Hormonologia 2

Hormonologia 2 Wieland RG, Zorn E. Effect of chronic combined glucocorticoid and estrogen on serum androgen and androgen binding in hirsutism. Cútis. 1979 Apr;23(4):458-60. Yehuda R, Boisoneau D, Mason JW, Giller EL. Glucocorticoid receptor number and cortisol excretion in mood, anxiety, and psychotic disorders. Biol Psychiatry. 1993 Jul 1-15;34(1-2):18-25 Goodwin GM, Muir WJ, Seckl JR, Bennie J, Carroll S, Dick H, Fink G. The effects of cortisol infusion upon hormone secretion from the anterior pituitary and subjective mood in depressive illness and in controls. J Affect Disord. 1992 Oct;26(2):73-83. Yehuda R, Golier JA, Kaufman S. Circadian rhythm of sallvary cortisol in Holocaust survivors with and without PTSD. Am J Psychiatry. 2005 May;162(5):998-1000. Yerevanian BI, Woolf PD, Iker HP. Plasma ACTH levels in depression before and after recovery relationship to the dexamethasone suppression test. Psychiatry Res. 1983 Nov;10(3):175-81. 50

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 2. FISIOLOGIA DO IODO - INTRODUÇÃO O iodo foi descoberto em 1811, quando Bernard Courtois queimou algas marinhas e observou a saída de vapores violeta e a formação de cristais pretos. O físico-químico francês Joseph Louis Gay- Lussac deu à substância o nome de iodo, palavra de origem grega que significa odor da violeta. O iodo é um mineral abundante na natureza, pois está presente no solo e no mar, na forma de iodeto (I-), sendo oxidado pela luz solar para a forma de iodo elementar (Is), que é volátil. Pela chuva, parte do iodo retorna para o solo. No entanto, em regiões montanhosas distantes do mar e em locais que sofrem inundações frequentes, o solo pode ser deficiente em iodo. Em meio húmido e quente, o iodeto facilmente se oxida a iodo, enquanto o iodato é mais estável. O iodo nos alimentos encontra-se principalmente na forma inorgânica e reduzido a iodeto (I-), que é rapidamente absorvido pelo estômago e parte superior do intestino delgado. O iodato (IO3-) e as formas ligadas a compostos orgânicos precisam ser reduzidos a iodeto para absorção, que é então distribuído no sistema circulatório na forma livre. O iodeto circulante é captado em quantidades suficientes e de forma ativa pela glândula tireoide, onde se oxida a iodo e então forma o complexo iodo tirosina ao se ligar ao aminoácido tirosina da proteína tiroglobulina. Estima-se que a tireoide capta cerca de 60 µg/dia, e o restante do iodo circulante é excretado pelos rins. 51

Hormonologia 2 O iodo é essencial para a formação de tirosina e de triiodotironina, T4 e T3, os dois hormônios tireoidianos essenciais para a manutenção do metabolismo normal em todas as células. Estes hormônios controlam todos os passos metabólicos da oxidação celular. Assim sendo, interfere no metabolismo da água, proteínas, carboidratos, lipídeos e de outros minerais. A deficiência de iodo em humanos é uma das enfermidades mais preponderantes, e que ocorre em quase todos os países do mundo. O hormônio estimulante da tireoide (TSH), secretado pela hipófise, regula a captação de iodo e a produção de T3 e T4. O hormônio liberador do TSH (TRH) é secretado pelo hipotálamo e é necessário para a síntese adequada do TSH. Na deficiência de TRH a atividade de TSH está reduzida. Os hormônios T3 e T4 são pouco solúveis em água e circulam ligados à globulina, à pré-albumina e à albumina. A concentração do T4 é maior, mas o T3 é o mais ativo dos dois harmônios. A regulação da síntese de T3 e T4 ocorre por um mecanismo de feedback negativo: a hipófise libera TSH em resposta às baixas concentrações de T3 e T4. Quando não há disponibilidade de iodo, a concentração de TSH permanece alta. A biodisponibilidade do iodo inorgânico, ou seja, a quantidade de iodo captada pela glândula tireoide, é de 10 a 15%, sendo o restante eliminado pelos rins. Aparentemente, a presença de outros nutrientes não influencia a absorção do iodeto. No entanto, há substancias presentes em alguns alimentos - chamados bociogênicos - que reduzem a utilização do iodo pela tireoide. 52

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Ainda que a deficiência de iodo da dieta em si seja causa necessária e suficiente para o desenvolvimento do bócio (hipertrofia da tireoide em decorrência da falta de iodo), esses fatores anti- nutricionais acentuam os efeitos da deficiência de iodo. O fator mais conhecido é o tioglicosídeo linamarina - presente na mandioca - que pode ser destruído pelo cozimento prolongado. Outros alimentos podem também conter substâncias bociogênicas, tais como repolho, couve-de-bruxelas, pêssego, couve- flor, mandioca, soja e milho. Já a deficiência de selênio impede a conversão de T4 a T3. 53

Hormonologia 2 2.1 Fisiologia do iodo O iodo é um membro da família dos alógenos (F, Cl, Br). Possui número atômico 53 e massa atômica 126,91. Sua classificação baseada no critério quantitativo é de microelemento, e baseado na função biológica é de elemento essencial. É volatilizado pela ação da luz solar e do calor. As perdas por volatilização são minimizadas em misturas alcalinas com iodo. O iodo é relativamente raro no ambiente. É encontrado em todos os tecidos e fluído do corpo, e provavelmente em todas as células, mas a maior concentração, está na glândula tireoide. Ele pertence ao grupo VII; Elementos B, Chamados Halogênios. O flúor, o cloro e o brometo competem com o iodo para absorção e utilização pelas células-alvo. Esta interação dos hálides tem grandes implicações clínicas. O iodo foi descoberto por acaso por B. Courtois, um químico francês e fabricante de salitre (nitrato de potássio). Alguns médicos são predecessores usaram iodeto com segurança e eficácia para diversas condições clínicas em grandes quantidades por longos períodos de tempo. Há mais de 50 anos, Szent-györgyi demonstrou que os efeitos benéficos do iodo na facilitação da transferência de energia e na proteção contra os radicais livres ocorriam nas concentrações ideais de 10-5M para 10-3M. 54

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 2.1.1 Funções O corpo humano contém de 15 a 20 mg de iodo, dos quais 70 a 80% estão na tireoide, fazendo parte da estrutura química dos hormônios tireoidianos T3 e T4, que têm as seguintes funções: Funções de T3 e T4: • Aceleram as reações celulares em todos os órgãos e tecidos, resultando em aumento do metabolismo basal, aumento do consumo de oxigénio e produção de calor; • Atuam no desenvolvimento normal do cérebro e na proliferação dos neurónios; • Convertem o caroteno para a forma ativa da vitamina A; • Estimulam o crescimento e o desenvolvimento celular; • Estimulam a síntese proteica; • Essencial para o crescimento: O iodo é essencial para o funcionamento da glândula da tireoide, que irá sintetizar hormônios que agem no crescimento físico e neurológico. Uma ingestão suficiente de iodo no organismo ainda irá fazer com que o cabelo e as unhas tenham um crescimento saudável; • Elimina toxinas: O iodo ajuda a eliminar toxinas que estão no corpo. É especialmente eficaz contra certos produtos químicos e tóxicos, como mercúrio, chumbo e flúor; • Importante para o metabolismo: O iodo é essencial para a síntese dos hormônios tireoidianos. Esses hormônios atuam no metabolismo basal, dos lipídios, dos hidratos de carbono, das proteínas, da água e de alguns minerais. Eles também agem na manutenção da temperatura corporal; • Importante para o coração e outros órgãos: Por ser necessários para a síntese dos hormônios tireoidianos, o iodo auxilia na regulação do ritmo cardíaco e da pressão arterial. Pelo mesmo motivo, o iodo também é essencial para o funcionamento do fígado, rins e ovários; • Iodo e crianças: É essencial para o crescimento normal e desenvolvimento de crianças. É crucial para o desenvolvimento normal do SNC e QI nos primeiros 3 anos de existência. Deficiência pode resultar em cretinismo. Deficiência mental e surdez. Atraso no desenvolvimento físico e intelectual. A deficiência leve na vida fetal precoce manifesta-se posteriormente como transtorno de déficit de atenção. Transtorno de déficit de atenção não está associado com os níveis de tiroxina no nascimento. 55

