Hormonologia 2

Hormonologia 2 Kudielka BM, Hellhammer J, Hellhammer DH, et al. Sex differences in endocrine and psychological responses to psychosocial stress in healthy elderly subjects and the impact of a two-week dehydroepiandrosterone treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1998 May;83(5):1756- 61. LEDOCHOWSKI M, Murr C, Jager M, Fuchs D. Dehydroepiandrosterone, ageing and immune activation. Exp Gerontol. 2001 Nov; 36:1739-47. Loria RM. Immune up-regulation and tumor apoptosis by androstene steroids. Steroids. 2002 Nov;67(12):953-66. Marx C, Petros S, Bornstein SR, et al. Adrenocortical hormones in survivors and nonsurvivors of severe sepsis: diverse time course of dehydroepiandrosterone, dehy-droepiandrosterone-sulfate, and cortisol. Crit Care Med. 2003 May;31(5):1382-8. Mattison JA, Lane MA, Roth GS, Ingram DK. Calorie restriction in rhesus monkeys. Exp Gerontol. 2003 Jan-Feb; 38(1-2):35-46. Melvin WS, Boros LG, Muscarella P, et al. Dehydroepiandrosterone-sulfate inhibits pancreatic carcinoma cell proliferation in vitro and in vivo. Surgery. 1997 Apr;121(4):392-7. Metzger C, Bannasch P, Mayer D. Enhancement and phenotypic modulation of N-nitrosomorpholine-induced hepatocarcinogenesis by dehydroepiandrosterone. Cancer Lett. 1997 Dec 23;121(2):125-31. Moore MA, Weber E, Thorton M, Bannasch P. Sex-dependent, tissue-specific opposing effects of dehydroepiandrosterone on initiation and modulation stages of liver and lung carcinogenesis induced by dihydroxy-di-n- propylnitrosamine in F344 rats. Carcinogenesis. 1988 Aug; 9(8):1507-9. Morales AJ, Nolan JJ, Nelson JC, Yen SS. Effects of a replacement dose of dehy- droepiandrosterone in men and women of advancing age. J Endocrinol Metab. 1994 Jun; 78(6):1360-7. Mulder JW, Frissen PH, Kirjnen P, et al. Dehydroepiandrosterone as predictor for progression to AIDS in asymptomatic HIV-infected men. J Infect Dis. 1992; 165(3):413-418. Nadjafi-Triebsch C, Huell M, Burki D, Rohr UD. Progesterone increase under DHEA-substitution in males. Maturitas. 2003 Jul 25;45(3):231-5. Nagai T, Noda Y, Nozaki A, Nabeshima T. Neuroactive steroid and stress response. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2001 Nov;21(5):157-62. 100

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Okamoto K. Relationship between dehydroepiandrosterone sulfate and serum lipid levels in japonese men. J Epidemiol. 1996 Jun;6(2):63-7. Orner GA, Mathews C, Hendricks JD, Carpenter HM, Bailey GS, Williams DE. Dehydroepiandrosterone is a complete hepatocarcinogen and potent tumor promoter in the absence of peroxisome proliferation in rainbow trout. Carcinogenesis. 1995 Dec;16(12):2893-8. Osawa E, Hakajima A, Yoshida S, et al. Chemoprevention of precursors to colon cancer by dehydroepiandrosterone (DHEA). Life Sci. 2002 Apr 19; 70(22):2623-30. Perkins SN, Hursting SD, Haines DC, James SJ, Miller BJ, Phang JM. Chemoprevention of spontaneous tumorigenesis in nullizygous p53- deficient mice by dehydroepiandrosterone and its analog 16alpha- fluoro-5-androsten- 17-one. Carcinogenesis. 1997 May;18(5):989-94. Perkins SN, Hursting SD, Kim K, Poetschke K, Heather L, Richie ER. Mechanisms underlying the anti-lymphoma activity of dehydroepiandrosterone: studies in murine thymocytes and murine T-cell hybridoma cells. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2002; 11(10):1233s. Perkins SN. Dietary modulation of cell cycle regulators. NCI grant. Federal research in progress (FRP). NDN 049- 0652-1518-9. Prough RA, Lei XD, Xiao GH, Wu HQ, Geoghegan TE, Webb SJ. Regulation of cytochrome P450 by DHEA and its anticarcinogenic action. Ann NY Acad Sci. 1995 Dec 29;774:187-99. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. Determinants of functional status in healthy Italian nonagenarians and centenarians: a comprehensive functional assessment by the instruments of geriatric practice. J Am Geriatr Soc. 1997 Oct;45(10):1196-202. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. The relationship of dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) to endocrine-metabolic parameters and functional status in the oldest-old. Results from an Italian study on healthy free-living over- ninety-year-olds. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Mar;81(3):1173-8. Regelson W, Loria R, Kalimi M. DEHYDROEPIANDROSTERONE (DHEA) I: immunologic action. Ann NY Acad Sci. 1994 May 31;719:553-563. Reiter WJ, Pycha A, Schatzl G. Dehydroepiandrosterone in the treatment of erectile dysfunction: a prospective, double-blind, randomized, placebo- controlled study. Urology. 1999 Mar;53(3):590-94. 101

Hormonologia 2 Reiter WJ, Schatzl G, Zeiner A, Pycha A, Merberger M. Dehydroepiandrosterone in the treatment of erectile dysfunction in patients with different organic etiologies. Urol Res. 2001 Aug; 29(4):278-81. Roberts E. The importance of dehydroepiandrosterone sulfate in the blood of primates: a longer and healthier life? Biochem Pharmacol. 1999 Feb 15;57(4):329-46. Roth GS, Lane MA, Ingram DK, et al. Biomarkers of calorie restriction may predict longevity in humans. Science. 2002 Aug 2; 297(5582):811. Sacco M, Valenti G, Corvi Mora P, Wu FC, Ray DW. DHEA, a Selective glucocorticoid receptor antagonist: its role in immune system regulation and metabolism. J Endocrinol Invest. 2002;25(10 Suppl):81-2. Schatzl G, Madersbacher S, Thurridl T, et al. High-grade prostate cancer is associated with low serum testosterone levels. Prostate. 2001 Apr;47(1):52- 8. Schmidt PJ, Murphy JH, Haq N, Danaceau MA, St Clair L. Basal plasma Hormone levels in depressed perimenopausal women. Psychoneuroendocrinology. 2002 Nov;27(8):907-20. Schulz S, Klann RC, Schonfeld S, Nyce JW. Mechanisms of cell growth inhibition and cell cycle arrest in human colonic ade- nocarcinoma cells by dehydroepiandros-terone: role of isoprenoid biosynthesis. Cancer Res. 1992 Mar 1;52(5):1372-6. Schwartz AG, Pashko LL. Cancer prevention with DHEA and nonandrogenic structural analogs. J Cell Biochem Suppl.1995;22:210- 217. Shock Nw, et al, eds. Normal Human Aging: the Baltimore Longitudinal Study on Aging. Washington, DC: US Government Printing Office;1984. Shono N, Kumagai S, Higaki Y, Nishizumi M, Sasaki H. The relationships of testosterone, estradiol, dehydroepiandrosterone-sulfate and sex hormone- binding globulin to lipid and glucose metabolism in healthy men. J Atherosclerosis and Thrombosis. 1996;3(1):45-51. Solerte SB, Fioravanti M, Vignati G, Giustina A, Cravello L, Ferrari E. DHEA sulfate enhances natural killer cell cytotoxicity in humans via locally generated immunoreactive insulin-like growth factor I. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Sep;84(9):3260-7. Stahl F, Schnorr D, Pilz C, Dorner G. Dehydroepiandrosterone (DHEA) levels in patients with prostatic cancer, heart disease, and under surgery stress. Exp Clin Endocrinol. 1992; 99(2):68-70. 102

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Steel N. Dehydroepiandrosterone and aging. Age Ageing. 1999 Mar;28(2):89-91. Tagawa N, Tamanaka J, Fujinami A, et al. Serum dehydroepiandrosterone, dehy- droepiandosterone sulfate, and pregnenolone sulfate concentrations in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. Clin Chem. 2000 Apr; 46(4):523-528. Tagawa N, Tokano T, Fukata S, et al. Serum concentrations of androstenediol and androstenediol sulfate in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr J. 2001; 48:345-54. Valtysdottir ST, Wide L, Hallgren R. Mental well-being and quality of sexual life in women with primary Sjogren’s syndrome are related to circulating dehydroepiandrosterone sulphate. Ann Rheum Dis.2003 Sep;62(9):875-9. Van Broekhoven F, Verkes RJ. Neurosteroids in depression: a review. Psychopharmacology. (Berl). 2003 Jan;165(2):97-110. Epub 2002 Nov 06. Van DEN beld AW, Bots ML, Janssen JA, Pols HA, Lamberts SW, Grobbee DE. Endogenous hormones and carotid atherosclerosis in elderly men. Am J Epidemiol. 2003 Jan 1;157(1):25-31. Van den Beld AW, Lamberts SW. The male climacterium: clinical signs and symptoms of a changing endocrine environment. Prostate Suppl. 2000; 10:2-8. Vatten LJ, Ursin G, Ross RK, et al. Androgens in serum and the risk of prostate cancer: a nested case-control study from the Janus serum bank in Norway. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997 Nov;6(11):967-9. Villareal DT, Holloszy JO, Kohrt WM. Effects of DHEA replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol. (Oxf) 2000 Nov;53(5):561-8. Vranckx R, Mechighel P, Savu L. Effect of dehydroepiandrosterone on rat thyroxine binding globulin, a protein upregulated during aging. Ann NY Acad Sci. 1995 Dec 29; 774:335-6. Wang TT, Hursting SD, Perkins SN, Phang JM. Effects of dehydroepiandrosterone and calorie restriction on the Bcl-2/Bax- mediated apoptotic pathway in p53-deficient mice. Cancer Lett. 1997 Jun 3;116(1):61- 9. Wang TT, Hursting SD, Perkins SN, Phang JM. Effects of dehydroepiandrosterone and calorie restriction on the Bcl-2/Bax- mediated apoptotic pathway in p53-deficient mice. Cancer Lett. 1997 Jun 3;116(1):61- 9. 103

