moléculas de colesterol do espaço extra mitocondrial para a membrana interna das mitocôndrias, onde o P450scc ativado aguarda pelo seu substrato. Por sua vez, este processo de transferência do colesterol é mediado pelo sistema ativador da proteína G, que é ativado pelo estímulo das gonadotrofinas hipofisárias (FSH, LH, etc.). 8.4 Proteínas reguladoras do colesterol Várias proteínas atuam como reguladoras da transferência intracelular aguda de colesterol: 1. Proteína Carreadora de Esterol 2 (SCP2) – transfere colesterol entre diversos compartimentos dentro da célula. Polipeptídio Ativador de Esteroidogênese (SAP) – atua do mesmo modo. Receptor Periférico Benzodiazepínico (PBR) – afeta o fluxo intracelular de Colesterol modulando o diâmetro dos poros celulares. Proteína Esteroidogênica Reguladora Aguda (StAR) – a mais importante de todas, modula o fluxo de colesterol em resposta à estimulação do cAMP. 88

www.longevidadesaudavel.com.br 8.5 Síntese hormonal É importante observar que após a formação da pregnenolona, a síntese de esteroides será dividida em duas vias distintas: 1. A via delta 5-3 beta-hidroxiesteroide: pregnenolona acaba sendo convertida em DHEA. 2. A via delta 4-3 cetona: progesterona acaba se convertendo em 17-alfa-hidróxi-progesterona. A conversão de pregneolona em progesterona envolve os seguintes passos: 1. As enzimas 3-beta-hidroxi-esteroide desidrogenase e delta 4-5 isomerase convertem o grupo 3-hidroxil em cetona e transfere a ligação dupla da posição 5-6 para a posição 4-5. 2. Uma vez que a delta 4-5 cetona é formada, a progesterona é hidroxilada na posição 17 para formar a 17-alfa-hidroxi-progesterona. 3. A 17-alfa-hidroxi-progesterona é o precursor imediato da série C-19, ou seja, do grupo ANDROSTANO. Estrutura da molécula de androstano Por peroxidação no carbono 20, seguida de epoxidação dos carbonos 17 e 20, a cadeia lateral é removida, formando a ANDROSTENODIONA. A 17-cetona pode ser reduzida a 17-beta-hidroxil pela 17-beta-hidroxi-dehidrogenase, formando a TESTOSTERONA. Uma vez formados os esteroides C-19, ANDROSTENODIONA e TESTOSTE- RONA, eles são pronta e rapidamente convertidos em derivados fenólicos C-18, ESTRANO, por reações microssomiais num processo denominado de aromatização. Neste processo, ocorre a hidroxilação angular do grupo 19-metil, seguida de oxidação, perda do carbono 19 como formaldeído e a aromatização do anel A (desidrogenização). Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 89 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana Estrutura da molécula de progesterona pela via delta 5, a pregnenolona pode ser diretamente convertida em DHEA, por meio da ação da enzima delta 5-3 beta-hidroxi C-19 esteroide, pela hidroxilação em 17-alfa, seguida da clivagem da cadeia lateral. Com a formação de delta 4-3 cetona, DHEA é convertido em androstenodiona. Estrutura da molécula de estrano 90

www.longevidadesaudavel.com.br 8.6 Aromatização A aromatização é modulada pela P450arom, situada no retículo endoplasmá- tico. O gene para síntese desta enzima encontra-se no cromossomo 15. Importante observar que todos os processos de aromatização em diferentes tecidos, com diferentes substratos, são resultantes da ação de uma única enzima (P450arom), codificada por um único gene. 8.7 Reações finais As enzimas 17-beta-hidroxiesteroide-dehidrogenase e 5-alfa-redutase não fazem parte do sistema P450. A primeira está ligada ao retículo endoplasmático, enquanto que a segunda está ligada à membrana nuclear. A primeira converte ESTRONA e ESTRADIOL, ANDROSTENODIONA em TESTOS- TERONA e DHEA em ANDROSTENODIOL e vice-versa. A 5-alfa-redutase converte TESTOSTERONA em DHT. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 91 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana EXERCITANDO E REFLETINDO 1. A partir dos seus estudos, explique: • Colesterol; • Lipoproteínas. 2. Algumas reações acontecem a partir da síntese dos hormônios esteroides. Quais são essas reações? Comente sobre elas. 3. Quais são as enzimas P450 identificadas na esteroidogênese? 4. Quais são as proteínas reguladoras do colesterol? Explique-as. 5. O que é o processo de aromatização? 92