Hormonologia 2 2.1.2 Regulação do metabolismo de iodo em seres humanos O iodo presente nos alimentos é rapidamente absorvido pelo estômago e pelo intestino delgado na forma de iodeto; a glândula tireoide capta o iodeto de forma ativa e sintetiza os hormônios triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). A síntese destes harmónios é regulada pelo TSH e pelo TRH. A regulação da síntese de T3 e T4 ocorre por um mecanismo de retroalimentação negativa: a hipófise libera TSH em resposta às baixas concentrações de T3 e T4, estimulando a tireoide a captar iodeto para síntese desses hormônios. Na deficiência de iodo da dieta, a síntese de T4 diminui. Em resposta à baixa concentração de T4, a hipófise continua liberando TSH que se acumula. Com o estímulo constante do TSH, ocorre hipertrofia da tireoide que não consegue produzir seus hormônios pela falta de iodo. Os hormônios tireoidianos maternos não atravessam a barreira placentária, e o feto é dependente de suas próprias secreções tireoidianas e do iodo da alimentação materna, que atravessa prontamente a placenta. A tireoide começa a funcionar a partir da 11a semana da gestação e, ao nascimento, pesa cerca de 18 g, podendo armazenar cerca de 180 µg de iodo/mg de proteína. A glândula mamária armazena iodo durante a gestação: a concentração no colostro varia de 200 a 400 µg/L, e no leite humano maduro a média é de 146 µg/L. 56

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Quanto o iodo é armazenado no corpo? Cada órgão e todos os tecidos contêm iodo. Aproximadamente 1,5-2gm é armazenado no corpo em suficiência: • Tecido adiposo: 700mg; • Tecido estriado: 650mg; • Tireoide: 50mg; • Padrões de tecidos envolvidos com o iodo: • Tiroide; • Esôfago; • Estômago; • Mama; • Ovário; • Endométrio; • Próstata; • Pele. 2.3 Deficiência de iodo O consumo insuficiente de iodo está relacionado a doenças como hipotireoidismo, problema no qual a glândula da tireoide não produz hormônios suficientes para a necessidade do organismo, bócio endêmico, que é o aumento anormal da glândula da tireoide, deficiência mental, aumento da mortalidade infantil e infertilidade. A deficiência de iodo é especialmente preocupante para as gestantes. Afinal, nesta fase é essencial que a glândula da tireoide funcione direito, principalmente nas 12 primeiras semanas, período em que alguns hormônios da futura mãe diminuem e outros passam a ser fabricados, a placenta começa a se formar e o bebê desenvolve seus principais órgãos. A falta de cuidado com o hipotireoidismo pode causar parto prematuro, defeitos neurológicos, QI abaixo do normal, surdez e até aborto do feto. 57

Hormonologia 2 O bócio endémico, o cretinismo, o retardo mental, a diminuição da taxa de fertilidade e o aumento das taxas de mortalidade perinatal e infantil fazem parte do grupo das doenças por deficiência de iodo (DDI). A tireoide consegue armazenar quantidades suficientes de iodo por várias semanas. Porém, em casos de deficiência crônica, a quantidade de iodo na glândula pode reduzir-se a < 200 µg. A deficiência alimentar de iodo provoca uma diminuição da concentração de T3 e T4 e um aumento compensatório do TSH que estimula o crescimento e a multiplicação das células da tireoide para aumentar a captação do iodo, resultando no bócio (hipertrofia da tireoide). O bócio é a manifestação clássica da deficiência de iodo, embora outras ocorram, com diferentes sintomas, abrangendo todas as faixas etárias, particularmente nos períodos de rápido crescimento. Embora a causa primária do bócio seja a deficiência de iodo, as substâncias bociogênicas (tiocianato) aumentam a suscetibilidade para o desenvolvimento do bócio, pois bloqueiam a absorção e a captação do iodo. As substâncias bociogênicas são inativadas pela cocção. Deve-se considerar este aspecto importante quando há concomitantemente um consumo insuficiente de iodo. A deficiência do iodo é mais seria no feto, pois leva a uma grande incidência de morte neonatal, aborto espontâneo, anormalidades congênitas e cretinismo. O cretinismo é endêmico, atingindo até 10% da população em algumas regiões da Índia, da Indonésia e da China, onde o consumo de iodo está abaixo de 25 µg/dia. 58

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A deficiência de iodo é a principal causa de retardo mental previsível no mundo. Esta deficiência, aliada ao hipotireoidismo materno durante o primeiro e segundo trimestres da gestação, estão relacionados aos danos neurológicos irreversíveis no feto - cretinismo, que é um defeito congênito do desenvolvimento físico e mental - razão pela qual tem sido preconizada suplementação de iodo para as gestantes logo no início da gestação. Indivíduos com deficiência prévia de iodo, particularmente idosos com nódulos na tireoide, são mais sensíveis à suplementação de iodo e podem desenvolver hipertireoidismo. O estado nutricional do iodo pode ser avaliado analisando a excreção urinário do iodo e a concentração plasmática de TSH, T3 e T4. Para avaliação populacional, o mais indicado é a análise da excreção, pois cerca de 90% do iodo alimentar é excretado na urina e reflete o consumo do mineral de alguns dias anteriores. A principal fonte na alimentação humana é o sal iodado. O sal grosso não é iodado e o sal do mar é pobre em iodo, pois o mineral se evapora durante o processo de secagem da água do mar para a extração do sal. Frutos do mar, no entanto, são boas fontes, pois os oceanos contêm grandes quantidades de iodo; os peixes de água salgada têm de 300 a 3.0 g iodo/kg, enquanto os de água doce têm apenas de 20 a 40 µg/kg. A quantidade de iodo em outros alimentos varia de acordo com a concentração no solo: os vegetais que crescem em uma região deficiente de iodo e os animais que se alimentam destes vegetais terão baixa concentração do mineral. 59

Hormonologia 2 Vegetais verde-escuros plantados em regiões de solo pobre têm 10 g/kg e em regiões de solo adequado, 10 mg/kg. Em regiões de solo pobre, a concentração de iodo na água pode ser menor que 2 µg/L e em regiões adequadas chega a 9 µg/L. Não é apenas o fato de que a maioria dos produtos químicos tóxicos está aumentando e acumulando nas células e corrente de sangue, de devastar o fisiológico, emocional e mental, mas também há uma queda enorme na qualidade e quantidade de nutrientes-chave a ser consumidos. 2.2 Iodo e implicações Ghent et al usou quantidades diárias de iodo e/ou iodeto de 5 mg a 60 mg em aproximadamente 1600 pacientes com doença fibrocística da mama por até dois anos. No entanto, Ghent at al não relatou qualquer efeito colateral grave em seus pacientes. No artigo de Ghent, várias formas de iodo foram testadas em pacientes com doença fibrocística da mama. Solução aquosa de iodo diatômico a 5mg/dia e solução de Lugol em 30 a 60mg/dia foram encontrados para ser seguro e eficaz em pacientes com FDB, proporcionando uma taxa de resposta de 78%. A solução de Lugol é uma solução aquosa contendo 10% de iodeto de potássio (KI) e 5% de iodo diatômico (I2). No ensaio aberto, 5 mg de iodo diatômico foi administrado por aproximadamente um ano em 1.365 pacientes do sexo feminino com doença fibrocística da mama. Os autores relataram uma taxa de resposta de 78%, associada a pequenos efeitos colaterais. Um terceiro estudo foi realizado por 60

