Bagian V. Obat Farmakologi Obat-Obat Sistem Saraf Pusat

IOBAT ANTIKEJANG 391Bersihan PEMA kira-kira separuh bersihan primidon, Mekanisme Kerjatetapi fenobarbital mempunyai bersihan yang sangat Vigabatrin merupakan penghambat ireversibel GABA ami-rendah. Munculnya fenobarbital sesuai dengan hilangnya notransferase (GABA-T), yakni enzirn yang bertanggungprimidon. Dengan demikian, fenobarbital lambat menum- jawab dalarn penguraian GABA. Vigabatrin tampaknya bekerja meningkatkan jumlah GABA yang dilepas padapuk tapi akhimya akan mencapai konsentrasi terapi sinaps sehingga memperkuat efek inhibitoris. Penurunanpada kebanyakan pasien jika diberikan dosis terapeutik aktivitas glutarnat sintetase di otak mungkin sekunderprimidon. Selama terapi kronik, kadar fenobarbital yangberasal dari primidon biasanya dua atau tiga kali lebih terhadap peningkatan konsentrasi GABA. Vigabatrin efek-tinggi dari kadar primidon. PEMA, yang barangkali ber- tif pada berbagai model kejang. Obat ini dipasarkan sebagaiperan kecil dalam kemampuan prirnidon, mempunyai suatu rasemat; enansiomer S(+)-nya aktif dan enansiomerwaktu paruh S-'12 jam sehingga mencapai keadaan stabil R(-)-nya tampaknya inaktif.lebih cepat dibanding fenobarbital. Penggunaan KlinisKadar & Dosis TerapeutikPrimidon paling efektif jika kadar plasrnanya berkisar Vigabatrin bermanfaat dalarn terapi kejang parsial danantara 8-12 mcg/ml. Kadar metabolit pirimidon, yakni sindrorn West. Waktu paruhnya adalah sekitar 6-8 jarn, tapi beberapa bukti menunjukkan bahwa aktivitas farma-fenobarbital, pada keadaan stabil biasanya berkisar dari kodinamik obat lebil-r diperpanjang dan tidak terkait de-15 mcg/mL sampai 30 mcg/mL. Untuk mencapai kadar ngan waktu-paruh plasma. Pada orang dewasa, vigabatrin harus dimulai dalarn dosis oral 500 rng 2 kali sehari; totalini, diperlukan dosis primidon 1,0-20 mg/kg/hari. Na- dosis 2-3 g (arang lebih) tiap harinya rnungkin diperlu- kan untuk rnemunculkan efektivitas yang sempurna. Tok-mun, primidon harus dimulai dengan dosis rendah, yang sisitas yang khas meliputi rasa mengantuk, pusing, dankemudian ditingkatkan perlahan dalarn beberapa hari penambahan berat badan. Efek simpang, seperti agitasi,atau minggu, urltuk rnenghindarkan sedasi dan kelul-ran bingung, dan psikosis, jarang terjadi tetapi cukup meng-sistem pencemaan. Dalam penyesuaian dosis obat, penting ganggu; riwayat gangguan kejiwaan merupakan kontra-untuk diingat bahwa obat asli cepat mencapai keadaan indikasi relatif. Obat ini larnbat dipasarkan secara globalstabil (30-40 jarn), tetapi metabolit aktif fenobarbital (20 karena ditemukamrya ederna intramielin reversibel padahari) dan PEMA (3-4 hari) lebih lama mencapai kadar tikus dan anjing percobaan; fenomena ini hingga saatmantap. ini belum pemah ditemukan pada n-ranusia. Sayangnya,Toksisitas rnenurut laporan terkini, terapi vigabatrin jangka-panjang terkait dengan munculnya gangguan lapang pandang padaEfek simpang prirnidon yang berhubungan deugan dosis sepertiga pasien. Efek sirnpang ini mungkin tidak bersifatserupa dengan metabolitnya, fenobarbital, kecuali bahwa reversibel sehingga vigabatrin mungkin hanya dapatrnenganfuk terjadi di awal terapri dan mungkill sangat digunakan oleh pasien-seperti pasien spasme infantil-menonjol jika dosis inisialnya terlalu tinggi. Peningkatan yang refrakter terhadap terapi lain.dosis secara bertahap diindikasikan jika menlulai obat baikpada anak maupun dewasa.VIGABATRIN LAMOTRIGINPenelitian terkini untuk mendapatkan obat yang mampu Lamotrigin dikembangkan ketika beberapa peneliti meng-meningkatkan efek GABA mencakup upaya-upaya untukmenemukan agonis GABA dan kandidat obat, inhibitor anggap bahwa efek antifolat beberapa obat antikejang ter-GABA transaminase, dan inhibitor ambilan GABA. Viga- tentu (seperti fenitoin) dapat berperan dalam efektivitas- nya. Beberapa feniltriazin dikembangkan, dan meskipunbatrin (y-vinil-GABA) merupakan salah satu di antara sifat antifolatnya lemah, beberapa di antaranya terbuktiobat-obat tersebut dan telah terdaftar di Kanada, Eropa, berkhasiat dalarn uji skrining kejang.dan Amerika Selatan. cl r,rH, CH2: CH--ar,zCgr- arlCOO I I l'y''r-\"l\"ct NHz \-t\-.-Zt-I,rur Vigabatrin lrl Hrr'r '\rr Lamotrigin

392 I BAB24 telah ditetapkan statusnya menjadi obat lini-ketiga untuk kasus-kasus refrakter.Mekanisme Kerja Felbamat tampaknya memiliki mekanisme kerja yangLamotrigin, seperti fenitoin, menekan cefusan listrik neu- multipel. Bergantung pada penggunaannya, obat ini mem-ron yang bertahan lama dan menghasilkan inaklivasi blokade reseptor NMDA, dengan selektivitas terhadapkanal natrium yang bergantung pada tegangan listrik dan subtipe NR1-28. Felbamat juga mernperkuat responspenggunaan. Kerja lamotrigin ini mungkin menjelaskan reseptor GABAA. Waktu-paruh felban'rat adalah 20 jamefikasi lamotrigin dalarn epilepsi fokal. Lamotrigin tam- (dapat lebih pendek lagi jika diberikan bersama fenitoinpaknya memiliki mekanisme kerja lain yang berperan atau karbarnazepir-r) dan dimetabolisasi melalui proses hi-dalam efikasinya untuk kejang umum primer pada anak- droksilasi dan konjugasi; persentase felbamat yang cukup signifikan diekskresi dalam urine tanpa mengalami per-anak, terutama serangan absence; mekanisrne ini dapat ubahan. Jika ditambahkan ke dalam terapi rnenggunakan obat antikejang lain, felbamat meningkatkan kadar plasrnamelibatkan kerja pada kanal Caz. yang diaktifkan tegangan fenitoin dan asam valproat tapi menurunkan kadar kar-listrik. Lamotrigin juga menurunkan pelepasan glutarnatdi sinaps. bamazepir-r.Penggunaan Klinis o ilWalaupun kebanyakan studi terkontrol telah menilai cH\"ocNH\"lamotrigin sebagai terapi tambahan, beberapa studi me-nunjukkan lamotrigin efektif sebagai monoterapi untuk cHo \llkejang parsial, dan obat tersebut telah banyak diresepkan cH2ocNH2untuk indikasi ini. Beberapa pihak juga berpendapat Felbamatbahwa lamotrigin juga aktif terhadap kejang absence danmioklonik pada anak. Efek simpangnya meliputi pusing, Walaupun efek simpangnya cukup berat, ribuarr pasiennyeri kepala, diplopia, nausea, somnolensia, dan ruarnkulit. Ruam tersebut dianggap sebagai reaksi hipersensiti- di seluruh dunia tetap rnenggunakan felbamat dalarn te-vitas yang khas. Walaupun risiko ruam dapat dihilangkan rapinya. Dosis felbarnat norrnal adalal'r 2000-4000 mg/haridengan cara memberikan obat secara perlahan, pasienanak tetap berisiko tinggi menderita ruam; beberapa pe- pada orang dewasa, dan kadar plasma efektifnya berkisarnelitian menunjukkan bahwa dermatitis yang berpotensi antara 30 mcg/mL sampai 100 mcg/mL. Selain manfaat-rnembahayakan jiwa akan terjadi pada \"l-2% pasien anak. nya dalam mengobati kejang parsial, felbamat terbukti efektif mengobati kejang pada sindrom Lennox-Gastaut.Farmakokinetik & Dosis GABAPENTIN & PREGABALINLamotrigin hampir diabsorpsi sempurna dan memiliki vo-lume distribusi dalam rentang 'l-1,aL/kg. Ikatan dengan Gabapentin adalah suatu asam amino, analog GABA, yangprotein hanya sekitar 55%. Lamotrigin memiliki kinetik efektif mengobati kejang parsial. Awalnya dirancang se-yang linear dan terutama dirnetabolisasi proses gluku- bagai suatu spasrnolitik, gabapentin temyata lebih efektifronidasi menjadi 2-N-glukuronida, yang diekskresi dalam sebagai obat antikejang. Pregabalin adalah analog GABAurine. Lamotrigin memiliki waktu paruh obat sekitar 24jam pada relawan yang seha! waktu paruh ini menurun lain, yang terkait erat dengan gabapentin. Pregabalinmenjadi 13-15 jam pada pasien yang menggunakan obat baru-baru ini disetujui penggunaannya di AS sebagai obatyang dapat memicu enzim. Lamotrigin efektif terhadapkejang parsial pada orang dewasa, dalam dosis yang antikejang dan analgetik.umumnya berkisar ar-rtara 100-300 mg/hari dan dalam Nl'Hlt,'lCOOH NHO COOHkadar terapeutik dalarn darah yang mendekati 3 ncg/mL. Valproat menyebabkan peningkatan dua kali lipat Ccct,\\H'bH./^t/Yc\'\"',,rc/CccHbH' T\" C(H.2, QHZ H2dalam waktu paruh obat; pada pasien yang menggunakan H,/\ cH2valproat, dosis inisial lamotrigin harus diturunkan hinggamencapai 25 mg tiap dua hari sekali. ./cH\FELBAMAT cH2 cH2Felbamat telah disetujui dan dipasarkan di AS dan di Gabapsntin Pregabalinbeberapa negara Eropa. Walaupun efektif pada beberapa Mekanisme Keriapasien kejang parsial, felbarnat menyebabkan kejadiananemia aplastik dan hepaLitis berat yang sangat tinggi dan Walaupun strukturnya terkait erat dengan GABA, gaba- pentin dan pregabalin tidak bekerja langsung pada resep-

OBAT ANTIKEJANG I 39'tor GABA. Namun, kedua obat ini dapat memodifikasi mengalami perubahan. Obat ini tidak terikat pada protein plasrna dan tidak berinteraksi dengan obat lain, lagi-lagipelepasan GABA sinaptik atau nonsinaptik. Peningkatan menyerupai ciri-ciri gabapentin. Obat-obat lain tidak mem-konsentrasi GABA dalam otak terlihat pada pasien yang pengaruhi farrnakokinetik pregabalin. Waktu paruh pre-menggunakan gabapentin. Gabapentin ditranspor ke gabalin berkisar dari sekitar 1,5 jarn hingga 7 jarn sehinggadalam otak oleh transporter asarn amino-L. Gabapentin membutuhkan dosis lebih dari sekedar sekali sehari padadan pregabalin berikatan sangat erat dengan subunit q.26kanal Ca2. bergerbang-tegangan. Gabapentin dan prega- kebanyakan pasien.balin juga bekerja pada prasinaptik untuk menurunkan LEVETIRASETAMpelepasan glutamat; efek ini rnungkin bergantung pada Levetirasetan'r adalah analog pirasetam yang ticlak efektifadanya penurunan masukan Ca2. prasinaptik melalui kanal terhadap kejang-kejang yarlg dipicu elektrosyok n'raksi-yang diaktivasi tegangan. mum atau pentilentetrazol tapi rnemiliki aktivitas yangPenggunaan & Dosis Klinis menonjol pada model khdling (stin-rulasi otak mengguna- kan listrik di bawah ambang rangsang yang berular-rg).Gabapentin efektif sebagai terapi tambahan untuk kejangparsial dan kejang umum tonik-klonik pada dosis yang /\berkisar hingga 2400 mg/hari pada uji klinis terkontrol. CHz C:OStudi tindakJanjut terbuka memperbolehkan pemberian -t-Irrodosis hingga 4800 rng/hari, tetapi data mengenai efek-tivitas atau toleransi obat dalarn dosis tersebut belum cH3-cH2- cH -c-NH2dapat memberi kesirnpulan apapun. Studi monoterapijuga menunjukkan beberapa efikasi gabapentin. Beberapa Levetirasetamklinisi n'renemukan bahwa diperlukan dosis yang sangattinggi untuk mencapai perbaikan dalam kontrol kejang. Levetirasetam terikat secara selektif pada proteinEfektivitas gabapentin dalam tipe kejang lainnya belum SV2A di vesikel sinaptik. Fungsi proteirr irri belum dipa-dibuktikan dengan baik. Gabapentin juga terbukti efektif harni tapi tampaknya, levetirasetarn rnernodifikasi pele-dalam terapi nyeri neuropatik dan sekarang diindikasikanuntuk neuralgia pascaherpetik pada orang dewasa dalam pasan glutamat dan GABA sinaptik nlelalui kerjanya padadosis 1800 mg atau lebih. Efek sirrrpang yang paling unrurrl fungsi vesikel.terjadi adalah somnolen, pusing, ataksia, rryeri kepala, dan Obat ini dipasarkan sebagai terapi untuk kejang par-tremor. sial. Penberiannya per oral hampir seluruhnya diabsorpsi; Pregabalin disetujui (sebagai tambahan) untuk terapi absorpsinya cepat tidak dipengaruhi rnakanan, dan men-kejang parsial, dengan atau tanpa generalisasi sekunder; capai konsentrasi plasma pur.rcak dalam 1,3 jam. Kinetik- nya linear. Kurang dari 10% obat ini terikat pada protein.uji klir-ris terkontrol telah rnen-rbuktikan keefektifannya. Waktu-paruh plasmanya adalah 6-8 jam dan dapat lebih lama pada orang lanjut usia. Dua pertiga obat diekskresiPregabalin hanya tersedia sebagai sediaan oral, dan dosis dalam urine tanpa mengalami perubahan. Irrteraksinyahariannya berkisar antara 150 rng/hari hingga 600 mg/ dengan obat lain minimal; levetirasetam tidak dimetabo-hari, biasanya dibagi dalam dua atau tiga kali peurberian. lisasi oleh sitokrorn P450. Dosis dapat dimulai dari 500 mgPregabalin juga disetujui penggunaannya untuk n1'eri neu- per oral, dua kali sehari; beberapa pasien membutuhkanropatik, termasuk nyeri neuropali perifer diabehik danneu ralgia pascaherpetik. dosis l-ringga 3000 mg/hari. Efek simpangrrya meliputiFarmakokinetik sotnnolen, astenia, dan pusing. Jarang terjadi reaksi idio- sinkrasi.Gabapentin tidak dimetabolisasi dan tidak rnemicu enzimhepatik. Absorpsinya nonlinear dan bergantung dosis pada TIAGABINdosis yang sangat tinggi, tapi sebaliknya, kinerik elimina- Tiagabin adalah derivat asam nipekotik dan \"dirancangsinya linear. Obat ini tidak terikat pada protein plasma. secara rasional\" sebagai penghambat ambilan GABA (ber-Interaksinya dengan obat lain hampir tidak ada. Elirni- Iawanan dengan yang diten'rukan melalui skrining acak).nasi obat ini terjadi melalui mekanisme ginjal; gabapentin Mekanisme Keriadiekskresi tanpa mengalarni perubahan. Waktu-paruhnya Tiagabin adalah per-rgharnbat ambilan GABA di neuronsingkat, berkisar dari 5 jarn hingga 8 jam; obat ini biasanya diberikan dua hingga tiga kali sehari. dan glia. Obat ir-ri lebih cenderung menghambat isoforrn 1 transporter (GAT-l) dibanding GAT-2 atau GAT-3 dan Pregabalin, seperti gabapentin, tidak dimetabolisasi meningkatkan kadar GABA ekstrasel di otak depan dandan hampir seluruhnya diekskresi dalam urine tanpa

394 / BAB24 cH, Mekanisme Keria (,\ Topiramat mernblokade cetusan berulang dari neuron medula, spinalis yang dikultur, seperti fenitoin dan karba- (Y :CH-CHz-CHz-N mazepin. Dengan demikian, mekanisme kerja topiramat cHr tampaknya rnelibatkan blokade kanal natrium bergerbang- tegangan. Topiramat tampaknya juga memperkuat efek Tiagabin inhibisi yang dimiliki GABA, dan bekerja pada tempathipokampus. Tiagabin memperpaniang kerja inhibisi yang berbeda dengan tempat kerja benzodiazepin danyang dimiliki GABA yang dilepas di sinaps. Pada golongan barbiturat. Topiramat juga menekan kerja eksitasi yang dnniliki kainate pada reseptor glutamat. Ketiga kerja inihewan pengerat, tiagabin poten terhadap berbagai kejang tampaknya mempunyai andil dalam efek anlikonvulsankhdled tapi lemah terhadap model elektrosyok rnaksi- topiramat.mum. Penggunaan KlinisPenggunaan Klinis Uji klinis topirarnat menunjukkan adanya hubungan res-Tiagabin diindikasikan sebagai terapi tambahan untuk pons dengan dosis, dan uji rnonoterapi rnenunjukkankejang parsial dan efektif dalam dosis yang berkisar dari16 mg/hari sampai 56 mg/hari. Terkadang diperlukan bahwa topirarnat efektif mengobati kejang parsial danpembagian dosis hingga mencapai empat kali sehari. Be- kejang umurn tonik-klonik. Berbagai bukti yang baik me-berapa pasien tampaknya cukup membutuhkan monote- nunjukkan bahwa obat ini merniliki spektrum yang lebihrapi tiagabin, yang umumnya ditoleransi dengan baik. Efek luas serta efektif mengobati sindrorn Lennox-Gestaut. To-simpang minomya bergantung dosis dan meliputi'gelisah, piramat juga disetujui sebagai terapi nyeri kepala migren.pusing, tremor, kesulitan berkonsentrasi, dan depresi. Ke- Dosis topiramat biasanya berkisar dari 200 mg/haribingungan yang berlebihan, somnolery atau ataksia mung- hingga 600 mg/hari, dan beberapa pasien dapat meno-kin memerlukan penghentian obat. Jarang terjadi psikosis. leransi dosis hingga lebih dari 1000 mg/hari. SebagianRuam merupakan efek simpang idiosinkrasi yang tidak besar klinisi rnemulai dari dosis rendah (50 rng/hari) danumum terjadi. Sfudi laboratorium biasanya normal. meningkatkannya secara perlahan untuk menghindari efek simpang. Walaupun belurn dilaporkan adanya reaksiFarmakokinetik idiosinkrasi, efek simpang yang bergantung dosis palingTiagabin merniliki bioavalabilitas 90--100%, kinetiknya sering terjadi pada 4 minggu pertama dan meliputi somno- len, kelelahan, pusing, perlarnbatan fungsi kognitif, pares-linear, dan sangat terikat pada protein. Waktu-paruhnya tesi, gelisah, dan kebingungan. Miopia dan glaukoma akut5-8 jam dan menurun jika terdapat obat yang memicu rnungkin membutuhkan penghentian obat segera. pernahenzim. Makanan menurunkan konsentrasi plasrna puncak dilaporkan adarrya urolitiasis. Narnun, angka penghentiantapi tidak menurunkan area di bawah kurva konsentrasi obat hanya sekitar 15%. Obat ini bersifat teratoger-rik pada(lihat Bab 3). Gangguan pada hati menyebabkan sedikit model binatang, dan hipospadia telah dilaporkan dijum-penurulan dalam bersihan (dan hal ini mungkin merner- pai pada janin laki-laki yang terpajan topiramat in utero;lukan penurunan dosis), tapi tiagabin sendiri tidak me- akan tetapi, belum dapat ditarik kesimpulan mengenai hu-nyebabkan inhibisi atau induksi enzim hepatik. Obat ini bungan sebab-akibat.dioksidasi di hati oleh CYP3A. Eliminasinya terutama me-lalui feses (60-65%) dan urine (25%). FarmakokinetikTOPIRAMAT Topirarnat cepat diabsorpsi (sekitar 2 jam) dan menriliki bioavailabilitas 80%. Absorpsi obat ini tidak dipengaruhiTopiramat merupakan monosakarida substitusi yang struk-tumya berbeda dengan seluruh obat antikejang lainnya. makanan. Obat ini sedikit terikat pada protein plasma *'f.x.4:-o---/1-o\,\"rrl--.o-soqNHz (15%) dar-r memiliki tingkat metabolisrne sedang (20-SO%); tidak ada rnetabolit aktif yang terbentuk. Obat ini terutama Topiramat diekskresi melalui urine tanpa mengalami perubahan. Wakfu-paruhnya 20-30 jam. Walaupun dijumpai pening- katan kadar topiramat pada keadaan gagal ginjal dan gangguan hati, tidak dijumpai adanya pengaruh usia dan jenis kelamin, tidak ada autoinduksi, tidak ada inhibisi metabolisme, dan kinetiknya linear. Terjadi interaksi de- ngan obat lain dan interaksi ini dapat berlangsung rumit,

OBAT ANTIKEJANG / 395tapi efek utamanya adalah pada kadar topiramat ketim- - (\/z- Hscz ,.q{_. )9- obang kadar obat antikejang lain. Pil kontrasepsi dapat Hsc- l.c' Imenjadi kurang efektif jika digunakan bersama topiramat,dan mungkin diperlukan dosis estrogen yang lebih tinggi. ll N HZONISAMID oZonisamid adalah derivat sulfonamid. Tempat kerja utama- Ethosuximodnya tampaknya berada di kanal natrium; obat ini juga terlihat pada konsentrasi terapeutik di saraf talamus. Arusdapat bekerja pada kanal kalsium bergerbang-tegangan.Zonisamid efektif terhadap kejang parsial dan kejang kalsium tipe T diperkirakan merupakan arus pemacuumum tonik-klonik dan juga dapat bermanfaat terhadap di saraf talamus yang bertanggung jawab menimbulkanspasme infantil dan beberapa mioklonia. Obat ini memiliki lepasan muatan di korteks yang ritmik pada seranganbioavailabilitas yang baik, kinetik yang linear, sedikit ter-ikat pada protein, diekskresi oleh ginjal, dan waktu-paruh- absence. OIeh karena itu, inhibisi arus tersebut merupakannya sekitar 1-3 hari. Dosisnya berkisar dari 100 mg,/hari kerja terapeutik spesifik etosuksimid.sampai 600 mg/hari pada orang dewasa dan dari 4 mg/hari sampai 12mg/haripada anak-anak. Efek simpangnya Penggunaan Klinismeliputi rasa mengantuk, gangguan fungsi kognitif, danberpotensi menyebabkan ruam kulit yang hebat. Zonisa- Seperti diperkirakan clari aktivitasnya pada model di labo-mid tidak berinteraksi dengan obat antikejang lain. ratorium, etosuksimid terutarna efektif terhadap kejang absence, tapi memiliki spektrum akitivitas klinis yang sa- (\---1lcH2-so2NH2 ngat sempit. Dokumentasi keefektifannya terhadap kejang nbsence pada manusia dicapai melalui teknik perekaman \Ao-' elektroensefalografik jangka-panjang. Zonlsamid FarmakokinetikOBAT YANG DIGUNAKAN Absorpsi terjadi dengan sempurna pada pemberian obatDALAM KEJANG UMUM per oral. Kadar puncak tercapai dalam 3-7 jam setelah pem- berian kapsul per oral. Obat ini tidak terikat pada protein. 'ETOSUKSIMID Etosuksirnid dimetabolisasi dengan sempuma, ter- Etosuksimid diperkenalkan pada tahun 1960 sebagai obat utama melalui proses hidroksilasi, menjadi metabolit yang tidak aktif. Bersihan total etosuksimid sangatlah rendahketiga dari tiga jenis suksinimid yang dipasarkan di AS. (0,25 L/kg/hari). Hal ini sesuai dengan waktu paruhnya yang mencapai kurang lebih 40 jam, walaupun berbagai Obat ini sangat kecil pengaruhnya pada elektrosyok mak- laporan menyebut antara 1.8-7 2 jam. simal tetapi bermanfaat untuk kejang akibat pentilentetra- zol dan diperkenalkan sebagai obat \"antipetit mal murni\". Kadar & Dosis Terapeutik Popularitas obat ini terus berlanjut karena aman dan efek- Kadar terapeutik 60-100 rncg/ml dapat dicapai pada tif; perannya sebagai obat anti-absence pillhan pertama tetaP bertahan-sebagian karena obat lairy yakni asam valproaf orang dewasa menggunakan dosis 750-1500 mg/hari, mes- memiliki efek hepatotoksisitas idiosinkrasi. kipun dosis yang lebih rendah atau lebih tinggi mungkin diperlukan dan ditoleransi (hingga mencapai 125 mcg/ Kimiawi mL) pada beberapa pasien. Etosuksimid mempunyai hu- bungan linear antara dosis dan kadar plasma dalam ke- Etosuksimid merupakan obat antikejang terakhir yang adaan stabil. Obat ini dapat diberikan sebagai dosis harian dipasarkan yang strukturnya berasal dari ureid siklik. Ke- tunggal untuk menghindarkan terjadinya efek simpang tiga jenis antiepilepsi suksinimid yang dipasarkan di AS pada pencemaan; dosis umumnya adalah 2 kali sehari. adalah etosuksimid, fensuksimid, dan metsuksimid. Met- suksimid dan fensuksimid mempunyai substitusi fenil, se- lnteraksi Obat dangkan etosuksimid adalah 2-etil-2-metilsuksinimid. Pernberian etosuksimid bersama asam valproat akan me- Mekanisme Keria nurunkan bersihan etosuksimid dan meningkatkan kon- Etosuksimid mempunyai efek penting pada arus Ca2., sentrasinya dalam keadaan stabil akibat penghambatan menurunkan nilai arus ambang rendah (tipe T). Efek ini metabolismenya. Tidak dilaporkan adanya interaksi suk- sinimid dengan obat Iainnya.