www.longevidadesaudavel.com.br 9. FISIOLOGIA DO ENVELHECIMENTO HORMONAL 9.1 Considerações gerais Nós humanos e outros animais possuímos sistemas biológicos abertos por meio dos quais matéria e energia fluem. Milhares de fatores ambientais constante e permanentemente nos afetam, desde o alimento que ingerimos até o ar que respiramos. Entretanto, a crescente desordem molecular exerce, sem nenhuma dúvida, forte impacto nos processos de envelhecimento. Variações na velocidade e nos padrões de desordem em moléculas que consti- tuem nossos tecidos podem ser a explicação do porquê alguns dos nossos órgãos e tecidos envelhecem mais rapidamente do que outros e também podem justi- ficar a razão da velocidade do envelhecimento sofrer variações tão amplas de indivíduo para indivíduo. A velocidade do envelhecimento humano está condicionada a quão bem evoluímos, quão bem nos cuidamos, quão eficientes são os nossos sistemas de reparo e da nossa herança genética. Em última análise, conforme dito anteriormente, embora não deixe de ser irônico, não podemos culpar a natureza pelo nosso envelhecimento. A natureza nos confi- gurou apenas e tão somente com o intuito de atingirmos a plenitude reprodutiva. Envelhecer, é, na realidade, um artefato criado pela civilização, porquanto somente se expressa em animais civilizados (humanos), ou animais que os humanos decidiram proteger. Nenhum animal não humano gasta mais de 2/3 da sua vida experimentando e padecendo de declínio gradual e cumulativo das suas funções fisiológicas., de acordo com o que foi pontuado nos capítulos anteriores. Aprendemos como modificar nosso meio ambiente, desta forma, passamos a viver muito além da nossa capacidade reprodutiva e a experimentar o fenômeno denominado envelhecimento, algo que jamais planejamos descobrir. O contraponto de todo este processo é que nossos sistemas biológicos, metabó- licos, de construção e de reparo são simplesmente incapazes de nos manter hígidos e anabolicamente responsivos por muito tempo além dos 30 anos. Este parece ser o nosso limite de excelência metabólica e funcional, uma espécie de “certificado de validade” que nos foi concedido pela natureza. Pela perspectiva das taxas atuais de longevidade, pode parecer pouco. Por outro lado, se examinarmos a escala de evolução da espécie humana ao longo dos últimos 4,5 milhões de anos, desde os proto-hominídeos, iremos Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 93 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana perceber facilmente que, na realidade, nunca conhecemos ou experimentamos este fenômeno atípico e raro na natureza denominado envelhecimento. Analisemos, como exemplo, a expectativa de vida apenas nos últimos milênios. Em Roma antiga, cerca de 2.400 anos antes de Cristo, a expectativa de vida humana era de meros 17 anos. Na Idade Média era de 25 anos, em meados do século XIX, 30 anos, e foi apenas na terceira década do século XX que a expec- tativa de vida atingiu 50 anos. Hoje é de 84 nos países desenvolvidos. Acontece que no nosso genoma, que é o mesmo dos homens que viviam há 10.000 anos atrás, não está configurada a ordem de nos manter hígidos e capazes após os 30 anos. Na realidade, o limite de 30 anos demonstra a generosidade e abundância da natureza. As coisas começaram a mudar a partir do momento em que começamos a expandir a nossa expectativa de vida para limites cada vez mais distantes dos 30 anos, e, sem nos apercebermos, começamos a conhecer o envelhecimento. O que a natureza faz conosco a partir dos 30 