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Ghent et al usando Solução de Lugol em quantidades diárias de 30-60 Mg por dois anos em 233 pacientes. Eles observaram uma taxa de resposta de 76%, novamente com efeitos colaterais menores. A melhoria progressiva da dor da mama com o aumento da ingestão de iodeto sem um nivelamento da resposta sugere que seriam necessários mais de 6 mg/dia para um efeito ótimo. Em um simpósio do San Antonio Cancer Institute, foi relatado uma análise dos dados do National Surgical Adjuvant Breast and Intestinal Breast Cancer Prevention Trial. Estudo com 11.307 participantes, 1.301 biópsias comprovadas de DBM foi associado com um aumento de 1,78 vezes o risco de câncer de mama subsequente. Risco de câncer de mama na população é de 6%, já com DBM é de 10,7%. Epitélio da tireoide e mama compartilham a propriedade de concentração de iodo por um mecanismo de transporte ativo de membrana. Outros tecidos concentram iodo como glândulas salivares e estômago. Níveis elevados são encontrados em secreções nasais, intestino, ossos, fluidos extracelulares, tecido conectivo, muco cervical O principal papel do iodo é prevenir a formação de tumores da tireoide em humanos e animais. A deficiência de iodo é um promotor de tumores muito mais eficaz. A deficiência de iodo, os biogênicos químicos e as toxinas da tireoide têm potentes efeitos promotores de tumores. Estudos com ratos em deficiência de iodo na dieta crónica por 12 meses tinham adenoma folicular da tireoide e por 18 meses tinham carcinoma folicular. A morte natural das células em um horário regular e previsível é chamada de apoptose. O iodo é abundante nos locais do corpo onde a apoptose está ativa. O iodo é o mecanismo desencadeador da apoptose. 61

Hormonologia 2 O Iodo desempenha um papel crucial no corpo ao eliminar por indução de apoptose células que representariam uma ameaça para integridade do organismo, por destruição de células cancerosas e as células infectadas com o vírus. No Japão e nos EUA, 40% dos homens mais velhos têm câncer de próstata. No Japão, os homens não morrem de câncer de próstata como fazem aqui. O câncer de próstata permanece como carcinoma in situ sem metástase. Isso também é verdade para o câncer de mama quando é detectado no Japão. O iodo mantém a integridade e o poder defensivo do tecido conjuntivo e da membrana basal para impedir a ocorrência de metástase. Nas áreas do mundo onde os níveis de iodo são baixos, há uma taxa maior de câncer de mama, endométrio e ovário. Deficiência de Iodo está relacionado ao aumento do câncer de: • Ca de tireoide; • Ca de Mama; • Ca de Estômago; • Ca esofágico; • Ca de ovário; • Ca endometrial; • Alterações relacionadas à deficiência de iodo: • Tireoide: bócio (cisto, nódulos, aumento), hipotireoidismo, nódulos tireoidianos, câncer de tireoide; • Mama: DFM (cisto, nódulos, aumento), câncer de mama; • Estômago: gastrite atrófica ou acloridria, câncer; • Ovário: PCOS (?) (Cisto, nódulo, aumento); • Útero: Câncer de endométrio, considere: fibromioma uterino. • Considere os sistemas gastrointestinais, parótidas, pâncreas - DM, fígado, intestino; • SNC: cretinismo, tremor, síndrome das pernas inquietas, QI. 62

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 2.2.1 Bócio endêmico Este termo é usado quando a prevalência de bócio em crianças de 6 a 12 anos de idade dentro de uma população é maior que 10%. O bócio é chamado esporadicamente quando essa prevalência é de 10% ou menos. O termo bócio não-tóxico é frequentemente usado como sinônimo de bócio esporádico. Em todo o mundo, a causa mais comum de bócio esporádico é a deficiência de iodo. A falta de iodo no ambiente pode causar bócio. A má absorção de iodo pode ocorrer devido a um sodium-iodide symporter (NIS) defeituoso nas células. Esta função pode ser testada através do teste de carregamento de iodo triplo. São hormônios conhecidos por estimular o sistema NIS: oxitocina, TSH, progesterona, ácido retinoico, prolactina 2.2.2 Nódulo da tireoide Os nódulos da tireoide são quatro vezes mais comuns em mulheres do que em homens e ocorrem mais frequentemente em pessoas que vivem em áreas geográficas com deficiência de iodo. Após a exposição à radiação ionizante, os nódulos da tireoide se desenvolvem a uma taxa de 2% ao ano. Causas de nódulo da tireoide: • Carcinoma; • Papilar (75%); • Folicular (10%); • Medular (5 a 10%); • Anaplásico (5%); • Linfoma de tireoide (5%); • Red flags para o câncer de tireoide: • Sexo masculino 63

Hormonologia 2 Causas de nódulo da tireoide: • Extremos de idade (menores de 20 anos e maiores de 65 anos) • Crescimento rápido do nódulo • Sintomas de invasão local (disfagia, dor no pescoço, rouquidão) • História de radiação na cabeça ou pescoço • História familiar de câncer de tireoide ou polipose (síndrome de Gardner) Um nódulo que cresce enquanto se toma iodo necessitará de mais investigação. Um nódulo com cálcio necessitará de mais investigação. Um nódulo que mostre evidências de ter seu próprio suprimento de sangue precisará de mais investigação. 2.2.3 Iodo e gravidez Em mulheres insuficientes de iodo, a gravidez representa um estresse importante, resultando em uma maior taxa de desenvolvimento de bócio materno. Isso pode resultar em hipotireoidismo neonatal e materno ou hipotireoidismo neonatal. O maior impacto da deficiência de iodo na função cognitiva e neurológica ocorre durante a gestação e a primeira infância. O QI dos bebês é fixado em concreto aos 2 anos de idade. A deficiência de iodo é sentida como a principal causa de perda de gravidez em todo o mundo. A deficiência de iodo é a principal causa mundial de deficiência intelectual. Apenas 30% das vitaminas pré-natais de prescrição contêm iodo. Das vitaminas pré-natais que contêm iodo, apenas 15% têm mais de 150µg de iodo por dose diária. Este é um desastre de saúde pública que é incomparável! 2.2.4 Iodo: pele e estômago A falta de iodo na pele causará um problema com a incapacidade de transpirar. Se não houver transpiração, o risco de câncer é alto. A falta de iodo no corpo humano é um promotor de câncer. A falta de 64

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana iodo no estômago dará um estômago com a incapacidade de produzir ácido. 2.2.5 Iodo e comprometimento cognitivo Durante um período de quase 10 anos, foi realizado um estudo prospectivo do desenvolvimento neuropsicológico da prole de 16 mulheres de uma área com deficiência moderada de iodo (área A) e de 11 mulheres controle de uma área marginalmente iodo-suficiente (área B) cuja função tireoidiana havia sido monitorada durante a gestação precoce. O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) foi diagnosticado em 11 das 16 crianças da área A (68,7%), mas em nenhuma da área B. O quociente de inteligência total foi menor na área A do que nas crianças da área B e em crianças com TDAH quando comparadas com crianças sem TDAH da mesma área e crianças controle. Sete das 11 crianças com TDAH (63,6%) nasceram de sete das oito mães da área A que se tornaram hipotiroxinêmicas no início da gestação, enquanto apenas uma das cinco crianças sem TDAH nasceu de uma mulher hipotiroxinêmica com 20 semanas de gestação. Uma prevalência semelhante de TDAH foi relatada apenas em crianças com resistência generalizada aos hormônios tireoidianos. Isso pode sugerir um mecanismo patogenético comum para o TDAH, consistindo de redução da sensibilidade dos receptores nucleares ao hormônio tireoidiano (resistência generalizada aos hormônios tireoidianos) ou redução da disponibilidade de T3 intracelular para ligação ao receptor nuclear. Este último seria a consequência final da hipotiroxinemia materna (devido à deficiência de iodo), resultando em uma redução crítica da fonte do T3 intracelular disponível para o desenvolvimento do cérebro fetal. 65