Hormonologia 2 Weber E, Moore MA, Bannasch P. Phenotypic modulation of hepatocarcinogenesis and reduction in N-nitrosomor-pholine-induced hemangiosarcoma and adrenal lesion development in Sprague- Dawley rats by dehydroepiandrosterone. Carcinogenesis. 1988 Jul;9(7):1191-5. Welle S, Jozefowicz R, Statt M. Failure of dehydroepiandrosterone to influence energy and protein metabolism in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Nov;71(5):1259-64. Williams JR. The effects of dehydroepiandrosterone on carcinogenesis, obesity, the immune system and aging. Lipids. 2000 Mar; 35(3):325-31. Wisniewski TL, Hilton CW, Morse EV, Svec F. The relationship of serum DHEAS and cortisol levels to measures of immune function in Human Immunodeficiency Virus-related illness. Am J Med Sci.1993 Feb; 305(2):79- 83. Wolf OT, Neumann O, Hellhammer DH, et al. Effects of a two-week physiological dehydroepiandrosterone substitution on cognitive performance and well-being in healthy elderly women and men. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:2363-7. Wolkowitz OM, Reus VI, Roberts E, et al. Antidepressant and cognition- enhancing effects of DHEA in major depression. Ann NY Acad Sci. 1995 Dec 29; 774:337-9. Yang NC, Jeng KC, Ho WM, Hu ML. ATP depletion is an important factor in DHEA-induced growth inhibition and apoptosis in BV-2 cells. Life Sci. 2002 Mar 15;70(17):1979-88. Yang S, Fuz, Wang F, Cao Y, Han R. Antimutagenic activity of dehydroepiandrosterone. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2002 Mar; 24(2):137- 40. Yasushi M, Hirofumi Y, Michihiro Y, Yuki M, Koichi N, et al. Plasma levels of dehydroepiandrosterone sulfate are decreased in patients with chronic heart failure in proportion to the severity. J Clin Endocrinol Metab. 2000 May; 85(5):1834-40. Yen SS, Morales AJ, Khorram O. Replacement of DHEA in aging men and women. Ann NY Acad Sci. 1995 Dec 29; 774:128-42. 104

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 4. INSUFICIÊNCIA EPIFISÁRIA - INTRODUÇÃO O hormônio melatonina é produzido na glândula pineal, localizada no cérebro. Sua produção se dá através de ciclos, de acordo com um ritmo de luz e escuridão, o ciclo circadiano. Sinaliza ao corpo o tempo de duração da luz do dia, sofre influências geomagnéticas e conecta nossa vida aos ciclos do universo através dos dias, estações, anos. “The pineal gland is the seat of the soul”. Durante séculos, essa glândula foi pensada como a \"sede da alma\" - uma frase popularizada por Rene Descartes (1662dC). Em 1884, o campo da anatomia comparativa era uma evidência reveladora de que os órgãos humanos poderiam ser rastreados até os vertebrados inferiores. Foi reconhecido que a glândula pineal era originalmente um órgão fotorreativo em peixes e anfíbios e às vezes ficava fora do crânio, logo abaixo da pele. Sua função era como um gatilho para a reprodução e foi notada cerca de 70 anos depois. A glândula pineal era responsável por avaliar a duração do dia e da noite, calculando a estação correta para acasalar e aumentar o desejo sexual. Em 1958, Aaron Lerner descobriu a melatonina, uma molécula vital produzida na glândula pineal de outro neurotransmissor comum, a serotonina. Ele também validou o fato de que a produção de melatonina variava, parando durante a luz do dia e aumentando rapidamente após a escuridão. A melatonina foi demonstrada como responsável por relaxar e fazer dormir. Em seguida, foi descoberto que havia uma ligação da glândula pineal com a retina que também continha melatonina. 105

Hormonologia 2 A glândula pineal é a principal responsável pelo controle da integridade e ciclicidade dos sistemas neuroendócrino, sexual e imunológico. A glândula pineal é protegida pela presença de níveis endógenos fisiológicos de melatonina. Estudos mais recentes mostram que a melatonina é um elemento central no controle da velocidade e intensidade do envelhecimento. A melatonina, um produto endócrino da glândula pineal, é formada predominantemente durante a noite. A luz tem um efeito inibitório na secreção de melatonina pineal. A liberação de melatonina é sincronizada com o ciclo de luz do dia por meio de uma via multissináptica entre os olhos e a glândula pineal. A luz estimula a retina a modular a atividade do núcleo supraquiasmático (NSQ), o relógio biológico mestre. O Sistema Nervoso Central (SNC) controla a síntese e liberação de melatonina pineal através do sistema nervoso simpático periférico, que envolve sinapses na coluna de células intermediolaterais da medula torácica e sua projeção em direção aos gânglios cervicais superiores; as fibras simpáticas pós-ganglionares terminam eventualmente nos pinealócitos dentro da glândula pineal. A enzima limitante da taxa na síntese de melatonina é regulada pela norepinefrina e liberada das terminações nervosas simpáticas para os adrenorreceptores β1 e α1, pinealócitos. As concentrações de melatonina nos soros de indivíduos saudáveis atingem 10-10 a 10-9 mol / l durante a noite, com valores muito mais baixos presentes durante o dia. 106

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Características da melatonina: • Sintetizada não apenas na glândula pineal, mas também em vários outros órgãos: retina, mucosa intestinal, plaquetas (poderosa ação anti-agregante); • Sintetizada em todos os tecidos que contenham a enzima acetil-transferase; • Receptores para melatonina têm sido demonstrados em praticamente todas as células e tecidos; • Está presente em praticamente toda a biologia: animais, vegetais, algas, fungos; • Rápida e intensa absorção gastrointestinal; • Mesmo em altas doses (6g/dia), não foram evidenciados efeitos adversos. Os principais receptores da melatonina são: ML-1A, ML-1B, ML-1C, ML- 2, calmodulina. Os principais sítios de ligação são: Sistema nervoso central; Retina; Sistema digestório; Sistema cardiovascular; Melanóforos (pigmentos presentes na pele), Sistema reprodutivo; Sistema imunológico; Plaquetas. Os principais sítios de ação são: cérebro, Ossos, Sistema imunológico, Sistema endócrino, Pele, Fígado, Rim, Pâncreas, Metabolismo da glicose, Metabolismo do colesterol, Endotélio, Coração, Olhos, Mitocôndria. FIGURA 01: Sítios de ação da Melatonina. Tem ação antioxidante, anticancerígena e antienvelhecimento. 107

Hormonologia 2 Definições de envelhecimento não raramente obscurecem a complexidade dos mecanismos subjacentes, que podem ser mutuamente interligados e, muitas vezes, acelerar outros processos de deterioração que podem levar à morte. É de suma importância distinguir entre as mudanças lentas e persistentes que ocorrem em função da idade, também chamadas de processo de envelhecimento congênito, e os eventos únicos causados por doenças, que podem ser seguidos por deficiências secundárias e distúrbios crônicos. Os processos lentos de um declínio constante estão começando cedo na vida, muito antes de um indivíduo ser chamado de idoso e antes de ocorrerem doenças associadas à idade. No entanto, eles podem ser facilmente percebidos em atletas, cujo desempenho diminui relativamente no início da vida. Embora o declínio físico lento seja, até certo ponto, compatível com a boa saúde, pode, em última análise, facilitar a ocorrência de doenças ou distúrbios, uma vez que isso é observado com frequência crescente em idosos. Na pior das hipóteses, catástrofes individuais, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência renal ou câncer, e às vezes até mesmo o tratamento médico, podem prejudicar a função de órgãos e células e podem, assim, contribuir para a aceleração dos processos mais lentos e contínuos de envelhecimento, mesmo que o tratamento primário seja por si bem-sucedido. 108

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Embora as deficiências causadas por esses eventos severos tenham certo grau de plausibilidade, permanece a questão de saber se doenças menos graves também podem afetar o estado de saúde de modo a acelerar a progressão do envelhecimento. Esse pode ser o caso, por exemplo, da inflamação crônica de baixo grau e das deficiências imunológicas. A melatonina, sendo uma molécula reguladora altamente pleiotrópica, interage direta ou indiretamente com todos os processos envolvidos nos mecanismos celulares do envelhecimento. Essas influências são revisadas criticamente, com ênfase nos dados da correlação entre deficiência de melatonina e organismos envelhecidos e acelerados pela senescência. O principal papel da melatonina é restaurar as funções e sensibilidade da glândula pineal e, assim, restaura o equilíbrio do corpo que é necessário para manter a homeostase que naturalmente experimenta-se na juventude. Ao manter as funções da glândula pineal, a melatonina apresenta uma posição crucial na fisiologia humana, o que ajuda a manter e manter todos os diferentes sistemas de órgãos que mantêm o corpo funcionando de forma suave e eficiente. E por que é tão onipresente? A Glândula Pineal é o regulador de reguladores. Ela governa os sistemas neuro, endócrino e imunológico. Através de seu domínio sobre o sistema endócrino, ele controla as atividades de praticamente todas as células do corpo. É uma glândula \"inteligente\" do tamanho de uma ervilha que faz a coisa certa, na hora certa, com velocidade e precisão. Ela produz e usa melatonina para manter o equilíbrio do corpo e a homeostase geral. Essa é a principal razão pela qual as ações da melatonina são tão universais e afetam toda a fisiologia humana. 109

