UNIT 14 Endokrinologi dan Reproduksi

r Bab 77 Harmon Adrenokortikoid Pertama, oleh karena kemudahannya larut dalam lemak utama dari pompa pertukaran natrium dan kalium pada •pada membran sel, maka aldosteron mudah berdifusi ke membran basolateral sel tubulus ginjal. Protein lain yangdalam sel-sel epitel tubulus. mungkin sama pentingnya, merupakan suatu protein kanal epitel untuk natrium (ENaC) yang dimasukkan ke Kedua, dalam sitoplasma sel-sel tubulus, aldosteron dalam membran luminal dari sel tubulus ginjal yang samaakan berikatan dengan protein reseptor mineralokortikoid sehingga membuat ion natrium dapat berdifusi dengansitoplasma yang sangat spesifik (MR) (Gambar 77-4), yaitu cepat dari lumen tubulus masuk ke dalam sel; kemudianprotein yang mempunyai konfigurasi stereomolekularyang natrium selanjutnya dipompa oleh pompa natrium-kaliumhanya membolehkan aldosteron atau senyawa yang mirip yang terletak di dalam membran basolateral sel.dengan aldosteron berikatan dengan protein reseptortersebut. Meskipun reseptor MR sel epitel tubulus ginjal Jadi, sebenarnya aldosteron tidak mempunyai efekjuga mempunyai daya ikat yang tinggi terhadap kortisol, utama yang segera pada pengangkutan natrium; namun,enzim 11~- hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 normal pengaruh ini harus menunggu timbulnya rangkaianmengubah hampir sebagian besar kortisol menjadi peristiwa yang menyebabkan terbentuknya bahan-bahankortison, yang tidak dapat berikatan dengan reseptor MR, spesifik intrasel yang dibutuhkan untuk pengangkutanseperti telah dijelaskan sebelumnya. natrium. Dibutuhkan waktu kira-kira 30 menit lamanya sebelum RNA yang baru muncul, dan dibutuhkan waktu Ketiga, kompleks reseptor-aldosteron atau produk kira-kira 45 menit sebelum kecepatan pengangkutandari kompleks ini berdifusi ke dalam inti sel yang akan natrium mulai meningkat; efek maksimumnya akanmengadakan perubahan-perubahan selanjutnya, dan tercapai hanya dalam waktu beberapa jam sesudahnya.akhirnya menginduksi satu atau lebih gugus spesifik DNAuntuk membentuk satu atau beberapa jenis RNA caraka yang Kemungkinan Kerja Nongenomik Aldosteron danberkaitan dengan proses pengangkutan natrium dan kalium. Hormon Steroid Lainnya Keempat, RNA caraka berdifusi kembali ke dalam Penelitianterkini menduga bahwa banyaksteroid,termasuksitoplasma, yaitu saat RNA caraka bekerja bersama dengan aldosteron, menimbulkan tidak hanya perkembanganribosom dan menyebabkan terbentuknya protein. Protein efek genomik yang lambat, yang mempunyai masa latenyang terbentuk merupakan campuran dari (1) satu atau 60 sampai 90 menit dan membutuhkan transkripsi genlebih enzim dan (2) protein transpor membran, yang kerja untuk sintesis protein, namun juga efek nongenomik yangsamanya dibutuhkan untuk transpor natrium, kalium, dan lebih cepat yang berlangsung dalam hitungan beberapahidrogen melalui membran sel (lihat Gambar 77-4). Salah detik sampai menit.satu enzim yang terutama ditingkatkan adalah natrium-kalium adenosin trifosfatase, yang bekerja sebagai bagian Kerja nongenomik tersebut diyakini diperantarai oleh pengikatan steroid ke reseptor membran sel yangIintersCtaisiiraanl ginjal [~o~ne~~~::is Lumen bergandengan dengan sistem caraka kedua, mirip tu buIus dengan yang digunakan untuk transduksi sinyal hormon peptida. Contohnya, aldosteron telah menunjukkan dapatSpironolakton x-------~ meningkatkan pembentukan cAMP di sel otot polos pembuluh darah dan sel epitel tubulus koligens ginjalAldosteron ~ ~--LJ dalam waktu kurang dari 2 menit, waktu yang sangat singkat untuk transkripsi gen dan sintesis protein yang i baru. Pada jenis sel lainnya, aldosteron menunjukkan dapat meningkatkan sistem caraka kedua fosfatidilinositol Inti~ secara cepat. Namun, struktur tepat dari reseptor yang bertanggung jawab pada efek aldosteron yang cepat belum ~ ditentukan, dan kepentingan fisiologis kerja nongenomik Protein @,@ dan steroid juga tidak dimengerti dengan jelas. ENac @_)'C_)i0_~ Pengaturan Sekresi AldosteronATPk •fNa+ Pengaturan sekresi aldosteron sangat berkaitan dengan Enzim-enzim pengaturan besarnya konsentrasi elektrolit dalam cairan mitokondria ekstraselular, volume cairan ekstraselular, volume darah, tekanan arteri, dan berbagai aspek khusus fungsi lainnyaGambar 77-4 Jaras sinyal sel epitel yang responsif terhadap sehingga sulit untuk membicarakan pengaturan sekresi aldosteron tanpa mengaitkan faktor-faktor di atas. Pokokaldosteron. ENaC, epithelial sodium channel proteins; MR, bahasan ini telah disajikan dengan sangat detail di Bab 28 dan 29, sehingga kiranya para pembaca dapat mengulangreseptor mineralokortikoid. Pengaktifan MR oleh aldosteron dapat kembali bab tersebut. Akan tetapi, di sini perlu disajikanberlawanan dengan spironolakton. Amilorida adalah obat yang lagi beberapa data yang berguna dan penting dalamdapat digunakan untuk menghambat ENaC. pengaturan sekresi aldosteron. 1003

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi co 40 E 30 Pengaturan sekresi aldosteron sel-sel zona glomerulosa cVo I-~hampir sama sekali tidak berhubungan dengan hormon C. Ekortisol zona fasikulata clan androgen zona retikularis. c: 0 Dikenal empat faktor yang memainkan peran 00penting dalam pengaturan aldosteron. Menurut urutanmanfaatnya, keempat faktor tersebut adalah sebagai s~berikut.1. Peningkatan konsentrasi ion kalium di dalam cairan VI C: ekstraselular sangat meningkatkan sekresi aldosteron. o~2. Peningkatan konsentrasi angiotensin II di dalam \"C cairan ekstraselular juga sangat meningkatkan sekresi aldosteron. <(3. Peningkatan konsentrasi ion natrium di dalam cairan 3,0 ekstraselular sangat sedikit menurunkan sekresi aldosteron. co4. ACTH dari-kelenjar hipofisis anterior diperlukan untuk E~ sekresi aldosteron tetapi dalam sebagian besar kondisi fisiologis, mempunyai efek yang kecil dalam mengatur gi 'E 2,0 kecepatan sekresinya. C.o Dari faktor-faktor tersebut, konsentrasi ion kaliumclan sistem renin-angiotensin sejauh ini merupakan faktor -0yang paling kuat dalam mengatur sekresi aldosteron.Sedikit peningkatan persentase konsentrasi kalium o~dapat menyebabkan beberapa kali peningkatan sekresialdosteron. Selain itu, aktivasi sistem renin-angiotensin, .!!1 o, 1 obiasanya sebagai respons terhadap berkurangnya alirandarah ke ginjal atau karena kehilangan natrium, dapat to: ~:::1. 'menyebabkan peningkatan sekresi aldosteron beberapakali lipat. Selanjutnya, aldosteron akan bekerja pada ginjal ~dengan (1) membantu ginjal mengeluarkan kelebihan ionkalium, serta (2) meningkatkan voiume darah clan tekanan Ko nt rol Inhibitor Inhibitor AC Earteri, jadi mengembalikan sistem renin angiotensin ke ACE +tingkat aktivitas normal. Mekanisme pengaturan umpanbatik ini penting untuk mempertahankan kehidupan, clan infus Ang IIpembaca diharapkan merujuk kembali ke Bab 27 clan29 untuk memperoleh pemahaman yang lebih lengkap Gambar 77- 5 Pengaru h memperlakukan anjing yang kekuranganmengenai fungsi aldosteron. natrium dengan inhibitor enzim pengubah-angiotensi n (ACE inhibitor) selama 7 hari untuk menghambat pembentukan Gambar 77-5 memperlihatkan efek terhadap konsentrasi angiotensin II (Ang II) dan menginfus Ang II eksogen untukaldosteron plasma yang disebabkan oleh penghambatan mengembalikan kada r Ang II plasma setelah pemberian ACEpembentukan angiotensin II oleh inhibitor angiotensin- inhibitor. Perhatikan bahwa penghambatan pembentukan Ang IIconverting enzyme (ACE) setelah diet rendah natrium akan mengurangi konsentrasi aldosteron plasma dengan sed ikitselama beberapa minggu yang meningkatkan konsentrasi pengaruh pada kortisol, menunjukkan bahwa Ang II berperanaldosteron plasma. Perhatikan bahwa penghambatan penting dalam merangsang sekresi aldosteron selama kekuranganpembentukan angiotensin II secara bermakna akan natrium. {Digambar dari data pada Hall J,. Guyton AC, Smith MJmenurunkan konsentrasi aldosteron dalam plasmatanpa mengubah konsentrasi kortisol secara nyata; ha! Jr. dkk: Chronic blockade of angiotensin II formation during sodiumini menunjukkan bahwa angiotensin II berperan penting deprivation. Am j Physiol 237:F424, 1979.)dalam merangsang sekresi .aldosteron ketika asupannatrium clan volume cairan ekstraselular diturunkan. MengenaiACTH, bilaterdapat bahkansejumlahkecilACTH yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior, biasanya Sebaliknya, efek konsentrasi ion natrium semata clan cukup untuk membuat kelenjar adrenal menyekresikanACTH dalam mengatur sekresi aldosteron biasanya berapa pun jumlah aldosteron yang dibutuhkan, tetapikecil. Walaupun demikian, penurunan konsentrasi ion tidak adanya ACTH secara menyeluruh dapat menguranginatrium cairan ekstraselular sebesar 10 sampai 20 persen, sekresi aldosteron secara bermakna. Oleh karena itu,seperti yang terjadi pada kasus yang jarang, mungkin nampaknya ACTH memegang peran \"mempermudah\"dapat meningkatkan sekresi aldosteron sekitar 50 persen. (permisif) pengaturan sekresi aldosteron. Fungsi Glukokortikoid Walaupun hormon mineralokortikoid bisa menyelamatkan hidup seekor hewan yang sudah dibuang kelenjar adrenalnya, hewan itu masih terlihat jauh dari normal. Sebaliknya, sistem metabolisme hewan tersebut untuk penggunaan protein, karbohidrat, clan lemak tetap sangat kacau. Selanjutnya, hewan itu menjadi tidak tahan terhadap berbagai stres fisik atau bahkan berbagai stres mental, clan penyakit yang ringan saja seperti infeksi saluran pernapasan sudah dapat menyebabkan kematian. Oleh karena itu, seperti halnya hormon mineralokortikoid, hormon glukokortikoid dikatakan mempunyai fungsi yang sama pentingnya dalam memperpanjang hidup seekor hewan. Hal ini akan diterangkan di bagian berikutnya.1004

Bab 77 Hormon AdrenokortikoidSedikitnya 95 persen aktivitas glukokortikoid dari glukosa darah. Peningkatan glukosa darah selanjutnya sekresi adrenokortikoid merupakan hasil sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortison. Selain terhadapI •penjelasan ini, sejumlah kecil aktivitas glukokortikoid merangsang sekresi insulin. Peningkatan kadar plasma insulin, walaupun demikian, menjadi tidak efektif dalam menjaga glukosa plasma seperti ketika dalam kondisiyang cukup bermakna disediakan oleh kortikosteron. normal. Oleh karena alasan yang belum sepenuhnya jelas, tingginya kadar glukokortikoid menurunkanEfek Kortisol terhadap Metabolisme Karbohidrat sensitivitas banyak jaringan, terutama otot rangka danPerangsangan Glukoneogenesis. Sejauh ini jaringan lemak, terhadap efek perangsangan insulin pada ambilan dan pemakaian glukosa. Satu penjelasan yangefek metabolik yang paling terkenal dari kortisol mungkin adalah bahwa kadar asam lemak yang tinggi, disebabkan pengaruh glukokortikoid memobilisasiclan glukokortikoid lainnya terhadap metabolisme lipid dari simpanan lemak, dapat merusak kerja insulin pada jaringan. Dengan cara ini, sekresi glukokortikoidadalah kemampuannya untuk merangsang proses berlebihan dapat menimbulkan gangguan metabolisme karbohidrat dengan cara yang sama, yang ditemukan padaglukoneogenesis (pembentukan karbohidrat dari protein pasien dengan kadar hormon pertumbuhan berlebih.clan beberapa zat lain) oleh hati, sering kali meningkatkan Peningkatan konsentrasi gula darah kadang cukup besar (50 persen atau lebih di atas normal) yangkecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat. merupakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal. Pada diabetes adrenal, pemberian insulin hanya sedikitKeadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol. menurunkan tingginya konsentrasi glukosa darah- tidak sebanyak seperti pada diabetes pankreatik-karena1. Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan jaringan bersifat resistan terhadap pengaruh insulin. untuk mengubah asam-asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan dari efek glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA di dalam inti sel hati dengan cara yang sama seperti fungsi aldosteron di dalam sel-sel tubulus ginjal, disertai dengan pembentukan RNA caraka yang selanjutnya dapat dipakai untuk menyusun enzim-enzim yangdibutuhkan dalam proses glukoneogenesis. Efek Kortisol terhadap Metabolisme Protein2. Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam Pengurangan Protein Sel. Salah satu efek utama amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot. kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh adalah Akibatnya, semakin banyak asam amino tersedia dalam kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis di seluruh sel tubuh, kecuali protein dalam hati. Keadaan di hati clan oleh karena itu akan meningkatkan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein clan pembentukan glukosa. meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di Salah satu efek peningkatan glukoneogenesis adalah dalam sel. Kedua efek ini mungkin sebagian merupakansangat meningkatnya jumlah penyimpanan glikogen akibat berkurangnya pengangkutan asam amino ke dalamdalam sel-sel hati. Pengaruh kortisol tersebut membuat jaringan ekstrahepatik, seperti yang akan dibicarakanhormon glikolitik lain, seperti epinefrin clan glukagon nanti; keadaan ini mungkin bukan merupakan satu-memobilisasi glukosa pada saat diperlukan nanti, seperti satunya penyebab, oleh karena kortisol juga menekanpada keadaan di antara makan. pembentukan RNA clan sintesis protein selanjutnya di sebagian besar jaringan ekstrahepatik, terutama di otot Penurunan Pemakaian Glukosa oleh Sel. Kortisol dan jaringan limfoid.juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian Bila kelebihan kortisol sangat banyak, otot dapatglukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebabpenurunan ini tidak diketahui, sebagian besar ahli menjadi begitu lemah sehingga orang tersebut tidak dapatfisiologi percaya bahwa pada suatu tempat yang terletak berdiri dari jongkok. Fungsi imunitas jaringan limfoid dapat menurun hingga sedikit kurang dari normal.di antara tempat masuknya glukosa ke dalam sel clan Kortisol Meningkatkan Protein Hati dan Proteintempat pecahnya yang terakhir, kortisol secara langsung Plasma. Bersamaan dengan berkurangnya protein dimemperlambat kecepatan pemakaian glukosa. Dugaan seluruh tubuh, ternyata protein di dalam hati justrumekanisme ini didasarkan pada pengamatan yang meningkat. Selanjutnya, protein plasma (yang dihasilkanmenunjukkan bahwa glukokortikoid menekan proses oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah)oksidasi nikotinamid-adenin-dinukleotida (NADH) untuk juga akan meningkat. Peningkatan ini merupakanmembentuk NAD+. Oleh karena NADH harus dioksidasiagar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan pengecualian dari penurunan protein yang terjadi didalam mengurangi pemakaian glukosa oleh sel. bagian tubuh yang lain. Dipercayai bahwa perbedaan ini dihasilkan oleh suatu efek yang memungkinkan kortisolPeningkatan Konsentrasi Glukosa Darah, dan meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-\"Diabetes Adrenal\". Peningkatan kecepatan sel hati (tetapi bukan ke dalam sebagian besar sel-selglukoneogenesis clan berkurangnya kecepatan pemakaian lain) clan meningkatkan jumlah enzim-enzim hati yangglukosa oleh sel-sel dapat meningkatkan konsentrasi dibutuhkan untuk sintesis protein. 1005

Unit XIV Endokrino/ogi dan Reproduksi penggunaan asam lemak. Akan tetapi, mekanisme kortisol ini membutuhkan waktu beberapa jam untuk Peningkatan Asam Amino Darah, Berkurangnya bekerja penuh-tidak secepat atau sekuat efek pergeseranPengangkutan Asam Amino ke Sel-Sel Ekstrahepatik, yang disebabkan oleh penurunan insulin, yang akan kitadan Peningkatan Pengangkutan Asam Amino ke Sel- bicarakan di Bab 78. Walaupun demikian, peningkatanSel Hati. Penelitian terkini pada jaringan yang diisolasi penggunaan asam lemak untuk energi metabolismemenunjukkan bahwa kortisol menekan pengangkutan merupakan faktor penting untuk penyimpanan glukosaasam amino ke dalam sel-sel otot dan mungkin juga ke tubuh dan glikogen jangka panjang.sel-sel ekstrahepatik lainnya. Obesitas akibat Kortisol Berlebihan. Walaupun Berkurangnya asam amino yang diangkut ke sel- kortisol dapat menyebabkan timbulnya mobilisasi asamsel ekstrahepatik akan mengurangi konsentrasi asam lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasienamino intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis yang kelebihan sekresi kortisol sering kali menderitaprotein. Namun proses katabolisme protein yang terjadi kegemukan yang khas, dengan penumpukan lemak yangdi dalam sel terus melepaskan asam amino dari protein berlebihan di daerah dada dan di daerah kepalanya,yang sudah ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar sehingga badannya seperti sapi dan wajah bulat \"moondari sel-sel untuk meningkatkan konsentrasi asam amino face.\"Walaupun penyebabnya tidak diketahui, ada pendapatdalam plasma. Oleh karena itu, kortisol memobilisasi yang mengatakan bahwa kegemukan ini disebabkan olehasam amino dari jaringan-jaringan nonhepatik sehingga perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan,mengurangi simpanan protein di dalam jaringan. disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam oksidasinya.plasma peningkatan pengangkutan asam amino olehkortisol ke dalam sel-sel hati dapat juga berperan Kortisol Penting dalam Mengatasi Stres dandalam meningkatkan pemakaian asam amino oleh hati Peradanganyang menyebabkan timbulnya pengaruh seperti (1)peningkatan kecepatan deaminasi asam amino oleh Hampir semua jenis stres, apakah bersifat fisik atauhati, (2) peningkatan sintesis protein dalam hati, (3) neurogenik, menyebabkan peningkatan sekresi ACTHpeningkatan pembentukan protein plasma oleh hati, dengan segera dan bermakna oleh kelenjar hipofisisdan (4) peningkatan perubahan asam amino menjadi anterior yang diikuti dengan peningkatan sekresi hormonglukosa-yaitu, meningkatkan glukoneogenesis. Jadi, adrenokortikoid berupa kortisol dalam waktu beberapamungkin sebagian besar efek kortisol terhadap sistem menit. Hal ini diperlihatkan secara dramatis olehmetabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan penelitian yang ditunjukkan pada Gambar 77-6, ketikakortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan pembentukan kortisol dan sekresi kortisol meningkatperifer, sementara pada waktu yang sama meningkatkanenzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan 45efek hepatik. ·~ ec: .~g: 40Efek Kortisol terhadap Metabolisme Lemak 35 E~~ 30 Mobilisasi Asam Lemak. Dengan pola yang sangat 5: 0 (ij 25mirip dengan pola yang dipakai oleh kortisol untuk ~t:: -~.g.. 20meningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol c: 15juga meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringanlemak. Peristiwa ini akan meningkatkan konsentrasi asam 0lemak bebas di dalam plasma, yangjuga akan meningkatkan !:Iii:~pemakaiannya untuk energi. Kortisol tampaknya jugamemiliki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi 10asam lemak di dalam sel. 5 Mekanisme apa yang dipakai oleh kortisol untukmeningkatkan mobilisasi asam lemak masih belum 55-+--'-~+-~~~~__,_~...,....,-;....~.-'<\"isepenuhnya diketahui. Akan tetapi, sebagian efek inimungkin dihasilkan dari berkurangnya pengangkutan 50glukosa ke dalam sel-sel lemak. Ingatlah bahwacx-gliserofosfat, yang berasal dari glukosa, dibutuhkan untuk e~ 45penyimpanan dan mempertahankan jumlah trigliserida di 40dalam sel-sel lemak. Bila bahan ini tidak ada maka sel-sel ·~- ec: o0 35lemak itu akan mulai melepaskan asam-asam lemaknya. 30 ... Cl> ... Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol,digabungkan dengan peningkatan oksidasi asam lemak EQI u0; \"Ci 25di dalam sel, membantu menggeser sistem metabolismesel dan penggunaan glukosa untuk energi menjadi ~ ~ ::1 ~ ~ \"~;; 20 15 .:.: ..!!! 10 c. 5 ,.....n--.-'...J •-o~.......,r--~---.-r-r...,......\"\"T\"\"..-...'T\"'\"lr-r-r-r-.....-.-tt 15 30 45 60 90 2 3 4 5 6 8101215202530 ~ Detik ~ ~ Menit ---+- Gambar 77-6 Reaksi cepat korteks adrenal seekor tikus terhadap stres yang diakibatkan patah tulang tibia dan fibula saat detik nol. (Pada tikus, kortikosteron disekresikan menggantikan kortisol) (Sumbangan Drs. Guillemin, Dear, dan Lipscomb.)1006

enam kali lipat pada seekor tikus dalam waktu 4 sampai 20 Bab 77 Horman Adrenokortikoidmenit setelah fraktur kedua tulang kakinya. kortisol untuk menghambat proses inflamasi, marilah kita Beberapa jenis stres yang meningkatkan pelepasan mengulang <lulu tahap-tahap dasar proses inflamasi, yangkortisol adalah sebagai berikut. telah dibicarakan dengan detail di Bab 33.1. Hampir semua jenis trauma Ada lima tahap utama terjadinya inflamasi: (1) sel- sel jaringan yang rusak melepaskan bahan-bahan kimia2. lnfeksi yang akan mengaktifkan proses inflamasi-bahan-bahan kimia seperti histamin, bradikinin, enzim proteolitik,3. Kepanasan atau kedinginan yang hebat prostaglandin, dan leukotrien; (2) peningkatan aliran darah di daerah yang meradang yang disebabkan oleh4. Penyuntikan norepinefrin dan obat-obat pelepasan beberapa produk jaringan, suatu efek yang simpatomimetik lainnya disebut eritema; {3) kebocoran banyak sekali plasma yang hampir murni keluar dari pembuluh kapiler masuk ke5. Pembedahan daerah yang meradang karena meningkatnya permeabilitas kapiler, yang akan diikuti dengan membekunya cairan6. Penyuntikan bahan yang bersifat nekrotikans di bawah jaringan, sehingga menyebabkan timbulnya edema tipe kulit nonpitting; (4) infiltrasi leukosit ke daerah radang tersebut; dan (5) Setelah berhari-hari atau berminggu-minggu,7. Mengekang seekor binatang sehingga tidak dapat penyembuhan jaringan, yang sering kali disertai dengan bergerak pertumbuhan jaringan fibrosa ke arah dalam.8. Hampir setiap penyakit yang menyebabkan Bila ada banyak sekali kortisol yang disekresikan kelemahan atau yang diinjeksikan pada seseorang, maka kortisol mempunyai dua efek dasar anti-inflamasi: (1) kortisol Walaupun kita sudah mengetahui bahwa sekresi dapat menghambat tahap awal proses inflamasikortisol sering kali sangat meningkat dalam keadaan stres, bahkan sebelum inflamasi itu sendiri mulai terjadi,kita masih belum yakin mengapa hal ini sangat bermanfaat atau (2) bila proses inflamasi sudah dimulai, proses inibagi binatang tersebut. Salah satu kemungkinannya adalah akan menyebabkan resolusi inflamasi yang cepat danbahwa glukokortikoid dapat menyebabkan pengangkutan meningkatkan kecepatan penyembuhan. Efek ini dapatasam amino dan lemak dengan cepat dari cadangan sel- dijelaskan lebih lanjut sebagai berikut.selnya, sehingga dapat dipakai untuk energi dan sintesissenyawa lain, termasuk glukosa, yang dibutuhkan oleh Kortisol Mencegah Perkembangan lnflamasi denganberbagai jaringan tubuh yang berbeda. Memang, sudah Menstabilkan Lisosom dan Efek yang Lain. Kortisoljelas diketahui dari beberapa penelitian bahwa jaringan- mempunyai efek berikut ini dalam mencegah prosesjaringan yang rusak, yang sementara kekurangan protein, inflamasi:dapat menggunakan asam amino baru yang tersediauntuk membentuk protein baru yang penting untuk 1. Kortisol menstabilkan membran lisosom. Hal inikehidupan sel. Selain itu, asam-asam amino itu mungkin merupakan salah satu efek anti-inflamasi kortisol yangdipergunakan untuk menyintesis beberapa bahan intrasel paling penting, karena kortisol membuat membranpenting lain misalnya purin, pirimidin, dan fosfat kreatin, lisosom intrasel menjadi lebih sulit pecah daripadayang berguna untuk mempertahankan kehidupan sel dan keadaan normal. Oleh karena itu, sebagian besarreproduksi sel-sel baru. enzim proteolitik yang dilepaskan oleh sel-sel yang rusak untuk menimbulkan inflamasi, yang terutama Namun semuanya ini hanya merupakan dugaan disimpan datam lisosom, dilepaskan dalam jumlahsaja. Dugaan ini hanya didukung oleh kenyataan bahwa yang sangat berkurang.kortisol biasanya tidak memobilisasi protein-proteindasar fungsional sel-sel, seperti protein kontraktil otot 2. Kortisol menurunkan permeabilitas kapiler, mungkindan protein neuron, sampai hampir semua protein sebagai efek sekunder dari penurunan pelepasan enzimlainnya sudah dilepaskan. Efek khusus kortisol dalam proteolitik. Hal ini mencegah terjadinya kehilanganmemobilisasi protein yang labil ini dapat menyebabkan plasma ke dalam jaringan.tersedianya asam amino yang berguna bagi sel untukmenyintesis bahan-bahan yang berguna untuk hidup. 3. Kortisol menurunkan migrasi sel darah putih ke daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak.Efek Anti-inflamasi Kortisol Kadar Tinggi Efek ini mungkin dihasilkan dari kenyataan bahwa kortisol menghilangkan pembentukan prostaglandinBila jaringan rusak akibat trauma, infeksi bakteri, atau dan leukotrien yang jika tidak, akan meningkatkanperistiwa lain, maka jaringan itu hampir selalu akan vasodilatasi, permeabilitas kapiler, dan mobilitas sel\"meradang:' Pada beberapa keadaan, seperti artritis darah putih.reumatoid, radang ini justru lebih merusak daripada traumaatau penyakit penyebabnya sendiri. Pemberian kortisol 4. Kortisol menekan sistem imun, menyebabkan reproduksidalam jumlah besar biasanya dapat menghambat proses limfosit menurun secara nyata. Limfosit T terutamainflamasi ini atau malah dapat membalikkan sebagianbesar efeknya segera ketika proses inflamasi mulai terjadi.Sebelum kita mencoba menjelaskan cara yang dipakai oleh 1007