Hormonologia 2 2.2.6 Iodo e outros haletos O flúor inibe o mecanismo de concentração do iodo na tireoide. O flúor não se concentra na tireoide quando há uma abundância de iodo no sangue. O brometo é tóxico para a glândula tireoide e para o sistema nervoso central. Toxicidade de doses diárias de brometo 1 mg / kg de corpo em 1 dia. O brometo é um agente gênico e tireotóxico em ratos. O brometo compete com iodeto para absorção, oxidação e organificação. Os pesticidas contêm brometo orgânico. A quantidade de bromo no leite materno humano aumentou 10 vezes na última década. Estudo avaliou após um mês em mistura de 25 mg de iodo/iodeto, uma excreção estimada de 24 mg de flúor. Cerca de 8700 mg de brometo foi excretado. É improvável que uma quantidade tão grande de haletos tenha vindo da glândula tireoide. Parece que todo o corpo estava sendo desintoxicado 2.3 Opções de tratamento com iodo Condições tratadas com iodo: • TDHA; • Aterosclerose; • Doença de Mama; • Câncer - mama, ovário, próstata, tireoide; • Cataratas; • Diabetes; • Contratura de Dupuytren; • Excesso de produção de muco; • Hemorroidas; • Dores de cabeça; 66

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana • Hipertensão; • Infecções; • Queloides; • Doenças do fígado (circulação entero-hepática); • Cistos ovarianos; • Pedras do ducto parotídeo; • Doença de Peyronie; • Cistos sebáceos; • Distúrbios da tireoide (hipo-autoimune e câncer). 67

Hormonologia 2 Efeitos adversos do iodo: iodismo • Gosto metálico na boca; • Salivação aumentada; • Espirros; • Coriza; • Dor de cabeça do seio frontal; • Acne; • Raro: A experiência pessoal mostra que o iodismo ou Bromismo ocorre em aproximadamente 1% - 2% dos pacientes. Facilmente retificado usando minerais e eletrólitos ou baixando a dose. “O iodo é um porteiro da integridade da mama”. A morte natural das células em um horário regular e previsível é chamada de apoptose. O iodo é abundante nos locais do corpo onde a apoptose está ativa. O iodo é o mecanismo desencadeador do apoptose. O Iodo desempenha um papel crucial no corpo ao eliminar por indução de apoptose células que representariam uma ameaça para integridade do organismo, por destruição de células cancerosas e as células infectadas com o vírus. Ele também ajuda a matar as células anormais flutuando no corpo em locais remotos do câncer original. Parece funcionar para o câncer de próstata, como o câncer de mama em muitos aspectos. Na verdade, ele provavelmente vai ajudar com a maioria dos cânceres. Doses mais elevadas de iodo também são necessários para o câncer da mama inflamatório. O iodo é um exemplo perfeito, no mundo de hoje. O iodo é detectado em todos os de órgãos e tecidos no organismo. O iodo é absolutamente necessário para uma tireoide saudável, bem como ovários, seios e próstata. 68

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Além do maior risco de câncer de mama em mulheres, deficiente de iodo, há evidências convincentes de que a deficiência de iodo aumenta também o risco de câncer de tireoide. Estes são apenas alguns dos motivos para tornar-se interessado em iodo. Em uma era de crescente exposições tóxicas que todos necessitam de iodo e não menos porque tem muito efeitos específicos protetores contra vários venenos comuns, como fluoreto, brometo, e em menor grau chumbo e mercúrio que o iodo ajuda a eliminar a partir do corpo. O iodo é um antioxidante essencial e indutor de apoptose com atividade antitumoral e anti-aterosclerótica. A suplementação com iodo melhora a atividade antioxidante, e função do sistema imunológico. Vários estudos têm demonstrado uma relação entre a ingestão de iodo baixa e doença fibrocística da mama (DFM), tanto em mulheres e animais de laboratório. Iodo total no corpo é de cerca de 30-50mg. Pode conter até 1500mg. Tireoide segura em média 9 mg. Pode conter até 50mg. 20% de todo o iodo está nas glândulas sudoríparas da pele. O iodo pode se ligar à tirosina, histidina e certos lipídios específicos. Durante a lactação, a mama é mais eficaz na captura de iodeto do que a tireoide através do simporter de sódio/iodeto. Durante a lactação, a captura ocorre através do transportador cloreto. O tratamento com iodo da doença benigna da mama é acompanhado por redução do tamanho dos seios e remissão dos sintomas da doença. O iodo induz a apoptose pela formação de iodolactonas de ácido araquidônico tanto no tecido da tireoide quanto no tecido mamário. No câncer de mama induzido por ratos, a suplementação com solução de Lugol exerceu efeito supressor sobre o desenvolvimento e tamanho das neoplasias. Baixa ingestão de iodo leva a um estado 69

Hormonologia 2 hiperestrogênico. O hipotireoidismo está associado a até 80-90% dos níveis de estrogênio livre, contra um valor normal de 40-60%. 2.3.1 O uso de iodo na prática médica Solução de Lugol é uma solução de iodo-em-água utilizada pela profissão médica nos últimos 200 anos. Uma gota (6,5 mg por gota) de Lugol diariamente em água ou sumo de laranja ajuda gradualmente eliminar a fase inicial do desenvolvimento do câncer, ou seja, a doença fibrocística da mama. O corpo precisa de cerca de 50mg de Lugol/dia. O Lugol pode irritar o estômago em 20% do paciente, deve ser considerado lugol em um comprimido. A saturação corporal pode ser alcançada com 100 mg/dia durante 6 semanas e depois até 50 mg / dia. Deve-se esperar ver o TSH subir por algumas semanas ou meses enquanto estimula o sistema NIS. Geralmente vai ver incremento de T4 e T3 estável. Onde está o iodo encontrado no corpo? Cada célula do corpo contém e utiliza iodo. Os WBCs não podem se proteger efetivamente contra infecções sem quantidades adequadas de iodo. Pode estar também concentrado no sistema glandular. A glândula tireoide contém a maior quantidade de iodo. Está presente nos seios, glândulas salivares, glândulas parótidas, pâncreas, líquido cefalorraquidiano, cérebro, estômago, pele, glândulas lacrimais, etc. A ausência de iodo é um promotor do câncer. O NHANES mostrou que os níveis de iodo declinaram 50% nos Estados Unidos e durante este tempo, aumentaram as doenças da tireoide, câncer de mama, próstata, endométrio e ovários elevados demonstrando que todas essas condições podem estar associadas ao bócio causado por deficiência de iodo. 70

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 2.3.2 Teste de carregamento de iodo • O iodo liga-se a receptores por todo o corpo; • Se houver suficiente iodo presente, o iodo será excretado; • Se houver deficiência de iodo, o iodo será ligado a muitos tecidos do corpo e não será excretado; • 50mg de mistura de iodo fornecido ao paciente; • 24 horas de urina coletada; • Excreção de iodo medida. 2.3.3 Quanto de iodo o corpo ”toma”? • Tireoide: 6mg / dia; • Seios: 5mg / dia (50kg - mulher); • Mulher maior ou mulher com seios maiores terá maior necessidade; • Os homens têm seios menores e menor necessidade de iodo; • Outro tecido: 2 mg / dia; • Adrenais, timo, ovários, hipotálamo, hipófise e outros. 98% dos pacientes testados apresentaram níveis de iodo significativamente baixos. Mais de 2500 pacientes de um pool nacional foram testados em 2004. A configuração de RDA é apenas para impedir o bócio. Não houve preocupação real sobre o resto das necessidades do corpo para o iodo. Inadequado não só para a tireoide, mas também para o resto do corpo. Não aborda a exposição aumentada aos goitrogênios no meio ambiente como o bromo, cloro, flúor. 71

Hormonologia 2 2.3.4 RDA para iodo RDA Estágio da vida 150mg/d Homem adulto 150mg/d Mulher adulta 220mg/d grávida 290mg/d lactação 2.3.5 Diferentes tipos de iodo • Inorgânico, não radioativo (127I); • KI, Solução SSKI Lugol, Iodoral; • Tintura de Iodo, Povidona-Iodo; • Orgânico; • Endógeno; • Hormônios da tireoide; • Sintético; • Amiodarona; • Meios de radiocontraste; • Ácido iopanóico, Iotroxato de meglumina, propiliodona; • Isótopos radioativos (inorgânicos). 72