Hormonologia 2 A melatonina é o que é chamado de uma molécula dependente do estado, um regulador tão universal, que a categorização simples como um hormônio, não se encaixa a ela. A melatonina opera indiretamente para afetar todos os órgãos e tecidos. Sua função é regular os níveis de outros hormônios e manter a homeostase do corpo e, assim, ajudar todos os outros hormônios a realizar suas múltiplas tarefas. A melatonina ajusta a produção de hormônios para que o corpo não produza níveis muito altos ou muito baixos. A glândula pineal monitora continuamente o corpo para ver o que precisa ser feito, onde ele precisa ser feito e a melhor maneira de fazê- lo. A glândula pineal vigia nosso ambiente interno e, ao mesmo tempo, nos ajuda a nos ajustar ao ambiente externo. Atua como uma central, integrando mensagens transmitidas de e para outros pontos do cérebro e regulando cada uma de nossas glândulas para responder às mensagens. O seu principal papel é controlar e direcionar a produção e o uso de energia por todo o corpo. A melatonina direciona as células do corpo para fazer o que for preciso para manter o corpo funcionando como a máquina altamente eficiente. Além da melatonina, existem muitos outros compostos na pineal que funcionam sinergicamente com a melatonina: Hormônio liberador de tirotropina (TRH; Epitalamina; Vasopressina; Prolactina). Manter o equilíbrio dentro do corpo torna-se progressivamente mais difícil à medida que se envelhece e a pineal se desgasta. Até tarefas simples tornam-se um grande desafio. 110

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Pineal é uma das primeiras partes do corpo a se desgastar, simplesmente porque é de longe o mais trabalhador. Pineal é uma verdadeira casa de força, o que requer um enorme gasto de energia para mantê-lo regulando, modulando e vigiando todos os outros sistemas. Qualquer coisa que funcione tão duramente por tanto tempo irá parar de funcionar mais cedo ou mais tarde. Ao fazê-lo, pineal começa a encolher e perde muitos dos pinealócitos, o que provoca uma perda massiva e progressiva de melatonina. Nessa altura, os núcleos supraquiasmáticos, que transmitem sinais luminosos da retina para a pineal, também perdem um grande número de células. Neste ponto, a Pineal não pode mais continuar circulando com Melatonina e o corpo começa a experimentar uma queda profunda na produção e regulação de energia. O corpo não pode mais se adaptar tão rapidamente ao meio ambiente. Isso, por sua vez, produz a cascata de eventos que conhecemos como senescência ou envelhecimento. A redução dos níveis de melatonina sinaliza para o resto do corpo que é hora de envelhecer. 111

Hormonologia 2 4.1 Funções da melatonina O principal papel da melatonina é restaurar as funções e sensibilidade da glândula pineal e, assim, restaura o equilíbrio do nosso corpo que é necessário para manter a homeostase que naturalmente experimentamos na juventude. Ao manter as funções da glândula pineal, a melatonina apresenta uma posição crucial na fisiologia humana, o que ajuda a manter e manter todos os diferentes sistemas de órgãos que mantêm o corpo funcionando de forma suave e eficiente. A melatonina associa-se a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, a autofagia e os ritmos circadianos, incluindo o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o Forkhead box O (FoxOs), sirtuínas e vias de sinalização alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR). A melatonina não só se associa às vias do metabolismo energético, mas também regula os processos epigenéticos nas células neuronais. O metabolismo energético é um modulador vital dos processos epigenéticos do sistema neural. A melatonina se associa a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo as vias da insulina / IGF-1 [3,4], FoxO e sirtuína [5-7]. Estas vias estão agora implicadas nos processos epigenéticos de cérebros jovens e em envelhecimento e associados a doenças neurodegenerativas. 112

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A melatonina desempenha um papel importante na regulação dos seguintes processos: 1. O ritmo circadiano, incluindo vários genes do relógio (Per1, Per2, Nampt, CLOCK e BMAL1); 2. Epigenética, incluindo sirtuins e FoxOs; e 3. Autofagia. A melatonina regula várias moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo insulina / IGF1 e PI3K / Akt. Essas vias regulam o envelhecimento normal do sistema nervoso. Os déficits de energia neuronal relacionados à idade contribuem para a patogênese de vários distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. As propriedades antienvelhecimento da melatonina regulam o metabolismo energético, levando à longevidade (Figura 1). É necessário um melhor entendimento do envelhecimento molecular e mecanismos antienvelhecimento para aumentar o tempo de vida em condições saudáveis, particularmente para melhorar as funções cognitivas. A melatonina está envolvida no gasto de energia e na regulação do peso corporal. Em ratos pinealectomizados, após um aumento no peso corporal e suplemento exógeno de melatonina, ocorre ganho de peso corporal reverso. 113

Hormonologia 2 Efeitos semelhantes na redução do peso corporal e da gordura visceral foram observados em ratos jovens e de meia-idade. Além disso, esse efeito sobre o ganho de peso diminuído pode ser encontrado em animais alimentados com uma dieta rica em gordura ou com alta frutose. O receptor de melatonina parece desempenhar um papel na obesidade. Agonistas seletivos do receptor de melatonina tipo 1 (MT1) e receptor de melatonina tipo 2 (MT2), piromelatina (NEU-P11) e ramelteon, tiveram efeitos semelhantes na diminuição do peso corporal e da pressão arterial, que foram semelhantes aos efeitos induzidos pela melatonina. A melatonina está associada aos processos de detecção do estado metabólico pelas vias primárias envolvidas na via da insulina/IGF-1. Acredita-se que o estado energético celular responde pela ativação de diferentes mecanismos, com o mecanismo mais conhecido envolvendo as desacetilases dependentes de NAD +, chamadas sirtuínas. Insulina, hormônio do crescimento (GH) e IGF-1, integram muitas respostas fisiológicas durante o envelhecimento. A melatonina tem sido implicada na obesidade e na regulação das atividades de insulina. Estudos em animais pinealectomizados induziram resistência à insulina e intolerância à glicose em ratos diabéticos tipo 2 [3,47]. A melatonina influencia a secreo de insulina mediada por receptores MT1 e MT2 tanto in vivo como in vitro. A melatonina apresenta um efeito protetor contra a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas células β pancreáticas, que são facilmente suscetíveis ao estresse oxidativo. 114

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Processos epigenéticos regulam a expressão gênica causada por modificações no nível da cromatina sem modificar a sequência do DNA. Esses novos estudos representam uma ponte entre ambientes, envelhecimento e origens genéticas individuais. A epigenética é atualmente considerada parte dos fenótipos neuropatológicos relacionados à idade. Uma vez que tanto a senescência celular quanto o desenvolvimento de células cancerosas envolvem alterações epigenéticas, a compreensão dos mecanismos epigenéticos das propriedades anticâncer da melatonina pode fornecer a explicação para as condições relacionadas ao envelhecimento cerebral. A melatonina provoca efeitos epigenéticos contra as células cancerosas, modulando tanto a metilação do DNA como as vias de acetilação das histonas. Espera-se que a melatonina afete epigeneticamente a metilação do DNA no câncer da mama; no entanto, o mecanismo ainda precisa melhor explicado. As células MCF-7 tratadas com melatonina mostram uma correlação inversa com os níveis de metilação do DNA e com alterações nos genes oncogênicos EGR3 e POU4F2 / Brn-3b, enquanto o gene supressor de tumor GPC3 foi supra-regulado pela melatonina. A hipermetilação da ilha CpG na região promotora do receptor MT1 correlacionou-se inversamente com sua expressão no carcinoma de células escamosas de boca. A melatonina pode atuar como pró ou anti-autofagia. Depende do estágio da autofagia. Em condições fisiológicas normais, a autofagia atua como pró-sobrevivência para manter a homeostase das células. Nesta situação, a melatonina irá ajudar ou ativar a autofagia para a sobrevivência celular. 115

Hormonologia 2 Por outro lado, quando as células são expostas a ROS ou agentes tóxicos, a autofagia em níveis excessivos, a melatonina exibe efeitos protetores para inibir esses níveis excessivos de autofagia. A melatonina pode induzir ou inibir a autofagia, dependendo dos requisitos celulares e dos níveis de estresse oxidativo. Essas funções duplas da autofagia (induzir a sobrevivência celular ou a morte celular) requerem mais estudos para esclarecer os papéis reguladores da melatonina nos complicados processos de autofagia. A Melatonina também age no Sistema Cardiovascular. Há evidências crescentes que documentam que a melatonina tem papéis cruciais em uma variedade de processos fisiopatológicos cardiovasculares: essa indolamina tem funções anti-inflamatórias, antioxidantes, anti-hipertensivas e possivelmente antilipidêmicas. A melatonina, essa indolamina multifuncional, neutraliza virtualmente todas as etapas fisiopatológicas e exibe ações benéficas significativas contra a toxicidade celular induzida por ROS / RNS. Essa proteção está relacionada às potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina. A melatonina tem a capacidade de capturar ROS e RNS, incluindo aqueles formados a partir de peroxinitrito, e bloquear fatores transcricionais, que induzem citocinas pró-inflamatórias. Evidências acumuladas sugerem que esta indolamina não tóxica pode ser útil como tratamento único ou em conjunto com outros tratamentos para inibir as ações biologicamente perigosas do estresse nitro-oxidativo. 116

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A melatonina também media uma variedade de respostas fisiológicas através de receptores de membrana e sítios de ligação nuclear. A presença de receptores de melatonina em cardiomiócitos foi sugerida por estudos de ligação e imunomarcação em corações de pintos. Posteriormente, os receptores de membrana MT1 e MT2 foram identificados nos cardiomiócitos do ventrículo esquerdo do coração humano. O papel da melatonina na função ventricular humana ainda não está claro. No músculo papilar de rato isolado, possui efeitos antiadrenérgicos e causa redução da força das contrações. Da mesma forma, os receptores MT1 e MT2 estão presentes nas artérias coronárias humanas a partir de amostras anatomopatológicas e também de controles saudáveis. Estudos em animais sugerem que a melatonina tem efeitos duplos na vasculatura, dependendo do tipo de receptor específico ativado, com vasoconstrição ocorrendo após ativação de MT1 e vasorelaxamento após ativação de MT2. A aterosclerose é uma doença vascular crônica na qual a inflamação e o estresse oxidativo são comumente implicados como principais fatores causais. Os estágios iniciais do desenvolvimento da placa envolvem a ativação endotelial induzida por citocinas inflamatórias, lipoproteínas oxidadas de baixa densidade e / ou alterações no estresse de cisalhamento endotelial. Vários estudos investigaram o efeito antioxidante da melatonina na oxidação de lipoproteínas de baixa densidade. 117