396 I BAB24Toksisitas karbon yang mencapai lima hingga delapan atom. Se- nyawa amida dan ester asam valproat juga aktif sebagaiEfek sirnpang umum yang terkait dengan dosis terapiadalah gangguan lambung, termasuk nyeri, mual, dan obat antikejang.muntah. Jika efek simpang terjadi, penurunan dosis se-mentara mernungkinkan adanya adaptasi. Etosuksimid cH3- cH2- cH2)cx _coo'sangat efektif dan aman untuk pengobatan kejang ttbsence;tirnbulnya efek sarnping ringan y,ang bergantur\"rg pada cH3-cH2_ cH2-dosis tidak seharusnya sampai mengl-rentikan terapi eto-suksirnid. Efek samping lain 1'619 terkait dengan dosis Valproic acidadalah letargi atau lelah sernentara dan, agak jarang, nyerikepala, pusing, cegukan, dan euforia. Perubahan tingkah Mekanisme Kerialaku biasanya membaik dengan cepat. Lama kerja aktivitas antikonvulsan valproat tarnpaknya Efek simpang yang tidak bergantung pada dosis atau tidak banyak berkorelasi dengan kadar obat incluk ctalam darah atau jaringan, suatu pengarnatan yang menimbul-idiosinkrasi jarang terjadi. Ruam kulit dan setidaknya kan spekulasi mengenai adanya spesies aktif dan me-salu kasus sindrom Steverrs-Jol-rnson pernah dilaporkan. kanisme kerja asam valproat. Valproat aktif terhadapTirnbulnya lupus eritematosus sistemik juga pernah dite-mukan, tetapi obat-obat lain mungkin ikut berperan dalam kejang pentilentetrazol dan elektrosyok rnaksimal. Sepertihal ini. fenitoin dan karbamazepin, valproat menyekat cefusan listrik berulang dalanl frekuensi tinggi dari neuron clalamFENSUKSIMID & METSUKSIMID biakarr pada dosis terapeutik yang relevan. Kerja valproat terhadap kejang parsial barangkali merupakan akibatFensuksimid dan metsuksimid adalah golongan fenilsuksi-nimid -yang dikembangkan dan dipasarkan sebelurn eto- dari efek ini terhadap arus Na*. Blokade eksitasi yangsuksimid. Kedua obat ini digunakan terutama sebagai obat diperantarai reseptor NMDA mungkin juga berperananti-absence. Metsuksirnid unlumnya dianggap lebih toksik, penting. Banyak perhatian telah diberikan terhadapdan fensuksimid kurang efektil dibanding etosuksimid. pengaruh valproat pada GABA. Beberapa penelitian me-Berbeda dengan etosuksimid, kedua senyawa ini mampu nunjukkan adanya peningkatan kadar GABA otak setelah pernberian valproat, meskipun mekanismenya belum jelas.mengatasi kejang elektrosyok rnaksimal, dan metsuksimid Valproat merniliki efek memfasilitasi dekarboksilasi. asam glutamat (gluttnric ncid dacarboxylasc, CAD), enzim yangsudah digunakan oleh beberapa peneliti untuk kejang bertanggung jawab terhadap sintesis GABA. Efek inhibisiparsial. Metabolit desrnetil dari metsuksimid menrpurryai pada transporter GABA GAT-1 dapat pula berperan. pada konserrtrasi sangat tinggi, valproat menghambat GABAwaktu paruh 25 jam atau lebih dan merniliki efek antikejang transaminase dalam otak sehingga menyekat degradasi CABA. Namur.t, pada valproat dosis rendah yang cliperlu-yang kuat. Toksisitas dan menurunnya efektivitas fen- kan untuk r.uenghilangkan kejang pentilentetrazol, kadarsuksimid jika dibanding metsuksimid telah diteliti, dan CABA otak mungkin tak berubah. Valproat rnenurunkan kadar aspartat dalam otak golongan hewan pengerat, te-gagalnya akumulasi t'netabolit desmehil pada fensuksimidmungkirr dapat menjelaskan efekn1,6 yang lenah iru. tapi hubungan efek ini dengan kemampuannya sebagaiASAM VALPROAT DAN NATRIUM antikonvulsan tidak diketahui. Asam valproat adalah penghambat histon deasetilaseVALPROAT dan, r.nelalui mekanisme tersebut, rnengubah transkripsiNatrium valproat, juga digunakan sebagai asaru bebas, berbagai gen. Efek yang serupa, tapi dalam derajat yang le-asam valproat. temyata menrpunyai sifat antikejang ke- bih rendah, ditunjukkan oleh beberapa obat antikejang laintika digunakan sebagai pelarut dalarn penelitian untuk (topiramat, karbamazepin, dan metabolit levetirasetam).mencari obat-obat yang efektif terhadap kejang. Obat inidipasarkan di Perancis pada 7969 tetapi tidak terdaftar di Penggunaan KlinisAmerika sarnpai 1978. Asam valproat terionisasi penuhpada pH tubuh, dan karena alasan tersebut, bentuk aktif Valproat sangat efektif untuk kejang ttbsence. Meskipunobat tersebut diperkirakan adalal'r ion valproat, tanpa etosuksimid rnerupakan obat pilihan ketika hanya clijum-menghiraukan apakah asam valproat atau garamnyayang pai kejang ahsence, valproat cenderung lebih digunakandiberikan. jika pasien kejang absence kemudian menderita serangan urnum tonik-klorrik. Alasan pemilihan etosuksirnid untukKimiawi kejang absencc yang tidak menjadi kompleks adalah kare- na adanya hepatotoksisitas idiosinkratik valproat, digarn-Asam valproat adalah salah safu clari serangkaiau asamkarboksilat lemak yang mempunyai aktivitas antikejang;aktivitasnya tampaknya paling kuat pada panjang rantai

barkan di bawah. Valproat unik dalam kemampuannya OBAT ANTIKEJANG I 397mengontrol beberapa kejang mioklonik tertentu; dalambeberapa kasus, efek valproat sangat dramatis. Obat ini yang menyebabkan kadar obat total yang lebih rendah dari yang diperkirakan. Dengan dernikian, pengukuran kadarefektif dalam kejang umum tonik-klonik, terutama kejang obat total dan bebas rnungkin berrnanfaat secara klinis.yang merupakan kejang umum primer. Beberapa pasienpenderita serangan atonik dapat juga berespons, dan be- Valproat juga rnenggeser fenitoin dari protein plasma. Selain interaksi ikatan ini, valproat menghambat metabo-berapa bukti menunjukkan bahwa obat ini efektif untuk lisrne beberapa obat, termasuk fenobarbital, fenitoin, dankejang parsial. karbamazepin, menyebabkan konsentrasi obat-obat ter- Kegunaan valproat lainnya meliputi tatalaksana gang- sebut dalam keadaan stabil rneningkat. Sebagai contoh, inhibisi metabolisme fenobarbital mungkin menyebabkanguan bipolar dan profilaksis migren. kadar barbiturat meningkat hebat sehingga menin\"rbulkan stupor atau koma.Farmakokinetik ToksisitasValproat diabsorbsi dengan baik pada pemberian peroral, dan memiliki bioavailabilitas lebih dari 80%. Kadar Efek simpang bergantung-dosis dari valproat yang palingpuncak dicapai dalam 2 jam. Makanan dapat memper- umum adalah rnual, muntah, dan keluhan pencernaanlambat absorpsi, dan penurunan toksisitas dapat terjadi lain, seperti nyeri perut dan rasa terbakar di ulu hati. Obat sebaiknya dimulai secara bertal\"rap untuk menghindar-jika obat diberikan sesudah makan. kan gejala-gejala tersebut. Sedasi jarang dijumpai pada Asam valproat terikat 90% pada protein plasrna mes- penggunaan valproat saja tetapi sering dijurnpai jika val- proat ditan'rbahkan pada fenobarbital. Tremor halus seringkipun fraksi yang terikat itu akan berkurang jika kadar dijumpai pada kadar valproat yang lebih tinggi. Efekdarah lebih dari 150 mcg/ml. Karena valproat sangat simpang lair, yang reversibel, yarrg terlihat pada sedikit pasien, meliputi peningkatan berat badan, peningkatanterionisasi dan sangat terikat pada protein, distribusinya nafsu rnakan, dan kerontokan rambut.terutama terbatas pada air ekstraselular, dengan volumedistribusi kira-kira Al5 L / kg. Toksisitas valproat yang bersifat idiosinkratik sebagi- an besar terbatas pada hepatotoksisitas, tetapi hal ini dapat Bersihan valproat sangat rendal-r; waktu paruhnya terjadi dengan hebat; sangat mungkin bahwa hepatotoksi-bervariasi antara 9 sampai 18 jam. Kira-kira 20% obat di- sitas valproat bertanggung jawab atas lebih dari 50 kasus kernatian di AS saja. Risiko terbesar dimiliki pasier-r yang ber-ekskresi sebagai konjugasi valproat langsung. usia kurang dari 2 tahun dan yang menggunakan berbagai Garam natrium valproat dipasarkan di Eropa sebagai obat lain. Nilai aspartat aminotransferase awal mungkin tidak meningkat pada pasien yang rentan, meskipun r-rilai initablet dan cukup higroskopis. Asarn valproat bebas per- akhirnva menjacli abnormal. Sebagian besar kehamilan ter-tama kali dipasarkan di AS dalam kapsul yang mengan- jadi dalarn 4 bulan setelah rnulainl'a terapi. Beberapa klinisidung minyak jagun& garam natrium juga tersedia dalarn rnenganjurkan terapi menggunakan L-karnitin oral atausirup terutama untuk anak-anak. Tablet natrium dival- intravena setelah dicurigai terjadi hepatotoksisitas berat.proex yang dilapisi enterik juga dipasarkan di AS. Produk Pemantauan fungsi hati secara ketat direkomendasikan saat memulai obat; hepatotoksisitas dapat bersifat reversibel pa-yang telah ditingkatkan ini, suatu senyawa koordinatif da beberapa kasusjika obat ini berhenti digunakan. Respons idiosinkrasi lain yang diamati pada penggunaan valproatasam valproat dan natrium valproat dengan perbandingan1:1, memiliki bioavailabilitas yang serupa dengan kapsul adalah trombositopenia, walaupun tidak ada laporantetapi diabsorpsi lebih lambat dan lebih banyak diminatipenderita. Konsentrasi puncak setelah pemberian tablet mengenai kasus perdarahan abnonnal. Perlu diperhatikanyang dilapisi enterik ini tercapai setelah 3-4 jam. bahwa valproat merupakan obat antikejang yang efektif serta populer dan bahwa hanya sangat sedikit pasien yangKadar & Dosis Terapeutik rnenderita efek toksik hebat akibat penggunaarutya.Dosis 25-30 mg/kg/hari n\"rungkin sudah cukup untuk Beberapa penelitiau epiden'riologik mengenai valproatbeberapa pasien, tetapi lainnya mungkin memerlukan telah mengonfirmasi adanya per-ringkatan kejadian spina60 mg/kg/hari atau bahkan lebih. Kadar terapi valproat bifida pada bayi-bayi yar-rg dilahirkan dari ibu-ibu yangberkisar antara 50 mcg/mL sampai 100 mcg/mL. menggunakan valproat ketika han'ril. Selain itu, juga di- laporkan terdapat peningkatan kejadian kelainan kardio-lnteraksi Obat vaskular, orofasial, dan jari. Pengarnatan ini sangat perluBersihan valproat bergantung pada dosis, disebabkar-r oleh dipikirkan dalam mempertimbangkan pernilihan obatperubahan bersil'ran intrinsik dan ikatan protein. Pada selama kehamilan.dosis tinggi, terdapat peningkatan fraksi valproat bebas,* Di Arnerika Tengah dan Selatan, tersedia garam magnesiunurya yang kurang higroskopis.

398 I BAB24 BENZODIAZEPINOKSAZOLIDINEDION Enarn rnacam benzodiazepin berperan penting dalanr pengobatan epilepsi (lihat juga Bab 22). Meskipun banyakTrimetadion adalah oksazolidinedion pertama yang di- benzodiazepin secara kirniawi serupa, perubahan strukturperkenalkan pada tahun 1945 sebagai obat antiepilepsi dan yang kecil saja dapat mengakibatkan perbedaan aktivitas.tetap menjadi obat pilihan untuk kejang absence sarnpai Obat-obat tersebut mempunyai dua rnekar-risrne kerja an-suksinimid diperkenalkan pada tahun 1950-an. Penggu- tiepilepsi yang berbeda, yang dijurnpai dalam tingkatannaan oksazolidinedion (trirnetadion, pararnetadion, dan yang berlainan pada keenam senyawa benzodiazepin. Haldimetadion) sekarang sangat terbatas. ini terbukti dari fakta bahwa diazepam relatif lebih kuat terhadap kejang elektrosyok dar-r klonazepam terhadap Oksazolidinedion mempunyai satu cincir-r heterosiklik kejang akibat pentilentetrazol (efek yang terakhir ini ber-oksazolidin (Gambar 24-'l) dan strukturnya menyerupai hubungan dengan kerja pada tenlpat reseptor alosterikobat antiepilepsi lain yang diperkenalkan sebelum tahun benzodiazepin GABA). Mekanisrne kerja yarrg rnungkin1960. Sfrukturnya hanya mencakup substitusi alkil rantai- berperan dibahas dalam Bab 22.pendek pada cincin heterosiklik, tanpa tambahan gugusfenil. Diazepam yang diberikan intravena atau per rektal sangat efektif unfuk rnenghentikan aktivitas kejang kon- Htr,tc-'cirila\"_uoN-_.ic-oH- . linu, terutama status epileptikus umuln tonik-klonik (lihat o di bawal-r). Obat ini terkadang diberikan per oral untuk terapi jangka panjang, walaupun penggunaan rnelalui Trlmetadion cara ini dianggap tidak begitu efektit mungkin akibat Senyawa ini aktif terhadap kejang akibat pentilente-trazol. Trirnetadion meningkatkan nilai ambang untuk cepat berkembangr-rya toleransi. Bentuk gel rektal tersedia untuk pasien-pasien yang refrakter yang membutuhkanlepas rnuatan kejang pascastimulasi talarnus berulang. kontrol serangan kejang akut. Dalam beberapa penelitian,Trin'retadion-atau, lebih tepat metabolit aktifirya, yakr-ri lorazepam tarnpaknya lebih efektif dan bekerja lebih lamadimetadion-mempunyai efek yang sama pada aliran Ca2* dibanding diazeparn pada pengobatan status epileptikustalamus seperti etosuksimid (mengurangi aliran kalsiumtipe T). Jadi, penekanan kej ang ab se n ce kernungkinan bergan- dan lebih dianjurkan oleh beberapa ahli.tung pada penghambatan keqa pacentaker saraf talamus. Klonazepam merupakan obat kerja panjang yang Trimetadion cepat diabsorbsi dan kadar puncaknya efektif terhadap kejang ttbscnce; menurut satuan satu mili-tercapai dalam l jam setelah pemberian. Trirnetadion tidak gram, klonazepam merupakan salah satu antikejang yang paling kuat yang tersedia. Klonazepam juga efektif untukterikat pada protein plasrna. Trirnetadion dimetabolisasi beberapa kasus kejang mioklonik dan pernah clicoba dalamsempurna dalam hati melalui dernetilasi menjadi dime- pengobatan spasme infantil. Sedasi cukup menonjol, ter-tadion, yang memiliki aktivitas antikejang utama. Di- utar-na pada awal terapi; dosis awal seharusnya rerldah.metadion rnernpunyai wakfu paruh yang sangat panjang(240 iam). Dosis maksimal yang dapat ditoleransi biasanya berkisar Kadar terapeutik trimetadion dalam plasma belum antara 0,\"1-0,2 ng/kg, tetapi pada pasien tertentu, diper-dapat ditetapkan, meskipun dilaporkan bahwa kadar lukan peningkatan dosis secara bertingkat selama bebe-darah trimetadion di atas 20 mcg/mL clan dirnetadion diatas 700 rncg/rnl-. Untuk mendapatkan kadar trimetadion rapa minggu unfuk mencapai dosis tersebut. Nitrazepamini, diperlukan dosis 30 mg/kg/hari pada orang dewasa. tidak dipasarkan di AS tapi digunakan di banyak negara lain, terutama untuk spasrne infantil dan kejang rnioklonik. Efek sirnpang bergantung-dosis oksazolidinedion yang Obat ini kurang kuat dibanding klonazepam, dan kelebil-r-tersering dan paling mengganggu adalah sedasi. Trirne- annya dibanding klonazepam secara klinis masih belumtadion terkait dengan banyak efek simpang toksik lainnya, diketahui.beberapa di antaranya berat. Obat ini tidak boleh diguna- Klorazepat dipotasium disetujui di AS sebagai obat tambahan untuk kejang parsial kompleks orang dewasa.kan selama hamil. Efek simpang yang umum adalah mengantuk dan letar-OBAT LAIN YANG DIGUNAKAN gi, tetapi selama obat ditingkatkan perlahan-lahan, dosisDALAM TATALAKSANA EPILEPSI hingga rnencapai 45 mg/harr, dapat diberikan.Obat-obat yang tidak dapat diklasifikasikan dari peng- Klobazam tidak beredar di AS tetapi dipasarkan digunaannya pada tipe kejang dibahas dalam bagian ini. berbagai negara dan banyak digunakan untuk berbagai jenis kejang. Obat ini merupakan 1.,5-benzodiazepin (ben- zodiazepin lain yang dipasarkan adalah 7,4-benzodiaze- pin) dan dilaporkan memiliki efek sedatif yang lebih kecil

dibanding benzodiazepin yang dipasarkan di AS. Masih OBAT ANTIKEJANG I 399belum jelas apakah obat ini memiliki manfaat secara klinis. Sultiam, suatu inhibitor karbonik anhidrase lainnya,Klobazam memiliki waktu-paruh 18 jarn dan efektif pada terbukti tidak efektif sebagai suatu antikonvulsan pada uji klinis di AS. Obat ini dipasarkan di beberapa negara lain.dosis 0,5-1 mg/kg/hari. Obat ini berinteraksi denganbeberapa obat antikejang lain dan menyebabkan efek iili II. FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIKEJANGsimpang yang khas untuk benzodiazepin; efektivitas, padabeberapa pasien, terbatas pada perkembangan toleransi. KLASIFIKASI KEJANGFarmakokinetik Jenis pengobatan untuk epilepsi bergantung pada sifat empirik kejang. Untuk alasan ini, berbagai upaya telah di-Farmakokinetik benzodiazepin sebagian menenfukan lakukarr untuk mengelornpokkan kejang sehingga dokterpenggunaan klinisnya. Secara umum, obat ini diabsorpsi dapat rnembuat \"diagnosis kejang\" dan, berdasarkandengan baik, terdistribusi secara luas, dan sangat dimeta- hal itu, mernberikan terapi yang tepat. Kesalahan dalambolisasi, menghasilkan banyak metabolit aktif. Laju distri- diagnosis kejang rnenyebabkan penggunaan obat yangbusi benzodiazepin dalanl tubuh berbeda dengan obat salah, dan siklus 1'ang tidak menyenangkan akan terjadi,antikejang lainnya. Diazepam dan lorazepan'r terdistribusi ketika kejang yang tidak terkontrol dengan baik diikutisecara cepat dan luas ke dalam jaringan, dengan volume oleh peningkatan dosis obat dan toksisitas terapi. Sepertidistribusi antara 1 L/kg dan 3 L/kg. Awitan kerjanya diterangkan di atas, kejar-rg dibagi menjadi dua kelompok: parsial dan umum. Obat untuk kejang parsial kurang lebihsangat cepat. Obat induk dan metabolih-rya memiliki ber- sama untuk seluruh tipe kejang, tetapi obat untuk kejangsihan tubuh total yang rendah, sesuai dengan waktu paruh20-40 jam. umum diter\"rtukan oleh tipe kejang pada tiap individu. Suatu ringkasan klasifikasi intemasional kejang disajikanBatasan padaTabel24-\"1.Dua aspek benzodiazepin yang menonjol membatasi Kejang Parsialpenggunaannya. Aspek yang pertama adalah efek sedatif-nya yang hebat, yang merugikan baik dalam terapi status Kejang parsial adalah kejang yang lokasi awitan serang- amrva dapat diketahui, baik melalui observasi klinis rnau-epileptikus maupun terapi kror-dk. Anak dapat me- pun perekamarr elektroerrsefalografi; serangan diawalinunjukkan gejala paradoks hiperaktivitas, seperti padapenggunaan barbiturat. Aspek yang kedua adalah tole- pada suatu lokus tertentu dalam otak. Terdapat tiga jenisransi. Kejang dapat berespons pada awal terapi tetapikemudian berulang beberapa bulan kemudian. Efek anti- kejang parsial, ditetapkarr dari derajat keterlibatan otakkejang senyawa ini yang sangat baik sering tidak disadarikarena adanya faktor-faktor pernbatas ini. melalui lepas muatan abnormal. Kejang parsial yang paling jarang menjadi kompleksASETAZOLAMID adalah kejang parsial sederhana, yang ditandai denganAsetazolamid rnerupakan diuretik yang kerja utamanl,3 penyebaran pelepasan rnuatan abnormal yang rninirnaladalah n'renghambat karbonik anhidrase (lihat Bab 15). sehingga kesadaran dan kewaspadaan normal tetap ter-Asidosis ringan di otak rnungkin rnerupakan mekanisme jaga. Sebagai contoh, pasien dapat mengalarni sentakanobat ini dalarn mencegah kejang; sebagai alternatif, depo- klonik mendadak suatu ekstremitas yang berlangsung se-larisasi yang dihasilkan oleh ion bikarbonat yang keluar lama 60-90 detik; kelemahan sisa dapat berlangsung 15-30dari neuron melalui kanal ion reseptor GABA mungkin menit sesudah serangan. Pasien sadar penuh atas serang-berkurang akibat inhibisi karbonik anhidrase. Asetazo- an tersebut dan dapat rnenjelaskannya secara terperinci.lamid telah digunakan untuk semua jenis kejang tetapi Elektroensefalogram dapat memperlihatkan pelepasansangat dibatasi oleh toleransi yang berkernbang dengan muatan abnormal yang sangat terbatas pada daerah ter-cepat, disertai dengan kernbalinya kejang yang biasanya tentu di otak.terjadi dalam beberapa minggu kemudian. Obat ini mung-kin mempunyai peranan khusus pada perempuan pende- Kejang parsial kompleks juga mempunyai awitanrita epilepsi yang mengalami eksaserbasi kejang sewaktu yang terlokalisasi, tetapi pelepasan muatan itu menjadimenstruasi; kontrol kejang dapat ditingkatkan dan tole-ransi mungkin tidak terjadi karena obat tidak diberikan lebih luas (biasanya bilateral) dan hampir selalu menyang-secara terus-menerus. Dosis biasanya sekitar \"lO mg/kg/ kut sistem limbik. Sebagian besar kejang parsial komplekshari sampai maksimum 1000 mg/hari. muncul dari salah satu lobus temporal, barangkali kare- na daerah otak ini lebih peka terhadap serangan seperti

400 I BAB24hipoksia atau infeksi, Secara klinis, pasien rnungkin me- yang lebih mendadak, dan pasien seperli demikian seringngenali peringatan yang berlangsung sangat singkat, di- mengalarni keterbelakangan mental; elektroensefalogramikuti dengan perubahan kesadaran; pada saat itu, bebera-pa pasien mungkin menatap kosong, sementara lainnya dapat menunjukkan pelepasan muatan spike-antl-zoaztesempoyongan atau bahkan jatuh. Namun, sebagian besarpasien memperlihatkan kumpulan fragmen perilaku moto- yang lebih lambat, dan kejang dapat lebih refrakter terha- dap terapi.rik terintegrasi yang disebut otomatisme; pasien tidak Sentakan mioklonik terlihat, dalarr derajat yang lebihmemiliki memori pernah rnelakukan hal ini. Otomatisme besar atau lebih kecil, pada berbagai jenis kejang termasukyang khas adalah mengecap-ngecap bibir, nrenelan, meng- kejang umum tonik-klonik, parsial, absence, dan spasmegerutu, rnenggaruk, atau bahkan berjalan-jalan di sekeli- infantilis. Pengobatan kejang yang disertai sentakan mio-ling. Setelah 30-120 detik, pasien akan perlahan kernbali klonik harus diarahkan pada tipe kejang primernya ke-sadar tapi mungkin akan merasa letih atau sakit untuk timbang mioklonusnya. Namun, beberapa pasien men- derita sentakan mioklonik sebagai tipe kejang mayor, danbeberapa jarn setelah serangan. beberapa pasien sering menderita sentakan rnioklonik dan Tipe terakhir kejang parsial adalah serangan umum terkadang kejang umum tonik-klonik tanpa menunjukkan tanda-tanda defisit neurologik. Terdapat berbagai jenissekunder, ketika kejang parsial terjadi mendahului kejang mioklonus, dan berbagai upaya telah dilakukan untukumum tonik-klonik (grand nul). Jenis kejang ini dijelaskan mengelompokkarr gangguan ini.di bawah. Kejang atonik adalah suatu kejang ketika penderita-Kejang Umum nya kehilangan tonus postural rnendadak. Saat berdiri, pasien dapat terjatuh tiba-tiba ke lantai dan dapat terluka.Kejang urnum adalah kejang yang tidak terbukti ditim- Saat duduk, kepala dan tubuh rnendadak jatuh ke clepan.bulkan oleh suatu awitan lokal. Kelompok ini sangat hete- Meskipun banyak dijurnpai pada anak-anak, jenis kejang dapat dijumpai pada orang dewasa. Banyak pasien kejangrogen. atonik harus rnemakai helm untuk menghindari kerusakan akibat trauma kepala. Kejang tonik-klonik umum l6rand rrral) merupakankejang yang paling dramatik dari selurul'r kejang epileptik Spasme infantil adalah suatu sindrom epileptik dandan ditandai dengan kekakuan tonik seluruh anggotafubuh, diikuti dalarn 15-30 detik oleh tremor yang sebe- bukanlah suafu jenis kejang. Serangannya, meskipun ter-narnya rnerupakan suatu interupsi tonus oleh adanya kadang bersifat fragrnen, sebagian besar sering bersifatrelaksasi. Seiring bertambah panjangnya fase relaksasi,serangan memasuki fase klonik, disertai sentakan masif bilateral dan unfuk tujuan pragmatik dimasukkan ketubuh. Sentakan klonik melambat setelah 60-120 detik, dan dalam kejang umurl. Serangan ini sebagian besar sering ditandai secara klinis dengan sentakan rnioklonik singkatpasien biasanva berada dalam keadaan stupor. Lidah atau vang berularrg pada tubuh disertai fleksi atau ekstensipipi dapat tergigit, dan inkontinensia urin sering terjadi.Kejang umum tonik-klonik prirner dimulai tanpa adanl'a mendadak dari badan dan anggota tubuh; namun, bentuk-awitan lokal, sedangkan kejang umunt tonik-klonik sekun- bentuk spasme ir-rfantil sangat heterogen. Sembilan puluhder didahului oleh jenis kejang lainnya, biasanva kejang persen pasien mendapat serangan pertamanya sebelum umur 1 tahun. Sebagian besar pasien memiliki keterbe-parsial. Pengobatan medis untuk kejang umum tonik- lakangan mental, kemungkinan akibat penyebab yangklonik primer atau sekunder sama dan menggunakan obat sama dengan spasme. Pada banyak pasien, penyebabnya tidak diketahui, tetapi kernungkinan disebabkan oleh pe-yang sesuai untuk kejang parsial nyakit yang berbeda-beda, seperti inJeksi, kernikterus, Kejang absence (ltetit uml) ditandai dengan awitanmendadak dan penghentian serangan yang juga menda- sklerosis tuberus, dan hipoglikemia. Pada beberapa kasus,dak. Lamanya biasanya kurang dari 10 detik dan jaranglebih dari 45 detik. Kesadaran n'rengalan'ri perubahan; elektroensefalograrnnya khas. Obat yang digunakan untukserangan juga dapat berkaitan dengan hentakan klonik spasrne infantil l-ranya efektif pada beberapa pasien; ter-ringan pada kelopak mata atau anggota tubuh, disertai dapat sedikit bukti bahwa keterbelakangan rnental dapat dipulihkan melalui terapi, bahkan ketika serangannyaperubahan tonus postural, fenornena otonorn, dan otoma- sudah hdak ada.tisme. Terjadinya otornatisrne dapat mempersulit perbe-daan klinis dari kejang parsial kornpleks pada beberapa STRATEGI TERAPEUTIKpasien. Serangan abserrcz bermula pada waktu kanak-kanakatau remaja dan dapat terjadi hingga ratusan kali sehari. Untuk sebagian besar obat antikejang lama, hubungan an-Elektroensefalogram selarna kejang rnenunjukkan adanya tara kadar darah dan efek terapi sudah berhasil dijelaskanpola klras spike-and-zoaae 2,5-3,5 Hz. Pasien absence atipik hingga terperinci. Demikian pula derrgan farnrakokineLikmenderita kejang yang disertai dengarr perubahau postural obat-obat ini. Hubungan irri sangat rnengur\"rtungkan untuk

menetapkan strategi terapeutik dalam pengobatan epi- OBAT ANTIKEJANG / 4O1lepsi. Indeks terapeutik untuk kebanyakan obat antikejangpada umumnya rendah dan toksisitas tidak jarang terjadi. sebagian besar memiliki spektrur.n aktivitas yang lebihJadi, pengobatan kejang yang efektif nremerlukan kewas- luas, dan sebagian besar ditoleransi dengan baik, tetapipadaan akan kadar terapeutik dan sifat farmakokinetik \"tingkat kepercayaan'/ yang serupa masih belum tercapai.obat, begitu pula clengan toksisitas khas tiap obat. Peng- Masalah ini (ditambah masalah mengenai harga obat) me-ukuran kadar plasrna obat antikejarlg sangat berguna jika rupakan faktor penentu daiarn rnemilih obat untuk jenisdigabung dengan observasi klinik dan data farmakokinetik kejang ini.(Tabel 24-2). Hubungan antara konhrol kejang dan kadarplasma obat berwariasi dan sering tidak jelas untuk obat KEJANG UMUMyang dipasarkan sejak tahun 1990. Masalah-masalah (dijelaskan di atas) yang terkait denganPENATALAKSANAAN EPI LEPS I per.nilihan antara obat lama dan baru berlaku juga unfuk kelompok kejang unrum.KEJANG PARSIAL & KEJANG UMUM Obat yang digunakan untuk kejang umuln tonik-klonikTONIK-KLONIK sama dengan kejang parsial; sebagai tambal-ran, valproat sangat berguna.Hingga 15 tahun terakhir, pilihan obat untuk kejang parsialdan kejang tonik-klonik biasanya terbatas pacla fenitoin, Setidaknya terdapat tiga obat yang efektif terhadapkarbarnazepin, atau barbiturat. Ada kecenderungan )rallg kejang nbsence. Dua obat bersifat nonsedatif dan karenakuat dalarn beberapa tahun terakhir untuk membatasipenggunaall obat antikejang sedatif, seperti barbiturat itu lebih banyak digunakan: etosuksirnid dan valproat.dan benzodiazepin, l-rar-rya unfuk pasien yang tidak dapatmenoleransi pengobatan lain. Jadi, pada tahurr 1980-an, Klonazepam juga sangat efektif tetapi rnernpunyai keru-penggunaan karbamazepin cerrderung meningkat. Walau- gian, yakni adanya efek sirnpang yang bergantung dosispun karbarnazepin dan fenitoin n.rasih sangat luas digu- darr timbul toleransi. Lan'rotrigin dan topirarnat juga dapatnakan, sernua obat terbaru (dipasarkan setelah tahun 1990)n'renunjukkan efektivitas yang sama terhadap kejang tipe bermanfaat.ini. Suahl upaya telah dilakukan untuk mencari peran Sindrom r\"nioklonik spesifik biasanya diobati denganberbagai obat baru ini (French et al, 2004). Efektivitas danefek simpang jangka-panjang obat-obat yang lama sudah valproat; sediaan intravena dapat digunakan sesegeraterjelaskan derrgan baik; hal ini menciptakan suatu \"tingkatkepercayaan\" n'alaupun tolerabilitas obalobat tersebut mungkin bila dibutuhkan. Obat ini bersifat nonsedatifmasih dipertanl'akan. Untuk obat-obat vang lebih baru, dan sangat efektif. Pasien lain berespons terhadap klonaze-Tabel 24-2. Kadar plasma efektif enam obat antikejang. pam, nitrazepam, atau benzodiazepin lain, meskipun dosis tinggi mungkin diperlukan, disertai efek mengantuk. Zo- Kadar nisanlid dan levetirasetam dapat bermanfaat. Sindrom ' Efektif. ; r , ._... ,. Kadar etenil Kadar mioklonik spesifik lainnya. yakni epilepsi r.nioklonik ju- l . :-. l.'' : Toksik venil, dapat diperburr.rk oleh fenitoin dan karbamazepin; Tinggir valp1s61 r.nerupakan obat pilihan, diikuti oleh lamotrigil (mcA/ml) (mcg/mL) (mcA/ml)louat clan topirar-nat. 7 >8 Kejang atorrik serrng refrakter terhadap semua obat t'ang ada, meskil-run beberapa laporan menyatakan bahwaPrimidone 5- l5 10 <12 valproat masih dapat digunakar-r, seperti juga larnotrigin. Benzodiazepirr dilaporkan meningkatkan kontrol kejangPhenytoin 1 0-20 18 >20 pada beberapa pasien tapi dapat memperburuk serangan pada pasier-r kejang tipe lain. Felbamat terbukti efektifPhenobarbita I 10-40 35 >40 pada beberapa pasien, walaupun toksisitas idiosinkratik obat mentbatasi penggunaannya. Jika hilangnya tonus tam-Ethosuximide 50-1 00 80 > 100 paknya rnerupakan bagian dari jenis kejang lain (seperti kejang nbsence atau parsial kornpleks), semua upaya harusValproate 50-1 00 80 > 100 dilakukar-r untuk mengobati kejang lain itu sebaik mungkin, dengan harapan bal-rwa kornponen atonik kejang juga ikutrJika mungkin, kadar yang harus dicapai pada paslen kejang yang membaik. Diet ketogenik juga dapat berr.nanfaat.ref rakter, diasumsikan bahwa contoh darah diambilsebelum pemberian OBAT YANG DIGUNAKAN PADA SPASMEobat pada pagi hari. Kadar yang lebih tinggi sering terjadi-tanpa INFANTILtoksisitas-jika obat digunakan tunggal, ie, sebagai monoterapi.Dicetak kembali, atas izin, dari Porter RJ: Epilepsy: 100 Elementary Pengobatan spasrne ir-rfantil sayangnya terbatas pada per- baikan kontrol kejang ketimbang gangguan yang dise-Principles, 2nd ed. 5aunders. 1 989. babkan, misalnya retardasi. Sebagian besar pasien meng- gunakan kortikotropin inLramuskular, meskipun beberapa