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 2.3.6 Formas de iodo não radioativo e inorgânico: Apresentação: # KI (Iodeto de Potássio) Um comprimido de 130 mg contém 100 mg de iodeto # SSKI (Solução saturada de iodeto de potássio) Iodeto de 38 mg / gota (760 mg / ml) 19 mg / gota em Tahoma Clinic’s SSKI Tri-Quench # Solução de Lugol - 5% de iodo (I2) e 10% de KI Mistura de 6,5 mg / gota de iodo e iodeto (130 mg / ml) # Iodoral - 5% iodo e 10% KI Um comprimido = 12,5 mg de mistura de iodo e iodeto # Iodo Orgânico Quelato – 1,5 mg Uma cápsula = 1,5 mg iodo orgânico # Solução de iodo - composição Cada duas gotas contêm: Iodo Inorgânico ………. 5 mg Iodeto …………………… 7,5 mg Total Iodo/Iodeto ……. 12,5 mg = duas gotas Posologia: • Hipotireoidismo – 2 gotas antes do café da manhã e 2 gotas antes do jantar • Patologias ou situações clínicas concomitantes – mesma posologia anterior • Profilaxia – 2 gotas antes do café da manhã • Programa Detox – 4 gotas pela manhã e 4 gotas a noite por 90 dias e depois reduzir para 4 gotas pela manhã. 73

Hormonologia 2 2.4 Referências Aceves A. et al: J. of Mammary Gland Biology and Neoplasia Vol 10, No. 2 (April 2005) 189-196. Garcia-Solis P. et al: Molecular and Cellular Endocrinology 236 (2005) 49-57. Abraham, Guy E. \"The history of iodine in medicine part I: from discovery to essentiality.\" The Original Internist 13.1 (2006): 29-36. Miller, D. W. \"Extrathyroidal benefits of iodine.\" Journal of American Physicians and Surgeons 11.4 (2006): 106. Abraham, Guy E. \"Serum inorganic iodide levels following ingestion of a tablet form of Lugol solution: Evidence for an enterohepatic circulation of iodine.\" The Original Internist 11.3 (2004): 29-34. Abraham, Guy E., David Brownstein, and J. D. Flechas. \"The saliva/serum iodide ratio as an index of sodium/iodide symporter efficiency.\" The Original Internist 12.4 (2005): 152-156. Gay-Lussac, J. \"Sur un nouvel acide formé avec la substance découverte par M. Courtois.\" Ann. Chim 88 (1813): 311-318. Thompson, W.O., et al, The Range of Effective Iodine Dosage in Exophthalmic Goiter III. Arch. Int. Med., 45:430-455, 1930 Cilento, G., and M. Berenholc. \"Heavy-atom perturbation, molecular complexing and activity of thyroxine.\" Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Biophysics including Photosynthesis 94.1 (1965): 271-279. Soldin OP, et al. Newborn Thyroxine Levels and Childhood ADHD. Thyroid 2004; 14(12):1077-1083. Ghent, W.R., et al, Iodine Replacement in Fibrocystic disease of the breast. Can. J. Surg., 36:453-460, 1993. Kessler, J.H., The effect of supraphysiologic levels of iodine on patients with cyclic Mastalgia. Breast, 10(4):328-336, 2004. Vermiglio F, et al. Attention Deficit and Hyperactivity Disorders in the Offspring of Mothers Exposed to Mild-moderate Iodine Deficiency: a Possible Novel Iodine Deficiency Disorder in Developed Countries. J Clin Endocr Metab 2004; 89(12):6054-6060. Ghent WR, Eskin BA, Low DA, Hill LP. Iodine Replacement in Fibrocystic Disease of the Breast. Can J Surg 1993; 36:453-460. 74

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Langer, Pavel, et al. \"Thyroid ultrasound volume, structure and function after long-term high exposure of large population to polychlorinated biphenyls, pesticides and dioxin.\" Chemosphere 69.1 (2007): 118-127. Knutson, Doug. Thyroid Nodules. Am Fam Physician 2003;67:559-66,573-4. Gyamfi, Cynthia, Ronald J. Wapner, and Mary E. D’alton. \"Thyroid dysfunction in pregnancy: the basic science and clinical evidence surrounding the controversy in management.\" Obstetrics & Gynecology 113.3 (2009): 702- 707. Venturi S, et al. Role of Iodine in Evolution and Carcinogenesis of Thyroid, Breast and Stomach. Adv Clin Path 2000;4:11-17. Zhang, L. et al. Nonradioactive Iodide Effectively Induces Apoptosis in Genetically Modified Lung Cancer Cells. Cancer Research 2003; 63:5065- 5072 Sterling JB, Heymann WR. Potassium Iodide. In Dermatology: A 19th Century Drug for the 21st Century—Uses, Pharmacology, Adverse Effects, and Contraindications. J Am Acad Dermatol 2000;43:691-697. 75

Hormonologia 2 3. INSUFICIÊNCIA CORTICO RETICULAR - INTRODUÇÃO Um dos mais significantes e extraordinários fatores que separou nossos ancestrais dos outros animais em termos evolutivos foi a capacidade do Homo sapiens produzir DHEA. Na realidade, o desenvolvimento cerebral requer uma quantidade extraordinária de DHEA. Ninguém sabe ao certo quando nos tornamos capazes de sintetizar DHEA. Inegavelmente, a habilidade do Homo sapiens produzir desde as primeiras ferramentas, o desenvolvimento da linguagem, chegando até a era moderna da tecnologia, devem-se, em grande parte às complexas e intrincadas ações do DHEA no metabolismo cerebral Como resultado final estamos todos aqui hoje procurando compreender como utilizar este mesmo hormônio não só para sobrevivermos, mas, principalmente, para podermos desfrutar de uma vida longa, produtiva, plena e feliz. O DHEA é um hormônio natural aos seres humanos, está plenamente configurado para atender às demandas metabólicas, e, na verdade, é o hormônio presente em maior quantidade no corpo humano. O DHEA exerce mais de 150 funções anabólicas no metabolismo humano. Apresenta uma multiplicidade de benefícios quando usando em indivíduos adultos que apresentam baixos níveis, sendo uma valiosa ferramenta no combate às doenças relacionadas ao envelhecimento. 76

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O DHEA é um hormônio (dehidroepiandosterona) feito pelas glândulas adrenais. É convertido em androgênio e estrogênio nas células. Se está se convertendo em androgênio (hormônio masculino) ou em estrogênio (hormônio feminino) depende do sexo da própria pessoa, idade, condição individual, e de outros fatores individuais. Alguns pesquisadores descobriram que tomar antioxidantes com DHEA contribui para melhores resultados. DHEA circula no corpo principalmente em sua forma que pode ser diluível pela água: Sulfato de DHEA (DHEA-S) que pode facilmente ser medido tanto por exames sanguíneos quanto pela saliva. Aparte de seu papel como o precursor dos hormônios do sexo, DHEA está em relação oposta com a produção dos hormônios corticosteroides, que são produzidos pelas glândulas supra-renais em reação com a tensão e estresse. Entretanto, o estresse é um fator essencial do declínio da DHEA que começa nos 30 anos de idade, que é acompanhada por um aumento da susceptibilidade às doenças, que caminha junto com a aceleração do envelhecimento. 77

