Bagian V. Obat Farmakologi Obat-Obat Sistem Saraf Pusat

IOBAT PELEMAS OTOT RANGKA 441 ffi ! Asonis ll rm* uusM I L_ruuuu \"uu-j$f8flui_-_ll Tertutup Terbuka normal normal ta' . PenYekat - .Penyekat. nonoepotansast depolarisasr r+lfrlr-v1- ffinffi ILWffiirlfr{ ffiffili salsui{l__l L_uuss ,uJuuuuuul Tertutup Terbuka terblokade terblokade Gambar 27-6. Diagram skematik interaksi obat dengan reseptor asetilkolin di kanal lempeng (struktur yang disajikan murni simbolik). Atas: Kerja agonis normal, asetilkolin, dalam membuka kanal. Bawah, kiri: Penyekat nondepolarisasi, eg, rokuronium, mencegah pembukaan kanal ketika berikatan dengan reseptor. Kanan: Penyekat depolarisasi, eg, suksinilkolin, bekerja dengan menempati reseptor serta menyekat kanal. Penutupan normal gerbang kanal dicegah dan penyekat tersebut dapat bergerak keluar-masuk lubang dengan cepat. Penyekat depolarisasi dapat mendesensitisasi lempeng dengan cara menempati reseptor dan menyebabkan depolarisasi persisten. Efek obat tambahan pada kanal lempeng dapatterjadi melalui perubahan dalam lingkungan lipid di sekitar kanal (tidak disajikan). Anestetik umum dan alkohol dapat mengganggu transmisi neuromuskular melalui mekanisme ini.Tabel 27-2. Perbandingan antara pelemas otot nondepolarisasi yang khas (rokuronium) dan pelemas ototdepolarisasi (suksini lkolin),Pemberian tubokuranin Tambahan Antagonistik Memperkuatt MemperkuatlPemberian suksinilkolin Antagonistik Tambahan Antagonistik Tidak adaEfek neostogmin Antagonistik Memperkuatt Tidak terus-menerusEfek awal eksitasi pada otot rangka Fasikulasi (menghilang) Tidak ada YaRespons rangsangan tetanik Tidak terus-menerus Terus-menerus (tidak > 20 menit3 (menghilang) menghilang)2Fasilitasi pascatetanik Ya TidakLaju pemulihan 30-50 menit3 4-8 menit2'TAidmapklitduipdaohnayamidaitpuaruknahkainn,tetreatkaspi iinrei sbpeornssifnayt atadmipbearhtaahnanaktaaun.sinergistik (superaditif).3laju bergantung pada dosis dan kesempurnaan blokade neuromuskular.

442 I BAB27 Blokade Blokade depolarisasi nondepolarisasiTanpa Obat Fase I Fase llTrain-of-four Menghilang Konstan tapi Menghilang Gambar 27-7 . Respons otot terhadap berbagai lll'* lri;' berkurang lil' pola perangsangan saraf yang digunakan untukDouble burst Menghilang TOF-R = memantau relaksasi otot rangka. Perubahan 1,0 respons yang dihasilkan akibat penyekatI I' golongan nondepolarisasi dan kerja blokade ilil depolarisasi dan desensitisasi oleh suksinilkolin Tidak Menghilang disajikan di sini. Dalam pola train of four menghilang (TOF), diberikan empat rangsangan dalam I' frekuensi 2 Hz. Rasio TOF (TOF-R) dihitung I dari kekuatan kontraksi keempat dibagi dengan kekuatan kontraksi pertama. Pada Ada Tidak ada Ada pola double burst, tiga rangsangan diberikan PTC=3 PTC=3 dalam frekuensi 50 Hz, diikuti dengan periode istirahat 700 ms dan kemudian hal ini diulangi trt, lll lagi. Dalam pola potensiasi pascatetanik, rangsangan dalam frekuensi 50 Hz diberikan selama beberapa detik, diikuti dengan masa istirahat selama beberapa detik dan kemudian dengan rangsangan tunggal dalam laju yang lambat (eg, 0,5 Hz). Jumlah kedut otot pascatetanik yang berhasil dideteksi adalah hitung pascatetanik (postteta nic count, PTC). (*, kontraksi pascatetan i k pertama.) 4pA 25 msGambar 27-8. Kerja suksinilkolin pada arus reseptor lempeng ujung kanal-tunggal dalam otot katak. Arusyang melalui kanal AChR tunggal direkam menggunakan teknik patch clamp. Gra'tik sebelah atas direkamsetelah pemberian suksinilkolin dalam konsentrasi rendah; penyimpangan ke arah bawah menunjukkandua pembukaari kanal dan lintasan aliran ke arah dalam (depolarisasi). Grafik sebelah bawah direkamsetelah pemberian suksinilkolin dalam konsentrasi yang lebih tinggi dan menunjukkan \"flickering\" kanalyang berkepanjangan, yang terjadi akibat pembukaan dan penutupan kanal berulang kali atau pada saat\"disumbat\" oleh obat. (Direproduksi, atas izin, dari Marshall CG, Ogden DC, Colquhuon D: The actions ofsuxamethonium (succinyldicholine) as an agonist and channel blocker at the nicotinic receptor of frog muscle. JPhysiol [Lond] 1990;428:155.)

OBAT PELEMAS OTOT RANGKA I 443terhadap impuls-in'rpuls berikutrlya (ei, dalam keadaan (2) perangsangan trnin-of-four (TOF), dan (3) perangsanganblokade depolarisasi). Lebih jauh lagi, karena pengga- tetanik. Tersedia pula dua rnodalitas terbaru untuk me-bungan eksitasi-kontraksi n'rembutuhkan repolarisasi mantau transmisi neuromuskular: perangsangan double-lenrpeng ujung (\"repriming\") dan cetusan berulang untuk burst dan hitung pascatetanik.mempertahankar\"r tegangan otot, terjadi paralisis flasid. Pada p era ngs angan sin gle - ftLt i t ch, su atu ran gsang listrikJadi, blokade fase I (depolarisasi) ini diperkuat, tidak di- supramaksirnal tunggal diberikan ke satu saraf perifer pada frekuensi rnulai dari 0,1 sampai 1.,0 Hz. Frekuensipulil-rkan, oleh penghambat kolinesterase. yang lebih tinggi sering digunakan selama induksi dan Sifat-sifat blokade neuromuskular depolarisasi disim- pernulihan untuk rnenentukan efek obat puncak (maksi-pulkan dalam Tabel 27-2danGambar 27-7. mal) dengan lebih akurat. Stimulasi TOF melibatkan empat rangsang supramaksirnal berturut-turut yang diberikan2. Blokade Fase II (desensitisasi)-Akibat pemaparan pada interval 0,5 detik (2Hz). Tiap rangsang dalam TOF menyebabkan kontraksi otot, dan besaran relatif responsterus menerus terhadap suksinilkolin, depolarisasi awal kedut otot keempat yang dibandingkan dengarl kedutlempeng akan menurun dan rnembran menjadi tere- otot pertama adalal-r rasio TOF. Pada blokade depolarisasi,polarisasi. Meskipun terjadi repolarisasi, rnernbran tidak keernpat kedut otot dikurangi menurut dosis. Pada blo- kade nondepolarisasi, rasio TOF rrenurut-r (\"rnenghilang\")dapat didepolarisasi lagi dengar-r mudah karena telah dan berbanding terbalik dengan derajat blokade. Padaterdesensitisasl. Mekanisrne terjadinya fase II ini belun'rjelas, tetapi beberapa bukti membuktikan bahwa blokade waktu pulih dari blokade nondepolarisasi, jumlah rasiokanal dapat lebih penting dibanding kerja agonis suk-sinilkolin pada reseptomya dalan'r fase II dari kerja suksi- TOF yang menghilang menurun dan mencapai 1,0. Hilang- nya respons TOF setelah pernberian suksinilkolin menan-nilkolin dalam memblokade neurornuskular. Apapun me- dakan munculnya blokade fase ILkanismenya, kanal berperilaku seolah-olah kanal beradadalarn keadaan menutup yang berkepanjangan (Garnbar Perangsangan tetanik terdiri atas pemberian rangsang27-7).Selanjutnya dalarn fase II, sifat-sifat blokade hampir listrik yang sangat cepat (30-100 Hz) selama beberapasama dengan blokade nonclepolarisasi (ie, resporx kedut detik. Selama blokade nondepolarisasi (dan blokade faseotot yang tidak terjadi terus-menerus terhadap rangsangantetanik) (Gambar 27-7), dan pemulihannya terjadi oleh II setelah suksinilkolin), respons kontraksi tidak te4adipenghambat asetilkolinesterase. secara terus-menerus dan dijumpai adanya kehilanganrri::::l:-:;ti::;;iiii:;.::}:',j\"rir,:?iii;;::1.1:;;:1,;;.:r;.;.\":j,iii,t.;tr;,rli.i,:t:t-,:.';;:r'i.:,.a. . ,,..'-',r respons. Hilangnya respons terhadap perangsangan teta- nik secara normal dianggap terjadi di prasinaptik. Namun,',:. II. FARMAKOLOGI KLINIS OBAT derajat hilangnya respons terutama bergantung pada derajat blokade neuromuskular. Selarna blokade nonde- PENYEKAT N EUROMUSKULAR polarisasi parsial, perangsangan saraf tetanik diikuti de- ngan peningkatan respons keclut otot pascatetanik, yangParalisis Otot Rangka disebut fasilitasi transmisi neuromuskular pascatetanik. Dengan berkurangnya intensitas blokade, respons ter-Sebelum obat penl,ekat neuromuskular dipasarkan, relak- hadap perangsangan kedut otot pascatetanik kembalisasi otot rangka yang dalam untuk operasi-operasi inlra- muncul. Waktu kembali rnunculnya respons pertama ter-kavitas hanya dapat dicapai oleh anestesi dalam yang hadap perangsangan TOF terkait dengan hitung pascate-sering disertai efek depresi yang besar terhadap sistem kar-diovaskular dan pemapasan. Penggunaan obat penyekat tanik.neuromuskular sebagai tambahan telah memungkinkan Pola perangsangan double-burst adalah model barutercapainya relaksasi otot yang cukup untuk segala jenisprosedur bedah tanpa disertai efek depresi kardiorespirasi perangsangan saraf listrik yang dikembangkan dengan fujuan untuk rnemampukan deteksi manual blokade neu-akibat anestesi dalam. romuskular residu ketika perekamal' rnenggunakan pe-Penilaian terhadap Transmisi Neuromuskular rangsangan single-tuitch, TOF, atau teti-nik tidak memung- kinkan. Pada pola ini, tiga rangsang saraf diberikan dalamPemantauan efek pelernas otot selama pembedahan (danpemulihan pascapernberian penghambat kolinesterase) frekuensi 5O Hz, diikuti dengan periode istirahat 700 mssecara khusus melibatkan penggunaan suatu alat yang dan kemudian oleh dua atau tiga rangsang tambahan menghasilkan perangsangan listrik transdermal terhadap dalam frekuensi 50 Hz. Deteksi hilangnya respons pada salah satu saraf perifer tangan (atau wajah) dan perekam- perangsangan double-burst lebih mudah dibanding pada an kontraksi bangkitan (ie, kedut otot). Respons motorik perangsangan TOF. Tidak terjadin'r'a hilang respons pada terhadap berbagai pola perangsangan saraf perifer yang perangsangan double-burst menandakan bahwa tidak ter-berbeda diukur (Gambar 27-7). Tiga pola yang paling jadi blokade neuromuskular residu yang signifikan secara umum digunakan meliputi (1) perangsangan single-ftuitch, klinis.

444 I BAB27A. Oeer Prleruns Noruoepolenrsnsr (< 90 detik), otot-otot lengan, leher, dan kaki berelaksasi, diikuti dengan otot pernapasan. Akibat hidrolisis suksinil_Selama anestesi, pemberian tubokurarin intravena 0,\"1-0,4 kolin yang cepat oleh kolinesterase plasma clan hati, du_mg/kg mula-mula akan menyebabkan kelemahan otot, rasi blokade neuromuskular terjadi kurang clari 10 menitdiikuti dengan flasiditas otot rangka dan ketidakmampuan (Tabel27-\"t).otot rangka untuk tereksitasi oleh perangsangan listrik(Gambar 27-9). Pada umumnya, otot-otot yang lebih besar Efek Kardiovaskular(eg, abdomen, batang tubuh, paraspina, diafragma) lebihtahan terhadap blokade dan pulih lebih cepat dibanding Vekuronium, pipekuroniurn, doksakurium, cisatrakurium,otot-otot yang lebih kecil (eg, wajah, kaki, tangan). Diafrag- dan rokuronium rnempunyai efek kardiovaskular yangma biasanya adalah otot terakhir yang menjadi lumpuh. kecil. Pelemas otot nondepolarisasi lainnya (ie, pankuro-Dengan beranggapan bahwa ventilasi dipertahankan ade- nium, atrakurium, mivakurium) menghasilkan efek kar_kuat, tidak terjadi efek simpang. Jika pemberian pelemas diovaskular yang diperantarai oleh reseptor otonom atauotot diputus, pemulihan otot biasanya terjadi secara ter- histamin (Tabel 27-3). Tubokurarin clan, dalam clerajatbalik, saat diafragma menjadi otot yang berfungsi pertama yang lebih kecil, metokurin, rnivakurium, dan atrakuriumkali. Efek farmakologik tubokurarin, 0,3 mg/kg IV, biasa- dapat rnenyebabkan hipotensi sebagai akibat pelepasannya bertahan 45-60 menit. Namun, adanya paralisis otot histamin sistemik, dan dalam dosis yang lebih besar,residu yang terdeteksi oleh pemantauan neuromuskular dapat terjadi blokade ganglionik oleh tubokurarin dandapat bertahan selama beberapa jam. rnetokurin. Premedikasi menggunakan senyawa antihista_ rninik mengurangi hipotensi akibat tubokurarin dan miva_ Potensi dan durasi kerja obat nondepolarisasi lain ter- kurium. Pankuronium menyebabkan peningkatan seclanglihat dalam Tabel2T-'1,.. Selain durasi kerja, sifat terpenting denyut jantung dan sedikit peningkatan curah jantung,yang membedakan pelemas nondepolarisasi ialah waktu disertai sedikit atau tanpa perubahan dalam tahanan vas_awitan efek, yang menentukan seberapa cepat pasien kular sistemik. Meskipun takikardia akibat pankuroniumdapat diintubasi. Dari obat-obat nondepolarisasi yang terutama disebabkan oleh kerja vagolitik, pelepasan nore_ada, rokuronium mempunyai awitan yang paling cepat pinefrin dari ujung saraf adrenergik dan blokade arnbilan(60-120 detik). norepinefrin oleh saraf mungkin merupakan mekanisme sekunder. Walaupun bronkospasrne dihasilkan oleh pe-B. Osnr Peuruns Deporenrsnsl nyekat neuromuskular yang melepaskan histamin (eg, mivakurium), insersi pipa trakea menjadi alasan yangSetelah pemberian suksinilkolin, 0,75-'1,5 mg/kg IV, ter- paling umum menyebabkan bronkospasme pasca induksijadi fasikulasi otot yang singkat di bagian dada dan perut anestesi ulnum.selama 30 detik, meskipun anestesi umum cenderung me-lemahkannya. Seiring terjadinya paralisis dengan cepat lsofluran ..,,,,,,,orrru,runttillltitillllilllit(1,2s MAC) t A +...+ | 1 menit 23 menit Tubokurarin (3 mg/m2)rr }?\"Jibr llliltllltftltfttlfillllfillfifilillilllllllltllllt\ttlttltttllt\tllll ***** t A <--+ 11 menit | 1 menit Tubokurarin (6 mg/m2)Gambar 27-9. Blokade neuromaskular selama anestesi halotan dan isufluran dalam tingkat yang ekuivalen pada pasien. Catatbahwa isufluran menguatkan blokade jauh lebih baik daripada halotan.

IOBAT PELEMAS OTOT RANGKA 445Tabel 27-3. Efek obat penyekat neuromuskular pada jaringan lain.Turunan isokuinolin Tidak ada Tidak ada Sedikit AtracuriumDoxacurium Tidak ada Tidak ada Tidak adaMetocurine Blokade lemah Tidak ada 5edikit.Yjy.:_:yljyn_-_ \"'-\"'-r;idi;akk ;a'i\"d'Ja \"--- \"riild;a-kka;Jd;a- '-' \"- '--- sedansrubocurarine i;;;;Turunan steroid ....-. . Il*J: g*--.. Btokade sedans ridak ada Tidak ada..lgf_ll\".l_yl Tidak ada Tidak ada Tidak ada Sedikit Tidak ada Pipecuronium Tidak ada Tidak ada Rocuroniumr Tidak ada Vecuronium Obat lain Tidak ada Blokade kuat Tidak ada Gallamine Rangsangan Rangsangan Sedikit SuccinylcholinelReaksi alergi telah dilaporkan. Suksinilkolin dapat menyebabkan aritmia jantung B. PgrurrucxeraN TEKANAN lrurnnorurnnjika diberikan pada anestesi yang rnenggunakan halotan.Obat ini merangsang berbagai kolinoseptor otonom, ter- Pemberian suksinilkolin dapat diikuti dengan awitanmasuk reseptor nikotinik baik pada ganglion sirnpatik cepat peningkatan tekanan inLraokular (< 60 detik), men-dan parasimpatik maupun reseptor muskarinik di jantung capai puncaknya selama 2-4 menit, dan menurun setelah(eg, nodus sinus). Respons inotropik dan kronotropik ne- 5 menit. Mekanismenya dapat melibatkan kontraksi tonikgatif terhadap suksinilkolin dapat dilemahkan melalui miofibril atau dilatasi singkat pembuluh darah koroid.pemberian obat antikolinergik (eg, glikopirolat, atropin). Meskipun tekanan intraokular rneningkat, penggunaanDengan suksinilkolin dosis besar, dijumpai efek inotropik suksinilkolin pada operasi mata bukan merupakan kon-dan kronotropik positif. Di lain pihak, bradikardia telah traindikasi kecuali bilik anterior (\"open globe\") terbukaberulang kali dijumpai ketika dosis kedua suksinilkolin akibat trauma.diberikan kurang dari 5 menit setelah dosis awal. Bradikar- C. PerurrucxareN TEKANAN trurRecnsrntxdia sementara ini dapat dicegah menggunakan tiopental,atropin, obat penyekat ganglionik, dan bahkan pelernas Pada beberapa pasien yang tubuhnya sangat berotot, fa-otot nondepolarisasi (eg, pankuronium). Efek miokard sikulasi akibat suksinilkolin akan menyebabkan pening-langsung, perangsangan muskarinik yang meningkat, dan katan tekanan dalam lambung mulai dari 5 sampaiperangsangan ganglionik dapat menimbulkan respons bra- 40 cm HrO. Komplikasi ini kemungkinan besar terjadidikardia ini. pada pasien yang mengalami kelambatan dalam pengo-Efek Simpang Blokade Depolarisasi Lainnya songan lambung (eg, pasien diabetes), cedera traumatik, disfungsi esofagus, dan obesitas morbid.A. Hrpenxnlerurn D. NYenr OrorPasien yang menderita luka bakar, kerusakan saraf ataupenyakit neuromuskular, luka kepala tertutup, dan trauma Mialgia merupakan keluhan pascabedah yang umumIair-r dapat berespons terhadap suksinilkolin dengan me- pada pasien yang tubuhnya sangat berotot dan padalepaskan kalium ke dalam darafu yang dapat menyebab- pasien yang menerima suksinilkolin dalam dosis besar.kan henti jantung, walau kejadian ini jarang terjadi. Kejadian mialgia yang nyata terkait dengan fasikulasi otot sulit ditetapkan karena menyangkut berbagai faktor, termasuk jenis pembedahan dan posisi selama operasi.

446 I BAB27 antiaritmia, seperti kuinidin. Namun, pada dosis yang di- gunakan untuk aritmia jantung, interaksi ini hanya kecilNamun, kejadian mialgia telah dilaporkan bervariasi atau tidak terjadi sama sekali. Konsentrasi bupivakainmulai dari kurang dari L% hingga 20%. Mialgia lebih yang lebih besar (0,75%) telah dikaitkan dengan aritmiasering timbul pada pasien rawat jalan dibanding pasien jantung, tanpa bergantung pada pelemas otot yang di-rawat inap. Nyeri diperkirakan merupakan akibat kon-traksi serabut otot sekitar yang tidak teratur, yang terjadi gunakan.tepat sebelum awitan paralisis. Namun, timbul kontro-versi mengenai apakah kejadian nyeri otot setelah pembe- D. Oenr PeNcHnMenr NeunouusxurAR LAINrian suksinilkolin akan lebih tinggi dibanding pemberian Efek suksinilkolin yang mendepolarisasi lempeng ujungpelemas otot nondepolarisasi ketika faktor perancu lainnya dapat dilawan dengan penyekat nondepolarisasi dosisdiikutsertakan dalam pertimbangan. kecil. Untuk mencegah fasikulasi akibat pemberiantnteraksi dengan Obat Lain suksinilkolin, obat nondepolarisasi dosis kecil nonparalisisA. Aruesrenr dapat diberikan sebelum suksinilkolin (eg, d-tubokurarin 2 mg IV atau pankuronium 0,5 mg IV). Walaupun dosis iniBergantung pada dosisnya, anestetik inhalasi (volatil) biasanya rnengurangi fasikulasi dan mialgia pascaoperasi,meningkatkan blokade neuromuskular yang dihasilkanoleh pelemas otot nondepolarisasi. Dari berbagai aneste- dosis ini dapat meningkatkan jumlah suksinilkolin yangtik umum yang sudah diteliti, anestetik inhalasi yang me- dibutuhkan untuk relaksasi sebanyak 50-90% dan dapatningkatkan efek pelemas otot dapat diurutkan sebagai menirnbulkan rasa lemah pada pasien sadar. Jadi, \"pra-berikut: isofluran (terkuat); sevofluran, desfluran, enfluran, kurarisasi\" sebelum suksir-rilkolin tidak banyak lagi di-dan halotan; dan dinitrogen oksida (terlenral-r) (Gambar27-9). Berbagai faktor yang paling penting terlibat dalam praktikkan.interaksi ini adalah sebagai berikut: (1) depresi sistemsaraf di lokasi-lokasi yang terletak proksimal dari taut neu- Efek Penyakit dan Penuaan Terhadapromuskular (ie, sistem saraf pusat); (2) peningkatan aliran Respons Neuromuskulardarah otot (ie, akibat vasodilatasi perifer yang dihasilkanoleh anestebik volatil), yang memungkinkan lebih banyak Beberapa penyakit dapat mengurangi atau menambah blo-lagi pelemas otot yang disuntikkan untuk mencapai taut kade neuromuskular akibat pelemas otot r-rondepolarisasi.neuromuskular; dan (3) penurunan sensitivitas membran Miastenia gravis meningkatkan blokade neuromuskularpascataut terhadap depolarisasi. akibat obat-obat ini. Usia lanjut memperpanjang durasi Interaksi yang langka antara suksinilkolin dan anes- kerja pelemas nondepolarisasi akibat menurunnya pem-tetik volatil rnenyebabkan hipertermia maligna, yakni bersihan obat oleh haLi dan ginjal. Akibatnya, dosis penye- kat neuromuskular harus diturunkan untuk pasien usiasuatu kondisi yang terjadi akibat pelepasan abnormal kal- lanjut (> 70 tahun).sium dari cadangannya dalam otot rangka. Kondisi ini Sebaliknya, pasien luka bakar hebat dan penderita pe-diatasi menggunakan dantrolen dan dibahas di dalam nyakit neuron motor atas resisten terhadap pelemas ototObat Spasmolitik dan dalam Bab 16. r-rondepolarisasi. Desensitisasi ini mungkin disebabkanB. ANnerorrr oleh proliferasi reseptor di luar taut (extrajunctional), me-Berbagai laporan telah menjelaskan mengenai terjadinya nyebabkan diperlukannya peningkatan dosis pelemas non-peningkatan blokade neuromuskular oleh antibiotik (eg, depolarisasi unfuk menyekat cukup reseptor.aminoglikosida). Banyak antibiotik telah terbukti menye-babkan depresi cetusan yang dilepaskan oleh asetilkolin Pemulihan Blokade Neuromuskularserupa dengan yang disebabkan oleh magnesium. Meka- Nondepolarisasinisme efek prataut ini tampaknya adalah blokade kanal Penghambat kolinesterase secara efektif melawan blo- kade neuromuskular yang disebabkan oleh obat nonde-kalsium tipe-P spesifik. polarisasi. Farmakologi umumnya dibahas dalam bab 7. Neostigmin dan piridostigmin mengantagonisasi bloka-G. Aruesrenx Loxll onn Oerr ANflnntrrurn de neuromuskular nondepolarisasi dengan meningkatkanDalam dosis kecil, anestetik lokal menekan potensiasi pas- availabilitas asetikolin pada lempeng motorik, terutamacatetanik lewat efeknya terhadap saraf prataut. Dalam melalui penghambatan asetilkolinesterase. Obat-obat inidosis besar, anestetik lokal dapat memblokade kontraksi juga meningkatkan pelepasan transmiter dari ujung sarafotot yang dipicu oleh asetilkolin.sebagai akibat blokade- motorik. Sebaliknya, edrofonium mengantagonisasi blo-nya terhadap kanal ion reseptor nikotinik. Dalanr perco- kade neuromuskular semata-mata dengan menghambatbaan, efek serupa dapat dipertunjukkan oleh obat-obat asetilkonesterase. Edrofonium mungkin tidak seefektif neostigmin dalam mei-rulihkan efek penyekat nondepola-

IOBAT PELEMAS OTOT RANGKA 447risasi pada keadaan blokade neuromuskular yang hebat. leptikus atau karena toksisitas anestetik lokal. Meskipun pendekatan ini efektif menghilangkan manifestasi kejangPerbedaan-perbedaan ini penting dalam menentukan pada otot, tidak ada efek sentral yang terlibat karena obat ini tidak melewati sawar darah otak.pemulihan dari blokade residual, yakni blokade neuromus-kular yang tetap ada setelah pembedahan usai dan pasien OBAT SPASMOLITIKtelah dipindahkan ke kamar pulih. Blokade residual yangtidak disadari dapat menyebabkan hipoventilasi, berujung Spastisitas memiliki ciri adanya peningkatan dalampada hipoksia dan bahkan apnea, terutama jika pasienmenggunakan obat penekan sentral selama masa pulih refleks regang tonik dan spasme otot fleksor (ie, pening-dini. katan tonus otot basal) disertai dengan kelemahan otot. Karena mivakurium dimetabolisasi oleh kolinesterase Hal ini sering dikaitkan dengan serebral palsi, sklerosisplasma, interaksi mivakurium dengan obat-obat pemulihini kurang dapat diramalkan. Di safu pihak, blokade neu- multipel, dan stroke. Berbagai kondisi ini sering melibatkanromuskular diantagonisasi oleh peningkatan konsentrasiasetilkolin dalam sinaps. Di lain pihak, konsentrasi miva- fungsi lambung dan kandung kemih yang abnormal,kurium dapat lebih tinggi karena terjadi penurunan peme- seperti pula otot rangka. Mekanisme dasar spastisitascahannya oleh plasma kolinesterase. klinis ini tampaknya tidak hanya melibatkan lengkung refleks regang saja tetapi juga pusat yang lebih tinggi di Obat pemulih siklodextrin baru, sugammadex, telah sistem saraf pusat (ie, lesi neuron motor atas), dengandiperkenalkan baru-baru ini. Obat ini dapat dengan cepat kerusakan jaras desenden medula spinalis menyebabkanmenginaktifkan obat penyekat neuromuskular golongan hipereksitabilitas motoneuron alfa pada batang otak. Te-steroid melalui pembentukan kornpleks inaktif, yang di- rapi farmakologik dapat menghilangkan beberapa gejala spastisitas dengan memodifikasi lengkung refleks regangekskresi dalam urine. Proses kelasi ini memungkinkan atau secara langsung mengganggu otot rangka (ie, koplingdokter untuk cepat memulihkan blokade neuromuskular eksitasi-kontraksi). Komponen penting yang terlibat dalamyang hebat pada tahap akhir pembedahan. proses ini disajikan dalam Gambar 27-1'0.Penggunaan Obat Penyekat Neuromuskular Obat yang memodifikasi lengkung refleks ini dapatA. Rrmxssr BEDAH memodulasi sinaps yang bersifat mengeksitasi atau meng-Sampai sejauh ini, penggunaan penyekat neuromuskular inhibisi (lihat Bab 21). Jadi, untuk mengurangi refleksyang terpenting adalah memfasilitasi pembedahan intraka- regang hiperaktif, diperlukan pengurangan aktivitas se-vitas. Hal ini terutama penting dalam prosedur-prosedur rabut la yang memacu motoneuron primer atau pening-intra-abdominal dan intratorasik. katan aktivitas neuron internunsial yang bersifat meng- inhibisi. Struktur ini diperlihatkan secara terperinci padaB. lNruensr Tnrxel Gambar 27-11.Melalui pelemasan otot-otot faring dan laring, obat penye- kat neuromuskular memfasilitasi laringoskopi dan penem- Berbagai agen farmakologik yang digambarkan se- patan pipa trakea. Penempatan pipa trakea memastikan bagai suatu depresan lengkung refleks \"polisinaptik\"jalan napas yang adekuat dan memperkecil risiko aspirasi spinal (eg, barbiturat [fenobarbital] dan gliserol eter [mefe- paru selama anestesi umum. nesin]) telah ciigunakan untuk mengobati berbagai kon- disi akibat tonus otot rangka yang berlebihan. Namun, C. Korrnol Verunusl seperti diilustrasikan dalam Gambar 27-11, depresi sinaps nonspesifik yang terlibat dalam refleks regang dapat me- Pada pasien yang sakit berat yang menderita kegagalan nurunkan aktivitas inhibisi yang diinginkao begitu pula ventilasi karena berbagai sebab (eg, bronkospasme berat, transmisi eksitasi. Berbagai obat yang tersedia saat ini pneurnonia, penyakit obstruksi saluran nafas kronik), dapat secara nyata memulihkan spasme otot yang menya- kontrol ventilasi perlu dilakukan untuk menjamin pertu- kitkan, tapi obat ini kurang efektif dalam meningkatkan karan gas yang adekuat dan mencegah atelektasis. Para- fungsi sehari-hari (eg, mobilitas dan kembali kerja). lisis otot dihasilkan oleh obat penyekat neuromuskular untuk menurunkan tahanan dinding dada (ie, meningkat- DIAZEPAM kan ketereganganf compliance dada) dan ventilasi spontan yang tidak efektif. Seperti diterangkan dalam Bab 22, benzodiazepin mem- fasilitasi kerla y-aminobutyric acid (GABA) dalam sistem D. PrrcoenraN KEJANG saraf pusat. Diazepam bekerja pada sinaps GABA^, dan sebagian kerjanya dalam mengurangi spastisitas setidak- Obat penyekat neuromuskular kadang digunakan untuk nya diperantarai di medula spinalis karena obat ini sangat menghilangkan manifestasi perifer kejang pada status epi-