Hormonologia 2 A melatonina também demonstrou deprimir os níveis plasmáticos de colesterol total e colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa, bem como a subfração de colesterol de lipoproteína de baixa densidade em ratos hipercolesterolêmicos. A melatonina pode exercer esses efeitos aumentando a depuração de colesterol endógeno. Devido à sua natureza lipofílica, a melatonina entra rapidamente na fase lipídica das partículas de lipoproteínas de baixa densidade e previne a peroxidação lipídica. Dominguez-Rodriguez et al. mostraram uma associação entre níveis séricos noturnos elevados de lipoproteína de baixa densidade oxidada e níveis reduzidos de melatonina circulante em doentes com enfarte agudo do miocárdio. Esses achados geralmente apoiam a noção de que a melatonina pode reduzir o colesterol total e estimular os níveis de lipoproteína de alta densidade, reduzindo a oxidação da lipoproteína de baixa densidade, mudanças que geralmente seriam protetoras contra doenças cardiovasculares. A administração de doses farmacológicas de melatonina reduz a pressão arterial como consequência de vários mecanismos, incluindo um efeito hipotalâmico direto, diminuição dos níveis de catecolaminas, relaxamento da parede muscular lisa e, mais importante, suas propriedades antioxidantes. Além disso, há evidências favoráveis de que o ritmo circadiano da melatonina influencia a secreção de insulina e o pâncreas endócrino, reduz a glicose no sangue e a HbA1c e restaura as enzimas hepáticas em ratos diabéticos. 118

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Embora pouco se saiba sobre como a melatonina reduz a glicose plasmática em humanos, pacientes diabéticos tipo 2 apresentam um nível sérico de melatonina diurna reduzido e aumentam os receptores de melatonina pancreática. O papel da melatonina pineal na prevenção ou no retardamento do início do diabetes, entretanto, não é esclarecido, já que estudos que mostram efeitos benéficos da melatonina foram realizados somente após o início da manifestação clínica do diabetes. No entanto, uma recente revisão abrangente documentou uma variedade de ações de melatonina sobre a fisiologia do pâncreas endócrino que seriam esperadas para reduzir a incidência de diabetes. Pacientes com doença arterial coronariana apresentam baixas taxas de produção de melatonina e as concentrações sanguíneas de melatonina se correlacionam com a gravidade da doença, ou seja, maiores reduções na produção de melatonina são observadas em pacientes com maior risco de infarto do miocárdio e / ou morte súbita. É incerto se os baixos níveis de melatonina nesses pacientes são o resultado do consumo de melatonina causado pela eliminação da elevada produção de radicais livres, ou representam menor produção de melatonina e, portanto, menos proteção contra o estresse oxidativo. 119

Hormonologia 2 FIGURA 02: Regulação fisiológica da melatonina pelo ambiente claro / escuro, como detectado pela retina. MEL, melatonina; RHT, trato retino-hipotalâmico; SCG, gânglios cervicais superiores; NCS, núcleo supraquiasmático. Fonte: Rev Esp. Cardiol. 2012; 65:215 Assim como os pinealócitos, as células enteroendócrinas da mucosa TGI (anteriormente, enterocromafins) são altamente efetivas na produção de serotonina e também são fonte importante de melatonina, que não é armazenada, mas liberada imediatamente após a biossíntese na fluido extracelular e circulação, onde facilmente atravessa membranas celulares de vários tecidos e é excretado na saliva, bile, líquido cefalorraquidiano, urina, etc. O TGI parece ser a fonte extra-pineal mais abundante de melatonina circulante, com concentrações na mucosa excedendo os níveis plasmáticos no sangue. 120

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Essa vasta produção de melatonina no TGI, ocorrendo durante o dia, mantém sua concentração no sangue periférico, principalmente sob a influência do alto teor dietético de triptofano, que atua como precursor da melatonina. No entanto, diferentemente da produção de melatonina na glândula pineal, que está sob controle fotoperiódico, a liberação de melatonina do TGI está relacionada à periodicidade da ingestão alimentar, que por sua vez parece estar sob influência negativa da melatonina circulante. As concentrações de melatonina no sistema gastro-entérico são 10 a 12 vezes maiores do que no plasma. A melatonina exerce uma importantíssima ação sinérgica no sistema GIT com a Serotonina. Enquanto que a serotonina entérica exerce efeito espástico sobre a mucosa gástrica, a melatonina age como poderoso antiespasmódico. Além do mais, a melatonina exerce importante efeito de aumento da velocidade do trânsito alimentar. O equilíbrio do trânsito, motilidade e fisiologia do sistema GIT depende diretamente do equilíbrio na relação Serotonina-Melatonina. A mucosa gástrica é uma poderosa e importantíssima fonte de produção de melatonina. Esta fonte é a responsável pelos níveis circulantes séricos sistêmicos de melatonina, detectados ao longo do dia, enquanto permanecemos sob o estímulo da luz solar. A administração de melatonina é capaz de reduzir a incidência de úlcera péptica e / ou gastrite, através de ação regulatória direta da motilidade e acidez gástrica. A administração de melatonina é capaz de devolver o equilíbrio Serotonina-Melatonina, provocando diretos benefícios em portadores de colite. 121

Hormonologia 2 As cólicas intestinais são provocadas, em última análise, pelo desequilíbrio Serotonina-Melatonina, com predominância de Serotonina. A reposição de melatonina pode provocar remissão de cólicas intestinais. Em relação à ingestão alimentar, a Melatonina demonstra uma impressionante propriedade ambivalente: 1) É capaz de reduzir a necessidade de ingestão de alimentos em indivíduos obesos com hiperleptinemia e aumento da resistência à leptina; 2) É capaz de aumentar a percepção da necessidade de ingerir alimentos em indivíduos portadores de anorexia nervosa. A Melatonina é capaz de modular a sensibilidade do receptor de Leptina, e, por conseguinte, reduzir sobremaneira o apetite e elevar o gasto calórico. A Melatonina é capaz de elevar a síntese de Glucagon e potenciar o seu efeito lipolítico, constituindo-se em um importante adjuvante no tratamento da obesidade. A melatonina também está relacionada a imunidade. Resultados de estudos recentes demonstram que o tratamento in vitro de melatonina aumenta a imunidade mediada por células. Exerce um efeito direto sobre a proliferação de esplenócitos, possivelmente via receptores de melatonina de alta afinidade localizados em esplenócitos. Otimiza funções imunológicas. Tem ação de inibidor do crescimento tumoral, neutraliza a imunodepressão induzida pelo stress, eleva os níveis de linfócitos CD4 (Natural Killer Cells), ativa o sistema de citocinas anti-inflamatórias e eleva a capacidade imunológica durante o inverno, quando aumentam os fatores de stress ambiental. É capaz de recompor a fisiologia do sistema imunológico, restaurando a sua integridade e ciclicidade. Sempre associar em usuários de corticosteroides ou qualquer tipo de droga imunossupressora. 122

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A Melatonina associada ao Zinco e ao Selênio é uma poderosa combinação otimizadora da imunidade. Restaura a Imunidade em: Hipertrofia prostática, Neoplasias e Hepatite crônica. A melatonina é um poderoso antioxidante. Tem poder neutralizador de radicais livres tipo hidroxila conhecido até o presente. Os radicais hidroxila danificam o DNA das mitocôndrias, e a melatonina tem ação em neutralizar esses danos. Em estudos, se mostra mais potente do que a Glutationa ou Vitamina E, protege contra os danos ao DNA, protege contra o efeito pró-oxidante do ferro, protege contra a degradação de Proteínas e protege contra a degradação de lipídeos. Na deficiência hormonal feminina e masculina tem ação na manutenção da ciclicidade, responsividade e sensibilidade dos receptores celulares. A Melatonina é capaz de exercer importante efeito de sincronização e sensibilização do eixo hipotalâmico-hipofisário- gonadal, regulando os picos de LH na mulher e de FSH no homem, podendo, deste modo, contribuir de forma importante no campo da infertilidade conjugal. Também tem ação na função adrenal, sobre o hormônio do crescimento, tireoide também mantendo da ciclicidade, responsividade e sensibilidade dos receptores celulares. Pode potenciar os efeitos neuromoduladores da pregnenolona. A suplementação de melatonina é capaz de restaurar a síntese fisiológica de T3 e T4 ou, no mínimo, reduzir a necessidade de reposição de T4/T3 em estados avançados de hipotireoidismo. Efeitos adicionais da melatonina na: • Colite ulcerativa; • Gastrite crônica; • Osteoporose; • Hipertensão; • Hiperglicemia; • Diabetes; • Hiperlipidemia; 123