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi Efek Lain Kortisol Kortisol Menghambat Respons lnflamasi pada Reaksi sangat ditekan. Selanjutnya, jumlah sel T clan antibodi yang berkurang di daerah inflamasi akan mengurangi Alergi. Dasar reaksi alergi antara antigen dan antibodi reaksi jaringan yang jika tidak, akan memacu proses tidak dipengaruhi oleh kortisol, dan bahkan beberapa efek inflamasi lebih lanjut. sekunder dan reaksi alergi masih terjadi. Akan tetapi, oleh karena respons inflamasi itu bertanggung jawab terhadap5. Kortisol menurunkan demam terutama karena kortisol banyak efek yang berat dan kadang dapat mematikan, maka mengurangi pelepasan interleukin- I dari sel darah pemberian kortisol yang diikuti oleh efek kortisol dalam putih, yang merupakan salah satu perangsang utama mengurangi inflamasi dan pelepasan produk inflamasi, dapat terhadap sistem pengatur temperatur hipotalamus. menyelamatkan jiwa. Contohnya, kortisol sangat efektif Penurunan temperatur selanjutnya mengurangi derajat untuk mencegah timbulnya syok atau kematian akibat reaksi vasodilatasi. anafilaksis, yang jika tidak malah akan mematikan banyak orang, seperti yang telah dijelaskan di Bab 34. Jadi, kortisol memiliki efek yang hampir menyeluruhdalam mengurangi semua akibat proses inflamasi. Berapa Efek terhadap Sel Darah dan lmunitas pada Penyakitbesar hasil dari efek kortisol yang sederhana ini dalam lnfeksi. Kortisol mengurangi jumlah eosinofil dan limfositmenstabilkan lisosom clan membran sel dibandingkan di dalam darah; efek ini mulai timbul dalam waktu beberapadengan efek kortisol dalam mengurangi pembentukan menit sesudah pemberian injeksi kortisol dan akan menjadiprostaglandin serta leukotrien dari asam arakidonat pada lebih jelas dalam waktu beberapa jam. Tentu saja, penemuanmembran sel yang rusak clan sebaliknya, masih belum limfositopeni dan eosinopeni merupakan suatu kriteriadiketahui. diagnostik penting untuk produksi kortisol yang berlebihan oleh kelenjar adrenal. Kortisol Menyebabkan Penyembuhan lnflamasi.Bahkan setelah timbul proses inflamasi, pemberian Demikian juga, pemberian dosis besar kortisol akankortisol sering kali dapat mengurangi proses inflamasi menyebabkan atrofi yang bermakna pada jaringan limfoid diselama beberapa jam sampai beberapa hari lamanya. seluruh tubuh, yang kemudian akan mengurangi keluarnyaEfek yang segera timbul adalah penghambatan sebagian sel-sel T dan antibodi dari jaringan limfoid. Akibatnya,besar faktor yang meningkatkan terjadinya inflamasi. tingkat kekebalan terhadap sebagian besar benda asing yangSelanjutnya, kecepatan penyembuhan juga akan memasuki tubuh akan berkurang. Keadaan ini adakalanyaditingkatkan. Keadaan ini mungkin disebabkan oleh ha! dapat menimbulkan infeksi fulminan (berat) serta kematianyang sama, terutama oleh faktor yang tidak diketahui, dan penyakit yang sebenarnya tidak mematikan, misalnyayang menyebabkan tubuh dapat melawan berbagai stres tuberkulosis fulminan pada pasien yang sebelumnya sudahfisik ketika banyak sekali kortisol disekresikan. Keadaan sembuh. Sebaliknya, kemampuan kortisol dan glukokortikoidini mungkin diakibatkan oleh adanya pengangkutan asam yang lain untuk menekan imunitas membuat keduanyaamino clan pemakaian bahan ini untuk memperbaiki menjadi obat yang berguna untuk mencegah penolakanjaringan yang rusak; keadaan ini mungkin disebabkan oleh imunologis pada transplantasi (pencangkokan) jantung, ginjal,peningkatan glukoneogenesis yang membuat cadangan dan jaringan lain.glukosa yang tersedia dalam sistem metabolisme kritis;atau mungkin dihasilkan dari peningkatan jumlah asam Kortisol juga meningkatkan produksi sel-sel darah merahlemak yang tersedia untuk energi sel; atau keadaan ini lewat mekanisme yang masih belum jelas. Bila sekresimungkin bergantung pada adanya beberapa efek kortisol kortisol oleh kelenjar adrenal berlebihan, maka sering kaliyang menginaktivasi atau membuang produk inflamasi. timbul polisitemia, dan sebaliknya, bila tidak ada sekresi kortisol oleh kelenjar adrenal, maka sering kali akan timbul Tanpa memerhatikan bagaimana tepatnya mekanisme anemia.efek anti-inflamasi dapat terjadi, efek kortisol inimemainkan peran penting dalam melawan beberapa Mekanisme Selular dan Kerja Kortisolpenyakit tertentu, misal artritis reumatoid, demam Kortisol, seperti hormon steroid lainnya, membawarematik, glomerulonefritis akut. Semua penyakit ini pengaruhnya dengan pertama kali berinteraksi denganmempunyai gejala khas yakni adanya inflamasi setempat reseptor intrasel pada sel target. Oleh karena kortisol larutyang parah, dan efek yang merusak bagi tubuh terutama lemak, kortisol dapat dengan mudah berdifusi melaluidisebabkan oleh adanya proses inflamasi itu sendiri dan membran sel setelah berada di dalam sel, kortisol berikatanbukan disebabkan oleh aspek-aspek lain serta penyakit dengan reseptor protein di dalam sitoplasma, dan komplekstersebut. hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengan urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons Bila pasien penyakit m1 diberi kortisol atau glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekanglukokortikoid lain, maka sebagian besar proses inflamasi transkripsi gen. Protein lain di dalam sel, disebut faktorakan hilang dalam waktu 24 jam. Walaupun kortisol transkripsi, juga diperlukan agar kompleks hormon-reseptortidak memperbaiki kondisi dasar clan penyakitnya, dapat berinteraksi secara benar dengan elemen responshanya dengan mencegah efek pengrusakan clan respons glukokortikoid.inflamasinya saja, keadaan ini sendiri sudah merupakantindakan untuk menyelamatkan jiwa. Glukokortikoid meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk memengaruhi sintesis mRNA untuk protein yang memperantarai berbagai pengaruh fisiologis. Jadi, banyak efek metabolik kortisol yang tidak1008

berlangsung segera, namun membutuhkan waktu 45 sampai Bab 77 Horman Adrenokortikoid 60 menit untuk disintesis, clan sampai beberapa jam atau berhari-hari untuk sepenuhnya terbentuk. Bukti terkini sitoplasma sel, mencapai efek maksimumnya dalam waktu mengindikasikan bahwa glukokortikoid, terutama pada kira-kira 3 menit. cAMP ini selanjutnya akan mengaktifkan konsentrasi tinggi, dapat juga memiliki beberapa efek non- enzim-enzim intrasel yang menyebabkan terbentuknya genomik yang cepat pada transpor ion membran sel yang hormon adrenokortikoid. Hal ini merupakan contoh lain dapat menambah kegunaan terapi. cAMP yang bekerja sebagai sistem sinyal-caraka kedua.Pengaturan Sekresi Kortisol oleh Hormon Langkah yang paling penting dari ACTH yang sudahAdrenokortikotropik Kelenjar Hipofisis dirangsang dalam mengatur sekresi adrenokortikoid adalah mengaktifkan enzim protein kinase A, yang menyebabkan ACTH Merangsang Sekresi Kortisol. Tidak seperti perubahan awal dari kolesterol menjadi pregnenolon.sekresi aldosteron oleh zona glomerulosa, yang terutama Perubahan awal ini adalah langkah \"pembatasandiatur oleh kalium clan angiotensin yang bekerja secara kecepatan\" untuk semua hormon adrenokortikoid, yanglangsung terhadap sel-sel adrenokortikoid, sekresi kortisol akan menjelaskan mengapa untuk pembentukan hormonhampir seluruhnya diatur oleh ACTH yang disekresi oleh adrenokortikoid secara normal dibutuhkan ACTH.kelenjar hipofisis anterior. Horman ini, yang disebut Perangsangan dalam jangka waktu panjang pada korteksjuga sebagai kortikotropin atau adrenokortikotropin, juga adrenal oleh ACTH tidak hanya akan meningkatkanmeningkatkan produksi androgen adrenal. aktivitas sekretoriknya namun juga menyebabkan hipertrofi dan proliferasi sel-sel adrenokortikoid, khususnya pada zona Sifat Kimia ACTH. ACTH sudah dapat diisolasi fasikulata dan retikularis, tempat kortisol dan androgendalam bentuk yang murni dari kelenjar hipofisis anterior. disekresikan.Bahan ini merupakan polipeptida besar, yang mempunyaipanjang 39 rantai asam amino. Suatu polipeptida yang Stres Fisiologis Meningkatkan Sekresi ACTH danlebih kecil, produk pencernaan ACTH yang mempunyai Sekresi Adrenokortikoidpanjang 24 rantai asam amino, mempunyai semua efekkeseluruhan molekul. Pada bagian awal bab ini telah dinyatakan, bahwa hampir setiap jenis stres fisik atau stres mental dalam waktu Sekresi ACTH Diatur oleh Faktor Pelepas- beberapa menit saja sudah dapat sangat meningkatkanKortikotropin dari Hipotolamus. Seperti hormon sekresi ACTH clan akibatnya sekresi kortisol juga akanhipofisis lain yang sekresinya diatur oleh faktor pelepas dari sangat meningkat, sering kali meningkat sampai 20hipotalamus, sekresi ACTH juga diatur oleh suatu faktor kali lipat. Efek ini digambarkan oleh respons sekresipelepas yang penting. Faktor pelepas ini disebut faktor adrenokortikoid yang cepat dan kuat setelah trauma padapelepas kortikotropin (CRF). Faktor pelepas kortikotropin Gambar 77-6.disekresikan ke dalam pleksus kapiler utama dari sistemportal hipofisis di eminensia mediana hipotalamus clan Rangsang sakit yang disebabkan oleh stres fisik ataukemudian dibawa ke kelenjar hipofisis anterior, tempat kerusakan jaringan pertama-tama dihantarkan ke pusatfaktor pelepas kortikotropin merangsang sekresi ACTH. saraf melalui batang otak dan akhirnya ke eminensiaCRF merupakan suatu peptida yang terdiri atas 41 asam mediana hipotalamus, seperti yang ditunjukkan padaamino. Badan sel neuron yang menyekresi CRF terutama Gambar 77-7. Di sini, CRF disekresi ke dalam sistemterletak di nukleus paraventrikular hipotalamus. Nukleus portal hipofisis. Dalam beberapa menit, seluruh rangkaianini selanjutnya menerima banyak hubungan saraf dari pengaturan mengarah kepada sejumlah besar kortisol disistem limbik clan batang otak bagian bawah. dalam darah. Bila tidak ada CRF, maka kelenjar hipofisis anterior Stres mental dapat menyebabkan peningkatan cepatini hanya dapat menyekresi sedikit ACTH. Sebaliknya, sekresi ACTH yang sebanding. Keadaan ini dianggapsebagian besar kondisi yang menyebabkan tingginya sebagai akibat dari naiknya aktivitas dalam sistem limbik,kecepatan sekresi ACTH, mengawali sekresi ini melalui khususnya dalam regio amigdala dan hipokampus, yangsinyal yang dimulai di daerah basal otak, termasuk kemudian menjalarkan sinyal ke bagian posterior medialhipotalamus, clan kemudian dihantarkan oleh CRF ke hipotalamus.kelenjar hipotalamus anterior. Efek Penghambatan Kortisol terhadap Hipotalamus ACTH Mengaktifkan Sel Adrenokortikoid untuk dan Kelenjar HipofisisAnterioryang Menurunkan SekresiMemproduksi Steroid melalui Peningkatan Siklik ACTH. Kortisol mempunyai efek umpan balik negatifAdenosin Monofostat (cAMP). Efek utama ACTH Iangsung terhadap (1) hipotalamus untuk menurunkanterhadap sel-sel adrenokortikoid adalah mengaktifkan pembentukan CRF, dan (2) kelenjar hipofisis anterior untukadenilil siklase dalam membran sel. Adenilil siklase ini menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik iniselanjutnya akan meginduksi pembentukan cAMP dalam membantu mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga kembali lagi ke nilai normalnya. 1009

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi Sintesis dan Sekresi ACTH dalam Kaitannya dengan Horman Perangsang Melanosit, Lipotropin, dan EndorfinRingkasan Sistem Pengaturan Kortisol Saat terjadi sekresi ACTH oleh kelenjar hipofisisGambar 77-7 menggambarkan seluruh sistem pengatur anterior, beberapa jenis hormon lain yang mempunyaisekresi kortisol. Kunci dari pengaturan ini adalah eksitasi sifat-sifat kimiawi yang serupa akan disekresikan jugapada hipotalamus oleh berbagai tipe stres yang berbeda. secara bersamaan. Alasan untuk peristiwa ini adalahRangsangan stres ini mengaktifkan seluruh sistem untuk karena gen yang telah diterjemahkan untuk membentukmenyebabkan timbulnya pelepasan kortisol dengan molekul RNA yang menyebabkan sintesis ACTH padacepat, dan kortisol ini selanjutnya akan menginduksi awalnya menyebabkan pembentukan suatu molekulsuatu rangkaian efek metabolisme yang akan langsung protein yang lebih besar, suatu praprohormon, disebutmengurangi sifat pengrusakan dari keadaan stres itu. proopiomelanokortin (POMC), yangmerupakan prekursor ACTH seperti juga beberapa peptida lainnya, termasuk Terdapat pula umpan balik langsung dari kortisol hormon perangsang melanosit (MSH), (J-lipotropin,terhadap hipotalamus dan kelenjar hipofisis anterior (J-endorfin, dan beberapa lainnya (Gambar 77-9). Padauntuk menurunkan konsentrasi kortisol dalam plasma kondisi normal, tidak satu pun dari hormon-hormon inisaat tubuh tidak mengalami stres. Akan tetapi, rangsangan disekresi dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkanstres itu sebenarnya merupakan salah satu rangsangan efek yang bermakna pada tubuh manusia, tetapi bilaterkuat; rangsangan ini selalu dapat mematahkan umpan kecepatan sekresi ACTH sangat tinggi, seperti yang terjadibalik penghambatan langsung-oleh kortisol, sehingga akan pada penyakit Addison, pembentukan beberapa hormonmenyebabkan timbulnya eksaserbasi periodik sekresi lain yang berasal dari POMC dapat pula meningkat.kortisol di berbagai waktu selama satu hari (Gambar 77-8)atau pemanjangan sekresi kortisol selama keadaan stres Gen POMC secara aktif diterjemahkan di beberapakronis. jaringan, termasuk sel kortikotrop hipofisis anterior, neuron POMC pada nukleus arkuata hipotalamus, sel- Ritme Sirkadian Sekresi Glukokortikoid. Kecepatan sel dermis, dan jaringan limfoid. Pada semua jenis sel sekresi CRH, ACTH, dan kortisol semuanya tinggi pada awal tersebut, POMC diproses untuk membentuk rangkaian pagi hari, tetapi rendah pada akhir sore hari, seperti yang peptida yang lebih kecil. Jenis yang tepat produk yang digambarkan dalam Gambar 77-8; kadar kortisol plasma berasal dari POMC dari jaringan tertentu bergantung berkisar antara kadar paling tinggi kira-kira 20 µg/dl satu pada jenis enzim pemroses yang terdapat di jaringan jam sebelum matahari terbit di pagi hari dan paling rendah itu. Jadi, sel-sel kortikotrop hipofisis mengekspresikan kira-kira 5 µg/dl sekitar tengah malam. Efek ini dihasilkan prohormon konvertase I (PCl), dan bukan PC2, berakibat dari perubahan siklus sinyal dari hipotalamus selama 24 jam, pada produksi peptida terminal-N, penyatuan peptida, yang menimbulkan sekresi kortisol. Bila seseorang mengubah ACTH, dan ~-lipotropin. Pada hipotalamus, ekspresi PC2 kebiasaan tidur sehari-harinya, maka akan timbul perubahan menimbulkan produksi a-, ~-, y-MSH dan ~-endorfin, siklus ini juga. Oleh karena itu, pengukuran kadar kortisol namun bukan ACTH. Seperti telah dibahas di Bab dalam darah hanya akan berarti bila dinyatakan dalam istilah 71, a-MSH yang dibentuk oleh neuron hipotalamus waktu dan siklus saat pengukuran itu dibuat. memainkan peran utama dalam pengaturan selera makan. ...... ...... Pada melanosit yang banyak terletak di antara dermis ,; ,,, ,,_,\"\"\" dan epidermis kulit, MSH merangsang pembentukan ; pigmen hitam melanin dan menyebarkannya ke epidermis. / Pembuluh 12:00 4:00 8:00 12:00 4:00 8:00 12:00 L _ _ AM _ _ _ J L _ _ PM _ _ _ J 1 portal Tengah hari,, ....,~,..----- .... (CRF) Gambar 77-8 Pola khas konsentrasi kortisol selama sehari.Menghambat .... - Perhatikan osilasi sekresi demikian juga dengan gelombang sekresi Melepaskan yang terjadi pada waktu satu jam atau lebih sesudah bangun diI pagi hari.IIIII I \ \Kortisol- + - - - - - - ~ 1. Glukoneogenesis 2. Mobilisasi protein 3. Mobilisasi lemak 4. Stabilisasi lisosomGambar 77-7 Mekanisme pengaturan sekresi glukokortikoid.ACTH, hormon adrenokortikotropin; CRF, faktor pelepas-kortikotropin.1010

Bab 77 Horman Adrenokortikoid COOH \ Gambar 77-9 Pembentukan proopiomelanokortin (POMC) oleh prohormon konvertase (PC1, panahabu-'PCI y-MSH KLIP y-Lipoprotein ~- E ndorfin abu gelap) dan PC2 (panah abu-abu terang). Ekspresi PC2 spesifik jari ngan terhadap kedua enzim ini berakibat pada beragam peptida yang dibentuk di berbagai I jaringan. Hipofisis anterior mengekspresikan PC1, berakibat pada pembentukan peptida terminal-N, II penyatuan peptida, ACTH, dan ~-lipotropin. Ekspresi PC2 di dalam hipotalamus mengakibatkan produksi hormon perangsang melanosit (MSH) a, ~. dan y, tetapi tidak memproduksi ACTH. CLIP, peptida intermedia, mirip-kortikotropin. ~-MSHPenyuntikan MSH pada seseorang selama 8 sampai 10 sebelum masa pubertas tetapi juga selama hidup. Sebagianhari lamanya dapat mengakibatkan kulit menjadi sangat besar pertumbuhan rambut pubis clan rambut aksila padagelap. Efek ini lebih berpengaruh pada orang yang secara wanita disebabkan oleh kerja dari hormon-hormon ini.genetik mempunyai kulit yang gelap daripada orang yangmempunyai kulit yang lebih terang. Pada jaringan adrenal tambahan, beberapa adrenal androgen juga akan diubah menjadi testosteron, hormon Pada beberapa binatang tingkat rendah, \"lobus\" seks primer laki-laki, yang mungkin mempunyai aktivitasintermedia kelenjar hipofisis, yang disebut sebagai pars androgenik yang besar. Efek fisiologis androgen ini akanintermedia, sangat berkembang clan terletak di antara dibicarakan di Bab 80 sehubungan dengan fungsi seksuallobus anterior clan lobus posterior kelenjar hipofisis. laki-laki.Lobus ini menyekresi banyak sekali MSH. Selanjutnya,sekresi hormon ini diatur secara independen oleh Kelainan Sekresi Adrenokortikoidhipotalamus sebagai respons terhadap jumlah berkascahaya yang diterima binatang itu atau sebagai respons Hipoadrenalisme (lnsufisiensi Adrenal)- Penyakit Addisonterhadap faktor-faktor lingkungan lainnya. Contohnya, Penyakit Addison disebabkan oleh ketidakmampuan kortekspada musim panas, beberapa binatang kutub utara akan adrenal, untuk menghasilkan hormon adrenokortikoid yangmenumbuhkan bulu yang berwarna gelap clan selama cukup, clan ini sering kali disebabkan oleh atrofi atau cederamusim dingin, bulu tersebut akan seluruhnya menjadi primer korteks adrenal. Pada sekitar 80 persen kasus, atrofiputih. disebabkan oleh autoimunitas terhadap korteks. Hipofungsi kelenjar adrenal juga sering kali disebabkan oleh penyakit ACTH, karena mengandung rangkaian MSH, tuberkulosis yang merusak kelenjar adrenal atau penyebaranmempunyai efek perangsang melanosit kira-kira sebesar1/30 dari MSH. Lebih lanjut, karena jumlah MSH murni kanker ke korteks adrenal.yang disekresikan oleh manusia itu sangat sedikit, Pada beberapa kasus, insufisiensi adrenal adalahsedangkan sekresi ACTH sangat besar, maka tampaknya sekunder dari gangguan fungsi kelenjar hipofisis, yang gaga!ACTH jauh lebih penting daripada MSH dalam memproduksi ACTH yang cukup. Bila keluaran ACTHmenentukan jumlah melanin kulit. terlalu rendah, produksi kortisol clan aldosteron menurun clan akhirnya, kelenjar adrenal mengalami atrofi karenar Androgen Adrenal kurangnya rangsangan ACTH. Insufisiensi adrenal sekunder lebih sering terjadi dibandingkan dengan penyakit Addison, yang kadang-kadang disebut insufisiensi adrenal primer.Beberapa hormon seks laki-laki yang cukup aktifyang disebut Gangguan pada insufisiensi adrenal yang parah adalahandrogen adrenal (yang paling penting di antaranya adalah sebagai berikut.dehidroepiandrosteron) secara terus-menerus disekresi oleh Defisiensi Mineralokortikoid. Kurangnya sekresikorteks adrenal, terutama selama kehidupan fetus, seperti aldosteron sangat menurunkan reabsorpsi natrium tubulusyang akan dibicarakan secara lengkap di Bab 83. Selain itu, ginjal clan akibatnya akan menyebabkan hilangnya banyak ionprogesteron clan estrogen yang merupakan hormon seks natrium, ion klorida, clan air ke dalam urine. Hasil akhirnyaperempuan, disekresikan dalam jumlah sangat sedikit. adalah sangat berkurangnya volume cairan ekstraselular. Selanjutnya, pasien akan mengalami hiponatremia, Biasanya, and rogen adrenal mempunyai efek yang lemah hiperkalemia, clan asidosis ringan akibat gagalnya sekresipada manusia. Mungkin sebagian perkembangan awal ion kalium clan ion hidrogen guna menggantikan reabsorpsiorgan seks laki-laki dihasilkan dari sekresi androgen adrenal natrium.semasa kanak-kanak. Androgen adrenal juga mencetuskanefek yang ringan pada perempuan, bukan hanya pada masa 1011

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi dengan segera, clan untuk menghindari terjadinya kematian, glukokortikoid ini harus diberikan sampai sepuluh kali lipat Saat cairan ekstraselular berkurang, volume plasma atau lebih daripada jumlah normal. akan turun, konsentrasi sel darah merah meningkat tajam, curah jantung clan tekanan darah menurun, clan Kebutuhan krisis glukokortikoid ekstra clan kelemahan pasien akan meninggal akibat syok Kematian ini biasanya yang parah yang terjadi saat stres disebut sebagai krisis terjadi pada pasien yang tidak diobati dalam waktu 4 hari Addison. sampai 2 minggu setelah sama sekali tidak ada sekresi mineralokortikoid. Hiperadrenalisme-Sindrom Cushing Hipersekresi korteks adrenal akan menyebabkan timbulnya Defisiensi Glukokortikoid. Hilangnya sekresi kortisol efek hormonal kompleks yang beruntun, disebut sebagai akan menyebabkan pasien dengan penyakit Addison tidak sindrom Cushing. Sebagian besar kelainan yang terdapat dapat mempertahankan konsentrasi normal glukosa darah dalam sindrom Cushing dianggap berasal dari jumlah kortisol di antara waktu makan, sebab pasien tidak dapat menyintesis yang abnormal. namun sekresi androgen yang berlebihan glukosa dalam jumlah yang cukup melalui glukoneogenesis. juga dapat menimbulkan efek yang cukup bermakna. Selanj utnya, kurangnya kortisol akan mengurangi mobilisasi Hiperkortisolisme dapat terjadi akibat berbagai sebab, protein clan lemak dari jaringan, sehingga akan menekan meliputi (1) adenoma hipofisis anterior yang menyekresi banyak fungsi metabolisme lain dari tubuh. Kelambanan sejumlah besar ACTH, yang kemudian menyebabkan mobilisasi energi saat tidak ada kortisol ini merupakan hiperplasia adrenal clan sekresi kortisol berlebihan; (2) salah satu efek yang sangat mengganggu akibat kurangnya kelainan fungsi hipotalamus yang menyebabkan tingginya glukokortikoid. Bahkan, bila tersedia banyak sekali glukosa kadar hormon pelepas-kortisol (CRH), yang merangsang clan bahan-bahan makanan lain, otot-otot pasien tetap pelepasan ACTH berlebihan; (3) \"sekresi ektopik\" ACTH lemah. Hal ini menunjukkan bahwa glukokortikoid juga oleh tumor di beberapa bagian tubuh lain, seperti karsinoma dibutuhkan untuk mempertahankan fungsi metabolik lain abdomen; clan (4) adenoma korteks adrenal. Bila sindrom di jaringan di samping metabolisme energi. Cushing bersifat sekunder akibat sekresi berlebihan ACTH oleh hipofisis anterior, hal ini disebut sebagai penyakit Kurangnya sekresi glukokortikoid yang adekuat juga Cushing. menyebabkan pasien penyakit Addison sangat peka terhadap efek buruk berbagai jenis stres yang berbeda, clan Sekresi ACTH berlebihan merupakan penyebab sindrom bahkan infeksi pernapasan yang ringan saja sudah dapat Cushing yang paling sering clan ditandai oleh kadar ACTH menimbulkan kematian. plasma clan kortisol yang tinggi. Produksi kortisol berlebihan secara primer oleh kelenjar adrenal mencakup sekitar 20-25 Pigmentasi Melanin. Gejala lain pada kebanyakan pasien persen kasus sindrom Cushing secara klinis, dan biasanya penyakit Addison adalah pigmentasi melanin di membran dihubungkan dengan penurunan kadar ACTH akibat mukosa clan kulit. Melanin ini tidak selalu dideposisi dengan penghambatan umpan balik kortisol terhadap sekresi ACTH benar namun kadangkala dideposisi dalam bentuk bercak, oleh kelenjar hipofisis anterior. clan khususnya terdapat di bagian kulit yang tipis, misalnya di membran mukosa bibir clan kulit tipis puting susu. Pemberian deksametason, suatu glukokortikoid sintetis, dalam dosis besar dapat digunakan untuk membedakan Penyebab deposisi melanin diduga sebagai berikut: Bila antara sindrom Cushing bergantung-ACTH clan tidak sekresi kortisol ditekan, maka umpan balik normal terhadap bergantung-ACTH. Pasien yang produksi ACTH-nya hipotalamus clan kelenjar hipofisis anterior juga akan tertekan, berlebihan akibat adenoma hipofisis penyekresi-ACTH karena itu menimbulkan kecepatan sekresi ACTH yang luar atau akibat disfungsi hipotalamus-hipofisis, bahkan biasa bersamaan dengan sekresi MSH dalam jumlah yang deksametason dosis besar pun biasanya tidak dapat menekan meningkat. Mungkin jumlah ACTH yang sangat banyak ini sekresi ACTH. Sebaliknya, pasien dengan produksi kortisol yang menyebabkan timbulnya sebagian besar efek pigmentasi adrenal primer yang berlebihan (tidak bergantung-ACTH) sebab ACTH dapat merangsang pembentukan melanin oleh biasanya mempunyai kadar ACTH yang rendah atau tidak melanosit dengan cara yang sama seperti yang dilakukan oleh terdeteksi. Uji deksametason, walaupun digunakan secara MS H . luas, kadang dapat memberikan diagnosis yang tidak tepat, karena beberapa tumor hipofisis penyekresi-ACTH Pengobatan Pasien dengan Penyakit Addison. Pasien memberikan respons terhadap deksametason berupa dengan kerusakan total pada kelenjar adrenal yang tidak penekanan sekresi ACTH. Oleh karena itu, uji deksametason diobati, dalam waktu beberapa hari sampai beberapa biasanya digunakan sebagai langkah awal pada diagnosis minggu akan meninggal akibat menderita kelemahan clan banding sindrom Cushing. biasanya karena syok sirkulasi. Namun pasien seperti itu dapat hidup bertahun-tahun bila diberi mineralokortikoid Sindrom Cushing dapat pula terjadi bila glukortikoid clan glukokortikoid sedikit saja setiap harinya. dalam jumlah besar diberikan dalam waktu lama untuk tujuan terapeutik. Sebagai contoh, pasien dengan radang Krisis Addison. Seperti yang telah dibahas di bagian awal kronis terkait penyakit seperti artritis reumatoid sering kali bab, kadang disekresi banyak sekali glukokortikoid sebagai diterapi dengan glukokortikoid clan dapat timbul beberapa respons terhadap berbagai stres fisik atau stres mental yang gejala klinis sindrom Cushing. berbeda. Pada pasien penyakit Addison, glukokortikoid yang dikeluarkan tidak akan meningkat selama stres. Namun, Gejala khusus penyakit Cushing adalah adanya mobilisasi kapan pun terjadi trauma, penyakit, atau stres lainnya, seperti lemak dari bagian bawah tubuh, disertai dengan banyaknya ti ndakan pembedahan, kejadian luar biasa, maka tampaknya penimbunan lemak tambahan di daerah toraks clan regio pasien membutuhkan sejumlah besar glukokortikoid abdomen atas, sehingga tubuh tampak seperti tubuh kerbau. Sekresi steroid yang berlebihan juga menyebabkan wajah1012

Bab 7.7 Hormon Adrenokortikoidpasien membengkak, clan adanya potensi androgenik pada menyekresi ACTH secara berlebihan kadang dapat diangkat •beberapa hormon kadangkala akan menimbulkan jerawat dengan tindakan operasi atau dapat dirusak dengan cara radiasi.clan hirsutisme (pertumbuhan bulu wajah yang berlebihan). Obat yang dapat menghambat steroidogenesis, sepertiGambaran wajah tersebut sering kali digambarkan seperti metirapon, ketokonazol, clan aminoglutetimid, atau yang\"moon face;' seperti yang tampak pada bagian kiri Gambar menghambat sekresi ACTH, seperti antagonis serotonin clan77-10, yang menunjukkan seorang pasien sindrom Cushing inhibitor transaminase-GABA, dapat pula digunakan bilasebelum diobati. Kira-kira 80 persen pasien juga mengidap pembedahan tidak dapat dilakukan. Bila sekresi ACTH tidakhipertensi, mungkin disebabkan oleh efek mineralokortikoid mudah diturunkan, maka cara yang memuaskan hanyalahringan clan kortisol. dengan tindakan adrenalektomi bilateral parsial (atau bahkan total), yang diikuti dengan pemberian bahan steroid Efek pada Metabolisme Karbohidrat dan Protein. Pada adrenal untuk mencegah timbulnya gejala insufisiensi yangsindrom Cushing, sekresi kortisol yang berlimpah itu dapat mungkin terjadi.menyebabkan naiknya konsentrasi glukosa darah, yangsering mencapai 200 mg/di setelah makan, sebanyak dua Aldosteronisme Primer (Sindrom Conn)kali dari nilai normal. Keadaan ini terutama disebabkan oleh Kadang-kadang timbul sebuah tumor kecil pada sel-selmeningkatnya glukoneogenesis clan penurunan pemakaian zona glomerulosa clan menyekresi banyak sekali aldosteron;glukosa oleh jaringan. kondisi yang terjadi disebut \"aldosteronisme primer\" atau sindrom Conn. Selain itu, pada beberapa kasus, hiperplasia Efek glukokortikoid terhadap katabolisme protein korteks adrenal lebih banyak menyekresi aldosteron daripadasering sangat nyata pada sindrom Cushing, sehingga sangat kortisol. Efek kelebihan aldosteron ini telah dibicarakanmengurangi protein jaringan di seluruh tubuh kecuali secara rinci di bagian awal bab ini. Efek yang paling pentinghati; protein plasma juga tidak terpengaruh oleh efek adalah hipokalemia, alkalosis metabolik ringan, volumetersebut. Hilangnya protein dari otot-otot secara khusus cairan ekstraselular clan volume darah yang meningkat sedikitakan menimbulkan kelemahan otot yang parah. Hilangnya (biasanya meningkat > 4 sampai 6 mEq/L), clan hampir selalu,sintesis protein dalam jaringan limfoid akan menyebabkan terjadi hipertensi. Hal yang sangat menarik dari kelainantertekannya sistem imunitas, sehingga sebagian besar pasien hiperaldosteronisme primer ini adalah kadangkala dapatakan meninggal akibat infeksi. Bahkan serabut-serabut timbul kelumpuhan otot akibat hipokalemia. Kelumpuhankolagen yang terdapat dalam jaringan subkutan juga akan disebabkan oleh efek penekanan konsentrasi kalium ekstraselberkurangsehinggajaringan subkutan mudah robek, sehingga yang rendah terhadap penjalaran potensial aksi oleh serabuttimbul stria keunguan pada tempat robeknya jaringan saraf, seperti yang telah dijelaskan di Bab 5.subkutan tadi. Sebagai tambahan, berkurangnya endapanprotein dalam tulang akan menimbulkan osteoporosis yang Salah satu kriteria diagnostik untuk kelainanparah dengan akibat kelemahan pada tulang. hiperaldosteronisme primer adalah berkurangnya konsentrasi renin dalam plasma. Keadaan in disebabkan Pengobatan Sindrom Cushing. Pengobatan sindrom oleh penekanan umpan balik kelebihan aldosteron terhadapCushingterdiri atas pengangkatan tumor adrenal bila memang sekresi renin atau oleh karena kelebihan volume cairanpenyebabnya adalah tumor, atau mengurangi sekresi ACTH, ekstraselular clan tekanan arterial akibat aldosteronismebila ha! ini memang memungkinkan. Hipertrofi kelenjar Pengobatan kelainan hiperaldosteronisme primer antara lainhipofisis atau bahkan tumor yang kecil saja pada hipofisis yang adalah tindakan operasi pengangkatan tumor atau sebagian Gambar 77-10 Pasien penyakit Cushing sebelum (kiri) dan sesudah tindakan adrenalektomi subtotal (kanan). (Sumbangan dari Dr. Leonard Posey.) 1013