402 I BAB24 parenteral yang lebih aman. Karena berat molekulnya yang lebih besar, kandidat obat ini dua pertiga atau tigaklinisi menyatakan bahwa prednison sama efektifnya dan perempat sekuat fenitoin tiap miligramnya.dapat diberikan per oral. Uji khik belum marnpu menye- Pada pasien epilepsi yang baru diterapi, pemberian fenitoin dosis beban (loading) yang besar dapat menyebab-lesaikan masalah ini. Baik terapi intramuskular maupun kan toksisitas yang bergantung pada dosisnya, seperti ataksia. Toksisitas ini biasanya merupakan masalah yangoral harus dihentikan jika terjadi efek simpang. Jika relatif kecil selama episode akut dan dapat dengan mudah dipulihkan rnelalui penyesuaian kadar plasma selanjut-kejang berulang, pemberian kortikotropin atau kortikoste-roid berulang dapat diberikan, atau dapat dicoba obat lain. nya.Obat lain yang banyak digunakan adalah benzodiazepin,seperti klonazepam atau nitrazepam; kemarnpuannya Untuk pasien yang tidak berespons terhadap fenitoin, fenobarbital dapat diberikan dalam dosis besar: 100-200dalam sindrom heterogen ini hampir menyerupai kor- mg intravena sampai jumlah total 400-800 mg. Depresi pernapasan merupakan komplikasi yang lazim terjadi, ter-tikosteroid. Vigabatrin mungkin juga efektif. Mekanisme utama jika benzodiazepin sudah diberikan sebelurnnya,kerja kortikosteroid atau kortikotropin dalarn pengobatan dan jangan ragu untuk melakukan intubasi dan ventilasi.spasme infantil tidak diketahui. Rincian lebih dalam dapatdicari dalam buku-buku yang lebih khusus. Meskipun obat lain seperti lidokain telah dianjurkan untuk mengobati status epileptikus umum tonik-klonik,STATUS EPILEPTIKUS anestesi umum biasanya digunakan untuk mengatasiTerdapat beberapa bentuk status epileptikus. Bentuk yang kasus-kasus yang sangat resisten.paling umum, yakni status epileptikus umum tonik-klonik, Untuk pasien yang berada dalam status absence, benzo-merupakan suatu keadaan darurat yang rnembahayakar-r diazepin rnasih merupakan obat pilihan pertama. Valproatjiwa, dan memerlukan penatalaksanaan kardiovaskular, intravena, walaupun jarang, mungkin juga diperlukan.pernapasan, dan metabolik yang cepaf begifu juga dengan ASPEK KHUSUS TOKSIKOLOGI OBAT ANTIEPILEPSIpemberian terapi farrnakologik. Yang terakhir ini selalu TERATOGENISITASmemerlukan pemberian antikejang intravena. Diazepammerupakan obat yang paling efektif pada sebagian besar Potensi teratogenisitas obat-obat antiepilepsi masih kon-pasien untuk menghentikan serangan dan diberikan secara troversial dan penting untuk diperhatikan; penting, kare-langsung melalui bolus intravena hingga dosis maksimum na teratogenisitas akibat penggunaan obat kronik padatotal 20-30 mg pada orang dewasa. Diazepam inLravenadapat menekan pemapasan (lebih jarang lagi, fungsi kar- jutaan orang di seluruh dunia dapat memberikan efekdiovaskular) sehingga fasilitas resusitasi harus sudah siap yang sangat berarti walaupun efek ini hanya terjadi diselama pemberian obat. Efek diazepam tidak bertahanlama, tetapi interval bebas kejangselarna 30-40 rnenitcukup beberapa kasus dalam persentase kecil; kontroversial, ka-memungkinkan untuk memulai terapi yang lebih definitif. rena epilepsi dan obat antiepilepsi bersifat heterogen, danBeberapa dokter mernilih lorazeparn, yang efeknya setara sedikit sekali pasien epilepsi yang dapat diamati yangdengan diazepam dan bahkan lebih bertahan lama. Untuk tidak menggunakan obat-obatan tersebut. Lebih jauh lagi,pasien yang tidak sedang dalam keadaan kejang, terapi pasien epilepsi berat, yang faktor genetiknya lebih pentingdiazepam dapat dihilangkan dan segera diobati dengan dalam terjadinya malformasi janin ketimbang faktor obat,obat jangka-panjang, seperti fenitoin. sering mendapatkan berbagai obat antikejang dosis tinggi. Hingga penemuan fosfenitoin, pilil-ran utama unLuk te- Tanpa dipengaruhi batasan-batasan tersebut, tarnpak-rapi kontinu status epileptikus adalah fenitoin intravena,yang efektif dan bersifat nonsedatif. Obat ini dapat diberi- nya-untuk penyebab apapun-anak-anak yang lahirkan dalam dosis beban (Ioading dose) \"13-L8 mg/kg pada dari ibu-ibu yang menggunakan obat antikejang memiliki risiko malformasi kongenital yang meningkat, mungkinorang dewasa; kesalahan yang sering terjadi adalah dosis dua kali lipat. Fenitoin telah dikaitkan dengan suatu sin-yang diberikan kurang. Pemberian seharusnya dilakukan drom spesifik yang disebut sindrom fetal hidantoiry mes- kipun tidak semua peneliti yakin akan adanya sindromdalam kecepatan maksimum 50 mg/menit. Obat ini itu dan sindrom yang serupa juga telal-r dikaitkan dengan fenobarbital dan karbamazepin. Valproat, seperti diurai-paling aman diberikan langsung melalui bolus intravena, kan di atas, juga telah dikaitkan dengan malformasi ter-tapi dapat juga diencerkan dalam larutan saline; obat tentu yaitu spina bifida. Diperkirakan bahwa seorang wa- nita hamil yang menggunakan asam valproat atau natriumakan mengendap dengan cepat jika terdapat glukosa.Pengawasan ketat irama jantung dan tekanan darah perludilakukan, terutama pada orang berusia lanjut. Toksisitasjantung ini sebagian adalah akibat propilen glikol yangmelarutkan fenitoin. Fosfenitoin, yang dapat denganmudah larut dalam larutan intravena tanpa memerlukanpropilen glikol atau agen pelarut lainnya, adalah agen

valproat mempunyai risikol.-2% untuk mendapatkan anak OBAT ANTIKEJANG I 4O3yar-rg menderita spina bifida. Topiramat memiliki bebera-pa teratogenisitas pada uji binatang dan, seperti diuraikan lebih mudah dibanding obat-obat untuk kejang parsialsebelumnya, pada janin lnanusia laki-laki. atau kejang urnurn tonik-klonik. Barbiturat dan ben- Dalarn menghadapi masalah klinis wanita harnil pen- zodiazepin paling sulit untuk dihentikan; diperlukanderita epilepsi, sebagian besar ahli epilepsi sepakat bahwawalaupun paparan terhadap obat antikejang penting beberapa minggu atau bulan, dengan penurunan dosisuntuk diperkecil, dalam jumlah dan dosisnya, kejang ma-ternal jangan sampai tidak tertangani. yang bertahap, untuk mencapai penghentian obat tersebut secara sempurna pada pasien rawat jalan.PENGHENTIAN OBAT Karena epilepsi bersifat heterogen, penghentian pemberianPenghentian obat antikejang, baik melalui ketidaksenga- obat antikejang secara sempurna benar-benar merupakanjaan maupun melalui perencanaan, dapat meningkatkan masalah yang rurnit. Jika seorang pasien bebas kejang se-frekuensi dan derajat keparal-ran kejang. Dua faktor yangperlu dipertirnbangkan adalah pengaruh penghentian lama 3 atau 4 tahun, percobaan penghentian bertahapobat itu sendiri dan kebutuhan penggunaan obat penekankejang jangka-panjang pada tiap pasien. Pacla banyak perlu dipikirkan.pasien, kedua faktor itu harus dipertirnbangkan. Namun,perlu diperhatikan bahwa penghentian obat antikejang OVERDOSISsecara mendadak biasanya tidak menyebabkan kejangpada pasien non-epileptik, asalkan kadar obat tidak di atas Obat antikejang merupakan depresan sistem saraf pusatrentang terapeutik nortnal ketika obat dihentikan. tetapi jarang memaLikan. Diperlukan kadar darah yang sangat tinggi sebelum overdosis dapat dikatakan mem- Beberapa obat lebih mudah dihentikan dibarrding bahayakar-r jiwa. Efek overdosis obat antikejang yang palingyang lain. Umumnya, penghenfian obat-obat anti-absencc berbahaya setelah suatu overdosis besar adalah depresi pernapasan, yarrg dapat diperkuat oleh obat-obat lain, seperti alkohol. Pengobatan overdosis antiepilepsi bersifat suportif; perangsang sebaiknya jangan digunakan. Upaya untuk mempercepat pengeluaran obat antiepilepsi, seperti alkalinisasi urin (fenitoin adalah asam lemah), biasanya tidak efektif.Carbamazepine (generik, Tegretol) Gabapentin (Neuronti n) Oral: tablet 200 mg; tablet kunyah 'l 00 mg; Oral: kapsul 100, 300, 400 mg; tablet 600, suspensi 100 mgi5 mL 800 mg; larutan 50 mg/ml Oral luas-berkepanjangan tablet 100; 200; Lamotrigine (Lamictal) 400 mg, kapsul 200; 300 mg Oral: tablet 25, 100, 1 50, 200 mg; tablet kunyahClonazepam (generik, Klonopin) 2,5,25 mg Oral: tablet 0,5; 1; 2 mg Levetiracetam (Keppra)Clorazepate dipotassium (generik, Tra nxene) Oral: tablet 250, 500, 750 mg Oral: tablet, kapsul 3,75;7,5; 15 mg Lorazepam (generik, Ativan) Oral lepas lambat (Tranxene-5D): tablet 'l 1,25; Oral: tablet 0,5; 1;2 mg; larutan 2 mglmL Parenteral: 2,4 mglmL untuk suntikan lV atau lM 22,5 mgDiazepam (generik, Valium, lainnya) Mephenytoin (Mesantoi n) Oral: tablet 100 mg Oral: tablet 2,5, 1O mg; larutan 5 mg/5 mL, 5 Mephobarbital (Mebaral) mg/mL Oral: tablet 32, 50, 100 mg Parenteral: 5 mg/ml untuk suntikan lV Rektal: larutan rektal viskosa 2,5; 5; 10; Oxcarbazepine (Tri leptal) Oral: tablet 100, 300, 600 mg; suspensi 60 mg/mL 20 mgEthosuximide (generi k, Zarontin) Pentobarbital sodium (generik, Nembutal) Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan lV atau lM Oral: kapsul 250 mg; sirup 250 mg/5 mLEthotoin (Peganone) Phenobarbital (generik, Luminal Sodium, lainnya) Oral:tablet 15,16,30, 60, 90, 100 mg; kapsul 16 Oral: tablet 250, 500 mg mg; eliksir 15, 20 mg/5 mLFelbamate (Felbatol) Parenteral: 30, 60, 65, 130 mgimL untuk suntikan lV atau lM Oral: tablet 400, 600 mg; suspensi 600 mg/5 mLFosphenytoin (Cerebyx) (berlanjut) Parenteral: 75 mg/mL untuk suntikan lV atau lM

404 I BAB24 Trimethadione (Tridione) Phenytoin (generik, Dilantin, lainnya) Oral:tablet kunyah 150 mg; kapsul 300 mg; Oral (lepas-segera): kapsul 100 mg; tablet larutan 40 mg/mL kunyah 50 mg; suspensi 30, 125 mg/5 mL Oral kerja-lama: kapsul 30,100 mg Valproat acid (generik, Depakene) Oral lepas-lambat (Phenytek): kapsul 200, 3OO mg Oral: kapsul 250 mg; sirup 250 mg/5 mL (sodium Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan lV valproate) Pregabalin (Lyrica) Oral lepas-lambat (Depakote): tablet 125, 250, 500 mg (sebagai divalproex sodium) Oral: kapsul 75,150,300 mg Primidone (generik, Mysoline) Parenteral (Depacon): 100 mg/mL dalam vial 5 mL untuk suntikan lV Oral: tablet 50, 250 mg; suspensi 250 mg/5 mL Tiagabine (Gabitril) Zonisamide (Zonegran) Oral: tablet 4, 12, 16,20 mg Oral: tablet 25, 50, 100 mg Topiramate (Topamax) Oral: tablet 25, 100, 200 mg; kapsul percik (sprinkle) 15, 25 mgREFERENSI Hachad H et al: New antiepileptic drugs: Review on clrug in_Backonja MM: Use of anticonvulsants for heatment of neuropathic teractions. Ther Drug Monit 2000;24:91. pain. Neurology 200?;59(5 Suppl 2):514. Levy RH et al'. Antiepileptic Dnrys,5,h ed. Lippincott Williams &Ben-Menachem E: Vagus-nerve stimulation for the heatment of Wilkins,2002. epilepsy. The Lancet-Neurology 2002;1,:472. Ldscher W: Basic pharmacology of valproate: A review after 35Beydoun A, Kutluay E: Oxcarbazepine. Expert Opin pharmacother years of clinical use for the heatment of epilepsy. CND Drugs 2002;3:59. 2002;'16:669.Bialer M et al: Progress report on new antiepileptic drugs: A summary of the Fifth Eiliat Conference. Epilepsy Res Lynch BA et al: The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. proc Natl Acad Sci 200];43:11. U S A 2004:101:9861.Curutingham MO et al: Dual effects of gabapentin and pregabalin Marson AG et al: Levetiracetam, oxcarbazepine, remacemide and on glutamate release at rat entorhinal synapses in vitro. Euro J zonisamide for drug resistant localization-related epilepsy: A Neurosci 20M:20:1566. systemalic review. Epilepsy Res 2001;46:259.Delgado-Escue ta AY et al: lasper's Basic Mechnnisms of the Epilepsies, McAuley JW, Anderson GD: Treatment of epilepsy in women Lippincott Williams & Wilkins, 1999. of reproductive age Pharmacokinetic considerations. ClinDuncan JS: The promise of new antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacokinet 2002;41,:559. Pharmacol 2002;53 :1?3. Privitera M: Efficacy of levetiracetam: A review of three pivotalElterman RD et ai: Randomized kial of vigabatrin in patients with trials. Epilepsia 20O l ;42:245. infantile spasms. Neurology 200-1,;57 :14'16. Pryor FM et ai: Fosphenytoin: Pharmacokinetics and tolerance ofEyal S et al: The activity of antiepileptic drugs as histone deacetylase intramuscular loading. Epilepsia 2001;42;245. inhibitors. Epilepsia 2004:45:737. Siddiqui A et al: Association of multidrug resistance in epilepsyFaught E et aI: Randomized controlled trial of zonisamide for with a polymorphisrn in the drug-transporter gene ABCB1. N the treatment of refractory partial-orset seizures. Neurology Engl J Med 20O2;348:\"t5. 20-I;57:1774. Treiman DM et al: A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilephcus. N Engl J Med.-1,99g;339:792.Fisher RS et al: Rapid initiation of gabapentin: A randomized Wallace SJ: Newer antiepileptic drugs: Advantages and dis- controlled trial. Neurology 2001;56:743. advantages. Brain Dev 200'I;'23:277.French JA et al: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic Willmore LJ: Lamohigine. Expert Review of Neurotherapeutics d'ugs I: Treatment of new onset epilepsy. Report of the The- ra;reutics and Technology Assessment Subcommittee of the 2001;1:33. American Academy of Neurology and te American Epilepsy Socie ty. Neurolo gy 20M;62(8) :1.252.

Anthony J. Trevo4 PhD, & Paul F. White, phD, MDKondisi fisiologi yang diinduksi oleh zat anestesi umum Anestetik lntravenarneliputi analgesia, amnesia, hilangnya kesadaran, terharn-batnya sensoris dan refleks otonom, serta relaksasi otot Beberapa obat anestesi diberikan secara intravena, baikrangka. Sejauh mana efek-efek tersebut dapat ditir.nbulkan tersendiri utauputl dalatn benfuk kombinasi dengan anes-oleh setiap zat anestesi tergantung pada obat, dosis obat tetik lainnya, untuk menpercepat tercapainya stacliurnyang diberikan, dan keadaan klinis pasien saat diberikan. anestesi ataupun sebagai obat-penenang pasierr ruang rawat intensif (lCU) yang menggunakan ventilator me- Obat anestesi yang ideal r.nenginduksi terjadinya kar-rik. Obat-obat ini termasuk: (1) barbiturat (rnis., tiopen-hilang kesadaran dengan tenang (smootlt) dan seketika, tal, metoheksital); (2) benzodiazepin (rnis., rnidazolam, diazepam); (3) propofol (4) ketamin; (5) analgesik opioidserta rnemungkir-rkan pulihnya fungsi kognisi segera se- (morfin, fentarril, sufentanil, alfentanil, rernifentanil); dantelah pemberiannya dihentikan. Selain itu, batas keamanan (6) berbagai l-ripnotik-sedatif (mis., etornidat, dexmedeto-pemakaiannya harus cukup lebar, dengan efek sarnping midin). Gambar 25-1 menunjukkan struktur anestetik inbra-yang sangat minimal. Tak satupun obat anestetik yang vena yang sering digunakan.diberikan secara tunggal dapat memberi efek yang diha-rapkan tanpa adanya efek samping yang rnenyertai. Oleh Anestetik lnhalasikarena itu, praktik anestesi modern harnpir selalu meng-gunakan kombinasi obat anestesi intravena dan inhalasi Struktur kimia anestetik inl-ralasi yang tersedia saat iniuntuk mendapatkan efek yang menguntungkau dari tiap dapat dilihat pada Gar.rrbar 25-2. Obat anestesi inhalasiobat sambil mengurangi efek simpangnya. vang paling banyak digunakan adalah isofluran, desfluran, dar-r sevofluran. Serrl'alva-s€n!61s3 irri merupakan cairan Teknik anestesi yang digur-rakan bervariasi sesuai de- volatil. Dirritrogen oksida, yang berbentuk gas pada suhungan tipe diagnostik, terapeutik, atau inten'ensi bedah dan tekanan sekitar (runbient), tetap ban,vak digunakanyang diinginkarr. Pada prosedur bedah r.rrinor, zat sedatif sebagai ac.ljuvan penting zat-zat volatil.oral atau parenteral dapat digunakan bersama-sama cle-ngan obat anestesi lokal (lihat Bab 26). Teknik irrr nreng- Anestesi Berimbanghasilkan efek analgesik yang kuat dengan tetap n.remung-kinkan pasien untuk mempertahankan saluran napas yang Walaupun anestesi urnum dapat dicapai dengan obatpaten dan unfuk merespons perintah verbal. Pada prosedur anestesi intravena atau inhalasi saja, prosedur anestesibedah yang lebih besar, prosec-lur anestesi biasanya men- modern ultlumnya melibatkan kombinasi intravena (mis.,cakup pemberian zat praoperatif benzodiazepin, induksi untuk induksi anestesi) dan inhalasi (rnis., untuk pen-reli-anestesi dengan obat anestetik intravena (mis., thiopental haraan anestesi). Relaksan otot biasanya digunakan untukatau propofol), dan perneliharaan anestesi dengan kombi- memudahkan intubasi trakea dan untuk r.nengoptimal-nasi obat-obat inhalasi (rnis., zat-zat volatil, dinitrogen ok- kan kondisi seiama pembedal-ran (lihat Bab 27). Anestetiksida) dan intravena (mis., propofol, analgesik opioid). lokal sering diberikan melalui infiltrasi jaringan dan blok saraf perifer ur-rtuk menghasilkan analgesia perioperatifJENIS OBAT ANESTESI UMUM (lihat Bab 26). Sebagai tambahan digunakan juga analgesik opioid poten dan obat kardiovaskular (rnis., penyekat B,Obat anestesi ulnurn biasanya diberikan melalui suntikan agonis cr,, penyekat kanal kalsium) untuk mengendalikar-rintravena atau inhalasi. Selama beberapa tahun, anestesi respons otononr terl-radap rangsangan nyeri (noxious) aki-inhalasi telah cligunakan pada semua prosedur bedahbesar. Belakangan ini, teknik anestesi intravena telal-r nren- bat pembedahan.jadi teknik yang lebih sering clipakai^405

406 I BAB 25 H I CH-CH2-CH2-CH3 N II H cHg Tiopental Midazolam Propofol HN Etomidat I Gambar 25-1. Anestetik intravena. cHs KetaminSTADIUM ANESTESI refleks mata, dan ukuran pupil, yang dalam keadaan tertentu menandai peningkatan kedalaman anestesi.Gambaran tradisional stadium anestesi (yang sering dise-but tanda Guedel) berasal dari penelitian efek dietil eter IV. Stadium depresi rnedula oblongata: Kedalaman sta-yang awitan kerja sentraln),a lambat akibat kelarutannyayang tinggi di dalam darah. Dengan menggunakan tanda- dium anestesi ini ditandai dengan terjadinya depresitanda Guedel tersebut, efek obat anestesi dibagi menjadi4 stadium peningkatan kedalaman depresi susunan saraf berat pusat vasomotor dan pernapasan di medulapusat. oblongata. Tanpa bantuan respirasi dan sirkulasi, pasien akan meninggal dengan cepat.I. Stadium analgesia: Pada stadium awal ini, pen- Pada praktik anestesi modern, perbedaan tanda dari derita mengalami analgesia tanpa disertai amnesia. masing-masing stadium sering tidak jelas. Hal ini karena Pada akhir stadium I, baru didapatkan amnesia dan mula kerja obat anestetik modem baik intravena maupun inhalasi relatif lebih cepat (dibandingkan dengan eter), analgesia. dan kenyataan bahwa ventilasi pasien seringkali diken- dalikan secara mekanis. Selain itu, adanya obat-obat yangII. Stadium terangsang (excitement): Pada stadium ini, diberikan sebelum (mis., medikasi praanestesi) dan selama operasi (rnis., analgesik opioid, obat kardiovaskular) juga penderita seringkali tampak delirium dan gelisah, mempengaruhi tanda-tanda klinis anestesi. Obat anti- -tetapi ielas mengalami amnesia. Volume dan kece- kolinergik, atropin dan glikopirolat, digunakan untuk patan pernapasan tidak teratur, dan dapat terjadi mengurangi sekresi dan mengatasi bradikardia; namun mual dan muntah bila pasien dirangsang. Oleh kare- sekaligus juga untuk mendilatasi pupil. Obat relaksasi otot na itu, diupayakan untuk membatasi lama dan be- mengurangi tonus otot dan mencegah gerakan volunter, ratnya stadium ini. Akhir stadium ditandai dengan sedangkan analgesik opioid menimbulkan depresi pada pernapasan dan frekuensi jantung. Tanda yang paling kembalinya pernapasan yang teratur. dapat diandalkan untuk mengetahui apakah stadium III (stadium operasi) telah tercapai adalah hilangnya responsIIII. Stadium operasi (surgical anestfusia): Stadium ini di- terhadap rangsang nyeri (mis., dengan penekanan otot tra- awali dengan pernapasan regular yang terahlr dan berlanjut hingga terhentinya pernapasan spoutan secara total (apnea). Empat tujuan stadium ini cligam- barkan dengan perubahan pergerakan bola mata,

ANESTETIK UMUM I 4O7 o zNt lTEsr:srf K lNHAfAsfit'.i::,,.'t':::ilil:\".::':;r'r:';:::::;r:]:.1:,'i-:,:\";i:!;\".;:i: ^l;iri..l;.:jti:iiri,:;t!il.'::t:.;!:.'r:i::r.tf.n:i* N:N FARMAKOKINETIK Nitrous oxlde Cukupnya kedalaman anestesi tergantung dari tercapai- nya suatu konsentrasi terapeutik anestetik di sistem saraf FIIBr H-CFttltF-ltcF-o-c-H CI FF pusat.F-Cl-lC-H Enfluran Kecepatan untuk mencapai konsentrasi zat anestesi FCt yang efektif di otak (yaitu, hingga terjadinya induksi Halotan anestesi umum) tergantung pada sejumlah faktor farma- CttI tFH FtrHtF kokinetik yang mempengaruhi ambilan zat tersebut di otak serta distribusinya di jaringan. Sifat-sifat farmakoki-H-Cl-lCl -O-C-H F-Ct-lCl -O-C-H netik zat anestesi intravena (Tabel 25-1) dan sifat-sifat fisi- kokinriawi zat inhalasi (Tabel 25-2) secara langsung akan CI FH FCI F lnempengaruhi efek farmakodinamik obat-obat tersebut. Faktor-faktor tersebut juga turut mempengaruhi kecepatan Metoksifluran lsofluran pemulihan setelah anestetik dihentikan. F Ambilan & Distribusi Anestesi Inhalasi I Konsentrasi setiap gas anestesi dalam suatu campuran gas anestetik sebanding dengan tekanan atau tegangan Fl\ HH parsialnya. Istilah ini sering digunakan secara bergantian \/c-o-c-F| saat membicarakan proses transfer gas-gas anestesi dalam F/ tubuh. Untuk mencapai konsentrasi anestetik inhalasi di FrHttH I otak yang dapat rnenghasilkan anestesi yang adekuat di- t/ perlukan transfer zat anestesi tersebut dari udara alveolusF-Ct-tCl -O-C-F H ke darah dan dari dalam darah ke otak. Cepat lambat ter- FFF F ct capainya konsentasi ini tergantung pada sifat kelarutan anestetik, konsentrasi anestetik di udara inspirasi, volume Desfluran I ventilasi paru, aliran daral-r paru, dan gradien tekanan par- F sial antara konsentrasi obat arrestesi di darah arteri dan Sevofluran darah vena carnpur.Gambar 25-2. Zat Anestetik lnhalasi A. Keunurnrupezius) dan adanva pernapasan yang teratur. Kecukupandalamnya anestesi terhadap stimulus peurbedahan ter- Salah satu faktor terpenting yang rnemper\"rgaruhi transfertentu dievaluasi melalui pemantauan perubahan respons anestetik dari paru ke darah arteri adalah sifat kelarutanrespirasi dan kardiovaskular terhadap rangsang beclah, zat anestetik tersebut (Tabel 25-2). Koefisien partisi darah:serta indeks serebral elektroensefalografi (EEG-based cere- gas merupakan indeks yang sangat befrnanfaat untuk me- nentukan kelarutan dan menujukkan afinitas relatif suatubral indices). obat anestesi terl-radap darah dibandingkan terhadap udara inspirasi. Koefisien partisi desfluran dan dinitrogen oksida, Walaupun pemantauan terhadap tanda vital tetap yang relatif tidak larut dalam darah, sangatlah rendah. Jika anestestik dengan kelarutan dalarn darah yang rendahmerupakan metode yang paling sering digunakan untuk berdifusi dari paru ke dalam darah arteri, jumlah molekulrnenilai kedalaman anestesi selama pembedahan, sejum- yang diperlukan untuk r.neningkatkan tekanan parsialnyalah teknik yang menggunakan komputer untuk meman- akan relatif lebih sedikit sehingga tegangan arterinya akantau fungsi otak melalui aktivitas EEG tampaknya memi- nreningkat dengan cepat (Gambar 25-3, atas, dinitrogen oksida). Sebaliknya, pada anestetik dengan kelarutanIiki berbagai kelebihan. Teknik yang terotomatisasi ini sedang-tinggi (mis., halotan, isofluran), dibutuhkan lebih banyak rnolekul terlarut agar tekanan parsial nyata ber-menggunakan variabel-variabel terproses yang diturun- ubah, dan tegangan arteri gas tersebut akan meningkatkan dari efek zat anestetik pada aktivitas EEG yang telahterbukti dan menyertakan pula indeks bispektral (BIS),indeks status fisik (PSI), dan indeks staLus serebral (CSI).Penggunaan teknik pemantauan serebral ini telah mengu-rangi penggunaan zat anestetik, dan lebih lanjut menye-babkan pemulihan anestesi umum yang lebih cepat.