Hormonologia 2 • Hipercolesterolemia; • Síndrome Metabólica; • Trombocitopenia; • Linfopenia; • Atrofia da medula óssea; • Imunodepressão induzida por vírus ou bactérias. A melatonina pode ser usada na prevenção do JET-LAG. Os efeitos do jet-lag no organismo de irritabilidade, sonolência, falta de concentração e constipação normalmente ocorrem em viagens de oeste para leste (Brasil – Europa) e é mais acentuado se diferença de fuso superior a 4 horas. O uso da melatonina acelera a recuperação e previne o jet lag. A cada 2 horas de diferença no fuso horário, geralmente leva um dia para adaptação. Não se deve tomar qualquer decisão importante no dia da chegada, porque baixa capacidade de concentração. Indica-se tomar entre 3 e 6 mg no avião, no horário correspondente ao de dormir da localidade de destino. Logo ao chegar, expor-se à luminosidade solar e repetir a mesma dosagem 30 minutos antes de dormir, já na localidade de destino. A atividade física atlética provoca acentuado aumento dos níveis circulantes de melatonina. A melatonina em atletas, exerce importante ação antipirética, prevenindo a hipertermia endógena. Além do mais, em mulheres atletas, inibe a síntese endógena de GNRH, induzindo à crônica amenorreia. Este tipo especial de amenorreia em atletas constitui um mecanismo importantíssimo de proteção da natureza contra uma gravidez não saudável. Nos rins, o atrelamento da Melatonina aos receptores renais provoca a otimização da atividade tubular e glomerular. Deste modo, 124

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana a reposição de Melatonina pode ser um importante adjuvante no tratamento de pacientes renais crônicos. No cérebro, a baixa da melatonina está associada a doença de Alzheimer. A melatonina diminui durante o envelhecimento e os pacientes com doença de Alzheimer têm uma redução mais profunda desse hormônio. Quanto mais ativo metabolicamente é um neurônio, maior a susceptibilidade para a degeneração em Alzheimer. É importante compreender que níveis elevados de melatonina intracerebral são capazes de modular e proteger a atividade metabólica de neurônios normais, ainda não afetados pela patologia. Portadores desta patologia possuem níveis de Melatonina praticamente indetectáveis. Existe hoje um claro consenso em Modulação Hormonal que quanto maior a demora para o início da melatonina em portadores desta patologia, bem como neuropatias degenerativas em geral, maiores serão os danos celulares irreversíveis e menor a população de neurônios saudáveis remanescentes que poderá ser preservada. Seu uso retarda a progressão do comprometimento cognitivo em pacientes com Alzheimer e protege as células neuronais da toxicidade mediada por Abeta através de propriedades antioxidantes e anti- amilóides. Além disso a melatonina age no cérebro como neuroprotetor na lesão cerebral isquêmica/reperfusão; tem efeito antioxidante direto e indireto; prevenção/reversão do mau funcionamento mitocondrial reduzindo a inflamação. 125

Hormonologia 2 As ações da melatonina na redução de danos moleculares causados por radicais livres e reagentes associados a oxigênio e nitrogênio incluem os mecanismos pelos quais a melatonina protege uma grande variedade de moléculas, isto é, lipídeos, proteínas, DNA, etc., e em áreas tão diversas da célula e de diferentes órgãos, provavelmente ainda não estão todos identificados. As ações de melatonina que foram identificadas incluem sua capacidade de neutralizar diretamente vários reagentes tóxicos e estimular enzimas antioxidantes. Além disso, vários metabólitos que são formados quando a melatonina neutraliza os reagentes nocivos são, eles próprios, varredores, sugerindo que há uma cascata de reações que aumentam grandemente a eficácia da melatonina em impedir a mutilação oxidativa. Processos sugeridos que podem contribuir para a capacidade da melatonina de reduzir o estresse oxidativo incluem a estimulação da síntese de glutationa (um importante antioxidante que está em altas concentrações dentro das células), reduzindo o vazamento de elétrons da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial geração de radicais livres), limitando a produção de citocinas e processos inflamatórios (ações que também reduziriam a geração de reagentes tóxicos), e efeitos sinérgicos com outros antioxidantes clássicos (por exemplo, vitaminas C, E glutationa). 126

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Mecanismos que contribuem para a alta eficácia da melatonina na redução do dano oxidativo: • Protege lipídios, proteínas, DNA; • Estimula a glutationa; • Protege as mitocôndrias; • Protege contra lesão de isquemia-reperfusão; • Protege contra radiação ionizante; • Varredor de radicais livres; • Diminui citocinas pró-inflamatórias; • Diminui o dano do beta amiloide; • Melhora a função imunológica; • Inibe o crescimento tumoral; • Neutraliza a imunodepressão induzida por estresse; • Aumenta as células CD4, células natural killer; • Ativa o sistema de citocinas quando necessário; • Diminui citocinas pró-inflamatórias; • Aumenta a função imunológica no inverno quando há mais estressores ambientais; • Reduz a lesão inflamatória através da diminuição do NFKB, ICAM, TNF alpha; • Protege as mitocôndrias dos miócitos cardíaco. Estudos demonstram ação da melatonina também no câncer, correlacionada ao efeito de apoptótica e anti-inflamatória. Exerce efeito de inibição do crescimento tumoral em humanos, tem atividade anti-mitótica, modula a atividade de receptores, eleva a resposta imunológica, é inibidor de radicais livres e tem atividade anti- angiogênica. Seu uso apresenta resultados expressivamente superiores em glioblastoma, melanoma maligno e câncer de mama. 127

Hormonologia 2 Pode ser usada concomitantemente com quimioterapia e radioterapia. Mecanismos de ação da melatonina no câncer: • Ação Citostática Direta: Moduladora da apoptose de células aberrantes, atua nos receptores melatogênicos envolvidos na expressão anti- oncogênica; • Inibição da Síntese de Fatores de Crescimento Tumoral: Inibidor da síntese de fatores de crescimento intra-tumoral: PRL, MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), GH/IGF-1, EGF (Epidermal Growth Factor); • Diferenciação de células cancerígenas: É capaz de bloquear a malignidade biológica de uma vasta gama de tumores por atrelar-se ao receptor tumoral endócrino de células neoplásicas; • Estimulação das defesas anticâncer do hospedeiro: A glândula pineal é capaz de exercer forte ação modulatórias sobre o sistema de citocinas anti-inflamatórias, promovendo o feedback periférico de inibição do desenvolvimento tumoral; • Ação Anti-angiogênica: A glândula pineal é capaz de exercer forte ação modulatórias sobre o sistema de citocinas anti-inflamatórias, promovendo o feedback periférico de inibição do desenvolvimento tumoral. São efeitos anticâncer da melatonina: Regula os genes supressores de tumor p53 e p21; Reduz a concentração de ER-alfa nas células cancerígenas; Bloqueia a entrada de ácido linoleico em células cancerígenas (que pode promover o crescimento de células cancerígenas); Protege as células contra os efeitos da radiação; Aumenta a SOD, glutationa e catalase nas células, reduzindo assim os efeitos dos radicais livres; Tem efeito anti-inflamatório; Reduz a atividade da aromatase; Aumenta a atividade das células NK; Aumenta IL-2; Induz diferenciação celular. 128

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 4.2 Correlações clínicas da insuficiência epifisária Quem está em risco de deficiência de melatonina? Além daqueles que enfrentam o câncer, os indivíduos com deficiência de melatonina podem incluir: • Idosos, geriatria e pessoas com doença relacionada à idade; • Trabalhadores em turnos, indivíduos expostos à luz durante a noite e insones; • Pilotos de linha aérea, comissários de bordo e frequentes pilotos transcontinentais • Indivíduos com ocupações que envolvam exposição a campos eletromagnéticos elevados, incluindo telefonistas ou trabalhadores de linhas elétricas (teste de dispositivo de telefone celular); • Aqueles com doença pineal, indivíduos pinealectomizados (aqueles sem glândula pineal), ou com envolvimento do núcleo supraquiasmáticos; • Quadriplégicos; • Pacientes pós-gastrectomias ou pós-operatórios de coluna vertebral; • Anoréxicos, bulímicos e com pouco apetite ou sujeitos a vômitos frequentes ou com síndrome do intestino irritável, diarreia ou colite ulcerativa; • Indivíduos submetidos à nutrição parenteral total (nutrição intravenosa) e aqueles que apresentam jejum crônico; • Aqueles que sofrem de atraso na síndrome da fase do sono, variações do ritmo circadiano, fibromialgia, depressão ou ansiedade (tratados por benzodiazepínicos); • As mulheres que sofrem cãibras (distúrbios contráteis uterinos) associadas à menstruação, como a melatonina, demonstraram bloquear a produção de prostaglandinas e deprimir a contratilidade uterina espontânea; • Indivíduos com medicação para pressão arterial, como betabloqueadores, estatinas ou bloqueadores dos canais de cálcio. 129

Hormonologia 2 A maioria dos medicamentos prescritos para baixar a pressão arterial também reduz inadvertidamente os níveis séricos de melatonina, incluindo betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e antagonistas do cálcio. Estima-se que 40% dos indivíduos que tomam beta- bloqueadores têm distúrbios do sono que podem ser facilmente remediados tomando melatonina. Tem sido sugerido que, em ensaios clínicos, a melatonina deve ser combinada com estatinas para reduzir os efeitos colaterais mediados por radicais livres desses medicamentos redutores de colesterol. Quem deve suplementar com melatonina? A melatonina é amplamente aceita para o tratamento de distúrbios do sono e distúrbios do ritmo circadiano e é particularmente eficaz para certos tipos de distúrbios da insônia e do sono em idosos. A melatonina pode facilitar a descontinuação de medicamentos para dormir comumente prescritos, como a terapia com benzodiazepínicos. O efeito “cronobiótico” da melatonina tem sido usado para ajudar a ressincronizar os indivíduos que demonstraram ter rompido os ritmos circadianos (por exemplo, pessoas cegas), 88 na síndrome de “atraso na fase do sono”, trabalho noturno e jet lag118. De fato, a melhor indicação clínica para a melatonina é aliviar os sintomas do jet-lag, particularmente se tomada na hora de dormir do destino de chegada. 130