anos, é simplesmente nos preparar de forma progressiva e sorrateira para a morte. E como é que esta mensagem é repassada às nossas células? Simples: a natureza começa a diminuir a nossa capacidade de construir, repor e reparar, processos que conhecemos em seu conjunto como anabolismo, e, ao mesmo tempo, eleva gradualmente a atividade de destruição e desconstrução, processos que conhecemos em seu conjunto como catabolismo. Como os hormônios são os mensageiros químicos que controlam todos os processos de reparo, permeabilidade da membrana celular, ativação de enzimas e síntese de proteínas, nada mais previsível do que a natureza executar seus comandos de autodestruição programados por meio do controle da produção dos nossos hormônios. A partir dos 25 a 30 anos, iremos, todos nós e sem exceção, experimentar um crônico, cumulativo e irreversível declínio na capacidade de produção de hormônios que controlam o anabolismo, ao mesmo tempo em que sofremos com a concomitante e inversa elevação da capacidade de produção de hormônios que controlam o catabolismo. De modo análogo a uma conta bancária, que para atingir saúde e liquidez precisa manter os depósitos (anabolismo) maior do que os saques (catabolismo), nós seres humanos, só conseguimos nos manter funcionais até o momento em que a produção de hormônios anabólicos predomina sobre a produção de hormônios catabólicos. 94

www.longevidadesaudavel.com.br Podemos resumir todo este raciocínio numa equação linear estabelecida por Shemell Mormelson, ainda nos anos 1950. Ele afirmava que o ser humano cresce e se desenvolve quando anabolismo é maior do que catabolismo. Atinge o apogeu da saúde e da capacidade reprodutiva quando anabolismo é igual a catabolismo (fase da nossa vida que corresponde a faixa dos 25 a 30 anos), e envelhecimento será todo o tempo de nossas vidas em que anabolismo for menor que catabolismo (dos 30 anos em diante). Não é casual que, quase todos nós, passamos a experimentar um correspon- dente declínio nas nossas capacidades físicas e mentais a partir desta idade, e, mais marcantes ainda, experimentaremos uma gradual, crônica e cumulativa deterioração da composição corporal, caracterizada por aumento da gordura corporal total e da gordura intra-abdominal, associada a uma gradual redução e atrofia da massa muscular. É possível, com base no conhecimento atual, postular que os nossos hormônios não caem porque nós envelhecemos. Nós envelhecemos porque os nossos hormônios caem! 9.2 Sono e envelhecimento Depois dos 50 anos a quantidade de sono diminui em 27 minutos/dia, a cada década. Desperta-se mais frequentemente durante à noite e permanece-se acordado mais tempo. O sono REM, associado com sonhos, também diminui cerca de 50%, depois dos 50 anos. A partir do momento em que esta cadeia de eventos vai sofrendo cronificação ao longo do tempo, o sono vai se tornando cada vez mais superficializado, mais fragmentado, ocorre uma demora cada vez maior para se iniciar o sono e o período da noite passado em sono REM encurta cada vez mais. Esses fenômenos contribuem para um agravamento progressivo da depri- vação do sono, o que reduz a capacidade de síntese de neurotransmissores, de neuropeptídios e de hormônios liberadores. Este conjunto de fenômenos degene- rativos, por sua vez, acarreta uma intensificação das alterações neuroendócrinas e metabólicas, condição que leva ao aumento da produção noturna de cortisol e de adrenalina e ao aumento da resistência à insulina. Estes eventos finais, por sua vez, intensificam ainda mais os processos catabó- licos do envelhecimento, o que leva a um grau ainda maior de deprivação do sono. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 95 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana 9.3 Ritmo neuroendócrino e envelhecimento Na medida em que o processo do envelhecimento avança, alterações nos ritmos circadianos de produção hormonal passam a se intensificar cada vez mais. Ocorre um gradual e cumulativo achatamento do pico de TSH noturno, o que acarreta um grau de disfunção progressiva na capacidade de produção hormonal tireoidiana. A melatonina produzida na glândula pineal cai em média 50%, o que agrava ainda mais os distúrbios do sono. Cai progressivamente a atividade hormonal do córtex suprarrenal, o que acarreta redução da capacidade de produção do DHEA e da sua forma sulfatada. Ocorrem progressivas alterações degenerativas na sensibilidade dos feedbacks ACTH-cortisol, LH-testosterona, LH-FSH, LH-prolactina e GH-IGF-1. Por fim decai cada vez mais a produção de ACTH, GH e LH. Estrutura da molécula de Cortisol 96

www.longevidadesaudavel.com.br 9.4 Declínio hormonal e envelhecimento Na medida em que nossos sistemas de produção hormonal vão sofrendo exaustão, passamos a produzir cada vez menos hormônios anabólicos, de modo que, quando esta produção cai abaixo dos níveis fisiológicos instalam-se as múltiplas deficiências hormonais, que dentro do contexto da medicina da longevidade humana, denominamos de insuficiências hormonais humanas. Ao declinar os níveis ovarianos de estradiol, inicia-se o declínio gonadal feminino. Quando cai a biodisponibilidade de testosterona ao nível extracelular, tem início o declínio androgênico masculino. Ao não conseguir mais produzir ou liberar o Hormônio do Crescimento, a hipófise sinaliza com a instalação da Insuficiência do Hormônio do Crescimento. A incapacidade de manter níveis fisiológicos cerebrais de melatonina é denomi- nada de Insuficiência Epifisária, enquanto que a perda da capacidade de manter a produção de níveis fisiológicos de tri-iodotireonina é denominada de Insufi- ciência Tireoidiana. Nesse curso, iremos nos dedicar ao estudo mais detalhado de cada uma destas insuficiências, onde buscaremos um aprofundamento na gênese dos fenômenos fisiopatológicos envolvidos, na compreensão das suas implicações clínicas, repercussões para vida e para o processo do envelhecimento como um todo, e, principalmente, a nítida associação destes múltiplos declínios hormonais com a redução da capacidade funcional e da qualidade de vida e o aumento dos riscos para as doenças e comorbidades associadas ao envelhecimento humano. Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 97 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana EXERCITANDO E REFLETINDO 1. Muitos fatores contribuem para o nosso processo de envelhecimento. Comente sobre a desordem molecular e o seu grande impacto no envelhecimento. 2. Qual a relação entre os hormônios anabólicos e os hormônios catabólicos com o envelhecimento humano? 3. Explique a afirmação: “Nossos hormônios não caem porque envelhecemos, nós envelhecemos porque os nossos hormônios caem.” 4. Qual a relação existente entre sono e envelhecimento? Explique-a. 5. Qual a conexão entre as alterações no ritmo neuroendócrino e envelhecimento? 6. Quais são as insuficiências hormonais? Comente-as. 98

www.longevidadesaudavel.com.br 10. HORMÔNIOS OU REMÉDIOS? Tendo em mãos o dever e a responsabilidade de opção pelo tratamento mais seguro e mais eficaz para o seu paciente, o médico deve levar em consideração, antes da sua decisão em adotar uma determinada estratégia terapêutica, tanto os resultados de trabalhos científicos quanto de evidências e resultados clínicos práticos. Ambos os pilares devem ter exatamente o mesmo peso no momento da sua decisão. A medicina baseada em evidências envolve a síntese e a análise global de todos os dados e informações disponíveis, quando se compara diferentes opções terapêuticas para os pacientes. Medicina baseada em evidências não significa que informações, dados e resultados clínicos expressivos e tabulados devam ser ignorados até que um estudo controlado e