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi besar jaringan adrenal bila penyebabnya adalah hiperplasia. yang normal akibat dari testosteron yang disekresi oleh testis. Cara pengobatan yang lainnya yaitu menggunakan Pada laki-laki dewasa, diagnosis sindrom adrenogenital ini spironolakton atau eplerenon yang secara farmakologis menjadi sukar ditegakkan. Pada sindrom adrenogenital, merupakan antagonis reseptor mineralokortikoid. ekskresi 17-keto-steroid (yang berasal dan androgen) dalam Sindrom Adrenogenital urine mungkin akan meningkat sebanyak 10 sampai 15 kali Ada suatu tumor adrenokortikoid yang jarang timbul, dari jumlah normalnya. Penemuan ini dapat digunakan namun tumor ini menyekresi banyak sekali androgen dalam mendiagnosis penyakit. sehingga menimbulkan gejala maskulinisasi yang kuat di seluruh tubuh. Bila kelainan ini terjadi pada perempuan, Daftar Pustaka maka perempuan itu mempunyai sifat jantan, termasuk tumbuhnya janggut, suara menjadi berat, bila memang ia Adcock IM, Barnes PJ: Molecular mechanisms of corticosteroid resistance, mempunyai bakat genetik (genetic trait) botak maka ia dapat menjadi botak, distribusi rambut pada tubuh dan pubisnya Chest 134:394, 2008. seperti pada laki-laki, klitoris tumbuh seperti penis, dan penimbunan protein pada kulit dan khususnya pada otot- Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al: Treatment of adrenocorticotro- otot sehingga pasien tampak seperti laki-laki. pin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement, j Clin Pada laki-laki prepubertas, tumor adrenal yang bersifat Endocrinol Metab 93:2454, 2008. virilisasi ini juga akan menimbulkan gejala-gejala yang mirip dengan gejala-gejala yang timbul pada perempuan, disertai Boldyreff B, Wehling M: Aldosterone: refreshing a slow hormone by swift dengan pertumbuhan organ seks laki-laki yang cepat, seperti tampak pada Gambar 77-11, yang menunjukkan seorang action, News Physiol Sci 19:97, 2004. anak berumur 4 tahun pengidap sindrom adrenogenital. Bornstein SR: Predisposing factors for adrenal insufficiency, N Engl j Med Pada pria dewasa, sifat virilisasi dan sindrom adrenogenital ini biasanya secara sempurna tertutup oleh sifat-sifat virilisasi 360:2328, 2009. Boscaro M, Arnaldi G: Approach to the patient with possible Cushing's syn-Gambar 77-11 Sindrom adrenogenital pada anak laki-lakiberumur 4 tahun. {Sumbangan Dr. Leonard Posey.) drome, j Clin Endocrinol Metab. 94:3121, 2009. Boscaro M, Barzon L, Fallo F, et al: Cushing's syndrome, Lancet 357:783, 2001. de Paula RB, da Silva AA. Hall JE: Aldosterone antagonism attenuates obe- sity-induced hypertension and glomerular hyperfiltration, Hypertension 43:41, 2004. Fuller PJ, Young MJ: Mechanisms of mineralocorticoid action, Hypertension 46:1227, 2005. Funder JW: Reconsidering the roles of the mineralocorticoid receptor, Hypertension 53:286, 2009. Funder JW: Aldosterone and the cardiovascular system: genomic and nongenomic effects, Endocrinology 147:5564, 2006. Hall JE, Granger JP, Smith MJ Jr, et al: Role of renal hemodynamics and arte- rial pressure in aldosterone \"escape\", Hypertension 6:1183, 1984. Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al: Williams Textbook of Endocrinology, ed 10, Philadelphia, 2003, WB Saunders Co. Levin ER: Rapid signaling by steroid receptors, Am j Physiol Regul lntegr Comp Physio1295:R1425, 2008. Lose[ RM, Falkenstein E, Feuring M, et al: Nongenomic steroid action: Controversies, questions, and answers, Physiol Rev 83:965, 2003. Oberleithner H: Unorthodox sites and modes of aldosterone action, News Physiol Sci 19:51, 2004. O'shaughnessy KM, Karet FE: Salt handling and hypertension, j Clin Invest 113: 1075, 2004. Pippa[ JB, Fuller PJ: Structure-function relationships in the mineralocorti- coid receptor,} Mol Endocrinol 41:405, 2008. Raff H: Utility of salivary cortisol measurements in Cushing's syndrome and adrenal insufficiency,} Clin Endocrinol Metab 94:3647, 2009. Rickard AJ, Young MJ: Corticosteroid receptors, macrophages and cardiovas- cular disease,} Mol Endocrinol 42:449, 2009. Spat A, Hunyady L: Control of aldosterone secretion: a model for conver- gence in cellular signaling pathways, Physiol Rev 84:489, 2004. Speiser PW, White PC: Congenital adrenal hyperplasia, N Engl j Med 349:776, 2003. Sowers JR, Whaley-Connell A, Epstein M: Narrative review: the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syn- drome and resistant hypertension, Ann Intern Med 150:776, 2009. Stockand JD: New ideas about aldosterone signaling in epithelia, Am j Physiol Renal Physiol 282:F559, 2002. Vinson GP: The adrenal cortex and life, Mol Cell Endocrinol 300:2, 2009.1014

BAB 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus Alih Bahasa: Dr. dr. Ermita I. Ibrahim Ilyas Editor: drg. Antonia TanzilSelain memiliki fungsi pencernaan, pankreas juga Insulin dan Efek Metaboliknyamenyekresi dua hormon penting, yakni insulin danglukagon, yang sangat penting untuk pengaturan Insulin diisolasi pertama kali dari pankreas pada tahunmetabolisme glukosa, lipid, dan protein secara normal. 1922 oleh Banting dan Best. Mereka memperhatikanWalaupun pankreas menyekresi hormon-hormon lain pasien diabetes parah dalam waktu hampir semalam yangseperti amilin, somatostatin, dan polipeptida pankreas, memburuk dengan cepat dan meninggal, dibandingkanfungsi hormon-hormon tersebut tidak sejelas fungsi dengan orang yang hampir normal. Dahulu, insulin dihubungkan dengan \"gula darah;' dan ada benarnyainsulin dan glukagon. Tujuan utama bab ini adalah karena insulin sangat berpengaruh terhadap metabolismemembahas peran fisiologis insulin dan glukagon dan karbohidrat. Namun, kematian pada pasien diabetespatofisiologi penyakit-penyakit seperti diabetes melitus, biasanya disebabkan kelainan metabolisme lemak,yang disebabkan oleh kelainan sekresi atau aktivitas kedua yang menimbulkan keadaan seperti asidosis danhormon tersebut. arteriosklerosis. Selain itu, pada pasien yang mengalami diabetes berkepanjangan, berkurangnya kemampuan Anatomi Fisiologi Kelenjar Pankreas. Seperti yang tampak untuk menyintesis protein akan menyebabkan kehilangan pada Gambar 78-1, pankreas terdiri atas dua jenis jaringan jaringan dan banyak kelainan fungsi sel. Oleh karena utama, yakni: (1) asini, yang menyekresi getah pencernaan itu, jelaslah sudah bahwa pengaruh insulin terhadap ke dalam duodenum, clan (2) pulau-pulau Langerhans, yang metabolismelemakdan protein, hampir sama besardengan langsung menyekresi insulin clan glukagon ke dalam darah. pengaruh insulin terhadap metabolisme karbohidrat. Getah pencernaan pankreas telah dibicarakan di Bab 64. Insulin Adalah Suatu Hormon yang Berhubungan Pankreas manusia mempunyai 1 sampai 2 juta pulau dengan Energi Berlebihan Langerhans, setiap pulau Langerhans hanya berdiameter 0,3 mm clan tersusun mengelilingi pembuluh kapiler kecil yang Sewaktu kita membahas insulin di beberapa paragraf merupakan tempat hormon disekresi oleh sel-sel tersebut. berikutnya, hubungan antara sekresi insulin dengan Pulau Langerhans mengandung tiga jenis sel utama, yakni sel alfa, beta, clan delta, yang dapat dibedakan satu sama lain Pulau Asini melalui ciri morfologi clan pewarnaannya. Langerhans pankreas Se! beta, yang kira-kira mencakup 60 persen dari semua Sel delta sel pulau, terutama berada di bagian tengah setiap pulau clan menyekresi insulin clan amilin, suatu hormon yang sering Sel alfa disekresi bersamaan dengan insulin, meskipun fungsinya masih belum jelas. Se! alfa, yang kira-kira mencakup 25 \"''~.#o.-\"7 ~~~r~.:.JP.-sel-sel persen dari seluruh sel, menyekresiglukagon. Se! delta, yang kira-kira mencakup 10 persen dari seluruh sel, menyekresi Sel beta darah merah somatostatin. Selain itu, paling sedikit terdapat satu jenis sel lain yang disebut sel PP, terdapat dalam jumlah kecil di pulau Gambar 78-1 Anatomi fisiologi sebuah pulau Langerhans dalam Langerhans dan menyekresi hormon yang fungsinya masih kelenjar pankreas. diragukan, yakni polipeptida pankreas. Hubungan erat antara berbagai jenis sel yang terdapat dalam pulau Langerhans memungkinkan komunikasi dari sel ke sel dan pengaturan secara langsung sekresi beberapa jenis hormon oleh hormon lainnya. Contohnya, insulin menghambat sekresi glukagon, amilin menghambat sekresi insulin, dan somatostatin menghambat sekresi hormon insulin dan glukagon. 1015

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi Seperti yang dijelaskan di Bab 3, insulin disintesis dalam sel-sel beta dengan cara yang mirip dengan sintesislimpahan energi akan menjadi jelas. Yaitu, bila terdapat protein, yakni diawali dengan translasi RNA insulin olehsejumlah besar makanan berenergi-tinggi di dalam diet, ribosom yang melekat pada retikulum endoplasma untukterutama kelebihan jumlah karbohidrat, sekresi insulin membentukpraproinsulin. Praproinsulin awal ini memilikimeningkat. Selanjutnya, insulin memainkan peran penting berat molekul sekitar 11.500, namun selanjutnya akandalam penyimpanan kelebihan energi. Bila terdapat membelah di retikulum endoplasma untuk membentukkelebihan karbohidrat, insulin menyebabkan karbohidrat proinsulin dengan berat molekul kira-kira 9.000 dantersimpan sebagai glikogen terutama di hati dan otot. terdiri atas 3 rantai peptida: A, B, dan C. Sebagian besarSemua kelebihan karbohidrat yang tidak dapat disimpan proinsulin ini lalu terbelah di aparatus Golgi untuksebagai glikogen serta diubah di bawah rangsangan membentuk insulin, yang membentuk rantai Adan Byanginsulin menjadi lemak dan disimpan di jaringan adiposa . dihubungkan oleh ikatan disulfida, dan rantai peptidaDengan adanya kelebihan protein, insulin mempunyai C yang disebut penghubung peptida (peptida CJ. Insulinefek langsung dalam memacu ambilan asam amino oleh dan peptida C terbungkus dalam granula sekretorik dansel dan pengubahan asam amino ini menjadi protein. disekresi dalam jumlah molar seimbang (equimolar).Selain itu, insulin menghambat pemecahan protein yang Akan tetapi, kira-kira 5 hingga 10 persen dari produksudah terdapat di dalam sel. sekresi akhirnya tetap dalam bentuk proinsulin.Sifat-Sifat Kimia dan Sintesis InsulinInsulin merupakan protein kecil; insulin manusia Proinsulin dan peptida C hampir tidak memilikimempunyai berat molekul sebesar 5.808. Insulin terdiri aktivitas insulin. Akan tetapi, peptida C terikat denganatas dua rantai asam amino, seperti yang tampak pada struktur membran, mirip sekali dengan reseptor membranGambar 78-2, yang dihubungkan satu sama lain oleh protein G-coupled, dan mengaktifkan minimal dua sistemikatan disulfida. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan, enzim, natrium kalium ATP-ase dan oksida nitrit sintaseaktivitas fungsional molekul insulin akan hilang. endotel. Meskipun kedua enzim ini mempunyai banyak fungsi fisiologis, kepentingan peptida C dalam mengatur Granula enzim-enzim ini masih belum jelas. sekretorik Pengukuran kadar peptida C dengan radioimmunoassay dapat digunakan pada pasien-pasien diabetes yang disuntik insulin untuk menentukan masih berapa banyak produksi insulin alamiah mereka. Pasien dengan diabetes tipe I, yang tidak dapat memproduksi insulin biasanya memiliki kadar peptida C yang sangat menurun. Saat disekresi ke dalam darah, insulin hampir seluruhnya beredar dalam bentuk tidak terikat; waktu paruhnya dalam plasma rata-rata hanya sekitar 6 menit sehingga dalam waktu 10 sampai 15 menit, insulin tidak akan dijumpai dalam sirkulasi. Kecuali sebagian insulin yang berikatan dengan reseptor pada sel sasaran, sisa insulin akan didegradasi oleh enzim insulinase terutama di hati, sebagian kecil dipecah di ginjal dan otot, dan sedikit di jaringan yang lain. Perombakan insulin dari plasma yang cepat ini penting sebab kadang-kadang, penghentian fungsi pengaturan insulin dengan cepat, sama pentingnya dengan berjalannya fungsi pengaturan tersebut. ~ Aktivasi Reseptor Sel Sasaran oleh Insulin dan s,,.s s/ Efek Selular yang Ditimbulkan Ins ul in Untuk menimbulkan efek insulin pada sel sasaran, insulin awalnya berikatan dengan dan mengaktifkan suatu proteinGambar 78-2 Skema molekul proinsulin manusia, yang reseptor membran yang mempunyai berat molekul kira-membelah di aparatus Golgi sel beta pankreas untuk membentuk kira 300.000 (Gambar 78-3). Efek selanjutnya disebabkanpeptida penghubung (peptida C). dan insulin, membentuk rantai oleh reseptor yang teraktifkan.A dan B yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Peptida C daninsulin dibungkus dalam granula dan disekresi dalam jumlah molar Reseptor insulin merupakan suatu kombinasi empatseimbang (equimolar). bersama dengan sejumlah kecil proinsulin. subunit yang dihubungkan bersama-sama oleh ikatan disulfida: dua subunit alfa yang seluruhnya terletak di10 16 luar membran sel dan dua subunit beta yang menembus membran, serta menonjol ke dalam sitoplasma sel. Insulin berikatan dengan subunit alfa di bagian luar sel,

Insulin Reseptor Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus II vesikel ini membawa berbagai molekul protein transpor glukosa membran, yang berikatan dengan membran a S-S a insulin sel clan memfasilitasi ambilan glukosa ke dalam sel. Bila insulin sudah tidak tersedia lagi, vesikel-vesikel s-s- s-s ini akan terpisah dari membran sel dalam waktu kira- lGI\"'\"\" 111 kira 3 sampai 5 menit clan bergerak kembali ke bagian (J dalam sel untuk digunakan berulang kali sebanyak--'lr_j' R I._M_ern_bran_sel_. R yang diperlukan.1 \1 p prtJ 2. Membran sel menjadi lebih permeabel terhadap I sejumlah asam amino, ion kalium, clan ion fosfat, yang menyebabkan peningkatan transpor ion-ion ini ke I Tirosin dalam sel. I 3. Efek yang lebih lambat terjadi dalam waktu 10 sampaiI Kinase 15 menit berikutnya, untuk mengubah derajat aktivitasI sejumlah besar enzim metabolik intrasel lainnya. Efek- efek ini dihasilkan terutama dari perubahan fosforilasiI enzim.: Substrat reseptor-insulin (IRS) 4. Efek yangjauh lebih lambat terus terjadi selama berjam- jam clan bahkan beberapa hari. Efek ini dihasilkan: Fosforilasi enzirn dari perubahan kecepatan translasi RNA caraka di ribosom untuk membentuk protein yang baru clan efekQ\,,, _-_- _'f(l!JiJfjf}i Sintesis p ertu!buhan yang lebih lambat terjadi dari perubahan kecepatan lernak an ekspresi transkripsi DNA di dalam inti sel. Dengan cara ini, insulin membentuk kembali sebagian besar proses Transpor gen enzimatik sel untuk mencapai tujuan metabolismenya. glukosa Sintesis Efek Insulin terhadap Metabolisme Karbohidrat Sintesis glukosa protein Segera setelah menyantap makanan tinggi-karbohidrat, glukosa yang diabsorbsi ke dalam darah menyebabkanGambar 78-3 Skema reseptor insulin. Insulin berikatan dengan sekresi insulin dengan cepat, yang dibahas kemudian di bab ini. Insulin selanjutnya menyebabkan ambilan,subunit a di reseptornya, yang menimbulkan autofosforilasi penyimpanan, clan penggunaan glukosa yang cepat oleh hampir semua jaringan tubuh, namun terutama oleh otot,subunit reseptor ~.yang selanjutnya menginduksi aktivitas tirosin jaringan adiposa, clan hati.kinase. Aktivitas reseptor tirosin kinase memulai suatu rangkaianfosforilasi sel yang meningkatkan atau mengurangi aktivitas Insulin Meningkatkan Metabolisme dan Ambilanenzim, yang meliputi substrat reseptor insulin, yang memerantarai Glukosa Ototpengaruh terhadap metabolisme glukosa, lemak, dan protein.Contohnya, pengangkut glukosa dipindahkan ke membran sel Dalam sehari, jaringan otot tidak bergantung padauntuk membantu pemasukan glukosa ke dalam sel. glukosa untuk energinya tetapi sebagian besar bergantung pada asam lemak. Alasan utama untuk hal tersebutnamun karena ikatan dengan subunit beta, bagian dari adalah karena membran otot istirahat yang normal hanyasubunit beta yang menonjol ke dalam sel mengalami sedikit permeabel terhadap glukosa, kecuali bila serabutautofosforilasi. Jadi, reseptor insulin merupakan suatu otot dirangsang oleh insulin; di antara waktu-waktucontoh dari reseptor terkait-enzim, yang dibahas di makan, jumlah insulin yang disekresi terlalu kecil untukBab 74. Autofosforilasi subunit beta di reseptor akan meningkatkan jumlah ambilan glukosa yang bermakna kemengaktifkan tirosin kinase setempat, yang selanjutnya dalam sel-sel otot.menimbulkan fosforilasi berbagai enzim intrasel lainnyatermasuk kelompok enzim yang disebut substrat reseptor- Akan tetapi, ada dua kondisi saat otot menggunakaninsulin (IRS). Berbagai tipe IRS (misalnya, IRS-1, IRS-2, sejumlah besar glukosa. Salah satu dari kondisi tersebutIRS-3) diekspresikan di berbagai jaringan. Hasil akhirnya adalah selama kerja fisik sedang atau berat. Penggunaanadalah untuk mengaktifkan beberapa enzim ini sambil glukosa yang besar ini tidak membutuhkan sejumlahmenon-aktifkan enzim yang lain. Dengan cara demikian, besar insulin, karena serabut otot yang aktif menjadiinsulin mengatur proses metabolisme intrasel untuk permeabel terhadap glukosa bahkan tanpa adanya insulinmenghasilkan efek yang diinginkan terhadap metabolisme akibat proses kontraksi itu sendiri.karbohidrat, lemak, clan protein. Efek akhir perangsanganinsulin adalah sebagai berikut. Keadaan kedua penggunaan sejumlah besar glukosa oleh otot adalah selama beberapa jam setelah makan. Pada1. Dalam beberapa detik setelah insulin berikatan saat ini konsentrasi glukosa darah tinggi clan pankreas dengan reseptor membrannya, kira-kira 80 persen menyekresikan sejumlah besar insulin. Insulin tambahan dari semua membran sel tubuh akan menambah ambilan glukosanya. Hal ini terutama terjadi di sel-sel 1017 otot clan sel lemak tetapi tidak terjadi pada sebagian besar sel neuron di otak. Penambahan glukosa yang diangkut ke dalam sel, dengan cepat difosforilasi clan menjadi substrat yang diperlukan untuk semua fungsi metabolisme karbohidrat yang umum. Peningkatan transpor glukosa diyakini timbul akibat translokasi berbagai vesikel intrasel dengan membran sel; vesikel-

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi 400 /~~\" a;menyebabkan transpor glukosa yang cepat ke dalam selotot. Hal ini menyebabkan sel otot selama periode ini ~ ::E::- 300lebih cenderung menggunakan glukosa daripada asamlemak, seperti yang akan dibahas kemudian. ~ ·~ ~ 200 Penyimpanan Glikogen di Otot. Bila setelah makan .s~Ci .• Kontrolotot tidak aktif, dan glukosa yang belum ditranspor ke •dalam otot jumlahnya banyak, sebagian besar glukosa 3 100sampai batas 2 hingga 3 persen akan disimpan dalam _,.,,,/bentuk glikogen otot daripada digunakan untuk energi. aGlikogen ini kemudian dapat digunakan oleh otot untuk 0 •-r--·-·menghasilkan energi. Glikogen terutama digunakanselama masa penggunaan energi yang besar dan singkat 0 300 600 900oleh otot dan bahkan untuk menyediakan sejumlah besarenergi anaerob selama beberapa menit pada suatu waktu Glukosa ekstraselmelalui perombakan glikolisis glikogen menjadi asam (mg/100 ml)laktat, yang bahkan dapat terjadi tanpa adanya oksigen. Gambar 78-4 Pengaruh insulin dalam meningkatkan besarnya Efek Kuantitatif Insulin untuk Membantu Transpor konsentrasi glukosa di dalam sel-sel otot. Perhatikan bahwa, bilaGlukosa melalui Membran Sel Otot. Efek kuantitatif tidak terdapat insulin (sebagai kontrol), konsentrasi glukosa intraselinsulin untuk memungkinkan transpor glukosa menembus tetap mendekati nol walaupun konsentrasi glukosa dalam cairanmembran sel otot diperlihatkan oleh hasil penelitian ekstrasel sangat tinggi. {Data dan Eisenstein AB: The Biochemicalyang ditunjukkan pada Gambar 78-4. Kurva yang Aspects ofHormone Action. Boston, Little, Brown, 1964.)lebih rendah yang diberi label \"kontrol\" menunjukkankonsentrasi glukosa bebas yang diukur di dalam sel, yang satu enzim yang menyebabkan timbulnya fosforilasimemperlihatkan bahwa konsentrasi glukosa hampir tetap awal dari glukosa setelah glukosa berdifusi ke dalamno! walaupun terjadi peningkatan konsentrasi glukosa sel-sel hati. Begitu difosforilasi, glukosa terperangkapekstrasel sampai setinggi 750 mg/100 ml. Sebaliknya, sementara di dalam sel-sel hati, sebab glukosa yangkurva yang diberi label \"insulin\" memperlihatkan bahwa sudah terfosforilasi tadi tidak dapat berdifusi kembalikonsentrasi glukosa intrasel meningkat sampai setinggi melewati membran sel.400 mg/100 ml saat insulin ditambahkan. Jadi, jelaslahbahwa insulin dapat meningkatkan kecepatan transpor 3. Insulin juga meningkatkan juga aktivitas enzim-glukosa ke dalam sel otot yang sedang istirahat paling enzim yang meningkatkan sintesis glikogen, termasuksedikit 15 kali lipat. enzim glikogen sintetase, yang bertanggung jawab terhadap polimerisasi unit-unit monosakarida untukInsulin Meningkatkan Ambilan, Penyimpanan, dan membentuk molekul glikogen.Penggunaan Glukosa oleh Hati Efek akhir seluruh kerja ini adalah meningkatnyaSalah satu efek terpenting insulin adalah menyebabkan jumlah glikogen dalam hati. Jumlah total glikogen dapatsebagian besar glukosa yang diabsorbsi sesudah meningkat hingga sekitar 5 sampai 6 persen massa hati,makan segera disimpan di hati dalam bentuk glikogen. yang setara dengan hampir 100 gram glikogen yangSelanjutnya, di antara waktu makan, bila tidak tersedia disimpan di seluruh hati.makanan dan konsentrasi glukosa dalam darah mulaiberkurang, sekresi insulin menurun dengan cepat dan Glukosa Dilepaskan dari Hati di antara Waktuglikogen hati dipecah kembali menjadi glukosa, yang Makan. Ketika kadar glukosa darah mulai menurunakan dilepaskan kembali ke dalam darah untuk menjaga sampai pada kadar yang rendah di antara waktu-waktukonsentrasi glukosa agar tidak berkurang terlalu jauh. makan, beberapa peristiwa akan berlangsung sehingga hati melepaskan glukosa kembali ke dalam sirkulasi darah: Mekanisme yang dipakai oleh insulin untukmenyebabkan terjadinya ambilan glukosa dan 1. Berkurangnya kadar glukosa darah menyebabkanpenyimpanan di hati meliputi beberapa langkah yang pankreas mengurangi sekresi insulinnya.hampir terjadi secara bersamaan: 2. Kurangnya insulin selanjutnya akan mengembalikan1. Insulin menghambat fosforilase hati, yaitu enzim semua efek yang dijelaskan sebelumnya untuk utama yang menyebabkan terpecahnya glikogen hati penyimpanan glikogen, terutama menghentikan menjadi glukosa. Keadaan ini mencegah pemecahan sintesis glikogen lebih lanjut dalam hati dan mencegah glikogen yang sudah tersimpan di sel-sel hati. ambilan glukosa lebih jauh oleh hati clan darah.2. Insulin meningkatkan ambilan glukosa dari darah oleh 3. Kurangnya insulin (bersamaan dengan meningkatnya sel-sel hati. Keadaan ini terjadi dengan meningkatkan glukagon, yang akan dibicarakan nanti) mengaktifkan aktivitas enzim glukokinase, yang merupakan salah enzim fosforilase, yang menyebabkan pemecahan glikogen menjadi glukosa fosfat.1018 4. Enzim glukosa fosfatase, yang telah dihambat oleh insulin, sekarang menjadi aktif karena tidak ada insulin dan menyebabkan lepasnya radikal fosfat dan glukosa, dan keadaan ini menyebabkan glukosa bebas berdifusi kembali ke dalam darah.

Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus Jadi, hati akan memindahkan glukosa dari darah cara yang sama seperti yang dilakukan oleh insulin dalambila terdapat kelebihan glukosa di dalam darah sesudah memengaruhi pengangkutan clan penggunaan glukosamakan, dan hati akan mengembalikan glukosa ke dalam di sel otot. Pengangkutan glukosa ke dalam sel lemakdarah lagi sewaktu konsentrasi glukosa turun di antara terutama menyediakan substrat untuk gugus gliserolwaktu makan. Biasanya, dengan cara ini, sekitar 60 persen molekul lemak. Oleh karena itu, secara tidak langsung,glukosa dalam makanan, akan disimpan di hati clan insulin meningkatkan timbunan lemak dalam sel-sel ini.selanjutnya akan dikembalikan lagi. Efek Insulin terhadap Metabolisme Lemak Insulin Memacu Konversi Kelebihan Glukosa menjadiAsam Lemak dan Menghambat Glukoneogenesis di Walaupun tidak sedramatis efek akut insulin terhadapHati. Bila jumlah glukosa yang masuk ke dalam sel hati metabolisme karbohidrat, pengaruh insulin terhadaplebih banyak daripada jumlah yang dapat disimpan sebagai metabolisme lemak juga sama pentingnya, untuk jangkaglikogen atau dapat digunakan untuk metabolisme sel waktu yang lama. Hal yang terutama dramatis adalah pengaruh jangka panjang kekurangan insulin yanghepatosit setempat, insulin akan memacu pengubahan menyebabkan aterosklerosis hebat, yang sering kalisemua kelebihan glukosa ini menjadi asam lemak. Asam- menimbulkan serangan jantung, stroke, clan penyakitasam lemak ini selanjutnya bergabung sebagai trigliserida vaskular lainnya. Tetapi, pertama-tama marilah kita bahasdi dalam lipoprotein berdensitas-sangat rendah (VLDL) efek akut insulin terhadap metabolisme lemak.clan ditranspor dalam bentuk lipoprotein ini melalui darahke jaringan .adiposa clan ditimbun sebagai lemak. Insulin Memacu Sintesis dan Penyimpanan Lemak Insulin juga menghambat glukoneogenesis. Insulin Insulin mempunyai berbagai efek yang dapat menyebabkanmelakukannya terutama dengan menurunkan jumlah timbulnya penyimpanan lemak di jaringan lemak.dan aktivitas enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk Pertama, insulin meningkatkan pemakaian glukosa olehglukoneogenesis. Akan tetapi, sebagian efek untuk sebagian besar jaringan tubuh, yang secara otomatismenghambat glukoneogenesis disebabkan oleh kerja akan mengurangi pemakaian lemak sehingga berfungsiinsulin yang mengurangi pelepasan asam amino dari sebagai suatu \"penghemat lemak'.' Akan tetapi, insulinotot clan jaringan ekstra hepatik lainnya clan kemudian juga meningkatkan pembentukan asam lemak. Hal inikeberadaan prekursor penting ini yang diperlukan untuk terutama terjadi bila lebih banyak karbohidrat yangglukoneogenesis. Hal ini dibahas lebih lanjut sehubungan dicerna daripada yang dapat digunakan untuk energidengan efek insulin terhadap metabolisme protein. sehingga substrat untuk sintesis lemak akan tersedia. Hampir semua sintesis lemak terjadi di sel hati, clan asamBerkurangnya Efek Insulin terhadap Ambilan dan lemak kemudian ditranspor dari hati melalui lipoproteinPemakaian Glukosa oleh Otak darah ke sel adiposa untuk disimpan. Berbagai faktor yang mengarah pada peningkatan sintesis asam lemak di hatiOtak agak berbeda dengan sebagian besar jaringan meliputi hal-hal berikut.tubuh lainnya karena insulin sedikit berpengaruh atautak memiliki pengaruh sama sekali terhadap ambilan 1. Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa ke dalamatau penggunaan glukosa. Bahkan, sebagian besar sel- sel-sel hati. Setelah konsentrasi glikogen dalam hatisel otak bersifat permeabel terhadap glukosa dan dapat mencapai 5 sampai 6 persen, glikogen ini sendiri akanmenggunakan glukosa tanpa perantaraan insulin. menghambat sintesis glikogen lebih lanjut. Kemudian, seluruh glukosa tambahan yang memasuki sel-sel Sel-sel otak juga cukup berbeda dari sebagian besar hati menjadi tersedia untuk dipakai membentuksel tubuh lain karena sel-sel otak secara normal hanya lemak. Glukosa mula-mula dipecah menjadi piruvatmenggunakan glukosa sebagai sumber energi clan dalam jalur glikolisis, clan piruvat ini selanjutnyamengalami kesulitan untuk dapat menggunakan sumber diubah menjadi asetil koenzim A (asetil-KoA), yangenergi lain, seperti lemak. Oleh karena itu, kadar glukosa merupakan substrat asal untuk sintesis asam lemak.darah harus selalu dipertahankan di atas nilai kritis,yang merupakan salah satu fungsi terpenting dari sistem 2. Kelebihan ion sitrat dan ion isositrat akan terbentukpengaturan kadar glukosa darah. Bila kadar glukosa oleh siklus asam sitrat saat kelebihan glukosa dipakaidarah turun terlalu jauh, yakni mencapai kisaran antara sebagai sumber energi. Ion-ion ini selanjutnya20 sampai 50 mg/ 100 ml, gejala syok hipoglikemik akan mempunyai efek langsung dalam mengaktifkan asetil-timbul, yang ditandai dengan adanya iritabilitas saraf KoA karboksilase, yaitu enzim yang dibutuhkan untukprogresif yang menyebabkan pasien menjadi pingsan, melakukan proses karboksilasi asetil-KoA menjadikejang, clan bahkan timbul koma. malonil-KoA , yang merupakan tahap pertama sintesis asam lemak.Efek Insulin terhadap Metabolisme Karbohidrat diSel-Sel Lain 3. Sebagian besar asam lemak ini kemudian disintesis di dalam hati dan digunakan untuk membentukInsulin meningkatkan pengangkutan ke dalam clan trigliserida, yaitu bentuk penyimpanan lemak yangpemakaian glukosa oleh sebagian besar sel tubuh lain umum dijumpai. Trigliserida ini akan dilepaskan dari(kecuali sel-sel otak, seperti yang telah dijelaskan) dengan 1019