448 I BAB27 ca2* ekstrafusal Gambar 27-10. Diagram struktur yang terlibat dalam lengkung refleks regang. / adalah interneuron inhibisi; E menandakan ujung eksitasi prasinaptik; /a adalah serabut saraf intrafusal primer; Ca2. menandakan kalsium aktivator yang tersimpan dalam retikulum sarkoplasma otot rangka. (Direproduksi, atas izin, dari Young RR, Delwaide PJ: Drug therapy: Spasticity. N Engl J Med'1981;304:28.)efektif pada pasien yang mengalami transeksi medula sien yang menderita spastisitas, mungkin melalui peng-spinalis. Walaupun diazepam dapat digunakan padapasien yang rnenderita spasme otot hampir untuk sebab hambatan pelepasan substansi p (neurokinin-1) dalamapapun (termasuk trauma otot setempat), diazepam meng-hasilkan sedasi pada dosis yang diperlukan untuk menu- medula spinalis.runkan tonus otot. Dosis awalnya adalah 4 mg/hari, danditingkatkan bertahap sampai maksimum 60 mg/hari. Baklofen setidaknya seefektif diazepam dalarn mengu-Benzodiazepin lain telah digunakan sebagai spasmolitik rangi spastisitas dan memiliki efek sedasi yang kurang.(eg, midazolam), tapi pengalaman klinis dengan obat ini Selain itu, baklofen tidak mengurangi kekuatan otot ke-rnasih terbatas. seluruhan sebanyak dantrolen. Obat ini diabsorbsi cepat dan sempuma pascapernberian per oral dan memilikiBAKLOFEN waktu paruh plasma 3-4 jam. Dosis dimulai dari 15 mg di-Baklofen (p-klorofenil GABA) dibuat sebagai obat GABA- berikan dua kali sehari, dinaikkan hingga batas toleransimimetik yang aktif per oral. 100 mg sehari. Efek simpang obat ini termasuk mengantuk; Baklofen memperlihatkan aktivitas spasmolitik padareseptbr GABAB. Aktivasi reseptor ini oleh baklofen akan namun/ toleransi timbul pada pasien yang menggunakanrnenimbulkan hiperpolarisasi, mungkin karena pening- obat ini secara berkepanjangan. Peningkatan kejang jugakatan konduktansi K.. Hiperpolarisasi dikatakan menye-babkan inhibisi prasinaptik melalui penurunan inlluks pernah dilaporkan pada pasien epilepsi. Jadi, pernutusankalsium (Gambar 27-11) dan menurunkan pelepasan penggunaan baklofen harus dilakukan sangat perlahan.transmiter eksitasi baik dalarn otak maupun medula spi-nalis. Baklofen dapat juga menurunkan nyeri pada pa- Berbagai penelitian menunjukkan, pemberian baklofen intratekal dapat mengontrol spastisitas l-rebat dan nyeri .OcH-cHz-NH2 otot yang tidak berespons terhadap pengobatan yang di- \:./ CH2_COOH berikan melalui berbagai jalur lain. Karena pengeluaran baklofen yang lambat dari medula spinalis, gejala perifer jarang terjadi. Oleh karena itu, konsentrasi obat yang lebih tinggi di sentral dapat ditoleransi. Toleransi parsial terha- dap efek obat dapat terjadi setelah beberapa bulan men- jalani terapi, tapi hal ini dapat diatasi dengan peningkat- an penyesuaian dosis untuk mempertahankan efek yang mengunfungkan. Somnolen berat, depresi pernapasan, dan bahkan koma dilaporkan telah teryadi. Walaupun kerugian terbesar pendekatan ini adalah sulitnya mempertahankan

Baclofen mengganggu Diazepam memfasilitasi OBAT PELEMAS OTOT RANGKA I 449pelepasan transmit€r inhibisi prasinaptik yang spinalis. Obat ini juga menghambat transmisi nosiseptif eksitasl dlporantarai GABA kornu dorsalis medula spinalis.Gambar 27-11. Perkiiaan tempat kerja spasmolitik diazepam Uji klinis dengan tizanidin oral melaporkan adanyadan baklofen di medula spinalis. (Direproduksi, atas izin, dari efektivitas yang seimbang dalam meredakan spasmeYoung RR, Delwaide PJ: Drug therapy: Spasticity. N Engl J Med otot dengan diazepam, baklofen, dan dantrolen. Namury1981;304:28.) tizanidin menghasilkan berbagai efek simpang yang ber- beda, termasuk mengantuk, hipotensi, mulut kering, dankateter pengalir obat ke dalam rongga subaraknoid, terapi astenia. Dosis yang diperlukan sangat bervariasi di antarabaklofen intratekal jangka-panjang dapat meningkatkan pasien, menandakan bahwa titrasi dosis bagi tiap individukualitas hidup pasien penderita gangguan spastik berat. diperlukan untuk mencapai efek klinis optimal. Baklofen oral telah diteliti dalam berbagai keadaan OBAT SPASMOLITIK LAIN YANG BEKERJAmedis lain. Penelitian-penelitian an'al memperlihatkan SENTRALbahwa baklofen mungkin efektif mengurangi \"ketagihan\" Gabapentin adalah obat antiepilepsi (lihat Bab 24) yangpada pasien alkoholik dalam masa pemulihan (lihat Bab menjanjikan sebagai suatu agen spasmolitik dalam bebe-32). Baklofen ternyata juga efektif mencegah nyeri kepala rapa penelitian yang melibatkan pasien sklerosis multipel.migrain pada beberapa pasien. Pregabalin adalah analog gabapentin yang juga dapat bermanfaat. Progabid dan glisin telah terbukti dalam ber-TIZANIDIN bagai penelitian terdahulu rnengurangi spastisitas. pro- gabid adalah agonis GABAA dan GABA'serta mempunyaiSeperti ditulis dalam Bab 11, agonis a,, seperti klonidin dan metabolit yang aktif, termasuk GABA itu sendiri. Glisinsenyawa imidazol lain, memiliki berbagai efek pada sistem adalah neurohansmiter asam amino inhibisi (lihat Babsaraf pusat yang tidak sepenuhnya dimengerti. Di antara 21). Obat ini tampaknya memiliki aktivitas farmakologikberbagai efek ini adalah kemampuan untuk mengurangi jika diberikan per oral dan mudah melewati sawar darah-spasme otot. Tizanidin adalah kongener klonidin yangtelah diteliti untuk kerja spasmolitiknya. Tizanidin memi- otak. Idrocilamid dan riluzol adalah obat-obat yangliki efek agonis adrenoseptor-q,2 yang signifikan, tapi obatini menurunkan spastisitas dalam model percobaan pada lebih baru untuk pengobatan sklerosis lateral amiotrofikdosis yang lebih sedikit menyebabkan efek kardiovaskular yang tampaknya memiliki efek menurunkan spasme, ke-dibanding klonidin. Penelitian neurofisiologik pada bina- mungkinan melalui inhibisi transmisi glutamatergik ditang dan manusia menyarankan bahwa tizanidin mem-perkuat inhibisi prasinaptik dan pascasinaptik di medula sisl.ern saraf pusat. DANTROLEN Dantrolen adalah furunan hidantoin seperti fenitoin yang memiliki mekanisme akbivitas spasmolitik ;,ar-rg unik. Ber- lawanan dengan obat yang bekerja di sentral, dantrolen mengurangi kekuatan otot skelet dengan mengganggu pen),atuan eksitasi-kontraksi dalarn serabut otot. Respons kontraktil normal melibatkan pelepasan aktivator kalsium dari cadangannya dalam retikulum sarkoplasrna (lihat Gambar 13-2 dan 27-10). Kalsium aktivator ini menirn- bulkan interaksi antara aktin dan miosin yang mengha- silkan tegangan otot. Kalsiurn dilepaskan dari retikulum sarkoplasma lewat kanal kalsium yang disebut kanal re- septor ryanodin (RyR) karena tumbuhan alkaloid ryano- din bergabung dengan reseptor pada protein kanal. Pada kanal RyR di otot rangka, ryanodin memfasilitasi konfi- gurasi terbuka. -iAo_T-,:.,$Oro, o2-- Dantror.ne

450 I BAB27 TOKSIN BOTULINUM Dantrolen menganggu pelepasan kalsium aktivator Penggunaan toksin bofulinum untuk terapi dalam bidangtersebut melalui kanal kalsium retikulum sarkoplasma mata dan untuk spasme otot setempat disebut dalam Babdengan cara berikatan dengan RyR dan menyekat pembu- 6. Injeksi setempat toksin botulinum di wajah banyak di-kaan kanal. Unit motorik yang cepat berkontraksi lebih gunakan untuk terapi jangka-pendek (1-3 bulan tiap te-sensitif terhadap efek obat daripada unit yang lambat be-respons. Otot janrung dan otot polos sedikit mengalami rapi) kerut di sekitar mata dan mulut. Injeksi setempatdepresi karena pelepasan kalsium dari retikulum sarko- toksin botulihum merupakan terapi yang bermanfaatplasmanya melibatkan kanal RyR yang berbeda. untuk gangguan spastik umum (eg, serebral palsi). Se- bagian besar penelitian klinis hingga saat ini telah meli- Pengobatan menggunakan dantrolen biasanya dimulaidengan dosis tunggal 25 mg/hari, yang ditingkatkan batkan pemberian toksin botulinum pada satu atau duahingga dosis maksimum yang dapat ditoleransi sebanyak100 mg 4 kali sehari.. Hanya sekitar sepertiga dosis oral ekstremitas, dan keuntungannya tampaknya bertahandantrolen yang diabsorpsi, dan waktu-paruh eliminasiobat adalah sekitar 8 jam. Efek simpang utama adalah ke- selama beberapa minggu hingga beberapa bulan setelahlemahan otot umum, sedasi, dan kadang hepatitis. satu terapi tunggal. Kebanyakan penelitian menggunakan toksin botulinum tipe A, tapi juga tersedia tipe B. Dantrolen digunakan secara khusus dalam peng-obatan hipertermia maligna, yakni suatu penyakit here- OBAT YANG DIGUNAKAN MENGOBATIditer yang jarang terjadi yang dapat dipicu oleh pelbagai SPASME OTOT SETEMPATrangsangan, termasuk anestetik ulnurl (eg, anestetik Banyak obat (eg, carisoprodol, klorfenesin, klorzoxazon, cyclobenzaprine, metaxalone, methocarbamol, dan orfe-volatil) dan obat penyekat neuromuskular (eg, suksinil- nadrin) yang diperkenalkan untuk meredakan spasmekolin; lihat juga Bab 16). Pasien yang berisiko menderita otot akut akibat trauma jaringan setempat atau reganganpenyakit ini memiliki gangguan herediter dalam kemarn- otot. Obat ini terutama bekerja setingkat batang otak. Cy-puan retikulum sarkoplasma untuk menyimpan kalsium clobenzaprine dapat dianggap sebagai prototipe kelom-(Gambar 27-10). Setelah pemberian suatu agen pernicu, pok ini. Struktumya terkait dengan antidepresan trisiklikterjadi pelepasan kalsium yang mendadak dan berkepan- dan mempunyai efek-efek antimuskarinik. Obat ini tidakjangan, disertai kontraksi otot yang masif, produksi asam efektif mengobati spasme otot akibat serebral palsi ataulaktat, dan peningkatan suhu tubuh. Pengobatan yang cedera medula spinalis. Cyclobenzaprine memiliki kerjacepat penting untuk mengontrol asidosis dan suhu tubuh antimuskarinik yang kuat dan dapat rnenyebabkan se-serta menurunkan pelepasan kalsium. Penurunan pele- dasi, bingung, dan halusinasi visual sewaktu. Dosis untukpasan kalsium dicapai dengan pemberian dantrolen intra- spasme akut akibat luka adalah 20-40 mg/hari dalam dosisvena, mulai dosis 1 mg/kg IV, dan diulangi kalau perlu terbagi.sampai dosis maksimum 10 mg/kg.

IOBAT PELEMAS OTOT RANGKA 451Ognr Pruvrxn Nsunomusruun Chlorphenesin (Maolate) Oral: tablet 400 mg Atracurium (Tracrium) Parenteral: suntikan 10 mg/mL Chlorzoxazone (generik, Paraf lex) Oral: tablet, kaplet 250, 500 mg Cisatracurium (Ni mbex) Parenteral: suntikan lV 2, 10 mg/mL Cyclobenzaprine (generik, Flexeril) Oral: tablet 10 mg Doxacurium (Nuromax) Parenteral: suntikan lV 1 mg/mL Dantrolene (Dantrium) Metocurine (generik, Metubine lodide) Oral: kapsul 25, 50, 100 mg Parenteral: suntikan 2 mg/mL Parenteral: 20 mg per vial bubuk untuk Mivacurium (Mivacron) suntikan Parenteral: suntikan 0,5, 2 mg/mL Diazepam (generik, Valium) Pancuronium (generik) Oral: tablet 2,5,1O mg; larutan 5 mg/5 mL, 5 Parenteral: suntikan 1,2 mglmL mg/mL Pipecuronium (Arduan) Parenteral: suntikan lV 1 mg/mL bubuk Parenteral: suntikan 5 mg/mL Gabapentin (Neuronti n) Rocuronium (Zemuron) Parenteral: suntikan lV 10 mg/mL Oral: kapsul 100,300,400 mg;tablet 600,800 mg, larutan oral 50 mg/mL Succinylcholine (generik, Anectine) Parenteral: suntikan 20, 50, 100 mg/mL; Catatan: Obat ini dilabel hanya untuk suntikan 500, 1000 mg per bubuk vial digunakan dalam epilepsi dan neuralgia Tubocurarine (generi k) pascaherpes Parenteral: suntikan 3 mg (20 unit)/mL Metaxalone (Skelaxin) Vecuronium (generik, Norcuron) Oral: tablet 400 mg Parenteral: suntikan 10, 20 mg bubuk Methocarbamol (gener:ic, Robaxin)Pruuns Oror (Spnsuoufl K) Oral: tablet 500, 750 mg Parenteral: suntikan lM, lV 100 mg/mL Baclofen (generik, Lioresal) Oral: tablet 10, 20 mg Orphenadrine (generik, Norflex) lntratekal: 0,05; 0,5; 2 mg/mL Oral: tablet 100 mg; tablet lepas-lambat 100 mg Parenteral: suntikan lM, lV 30 mg/ml Botulinum toxin type A (Botox) Parenteral: bubuk untuk larutan, 100 uniVvial Riluzole (Rilutek) Oral: tablet 50 mg Botulinum toxin type B (Myobloc) Catatan: Obat ini dilabel hanya untuk Parenteral: suntikan 5000 uniVmL digunakan dalam sklerosis lateral amiotrof ik Carisoprodol (generi k, Soma) Oral: tablet 350 mg Tizanidine (Zanaflex) Oral: tablet, kapsul 2, 4 mg; kapsul 6 mgREFERENSI Jooste E et al: A mechanism for rapacuronium-induced broncho- spasm. M2 muscarinic reseptor antagonism. AnesthesiologyPenyekat Neu romu sku larAdt M, Baumert JH, Reimann HJ: The role of histamine in 2003;98:906, the cardiovascular effects of atracurium. Br J Anaesth Kampe S et al: Muscle relaxants. Best Prac Res Clin Anesthesiol 1992;68:1,55. 2003;17:137.Atherton DP, Hunter fM: Clinical pharmacokinetics of the Kaplan RF et al: The potency (EDr) and cardiovascular effects of rapacuronium (ORG 9487) during narcotic-nitrous oxide- newer neuromuscular blocking drugs. Clin Pharmacokinet propofol anesthesia in neonates, infants, and children. Anesth 1,999;36:1,69. Analg'1999;89:1172. Kisor DF, Schmith VD: Clinical pharmacokinetics of cisatracuriurnGibb AJ, Marshall IG: Pre- and postjunctional effects of tubocurarine and other nicotinic antagonists during repetitive stimulation besilate. Clin Pharmacokinet 1999;36:27. in the rat. J Physiol 1'984;351:275. Krause T et al: Danholene-a review of its pharmacology, thera- peutic use and new developments. Anaesthesia 2004;59:364.

452 I BAB27 SpasmolitikLee C: Shucfure, confirmation, and action of neuromuscular Addolorato G et al: Ability of baclofen in reducing alcohol craving and intake: II. Preliminary clinical evidence. Alcohol Clin Exp blocking drugs. Br J Anaesth 2001;87:755.' Res2000;24:67.Marshall CG, Ogden DC, Colquhuon D: The actions of suxa- methonium (succinyldicholine) as an agonist and channel Albright AL, Cervi A, Singletary J: Intrathecal baclofen for spas- blocker at the nicotinic reseptor of frog muscle. J Physiol ticity in cerebral palsy. JAMA 199'1,;265:14'18. (Lond) 1990;428:L55. Cutter NC et al: Gabapentin effect on spasticity in multipleMeakin GH: Recent advances in myorelaxant therapy. Paed Anaes- sclerosis: A placebo-conholled, randomized hial. Arch phys Med Rehabil 2000;81:164. thesia 2001;11:523. Davidoff RA: Antispasticity drugs: Mechanisms df action. AnnMoore EW, Hunte JM: the new neuromuscular blocking agents: Do Neurol 1985;17:107. they offer any advantages? Br J Anaesth 200-I;87:91,2. Groves L, Shellenberger MI(, David CS: Tizanidine treahnentNaguib M et al: Advances in neurobiology of the neuromuscular junction: Implications for the anesthesiologist. Anesthesiology of spasticity: A meta-analysis of controlled, double-blind, 2002;96:202. comparative studies with badofen and diazepam. Adv TherSavarese JJ et al: Pharmacology of muscle relaxants and their -1998;15:241,. antagonists. In: Miller RD (editor): Anesthesia,5'r'ed. Churchill Lopez JR et al: Effects of dantrol'ene on myoplasmic free [Carr) Livingstone, 2000. malignant measured in vivo in patients susceptible toShields M et al: Org 25969 (sugammadex), a selective relaxant binding agent for antagonism of prolonged rocuronium- hyperthermia. Anesthesiology 1992;76:71I. induced neuromuscular block. Br J Anaesth 2006;96:36. Nolan KW, Cole LL, Liptak GS: Use of botulinum toxin type A inViby-Mogensen J: Neuromuscular monitoring. In: Miller RD children with cerebral palsy. Phys Ther 2006;86:572. (editor): Anestlrcsia, 5'h ed. Churchill Livingstone, 2000. Verrotti A et al: Pharmacotherapy of spasticity in children withWhite PF: Rapacuronium: \AIhy did it fail as a replacement for cerebral palsy. Pediah Neurol 2006;34:1. succinylcholine? Br J Anaesth 200188:.163.

liMichael J. Aminoff, MD, DSc, FRCPTerdapat beberapa jenis kelainan pergerakan. Tremor Dasar fisiologik kelainan ini n.rasih belum jelas dan peng-adalah suatu gerakan osilatoris ritmik di sekitar persendi-an dan mempunyai ciri khas yaitu terkait dengan aktivitas. obatan masih belum rnemuaskan.Tremor pada saat istirahat merupakan ciri parkinsonisme,yang sering disertai dengan rigiditas dan gangguan akti- Tik merupakan gerakan abnormal terkoordinasi yangvitas yang disadari. Tremor dapat terjadi ketika memper- mendadak dan cenderung terjadi berulang, khususnyatahankan postur tubuh (tremor postural) atau bergerak di sekitar rnuka dan kepala, terutama pada anak-anak, dan dapat ditekan secara sadar unfuk sementara waktu,(tremor tindakan, intention tremor). Tremor postural yang Tindakan rnendengus atau rnengangkat bahu berulangmencolok adalah gejala utama tremor familial atau esen- kali termasuk tik yang umum dijumpai. Tik dapat bersifatsial benigna. Tremor tindakan terjadi pada pasien yang tunggal atau jamak dan dapat sementara atau menahun.mengalami lesi di batang otak atau serebelum, terutama Sindrom Gilles de la Tourette ditandai dengan tik multipeljika pedunculus cerebellaris superior ikut terlibat, dan yang terjadi menahun; tatalaksana farmakologiknya akandapat juga terjadi sebagai manifestasi intoksikasi alkohol dibahas pada akhir bab ini.atau obat-obat tertentu lain. Sebagian besar gangguan pergerakan dikaitkan dengan Korea adalah sentakan-sentakan otot yang tidak ter- gangguan pada ganglion basal, tetapi fungsi sesungguhnya struktur anatomik ini masih belurn dipahami sepenuhnyaatur, tidak dapat diperkirakan, dan tak disadari, yang ter- sehingga tidaklah mungkin untuk menghubungkan antarajadi pada berbagai bagian tubuh dan mengganggu aktivi- salu gejala tersendiri dan keterlibatan pada tempat-tempattas yang disadari. Pada beberapa keadaan, otot proksimal tertentu.anggota tubuh adalah yang paling berat terkena, dan kare- f$:n*-.3fi:.li:i3ri{::}:,i;{#}.k:#jl-1j1:#ii:in!.t{t:::j;:,,,;Wi::19ii5\"1€.rj!sq15.,16na gerakan abnormal itu kemudian menjadi sangat hebat,dipakailah istilah b ali smus unfuk menjelaskan keadaan ini. afi PARKTNSONTSME (PARAL|SISKorea dapat bersifat herediter atau terjadi sebagai korn-plikasi beberapa gangguan medis umum dan terapi obat lG1ll\"sltertenfu. Ciri parkinsonisme merupakan kornbinasi antara rigiditas, bradikinesia, tremor, dan instabilitas postural yang dapat Pergerakan yang abnormal dapat berupa gerakan terjadi karena berbagai penyebab tetapi umumnya idio-lambat serta menggeliat (atetosis) dan, pada beberapa patik. Patofisiologi terjadinya gangguan idiopatik tersebutkeadaan, dapat menetap sehingga lebih tepat dianggap dapat berkaitan dengan pajanan suatu neurotoksin yangsebagai postur yang abnormal (distonia). Atetosis atau belum dikenali atau reaksi oksidasi yang membentukdistonia dapat timbul bersama dengan kerusakan otot pe- radikal bebas. Penelitian pada kembar memperlihatkanrinatal, dengan lesi otak fokal atau umum, sebagai kom- bahwa faktor genetik juga dapat berperan, terutama jikaplikasi akut obat-obat tertentu, sebagai gejala pelengkapberbagai gangguan saraf, atau sebagai suatu fenomena penyakit ini diderita oleh orang yang berusia di bawahherediter idiopatik tersendiri yang dikenal sebagai disto- 50 tahun. Penyakit Parkinson umunnya bersifat progresifnia torsi idiopatik atau distonia muskulorum deformans.453

454 / BAB 28 nya, 1 -metil- 4-f eruI-l,2,3,6-tetrahidropiridin [MPTP]; liha t bawah).dan menyebabkan disabilitas jika tidak diobati secara LEVODOPAefektif. Dopamin lidak melintasi sawar darah otak dan jika dibe- Konsentrasi dopamin yang normalnya tinggi dalam rikan ke dalam sirkulasi perifer, tidak berefek terapi padaganglion basal otak akan menurun pada parkinsonisme,dan terapi farmakologik untuk mengembalikan aktivitas parkinsonisme. Akan tetapi, (-)-3-(3,4-dihidroksifenil)-l-dopaminergik menggunakan levodopa dan agonis dopa-min telah berhasil rnemulihkan beberapa gejala klinis ke- alanin (levodopa), yakni suatu prekursor metabolik lang-lainan ini. Penggunaan antimuskarinik untuk mengemba-likan keseimbangan normal pengaruh dopaminergik dan sung dopamin, dapat memasuki otak; di sini, Ievodopa didekarboksilasi menjadi dopamin (lihat Gambar G5).kolinergik terhadap ganglion basal telah dilakukan sebagaisuatu pendekatan alternatif yang sifatnya hanya sebagai Beberapa agonis reseptor dopamin nonkatekolamin juga telah dikembangkan dan dapat bermanfaat secara klinis,pelengkap. Dasar patofisiologik untuk terapi-terapi ini seperti diuraikan di bawah.adalah bahwa pada parkinsonisme idiopatik, neuron do-paminergik dalam substansia nigra yang biasanya meng- Reseptor dopamin dibahas lebih terperinci pada Bab 21 dan 29. Reseptor dopamin tipe D, terdapat dalam zonahambat keluarnya sel GABAergik di korpus striatum kompakta substansi nigra dan pada bagian prasinaps akson striatal yang berasal dari neuron kortikal dan darimenghilang (Gambar 28-1). (Sebaliknya, pada korea Hun- sel dopaminergik substansia nigra. Reseptor D, terletaktingtory beberapa neuron kolinergik memang hilang, secara pascasinaptik pada neuron striatal dan prasinaptiknamun lebih banyak lagi sel GABAergik yang keluar darikorpus striatum yang hilang.) Obat yang memicu sindrom pada akson di substansia nigra yang merupakan bagianparkinson dapat berupa antagonis reseptor dopamin(misalnya, antipsikotik, lihat Bab 29) atau yang menyebab- saraf basal ganglia. Khasiat obat antiparkinsonisme dopa-kan hancumya neuron nigrostriatal dopaminergik (misal- minergik tampaknya banyak bergantung pada perang-Normal Corpus sangan reseptor Dr, tetapi perangsangan reseptor D, striatum Substantia mungkin juga diperlukan untuk mendapatkan hasil yang nigra maksimal. Salah satu obat terbaru bersifat selektif-D,. Tu- runan ergot agonis atau agonis parsial dopamin sepertiDopamine H Iergotril dan bromokriptin, yang merupakan stimulator kuat reseptor Dr, mempunyai sifat antiparkinsonisme, se- Acetyl- GABA dangkan penyekat dopamin tertentu, yang merupakan antagonis selektif Dr, dapat memicu parkinsonisme. choline KimiaParkinsonisme Seperti diuraikan dalam Bab 6, dopa adalah asam amino o-------- prekursor dopamin dan norepinefrin. Struktumya disaji- kan pada Gambar 28-2. Levodopa adalah stereoisomer H levorotatoris dari dopa.Penyakit Huntington Farmakokinetik O------ti Levodopa mudah diabsorpsi dari usus halus, tetapi absorp- sinya bergantung pada kecepatan pengosongan lambungGambar 28-1. Representasi skematik sekuens neuron dan pH isi lambung. Makanan akan memperlambat mun-yang terlibat dalam parkinsonisme dan korea Huntington. culnya levodopa dalam plasma. Selain itu, beberapa asam amino tertentu yang terkandung dalam makanan yangAtas: Neuron dopaminergik (raster gelap) yang berasal dari dicema akan berkompetisi dengan obat untuk diabsorpsisubstantia nigra biasanya menghambat keluaran GABAergik dari usus dan untuk ditranspor dari darah ke otak. Kon-dari striatum, sementara neuron kolinergik (raster terang) sentrasi plasma obat biasanya mencapai kadar puncakmenperlihatkan efek eksitatoris. Tengah: Pada parkinsonisme, antara 1--2 jam sesudah dosis oral, dan waktu-paruhnyaterjadi kehilangan neuron dopaminergik secara selektif (garis- biasanya berkisar antara 1 dan 3 jam, meskipun terdapatgaris, berwarna). Bawah: Pada korea Huntington, beberapaneuron kolinergik mungkin hilang (raster terang) tapi variasi antar individu. Dalam 8 jam setelah pemberiandegenerasi neuron GABAergik lebih banyak terjadi (hitam). dosis oral, sekitar 2/3 dosis dijumpai dalam urin sebagai metaboliti produk metabolit utamanya adalah asam 3- metoksi-4-hidroksifenil asetat (asam homovanilat, HVA)