Hormonologia 2 O 7-Keto (3-acetil-7-oxo-dehidroepiandrosterona) é um metabólico que ocorre naturalmente (produto de separação) do hormônio DHEA (dehidroepiandrosterona). O DHEA é o mais abundante dos hormônios esteroide produzido nas glândulas supra- renais e serve como um percussor para os hormônios sexuais, como o estrogênio e testosterona. O 7-Keto foi desenvolvido por pesquisadores que estavam à procura de metabólicos biologicamente ativos do DHEA que não podiam ser convertidos aos esteroides sexuais (estrogênio e testosterona). Testes em animais e testes em tubos foram feitos em áreas de modulações imunológicas, melhora na memória, e termogêneses (o processo que o corpo usa para converter calorias alojadas e paradas em energia). Em todos os casos, o efeito do 7-Keto foram mais fortes do que os efeitos produzidos pelo DHEA. A capacidade do 7-Keto para promover o emagrecimento em pessoas acima do peso foi investigado em um estudo duplo-cego. Os participantes deste estudo foram avisados para fará fazerem exercícios três vezes por semana por 45 minutos e para comerem uma dieta de 1,800-calorias por dia. Cada pessoa recebia um placebo ou 100mg de 7-Keto duas vezes por dia. Após oito semanas, aqueles que receberam 7-Keto tinham perdido uma média de 3 kg, comparado com o 1kg do grupo com o placebo (uma diferença estatisticamente significante). Além disso, a porcentagem de gordura do corpo diminuiu por 1.8% no grupo com o 7-Keto, comparado com somente 0.57% no grupo com o placebo. 78

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O maior emagrecimento no grupo do 7-Keto foi associado com os aumentos significativos nos níveis de T3, embora os níveis do T3 não tenham excedido a média normal. O cortisol aumentado acompanha o envelhecimento cerebral, o declínio imunológico, etc. Esta diminuição pode ser, juntamente com outros fatores, responsável por algumas características da terceira idade, tais como diminuição da capacidade cognitiva e da imunidade. É tão estreita a relação baixa de DHEA/envelhecimento, que este esteroide tem sido utilizado como marcador biológico do envelhecimento, pois níveis baixos são equivalentes a um grau mais avançado de aterosclerose, maior incidência de doença cardiovascular, de tumores malignos, resistência à insulina com propensão a diabetes, declínios cognitivos, doença degenerativa cerebral. Também foram encontrados níveis baixos de DHEA em pacientes com osteoporose, com tumores de mama e em 11 de 13 pacientes com leucemia (Demeter, 1991). Há uma tendência moderna em crer-se que sua aplicação terapêutica tornaria possível uma menor e mais lenta evolução desses processos degenerativos. Com a reposição hormonal, muitos desses sintomas tenderiam a se retardar. O DHEA tem sido indicado nos distúrbios da cognição em geral, na perda de concentração, desinteresse sexual e baixa imunidade. Algumas clínicas geriátricas recomendam esse esteroide na osteoporose, exatamente por ser ele um precursor androgênico e estrogênico. 79

Hormonologia 2 Atualmente em casos de fadiga crônica, a par dos outros fatores envolvidos nessa síndrome, tal como as alergias alimentares, candidíase sistêmica, o DHEA propicia melhorias no quadro patológico. Para a Doença de Alzheimer, a DHEA demonstrou ser capaz de proteger os neurônios e de aumentar a sua capacidade de estabelecer contato. Embora esses efeitos tenham sido observados em laboratório, começa-se a utilizar este esteroide para evitar a progressão da doença. É produzido nas supra-renais, gônadas, cérebro, tecido adiposo e pele. É o mais abundante esteroide humano. É um pró-hormônio para uma vasta gama de esteroides anabólicos Baixos níveis estão associados com: Obesidade, Diabetes tipo II, Disfunções imunológicas, Câncer, Hipertensão, Doenças cardiovasculares, Depressão, Perda do bem-estar, Redução da libido, Disfunção erétil, Osteoporose. 80

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 3.1 Avaliação de estudos com DHEA 3.1.1 Estudo I A secreção e os níveis sanguíneos da dehidroepiandrosterona (DHEA) e do seu éster sulfato (DHEAS) diminuem profundamente com a idade, e a questão é se a administração do esteroide para compensar o declínio neutraliza os defeitos associados ao envelhecimento. Duzentos e oitenta indivíduos saudáveis (mulheres e homens com 60-79 anos de idade) receberam DHEA, 50 mg ou placebo, por via oral, diariamente por um ano em um estudo duplo-cego, controlado por placebo. Nenhum acúmulo potencialmente prejudicial de DHEAS e esteroides ativos foi registrado. Além do restabelecimento de uma concentração \"jovem\" de DHEAS, um pequeno aumento de testosterona e estradiol foi observado, particularmente em mulheres, e pode estar envolvido nas manifestações fisiológico-clínicas significativamente demonstradas aqui. O turnover ósseo melhorou seletivamente em mulheres> 70 anos, avaliadas pela técnica de absortometria radiológica de dupla energia (DEXA) e pela diminuição da atividade osteoclástica. Um aumento significativo na maioria dos parâmetros da libido também foi encontrado nessas mulheres mais velhas. A melhora do estado da pele foi observada, particularmente em mulheres, em termos de hidratação, espessura epidérmica, produção de sebo e pigmentação. 81

Hormonologia 2 Vários índices biológicos confirmaram a falta de consequências prejudiciais desta administração de 50 mg/dia de DHEA durante um ano, indicando também que este tipo de terapia de reposição normalizou alguns efeitos do envelhecimento, mas não cria \"super- homens / mulheres\" (doping). (Baulieu et al. 2000). 3.1.2 Estudo II O papel biológico dos precursores dos esteroides sexuais da suprarrenal - sulfato de DHEA e DHEA (DS) e seu declínio com o envelhecimento permanece indefinido. Observou-se anteriormente que a administração de 50 doses diárias de DHEA por 3 meses a homens e mulheres com idade avançada resultou em elevação (10%) dos níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I), acompanhada de melhora auto-relato de bem-estar físico e psicológico. Esses achados nos levaram a avaliar o efeito de uma dose maior (100 mg) de DHEA por mais tempo (6 meses) nos esteroides sexuais circulantes, composição corporal (DEXA) e força muscular (MedX). Foi estudado homens saudáveis não obesos (50-65 anos de idade) e mulheres foram randomizados para um estudo duplo-cego controlado por placebo. Dezesseis sujeitos completaram o estudo de um ano de seis meses de placebo e seis meses de 100 mg de DHEA oral diariamente. Os níveis séricos basais de DHEA, DS, androstenediona (A), testosterona (T) e diidrotestosterona (DHT) foram iguais ou inferiores aos níveis mais baixos de adultos jovens. 82

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Em ambos os sexos, uma dose diária de 100 mg de DHEA restaurou os níveis séricos de DHEA àqueles de adultos jovens e os níveis séricos de DS a níveis ligeiramente acima da faixa dos adultos jovens. Os níveis séricos de cortisol estavam inalterados, consequentemente a relação DS/cortisol foi aumentada para níveis puberais (10: 1). Nas mulheres, mas não nos homens, os níveis séricos de A, T e DHT foram aumentados para níveis acima do intervalo de jovens adultos específicos do sexo. Níveis basais de SHBG estavam na faixa normal para homens e elevados em mulheres, dos quais 7 de 8 estavam em terapia de reposição de estrogênio. Enquanto em DHEA, os níveis séricos de SHBG diminuíram com uma resposta maior (P <0,02) em mulheres do que nos homens. Esse estudo mostrou que uma dose oral diária de 100 mg de DHEA durante 6 meses resultou na elevação das concentrações de DHEA e DS circulantes e na razão DS/cortisol (Morales, et al 1998). 3.1.3 Estudo III O DHEA é um precursor de ambos os estrógenos e andrógenos. Seu declínio acentuado com o envelhecimento pode influenciar as mudanças relacionadas à idade nos tecidos influenciados pelos hormônios sexuais. O objetivo deste estudo foi determinar os efeitos da substituição de DHEA na densidade mineral óssea (DMO) e composição corporal em mulheres idosas e homens com baixos níveis séricos de sulfato de DHEA (DHEAS). 83