Unit XIV Endokrino/ogi dan Reproduksi asam asetoasetat dalam plasma. Perhatikan bahwa tidak lama setelah pankreas diangkat, konsentrasi asam lemak sel-sel hati ke dalam darah dalam bentuk lipoprotein. bebas dalam plasma akan mulai meningkat, clan bahkan Insulin akan mengaktifkan lipoprotein lipase di melebihi konsentrasi glukosa. dinding kapiler darah jaringan lemak, yang akan memecah trigliserida sekali lagi menjadi asam lemak, Defisiensi Insulin Meningkatkan Konsentrasi yang menjadi suatu keharusan agar asam lemak dapat Kolesterol Plasma dan Fosfolipid. Kelebihan asam diabsorbsi ke dalam sel-sel lemak, tempat asam lemak lemak di plasma akibat defisiensi insulin juga memacu ini diubah menjadi trigliserida clan disimpan. pengubahan sejumlah asam lemak menjadi fosfolipid clan kolesterol di hati, yang merupakan dua zat utama Peran Insulin dalam Penyimpanan Lemak di Sel-Sel yang dihasilkan dari metabolisme lemak. Kedua zat ini,Adiposa. Insulin mempunyai dua efek penting lain yang bersama-sama dengan kelebihan trigliserida yang dibentukdibutuhkan untuk menyimpan lemak di sel-sel adiposa. pada waktu yang sama di hati, kemudian dilepaskan ke dalam darah dalam bentuk lipoprotein. Kadang-kadang,1. Insulin menghambat kerja lipase peka-hormon lipoprotein plasma meningkat sebanyak tiga kali lipat (hormone-sensitive lipase). Enzim inilah yang bila tidak ada insulin, yang memberikan konsentrasi menyebabkan hidrolisis trigliserida yang sudah total lipid plasma yang lebih tinggi beberapa persen disimpan dalam sel-sel lemak. Oleh karena itu, daripada konsentrasi normalnya yang sebesar 0,6 persen. pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa ke dalam Konsentrasi lipid yang tinggi ini-khususnya konsentrasi sirkulasi darah akan terhambat. kolesterol yang tinggi-akan memacu perkembangan aterosklerosis pada pasien diabetes yang serius.2. Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membran sel ke dalam sel-sel lemak dengan cara yang Pemakaian Lemak yang Berlebihan selama Tidak Ada sama seperti insulin meningkatkan pengangkutan Insulin Menyebabkan Ketosis dan Asidosis. Kekurangan glukosa ke dalam sel-sel otot. Sebagian glukosa ini lalu dipakai untuk menyintesis sedikit asam lemak, insulin juga menyebabkan terbentuknya asam asetoasetat namun yang lebih penting adalah, glukosa ini dipakai secara berlebihan di sel-sel hati karena efek berikut ini. untuk membentuk sejumlah besar a-gliserol fosfat. Bila tidak ada insulin namun terdapat kelebihan asam Zat ini menyediakan gliserol yang akan berikatan lemak di sel-sel hati, mekanisme pengangkutan karnitin dengan asam lemak untuk membentuk trigliserida yang dipakai untuk mengangkut asam lemak ke dalam yang merupakan bentuk lemak yang disimpan dalam mitokondria, akan menjadi sangat aktif. Di dalam sel-sel adiposa . Oleh karena itu, bila tidak ada insulin, mitokondria, proses oksidasi beta asam lemak selanjutnya bahkan penyimpanan sejumlah besar asam lemak yang berjalan cepat, sehingga asetil-KoA dilepaskan dalam diangkut dari hati dalam bentuk lipoprotein hampir jumlah yang sangat besar. Sebagian besar dari kelebihan terhambat. asetil-KoA ini kemudian dipadatkan untuk membentuk asam asetoasetat, yang selanjutnya dilepaskan ke dalamDefisiensi Insulin Meningkatkan Penggunaan Lemak sirkulasi darah. Sebagian besar asam asetoasetat ini akanSebagai Sumber Energi melewati sel-sel perifer, tempat asam asetoasetat diubahBila tidak ada insulin, semua aspek pemecahan clan Kontrol Tanpa pankreaspenggunaan lemak sebagai sumber energi akan sangatmeningkat. Keadaan ini secara normal bahkan terjadi -cdi antara waktu makan saat sekresi insulin minimum,namun menjadi sangat berlebihan pada keadaan diabetes Cllmelitus saat sekresi insulin hampir no!. Efek yang terjadi Cll (C/l)ladalah sebagai berikut. .;,:. (l) Ol~ Defisiensi Insulin Menyebabkan Lipolisis Simpanan c.;,:.Lemak dan Pelepasam Asam Lemak Bebas. Bila tidak Cll cada insulin, semua efek insulin yang menyebabkan E·c;; Oc l aCll.penyimpanan lemak, seperti yang dibahas sebelumnya, (l)akan berbalik. Efek yang terpenting yaitu peningkatan 'E a_ Cl> Asam lemak bebasaktivitas enzim lipase peka-hormon yang terdapat di ~sel-sel lemak. Keadaan ini akan menyebabkan hidrolisis i - - - -......·.---~~..;...;;.;;..;....;....;;..;..__,-...~trigliserida yang tersimpan, yang akan melepaskansejumlah besar asam lemak clan gliserol ke dalam sirkulasi 0darah. Akibatnya, konsentrasi asam lemak bebas plasmaakan meningkat dalam beberapa menit. Asam lemak /~bebas ini selanjutnya menjadi substrat energi utama yang - • Asam asetoasetatdigunakan oleh seluruh jaringan tubuh selain otak. 0 234 Hari Gambar 78-5 menunjukkan efek defisiensi insulinterhadap konsentrasi asam lemak bebas, glukosa, clan Gambar 78-5 Efek pengangkatan pankreas terhadap perkiraan konsentrasi glukosa darah, asam lemak bebas dalam plasma, dan1020 asam asetoasetat.

lagi menjadi asetil-KoA clan digunakan sebagai sumber Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitusenergi seperti biasanya. 4. Insulin menghambat proses katabolisme protein Pada waktu yang sama, tidak adanya insulin juga sehingga akan mengurangi kecepatan pelepasanmenekan pemakaian asam asetoasetat di jaringan perifer. asam amino dari sel, khususnya dari sel-sel otot.Jadi, begitu banyaknya asam asetoasetat yang dilepaskan Hal ini diduga akibat dari kemampuan insulin untukdari hati sehingga tidak semuanya dapat dimetabolisme mengurangi pemecahan protein yang normal oleholeh jaringan. Seperti yang terlihat pada Gambar 78-5, lisosom sel.selama beberapa hari sesudah hilangnya sekresi insulin,konsentrasi asam asetoasetat meningkat, kadangkala 5. Di dalam hati, insulin menekan kecepatankonsentrasinya dapat mencapai 10 mEq/L atau lebih, glukoneogenesis. Hal ini terjadi dengan cara mengurangiyang merupakan suatu keadaan asidosis cairan tubuh aktivitas enzim yang memacu glukoneogenesis. Olehyang berat. karena zat yang terbanyak dipergunakan untuk sintesis glukosa melalui proses glukoneogenesis adalah asam Seperti yang telah dijelaskan di Bab 68, sebagian asam amino plasma, proses penekanan glukoneogenesisasetoasetat ini juga diubah menjadi asam ~-hidroksibutirat ini akan menghemat pemakaian asam amino daridan aseton. Kedua zat ini, bersama dengan asam cadangan protein dalam tubuh.asetoasetat disebut sebagai benda-benda keton, dan bilaterdapat dalam jumlah besar dalam cairan tubuh, akan Sebagai kesimpulan, insulin meningkatkandisebut ketosis. Kita akan mengetahui nanti bahwa asam pembentukan protein clan mencegah pemecahanasetoasetat dan asam-hidroksibutirat dapat menyebabkan protein.timbulnya asidosis yang parah dan koma pada pasiendiabetes berat, yang mungkin akan menyebabkan Kekurangan Insulin Menyebabkan Berkurangnyakematian. Protein dan Peningkatan Asam Amino Plasma. Bila tidakEfek Insulin terhadap Metabolisme Protein dan ada insulin, hampir seluruh proses penyimpanan proteinPertumbuhan menjadi terhenti sama sekali. Proses katabolisme protein akan meningkat, sintesis protein berhenti, dan sejumlah Insulin Meningkatkan Sintesis dan Penyimpanan besar asam amino dibuang ke dalam plasma. Konsentrasi asam amino dalam plasma sangat meningkat, dan sebagianProtein. Selama beberapa jam sesudah makan, ketika besar kelebihan asam amino akan langsung digunakandi dalam darah sirkulasi terdapat kelebihan zat nutrisi, sebagai sumber energi atau menjadi substrat dalamprotein, karbohidrat, dan lemak disimpan di dalam proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino inijaringan agar hal ini dapat terjadi diperlukan insulin. juga meningkatkan ekskresi ureum dalam urine. LimbahSeperti halnya mekanisme penyimpanan glukosa dan protein yang dihasilkan merupakan salah satu efek yanglemak, cara yang dipakai oleh insulin agar dapat terjadi serius pada penyakit diabetes melitus yang parah. Limbahpenyimpanan protein ini belum dipahami dengan baik. tersebut dapat menimbulkan kelemahan yang hebat clanAda beberapa fakta yang telah diketahui, yaitu sebagai terganggunya fungsi organ.berikut. Insulin dan Hormon Pertumbuhan Berinteraksi1. Insulin merangsang pengangkutan sejumlah besar asam amino ke dalam sel. Di antara asam amino yang secara Sinergis untuk Memacu Pertumbuhan. Oleh banyak diangkut adalah valin, leusin, isoleusin, tirosin, karena insulin dibutuhkan untuk sintesis protein, seperti clan fenilalanin. Jadi, insulin bersama-sama dengan halnya hormon pertumbuhan, insulin juga diperlukan hormon pertumbuhan mempunyai kemampuan untuk untuk pertumbuhan hewan. Hal ini dijelaskan pada meningkatkan ambilan asam amino ke dalam sel. Akan Gambar 78-6, yang menunjukkan bahwa seekor tikus tetapi, asam amino yang dipengaruhi pada dasarnya dengan pankreas dan hipofisis yang telah diangkat tanpa tidak harus asam-asam amino yang sama. diberi pengobatan, tidak akan mengalami pertumbuhan sama sekali. Selanjutnya, bila pada suatu saat tikus ini2. Insulin meningkatkan translasi RNA caraka, sehingga diberi hormon pertumbuhan atau insulin, tetap tidak terbentuk protein baru. Dengan cara yang belum dapat menimbulkan pertumbuhan tikus tersebut. Namun bila dijelaskan, insulin dapat \"menyalakan\" mesin ribosom. kedua hormon ini diberikan secara bersama-sama, akan Bila tidak ada insulin, ribosom akan berhenti bekerja, terjadi pertumbuhan yang dramatis. Jadi, tampaknya hampir seperti insulin melakukan mekanisme kerja kedua hormon ini berfungsi secara sinergis untuk \"mati-hidup\"(\"on-ojf' mechanism). memacu pertumbuhan, setiap hormon ini melakukan fungsi spesifik yang berbeda dengan fungsi hormon3. Sesudah melewati periodewaktuyang lebih lama, insulin lainnya. Mungkin sebagian kecil kebutuhan kedua juga meningkatkan kecepatan transkripsi rangkaian hormon ini disebabkan oleh fakta bahwa setiap hormon genetik DNA yang terpilih di dalam inti sel, sehingga ini dapat meningkatkan ambilan asam amino tertentu menyebabkan peningkatan jumlah RNA dan beberapa oleh sel, yaitu asam amino yang semuanya dibutuhkan sintesis protein lagi-terutama mengaktifkan sejumlah agar tercapai pertumbuhan. besar enzim untuk penyimpanan karbohidrat, lemak, dan protein. 1021

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi 250 Horman pertumbuhane 200 t- - -dan insulinIll Depankreatisasi GLUT 2 dan hipofisektomi~ 150 Glukokinase~GIIll 10050 Oks idas i 50 100 150 200 250 lt---i.t:::~+t ATP t Hari Ca++Gambar 78-6 Efek hormon pertumbuhan, insulin, dan hormon ___ .,. Depolarisasipertumbuhan bersama insulin terhadap pertumbuhan seekor tikusyang telah dia ngkat pankreas {depankreatisasi) dan hipofisisnya{hipofisektomi).Mekanisme Sekresi Insulin ATP + kanal K+ Kanai Ca++ (tertutup) (terbuka)Gambar 78-7 memperlihatkan mekanisme sel dasarsekresi insulin dari sel-sel beta pankreas sebagai respons Gambar 78-7 Mekanisme dasar perangsangan glukosa terhadapterhadap kenaikan kadar gula darah, yaitu faktor pengatur sekresi insulin oleh sel beta pankreas. GLUT, pengangkut glukosa.utama sekresi insulin. Sel-sel beta tersebut mempunyaisejumlah besar pengangkut glukosa (GLUT-2) yang efek depolarisasi yang memicu sekresi insulin, sehinggamemungkinkan terjadinya ambilan glukosa dengan obat ini berguna untuk merangsang sekresi insulin padakecepatan yang sebanding dengan nilai kisaran fisiologis pasien dengan diabetes tipe 11, yang akan kita bahaskonsentrasi glukosa dalam darah. Begitu berada di dalam kemudian. Tabel 78-1 merangkum beberapa faktor yangsel, glukosa akan terfosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat dapat meningkatkan atau mengurangi sekresi insulin.oleh glukokinase. Ini agaknya menjadi langkah pembataskecepatan metabolisme glukosa di sel beta clan dianggap Pengaturan Sekresi Insulinsebagai mekanisme utama untuk mendeteksi glukosa danmenyesuaikan jumlah insulin yang disekresi ke-tingkat Pada waktu dahulu, ada anggapan bahwa sekresi insulinglukosa darah. hampir seluruhnya diatur oleh besarnya konsentrasi glukosa darah. Akan tetapi, dari penelitian lebih lanjut Glukosa-6-fosfatase selanjutnya dioksidasi untuk mengenai fungsi metabolik insulin terhadap metabolismemembentuk adenosin trifosfat (ATP), yang menghambat protein clan metabolisme lemak, kadar asam amino dalamkanal kalium yang peka-ATP di sel. Penutupan kanal darah clan faktor-faktor lain juga berperan penting dalamkalium akan mendepolarisasikan membran sel sehingga pengaturan sekresi insulin (lihat Tabel 78-1).akan membuka kanal kalsium berpintu listrik (voltage-gated calcium channels), yang sensitifterhadap perubahan Peningkatan Kadar Glukosa Darah Merangsang Sekresivoltase membran. Keadaan ini akan menimbulkan aliran Insulin. Pada kadar normal glukosa darah waktu puasamasuk kalsium yang merangsang penggabungan vesikel sebesar 80 sampai 90 mg/100 ml, kecepatan sekresi insulinyang berisi insulin dengan membran sel clan menyekresi akan minimum-yakni 25 ng/menit/kg berat badan, suatuinsulin ke dalam cairan ekstraselular melalui eksositosis. kadar glukosa darah yang hanya mempunyai aktivitas fisiologis yang kecil. Bila konsentrasi glukosa dalam Zat-zat nutrisi lain, seperti asam amino tertentu, dapat darah tiba-tiba meningkat dua sampai tiga kali dari kadarjuga dimetabolisme oleh sel-sel beta untuk meningkatkan normal dan kemudian kadar glukosa ini dipertahankankadar ATP intrasel dan merangsang sekresi insulin, pada nilai ini, sekresi insulin akan meningkat denganBeberapa hormon, seperti glukagon, glucose-dependent nyata clan berlangsung dalam dua tahap, seperti yanginsulinotropic peptide (gastric inhibitory peptide), clan ditunjukkan oleh perubahan dalam konsentrasi insulinasetilkolin akan meningkatkan kadar kalsium intrasel plasma yang terlihat pada Gambar 78-8.melalui jaras sinyal lainnya clan memperkuat efek glukosa,meskipun hormon-hormon ini tidak memiliki pengaruh 1. Dalam waktu 3 sampai 5 menit sesudah terjadiyang besar terhadap sekresi insulin tanpa adanya peningkatan segera kadar glukosa darah, kadar insulinglukosa. Hormon-hormon lain, meliputi somatostatin plasma meningkat hampir, mencapai 10 kali lipat;dan norepinefrin (dengan mengaktivasi reseptor keadaan ini disebabkan oleh pengeluaran insulin yanga-adrenergik), menghambat eksositosis insulin. sudah terbentuk lebih dahulu oleh sel-sel beta pulau Langerhans. Akan tetapi, kecepatan sekresi awal yang Obat-obatan sulfonilurea merangsang sekresi insulin tinggi ini tidak dapat dipertahankan; sebaliknya, dalamdengan cara terikat pada kanal kalium yang peka-ATP danmenghambat aktivitas kanal tersebut. Hal ini menimbulkan1022

Tabel 78-1 Faktor dan Kondisi yang Meningkatkan atau Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes MelitusMengurangi Sekresi Insulin dari kadar basal pada konsentrasi glukosa darah antaraMeningkatkan Sekresi Insulin Menurunkan Sekresi Insulin 400 dan 600 mg/100 ml, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 78-9. Jadi, naiknya sekresi insulin akibat stimulusPeningkatan glukosa darah Penurunan kadar glukosa glukosa menyebabkan kecepatan dan nilai sekresinya meningkat secara dramatis. Selanjutnya, penghentianPeningkatan asam lemak bebas Puasa sekresi insulin hampir sama cepatnya, yang terjacli clalam waktu 3 sampai 5 menit setelah pengurangan konsentrasidalam darah Somatostatin glukosa kembali ke kaclar puasa.Peningkatan asam amino Aktivitas a:-adrenergik Respons sekresi insulin terhaclap naiknya konsentrasi glukosa darah menyebabkan timbulnya mekanismedalam darah Leptin umpan balik yang sangat berguna untuk mengatur besarnya konsentrasi glukosa clarah. Mekanisme tersebutHorman gastrointestinal yaitu, peningkatan glukosa clarah akan meningkatkan sekresi insulin, clan insulin selanjutnya meningkatkan(gastrin, kolesistokinin, transpor glukosa ke clalam hati, otot, clan sel lain sehingga mengurangi konsentrasi glukosa clarah kembali ke nilaisekretin, gastric inhibitory normal.peptide) Faktor-Faktor Lain yang Merangsang Sekresi InsulinGlukagon, hormon pertumbuhan, Asam Amino. Selain perangsangan sekresi insulin oleh kelebihan glukosa darah, beberapa asam amino mempunyaikortisol pengaruh yang serupa. Efek yang kuat terutama dihasilkan oleh arginin dan lisin. Efek ini berbeda dari rangsangan sekresiRangsang parasimpatis; insulin oleh glukosa dengan cara berikut ini: Pemberian asam amino yang dilakukan saat tidak ada peningkatan kadarasetilkolin glukosa darah, hanya menyebabkan peningkatan sekresi insulin sedikit saja. Akan tetapi, bila pemberian itu dilakukanRangsangan ~-adrenergik pada saat terjadi peningkatan glukosa darah, sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa dapat meningkat dua kali lipatResistansi insulin; obesitas dengan adanya kelebihan asam amino. Jadi, asam amino tersebut sangat memperkuat rangsangan glukosa terhadapObat-obatan sulfonilurea sekresi insulin.{glyburide, tolbutamid) Perangsangan sekresi insulin oleh asam amino sangat penting sebab insulin selanjutnya meningkatkan~ pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel jaringan dan meningkatkan pembentukan protein intrasel. Jadi,:€::::> 250 penggunaan insulin untuk pemakaian kelebihan asam amino sama pentingnya dengan penggunaan insulin bagi ::l. penggunaan karbohidrat.-; 80 Hormon Gastrointestinal. Campuran beberapa macam hormon pencernaan yang penting-gastrin, sekretin,E kolesistokinin, dan glucose-dependent insulinotrophic:{! 60c. 40c::i 20UI.5 0-+-~~-.-~~-.-~~-.-~~~~~~ - 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Men itGambar 78-8 Meningkatnya konsentrasi insulin dalam plasmasetelah meningkatnya kadar glukosa darah secara mendadakmenjadi dua sampai tiga kali kisaran nilai normal. Perhatikan adanyasentakan awal yang cepat pada konsentrasi insulin dan selanjutnyaada perlambatan namun diikuti peningkatan konsentrasi yanglebih tinggi dan terus berlanjut, yang dimulai pada 15 sampai 20menit kemudian. waktu 5 sampai 10 menit kemudian kecepatan sekresi 20 insulin akan berkurang sampai kira-kira setengah dari kadar normalnya. ·=- 15:i iEii2. Kira-kira 15 menit kemudian, sekresi insulin meningkat VI untuk kedua kalinya, sehingga dalam waktu 2 sampai .5 '- 3 jam akan mencapai gambaran seperti dataran yang ... -'iii c0: 10 baru, biasanya pada saat ini kecepatan sekresi bahkan lebih besar daripada kecepatan pada tahap awal. Sekresi G> ·- ini disebabkan oleh adanya tambahan pelepasan insulin ..i.: ('CJ yang sudah lebih <lulu terbentuk dan oleh adanya ..i.: aktivasi beberapa sistem enzim yang menyintesis dan 5G> melepaskan insulin baru dan sel beta. ~ (/) Hubungan Timbal Balik antara Konsentrasi GlukosaDarah dan Kecepatan Sekresi Insulin. Sewaktu .......o_,...===-T~~ ~\"'\"\"T\"~~..--~-.-~-.konsentrasi glukosa darah meningkat di atas 100 mg/100ml darah, kecepatan sekresi insulin meningkat dengan 0 100 200 300 400 500 600cepat, mencapai puncak dengan kadar 10 sampai 25 kali Konsentrasi glukosa plasma (mg/100 ml) Gambar 78-9 Perkiraan sekresi insulin pada berbagai kadar glukosa plasma. 1023

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi hipofisis anterior, kortisol yang dikeluarkan oleh korteks adrenal, epinefrin yang dikeluarkan oleh medula adrenal, peptide (yang tampaknya merupakan hormon terkuat)- dan glukagon yang dikeluarkan oleh sel-sel alfa pulau akan meningkatkan sekresi insulin dalam jumlah yang Langerhans pankreas. Perihal glukagon akan dibicarakan cukup banyak. Hormon-hormon ini dilepaskan oleh saluran di bagian berikutnya. Sekresi hormon pertumbuhan dan cerna sesudah seseorang makan. Selanjutnya hormon ini kortisol merupakan respons terhadap hipoglikemia, dan menyebabkan peningkatan \"antisipasi\" insulin dalam darah kedua hormon ini menghambat pemakaian glukosa dalam yang merupakan suatu persiapan agar glukosa dan asam sel sambil meningkatkan pemakaian lemak. Akan tetapi, amino dapat diabsorbsi dari makanan tersebut. Hormon- efek kedua hormon timbul sangat lambat, dan biasanya hormon gastrointestinal biasanya bekerja dengan cara yang membutuhkan waktu berjam-jam untuk menimbulkan sama seperti asam amino dalam meningkatkan sensitivitas efek maksimum. respons insulin untuk meningkatkan glukosa darah, yang hampir menggandakan kecepatan sekresi insulin saat kadar Epinefrin secara khusus berguna untuk meningkatkan glukosa darah meningkat. konsentrasi glukosa dalam plasma selama waktu stres yakni bila sistem saraf simpatis dirangsang. Akan tetapi, Hormon-Hormon Lain dan Sist em Saraf kerja epinefrin ini berbeda dengan hormon-hormon lain, Otonom. Hormon-hormon lain yang secara langsung dapat karena pada saat yang sama epinefrin juga meningkatkan meningkatkan sekresi insulin atau yang dapat memperkuat konsentrasi asam lemak dalam plasma. Alasan timbulnya rangsang glukosa terhadap sekresi insulin meliputiglukagon, efek ini adalah: (1) epinefrin mempunyai efek yang sangat hormon pertumbuhan, kortisol, dan yang lebih lemah, kuat dalam menyebabkan timbulnya proses glikogenolisis progesteron dan estrogen. Manfaat efek perangsangan di dalam hati sehingga akan melepaskan sejumlah besar hormon-hormon ini adalah bahwa pemanjangan sekresi glukosa ke dalam darah dalam beberapa menit; (2) dari salah satu jenis hormon ini dalam jumlah besar kadang- epinefrin juga mempunyai efek lipolitik langsung terhadap kadang dapat mengakibatkan sel-sel beta pulau Langerhans sel-sel lemak karena epinefrin dapat mengaktifkan menjadi kelelahan dan karenanya akan meningkatkan risiko hormon peka-lipase dari jaringan lemak, sehingga juga untuk terkena diabetes. Memang, diabetes sering terjadi pada sangat meningkatkan konsentrasi asam lemak darah. orang yang menggunakan dosis tinggi beberapa hormon ini. Secara kuantitatif, peningkatan asam lemak jauh lebih Diabetes secara khusus umum terjadi pada orang raksasa besar daripada peningkatan glukosa darah. Oleh karena atau akromegali dengan tumor yang menyekresi hormon itu, epinefrin terutama meningkatkan penggunaan lemak pertumbuhan atau pada orang yang kelenjar adrenalnya pada keadaan stres seperti pada saat kerja fisik, syok menyekresikan kelebihan glukokortikoid. sirkulasi, dan kecemasan. Pada beberapa keadaan, perangsangan saraf parasimpatis Glukagon dan Fungsinya terhadap pankreas dapat meningkatkan sekresi insulin, sementara rangsang saraf simpatis mungkin dapat Glukagon, yaitu suatu hormon yang disekresikan oleh sel- menurunkan sekresi insulin. Namun diragukan bahwa efek sel alfa pulau Langerhans saat kadar glukosa darah turun, ini memainkan peran utama dalam regulasi fisiologis sekresi mempunyai beberapa fungsi yang bertentangan dengan insulin. fungsi insulin. Fungsi yang paling penting dari hormon ini adalah meningkatkan konsentrasi glukosa darah, yaituPeran Insulin (dan Hormon Lain) dalam suatu efek yang jelas bertentangan dengan efek insulin.\"Pengalihan\" antara Metabolisme Karbohidrat danMetabolisme Lipid Seperti halnya insulin, glukagon merupakan polipeptida besar. Hormon ini mempunyai berat molekul 3.485 danDari pembicaraan yang lalu, sudah jelas bahwa insulin terdiri atas rantai yang tersusun dari 29 asam amino.meningkatkan pemakaian karbohidrat sebagai sumber Bila seekor hewan diberi suntikan glukagon murni, efekenergi, namun insulin menekan pemakaian lemak. hiperglikemik yang hebat akan timbul. Hanya 1 µg / kgSebaliknya, berkurangnya insulin terutama menyebabkan glukagon dalam waktu kira-kira 20 menit saja sudahpenggunaan lemak tanpa disertai pemakaian glukosa, dapat meningkatkan konsentrasi glukosa darah kira-kirakecuali pada jaringan otak. Selanjutnya, sinyal yang 20 mg/ 100 ml darah (peningkatan sebesar 25 persen).mengatur mekanisme pengalihan ini terutama adalah Karena alasan inilah, glukagon juga disebut sebagaikonsentrasi glukosa darah. Bila konsentrasi glukosa hormon hiperglikemik.menjadi rendah, sekresi insulin ditekan dan sumberenerginya lebih banyak didapat dari lemak kecuali pada Efe k terhadap Metabolisme Glukosaotak. Bila konsentrasi glukosa tinggi, sekresi insulindirangsang dan karbohidrat lebih digunakan daripada Efek utama glukagon terhadap metabolisme glukosalemak. Kelebihan glukosa darah disimpan dalam bentuk adalah (1) pemecahan glikogen hati (glikogenolisis) dan (2)glikogen hati, lemak hati, dan glikogen otot. Oleh karena meningkatkan proses glukoneogenesis di hati. Kedua efekitu, salah satu peran fungsional yang paling penting dari ini sangat menambah persediaan glukosa di organ-organinsulin dalam tubuh adalah untuk mengatur pemilihan tubuh lainnya.kedua jenis makanan ini yang akan digunakan oleh selsebagai sumber energinya dari waktu ke waktu. Paling sedikit ada empat macam hormon lain yangjugamempunyai peran penting dalam mekanisme pengalihanini: hormon pertumbuhan yang dikeluarkan oleh kelenjar1024





atau pemakaian glukosa yang berlebihan selama Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus aktivitas fisik dan keadaan stres yang lain, mekanisme glukagon juga menjadi bernilai. Diabetes Melitus3. Selain itu, pada keadaan hipoglikemia berat, timbul suatu Diabetes melitus merupakan suatu sindrom dengan efek langsung akibat kadar glukosa darah yang rendah terganggunya metabolisme karbohidrat, lemak clan protein terhadap hipotalamus, yang akan merangsang sistem yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi insulin atau sarafsimpatis. Horman epinefrin yang disekresikan oleh penurunan sensitivitas jaringan terhadap insulin. Terdapat kelenjar adrenal selanjutnya meningkatkan pelepasan dua tipe utama diabetes melitus. glukosa dari hati. Jadi, epinefrin juga membantu melindungi agar tidak timbul hipoglikemia yang berat. 1. Diabetes tipe I, yang juga disebut diabetes melitus bergantung-insulin (IDDM), disebabkan kurangnya4. Akhirnya, sesudah beberapa jam dan beberapa hari, sekresi insulin. sebagai respons terhadap keadaan hipoglikemi yang lama, akan timbul sekresi hormon pertumbuhan dan 2. Diabetes tipe IL yang juga disebut diabetes melitus tidak kortisol. Kedua hormon ini mengurangi kecepatan bergantung insulin (NIDDM), awalnya disebabkan oleh pemakaian glukosa oleh sebagian besar sel tubuh, dan penurunan sensitivitas jaringan target terhadap efek sebaliknya akan menambah jumlah pemakaian lemak. metabolik insulin. Penurunan sensitivitas terhadap Hal ini juga akan mengembalikan kadar glukosa darah insulin ini sering kali disebut sebagai resistansi insulin. menjadi normal. Pada kedua jenis diabetes melitus, metabolisme semua Pentingnya Pengaturan Glukosa Darah. Seseorang bahan makanan utama terganggu. Pengaruh mendasarmungkin akan mengajukan pertanyaan berikut ini. resistansi atas tidak adanya insulin terhadap metabolismeMengapa penting sekali untuk mempertahankan glukosa adalah mencegah efisiensi penggunaan clankonsentrasi glukosa darah yang konstan, terutama pengambilan glukosa oleh sebagian besar sel-sel tubuh,sekali karena walaupun tidak ada glukosa, kebanyakan kecuali oleh otak. Hasilnya, konsentrasi glukosa darahjaringan tubuh masih dapat menggunakan lemak dan meningkat, penggunaan glukosa oleh sel menjadi sangatprotein sebagai sumber energinya? Jawabannya adalah berkurang clan penggunaan lemak clan protein meningkat.karena secara normal glukosa merupakan satu-satunyabahan makanan yang dapat digunakan oleh otak, retina, Diabetes Tipe 1-Defisiensi Produksi Insulin oleh Sel Betaepital germinal gonad dalam jumlah yang cukup untuk Pankreasmenyuplai jaringan tersebut secara optimal sesuai denganenergi yang dibutuhkannya. Oleh karena itu, konsentrasi Kerusakan sel beta pankreas atau penyakit-penyakit yangglukosa darah harus dipertahankan pada kadar yang cukup mengganggu produksi insulin dapat menyebabkan timbulnyatinggi untuk menyediakan nutrisi yang penting ini. diabetes tipe I. lnfeksi virus atau kelainan autoimun dapat menyebabkan kerusakan sel beta pankreas pada banyak Sebagian besar glukosa yang terbentuk melalui proses pasien diabetes tipe I. meskipun faktor herediter jugaglukoneogenesis selama proses pencernaan digunakan berperan penting untuk menentukan kerentanan sel-seluntuk metabolisme di otak. Pankreas memang tidak beta terhadap gangguan-gangguan tersebut. Pada beberapaseharusnya menyekresi insulin selama waktu ini; kalau kasus, kecenderungan faktor herediter dapat menyebabkantidak, persediaan glukosa yang tidak cukup ini, akan degenerasi sel beta, bahkan tanpa adanya infeksi virus ataudiangkut ke otot dan jaringan perifer yang lain, sehingga kelainan autoimun.otak tidak mempunyai sumber makanan lagi. Onset diabetes tipe I biasanya dimulai pada umur sekitar Konsentrasi glukosa darah juga perlu dijaga agar 14 tahun di Amerika Serikat, clan oleh sebab itu, diabetes initidak meningkat terlalu tinggi karena empat alasan sering disebut diabetes melitus juvenilis. Akan tetapi, diabetesberikut. (1) Glukosa dapat menimbulkan sejumlah tipe I dapat terjadi pada semua usia, termasuk masa dewasa,besar tekanan osmotik dalam cairan ekstraselular, dan diikuti oleh kelainan yang menyebabkan destruksi dari sel-bila konsentrasi glukosa meningkat sangat berlebihan, sel beta pankreas. Diabetes tipe I dapat timbul tiba-tiba dalamakan dapat mengakibatkan timbulnya dehidrasi sel. (2) waktu beberapa hari atau minggu, dengan tiga gejala sisaTingginya konsentrasi glukosa dalam darah menyebabkan (sequelae) yang utama: (1) naiknya kadar glukosa darah, (2)keluarnya glukosa dalam air seni. (3) Hilangnya glukosa peningkatan penggunaan lemak sebagai sumber energi clanmelalui urine juga menimbulkan qiuresis osmotik oleh untuk pembentukan kolesterol oleh hati, clan (3) berkurangnyaginjal, yang dapat mengurangi jumlah cairan tubuh dan protein dalam jaringan tubuh. Kurang lebih 5 hingga 10 persenelektrolit. (4) Peningkatan jangka panjang glukosa darah penderita diabetes melitus adalah bentuk tipe I.dapat menyebabkan kerusakan pada banyak jaringan,terutama pembuluh darah. Kerusakan vaskular, akibat Kadar Glukosa Darah Meningkat ke Level yang Tinggidiabetes melitus yang tidak terkontrol, akan berakibatpada peningkatan risiko terkena serangan jantung, stroke, pada Diabetes Melitus. Kurangnya insulin mengurangipenyakit ginjal stadium akhir, dan kebutaan. efisiensi penggunaan glukosa di perifer clan akan menambah produksi glukosa, sehingga glukosa plasma meningkat menjadi 300 sampai 1.200 mg/100 ml. Peningkatan kadar glukosa plasma selanjutnya menimbulkan berbagai pengaruh di seluruh tubuh. 1027