randomizado de um determinado tamanho e duração seja concluído. Antes de mais nada, requer o acesso à base corrente de dados e informações que permitam ao médico decidir qual o modelo terapêutico potencialmente capaz de promover os maiores benefícios com os menores riscos possíveis para os pacientes. Quase 30 anos de publicações de estudos científicos e, principalmente, uso clínico sistemático em escala mundial, tem demonstrado que a Modulação Hormonal Homóloga Humana não só é mais segura e clinicamente superior, como não está associada aos claros, mensurados, comprovados e sérios riscos da reposição hormonal sintética. No Brasil, estes hormônios vem sendo utilizados na prática clínica há mais ou menos 18 anos, por um grupo atualmente constituído por cerca de 6.000 médicos que obedecem nas suas prescrições a regras, respeitam limites, critérios de inclusão e de exclusão, profissionais que tem, no seu conjunto, a responsabili- dade de zelar pelas vidas de aproximadamente 1.200.000 (um milhão e duzentos mil) pacientes, sem que, até o presente momento, tenha sido reportado um caso sequer de evento com desfecho desfavorável, óbito ou efeitos colaterais graves que justifiquem a classificação da terapia de reposição hormonal como experi- mental, arriscada, ilegal ou prejudicial à saúde humana. O contrário, infelizmente, não se pode dizer dos medicamentos. Na atualidade, efeitos colaterais de medicamentos aprovados pelo Food and Drugs Administration (FDA), prescritos regularmente por médicos durante uma consulta, já respondem pela quarta causa mortis nos Estados Unidos, respondendo por mais de 150.000 (cento e cinquenta mil) mortes anuais, uma verdadeira calamidade pública! Academia Longevidade Saudável • Todos os direitos reservados © 2020. 99 A reprodução e compartilhamento deste material é proibida.

Curso Ciências da Longevidade Humana Significa que remédios além de não estarem cumprindo o seu papel precípuo de curar doenças, ainda mais grave, estão matando seres humanos de forma perversa e desnecessária! Na atualidade, remédios só não matam mais que ataque cardíaco, câncer e derrame cerebral. Por quê? Seria a pergunta que qualquer pessoa possuidora de um mínimo de bom senso faria diante dessa irrefutável e facilmente comprovável constatação. E as respostas são dolorosas, mas absolutamente claras e inquestionáveis: 1. São os próprios fabricantes dos remédios que criam, dirigem e concluem pesquisas sobre a eficácia de seus produtos; 2. Possuem um corpo jurídico permanente para fazer frente às constantes e permanentes denúncias sobre falhas graves, efeitos colaterais severos e mesmo elevado número de mortes entre os usuários; 3. Alguns medicamentos são lançados apesar da mínima capacidade de realmente interferirem beneficamente em prol dos pacientes; 4. Muitos medicamentos são lançados, mesmo quando os ensaios clínicos mostram prévia e claramente os seus perigos potenciais e apontam seus graves efeitos colaterais, muitos deles fatais; 5. As pesquisas são muito mais voltadas para as doenças que dão lucro; 6. Existência de omissão deliberada acerca dos efeitos adversos causados por seus produtos; 7. Propaganda intensiva junto à classe médica; 8. Campanha ostensiva para atacar, desvalorizar e desmoralizar outras condutas terapêuticas não farmacológicas; 9. Interferências nas agências de vigilância, tipo FDA e congêneres; 10. Lobby agressivo no Congresso dos Estados Unidos; 11. Muitos estudos independentes apontam que a relação entre indústria farmacêutica, remédios, professores de medicina, médicos e agências reguladoras, como o FDA dos Estados Unidos, é incestuosa e fraudulenta; 12. Manipulação proposital de resultados em muitos dos trabalhos executados pela indústria farmacêutica; 13. Lobby permanente junto às agências reguladoras para emitirem pareceres favoráveis às suas drogas; 100