408 / BAB 2sTabel 25-1. Sifat-sifat anestetik intravenaEtomidat Mula kerja cepat dan pemulihan agak cepat Kardiovaskular stabil; penurunan steroidogenesis;Ketamin gerakan otot involunterMidazolam Mula kerja dan pemulihan agak cepatPropofol Kardiovaskular terpacu; peningkatan aliran darah otak;Tiopenta I Mula kerja dan pemulihan lambat; reaksi reversibelFentan i I dengan flumazenil \"'f.9g L:i L-g I g. ny.L: y I 9.!.9 I n s h a m b at pe m u I i h a n Mula kerja dan pemulihan cepat \" Mula kerja cepat dan pemulihan cepat (dosis Digunakan untuk anestesi berimbang dan sedasi sadar; bolus)-pemulihan lambat dengan infusan Mula kerja dan pemulihan lambat; reaksi reversibel kardiovaskular stabil; amnesia yang nyata dengan nalokson Digunakan untuk induksi dan pemeliharaan; hipotensi; aktivitas antiemetik yang berguna Zat induksi standar; depresi kardiovaskular; hindari pada porfiria Digunakan untuk anestesi berimbang dan sedasi sadar; analgesia yang nyatasecara lebih-perlahan (Garnbar 25-3, bawal-r, halotan). sinlum vang dapat tercapai di alveolus maupull terhadapHubungan terbalik antara kelarutan anestetik dalam darah kecepatan penir-rgkatan tegangan tersebut di arteri. pening-dengan kecepatan peningkatan tegangan darah arteri di- katan konsentrasi anestetik inspirasi akan meningkatkangambarkan pada Gambar 25-4. Dinitrogen oksida, yang kecepatan induksi anestesi melalui peningkatan kecepat-kelarutan dalam darahnya rendah, n-rencapai tegangan-arteri tinggi dengan cepat sehingga kesetimbangan di otak an transfer zat ke dalam darah sesuai dengan hukum Ficksegera tercapai dan didapatkan mula kerja yang cepat. (lihat Bab 1). Keuntungan efek tersebut dirasakan dalanrMula kerja yang cepat juga dimiliki olel-r desfluran dan, praktik dengan anestestik inhalasi yang kelarutan dalamdengan derajat yang lebih rendah, sbvofluran. Keduanya darahnya sedang (mis., enfluran, isofluran, dan halotan).merupakan anestetik volatil dengan koefisien partisi Sebagai contoh, mula-mula diberikan konsentrasi isoflu- ran'1,5% untuk meningkatkan kecepatan induksi, setelahdarah:gas yang rendah. stadium anestesi yang adekuat telah tercapai konsentrasi diturunkan sarnpai 0,75-1% untuk pemeliharan. Selain itu,B. KorusrrurnAst ANEsTETIK DALAM Uonnn trusprnnsr anestetik dengan kelarutan sedang seringkali diberikanKqnsentrasi anestetik inhalasi dalam carnpuran gas insl-ri- bersamaan clengarr senvarva ),a1g lebih sukar larut (rnis.,rasi mempunvai efek langsung terhadap tegangan n.rak- clinitrogen oksida) untuk mempercepat terjadinya penu-Tabel 25-2. Sifat-sifat anestetik inhalasi.Dinitrogen oksida 0,47 Tidak ada Anestetik tidak lengkap; mula kerjaDesfl uran 0,42 1,3 6-7 < 0.05% 9lL ry.T.ylilgt :-\".9.?t .... Volatil rendah; zat induksi lemah, pemulihan cepatSevofluran 0,69 1,7 2,0 2-5% Mula kerja dan pemulihan cepat; (f luorida) tidak stabil dalam soda-limelsof lu ran 1,40 2.6 1,40 < 2o/o Mula kerja dan pemulihan sedangEnfl uran 1,80 1,4 1,7 8o/o Mula kerja dan pemulihan sedangHalotan 2,30 2,9 0,75 > 40o/o Mula kerja dan pemulihan sedangMetoksifluran 12,00 2,0 0,16 > 70o/o mula kerja dan pemulihan sangat (f luorida) lambatrKoefisien partisi (pada 370C) diambil dari berbagai sumber kepustakaan.2Konsentrasi alveolar minimum (MAC) yaitu konsentrasi anestetik yang menyebabkan imobilitas pada 50% pasien yang mendapat rangsang nyeri,

Jalan napas ANESTETIK UMUM I 4O9 *$rt'ji,r$ Nitrous oxide :*i:iil$\".i,ii$ Jalan napas Gambar 25-3. Mengapa induksi anestesia lebih lambat terjadi dengan gas anestetik mudah larut. Pada diagram skematik, kelarutan dalam darah diwakili oleh ukuran relatif kompartemen darah (semakin mudah larut, semakin besar kompartemennya). Tekanan parsial relatif senyawa di dalam kompartemen ditandai dengan derajat pengisian setiap kompartemen. Bila udara inspirasi mengandung dua jenis gas anestetik dengan konsentrasi dan tekanan parsial dalam darah yang berbeda, gas yang lebih mudah larut (halotan) akan memerlukan waktu yang lebih lama untuk meningkatkan tekanan parsial darah hingga sama dengan tekanan parsial alveoli. Karena konsentrasi zat anestetik di otak tidak dapat meningkat lebih cepat daripada konsentrasi di darah. mula kerja anestesi akan lebih lambat dengan halotan daripada dengan dinitrogen oksida. 100 dan dalamnya ventilasi (yaitu, ventilasi semenit). Besamya*-_6=90 Dinitrogen oksida efek ini bervariasi sesuai dengan koefisien partisi darah: Halotan*F gas. Peningkatan ventilasi paru hanya memberi sedikit pe- ningkatan tegangan arteri pada anestetik yang kelarutanEc 70 dalam darah atau koefisiennya rendah. Namun, pada anestetik dengan kelarutan darah yang sedang atau tinggi,JF=;i(Eo, peningkatan tegangan arteri terjadi sangat nyata (Gambar 60 25-5). Sebagai contoh, peningkatan empat kaii lipatc*-gft 40 kecepatan venhilasi meningkatkan tegangan halotan arteri hampir dua kali lipat dalam waktu 10 menit, tetapi hanyag:=skoE 30 meningkatkan tegangan arteri dinitrogen oksida sebesar'a-1v ^^ 1.5\"/.. Jadi, hiperventilasi akan meningkatkan kecepatan ',0 induksi gas anestetik inhalasi yang secara normal mem- punyai mula kerja lambat. Depresi pemapasan dengan 0-1020304050 analgesik opioid akan memperlambat mula kerja gas anes- tetik inhalasi bila ventilasi tidak dibantu secara manual Waktu (menit) atau mekanik.Gambar 25-4. Tegangan tiga gas anestetik dalam darah D. Auneru DnRnx Panuarteri berdasarkan waktu sejak awal inhalasi. Dinitrogen Perubahan kecepatan aliran darah dari dan menuju paruoksida relatif sukar larut (koef isien partisi darah:g as = 0,47); dkan mempengaruhi proses transfer gas anestesi. Pe-metoksifluran sangat mudah larut (koefisien = 12); dan ningkatan aliran darah paru (melalui peningkatan curahhalotan dengan kelarutan sedang (2,3). jantung) akan memperlambat peningkatan tegangan ar- teri, terutama unfuk anestetik dengan kelarutan darahrunan kesadaran dan tercapainya kedalaman anestesi yang sedang-tinggi. Peningkatan aliran darah paru mem- buat lebih banyak volume darah terpajan dengan anes-pembedahan. tetik sehingga \"kapasitas\" darah meningkat dan tegangan anestetiknya naik secara perlahan. Berkurangnya aliranC. Verunusl Plnu darah paru mempunyai efek sebaliknya dan berakibatKecepatan peningkatan tegangan gas anestesi di dalamdarah arteri secara langsung tergantung pada kecepatan

410 / BAB 2s100 Ventilasi (Umnt) rahat. Pada penggunaan obat anestesi dengan kelarutan yang relatif tinggi dalam jaringan-jaringan tersebut, kon-*,-o=90 8 Dinitrogen sentrasi dalam darah vena awalnya sangat rendah dan kesetimbangan dengan darah arteri akan dicapai secara€F 2 perlahan-lahan.E; 70 Halotan Selama pemeliharaan anestesi dengan anestetik inha-JEFS 60 lasi, transfer obat antarjaringan terus berlangsung de- ngan kecepatan yang tergantung pada kelarutan obatE** ,tB dan aliran darah. Walaupun otot dan kulit bersama-samao(EEO(Ea +o membentuk 50% massa tubuh total, obat anestesi akan 30 I ,'2 lebih lambat tertimbun di dalamnya dibandingkan clengan ,F$&E 20 jaringan yang kaya vaskularisasi (mis., otak). Hal ini ter- -'to jadi karena otot dan kulit hanya menerima seperlima dari 0 10 20 30 40 50 volume curah jantung istirahat. Meskipun kebanyakan gas anestetik mempunyai kelarutan yang tinggi dalam jaringan Waktu (mnt) lemak, rendahnya perfusi darah ke jaringan tersebut akan memperlambat terjadinya akumulasi, dan kesetimbangar-rGambar 25-5. Kecepatan ventilasi dan tegangan anestetik sebagian besar anestetik sukar terjadi selarna operasi berlangsung.dalam arteri. Peningkatan ventilasi (8 versus 2Umnt)menghasilkan efek yang lebih besar dalam kesetimbangan Pembuanganhalotan dibandingkan dinitrogen oksida. Waktu pemulihan anestesi inhalasi tergantung pada ke-pada cepatnya peningkatan tegangan arteri obat anestesi cepatan pembuangan anestetik dari otak. proses transferinhalasi. Pada pasien dengan syok sirkulasi, kombinasi anestetik selama waktu pernulihan banyak yang sama de-efek penurunan curah jantung (penurunan aliran darah ngan yang terjadi selama proses induksi anestesia. Salahparu) dan efek peningkatan ventilasi dapat mempercepat satu faktor terpenting yang mengontrol kecepatan pemu-induksi anstesi halotan dan isofluran. Namun, efek ini lihan anestesi adalah koefisien partisi darah:gas obat anes-sulit terjadi dengan senyawa yang kurang larut seperti tesi yang digunakan. Faktor-faktor lainnya mencakupdinitrogen oksida dan desfluran. aliran darah paru, besarnya ventilasi, dan kelarutan obat arrestesi dalam jaringan. Walaupun demikian, terdapatE. Gneoreru Koruserurnnsr ARrrnl-Verun dua hal yang berbeda antara saat penrulihan dan incluksi anestesi. Pertama, sementara transfer gas anestesi dari paruGradien konsentrasi obat anestesi antara darah arteri ke darah dapat ditingkatkan dengan menaikkan konsen-dan vena campuran terutama tergantung pada arnbilan lrasi gas dalam udara inspirasi, proses pembuangan tidakobat anestesi pada suatu jaringan, termasuk jaringan- dapat difingkatkan karena konsentrasi di dalam paru tidakjaringan tanpa saraf. Darah vena yang kembali ke paru dapat diturunkan sampai di bawah nol. Kedua, pada awalbisa saja mengandung anestetik yang jauh lebih sedikit pemulihan, tegangan gas anestesi dalam berbagai jaringandaripada kandungan yang terdapat dalam darah arteri; mungkin bervariasi, tergantung pada jenis dan lamanyaini tergantung dari kecepatan pengambilan anestetik danluas jaringan pengarnbilnya. Semakin besar perbedaan te- anestesi berlangsung. Sebaliknya, dengan induksi anestesi,gangan gas anestesi tersebut, semakin lama pula tercapaikesetimbangan dengan jaringan otak. Anestetik yang tegangan awal anestesik di semua jaringan adalah nol.masuk ke jaringan dipengaruhi oleh faktor-faktor yang Anestetik inhalasi yang relatif tidak larut dalanr darahserupa dengan faktor yang menentukan transfer dariparu ke dalam darah, termasuk koefisien partisi jaringan: (yaitu, yang koefisien partisi darah:gas-nya rendah) clandarah, kecepatan aliran darah ke jaringan, serta gradien otak akan dibuang lebih cepat dibandingkan dengan de- ngan anestetik yang lebih mudah larut. pembuangan di-konsentrasi. nitrogen oksida, desfluran, dan sevofluran berlangsung Selama fase induksi anestesi, jaringan yang paling ter- cepat, mengakibatkan waktu pemulihan yang lebihpengaruh dengan gradien koefisien anestetik arteri-venaadalah jaringan-jaringan yang tinggi perfusinya (seperti pendek daripada waktu pemulihan halotan dan isofluran.otak, jantung, hati, ginjal dan daerah splanknikus). Ja- Halotan hampir dua kali lebih larut dalam jaringan otak dan lima kali lebih larut dalam darah daripada dinitro-ringan ini menerirna lebih dari 75% curah jantung isti- gen oksida dan desfluran sehingga pembuangannya ber- langsung lebih lambat dan waktu pemulihan anestehik halotan jelas akan lebih lama.

ANESTETIK UMUM I 411 Lamanya pajanan anestetik dapat juga berperan besar Isofluran dan desfluran merupakan anestetik terfluoronasi yang paling sedikit dirnetabolisme; asarn trifluoroasetatdalam waktu pernulihan, khususnya anestetik dengankelarutan tinggi (seperti, isofluran). Penimbunan obat ditemukan dalam jumlah sangat sedikit di urin bahkandalam jaringan otot, kulit, dan lemak akan meningkatdengan inhalasi yang lebih lama (terutama pada pasien setelah pernberiar-r yang lama.obesitas), dan tegangan darah akan menurun perlahan Metabolisme enfluran dan sevofluran rnenghasilkanselama pemulihan karena obat anestesi meninggalkan ja- pembentukan ion fluorida. Walaupun demikian, berlawan- an dengan anestetik volatil yang jarang digunakan, me-ringan tersebut secara bertahap. Jadi, pada pajanan obat toksifluran, kadar fluoric{a di ginjal tidak mencapai batasanestesi yang berlangsung singkat, pemulihan mungkin toksik pada keadaan normal. Sebagai tarnbahan, sevoflu-saja terjadi dengan cepat walaupun digunakan anestetik ran terdergradasi setelah berkontak dengan absorbenyang mudah larut. Sebaliknya, setelah pajanan anestesiyang berlangsung lama, waktu pemulihan dapat juga lebih karbondioksida di mesin anestesi, menghasilkan suatulambat meskipun menggunakan obat anestesi dengan ke- vinil eter yang disebut sebagai \"senyawa A,\" yang dapat menyebabkan kerusakan ginyal bila terabsorbsi dalamlarutan sedang (seperti isofluran). kadar tinggi. (Lihat Kotak: Apakah Kita Perlu Anestetik Inhalasi Lain?) Tujuh puluh persen metoksifluran akan di- Jalur utama pembuangan anestetik inl-ralasi dalam metabolisme di hati clan ion fluorida yang dilepaskan siaptubuh adalah melalui paru. Walaupun demikian, meta- menimbulkan nefrotoksisitas. Tingkatan anestetik inhalasibolisme di hati juga membantu elirninasi beberapa berdasarkan banyaknya metabolisme yang terjadi di hahanestetik volatil. Sebagai contoh, perlgeluaran l'ralotan adalah metoksifluran> halotan> enfluran) sevofluran>selama waktu pemulihan berlangsung lebih cepat dari isofluran> desfluran> dinihogen oksida (Tabel 25-5). Dini-enfluran, yang tidak dapat diramalkan dari kelarutansenyawa-senyawa tersebut. Akan tetapi, lebih dari 40% trogen oksicia tidak dirnetabolisme oleh jaringan manusia. Namun, bakteri dalam saluran cerna dapat memecah mo-halotan yang diinspirasi akan din'retabolisme selama aues- lekul dinitrogen oksida.tesi berlangsung, sedangkan kurang dari 10% enfluran FARMAKODINAMIKdimetabolisme dalam waktu yang sama. Metabolisme ok-siclatif halotan menghasilkan pembentukan asam trifluo- Mekanisme Keriaroasetat serta melepaskan ion bromida dan klorida. Pada Anestetik baik ir-rhalasi rraupun intravena dapat mende-kondisi tegangan oksigen yang rendah, halotan akan di- presi aktivitas neuron spontan yang tirnbul di berbagai regio otak. Konsep yang lebih lama mengemukakanmetabolisme rnenjadi radikal bebas klorotrifluoroetil,yang akan bereaksi dengan komponeu membran hatidan menimbulkan hepatitis-halotan yang jarang terjadi.Setelah penemuannya di tahun 1956, halotan merupa- batuk serta efek samping simpatomimetik lain sehingga menjadikannya kurang ideal untuk induksi anestesia.kan pembanding standar bagi anestetik inhalasi. Namun,mula kerja dan pemulihan dari efek anestetiknya lebih Anestesi tercapai secara cepat dan tenang dengan sevofluran, dan pemulihannya lebih cepat daripada iso-lambat jika dibandingkan dengan obat anestesi intra- f luran. Walaupun demikian, sevof luran tidak stabil secaravena yang biasa digunakan (mis., tiopental). Lebihlanjut, metabolisme hepatiknya dapat menghasilkan kimiawi ketika terpajan dengan absorben karbondioksi-senyawa reaktif yang bisa menimbulkan hepatitis ter- da di mesin anestesia, dan terdegradasi menjadi senyawakait-halotan. olef inat (f luorometil-2,2-dif luoro-1-[trif luorometil]vin il Anestetik volatil yang lebih modern, desfluran dan eter, dikenal juga sebagai senyawa A) yang berpotensisevofluran, mempunyai sifat-sifat fisikokimiawi (yaitu,koefisien partisi darah:gas rendah) yang lebih kondusif nefrotoksik. Selain itu, metabolisme isofluran di hatiuntuk tercapa i nya mu la kerja yang lebih cepat dan d urasi menghasilkan ion-ion fluorida yang meningkatkan ke- .waspadaan akan terjadinya kerusakan ginjal.kerja yang lebih singkat dibandingkan dengan isofluran Sevof luran hampir mempunyai semua sifat yang mem-dan halotan. Namun, kedua anestetik yang lebih baru inijuga memiliki berbagai keterbatasan. Rendahnya vola- buatnya ideal sebagai anestetik inhalasi; namun, senya- wa yang lebih sulit larut, tanpa disertai bau tajam sepertitilitas desfluran memerlukan adanya penguap khusus desf luran, serta secara kimiawi lebih stabil daripada sevo-yang dipanaskan (specialized heated vaporizer) dan bau fluran dapat menjadi alternatif yang berguna dari obat-obatnya yang tajam meningkatkan insidens terjadinya obat inhalasi yang tersedia saat ini.

412 / BAB 2s adanya interaksi nonspesifik antara senyawa anestetik segmen transmembran 2 reseptor GABAA subunit cr, di_ dengan matriks lemak di membran saraf (prinsip Meyer- butuhkan untuk aktivitas etomidat tetapi tidak esensial Overton)-interaksi yang diduga akan menimbulkan per- bagi aktivitas barbiturat atau propofol.ubahan sekunder dalam aliran ion. Baru-baru ini, bukti-bukti yang terkumpul menyatakan bahwa perubahan arus Efek ketamin tidak dihasilkan melalui fasilitasi fungsiion akibat anestetik ditimbulkan oleh suatu interaksi yang reseptor GABAA, tetapi ketamin dapat berfungsi melaluilebih terarah dengan komponen membran saraf tertentu. antagonisme kerja neurotransmiter eksitatori asam glu_Mekanisme ionik yang terlibat dalam berbagai anestetik tamat pada reseptor N-methyl-o-aspartate (NMDA). Re_mungkin bervariasi. Akan tetapi, pada konsentrasi yang septor ini dapat juga menjadi sasaran dinitrogen oksida.relevan secara klinis mekanisme tersebut tampaknya me-libatkan interaksi dengan anggota famili kanal ion yang Selain bekerja pada kanal klorida GABAA, beberapa anestetik umum telah dilaporkan menyebabkan hiper_ligand-gated. polarisasi membran (yaitu, efek inhibitori) melalui aktivi_ tasnya pada kanal kalsium. Kanal ini terdapat di banyak Pada dekade lampau, berbagai bukti yang terkumpul tempat dalam sistem saraf pusat (SSp) dan beberapa dimenyatakan bahwa sasaran molekuler. anestetik-umum antaranya memiliki hubungan dengan neurotransmiter,yang utama adalah GABAA receptor-chloride channel,suatu perantara utama proses transmisi sinaps inhibitori. seperti asetilkolin, dopamin, norepinefrin, dan serotonin.Anestetik inhalasi, barbitura! benzodiazepin, etomidat, Analisis elektrofisiologik mengenai pergerakan ion me_dan propofol memudahkan inhibisi yang diperantaraiGABA di reseptor-reseptor GABA^. Reseptor-reseptor ini lintasi membran di sel-sel yang dikultur menunjukkansensitif terhadap konsentrasi obat anestesi yang relevansecara klinis dan menghasilkan efek stereospesifik yang bahwa anestetik inhalasi mengurangi lama terbukanyatepat dari obat-obat enansiometrik. G AB A oreceptor-chloride kanal-kanal kation yang diaktifkan oleh reseptor niko-channel adalah suatu himpunan pentamerik lima buah tinik-suatu aktivitas yang menurunkan efek-efek eksi_protein turunan sejumlah subkelas polipeptida (lihat Bab tatori abetilkolin pada sinaps kolinergik. Sebagian besar anestetik inhalasi menghambat isoform reseptor asetilko_22). Kombinasi tiga subunit utama-o, p, dan 1-diperlu- lin nikotinik, khususnya yang mengandung subunit crn,kan untuk fungsi-fungsi fisiologik dan farmakologik nor- walaupun aktivitas tersebut tampaknya tidak berhu_ bungan dengan efek imobilisasi yang ditimbulkannya. Re-mal. Reseptor-reseptor GABAA di berbagai daerah SSp septor glisin yang sensitif shiknin adalah kanal ion ligand_ gated lainnya yang dapat berperan sebagai sasaran anes-mengandung kombinasi-kombinasi subunit yang ber- tetik inhalasi. Anestetik inhalasi menimbulkan terbukanyabeda sehingga setiap subtipe reseptor memilki sifat-sifat kanal itu secara langsung, tanpa diperantarai oleh peng-farmakologik yang berbeda. Obat anestetik inhalasi danintravena dengan efek hipnotik-sedatif mengaktifkan re- ikatan neurotransmiter.septor GABAA secara langsung, tetapi pada konsentrasirendah mereka juga dapat memfasilitasi kerya GABA Dasar neurofarmakologik berbagai efek yang menan_unfuk meningkatkan aliran ion klorida. Sebaliknya, ben- dai stadium anestesi tampaknya berupa perbedaan sen_zodiazepin sedatif yang kurang memiliki sifat anestetik sitivitas neuron atau jaras neuron tertentu terhadap obatumum (mis., diazepam, lorazepam) memfasilitasi aktivitas anestesi. Neuron-neuron di substansia gelatinosa kornuGABA tetapi tidak memiliki efek langsung terhadap posterior medula spinalis sangat sensitif terhadap kadarreseptor GABAA bahkan saat konsentrasi benzodiazepin obat anestetik yang relatif rendah. Interaksi dengantinggi tanpa GABA. neuron-neuron di regio ini memufus transmisi sensorik di Penelitian gabungan menggunakan sel-sel dengan traktus spinotalamikus, termasuk transmisi rangsang no-reseptor GABAA kimerik yang termutasi menunjukkan siseptif (nyeri). Efek ini berkontribusi terhadap stadium Ibahwa molekul-molekul anestetik tidak berinteraksi secara analgesia dan sedasi sadar. Efek-efek disinhibitori anestesilangsung dengan tempat pengikatan GABA tetapi dengan umum (stadium II), yang terjadi saat kadar obat dalamtempat-tempat khusus di domain transmembran subunit otak lebih tinggi, ditimbulkan oleh sederet aktivitas saraf yang kompleks. Aktivitas saraf tersebut meliputi blokadecr dan p. Dua residu asam amino spesifik di segmen trans- pada banyak neuron-inhibitori kecil seperti sel-sel Golgimembran 2 dan 3 reseptor GABAA subunit ur, Ser270 dan tipe II serta fasilitasi neurotransmiter eksitatori yang ber- sifat paradoksikal. Suatu depresi progresifjaras asenden diA1a291., sangat diperlukan untuk meningkatkan fungsireseptor GABAA bagi obat-obat anestesi inhalasi. Konse- dalam sistem pembangkit retikular terjadi selama stadiumkuensi langsung interaksi isofluran dengan domain ini, III anestesi; juga terjadi penekanan aktivitas refleks spinal,yaitu adanya perubahan dalam buka-tutup kanal ion klo-rida. Namun, beberapa perubahan juga terjadi di tempat yang akan berkontribusi pada terjadinya relaksasi otot.pengikatan khusus anestetik-anestetik tunggal. Contoh-nya, residu aspartat yang secara khusus berada di dalam Neuron-neuron di pusat pernapasan dan pusat vasomo- tor pada medula oblongata relatif tidak sensitif terhadap anestesi umum, tetapi aktivitasnya akan tertekan dengan konsentrasi. tinggi dan menimbulkan kolaps kardiorespi-

rasi (stadium IV). Jadi, masih harus ditetapkan apakah ANESTETIK UMUM I 413variasi regional kerja anestetik berhubungan dengan ada-nya variasi regional subtipe reseptor GABAA. perbedaan untuk dapat mencapai stadium anestesi pembedahan (lihat.sensitivitas neuron danjaras neuron tertenfu terhadap obat di bawah).anestesi dapat mencerminkan interaksi mereka denganmolekul lain yang terdapat pada famili kanal ion tigand- Dosis gas anestetik yang diberikan dapat dinyatakangated, atau mewakili keberadaan sasaran molekular lainyang masih perlu diteliti. dalam perkalian MAC. Dosis 1 MAC suatu anestetikKarakteristik Dosis-Respons: Konsentrasi dapat mencegah gerakan sebagai respons terhadap insisiAlveolar Minimum (MAC) Obat Anestesi bedah pada 50% pasien; namun, setiap individu mungkin memerlukan 0,5-1,5 MAC. Sayangnya, MAC tidak mem-Obat anestetik inhalasi masuk ke dalam paru dalam berikan informasi mengenai kemiringan kurva dosis res-bentuk campuran gas, dengan konsentrasi dan kecepatan pons. Pada umumnya, kurva hubungan dosis-respons untuk anestetik inhalasi sangat curam. Oleh karena itu,pengaliran yang mudah diukur dan dikontrol. Akan te- lebih dari 95% pasien mungkin gagal merespons rangsang-tapi, respons berdasarkan-dosis yang ditimbulkan gas-gas an yang merugikan pada 1,1 MAC.anestetik masih sulit diperkirakan. Walaupun pencapaianstadium anestesi tergantung pada konsentrasi anestetik di Pengukuran nilai MAC pada kondisi terkontrol me- mungkinkan pengukuran efek kuantitatif berbagai varia-dalam otak (sebagai tempat kerjanya), konsentrasi dalam bel yang diperlukan dalam anestesi. Sebagai contotr, nilai MAC akan menurun pada pasien lanjut usia dengan hipo-jaringan otak ini tentunya mustahil untuk diukur pada termia, tetapi tidak banyak dipengaruhi oleh jenis kelamin,kondisi klinis. Lebih lanjut, ujung bawah dan ujung atas tinggi badan, dan berat badan. Yang sangat penting aclalah adanya obat tambahan yang dapat mengubah kebutuhan-kurva tahapan dosis-respo ns (6rade d dose-re sponse curoe) obat anestetik secara bermakna. Ketika obat-obat intra- vena (mis., analgesik opioid, simpatolitik, atau sedatif hip-yang menunjukkan efek obat pada SSP, secara etis tidak nofik) diberikan sebagai tambahan anastetik volatil, MAC akan menurun sesuai dengan dosis pemberian. Dengandapat ditentukan. Hal ini karena timbulnya rasa nyeri demikian konsentrasi ot'at anestesi yang diinspirasi harus diturunkan pada situasi-situasi tersebut.akan disadari pada konsentrasi gas yang sangat rendah. Nilai MAC anestetik inhalasi bersifat aditif. SebagaiSementara ifu, pada konsentrasi yang tinggi terdapat risiko contoh, dinitrogen oksida (60-70%) dapat digunakan se- bagai gas \"pembawa\" yang menghasilkan 40% MAC se-tinggi terjadinya depresi kardiovaskular dan respirasi hingga mengurangi kebutuhan anestetik inhalasi volatilyang berat. Akhirnya, estimasi potensi gas anestetik dapat dan anestetik intravena. Penambahan dinitrogen oksidadilakukan dengan menggunakan prinsip respons-dosis (tegangan 60%, MAC 40%) ke dalam senyawa volatil de- ngan MAC 70% akan menghasilkan MAC total sebesarquantal. 1\"10o/o, angka yang cukup untuk anestesi pembedahan pada Pada anestesi umum, tekanan parsial anestetik inhalasi sebagian besar pasien.di otak sama dengan tekanan di dalam paru saat keadaanmantap (steady state) telah tercapai. Oleh karena itu, pada Efek Anestetik tnhalasi terhadap Sistemsuafu tingkat anestesi, pengukuran konsentrasi alveolar Organkeadaan mantap berbagai anestetik dapat memberikangambaran perbandingan potensi relatif senyawa-senyawa A. Erer TERHADAp KnRorovasxuuntersebut. Konsentrasi anestetik volatil adalah persentase menurunkan tekanan arteri rata-rata yang berbandingcampuran gas dalam alveolus, atau tekanan parsial obat langsung dengan konsentrasi alveolamya. pada halotananestesi dalam persentase terhadap tekanan 760 mm Hg dan enfluran, penurunan tekanan arteri tampaknya dise-(tekanan atmosfer pada ketinggian air laut). Konsentrasi babkan oleh penurunan curah jantung karena sedikitnyaanestetik alveolar minimum (MAC) didefinisikan sebagai perubahan dalam tahanan vaskular sistemik walaupun ada perubahan yang besar di oascular bed (misalnya, pe-konsentrasi median yang menyebabkan imobilitas S0% pa-sien ketika terpajan rangsangan yang merugikan (noxious, ningkatan aliran darah serebral). Sebaliknya, isofluran, des- fluran, dan sevofluran mempunyai efek depresi tekananseperti insisi bedah). Jadi, MAC menggambarkan satu titik arteri sebagai akibat penurunan tahanan vaskular sistemik,(EDr) pada kurva respons dosis quantal konvensional serta berefek minimal terhadap curah jantung.(lihat Gambar 2-16). Tabel 25-2 menujukkan nilai MAC Anestetik inhalasi mempengaruhi frekuensi jantung,anestetik inhalasi, yang memungkinkan perbandingan po- secara langsung dengan mengubah kecepatan depolarisasitensi anestetik relatifnya. Nilai MAC yang lebih dari 100% nodus sinus, atau secara tidak Iangsung dengan mengubahuntuk dinitrogen oksida menggambarkarurya sebagai anes-tetik inhalasi yang paling tidak poten. Pada tekanan ba-rometer yang normal bahkan tekanan parsial 760 mmHg,dinitrogen oksida (100% dari gas inspirasi) tetap kurangdari 1 MAC. ladi, gas ini haris dilengkapi dengan gas lain