Unit XIV Endokrinologi dan Reproduksi diabetes dan memperparah kerusakan jaringan yang timbul akibat peningkatan kadar glukosa darah. Peningkatan Kada r Glukosa Darah Menyebabkan Hilangnya Glukosa dalam Urine. Kadar glukosa darah yang Peningkatan Penggunaan Lemak danAsidosis Metabolik tinggi menyebabkan lebih banyak glukosa yang masuk ke pada Diabetes. Pergeseran metabolisme karbohidrat ke dalam tubulus ginjal untuk difiltrasi melebihi jumlah yang metabolisme lemak pada pasien diabetes akan meningkatkan dapat di reabsorbsi, dan kelebihan glukosa akan dikeluarkan pelepasan asam-asam keto seperti asam asetoasetat dan ke dalam urine. Hal ini secara normal dapat timbul bila asam ~-hidroksibutirat ke dalam plasma melebihi kecepatan kadar glukosa darah meningkat di atas 180 mg/ 100 ml, yaitu ambilan dan oksidasinya oleh sel-sel jaringan. Akibatnya, suatu kadar yang disebut sebagai \"nilai ambang\" darah untuk pasien mengalami asidosis metabolik berat akibat asam timbulnya glukosa dalam urine. Bila kadar glukosa darah keto yang berlebihan, terkait dengan dehidrasi akibat meningkat menjadi 300 sampai 500 mg/ 100 ml-kadar yang pembentukan urine yang berlebihan, dapat menimbulkan umumnya dijumpai pada pasien diabetes berat yang tidak asidosis yang berat. Hal ini cepat berkembang menjadi koma diobati-100 gram atau lebih glukosa akan dilepaskan ke diabetikum dan kematian, kecuali bila pasien segera diobati dalam urine setiap harinya. dengan sejumlah besar insulin. Kenaikan Kadar Glukosa Darah Menyebabkan Semua upaya kompensasi fis iologis yang terjadi pada Dehidrasi. Tingginya kadar glukosa darah (kadang-kadang asidosis metabolik juga terjadi pada asidosis diabetik. Upaya- mencapai 8 sampai 10 kali normal pada pasien diabetes upaya tersebut mencakup pernapasan yang dalam clan yang parah) dapat menyebabkan dehidrasi berat pada sel di cepat, yang akan meningkatkan ekspirasi karbon dioksida; seluruh tubuh. Hal ini terjadi sebagian karena glukosa tidak ha! ini akan mendaparkan asidosis namun juga akan dapat dengan mudah berdifusi melewati pori-pori membran mengurangi cadangan bikarbonat di cairan ekstraselular. sel, dan naiknya tekanan osmotik dalam cairan ekstraselular Ginjal melakukan kompensasi dengan mengurangi ekskresi menyebabkan timbulnya perpindahan air secara osmosis bikarbonat dan menghasilkan bikarbonat baru ya ng keluar dari sel. ditambahkan kembali ke cairan ekstraselular. Selain efek dehidrasi sel langsung akibat glukosa Walaupun asidosis yang ekstrem ini hanya terjadi pada yang berlebihan, keluarnya glukosa ke dalam urine akan kebanyakan kasus diabetes yang tidak terkontrol, keadaan ini menimbulkan keadaan diuresis osmotik. Diuresis osmotik dapat menyebabkan timbulnya koma asidosis dan kematian adalah efek osmotik glukosa dalam tubulus ginjal yang sangat dalam beberapa jam setelah pH darah turun di bawah 7,0. mengurangi reabsorpsi cairan tubulus. Efek keseluruhannya Seluruh perubahan elektrolit dalam darah sebagai akibat adalah kehilangan cairan yang sangat besar dalam urine, dari keadaan asidosis diabetikum yang parah diperlihatkan sehingga menyebabkan dehidrasi cairan ekstraselular, yang dalam Gambar 78-11. selanjutnya menimbulkan dehidrasi kompensatorik cairan intraselular dengan alasan yang telah dibicarakan di Bab Penggunaan lemak yang berlebihan di hati dalam 26. Jadi, gambaran klasik diabetes adalah adanya poliuria kurun waktu yang lama akan menyebabkan sejumlah besar (kelebihan ekskresi urine), dehidrasi ekstrasel dan intrasel, kolesterol bersirkulasi dalam darah dan meningkatnya serta bertambahnya rasa haus. penumpukan kolesterol pada dinding arteri. Keadaan ini menimbulkan arteriosklerosis berat dan lesi-lesi vaskular Kerusakan jaringan akibat Tingginya Kada r Glukosa lainnya, seperti yang dibicarakan sebelumnya. Darah yang Kronis. Bila kadar glukosa darah tidak terkontrol, baik dalam waktu yang lama pada diabetes Kehilangan Protein Tubuh Akibat Diabetes. Kegagalan melitus, pembuluh darah di berbagai jaringan di seluruh untuk menggunakan glukosa sebagai sumber energi berakibat tubuh mulai mengalami gangguan fungsi dan perubahan peningkatan mobilisasi protein dan lemak. Oleh karena itu, struktur yang berakibat ketidakcukupan suplai darah ke seseorang dengan diabetes melitus berat yang tidak diobati jaringan. Hal tersebut selanjutnya akan meningkatkan risiko akan mengalami penurunan berat badan yang cepat dan untuk terkena serangan jantung, stroke, penyakit ginjal astenia (kurangnya energi) meskipun ia memakan sejumlah stadium akhir, retinopati dan kebutaan, serta iskemi dan besar makanan (polifagi). Tanpa pengobatan, kelai nan gangren di tungkai. metabolisme ini dapat menyebabkan kehilangan jaringan tubuh clan kematian dalam waktu beberapa minggu. Peningkatan kadar glukosa darah yang berkepanjangan juga menimbulkan kerusakan di banyak jaringan lainnya. Diabetes Tipe 11-Resistansi terhadap Efek Metabolik Insulin Contohnya, neuropati perifer, yaitu kelainan fungsi saraf Diabetes tipe II lebih sering dijumpai dari tipe I, dan kira- perifer, dan disfungsi sistern sarafotonom yang sering menjadi kira ditemukan sebanyak 90 hingga 95 persen dari seluruh komplikasi diabetes melitus yang tidak terkontrol dalam kasus diabetes melitus. Pada kebanyakan kasus, onset waktu lama. Kelainan-kelainan tersebut dapat menimbulkan diabetes melitus tipe II terjadi di atas umur 30, sering kali di gangguan refleks kardiovaskular, gangguan pengaturan antara usia 50 dan 60\" tahun, dan penyakit ini timbul secara kandung kemih, penurunan sensasi di ekstremitas, dan perlahan-lahan. O leh karena itu, sindrom ini sering disebut gejala-gejala lain akibat kerusakan saraf perifer. sebagai diabetes onset-dewasa. Akan tetapi, akhir-akhir ini dijumpai peningkatan kasus yang terjadi pada individu Mekanisme pasti yang menyebabkan kerusakan jaringan yang berusia lebih muda, sebagian lebih muda dari dari 20 pada diabetes melitus belum dipahami sepenuhnya namun tahun dengan diabetes melitus tipe II. Tren tersebut agaknya agaknya melibatkan berbagai efek dari tingginya kadar berkaitan terutama dengan peningkatan prevalensi obesitas, glukosa darah dan kelainan metabolisme lainnya pada endotel yaitu faktor risiko terpenting untuk diabetes tipe II pada dan set otot polos vaskular dan jaringan lainnya. Selain itu, anak-anak dan dewasa. hipertensi akibat kerusakan ginjal, dan aterosklerosis akibat kelainan metabolisme lipid, sering kali dijumpai pada pasien1028

Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus Obesitas, Resistansi Insulin, dan \"Sindrom Metabolik\" Peran kontribusi resistansi insulin dalam beberapa Biasanya Mengawali Perkembangan Diabetes Melitus komponen sindrom metabolik masih belum dapat Tipe II. Diabetes melitus tipe II, berbeda dengan tipe I, ditentukan, meskipun sudah jelas bahwa resistansi insulin merupakan penyebab utama peningkatan kadar gula darah. dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi insulin plasma Akibat utama yang tidak diinginkan dari sindrom metabolik (hiperinsulinemia). Hal ini terjadi sebagai upaya kompensasi adalah penyakit kardiovaskular, yang meliputi aterosklerosis oleh sel beta pankreas terhadap penurunan sensitivitas dan kerusakan berbagai organ di seluruh tubuh. Beberapa jaringan terhadap efek metabolisme insulin, yaitu suatu kelainan metabolik yang berhubungan dengan sindrom kondisi yang dikenal sebagai resistansi insulin. Penurunan tersebut meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular, sensitivitas insulin mengganggu penggunaan dan dan resistansi insulin yang menjadi predisposisi terjadinya penyimpanan karbohidrat, yang akan meningkatkan kadar diabetes melitus tipe II, juga penyebab utama untuk penyakit gula darah dan merangsang peningkatan sekresi insulin kardiovaskular. sebagai upaya kompensasi. Faktor-Faktor Lain yang Dapat Menyebabkan Resistansi Perkembangan resistansi insulin dan gangguan Insulin dan Diabetes Melitus Tipe II. Meskipun kebanyakan metabolisme glukosa biasanya terjadi secara bertahap, yang pasien diabetes melitus tipe II mengalami kelebihan berat dimulai dengan peningkatan berat badan dan obesitas. Akan badan atau memiliki timbunan lemak visera, resistansi tetapi, mekanisme yang menghubungkan obesitas dengan insulin yang berat dan diabetes melitus tipe II dapat terjadi resistansi insulin masih belum pasti. Beberapa penelitian akibat keadaan yang didapat atau keadaan genetik yang menunjukkan bahwa jumlah reseptor insulin di otot rangka, mengganggu sinyal insulin di jaringan perifer (Tabel 78-2) . hati, dan jaringan adiposa pada orang obese lebih sedikit daripada jumlah reseptor pada orang yang kurus. Namun Sindrom ovarium polikistik (PCOS), contohnya, kebanyakan resistansi insulin agaknya disebabkan kelainan menyebabkan peningkatan produksi androgen di ovarium jalur sinyal yang menghubungkan reseptor yang teraktivasi dan resistansi insulin serta merupakan salah satu kelainan dengan berbagai efek selular. Gangguan sinyal insulin agaknya endokrin tersering pada perempuan, dan kira-kira mengenai disebabkan efek toksik dan akumulasi lipid di jaringan seperti 6 persen dari semua perempuan selama masa reproduksinya. otot rangka dan hati akibat kelebihan berat badan. Meskipun patogenesis PCOS masih belum jelas, resistansi insulin dan hiperinsulinemia sering dijumpai, kira-kira Resistansi insulin merupakan bagian dari serangkaian sebanyak 80 persen perempuan yang mengalami sindrom kelainan yang sering disebut sebagai \"sindrom metabolik'. ini. Akibat jangka panjangnya meliputi peningkatan risiko Beberapa gambaran sindrom metabolik meliputi: (1) diabetes melitus, peningkatan lipid dalam darah, dan obesitas, terutama akumulasi lemak abdomen; (2) resistansi penyakit kardiovaskular. insulin; (3) hiperglikemia puasa; (4) abnormalitas lipid seperti peningkatan kadar trigliserida darah dan penurunan Pembentukan glukokortikoid yang berlebih (sindrom kolesterol lipoprotein berdensitas tinggi di darah; dan (5) Cushing) atau hormon pertumbuhan (akromegali) juga hipertensi. Semua gambaran sindrom metabolik berkaitan menurunkan sensitivitas berbagai jaringan terhadap efek erat dengan akumulasi berlebihan,jaringan adiposa di rongga metabolik insulin dan dapat menyebabkan timbulnya abdomen di sekitar organ-organ visera. diabetes melitus. Penyebab genetik obesitas dan resistansi insulin, jika cukup berat, juga dapat menyebabkan diabetes Glukosa melitus tipe II dan banyak gambaran sindrom metabolik lainnya, termasuk penyakit kardiovaskular. Asam keto Tabet 78-2 Beberapa Penyebab Resistansi Insulin Kation total • Obesitas/overweight (terutama adipositas visera yang pH berlebihan) Kolesterol Kelebihan glukokortikoid {sindrom Cushing atau terapi steroid)Gambar 78-11 Perubahan zat-zat dalam darah pada koma Kelebihan hormon pertumbuhan {akromegali)diabetikum, yang memperlihatkan kadar yang normal (batangyang diraster /ebih ge/ap) dan kadar pada koma diabetikum (batang • Kehamilan, diabetes gestasionalyang diraster /ebih muda). • Penyakit ovarium polikistik • Lipodistrofi {didapat atau genetik; akibat akumulasi lipid di hati) • Autoantibodi terhadap reseptor insulin • Mutasi reseptor insulin • Mutasi peroxisome proliferators' activator receptor y {PPARy) • Mutasi penyebab obesitas genetik {misalnya mutasi reseptor melanokortin) • Hemokromatosis (suatu penyakit herediter yang menyebabkan akumulasi zat besi di jaringan) 1029

Unit XIV Endokrino/ogi dan Reproduksi Tabel 78-3 Gambaran Klinis Pasien dengan Diabetes Tipe I dan Tipe II Perkembangan Diabetes MelitusTipe II selama Resistansi Insulin yang Berkepanjangan. Pada resistansi insulin yang Gamba ran Tipel Tipe II berat dan berkepanjangan, adanya kenaikan kadar insulin, bahkan tidak cukup untuk mempertahankan pengaturan Usia onset Baisanya <20 tahun Biasanya >30 tahun kadar glukosa yang normal sekalipun. Akibatnya, terjadi hiperglikemia dengan derajat sedang setelah mengonsumsi Massa tubuh Rendah sampai Obese sejumlah karbohidrat pada tahap awal penyakit. normal Pada tahap selanjutnya diabetes tipe II, sel-sel beta Insulin plasma Rendah atau tidak Normal hingga tinggi pankreas menjadi \"lelah\" atau rusak dan tidak mampu ada pada awalnya memproduksi cukup insulin untuk mencegah hiperglikemia yang lebih parah, terutama setelah seseorang mengonsumsi Glukagon plasma Tinggi, dapat ditekan Tinggi, tidak dapat makanan yang banyak mengandung karbohidrat. ditekan Meskipun beberapa orang obese memiliki resistansi Glukosa plasma Meningkat Meningkat insulin yang parah dan mengalami peningkatan kadar gula darah yang melebihi normal setelah makan, orang tersebut Sensitivitas insulin Normal Menurun tak pernah mengalami diabetes melitus yang bermakna secara klinis; ternyata, pankreas pada orang-orang tersebut Tera pi Insulin Penurunan memproduksi cukup insulin untuk mencegah kelainan berat badan, metabolisme glukosa yang lebih parah. Akan tetapi, pada tiazolidinedion, orang lain, pankreas secara perlahan menjadi lelah untuk metformin, menyekresi sejumlah besar insulin atau rusak oleh beberapa sulfonilurea, insulin faktor yang berkaitan dengan akumulasi lipid di pankreas, dan diabetes melitus pun terjadi. Beberapa penelitian Pada diabetes tipe L kadar insulin plasma sangat rendah menunjukkan bahwa faktor genetik dapat berperan atau tidak terdeteksi selama puasa dan bahkan setelah penting untuk menentukan ketahanan pankreas seseorang terhadap pengeluaran sejumlah besar insulin dalam waktu makan. Pada diabetes tipe IL konsentrasi insulin plasma beberapa tahun yang diperlukan untuk mencegah kelainan metabolisme glukosa pada diabetes melitus tipe II. dapat beberapa kali lipat lebih tinggi dari nilai normal dan biasanya meningkat lebih banyak setelah pemberian Pada banyak kasus, diabetes tipe II dapat diobati dengan sejumlah glukosa standar selama tes toleransi glukosa (lihat efektif, setidaknya pada tahap dini, dengan olahraga, restriksi paragraf berikutnya). diet, dan penurunan berat badan tanpa harus memberikan insulin dari luar. Obat-obatan yang meningkatkan sensitivitas Tes Toleransi Glukosa. Seperti yang tampak di kurva insulin seperti thiazolidinedion obat yang menekan bawah pada Gambar 78-12, yang disebut \"kurva toleransi produksi glukosa hati seperti metformin, atau obat-obatan glukosa;' didapatkan bila orang normal yang puasa yang meningkatkan pelepasan insulin dari pankreas seperti mengonsumsi 1 gram glukosa per kilogram berat badan, sulfonilurea, juga dapat digunakan. Namun, pada tahap kadar glukosa darahnya akan meningkat dari kadar kira- kira 90 mg/ 100 ml menjadi 120 sampai 140 mg/100 ml dan lanjut diabetes melitus tipe IL pemberian insulin biasanya dalam waktu kira-kira dua jam kadar ini akan menurun lagi kembali ke nilai normalnya. diperlukan untuk mengontrol kadar glukosa plasma. Pada pasien diabetes, konsentrasi glukosa darah puasa Fisiologi Diagnosis Diabetes Melitus hampir selalu di atas llO mg/ 100 ml dan sering di atas Tabel 78-3 membandingkan beberapa gambaran klinis 140 mg/ 100 ml. Selain itu, uji toleransi glukosa hampir selalu abnormal. Saat mencerna glukosa, orang-orang ini diabetes tipe I dan tipe II. Cara yang umum dipakai untuk memperlihatkan peningkatan kadar glukosa darah yangjauh mendiagnosis penyakit diabetes didasarkan pada berbagai lebih besar daripada peningkatan yang normal, seperti yang tes kimiawi terhadap urine dan darah. .rca 200 Glukosa Urine. Ada tes yang sederhana atau tes ~ 180 kuantitatif laboratorium yang lebih rumit, yang mungkin dapat digunakan untuk menentukan jumlah glukosa yang \"C ::::- hilang dalam urine. Pada umumnya, jumlah glukosa yang dikeluarkan dalam urine orang normal sukar dihitung, ~\"ra'ooE 160 sedangkan pada kasus diabetes, glukosa yang dilepaskan jumlahnya dapat sedikit sampai banyak sekali, sesuai dengan ~ ~ 140 berat penyakitnya dan asupan karbohidratnya. C~l .§. 120 Kadar Glukosa Darah Puasa dan Kadar Insulin. Kadar glukosa darah puasa saat pagi hari, normalnya adalah \"rCa 80 sampai 90 mg/100 ml, dan nilai llO mg/100 ml ~ 100 dipertimbangkan sebagai batas atas kadar normal. Kadar glukosa darah puasa di atas nilai ini, sering kali menunjukkan so~~~~~~~~~~~~~~~~ adanya penyakit diabetes melitus atau setidaknya resistansi insulin. 0 2345 Jam1030 Gambar 78-12 Kurva toleransi glukosa pada orang yang normal dan orang dengan diabetes.

ditunjukkan oleh kurva bagian atas pada Gambar 78-12, Bab 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitusdan kadar glukosa kembali ke nilai kontrol hanya setelah 4sampai 6 jam; lebih lanjut, glukosa darah gaga! untuk turun Hubungan Pengobatan dengan Arteriosklerosis. Padadi bawah kadar kontrol. Penurunan kurva yang lambat dan pasien diabetes, terutama oleh karena kadar kolesterol dangagalnya glukosa turun di bawah kadar kontrol menunjukkan lipid lain dalam darah sirkulasi yang sangat tinggi, pasienbahwa (1) peningkatan normal sekresi insulin setelah makan lebih mudah mengalami aterosklerosis, arteriosklerosis,glukosa tidak terjadi atau (2) adanya penurunan sensitivitas penyakit jantung koroner berat, serta lesi mikrosirkulasiterhadap insulin. Diagnosis diabetes melitus biasanya dapat multipel, jauh lebih mudah terjadi daripada orang normal.ditegakkan berdasarkan kurva tersebut, dan diabetes tipe I Bahkan, pasien diabetes yang tidak dikontrol dengan baikdan tipe II dapat dibedakan satu sama lain oleh pengukuran semasa kanak-kanak cenderung meninggal karena penyakitinsulin plasma, yaitu insulin plasma yang rendah atau tidak jantung pada usia dewasa muda.terdeteksi pada diabetes tipe I dan insulin plasma yangmeningkat pada diabetes tipe II. Dahulu, pengobatan diabetes cenderungdilakukan dengan mengurangi karbohidrat dalam diet menjadi sangat rendah Pernapasan Aseton. Seperti yang telah ditekankan sehingga insulin yang dibutuhkan sangat sedikit. Tindakandi Bab 68, sejumlah kecil asam asetoasetat, yang sangat ini dapat menjaga kadar gula darah agar tidak meningkatmeningkat pada pasien diabetes yang berat, dapat diubah terlalu tinggi dan dapat mengurangi hilangnya glukosa dalammenjadi aseton. Aseton bersifat mudah menguap dan urine, tetapi tindakan tersebut tidak mencegah timbulnyadikeluarkan dalam udara ekspirasi. Akibatnya, seseorang keadaan abnormal pada metabolisme lemak. Akibatnya,sering kali dapat membuat diagnosis diabetes melitus tipe sekarang ada kecenderungan untuk mengizinkan pasienI hanya dengan mencium bau aseton pada napas pasien. menjalani diet dengan kadar karbohidrat yang hampir normalJuga, asam keto dapat ditemukan dalam urine melalui cara clan diberikan insulin dengan takaran yang cukup gunakimia, dan jumlah asam keto ini dipakai untuk menentukan memetabolisme karbohidratnya. Tindakan ini menekankeparahan penyakit diabetes tersebut. Akan tetapi, pada kecepatan metabolisme lemak serta mengurangi tingginyatahap dini diabetes tipe II, asam keto biasanya tidak kadar kolesterol darah.diproduksi dalam jumlah berlebih. Namun, bila resistansiinsulin sangat parah dan terdapat peningkatan penggunaan Oleh karena penyakit diabetes, seperti aterosklerosis,lemak sebagai sumber energi, akan dihasilkan asam keto meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, retinopatipada orang dengan diabetes tipe II. diabetik, katarak, hipertensi, dan penyakit ginjal kronis, lebih erat hubungannya dengan kadar lipid dalam darah dan kadarPengobatan Diabetes glukosa darah, sebagian besar dokter juga menggunakanPengobatan efektif diabetes melitus tipe I memerlukan obat-obatan pengurang-lipid untuk membantu mencegahpemberian insulin secukupnya sehingga metabolisme timbulnya gangguan-gangguan tersebut.karbohidrat, lemak, dan protein pada pasien dapatsenormal mungkin. Insulin tersedia dalam berbagai bentuk. lnsulin oma- H i perinsulinismeInsulin \"regular\" mempunyai durasi kerja yang lamanya Meskipun lebih jarang daripada diabetes, produksi insulin3 sampai 8 jam, sedangkan insulin dalam bentuk lainnya yang berlebihan kadangkala terjadi akibat adanya adenoma(yang dipresipitasikan dengan seng atau dengan berbagai pada pulau Langerhans. Kira-kira 10 sampai 15 persen dariderivat protein) diabsorbsi secara lambat dari tempat adenoma ini sifatnya ganas, dan kadang- kadang bermetastasispenyuntikannya dan oleh karena itu mempunyai efek yang dari pulau Langerhans ke seluruh tubuh, sehingga baik padalamanya 10 sampai 48 jam. Biasanya, pasien diabetes tipe I kanker primer maupun kanker metastasis timbul produksiyang berat setiap harinya diberi dosis tunggal insulin yang insulin yang banyak sekali. Bahkan, untuk mencegahmempunyai daya kerja lama untuk meningkatkan seluruh timbulnya gejala hipoglikemia, pada beberapa pasien dapatmetabolisme karbohidrat sepanjang hari. Lalu bila kadar diberikan lebih dari 1.000 gram glukosa setiap 24 jam.glukosa darah naik terlalu tinggi, misalnya pada waktumakan, dapat diberikan tambahan insulin regular di hari Syok Insulin dan Hipoglikemia. Seperti yang telahtersebut. Jadi, pola pengobatan pasien disesuaikan dengan ditekankan, sistem saraf pusat normalnya memperolehkebutuhan masing-masing individu. seluruh sumber energi terutama dari metabolisme karbohidrat, dan pemakaian glukosa ini tidak memerlukan Pada orang dengan diabetes tipe II, diet dan olahraga insulin. Akan tetapi, bila kadar insulin tinggi menyebabkanbiasanya direkomendasikan untuk menurunkan berat badan kadar glukosa darah turun sampai rendah sekali, metabolismedan mengurangi resistansi insulin. Jika upaya tersebut tidak dalam sistem saraf pusat akan menjadi sangat tertekan.berhasil, obat-obatan dapat diberikan untuk meningkatkan Akibatnya, pada pasien tumor penghasil-insulin, atau pasiensensitivitas insulin atau untuk merangsang produksi insulin diabetes yang menggunakan terlalu banyak insulin, akhirnyadari pankreas. Akan tetapi, pada beberapa orang, insulin dari dapat menderita suatu sindrom yang disebut syok insulinluar harus digunakan untuk mengatur kadar gula darah. yang terjadi sebagai berikut. Di masa lalu, insulin yang digunakan untuk pengobatan Saat kadar glukosa darah turun mencapai kisaran 50 sampaidihasilkan dari pankreas hewan. Akan tetapi, insulin 70 mg/100 ml, sistem saraf pusat biasanya menjadi mudahmanusia yang dihasilkan dari rekombinasi proses DNA telah dirangsang, karena hipoglikemia pada kisaran tersebut akandigunakan secara luas karena sebagian pasien mengalami menyensitisasi timbulnya aktivitas saraf. Kadangkala dapatreaksi imunitas dan sensitisasi terhadap insulin hewan, terjadi berbagai macam halusinasi, namun pasien lebih seringsehingga membatasi efektivitas insulin hewan tersebut. hanya mengalami kecemasan yang berlebihan, rasa gemetar di seluruh tubuh, dan banyak berkeringat. Bila kadar glukosa darah turun hingga 20 sampai 50 mg/100 ml, dapat timbul kejang kronis dan hilangnya kesadaran. Bila kadar glukosa 1031

Unit XIV Endokrino/ogi dan Reproduksi Hattersley AT: Unlocking the secrets of the pancreatic beta cell: man and mouse provide the key,} Clin Invest 114:314, 2004. turun lebih rendah lagi, kejang akan berhenti, clan terjadilah koma. Bahkan, koma diabetikum akibat kekurangan insulin Holst JJ: The physiology of glucagon-like peptide 1, Physiol Rev 87:1409, kadang-kadang sukar dibedakan dengan koma hipoglikemik 2007. akibat kelebihan insulin. Namun, napas berbau aseton clan pernapasan yang cepat clan dalam pada koma diabetikum Hussain MA, Theise ND: Stem-cell therapy for diabetes melitus, Lancet tidak ditemukan pada koma hipoglikemik. 364:203, 2004. Pengobatan yang tepat pada pasien syok atau koma lshiki M, Klip A: Recent developments in the regulation of glucose hipoglikemik adalah pemberian sejumlah besar glukosa transporter-4 traffic: new signals, locations, and partners, Endocrinology secara intravena secepatnya. Tindakan ini biasanya dalam 146:5071, 2005. waktu satu menit atau lebih akan membuat pasien bangun dari syoknya. Selain itu, pemberian glukagon (atau epinefrin, Kowluru A: Regulatory roles for small G proteins in the pancreatic beta- walaupun kurang efektif) dapat menyebabkan timbulnya cell: lessons from models of impaired insulin secretion, Am j Physiol proses glikogenolisis dalam hati sehingga meningkatkan Endocrinol Metab 285:E669, 2003. kadar glukosa darah dengan cepat. )ika tindakan di atas tidak dilakukan dengan segera, kerusakan sel-sel saraf sistem saraf MacDonald PE, Rorsman P: The ins and outs of secretion from pancreatic pusat yang permanen sering kali terjadi. beta-cells: control of single-vesicle exo- and endocytosis, Physiology (Bethesda) 22:113, 2007.Daftar Pustaka Millier N, Jlilrgensen JO: Effects of growth hormone on glucose, lipid, andAhren B: Islet G protein-coupled receptors as potential targets fortreatment protein metabolism in human subjects, Endocr Rev 30:152, 2009. of type 2 diabetes, Nat Rev Drug Discov 8:369, 2009. Reece EA, Leguizam6n G, Wiznitzer A: Gestational diabetes: the need for aBansal P, Wang Q: Insulin as a physiological modulator of glucagon common ground, Lancet 373:1789, 2009. secretion, Am j Physiol Endocrinol Metab 295:E751, 2008. Roden M: How free fatty acids inhibit glucose utilization in human skeletalBarthel A, Schmoll D: Novel concepts in insulin regulation of hepatic muscle, News Physiol Sci 19:92, 2004. gluconeogenesis, Am j Physiol Endocrinol Metab 285:E685, 2003. Salehi M, Aulinger BA, D'Alessio DA: Targeting beta -cell mass in type 2Bashan N, Kovsan J, Kachko I, et al: Positive and negative regulation of diabetes: promise and limitations of new drugs based on incretins, insulin signaling by reactive oxygen and nitrogen species, Physiol Rev Endocr Rev 29:36 7, 2008. 89:27, 2009. Saltiel AR: Putting the brakes on insulin signa ling, N Engl j Med 349:2560,Bryant NJ, Govers R, James DE: Regulated transport of the glucose 2003. transporter GLUT4, Nat Rev Mo/ Cell Biol 3:267, 2002. Savage DB, Petersen KF, Shulman GI: Disordered lipid metabolism and theCivitarese AE, Ravussin E: Mitochondrial energetics and insulin resistance, pathogenesis of insulin resistance, Physiol Rev 87:507, 2007. Endocrinology 149:950, 2008. Scheuner D, Kaufman RJ: The unfolded protein response: a pathway thatConcannon P, Rich SS, Nepom GT: Genetics of type 1A diabetes, N Engl j links insulin demand with beta-cell failure and diabetes, Endocr Rev Med 360:1646, 2009. 29:317, 2008.Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, et al: The metabolic syndrome, Stefan N, Kantartzis K, Haring HU: Causes and metabolic consequences of EndocrRev 29:777, 2008. fatty liver, Endocr Rev 29:939, 2008.Dunne MJ, Cosgrove KE, Shepherd RM, et al: Hyperinsulinism in infancy: Thaler JP, Cummings DE: Hormonal and metabolic mechanisms of diabetes from basic science to clinical disease, Physiol Rev 84:239, 2004. remission after gastrointestinal surgery, Endocrinology 150:2518, 2009.Hall JE, Summers RL, Brands MW, et al: Resistance to the metabolic actions of insulin and its role in hypertension, Am j Hypertens 7: 772, 1994. Williams DL: Finding the sweet spot: peripheral versus central glucagon- like peptide 1 action in feeding and glucose homeostasis, Endocrinology 150:2997, 2009. Wang H, Eckel RH: Lipoprotein lipase: from gene to obesity, Am J Physiol Endocrinol Metab 297:E271, 2009.1032