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Em crianças, a melatonina tem sido relatada como benéfica para o tratamento de cólicas, diarreia. A suplementação de melatonina deve ser considerada pelos seguintes motivos: • A produção de melatonina diminui com a idade, e tem sido demonstrado que os idosos têm níveis sanguíneos mais baixos de melatonina. As mulheres idosas têm níveis mais altos de melatonina em comparação aos homens idosos, o que pode ser uma das razões pelas quais as mulheres vivem mais que os homens; • Indivíduos idosos com alterações neuropatológicas precoces no córtex temporal, onde se inicia o processo de doença de Alzheimer, apresentam níveis mais baixos de melatonina no líquido cefalorraquidiano; • A atividade antioxidante preventiva da melatonina pode neutralizar as doenças degenerativas mediadas por radicais livres, típicas dos idosos.139-141 A melatonina tem demonstrado ser benéfica no tratamento da doença de Alzheimer. • Se o envelhecimento é, de fato, uma consequência do dano acumulado dos radicais livres, então as propriedades eletro-reativas e a distribuição intracelular da melatonina devem ser vantajosas no adiamento dos sinais de envelhecimento; • A melatonina tem efeitos benéficos sobre os distúrbios do sono, 144 que frequentemente afligem os idosos; • Não é apenas um hormônio do sono; • Desempenha um papel importante na integridade dos sistemas neuroendócrino e imunológico; • Começa a diminuir após os 15 anos. Aos 60 anos, temos apenas 1/10 dos nossos níveis de juventude. 131

Hormonologia 2 Queixas clínicas associadas ao déficit de melatonina: MENTAIS: ansiedade, hipersensível, irritação, sono leve, agitação, poucos sonhos, facilmente acorda, difícil voltar a dormir; CABEÇA: olhos ansiosos; olhar cansado; impressão de falta de sono; cabelo grisalho precocemente; CORPO: corpo prematuramente envelhecido ASSOCIAÇÃO COM: Doenças cardiovasculares; Obesidade; Diabetes; Osteoporose; Câncer; Reumatismo; Doenças neurológicas e psiquiátricas. Diagnóstico da deficiência de melatonina: É baseado nos sintomas e sinais clínicos, exames salivares, exames de urina de 24 horas e teste terapêutico. # Testes de triagem para deficiência de melatonina: • - Urina de 24 horas: dosagem de 6-sulfatoximelatonina • - Melatonina em dosagem salivar. 4.3 Melatonina administração Tomar uma cápsula/comprimido diariamente à noite, imediatamente antes do horário em que deseja dormir. Após tomar a melatonina, torna-se imprescindível deixar o ambiente de dormir totalmente escuro e silencioso. Existe uma sensibilidade individual na dose. Deve ser tomada 15 a 30 minutos antes de dormir e é importante o ambiente totalmente escuro e silencioso. O início da ação se dá em 20 a 30 minutos após a ingesta. Se efeitos não se manifestarem: aumentar gradualmente a dosagem, até um nível máximo de 3 mg, inicialmente. Observar se usuário atual ou pregresso de benzodiazepínicos. Evitar as formas não sintéticas (impuras < 99,7%). Não existe relatos de efeitos adversos graves. 132

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Geralmente produz sonolência e diminui a latência do sono e aumenta o sono total. Eventualmente pode ocorrer uma estimulação paradoxal ocasional. Pode produzir sonhos vívidos que são interessantes para alguns e angustiantes para os outros. Pode produzir \"ressaca\". Este efeito geralmente resolve depois de alguns dias. Algumas pessoas \"simplesmente não se sentem bem\" e outros: bem descansados, olhos brilhantes. Dose da melatonina Idade Tomar 0,5 a 1,0mg ao deitar 30 – 40 anos Tomar 1,0mg ao deitar 40 – 44 anos Tomar 2,0 a 3,0mg ao deitar 45 – 54 anos Tomar 3,0mg ao deitar 55 – 64 anos Tomar 3,0 a 6,0mg ao deitar 65 – 74 anos Tomar 6,0mg ao deitar Maior que 75 anos Em relação ao jet lag, melhora a recuperação e evita o jet lag. Deve ser tomado de 3 a 6 mg em avião no momento da hora de dormir do destino da viagem. Exponha-se a luz brilhante durante o dia na chegada e tomar 3 a 6 mg na hora de dormir no destino. Deve ser evitado formas “naturais” de prescrição da melatonina. Geralmente as apresentações de melatonina “naturais” são de baixa qualidade e são feitos de extrato de glândulas pineal animal. Deve ser usado apenas melatonina pura certificada sintética e deve ser fabricado por uma empresa certificada para produzi-lo com o método GMP (Good Manufacturing Practice). Caso contrário, não é possível saber o que realmente contém o tablet e se ele é esterilizado. Também devem ser evitados medicamentos que interrompam severamente a produção natural de melatonina como: AINEs; Bloqueadores beta; Antiácidos; Antibióticos; Pílulas para dormir; Antidepressivos; Pílulas anticoncepcionais; Álcool excessivo; Cigarro. 133

Hormonologia 2 4.4 Comentários finais A deterioração geral do corpo que vem com o envelhecimento e as chamadas “doenças do envelhecimento” não são inevitáveis. No atual banco de dados científico e nas evidências clínicas, agora é evidente que a maioria dos aspectos desses processos pode ser detectada, evitada ou revertida antecipadamente! 134

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 4.5 Referências Amnon Brzezinski Mechanisms of Disease: Melatonin in Humans The New England Journal of Medicine - January 16, 1997 -- Vol. 336, Nº3. Angiolillo DJ, Biasucci LM, Liuzzo G, Crea F. Bases genéticas de las arritmias malignas y las miocardiopatías. Rev Esp Cardiol. 2004;57:433-46. Bubenik GA Prospects of the clinical utilization of melatonin. Biol Signals Recent 1998 Jul-Aug;7(4): 195-219. Cardinali DP et al. Melatonin effects on bone: experimental facts and clinical perspectives. J Pineal Res 2003 Mar;34(2):81-7. Cervantes, M et al. Melatonin and ischemia-reperfusion injury of the brain. J Pineal Res. 2008 Aug;45(l): 1-7. Cos S. Direct antiproliferative effects of melatonin on two metastatic cell sublines of mouse melanoma Melanoma Res. 2001 Apr; 11(2):197-201. Dilman, V. M., et al. \"Increase in lifespan of rats following polypeptide pineal extract treatment.\" Experimentelle Pathologie 17.9 (1979): 539-545. Dominguez-Rodriguez A et al. Clinical aspects of melatonin in the acute coronary syndrome. Curr Vase Pharmacol. 2009 Jul;7(3):367-73. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Garcia-Gonzalez M, Ferrer-Hita J, Vargas M, Reiter RJ. Elevated levels of oxidized low-density lipoprotein and impaired nocturnal synthesis of melatonin in patients with myocardial infarction. Atherosclerosis. 2005;180:101-5. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Garcia-Gonzalez MJ, Kaski JC, Reiter RJ, Jimenez-Sosa A. A unicenter, randomized, double-blind, parallel- group, placebo-controlled study of melatonin as an adjunct in patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty —The Melatonin Adjunct in the acute myocaRdial Infarction treated with Angioplasty (MARIA) trial: study design and rationale. Contemp Clin Trials. 2007;28:532-9. Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Garcia-Gonzalez MJ, Samimi- Fard S, Reiter RJ, Kaski JC. Association of ischemia-modified albumin and melatonin in patients with ST-elevation myocardial infarction. Atherosclerosis. 2008;199:73-8. 135

Hormonologia 2 Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Jimenez-Sosa A, Avanzas P, Bosa-Ojeda F, Kaski JC. Usefulness of intraplatelet melatonin levels to predict angiographic no-reflow after primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2010;106:1540-4. Dominguez-RODRIGUEZ A, Abreu-Gonzalez P, Reiter RJ. Clinical aspects of melatonin in the acute coronary syndrome. Curr Vasc Pharmacol. 2009;7:367-73. Dominguez-RODRIGUEZ A, Abreu-Gonzalez P, Sanchez-Sanchez JJ, Kaski JC, Reiter RJ. Melatonin and circadian biology in human cardiovascular disease. J Pineal Res. 2010;49:14-22. Dominguez-Rodriguez A. et al. Relation of nocturnal melatonin levels to C- reactive protein concentration in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol. 2006 Jan 1;97(1): 10-2. Ekmekcioglu C. Melatonin receptors in humans: biological role and clinical relevance. Biomed Pharmacother. 2006;60:97-108. Gonzalez R, Sanchez A, Ferguson JA, et al. Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma. Melanoma Res 1991;1:237-43. Hardeland, Rüdiger. \"Melatonin and the theories of aging: a critical appraisal of melatonin's role in antiaging mechanisms.\" Journal of Pineal Research 55.4 (2013): 325-356. Herrera, Jose, et al. \"Melatonin prevents oxidative stress resulting from iron and erythropoietin administration.\" American journal of kidney diseases 37.4 (2001): 750-757. herxheimer A Melatonin for preventing and treating jet lag Cochrane Database Syst Rev. 2001;1:CD001520 HILL SM, Blask DE. Effects of the pineal hormone melatonin on the proliferation and morphological characteristics of human breast cancer cells (MCF-7) in culture. Cancer Res 1988;48:6121-6. Jenwitheesuk, Anorut, et al. \"Melatonin regulates aging and neurodegeneration through energy metabolism, epigenetics, autophagy and circadian rhythm pathways.\" International journal of molecular sciences 15.9 (2014): 16848-16884. Korkmaz A, Topal T, Tan DX, Reiter RJ. Role of melatonin in metabolic regulation. Rev Endocr Metab Disord. 2009;10:261-70. Kriegsfeld, Lance J., Deborah L. Drazen, and Randy J. Nelson. \"In vitro melatonin treatment enhances cell-mediated immune function in male prairie voles (Microtus ochrogaster).\" Journal of pineal research 30.4 (2001): 193- 198. 136