414 / BAB 2skeseimbangan aktivitas sistem saraf otonom. Bradikardia volume sehingga terjadi penurunan ventilasi per menit.mungkin terlihat pada halotan dan kemungkinan besar Semua anestetik inhalasi menekan pemapasary sebagai-dihasilkan oleh rangsangan vagal langsung. Sebaliknya, mana ditunjukkan dengan menurunnya respons terhadapenfluran dan sevofluran kurang mempengaruhi frekuensi peningkatan kadar COr. Derajat penekanan ventilasi ber-jantung; desfluran dan isofluran meningkatkannya. Padakasus desfluran, aktivitas simpatis sementara disertai pe- variasi di antara senyawa volatil, dengan isofluran danningkatan kadar katekolamin akan menimbulkan pening-katan frekuensi jantung dan tekanan darah saat diberikan enfluran sebagai penekan yang terkuat. Semua anestetikkonsentrasi gas inspirasi yang tinggi. volatil yang digunakan saat ini meningkatkan kadar PaCO, saat istirahat (tekanan parsial karbon dioksida dalam Semua anestetik inhalasi cenderung . meningkatkan darah arteri).tekanan atrium kanan yang berganfung pada dosis dansekaligus menggambarkan depresi fungsi miokardium. Anestetik inhalasi meningkatkan ambang apneuPada umumnya, enfluran dan halotan mempunyai efekdepresan miokardium yang lebih besar daripada isofluran (kadar PaCO, di bawah ambang apneu sebab tidak adanya rangsangan pernapasan yang digerakkan oleh COr) dandan anestetik terhalogenasi kurang larut yang lebih menurunkan respons ventilasi terhadap hipoksia. Efek yang disebut terakhir sangat penting terutama karena kon-modem. Anestetik inhalasi mengurangi konsumsi oksigen sentrasi subanestetik selama masa pemulihan awal dapatjantung, terutama dengan menurunkan variabel-variabel menekan peningkatan ventilasi, sebagai respons kompen-yang mengontrol kebutuhan oksigen, seperti tekanan darah sasi normal yang terjadi selama hipoksia. Efek penekanarteri dan kekuatan kontraktilitas (lihat Bab 12). Walau- pemapasan anestestik diatasi dengan membantu (ataupun anestetik inhalasi kurang mendepresi fungsi miokar- mengontrol) ventilasi secara mekanis. Lebih jauh, efekdium dibandingkan dengan anestetik volatil, depresi yang penekan pernapasan anestetik inhalasi dilawan oleh rang-ditimbulkan oleh dinitrogen oksida diketahui tergantungpada dosis yang diberikan. Namun, pemberian dinitrogen sangan pembedahan.oksida yang dikombinasikan dengan obat anestetik inhalasi Obat anestesi inhalasi juga menekan fungsi mukosilia(volatil) yang lebih kuat dapat meminimalkan efek depresijantung akibat efek simpanan anestetiknya (anestLretic- saluran pernapasan. Oleh karena itu, anestesi yang ber- langsung lama dapat menyebabkan penimbunan mukusspaing ffict). dan mengakibatkan atelektasis dan infeksi saluran napas pascaoperasi. Akan tetapi, anestetik volatil memiliki de- Banyak faktor yang mempengaruhi efek kardiovaskular rajat bronkodilatasi yang bervariasi, suatu efek yang ber-anestetik inhalasi. Perangsangan selama operasi, status guna untuk mengatasi mengi aktif dan status asmatikus.volume inbavaskular, status ventilasi, dan lamanya anestesi Aktivitas bronkodilatasi halotan dan sevofluran menjadi- akan mempengaruhi efek depresi kardiovaskular obat-obat ini. Kondisi hiperkapnea akan membebaskan katekolamin, kan keduanya senyawa induksi pilihan bagi pasien denganyang mengurangi penurunan tekanan darah. Akibakrya, latar belakang penyakit saluran napas (mis., asma, bron- penurunan tekanan darah setelah 5 jam teranestesi lebih kitis, PPOK). Iritasi saluran napas yang dapat merangsang batuk atau usaha menahan napas, jarang menjadi masalahsedikit dibandingkan dengan penurunan setelah 1 jam; pada pemberian halotan dan sevofluran. Namun, hal ini relatif umum dengan desfluran, menjadikannya kurang walaupun demikian, penggunaannya bersama penyekat p sesuai sebagai anestetik penginduksi walaupun koefisien dapat menghambat efek adapfif ini. Halotan dan, pada de- rajat rendah, isofluran mensensitisasi otot jantung terhadap darah:gasnya rendah. katekolamin yang bersirkulasi. Aritrnia ventrikel dapat tim- bul pada pasien dengan penyakit jantung yang diberikan C. Erex TERHADAP OrAK obat simpatomimetik atau pasien dengan kadar katekolamin Anestetik inhalasi menurunkan laju metabolik otak. endogen yang tinggi dalam darah (misalnya, pasien ansietas yang diberikan epinefrin mengandung anastetik lokal, atau Namun, senyawa volatil yang lebih mudah larut mening- feokromositoma). Namury anestetik inhalasi yang kurang katkan aliran darah serebrum karena senyawa ini menurun- kan tahanan vaskular serebrum. Peningkatan aliran darah larut tampaknya kurang menyebabkan artmia. serebrum secara klinis tidak diharapkan pada pasien de- ngan peningkatan tekanan intrakranial akibat tumor otak B. Erex TERHADAp Srsreu Penruaplsllu atau cedera kepala. Obat anestetik volatil yang meningkat- kan aliran darah serebrum akan meningkatkan volume Dengan pengecualian pada dinitrogen oksida, semua peng- darah serebrum dan lebih lanjut akan meningkatkan te- gunaan anestetik inhalasi saat ini menyebabkan penurun- kanan intrakranial. an volume tidal yang terganfung dosis dan peningkatan frekuensi pemapasan. Akan tetapi, peningkatan frekuensi Di antara anestetik inhalasi, dinitrogen oksida meru- pernapasan tidak cukup untuk mengornpensasi penurunan pakan senyawa yang paling sedikit menyebabkan pening- katan aliran darah serebrum. Pada dosis rendah, semua

preparat halogen mempunyai efek yang sama terhadap IANESTETIK UMUM 415aliran darah otak. Namury pada dosis yang lebih tinggi,peningkatan aliran darah otak akan berkurang dengan atau stres bedah lainnya daripada dengan toksisitas obat anestesi. Akan tetapi, sebagian kecil individu yang sebe-senyawa yang lebih sukar larut seperti desfluran dan lumnya telah terpajan halotan memiliki potensi mengalami hepatitis yang mengancam nyawa. Insidens hepatotoksi-sevofluran. Jika pasien dibuat hiperventilasi sebelum di- sitas berat pascapajanan halotan berkisar antara 1 dalamberikan anestesi volatil, peningkatan tekanan intrakranial 20.000-35.000 kasus. Pasien obesitas yang terpajan halotanakibat obat anestetik inhalasi dapat dikurangi. lebih dari satu kali dalam kurun waktu singkat cenderung lebih rentan. Tidak ada pengobatan yang spesifik bagi Halotan, enfluran, dan isofluran mempunyai efek hepatitis halotan maka pada akhimya akan diperlukanyang sama pada pemeriksaan EEG sampai dosis 1-1,5 transplantasi hati.MAC. Pada dosis yang lebih tinggi, efek iritasi serebrum Mekanisme dasar hepatotoksisitas halotan masihdari enfluran dapat menyebabkan timbulnya pola paku belum jelas, tetapi penelitian pada binatang percobaandan. gelombang (spike-and-utaae) dan kedutan otot ringan secara tidak langsung menyatakan adanya pembentukangeneralisata (yaitu, aktivitas mioklonik). Namun, aktivitas metabolit reaktif yang dapat menyebabkan kerusakanserupa-kejang ini tidak pernah terbukti mempunyai aki- sel hati secara Iangsung (misalnya, suatu radiakal bebas)bat klinis yang menyimpang. Aktivitas EEG yang serupa- atau merangsang respons yang diperantarai irnun. Perlu diperhatikan bahwa, pada mekanisme yang terakhir di-kejang ini juga ditemukan pasca-pemberian sevoflurary sebutkan, serum pasien hepatitis halotan mengandung ber-tetapi tidak demikian halnya dengan desfluran. Walaupun bagai macam autoantibodi yang merusak protein-proteindinitrogen oksida mempunyai efek anestetik yang rendah, hati. Protein-protein trifluoroacetylated (TFA) di hati dapat terbentuk dalam hepatosit selama proses biotransformasiobat ini bersifat analgesik dan amnesik ketika digunakan halotan dengan enzim-enzim metabolisme-obat hati. Me- nariknya, protein-protein TFA juga ditemukan pada serumsendiri atau bersama obat Iain sebagai bagian dari teknik pasien yang tidak menderita hepatitis pascaanestesi de-anestesi berimbang. ngan halotan.D. Erex TERHADAp Grrurnl B. NepnoroxslstrAsAnestetik volatil, tergantung kadarnya dalam daratr, dapat Metabolisme metoksifluran, enfluran, dan sevofluran akanmengurangi laju filtrasi glomerulus dan aliran darah ginjal, menghasilkan pembentukan ion-ion fluorida, yang me-serta meningkatkan fraksi filtrasi. Aliran darah ginjal yang nimbulkan pertanyaan sehubungan dengan sifat nefro-menurun selama anestesi umum walaupun tekanan per- toksisitas keliga anestetik volatil tersebut. Perubahan ke-fusinya dijaga bahkan ditingkatkan (dengan peningkatan marnpuan pemekatan ginjal ditemukan pasca-pemakaiantahanan vaskular ginjal) akan menyebabkan autoregulasi metoksifluran dan enfluran jangka panjang, tetapi tidakaliran darah ginjal terganggu. demikian halnya dengan sevofluran. Perbedaan di antara senyawa-senyawa tersebut mungkin dapat dihubungkanE. Epex TERHADAp HATI dengan kenyataan bahwa metoksifluran dan enfluran (te- tapi tidak sevofluran) dimetabolisme sebagian oleh enzim-Anestetik volatil menyebabkan penurunan aliran darahhati yang tergantung dosis, yang berkisar antara \"15-45% enzim ginjal (mis., pJyase) dan menghasilkan ion-ion fluorida di ginjal. Degradasi sevofluran dengan absorbenlebih rendah dari aliran prainduksi (dasar)-nya. Walaupun CO, pada mesin anestesi menghasilkan pembentukan senyawa A, suatu haloalkena, yang dimetabolisme olehterjadi perubahan sepintas pada tes fungsi hati selama enzim p-lyase untuk membentuk tioasilhalida dan menye-operasi berlangsung, jarang terjadi perubahan fungsi hati babkan nekrosis tubular proksimal pada tikus. Namun, tidak ditemukan laporan kerusakan ginjal pada manusiayang Permanen. yang mendapat anestesi sevofluran. Lebih lanjut, anestetikF. Ercr TERHADAp Oror Polos Urenus tersebut tampaknya tidak mengubah nilai penanda baku fungsi ginjal. Disfungsi ginjal pasca-penggunaan metok-Dinitrogen oksida memiliki sedikit efek pada otot polos sifluran disebabkan oleh fluorida anorganik yang dile-uterus. Akan tetapi, senyawa anestetik terhalogenasi meru- paskan selama proses metabolisme ekstensif senyawa inipakan relaksan otot uterus yang kuat dan besarnya efek ini dengan enzim-enzim hati dan ginjal. Oleh sebab itu, me-tergantung pada dosis pemberiannya. Efek farmakologi ini toksifluran tidak lagi digunakan walaupun masih tersediamengunfungkan saat diperlukan relaksasi otot uterus yang di praktik klinis.sangat besar unfuk memanipulasi janin intrauterin dalammasa persalinan atau untuk ekstraksi manual retensi pla-senta pasca-pelahiran bayi.ToksisitasA. HepnroroKsrsrrAs (Hnlornru)Disfungsi hati pascabedah biasanya lebih dikaitkan denganfaktor-faktor seperti transfusi darah, syok hipovolemik,

416 I BAB2sC. Hrpenrrnrutn Mnucrue yang meragukan, yang terlihat setelah peninjauan data epidemiologis yang teliti. Sebagian besar kamar operasiHipertermia maligna adalah suatu kelainan genetik do- sekarang telah menggunakan sistem pembuangan untukminan autosom yang mengenai otot skelet pasien rentan menyingkirkan obat anestesi dalam konsentrasi sangatyang dianestesi umum dengan senyawa volatil dan re- rendah yang dikeluarkan oleh mesin anestesi.laksan otot (mis., suksinilkolin). Sindrom hipertermia ma-ligna terdiri dari takikardia ilan hipertensi onset cepat, 3. Efek pada reproduksi-Laporan penemuan yangkekakuan otot yang berat, hipertermia, hiperkalemia, paling konsisten dari survei untuk menenfukan keadaan reproduktif pefugas kamar operasi wanita temyata meng-dan ketidakseimbangan asam-basa disertai asidosis, yang gambarkan insidens keguguran lebih tinggi dari yang di-terjadi pascapajanan dengan agen pencetus (lihat Tabel 16- perkirakan. Akan tetapi, ditemukan banyaknya masalah4). Hipertermia maligna jarang terjadi tetapi merupakan untuk menginterpretasikan penelitian-penelitian tersebut.penyebab penting morbiditas dan mortalitas anestetik. Hubungan masalah kebidanan dengan pembedahanAbnormalitas biokimiawi yang spesifik mencakup pening- dan anestesi pada pasien hamil juga harus diperhatikan. Di Amerika Serikat, sedikih:rya 50.000 wanita hamil dalamkatan kadar kalsium bebas dalam sel otot skelet. Tatalak- setahun menjalani anestesi dan pembedahan atas indikasisananya meliputi pemberian dantrolen (untuk mengurangipelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma) dan ber- di luar kehamilan. Tentunya, risiko terjadinya abortusbagai tindakan yang tepat untuk menurunkan suhu tubuhdan mengembalikan keseimbangan elektrolit dan asam- cukup tinggi setelah tindakan ini. Namun, penyebab me- ningkatnya risiko masih belum jelas apakah anestesi,basa. tindakan bedah, penyakit yang mendasari pembedahan, atau kombinasi dari faktor-faktor tersebut. Kerentanan terhadap hipertermia maligna ditandaidengan heterogenitas genetik, selain itu beberapa predis- 4. Hematotoksisitas - Pengg.unaan dinitrogen oksida yangposisi miopati klinis juga telah ditemukan. Kerentanan lama dapat menyebabkan anemia megaloblastik karenaini telah dihubungkan dengan mutasi pada lokus gen terjadi penurunan aktivitas enzim metionin sintetase. Ane- mia megaloblastik ini merupakan bahaya potensial yangyang sesuai dengan reseptor ryanodin (RyRl) otot skelet, berhubungan dengan pekerjaan petugas yang bekerja disuatu kanal pelepas kalsium pada retikulum sarkoplasma. kamar operasi gigi dengan ventilasi yang kurang baik.Mutasi pada gen RyRl diturunkan sebagai sifat dominansesuai Hukum Mendel. Lokuslokus kromosom lain yang Penggunaan Klinis Anestetik tnhalasiberhubungan dengan sifat rentan terhadap hipertermiamaligna termasuk alel-alel termutasi dari gen yang meng- Anestetik volatil jarang digunakan sebagai obat tunggalkode subunit o, kanal kalsium tergantung-voltase tipe-L baik untuk anestesi induksi nraupun pemeliharaan. Anes-yang sensitif dihidropiridin otot skelet manusia. Namun, tetik ini paling sering dikombinasikan dengan senyawalokuslokus genetik yang telah dikenal hanya berperan intravena sebagai bagian dari teknik anestesi berimbang.pada tidak lebih dari 50% pasien dengan kerentanan ter- Dari semua anestetik inhalasi yang tersedia, dinitrogenhadap hipertensi maligna. Dengan pertimbangan adanya oksida, desfluran, sevofluran, dan isofluran adalah yangderajat heterogenitas genetik, penggunaan metode uji ge- paling banyak digunakan di Amerika Serikat. Penggunaannetik untuk mende.teksi kerentanan terhadap hipertensi anestetik volatil yang kurang larut (terutama desfluran dan sevofluran) meningkat pada dekade terakhir dengan se-maligna dinilai terlalu dini. Uji pendeteksi kerentanan makin banyaknya prosedur bedah yang dilakukan denganyang paling dapat diandalkan saat ini adalah uji kontrak- prinsip rawat jalan (short-stay). Rendahnya koefisien darah:fur kafein-halotan secara in vitro, dengan menggunakan gas desfluran dan sevofluran memungkinkan pemulih- an yang lebih cepat dan efek simpang pascaoperasi yangjaringan biopsi otot skelet. lebih sedikit dibandingkan dengan halotan, enfluran, dan isofluran. Walaupun halotan masih digunakan unfuk anes-D. Toxsrsrns KRoNtK tesi anak, sevofluran dengan cepat telah menggantikan posisinya pada kondisi tersebut. Sebagaimana telah dise-1. Mutagenisitas-Dalam keadaan normal, anestetik in- butkan sebelumnya, dinitrogen oksida kurang kuat bilahalasi konvensional (termasuk dinitrogen oksida) tidak digunakan sebagai anestesi-pembedahan tunggal makabersifat mutagenik ataupun karsinogenik bagi pasien. senyawa ini digunakan bersama anestetik volatil atau2. Karsinogenisitas-Beberapa penyelidikan epidemio- intarvena untuk'menimbullan keadaan anestesi umumlogik menggambarkan peningkatan angka kanker pada yang seimbang. Terlepas dari jelasnya keuntungan-keun-petugas kamar operasi yang terpajan obat anestesi pada tungan anestetik inhalasi yang kurang larut didapatkankonsentrasi yang sangat rendah (trace). Akan tetapi, belumada penelitian yang telah membuktikan adanya hubungansebab akibat antara obat anestesi dan kanker. Banyak faktorlain yang mungkin berperan pada terjadinya hasil positif

alasan untuk percaya bahwa obat yang lebih baik dapat ANESTETIK UMUM I 417dikembangkan (lihat Kotak: Apakah Kita Perlu Anestetik Efek yang sama terlihat pula pada pemberian barbituratInhalasi yang Lain?). dengan masa kerja yang lebih singkat, metoheksital. De-W OBAT ANESTESI INTRAVENA ngan kedua jenis barbiturat tersebut, keseimbangan plasma: otak cepat terjadi (kurang dari 1 menit) karena kelarutanPada dua dekade terakhir terjadi peningkatan penggunaan keduanya tinggi dalam lemak. Tiopental cepat berdifusianestetik intravena dalam bidang anastesi baik sebagai keluar dari otak dan jaringan lain yang sangat vaskular,tambahan anestik inhalasi maupun sebagai bagian dari serta didistribusikan kembali ke dalam otot dan lemakteknik yang tidak melibatkan anestetik inhalasi apapun (Gambar 25-6). Akibat pengeluaran obat yang cepat dari(misalnya, anestesi intravena total). Sifat-sifat senyawa jaringan otak, pemberian dosis tunggal tiopental hanyaanestetik intravena yang sering dipakai diringkas dalam menimbulkan hilang kesadaran untuk waktu yang sangattabel 25-1. Tidak seperti anestetik inhalasi, obat intravena singkat. Rata-rata metabolisme tiopental 12-16% per jamtidak memerlukan peralatan penguap khusus untuk peng- pada manusia setelah pemberian dosis tunggal. Kuranghantarannya ataupun fasilitas untuk membuang gas eks- dafi1,% tiopental yang diberikan akan diekskresikan me-halasi. Obat-obat intravena seperti tiopental, metoheksital, Ialui ginjal dalam bentuk utuh.etomidaf ketamin, dan propofol memiliki mula kerja anes-tetik yang lebih cepat daripada senyawa inhalasi yang Dengan dosis tinggi (atau dengan infus kontinu), tio-paling cepat sekalipun (misalnya, desfluran dan sevo- pental akan menyebabkan penurunan yang tergantungfluran). Oleh karena itu, senyawa-senyawa intravena biasa- dosis pada tekanan arteri, volume sekuncup, dan curahnya digunakan untuk induksi anestesi umum. jantung. Efek hemodinamik ini terutama disebabkan oleh efek depresi miokardium dan peningkatan kapasitansi Pemulihan cukup cepat pada kebanyakan obat intra- vena; terdapat sedikit perubahan pada tahanan arterivena sehingga memungkinkan obat tersebut digunakan perifer. Tiopental juga merupakan penekan pusat perna-untuk prosedur pembedahan rawat jalan singkat (ouf- pasan yang kuat, yang menimbulkan apneu sesaat danpatient). Waktu pemulihan propofol serupa dengan waktupemulihan sevofluran dan desfluran. Anestetik intravena menurunkan sensitivitas pusat pernapasan di medulacukup kuat untuk dijadikan anestetik dasar dalam pro-sedur bedah singkat ketika dikombinasikan dengan di- oblongata terhadap karbon dioksida.nitrogen oksida. Penggunaan opioid kuat sebagai tam- Metabolisme otak dan penggunaan oksigen akan me-bahan (contohnya, fentanil dan sulfentanil; lihat Bab 31)menimbulkan stabilitas kardiovaskular, meningkatkan se- nurun setelah pemberian barbiturat, yang setara dengandasi, dan merupakan analgesia perioperatifyang kuat. Ben- tingkat depresi otaknya. Aliran darah otak juga akan me-zodiazepin (misalnya, midazolam, diazepam) mempunvai nurun, tetapi tidak melebihi konsumsi oksigen otak. Ka-mula kerja yang lebih lambat dan pemulihan yang lebih rena tiopental tidak meningkatkan tekanan intrakraniallama bila dibandingkan dengan barbiturat atau propofol dan volume darah (berlawanan dengan anestetik volatil),dan jarang digunakan untuk induksi anestesia. Akan te- obat ini banyak dipilih untuk pasien dengan edema cerebritapi, pemberian benzodiazepin praanestesi diperlukan (misalnya, pada trauma kepala, tumor otak). Metoheksitaluntuk menimbulkan ansiolisis, sedasi, dan amnesia ketika dapat menimbulkan aktivitas eksitatori pusat (misalnya,digunakan dalam kombinasi dengan senyawa anestetiklain. 100 1..Darah Jaringan I honlemakBARBITURAT 80 r Otrak Qan r vsera ,, LemakFarmakologi umum barbiturat didiskusikan dalam Bab .€t9t 60 I22. Tiopental adalah obat golongan barbiturat yang sering Idigunakan untuk induksi anestesi. Adapun tiamilal yang ot(t! tstruktumya hampir identik dengan tiopental memilikitampilan farmakokinetik dan farmakodinamik yang sama. I5o ao Setelah penyuntikan bolus intravena, tiopental akan 0-melewati sawar darah otak secara cepa! jika diberikan 20pada dosis yang mencukupi, tiopental akan menyebabkanhilangnya kesadaran (hipnosis) dalam satu waktu sirkulasi. -i*i-- 0 0,125 0,5 1 4 16 64 256 Waktu (menit) Gambar 25-6. Redistribusi tiopental setelah pemberian bolus intravena. Perhatikan bahwa sumbu waktu tidak berbentuk lin ier.

418 / BAB 2s dan merupakan obat golongan benzodiazepin terpilihmioklonus) dan sangat berguna bagi prosedur bedah saraf bagi penggunaan secara parenteral. Obat irri harus mudahyang disertai ablasi pada fokus kejang. Namun, obat ini larut dalam iemak pada pH fisiologis dan r.nudah melewatijuga memiliki aktivitas antikejang dan merupakan obatpilihan pelengkap anestesi pada pasien yang menjalarri sawar darah otak untuk dapat rnenimbulkan efek sentral.terapi elektrokonvulsif (ECT). Dengan mernpertimbangkan Dibandingkan dengan pemberian barbiturat, benzodia-waktu eliminasinya yang singkat, dibandingkan tiopental,metoheksital lebih dipilih pada prosedur bedah rawat jalan zepin men'rpunyai mula kerja yang lebih lambat dalamyang singkat. menirnbulkan efek deplesi sistem saraf pusat. Benzodia- zepin mencapai kondisi plntenu pada suatu kedalarnan Bariturat mengurangi aliran darah hati dan laju filtrasi sedasi sehingga kurang rnemadai unfuk anestesi pembe-glomerulus, tetapi tidak mengganggu fungsi hati danginjal. Barbiturat dapat menyebabkan terjadinya eksaser- dal-ran. Penggunaan benzodiazepin dosis tinggi untuk men-basi porfiria intermiten akut dengan menginduksi pem-buatan o,-aminolevulinic acid (ALA) di hati (lihat Bab 22). capai sedasi-dalarn akan rnenrperpanjang nlasa pemulihanTiopental dapat mencetuskan tir.nbulnya krisis porfiria pascaanestesi, selain juga dapat meningkatkan insider-rssaat digunakan sebagai obat penginduksi anestesi padapasien yang rentan meskipun jarang. amnesia anterograd. Karena menyebabkan amnesia ante- rograd yang tinggi (> 50%), midazolanr seringkali disun-BENZODIAZEPIN tikkan secara intravena sebelurn pasien memasuki kamar operasi. IVlidazolam rnempunyai mula kerja yang lebihDiazepam, lorazepam, dan rnidazolam digunakan pada cepat, waktu paruh elirninasi yang lebih pendek Q-a jam),berbagai prosedur anestesi. Indikasi prirner obat-obat ini dan kurva dosis-respons yang lebih curarn dibandingkanyaitu sebagai pramedikasi dengan adanya efek sedasi,ansiolitik, dan amnesiknya, serta kemampuannya unfuk dengan sejurnlah benzodiazepirr lain yang tersedia.mengendalikan agitasi akut. (Dasar-dasar farmakologi Antagonis benzodiazepin, flumazenil, dapat diguna-benzodiazepin dibicarakan pada Bab 22.) Diazepam danlorazepam tidak larut dalam air dan penggunaan intra- kan untuk melttpercepat masa penrulihan pada pemberi-venanya memerlukan vehikulum bebas air sehingga pem- an benzodiazepin intravena dosis tinggi (terutarna padaberian secara intravena dapat menyebabkan nyeri dan pasien usia lanjut). Akan tetapi, pulihnya depresi napasiritasi lokal. Midazolam bersifat mudah larut dalarn air yang diinduksi benzoc.liazepin lebih sulit diprediksi. Masa kerja flurnazenil yang singkat (<90 menit) menyebabkan perlurrya pentberian dengan dosis r-nultipel untuk men- cegah berulangnya efek depresi sistenr saraf pusat akibat benzodiazepin kerja panjang (mis., lorazepam, diazepam).SEDI\sI SADAR DAN SEDASI.DALAMBanyak prosedur bedah diagnostik dan bedah terapeutik Bentuk khusus sedasi sadar kadang-kadang diperlukanminor dilakukan tanpa anestesi umum. Pada kondisi ini, di dalam lCU, yaitu ketika pasien sedang menderita stresanestesi lokal atau regional ditambah midazolam ataupropofol dan analgesik opioid (atau ketamin) mungkin berat dan memerlukan ventilasi mekanis untuk waktumerupakan pendekatan yang lebih aman dan lebih tepat yang lama. Pada situasi tersebut dapat dikombinasikan obat sedasi-hipnotik atau anestetik intravena dosisdaripada anestesi umum. rendah, obat penyekat neuromuskular, dan deksmedeto- midin. Deksmedetomidin adalah obat agonis o, dengan Pendekatan lain telah melahirkan pengembangan se- efek sedasi dan analgesik. Obat ini memiliki waktu paruhdasi sadar atau pengurangan ansietas dan nyeri yang di- 2-3 jam, dimetabolisme di hati, dan diekskresikan sebagi-induksi obat, disertai dengan perubahan tingkat kesadar- an besar sebagai metabolit inaktif di urine.an akibat sedasi minimal serta pemeliharaan kesanggupan Sedasi-dalam sama dengan stadium ringan anestesipasien untuk mempertahankan saluran napas yang paten umum dengan penurunan kesadaran yang tidak mudah terbangun. Karena sedasi-dalam sering disertai dengan hi-dan untuk merespons terhadap perintah verbal. Berbagai langnya refleks-refleks protektif, ketidakmampuan untukanestetik intravena terbukti bermanfaat dalam teknik se- mempertahankan saluran napas paten, dan kurangnyadasi sadar (misalnya, diazepam, midazolam, propofol). respons verbal terhadap rangsangan bedah, kondisi iniContohnya, midazolam intravena, propofol, dan analgesik mungkin akan sulit dibedakan dengan kondisi akibatopioid kuat dapat menimbulkan amnesia, sedasi, dan anestesi umum. Obat-obat intravena yang digunakanefek analgesik tanpa hilangnya kesadaran sebagai bagi- pada protokol sedasi-dalam meliputi tiopental, metohek-an dari teknis pemeliharaan anestesia terpantau (MAC). sital, ketamin, propofol, dan analgesik opioid kuat.Penggunaan benzodiazepin dan analgesik opioid dalamprotokol sedasi sadar memiliki keuntungan, yaitu bersifatreversibel dengan pemberian obat-bbat antagonis yangspesif ik terhadap reseptor (f lumazenil atau nalokson).