ITATALAKSANA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 455 -cH2- cH cooH dosis harian levodopa lambat-laun harus dikurangi untuk I menghindarkan efek samping dari dosis-dosis yang awal- NHz nya dapat ditoleransi. Beberapa pasien juga menjadi D ih id roks ifen i lalan i n (dopa) kurang responsif terhadap levodopa sehingga dosis yang sebelumnya efektif dapat gagal memberikan efek terapi. cHr Respons terhadap levodopa dapat hilang sarna sekali, mungkin karena hilangnya ujung saraf nigrostriatal dopa- I minergik atau adanya proses patologik yang langsung melibatkan reseptor dopamin slriatal. Karena alasan ini, cH2-c -cooH khasiat terapi levodopa sering rnulai menurun setelah 3 NHI atau 4 tahun terapi, tanpa melihat respons yang baik di awal terapi. Meskipun tidak menghentikan perkembang- NHZ an penyakit parkinsonisme, terapi levodopa yang dimulai lebih dini menurunkan angka mortalitas. Akan tetapi, te- Karbidopa rapi jangka-panjang dapat rnernbawa beberapa masalah dalarn tatalaksana, seperti fenomena on- off, yangakan di- cHr bahas di bawah. Oleh karena itu, waktu terbaik untuk me- mulai terapi levodopa perlu ditetapkan secara individual. I Levodopa umumnya diberikan dalam kombinasi de- cH2- cH- N - CH2- C= CH ngan karbidopa (Garnbar 28-2), yakni suatu penghambat I dopa dekarboksilase perifer yang menurunkan pengubah- cHs an menjadi dopamin di perifer. Terapi Sinemet dimulai Selegilin dengan dosis kecil, misalnya, Sinemet-25/100 (karbidopa c:N CH:C| -Cll-N 25 mg, levodopa 100 mg) 3 kali sehari, dan perlahan- ,.cH2cH3 lahan ditingkatkan. Obat ini harus diminurn 30-60 menit \ cttrcn, sebelurn makan. Pasien umumnya memerlukan Sinemet- 25/250 (karbidopa 25 mg,levodopa 250 mg) 3 atau 4 kali o sehari. Umumnya disarankan agar terapi obat ini tetapHO rnenggunakan dosis rendah (misalnya, Sinemet-25/100, 3 OH kali sehari) dan rneningkatkan terapi dopaminergik dengan menambahkan agonis dopamin (stalevo), jika perlu, untuk Entakapon rnengurangi timbulnya risiko respons yang fluktuatif. Pre- parat Siner.net lepas-lambat sekarang telah tersedia danGambar 28-2. Beberapa obat yang digunakan pada terapi dapat bermanfaat pada pasien yang mempunyai fluktuasi respons atau sebagai cara unfuk menurunkan frekuensiparkinso^isme. pemberian closis. Suatu kombinasi levodopa, karbidopa, dan entakapon (penghambat katekol-O-metiltransferase,dan asam dihidroksifenilasetat (DOPAC). Sa1'angnya,hanya sekitar 1,-3% dari levodopa yang diberikan dapat COMT), yakni Stalevo, dibahas di bagian selanjutnya. Levodopa dapat memperbaiki semua manifestasi klinismasuk otak tanpa mengalami perubahan; sisanya dimeta-bolisasi di Iuar otak, terutama oleh proses dekarboksilasi parkinsonisme, tapi terutama efektif memulihkan bradi- kinesia dan semua gangguan yang disebabkan olehnya.menjadi dopamin yang tidak dapat menembus sawar Ketika pertarna kali diberikan, sekitar sepertiga pasien berespons dengan baik dan sepertiganya kurang baik.darah otak. Hal ini berarti, levodopa harus diberikan dalam Kebanyakan sisanya tidak dapat mentoleransi pengobatanjumlah besar jika digunakan sebagai obat tunggal. Namun, atau sarna sekali tidak responsif.jika dikornbinasi bersama penghambat dopa dekarbok-silase yang tidak menembus sawar darah otak, metabo- Efek Simpanglisme perifer levodopa berkurang sehingga kadar levodo- A. Erex Gesrnorruresrrrunlpa plasma menjadi lebih tinggi, waktu-paruhnya menjadilebih panjang, dan lebih banyak dopa yang dapat masuk Ketika levodopa diberikan tanpa penghambat dekarbok-ke otak (Gambar 28-3). Pemberian bersama penghambat silase perifer, 80% pasien mengalami anoreksia, mual,dopa dekarboksilase perifer, seperti karbidopa, dapat me-nurunkan kebutuhan harian levodopa sarnpai kurang lebih dan muntah. Efek simpang ini dapat dikurangi dengan75%. memberikan obat dalam dosis terbagi, sewaktu atau segeraPenggunaan KlinisHasil terbaik terapi levodopa diperoleh pada beberapatahun pertama pengobatan. Hal ini kadang terjadi karena

456 / BAB 28 Levodopa saja Dosislevodopa Metabolisme Jaringan perifer dalamcesranlauran (toksisitas) Levodopa dan karbidopa Dosis Gambar 28-3, Perjalanan levodopa orallevodopa dan efek karbidopa, diperkirakan dari data Metabolisme Jaringan pada hewan. Lebar tiap jalur menandakan jumlah absolut obat pada tiap tempat, dalam perifer sementara persentase menunjukkan salurancerna (toksisltas) proporsi dosis yang diberikan. Berbagai manfaat pemberian bersama dengan karbidopa antara lain meliputi penurunan jumlah levodopa yang teralih ke jaringan perifer dan peningkatan fraksi dosis yang mencapai otak. (Data dari Nutt JG, Felman JH: Pharmacokinetics of levodopa. Clin Neuropharmacol 1 984;7:35.)setelah makan, dan dengan meningkatkan dosis harian trikular, dan fibrilasi atrial (jarang). Efek ini disebabkantotal secara perlahan; antasida yang diminum 30-60 menit oleh peningkatan pembentukan katekolamin di periler.sebelum levodopa juga berguna. Muntah. disebabkan oleh Insiden aritmia ini rendah, walaupun pada penderita pe- nyakit jantung, dan dapat lebih dikurangi lagi jika levo-perangsangan chemoreceptor trigger zone yang terdapat pada dopa diberikan dalam kombinasi dengan penghambatbatang otak tetapi di luar sawar-darah otak. Untungnya, dekarboksilase perifer.toleransi terhadap efek emefik ini timbul pada sebagian Hipotensi posfural umum didapati, tapi sering asimto-besar pasien. Berbagai antiemetik, seperti golongan feno- matik, dan cenderung menghilang dengan berlanjutnyatiazin, harus dihindarkan penggunaannya karena mengu- pengobatan. Hipertensi juga dapat terjadi, terutama akibat penghambat monoamin oksidase nonselektii simpatomi-rangi efek antiparkinsonisme dari levodopa dan dapat metik, atau levodopa dosis besar.mengeksaserbasi penyakit. C. Drsrrruesra Jika levodopa dikombinasi dengan karbidopa, efek Diskinesia terjadi pada 80% pasien yang mendapat terapisimpang gastrointestinal jarang muncul dan tidak begitu levodopa jangka-panjang. Bentuk dan sifat diskinesia aki-mengganggu; te4adi kurang dari 20% kasus sehingga bat dopa bervariasi menurut individu tapi karakteristikpasien dapat menoleransi dosis yang lebih besar secara cenderung tetap pada individu yang sama. Koreoatetosisproporsional. muka dan ekstremitas distal merupakan bentuk yang paling banyak dijumpai. Diskinesia dapat terjadi menurutB. Errx KenorovesxuunBerbagai aritmia jantung telah dijun,pai pada pasien yangmendapat levodopa, termasuk takikardia, ekstrasistol ven-

ITATALAKSAIIA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 457dosis yang digunakan, tapi tampaknya ada variasi indi- Periode Bebas Obatvidu dalam dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan Periode bebas obat (perlghentian obat untuk 3-21 hari)diskinesia. dapat meningkatkan respons terhadap levodopa dan meredakan beberapa efek simpangnya unfuk sementaraD, Erex Trrucrnr Lnru waktu, tapi biasanya hanya sedikit membantu tatalaksana fenomena on-off. Selain itu, periode bebas obat mengan-Berbagai jenis efek simpang mental telah dilaporkary dung risiko terjadinya pneumonia aspirasi, trombosis vena,termasuk depresi, ansietas, agitasi, insomnia, somnolery emboli paru, dan depresi akibat imobilitas yang menyertaibingung, delusi, halusinasi, mimpi buruk, euforia, dan per- parkinsonisme berat. Karena alasan ini dan karena man-ubahan-perubahan lain dalam pikiran atau kepribadian. faatnya hanya bersifat sementara, periode bebas obat tidakEfek-efek simpang tersebut lebih banyak dijumpai pada lagi dianjurkan.pasien yang menggunakan kombinasi levodopa denganpenghambat dekarboksilase daripada yang menggunakan lnteraksi Obatlevodopa tunggal, mungkin karena kadar yang masukdalani otak lebih tinggi. Keadaan ini diperberat dengan Dosis farmakologik piridoksin (vitamin B) meningkat-penyakit atau adanya operasi yang terjadi bersamaan. kan metabolisme levodopa di luar otak sehingga dapatPengobatan mungkin perlu diturunkan atau dihentikan.Beberapa agen antipsikotik atipikal (klozapin, olanzapin, mencegah efek terapinya kecuali juga digunakan peng-quetiapin, dan risperidon; lihat Bab 29) saat ini tersedia hambat dekarboksilase perifer. Levodopa tidak bolehdan dapat secara khusus bermanfaat melawan komplikasi diberikan pada pasien yang menggunakan penghambatlevodopa terhadap tingkah laku. monoamin oksidase A atau dalam 2 minggu setelah peng- hentiannya, karena kombinasi kedua obat ini dapat me-E. Furrunsr Rrsporrrs nimbulkan krisis hipertensi.Fluktuasi tertentu dalam respons klinis terhadap levo- Kontraindikasidopa terjadi akibat meningkatnya frekuensi obat seiringberlanjutnya pengobatan. Pada beberapa pasiery fluktuasi Levodopa tidak boleh diberikan pada pasien psikotikini berkaitan dengan waktu penggunaan levodopa, dan karena dapat memicu gangguan mental. Levodopa jugadisebut sebagai real<si wearing-off atau akinesia di akhir dikontraindikasikan pada penderita glaukoma sudut-dosis (end-of-dose). Pada keadaan lain, fluktuasi keadaan tertutup, tetapi penderita glaukoma sudut-terbuka kronikklinis tidak ada kaitannya dengan waktu penggunaan dapat diberikan levoclopa jika tekanan intraokular ter-dosis (fenomena on-off). Pada fenomena on-off, off-peiod, kontrol dengan baik dan dapat dipantau. Kombinasi le-yang ditandai dengan akinesia nyata, terjadi bergantian vodopa dengan karbidopa paling baik diberikan untukdalam beberapa jam dengan on-peiod, yang ditandai de- pasien penyakit jantung, aritmia jantung masih dapatngan meningkatnya mobilitas tetapi sering diiringi oleh te4adi, tyalaupun risikonya kecil. Pasien dengan tukakdiskinesia nyata. Fenomena ini paling mungkin terjadi peptik yang aktif juga harus ditatalaksana secara hati-hati, karena perdarahan gastrointestinal kadangkala terjadi aki-pada pasien yang awalnva berespons baik terhadap peng- bat pemberian levodopa. Karena merupakan prekursor me-obatan. Mekanisme pastinya belum diketahui. Pada pasien Ianin kulit dan mungkin dapat mengaktifkan melanomadengan offpeiod berat yang tidak berespons terhadappengobatan lain, apomorfin suntik subkutan dapat meng- maligna, levodopa tidak boleh digunakan oleh pasien yangunfungkan untuk sementara waktu. mempunyai riwayat melanoma atau mempunyai lesi kulit mencurigakan yang belum terdiagnosis.F. Erer Strupnrc Lern AGONIS RESEPTOR DOPAMINMidriasis d\".pat terjadi dan memicu serangan glaukomaakut pada oeberapa pasien. Efek simpang lain yang dila- Obat-obat yang bekerja langsung pada reseptor dopaminporkan tetapi jarang terjadi adalah berbagai diskrasiadarah; tes Coombs yang positif disertai hemolisis; ruam mempunyai efek tambahan di luar efek levodopa yangpanas; perburukan atau presipitasi pirai; gangguan pen-ciuman atau rasa; perubahan warna saliva, urine, atau se- bermanfaat. Berbeda dengan levodopa, obat-obat tersebutkresi vagina menjadi kecoklatan; priapismus; dan pening- tidak memerlukan perubahan enzimatik menjadi meta-katan kadar nitogen urea darah dan transminase serum/alkalin fosfatase, dan bilirubin, yang biasanya terjadi bolit aktif, tidak mempunyai metabolit yang berpotensi toksik, dan tidak berkompetisi dengan zat lain unfuksementara. transpor aktif ke dalam darah dan melintasi sawar darah otak. Selanjutnya, obat-obat yang secara selektif mem-

458 / BAB 28pengaruhi reseptor dopamin tertentu (tetapi tidak semua) makan; dosis harian ini kemudian ditingkatkan sebesarmungkin mempunyai efek simpang yang lebih terbatasdaripada levodopa. Beberapa agonis dopamin memiliki 2,5 mg setiap 2 minggu menurut responi atau timbulnyaaktivitas antiparkinsonisme. Agonis dopamin yang lebih efek simpang obat.tua (bromokriptin dan pergolid) adalah turunan ergot(ergolin; lihat Bab 16), dan efek sampingnya lebih meng- Pergolidkhawatirkan daripada agen-agen yang lebih baru (prami-peksol dan ropinirol). Tidak ada bukti bahwa satu agonis Pergolid, yakni turunan ergot lainnya, secara langsunglebih baik daripada lainnya.; akan tetapi, pasien dapatberespons terhadap satu agen tapi tidak agen lainnya. merangsang reseptor D, dan Dr. Obat ini juga sudahApomorfin juga adalah agonis dopamin yang poten tapidibahas terpisah di bagian berikutnya dalam bab ini karena banyak digunakan untuk parkiruonisme, dan penelitian komparatif menyimpulkan bahwa pergolid lebih efektifterutarna digunakan sebagai obat penyelamat bagi pasien daripada bromokriptin dalam meredakan gejala danyang menderita fluktuasi respons terhadap levodopa yang tanda penyakit ini, meningkatkan \"on-time\" di antara res-melemahkan. pons fluktuatii dan memungkinkan diturunkarurya dosis levodopa. Karena penggunaan pergolid baru-baru ini Agonis dopamin berperan penting sebagai terapi lini- telah dikaitkan dengan kelainan katup jantung klinis ataupertama untuk penyakit Parkinson, dan penggunaannya subklinis pada sekitar sepertiga pasien, salah satu agenterkait dengan insidens fluktuasi respons dan diskinesia non-ergot terbaru dianjurkan ketika agonis dopamin di-yang lebih sedikit daripada yang terjadi pada terapi levo- perlukan.dopa jangka-panjang. Akibatnya, terapi dopaminergiksebaiknya dimulai dengan suatu agonis dopamin. Sebagai Pramipeksolaltematif, dosis kecil karbidopa dan levodopa (misalnya, Pramipeksol, yang bukan merupakan suatu furunan ergot,Sinemet-25/100 tiga kali sehari) diperkenalkan dan kemu- memiliki kecenderungan afinitas terhadap keluarga re-dian ditambahkan agonis dopamin. Pada kedua kasus, septor Dr. Obat ini efektif ketika digunakan sebagai mono-dosis agonis dopamin dinaikkan perlahanJahan bergan- terapi pada parkinsonisme ringan. Pramipeksol juga ber- guna pada pasien dengan penyakit lanjut, memungkinkantung pada respons dan toleransinya. Agonis dopamin diturunkannya dosis levodopa dan memperhalus fluk- tuasi respons, dan dapat meredakan berbagai gejala yangmungkin juga diberikan pada pasien parkinsonisme yangmenggunakan levodopa dan yang mengalami akinesia mengganggu. Pramipeksol diperkirakan memiliki efekdi akhir dosis atau fenomena on-off atau menjadi resisten neuroprotektif karena kemampuannya unfuk menying-terhadap terapi levodopa. Pada keadaan-keadaan terse- kirkan hidrogen peroksida dan meningkatkan aktivitasbut, penurunan dosis levodopa umumnya perlu dilakukanuntuk mencegah efek simpang yang tidak dapat ditoleran- neurotropik pada biakan sel dopaminergik mesensefalik.si. Respons terhadap agonis dopamin umumnya mengece- cH3-cH2-cH2-'e['r>*'wakan pada pasien yang belum pemah berespons terhadaplevodopa.Bromokriptin PramipsksolBromokriptin adalah agonis Dr; strukturnya disajikan Pramipeksol cepat diabsorpsi setelah pemberian oral,dalam Tabel 16-4. Obat ini telah banyak digunakan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 2 jam, danmengobati penyakit Parkinson dan juga sudah diguna- sebagai besar diekskresi tanpa mengalami perubahankan untuk mengobati beberapa gangguan endokrinologik dalam urine. Terapinya dimulai pada dosis 0,125 mg tigatertentu, terutama hiperprolaktinemia (lihat Bab 37), te- kali sehari, digandakan setelah 1 rninggrr, dan kemudiantapi dosis yang digunakan lebih rendah daripada yang digandakan lagi pada miiggu-minggu berikutnya. Dosisdig-unakan pada parkinsonisme. Bromokriptin diabsorpsi ditingkatkan lebih lanjut sebesar 0,75 mg tiap n-.inggunya,dalam jumlah yang beragam dari saluran cerna; kadar bergantung pada respons dan toleransi. Sebagian besarpuncak plasmanya dicapai dalam waktu 1-2 jam sesudah pasien membutuhkan antara 0,5 dan 1,5 mg tiga kali sehari.dosis oral. Obat ini diekskresi dalam cairan empedu dan Insufisiensi ginjal membu tuhkan penyesuaian dosis.feses. Dosis harian normal bromokriptin pada terapi par-kinsonisme adalah 7,5-30 mg, bergantung pada respons Ropiniroldan toleransi. Untuk mengurangi efek simpang, dosisbromokriptin ditingkatkan perlahanJahan seiama 2 atau Turunan nonergolin lainnya, yakni ropinirol, adalah3 bulan sejak dosis awal 1,,25 mg dua kali sehari sesudah agonis reseptor D, yang relatif murni, yang efektif sebagai monoterapi pada pasien dengan penyakit ringan dan

ITATALAKSANA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 459memperhalus respons terhadap levodopa pada pasien furunan ergot. Eritromelalgia meliputi kemerahan, nyeridengan tingkat penyakit yang lebih lanjut dan rnengalami tekary nyeri, dan pembengkakan pada kaki dan, kadang,fluktuasi respons. Ropinirol diawali dengan dosis 0,25 mg tangan, yang kadang dikaitkan dengan artralgia; gejalatiga kali sehari, dosis harian total kemudian ditingkatkan dan tandanya menghilang beberapa hari setelah obat pe-sebesar 0,75 mg tiap minggunya sampai minggu ke empat nyebabnya dihentikan. Pada keadaan yang jarang, terjadidan kemudian sebesar 1,5 mg sesudahnya. Pada beberapa kecenderungan tak terkendali untuk tertidur pada waktukeadaan, diperlukan dosis antara 2 dan 8 mg tiga kali sehari. yang tidak tepa! terutama pada pasien yang mengguna-Ropinirol dimetabolisasi oleh CYP1A2; obat lainnya yang kan pramipeksol atau ropinirol, sehingga memerlukandimetabolisasi oleh isoform ini dapat secara signifikan me- penghentian terapi.nurunkan bersihan ropinirol. Kontraindikasi cH3-cH2-cH2\ Agonis dopamin dikontraindikasikan pada pasien dengan cH3-cH2-cHN -z/CH,- CHo riwayat gangguan psikotik atau infark miokard, atau men- derita ulkus peptik aktif. Agonis turunan-ergot sebaiknya o+' dihindari pada pasien dengan penyakit vaskular perifer. Ropinirolo PENGHAMBAT MONOAMIN OKSIDASEEfek Simpang Agonis Dopamin Dua jenis monoamin oksidase telah dikenali di sistemA. Erer Gesrnotruresnrual saraf. Monoamin oksidase A memetabolisasi norepinef-Anoreksia, mual, dan muntah dapat terjadi pada peng- rin dan serotonin; monoamin oksidase B memetabolisasi dopamin. Selegilin (deprenil) (Gambar 28-2), yakni suatugunaan agonis dopamin; efek ini dapat diminimalisasi penghambat selektif ireversibel monoamin oksidase Bdengan meminum obat bersama sewakfu makan. Kon- pada dosis normal (pada dosis tinggi, selegilin juga meng-stipasi, dispepsia, dan gejala esofagitis refluks juga dapat hambat MAO-A), memperlarnbat pemecahan dopamin;terjadi. Telah dilaporkan terjadi perdarahan akibat ulkus akibatnya, selegilin meningkatkan dan memperpanjangpeptik. efek antiparkinsonisme levodopa (sehingga mernungin- kan penurunan dosis levodopa) dan dapat mengurangiB. Erex KenorovlsruranHipotensi postural dapat terjadi, terutama di awal terapi. fenomena on-off atau fenomena uearing-off ringan. Oleh ka-Vasospasme pada jari yang tidak nyeri merupakan kom- rena itu, obat ini digunakan sebagai tambahan terapi padaplikasi terapi turunan ergot (bromokriptin atau pergolid) pasien yang mengalarni penurunan atau fluktuasi responsjangka-panjang yang terjadi menurut dosis. Aritmia levodopa. Dosis standar selegilin adalah 5 rng sewakfujantung adalah indikasi untuk menghenlikan terapi. makan pagi dan 5 mg sewaktu makan siang. Selegilin dapatEdema perifer juga dapat menjadi masalah. Valvulopatijantung dapat disebabkan oleh pergolid. menyebabkan insomnia jika digunakan melebihi waktu-C. Drsxrruesra waktu tersebut. Obat ini tidak boleh digunakan padaKelainan pergerakan serupa dengan yang disebabkan oleh pasien yang mendapat meperidin, antidepresan trisiklik,levodopa dapat terjadi dan dipulihkan dengan menurun- atau penghambat ambilan ulang serotonin karena adanyakan dosis total obat dopaminergik yang digunakan. risiko interaksi toksik akut dari jenis sindrom serotonin (lihat Bab 16). Efek simpang levodopa dapat meningkatD. GlnccunN MENTALKebingungan, halusinasi, delusi, dan reaksi psikiatrik lain- oleh selegilin.nya adalah komplikasi terapi dopaminergik lainnya dan Selegilin hanya sedikit berefek terapi pada parkin-lebih sering terjadi serta parah pada agonis reseptoi dopa-min daripada levodopa. Gejala-gejala ini menghilang jika sonisme jika diberikan tunggal, tetapi penelitian padaobat berhenti digunakan. hewan menyarankan bahwa obat ini dapat mengurangi pemburukan penyakit. Efek sebagai terapi antioksidatifE. Lntru-urrrt pada perkembangan penyakit dapat diharapkan terjadi jika penyakit Parkinson terkait dengan pernbentukan ra-Nyeri kepala, kongesti nasal, peningkatan periode terjaga,infiltrat paru, fibrosis pleura dan retroperitoneum, dan dikal bebas oksidatif. Akan tetapi, efek neuroprotektif se-eritromelalgia adalah berbagai efek simpang lainnya yang legilin mungkin disebabkan oleh metabolitnya, yakni des-diiaporkan terjadi akibat penggunaan agonis dopamin metilselegilin, dan melibatkan mekanisme anliapoptotik. Berbagai penelitian untuk menguji efek selegilin terhadap pemburukan parkinsonisme pada manusia telah mem- berikan hasil yang ambigu. Berbagai penenuan dari pene- litian oleh rnultisenter besar telah menyatakan adanya