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Li JH et al. Melatonin reduces inflammatory injury through inhibiting NF- kappaB activation in rats with colitis. Mediators Inflamm. 2005 Aug 31;2005(4): Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, Tancini G, Conti A, Maestroni GM. A randomized study with the pineal hormone melatonin versus supportive care alone in patients with brain metastases due to solid neoplasms. Cancer 1994;73:699-701. Lissoni P, Barni S, Meregalli S, et al. Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II study of tamoxifen alone. Br J Cancer 1995;71:854- 6. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, et al. Increased survival time in brain glioblastomas by a radioneuroendocrine strategy with radiotherapy plus melatonin compared to radiotherapy alone. Oncology 1996;53:43-6. Lissoni P. Anti-angiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients Neuroendocrinol Lett. 2001;22(1):45-7 Mayo JC et al. Melatonin and Parkinson's disease. Endocrine. 2005 Jul;27(2). Mcmullan, Ciaran J., et al. \"Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes.\" Jama 309.13 (2013): 1388-1396. Mingo S, Goicolea J, Nombela L, Sufrate E, Blasco A, Millán I, et al. Angioplastia primaria en nuestro medio. Análisis de los retrasos hasta la reperfusión, sus condicionantes y su implicación pronóstica. Rev Esp Cardiol. 2009;62:15-22. Molistm, Spriggs LL, Hill SM. Modulation of estrogen receptor mRNA expression by melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. Mol Endocrinol 1994;8:1681-90. Muller JE et al. Circadian Variation and Cardiovascular Disease. NEJM 1991325;1038-39. Nelson, Randy J., and Deborah L. Drazen. \"Melatonin mediates seasonal changes in immune function.\" Annals of the New York Academy of Sciences 917.1 (2000): 404-415. Pandi-Perumal, Seithikurippu R., et al. \"Melatonin antioxidative defense: therapeutical implications for aging and neurodegenerative processes.\" Neurotoxicity research 23.3 (2013): 267-300. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J Pineal Res. 2008;44:26-40. Pierpaoli, Walter, and William Regelson. \"Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice.\" Proceedings of the National Academy of Sciences 91.2 (1994): 787-791. 137

Hormonologia 2 Pierpaoli, Walter. A chave da vida 2008 Morlacchi Editore. Reilly, DF et al. Peripheral Circadian Clocks in the Vasculature. Arterioscl Thromb Vase Bio 2007; 27:1694-1705. Reiter RJ et al. Pharmacological utility of melatonin in reducing oxidative cellular and molecular damage. Pol J Pharmacol. 2004 Mar-Apr;56(2):159- 70. Reiter RJ, Tan DX. Melatonin: a novel protective agent against oxidative injury of the ischemic/reperfused heart. Cardiovasc Res. 2003;58:10-9. Rosales-Corral S et al. Orally administered melatonin reduces oxidative stress and proinflammatory cytokines induced by amyloid-beta peptide in rat brain: a comparative, in vivo study versus vitamin C and E. J Pineal Res. 2003 Sep;35(2):80-4. Ruiz-Meana M, García-Dorado D. Fisiopatología del daño miocárdico por isquemia-reperfusión: nuevas oportunidades terapéuticas en el infarto agudo de miocardio. Rev Esp Cardiol. 2009;62:199-209. Samantaray, S et al. Therapeutic potential of melatonin in traumatic central nervous system injury. Mini Reviews Journal of Pineal Research. 47(2): 134- 142, September 2009. Simko F, Paulis L. Melatonin as a potential antihypertensive treatment. J Pineal Res. 2007;42:319-22. Simko, F et al. Potential roles of melatonin and chronotherapy among the new trends in hypertension treatment. Journal of Pineal Research. 47(2): 127-133, September 2009. Takahashi T Effect of 3 mg melatonin on jet lag syndrome in an 8-h eastward flight. Psychiatry din Neurosci 2000 Jun;54(3):377-8. Tengattini S et al. Cardiovascular diseases: protective effects of melatonin. J Pineal Res. 2008 Jan;44(1):16-25. Tengattini S, Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Rodella LF, Rezzani R. Cardiovascular diseases: protective effects of melatonin. J Pineal Res. 2008;44:16-25. Veneroso, C et al. Melatonin reduces cardiac inflammatory injury induced by acute exercise. Journal of Pineal Research. 47(2):184-191, September 2009 Wang JZ et al. Role of melatonin in Alzheimer-like neurodegeneration. Acta Pharmacol Sin. 2006 Jan;27(1):41-9. Watson, Ronald Ross. Melatonin in the Promotion of Health. CRC Press, 2011. 138

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Willich SN et al. Increased onset of sudden cardiac death in the first three hours after awakening. Am J Cardiology 1992;70:65-68. Xu M et al. Melatonin Protection Against Lethal Myocyte Injury Induced by Doxorubicin as Reflected by Effects on Mitochondrial Membrane Potential. J Mol Cell Cardiol 2002 Jan;34(1):75-79 Ying SW, Niles LP, Crocker C. Human malignant melanoma cells express high- affinity receptors for melatonin: antiproliferative effects of melatonin and 6- chloromelatonin. Eur 3 Pharmacol 1993;246:89-96. 139

Hormonologia 2 5. TIREOIDE 5.1 Anatomia A glândula tiroide é uma importante glândula endócrina, responsável pela produção de tiroxina (T4), triiodotironina (T3) e por calcitonina. Seu nome deriva da palavra grega escudo, devido ao seu formato e é uma das maiores glândulas endócrinas do corpo. Situa-se na base do pescoço, na região anterior, imediatamente por baixo da laringe, revestindo a parte anterior da traqueia. Está localizada posteriormente aos músculos esterno-tireoideo e esterno- hioideo, ao nível das vértebras C5 e T1, pesando cerca de 15-30g. A sua forma assemelha-se a uma borboleta, pois é constituída por dois lobos laterais, cada um com cerca de 4 a 6 cm de comprimento, 1,5 cm de largura e 2 a 3 cm de espessura, situados em ambos os lados da traqueia e unidos por uma estreita porção de tecido, denominada istmo. Em algumas pessoas, a glândula apresenta igualmente um pequeno prolongamento na parte superior, denominado lobo piramidal. Esta glândula é revestida por uma cápsula fibrosa (emite septos para o seu interior) que se liga à cartilagem cricoide e anéis traqueais superiores por tecido conjuntivo denso, com origem na camada pré-traqueal da fáscia cervical profunda. Cada lobo lateral tem uma base (ao nível do 5º anel traqueal), um ápice e 3 superfícies – anterolateral, póstero-lateral e medial. Em condições normais, embora se encontre a um nível muito superficial, a tireoide não é perceptível no pescoço nem é palpável. 140

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 5.2 Estrutura Interna A glândula tiroide é constituída por um grande número de folículos, com cerca de meio milímetro de diâmetro, formados por epitélio simples de células tireoideas foliculares, produtoras de hormônios tireoideas (T3 e T4). O folículo é a unidade funcional da tireoide. Entre os folículos, no interstício, estão células C (claras) ou parafoliculares, produtoras de calcitonina. Existe também tecido conjuntivo intersticial que se vai tornando mais volumoso do interior para a periferia da glândula, até se fundir com a cápsula. Cada folículo consiste numa camada de células foliculares cúbicas que envolvem um lúmen central cheio de coloide. As células da parede do folículo têm uma forma cúbica, embora as suas dimensões variem segundo o estado funcional da glândula - por vezes, são pavimentosas, noutras ocasiões são cilíndricas. Estas células estão intimamente unidas de cada lado com as adjacentes, enquanto que a sua face superior constitui a superfície externa do folículo e a inferior, composta por microvilosidades, está em contato direto com o coloide presente no seu interior. Os folículos, que variam em tamanho, aumentam durante a estimulação glandular. Entre os folículos existem outras células, isoladas ou em pequenos grupos, denominadas células parafoliculares ou células C. Estas células encarregam-se de fabricar outro hormônio tireoideo - a calcitonina cuja função é definida juntamente com os hormônios paratireoides. 141

Hormonologia 2 As células parafoliculares encontram-se dispersas entre as células foliculares ou em agregados entre folículos. O seu citoplasma cora pouco com os corantes tradicionais e aparece tipicamente transparente ou branco. A microscopia eletrônica revela inúmeros pequenos grânulos secretores. Secretam o hormônio peptídico calcitonina em resposta à elevação sérica do cálcio. A calcitonina baixa o cálcio sérico através da estimulação da captação de cálcio pelas células e aumento da deposição de cálcio no osso. 5.3 Controle da atividade tireoidiana A função da tireoide é controlada pela atividade do eixo hipotálamo-hipofisário, já que as células foliculares da glândula respondem ao estímulo do hormônio tireotropina (TSH) elaborada pela hipófise, cuja produção depende, por sua vez, de um fator libertador de tireotropina (TRH) elaborado pelo hipotálamo. No entanto, trata-se de um mecanismo de controle muito específico, pois para que os níveis dos hormônios tireoidianos se mantenham constantes, a própria concentração sanguínea das mesmas constitui a principal condicionante da atividade do hipotálamo e, consequentemente, da hipófise. No fundo, trata-se de um mecanismo de retroalimentação negativa, ou seja, quando os níveis sanguíneos dos hormônios tireoidianos são muito elevados, o hipotálamo detecta-os e secreta uma quantidade menor de TRH, deixando de estimular a hipófise e, consequentemente, a produção de TSH. Desta forma, a produção de tireotropina cai, a tireoide é menos estimulada e a sua produção hormonal diminui. Contudo, caso os níveis 142