ANESTETIK UMUM I 419ANALGESIK OPIOID digunakan baik untuk anestesi induksi maupun peme- liharaan sebagai bagian dari teknik anestesi intravenaAnalgesik opioid dosis besar telah digunakan bersama total atau anestesi berimbang, dan merupakan anestetikbenzodiazepin dosis tinggi untuk mencapai stadium anes- terpilih untuk bedah rawat jalan. Obat ini juga efektiftesi umum, terutama pada pasien bedah jantung atau ope- menghasilkan sedasi jangka panjang pada pasien dalamrasi besar lainnya ketika cadangan sirkulasi pasien dalamkeadaan minimal. Morfin intravena dengan dosis 1-3 mg/ perawatan kritis (lihat Kotak: Sedasi Sadar & Sedasikg beberapa tahun lalu masih banyak digunakan, tetapiakhir-akhir ini perannya telah digantikan oleh opioid in- Dalam). Pemberian obat melalui infus kontinu untuk sedasitravena poterui kuat fentanil (dosis 100-150 mcg/kg) dan atau manajemen ventilasi di ICU menimbulkan kumulasisufentanil (dosis 0,25-0,S mcg/kg). Remifentanil, suatuopioid kerja sangat singkat yang lebih baru, telah dipakai efek yang menyebabkan pasien terlambat bangun. Sebagaiuntuk meminimalisasi penekanan ventilasi akibat residu. tambahan, pemberian jangka panjang formulasi emulsi Walaupun opioid kuat banyak digunakan dengan dosis konvensional dapat meningkatkan kadar lipid serum.tinggi (lihat Tabel 31-2), mungkin saja pasien terbangun Penggunaan propofol untuk menimbulkan sedasi padaselama operasi masihberlangsung atau muncul ingatanyangtidak menyenangkan setelah operasi selesai. Lebih lanjuf anak kecil dalam kondisi kritis dapat menyebabkan asido-opioid dosis tinggi selama operasi dapat menimbulkan ke- sis berat bila terdapat infeksi pemapasan, dan mungkinkakuan dinding dada (dan laring) sehingga mengganggu juga menyebabkan sekuele neurologik setelah obat dihenti-ventilasi secara akut. Selain itu, dosis tinggi akan semakinmeningkatkan kebutuhan opioid pascaoperasi akibat ber- kan.kembangnya toleransi secara mendadak. Oleh karena itu,fentanil dan sufentanil dosis rendah diberikan sebagai pra- Setelah pemberian intravena, distribusi terjadi denganmedikasi dan sebagai tambahan anestetik inhalasi atau- waktu paruh (distribution halflife) 2-8 menit dan waktupun intravena untuk melengkapi analgesia perioperatif. paruh pembu angan (re dis tribution half-Iife) propofol kira-Alfentanil dan remifentanil, yang bekerja singkaf diguna-kan sebagai obat koinduksi bersama dengan anestetik kira 30-60 menit. Obat ini cepat dimetabolisme di hatisedatif-hipnotik intravena karena keduanya mempunyai mula kerja yang cepat. Remifentanil dimetabolisme secara dengan laju 10 kali lebih cepat daripada metabolisme tio- cepat oleh sejumlah esterase dalam darah (bukan plasma pental. Propofol diekskresikan di urine sebagai konjugat kolinesterase) dan jaringan otot sehingga pemulihan ter- glukuronid dan sulfat, dan kurang dari 1% dieksresikan hadap efek opioidnya berlangsung cepat. Metabolisme re- dalam bentuk utuh. Bersihan tubuh total anestetik yang mifentanil tidak tergantung pada variasi genetik dan obat lebih besar daripada aliran darah hati menunjukkan ini tidak terlibat dalam pembersihan senyawa-senyawa bahwa pembuangannya melibatkan mekanisme ekstrahe- lain yang dimetabolisme oleh kolinesterase plasma (misal- patik, di samping metabolisme dengan enzim-enzim hati. nya, esmolol, mivacurium, atau suksinilkolin). Analgesik opioid dapat juga diberikan melalui epidural atau sub- Keuntungan dari hal ini adalah propofol dapat diberikan arachnoid (spinal) dengan dosis yang sangat rendah untuk mendapatkan analgesia pascaoperasi yang memadai. Pem- pada pasien yang metabolisme obat sedasi-anestetik lain- berian fentanil bersamaan dengan droperidol (turunan butirofenon yang berhubungan dengan haloperidol) akan nya terganggu. menghasilkan efek analgesia dan amnesia, dan dikombi- nasikan dengan dinitrogen oksida untuk mencaPai suatu Efeknya pada fungsi respirasi mirip dengan tiopental pada dosis lazim, yang juga mencakup depresi dorongan kondisi yang dinamai neuroleptanestesia. ventilasi sentral (yang tergantung dosis) dan apneu. Namun, propofol menyebabkan penurunan tekanan darah PROPOFOT yang nyata selama induksi anestesi melalui penurunan tahanan arteri perifer dan venodilasi. Sebagai tambaharL Propofol (2,Gdiisopropilfenol) telah menjadi anestetik in- propofol memiliki efek inotropik langsung yang lebih travena yang paling populer. Kecepatan mula kerjanya kuat daripada anestetik intravena lainnya. Efek samping setara dengan barbiturat intravena, tetapi dengan waktu pemberian bolus yang paling sering dijumpai adalah rasa pemulihan yang lebih cepat sehingga pasien dapat lebih nyeri pada lokasi injeksi. Gerakan otot, hipotonus, dan tremor (iarang) juga pernah dilaporkan pasca pemakaian awal dimobilisasi pascaanestesi umum. Lebih lanjut pa- jangka panjang. Infeksi klinis akibat kontaminasi bakteri sien merasa \"lebih baik\" segera setelah operasi karena pada emulsi propofol memerlukan penambahan antimi- berkurangnya mual dan muntah pascaoperasi. Propofol kroba ajuvan (misalnya, asam etilendiamintetraasetat [EDTA] dan metabisulfit). Formulasi propofol yang lebih baru telah dikembangkan dan mengandung lemak lebih sedikit untuk penggunaan jangka panjang (mis., Ampo- fol). Akan tetapi, nyeri pada lokasi injeksi akan bertam- bah bila kandungan lemak dikurangi. Pemberian lidokain (20-50 mg) sebelum atau bersamaan dengan propofol me- rupakan langkah yang efektif untuk mengurangi nyeri akibat injeksinya.

420 I BAB2'ETOMIDAT tribusikan dengan cepat ke dalam organ-organ yang kayaEtomidat merupakan imidazol terkarboksilasi yang dapat vaskular, termasuk otak, hati, dan ginjal Kemudian, obat inidigunakan untuk induksi anestesi pada pasien dengan didistribusikan kembali ke dalam jaringan-jaringan yangcadangan kardiovaskular yang terbatas. Kelebihan utama kurang vaskularisasinya bersamaan dengan metabolismeanestetik ini dibandingkan dengan anestetik intravena di hati untuk selanjuh:rya dibuang ke urin dan empedu.lairurya, yaitu depresi kardiovaskular dan respirasi yang Ketamin adalah satu-satunya anestetik intravena yangminimal. Etomidat menimbulkan hilang kesadaran dalam selain bersifat analgesik kuat juga mampu merangsangwaktu singkat dengan efek hipotensi yang minimalbahkan pada pasien usia lanjut dengan cadangan kardio- sistem kardiovaskular sesuai dengan dosis pemberiannya.vaskular yang buruk. Frekuensi jantung biasanya tidakberubah dan insidens terjadinya apneu rendah. Obat ini Frekuensi jantung, tekanan darah arteri, dan curah jantungtidak memiliki efek analgesik dan pemakaian bersamaopioid mungkin diperlukan untuk menurunkan respons meningkat secara bermakna dari nilai dasarnya. puncakjantung selama dilakukannya intubasi trakea serta untukmengurangi pergerakan otot spontan. Pada dosis induksi, peningkatan variaLel-variabel tersebut terjadi 2-4 menitpemulihan awal pasca-pemberian etomidat terjadi lebih setelah pemberian bolus intravena dan menurun secaralambat (<10 menit) jika dibandingkan dengan pemulihan perlahan sampai nilai normalnya setelah 10-20 menit. Ke-dari propofol. tamin merangsang sistem kardiovaskular melalui rang_ sangan pada sistem saraf simpatis pusat dan; sebagian Distribusi etomidat cepat, dengan kurva konsentrasi kecil, melalui hambatan pengambilan norepinefrin padaplasma bifasik yang memperlihatkan waktu paruh distri- terminal saraf simpatis. Peningkatan plasma epinefrinbusi inisial dan intermediet berturut-turut 3 dan 29 menit. dan norepinefrin terjadi dalam 2 menit pertama setelahDistribusi-kembali obat dari otak ke jaringan kaya vas-kular tampaknya merupakan penyebab singkatnya efek pemberian bolus intravena dan kadamya akan kembali keanestetik obat ini. Etomidat banyak dimetabolisme di hatidan plasma menjadi metabolit yang tidak aktif, dengan kadar dasar dalam waktu kurang dari 15 menit.hanya 2% obat ditemukan dalam bentuk yang tidak ber-ubah di urine. Ketamin nyata-nyata meningkatkan aliran darah ke otak, konsumsi oksigen, dan tekanan intrakranial. Seperti Etomidat menimbulkan insidens mual dan muntah halnya anestetik volatil lain, ketamin sangat berbahayapascaoperasi, aktivitas mioklonik, dan nyeri pada tempat pada kondisi tekanan intrakranial yang meninggi. Walau-penyuntikan yang tinggi. Gerakan otot involunter yang pun ketamin menurunkan frekuensi pernapasan, tonusditimbulkan tidak ada hubungannya dengan gambaranepilepsi pada EEG. Etomidat juga dapat menyebabkan otot saluran napas atas terkontrol dengan baik dan refleks-penekanan adrenokortikal melalui hambatan efek steroi- refleks saluran napas biasanya tidak tergganggu.dogenesis, dengan penurunan kadar kortisol plasma pasca-pemberian dosis tunggal. Pemberian melalui infus dalam Penggunaan ketamin telah dikaitkan dengan.kondisiwaktu yang lama pada pasien kritis dapat menyebabkanhipotensi, gangguan keseimbangan elektrolit, dan oliguria disorientasi pascaoperasi, ilusi penginderaan dan persepsi,akibat efek penekanan pada adrenal. dan gambaran mimpi yang seolah hidup (yang disebut fenomena awal sadar, en'rcrgence phenomena). pemberianKETAMIN diazepam (0,2-0,3 mg/kd atau midazolam (0,025-0,05Ketamin adalah suatu campuran rasemik dua buah iso- mg) per inhavena sebelum penggunaan ketamin dapatmer optis, ketamin S(+) dan R(-). Obat ini menimbulkan mengurangi insidens terjadinya efek samping tersebut.kondisi anestesi disosiatif, yang ditandai dengan kata- Tingginya insidens fenomena psikis pascaoperasi tersebut membuat ketamin tidak lagi disukai. Namun, ketamintonia, amnesia, dan analgesia, dengan atau tanpa hilang dosis rendah yang dikombinasikan dengan anestetik in-kesadaran (hipnosis). Ketamin merupakan suatu arilsiklo- travena dan inhalasi lainnya semakin marak digunakanheksamin yang secara kimiawi mempunyai hubungandengan fenisiklidin (PGP), suatu obat yang berpotensi sebagai alternatif analgesik opioid untuk mengurangi efektinggi untuk disalahgunakan karena sifat-sifat psikoaktif- depresi ventilasi. Selain itu, ketamin sangat berguna baginya. Mekanisme kerja ketamin mungkin dengan cara pasien geriatrik yang berisiko kecil dan pasien Iain yangmenghambat efek membran eksitatori neurotransmiter berisiko besar terhadap syok septik atau syok kardioge-asam glutamat pada subtipe reseptor NMDA (lihat Bab 21). nik karena anestetik ini bersifat kardiostimulator. DalamKetamin merupakan obat yang sangat lipofilik dan didis- dosis kecil, ketamin dapat diberikan pada pasien rawat jalan (dikombinasikan dengan propofol) dan pada anak yang akan menjalani prosedur yang menimbulkan nyeri (misalnya, ganti pembalut pada luka bakar). Dalaum upa- ya meningkatkan efikasi dan mengurangi efek samping ketamin, para peneliti memisahkan kedua isomernya dan didapatkan bahwa ketamin S(+) mempunyai efek anestetik dan analgesik yang lebih kuat. Akan tetapi, isomer tersebut juga memiliki efek samping psikotomimetik.

ANESTETIK UMUM I 421Desfluran (Suprane) lsofluran (lsoflurane, Forane) Cairan: 240 mL untuk inhalasi Cairan: 100 mL untuk inhalasiDeksmedetomidin (Precedex) Ketamine (generik, Ketalar). Parenteral: 100 mcg/ml untuk infus intravena Parenteral: 10,50, 100 mg/mL untuk injeksi Lorazepam (generik, Ativan)Diazepam (generik, Valium) Oral: tablet 2, 5, 10 mg; larutan 1 mg/mL dan 5 Parenteral: 2,4 mglmL untuk injeksi mg/mL Metoheksital (Brevital) Oral lepas lambat: kapsul 15 mg Parenteral:0,5;2,5; 5 g serbuk untuk injeksi Rektal: gel 2,5; 5; 15; 19; 20 mg Metoksif luran (Penth ra ne) Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksiDroperidol (generik, lnapsine) Cairan: 15,125 mL untuk inhalasi Parenteral: 2,5 mglml untuk injeksi intravena Midazolam (generik, Versed) atau intramuskular Parenteral: 1,5 mg/mL untuk injeksi dalam vial 1, 2, 5, 10 mLEnfluran (Enf lurane, Ethrane) Cairan: 125,250 mL untuk inhalasi Oral: sirup 2 mg/ml untuk anak-anak Dinitrogen oksida (gas, dalam tabung berwarnaEtomidat (Amidate) biru) Parenteral: 2 mglmL untuk injeksiHalothane (generik, Fluothane) Propofol (generik, Diprivan) Cairan: 125, 250 mL untuk inhalasi Parenteral: 10 mg/mL untuk injeksi intravena Sevofluran (Ultane) Cairan: 250 ml untuk inhalasi Thiopental (generik, pentothal) Parenteral: bubuk untuk injeksi intravena 20,25 mg/mlREFERENSI Gupta A,et al: Comparison of recovery profile after ambulatory anesthesia with propofol, isoflurane, sevoflurane, and des_Angelini G, Ketzler JT, Coursin DB: use of popofol and other flurane: A systematic review. Anesth Analg 2004;9g:632. nonbenzodiazepine sedatives in the intensive care unit. Crit Hemrnings HC et al: Emerging molecular mechanisms of general Care Clin 2001;17:863. anesthetic action. Trends pharmacol Sci 2005;26:503.Banoub M, Tetzlaff JE, fthubert A: Pharmacologic and physiologic Jurd R et al: Genera-l anesthetic actioru in vivo strongly attenuated influences affecthg sensory evoked potenhals: Implications f or perioperative monitoring. Anes thesiology 2003;99 :7 7 6. by a point mutation in the GABA^ receptor beta. subtrnit. FASEB I 2003;17:'250.Campagna JA, Miller KW, Forman SA: Mechanisms of actions of inhaled anesthetics. N Engl J Med 2003;348:2110. Kang TM: Propofol infusion syndrom in critically ill patients. Ann Pharmaco ther 20O2;36:1 453.Delgado-Herrera L, Ostroff RD, Rogers SA: Sevoflurane: approach- ing the ideal inhalational anesthetic. A pharmalogic, pharma- Kharasch ED et al: Compound A uptake and metabolism to mer_ coeconomig and clinical review. CNS Drug Rev 200'1.;7:49. capturic acid and 3,3,3-trifluoro-2-fluoromethoxypropanoicDickinson R: Selective synaptic actions of thiopental and its acid during low-flow sevoflurane anesthesia: Biomarkers for exposure, risk assessment, and interspecies comparison. Anes- enantiomers. Anesthesiology 200296:884. thesiology 1999;91:1267.Dilger JP: The effects of general anesthetics on ligand-gated ion Krasowski MD, Harisson NL: General anaesthetic actions on ligand-gated ion channels. Cell Mol Life Sci 1999;55:127g. channels. Br I Anaesth 200289:4L. Monk TG et al: Anesthetic m;rnagement and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg 2005;10b:4.Dng Z, White PF: Anesthesia for electroconvulsive therapy. Nelson LE et al: The sedative component of anesthesia is mediated Anesth Analg 200294:135I. by GABA^ receptors in an endogenous sleep pathway. NatEger EI II et al: Clinical and economic factors important to anaes- Neurosci 20025:979. thetic choice for day-case surgery. Pharmacoeconomics Nishikawa K et al: Volatile anesthetic actions on the GABA^ re_ 2000;1,7:245. ceptors: Contrasting effects of alpha 1(5270) and beta 2(N265) point mutations. Neuropharmacology 2002;42:327.Eger EI II, Saidman LJ, Brandstater B: Minimum alveolar anes- thetic concentration: A standard of anesthetic potency.Anes- Park KW:Cardiovascular effects of inhalational anesthetics. Int thesiology 1965;26:756. Anesthesiol Clin 2002;40:1.Eger EI II: Uptake and dishibution. In: Miller RD (editor): Anestle- sra. 4'h ed. Churchill Livingstone, 1994.

422 I BAB2'Patel S:Cardiovascular effects of intravenous anesthetics. Int White PF et al: Does the use of elechoencephalographic bispectralAnesthesiol Clin 2002;40:L5.Siegwart & Jurd & Rudolp U: Molecular determinants for the index or auditory evoked potential index monitoring facilitate recovery after desflurane anesthesia in the ambulatory setting?action of general anesthetics at recombinant alpha (2)beta(3)- Anesthesiology 2004;100:811.gamma(2)gamma-aminobutyric acid (A) receptors. J Neuro- White PF, Way \AIL, Trevor AJ: Ketamine-its pharmacology andchem 2002;80:140. therapeutic uses. Anesthesiology 1982;56:1J9.Topf N et al: Effects of isoflurane on gamma-aminobutyric acid White PF (editor): Textbook of hftraoenous Anestlusia. Williams &type A receptors activated by full and partial agonists. Anes- Wilkins, 1997. thesiology 2003;98:306.Trapani G et al: Propofol in anesthesia. Mechanism of action,structure-activity relationships, and drug delivery. Curr MedCltem2000;7:249.

.']','.'::i:'..i,i.'|.''.''......'.'..,'-',' Anestetik Lokal Paul F. White, PhD, MD, & Bertram G. Katzung, MD, PhDAnestetik lokal rner-ryekat konduksi irnpuls secara reversi- berian anestetik lokal transdermal untuk anestesi topikalbel di sepanjang akson saraf dan mernbran eksitabel lain- juga telah digunakan dalar.n praktik klinis.nya yang menggunakan kanal natriunr sebagai pembar.rgkitutama potensial aksi. Secara klinis, anestetik lokal diman- I. FARMAKOLOGI DASARfaatkanunfuk mernblokade sensasi nyeri dari-atau impuls ANESTETIK LOKALvasokonstriktor simpatik menuju -bagian bubuh tertentu.Kokain, anestetik pertama ),ang diperkenalkan dalam Kimiapraktik medis, diisolasi oleh Niemar-rn pada tahun 1860 dandigunakan dalarn praktik pertama kali oleh Kolier pada Sebagian besar anestetik lokal terdiri atas suatu gugus li-tahun 1884 sebagai anestetik mata. Walaupun pengguna- pofilik (misalnya, sebuah cincin arornatik) yang terhubungan kroniknya dikaitkan dengan ketergantungan fisiologik dengan suatu rantai perantara via suafu ester atau amida(ketagihan), kokain digunakan secara klinis karena hanya ke satu gugus terionisasi (rnisalnya, suatu amin tersier)obat inilah yang tersedia sebagai anestetik lokal selama (Galnbar 26-7;Tabel26-1). Selair-r sifat fisik umum rnolekul,30 tahun. Dalam usaha memperbaiki sifat klinis kokain, konfigurasi stereokimia tertentu terkait dengan perbe-Einhorn pada tahun 1905 mer-rsintesis prokain, yang kemu- daan potensi stereoisor.ner (r-nisalnya, bupivakain, ropi-dian rnenjadi anestesi lokal yang banyak digunakan untuk vakain). Karena ikatan ester lebih rentan terhidrolisis50 tahun ke depan. Sejak saat itu, berbagai anestetik lokal daripada ikatan amida, durasi kerja ester biasanya lebil-rterbaru diperkenalkan untuk mengurangi iritasi jaringausetempat, mem1rerkecil toksisitas sistenrik jantung dan singkat.sistem saraf pusat (SSP), merrcapaian'itarr 1'arrg lelrih cepat, Anestetik lokal adalah l-rasa lemah dan biasanya terse-dan durasi kerja I'ang lebih lama. Liclokairr, r'ang nrasih dia secara klinis dalan'r bentuk garam untuk meningkatkantnerupakan anestetik vang paling baru'ak digunakan, cli- kelarutan dan stabilitasnya. Di dalam tubuh, obat dapatsintesis pada tahun 1943 oleh Lofgrerr. dijumpai dalam bentuk basa tak berrnuatan atau dalam Pengen'rbangan obat baru masih terus berlarrjut karena bentuk kation. Proporsi relatif kedua bentuk ini diaturrelatif mudah untuk rnensintesis sr.ratu zat kimia 1,angmempunyai efek anestesi lokal. Sayangnva, toksisitas se- oleh pKa-nya dan pH cairan tubuh menurut persamaannyawa-senyawa ini sulit diturunkan karena efek sampinganestetik lokal yang urnum terjadi merupakan perluasan Herrdersorr-Hasselbalch:efek terapinya. Penelitiar-r baru mengenai mekanisme tok-sisitas yang ditirnbulkan ar-restetik lokal terhadap medula log Bentuk kationik =pKa-pH Bentuk tak bermuatanspinalis dan jantur-rg serta pengenalan target obat alternatifuntuk analgesia spinal (misalnya, reseptor opioid, adre- Karena pK\" kebanyakan anestetik lokal berkisar antaranoseptor o,, reseLrtor NMDA, kanal kalsium tipe-N, dan 8,0-9,0, bentuk kationik yang berrnuatan akan menjadireseptor adenosin) menyirnpulkan bahwa dapat diken-r- lebih banyak di dalar.n cairan tubuh pada pH faali. Bentuk kationik adalah bentuk yang paling aktif di sihrs reseptorbangkan obat-obat yang lebih ar.r'ran di masa yang akandatang. Untuk memperpanjang durasi kerja anestetik karena tidak cepat rneninggalkan kanal yang tertutup. Akan tetapi, bentuk yang tak bermuatan penting untuklokal, berbagai sistem pemberian obat yang baru sedang penetrasi cepat ke dalam membran biologik dan meng- hasilkarr efek klinis, karena anestetik lokal tidak dapatdikembangkan (misalnya, polimer, suspensi). Sistem pern- cepat diakses dari sisi luar membran sel. Oleh karena ifu,423

424 I 8A826 Rantai Amin perantara Gugus Lipofilik Oili/ Iit\ Hsc. .CHzProkain HzN C -0-CHl\ 2-CH2- NLidokain i\"'itil\ cH2 i H\"c oi:\ Gambar 26-1. Struktur dua prototipe anestetik lokal; ili / 9Hz aminoester prokain dan aminoamida lidokain. Pada kedua NH-C-;CH2- N obat, gugus aromatik lipofilik tergabung dengan suatu ii:i\t cH2 basa amina tersier yang lebih hidrofilik oleh ikatan ester atau amida perantara. Hscanestetik lokal kurang efektif jika disuntikkan ke dalam dengan demikian, kadar obat dalam darah menjadi lebihjaringan terinfeksi karena hanya sedikit anestetik lokalyang di-nonionisasi dan tersedia untuk berdifusi melewati tinggi dibandingkan ketika anestetik lokal disuntikkanmembran pada lingkungan dengan pH ekstraselular yang ke dalam jaringan yang perfusinya buruk, seperti tendon,rendah. dermis, atau lemak subkutan. Pada anestesi regional yang melibatkan blokade saraf-saraf besar, kadar maksimum-Farmakokinetik nya dalam darah menurun menurut tempat pemberian- nya, yakni sebagai berikut: interkostal (tertinggi) > kaudalSifat farmakokinetik anestetik lokal amida yang seringdigunakan diringkas dalam Tabel 26-2. Farmakokinehik > epidural > pleksus brakialis > nervus ischiadicus (te-anestesi lokal tipe-ester belum diteliti lebih lanjut karenacepat dipecah di plasma (waktu-paruh eliminasi <1 menit). rendah).Anestetik lokal biasanya diberikan melalui suntikan kedalam dermis atau jaringan lunak yang terletak di daerah Zat vasokonstriktor, seperti epinefrin, rnengurangi ab-persarafan. Oleh karena itu, absorpsi dan distribusi obat sorpsi sistemik anestetik lokal dari tempat penyuntikannyadipandang lebih penting untuk menentukan akhir masa dengan menurunkan aliran darah di daerah tersebut. Halkerja analgesia lokal serta kemungkinan toksisitas jantung.dan SSP daripada untuk mengendalikan awitan efek. ini penting untuk obat-obat yang masa kerjanya singkatAplikasi topikal anestetik lokal (misalnya, lransmukosal atau sedang, seperti prokain, lidokain, dan mepivakainatau transdermal) memerlukan difusi obat guna memulaidan mengakhiri efek anestetik. (tapi tidak prilokain).A. AssonPsr Karena kadar anestetik lokal dalam darah menurun hingga 30 % akibat penambahan vasokonstriktor, ambilanAbsorpsi sistemik anestetik lokal suntik dari tempat pe-nyuntikan ditentukan oleh beberapa faktor, antara lain setempat oleh neuron meningkat karena konsentrasi anes-dosis, tempat penyuntikary ikatan obat dengan jaringan,aliran darah setempat, penggunaan vasokonstriktor (misal- tetik lokal dalam jaringan setempat di daerah pemberiannya, epinefrin), dan sifat fisikokimiawi obat. Aplikasi anes- juga meningkat sehingga efek toksik sistemik menurun.tetik lokal pada daerah yang kaya vaskularisasinya, seperti Selanjutnya, ketika digunakan dalam anestesi spinal,mukosa trakea atau jaringan di sekitar nervus intercos- epinefrin bekerja langsung pada medula spinalis untuktalis, membuat penyerapan obat menjadi lebih cepat dan, meningkatkan serta memperpanjang anestesi spinal yang diinduksi anestetik dengan bekerja pada adrenoseptor cr2, yang menghambat pelepasan substansi P (neurokinin-1) dan menurunkan cetusan neuron sensoris. Pemahaman akan hal ini menyebabkan digunakannya klonidin dan deks- medetomidin untuk memperkuat efek anestetik lokal pada spatium subarachnoideum dan pada saraf-saraf perifer. Gabungan antara penurunan absorpsi sistemik, pening-

ANESTETIK LOKAL I 425Tabel 26-1. Struktur dan sifat beberapa anestetik lokal ester dan amidalEster o\\c/o-cH3 N-cH\" Menengah Cocaine Procaine (Novocain) (-\"VHl-(\"rr-g' Tetracai ne (Pontocai ne) ,T{>!_o_\",,_\",,_^,(\" Benzocaine GtHs: cHsAmida Hanya digunakan untuk Lidocaine (Xylocaine) permukaan MenengahMepivacai ne (Ca rbocai ne, I socai ne) I -cHr Menengah MenengahBupivacai ne (M a rcai ne), \_\"\"_[oI evo b u p iva ca i ne (Ch i roca i ne) cHa I .cHs o \__,_x cHsPrilocaine (Citanest) Ropivacaine (Naropin)'Ada tipe kimiawi lain, termasuk eter (pramoxine), keton (dyclonine), dan turunan fenetidin (phenacaine).