Hormonologia 2 Tratou-se de um ensaio prospectivo de 6 meses de reposição oral de DHEA, 50 mg/dia. Foram feitas medidas de DMO, composição corporal, marcadores séricos de renovação óssea, lipídeos séricos e lipoproteínas, tolerância oral à glicose, IGF-I sérico, estrógeno total de soro e testosterona. Os resultados fornecem evidências preliminares de que a reposição de DHEA em mulheres idosas e homens com níveis muito baixos de DHEAS no soro pode reverter parcialmente as mudanças relacionadas à idade na massa gorda, massa livre de gordura e DMO, e elevar a possibilidade de aumento do IGF-I. e / ou testosterona desempenham um papel na mediação destes efeitos do DHEA (Vilareal DT et al. 2000). 3.1.4 Estudo IV O substituto padrão para insuficiência adrenal (IA) consiste em glicocorticoides e mineralocorticoides, enquanto a deficiência de DHEA é rotineiramente ignorada. Assim, a IA representa o modelo fisiopatológico ideal da deficiência de DHEA isolada. Foi investigado os efeitos da substituição de DHEA em 24 mulheres com IA primária e secundária empregando um desenho cruzado duplo-cego, controlado por placebo e randomizado. Uma dose de DHEA de 50 mg/d foi escolhida com base nos estudos anteriores de farmacocinética de dose única e de bioconversão. 84

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Cada paciente recebeu quatro meses de tratamento com DHEA e quatro meses com placebo. As medições incluíram hormônios esteroides séricos, parâmetros somatotrópicos e avaliação psicométrica do bem-estar, humor, cognição e sexualidade. O tratamento com DHEA elevou as concentrações séricas inicialmente baixas de DHEA, DHEAS, androstenediona e testosterona para a faixa normal. DHEA induziu um ligeiro aumento no soro IGF-I, mas apenas em pacientes com AI primário, sugerindo um efeito mediada pelo hormônio do crescimento. O tratamento com DHEA melhorou significativamente o bem- estar geral, bem como os escores de depressão, ansiedade e seus correlatos físicos. Além disso, o DHEA aumentou significativamente o interesse sexual e o nível de satisfação com o sexo. A reposição de DHEA não teve influência no desempenho cognitivo, que já estava em um nível alto no início do estudo. Em conclusão, a reposição de DHEA melhora o bem-estar e a sexualidade em mulheres com insuficiência adrenal. Se isso é devido a um efeito direto do DHEA no cérebro, um efeito indireto via síntese aumentada de andrógenos, ou ambos, continua a ser elucidado. (Wiebke Arlt et al. 1999). 3.1.5 Estudo V O efeito da terapia de reposição de 12 meses de DHEA foi avaliado em 14 mulheres de 60 a 70 anos que receberam aplicações diárias de um creme de 10% de DHEA. 85

Hormonologia 2 A maturação do epitélio vaginal foi estimulada pela administração de DHEA em 8 de 10 mulheres que tinham um valor de maturação zero no início da terapia, enquanto um efeito estimulador também foi observado em todas as três mulheres que tinham um índice intermediário de maturação vaginal antes da terapia. O efeito estrogênico da DHEA observado na vagina não foi observado no endométrio, que permaneceu atrófico em todas as mulheres. Mais interessante, a densidade mineral óssea aumentou significativamente no quadril após 12 meses de tratamento (P <0,05). Essas alterações na densidade mineral óssea foram associadas a uma diminuição significativa de 20,0% (P <0,01) na fosfatase alcalina óssea plasmática e a um decréscimo de 28% na relação hidroxiprolina / creatinina na urina. Um aumento de 2,1 vezes em relação ao valor de controle (P <0,01) na osteocalcina plasmática foi observado concomitantemente. Os presentes dados descrevem pela primeira vez efeitos benéficos importantes da terapia com DHEA em mulheres. O efeito estimulante sobre o epitélio vaginal na ausência de estimulação do endométrio é de particular interesse porque elimina a necessidade de terapia de substituição de progesterona. Por outro lado, o efeito estimulador na densidade mineral óssea, acompanhado por um aumento na osteocalcina sérica, um marcador de formação óssea, sugere a estimulação da formação óssea pela ação androgênica do DHEA, um achado de particular interesse para a prevenção e tratamento de osteoporose. Efeitos colaterais: teve leve aumento da pilificação facial em 1 caso e acne em 1 caso (Labrie F, 1997). 86

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 3.2 Ações do DHEA DHEA em mulheres na Pós-declínio gonadal feminino: • Aumenta a formação óssea; • Aumenta a maturação das células da vagina; • Sem efeitos no endométrio; • Inibição do crescimento tumoral em células cancerígenas mamárias; • Reposição livre de riscos em relação ao câncer de mama e de endométrio; • Reduz a resistência à insulina; • Aumenta a libido; • Eleva T; • Eleva os níveis de IGF-1; • Efeitos adversos insignificantes e de fácil manuseio. Sistema imunológico • Aumenta em média 20% os níveis de IGF-1; • Aumenta a síntese de monócitos; • Aumenta a síntese de linfócitos B; • Aumento da resposta dos linfócitos B aos antígenos; • Aumento da resposta dos linfócitos T aos antígenos; • Aumenta a síntese de Interleucina 2, promovendo equilíbrio entre a síntese de citocinas pró e anti-inflamatórias; • Aumenta a síntese de NK cells; • Aumenta a atividade metabólica das NK cells. 87

Hormonologia 2 Obesidade • Níveis séricos fisiológicos de DHEA provocam inibição da enzima G6PDH, principal moduladora da transformação de glicose em gordura. Desta forma, a manutenção de níveis séricos fisiológicos de DHEA exerce um forte controle na inibição da proliferação do tecido adiposo. Cérebro, memória, humor, depressão • DHEA é também produzido no cérebro; • Modula os neurotransmissores (serotonina); • Eleva a capacidade de memória e aprendizado; • Exerce proteção contra o dano degenerativo neuronal; • Exerce proteção contra o dano oxidativo neuronal; • Elevados níveis de cortisol = diminuição da memória; • Melhora o humor, cognição, atenção e bem-estar; • Exuberante efeito antidepressivo. Aterosclerose • DHEA pode inibir a aterosclerose, por conta de seu potente efeito antiproliferativo. Níveis plasmáticos de DHEA estão inversamente correlacionados com o desenvolvimento da vasculopatia coronariana. DHEA é estatisticamente associado com redução da incidência de doenças coronarianas e todas as causas gerais de mortalidade. Uma vez que os efeitos adversos são desprezíveis e de fácil manuseio, DHEA RT deve ser considerado na prevenção de doenças cardiovasculares. 88

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Melhora da Qualidade de Vida • Estimulador do sistema imunológico; • Efeito anti-diabetes melitus; • Efeito anti-aterosclerose; • Efeito anti-demência (neuroesteroide); • Efeito anti-obesidade; • Efeito anti-osteoporose. Próstata • DHEA é capaz de inibir o desenvolvimento de CA de próstata; • DHEA mostrou-se eficaz quando administrado nos estágios iniciais da doença; • Aumento de DHEA correlaciona-se diretamente com redução no PSA; • DHEA é capaz de inibir a expressão do PSA, através da inativação do receptor celular prostático para androgênios e estrogênios. DHEA e o coração / homens e mulheres • Diminui o colesterol; • Diminui triglicerídeos; • Aumenta a massa corporal magra; • Reduz a resistência à insulina; • Reduz a aterosclerose. 89

Hormonologia 2 Resumo Geral das Referências • Potente efeito anti-aterogênico; • Potente anti-agregante plaquetário; • Cardioprotetor; • Potente lipolítico; • Redução DHEA = aumento do risco de DCV; • Protege contra a oxidação do HDL e LDL; • Envelhecimento = baixos níveis de DHEA-HDL e DHEA-LDL; • Inibe a atividade inflamatória subclínica; • Inibe a expressão do gene para IL-6; • Inibe a produção de TNF-alfa; • Potente imunomodulador; • Declínio em DHEA reduz capacidade imunológica; • Elevação de DHEA reduz atividade inflamatória; • Efeito anti-glicocorticoide e neuroprotetor; • Neutraliza os efeitos do cortisol; • Protege o timo da atrofia induzida pelo cortisol; • Aumenta a eficácia da resposta imunológica a infecções bacterianas, parasitárias, fúngicas e virais (inclusive HIV). 90