BAB 79 Hormon Paratiroid, l(alsitonin,Metabolisme l(alsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigi Alih Bahasa: drg. Etty Thamrin Editor: drg. Antonia TanzilFisiologi metabolisme kalsium dan fosfat, pembentukan konsentrasi fosfat cairan ekstraselular hampir tidak sebaiktulang dan gigi, dan pengaturan vitamin D, hormon pengaturan konsentrasi ion kalsium, fosfat memilikiparatiroid (PTH), dan kalsitonin, semuanya saling terkait. sejumlah fungsi yang penting dan diatur oleh banyakMisalnya, konsentrasi ion kalsium ekstrasel ditentukan faktor yang juga mengatur kalsium.oleh hubungan timbal balik antara absorpsi kalsium dariusus, ekskresi kalsium oleh ginjal, dan ambilan serta Kalsium dalam Plasma dan Cairan lnterstisialpelepasan kalsium oleh tulang. Setiap ha! tersebut diaturoleh hormon-hormon yang disebutkan sebelumnya. Kalsium dalam plasma terdapat dalam tiga bentuk, sepertiOleh karena homeostasis fosfat dan homeostasis kalsium yang tampak pada Gambar 79-1: (1) Sekitar 41 persen (1terkait erat, kedua ion tersebut akan dibahas bersama mmol/L) kalsium bergabung dengan protein plasma dandalam bab ini. bentuk ini tidak dapat berdifusi melalui membran kapiler. (2) sekitar 9 persen kalsium (0,2 mmol/L) dapat berdifusi Tinjauan Umum Pengaturan Kalsium dan melalui membran kapiler, namun bergabung dengan zat Fosfat dalam Cairan Ekstraselular dan anionik plasma dan cairan interstisial (contohnya, sitrat Plasma dan fosfat) sedemikian rupa sehingga tidak terionisasi; clan (3) sisa 50 persen kalsium dalam plasma dapatKonsentrasi ion kalsium normalnya diatur dengan berdifusi melalui membran kapiler clan terionisasi.sangat tepat. Sehingga jarang menurun atau meningkatterlampau jauh melebihi beberapa persen dari nilai Dengan demikian, plasma dari cairan interstisialnormalnya sebesar kira-kira 9,4 mg/di, yang setara dengan memiliki konsentrasi ion kalsium yang normal sekitar 1,22,4 mmol kalsium/L. Pengaturan yang tepat tersebut mmol/L (atau 2,4 mEq/L, karena ion kalsium merupakansangat penting, karena kalsium berperan utama dalam ion divalen), yaitu suatu kadar yang besarnya hanyabanyak proses fisiologis , yang meliputi kontraksi otot separuh dari konsentrasi kalsium plasma total. Kalsiumrangka, jantung dan otot polos; pembekuan darah; dan dalam bentuk ion ini adalah bentuk yang sangat pentingtransmisi impuls saraf yang hanya beberapa dari sejumlah untuk sebagian besar fungsi kalsium dalam tubuh, yangproses fisiologis . Se! yang dapat tereksitasi, seperti meliputi efek kalsium pada jantung, sistem saraf clanneuron, sangat sensitif terhadap perubahan konsentrasi pembentukan tulang.ion kalsium, dan peningkatan konsentrasi kalsiummelebihi normal (hiperkalsemia) menyebabkan depresi Kompleks kalsium dengan anionprogresif pada sistem saraf pusat: sebaliknya, penurunan 9% (0,2 mmol/L)konsentrasi kalsium (hipokalsemia) menyebabkan sistemsaraf menjadi lebih mudah untuk dirangsang. Kalsium terionisasi 50% Suatu ciri khas penting dalam pengaturan kalsiumekstrasel adalah hanya sekitar 0,1 persen kalsium yang (1,2 mmol/L)berada di cairan ekstraselular, sekitar 1 persen berada di selclan organel-organelnya, dan sisanya disimpan di tulang. Gambar 79-1 Distribusi kalsium terionisasi (ca++), kompleksOleh karena itu, tulang dapat berperan sebagai reservoir kalsium dengan anion yang tidak terionisasi namun dapat berdifusi,besar, yang melepas kalsium bila konsentrasi kalsium dan kalsium yang terikat protein, yang tidak dapat berdifusi dalamekstrasel berkurang, dan menyimpan kelebihan kalsium. plasma darah . Kira-kira 85 persen fosfat tubuh disimpan di dalamtulang, 14 sampai 15 persen di dalam sel, clan kurang dari1 persen berada dalam cairan ekstraselular. Meskipun 1033

Unit XIV Endokrinologi and ReproduksiFosfat Anorganik dalam Cai ran Ekstraselular Pada hewan percobaan, ketika konsentrasi ion kalsium dapat dikurangi secara bertahap di bawah nilai yang !eta!,Fosfat anorganik dalam plasma terutama terdapat dalam hipokalsemia yang sangat ekstrem dapat menimbulkan efek lain yang jarang dijumpai pada pasien, seperti dilatasidua bentuk: HPQ = clan H l 04-. Konsentrasi HPO = jantung yang nyata, perubahan aktivitas enzim selular, 4 4 peningkatan permeabilitas di beberapa sel (selain sel saraf), serta terganggunya pembekuan darah.saedka1.latahr 0s,e2k6itmarmo1l,0/L5. mmol/L, clan konsentrasi H PO - Bila jumlah total fosfat dalam c2aira4n Hiperkalsemia Menekan Sistem Saraf dan Aktivitas Otot. Ketika konsentrasi kalsium dalam cairan tubuhekstraselular meningkat, kedua bentuk ion fosfat tersebut meningkat melebihi normal, sistem saraf menjadi tertekan clan aktivitas refleks sistem saraf pusatjuga akan meningkat. Lebih lanjut lagi, ketika pH cairan menjadi lambat. Peningkatan konsentrasi ion kalsium juga akan memendekkan interval QT pada EKGekstraselular menjadi lebih asam, terjadi peningkatan jantung clan mengurangi nafsu makan serta konstipasi, yang kemungkinan disebabkan oleh berkurangnyarelatifHl04- clan penurunan HPQ =, sedangkan ha! yang kontraktilitas dinding otot saluran cerna. 4 Efek penekanan tersebut mulai terjadi ketika kadarsebaliknya terjadi bila cairan ekstraselular menjadi lebih kalsium dalam darah meningkat melebihi 12 mg/di, dan menjadi semakin nyata saat kadar kalsium melebihi 15alkali. Hubungan-hubungan tersebut sudah disajikan mg/di. Ketika kadar kalsium melebihi 17 mg/di dalam darah, kristal kalsium fosfat cenderung mengendap didalam pembahasan keseimbangan asam-basa di Bab 30. seluruh tubuh; keadaan ini akan dibahas kemudian dalam hubungannya dengan keracunan paratiroid.Oleh karena sangat sulit untuk menentukan jumlah Absorpsi dan Ekskresi Kalsium dan Fosfatyang tepat dari HPO =clan HlO4- secara kimiawi, jumlah 4 Absorpsi Kalsium dan Fosfat oleh Usus dan Ekskresinya dalam Feses. Asupan untuk masing-masingtotal fosfat biasanya dinyatakan dalam miligram fosfor per kalsium clan fosfat adalah sekitar 1.000 mg/hari, yaitu jumlah yang setara dengan 1 L susu. Normalnya, kationdesiliter (100 ml) darah. Jumlah rata-rata fosfor anorganik divalen seperti ion kalsium sulit untuk diabsorbsi dari usus. Akan tetapi, seperti yang akan dijelaskan nanti,yang diwakili oleh kedua ion fosfat tersebut adalah sekitar vitamin D meningkatkan absorpsi kalsium oleh usus,4 mg/di, yang bervariasi antara batas normal sebesar 3 clan sekitar 35 persen (350 mg/ hari) kalsium yang masuk biasanya akan diabsorpsi; sisa kalsium yang berada dalamsampai 4 mg/di pada orang dewasa clan 4 sampai 5 mg/ usus akan dieksresi ke dalam feses . Kalsium tambahan sebesar 250 mg/hari akan memasuki usus melalui getahdi pada anak-anak. sekresi saluran cerna clan sel mukosa yang terlepas. Jadi,Efek Fisiologis Perubahan Konsentrasi Kalsium Garnbar 79-2 Tetani hipokalsemik di tangan, yang disebut spasmedan Fosfat dalam Cairan Tubuh terhadap Jaringan karpopedal.selain TulangPerubahan kadar fosfat dalam cairan ekstraselular darijauh di bawah nilai normal, hingga dua sampai tiga kalinilai normal, tidak segera mengakibatkan pengaruhyang besar terhadap tubuh. Sebaliknya, bahkan sedikitpenurunan atau peningkatan ion kalsium dalam cairanekstraselular dapat langsung menimbulkan efek fisiologisekstrem. Selain itu, hipofosfatemia atau hipokalsemiakronis dapat sangat mengurangi mineralisasi tulang, yangakan dijelaskan kemudian di bab ini. Hipokalsemia Menyebabkan Rangsangan Sistem Sarafdan Tetani. Ketika konsentrasi ion kalsium turun di bawahnilai normal, sistem sarafmenjadi makin mudah terangsangkarena ha! ini mengakibatkan peningkatan permeabilitasmembran neuron terhadap ion natrium, sehinggapotensial aksi lebih mudah terjadi. Pada konsentrasiion kalsium plasma sebesar 50 persen di bawah normal,serat saraf perifer menjadi lebih peka rangsang sehinggaserat-serat ini mulai melepaskan impuls secara spontan,yang akan menimbulkan terjadinya rentetan impuls sarafmelalui otot rangka perifer sehingga terjadi kontraksi otottetanik. Akibatnya, hipokalsemia mengakibatkan tetani.Hal ini juga mengakibatkan terjadinya kejang karena kerjahipokalsemia meningkatkan eksitasi di otak. Gambar 79-2 memperlihatkan tetani di tangan, yangbiasanya terjadi sebelum tetani menyerang kebanyakanbagian tubuh lainnya. Keadaan ini disebut \"spasmekarpopedaJ:' Tetani biasanya terjadi ketika konsentrasi ion kalsiumturun di bawah nilai normalnya yaitu sebesar 9,4 mg/dimenjadi 6 mg/di, yang hanya sebesar 35 persen di bawahnilai normal konsentrasi kalsium, clan biasanya bersifat!eta! pada nilai sekitar 4 mg/di.1034

Bab 79 Horman Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigi Sel nilai kritis sebesar 1 mmol/L, semua fosfat dalam filtrat (13.000 mg) glomerulus akan direabsorpsi clan tidak ada fosfat yang terbuang dalam urine. Namun bila konsentrasinya Tulang melebihi nilai kritis tersebut, kecepatan pembuangan fosfat (1.000.000 mg: Penimbuna akan berbanding lurus dengan jumlah penambahannya. (500 mg/hari) Jadi, ginjal mengatur konsentrasi fosfat dalam cairan ekstraselular dengan cara mengubah kecepatan ekskresi fosfat dengan memperhatikan konsentrasi fosfat plasma clan kecepatan filtrasi fosfat oleh ginjal. Akan tetapi, seperti yang akan dijelaskan kemudian di Tinja Ginjal bab ini, hormon paratiroid dapat sangat meningkatkan (900 mg/hari) ekskresi fosfat oleh ginjal, sehingga berperan penting dalam pengaturan konsentrasi fosfat plasma sebagaimana Urine halnya dengan pengaturan konsentrasi kalsium. (100 mg/hari) Tulang dan Hubungannya dengan Kalsium Ekstrasel dan Fosfat Gambar 79-3 Tinjauan umum pertukaran kalsium antar-berbagai kompartemen jaringan pada seseorang yang mengonsumsi 1.000 mg kalsium/hari Perhatikan bahwa sebagian besar kalsium yang masuk, akan dikeluarkan secara normal melalui feses, meskipun ginjal memiliki kapasitas untuk mengekskresi dalam jumlah besar dengan cara mengurangi reabsorpsi kalsium di tubulus. Tulang terdiri atas matriks organik keras yang sangat sekitar 90 persen (900 mg/ hari) asupan kalsium harian diperkuat oleh timbunan garam-garam kalsium. Rata- akan diekskresikan ke dalam feses (Gambar 79-3) . rata tulang padat mengandung berat sekitar 30 persen matriks clan 70 persen garam. Tulang yang baru terbentuk Absorpsi fosfat dalam usus terjadi dengan sangat mudah. dapat memiliki persentase matriks yang lebih besar dalam Hampir semua fosfat dalam makanan akan diabsorbsi ke kaitannya dengan garam. dalam darah dari usus clan kemudian diekskresi ke dalam urine kecuali bagian fosfat yang diekskresi dalam feses Matriks Organik Tulang. Matriks organik tulang dalam bentuk terikat dengan kalsium yang tidak diserap. terdiri atas serat kolagen sebesar 90 sampai 95 persen, Ekskresi Kalsium dan Fosfat oleh Ginjal. Kira-kira 10 clan sisanya dibentuk oleh medium gelatinosa homogen persen (100 mg/ hari) kalsium yang masuk akan diekskresi yang disebut substansi dasar. Serat kolagen terbentang ke dalam urine. Sekitar 41 persen kalsium plasma terikat terutama di sepanjang garis tekanan clan memberikan dengan protein plasma sehingga tidak akan difiltrasi oleh kekuatan tulang terhadap tarikan. kapiler glomerulus. Sisanya bergabung dengan anion seperti fosfat (9 persen) atau terionisasi (50 persen) clan Substansi dasar terdiri atas cairan ekstraselular clan difiltrasi melalui glomerulus ke dalam tubulus ginjal. proteoglikans, terutama kondroitin sulfat clan asam hialuronat. Fungsi yang pasti dari kedua substansi tersebut Pada keadaan normal, tubulus ginjal mereabsorbsi 99 masih belum diketahui, meskipun keduanya membantu persen kalsium yang terfiltrasi, clan sekitar 100 mg kalsium mengatur timbunan garam kalsium.I dieksresi ke dalam urine setiap harinya. Sekitar 90 persen Garam-Garam Tulang. Timbunan garam kristalinI kalsium dalam filtrat glomerulus direabsorbsi di tubulus dalam matriks organik tulang terutama terdiri atas kalsium proksimal, ansa Henle, clan bagian awal tubulus distal. clan fosfat. Rumus kimia garam kristalin utama, yang Kemudian di bagian akhir tubulus distal clan bagian dikenal sebagai hidroksiapatit adalah sebagai berikut. awal duktus koligens, proses reabsorpsi untuk sisa kalsium sebesar 10 persen sangat selektif, bergantung pada konsentrasi ion kalsium dalam darah. Ketika konsentrasi ion kalsium rendah, proses Setiap kristal-dengan panjang sekitar 400 angstrom, reabsorbsi tersebut sangat meningkat, sehingga hampir tebal 10 sampai 30 angstrom, clan lebar 100 angstrom- tidak ada kalsium yang terbuang lewat urine. Sebaliknya, berbentuk seperti suatu lempeng pipih yang panjang. Rasio bahkan dengan sedikit peningkatan konsentrasi ion relatif kalsium terhadap fosfat dapat sangat bervariasi kalsium dalam darah yang melebihi normal akan sangat pada berbagai keadaan status nutrisi, yaitu rasio Ca/P meningkatkan ekskresi kalsium secara nyata. Kita akan berdasarkan berat bervariasi antara 1,3 clan 2,0. mengetahui di bab ini bahwa faktor terpenting yang Ion magnesium, natrium, kalium, clan karbonat juga mengatur reabsorpsi kalsium di bagian distal nefron, clan dijumpai di antara garam-garam tulang, meskipun studi karenanya juga mengatur kecepatan ekskresi kalsium, difraksi sinar-X gaga! menunjukkan kristal yang dibentuk adalah hormon paratiroid. oleh ion-ion tersebut. Oleh karena itu, ion-ion tersebut Ekskresi fosfat ginjal diatur oleh suatu mekanisme diyakini berada dalam bentuk terkonjugasi dengan kristal overflow yang sudah dijelaskan di Bab 29. Yaitu, bila hidroksiapatit clan bukan tersusun sebagai kristal terpisah konsentrasi fosfat dalam plasma menurun di bawah yang tersusun dari masing-masing ion ini. Kemampuan 1035

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi terperangkap dalam osteoid clan menjadi tidak aktif. Padaion-ion tersebut untuk berkonjugasi dengan kristal tulang tahap ini, osteoblas disebut osteosit.meluas ke banyak ion lain yang normalnya asing bagitulang, seperti strontium, uranium, plutonium, elemen Dalam waktu beberapa hari setelah osteoid dibentuk,transuranik lainnya, timbal, emas, logam berat lain,clan sedikitnya 9 sampai 14 produk radioaktif utama garam kalsium mulai mengalami presipitasi padayang dilepaskan dari ledakan bom hidrogen. Timbunanzat radioaktif dalam tulang dapat menimbulkan radiasi permukaan serat kolagen. Presipitat mula-mula terjadijaringan tulang untuk waktu yang lama, clan jika zat initertimbun dalam jumlah tertentu, suatu sarkoma tulang pada interval di sepanjang serat kolagen, yang membentuk(kanker tulang) pada akhirnya dapat terbentuk padasebagian besar kasus. nidus-nidus kecil yang dengan cepat bermultiplikasi clan Kekuatan Tekanan dan Tarikan pada Tulang. Setiap tumbuh selama berhari-hari clan berminggu-mingguserat kolagen di tulang padat terdiri atas segmen yangberulang-ulang secara periodik setiap jarak 640 angstrom untuk menjadi produk akhir yaitu, kristal hidroksiapatit.di sepanjang perjalanannya; kristal hidroksiapatit terletakberdekatan dengan setiap segmen serat kolagen, clan terikat Garam kalsium awal yang akan ditimbun bukanerat padanya. Ikatan yang erat ini mencegah terjadinya\"potongan\" dalam tulang; yaitu, ikatan tersebut mencegah berupa kristal hidroksiapatit, namun senyawa amorfkristal clan serat kolagen bergeser dari tempatnya, yangsangat diperlukan untuk membentuk kekuatan tulang. (nonkristalin), yaitu suatu campuran garam sepertiSelain itu, segmen serat kolagen yang berdekatan salingtumpang tindih satu dengan yang lain, hidroksi apatit CaHP0 • 2Hp, Ca (PO 4) 2 • 3Hp, clan lain-lain. Kemudiantersusun tumpang tindih seperti batu bata yang terselip 4 3satu sama lain dalam suatu dinding batu bata. melalui proses substitusi clan penambahan atom, atau Serat kolagen tulang, seperti halnya dengan tendon,memiliki kekuatan tarikan yang besar, sedangkan garam reabsorpsi clan represipitasi, garam-garam ini kemudiankalsium memiliki kekuatan tekanan yang besar. Gabungankekuatan ini ditambah dengan derajat ikatan antara serat diubah menjadi kristal hidroksiapatit selama berminggu-kolagen clan kristal, membentuk struktur tulang yangmemiliki baik kekuatan tarikan maupun kekuatan tekanan minggu atau berbulan-bulan. Beberapa persen senyawaekstrem. tersebut tetap berada dalam bentuk amorf. Hal ini pentingPresipitasi dan Absorpsi Kalsium dan Fosfatdalam Tulang-Keseimbangan dengan Cairan karena garam amorf ini dapat diabsorbsi dengan mudahEkstraselular ketika sejumlah kalsium tambahan dibutuhkan dalam Hidroksiapatit Tidak Mengendap dalam CairanEkstraselular meskipun Terjadi Supersaturasi Ion Fosfat cairan ekstraselular.dan Kalsium. Konsentrasi ion fosfat clan kalsium dalam Mekanisme penimbunan garam kalsium dalam osteoidcairan ekstraselular lebih besar dari jumlah yang diperlukanuntuk menimbulkan terjadinya presipitasi hidroksiapatit. tidak sepenuhnya dimengerti. Satu teori menyatakanAkan tetapi, terdapat inhibitor di hampir semua jaringantubuh clan plasma untuk mencegah presipitasi tersebut; bahwa selama tahap pembentukan, serat kolagen tersusuninhibitor tersebut adalah pirofosfat. Oleh karena itu, kristalhidroksiapatit tidak dapat mengendap di jaringan normal secara khusus agar presipitasi garam kalsium dapat terjadi.kecuali di tulang meskipun terjadi supersaturasi ion-iontersebut. Osteoblas seharusnya juga menyekresi suatu zat ke dalam Mekanisme Kalsifikasi Tulang. Tahap awal produksi osteoid untuk menetralisasi suatu inhibitor (yang diyakinitulang adalah sekresi molekul kolagen (yang disebutmonomer kolagen) clan substansi dasar (terutama berupa pirofosfat) yang normalnya mencegah kristalisasiproteoglikan) oleh osteoblas. Monomer kolagenberpolimerisasi dengan cepat untuk membentuk serat hidroksiapatit. Begitu pirofosfat telah dinetralkan, afinitaskolagen; jaringan yang dihasilkan osteoid, yaitu suatumateri mirip kartilago yang berbeda dengan kartilago alamiah serat kolagen terhadap garam kalsium akanyang di dalamnya garam kalsium mudah mengalamipresipitasi. Sewaktu osteoid dibentuk, sejumlah osteoblas menimbulkan terjadinya presipitasi. Presipitasi Kalsium di Jaringan Selain Tulang dalam Keadaan Abnormal. Meskipun garam kalsium hampir tidak pernah mengendap di jaringan normal selain tulang, dalam keadaan yang abnormal, garam tersebut juga dapat mengendap di jaringan lain. Contohnya, garam tersebut mengendap di dinding arteri pada keadaan arteriosklerosis clan mengakibatkan arteri menjadi pipa yang mirip tulang. Tak jauh berbeda, garam kalsium sering kali mengendap di jaringan yang berdegenerasi atau di bekuan darah yang sudah tua. Kemungkinan pada keadaan-keadaan tersebut, faktor inhibitor yang normalnya mencegah pengendapan garam kalsium hilang dari jaringan, sehingga terjadi proses presipitasi. Pertukaran Kalsium antara Tulang dan Cairan ekstraselular Jika garam kalsium yang dapat larut diinjeksikan secara intravena, konsentrasi ion kalsium dapat meningkat segera ke tingkat yang tinggi. Akan tetapi, dalam waktu 30 menit sampai satu jam atau lebih, konsentrasi ion kalsium akan kembali normal. Demikian halnya, jika sejumlah besar ion kalsium dipindahkan dari sirkulasi cairan tubuh, konsentrasi ion kalsium akan kembali normal dalam waktu 30 sampai 60 menit. Efek ini memberikan sebagian besar fakta bahwa tulang mengandung jenis1036

Bab 79 Horman Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigikalsium yang dapat mengalami pertukaran yang selalu Gambar 79-5 Resorpsi tulang oleh osteoklas. Harmon paratiroidberada dalam keseimbangan dengan ion kalsium dalam (PTH) terikat pada reseptor di osteoblas, menyebabkannyacairan ekstraselular. melepaskan ligan osteoprotegerin (OPGL), yang menempel pada reseptor di sel preosteoklas. Hal ini menyebabkan sel berdiferensiasi Sejumlah kecil kalsium yang dapat mengalami menjadi osteoklas dewasa. Osteoklas kemudian membentukpertukaran ini juga merupakan kalsium yang dijumpai pinggiran yang terlipat-lipat (ruffled border) dan melepaskandi semua sel jaringan, terutama sel dengan jenis yang enzim dari lisosom, juga asam yang menggiatkan resorpsi tulang.memiliki permeabilitas tinggi seperti sel di hati clan Osteosit adalah osteoblas yang terperangkap dalam matriks tulangsaluran cerna. Akan tetapi, sebagian besar kalsium yang selama pembentukan jaringan tulang; osteosit membentuk sistemdapat mengalami pertukaran berada di dalam tulang. Pada sel yang sating berhubungan yang menyebar ke seluruh tulang.keadaan normal, jumlahnya sekitar 0,4 sampai 1 persendari total kalsium tulang. Kalsium ditimbun di tulang kurang dari 1 persen seluruh luas permukaan tulang orangdalam bentuk garam yang mudah dimobilisasi seperti dewasa. Kita akan mengetahuinya di bab ini bahwa PTHCaHPO clan garam kalsium amorf lainnya. mengatur aktivitas absorpsi tulang oleh osteoklas. 4 Secara histologi, absorpsi tulang terjadi bersebelahan dengan osteoklas. Mekanisme absorpsi ini diyakini terjadi Manfaat kalsium yang dapat mengalami pertukaran ini sebagai berikut: Osteoklas mengeluarkan tonjolannya yangadalah bahwa kalsium tersebut berfungsi sebagai suatu menyerupai viii ke arah tulang, yang membentuk suatumekanisme penyangga yang cepat untuk menjaga agar permukaan bergelombang yang berdekatan dengan tulangkonsentrasi ion kalsium dalam plasma tidak terlalu naik (Gambar 79-5). Viii tersebut menyekresi dua macam zat: (1)atau turun terlalu rendah pada keadaan transien dengan enzim proteolitik, yang dilepaskan dari lisosom osteoklaskelebihan atau kekurangan ketersediaan kalsium. dan (2) beberapa asam, yang meliputi asam laktat dan asam sitrat, yang dilepaskan dari mitokondria dan vesikel Penimbunan dan Absorpsi Tulang- Remodeling Tulang sekretoris. Enzim tersebut akan mencerna atau melarutkan Penimbunan Tulang oleh Osteoblas. Tulang secara matriks organik tulang, dan asam menimbulkan terlarutnya garam tulang. Se! osteoklas juga mengimbibisi tulang dengan kontinu dibentuk oleh osteoblas, dan secara kontinu memfagositosis partikel kecil dari matriks dan kristal tulang, diabsorbsi ketika osteoklas menjadi aktif (Gambar 79-4). dan pada akhirnya juga akan melarutkan zat-zat ini dan Osteoblas dijumpai di permukaan luar tulang dan di rongga- melepaskan produknya ke dalam darah. rongga tulang. Sejumlah kecil aktivitas osteoblast terjadi secara kontinu di semua jaringan tulang yang hidup (sekitar Seperti yang dibicarakan sebelumnya, hormon paratiroid 4 persen dari semua permukaan tulang pada orang dewasa (PTH) merangsang aktivitas osteoklas dan resorpsi tulang, di berbagai waktu), sehingga sedikitnya sejumlah tulang tetapi ha! tersebut terlaksana melalui suatu mekanisme tidak baru dibentuk secara konstan. langsung. PTH terikat pada reseptor yang terdapat pada osteoblas di dekatnya, menyebabkan terlepasnya sitokin- Absorpsi Tulang-Fungsi Osteoklas. Tulang juga sitokin dari osteoblas, termasuk ligan osteoprotegerin diabsorbsi secara kontinu dengan adanya osteoklas, yang (OPGL), yangjuga disebut ligan RANK. OPGL mengaktifkan merupakan sel fagositik besar berinti banyak (sebanyak 50 reseptor pada sel preosteoklas untuk berubah menjadi inti), dari suatu turunan monosit atau sel mirip monosit osteoklas dewasa yang berinti banyak. Osteoklas dewasa ini yang dibentuk di sumsum tulang. Osteoklas pada keadaan kemudian berkembang dengan pinggiran yang terlipat-lipat normal bekerja aktif di daerah permukaan tulang seluas (ruffled border) dan melepaskan enzim-enzim dan asam yang menggiatkan resorpsi tulang.Osteob las Periosteum fibrosaGambar 79-4 Akt ivitas osteoblas dan osteoklas di tulang yangsam a. 1037

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi Garis epifisis Osteoblas juga menghasilkan osteoprotegerin (OPG), Lakuna kadang-kadang disebut faktor penghambat pembentukan osteoklas (osteoclastogenesis inhibitory factor [OCIF]), Garis epifisis suatu sitokin penghambat resorpsi tulang. Osteoprotegerin bekerja sebagai suatu reseptor \"pemikat\" (decoy), menempel Gambar 79-6 Struktur tulang. pada OPGL clan mencegah interaksi OPGL dengan reseptornya, dengan demikian berarti menghambat Tentu saja, pada tulang anak-anak, yang laju deposisi diferensiasi preosteoklas menjadi osteoklas dewasa yang clan absorpsinya sangat cepat, memperlihatkan sedikit meresorpsi tulang. Osteoprotegerin melawan aktivitas kerapuhan dibandingkan dengan tulang orang dewasa, yang PTH meresorpsi tulang clan tikus yang secara genetik laju deposisi clan absorbsinya lebih lambat. kekurangan OPG mengalami penurunan massa tulang yang parah dibandingkan dengan tulang tikus yang pembentukan Pengaturan Kecepatan Pembentukan Tulang oleh OPG-nya normal. Walaupun faktor-faktor yang mengatur \"Stres\" Tulang. Pembentukan tulang sesuai dengan beban OPG belum dimengerti dengan baik, vitamin D clan PTH tekanan yang diterima tulang tersebut. Contohnya, tulang tampaknya merangsang produksi osteoklas dewasa melalui atlet menjadi lebih berat dibandingkan tulang non-atlet. aktivitas ganda, menghambat pembentukan OPG clan Selain itu, jika seseorang memiliki satu tungkai yang dibidai merangsang pembentukan OPGL. Di lain pihak hormon namun tetap berjalan dengan kaki yang lain, tulang kaki yang estrogen merangsang pembentukan OPG. dibidai akan menjadi tipis clan sebanyak 30 persen tulang tersebut akan mengalami dekalsifikasi selama beberapa Pentingnya jalur OPG-OPGL untuk pengobatan sekarang minggu, sedangkan tulang kaki yang satunya tetap tebal ini sedang digali untuk dimanfaatkan. Obat-obat baru yang clan mengalami kalsifikasi normal. Oleh karena itu, stres meniru aktivitas OPG dengan menghambat interaksi OPGL fisik yang kontinu merangsang pembentukan clan kalsifikasi dengan reseptornya tampaknya berguna dalam memperbaiki tulang oleh osteoblas. kehilangan massa tulang pada perempuan pascamenopause clan pada beberapa pasien kanker tulang. Dalam keadaan-keadaan tertentu stres tulang juga menentukan bentuk tulang. Misalnya, jika sebuah tulang Penimbunan dan Absorpsi Tulang pada Keadaan panjang patah di bagian tengahnya clan selanjutnya Normal Berada dalam Keseimbangan. Pada keadaan mengalami pemulihan di bagian sudut, stres tekanan di normal, kecuali di jaringan tulang yang sedang tumbuh, bagian dalam sudut menyebabkan peningkatan deposisi kecepatan pembentukan dan absorpsi tulang satu dengan tulang. Peningkatan absorpsi terjadi pada sisi luar sudut yaitu yang lain sama, sehingga total massa tulang dipertahankan bagian tulang yang tidak tertekan. Setelah beberapa tahun konstan. Osteoklas biasanya terdapat dalam jumlah kecil peningkatan deposisi di sisi dalam tulang dan absorpsi di namun terkonsentrasi, clan begitu sebuah massa osteoklas permukaan luarnya, bentuk tulang dapat menjadi hampir mulai terbentuk, osteoklas biasanya akan memakan lurus, terutama pada anak-anak karena proses remodeling tulang selama kira-kira 3 minggu, yang akan menciptakan tulang yang cepat pada usia yang lebih muda. terowongan dengan kisaran diameter 0,2 sampai 1 mm clan panjang beberapa milimeter. Pada akhir tahap ini, osteoklas Perbaikan Fraktur Mengaktifkan Osteoblas. Fraktur menghilang clan terowongan akan ditempati oleh osteoblas; tulang dalam beberapa cara akan mengaktifkan semua kemudian tulang yang baru mulai terbentuk. Pembentukan osteoblas dalam tulang clan periosteum secara maksimal tulang kemudian berlanjut selama beberapa bulan, tulang di daerah yang mengalami cedera. Selain itu, dalam waktu yang baru berada dalam lingkaran konsentris yang berlapis yang singkat sejumlah osteoblas baru, dibentuk dari sel (lamela) pada permukaan dalam rongga sampai terowongan osteoprogenitor, yang merupakan sel induk tulang di jaringan terisi. Pembentukan tulang berhenti apabila tulang mulai mencapai pembuluh darah yang memasok daerah tersebut. Kanai tempat berjalannya pembuluh-pembuluh darah ini, yang disebut kanal Havers, adalah semua sisa peninggalan rongga tulang yang asli. Setiap daerah baru dari tulang yang dibentuk dengan cara demikian disebut osteon, yang tampak pada Gambar 79-6. Manfaat Remodeling Tulang secara Kontinu. Deposisi dan absorpsi tulang secara kontinu memiliki beberapa fungsi fisiologis penting. Pertama, tulang biasanya menyesuaikan kekuatannya agar sebanding dengan derajat tekanan yang diterimanya. Akibatnya, tulang akan menebal jika menerima beban berat. Kedua, bentuk tulang bahkan dapat disusun kembali agar berfungsi sebagai penyangga daya mekanik, oleh proses pembentukan dari absorpsi tulang sesuai dengan pola stres pada tulang. Ketiga, karena tulang yang tua menjadi relatif lemah clan rapuh, matriks organik yang baru diperlukan ketika matriks organik yang tua berdegenerasi. Dengan cara ini, kekuatan tulang normal dipertahankan.1038