426 / BAB 26 Tabel 26-2. Sifat farmakokinetik beberapa anestetik lokal amida. ., ' I . \" . Waktu-Paruh Eliminasi t',, Vd\", (L) : ,l,:19-9.1\",.-.-:-\".=..,., .-?'tt'i!l:i.(.LLtl ,,.!lll---,,,,..-...,-,-,..-, - , -...-- _,_ (YI\"ryQ.-_* ?9 3,s t2_.P_leiy_:.::.'_11. 0,47 Lidoca ine 10 1,6 91 0,95 Mepivacaine 7 1,9 84 0,78 Prilocaine 1,5 261 2,84 Ropivacaine 23 4,2 47 0,44 B, bersihan; V0.,, volume distribusi pada keadaan stabilkatan ambilan anestetik lokal oleh neuroll, dan aktivasi s. individu; perkiraan urutanrlya adalah prilokain (tercepat)oleh epinefrin di SSP berperan penting memperpanjang > lidokain > mepivakain > ropivakain > bupivakain danefek anestetik lokal hingga mencapai 50%. Vasokonstriktor levobupivakain (terlambat). Akibatnya, toksisitas anestetikkurang efektif men'rperpanjang kerja anestetik yang lebihlarut lemak dan bekerja larna (misalnya, bupivakain dan lokal tipe amida ini lebih cerrderung terjadi pada pasienropivakain), mungkin karena molekul ini sangat terikat yang menclerita penyakit hati. Sebagai contoh, waktu-dengan jaringan. Akhimya, kokain adalah anestetik lokalyang unik karena meuriliki sifat silnpatornimetik intrinsik. parul'r elirninasi lidokain rerata dapat memanjang dari 1,6 jar.n pada pasien normal (t,r\", Tabel 26-2) rnenjadi lebihB. Drsrnrsusr clari 6 jam pada pasien yang menderita penyakit hati berat. Banyak obat lain yang digunakan dalam anestesiAnestetik lokal amida terdistribusi luas dalam tubuh se- dimetabolisasi oleh isozim P450 yang sama sehirrggatelah pemberian bolus intravena. Bukti juga rnenunjukkan penggunaan obat-obat yang bersifat kompetitif bersama dengarr ar-restetik lokal akan rnemperlarnbat metabolisrneadar-rya sekuestrasi obat di ternpat-tempat penyimpanan anestetik lokal tersebut dalam hati.yang lipofilik (misalnya, lemak). Setelah fase distribusiawal cepat, yang melibatkan an-rbilan obat di orgarl yang Penurunan peurbersihan anestetik lokal oleh hati juga dipertimbangkan pada Lrasien yang rnengalarni pelturunanperfusinya Linggi, seperti otak, hati, ginjal, dan jarrtung, aliran darah ke hati. Sebagai contoh, pen'rbersihan lidokainterjadi fase distribusi yang lebih lambat, 1'ang melibatkan oleh hati pada pasien 1'ang clianestesi dengan anestetikambilan obat oleh jaringan yarrg perfusinya sedang, seper- gas (vang merrururrkan aliran c'larah ke hati) berlangsungti otot dan saluran cerna. Karerra waktu-paruh plasnlall)'a lebih lar.nbat claripada pacla pasien vang dianestesi denganyang sangat singkat, distribusi anestetik lokal tipe ester anestetik intravena.dalam jaringan belun'r dipelajari lebih lanjut . FarmakodinamikC. MerneolrsME DAN ExsxResr A. MrrnnrsruE KERJAAnestetik lokal diubah dalam l-rati (lipe amida) atau dalamplasrna (tipe ester) rnenjadi metabolit yang lebih larut N'Iekanisme utama kerja anestetik lokal adalah dengandalam air dan kemudian diekskresikan dalam uriue. Kare- blokade kanal natrium bergerbang-tegangan (Gambar 26-2). Membran akson saraf yang mudah tereksitasi,na bentuk anestetik lokal yang tak bermuatan mudah seperti membran otot jautung (lihat Bab 14) dan badanberdifusi melalui membran lipid, sedikit atau tidak ada sel saraf (lihat Bab 21), rnempertahankan potensial trar-rs-bentuk netralnya yang diekskresikan dalam urine. Peng- membran istirahatnya sekitar -90 sampai -60 rnV. Padaasaman urine rnenyebabkarr iorrisasi basa amin tersier waktu eksitasi, kanal natrium membuka, dan arus natriuurmenjadi bentuk bermuatan yang lebih larut dalaur air, yang masuk ke dalam sel dengan cepat mendepolarisasi membran ke arah potensial keseimbangan natrium (+40yang lebih mudah diekskresikan. mV). Akibat depolarisasi ini, kanal natrium menutup (men- jadi tidak aktiQ dan kanal kaliurn rnembuka. Aliran kaliurn Anestetik lokal tipe ester sangat cepat dihidrolisis ke luar sel rnerepolarisasi membran ke arah potensial ke-dalam darah oleh butirilkolinesterase (pseudokolineste- seimbangan kalium (sekitar -95 mV); repolarisasi mengem-rase) rnenjadi metabolit yang tidak aktif. Oleh karena itu, balikan kanal natriur.n ke keadaan istirahat. Gradien ionikprokain dan kloroprokain n'remiliki waktu-paruh plasma transmembran dipertahankan oleh pon\"lpa natriuur. Fluks ionik ini serupa dengan yang terjadi pada otot jarrtung se-yang sangat singkat (< 1 menit). lkatan arnida dalam anestetik lokal anrida dihidrolisisoleh isozin\"r mikrosomal l-rati sitokrom P450. Laju metabo-lisme senyawa amida di dalam hati bervariasi pada tiap

ANESTETIK LOKAL I 427A Teraktivasi Terinaktivasi lstirahat:1r)+l\"f:,Lu-adr -N1a+Na+ *\"*\ Na+ Na+ f): **-1 I r^-i: *r1 - \ ( /ffi -*( >fv Gerbang \"h\" menutup-l*) i\"f: T*) l\"f**() (_6*- *(_ \)- ( f*o\",\"* ln\"X,,h,,terbukas1 s4 s6 sl s4 56 51 54 sl s4 54 + : unit sensor tegangan Penghubung (gerbang \"m\") lll-lV: inaktivasi (gerbang \"h\") PoriGambar 26-2. Ciri fungsional dan struktural kanal Na- yang menentukan interaksi anestetik lokal (AL). A:Gambar kanal natrium pada membran akson dalam keadaan istirahat (gerbang h terbuka), teraktivasi (gerbang hterbuka), dan terinaktivasi (gerbang h menutup). Pembukaan gerbang h diperlukan untuk memulihkan keadaanrefrakter dan terinaktivasi. Anestetik lokal berikatan dengan suatu reseptor (R) dalam kanal dan mencapainyalewat fase membran atau dari sitoplasma. B: Susunan molekular 6 peptida yang tersebar di membran, empatdi antaranya bergabung membentuk suatu kanal di sekitar pori sentral. Segmen 54 (ditandai oleh tanda \"+\")dipikirkan menyusun gerbang \"m\" dari kanal yang dapat merasakan tegangan. Peptida penghubung yangmenghubungkan antara heksamer lll dan lV berperan sebagai gerbang \"h\" penginaktivasi. lon berjalan melaluisuatu kanal yang terbuka di sepanjang pori; pada dimensi terkecilnya, pori ini dibatasi oleh penetrasi membranparsial empat lengkung protein ekstrasel yang menghubungkan 55 dan 56 pada tiap ranah. lkatan anestetik lokalterjadi pada segmen 56 dan pada tempat lain di kanal. C: Gambar tiga-dimensi yang menyajikan konfigurasiempat heksamer di sekitar pori sentral pada membran.

428 / BAB26. hingga anestetik lokal pun mempunyai efek yang sarna Gambar 26-3. Efek aktivitas berulang pada blokade arus pada kedua jaringan tersebut. natrium yang dihasilkan oleh anestetik lokal pada akson yang bermielin. Digunakan rangkaian 25 pulia, dan arus Fungsi kanal rratrium dapat diganggu derrgan bebe_ natrium (defleksi ke bawah) yang dihasilkan turut disajikan. Perhatikan bahwa arus yang dihasilkan oleh pulsa menurun rapa cara. Berbagai racun biologik, seperti batrakotoksin, dengan cepat dari pulsa pertama hingga ke_i5. Masa istirahat akonitin, veratridin, dan beberapa bisa kalajengking yang panjang setelah pemberian rangkaian tersebut dapat memulihkan blokade, tapi blokade dapat dimunculkan berikatan dengan reseptor dalan-r kanal dar.r mencegah in- kembali oleh pemberian rangkaian berikutnya. (nA, aktivasinya. Akibahrya, terjacli influks natrium ke clalarn nanoampere.) (Dimodifikasi dan direproduksi, atas izin, dari sel melalui kanal dan depolarisasi potensial istirahat yang Courtney KR: Mechanism of frequency-dependent inhibition berkepanjangan. Racun laut tetrodotoksin (TTX) clan sak- of sodium currents in frog myelinated sitoksin rnerrghambat kanal natrium dengan berikatan derivative GEA. J pharmaiol Lxp Ther nerve by the lidocaine pada reseptor kar\"ral dekat pennukaan ekstrasel. Efek 1915;19i:225.) klinis racun-racun ini sepintas mirip dengan efek anestetik lokal (misalnya, blokade konduksi tanpa mengubah po- Di antara potensial aksi, sebagian kanal natriun akan pulih ctari blokade anestetik lokal (lihat Gambar 14-g). tensial istirahat kanal) walaupun tempat reseptornya agak Penrulihan clari blokade anestetik lokal berlangsur-rg 10 berbeda. Berdasarkan efek tetrodotoksin, rreurorr spinal santpai 1000 kali lebih lambat daripada pemuliharr kanal dapat dibedakan rner.rjadi neuron sensitif-TTX clan resis- dari inaktivasi norrnal (seperti yang tampak pada menrbran janturrg dalarn Ganrbar 14-4). Akibatnya, masa refrakter ten-TTX. Beberapa ternuan mengisyaratkan bahwa neuron c-liperpar.rjang dan saraf lebih sedikit menyalurkan impuls. resisten-TTX bertanggung jawab dalam transmisi rasa nyeri dan merupakan target utama anestetik lokal untuk Penirrgkatarr kalsium ekstrasel secara parsial melawan menghasilkan anestesi spinal. Anestetik lokal berikatan kerja anestetik lokal, karena terjacli peningkatan potensial dengan reseptor di dekat ujung intrasel kanal natrium clan di permukaan r.nembran yang dipicu oleh kalsium (me_ rnenyekat kanal derrgan cara yang trergantung pacla waktu nimbulkan keadaan istirahat yang berafillitas renclah). Se_dan tegangan (lihat bawah). Kanal natriur.n telah berha- balikrrya, peningkatan kalium ekstrasel menclepolarisasisil diklon, struktur utarnanya telah berhasil dikenali, clan potensial rner.nbran dan rnenimbulkan keadaan inaktifanalisis mutasional telah memungkir-rkan diketahuinya sehingga rnemperkuat efek anestetik lokal.bagian-bagiar\"r dari ternpat ikatan anestetik lokal. Anestetik lokal terbukti menyekat berbagai kanal ion lainr\"rya, termasuk kanal asetilkolin nikotinik cli medula Ketika anestetik lokal dalam konsentrasi yang diting_ spinalis. Akan tetapi, belurn ada bukti yang me)/akinkan bahwa mekanisme ini berperan penting clalaur efek kliniskatkan secara progresif diberikan pada satu serabut saraf, anestetik lokal. Konsentrasi anestetik lokal yang tingginilai ambang eksitasinya menirrgkat, konduksi inrpulsnya dapat mengganggu transpor intra-aksonal clan horneosta_melambat, laju rnunculrrya potensial aksi menurull, anl- sis kalsium pada ujung saraf sehingga berpotensi nrenim_plitudo potensial aksinya mengecil, dan, pada akhirrrya, bulkan toksisitas spinal.kemampuan unfuk rnenghasilkarr potensial aksi sar.na se- B. KnnnrrentslK AKnvIrAs-STRUKTUR Aruesrerrx Lornlkali hilang. Berbagai efek 1,ang terus menirrgkat ini terjacli semakin cepat pula Iaju interaksinya dengan reseptorakibat anestetik lokal yarrg semakirr banyak berikatarr pada kanal natrium. Potensi juga berkorelasi secara positif cle_ ngan kelarutan lipid selama obat rnempertahankan kela_karral natriurn. Jika arus natrium disekat hingga melebihi rutan air yang cukup untuk berdifusi ke tempat kerja dititik kritis saraf, propagasi di sepanjang daerah y,ang di-sekat ini tidak lagi mungkin terjadi. Titik kritis pacla se-rabut saraf yang bermielin adalah sepanjang 2 sarnpai3 nodus Ranvier. Pada dosis terkecil yang dibutuhkarrunhrk rnencegah propagasi, potensial istirahat tidak terlalumengalarni perubahan. Blokade kanal natrium oleh sebagian besar anestetiklokal bcrgtttttung pada ztoltase dan wakttt: Kanal clalarrrkeadaan istiraha! yang banyak dijumpai pacla potensialmembrarr yarlg lebih negatif, menrpunyai afinitas yanglebih rendah terhadap anestetik lokal daripacla kanal yangteraktivasi (keadaan terbuka) dan tidak teraktivasi, yangbanyak dijumpai pada potensial membran yang lebihpositif (lihat Gambar 14-8). Oleh karena itu, efek suatukonsentrasi obat yang diberikan lebih nyata pacla aksonyang mengeluarkan cetusan cepat daripada serabut dalaurkeadaar-r istirahat (Gaurbar 26-3).

membran neuron. Lidokain, prokain, dan rnepivakain ANESTETIK LOKAL I 429lebih larut dalamair daripada tetrakain, bupivakain, ropi-vakain. Tetrakain, bupivakairr, clan ropivakain lebih kuat dua, dan sebaiknya tiga, nodus Ranvier berturut-turutdan masa kerjanya lebih panjang. Anestetik lokal kerja- harus disekat oleh anestetik lokal untuk merrghentikanlarna tersebut juga berikatan lebih ekstensif pada protein propagasi impuls. Semakin besar dan tebal suatu serabutdan dapat digeser dari tempat ikatar-rnya oleh obat-obat saraf (misalnya, neuron motorik), nodusnya makin terpisahlain yang berikatan dengan protein. Pada agen yang aktif jauh satu sama lain sehingga lebih sulit dibokade. Sarafdi mata (misalnya, bupivakain), isomer S(+) biasar-rya ter- bemrielin cenderung diblokade terlebih dulu sebelum sarafbukti lebih kuat daripada isomer R(-). yang tidak berrnielin pada diameter yang sama. Karena alasan ini, serabut praganglionik B disekat terlebih duluC. Ken.ln Lnrn pnon Snnnr sebelurn serabut C tak bennielin yang lebih kecil, yang terlibat dalam lransrnisi rasa nyeri.Karena anestetik lokal marnpu menyekat semua saraf,kerjanya tidak saja terbatas pacla hilangnya serrsasi y,ang 2. Efek frekuensi cetusan-Kecenderungan blokade padadiinginkan dari tenlpat rangsangan yang nlerlgganggu serabut saraf juga berpegang langsung pada rnekanisrne(nyeri). Walaupun menguntungkan pada pembedahan, kerja anestetik lokal )/ang bergantung pada keadaarr danparalisis motorik juga dapat r.nembatasi kemampuan penggunaan serabut saraf sensoris. Blokade oleh anestetikpasien untuk bekerjasama pada waktu persalinan atau lokal lebih nyata prada frekuensi depolarisasi yang tinggi.untuk berjalan pascapembedal'ran. Selaura anestesi spinal, Serabut sensoris (nyeri) merniliki laju cetusan yang tinggi dan durasi potensial aksi yang relatif lama. Serabut mo-paralisis motorik dapat rnengganggu aktivitas perrlapasan, torik rnerrcetus lebih lar.r'rbat darr rnemiliki durasi potensialdan blokade saraf otonom dapat menirnbulkan hipotensi aksi yang lebih singkat. Serabut A delta dan C adalah se- rabut berdiar.neter kecil yarrg terlibat pada transmisi n1zg1ipada saat berjalan. Blokade otonont residual dapat meng- berfrekuensi-tinggi. Oleh karena itu, serabut-serabut ini di-ganggu fur-rgsi kandung kemih, menyebabkan retensi urine blokacle lebih c-lulu oleh anestetik lokal konsentrasi rendahsehingga memerlukan tindakan pemasangan kateter. daripada serabut A alfa yang berukuran besar. Menurut perbedaan ukuran dan derajat mielinasi, 3. Efek posisi serabut dalam berkas saraf-Suatu kemung- kinan arratomik yang kadang menciptakan perkecualiarrkepekaan tiap serabut saraf terl-radap blokade anestesi lokalberbeda-beda (Tabel 26-3). Ketika arrestetik lokal henclak ciari aturan-aturan di atas rnengenai blokade diferensialdiberikan secara langsung pada suatu akar serabut saraf,serabut B dan C yang lebih kecil diblokade terlebih dulu, saraf adalah lokasi serabut dalam berkas saraf perifer.kemudian diikuti dengan blokade sensasi-sensasi lainnya, Pada trunkus saraf yang besar, saraf motorik biasanya ter-dan fungsi rnotorik diblokade terakhir. letak sirkumferensial, dan oleh karena itu, saraf motorik merrjacli yang pertama kali terpajarr pada anestetik lokal1. Efek diameter serabut saraf -Anestetik lokal lebih )/ang diberikan ke dalan\"r jarirrgan di sekitar saraf. Derrganrnudah menl,ekat serabut vang berukuran kecil karena clemikian, blokade saraf motorik tidak jarang terjadi ter-jarak propragasi pasif suatu impuls listrik melalui serabut lebih dulu sebelum blokacle serrsoris dalar-n suatu serabuttadi lebih pendek. Selar.na a*'itan ar.restetik lokal, ketika canlpurar\"l besar. Di ekstremitas, serabut sensoris proksir-nal terletak di lragian luar trunkus saraf, seruentara persarafansebagian pendek serabut diblokacle, serabut I'arrg ber- sensoris distal terletak di pusat trunkus saraf. Jadi, selamadiar.neter kecil r.nenjadi I'ang Lrertama kali gagal untr-rkn'renyalurkan irnpu ls. Pada seral-ru t l-rermielin, setida kr-ryaTabel 26-3. Ukuran dan kepekaan relatif berbagai jenis serabut seraf terhadap anestetik lokal. Diameter Kecepatan KepekaanTipe A Propriosepsi, motor 12-20 Berat 70-120 + Alfa Raba, tekanan 5-12 Berat 30-70 ++ Beta Gelendong otot 3-6 Berat ++ Nyeri, temperatur 2-5 Berat I 5-30 Gamma Otonom praganglionik Sed ikit 1 2-30 ++++ Delta <3 3-1 5 Nyeri Tidak ada ++++Tipe B Pascaganglionik 0,4-1,2 Tidak ada 0,5-2,3 ++++Tipe C 0,3-1,3 0,7-2,3 Akar dorsal Simpatik

430 I BAB25 tetik lokal. Hal ini akan memaksimalkan jumlah obat yang berada dalam bentuk yang lebih larut lemak.blokade infiltrasi saraf besar, analgesia sensoris muncullebih dulu di bagian proksirnal dan kemudian menyebar Suntikan anestetik lokal berulang dapat rnenyebabkanke distal seiring penetrasi obat ke dalam pusat saraf. hilangnya efektivitas (takifilaksis) akibat asidosis ekstra- sel. Anestetik lokal lazim dipasarkan sebagai garam hi-D. Erer pADA MEMBRAN vANG Muonu Tenlrucselrc droklorida (pH a,0-6,0). Setelah suntikan, garam hidro-Lnrrurvn klorida didapar dalam jaringan rnenjadi pH fisiologikAnestetik lokal tidak terlalu kuat menyekat neuromus- sehingga rnenghasilkan konsentrasi basa bebas yang cukupkular; efek ini kecil arti klinisnya. Narnun, efek anestetik untuk berdifusi rnelalui membran akson. Namun, penyun-lokal pada membran sel otot jantung rnempunyai makna tikan anestetik lokal berulang dapat mengurangi kapasitas pendaparan jaringan setempat. Asidosis yang terjadi akanklinis yang besar, dan beberapa di antaranya dapat di- meningkatkan bentuk kationik ekstrasel, yang kuranggunakan sebagai obat antiaritmia (lihat Bab 14) pada kon-sentrasi yang lebih rendah daripada yang diperlukan mampu berdifusi, sehingga menyebabkan takifilaksis. Ta-untuk rnenyekat saraf. Anestetik lokal lainnya (misalnya, kifilaksis terl-radap anestesia lokal umum terjadi di daerahbupivakain, ropivakain) dapat menintbulkan aritnia yang yang memiliki kapasitas pendapar yang terbatas (rnisalnya,mematikan pada konsentrasi tinggi. cairan serebrospinal).f€t*&i3A*Si:*ir**!i.r\"?:i,{5j:it!1i*1ii;.::::,.:..1i.;:,rali:;i;;;..::.1l11i!::i;*::iii:.-::;lC* Keharnilan tampaknya r-neningkatkan kerentanan ter-ffi II. FARMAKOLOGI KLINIS hadap toksisitas anestetik lokal; terjadi penurunan dosis ANESTETIK LOKAL median yang cliperlukan untuk blokade saraf dan untuk menginduksi toksisitas. Terjadinya henti jantung yangAnestetik lokal dapat memberikan analgesia yang sangatefektif pada daerah-daerah tubuh yang berbatas tegas. nrematikan pascapemberian bupivakain 0,75% per epi- dural pada wanita yang tengah bersalin rnengakibatkanfalur pen-rberiannya biasanya melalui aplikasi topikal ditariknya anestetik lokal konsentrasi tinggi yang banyak(misalnya, rnukosa hidung, batas luka), suntikan di dekat digunakan ini dari peredaran untuk sementara waktu.ujung saraf perifer (infiltrasi) dan trunkus saraf utama(blokade), dan suntikan ke dalam ruang epidural atau Pemasaran obat alternatif bupivakain yarrg dikabarkansubarakhnoid yang rnengelilingi medula spinalis (Gambar lebih an'ran bagi jantung (ropivakain dan levobupivakain)26-4). Anestesi regional intravena (blokade Bier) diguna-kan pada prosedur bedah singkat (<60 menit) yang meli- menirnbulkan kontroversi karena bukti yang rnendukungbatkan ekstremitas atas dan bawah. Hal ini dicapai de-ngan menyuntikkan agen anestetik intravena ke dalam pernyataan ini didasarkan pada rnodel binatang. Belunrvena distal sambil mengisolasi sirkulasi darah ekstrernitasmenggunakan tornikuet yang dipasang proksimal. Akhir- lelas apakah peningkatan sensitivitas terhadap bupivakainnya, blokade infiltrasi serabut simpatik otonom dapat di- pada masa kehamilan diakibatkan oleh peningkatan kadargunakan untuk mengevaluasi peran tonus sirnpatik pada estrogen, progesteron, atau berbagai faktor lair-rnya yangpasien yang rnenderita gangguan vasospastik perifer. belum diketahui. Pilihan anestetik lokal untuk ir-rfiltrasi, blokade saraf Anestesi lokal topikal sering digunakan pada prosedurperifer, dan blokade neuroaksis sentral biasanya didasar- di mata, telinga, hidung, dan tenggorok serta dalam beclahkan pada lama kerja obat yang dibutuhkan. Prokain dan kosmetik. Anestesi lokal topikal yang baik memerlukankloroprokain bekerja singkat; Iidokain, mepivakain, danprilokain rnemiliki rnasa kerja sedang; sedangkan tetra- agen yang mampu dengan cepat menembus kulit atau mu-kain, bupivakain, levobupivakain, dan ropivakain meru- kosa serta n'remiliki kecenderungan yang kecil untuk ber-pakan anestetik lokal kerja-lama (Tabel 26-1). difusi merrjauhi ternpat pemberian. Kokain, karena pene- Efek anestetik obat yang bekerja singkat dan mene- trasi dan efek vasokonstriktor lokalrrya yang sangat baik,ngah dapat diperpanjang dengan rneningkatkan dosisnya telah banyak digunakan pada prosedur telinga, hidung,atau menambah zat vasokonstriktor (misalnya, epinefrinatau fenilefrin). Vasokonstriktor ini memperlambat pemin- dan tenggorok (THT). Kokain agak iritatif sehinggadahan anestetik lokal dari tempat suntikan. Selain itu,vasokonstriktor menurunkan kadar obat dalan'r darah se- jarang digunakan pada prosedur mata. Perhatian terbaruhingga mernperkecil kemungkinan toksisitas SSP. mengenai potensi kardiotoksisitasnya ketika dikombinasi Awitan anestetik lokal dapat dipercepat dengan me- dengan epinefrin telah membuat kebanyakan ahli otola-nambahkan natrium bikarbonat (1-2 mL) ke larutan anes- ringologi dan bedah plastik berpindah ke kombinasi li- dokain dan epinefrin. Obat lain yang digunakan pada anestesi topikal antara lain meliputi tetrakain, pramoksin, dibukain, benzokain, dan diklonin. Karena memiliki efek rnenstabilkan membran, aneste- tik lokal bentuk parenteral (misalnya, lidokain intravena) dan oral (rnisalnya, meksiletiry tokainid) telah digunakan untuk mengobati pasien sindrom nyeri neuropatik karena sindrom ini dipikirkan melibatkan ceLusan serabut saraf

Spatium subarachnoideum ANESTETIK LOKAL I 431dalam canalis vertebralis Filum terminale _____ Cauda equina -\..\t]9.\\"O\"nervisninlles lt-r l+ $ Blokade kaudal -i ',{Gambar 26-4. Diagram skematik tempat penyuntikan anestetik lokal pada dan dekatcanalis vertebralis.sensoris yang cepat dan tidak terkontrol. Anestetik lokal Toksisitassistemik umumnya digunakan sebagai tambahan dalamkombinasi antidepresan trisiklik (misalnya, arnihipfilin) Dua bentuk utama anestetik lokal adalah sebagai berikut:dan antikonvulsan (misalnya, karbamazepin) pada pasien (1) efek sistemik pascaabsorpsi anestetik lokal dari tem-yang gagal berespons terhadap kombinasi antidepresan pat pemberianrrya, dan (2) neurotoksisitas langsung aki-dan antikonvulsan. Waktu 1-3 minggu mungkin diperlukan bat efek setempat obat ini ketika diberikan di dekat me-untuk mengamati efek terapeutik pascapemberian anes- dula spinalis dan trunkus saraf utama lainnya. Ketikatetik lokal pada pasien yang menderita nyeri neuropatik. kadar anestetik lokal dalam darah meningkat cepa! dapat

432 I 8A826diamati efek simpang yang timbul pada berbagai sistem dengan menghirup bubuk kokain dan menghisap rokok sari kokain (\"ftee basing\"). Kokain telah menjadi salah satuorgan utama. obat yang paling banyak disalahgunakan (lihat Bab 32). Kokain suntik dan inhalasi dosis tinggi memiliki semuaA. Stsreru Snnm Pusrr toksisitas yang telah dijelaskan untuk anestetik lokal lain- nya. Selain itu, kokain dapat menyebabkan toksisitas kar-1. Semua anestetik lokal - Pada konsentrasi rendah, semua diovaskular berat, meliputi hipertensi, aritmia, dan kega- galan miokardium.anestetik lokal mampu menyebabkan rasa kantuk, pusing,gangguan penglihatan dan pendengaran, serta gelisah. Ge- B. NeunoroxslsrrAsjala awal toksisitas anestetik lokal adalah baal di sekitar Jika diberikan pada konsenLrasi yang sangat berlebihan,mulut dan lidah serta rasa logam di mulut. Pada konsen- semua anestetik lokal dapat rnenimbulkan toksisitas lang-trasi yang lebih tinggi, terjadi nistagmus dan kedut otot, sung pada saraf. Kloroprokain dan lidokain tampaknyadiikuti oleh kejang tonik-klonik yang nyata. Anestetik lokal lebih neurotoksik daripada anestetik lokal lainnya ketikatampaknya menyebabkan depresi jaras penghambatan digunakan untuk anestesi spinal; konsentrasi setempatkortikal sehingga aktivitas jaras eksitasi neuron tidak ter- yang tinggi menimbulkan iritasi radikular sesaat (atau ge-halangi. Tahap lransisi eksitasi yang tak seimbang ini (ak- jala neuropatik transien). Toksisitas ini diperkirakan terjaditivitas kejang) kemudian diikuti oleh depresi umurn SSP. akibat penumpukan anestetik lokal konsentrasi tinggi di cauda equina (Gambar 26-4). Walaupun mekanisme kerja Kejang akibat kadar anestetik lokal dalam darah yangberlebihan biasanya dapat dicegah dengan memberikan neurotoksik ini belum dipahami betul, diperkirakan ter-dosis efektif terkecil anestetik lokal yang diperlukanuntuk menimbulkan analgesia adekuat dalam pembedah- jadi gangguan transpor aksonal dan homeostasis kalsium.an dan dengan menghindari penyunbikan intravena yangtidak perlu, atau penyuntikan ke dalam jaringan yang per- Neurotoksisitas spinal tidak diakibatkan oleh blokadefusinya baik. Ketika diperlukan anestetik lokal dosis besar(misalnya, untuk blokade saraf perifer utama), pramedi- kanal natrium yang berlebihan.kasi menggunakan benzodiazepin parenteral (misalnya,diazepam atau midazolam) dapat diberikan sebagai pro- C. Srsreru Knnorovlsrulenfilaksis terjadinya toksisitas SSP yang diinduksi anestetiklokal dengan cara meningkatkan nilai ambang kejang. Efek kardiovaskular anestetik lokal sebagian terjadi akibat efek langsungnya pada mernbran otot jantung dan otot Jika kejang tetap terjadi, hipoksemia dan asidosisharus dicegah. Walaupun pemberian oksigen tidak men- polos serta akibat efek tidak langsungnya pada sistemcegah aktivitas kejang, hiperoksemia dapat bermanfaat saraf otonom. Seperti diuraikan dalam Bab 14, anestetiksetelah timbul kejang. Hiperkapnia dan asidosis dapat Iokal menyekat kanal natrium jantung sehingga me-rnenurunkan nilai ambang kejang sehingga hiperventilasi nekan aktivitas pacu jantung, eksitabilitas, dan konduksidianjurkan selama terapi kejang. Selain itu, hiperventilasi jantung yang abnorrnal. Pada konsentrasi yang sangatmeningkatkan pH darah sehingga menurunkan kaliurn tinggi, anestehik lokal juga rnenyekat kanal kalsium. Ke-ekstrasel. Hal ini n'rembuat potensial transrnembran akson cuali kokain, anestetik lokal juga mendepresi kekuatanterhiperpolarisasi, menjadikan kanal natrium berada kontraksi jantung sehingga menyebabkan dilatasi arteriol,dalam keadaan istirahat (atau berafinitas-rendah) sehingga rnenimbulkan hipotensi sistemik. Jarang terjadi kolaps kar- diovaskular, tapi bupivakain dan ropivakain dosis besartoksisitas anestetik lokal menurun. dapat menyebabkan hal ini. Kejang akibat anestetik lokal dapat diobati pula de- Kokain berbeda dengan anestetik lokal lain dalam halngan anestetik intravena (misalnya, tiopental 1-2 mg/kg, efek kardiovaskularnya. Blokade arnbilan kembali nore-propofol 0,5-1 mg/kg, midazolam 0,03-0,06 mg/kg, atau pinefrin oleh kokain menimbulkan vasokonstriksi, hiper-diazepam 0,1-0,2 mg/kg). Manifestasi kejang pada otot tensi, serta aritmia jantung. Vasokonstriksi akibat kokaindapat disekat menggunakan obat pelemas neuromusku- dapat menimbulkan iskemia setempat dan, pada pema-Iar kerja-singkat (misalnya, suksinilkolin 0,5-1 mg/kg IV). kai kokain jangka panjang yang menggunakannya lewatPerlu diperhatikan bahwa suksinilkolin tidak memper- hidung, ulserasi membran mukosa dan kerusakan septumbaiki manifestasi aktivitas kejang pada SSP. Intubasi nasal. Sifat vasokonstriksi kokain ini dimanfaatkan secaratrakea yang cepat dan dan ventilasi mekanis dapat men- klinis untuk mengurangi perdarahan akibat kerusakancegah aspirasi paru dari isi lambung dan mempermudahhiperventilasi. mukosa nasofaring.2. Kokain-Sejak zaman prasejarah, penduduk asli Peru Bupivakain dikatakan lebih kardiotoksik daripadadan Bolivia telah mengunyah daun tumbuhan Erythroxylon anestetik lokal lainnya. Hal ini mencerrninkan kenyata-cuca, sumber kokain, unfuk memperoleh rasa nyaman dan an bahwa blokade kanal natrium oleh bupivakain di-mengurangi keletihan. Efek SSP yang kuat dapat diperoleh perkuat oleh durasi potensial aksi sel jantung yang lebih lama daripada serabut saraf. Gambaran EKG yang