460 / BAB 28 efek selegilin yang menguntungkan dalam memperlambat bagai komplikasi tersebut. Efek samping lairurya meliputi perkembangan penyakit tetapi mungkin hanya menun- jukkan respons simtomatik. diare, nyeri abdomen, hipotensi ortostatik, gangguan Rasagilin, penghambat monoamin oksidase B lainnya, tidur, dan perubahan warna urine menjadi oranye. Tolka- lebih poten daripada selegilin dalam mencegah parkin- pon dapat menyebabkan peningkatan kadar enzim hati sonisme akibat MPTP dan saat ini digunakan sebagai agen dan menyebabkan kematian akibat gagal hati akut (wa- neuroprotektif dan untuk terapi simtomatik awal. Dosis standamya adalah 0,5 mg/hari. laupun jarang); oleh karena itu, penggunaannya di AS Pemberian kombinasi levodopa dan penghambat kedua membutuhkan persetujuan pasien dengan tanda tangan bentuk monoamin oksidase harus dihindari karena dapat menyebabkan krisis hipertensi, mungkin karena akumu- (tersedia di label produk) serta pemantauan tes fungsi Iasi norepinefrin di perifer. hati tiap 2 minggu pada 1 tahun pertama serta lebih jarang PENG HAMBAT KATEKOL.O-METIL. untuk tahun-tahun berikutnya. Tidak dilaporkan adanya toksisitas.seperti demikian pada penggunaan entakapon.TRANSFERASE Stalevo adalah obat yang mengandung kombinasi Hambatan dopa dekarboksilase terkait dengan aktivasi levodopa dengan karbidopa dan entakapon. penggunaankomperuasi jalur lain metabolisme levodopa, terutamakatekol-O-metiltransferase (COMT), dan hal ini mening- preparat ini mempermudah regimen obat, dan jumlah katkan kadar plasma 3-O-metildopa (3OMD). peningkatankadar 3OMD terkait dengan lemahnya respons terhadap tablet yang digunakan lebih sedikit daripada preparatterapi levodopa, sebagian mungkin karena 3OMD ber- lainnya; harga Stalevo sama dengan atau lebih murahkompetisi dengan levodopa untuk terlibat dalam meka- daripada masing-masing komponennya.nisme karier aktif yang mengatur transpor levodopa serta3OMD melintasi mukosa usus dan sawar-darah otak. APOMORFINPenghambat COMT yang selektif, seperti tolkapon danentakapory juga memperpanjang kerja levodopa dengan Suntikan apomorfin hidroklorida subkutan (Apokyn),menurunkan metabolisme perifemya. Bersihan levodopa yakni suatu agonis dopamin poten, efektif meredakan o/-menurun sehingga bioavailabilitas levodopa meningkat. peiod akinesia untuk sementara waktu pada pasien dalamWakfu untuk mencapai konsentrasi puncak dan konsen- terapi dopaminergik. Obat cepat masuk dalam darahtrasi maksimal levodopa tidak meningkat. Kedua agen ini dan kemudian otak, menyebabkan munculnya manfaatdapat bermanfaat pada pasien pengguna levodopa yang klinis dalam waktu 10 menit setelah penyuntikan yangmengalami fluktuasi respons-menyebabkan respons-nya lebih halus, periode \"on-time\" lebih lama, dan dapat bertahan sampai 2 jam. Dosis optimal dicari dengan mem-menurunkan dosis levodopa total harian. Tolkapon dan berikan dosis uji yang terus ditingkatkan hingga tercapai dosis adekuat atau mencapai dosis maksimum 10 mg. Ke-entakapon tersedia secara luas, tapi entakapon umumnya banyakan pasien membutuhkan dosis 3-6 mg, dan dosis inilebih dianjurkan karena tidak menyebabkan hepatotok- tidak boleh diberikan lebih dari tiga kali sehari.sisitas. Mual seringkali sangat mengganggu, terutama pada Efek farmakologik tolkapon serupa dengan entakapon, awal terapi apomorfin; oleh karena itu, pramedikasidan keduanya cepat diabsorpsi, terikat dengan proteinplasma, dimetabolisasi sebelum diekskresi. Akan tetapi, menggunakan antiemetik trimetobenzamid (300 mg tigatolkapon memiliki efek sentral dan perifer, sementara efek kali sehari) selama 3 hari dianjurkan sebelum apomorfinentakapon hanya bersifat perifer. Waktu-paruh kedua mulai digunakan dan kemudian dilanjutkan setidaknyaobat ini sekitar 2 jam, tapi tolkapon sedikit lebih poten dan selama 1. bulan, atau bahkan sampai waktu yang tidak di-memiliki durasi kerja yang lebih lama. Tolkapon diminum tentukan. Efek simpang lainnya meliputi diskinesia, rasa mengantuk, berkeringat, hipotensi, dan memar pada bekasdalam dosis standar 100 mg tiga kali sehari; beberapa tempat suntikan.pasien membutuhkan dosis harian sebesar dua kalinya.Sebaliknya, entakapon (200 mg) perlu diminum bersama AMANTADINtiap dosis levodopa, hingga Iima kali sehari. Amantadin, suatu obat antivirus, ditemukan secara kebe- Efek simpang penghambat COMT sebagian terkait tulan mempunyai sifat antiparkiruonisme. Cara kerjanya dalam pengobatan parkinsonisme tidak jelas, tetapi mung-dengan peningkatan pajanan levodopa dan meliputi dis-kinesia, mual, dan kebingungan. Dosis harian levodopa kin meningkatkan fungsi dopaminergik dengan mem-seringkali perlu diturunkan hingga sebesar 30% pada 48jam pertama untuk menghindari atau memulihkan ber- pengaruhi sintesis, pelepasan, atau ambilan ulang dopa- min. Pelepasan katekolamin dari simpanan perifer juga telah tercatat. Farmakokinetik Konsentrasi puncak amantadin dalam plasma tercapai 1-4 jam sesudah dosis oral. Waktu-paruh plasmanya antara

ITATALAKSANA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 4612 dan 4 jam, dan sebagian besar obat dikeluarkan tanpa Tabel 28-1. Beberapa obat antimuskarinik yangmengalami perubahan dalam urine. digunakan pada parkinsonisme.Penggunaan Klinik Benztropine mesylate 1-6Amantadin tidak seefektif levodopa, dan manfaatnya Biperiden 2-12 Orphenadrine 1 50-400hanya muncul untuk sementara waktu, seringkali meng- Procyclidine 7,5-30hilang setelah beberapa minggu pengobatan. Namun, se- Trihexyphenidyl 6-20lama waktu itu, amantadin dapat meredakan bradikinesia,rigiditas, dan tremor parkinsonisme. Dosis standar adalah Efek Simpang100 mg dua atau tiga kali sehari per oral. Amantadin dapatjuga membantu mengurangi diskinesia iatrogenik pada Obat-obat antimuskarinik mempunyai beberapa efekpasien dengan penyakit lanjut. buruk pada perifer dan sistem saraf pusat (lihat Bab 8). Dis- kinesia dapat terjadi walaupun jarang. Parotitis supurativaEfek Simpang akut kadangkala terjadi sebagai komplikasi mulut kering.Amantadin mempunyai beberapa efek buruk pada sistem Pengobatan harus dihentikan secara perlahan dansaraf pusat, yang semuanya dapat dipulihkan dengan jangan mendadak untuk menghindarkan terjadinya eksa-menghentikan obat. Efek-efek ini meliputi gelisah, depresi, serbasi akut parkinsonisme. Kontraindikasi penggunaan-iritabilitas, insomnia, agitasi, eksitasi, halusinasi, dan ke- nya disajikan dalam Bab 8.bingungan. Overdosis dapat menimbulkan psikosis toksikakut. Dosis yang beberapa kali lebih besar dari dosis an- PROSEDUR BEDAHjuran pemah dilaporkan menimbulkan konvulsi. Pada pasien dengan penyakit lanjut yang berespons buruk Livedo retikularis kadangkala terjadi pada pasien yang terhadap farmakoterapi, talamotomi (untuk tremor yangmenggunakan amantadin dan biasanya menghilang dalam nyata) atau palidotomi posteroventral dapat bermanfaat.1 bulan setelah obat dihentikan. Berbagai reaksi kulit lain- Namun, prosedur bedah ablatif mulai digantikan dengannya juga sudah dilaporkan. Edema perifer, yakni kompli- lesi reversibel fungsional yang diinduksi oleh stimulasikasi lain yang mudah dikenal, tidak disertai dengan tanda-tanda penyakit jantung, hati, atau ginjal dan berespons otak-dalam frekuensi-tinggi, yang memiliki morbiditasterhadap diuretik. Efek simpang lainnya meliputi nyerikepala, gagal jantung, hipotensi postural, retensi urin, dan lebih rendah.berbagai gangguan gastrointestinal (misalnya, anoreksia, Stimulasi talami oleh elektroda dan stimulator yangmual, konstipasi, dan mulut kering ). diimplantasi sangat efektif meredakan tremor, dan stimu- Amantadin harus digunakan dengan hati-hati pada lasi nukleus subtalamikus atau globus pallidus intemuspasien dengan riwayat kejang atau gagal jantung. menunjukkan hasil yang baik dalam tatalaksana fluktuasi klinis pada parkinsonisme lanjut. Substrat anatomik untukOBAT PENYEKAT ASETILKOLIN terapi tersebut disajikan dalam Gambar 28-4. Prosedur ini dikontraindikasikan pada pasien dengan parkinsonismeTerdapat berbagai preparat antimuskarinik kerja-sentral sekunder atau atipik.yang memiliki potensi dan efektivitas yang berbeda-bedauntuk tiap pasien. Beberapa obat ini dibahas pada Bab 8. Transplantasi jaringan dopaminergik (aringan sub-Agen-agen ini mungkin mengurangi tremor dan rigiditas stantia nigra janin) telah dilaporkan bermanfaat pada bebe-parkinsonisme sedikit berefek pada bradikinesia. Beberapa rapa pasien parkinsonisme, tapi hasilnya masih diperdebat-obat yang lebih umum digunakan tercantum pada Tabel kan. Pada satu uji terkontrol, manfaat simtomatik dijumpai pada pasien berusia muda (kurang dari 60 tahun) tapi 28-1.. tidak pada pasien berusia tua. Pada uji lainnya, manfaat yang timbul tidak ada kaitannya/inkonsekuensial. SelainPenggunaan Klinis itu, diskinesia tak terkontrol dijumpai pada beberapa pa- sien di kedua penelitian. Hal ini terjadi akibat kelebihanTerapi dimulai dengan dosis kecil dari salah satu obat relatif dopamin dari perkembangan serabut saraf yang ber- lebihan dan terus-menerus. Diperlukan penelitian dasar dalam kelompok ini, dan tingkat pengobatannya perlahan- lebih lanjut sebelum uji terapi selular lainnya dijalankan sehingga pendekatan ini masih terus diteliti.lahan ditingkatkan sampai muncul manfaatnya atausampai batas terjadinya efek simpang. Jika pasien tidakberespons terhadap satu obat, perlu dicoba obat lain dari golongan yang sama dan mungkin berhasil.

462 / BAB 28 Globus pallidus (internal) pada derajat hendaya tertentu atau sampai gejala mulai Substantia nigra (pars reticulata) berdampak besar pada kehidupan pasien. Jika peng- obatan perlu dilakukary levodopa percobaan dengan amantadin atau obat antimuskarinik (atau keduanya) dapat bermanfaat. Seiringnya memburuknya penyakit, te- rapi dopaminergik mungkin perlu dilakukan. Terapi ini dapat diawali dengan menggunakan agonis dopamin, baik tunggal maupun dikombinasi dengan terapi Sinemet dosis kecil. Terapi fisik bermanfaat meningkatkan mobilitas. Pada pasien dengan parkinsonisme berat dan komplikasi terapi jangka-panjang seperti fenomena on-off, uji terapi menggunakan penghambat COMT mungkin bermanfaat. Pengaturan asupan protein dalam diet juga meredakan fluktuasi respons. Perangsangan otak-dalam mungkin bermanfaat pada pasien yang gagal berespons adekuat terhadap pengobatan ini. Pengobatan pasien yang masih berusia muda dan menderita parkinsonisme ringan meng- gunakan selegilin dan rasagilin dapat memperlambat pem- burukan penyakit sehingga perlu dipertimbangkan.Gambar 28-4. Jalur fungsional antara korteks, ganglia basal, PARKINSON ISME AKIBAT OBATdan talamus. Neurotransmiter yang terlibat ikut disajikan. Reserpin dan tetrabenazin menghabiskan monoamin bio-Pada penyakit Parkinson, terjadi degenerasi substantia nigra genik dari tempat penyimpanannya, sedangkan halope-pars compacta, yang menyebabkan berlebihnya akitivitasjalur tak langsung (raster gelap) dan meningkatkan aktivitas ridol dan fenotiazin menyekat reseptor dopamin. Olehglutamatergik oleh nukleus subtalamikus. karena itu, obat-obat ini menimbulkan sindrom parkin- sonisme, biasanya dalam 3 bulan setelah obat diberikan.TERAPI NEUROPROTEKTIF Sindrom parkinsonisme juga berkaitan dengan dosis tinggi dan menghilang setelah beberapa minggu.atauBerbagai senyawa yang berbeda sedang diselidiki karenaberpotensi sebagai agen neuroprotekhif yang dapat mem- bulan setelah obat dihentikan. Jika pengobatan cliperlukan,perlambat pemburukan penyakit. Senyawa-senyawa ini penggunaan antimuskarinik lebih dianjurkan. Levodoparneliputi antioksidan, agen antiapoptotik, antagonis glu-tamat, faktor neurotrofik dari glial yang diberikan intra- tidak bermanfaat jika obat neuroleptik tetap diteruskanparenkim, koenzirn Q10, kreatin, dan obat anti-inflamasi. dan sesungguhnya dapat memperberat gangguan mental,Namun, peran berbagai agen ini masih tetap dicari, dan yang menjadi alasan diresepkannya obat-obat antipsikotikpenggunaan mereka dalam terapi saat ini belurn diindi- tersebut.kasikan. Pada tahun 1983, sejenis parkinsonisme akibat obat ditemukan pada orang-orang yang mencoba mernbuat clanULASAN UMUM TENTANG TATALAKSANA menggunakan narkotika yang terkait dengan meperidinPENDERITA PARKINSON ISME tetapi sesungguhnya membuat dan menggunakan sendiri MPTP, seperti dibahas dalam Kotak: MpTp & parkinso-Penyakit Parkinson umumnya bersifat progresif. Selain nisme.itu, keuntungan terapi levodopa sering menurun seiringdengan waktu, dan efek simpang yang berat dapat mem- ii;:llii.jirnii;tr:.lii:ii;iljiS,tl;{:;,,r,{:j.1ii#iinj::,;:, :-:?;:J::t1:ij::i;:ii:i}isit:i.,,*;i:;:.j::nspersulit terapi levodopa jangka-panjang. Namun, terapidopaminergik yang dimulai pada fase relatif awal sangat KJ GANGGUAN PERGERAKANefektif meredakan gejala parkinsonisme dan menurunkan LAINNYAmortalitas akibat penyakit. Pengobatan simtomatik parkin-sonisme ringan mungkin sebaiknya dihindari sampai Tremor Tremor terdiri atas gerakan-gerakan osilatoris ritmik. Tremor postural fisiologik, yang merupakan fenornena normal, diperkuat arnplitudonya oleh ansietas, kelelahan, tirotoksikosis, dan pemberian epinefrin atau iioproterenol intravena. Propranolol rnenurunkan arnplitudonya dan, jika diberikan secara intra-arterial mencegah respons ter-

ITATALAKSANA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 463Laporan pada awal tahun 1980-an mengenai bentuk par- kematian sel sehingga terjadi deplesi dopamin striatumkinsonisme yang cepat memburuk pada orang-orang muda dan parkinsonisme.membuka area penelitian baru dalam hal etiologi danterapi parkinsonisme. Laporan-laporan awal menjelaskan Pengenalan efek MPTP menyarankan bahwa penya-orang-orang sehat berusia muda yang berupaya memuas- kit Parkinson yang terjadi secara spontan mungkin di-kan kebiasaan mereka menggunakan opioid dengananalog meperidin yang dibuat oleh ahli kimia amatir. akibatkan oleh toksin lingkungan yang memiliki targetMereka secara tidak sadar menggunakan 1-metil-4-fenil- yang serupa. Namun, toksin seperti demikian belum dapat dikenali. Hal ini juga dapat menjadi cara pembuatan1,2,3,5-tetrahidropiridin (MPTP) dan kemudian menderita model percobaan Parkinson yang serupa pada hewan, terutama primata. Model ini membantu pengembanganparkinsonisme yang sangat berat. obat antiparkinsonisme baru. Pramedikasi bagi binatang yang terpajan menggunakan penghambat monoamin ok- MPTP adalah suatu protoksin yang diubah oleh mono- sidase B, seperti selegilin, mencegah pengubahan MPTPamin oksidase B menjadi N-metil-4-fenilpiridinium (MPP+). menjadi MPP+ sehingga melindungi dari terjadinya par-MPP+ secara selektif diambil oleh sel di substantia nigramelalui mekanisme aktif yang biasanya berperan dalam kinsonisme. Pengamatan ini telah memberikan satu alasanambilan ulang dopamin. MPP+ menghambat kompleks Imitokondria sehingga menghambat fosforilasi oksidatif. untuk meyakini, bahwa selegilin dan rasagilin dapat memperlambat pemburukan penyakit Parkinson padalnteraksi MPP+ dengan kompleks I mungkin menyebabkan manusia.hadap isoproterenol pada anggota yang cliperfusi, mung- dan serirrg tidak dapat rnenoleransi dosis yang digunakan untuk rnengobati kejang; terapi harus dimulai pada dosiskin melalui kerja perifer. Beberapa obat tertentu-ter- 50 mg sekali sel-rari dan dosis hariannya ditingkatkan 50 mg setiap 2 minggu bergantung pada respons. Topiramat,utama bronkodilator, valproat, antidepresan trisiklik, dan antiepileptik lainnya, dapat juga bermanfaat pada dosis harian 400 mg, yang ditingkatkan perlahan-lahan. Sedikitlitium- dapat menimbulkan berlebihnya tremor fisiologik alkohol dapat menekan trenor esensial, tetapi hanyanormal rnenurut dosis pernberiannya, yang mudah dipu- untuk sernentara waktu dan mekanismenya tidak diketa-lihkan dengan penghentian obat. Walaupun tremor akibat hui. Alprazolam (dalam closis hingga mencapai 3 mg tiappenggunaan simpator.nimetik, seperti terbutalin (bronko- l'rari) bermanfaat pada beberapa pasien. Pasien lainnya ter-dilator), disekat oleh propranolol, yang melawan kedua bantu dengan suntikan toksin botulinurn intramuskular.reseptor 0, dan 8,, tremor tidak dicegah oleh metoprolol, Perangsangan talar.nus (telah dibahas sebelur.nnya) sering bermanfaat pada kasus lanjut 1,arrg refrakter terhadap far-yakni suatu antagonis selektif 9,; hal ini menunjukkan r.nakoterapi. Diazepam, klordiazepoksid, mefer-resin, dan agen antiparkinsonisme telah digunakan pada waktu lalubahwa tremor ini diperantarai terutama oleh reseptor p.. tetapi ur-numnya tidak berguna. Laporan anekdot menge- Tremor esensial adalah trenlor postural, kadarrgkala nai manfaat mirtazapin tidak dibenarkan oleh pemerik- saan samar-ganda, yagn menemukan bahwa obat tersebutbersifat familial, \'ang serupa secara klints dengan trernor tidak berefek terl-radap trernor pada pasien.fisiologis. Disfungsi reseptor 0, dijumpai prada beberapakeadaan, karena trernor sangat berespons terhadap dosis Tremor tindakan dijurnpai sewaktu bergerak tetapi tidak sewaktu istirahat; tumor ini kadangkala terjadi se-standar metoprolol dan propranolol. Pendekatan yang ter- bagai manifestasi toksik alkohol atau obat-obat sepertibaik adalah menggunakan propranolol, tetapi belur.n jelas fenitoir-r. Penghentian atau pengurangan dosis cukup nre-apakah respons tersebut bergantung pada kerja sentral redakan tremor. Tidak ada terapi farrnakologik yang me-atau perifer propanolol. Fannakokinehk, efek farmakolo- muaskan unfuk tren'ror tindakan akibat gangguan sarafgik, dan efek simpang propranolol dibahas pada Bab 10. lainnya.Dosis harian propranolol biasanya 120 mg (dengan kisaran,60-240 mg), dan dilaporkan terjadi sedikit efek sinrpang. Tremor istirahat biasanya disebabkan oleh parkin-Propranolol harus digunakan dengan hati-hati pada pasiengagal jantung, blokade jantung, asma, dan hipoglikemia. sonisme.Pasien dapat diminta untuk tnengukur denyut naditryasendiri dan menghubur-rgi dokter jika tirnbul bradikardia Penyakit Huntingtonhebat. Metoprolol kadangkala bern'ranfaat mengobatitremor kefika pasien rnenderita penyakit paru sehingga Penyakit Huntington adalah keiainan herediter autoson\"rtidak dapat rnenggunakan propranolol. Primidon (suatu dominan yang clisebabkarr oleh kelainan pacla kromo-obat antiepileptik; lihat Bab 24), dengan dosis yang di- som 4. Penyakit ini ditandai dengan korea dan demensiatingkatkan perlahan-lahan hingga 250 mg tiga kali sehari,juga efektif mengendalikan gejala pada beberapa kasus.Pasien penderita trernor sangat sensiLif terhadap primidon

464 / BAB 28 Beberapa laporan terbaru menunjukkan bahwa olanzapinprogesif yang biasanya dimulai pada usia dewasa. Korea dapat juga bermanfaa! dosisnya bervariasi untuk tiaptampaknya terjadi akibat gangguan keseimbangan do- pasien, tapi dosis 10 mg sehari sering sudah mencukupipamin, asetilkolin, GABA, dan mungkin neurotransmiter walaupun mungkin diperlukan dosis sebesar 30 mg sehari.lain dalam ganglion basal (Gambar 28-1). penelitian far- Farmakokinetik dan sifat klinis obat-obat ini dibicarakanmakologik menunjukkan bahwa korea terjadi akibat akti- secara terperinci di tempat Iain dalam buku ini.vitas fungsional jalur nigrostriatal dopaminergik yangberlebihan, mungkin karena meningkatnya respons resep- Bentuk Korea Lainnyator dopamin pascasinaptik atau defisiensi neurotrans- Pengobatan korea ditujukan pada penyebabnya kefika korea terjadi sebagai komplikasi kelainan medis umum,miter yang biasanya mengantagonis dopamin. Obat yang seperti tirotoksikosis, polisitemia vera rubra, lupus erite_mengganggu neurotransmisi dopaminergik, baik dengan matosus sistemik, hipokalsemia, dan sirosis hepatik.menghabiskan monoamin sentral (misalnya, reserpin, Korea akibat obat ditangani dengan menghentikan obat-tetrabenazin) atau dengan menyekat reseptor dopamin obat penyebab, yang kemungkinan adalah levodopa, anti-(misalnya, fenotiazin, butirofenon), sering meredakan muskarinik, amfetamiry litium, fenitoin, atau kontrasepsikorea, sedangkan obat-obat yang mirip dopamin, seperti oral. Obat neuroleptik juga dapat menimbulkan diskinesialevodopa, cenderung mengeksaserbasi korea. tardif atau akut (diuraikan di bawah). Korea Sydenham bersifat sementara dan biasanya begitu ringan sehingga GABA dan enzimnya (asam glutamat dekarboksilase), tatalaksana farmakologik diskinesianya tidak diperlukan,sehubungan dengan sintesisnya, berkurang secara nyata tetapi obat penyekat dopamin efektif untuk menekannya.pada ganglion basal penderita penyakit Huntington, danreseptor GABA biasanya ikut terlibat dalam jalur inhibisi. BalismusJuga terdapat penurunan bermakna konsentrasi kolin ase- Dasar biokimiawi balismus tidak diketahui, tetapi pen-Liltransferase, yakni enzim yang berperan menyintesis dekatan farmakologik untuk tatalaksananya sama denganasetilkoliry di ganglion basal penderita yang bersangkutan. korea. Pengobatan dengan haloperidol, perfenazin, atauTemuan tersebut dapat memiliki kepentingan patofisio-Iogik dan memunculkan upaya untuk meredakan korea obat penyekat dopamin lainnya dapat bermanfaat.dengan meningkatkan aktivitas asetilkolin atau GABApusat. Sayangnya, manipulasi farmakologik ini mengece- Atetosis & Distoniawakan karena tidak memiliki respons menguntungkan Dasar-dasar farmakologik kelainan ini tidak diketahui,yang konsisten. Akibatnya, obat yang paling sering digu-nakan untuk mengendalikan diskinesia pada penderita pe- dan belum ada pengobatan yang memuaskan. Beberapanyakit Huntington masih tetap obat yang mengganggu ak- pasien dengan distonia dapat berespons terhadap diaze-tivitas dopamin. Namun, penurunan pergerakan abnormal pam, amantadin, obat anlimuskarinik (pada dosis tinggi), levodopa, karbamazepin, baklofen, haloperidol, atau feno-akibat obat-obat ini dapat menyebabkan parkinsonisme tiazin. Pendekatan farmakologik ini telah dicoba dan ber- manfaat walaupun tidak selalu berhasil. pasien denganiatrogenik. distonia fokal, seperti blefarospasme atau tortikolis, dapat tertolong dengan pemberian toksin botulinum langsung Reserpin menghabiskan dopamin otak dengan meng- pada otot-otot yang terlalu aktif itu.hambat simpanan intraneuronal (lihat Bab 6); obat inidiawali dengan dosis rendah (misalnya, 0,25 mg sehari), Tikdan dosis hariannya kemudian ditingkatkan perlahan-lahan (misalnya, sebesar 0,25 mg setiap minggu) sampai Dasar-dasar patofisiolo.gik tik tidak diketahui. Tik mutti-terlihat khasiat atau efek simpang yang mengganggu. pel kronik (Sindrom Gilles de la Tourette) mungkin me- merlukan terapi simtomatik jika kelainan tersebut cukupDosis harian sebesar 2-5 mg sering efektif menekan perge-rakan abnormal, tetapi efek simpangnya dapat meliputi berat atau berdampak besar pada kehidupan pasien. pen- dekatan farmakologik yang paling efektif ialah denganhipotensi, depresi, sedasi, diare, dan kongesti nasal. Tetra-benazin menyerupai reserpin dalam menghabiskan do- haloperidol; pasien akan lebih menoleransi obat ini jikapamin otak dan lebih sedikit memunculkan efek simpang dimulai dengan dosis kecil (misalnya, O,2S atau 0,5 mg/ hari) dan kemudian ditingkatkan perlahan-lahan selamayang mengganggu, tetapi tidak tersedia di pasaran beberapa minggu. Sebagian besar pasien pada akhirnyaAmerika. Pengobatan dengan penyekat reseptor dopamin membutuhkan dosis harian total sebesar 3-8 mg. Efek sim- pangnya meliputi gangguan pergerakan ekstrapiramidal,pascasinaptik, seperti fenotiazin dan butirofenon, jugadapat berguna. Haloperidol dimulai dengan dosis kecil,misalnya, L mg dua kali sehari, dan ditingkatkan setiap 4hari bergantung respons. Jika haloperidol tidak berman-faat, pengobatan dengan dosis fenotiazin yang diting-katkan hingga mencapai 20 mg sehari dapat membanfu.