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 3.3 7-KETO DHEA Relacionado a benefícios como a perda de peso, diminuição de perda muscular, reforço ao sistema imunológico, melhoria do ritmo do metabolismo e redução do estresse, o 7-Keto DHEA é um subproduto do hormônio DHEA (dehidroepiandrosterona), obtido naturalmente pelo organismo humano no cérebro e nas glândulas supra-renais. É o mais importante metabólito do DHEA, também denominado 7-OXO-DHEA. Funções: • Aumenta significativamente HDL e reduz significativamente LDL; • Aumenta os níveis da Apolipoproteína A1 (protetor cardiovascular); • Eleva capacidade de memória; • Aumenta os níveis de T3; • Os benefícios podem ser potenciados ao se associar DHEA com 7-keto DHEA; • Não sofre conversão para E2 ou T; • É um potente indutor da síntese de enzimas hepáticas termogênicas, poderoso efeito lipolítico, otimizador metabólico, efeito anti-cortisol e revitalizador geral; • Aumenta a produção de IL-2 (elemento-chave na produção de células T-helper); • Aumenta a produção de Inteferon Gamma (mobiliza prontamente o sistema imunológico contra patógenos invasores); • 3 a 5% dos usuários de DHEA RT podem desenvolver depressão (usuários crônicos de benzodiazepínicos). Esse efeito é inexistente com 7-keto DHEA; • Pode reverter o “fácies em lua cheia”, característico da excessiva exposição ao cortisol; • A dose terapêutica em homens é 100 mg/dia e em mulheres é 50 mg/dia. 91

Hormonologia 2 3.4 Modulação hormonal com DHEA O DHEA é necessário para a atividade imunológica. Usuários de corticoterapia têm indicação para o uso de DHEA RT. Portadores de doenças autoimunes podem se beneficiar de DHEA RT. Uma vez que o envelhecimento é um estado de crônica elevação dos níveis de cortisol, pacientes em Insuficiência cortical reticular devem receber DHEA RT para balancear os efeitos catabólicos deletérios do cortisol. A reposição acontece: • queda com a idade; • atua como um hormônio intracelular; • facilita a atividade mitocondrial; • facilita a captação nuclear de outros hormônios. O DHEA é o hormônio circulante mais abundante no corpo humano e influencia mais de 150 funções anabólicas conhecidas (reparo) em todo o corpo e no cérebro. Começando por volta dos 28 anos, os níveis de DHEA começam a declinar, e essa perda de impulso anabólico acelera com o avanço da idade, de modo que, aos 70 anos, a maioria das pessoas produz apenas 10 a 15% do DHEA produzido nos vinte anos. 92

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Altos níveis de DHEA estão fortemente associados à longevidade. Baixos níveis de DHEA estão associados a depressão, demência, obesidade, diabetes, asma, doenças autoimunes, osteoporose e aumento do risco de câncer e doenças cardiovasculares. Baixos níveis de DHEA também estão associados ao aumento da mortalidade em vários estados de doença, e um estudo descobriu que o DHEA baixo está associado a um risco aumentado de morte por todas as causas. A produção de DHEA pode ser determinada de forma confiável, medindo o sulfato de DHEA no soro ou medindo os metabólitos do DHEA em uma amostra de urina (Índice Anabólico/Catabólico, ou IAC). O teste IAC fornece uma visão instantânea do drive anabólico e é válido biomarcador de envelhecimento. Ao contrário do que é “normal” no envelhecimento da população, os principais endocrinologistas acreditam que a restauração ideal do impulso anabólico (verdadeiro antienvelhecimento) será alcançada pela manutenção do DHEA ao nível de uma pessoa saudável de 30 anos. 93

Hormonologia 2 • Índice Anabólico-Catabólico - IAC • Nível ótimo ................... > 20 • Nível bom ................... 15 a 20 • Nível catabólico ............ < 15 - Adultos jovens saudáveis = alta relação DHEA / Cortisol - Adultos com envelhecimento insalubre = baixa relação DHEA / Cortisol O DHEA é capaz de elevar os níveis de progesterona em homens e mulheres, através da inibição da conversão da pregnenolona em cortisol (via 17-OH-progesterona). 94

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 3.5 DHEA: plano terapêutico O DHEA é prontamente absorvido a partir de uma dose oral. A maioria dos estudos em humanos utilizou uma dose de 50 mg/dia (o limite superior do intervalo de dose fisiológica), embora possam ser obtidos benefícios clinicamente significativos com doses tão baixas quanto 10 mg por dia. Não há evidências - clínicas ou experimentais - que associem a suplementação fisiológica de DHEA com efeitos adversos, exceto a conhecida produção de pele oleosa e acne em uma pequena porcentagem de mulheres. DHEA: • Potente neuroprotetor; • É capaz de retardar e evolução de Alzheimer e Lúpus; • Potente antioxidante; • Aumento da capacidade imunológica; • Aumenta a densidade Mineral óssea; • Neutraliza as toxinas cerebrais; • Reduz os níveis de Cortisol; • Aumento da atividade da superóxido-dismutase plaquetária; • Potente anti-inflamatório; • Retarda o envelhecimento; • Aumento da cognição; • Aumento do humor; • Cardioprotetor; • Antidepressivo; • Aumento da capacidade de memória; • Protege contra a aterosclerose e oxidação do LDL. 95

Hormonologia 2 PLANO TERAPÊUTICO 96

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 3.6 Referências Al-Harithy RN. Dehydroepiandrosterone sulfate levels in women; relationship with body mass index, insulin and glucose levels. Saudi Med J. 2003; 24(8):837-41. Al-Harithy RN. Dehydroepiandrosterone sulfate levels in women; relationship with body mass index, insulin and glucose levels. Saudi Med J. 2003; 24(8):837-41. Aoki K, Nakajima A, Mukasa K, Osawa E, Mori Y, Sekihara H. Prevention of diabetes, hepatic injury, and colon cancer with dehydroepiandrosterone. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 Jun;85 (2-5):469- 72. Arlt W, Callies F, Allolio B. DHEA replacement in women with adrenal insufficiency—pharmacokinetics, bioconversion and clinical effects on well- being, sexuality and cognition. Endocr Res. 2000 Nov;26(4):505-11. Assan R, Robel P, Baulieu EE. Dehydroepiandrosterone (DHEA) for diabetic patients? Eur J Endocrinol. 1996 Jul; 135(1):37-8. Barret-Conner E, Knaw KT, Yen SS. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1986 Dec 11; 315(24):1519-24. Barret-Connor E, Knaw KT, Yen SSC. A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1986 Dec 11; 315:1519-24 Baulieu EE. Dehydroepiandrosterone (DHEA): a fountain of youth? J Clin Endocrinol Metab. 1996 Sep;81(9):3147- 51. Beer NA, Jakubowicz DJ, Matt DW, Beer RM, Nestler JE. Dehydroepiandrosterone reduces plasma plasminogen activator inhibitor type 1 and tissue plasminogen activator antigen in men. Am J Med Sci. 1996 May;311(5):205-10. BICKOVA M, Tallova J, Hill M, Vanuga A, Putz Z, Tomandl J. Effect of treatment of hypothyroidism on the plasma concentrations of neuroactive steroids and homocysteine. Clin Chem Lab Med. 2001; 39:753-7. Bloch M, Schmidt PJ, Danaceau MA, Adams LF, Rubinow DR. Dehydroepiandrosterone treatment of midlife dysthymia. Biological Psychiatry. 1999 Jun 15;45(12):1533-41. Bulbrook RD, Hayward JL, Spicer CC. Relation between urinary androgen and corticoid excretion and subsequent breast cancer. Lancet. 1971 Aug 21; 2(7721):395- 98. 97

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