Bab 79 Harmon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigi Ku lit 1,2 Kisaran normalKolekalsiferol (vitamin 0 3) 1,0 0 0,8 ----Hati -. 0,6 C\"l\">~- 0,4 ~ 0,2 ------ ·-u; E111 0 : Penghambatan i~ii r: o= 25-Hidrosikolekalsiferol - - - - - ' .lo: 111 ·U-.I l o: 1Gl•jalA~;,.,; ~ Harmon .lo: 111 ~E \"O UI ·J-:1-11 paratiroid L'I) Q. N1,25-Dihidroksikolekalsiferol 0 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Epitel Asupan vitamin 0 3 (waktu normal) f l- usus t Gambar 79-8 Efek peningkatan asupan vitamin 0 pada 3Protein ATP-ase Alkalinpengikat terstimulasi fosfatase konsentrasi 25-hidroksikolekalsiferol. Gambar ini memperlihatkan bahwa peningkatan asupan vitamin D, sampai 2,5 kali normal,kalsium tkalsium J efeknya terhadap jumlah akhir pembentukan vitamin Dyang aktif, l kecil. Kekurangan vitamin D aktif terjadi hanya apabila asupan Pengha':1batan vitamin Dsangat rendah.Absorpsi kalsium oleh usus 1 Kolekalsiferol (Vitamin D3} Dibentuk di Kulit. Sejumlah senyawa yang berasal dari sterol termasuk dalam famili t :I vitamin D, dan semuanya kurang lebih menjalankan fungsiKonsentrasi ion kalsium dalam plasma - - - - - 1 yang sama. Vitamin D (yang juga disebut kolekalsiferol) 3Gambar 79-7 Pengaktifan vitamin 03 menjadi 1,25- adalah yang terpenting dari senyawa-senyawa tersebutdihidroksikolekalsiferol dan peranan vitamin D dalam mengaturkonsentrasi kalsium plasma dan dibentuk di kulit akibat radiasi sinar ultraviolet dari matahari terhadap 7-dehidrokolestrol, yaitu suatu zat yang normalnya dijumpai di kulit. Akibatnya, paparan sinar matahari yang sesuai mencegah terjadinya defisiensi permukaan yang melapisi tulang, yang disebut \"membran vitamin D. Senyawa vitamin D tambahan yang kita telan tulang'. Oleh sebab itu, dalam waktu singkat, suatu penonjolan besar dari jaringan osteoblastik clan matriks dalam makanan, identik dengan kolekalsiferol yang tulang organik baru, yang diikuti dengan pembentukan garam kalsium, terbentuk di antara dua ujung tulang yang dibentuk di kulit, kecuali untuk substitusi satu atau lebih patah. Penonjolan ini disebut kalus. atom yang tidak memengaruhi fungsinya. Banyak ahli ortopedi yang menggunakan fenomena stres tulang untuk mempercepat kecepatan penyembuhan Kolekalsiferol Diubah di Hati menjadi tulang. Hal tersebut dicapai dengan penggunaan alat fiksasi 25-Hidroksikolekalsiferol. Langkah pertama dalam mekanik khusus untuk menahan ujung-ujung tulang yang patah sehingga pasien dapat segera menggunakan tulangnya. aktivasi kolekalsiferol adalah pengubahannya menjadi Penggunaan alat ini akan menimbulkan stres pada ujung 25-hidroksikolekalsiferol; yang terjadi di hati. Proses ini tulang patah, yang akan mempercepat aktivitas osteoblas ada batasnya, karena 25-hidroksikolekalsiferol memiliki pada tempat patahan clan sering kali dapat memperpendek masa penyembuhan. efek umpan balik penghambatan pada reaksi pengubahan. Efek umpan balik ini sangat penting karena dua alasan Vitamin D berikut.Vitamin D memiliki efek kuat untuk meningkatkan Pertama, mekanisme umpan balik secara tepatabsorpsi kalsium dari usus; vitamin ini juga memiliki efek mengatur konsentrasi 25-hidroksikolekalsiferol dalamyang penting bagi pembentukan dan absorpsi tulang, plasma, yaitu suatu efek yang diperlihatkan dalamyang akan dibicarakan kemudian. Akan tetapi, vitamin Gambar 79-8. Perhatikan bahwa asupan vitamin DD itu sendiri bukanlah zat aktif yang menimbulkanefek-efek tersebut. Bahkan, vitamin D terlebih <lulu 3harus diubah melalui rangkaian reaksi di hati danginjal untuk membentuk produk akhir yaitu 1,25- dapat meningkat beberapa kali namun konsentrasidihidroksikolekalsiferol, yang juga disebut l,25(0H)p3• 25-hidroksikolekalsiferol tetap hampir normal. PengaturanGambar 79-7 memperlihatkan urutan langkah yang umpan balik yang ampuh ini mencegah kerja vitamin Dmembentuk zat tersebut dari vitamin D. Marilah kita yang berlebihan ketika asupan vitamin D berubah dalammendiskusikan langkah-langkah tersebut. 3 kisaran yang luas. Kedua, konversi terkontrol vitamin D menjadi 3 25-hidroksikolekalsiferol mt akan mempertahankan vitamin D yang disimpan di hati untuk penggunaan lebih lanjut di masa mendatang. Begitu vitamin D ini dikonversi, vitamin D tersebut akan berada dalam tubuh hanya untuk beberapa minggu, sedangkan dalam bentuk vitamin D, vitamin tersebut dapat disimpan di hati selama berbulan-bulan. 1039

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi 0... 6 Cll- 5 Pembentukan 1,25-Dihidroksikolekalsiferol di Ginjal dan :t::: CG 4 ..!!! E 3Pengaturannya oleh Hormon Paratiroid. Gambar79-7juga ftl ... 2memperlihatkan pengubahan 25-hidroksikolekalsiferol .lo: 0c:menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol di tubulus proksimalginjal. Zat terakhir ini merupakan bentuk yang paling aktif Cl)dari vitamin D, karena produk sebelumnya pada skemaGambar 79-7 memiliki efek vitamin D sebesar kurang dari 0 ::J1/1.000. Oleh karena itu, bila tidak ada ginjal, vitamin Dkehilangan hampir semua keefektifannya. ~~ Perhatikan juga pada Gambar 79-7 bahwa .l\"eo:'f~t3:lkonversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol membutuhkan PTH. Bila tidak 'C ftl Normalada PTH, hampir tidak ada 1,25-dihidroksikolekalsiferolyang dibentuk. Oleh karenanya, PTH berpengaruh ·:c-C\"Eft'lpenting dalam menentukan efek fungsional vitamin Ddalam tubuh. J, Q. Konsentrasi Ion Kalsium Mengatur Pembentukan 1,25- N.Dihidroksikolekalsiferol. Gambar 79-9 menunjukkan 0bahwa konsentrasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol dalamplasma dipengaruhi konsentrasi kalsium dalam plasma 0 2 4 6 8 10 12 14 16secara terbalik. Ada dua alasan untuk hal tersebut.Pertama, ion kalsium itu sendiri memiliki efek ringan Kalsium plasma (mg/100 ml)dalam pencegahan konversi 25-hidroksikolekalsiferolmenjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Kedua, yang lebih Gambar 79-9 Efek konsentrasi kalsium plasma terhadappenting lagi, yang akan kita lihat di bab ini, kecepatan konsentrasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol dalam plasma. Gambarsekresi PTH sangat menurun ketika konsentrasi ion ini menunjukkan bahwa sedikit penurunan konsentrasi kalsium dikalsium melebihi 9 sampai 10 mg/100 ml. Oleh sebab bawah normal menyebabkan peningkatan pembentukan vitami nitu, pada nilai konsentrasi di bawah nilai tersebut, PTH D aktif, yang selanjutnya berakibat pada peningkatan absorpsimeningkatkan konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi kalsium dari usus.1,25-dihidroksikolekalsiferol di ginjal. Pada konsentrasikalsium yang lebih tinggi lagi, ketika PTH tertekan, Walaupun reseptor vitamin D dapat mengikat beberapa25-hidroksikolekalsiferol akan diubah menjadi suatu bentuk kolekalsiferol, tetapi afinitasnya terhadap 1,25senyawa yang berbeda-24,25-dihidroksikolekalsiferol- dihidroksikolekalsiferol sekitar 1.000 kali afinitas untukyang hampir tidak memiliki efek vitamin D. 25-hidroksikolekalsiferol, ini menerangkan kemampuan biologis relatifnya masing-masing. Ketika konsentrasi kalsium plasma terlalu tinggi,pembentukan 1,25-dihidroksikolekalsiferol akan sangat Efek \"Hormonal\" Vitamin D untuk Meningkatkanberkurang. Kurangnya senyawa ini selanjutnya akanmengurangi absorpsi kalsium dari usus, tulang, clan Absorpsi Kalsium oleh Usus. 1,25-Dihidroksikolekalsiferoltubulus ginjal, sehingga konsentrasi ion kalsium turun itu sendiri berfungsi sebagai suatu jenis \"hormon\"kembali menuju nilai normalnya. untuk meningkatkan absorpsi kalsium oleh usus. Zat m1 melakukannya terutama dengan meningkatkanKerja Vitamin D pembentukan calbindin, suatu protein pengikat kalsium, di sel epitel usus selama periode sekitar 2 hari. Protein iniBentuk aktif vitamin D yaitu 1,25-dihidroksikolekalsiferol, berfungsi di brush border sel-sel tersebut untuk mengangkutmemiliki sejumlah efek terhadap usus, ginjal, clan tulang kalsium ke dalam sitoplasma sel. Selanjutnya kalsiumyang meningkatkan absorpsi kalsium clan fosfat ke bergerak melalui membran basolateral sel dengan cara difusidalam cairan ekstraselular clan ikut berperan serta dalam terfasilitasi. Kecepatan absorpsi kalsium berbanding luruspengaturan umpan balik zat-zat ini. dengan jumlah protein pengikat kalsium ini. Lebih lanjut lagi, protein ini tetap berada dalam sel selama beberapa Resepstor vitamin D terdapat di hampir semua sel dalam minggu setelah 1,25-dihidroksikolekalsiferol dibuang daritubuh clan terletak terutama di dalam inti sel-sel sasaran. tubuh, sehingga menimbulkan efek yang berkepanjanganSama dengan reseptor untuk steroid clan hormon tiroid, terhadap absorpsi kalsium.reseptor vitamin D memiliki daerah pengikat-hormon clanpengikat-DNA. Reseptor vitamin D tersebut membentuk Efek lain dari 1,25-dihidroksikolekalsiferol yangsuatu kompleks dengan reseptor intrasel lainnya, reseptor mungkin berperan dalam meningkatkan absorpsi kalsiumretinoid-X, clan kompleks ini terikat pada DNA clan adalah pembentukan (1) ATPase terstimulasi kalsium dimenggiatkan transkripsi pada pelbagai ha!. Akan tetapi brush border sel epitel clan (2) suatu alkalin fosfatase di seldalam beberapa kasus vitamin D menekan transkripsi. epitel. Perincian yang pasti dari semua efek-efek ini masih belum jelas. V itamin D Meningkatkan Absorpsi Fosfat oleh Usus. Meski fosfat biasanya diabsorpsi dengan mudah, aliran-masuk fosfat melalui epitel saluran cerna akan diperkuat oleh vitamin D. Diyakini bahwa hal ini terjadi akibat efek langsung 1,25-dihidroksikolekalsiferol, namun efek ini juga dapat dihasilkan secara tidak langsung dari kerja hormon ini terhadap absorpsi kalsium, clan kalsium selanjutnya bertindak sebagai mediator transpor untuk fosfat.1040

Bab 79 Horman Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigi Vitamin D Mengurangi Ekskresi Kalsium dan total atau subtotal sering berakhir dengan pengangkatan •Fosfat. Vitamin D juga meningkatkan reabsorpsi kelenjar paratiroid juga.kalsium clan fosfat oleh sel epitel tubulus ginjal, sehinggacenderung untuk mengurangi ekskresi zat-zat ini dalam Pengangkatan setengah bagian kelenjar paratiroidurine. Akan tetapi, efek ini sangat lemah clan kemungkinan biasanya tidak menyebabkan kelainan fisiologis yangtidak banyak manfaatnya dalam pengaturan konsentrasi besar. Akan tetapi, pengangkatan tiga atau empat kelenjarzat-zat ini dalam cairan ekstraselular. normal akan menyebabkan hipoparatiroidisme sementara. Tetapi bahkan sejumlah kecil dari jaringan paratiroid yang Efek Vitamin D terhadap Tulang dan Hubungannya tertinggal biasanya sudah mampu mengalami hipertrofidengan Aktivitas Harmon Paratiroid. Vitamin D berperan dengan cukup memuaskan sehingga dapat melakukanpenting dalam absorpsi clan deposisi tulang. Pemberian fungsi semua kelenjar.vitamin D datam jumtah yang ekstrem mengakibatkanabsorpsi tutang. Bila tidak ada vitamin D, efek hormon Seperti yang tampak pada Gambar 79-10, kelenjarparatiroid dalam menimbulkan absorpsi tulang (dibahas paratiroid orang dewasa terutama mengandung set utamadi bagian berikutnya di bab ini) akan sangat berkurang (chief cell) clan set oksifit dalam jumlah sedikit sampaiatau bahkan dapat dicegah. Mekanisme kerja vitamin Dini cukup banyak, tetapi pada sebagian besar hewan clantidak diketahui, namun diyakini terjadi akibat efek 1,25- manusia muda, sel oksifil ini tidak ditemukan. Sebagiandihidroksikolekalsiferol untuk meningkatkan transpor besar PTH diyakini disekresikan oleh sel utama. Fungsikalsium melalui membran sel. sel oksifil masih belum jelas; namun sel-sel ini mungkin merupakan modifikasi atau sisa sel utama yang tidak lagi Vitamin D dengan jumtah yang tebih kecit meningkatkan menyekresi sejumlah hormon.katsifikasi tulang. Salah satu cara untuk melakukan ha!tersebut adalah dengan meningkatkan absorpsi kalsium Sifat Kimia Harmon Paratiroid. PTH telah dapatdan fosfat dari usus. Akan tetapi, meskipun tidak terjadi diisolasi dalam bentuk murni. Hormon paratiroid pertamapeningkatan semacam itu, vitamin D meningkatkan kali dibentuk di ribosom dalam bentuk praprohormon,mineralisasi tulang. Sekali lagi, mekanisme untuk efek suatu rantai polipeptida yang terdiri atas 110 asam amino.tersebut tidak diketahui, namun kemungkinan disebabkan Praprohormon ini diubah pertama kali menjadi suatuoleh kemampuan 1,25-dihidroksikolekalsiferol untuk prohormon dengan 90 asam amino, kemudian diubahmenimbulkan transpor ion kalsium melalui membran menjadi hormon itu sendiri dengan 84 asam amino olehsel-tetapi pada keadaan ini, kemungkinan dengan retikulum endoplasma clan aparatus Golgi, clan akhirnyaarah yang berlawanan melalui membran osteoblas atau dibentuk dalam granula-granula sekretori di dalammembran sel osteosit. Hormon Paratiroid Kelenjar paratiroid (terletak padaHormon paratiroid (PTH) menyediakan mekanisme sisi posterioryang kuat untuk mengatur konsentrasi kalsium clan fosfat kelenjar tiroid)ekstrasel lewat pengaturan reabsorpsi di usus, ekskresidi ginjal, clan pertukaran ion-ion tersebut antara cairan Sel-sel utamaekstraselular clan tulang. Aktivitas kelenjar paratiroid yangberlebihan dapat menyebabkan absorpsi garam-garam Gambar 79-10 Empat kelenjar paratiroid yang terletak tepat dikalsium yang cepat dari tulang yang akibatnya adalah belakang kelenjar tiroid. Hampir seluruh hormon paratiroid (PTH)hiperkatsemia dalam cairan ekstraselular; sebaliknya, disintesis dan disekresi oleh sel-sel utama. Fungsi sel-sel oksifilkeadaan hipofungsi kelenjar paratiroid menyebabkan belum dapat dipastikan, namun mungkin merupakan sel-sel utamahipokatsemia, yang sering kali menimbulkan tetani. yang kosong atau dimodifikasi yang tidak lagi menyekresi PTH. Anatomi Fisiologi Kelenjar Paratiroid. Secara normalada empat buah kelenjar paratiroid pada manusia; yangterletak tepat di belakang kelenjar tiroid-satu kelenjardi belakang setiap kutub atas dan kutub bawah kelenjartiroid. Setiap kelenjar paratiroid panjangnya kira-kira6 ml, lebar 3 mm, clan tebalnya 2 mm clan memilikigambaran makroskopis lemak cokelat kehitaman. Kelenjarparatiroid sulit untuk ditemukan selama operasi tiroidkarena kelenjar paratiroid sering tampak sebagai lobulusyang lain dari kelenjar tiroid. Dengan alasan ini, sebelummanfaat dari kelenjar ini diketahui, pada tiroidektomi 1041

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi waktu beberapa hari atau bahkan beberapa minggu untuk menjadi berkembang penuh; fase ini disebabkan olehsitoplasma sel. Hormon akhir mempunyai berat molekul adanya proses proliferasi osteoklas, yang diikuti dengankira-kira 9.500. Senyawa-senyawa yang lebih kecil, dengan sangat meningkatnya reabsorpsi osteoklastik pada tulang34 asam amino yang terletak dekat bagian terminal N sendiri, jadi bukan hanya absorpsi garam fosfat kalsiumdari molekul, juga telah diisolasi dari kelenjar paratiroid, dari tulang.memperlihatkan aktivitas PTH yang lengkap. Padakenyataannya, karena ginjal dengan cepat mengeluarkan Fase Cepat Absorpsi Kalsium dan Fosfat dari Tulang-semua hormon yang mengandung 84 asam amino dalam Osteolisis. Bila disuntikkan sejumlah besar PTH, makabeberapa menit tetapi gaga! untuk mengeluarkan banyak dalam waktu beberapa menit konsentrasi ion kalsiumfragmen dalam beberapa jam, maka sebagian besar dalam darah mulai meningkat, jauh sebelum setiap selaktivitas hormonal disebabkan oleh fragmen-fragmen ini. tulang yang baru dapat terbentuk. Penelitian histologis dan fisiologis telah dapat menunjukkan bahwa PTH dapatEfek Hormon Parat iroid terhadap Konsentrasi menyebabkan pemindahan garam-garam tulang dari duaKalsium dan Fosfat dalam Cairan Ekstraselular tempat di dalam tulang: (1) dari matriks tulang di sekitar osteosit yang terletak di dalam tulangnya sendiri dan (2)Gambar 79-11 menunjukkan efek yang kira-kira terjadi di sekitar osteoblas yang terletak di sepanjang permukaanpada konsentrasi kalsium dan fosfat dalam darah akibat tulang.pemberian PTH secara infus yang mendadak pada seekorhewan dan pemberian ini dilanjutkan untuk beberapa jam. Kita biasanya tidak memikirkan apakah osteoblasPerhatikan bahwa pada awal pemberian infus, konsentrasi atau osteosit yang berfungsi menyebabkan absorpsiion kalsium mulai meningkat dan mencapai plateau garam-garam tulang itu, sebab kedua macam sel ini(pendataran) dalam waktu kira-kira 4 jam. Namun, bersifat osteoblastik dan secara normal berkaitan dengankonsentrasi fosfat lebih cepat menurun daripada naiknya penimbunan tulang serta proses kalsifikasinya. Akankalsium dan mencapai tingkat depresi dalam waktu 1 atau tetapi, dari penelitian telah ditunjukkan bahwa osteoblas2 jam. Naiknya konsentrasi kalsium terutama disebabkan dan osteosit membentuk suatu sistem sel yang salingoleh dua efek berikut ini: (1) efek PTH yang meningkatkan berhubungan satu sama lain, yang menyebar di seluruhabsorpsi kalsium dan fosfat dari tulang, dan (2) efek yang tulang dan semua permukaan tulang kecuali sebagiancepat dari PTH dalam mengurangi ekskresi kalsium oleh permukaan kecil yang berdekatan dengan osteoklas (lihatginjal. Berkurangnya konsentrasi fosfat disebabkan oleh Gambar 79-5). Kenyataan menunjukkan bahwa prosesus-efek yang sangat kuat dari PTH dalam meningkatkan prosesus yang panjang dan tipis menyebar dari satutimbulnya ekskresi fosfat dari ginjal secara berlebihan, osteosit ke osteosit yang lain di seluruh struktur tulang,yang merupakan suatu efek yang cukup besar untuk dan prosesus ini juga berhubungan dengan osteosit danmengatasi peningkatan absorpsi fosfat dari tulang. osteoblas yang terletak di permukaan tulang. Sistem yang luas ini disebut sistem membran osteositik, dan sistem iniHarmon Paratiroid Meningkatkan Absorpsi Kalsium diyakini merupakan suatu membran yang memisahkandan Fosfat dari Tulang tulang dengan cairan ekstraselular.PTH mempunyai dua efek pada tulang dalam Di antara membran osteositik dan tulang ada sedikitmenimbulkan absorpsi kalsium dan fosfat . Tahap yang cairan tulang. Penelitian menunjukkan bahwa membranpertama merupakan suatu tahap cepat yang dimulai dalam osteositik memompa ion kalsium dari cairan tulang kewaktu beberapa menit dan meningkat secara progresif dalam cairan ekstraselular, menciptakan suatu konsentrasidalam beberapa jam. Tahap ini disebabkan oleh aktivasi ion kalsium di dalam cairan tubuh hanya satu pertigasel-sel tulang yang sudah ada (terutama osteosit) untuk dari konsentrasi kalsium di dalam cairan ekstraselular.meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat. Tahap yang Bila pompa osteositik ini sangat aktif, maka konsentrasikedua adalah tahap yang lebih lambat, dan membutuhkan kalsium dalam cairan tulang turun bahkan lebih rendah dan kemudian garam kalsium fosfat dari tulangi : : Permulaan hormon Kalsium \"Tl diabsorpsi. Efek ini disebut sebagai osteolisis, dan proses 0 ini berlangsung tanpa proses absorpsi matriks gelatin -1- -p_L,,.ratiroid dan fibrosa tulang . Bila pompa ini menjadi tidak aktif, \"~' konsentrasi kalsium dalam cairan tulang naik lebih tinggi,E dan garam-garam kalsium fosfat kemudian ditimbun lagi 1,2 3 dalam matriks tulang.::::J 3 1,0 ~ Akan tetapi, di manakah letak peran PTH? Pertama,'iii 0,8 ~ membran sel osteoblas dan osteosit memiliki proteiniii reseptor untuk mengikat PTH. PTH dapat mengaktifkan pompa kalsium dengan kuat, sehingga menyebabkan~ pemindahan garam-garam kalsium fosfat dengan cepat dari kristal tulang amorf yang terletak dekat dengan 0 23456 sel. PTH diyakini merangsang pompa ini dengan JamGambar 79-11 Perkiraan perubahan konsentrasi kalsium danfosfat selama lima jam pertama pemberian infus hormon paratiroiddengan kecepatan sedang.1042

Bab 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigimeningkatkan permeabilitas kalsium pada sisi cairan reabsorpsi fosfat oleh hormon paratiroid. Selain itu, hormontulang dari membran osteositik, sehingga mempermudah ini meningkatkan kecepatan reabsorpsi ion magnesiumdifusi ion kalsium ke dalam membran sel cairan tulang. clan ion hidrogen, saat hormon ini mengurangi reabsorpsiSelanjutnya, pompa kalsium di sisi lain dari membran ion natrium, kalium clan asam amino dengan cara yangsel memindahkan ion kalsium yang tersisa tadi ke dalam sangat mirip seperti hormon paratiroid memengaruhicairan ekstraselular. fosfat. Peningkatan absorpsi kalsium terutama terjadi di bagian akhir tubulus ginjal, duktus koligens, bagian awal Fase Lambat Absorpsi Tulang dan Pelepasan Kalsium duktus koligens, dan mungkin berlanjut ke ansa Henledan Fosfat-\"-Aktivasi Osteoklas. Efek PTH yang asenden.dikenal jauh lebih baik dan satu hal yang memiliki buktiyang lebih jelas adalah perannya dalam menggiatkan Bila bukan oleh karena efek PTH pada ginjal dalamosteoklas. Tetapi osteoklas itu sendiri tidak memiliki meningkatkan reabsorpsi kalsium, pelepasan kalsiumprotein reseptor membran untuk PTH. Sebaliknya, yang berlangsung terus-menerus itu akhirnya akandiyakini bahwa osteoblas clan osteosit yang teraktivasi menghabiskan mineral tulang clan cairan ekstraselularmengirimkan \"sinyal\" sekunder ke osteoklas. Seperti telah dari tulang.diuraikan sebelum ini, sinyal sekunder utama adalah liganosteoprotegerin, yang mengaktifkan reseptor pada sel Hormon Paratiroid Meningkatkan Absorpsi Kalsiumpreosteoklas clan mengubahnya menjadi osteoklas dewasa dan Fosfat di Ususyang siap memulai tugasnya melahap tulang untuk selamaperiode berminggu-minggu atau beberapa bulan. Pada bagian ini diingatkan kembali bahwa PTH sangat meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus Aktivasi sistem osteoklastik terjadi dalam dua tahap: yakni dengan cara meningkatkan pembentukan l,25-(1) aktivasi yang berlangsung dengan segera dari osteoklas dihidroksikolekalsiferol dan vitamin D, seperti yangyang sudah terbentuk, clan (2) pembentukan osteoklas dibahas sebelumnya di bab ini.baru. Kelebihan PTH selama beberapa hari biasanyamenyebabkan sistem osteoklastik berkembang dengan Siklik Adenosin Monofosfat sebagai Mediator Efekbaik, tetapi karena pengaruh rangsangan PTH yang kuat, Hormon Paratiroid. Sebagian besar efek PTH pada organpertumbuhan ini berlanjut terus selama berbulan-bulan. sasarannya diperantarai oleh siklik adenosin monofosfat (cAMP) yang bekerja sebagai mekanisme caraka kedua. Setelah kelebihan PTH selama beberapa bulan, resorpsi Dalam waktu beberapa menit setelah pemberian PTH,osteoklastik tulang dapat menyebabkan lemahnya tulang konsentrasi cAMP di dalam osteosit, osteoklas, clandan menyebabkan rangsangan sekunder pada osteoblas sel-sel sasaran lainnya meningkat. Selanjutnya, cAMPyang mencoba memperbaiki keadaan tulang yang lemah. mungkin bertanggung jawab terhadap beberapa fungsiOleh karena itu, efek yang terakhir tersebut sebenarnya osteoklas seperti sekresi enzim clan asam-asam sehinggaadalah untuk meningkatkan aktivitas osteoblastik dan terjadi reabsorpsi tulang dan pembentukan 1,25-osteoklastik. Namun, bahkan pada tahap akhir, masih dihidroksikolekalsiferol di dalam ginjal. Efek-efek langsungterjadi lebih banyak absorpsi tulang daripada penimbunan lain dari PTH mungkin berfungsi tidak bergantung padatulang dengan adanya kelebihan PTH yang terus- mekanisme caraka kedua.menerus. Pengaturan Sekresi Paratiroid oleh Konsentrasi Bila dibandingkan dengan jumlah total kalsium dalam Ion Kalsiumcairan ekstraselular (yang besarnya kira-kira 1.000 kali),ternyata tulang mengandung banyak sekali kalsium, Bahkan penurunan konsentrasi ion kalsium yang palingbahkan bila PTH menyebabkan peningkatan konsentrasi sedikit pun dalam cairan ekstraselular akan menyebabkankalsium yang sangat besar dalam cairan ekstraselular, kelenjar paratiroid meningkatkan kecepatan sekresinyaadalah mustahil untuk membedakan efek langsung pada dalam waktu beberapa menit; bila penurunan konsentrasitulang. Pemberian atau sekresi PTH yang diperpanjang- kalsium menetap, kelenjar akan menjadi hipertrofi, seringdalam waktu beberapa bulan atau beberapa tahun- kali menjadi lima kali lipat atau lebih. Contohnya, kelenjarakhirnya menyebabkan absorpsi seluruh tulang yang paratiroid menjadi sangat membesar pada rakhitis, saatsangat nyata disertai pembentukan rongga-rongga yang kadar kalsium biasanya hanya tertekan sedikit. Juga,besar yang terisi dengan osteoklas besar berinti banyak. kelenjar menjadi sangat besar saat hamil, walaupun penurunan konsentrasi ion kalsium dalam cairanHormon Paratiroid Menurunkan Ekskresi Kalsium ekstraselular ibu sangat sulit diukur; clan kelenjar sangatdan Meningkatkan Ekskresi Fosfat oleh Ginjal membesar selama laktasi karena kalsium digunakan untuk pembentukan air susu ibu.Pemberian PTH menyebabkan pelepasan fosfat dengancepat ke dalam urine karena efek hormon tersebut yang Sebaliknya, keadaan-keadaan yang meningkatkanmenyebabkan berkurangnya reabsorpsi ion fosfat di konsentrasi ion kalsium di atas nilai normal akantubulus proksimal. menyebabkan berkurangnya aktivitas clan ukuran kelenjar paratiroid. Beberapa keadaan tersebut meliputi: (1) jumlah PTH juga meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus kalsium yang berlebihan dalam diet, (2) meningkatnyaginjal pada waktu yang sama dengan berkurangnya 1043

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi Rangkuman Efek-Efek Hormon Paratiroid. Gambar 79-13, merangkum berbagai efek utama peningkatanvitamin D dalam diet, clan (3) absorpsi tulang yang sekresi PTH dalam merespons penurunan konsentrasidisebabkan oleh faktor-faktor selain PTH (contohnya, ion kalsium cairan ekstrasel: (1) PTH merangsangabsorpsi tulang yang disebabkan oleh tidak digunakannya resorpsi tulang, menyebabkan pelepasan kalsium ke dalamtulang). cairan ekstrasel; (2) PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium clan menurunkan reabsorpsi fosfat oleh Perubahan konsentrasi ion kalsium dalam cairan tubulus ginjal, sehingga ekskresi kalsium berkurangekstraselular terdeteksi oleh (reseptor pengenal kalsium) dan ekskresi fosfat naik; (3) PTH diperlukan untukcalcium-sensing receptor (CaSR) di membran sel mengubah 25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-paratiroid. CaSR adalah suatu G protein-coupled receptor dihidroksikolekalsiferol, yang kemudian meningkatkanyang apabila dirangsang oleh ion kalsium, mengaktifkan absorpsi kalsium oleh usus halus. Aktivitas tersebutfosfolipase C clan meningkatkan inositol 1,4,5-trifosfat secara bersama-sama menciptakan suatu cara pengaturanintrasel clan pembentukan diasilgliserol. Hal m1 konsentrasi kalsium cairan ekstraselular yang cukup kuat.merangsang pelepasan kalsium dari simpanan intraselnya,yang pada gilirannya menurunkan sekresi PTH. Sebaliknya Kalsitoninpenurunan konsentrasi ion kalsium cairan ekstraselularmenghambat jalur ini clan merangsang sekresi PTH. Hal Kalsitonin, suatu hormon peptida yang disekresi kelenjarini berbeda dengan banyak jaringan endokrin yang sekresi tiroid, cenderung untuk menurunkan konsentrasi kalsiumhormonnya terangsang apabila jalur ini digiatkan. plasma clan, umumnya, mempunyai efek yang berlawanan dengan efek yang dihasilkan oleh PTH. Namun, peranan Gambar 79-12 menun)ukkan perkiraan hubungan kalsitonin pada manusia secara kuantitatif lebih lemahkuantitatif antara besarnya konsentrasi kalsium plasma dibandingkan PTH dalam mengatur konsentrasi ionclan konsentrasi PTH plasma. Kurva abu-abu tebal kalsium.menggambarkan efek yang segera terjadi bila konsentrasikalsium berubah selama beberapa jam. Keadaan ini Sintesis clan sekresi kalsitonin terjadi di sel-selmenunjukkan bahwa bahkan penurunan konsentrasi parafolikel, atau sel-sel C, yang terletak di dalam jaringankalsium dalam jumlah kecil dari nilai normal dapat dua interstisial di antara folikel kelenjar tiroid. Sel-sel tersebutkali atau tiga kali lipat PTH plasma. Perkiraan hubungan mencakup hanya 0,1 persen dari kelenjar tiroid manusiayang kronis dapat kita jumpai bila selama beberapaminggu timbul perubahan konsentrasi ion kalsium, M caSRsehingga memberikan waktu bagi kelenjar untuk menjadisangat hipertrofi, yang ditunjukkan dengan garis abu- %,!abu terputus-putus; hal ini menggambarkan bahwapenurunan konsentrasi kalsium plasma hanya beberapa tmiligram per desiliter saja dapat menggandakan sekresiPTH. Keadaan ini merupakan dasar sistem umpan balik i Resorpstubuh yang sangat kuat untuk pengaturan konsentrasi ionkalsium plasma jangka panjang. tulang Harmon paratiroid i Efluks Efek Efek Kalsitonin Ca++ 3 akut Gambar 79-13 Rangkuman berbagai efek hormon paratiroid (PTH) pada tulang, ginjal, dan usus halus dalam merespons 1.000 \"DI penurunan konsentrasi ion kalsium cairan ekstraselular. CaSR, reseptor pengenal kalsium. 800 Ui :ca= 600 c~e\".E5.· DI 400 U> 3 DI 200 00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Kalsium plasma (mg/di)Gambar 79-12 Perkiraan efek konsentrasi kalsium plasma padakonsentrasi hormon paratiroid dan kalsitonin plasma. Perhatikanterutama bahwa perubahan konsentrasi kalsium dalam jangkawaktu lama secara kronis senilai hanya beberapa persen dapatmenyebabkan perubahan sebesar 100 persen pada konsentrasihormon paratiroid.1044