ITATALAKSANA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 465sedasi, mulut kering, pandangan kabur, dan gangguan gas- obat-obatan penyekat reseptor adalah obat-obat yang jugatrointestinal. Pimozid, suatu antagonis reseptor dopamin paling sering menyebabkan diskinesia.Iainnya, dapat membantu pasien yang tidak berespons Karena diskinesia tardil yang terjadi pada orangterhadap atau tidak dapat menoleransi haloperidol. Terapidimulai pada dosis 1 mg/hari, dan dosisnya ditingkatkan dewasa sering bersifat ireversibel serta tidak dapat diobatisebesar 1 mg tiap 5 hari; kebanyakan pasien memerlukan secara funtas, perlu diambil tindakan untuk mengurangi7-1.6 mg/hari. kemungkinan terjadinya kelainan ini. Pengobatan antipsi- kotik harus diresepkan hanya jika diperlukan dan harus Jika pengobatan ini gagal, flufenazin, klonazepam, dihentikan secara bertahap untuk menilai perlunya peng- obatan lanjutan dan melihat kemungkinan diskinesia yangklonidiru atau karbamazepin harus dicoba. Sifat farmako- akan terjadi. Tioridazin, suatu fenotiazin dengan rantai samping piperazin, merupakan antipsikotik efektif yanglogik obat-obat ini dibahas di bagian lain dalarn buku tarnpaknya kurang menyebabkan reaksi ekstrapiramidal,ini. Klonidin menurunkan tik motorik atau vokal pada mungkin karena efeknya rendah pada reseptor dopamin dalam sistem striata. Akhirnya, obat-obat antimuskarinik50% anak yang diobati menggunakan obat ini. Klonidin tidak boleh diresepkan secara rutin pada pasien penggunamungkin berperan menurunkan aktivitas neuron nora- neuroleptik, karena kombinasi ini akan meningkatkan ke- mungkinan diskinesia.drenergik di locus caeruleus. Obat ini diawali dengandosis 2-3 mcg/kg/hari, ditingkatkan setelah 2 minggu Sindrom Resah Tungkai (Resfless Legs Syndrome)hingga 4 mcg/kg/hari dan kemudian, jika perlu, hingga5 mcg/kg/hari. Klonidin dapat menyebabkan penurunan Sindrom ini ditandai dengan rasa menjalar yang tidaktekanan darah sementara pada awal terapi. Efek samping- nyaman yang tampaknya timbul dari dalam tungkai dannya yang paling umum adalah sedasi; efek simpang lain- kadang terjadi pada lengan. Gejala terjadi khususnya ke-nya meliputi salivasi yang menurun atau berlebihan dan tika pasien sedang beristiraha! terutama ketika rnerekadiare. Fenotiazin seperti flufenazin kadang meredakan tik, sedang berbaring atau duduk, sehingga memaksa pasienseperti yang dilakukan oleh agonis dopamin. Peran agen untuk bergerak. Gejala seperti demikian dapat memper- Iambat awitan tidur. Gangguan tidur yang disebabkan olehantipsikotik atipikal terbaru, seperti risperidon, masih gerakan-gerakan periodik pada saat tidur juga dapat ter- jadi. Penyebab kelainan ini tidak diketahui, tapi terutamabelum jelas. terjadi di antara ibu hamil dan juga pasien uremik atau diabetik neuropati. Pada sebagian besar pasien, tidak di- Penyuntikan toksin botulinum A di tempat terjadinya temukan faktor predisposisi yang jelas.tik terkadang membantu. Terapi gangguan perilaku aki-bat kurang perhatian atau gangguan obsesif-kompulsif Gejala dapat membaik dengan koreksi anemia clefi-yang berkaitan dengan tik mungkin perlu dilakukan. Pe- siensi besi yang telah lebih dulu ada dan sering beresponsrangsangan bilateral talamus kadangkala dapat berman- terhadap agonis dopamin, levodopa, diazepam, klonaze-faat pada kasus-kasus sulit. pam, atau opiat. Terapi dopaminergik adalah terapi yang dianjurkan untuk sindrom ini dan harus dimulai denganDiskinesia Akibat Obat agonis dopamin jangka-panjang untuk menghindari kom- plikasi yang berkaitan dengan levodopa. Ropinirol baru-Dasar farmakologik diskinesia atau distonia akut yang baru ini telah disetujui untuk kondisi ini. Jika opiat diper-kadang muncul setelah pemberian beberapa dosis per- lukary harus digunakan opiat yang memiliki waktu-paruhtama fenotiazin masih belum jelas. Pada kebanyakan panjang atau berpotensi adiktif rendah.kasus, pemberian parenteral obat antimuskarinik, seper- Penyakit Wilsonti benztropin (2 mg intravena), difenhidramin (50 mg Penyakit Wilson, suatu kelainan metabolisme tembagaintravena), atau biperiden (2-5 mg intravena atau intra- yang diturunkan secara resesif, ditandai secara biokimia-muskular) berguna, sedangkan pada keadaan lain, diaze- wi dengan penurunan kadar serum tembaga dan serulo- plasmin, secara patologis dengan peningkatan nyata kon-pam (10 mg intravena) rneredakan pergerakan abnormal. sentrasi tembaga di otak dan visera, serta secara klinis Diskinesia tardif, yakni suatu kelainan yang ditandai dengan adanya tanda-tanda disfungsi hati dan saraf.oleh berbagai gerakan abnormal, adalah komplikasi akibatpenggunaan obat neuroleptik jangka-panjang yang umum Tanda-tanda neurologiknya meliputi tremor, gerakan ko-dijumpai (lihat Bab 29). Sayangnya, dasar farmakologiknya reiformis, rigiditas, hipokinesia, dan disartria serta disfa-yang pasti belum diketahui. Penurunan dosis obat yangmenyebabkan diskinesia tardif, yakni penyekat reseptordopamin, biasanya memperburuk diskinesia, sedangkanpeningkatan dosis obat dapat menekannya. Obat yangpaling mungkin meredakan gejala dengan cepat adalahobat yang mengganggu fungsi dopaminergik, baik melaluideplesi (misalnya, reserpin, tetrabenazin) maupun bloka-de reseptor (misalnya, fenotiazin, butirofenon). Anehnya,

466 / BAB 28 hari bersama makanan, menururrkan absorpsi terntragagia. Terapirrya nrencakup pengeluaran tembaga yang ber- oleh usus sehingga juga harus diberikan. Untuk pasien yang tidak rrampu nrenolerarrsi perri-lebil-ran, diikuti dengan mempertahankan keseimbangantembaga. Obat yang ulnum digunakan untuk keadaan ini sillarnin, trientin, suatu kelator lainnya, dapat digunakanadalal-r penisillamin (dimetilsistein), suatu kelator yang dengan dosis harian 1-\"1,5 g. Trientin tampaknya memilikimembentuk kornpleks cincin dengan ternbaga. Penisila- efek simpang yang sedikit selain anemia ringan akibatrnin r.nudah diabsorbsi dari saluran gastrointestinal dan defisiensi besi pada beberapa pasien. Zink asetat yangcepat dieksresi dalam urine. Dosis awal yang biasa pada diberikan per oral r-neningkatkan ekskresi tenrbaga lewatorang dewasa adalah 500 mg tiga atau er-npat kali sehari. feses dan kadang digunakan sebagai terapi rumatan.Setelah terjadi rernisi, dosis rumatan rnungkin perlu di- Dosisnya 50 mg tiga kali sehari. Zink sulfat (200 mg/hariLurunkan, biasanya tidak kurang dari 1 g per hari, dan per oral) juga telah digunakan untuk nrenurunkan ab-hal ini harus terus dilakukar-r. Efek sirnpang obat antara sorpsi tembaga. Zink menyekat absorpsi tembaga darilain adalah mual dan muntah, sindrom nefrotik, sindrom saluran cerna melalui induksi sel usus, yakni rnetalo-seperti-lupus, pemfigus, miastenia, artropati, lleuropati tionein. Keuntungan utamanya adalah toksisitasrrya yangoptik, dan berbagai diskrasia darah. Terapi harus dipantau lebih rendah daripada agen antitembaga lainrrl,a, walau-melalui pemeriksaan urinalisis berulang dan hitung darahlengkap. Kandungan teurbaga dalam diet harus dijaga di pun obat ini dapat menysbsfksn iritasi lambung ketikabawah 2 mg sehari. Kalium disulfida, 20 rng tiga kali se- digunakan.Amantadine (Symmetrel, lainnya) Levodopa (Dopar, Larodopa)Oral: kapsul 100 mg; sirup 10 mg/mLApomorphine (Apokyn) Oral:tablet, kapsul 100,250, 500 mgSet titrasi suntik subkutan, 10 mg/mL Orphenadrine (beragam)Benztropine (Cogentin, lainnya) Oral: tablet '100 mgOral: tablet 0,5; 1; 2 mg Oral lepas-lambat: tablet 100 mgParenteral: 1 mg/mL untuk suntikan Parenteral: 30 mg/mL untuk suntikanBiperiden (Akineton) Penicillamine (Cuprimine, Depen)Oral:tablet 2 mg Oral: kapsul 125,250 mg; tablet 250 mgParenteral: 5 mg/mL untuk suntikan Pergolide (Permax, lainnya)Bromocriptine (Parlodel) Oral: tablet 0,125; 0,25; 1 mgOral: tablet 2,5 mg; kapsul 5 mg Pramipexole (Mirapex)Carbidopa (Lodosyn) Oral: tablet 0,05; 0,25; 1; 1,5 mgOral:tablet 25 mg Procyclidine (Kemadrin)Carbidopa/levodopa (Sinemet, lainnya) Oral:tablet 5 mgOral: tablet 10 mg carbidopa dan 100 mg Rasagiline (Azilect)levodopa, 25 mg carbidopa dan 100 m9 Oral:tablet 0,5; 1 mglevodopa, 25 mg carbidopa dan 250 mg Ropinirole (Requip) Oral: tablet 0,25; 0,5; 1;2;5 mglevodopa Selegiline (deprenyl) (generik, Eldepryl)Oral lepas-lambat (Sinemet CR): 25 mgcarbidopa dan 100 mg levodopa; 50 mg Oral: tablet, kapsul 5 mg carbidopa dan 200 mg levodopa Tolcapone (Tasmar)Carbidopa/levodopa/entacapone (Stalevo) Oral:tablet 100, 200 mg Trientine (Syprine)Oral: 'l 2,5 mg carbidopa, 200 mg entacapone, Oral: kapsul 250 mgdan 50 mg levodopa; 25 mg carbidopa, Trihexyphenidyl (Artane, lainnya)200 mg entacapone, dan 100 mg levodopa; Oral: tablet 2,5 mg; eliksir 2 mg/5 mL37.5 mg carbidopa, 200 mg entacapone, Oral lepas-lambat (Artane Sequels): kapsul 5 mgdan 150 mg levodopaEntacapone (Comtan)Oral : tablet 200 mg

ITATALAKSANA FARMAKOLOGIK PADA PARKINSONISME & GANGGUAN PERGERAKAN LAINNYA 467REFERENSI Le WD, JankovicJ: Are dopamine receptor agonists neuroprotective in Parkinson's disease? Drugs Aging 2001;18:389.Ahlskog JE: Slowing Parkinson's disease progression: Recent dopamine agonist hials. Neurology 2003;60:381. Leckman JF: Tourette's syndrome. Lancet 200?;3601577. McMurray CT: Huntington's disease: New hope for therapeutics.Aminoff MJ: Neuroprotechve treatment for Parkinson's disease. Trends Neurosci 2001;24(Suppl):S32. Expert Rev Neurotherapeu ncs 2003;3:7 97. Miyasaki JM et al: Practice parameter: Initiation of treatment forAnonymous: Apomorphine (Apokyn) for advanced Parkinson s disease. Med Lett Drugs Ther 2005;47:7. Parkinson's disease: An evidence-based revies. NeurologyBeal MF, Hantraye P: Novel therapies in the search for a cure for 2002;58:\"11. Huntington's disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:3. Muller-Vahl KR: The heatmel'tt of Tourette's syndrome: CurrentBiglan KM, Holloway RG: A review of pramipexole and its clinical opinions. Exper t Opin Pharmacother 2002;3 :899. utility in Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother Murray KF et al: Current and future therapy in haemochromatosis and Wilson's disease. Expert Opin Pharmacother 2003;4:2229. 2002;3:797, Pahwa R, Lyons KE: Essential h.emor: Differential diagnosis andBonelli RM et al: High-dose olanzapine in Huntington's disease. current therapy. Am J Med 2003;115:134. Int Clin Psychopharma col 2002;17 :9'1.. Paleacu D et al: Olanzapine in Huntington's disease. Acta NeurolBonuccelli U et al: Pergolide in treatrnent of patients with early .and aclvancetl Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol Scand 2002;105:441. 2002;25:-1. Parkinson Stutly Group: A controlled triat of rasagiline inBrewer GJ: Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease. early Parkinson disease: The TEMPO study. Arch Neurol Expert Opin Pharrnacother 2007;2:7473. 2002;59:7937.Clarke CE, Guthnan M: Doparnine agonist monotherapy in Schapira AH: Restless legs syntlrome: An update on treatment Parkinson's clisease. Lancet 2002;360:77 67. optiorrs. Dr ugs 2004;64:749.Dawson TM, Dawson VL: Neuroprotective ancl neurorestorative Schilsky ML: Diagnosis and treatment of Wilson's disease. pediatr shategies for Parkinson's disease. Nat Neurosci Transplant 2002;6:15. 2002;5(Suppl):1058. Schwartz M, Hocherman S: Antipsychotic-induced rabbitDeleu D et al: Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic syndrome: epiciemiology, managernent ancl pathophysiology. CNS Drugs 20O1;78:213. properhes of drugs usecl in the treatment of Parkinson's Shapiro AK et al: Pimozide freatment of tic and Touretie disorders. clisease. Clin Pharrnacokir-ret 2002;41:261. Pediahics 1,987;79:6.Deleu D et al: Subcutaneous apomorphine: An evidence-based Silber MH et al: Pramipexole in the management of restless legs syndrome: An extended study. Sleep 2003;26:879. review of its use in Parkinson's disease. Drugs Aging Soares-Weiser KV, Joy C: Miscellaneous treatments for neuroleptic- 2004;27:687. inducecl tardive dyskinesia. Cochrane Daiabase Syst RevEl-Youssef M: Wilson's clisease. Mayo Clin Prcrc2003;78:1726. 2003;(2):CD000208.Etminan M et al: Increased risk of somnolence with the new Sydow O et al: Multicentre European study of thalamic stimulation in essential trembr: A six year follow up. J Neurol Neurosurg clopamine agonists in patients with Parkinson's disease: Psychiatry 2003;7 4:1387 . A rneta-analysis of randomised couholled trials. Drug Saf Tuite P, Ebbitt B: Dopar\"nine agomsts. Semin Neurol 2001;21:9. 2001;24:863. Visser-Varrdervalle V et a1: Chronic bilateral thalamic stimulation: A ncu' therapeutic approach in intractable Tourette syndrome.Freecl CR et al: Transplantation of embryonic dopamtne neurons Report of three cases. J Neurosurg 2003;99:1094. for severe Parkinson's clisease. N Engl J Metl 2001;3-l{:710. Mrone AL et al: Slower progression of Parkinson's disease withKoller WC, Tolosa E (erlitor): Current and emerging tlrug therapies ropinirole versus L-dopa: the REAL-PET study. Ann Neurol in the management of Parkinson's clisease. Neurologl' 1998;50: 2003;54:93. Suppl 6. [Entire issue.]Lavenstein BL: Treahnent approaches for children with Tourette's syndrome. Curr Neurol Neurosci Rep 2003;3:143.

William Z. Potter, MD, PhD, & Leo E. Holliste7 MD* I. AGEN ANTIPSIKOTIK berbagai upa)'a terus dilakukan untuk menghubungkan skizofrenia dengan kelainan fuugsi neurotransrniter amin,Istilah antipsikotik clan neuroleptik telah digunakan se- terutama fungsi dopamin (lihat Kotak: Hipotesis Do-cara bergantian untuk menyebut sekelompok obat I'ang par.nin pada Skizofrenia). Hipotesis ir-ri rnemiliki banyakterutama digunakan pada terapi skizofrenia tetapi juga kelemahan, dan skizofrenia sekarang dinilai lebih rumitefektif pada keadaan psikosis dan agitatif lain. daripada yang diperkirakan semula.Sejarah FARMAKOLOGI DASAR AGEN ANTIPSIKOTIKAntipsikotik telah digunakarr di kedokteran Barat selamalebih dari 50 tahun. Reserpin dan klorprornazin meru- Tipe Kimiawipakan obat-obat pertarna yang diternukar-r dapat meng-obati skizofrenia. Meskipun klorprornazin kadang masil-r Terdapat berbagai struktur kimiawi yang memiliki sifatdigunakan untuk mengobati psikosis, obat kur-ro ini sudah anbipsikotik. Antipsikotik dapat digolongkan ke dalarnmulai digantikan oleh berbagai obat baru. Namun, dampak beberapa kelompok, seperti disajikan pada Garnbar 29-1antipsikotik terdahulu terhadap ilmu psikiatri-terutama dan29-2.pada terapi skizofrenia-sangatlah besar: Jumlah pasien1'ang dirar'r'at di rumah sakit sangat [lenurun, darr skizo- A. Tunurunn Frruorrnzrrufrenia saat ini dikerral sebagai suatu gangguarr biologik. Tiga subfamili fenotiazirr, didasarkan terutarna padaSifat Psikosis & SkizofreniaIstilah \"psikosis\" menunjukkan berbagai gangguan rantai samping molekui, dahulu merupakan antipsikotik vang paling banyak digunakan; turunan alifatik (contoh,r.nental. Skizofrenia adalah salah satu gangguan psikosis klorpromazin) dan turunan piperidin (contoh, tioridazin)vang ditandai dengan normalnya fungsi sensorik tapi ter- adalal.r vang paling len.rah. Turunan piperazin adalah sub-ganggunya pikiran. farnili fenotiazinyang lebih kuat (efektif pada dosis kecil) tapi tidak berarti lebih efektif. Efek farrnakologik turunan Patogenesis skizofrenia tidak diketahui. Akibat pene- piperazin juga lebih selektif (Tabel 29-1).rnuan antipsikotik, dilakukanlah berbagai penelitian rne-rrgenai skizofrenia. Dari penelitian ini, ditemukar-r bahwa B. Tunurunru Troxsnrurerupredisposisi genetik tnerupakan komponen yang perluacla, tapi ticlak selalu r.rrencukupi, ilntuk rnendasari gang- Tiotiksen adalah contoh obat golongan ini. Umumnya,guan psikotik tersebut. Asumsi ini didukung dengan di- tiotiksen sedikit kurang kuat jika dibandingkan dengantemukarrnya skizofrerria dalam suatu keluarga. Setidaknyasatu gerl-yang menyandi neuregulin 1-terkait dengan ferrol.iazin.skizofrenia pada masyarakat Islandia dan Eropa Utara.Adarrya gen tarnbahan terkait skizofrenia yang mungkin C. Tunururru Burrnoreruorudapat mer-nbanfu menrahami dasar molekular skizofreniamasih terus diteliti. Berdasarkan efektivitas antipsikotik, Golongan ini mernpurryai struktur yang sangat berbeda dari dua golongan sebelumnya. Haloperidol merupakan* Mcninggal clunia contoh obat golongan ini yang paling banyak digunakan. Golongan ini terkait erat dengan senyawa difenilbutilpi- peridin. Golongan butirofenon dan kongenernya cende- rung lebih kuat dan lebih sedikit menimbulkan efek otonorn, tapi efek ekstrapiramidalnya lebih besar (Tabel 2e-\"t).468

AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM / 469Hipotesis dopamin merupakan hipotesis skizofrenia yang bekerja lebih baik mengobati pasien-tetapi antipsikotik ternyata hanya efektif secara parsial pada sebagian besarpaling berkembang di antara berbagai hipotesis lainnya pasien dan tidak efektif pada beberapa pasien. Selain itu,dan menjadi dasar bagi terapi obat yang lebih rasional. tampaknya antagonis reseptor NMDA seperti fensiklidin, ketika diberikan pada orang nonskizofrenik, menghasilkanBeberapa bukti sirkumstansial yang menunjukkan bahwa lebih banyak gejala \"mirip-skizofrenia,. daripada agonisaktivitas dopaminergik yang berlebihan berperan pada dopamin. Melalui kloning dan penemuan berbagai jenisgangguan ini adalah sebagai berikut: ('l) banyaknya anti- reseptor dopamin multipel, hipotesis dopamin mampu di-psikotik yang menyekat reseptor D, pascasinaptik pada uji secara lebih langsung asalkan obat yang bekerja lebih selektif pada tiap jenis reseptor dapat dikembangkan.susunan saraf pusat dengan kuat, terutama di sistem Antipsikotik yang lama mengikat D, 50 kali lebih kuat dari-mesolimbik-frontal; (2) obat-obat yang meningkatkan pada reseptor Dr atau Dr. Sampai sekarang, tujuan utama pengembangan obat adalah untuk menemukan agen yangaktivitas dopaminergik, seperti levodopa (prekursor), am-fetamin (pelepas dopamin), atau apomorfin (agonis lang- lebih kuat dan selektif menyekat reseptor Dr. Kenyataannya,sung reseptor dopamin), memperberat skizofrenia atau beberapa antipsikotik atipikal yang kurang berpengaruhmenimbulkan psikosis de novo pada beberapa pasien; pada reseptor D2 tetap efektif mengobati skizofrenia,(3) kepadatan reseptor dopamin di otak pascakematian sehingga perhatian mulai ditujukan pada peranan resep-ditemukan lebih tinggi pada penderita skizofrenia yang tor dopamin lain dan reseptor nondopamin, terutama sub- tipe reseptor serotonin yang mungkin memperantarai efektidak mendapat terapi antipsikotik; (4) jika dibandingkan sinergistik atau melindungi dari dampak ekstrapiramidaldengan orang nonskizofrenik, tomografi emisi positron akibat antagonisme Dr. Akibat berbagai pertimbangan ini,(PET) pada penderita skizofrenia, baik yang diterapi mau- penelitian saat ini lebih dipusatkan pada senyawa yangpun yang tidak diterapi, menunjukkan peningkatan ke-padatan reseptor dopamin; dan (5) pengobatan pasien ski- mampu bekerja pada beberapa sistem reseptor-transmiter.zofrenia yang berhasil dilaporkan telah mengubah jumlah Harapannya adalah penelitian iniakan menghasilkan obat- obat yang efektivitasnya lebih besar dan efek simpangnyaasam homovanilat (HVA), suatu metabolit dopamin, dalam lebih kecil, terutama toksisitas ekstrapiramidal.cairan serebrospinal, plasma, dan urine. Namun, hipotesis dopamin ini masih jauh dari sem-purna. Jika memang hanya kelainan fisiologi dopaminyang menjadi patogenesis skizofrenia, antipsikotik akanD. Srnuxrun Lruru sangat tirrggi, clurasi ke{a klinisnva lebih lama dari yang diperkirakan berdasarkan n.aktu-paruh plasmant.a. OlehObat-obat terbaru, tidak semua tersedia di AS, r.nemiliki karena itu, reseptor D, di otak purr lebih lama ditemptrti.berbagai n'lacam struktur vang berbeda. Yang termasuk \'letabolit klorpror.nazin diekskresikan dalam urine ber-obat-obat terbaru adalah pimozid, molindon, loksapin, minggu-minggu sesudah dosis terakhir pemberian klor-klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon pror-nazin menahun. Serupa derrgan hal ini, relaps sempur-dan aripiprazol (Gambar 29-2). na mungkin tidak akan tercapai sebelur-n 6 minggu atar-r lebih pascapemutusan sebagian besar antipsikotik.Farmakokinetik B. MereeolrsMrA, Assonpsl DAN DtsrRrBust Sebagian besar antipsikotik hampir dimetabolisasi sem-Kebanyakan antipsikobik mudah diabsorbsi tetapi tidak purna melalui berbagai proses. Meskipun beberaps 111s13-sempuma. Selain itu, sebagian besar obat ini merrgalarni bolit tetap aktif, rnisalnya, 7-hidroksiklorpror.nazin clanmetabolisme lintas pertama sehingga klorpromazin dan haloperidol yang tereduksi, r.netabolit ini dianggap tidaktioridazin dosis oral memiliki availabilitas sistemik sebe- begitu penting menirnbulkan kerja antipsikotrk, kecualisar 25% hingga 35%, sedangkan haloperidol, yang kurang mesoridazin, yakni metabolit utama tioridazin, 1,angdimetabolisasi, memiliki rata-rata availabilitas sistemik lebih kuat daripada senyawa induknya dan menirnbul- kan sebagian besar kerja obat induknya. SenysqTs ini telahsebesar 65%. dipasarkan sebagai suatu entitas yang terpisah. Sedikit sekali antipsikotik yang diekskresi tanpa rnengalarui per- Kebanyakan antipsikotik sangat larut lemak dan ter- ubahan karena hampir seluruhnya dimetabolisasi sempur-ikat protein (92-99%). Volume distribusinya cenderung na menjadi substansi yang lebih polar.besar (biasanya > 7L/kg). Mungkin karena terkumpuldalam kompartemen lipid tubuh dan afinitasnya terhadapbeberapa reseptor neurotransmiter di susunan saraf pusat

470 I BAB29 TURUNAN TIOKSANTIN TURUNAN FENOTIAZIN e(.D,,, (.9l_)!. suu\"titusi c dengan 'rY')- N dt nukteus \.r\*^-Zo, ,|\"TJ,\"\":; (10) Tiotiksln (2)rso2N(cH3)2 Ranlai samping aliphatic Klorpromazln (2)-cr (10)-cH2-cH2-cH2-N-(cH3)2\,JTioridazln (2)- scH3 (io)-cH, -cH, { ) (9)= CH - -CH2 CH2 -N\ - cH3 /N I cHc Rantal samping piperzlnTrifluoperazin (2)-cF3 \_J(10)-cH2-cH2-cH2- N ,N -CHl BUTIROFENONPerfenazln (2)- cr \_J(10)- cH2 - cH2- c82 - N. - - -N CH2 CH2 OH '{>,-,,,-.,, -.,,-..,}}., HaloperldolFlufenazin . \J-(2) cF3 (10)-cH2-cH2JcH2-N,N-CH2-CH2-OHGambar29-1. Rumus bangun beberapa antipsikotik lama:fenotiazin, tioksanten, dan butirofenon, Hanyaperwakilan dari tiap golongan yang disajikan.Efek Farmakologik jelas. Sistem ini mungkin telibat dengan kebiasaan makan.Antipsikotik pertama, yakni fenotiazin, dengan klorpro- jaras kelirna -jalur insertohipotalamik-rnembentuk hu-mazin sebagai prototipenya, terbukti mempunyai berbagaiefek pada sistem saraf pusat, otonom, dan endokrin. bungan dari zona inserta n\"ledial menuju hipotalamus danEfek ini timbul dari kerja fenotiazin menyekat beberapa amigdala. Tampaknya jaras ini mengatur fase motivasionalreseptor, termasuk reseptor dopamin dan adrenoseptor yang dapat diantisipasi dari perilaku kopulasi pada tikus.cr, muskarinik, histaminik H,, dan serotonin (5-HT\"). Efek-nya pada reseptor dopamin dengan cepat menjadi pusat Sesudah dopamin dikenal sebagai neurotransmiter pada tahun 1959, para peneliti menunjukkan bahwa efek-pembicaraan. nya pada aktivitas listrik di sinaps sentral dan pada pro- duksi cAMP oleh adenilil siklase dapat diblokade olehA. Srsrrna Dopannrruencrr sebagian besar antipsikotik. Bukti ini membawa pada ke- simpulan di awal 1960-an bahwa obat-obat ini sebaiknyaSaai ini, telah diketahui lima sistem atau jaras dopaminer- dianggap sebagai antagonis dopamin. Efek antipsikotikgik yang penting dalam otak. jaras pertama-erat kaitan- sekarang dianggap terladi karena ken'rampuannya menye-nya dengan tingkah laku-adalah jaras mesolimbik-me- kat dopamin di sistem mesolimbik dan mesokortikal. Se-sokortikal, yang muncul dari badan sel dekat substansia lain itu, antagonisme dopamin pada sistern nigrostriatalnigra menuju sistem limbik dan neokorteks. Sistem ke- menjelaskan terjadinya efek parkinsonisme oleh obat ini.dua-jalur nigrostriatal-terdiri atas neuron yang keluar Hiperprolaktinemia yang terjadi akibat terapi antipsikotikdari substansia nigra ke kaudafum dan putamen; sistem disebabkan oleh blokade efek penghambat tonus dopaminini terlibat dalam koordinasi gerakan sadar. Jaras ketiga- pada pelepasan prolaktin dari hipofisis. Dengan demikian,sistem tuberoinfundibular-menghubungkan nukleus kerja farmakodinamik yang sama mungkin mernberikan dampak psikiatrik, neurologik, dan endokrinologik yangarkuatus dan neuron periventrikular ke hipotalamus berbeda.dan hipofisis posterior. Dopamin yang dilepaskan olehneuron-neuron ini secara fisiologis akan menghambat sek- B. Resepron Dopaurru DAN EFEKNvAresi prolaktin. Sistem dopaminergik keempat-jaras me-dula-periventrikular-terdiri atas neuron-neuron dalam Saat ini, telah ditemukan lima reseptor dopamin yangnukleus motorik vagus yang proyeksinya tidak begitu berbeda, yang terdiri atas dua famili yang terpisah, yaitu

AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 471o3'-\"'ft;;-'%o F4*-cH2-ccHH22--ccHH22--crHa-2tt-l'T39'Molindone Pimozide(,rr\"Jr^.V.)N\" N-CH3 'G)O'., -/*\J^-\"' Loxapine H Clozapine 1*,,cHz-. at{otr^zcazoua GX-v\"(-lf\4-No:7lc/H.,,,-.,,-*OfloRisperidone F QuetiaPineo/c\t 6\"s'N\-Nl---\N ZiprasidoneGli'>\", nTr-.r,rr,.r,o H ctOlanzapine ct AriplprazoleGambar29-2. Rumus bangun beberapa antipsikotik terbaru.kelompok reseptor D, dan kelompok reseptor Dr. Reseptor Potensi terapeutik antipsikotik tidak berhubungan denganD, disandi oleh gen pada kromosom 5, meningkatkan afinitasnya terhadap reseptor D, (Gambar 29-3, atas)cAMP melalui aktivasi adenilil siklase yang tergabung-G., tapi, untuk sebagian besar obat, berkorelasi kuat dengandan dijumpai terutama di putamen, nukleus akumben, dan afinitas terhadap Dr. Reseptor D, disandi pada kromosomtuberkulus olfaktorius. Anggota kedua dari famili ini, yakni 11, mengurangi cAMP (melalui inhibisi adenilil siklaseDr, disandi oleh gen pada kromosom 4, juga meningkatkan yang tergabung-Gi), dan menghambat kanal kalsium te-cAMP, dan dijumpai di hipokampus dan hipotalamus. tapi membuka kanal kalium. Reseptor ini dijumpai di

472 I BAB29Tabel 29-1. Antipsikotik: Hubungan struktur kimiawi dengan potensi dan toksisitas.Fenoth iazin Chlorpromazine Tinggi Rendah 'Sieid\"a sngri'.\" Tinggi Tinggi Aliphatic ;h,;;;;;; ;i\"nni ii\"* Sangat rendah Sedang ;i;;J;h i;il;;;;; Thiothixene Sangat tinggi Tinggi Sangat tinggi Sedang SedangIi:ri.lt!l Sangat rendah Haloperidol Sedang Tinggi Rendah 5angat rendahButirofenon Rendah2 Clozapine 5angat rendah Sedang Sangat rendah Rendah SedangDibenzodiazepin Risperidone Sangat rendah Sangat rendah Tinggi Rendah RendahBenzisoxazol Sangat rendah Olanzapine Rendah Tinggi Sangat rendah Sedang RendahTienobenzodiazepin Quetiapine Rendah Rendah Sedang Rendah hinggaDibenzotiazepin sedangDihidroindolon Ziprasidone Rendah Sedang Rendah Sangat rendahDihidrokarbostiril Aripiprazole 5eda ng Tinggi Sangat rendah RendahrRasio afinitas terhadap reseptor D, dan afinitas terhadap reseptor 5-HT,a.)Pada dosis di bawah 8 mg/hari.neuron pra- atau pascasinaps dalam kaudatum-putamen, dalam berbagai keadaan afinitas terbukti sangat pentingnukleus akumben, dan buberkulus olfaktorius. Anggota maknanya dalam memahami derajat respons terhadapkedua dari famili ini, yaitu reseptor Dr, juga disandi oleh agen antipsikotik.gen pada kromosom 11, diperkirakan menurunkan cAMPdan terdapat di korteks frontal, medula, dan otak tengah. Selain itu, pemburukan perubal-ran ekstrapiramidalReseptor Do juga menurunkan cAMP. akibat obat-rnulai dari penurunan fungsi (menyerupai Aktivasi reseptor D\" oleh berbagai agonis langsung parkinsonisme) sampai peningkatan aktivitas (ditandaiatau tak langsung (misal, amfetamin, levodopa, apomor- dengan diskinesia)-sering terjadi dalam hitur.rgan bulanfin) menyebabkan peningkatan aktivitas motorik dan pe- san-rpai tahun. Waktu ini lebih lama daripada waktu yangrilaku stereotipik pada mencit, suatu model vang banyak dibutuhkan oleh obat untuk mengadakan perubahan laindigunakan dalarn skrining obat psikotropika. Jika clibe-rikan pada manusia, obat-obat tersebut akan memper- pada fungsi reseptor. Afinitas obat-obat terbaru - klozapin,buruk skizofrenia. Sebagian besar kerja agen antipsikotik olanzapin, quetiapin, dan aripiprazol-tidak terlalu tinggimemblokade reseptor D2 secara stereoselektif, dan afinitas terhadap reseptor D,, sel-ringga dibutuhkan kerja obat lain-ikatannya sangat berhubungan dengan potensi antipsi- nya untuk menimbulkan efek antipsikotik.kohk klinis dan efek ekstrapiramidalnya (Gambar 29-3, Antagonisrne reseptor selain reseptor D. belum secarabawah). Menurut beberapa penelitian, terapi antipsikotik meyakinkan terbukti berperan clalam kerja obat antipsi-jangka panjang menyebabkan kenaikan sementara kadar kotik. Antagonis reseptor selektif-D. rnungkin bersifat te-metabolit dopamin, asam homovanilat (HVA), dalam cair- rapeutik tapi saat ini belum tersedia. Sebagian besar agen anbipsikotik \"atipikal\" terbaru dan beberapa obat lamaan serebrospinal, plasma, dan urine. memiliki afinitas yang nyata terhadap reseptor S-HT,A (Tabel 29-1), menandakan sistem serotonin turut herperan Temuan-temuan ini telah dihubungkan clengan hipo- penting pada penyakit ini. Glutamat, GABA, dan reseptortesis dopamin pada skizofrenia. Namun, banyak pertanya- asetilkolin juga diperkirakan terlibat dalam patofisiologian yang belum dapat terjawab dengan memuaskan, dan skizof renia. A gen-agen yang menjad ikan sistern glu tar.r'ra-banyak pengamatan yang belurn dapat dipastikan dengan tergik dan kolinergik sebagai target mereka mulai dievalua-jelas. Misal, reseptor dopamin terdapat dalam bentuk afi-nitas-tinggi dan afinitas-rendah. Belum diketahui, apakah si kegunaannya pada skizofrenia.proporsi kedua bentuk reseptor ini diubah oleh skizofre- C. PenseonnN Dr ANTARA Osnr-oenr Arurrpsrrosrsnia atau antipsikotik. Dengan diperkenalkannya aripi-prazol, yang pada studi praklinis menunjukkan agonisme Meskipun semua antipsikotik efektif rnenyekat reseptorparsial terhadap reseptor D, dan s-HTrA, proporsi reseptor D\", derajat blokade ini, dalar.n kaitannya dengan kerja obat lainnya pada reseptor, berbeda-beda untuk tiap obat.

AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 473 1 o-5 + + Sulpiride Aripiprazol: D, = 5-HTro> Do ) d, = H, >> D, D1 CleboPride Mollndon€ ) D2 > 5-HT2aoo QuetiEpin: H,, ) 0, ) M,,,,(v, spftron\" chlorPromazlne Jadi, kebanyakan agen antipsikotik atipikal setidak-(r, nya berpotensi menghambat reseptor 5-HT, sekuat agen + ClozaPine tersebut menghambat reseptor Dr. Aripiprazol, yakni6I l HaloPeridol agen antipsikotik atipikal terbaru, tampaknya merupakan agonis parsial reseptor Dr. Antagonisme adrenoseptor cr,8 10-6 rnioffazine dalam berbagai tingkat juga dijumpai pada penggunaan risperidon, klozapin, olanzapin, quetiapin, dan aripiprazol.I , . HuPnen?zn\" TrlfluPerazlne Arti klinis efek-efek ini masih diteliti.c Berbagai penelitian saat ini diarahkan untuk menemu-6 kan senyawa antipsikotik atipikal yang lebih selektif untuk6 sistem mesolimbik (mengurangi efeknya pada sistem ekstrapiramidal) atau memiliki efek pada reseptor neuro-; io-7 transmiter pusat-seperti pada asetilkolin dan asam arni- no eksitatoris-yang telah diajukan sebagai sasaran baru!oo untuk kerja antipsikotik.J Berbeda dengan pencarian akan efikasi, perbedaan dalam efek berbagai antipsikotik pada reseptor menjelas-oE kan berbagai toksisitas mereka (Tabel29-7 dan 29-2). Toksi- sitas ekstrapiramidal tampaknya sangat terkait denganY 1o-8 potensi D, yang tinggi. Flupenthhol 1 0-7 Molindon{e{ ./-.-'::i\" lnrondazneEo D. Erer Psrrolocrsoq) Antipsikotik umumnya menimbulkan efek subyektif yango tidak menyenangkan pada orang-orang yang tidak psi-4o 10-€ kotik; kombinasi rasa kantuk, gelisah, dan efek otonom menciptakan pengalaman yang berbeda dengan efek-efekI yang dilimbulkan oleh sedatif atau hipnohik yang sudah biasa digunakan. Orang-orang yang fidak psikotik juga6 akan mengalami gangguan kinerja, seperti yang terlihat.6; pada uji psikomotor dan psikometrik. Sebaliknya, pen- 1 0-e derita psikotik menunjukkan perbaikan dalam kinerjanya karena gejala psikosisnya mereda.!o(!I=oEooo 10-0,1 1 10 100 1000 Rentang dan rata-rata dosis klinis untuk mengontrol skizofrenia (mg/hari)Gambar 29-3. Hubungan antara potensi terapeutik E. Erex Euxrnoerus:FALocRAFTKantipsikotik dan afinitasnya untuk berikatan dengan reseptor Antipsikotik biasanya melambatkan frekuensi elektroen-dopamin D, (atas) atau D2 bawah). Potensi ditandai oleh aksis sefalografik dan meningkatkan sinkronisasinya. Perlam-horizontal; semakin ke kanan, potensi semakin menurun. batan (hipersinkronisasi) ini kadang fokal atau unilateral sehingga interpretasi diagnostik dapat keliru. PerubahanAfinitas ikatan pada reseptor D, diukur dengan memindahkan frekuensi dan amplitudo akibat obat jelas dapat dilihatligan SCH 23390 yang selektif-D,; af initas pada reseptor D2 dan dihitung jumlahnya menggunakan teknik elektrofi-juga diukur dengan memindahkan ligan haloperidol yang siologik yang canggih. Beberapa agen neuroleptik menu-selektif Dr. Semakin ke atas, af initas ikatan semakin menurun. runkan ambang kejang dan memicu pola EEG yang me-(Dimodifikasi dan direproduksi, atas izin, dari Seeman nyerupai gangguan kejang; namun, dengan titrasi dosisP: Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of yang cermat, sebagian besar agen neuroleptik dapat digu- nakan secara aman pada pasien epileptik.schizophrenia. Synapse 1987;1 :133.)Berbagai percobaan ikatan reseptorJigan telah diupaya- F. Eprx Eruoornrrukan untuk menemukan suabu kerja reseptor tunggal yangakan memperkirakan efektivitas antipsikotik dengan tepat. Antipsikotik lama menimbulkan efek simpang yang me-Suatu ringkasan mengenai afinitas relatif ikatan-reseptor ngejutkan pada sistem reproduksi. Amenorea-galaktorea,beberapa agen penting dalam perbandingan betikut meng- hasil uji kehamilan yang positif-palsu, dan peningkatangambarkan betapa sulihrya menarik kesimpulp sederha-na dari percobaan-percobaan tersebut: rKlorpromazin: cr1 = 5-HT2 > D, D' Haloperidol: D, ) 0, > D4 > 5:HT2Ar D,.t H., )KlozaPin: Do = d, > 5-HT2A D, = D, Olanzapin: 5-HT2A > H, > Do > D, > cr' > D'

474 / BAB 29Tabel 29-2. Efek simpang farmakologik obat-obat antipsikosis.iTTipipee;i:;i:i:':' t:{i:l..1r:r,,'; :' . Manifestasi Mekanisme , '.Sistem saraf otonom Kehilangan akomodasi, mulut kering. kesulitan Blokade kolinoseptor muskarinik berkemih, konstipasiili;;.*r;;; tritrr*:iglii;ll;lt##l;li;iT.;;L:qsel'\",q*rL\"' :i:::::11\"iffi.:**: lis-;i:iri*rii:i ri::qtei!;;il Keadaan kacau-toksik Blokade muskarinikSistem endokrin Amenorea-galaktorea, infertilitas, impotensi Blokade reseptor dopamin yang menyebabkan h iperprolaktinem iaLain nya Penambahan berat badan Kemungkinan kombinasi blokade dan 5-HTlibido telah dilaporkan terjadi pada perempuan, sedangkan kedua agonis dopamin tersebut. Uji lain yang dapat rnenr-pada laki-laki, terjadi penurunan libido dan ginekomastia. perkirakan kerja antipsikotik adalah penurunan perilaku eksploratif tanpa adanya sedasi, induksi keaclaau kata-Beberapa efek irri terjadi akibat inl-ribisi tonik dopamirr leptik, inhibisi swastimulasi intrakranial dari area imbalanpada sekresi prolaktin; efek lainnya mungkin disebabkan (reuard areas), dan pencegahan muntah yang dipicu oleholeh peningkatan perubahan perifer androgen rnenjadi dpomorfin. Berbagai uji ini umumr-rya sulit dihubungkanestrogen. Tidak adanya atau sedikit meningkatnya pro- dengan model psikosis klinis.laktin pada penggunaan beberapa antipsikotik terbaru,seperti olanzapin, quetiapin, dan aripiprazol, mungkin Psikosis yang dihasilkan oleh fensiklidin (pCp) telah digunakan sebagai n'rodel skizofrenia. Karena obat ini acla-menandai terjadinya penurunan antagonisme D, sehingga lah antagonis reseptor glutarnat NMDA, berbagai upayamenurunkan risiko disfungsi sistem ekstrapiramidal, dis- telah dilakukan untuk nrengembangkan antipsikotik yangkinesia tardif, serta disfungsi er-rdokrin. bekerja sebagai agonis NMDA. Antagonisrne opioid sigrnaG. Erex Kanorovnsruun dan kolesistokinin tipe c (CCKj juga telah ditetapkanHipotensi ortostatik dan frekuensi denyut jantung yang sebagai target yang potensial. Sarnpai sejauh ir.ri, rnocleltinggi pada saat istirahat sering disebabkan oleh peng- yang dibuat menurut reseptor NMDA telah rnenunjukkan,gunaan fenotiazin potensi-rendah. Tekarran arteri rerata, agen-agen yang mernodulasi prelepasan glutamat adalahtahanan perifer, dan volume sekuncup nlenurul-I, sedang- antipsikotik yang potensial.kan frekuensi denvut jantung r.rreningkat. Efek-efek inidapat diperkirakan dari kerja otorrom agen-agen irri (Tabel FARMAKOLOGI KLINIS AGEN29-2). Dapat dijumpai kelairran EKG, terutama pada ANTIPSIKOTIKpenggunaan tioridazin, seperti perr.ranjangan interval eTdan kelainan konfigurasi segnlen ST serta gelombang T. lndikasiPerubahan ini cepat pulih dengan penghentian obat. A. lrvorxnsr PslxrnrRrr Di antara berbagai antipsikotik terbaru, efek peman-jangan interval QT atau QT.-disertai peningkatan risiko Skizofrenia rnerupakan inclikasi utama penggunaan agenaritmia yang membahayakan-sangat mengkhawatirkan antipsikotik,,yang tetap menjadi terapi utama pada kon-sehingga obat atipikal sertindol langsung ditarik dari per- disi ini. Sayangnya, beberapa pasien hanya menunjukkanedaran sesaat setelah dipasarkan. Ziprasidon mencan- sedikit respons, dan tidak ada pasien yang menunjukkantumkan peringatan tentang adanya risiko pemanjangan respons sempurna.QT, yang signifikan. Antipsikotik juga diindikasikan pada gangguan skizo-H. Ulr SxnrrurNc HEWAN afektif, yang rnirip dengan skizofrenia dan gangguan afektif. Aspek psikotik penyakit ini memerlukan terapiInhibisi perilaku rnenghindar yang terkondisi (bukan tak n'renggunakan antipsikotik, yang dapat digabung denganterkondisi) merupakan salah satu uji efek antipsikotik obat lain, seperti antidepresan, Iitiurn, asam valproat. Epi- sode manik dalam gangguan afektif bipolar sering kaliyang paling dapat diperkirakan. Uji lainnya aclalah inhi- perlu diterapi merrggunakan agen antipsikotik, rneskipunbisi perilaku stereotipik yang dipicu oleh amfetamirr kombinasi litiun'r atau asam valproat dengan benzoclia-atau apomorfin. Inhibisi ini erat hubungannya dengan ke-mampuan obat menyekat reseptor D,, sehingga rnelawan

zepin potensi-tinggi (misalnya, lorazepam atau klonaze- AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 475pam) sudah cukup untuk menangani kasus yang lebihringan. Berbagai uji terkontrol terkini mendukung efekti- numpulan ernosi, pufus sosial, tidak adanya .motivasi)vitas monoterapi menggunakan antipsikotik atipikal pada daripada obat antipsikosis lama. Bentuk psikotik ber- bunga-bunga (flaridly) yang disertai dengan perilaku takepisode mania akut (sampai 4 minggu), dan olanzapin terkontrol berespons cukup baik terhadap semua anti- psikotik poten, tapi kelair-ran ini masih sering diobati meng-telah disetujui penggunaannya untuk indikasi ini. gunakan obat-obat lama yang diberikan intramuskular Setelah mania mereda, antipsikotik dapat dihentikan, unfuk mengobati gangguan akut dan kronik. Selain itu, harga obat yang larna lebih murah sehingga lebih banyakwalaupun terapi rumatan menggunakan antipsikotik ati- digunakan, walaupun obat-obat ini memiliki efek sampingpikal mulai banyak dilakukan. Keadaan eksitasi noruna- ekstrapiramidal dan hiperprolaktinemia. Beberapa anti-nik juga dapat ditangani oleh antipsikotik, yang sering psikolik terbaru, seperti klozapin, risperidon, dan olanza-dikombinasi dengan benzodiazepin. pin, lebih bagus daripada haloperidol dalam hal respons secara keseluruhan pada beberapa uji terkontrol. Penelitian Indikasi penggunaan antipsikotik lainnya meliputi yang lebih komparatif mengenai aripiprazol diperlukansindrom Tourette, gangguan perilaku pada penderita untuk mengevaluasi efektivitas relatifnya. Selain itu, efekAlzheimer, dan depresi psikotik (bersarna dengan antidep- sampingnya yang lebih sedikit dan risiko diskinesia tar-resan). Antipsikotik tidak digunakan untuk mengobatisindrom putus obat, rnisalnya putus obat opioid. Anti- difnya yang rendah sampai nol membuat antipsikotik barupsikotik dosis kecil telah dianjurkan (secara keliru) untuk dianjurkan penggunaannya sebagai terapi lini pertama.meredakan ansietas akibat gangguan emosi minor. Padakasus ini, sedatif antiansietas (lihat Bab 22) lebih dianjur- Dokter tidak perlu rnengetahui semua obat secarakan penggunaannya, baik dari sisi keamanan obat maupun mendalam tetapi perlu mengenali efek-termasuk efekpenerimaan pasien. simpang-satu atau dua obat dari tiap golongan. Petunjuk terbaik untuk memilih obat bagi seorang pasien adalahB. ltrorxlsr Norupsrxrnrnrx dari respons pasien terdahulu pada obat. Dalam kelompok obat yang lama, tren yang muncul adalah berpindah dariBerbagai antipsikotik lama, kecuali tioridazin, mempu- agen potensi-rendah, seperti klorpromazin dan tioridazirynyai efek antiemetik yang kuat akibat blokadenya pada re- menuju agen potensi-tinggi, seperti haloperidol. Saat ini,septor dopamin, baik di sentral (dalam chemoreceptor trigger penggunaan klozapin dibatasi hanya untuk pasien yangzone medula oblongata) maupun di perifer (pada resep- gagal berespons terhadap antipsikotik lama dosis besar.tor lambung). Beberapa obat, seperti proklorperazin dan Agranulositosis dan kejang akibat klozapin mencegahbenzkuinamid, khusus dipasarkan sebagai antiemetik. penggunaannya secara luas. Efek samping yang lebih se- dikit (dibandingkan dengan haloperidol) pada dosis 6 mg/ Fenotiazin dengan rantai samping yang lebih pendek hari atau kurang dan risiko diskinesia tardif yang lebih kecil membuat risperidon banyak digunakan. Olanzapinmampu memblokade reseptor H, dan digunakan untuk dan quetiapin mungkin memiliki risiko yang lebih rendahmeredakan pruritus atau, untuk prometazin, sebagai se- dan juga sudah banyak digunakan. Belum diketahui, apa- kah berbagai antipsikotik yang baru diperkenalkan dapatdatif praoperatif. Droperidol, golongan butirofenon, digu- menggantikan klozapin atau tidak.nakan bersama opioid fentanil untuk menimbulkan neu-roleptanestesia. Penggunaan obat-obat ini untuk anestesi Dosisdijelaskan pada Bab 25. Rentang dosis efektif antipsikotik cukup luas sehinggaPilihan Obat penetapan batas terapi sangat penting dilakukan. DenganPemilihan antipsikotik terutama didasarkan atas perbe- berasumsi bahwa dosisnya sesuai, tiap antipsikotik, kecualidaan efek simpang dan kemungkinan adanya perbedaan klozapin dan mungkin olanzapin, menunjukkan efektivi-efektivitas. Karena obat-obat yang lama masih banyak tas yang sama pada sekelompok pasien pilihan. Namun,digunakan, terutama pada pasien yang diobati di sektor beberapa pasien yang tidak berespons terhadap satu obatpublik, pengetahuan akan obat-obat seperti klorpromazin mungkin berespons terhadap obat lain. Untuk alasan ini,dan haloperidol masih tetap relevan. Oleh karena itu, kita kita mungkin perlu mencoba beberapa o'bat terlebih da-harus mengenali setidaknya satu anggota dari tiap tigasubfamili fenotiazin, satu anggota dari kelompok tiok- hulu untuk mendapatkan obat yang paling efektif bagisantin dan butirofenon, serta semua senyawa terbaru- pasien. Fenomena ini mungkin disebabkan oleh perbe-klozapin, risperidon, olanzapiry quetiapin, ziprasidon, dan daan kerja berbagai macam obat pada reseptor. Pasien yang telah refrakter terhadap dua atau tiga antipsikotikaripiprazol. Tiap obat ini memiliki keuntungan khusus dosis tinggi sekarang dapat menjadi calon untuk diobati dengan klozapin. Obat ini, pada dosis sampai 900 mg/hari,pada pasien tertentu. Beberapa obat yang mewakili anfi-psikotik disajikan pada Tabel 29-3. Melalui beberapa uji, obat antipsikosis baru telahterbukti lebih efektif dalam mengobati gejala negatif (pe-

476 / BAB 29Tabel 29-3. Beberapa obat yang mewakili antipsikotik.PhenothiazineAliphatic Chlorpromazinel Generik. tidak mahal Banyak efek samping, terutamaPiperidine rhioridazine2 sindrom ekstrapiramiJairi;;;;;;;;;;t\" -- ke otonom ;;i;;;;;;;;;ffi;;;;;'-'- tidak ada bentuk parenteral;;i;;;;;;;'- \"'.'.' ;h,il;;;;;; \" ;;;;;t.d.dl;;;i;ffi;i;;;;ffi;; ;tl;llli'#;,dir;1,k,\";;i;\"' decanoate) 'iid;l;-il; \"'--\" \"'rhioxanthene ;;;il;'-\"\"\"\"-'il;;[;;;;;,;;il;;;1;il;;,.di\"\"\"-\" penurunan tardif diskinesia resistenterhadappengobatan;toksisitas il;;k;;.\" agranulositosis hingga lebih ekstrapiramidal kecil dari 2o/o penderita; p-enurunanBenzisoxazole Risperidone Efektivitasnya luas; sedikit atau tidak ada oisrr\"gii;;i;;;di.o;,-j;;i --;;il;;;;;;;6;;;' '.i;;;;;;\"\"\"\" disfungsi sistem ekstrapiramidal pada !,lliiijf;;;;;il;;dan hipotensi pada doiis yang - :;1ilT1;;;;;;;;;;;;;il**; positif; sedikit atau tidak ada disfungsi '--iil;iil;;; sistem ekstrapiramidal penurunan ambang kejang \"'- terkait dosis '-\"Dibenzothiazepine il;;;;;;;;;;;\"il;il;;kl;'- il;;;il*;;;ilk;;;;;;;-- sedikit menambah berat badan tinggi jika ada hipotensi; t,o dan;il;;;il;i;;;'...\"'..'.'..il;i;\"\"\"..\".\"ii,fi.;;iki;;;;i;; ...:.............. :f::.Y1Le.!'-\"!e.1 badan daripada clozapine, tersedia \";;ipi;';;;i;- \"\"' bentuk parenteral '--' \"-- '-'id;-k il;;il;\"ril;;;;;;\"\" 'Dihvdrocarbostyrir L.bil i\"\"J.i.-r\",nrili.i;;il; menambah berat badan, waktu_paruh toksisitas baru lama, potensi mekanisme barulPhenotiazine alifatik lain: promazine, triflupromazine.zPhenotiazine piperidine lain: piperacetazine, mesoridazine.sPhenotiazine piperazine lain: acetophenazine, perphenazine, carphenazine, prochlorperazine, trifluoperazine.menolong 30-50% pasien yang tadinya refrakter terhadap untuk inisiasi terapi yang cepat dan juga untuk terapihaloperidol dosis 60 mg/hari. Dalam kasus ini, pening-katan bahaya yang mungkin terjadi akibat penggunaan rumatan pada pasien yang tidak patuh. Karena obat bentukklozapin cukup beralasan. Risperidon tampaknya bukan parenteral lebih besar bioavailabilitasnya daripada bentukmerupakan pengganti klozapin, walaupun laporan me- oral, dosib obat parenteral harus jauh lebih kecil daripadangenai hal ini masih simpang-siur. Belum diketahui apa- dosis obat oral, dan brosur obatnya harus dipelajari secarakah antipsikotik lain akan memberikan efektivitas yangserupa dengan klozapin. cermat. Flufenazin dekanoat dan haloperidol dekanoat tepat digunakan unfuk terapi rumatan parenteral jangka- Hubungan dosis berbagai antipsikotik beserta kisaran panjang pada pasien yang tidak bisa atau tidak mauterapeutiknya dapat dilihat pada T abel 29-4. menggunakan obat oral.Sediaan Parenteral Jadwal DosisBentuk parenteral obat-obat antipsikosis lama potensi-tinggi yang ditoleransi dengan baik oleh pasien tersedia Antipsikotik sering diberikan dalam dosis harian yang terbagi dan dititrasi hingga mencapai dosis efektif. Jika dosis harian efektif pasien telah diketahui, obat dapat

AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 477fabel 29-4. Hubungan dosis antipsikotik.Ch lorpromazine (Thorazine) 100 1 00-1 000Thioridazine (Mellaril) 100 1 00-800Trif luoperazine (Stelazine) 5-60 8-64.l-\"-lql-\".1-::il-\".-l]l:l:LglL-.... . ... ..19. 2-60 2-',t20 Fluphenazine (Permitil, Prolixin) 2-60 20-1 60Thiothixene (Navane) 20-200Haloperidol (Haldol) rei ieiLoxapine (Loxitane) 10 1 0-30 150-800iiiiteriiMolindone (Lidone, Moban) rq10iliiiiiri 150Olanzapine (Zyprexa)Quetiapine (Seroquel)Aripiprazole (Abilify) 10 1 0-30diberikan tidak terlalu sering. Dosis sekali sehari, biasanya apakah keadaan tersebut sebenamya merupakan kasus mania atau gangguan skizoafektif yang tidak dapat di-pada malam hari, dapat bermairfaat bagi kebanyakan diagnosis. Sedafif dapat difambahkan untuk meredakanpasien selama menjalani terapi rumatan jangka-panjang. ansietas atau insomnia yang tidak dapat diobati meng-Penyederhanaan jadwal dosis akan meningkatkan kepa- gunakan antipsikotik.tuhan pasien.Terapi Rumatan Efek SimpangSekelompok kecil pasien skizofrenia dapat sembuh dari Kebanyakan efek antipsikotik yang tidak diinginkan me-episode akut dan tidak lagi memerlukan terapi untuk rupakan kepanjangan kerja farmakologiknya yang sudahjangka waktu yang lama. Pada keban;'akan kasus, pilihan dikenal (Tabel 29-1 dan 29-2), tetapi beberapa efek meru-terapinya adalah antara peningkatan dosis \"sesuai kebu- pakan reaksi alergi dan lainnya idiosinkrasi.tuhan\" atau penambahan obat lain unluk mencegah eksa-serbasi dan terapi rumatan yang kontinu menggunakan A. Erex Penrurudosis terapeutik lengkap. Pilihan ini bergantung pada ber-bagai faktor sosial, seperti adanya keluarga atau teman Antipsikotik tipikal yang lama tidak nyaman untuk diyang mengenali gejala awal kekambuhan dan siap meno-long. gunakan, dan banyak pasien berhenti menggunakannyaKombinasi Obat karena efek simpangnya. Efek simpang ini dapat diku-Penggabungan berbagai antipsikotik mempersulit eva- rangi dengan memberikan dosis kecil pada siang hari danIuasi efektivitas obat yang digunakan. Akan tetapi, kombi dosis besar pada malam hari. Suatu \"pseudodepresi\" yangnasi obat banyak digunakan. Data-data yang mendukung mungkin diakibatkan oleh akinesia akibat obat biasanyapraktik ini juga semakin banyak. Antidepresan trisiklik berespons terhadap antiparkinsonisme. Pseudodepresiatat selectiae serotonin reuptake inhibitor-yang lebih sering lainnya mungkin disebabkan oleh penggunaan dosis yang lebih tinggi daripada yang diperlukan pada pasien dalamdigunakan - dapat digunakan bersama antipsikotik untuk remisi parsial, sehingga gejala akan mereda bila dosis dilurunkan. Status konfusional toksik dapat terjadi akibatmengatasi gejala depresi yang mempersuiit skizofrenia. penggunaan obat yang bersifat antimuskarinik kuat dalamLitium atau asam valproat kadang dikombinasi dengan dosis yang sangat tinggi.antipsikotik untuk menolong pasien yang tidak beresponsterhadap antipsikotik tunggal. Belum dapat dipastikan B. Erer Neunolocrx Berbagai reaksi ekstrapiramidal yang terjadi di awal terapi menggunakan antipsikotik lama meliputi sindrom