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana dos hormônios tireoidianos caiam em demasia, o hipotálamo aumenta a sua secreção de TRH que, ao atuar sobre a hipófise, provoca o aumento da liberação de TSH, elevando a produção de tireotropina e estimulando a atividade da tireoide. Por conseguinte, mantém-se um delicado equilíbrio que garante níveis dos hormônios tireoidianos adequados às necessidades orgânicas em cada momento. 5.4 Fisiologia da tireoide A principal função da tireoide a produção do hormônio tiroxina, igualmente denominada tetraiodotironina, cuja denominação abreviada é T4, e triodotironina, ou T3. Estes hormônios que se distinguem pela sua composição em iodo, encarregam-se em particular do controle do metabolismo interno de todo organismo. A captação de iodeto plasmático pela glândula tireoide é a primeira etapa da síntese de produção do hormônio tireoidiano quando, é incorporado aos resíduos de tirosina para em seguida unir-se ao núcleo tirosil da tiroglobulina formando as iodotirosinas (3- monoiodo- L-tirosina [MIT] e 3,5-diiodo-L-tirosina [DIT]). A síntese de tiroxina (T4) exige a fusão de duas moléculas de DIT para que seja produzida a estrutura definitiva com dois anéis iodados, enquanto a síntese de triiodotironina (T3) dá-se com a junção de MIT e DIT. 143

Hormonologia 2 è Iodo (dieta) + Tirosina (T) T = liga-se na tireoide a uma ou duas moléculas de iodo, produzindo as seguintes possibilidades: T + I = T1 (monoiodotirosina) T + 2I = T2 (diiodotirosina) T1 + T2 = T3 (triiodotireonina) T2 + T2 = T4 (tiroxina) Os hormônios tireoidianos, ligados às tireoglobulinas, permanecem armazenados no coloide e, quando requisitados, são liberados como iodotironinas hormonalmente ativas. Através de endocitose, a tireoglobulina conjugada com 5 a 10 moléculas de T4 e T3 regressa para a célula foliculares. Enzimas lisossômicas foliculares clivam a Tireoglobulina liberando T4 e T3 para o sangue. A glândula tireoide contem grandes quantidades de hormônio tireoidiano armazenados que podem ser secretados rapidamente quando exigido, em bruscas alterações hormonais, não dependendo da necessidade de síntese imediata. Produz predominantemente o T4, que se caracteriza como um pró- hormônio, juntamente com uma pequena quantidade de T3 - o hormônio bioativo. A maioria do T3 é produzida por desiodação enzimática do anel externo (ORD) de T4, em tecidos periféricos. Alternativamente, desiodação do anel interno (IRD) de T4 produz o metabólito 3,3',5'- triiodotironina (T3 reverso [rT3]), que não tem atividade biológica determinada. 144

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O restante do T4 é metabolizado por diferentes vias identificadas por conjugação do grupo hidroxilfenólico ao sulfato ou ao ácido glicuron̂ ico. Estas reações permitem aumento da solubilidade dos substratos e, deste modo, facilitam a depuração biliar ou excrecã̧ o urinária. Após sua formação, o hormônio tireoidiano é, por fim, liberado da glândula tireoidiana, processo que é estimulado pelo TSH. O T4 e o T3 são liberados no interior das células da tireoide e por acã̧ o do TSH em receptores celulares atingem a circulacã̧ o como pró-hormon̂ io ou como T3. A taxa de producã̧ o de T4 exclusivamente produzida pela tireoide é em torno de 80 a 100ng/dia. Por dia, aproximadamente 10% de T4 é degradada e cerca de 80% é desiodada, metade para formacã̧ o de T3 e a outra metade para formar rT3. A conversão de T4 em T3 em outros tecidos leva a um aumento em sua atividade biológica e é regulada, de modo que a produção de T3 possa mudar independente de alterações na função hipófise- tireoide. A producã̧ o de T3 é de 30 a 40 ng por dia e a producã̧ o extra- tireoide, cerca de 50ng, a maioria intracelular. O T3 é degradado, principalmente, por desiodacã̧ o, muito mais rapidamente do que T4, em torno de 75%, já o rT3 é produzido de 30 a 40 ng/dia, quase totalmente por desiodacã̧ o extratiroidal de T4 e é degradado ainda mais rapidamente do que o T3, principalmente por desiodacã̧ o. As desiodases são enzimas que convertem T4 em T3 no meio intracelular, tornando a avaliação de T3 no plasma menos fidedigna e tardia, para avaliação de hipotireoidismo. 145

Hormonologia 2 è Produção tireoidiana diária: T4 = 100ng (100% produzido na tireoide) T3 = 30ng (20% tireoide e 80% por remoção de uma molécula de iodo nos tecidos periféricos) Desta forma, as transformações metabólicas dos hormônios tireoideanos nos tecidos periféricos determinam seu potencial biológico e regulacã̧ o de seus efeitos celulares. O T3 é o primeiro a ligar-se aos receptores celulares e o T4 liga-se à TBG. O T3 tem 10 vezes mais afinidade pelos receptores celulares, enquanto o T4 liga-se com mais afinidade à TBG, permitindo que haja uma maior biodisponibilidade de T3. Assim, para um perfeito equilíbrio, o corpo necessita de ambos os hormônios. O T4 e o T3 em sua maior concentração estão associados a proteínas séricas de ligacã̧ o globulina ligante de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR), albumina e lipoproteínas. Devido à quantidade de HT presente no soro que está ligada às proteínas plasmáticas, as mudanca̧ s nas concentrações séricas destas proteínas, especialmente TBG, tem̂ grande efeito sobre o metabolismo e concentracõ̧ es de T4 e T3. 5.5 Ações dos hormônios tireoidianos O T4 e o T3 têm uma ação muito semelhante, embora o último seja mais potente. Provocam em praticamente todos os tecidos orgânicos um aumento das reações metabólicas. Por um lado, favorecem a síntese de enzimas oxidativas, o que provoca um maior consumo celular de oxigênio e posterior aumento da produção de calor, favorecendo a absorção intestinal de glicose e 146

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana também a sua utilização como combustível pelas células, para que estas obtenham energia, tendo uma ação semelhante sobre os lipídeos e proteínas. Por outro lado, os seus efeitos sobre diversos órgãos são semelhantes aos provocados pelo sistema nervoso simpático: por exemplo, originam um aumento da frequência cardíaca e aumentam a atividade neuromuscular. Os hormônios tireoideanos aumentam ou suprimem a transcrição proteica de virtualmente todas as células. Estão envolvidos na regulação da transcrição de genes alvos. O T3 regula a expressão nuclear de genes por sua ligação a TRα e TRβ14. Os TR reconhecem elementos tireoideanos específicos nos promotores dos genes-alvo e ativam ou reprimem a transcrição em resposta ao hormônio. Assim, as ações nucleares do T3 são sensíveis aos inibidores da transcrição e tradução e têm a latência de horas ou dias. Os receptores nucleares apresentam características determinantes que estão relacionadas à afinidade pelo T3 e T4, aos tipos e localização dos receptores e a variabilidade de ação tecidual. O T3 liga-se mais avidamente que o T4 aos receptores nucleares e in vivo praticamente toda atividade nuclear está vinculada ao T3. Assim, ativam a transcrição para síntese de enzimas, proteínas estruturais e de transporte; aumentam atividade mitocondrial e formação de ATP; aumentam o transporte ativo de íons, taxa metabólica e produção de calor; promovem do crescimento e desenvolvimento do cérebro fetal; aumentam metabolismo dos carboidratos, glicólise, gliconeogênese; mobilizam ácidos graxos livres para o plasma; aumentam a vasodilatação, fluxo sanguíneo e débito cardíaco; aumentam a produção de secreções digestivas e mobilidade 147

Hormonologia 2 do trato gastrointestinal; exercem efeitos excitatórios sobre o sistema nervoso central. Há, ainda, uma variação nas respostas a partir da ocupação dos receptores nucleares. Na hipófise e coração não existe uma correlação linear entre a crescente ocupação dos TR e sua consequente resposta, enquanto que em outros tecidos a ocupação de TR resulta em amplificação das respostas, como no fígado, na síntese de determinadas enzimas. Regulam: • Regulação da oxidação celular; • Calorigênese; • Termorregulação; • Metabolismo intermediário; • Necessário para a síntese proteica. Promovem: • Retenção de nitrogênio; • Glicogenólise; • Absorção intestinal de glicose e galactose; • Lipólise; • Captação de glicose pelos adipócitos. 148

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 6. INSUFICIÊNCIA TIREOIDEANA A diminuição das funções da glândula tireoide no decorrer da vida altera todo o metabolismo e nos predispõe a obesidade, dificuldade para perder peso e a inchaços. É também responsável por elevar taxas de colesterol, alterar o humor e predispor a depressão. Deixa a pele ressecada e sem viço, promove queda de cabelo e unhas enfraquecidas, deixa mais lento o raciocínio e piora a memória. Dentre os sinais e sintomas que indicam clinicamente uma insuficiência tireoidiana, tem-se: Obesidade; Hipotensão; Hipotermia; Hiporreflexia; Letargia; Constipação; Cefaleia; Queda de cabelos; Voz arrastada; Rouquidão na voz; Depressão; Ganho de peso; Unhas frágeis, sulcadas, estriadas e espessas; Pele áspera e seca; Irregularidades menstruais; Retenção de fluidos; Pobre circulação; Queratose do cotovelo; Déficit de memória; Incapacidade de se concentrar; Dores musculares e articulares; Frequência cardíaca reduzida; Movimentos lentos; Rigidez matinal; Edema facial; Pálpebras inchadas; Diminuição do interesse sexual; Intolerância ao frio; Mãos e pés frios; Edema de pernas, pés, mãos, abdômen; Insônia; Fadiga; Fraqueza muscular; Cãibras musculares; Síndrome do túnel do carpelo; Apneia do sono; Endometriose; Hipercolesterolemia; Infertilidade; Falta de orgasmo; Hiperinsulinemia; Doença da mama fibrocísitca; Mixedema; Perda de cílios, ou cílios que não são tão grossos; Blefaroespasmo é mais comum; Canal auditivo é seco, escamoso e pode coçar; Anemia ferropriva; Deficiência de vitamina B12; Zumbido; Ondas teta e delta de baixa amplitude no EEG; Transtornos bipolares; Psicoses esquizoides ou afetivas; etc. 149