paling umum dijumpai pada pasien yang menderita ANESTETIK LOKAL / 437intoksikasi bupivakain adalah irama idioventrikularyang lambat disertai kompleks QRS yang lebar dan o-toluidin, yakni suatu zat pengoksidasi yang mampu mengubah hemoglobin menjadi methemoglobin. Biladisosiasi elektromekanis. kadar methemoglobin ini cukup besar (3-5 mg/ dL), pa_ sien akan tampak sianotik dan warna darahnya menjadi Resusitasi pada keadaan toksisitas kardiovasular bu- \"seperti coklat\". Walaupun methemoglobin kadar sedangpivakain sangat sulit dilakukan, bahkan oleh para klinisi dapat ditoleransi oleh individu yang sehat, peningkatanyang berpengalaman. Levobupivakain, yakni suatu (S)-isomer bupivakain, tampaknya memiliki kecenderungan kadar methemoglobin dapat menimbulkan dekompensasiyang lebih kecil untuk menimbulkan toksisitas kardio- pada pasien yang memiliki penyakit jantung atau paru.vaskular daripada campuran rasemik atau (R)-isomer Terapi keadaan methemoglobinemia meliputi pemberianbupivakain dan telah disetujui penggunaannya untuk agen pereduksi per intravena (misalnya, metilen biru, atauklinis. Ropivakain memiliki efek klinis (farmakodinamik) asam askorbat), yang akan segera mengubah methemoglo-yang serupa dengan bupivakain, tapi potensinya untuk bin menjadi hemoglobin.menimbulkan toksisitas kardiovaskular lebih kecil. Ropi-vakain hanya tersedia dalam bentuk (S)-stereoisomer, yang E. Rrersr Alsnclxkurang memiliki afinitas terhadap kanal natrium jantung.Akan tetapi, toksisitas jantung dan SSP dilaporkan terjadi Anestetik lokal tipe-ester dirnetabolisasi menjadi turunanketika ropivakain digunakan untuk blokade saraf perifer. asam p-aminobenzoat. Metabolit ini berperan dalam reaksi alergik pada sekelompok kecil populasi. Amida tidakD. Erer Hennnrolocrx dimetabolisasi menjadi asam p-aminobenzoat sehingga reaksi alergi tipe-amida ini sangat jarang terjadi.Pemberian prilokain dosis besar (>10 mg/ kg) selama anes-tesi regional dapat menimbulkan penumpukan metabolitArticaine (Septocaine) Topikal: salep 2,5; 5Vo; krim O,S; 4o/o; gel 0.5; 2,5Yo; larutan 2;2,5: 4%; patch 23, 46 mgl2 Parenteral: 4% dengan epinefrin 1:100.000Benzocaine (generik) cm2 Topikal: krim 5, 60/o; gel 15,20%; salep 5, 20%; Lidocaine dan bupivacaine; campuran (Duocaine) losion 0,8%; cairan 20To; semprot 20% Parenteral: lidocaine 10 mg/mL plus bupivacaine 3,75 mg/ml ntuk suntikanBupivacaine (generik, Marcaine, Sensorcaine) Parenteral: 0.25; 0,5; 0,75% untuk suntikan; Lidocaine dan prilocaine, campuran eutektik 0,25; 0,5; 0,75% dengan epinefrin 1:200.000 (EMLA cream)Butamben picrate (Butesin Picrate) Topikal: lidocaine 2,5o/o plus prilocaine 2,5% Topikal: salep 1% Mepivacaine (generik, Carbocaine)Chloroprocaine (generik, Nesacai ne) Parenteral: 1; 1,5; 2;3% untuk suntikan; 2% Parenteral: 1, 2, 3o/o untuk suntikan dengan levonordefrin 'l :20.000Cocaine (generik) Pramoxine (generik, Tronothane) Topikal: larutan kental dan biasa 40, 100 mg/ mL; bubuk 5,25 g Topikal: krim, losion, semprot, dan gel 1% Procaine (generik, Novocain)Dibucaine (generik, Nupercainal) Parenteral: 1, 2, 10% untuk suntikan Topikal: krim 0,5%; salep 1% Proparacaine (generik, Alcain, lain-lain)Dyclonine (Dyclone) Larutan 0,5% untuk mata Topikal: larutan 0,5; 1o/o Ropivacaine (Naropin)Levobupivacaine (Chi rocai ne) Parenteral: larutan 0,2;0,5;0,75; 1,0% untuk Parenteral: 2,5; 5; 7,5 mg/mL sunti kanLidocaine (generi k, Xylocai ne) Tetracaine (generi k. Pontocai ne) Parenteral: 0,5; 1; 1,5; 2; 4Yo untuk suntikan; Parenteral: 1 % untuk suntikan; 0,2; O,3o/o 0,5; 1; 1,5; 2o/o dengan epinefrin 1 :200.000; 1,2o/o dengan epinefrin 1:100.000;2 % dengan 6% dekstrosa untuk anestesi spinal dengan epinefrin 1 :50.000 Topikal: salep 1%; larutan (oftalmik) 0,5%; krim 1,2o/o; larutan untuk hidung dan tenggorok ZVo; gel 2o/o.

434 I 8A826 Miyamoto Y et al: Direct inhibition of microtubule-based kinesinREFERENSI motility by local anesthetics. Biophys J 2000;78:940. Oda A et al: Characteristics of ropivacaine block of Na' channels inBrau ME et al: Effect of drugs used for neuropathic pain mana- gement on tbhodoxin-resistant Na* currents in rat sensory rat dorsal root ganglion neurons. Anesth Analg 2000;91:1213. neurons. Anesthesiology 200'L;94:137. Scholtz A: Mechanisms of (local) anaesthetics on voltage-gatedDavies PS, Galer BS: Review of lidocaine patch 5% studjes in the sodium and other ion channels. Br J Anaesth 2002;89:52. treatnrent of postherpetic neuralgia. Drugs 2004;64:937. Sinnott CJ et al: On the mechanism by which epinephrine poten-Ferreira S et al: Effects of cocaine and its major metabolites on the tiates lidocaine's peripheral nerve block. Anesthesiology HERG-encoded potassium channel. J Pharmacol Exp Ther X07;299:220. 2003;98:181.Hille B: Local anesthetics: Hydrophilic and hyfuophobic pathways White Jl Durieux ME: Clinical pharmacology of local anesthetics. for the drug-receptor reactions. J Gen Physiol 197;69:497. Anesthesiol Clin North Am 2005;?3:73]ohnson ME et al: Effect of local anesthetic on neuronal cytoplas- White PF: The changing role of non-opioid analgesic techniques mic calcium and plasma membrane lysis (necrosis) in'a cell culture model. Anesthesiology 2002;97:'l'466. in the management of postoperative pain. Anesth AnalgKanai Y, Katsuki H, Takasaki M: Cornparisons of the anesthetic 2005;101:55. potency and intracellular concentrations of S(-) and R(+) Zapata-Sudo G et al: Is comparative cardiotoxicity of S(-) and R(+) bupivacaine related to enantiomer-selective inhibition of L- bupivacaine and ropivacaine in crayfish giant axon in viho. type Ca'?. channels? Anesth Analg 2001';92:496. Anesth Analg 2000;90:415. Zrou W et al: Mechanism underlying bupivacaine inhibition of GKanai Y, Ictsuki H, Takasaki M: Lidocaine disrupts axohal mem- protein-gated inwardly rectifying K- channels. Proc Natl Acad brane of rat sciatic newe in viho. Anesth Analg 2000;91:944. fti USA 2007;98:6482.

Paul F. White, PhD, MD, & Bertram G. Katzung, MD, PhDObat yang ltlempengarul-ri fungsi otot rangka dapat dibagi r.nelintasi celah sinaptik menuju reseptor nikotinik yang terdapat pada lempeng motor. Seperti ditulis dalam Babatas 2 kelornpok terapeuhk utarna: yang digunakan se- 7, reseptor N-, delvasa tersusun atas lima peptida: dualarna tindakan bedah dan di unit perawatan intensif guna peptida alfa, satu beta, sa'tu gamma, clan satu pepticla delta (Gambar 27-1). Ikatan dua molekul asetilkolin denganrnenghasilkan paralisis otot pada pasien yang mernbufuh- reseptornl.a pada subunit o.-B dan D-o. menyebabkan ter- bukanya kanal. Pergerakan natrium dan kalium yang ter-kan bantuan venhilator (ie, penyekat neuromuskular) jadi sesudahnya rnengakibatkan terjadinya depolarisasidan yang digunakan untuk mengurangi spastisitas pada bertalrap membran lempeng (Gambar 2T-2). perrbahanberbagai kasus neurologik (ie, spasmolitika). Obat pen1,s- dalam tegangan ini disebut potensial lempeng motorkat neuromuskular mengganggu transmisi pada lernpeng (nrotor endplate potential). Besamya potensial tersebut ter-neuromuskular dan tidak rnerniliki aktivitas terhadapsistem saraf pusat. Senyawa-senyawa ini terutama diguna- kait langsung dengan jumlah asefilkolin yang dilepas-kan sebagai penunjang anestesi umum untuk memudah- kan. Jika potensialnya kecil, permeabilitas dan potensialkan intubasi trakea dan mengoptimalkan kondisi pembe-dahan sembari memastikan ventilasi yang adekuat. Obat lernpeng kembali ke normal tanpa meneruskan irnpuls daridalam kelornpok spasmolitik sudah sejak lama disebut daerah lempeng ke daerah lain di membran otot. Narnun,sebagai pelemas otot yang \"bekerja sentral\" dan terutama jika potensial Iempeng besar, membran otot di dekatdigunakan untuk mengobati nyeri punggung kronik dankondisi fibromialgia. Dantrolene, suatu agen spasmolitik lempeng akan terdepolarisasi, dan suatu potensial aksiyang tidak mer.niliki efek sentral dan terutama digunakanuntuk mengobati hipertermia r.naligna, juga dibahas dalartr akan diteruskan di sepanjang serabut otot. Selanjuhrya,bab ini. terjadi kontraksi otot melalui gabungan eksitasi-kontraksi.OBAT PENYEKAT Asetilkolin vang dilepaskan dengan cepat dipindahkanNEUROMUSKULAR dari daerah iempeng melalui proses difusi dan destruksi enzimatik oleh enzim asetilkolinesterase setempat.Sejarah Setidaknya ada dua tipe reseptor asetilkolin tambahanPada abad ke 16, pengen-rbara Eropa menemukan bahwa yarrg terkait dengan aparatus neurornuskular. Safu tipependuduk asli lembah Amazon di Arnerika Selatan meng- terdapat di ujung akson rnotorik prasinaptik, dan aktivasigunakan kurare, suatu racun ar-rak panah, untuk rnenim- reseptor ini akan menambah jumlah asetilkolin yang dile-bulkan kernatian akibat paralisis otot rangka. Senyawa paskan pada pelepasan selanjutnya dengan cara meng-aktif kurare, yakni d-tubokurarin, dan turunan sintetikr-ryayang rnodern sangat berpengaruh dalam praktik anestesi gerakkan lebih banyak vesikel asetilkolin ke arah mer.nbrandan bedah serta berguna dalam pembuktian berbagai me-kanisme fisiologik neurornuskular yang normal. sinaptik. Tipe reseptor kedua terdapat di sel'perijunctionnlFungsi Neuromuskular Normal dan normalrrya tidak terlibat dalam transmisi neurornus- kular. Akan tetapi, pada beberapa kondisi tertentu (eg,Mekanisme transmisi neuromuskular pada lempeng ir.nobilisasi berkepanjangan, luka bakar termal), reseptorrnotor sama dengan yang dijelaskan pada saraf pragang- ini dapat berproliferasi sampai tingkat yang cukup untuk mempengaruhi transn-risi neurornuskular.lionik kolinergik dalan'r Bab 6. Akibat sampainya impulslistrik di ujung saraf motorik, terjadi influks kalsium dan Relaksasi dan paralisis otot rangka dapat terjadi aki-pelepasan asetilkolin. Asetilkolin kemudian berdifusi bat gangguan fungsi di beberapa tempat di sepanjang jaras dari sistem saraf pusat hingga serabut saraf somatik berselubung rnielin, ujung saraf rnotorik tak berselubung mielin, reseptor asetilkolin nikotinik, lempeng motor, mem- bran otot, dan aparatus kontraktil intrasel itu sendiri.43s

436 I BAB27A pelepasan*Itiil*ili^iitil$;lIiiiti*il!.El:ritl,lJitiitfdll;ii!itit.l:,triitifi*li,' .jt Ujung saraf.3\"J #J-.\"s.\"d .*3 i'a':: :! i! i:, .\"' ,; ;: ., .i,tr.l :- ii 1 ,. li { r! t: I l; ;; :i !t i;.;- iIt!;t ri ll!lti iiii ii{l '!i1 ;;r;:\" r \" { '/ ,:l ,...! .rt . Lempeng ulung ' ::: Otot Na+ Gambar 27-2. Skema taut neuromuskular. (ACh, asetilkolin; AchE, asetilkolinesterase; LT, lipatan taut; M, mitokondria; V, vesikel transmiter.) (Direproduksi, atas izin, dari Drachman DB: Myasthenia gravis. N Engl J Med 1978; 298: 135.)rrlirr Prototipe kelompok nondepolarisasl ini adalah d-tuboku- rarin. Mekanisme blokade yang kedua dapat dihasilkan ,j?.-3:; ,-,i ,.-r ,.;Dalam dari berlebihny a agonis pendepolarisasi, seperti asetilkolin. Efek paradoks asetilkolin ini juga terjadi pada reseptor asetilkolin nikotinik ganglionik. Obat prototipe penyekat depolarisasi adalah suksinilkolin. Blok depolarisasi yang serupa dapat dihasilkan oleh asetilkolin itu sendiri jika konsentrasi lokal yang tinggi tercapai di celah sinaptik (eg, melalui intoksikasi penghambat kolinesterase) dan oleh nikotin serta agonis nikotinik lainnya. Namun, blok neuromuskular yang dihasilkan oleh obat-obat pende- polarisasi ini (selain suksinilkolin) tidak dapat dikontrol secara tepat dan karenanva, tidak memiliki arti klinis. Na+ i.i; I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT PENYEKAT N EUROMUSKULARGambar 27-1. Reseptor asetilkolin nikotinik dewasa (nAChR) Kimiawiadalah protein membran intrinsik yang memiliki lima subunityang berbeda (crrp6V). A: Gambar salah satu dari kelima Semua obat penyekat neuromuskular mempunyai kesa-subunit AchR pada permukaan lempeng di otot mamalia maan struktur dengan asetilkolin. Sebagai contoh, suksi-dewasa. Tiap subunit mengandung empat ranah heliks yang nilkolin adalah 2 molekul asetilkolin yang ujung-ujungnyadiberi label M l sampai M4. Ranah M2 melapisi lubang kanal. saling terhubung (Gambar 27-3). Berbeda dengan strukturB: Gambar AchR utuh. Terminal N pada dua subunit bekerja linear tunggal suksinilkolin dan obat depolarisasi lain,sama membentuk dua kantung ikatan yang berbeda untuk obat-obat nondepolarisasi (eg, pankuronium) menyembu-asetilkolin (ACh). Kantung-kantung ini terletak di antarmuka nyikan struktur \"asetilkolin-ganda\" dalam salah satu darisubunit cr-0 dan antarmuka subunit 6-cr. dua jenis sistem cincin semi-kaku (Gambar 27-3). Kedua golongan utama obat penyekat nondepolarisasi-turunan Dalam praktik, blokade. fungsi lempeng tercapai me- isokuinolin dan steroid-disajikan dalam Garnbar 27-4lalui dua mekanisme dasar. Blokade farmakologik agonis dan 27-5. Ciri lain yang serupa dengan seluruh penyekatfisiologik asetilkolin adalah ciri obat antagonis penyekat neuromuskular yang digunakan saat ini adalah adanyaneuromuskular. Obat ini mencegah transmiter untukmencapai reseptornya sehingga mencegah depolarisasi.

fi?\" OBAT PELEMAS OTOT RANGKA I 437cH3 -c -o-cH2 - cH2-+N - cH3 Obat ini sangat terionisasi dan sulit melewati membran. Oleh karena itu, volume distribusinya hanya sedikit lebih cHr banyak daripada volume darah (80-140 mllkg). Asetilkolln Waktu-paruh eliminasi sangat berkaitan dengan du- rasi kerja pelemas jenis nondepolarisasi. Obat yang dieks- fii\" kresi ginjal biasanya mempunyai waktu-paruh yang lebih lama, membuat durasi kerjanya lebih lama (> 60 rneniQ.lfrcHo -c -o-cH, -cH,-+N -CH, Obat yang dieliminasi oleh. hafi cenderung mempunyai waktu-paruh dan durasi kerja yang lebih singkat (TabelIl'l tt' i\" 27-1). Semua pelemas otot yang mengandung steroid di- metabolisasi menjadi produk 3-hidroksi, 17-hidroksi, ataucH2 -c -o-cH2- -cH2-+N CH3 3, 17-dihidroksi di hati. Metabolit 3-hidroksi biasanya 40- 80% sepoten obat induknya. Pada beberapa keadaan, ber- cHr bagai metabolit tersebut tidak terbentuk dalam jumlah Suksinilkolin yang cukup untuk menghasilkan blokade neuromuskular t\"CH\" yang memadai selama atau setelah anestesi. Namun, jika senyawa induk diberikan untuk beberapa hari, seperti di C:O unit perawatan intensif, metabolit 3-hidroksi dapat ter- akumulasi dan menyebabkan paralisis berkepanjangan, I karena metabolit ini memiliki waktu-paruh yang lebih 0 panjang dibanding senyawa induknya. Metabolit lainnya o hanya memiliki sedikit sifat menyekat neuromuskular.H3C- Cil - 0 Eliminasi pelemas otot steroid kerja-sedang (eg, veku- H ronium dan rokuronium) cenderung lebih bergantung Pankuronium pada ekskresi empedu atau metabolisme di hati. Berbagai pelemas otot ini lebih umum digunakan secara klinis ke-Gambar 27-3. Hubungan struktural suksinilkolin, agen timbang obat berbasis-steroid kerjalama (eg, pankuro- nium, pipekuronium).depolarisasi, dan pankuronium, agen nondepolarisasi, dengan Afrakurium (Gambar 27-4) adalah pelemas otot non-asetilkolin, suatu transmiter neuromuskular. Suksinilkol in, depolarisasi isokuinolin kerja-sedang. Selain metabolismeyang awalnya disebut diasetilkolin, sebenarnya adalah dua hepatik, atrakurium diinaktivasi oleh suatu pemecahanmolekul asetilkolin yang terhubung melalui kelompok metil spontan yang disebut eliminasi Hofmann. Produk peme- cahan utamanya adalah laudanosin dan suatu asam kuar-asetat. Pankuronium dapat dipandang sebagai dua fragmen tener terkait; keduanya tidak memiliki sifat menyekat neu-menyerupai asetilkolin (ditegaskan dengan warna) yang romuskular. Laudanosin lambat dimetabolisasi hati dandiorientasikan pada nukleus steroid. memiliki waktu-paruh eliminasi yang lama (ie, 150 menit). Laudanosin cepat melintasi sawar darah otak, dan kon-satu atau dua nitrogen kuartener, yang menjadikanzat-zat sentrasinya yang tinggi dalam darah menyebabkan kejangtersebut sulit larut dalam lipid dan membatasi masuknya dan meningkatkan dosis anestetik volatil yang diperlukan.ke sistem saraf pusat. Selama anestesi pembedahan, kadar laudanosin dalamFarmakokinetik Obat-obat Penyekat darah berkisar dari0,2 hingga 1 mcg/ml-. Namun, akibatNeuromuskular infus atrakurium berkepanjangan di unit perawatan inten- sif, kadar laudanosin dalam darah dapat melebihi 5 mcg/Semua obat penyekat neuromuskular bersifat sangat polar mL.dan tidak aktif jika diberikan per oral; oleh karena itu, Atrakurium memiliki beberapa stereoisomer, danharus diberikan secara parenteral. salah satu dari berbagai isomer poten, cisatracurium, telah disetujui untuk penggunaan klinis. CisatracuriumA. Oeer Peuurs Noruoepolanlsnsl menyerupai atrakurium tapi inaktivasinya tidak terlaluLaju pembersihan obat penyekat neuromuskular non- bergantung pada hati. Cisatracurium juga membentukdepolarisasi ditandai dengan fase distribusi awal yang lebih sedikit laudanosin dan kemungkinannya untukcep4t, diikuti dengan fase eliminasi yang Iebih lambat. melepas histamin lebih sedikit. Dari perspektif klinis, cisatracurium mempunyai semua kelebihan atrakurium dengan efek samping yang lebih sedikit. Oleh karena itu,

438 I BAB27 Tubokurarin oil0il I /cH2CH2CO(CH2)5OCCH2CH2\ cHr Hrc ocH3 Atrakurium ocH3cH30 ocH3cH3o ocH3 Doksakurium Gambar 27-4. Struktur beberapa obat penyekat neuromuskular isokuinolin. Obat-obat ini semuanya adalah pelemas otot nondepolarisasi.cisatracurium sudah banyak menggantikan atrakurium B. Oenr Peurrans DepouRrslslpada praktik klinis. Durasi kerja suksinilkolin yang sangat pendek (5-10 Mivakurium, senyawa isokuinolin lainnya, mempu- menit) terjadi akibat hidrolisis suksinilkolin yang cepatnyai masa kerja terpendek dari seluruh pelemas otot non-depolarisasi (Tabel 27-1). Akan tetapi, awitan kerjanya oleh kolinesterase (eg, butirilkolinesterase dan pseudoko-lebih lambat dibanding suksinilkolin. Selain itu, penggu- linesterase) dalam hati dan plasma. Kolinesterase plasmanaan dosis mivakurium yang lebih besar untuk memper- lebih cepat memetabolisasi suksinilkolin dibanding miva-cepat awitan menyebabkan pelepasan histamin yang nyata kurium, dan karenanya, durasi kerja suksinilkolin lebih pendek dari mivakurium (Tabel 27-1). Metabolit primer-yang menyebabkan hipotensi, flushing, dan bronkospasme. nya, yakni suksinilmonokolin, dipecah dengan cepat men-Pembersihan mivakurium oleh kolinesterase plasma terjadi jadi asam suksinat dan kolin. Karena kolinesterase plasmadengan cepat dan fidak bergantung pada hati atau ginjal mempunyai kemampuan yang sangat besar untuk meng-(Tabel 27-I). Namun, karena pasien gagal ginjal sering hidrolisis suksinilkolin, hanya sebagian kecil dosis intra-mengalami penurunan kadar kolinesterase plasma darah, vena yang mencapai taut neuromuskular. Hanya ada se-durasi kerja mivakurium yang singkat dapat memanjangpada pasien gangguan ginjal. dikit (kalaupun ada) kolinesterase plasma pada lempeng motor, dan blokade yang dipicu oleh suksinilkolin dihi-

IOBAT PELEMAS OTOT RANGKA 439 o il oc-cH3 T- \-/ cHs Pankuronium t- cHs Vekuronium cH3\ o cHt/ \-J\" il CH3CO'' oc-cH3 o f\ \-JN:--ccHH,s PipekuroniumGambar 27-5. Struktur obat steroid penyekat RokuroniumneuromuskUlar. Semua obat ini adalah pelemas ototnondepolarisasi.langkan oleh difusinya keluar dari lempeng menuju yang menderita kelainan varian kolinesterase plasma yang abnormal akibat faktor genetik. Dibucaine numbercairan ekstraselular. Oleh karena itu, kadar kolinesterase (umlah dibukain) adalah pengukuran kemampuan pasien memetabolisasi suksinilkolin dan dapat digunakan untukplasma yang beredar mempengaruhi durasi kerja suksinil- mengidentifikasi pasien yang berisiko. Dalam kondisikolin dengan cara mengafur jumlah obat yang mencapai tes terstandarisasi, dibukain menghambat enzim normallempeng. sampai 80% dan enzim abnormal hanya 20%. Banyakvarian Blokade neuromuskular yang dihasilkan oleh suksinil-kolin dan mivakurium dapat memanjang pada pasien

440 I BAB27Tabel 27-1. Beberapa sifat obat penyekat neuromuskular. Turunan lsokuinolin 5,6 20-3s l,s.___.atl*_y-r_,_y.l spontan'_.?.9_tr.ll.yl.- _c_It_11__._.-._..__ 2,7 > 3s 5 Ginjal(40%) \"-;f1fi,2 > 3s..MYi:v1a9c:.uyr.iluilm_:-.. ;i;;;;;i;-\"\"-'--.-\"\".-- '- '-'-' '-' ;i,; \" \" -\"' \"4;' \"-'lubocurarine Ginjal (40%) 2,3_2,4 > 35 .lTurunan steroidSuccinylcholine Plasma ChE2 (100%) >1 00 <8 0,4tHidrolisis nonenzimatik dan enzimatik pada ikatan ester.'zButirilkolinesterase (pseudokolinesterase).genetik kolinesterase plasma telah berhasil diketahui, Pelemas nondepolarisasi juga dapat menyekat kanalmeskipun varian yang berkaitan dengan dibukain adalah natrium pratautan Qtrej unctional). Akibatnya, pelemas ototyang terpenting. Karena jarangnya varian genetik ini, uji akan mengganggu mobilisasi asetilkolin pada ujung saraf.kolinesterase plasma bukan merupakan prosedur klinisyang rutin. Blokade pascasinaptik yang dihasilkan pelemas otot nondepolarisasi dapat diatasi dengan mudah; hal ini ter-Mekanisme Kerja lihat dari adanya kedut otot (twitch) pascatetani yang singkat setelah dilakukan stimulasi tetanik, melalui pele-Interaksi obat dengan kanal lempeng reseptor asetilkolin pasan asetilkolin dalam jumlah besar. Konsekuensi klinistelah dijelaskan berdasarkan tingkat molekular. Beberapa dari prinsip yang serupa adalah pemulihan blokade re-mekanisme kerja obat pada reseptor diilustrasikan dalam sidual oleh penghambat kolinesterase. Sifat-sifat blokadeGambar2T-6. neuromuskular nondepolarisasi disimpulkan dalam TabelA. Oelr Peuuas Noruoepounrslsl 27-2 dan Gambar 27-7.Semua obat penyekat neuromuskular yang digunakan B. Oenr Peurtans DrpolaRlsnsldi AS, kecuali suksinilkolin, digolongkan dalam obat L. Blokade Fase I (depolarisasi)-Suksinilkolin adalahnondepolaris asi. TubokuraiLz dipandang sebagai prototipe satu-satunya obat penyekat neuromuskular depolarisasi yang bermanfaat secara klinis. Efek neuromuskularnyaobat kelompok ini. Jika pelemas otot nondepolarisasi serupa dengan asetilkolin, kecuali bahwa suksinilkolindiberikan dalam do.sis kecil, obat ini terutama bekerja mempunyai efek yang lebih lama pada taut mioneural.di situs reseptor nikotinik untuk berkompetisi dengan Suksinilkolin bereaksi dengan reseptor nikotinik untuk membuka kanal dan menyebabkan depolarisasi lempengasetilkolin. Pelemas nondepolarisasi yang paling lemah (eg, motorik yang akan menyebar ke membran di sekitarnya,rokuronium) memiliki awitan yang paling cepat dan durasi menimbulkan kontraksi unit motor otot. Data hasil pere-kerja yang paling singkat. Pada dosis yang lebih besar, kaman saluran-tunggal menunjukkan bahwa penyekat depolarisasi dapat masuk ke kanal dan menghasilkanobat nondepolarisasi dapat masuk ke dalam pori kanal \"flickeing\" konduktansi ion yang berkepanjangan (Gambarion (Gambar 27-1) untuk menimbulkan blokade motorik 27-8). Karena suksinilkolin tidak dimetabolisasi secarayang lebih kuat. Kerja ini selanjutnya akan melemahkan efektif di sinaps, membran yang mengalami depolarisasitransmisi neuromuskular dan menghilangkan kemampu- tetap dalam keadaan terdepolarisasi dan tidak responsifan penghambat asetilkolinesterase (eg, neostigmin, edrofo-nium, piridostigmin) untuk melawan efek pelemas ototnondepolarisasi.