478 I BAB29 D. Errr Mereeorlr DAN ENDoKRINParkinson tipikal, akatisia (kegelisahan yang tak terkon- Penambahan berat badan sangat umum te4adi, terutamatrol), dan reaksi distonik akut (retrokolis atau tortikolisspastik). Parkinsonisme dapat diobati, jika perlu, meng- pada penggunaan klozapin dan olanzapin, sehinggagunakan antiparkiruonisme konvehsional tipe antimuska-rinik atau, pada kasus yang jarang, amantadin. (Levodopa pasien memerlukan pemantauan asupan makanan, teruta-tidak boleh digunakan pada pasien ini.) Parkinsonisme ma karbohidrat. Hiperglikemia mungkin dapat dijumpaidapat mereda dengan sendirinya, sehingga harus diupa- tapi masih belum jelas apakah disebabkan oleh penam-yakan penghentian antiparkinsonisme setiap 3-4 bulan. bahan berat badan akibat resistensi insulin atau oleh me-Akatisia dan reaksi distonik juga berespons terhadap kanisme lainnya. Hiperprolaktinemia pada wanita me-antiparkinsonisme, tetapi banyak klinisi cenclerung meng- nyebabkan sindrom amenorea-galaktorea dan infertilitas;gunakan antihistamin sedatif yang memiliki sifat antiko- pada pria, dapat terjadi hilangnya libido, impoterui, danlinergik, seperti difenhidramin, yang dapat diberikan se- infertilitas.cara parenteral atau oral. E. Renrsr Toxsrr ArAU ALERGI Diskinesia tardif, seperti namanya, merupakan Agranulositosis, ikterus kolestatik, dan erupsi kulit jarangsindrom gerak koreoatetoid abnormal yang lambat terjadi terjadi pada penggunaan antipsikotik potensi-tinggi.dan efek antipsikotik yang paling tidak dikehendaki. Dis-kinesia tardif tampaknya disebabkan oleh defisiensi re- Berbeda dengan antipsikotik lainnya, klozapin menye-latif kolinergik akibat supersensitivitas reseptor dopamin babkan agranulositosis pada sekelompok kecil pasien- sekitar 1-2% dari seluruh pasien yang diterapi dengandi putamen-kaudatus. Prevalensi diskinesia tardif sangat klozapin. Efek yang sangat berbahaya dan berpotensi fatalbervariasi, tetapi diperkirakan terjadi pada 20-40% pasien ini dapat terjadi dengan cepat, biasanya antara minggu ke- enam dan kedelapanbelas terapi. Tidak diketahui apakahdalam perigobatan lama sebelum diperkenalkannya anfi- agranulositosis merupakan reaksi imun, tetapi tampak-psikotik atipikal terbaru. Kelainan ini perlu dikenali secara nya mereda jika penggunaan obat dihentikan. Karena isikodini karena jika sudah lanjut, sulit untuk diobati. Banyak agranulositosis ini, pasien yang diobati menggunakan klozapin harus menjalani pemeiksaanhitung darah setiap minggu untukterapi telah diajukan tetapi evaluasinya sulit dilakukan 6 bulan pertama terapi dan tiap 3 minggu setelahnya. .karena perjalanan penyakit sangat beragam dan kadangdapat mereda sendiri. Banyak pihak menyepakati bahwa F. Korupuxnsr MArAlangkah awal terapi adalah mencoba menghentikan ataumenurunkan dosis antipsikotik yang sedang digunakan Adanya deposit di bagian anterior mata (korned dan lensa)atau menggantinya dengan salah satu antipsikotik atipikal merupakan komplikasi terapi klorpromazin yang lazimyang terbaru. Langkah kedua yang logis adalah menghi- ditemui. Deposit ini dapat n\"rernpercepat proses penuaanlangkan semua obat yang bekerja sebagai antikolinergik di lensa. Tioridazin adalah satu-satunya antipsikotik yang menyebabkan deposit retina, yang menyerupai retinitispusat sarat terutama antiparkinsonisme dan antidepresan pigmentosa pada kasus lanjut. Deposit biasanya menye- babkan penglihatan menjadi \"kecoklatan.\" Dosis hariantrisiklik. Kedua langkah di atas dianggap sudah cukup maksimum tioridazin telah dibatasi sampai 800 mg/hari untuk mengrrrangi kemungkinan kornplikasi ini.memperbaiki keadaan. Jika masih gagal, penambahan dia-zepam dalam dosis setinggi 30-40 mg/hari akan memper- G. Torsrslres pADA Jenrurucbaiki keadaan melalui peningkatan aktivitas GABAergik. Dosis tioridazin yang melebihi 300 mg per hari hampir Kejang, walaupun dikenal sebagai komplikasi terapi selalu berkaitan dengan adanya kelainan minor pada ge-klorpromazin, jarang terjadi pada penggunaan antipsi- lombang T yang biasanya reversibel. Overdosis tioridazinkotik lama potensi-tinggi sehingga jarang mendapat per- menyebabkan terjadinya aritmia ventrikular mayor, blo-hatian. Namun, kejang de novo dapat terjadi pada 2-5o/o kade konduksi jantung, dan kematian mendadak; belumpasien yang menggunakan klozapin. jelas apakah tioridazin dapat menyebabkan gangguan- gangguan ini jika digunakan pada dosis terapi. KarenaC. Erpr Srsreru Slnlr Ororuorvr dapat menimbulkan efek antimuskarinik dan efek seperti- kuinidin tambahan, kombinasi tioridazin-antidepresan tri-Pasien umumnya mampu menoleransi berbagai efek siklik harus digunakan dengan sangat hati-hati.simpang antimuskarinik obat antipsikotik. Pada pasienyang merasa sangat terganggu atau mengalami retensi H. PeruccuunAN IADA Krxnrvlturrr; DlsruoRroceruestsurine atau gejala berat lainnya, obat dapat diganti denganobat yang tidak memiliki kerja antimuskarinik yang sig- Walaupun relatif aman digunakan pada kehamilan, anti-nifikan. Hipotensi ortostatik atau gangguan ejakulasi- psikotik sedikit meningkatkan risiko teratogenik. Pilihankomplikasi yang umum ditemui pada penggunaan klor- untuk menggunakan obdt ini selama kehamilan dan untukpromazin atau mesoridazin-harus ditangani denganmengganti obat pada pasien dengan obat yang memilikikerja blokade adrenoseptor yang lebih ringan.

melakukan aborsi jika janin sudah terpajan obat ini harus AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 479diputuskan secara individual. Tatalaksana pada overdosis tioridazin dan mesodridazin,l. Srnonou Nrunouprrx Mnucrua yang dipersulit oleh aritmia jantung, sama dengan tata- laksana pada overdosis antidepresan trisiklik (lihat BabSindrom yang mengancam jiwa ini diderita oleh pasien 30).yang sangat sensitif terhadap efek ekstrapiramidal agenantipsikotik (lihat juga Bab 16). Gejala awalnya berupa Keuntungan & Keterbatasan Terapirigiditas otot yang nyata. Jika terjadi gangguan penge- Medikamentosaluaran keringat seperti pada pengobatan dengan anti- Seperti sudah dijelaskan di awal bab ini, penggunaankolinergik, dapat timbul demam yang sering mencapaitaraf berbahaya. Leukositosis berat dan demam tinggi antipsikotik memberi dampak yang sangat besar padapada sindrom dapat disalahartikan sebagai suatu proses terapi psikiahik. Pertama, antipsikotik telah membuat pe-infeksi. Instabilitas otonom yang ditandai dengan per- rawatan pasien berpindah dari rumah sakit ke masyara-ubahan tekanan darah dan frekuensi denyut nadi sering kat. Bagi kebanyakan pasien, perubahan ini telah memberidijumpai. Isozim kreatin kinase (CK) biasanya meningkal kehidupan yang lebih baik dalam lingkungan yang lebih manusiawi dan pada banyak kasus, telah memungkinkanmenunjukkan adanya kerusakan otot. Sindrom ini diya- pasien-pasien psikiatrik untuk hidup tanpa harus sering menggunakan alat penahan badan @hysical restraint). Pa-kini terjadi akibat blokade reseptor dopamin pascasinaptik sien psikiatri lainnya rnenjalani hidup tanpa tujuan denganyang cepat dan berlebihan/ yang diikuti dengan terjadinya berkeliaran di jalan ketimbang tinggal di rumah sakit.sindrom ekstrapiramidal berat. Selanjutnya akan terjadisindrom ekstrapiramidal hebat. Terapi agresif menggu- Kedua, penggunaan antipsikotik telah sangat meng- ubah pemikiran psikiahrik ke arah yang lebih berorientasinakan antiparkinsonisme di awal perjalanan sindrom biologik. Sebagian karena penelitian yang dipicu oleh ber- bagai efek obat ini pada skizofrenia, kita sekarang lebihekstrapiramidal akan bermanfaat. Pelemas otot, terutama banyak tahu tentang farmakologi dan fisiologi sistem sarafdiazepam, juga bermanfaat. Pelemas otot lainnya, seperLi pusat dibandingkan ketika obat-obat antipsikosis belumdantrolen, atau agonis dopamin, seperti bromokriptiry diperkenalkan. Namun, walaupun sudah banyak dilaku-telah dilaporkan juga bermanfaat. Jika terdapat demam, kan penelitian, skizofrenia tetaplah merupakan suatupendinginan melalui tindakan fisik harus dicoba. Beberapa misteri ilmiah dan suatu bencana pribadi bagi pasien.bentuk minor sindrom ini sekarang banyak ditemukan. Meskipun kebanyakan pasien skizofrenik mendapatkan manfaat dari penggunaan antipsikotik-pada beberapalnteraksi Obat kasus, manfaat yang sangat besar- tidak ada yang sembuhAntipsikotik menimbulkan lebih banyak interaksi farma- sempurna.kodinamik daripada farmakokinetik karena efeknya yangbermacam-macam. Efek aditif terjadi jika obat digabung :::..:::i.:;';:i: i:r:\"i;1r.:i::l:r;):.;::t:,.:::: ir:_'i];1:r*,:,,,ili :Lil.r,::it;:::'::iLi:i-.-ir{,lrii,j;{:#*#ldengan obat lain yang mempunyai efek sedatif, efek me-nyekat a-adrenoseptor, efek antikolinergik, dan-untuk :;:r ll. 1;1tuM & oBAT PENSTABILtioridazin dan ziprasidon- efek mirip-kuinidin. MOOD (MOOD-STABTLTZT NG) Pelbagai interaksi farmakokineLik telah dilaporkan te- LAINNYAtapi fidak ada yang penting secara klinis.Overdosis Litium karbonat sering dianggap sebagai \"antimanik\", tetapi di kebanyakan negara, litium karbonat dianggapKeracunan akibat antipsikotik (tidak seperti antidepresan sebagai agen \"penstabil-mood\" karena kerjanya yangtrisiklik) jarang berakibat fatal, kecuali keracunan meso-ridazin dan tioridazin. Umumnya, fase mengantuk ber- utama adalah mencegah mood stoittg pada penderita gang-lanjut menjadi koma, diselingi der-rgan fase agitasi. Eksi- guan afektif bipolar (manik-depresif). Karbamazepin jugatabilitas neuromuskular dapat rneningkat sampai menim- dianggap sebagai penstabil mood yang efektif pada bebe-bulkan konvulsi. Pupil menjadi miotik, dan refleks tendondalam menurun. Selalu terjadi hipotensi dan hipotermi, rapa kelompok pasien manik-depresif, walaupun penggu-meskipun demam nantinya juga dapat timbul. Efek me-matikan mesoridazin dan tioridazin disebabkan oleh ker- naannya untuk kelainan ini belum diakui secara formal.janya menginduksi terjadinya takiaritmia ventrikular. Valproat baru-baru ini disetujui penggunaannya dalam Pasien perlu mendapat terapi \"ABCD\" yang biasa di- terapi mania dan sedang dievaluasi sebagai suatu pensta-lakukan pada keracunan (lihat Bab 59) dan terapi suportif. bil mood. Antipsikotik atipikal, diawali dengan olanzapin, sedang diselidiki dan disetujui sebagai agen antimanik dan penstabil mood potensial.

480 I BAB29 (1) mempengaruhi trarupor ion dan elektrolig (2) mem- pengaruhi neurotransmiter dan pengeluarannya; dan (3)Jenis Gangguan Afektif Bipolar mempengaruhi second messenger dan enzim intrasel yang memperantarai kerja transmiter. Kemungkinan terakhirGangguan afektif bipolar (manik-depresif) merupakangangguan psikiatrik yang sering didiagnosis dan sangat dari tiga kemungkinan di atas merupakan yang palingberat. Pasien yang mengalami serangan mania berulangmenunjukkan gejala skizofrenia paranoid (waham kebe- menjanjikan.sarary agresivitag pikiran-pikiran paranoid, dan overak- A. Erer pADA TRANspoR loN DAN ELEKTRoLITtivitas). Karena gangguan ini mampu diobati secara Karena sifahrya hampir menyerupai natrium, litium dapatefektii penegakan diagnosis secara tajam penting untuk menggantikan natrium dalam membenfuk potensial aksi dan dalam perfukaran Na*-Na* melintasi membran. Li-dilakukan. tium menghambat proses yang terakhir, yaitv, pertukaran Penyebab mood swing dalarn gangguan afektif bipolar Lit-Na*, yang menurun secara perlahan sesudah litium masuk dalam tubuh. Pada konsentrasi terapeutik (sekitarbelum diketahui, tetapi diperkirakan terjadi akibat akti-vitas yang berkaitan dengan katekolamin. Obat yang me- 1 mmol/L), litium tidak terlalu rnempengaruhi proses pertukaran Nat/Ca2* atau pompa natrium Na./K-ningkatkan aktivitas ini cenderung mengeksaserbasi ATPase.mania, sedangkan obat yang mengurangi aktivitas do-pamin atau norepinefrin meredakan mania. Asetilkolin B. Erer pADA NEuRoTRANsMTTERatau glutamat juga dapat ikut terlibat. Penyebab per- Litium tampaknya meningkatkan beberapa kerja seroto-ubahan mania menjadi depresi secara mendadak pada be- nin, meskipun penemuan yang ada menunjukkan sebalik-berapa pasien belum dapat dipastikan. Gangguan bipolar nya. Efeknya pada norepinefrin bervariasi. Litium dapatmempunyai komponen famili yang kuat. Dari penelitian menurunkan metabolisme norepinefrin dan dopamin, dangenetik, telah diketahui setidaknya 3 kemungkinan hu- efek ini, jika sudah dipastikan, sesuai dengan kerjanyabungan berbagai macam kromosom dengan gangguan sebagai antimanik. Litium tampaknya juga mencegah ter- jadinya superbensifivitas reseptor dopamin, yang dapatbipolar. timbul pada terapi antipsikotik jangka-lama. Akhirnya, litium dapat merangsang sintesis asetilkolin, mungkin de-FARMAKOLOGI DASAR LITIUM ngan meningkatkan ambilan kolin oleh ujung sareif.Farmakokinetik C. Errx PADA sEcoruD MesszueenLitium adalah kation monovalen kecil. Farmakokinetiknya Beberapa enzim yang dipengaruhi oleh litium disajikandisimpulkan dalam Tabel 29-5. dalam Tabel 29-6. Salah satu efek litium yang paling jetas diketahui adalah efeknya pada inositol fosfat. penelitian-Farmakodinamik penelitian awal tentang litium menunjukkan adanya per- ubahan kadar inositol fosfat otak, tetapi arti perubahanMeskipun sudah banyak diteliti, cara kerja litium masih ini belum begitu dipahami sampai ditemukarurya peran-belum begitu jelas. Litium kemungkinan beke4a dengan an inositol-1 ,4,5-trifosfat (lPr) dan diasilgliserol (DAG)Tabel 29-5. Farmakokinetik litium. sebagai second messenger. Seperti dijelaskan dalam Bab 2, IP, dan DAG adalah second ntessenger yang penting untukAbsorpsi Selesai dalam 6-8 jam; kadar puncak plasma transmisi adrenergik-a dan muskarinik. Litium meng- tercapai dalam 30 menit sampai 2 jam. hambat beberapa enzim penting dalam daur-ulang normalDistribusi D.lamt;i;i;j;;;;;;t-;il;;;'- membran fosfoinositida, termasuk konversi Ip, menjadi ke dalam kompartemen intrasel. Volume IP, (inositol monofosfat) dan konversi IP', menjadi inositol distribusi awal adalah 0,5 Ukg, meningkat (Gambar 29-4), sehtngga menyebabkan deplesi fosfati- dilinositol-4,5-bisfosfat (PIP,), prekursor IP, dan DAG di hingga 0,7-0,9 Ukg; terjadi beberapa membran. Lama kelamaan, efek IP, dan DAG pada sel akan sekuestrasi dalam tulang. Tidak ada berkurang sesuai dengan menurunnya aktivitas di jalur pengikatan protein. yang bergantung pada PIP'. Sebelum diterapi, aktivitas ini sangat meningkat pada mania; oleh karena itu, litium dapatMetabolisme Tidak ada. mengakibatkan depresi selektif sirkuit yang overaktif.Ekskresi Seluruhnya melalui urine. Bersihan litium Penelitian mengenai efek noradrenergik pada jaring- an otak yang diisolasi menunjukkan bahwa litium dapat sekitar 20% kreatinin. Waktu-paruh plasma sekitar 20 jam.Sasaran 0,6-1,4 mEq/L konsentrasi 0,5 mEq/kg/hari dalam dosis terbagi plasmaDosis

AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 481Tabel29-6. Enzim yang dipengaruhi oleh litium pada Luar Reseptorkonsentrasi terapeutik.lnositol monofosfat Enzim yang bersifat membatasi laju _--Pl / tP\". \"t^ daur-ulang inositol; inhibisinya oleh xlnositol .,..-rery' litium menyebabkan terjadinya .1 lP'- deplesi substrat untuk menghasilkan lP, (lihat Gambar 29-4) I t-itium Ilnositol polifosfat Enzim lain dalam daur-ulang 1 -fosfatase inositol; inhibisinya oleh litium menyebabkan terjadinya deplesi Gambar 29-4. Efek litium pada sistem second messenger substrat untuk menghasilkan lP, (lihat Gambar 29-4) lP, dan DAG. Skema ini menyajikan membran sinaptik suatu neuron. (PlP, fosfatid ilinositol-4,5-bifosfat; PLC, fosfolipase-Bifosfat nukleotidase Terlibat dalam produksi AMP; C; G, protein pengkopel; EFEK, aktivasi protein kinase C, inhibisinya oleh litium mungkin menyebabkan diabetes insipidus mobilisasi Ca2* intrasel, dll.) Litium, dengan menghambat nefrogenik akibat litium daur-ulang substrat inositol, menyebabkan deplesi sumberFruktosa 1,5- Terlibat dalam glukoneogenesis; second-rnessen ge r PlP r seh ing ga menurunkan pembebasan lP, dan DAG. Litium dapat juga bekerja melalui mekanisme lain.bifosfatase .' inhibisinya oleh litium belum;;;;;ilk;;,;. diketahui maknanya protein kinase C mengubah ekspresi gen dan produksi i;;rr;;il;il ;ilk;;;;;i;;l;; protein yang terlibat dalam peristiwa neuroplastik jangka- inhibisinya oleh litium belum panjang sehingga memberikan efek stabilisasi mood diketahui maknanya jangka-panjang.Glikogen sintase Enzim aktif penting yang kinase-3 tampaknya membatasi proses FARMAKOLOGI KLINIS LITIUM neurotrof ik dan neuroprotektif; dihambat oleh litium Gangguan Afektif BipolarAMB adenosin monofosfat; lP' inositol 1,4,s-trifosfat Litium karbonat dahulu disepakati sebagai obat terbaik untuk gangguan bipolar, terutama pada fase manik. Sejakmenghambat adenilil siklase yang sensitif terhadap nore- disetujuinya penggunaan valproat, olanzapin, dan anti- psikolik terbaru lainnya unfuk indikasi ini, persentasepinefrin. Efek ini mungkin yang menyebabkan litium pasien bipolar yang menggunakan litium saat ini semakin kecil. Tren ini semakin diperkuat dengan lambatnya awit-mempunyai efek antidepresan dan antimanik. Hubungan an kerja litium, yang sudah sering digunakan bersamaefek ini dengan kerja litium pada mekanisme IP, belum di- dengan antipsikotik atau benzodiazepin kuat pada pasien manik berat. Angka keberhasilan tercapainya remisi dariketahui. fase manik gangguan bipolar dapat mencapai 80% tetapi lebih rendah pada pasien yang memerlukan perawatan. Karena litium mempengaruhi sistem second nrcssenger Situasi yang sama berlaku pula untuk terapi rumatan;yang terlibat dalam aktivasi adenilil siklase dan metabo- angka keberhasilan pada umumnya sebesar 60% tetapilisme fosfoinositol, tidak mengejutkan kalau protein G berkurang pada pasien yang sakit berat. Penemuan ini me-temyata juga ikut terpengaruh. Beberapa penelitian me- nyebabkan meningkatnya penggunaan terapi kombinasinunjukkan bahwa litium dapat melepas ikatan protein G pada kasus berat. Setelah mania berhasil dikendalikan,dengan reseptornya; dua dari efek samping litium yang antipsikotik dapat dihentikan, kemudian benzodiazepinpaling sering dijumpai, yakni poliuria dan hipotiroidisme dan litium dilanjutkan sebagai terapi rumatan.subklinis, mungkin disebabkan oleh lepasnya protein Gdari reseptor vasopresin dan hormon perangsang tiroid Fase depresif dalam gangguan manik-depresif seringOSH). kali memerlukan penggunaan kombinasi antidepresan- litium (lihat Bab 30). Antidepresan trisiklik dapat mem- Hipotesis saat ini mengenai mekanisme kerja tera- presipitasi mania disertai peralihan siklus mood szoingpeutik litium memperkirakan bahwa efek litium pada yang Iebih cepat, walaupun sebagian besar pasien tidakmetabolisme fosfoinositol, yang menyebabkan reduksi menunjukkan efek ini. Selectiae serotonin reuptake inhibitorrelatif dini mioinositol dalam otak manusia, merupakanbagian dari kaskade awal dalam terjadinya perubahan in-trasel. Efek litium pada beberapa isoform protein kinaseC tertentu mungkin yang paling berperan dalam hal ini.Perubahan penyampaian sinyal yang diperantarai oleh

482 I BAB29 peroleh sekitar 5 hari setelah pengobatan dimulai karena pada waktu ini, keadaan mantap obat sudah tercapai. Jikatidak terlalu menginduksi mania, tapi mungkin efikasinya respons klinis menunjukkan perlu diadakarLnya perubah- an dosis, dapat dilakukan perhitungan sederhana (dosisterbatas. Bupropion terbukti memiliki beberapa efek baru sama dengan dosis sekarang dikali kadar darah yangyang menjanjikan, tapi-seperti antidepresan trisi- diinginkan dibagi dengan kadar darah sekarang) untukklik-bupropion dapat menginduksi mania pada dosis mencari konsentrasi yang dikehendaki. Konsentrasi litiumyang lebih tinggi. Seperti yang terlihat pada berbagai serum yang diperoleh setelah penyesuaian dosis dapatuji terkontrol terkini, antikonvulsan larnotrigin efektif diperiksa 5 hari berikutnya. Setelah tercapai konsentrasi yang diharapkan, pengukuran konsentrasi boleh dilaku-mengobati sebagian besar pasien depresi bipolar. Akan kan tidak terlalu sering, kecuali jadwal pemeriksaan di-tetapi, untuk beberapa pasien, penggunaan salah satu dari pengaruhi oleh adanya penyakit atau penggunaan obatpengharnbat rnonoamin oksidase terdahulu sebagai anti- baru dalarn program terapi ini.depresan mungkin merupakan pilihan. Terapi Rumatan Tidak seperti antipsikotik atau antidepresan yang me-nunjukkan berbagai efek pada susunan saraf pusat atau Kepufusan untuk menggunakan litium sebagai terapiotonom, ion litiurn pada konsentrasi terapeutik tidak proflnksis bergantung pada banyak faktor: frekuensi dan derajat keparahan episode sebelumrrya, kemunculan pe-mempunyai efek blokade otonom dan efek eksitasi atau nyakit yang menunjukkan pola kresendo (meningkat), danmenganfuk, meskipun dapat menimbulkan mual dan sampai kapan pasien mau menjalani program terapi ru-tremor. Profilaksis litium sangat penting mencegah mania rnatan (yang kemungkinan seumur hidup). Jika serangandan depresi. Banyak ahli percaya bahwa penasaran agresifobat-obat baru secara tidak tepat telah membuat lebih kali ini rnerupakan yang pertama atau jika pasien tidakbanyak digunakannya obat-obat yang tidak lebih efektifdaripada litium untuk sebagian besar pasien. dapat dipercaya, terapi lebih baik dihentikan sesudah se- rarlgan berhenti. Pasien yang mempunyai satu atau lebihPenggunaan Lain episode gangguan per tahun rnejadi calon penerima terapi rumatan. Meskipun beberapa pasien dapat dipertahankanDepresi endogen berulang yang memiliki pola teratur dari serangan pada kadar semm yang serendah 0,6 mcq/L,(siklik) dikendalikan oleh litium atau imipramin. Kedua- kadar rumatan yang terbaik pada umumnya lebih tingginya lebih bagus daripada sekedar plasebo. dari angka tersebut, seperti 0,9 rnEq/L. Gangguan skizoafektif, yakni suatu kondisi lain yang Interaksi Obatmemiliki komponen afektif yang ditandai dengan cam-puran gejala skizofrenia dan depresi atau eksitasi, diterapi Diuretik rnenyebabkan bersihan litiurn oleh ginjal ber-dengan antipsikotik tunggal atau dikombinasi dengan kurang 25% (contoh, tiazid) sehingga dosis diuretik perlulitium. Jika timbul depresi, dapat ditambahkan berbagai dikurangi dengan jumlah yang sama. Pengurangan ber-antidepresan. sihan litiurn juga diakibatkan oleh beberapa obat anti-in- flamasi nonsteroid yang menyekat sintesis prostaglandin. Litium sendiri jarang berhasil mengobati skizofrenia, Interaksi ini belum dilaporkan terjadi pada penggunaantapi jika dikornbir-rasi dengan antipsikotik, dapat meng- aspirin atau asetarninofen. Semua neuroleptik yang diuji-obati pasien yang resisten terhadap antipsikotik tersebut. kan hingga saat ini, kecuali klozapin dan antipsikotikKarbamazepin juga dapat berfungsi sarna jika dikombinasi terbaru, menyebabkan gejala ekstrapiramidal berat jikadengan antipsikotik. digabung bersama, litium. Menurut berbagai studi terkontrol, litium secara Efek Simpang & Komplikasikhusus digunakan sebagai tarnbahan antidepresan trisiklik Banyak efek sirnpang yang berhubungan dengan terapidan selectiue serotonin reuptake inhibitor pada pasien depre-si unipolar yang tidak berespons secara sempurna terha- litium terjadi setelah pengobatan dimulai. Beberapadap monoterapi antidepresan. Konsentrasi litium sebesarbatas bawah dari ientang dosis anjuran untuk mengobati efek simpang tidak berbahaya, tetapi efek simpang yanggangguan manik depresif tarnpaknya adekuat. mungkin menandakan terjadinya reaksi toksik yang serius penting untuk diwaspadai.Pemantauan Terapi A. Erer Slrvlplruc Neunoloclx DAN PstKTATRtKPara klinisi mengandalkan pengukuran konsentrasi Iitiumserum untuk menetapkan dosis terapi mania akut dan Tremor adalah salah satu efek simpang yang palingdosis rumatan profilaktik. Pengukuran ini biasanya dila- banyak dijumpai pada penggunaan litium dosis terapi.kukan 10-12 jam sesudah pemberian dosis terakhir se-hingga semua data dalam kepustakaan yang mengacupada konsentrasi ini menunjukkan interval tersebut. Penetapan awal konsentrasi litium serum harus di-

Propranolol dan atenolol, yang dilaporkan efektif untuk ' AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 483tremor esensial, juga meredakan tremor akibat litium. Ke-lainan neurologik lain yang dilaporkan meliputi koreo- E. Erer Srmpnruc pADA JANTuNGatetosis, hiperaktivitas motorik, ataksia, disartria, danafasia. Pada konsentrasi toksik, gangguan psikiatrik yang Sindrom bradikardia-takikardia (\"sinus sakit\") merupa-muncul umumnya berupa kebingungan dan kemunduran kan kontraindikasi definitif dalam penggunaan litium ka-mental. Timbulnya gejala atau tanda neurologik atau psi- rena ionnya dapat menekan nodus sinus. Pendataran ge-kiatrik baru merupakan indikasi penghentian pengobatan lombang-T sering terlihat pada EKG, tapi makna kejadian ini dipertanyakan.litium untuk sementara waktu dan pemantauan kadar F. PenccurunnN DALAM Kexnrvlrreruserum secara seksama. Bersihan litium oleh ginjal meningkat selama kehamilanB. PenunururN FuNGsr Trnoro dan menurun ke kadar yang lebih rendah segera setelah persalinan. Konsentrasi litium serum seorang pasien yangLitium dapat menurunkan fungsi tiroid pada sebagian normal selarna kehamilan dapat masuk ke kisaran toksikbesar pasien yang menggunakan obat tersebut, tetapi efek setelah persalinan sehingga perlu dipantau secara khususini bersifat reversibel atau tidak progresif. Beberapa pasien pada periode ini. Litium masuk ke dalam tubuh bayi me- lalui air susu ibu; konsentrasi litium dalam air susu ibu inimemperlihatkan pembesaran tiroid, dan sebagian kecil kira-kira sepertiga atau separuh dari konsentrasi serum.pasien menunjukkan gejala hipotiroidisme. Meskipun telah Keracunan litium pada neonatus bermanifestasi sebagai letargi, sianosis, buruknya kemampuan menyedot susudiusulkan pemeriksaan tiroid inisial yang diikufi denganpemantauan fungsi biroid secara teratur, prosedur ini tidak dan refleks Moro, dan rnungkin hepatomegali.hemat biaya. Akan tetapi, memeriksa kadar serum TSH Dismorfogenesis belum tentu terjadi. Satu laporantiap 6-\"12 bulan adalah tindakan yang bijaksana. terdahulu menunjukkan adanya suatu peningkatan fre- kuensi anomali jantung, terutama anomali Ebstein, padaC. Dtneeres lrusrprous Nrrnocrrurr DAN EFEK Srmplruc bayi litium. Laporan ini dapat dilihat pada Tabel 60-1 dalam buku ini. Akan tetapi, data yang lebih baru menunjukkanPADA GINJAL Lrururuvn bahwa risiko teratogenik litium relatif rendah. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mempelajari hal ini.Polidipsia dan poliuria yang reversibel sering terjadi dalampenggunaan litium dan padir konsentrasi litium serum te- G. Erex Stupnruc Larruruvnrapeutik. Lesi fisiologik utama yang menyebabkan polidip-sia dan poliuria adalah hilangnya responsivitas terhadap Erupsi akneiformis transien dapat terjadi di awal penggu-hormon antidiuretik (diabetes insipidus nefrogenik). Dia- naan litium. Beberapa di antarar-rya menghilang ketika li- tium dihentikan dan tidak muncul lagi pada penggunaanbeJes insipidus akibat Iitium ini resisten terhadap vaso- litium berikutnya. Folikulitis lebih sering terjadi tetapipresin tetapi responsif terhadap amilorid. Banyak kepustakaan telah rnengurnpulkan tentang tidak terlalu rnenonjol. Leukositosis selalu dijurnpai pada terapi litium; mungkin akibat efek langsung pada leuko-bentuk-bentuk disfungsi ginjal lainnya pada terapi litium poiesis dan bukan akibat pengaruh mobilisasi leukosit darijangka-panjang, termasuk nefritis interstisial kronik dan marginalpool. Efek simpang ini sekarang digunakan sebagaiglomerulopati perubahan-minimal (mininnl-clunge glonrc- terapi pada pasien yang rnemiliki hitung leukosit rendah.rulopathy) yang disertai dengan sindrom nefrotik. Ditemu-kan juga penurunan laju filtrasi glomerular tetapi tidak Overdosisditemukan azotemia atau gagal ginjal yang berat. Overdosis terapeutik akibat litium lebih sering terjadi da- Pasien pengguna litium tidak boleh sampai mengalarni ripada overdosis akibat ingesti obat yang berlebihan ataudehidrasi dan konsentrasi litium dalam urinenya tidak tidak sengaja, dan biasanya disebabkan oleh akumulasiboleh sampai meningkat. Uji berkala untuk memeriksa litium akibat beberapa perubahan pada pasien, sepertikemampuan pemekatan urine oleh ginjal perlu dilakukan penurunan natrium serurl, penggunaan diuretik, atauuntuk mengetahui adanya kelainan. fluktuasi fungsi ginjal. Karena jaringan dipenuhi daralr, konsentrasi litium dalam plasma mungkin tidak perlu se-D. Eoerun tinggi derajat peracunannya; kadar lebih 2 mEq/L harus sudah dianggap sebagai toksisitas. Karena merupakanEdenra merupakan efek simpang yang sering dijumpai ion kecil, litium lebih mudah didialisis menggunakandalam pengobatan litium dan rnungkin berhubungan de-ngan efek litium pada retensi natrium. Walaupun pasienyang mengalami edema diperkirakan akan meningkatberat badannya, retensi air pada 30% pasien penggunalitium tidak menyebabkan peningkatan berat badan.

484 I BAB29 dengan litium pada pasien yang tidak berespons padabaik dialisis peritoneal maupurl hemodialisis, meskipun kedua obat tersebut.hemodialisis lebih dianjurkan penggunaannya. Dialisisharus berlanjut sampai konsentrasi plasma litium berada KARBAMAZEPINdi bawah rentang terapeutik normal. Karbamazepin sekarang telah menjadi alternatif jikaASAM VALPROAT litium tidak bekerja dengan baik. Cara kerja karbamazepin belum jelas, sernentara okskarbazepin tidaklah efektif.Asam valproat (valproat), dibahas secara terperinci pada Karbamazepin dapat digunakan untuk mengobati maniaBab 24 sebagai suatu antiepileptik, terbukti merniliki akut dan juga untuk terapi profilaktik. Efek sirnpangnyaefek antimanik dan sekarang telah banyak digunakanuntuk indikasi ini di AS. Gabapentin tidak efektif sebagai (dibahas dalam Bab 24) biasanya tidak lebih hebat, bahkanantimanik sehingga mekanisme kerja valproat masih kadang lebih kecil, daripada litium. Karbamazepin dapatbelum jelas. Urnumnya, asam valproat menunjukkan efek- digunakan sebagai obat tunggal atau, pada pasien refrak-tivitas yang serupa dengan litiur.n pada rninggu-nringgu ter, dikornbinasi dengan litium atau valproat (jarang).awal terapi. Asan'r valproat jelas efektif pada beberapapasien yang gagal berespons terhadap litium. Selain itu, Penggunaan karbarnazepin sebagai penstabil moodefek simpang asam valproat sedikit sehingga dosisnya sama dengan penggunaannya sebagai antikonvulsan (lihatdapat cepat ditingkatkan dalam beberapa l-rari untuk rnen- Bab 24). Dosis biasanya dirnulai dengan 200 rng 2 kalicapai kadar terapeutik darah. Nausea menjadi satu-satu- per hari dan kalau perlu ditingkatkan. Dosis run\"ratannyanya faktor yang membatasi peningkatan dosis secara cepat serupa dengan yang diberikan pada terapi epilepsi, yaitupada beberapa pasien. Dosis awalnya adalah 750 mg/hari, 800-1200 mg/hari. Konsenhrasi plasma antara 3-74 mg/Ldan dapat ditingkatkan dengan cepat hirrgga nrencapai dianggap cukup, rneskipun belum ada batas dosis terapi1500-2000 mg. Dosis maksirnum yang dianjurkan adalah yang tetap. Diskrasia darah merupakan efek simpang kar-60 ng/kg/hari. barnazepin yang nyata jika obat ini digunakan sebagai Kombinasi asam valproat dengan psikotropika lainnya antikonvulsan, tetapi jarang muncul jika digunakan seba-yang digunakan dalam tatalaksana kedua fase gangguan gai penstabil mood. Overdosis karbamazepin merupakanbipolar umumnya ditoleransi dengan baik. Asam valproat kasus darurat dan umurnnya harus ditangani seperti padadikenal sebagai terapi lini pertama pada mania, walaupun overdosis antidepresan trisiklik.belum jelas apakah asam valproat seefektif litiunr dalarnterapi rumatan pada selnua kelompok pasien. Banyak OBAT LAINNYAklinisi berdebat mengenai penggabungarl asam valproat Lamotrigin dilap.rorkan bermanfaat mencegah depresi yang sering menyertai fase manik dalarn gangguan bipolar.AcEt't Arurtpsrxorrx Parenteral: (fluphenazine HCI): 2,5 mg/mL untuk suntikan lM Aripiprazole (Abi I ify) Oral: tablet 5, 10, 15,20,30 mg; larutan 1 mg/ Fluphenazine decanoate (generik, prolixin) Parenteral: 25 mg/ml untuk suntikan lM atau ML Chlorpromazine (generik, Thorazi ne) SC Oral: tablet 10, 25, 50, 100, 200 mg; konsentrat Haloperidol (generik, Haldol) 100 mg/mL Oral: tablet 0,5; 1; 2;5; 10; 20 mg; konsentrat z mg/mL Rektal: supositoria 100 mg Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lM Parenteral: 25 mg/mL untuk suntikan lM Clozapine (generik, Clozaril) Haloperidol ester (Haldol Decanoate) Oral: tablet 12,5; 25; '100 mg; tablet yang Parenteral: 50, 100 mg/mL untuk suntikan lM hancur dalam mulut 25; 100 mg Loxapine (generik, Loxitane) Fluphenazine (generik, Prolixin) Oral: kapsul 5, 10, 25, 50 mg Oral: tablet 1; 2,5; 5; 10 mg; eliksir 2,5 mg/5 mL (Berlanjut)

Molindone (Moban) AGEN ANTIPSIKOTIK & LITIUM I 485 Oral: tablet 5, 10, 25, 50 Thiotixene (generik, Navane)Olanzapine (Zyprexa) Oral: kapsul 1,2, 5, 10, 20 mg Oral: tablet 2,5; 5;7,5; 10; 1 5; 20 mg; tablet yang hancur dalam mulut 5; 10; 15; 20 mg Trifluoperazine (generi k) Parenteral: 10 mg bubuk untuk suntikan Oral:tablet 1,2, 5, 10 mgPerphenazine (generi k) Ziprasidone (Geodon) Oral: kapsul 20,40,60,80 mg Oral: tablet 2, 4,8, 16 mg; konsentrat 16 mg/5 Parenteral: 20 mg bubuk untuk suntikan lM mL PrilsrasrL MoooPimozide (Orap) Carbamazepine (generik, Tegretol) Oral: tablet 200, 300, 400 mg; tablet kunyah 100 Oral: tablet 1, 2 mg mg; suspensi oral 100 mg/5 mLProchlorperazine (generik, Compazine) Oral lepas-lambat:tablet 100, 200,400 mg; kapsul 200, 300 mg Oral:tablet 5, 10 mg; sirup 5 mg/5 mL Divalproex (Depakote) Oral lepas lambat: kapsul 10, 15 mg Oral: tablet lepas-lambat 125,250,500 mg Rektal: supositoria 2,5;5;25 mg Lithium carbonate (generik, Eskalith) (Catatan: Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lM 300 mg lithium carbonate = 8,12 mEq Li..)Quetiapine (Seroquel) Oral: kapsul 150, 300, 600 mg; tablet 300 mg; Oral: tablet 25, 100, 200,300 mg sirup 8 mEq/5 mLRisperidone (Risperdal) Oral lepas-lambat: tablet 300, 450 mg Oral:tablet 0,25; 0,5; 1;2;3;4 mg; tablet yang Valproic acid (generik, Depakene) Oral: kapsul 250 mg; sirup 250 mg/5 mL hancur dalam mulut 0,5; 1;2; larutan oral 1 mg/mL Parenteral: 25;37,5; 50 mg bubuk untuk suntikanThioridazine (generik, Mel lari l) Oral: tablet 10, 15, 25, 50, 100, 150, 200 mg; konsentrat 30 mg/mLREFERENSI Seeman P: Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizophrenia. Synapse 1,987 ;1,:133.Antipsikotik Stefansson H et al: Neuregulin 1 and susceptibility to schizo-Bilder RM et al: Neurocognitive effects of clozapine, olanza- pine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic phrenia. Am J Hum Genet2002;71:877. schizophrenia or schizoaffective disorder, Am J Psychiatry Tauscher J et al: Significant dissociation of brain and plasma 2002;159:1018. kinetics with antipsychotics. Mol Psychiahy 2002;7:317.Breier A, Berg PH: The psychosis of schizophrenia: Prevalence, res- PenstabilMood ponse to atypical antipsychotics, and prediction of outcorne. Biol Psychiatry 1999 ;46:361. Baraban JM, Worley PF, Snyder SH: Second messenger systems and psychoactive drug action: Focus on the phospoinositideCarlsson A, Waters N, Carlsson ML: Neurotransmitter interactions system and lithium. Am J Psychiatry 1,989;1,46:1.251.. in schizophrenia-therapeutic imptcations. Biol Psychiatry Bowden CL: Valproate in mania. In: Manii HK, Bowden CL, Bel- maker RH (editor): Bipolar Medicatiotts: Mechanisrns of Action. '1999;46:1388. American Psychiatric Press, 2000.Farde L et al: Cenhal Dr-dopamine receptor occupancy in schi- Cowan WM et al: The human genome project and its impact on zophrenic patients heated with antipsychotic drugs. Arch Gen psychiatry. Annu Rev Neurosci 20O2;25:1,. Psychiatry 1987;45:71. Jope RS: Anti-bipolar therapy: Mechanism of action of lithium.Freudenreich O, Goff DC: Antipsychotic combination therapy in Mol Psychiahy 1.999 ;4:117. schizophrenia. A review of efficacy and risks of current com- Manji HK, Chen G: PKC, MAP kinases and the bcl-2 family of proteins as long-term targets for mood stabilizers. Mol Psy- binations. Acta Psychiah Scand 2002;106:323. chiatry 2002;(7 Suppl 1):96.Haddad PM, Anderson IM : Antipsychotic-related QT, prolongation, Quiroz JA et al: Emerging experimental therapeutics for bipolar torsade de pointes and sudden death. Drugs 2002;62:1649. disorder: Clues from the molecular pathophysiology. MolJacobsen E: The early history of psychotherapeutic drugs. Psy- Psychiatry 2004;9:756, chopharmacology 1.986;89:138. Schou M: Lithium heatment at 52. J Affect Disord2001.;67:21,.LiebermanJA et al: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients Sklar P: Linkage analysis in psychiatric disorders: The emerging with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353:1209. picture. Ann Rev Genomics Hum Genet 2002;3:37'LMcGavin IK Goa KL: Aripiprazole. CNS Drugs 2002'16:779,Meltzer HY: Treatment of schizophrenia and spechum disor- ders: Pharmacotherapy, psychosocial treatments, and neuro- transmitter interactions. Biol Psychiary 1999;46:7327.

William Z. Potter, MD, PhD, & Leo E. Hollister, MD.Depresi mayor merupakan salah satu gangguan psikia- saat ini lebih ditekankan, walaupun terapi elektrokonvulsiftrik yang paling sering dijumpai. Setiap saat, sekitar 3-5% masih digunakan pada depresi berat atau delusional yangpopulasi mengalami depresi (prevalerrsi sewaktu), dan mengancam jiwa.diperkirakan sekitar 10% populasi akan mengalami dep-resi sepanjang hidupnya (prevalensi seunlur hidup). Ce- Patogenesis Depresi Mayor: Hipotesis Aminjala-gejala depresi sering kali tidak terlalu nyata dan tidak dan Perkembangan Selanjutnyadiketahui baik oleh pasien rnaupun dokter. Pasien yarrgmemiliki keluhan tidak jelas dan rnenolak penjelasan ke- Tak berapa lama setelah diperkenalkan pada tahun 1950-luhan tersebut sebagai manifestasi gangguan somatik serta an, ditemukan bahwa reserpin temyata dapat memicupasien yang sering disebut \"neurotik\" harus dicurigai se- depresi. Berbagai penelitian mengungkapkan, mekanis-bagai penderita depresi. me utama kerja reserpin adalah menghambat penyim- panan neurotransmiter amin, seperti serotonin dan nor- Depresi adalah gangguan heterogen yang digolongkandan diklasifikasikan menurut berbagai cara. Menurut edisi epinefrine, di neuron. Reserpin mernicu depresi dar-rkeempat Diagnostic and Statistical Mnnual of Mental Disor-ders (DSMJV-TR) yang telah dirnodifikasi olel-r American rnenghabiskan sirnpanan neurotransrniter amin; oleh ka-Psychiatric Association (2000), dapat dipikirkan beberapa rena itu, depresi diperkirakan berkaitan dengan penurun-diagnosis untuk gangguan afektif. Depresi rnayor (rnajor an transmisi sinaptik fungsiorral yang bergantung-amin.depression) dan distimia (depresi minor) adalah sindrorn Gagasan ini menjadi dasar bagi apa yang kernudian di-depresi yang mumi, sedangkan gangguan bipolar darr sebut sebagai l-ripotesis amin pada depresi. Berdasarkangangguan siklotimik menunjukkar-r depresi yarrg berhu- hipotesis ini, obat-obat vang meningkatkan fungsi arninbungan dengan mania. Suafu klasifikasi sederhana vangdibuat berdasarkan perkiraan pencetus depresi adalah di area sinaptik yang sesuai akan meredakan depresi.sebagai berikut: (1) depresi reaktif atau sekunder singkat(paling banyak), terjadi sebagai respons terhadap rang- Teka-teki besar dalan.r menerapkan hipotesis ini adalah ke-sangan yang nyata, seperti kesedihan, penyakit, dll.; (2) r1),ataan bahwa meskipurr efek farmakologik trisiklik dandepresi melankolik berulang, yakni suatu gangguan bio- inhibitor IVIAO cukup cepat, efek klinisnya memerlukankimiawi berdasarkan genetik yang ditandai dengan ke- rvaktu berminggu-minggu untuk berrnanifestasi. Berbagaitidakmampuan seseorang menikmati hidup atau meng- upaya telah dilakukan untuk menjelaskan teka-teki ini dengan n'renggunakan respons kornpensasi lambat ter-hadapi masalah sehari-hari; clan (3) depresi yang berkaitan hadap blokade inisial reuptake amin atau inhibisi MAOdengan gangguan afektif bipolar (manik-depresif). Karenasekarang telah tersedia antidepresan yang aman, hampir (lihat bawah).setiap orang yang menunjukkan gejala depresi selarna Pencitraan otak dan studi biokirniawi terkini padabeberapa minggu menjadi calon penerima terapi farma- pasien depresi tidak mendukung adanya kelainan biologikkologik. Upaya inter-rsif untuk mengesahkan panduanterapi depresi telah dilakukan selama lebih dari satu de- tunggal yang mendasari kebanyakan depresi, seperti yangkade dan membuahkan berbagai panduan dari ArnericanPsychiatric Association, the Agency for Health Care Policy dipikirkan selama ini. Berbagai hipotesis yang bertahanand Research, dan the World Federation of Societies ofBiological Psychiatry. Penggunaan terapi farmakologik sarnpai sekarang bahkan menekankan adanya peran bebe- rapa jalur di otak yang r.nemiliki kecenderungan mengala-*Meninggal dunia. mi disfungsi, terutarna jika terdapat stresor tertentu, pada orang yang memiliki predisposisi genetik. Kemungkinan besar, proses-proses patofisiologik yang rnendasari kelain- an vang disebut sebagai depresi nrayor ini nantinya akan diketahui. Meskipun dernikian, hipotesis amin telah memungkin- kan dibuatnya suafu rnodel percobaan untuk penemuan486

antidepresan baru. Akibatnya, semua antidepresan yang ANTIDEPRESAN I 487saat ini tersedia, kecuali bupropion, dikelompokkan me-nurut kerja utamanya pada metabolisne, reuptake, atau sebagai antihistamin yang memiliki efek sedatif. pene- muan sifat antidepresarurya adalah suatu kebetulan yangsebagai antagonis selektif reseptor serotonin, norepine- didapatkan pada pengarnatan klinis. Prototipe kelompokphrine, atau keduanya. obat ini, yakni imipramin dan amitriptilirL merupa-W::lt&!:.{;iffiY3{*fii$;*i 53-:,i;i kan campuran penghambat arnbilan norepinephrine dan serotonin, walaupun mereka juga mempunyai beberapaffi I. FARMAKOLOGI DASAR efek lainnya. ANTIDEPRESAN B. Aceru Geruenesr Kroul DAN GENERAsI BERIKUTNvAKimiawi Antara 1980 dan 2005, diperkenalkan tiga belas antide- presan dan satu variasi isomerik yang memiliki strukfurBerbagai macam struktur kimiawi diketahui rnempunyai yang unik. Agen-agen yang dikelompokkan sebagai gene-kemampuan sebagai antidepresan. Akan tetapi, selain rasi kedua dan tersedia untuk penggunaan klinis di ASbupropion, inti dari efek antidepresan, bahkan agen anti- ini disajikan pada Gambar 30-2. Struktur amoxapine dandepresan yang terbaru, difurunkan dari mekanisme yang maprotiline menyerupai struktur agen trisiklik, sedang-diajukan untuk antidepresan yang diperkenalkan empat kan trazodone dan bupropion berbeda dengan trisiklik.dekade lalu. Obat generasi ketiga yang lebih baru meliputi venlafa- xine, mirtazapine, nefazodone, dan duloxetine, StrukfurA. ArurroepnEsAN TRtstKLtK senyawa-senyawa ini disajikan pada Gambar 30-3. Enam agen tambahan yang terutama bekerja menghambat am-Antidepresan trisiklik-disebut demikian karena mem- bilan serotonin dikelompokkan bersanra dalarn bagian berikut ini.punyai tiga cincin-inti (Gambar 30-1) - telah digunakan C. Setecnve Senororuw Reupraxe lunanon (SSRI)secara klinis selama lebih dari empat dekade. Kelompok transporter serotonin telah membuahkan fluoxetine-ini hampir menyerupai fenotiazin secara kimiawi, be-gitu pula secara farmakologis, walaupun sangat kecil. Se-perti phenotiazine, trisiklik semula dianggap bermanfaat N c orD I I I Rl R1: = CH(CH2)2N(CH3)2 R1 R1: =(CH(CH2)2N(CH3)2 DoksepinR1: -(CH2)3N(CH3)2 AmitriptilinR2: HlmipraminR1: -(CH2)3NHCH3 R1: =(CH(CH2)2NHCH3R2: H NortriptilinDesipraminRi: {CH2)3N(CH3)2 R1: - (CH2)3NHCH3 ProtriptilinR2: - ClKlomipramin Rl : - CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 R2: H TrimipraminGambar 30-1. Hubungan struktural antara berbagai macam antidepresan trisiklik

488 / BAB 30 Maprotiline \Jq_n,*-./- cH?-cH2-cH2- ctL-.- o (\\-/ Trazodone V'/l-cH-NH-c(cHd3 IGambar 30-2. Antidepresan generasi kedua. cHg \"'(D Buproplon >-,FNr- l',,f',' Venlafaxlne OL/ .-c-H'\"2z\"-'-ctYHt-2cH-h2--ciH,2--,c,t.-TtLr--{/'t1! Nefazodone arltt'\a*,a* \"t I Duloxetlne Gambar 30-3. Antidepresan terbaru (generasi ketiga).

ANTIDEPRESAN I 4A9 Fluoxellne Paroxetlne Sertrallne\"{} \-- c- cH2cH2cH2cH2ocH3 .rcHt -cH, N o-cH2cH2NH2 Fluvoxamine CitalopramGambar 30-4. 5e/ective serotonin reuptake inhibitor (SSRI).antidepresan yang efektif, lebih selektii dan memiliki lil/\tycn2-cH2- -NH NH2toksisitas otonom yang minimal. Sejak saat itu, telah di- \-/perkenalkan lagi empat SSRI serta satu bentuk enansiomeraktif SSRI, yakni (S)-citalopram. Struktur semua obat ini Phenelzlneberbeda dengan struktur trisiklik (Gambar 3G4). Obat- \z|ZI \\\rc'tHl,J-c\./H.i,-NH.obat ini memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada Tranylcyprominetrisiklik dan menjadi sangat populer. Gambar 30-5. Beberapa penghambat nronoamin oksidase.D. Peucnmnsrr MoNonnrrr OKSTDAsE (MAO) Phenelzine merupakan hidrazid dari phenylethylamine (lihat Gambar 9-3), sementara tranylcypromine memilikiPenghambat MAO dapat digolongkan sebagai golongan rantai samping siklopropil amin dan hampir menyerupaihidrazid, ditunjukkan dengan adanya ikatan C-N-N, se- dextroamphetamine (lihat Gambar 9-4). Agen-agen ini tidakperti phenelzine dan isocarboxazid (tidak lagi dipasar- selektif dan menghasilkan inhibisi enzim yang bertahan lama.kan); atau nonhidrazid, yang tidak mempunyai rangkaian Selegiline, yang selektif parsial terhadap MAO-B, disajikandi atas, seperti tranylcypromine (Gambar 30-5). dalam Gambar 28-2. Tranylcypromine hampir menyerupai dekstroamphe-tamine, yakni suatu penghambat lemah MAO. Tranylcy-promine memperlihatkan beberapa sifat simpatomimetikmilik amphetamine. Hidrazid tampaknya berikatan se-cara ireversibel dengan enzim, sedangkan tranylcypro-mine mempunyai durasi kerja yang lama walaupun tidakberikatan secara ireversibel. Penghambat MAO terda-hulu ini merupakan penghambat nonselektif baik untuk

490 / BAB 30Tabel 30-1. Parameter farmakokinetik berbagai antidepresan.Bupropion 50-80 85 11-14 Hydroxy, 20-30 25-1 00 threohydro,Citalopram 51 -93 70-80 23-75 erythreohydro 12-16 tad Desmethyl 7-20 240-700Clomipramine tad tad 22-84 22-59 >125 Desmethyl 9-33 30-1 s0._D._::tr.t_:lil:.. 60-70 73-90 14-62 Hydroxy 12 tadDoxepin 13-45 tad 8-24 Desmethyl 12-91 tad 56 27-59 >5 tad.-E::i.tll.gg.ll.. 99 94 24-96 Desmethyl 1 5-30 > 180 total 70 77 7 -63 Norf luoxetineFl uoxetine >90 7 6-95 9-24 Tidak ada tadFluvoxamine 29-77 Desipramine tad tad 20-40lmipramine 50-1 s0 98 2-4 tadMirtazapine tad Desmethyl tad 7 0-17 0 15-23 93-95 1 8-93 tad tadNefazodone 95 24 Hydroxy, m- tad 90-9s 54-1 98 chlorophenyl 21-51Nortriptyline 32-79 22-35 piperazine 28-31 50 27 -30 4-9 19-57Paroxeti ne 77 -93 1 0-Hydroxy tad 4-1 0 Tidak ada tadProtriptyl ine tad tad tad;;;;ii;; DesmethylTrazodone rn-Ch loro-phenyl- Ven I afaxi ne piperazinelRentang meliputi metabolit aktif O-Desmethyl'ztad = tidak ada data.MAO-A rnaupun MAO-B. Selegiline, suatu penghan\"rbat seperti desipramine dan nortriptyline (masing-masingMAO yang digunakan pada penyakit Parkinson dan se-lektif untuk MAO-B pada dosis kecil tapi kurang selektif tersedia sebagai obat; Garnbar 30-1). Pararneter farmako-pada dosis yang lebih tinggi, telah disetujui penggunaan- kinetik beberapa antidepresan disimpulkan dalam Tabelnya dalam terapi depresi nrayor. 30-1.Farmakokinetik B. Antidepresan Generasi Kedua danA. AruroepnEsAN TRrsrKLrK Generasi BerikutnyaUrnumnya, trisiklik tidak diabsorbsi sempurna dan meng- Farmakokinetik obat ini serupa dengan antidepresanalami metabolisme first-pass yang signifikan. Karenabanyak terikat pada protein dan relatif sangat larut dalan'r hisiklik (Tabel 30-1). Beberapa obat rnemiliki metabolit aktif. Trazodone dan venlafaxine memiliki waktu-paruhlipid, volume distribusi obat ini sangat besar. Trisiklik plasma yang singkat sehingga harus diberikan dalam dosis terbagi, walaupun dosis tunggal sehari mungkin di-dimetabolisasi r.nelalui dua cara, ),aitu transforn'rasi intitrisiklik dar-r perubahan pada rantai samping alifatik. N4o- gunakan. Bupropion dan venlafaxine bentuk lepas-larnbatnodernetilasi amin tersier menghasilkan metabolit aktif, memungkinkan pen'rberian dosis tunggal tiap harinya mulai dari awal peugobatan pada beberapa pasien.