Bab 79 Horman Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigidan merupakan sisa kelenjar ultimobrankial pada hewan plasma ada dua ha!. Pertama, setiap awal pengurangan •yang lebih rendah, seperti ikan, amfibi, reptil, dan unggas. konsentrasi ion ka1sium yang disebabkan oleh kalsitoninKalsitonin merupakan polipeptida besar dengan berat dalam waktu beberapa jam akan menimbulkan rangsanganmolekul kira-kira 3.400 dan mempunyai rantai yang yang kuat untuk sekresi PTH, yang hampir seluruhnyaterdiri atas 32 asam amino. mengatasi efek kalsitonin. Ketika kelenjar tiroid diangkat dan kalsitonin tidak lagi disekresi, konsentrasi ion kalsium Peningkatan Konsentrasi Kalsium Plasma Merangsang darah dalam waktu lama tidak berubah secara bermakna,Sekresi Kalsitonin. Rangsang utama untuk sekresi yang sekali lagi menunjukkan bahwa pengaturan yangkalsitonin adalah peningkatan konsentrasi ion kalsium dilakukan oleh sistem PTH mengatasi ha! tersebut.cairan ekstraselular. lni kebalikan dari sekresi PTH, yangterangsang oleh penurunan konsentrasi kalsium. Kedua, pada orang dewasa, kecepatan absorpsi dan penimbunan kalsium sehari-hari sangat kecil, dan bahkan Pada beberapa hewan muda tetapi sedikit pada sesudah kecepatan absorpsi diperlambat oleh kalsitonin,manusia, peningkatan konsentrasi kalsium plasma ternyata kecepatan ini masih mempunyai pengaruh yangsekitar 10 persen menyebabkan peningkatan kecepatan sedikit sekali terhadap konsentrasi kalsium plasma. Padasekresi kalsitonin sebanyak dua kali lipat atau lebih, yang anak-anak, efek kalsitonin ini jauh lebih besar sebabditunjukkan oleh garis abu-abu gelap pada Gambar 79-12, pembentukan tulang kembali pada anak-anak terjadi lebihKondisi ini memungkinkan terjadinya mekanisme umpan cepat, disertai dengan absorpsi dan penimbunan kalsiumbalik hormon kedua dalam pengaturan konsentrasi ion sampai sebesar 5 gram atau lebih per hari-jumlah inikalsium plasma, namun mekanisme tersebut relatif lebih . setara dengan 5 sampai 10 kali lipat dari jumlah totallemah dan cara kerjanya berlawanan dengan sistem PTH. kalsium dalam seluruh cairan ekstraselular. Selain itu, pada penyakit-penyakit tulang tertentu, seperti penyakit Kalsitonin Menurunkan Konsentrasi Kalsium Paget, ketika terjadi aktivitas osteoklastik yang sangatPlasma. Pada beberapa hewan muda, kalsitonin dengan cepat, ternyata kalsitonin masih mempunyai efek yangcepat menurunkan konsentrasi ion kalsium dalam darah, lebih kuat dalam mengurangi proses absorpsi kalsium.dan keadaan ini dimulai dalam waktu beberapa menitsesudah pemberian suntikan kalsitonin, paling sedikit Ringkasan Pengaturan Konsentrasi Ionmelalui dua cara berikut. Kalsium1. Efek yang berlangsung dengan segera adalah Pada suatu waktu, jumlah kalsium yang diabsorbsi ke pengurangan kerja absorpsi osteoklas dan mungkin dalam atau yang dikeluarkan dari cairan tubuh dapat efek osteolitik membran osteositik di seluruh tulang, sebanyak 0,3 gram dalam 1 jam. Contohnya, pada diare, sehingga menggeser keseimbangan deposisi kalsium beberapa gram kalsium dapat disekresikan ke dalam getah sesuai dengan cepatnya pertukaran garam-garam pencernaan, masuk ke dalam saluran intestinal, dan setiap kalsium tulang. Efek ini terutama bermakna pada harinya dikeluarkan ke dalam feses . hewan muda sebab dibutuhkan pertukaran cepat antara kalsium yang diabsorpsi dengan kalsium yang Sebaliknya, sesudah makan banyak sekali kalsium, dideposit. terutama bila ada juga aktivitas vitamin D yang berlebihan, maka orang itu mungkin mengabsorbsi kalsium sebanyak2. Efek kalsitonin yang kedua dan lebih lama adalah 0,3 gram dalam 1 jam. Gambaran ini menyamai jumlah penurunan pembentukan osteoklas yang baru. Selain total kalsium di seluruh cairan ekstraselular yang besarnya itu, karena resorpsi osteoklastik tulang mengarah kira-kira 1 gram. Penambahan atau penarikan sebanyak secara sekunder kepada aktivitas osteoblastik, jumlah 0,3 gram ke atau dari sejumlah kecil kalsium dalam osteoklas yang berkurang diikuti oleh berkurangnya cairan ekstraselular akan menyebabkan hiperkalsemia jumlah osteoblas. Oleh karena itu, dalam jangka waktu atau hipokalsemia yang serius. Akan tetapi, ada suatu yang panjang, hasil akhirnya adalah berkurangnya pertahanan pertama yang dapat dipakai untuk mencegah aktivitas osteoklastik dan osteoblastik, dan akibatnya, terjadinya keadaan ini bahkan sebelum sistem umpan balik efek pemanjangan konsentrasi ion kalsium plasma hormon paratiroid dan hormon kalsitonin mempunyai sedikit. Artinya, efek terhadap kalsium plasma kesempatan untuk bekerja. terutama bersifat sementara, paling lama bertahan untuk beberapa jam sampai beberapa hari. Fungsi Penyangga Proses Pertukaran Kalsium dalam Tulang-Garis Pertahanan Pertama. Garam- Kalsitonin juga mempunyai efek ringan terhadap garam kalsium dalam tulang yang telah mengalami kalsium di tubulus ginjal dan usus halus. Sekali lagi, pertukaran, yang telah dibicarakan di bab ini, merupakan efeknya berlawanan dengan efek PTH, tetapi efek senyawa kalsium fosfat yang amorf, mungkin terutama tersebut mempunyai manfaat yang kurang penting mengandung CaHPO atau beberapa senyawa yang mirip, sehingga sering kurang dipertimbangkan. 4 Kalsitonin Mempunyai Efek yang Lemahterhadap Konsentrasi Kalsium Plasma pada Manusia yang terikat secara longgar di dalam tulang dan terdapatDewasa. Penyebab lemahnya efek kalsitonin pada kalsium dalam keseimbangan timbal balik dengan ion kalsium dan fosfat dalam cairan ekstraselular. 1045

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi terus-menerus terdapat defisiensi kalsium, PTH sering kali dapat merangsang absorpsi kalsium yang cukup dari Jumlah garam-garam yang tersedia untuk pertukaran tulang untuk mempertahankan konsentrasi ion kalsiumkira-kira 0,5sampai1 persen dari jurnlah total garam-garam dalam plasma yang normal selama setahun atau lebih,kalsium tulang, yang seluruhnya berjumlah 5 sampai 10 tetapi akhirnya, bahkan tulang sendiri akan kehabisangram kalsium. Oleh karena mudahnya penimbunan garam- kalsium. Jadi, dapat dikatakan, tulang merupakan cadangangaram yang ikut dalam proses pertukaran ini, clan karena penyangga kalsium yang besar, yang dapat dimanipulasimudahnya proses peruraiannya, peningkatan konsentrasi oleh PTH. Namun, bila cadangan tulang kehabisanion kalsium clan fosfat dalam cairan ekstraselular di atas kalsium atau, secara berlawanan, menjadi penuh dengannormal segera menimbulkan penimbunan garam-garam kalsium, pengaturan konsentrasi ion kalsium ekstraselyang ikut dalam proses pertukaran tersebut. Sebaliknya, jangka panjang hampir seluruhnya terletak pada perananpenurunan konsentrasi ini menyebabkan absorpsi dari PTH clan vitamin D dalam mengatur absorpsi kalsiumgaram yang ikut dalam proses pertukaran ini dengan dari usus clan ekskresi kalsium dalam urine.cepat. Reaksi ini berlangsung cepat karena kristal tulangyang amorf itu sangat kecil clan luas permukaan total yang Patofisiologi Hormon Paratiroid, Vitamin D,terpapar dengan cairan tulang mungkin luasnya satu akre dan Penyakit Tulang(kurang lebih 4.046 m2) atau lebih. Hipoparatiroidisme Selain itu, setiap menit kira-kira 5 persen dari seluruh Bila kelenjar paratiroid tidak menyekresi PTH dalam jumlahdarah melewati tulang-jadi, kira-kira 1 persen dari cukup, resorpsi osteositik kalsium yang dapat bertukarseluruh cairan ekstraselular setiap menitnya. Oleh menurun dan osteoklas menjadi tidak aktif seluruhnya.karena itu, dalam waktu kira-kira 70 menit, setengah dari Akibatnya, reabsorpsi kalsium dari tulang menjadikelebihan kalsium yang ada di dalam cairan ekstraselular sangat terhambat sehingga kadar kalsium dalam cairandibuang oleh fungsi penyangga tulang ini. tubuh menurun. Namun, karena kalsium dan fosfat tidak diabsorbsi dari tulang, tulang biasanya tetap kuat. Sebagai tambahan fungsi penyangga pada tulang ini,mitokondria dari sebagian besar jaringan tubuh, terutama Bila kelenjar paratiroid tiba-tiba diangkat, kadardari hati clan usus halus, mengandung cukup kalsium kalsium dalam darah turun dari nilai normal 9,4 mg/diyang ikut dalam proses pertukaran (suatu jumlah total menjadi 6 sampai 7 mg/di dalam waktu 2 sampai 3 harikira-kira 10 gram dalam seluruh tubuh) sehingga dapat dan konsentrasi fosfat dalam darah dapat menjadi berlipatmenyebabkan timbulnya sistem penyangga tambahan ganda. Bila kadar kalsium yang rendah ini dicapai, tanda-guna membantu mempertahankan kestabilan konsentrasi tanda umum tetani dapat ditemukan. Di antara otot tubuhion kalsium dalam cairan ekstraselular. yang sangat peka terhadap spasme tetani adalah otot laring. Spasme otot laring dapat menghambat jalannya respirasi, Pengaturan Hormonal Konsentrasi Ion Kalsium- yang merupakan penyebab kematian yang umum padaGaris Pertahanan Kedua. Pada saat yang bersamaan tetani kecuali bila dilakukan pengobatan yang tepat.dengan berlangsungnya mekanisme pertukaran kalsiumdalam tulang yang \"menyangga\" kalsium dalam cairan Pengobatan Hipoparatiroidisme dengan PTH danekstraselular, sistem hormon paratiroid clan kalsitonin Vitamin D. PTH kadang-kadang digunakan untukjuga mulai bekerja. Dalam waktu 3 sampai 5 menit setelah mengobati hipoparatiroidisme. Akan tetapi, karena biayaterjadi kenaikan konsentrasi ion kalsium, kecepatan hormon ini dan efeknya berlangsung paling lama selamasekresi PTH sudah menurun. Seperti yang telah dijelaskan, beberapa jam, serta kecenderungan tubuh mengembangkankeadaan ini menimbulkan mekanisme majemuk yang antibodi melawan hormon, mengakibatkan hormon secaradapat dipakai untuk mengurangi konsentrasi ion kalsium progresif makin kurang efektif, hipoparatiroidisme biasanyaagar kembali ke kadarnya yang normal. tidak diobati dengan pemberian PTH. Pada saat bersamaan dengan terjadinya penurunan Pada kebanyakan pasien hipoparatiroidisme, pemberianPTH, kalsitonin malah meningkat. Pada hewan muda vitamin dalam jumlah yang sangat besar, sebanyak 100.000clan mungkin juga pada anak-anak kecil (mungkin lebih unit setiap hari bersama dengan asupan kalsium 1 sampaisedikit pada orang dewasa), kalsitonin menyebabkan 2 gram, dapat menjaga konsentrasi ion kalsium dalamtimbulnya penimbunan kalsium pada tulang yang cepat, kisaran normal. Pada waktu tertentu, mungkin perlu untukclan mungkin juga pada beberapa sel jaringan yang memberikan 1,25-dihidroksikolekalsiferol daripada bentuklainnya. Oleh karena itu, pada hewan yang usianya sangat vitamin D yang tidak aktifkarena 1,25-dihidroksikolekalsiferolmuda, kelebihan kalsitonin menyebabkan kembalinya lebih kuat dan memiliki kerja yangjauh lebih cepat. Tindakankonsentrasi ion kalsium yang tinggi ke kadar normalnya ini dapat juga menimbulkan efek yang tidak diinginkan,yang mungkin sangat lebih cepat daripada yang dapat sebab kadangkala sukar untuk mencegah timbulnya aktivitasdicapai oleh mekanisme penyangga pertukaran kalsium yang berlebihan dari vitamin D yang sudah aktif ini.sendiri. Hiperparatiroidisme Primer Pada keadaan kelebihan kalsium yang berlangsung Pada hiperparatiroidisme primer, kelainan pada kelenjarlama atau pada defisiensi kalsium yang berlangsung lama, paratiroid menyebabkan sekresi PTH tidak tepat danmaka tampaknya hanya mekanisme PTH yang benar- berlebihan. Penyebab hiperparatiroidisme primer biasanyabenar berguna untuk mempertahankan konsentrasi ionkalsium yang normal dalam plasma. Bila dalam diet pasien1046

Bab 79 Harmon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigiadalah tumor dari salah satu kelenjar paratiroid; tumor ini tetapi sekali terjadi peningkatan kalsium bersama denganlebih sering tumbuh pada perempuan daripada laki-laki peningkatan fosfat, kematian dapat terjadi hanya dalamatau anak-anak, terutama karena kehamilan dan penyapihan waktu beberapa hari.merangsang kelenjar paratiroid dan oleh karena itumerupakan predisposisi untuk perkembangan tumor ini. Pembentukan Batu Ginjal pada Pasien dengan Hiperparatiroidisme menyebabkan aktivitas osteoklastik Hiperparatiroidisme. Sebagian besar pasienyang berlebihan di tulang. Keadaan ini akan meningkatkankonsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstraselular sementara hiperparatiroidisme ringan menunjukkan gejala-gejalabiasanya menekan konsentrasi ion fosfat karena peningkatanekskresi fosfat ginjal. penyakit tulang dan beberapa kelainan yang umum sebagai akibat naiknya kadar kalsium, namun demikian ada kecenderungan besar untuk terbentuknya batu ginjal. Penyebabnya adalah karena seluruh kelebihan kalsium dan Penyakit Tulang pada Hiperparatiroidisme. Walaupun fosfat yang diabsorbsi dari usus halus atau dimobilisasi daripada hiperparatiroidisme yang ringan tulang yang barudapat ditimbun dengan cukup cepat untuk mengompensasi tulang pasien hiperparatiroidisme akhirnya dieksresikan olehpeningkatan reabsorpsi osteoklastik tulang, padahiperparatiroidisme yang berat, absorpsi osteoklastik ginjal, sehingga konsentrasi bahan-bahan ini di dalam urinedengan cepat jauh melebihi penimbunan osteoblastikdan tulang dapat dimakan hampir semuanya. Ternyata, juga meningkat. Akibatnya, kristal kalsium fosfat cenderungseorang pasien hiperparatiroidisme sering mencaripengobatan akibat patah tulang. Gambaran radiograf tulang tertimbun di dalam ginjal, membentuk batu kalsiummemperlihatkan dekalsifikasi yang luas dan, kadang-kadang,daerah kistik besar yang melekuk ke dalam (punch-out) fosfat. Selain itu, akan timbul batu kalsium oksalat karenapada tulang yang dipenuhi tlengan osteoklas berbentuk\"tumor\" sel raksasa osteoklas. Fraktur multipel dari tulang bahkan dalam kadar yang normal sekali pun, oksalat akanyang sudah lemah dapat disebabkan hanya oleh trauma yangringan, terutama bila kista terbentuk. Penyakit tulang kistik menyebabkan penimbunan kalsium pada keadaan kadarakibat hiperparatiroidisme disebut osteitis fibrosa kistik. kalsium yang tinggi. Aktivitas osteoblastik pada tulang juga sangat meningkatsebagai suatu usaha untuk membentuk tulang baru dalam Oleh karena sebagian besar batu ginjal sedikit larut dalamjumlah cukup untuk menggantikan tulang tua yang diabsorbsioleh aktivitas osteoklastik. Bila osteoblas menjadi aktif, media alkali, maka kecenderungan pembentukan batu ginjalosteoblas ini menyekresikan banyak sekali alkali fosfatase.Oleh karena itu, salah satu temuan penting yang dapat lebih banyak terjadi pada urine yang alkalis daripada urinedipakai untuk mendiagnosis hiperparatiroidisme adalahsangat tingginya kadar alkali fosfatase dalam plasma. yang asam. Dengan alasan inilah, diet asidotik dan obat- obatan yang mengasamkan urine lebih sering digunakan untuk mengobati batu ginjal. Efek Hiperkalsemia pada Hiperparatiroidme. Kadar Hiperparatiroidisme Sekunderkalsium pada hiperparatiroidisme dapat meningkat sewaktu- Pada hiperparatiroidisme sekunder, kadar PTH yang tinggiwaktu menjadi 12 sampai 15 mg/di dan pada keadaan yang terjadi sebagai kompensasi terhadap hipokalsemia bukanjarang sekali, dapat naik lebih tinggi lagi. Efek dari peningkatan sebagai kelainan primer pada kelenjar paratiroid. Hal inikadar kalsium tersebut, seperti yang telah dirinci di bagian berlawanan dengan hiperparatiroidisme primer, yang terkaitawal bab ini, adalah depresi sistem saraf pusat dan perifer, dengan kondisi hiperkalsemia.kelemahan otot, konstipasi, nyeri abdomen, ulkus peptikum,kurang nafsu makan, dan depresi relaksasi jantung selama Hiperparatiroidisme sekunder dapat disebabkan olehdiastol. defisiensi vitamin D atau penyakit ginjal kronis, ketika ginjal yang rusak tidak dapat memproduksi bentuk vitamin D aktif, yaitu 1,25 dihidroksikolekalsiferol, dalam jumlah yang cukup. Seperti yang akan dibahas lebih mendalam di bagian berikutnya, defisiensi vitamin D menyebabkan osteomalasia (mineralisasi tulang tidak adekuat), dan peningkatan kadar PTH menyebabkan absorpsi tulang.Keracunan Paratiroid dan Kalsifikasi Metastatik. Pada Rakhitis Disebabkan oleh Defisiensi Vitamin Dkasus yang jarang, bila jumlah PTH disekresi secara Rakhitis terutama terjadi pada anak-anak. Rakhitis disebabkan oleh defisiensi kalsium atau foslat dalam cairanberlebihan, kadar kalsium dalam cairan tubuh meningkat ekstraselular. Bila anak-anak mendapat sinar matahari secara adekuat, maka 7-dehidrokolesterol yang ada pada kulitdengan cepat ke nilai yang tinggi. Bahkan konsentrasi fosfat diaktifkan oleh sinar ultraviolet dan membentuk vitamin D3, yang dapat mencegah timbulnya rakhitis dengan caracairan ekstraselular sering meningkat secara bermakna dan meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus halus, seperti yang telah dijelaskan di awal bab ini.tidak turun, seperti yang biasanya terjadi, mungkin karena Anak-anak yang selama musim dingin terus-menerusginjal tidak dapat mengekskresikan dengan cukup cepat berada di dalam rumah, bila tidak mendapat suplementasi dalam dietnya, pada umumnya tidak mendapat jumlahsemua fosfat yang diabsorbsi dari tulang. Oleh karena itu, vitamin D yang cukup. Rakhitis cenderung terjadi terutama pada musim semi sebab vitamin D yang terbentuk selamakalsium dan fosfat dalam cairan tubuh menjadi sangat jenuh, musim panas sebelumnya disimpan di dalam hati dan masih tersedia untuk dipakai nanti pada awal musim dingin. Selainsehingga kristal kalsium fosfat (Ca H P 0 ) mulai ditimbun di itu, absorpsi kalsium dan fosfat dari tulang dapat mencegah 4 munculnya tanda-tanda klinis rakhitis selama bulan-bulan pertama defisiensi vitamin D.alveoli paru, tubulus ginjal, kelenjar tiroid, daerah mukosalambung yang menghasilkan asam, dan dinding arteri diseluruh tubuh. Penimbunan metastatik kalsium fosfat yangluas ini dapat berkembang dalam beberapa hari.Biasanya, kadar kalsium dalam darah harus meningkat diatas 17 mg/di sebelum terjadi bahaya keracunan paratiroid, 1047

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi merupakan bentuk vitamin D yang aktif. Pada pasien yang kedua ginjalnya dibuang atau yang mengalami kerusakan da n Konsentrasi Kalsium dan Fosfat dalam Plasma Menurun yang selanjutnya mendapat pengobatan dengan hemodialisis, pada Rakhitis. Biasanya, kadar kalsium dalam plasma masalah kelainan rakhitis ginjal sering kali merupakan salah pasien rakhitis hanya sedikit menurun, tetapi kadar fosfatnya satu masalah yang serius. sangat menurun. Keadaan ini terjadi karena kelenjar paratiroid mencegah turunnya kadar kalsium dengan cara )enis penyakit ginjal lain yang dapat menyebabkan meningkatkan proses absorpsi tulang setiap kali kadar timbulnya rakhitis dan osteomalasia adalah hipofosfatemia kalsium mulai turun. Namun, tidak ada sistem pengatur kongenital yang dapat terjadi secara kongenital akibat yang baik yang dapat dipakai untuk mencegah berkurangnya berkurangnya reabsorpsi fosfat oleh tubulus ginjal. Sebagai kadar fosfat, dan meningkatnya aktivitas paratiroid sangat pengganti kalsium dan vitamin D, jenis rakhitis ini harus meningkatkan ekskresi fosfat di dalam urine. diobati dengan senyawa fosfat dan jenis penyakit ini disebut rakhitis resistan-vitamin D. Rakhitis Melemahkan Tulang. Selama terjadi rakhitis yang lama, kompensasi peningkatan sekresi PTH yang nyata Osteoporosis- Berkurangnya Matriks Tulang akan menyebabkan absorpsi osteoklastik yang ekstrem Osteoporosis adalah penyakit tulang paling umum pada dari tulang; yang selanjutnya menyebabkan tulang secara orang dewasa, terutama pada usia tua. Osteoporosis berbeda progresif menjadi lemah dan memberikan stres fisik yang dari osteomalasia dan rakhitis, karena penyakit ini lebih nyata pada tulang, mengakibatkan juga aktivitas osteoblastik disebabkan oleh berkurangnya matriks organik daripada yang cepat. Osteoblas ini menjadi dasar timbulnya banyak kelainan kalsifikasi tulang. Biasanya, pada osteoporosis sekali osteoid yang tidak terkalsifikasi sebab kadar ion aktivitas osteoblastik tulang kurang dari normal, dan kalsium dan fosfatnya tidak cukup. Akibatnya, osteoid yang akibatnya kecepatan penimbunan tulang menurun. Tetapi baru dibentuk tidak terkalsifikasi, dan lemah, secara bertahap kadang, seperti pada hiperparatiroidisme, penyebab menggantikan tulang yang lebih tua yang telah direabsorbsi. berkurangnya tulang ini adalah karena aktivitas osteoklastik yang berlebihan. Tetani pada Rakhitis. Pada stadium awal rakhitis, tidak pernah terjadi tetani sebab hormon paratiroid secara terus- Sebagian besar penyebab osteoporosis adalah (1) menerus merangsang absorpsi osteoklastik tulang dan, oleh kurangnya stres fisik terhadap tulang karena keadaan karena itu, mempertahankan kadar kalsium yang hampir tidak aktif; (2) malnutrisi yang berlebihan sehingga tidak normal dalam cairan ekstraselular. Akan tetapi, bila tulang dapat dibentuk matriks protein yang cukup; (3) kurangnya akhirnya kehabisan kalsium, maka kadar kalsium dapat cepat vitamin C, yang diperlukan untuk sekresi bahan-bahan berkurang. Bila kadar kalsium darah turun di bawah 7 mg/di, intrasel oleh seluruh sel, termasuk osteoblas; (4) kurangnya tanda-tanda umum tetani timbul dan anak dapat meninggal sekresi estrogen pada masa pascamenopause, sebab akibat spasme pernapasan tetanik kecuali bila diberikan estrogen menurunkan jumlah dan aktivitas osteoklas; (5) kalsium intravena, yang segera mengurangi tetani. usia tua, ketika hormon pertumbuhan dan faktor-faktor pertumbuhan lainnya sangat berkurang, ditambah dengan Pengobatan Rakhitis. Pengobatan rakhitis jelas kenyataan bahwa banyak fungsi anabolik protein juga bergantung pada suplai kalsium dan fosfat yang adekuat memburuk sejalan dengan penambahan usia, sehingga dalam diet dan, yang sama pentingnya, pemberian sejumlah matriks tulang tidak dapat ditimbun dengan baik; dan (6) besar vitamin D. Bila vitamin D tidak diberikan, maka hanya sindrom Cushing, karena glukokortikoid yang disekresi pada sedikit kalsium dan fosfat yang diabsorbsi dari usus halus. penyakit ini jumlahnya banyak sekali sehingga menyebabkan berkurangnya penimbunan protein di seluruh tubuh, dan Osteomalasia-\"Rakhit is Dewasa\". Orang dewasa meningkatnya katabolisme protein, dan juga mempunyai jarang sekali menderita defisiensi vitamin D atau kalsium yang efek khusus menekan aktivitas osteoblastik. Selain itu, berat dalam diet sehari-harinya sebab untuk pertumbuhan banyak penyakit akibat defisiensi metabolisme protein dapat tulang, pada orang dewasa tidak diperlukan banyak kalsium menyebabkan osteoporosis. seperti pada masa kanak-kanak. Akan tetapi, kadangkala dapat timbul defisiensi vitamin D dan kalsium yang berat Fisiologi Gigi sebagai akibat dari steatore (kegagalan mengabsorbsi lemak), karena vitamin D larut dalam lemak, dan kalsium cenderung Gigi berfungsi memotong, menggiling, clan mencampur membentuk senyawa sabun tidak-larut dengan lemak: makanan yang dimakan. Untuk dapat melaksanakan sehingga akibatnya, pada steatore, vitamin D dan kalsium fungsi ini maka rahang harus mempunyai otot-otot cenderung keluar bersama-sama dengan feses . Pada keadaan yang kuat sehingga mempunyai tenaga oklusi antara ini, seorang dewasa yang kadangkala absorpsi kalsium dan gigi bagian clepan sebesar 50 sampai 100 pon clan gigi fosfatnya jelek, dapat mengalami rakhitis, walaupun hampir geraham sebesar 150 sampai 200 pon. Selain itu, gigi tidak pernah berlanjut menjadi tetani, tetapi sering kali bagian atas clan bawah mempunyai tonjolan clan faset merupakan penyebab timbulnya ketidakmampuan tulang yang sating berintercligitasi sehingga gigi geligi bagian yang parah. atas sesuai clengan gigi geligi bagian bawah. Kesesuaian ini clisebut oklusi, clan memungkinkan untuk menangkap Osteomalasia dan Rakhitis yang Disebabkan Penyakit clan menggiling partikel makanan yang sekecil apa pun di Ginjal. \"Rakhitis ginjal\" merupakan jenis osteomalasia antara permukaan gigi. yang disebabkan oleh kerusakan ginjal yang lama. Penyebab kelainan ini terutama adalah kegagalan ginjal yang rusak untuk membentuk 1,25-dihidroksikolekalsiferol, yang1048

Bab 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan GigiFungsi Berbagai Bagian Gigi yang Berbeda Mahkota -----EnamelGambar 79-14 menunjukkan potongan sagital sebuah Leher----gigi, yang memperlihatkan bagian-bagian fungsionalutamanya: enamel, dentin, sementum, clan pulpa. Gigidapat juga dibagi menjadi mahkota, yaitu bagian gigi yangmenonjol keluar dari gusi ke dalam mulut, clan akar, yangmerupakan bagian gigi di dalam soket tulang rahang.Kolum antara makhkota clan akar gigi dikelilingi oleh gusi,disebut leher gigi. Enamel. Permukaan luar gigi dibungkus oleh selapis Akarenamel yang dibentuk sebelum erupsi gigi oleh sel-sel epitel khusus yang disebut ameloblas. Begitu gigi Gambar 79-14 Bagian-bagian fungsional sebuah gigi.mengalami erupsi, maka tidak ada lagi enamel yangdibentuk. Enamel ini terdiri atas kristal hidroksiapatityang meningkat sejalan dengan usia, yang menyebabkan gigisangat besar clan sangat padat yang mengalami adsorbsi menjadi lebih kuat tertanam pada rahang pada masadengan karbonat, magnesium, natrium, kalium, clan ion- dewasa dan setelahnya.ion lain yang tertanam dalam anyaman serat protein yangkuat clan hampir tidak larut, yang mirip dengan sifat fisik Pulpa. Ruang pulpa dari setiap gigi diisi dengan(tetapi tidak identik dengan sifat kimiawinya) keratin pada pulpa, yang terdiri atas jaringan ikat serta disuplairambut. oleh banyak sekali serabut saraf, pembuluh darah, dan pembuluh limfe. Sel-sel yang membatasi permukaan Struktur garam-garam kristal itu menyebabkan enamel ruang pulpa adalah sel-sel odontoblas, yang selamasangat keras-jauh lebih keras daripada dentin. Juga, masa pembentukan gigi, mendasari dentin tetapi padaanyaman serat protein khusus, walaupun hanya kira-kira saat yang sama menerobos ruang pulpa lebih luas lagi,1 persen dari massa enamel, menyebabkan enamel sangat sehingga ruang pulpa menjadi lebih kecil. Pada usia lanjut,tahan terhadap asam, enzim, clan bahan korosif lainnya dentin berhenti tumbuh dan ukuran ruang pulpa tetapsebab protein ini merupakan salah satu protein yang konstan. Akan tetapi, odontoblasnya tetap aktif clan tetapdikenal tidak dapat larut sama sekali clan sangat resistan. mengirimkan perpanjangan ke dalam tubulus dentin kecil yang berpenetrasi ke dalam dentin; keadaan ini berguna Dentin. Bagian badan utama gigi terdiri atas dentin, untuk pertukaran kalsium, fosfat dan mineral lain denganyang merupakan struktur tulang yang kuat. Dentin dentin.ini terutama dibuat dari kristal hidroksiapatit miripdengan yang terdapat pada tulang, tetapi lebih padat. Gigi GeligiKristal ini tertanam dalam anyaman serat kolagen yang Manusia dan sebagian besar mamalia lainnya memilikikuat. Dengan kata lain, bahan utama dentin sangat dua susunan gigi selama masa kehidupannya. Gigi yangmirip dengan bahan pada tulang. Perbedaan utama pertama kali tumbuh disebut gigi desidua atau gigi susu,terletak pada susunan histologisnya, sebab dentin tidak clan pada manusia jumlahnya ada 20 buah. Mereka erupsimengandung osteoblas, osteosit, osteoklas, atau ruangan antara bulan ketujuh sampai tahun kedua kehidupan,yang ditempati pembuluh darah atau saraf. Sebaliknya, clan berhenti pada usia 6 sampai 13 tahun. Sesudah gigidentin diendapkan clan mendapat nutrisi dari satu lapis desidua ini lepas, maka digantikan oleh gigi permanen,sel yang disebut odontoblas, yang terletak di sepanjang dan ditambah dengan 8 sampai 12 gigi molar yangpermukaan dalam dinding ruang pulpa. terletak di bagian posterior rahang, sehingga jumlah total gigi permanen ini ada 28 sampai 32 gigi, bergantung pada Garam-garam kalsium yang terdapat di dalam munculnya empat geraham bungsu, yang belum tentudentin menyebabkan dentin sangat tahan terhadap daya tumbuh pada setiap orang.kompresi, sedangkan serat kolagen menyebabkan dentinkuat clan tahan terhadap tegangan yang mungkin timbul Pembentukan Gigi. Gambar 79-15 menunjukkansewaktu gigi dihantam oleh bahan padat. pembentukan dan proses erupsi gigi. Gambar 79-lSA Sementum. Sementum merupakan bahan tulangyang disekresi oleh sel-sel yang terletak pada membranperiodontal, yang membatasi soket gigi. Sebagian besarserat kolagen berjalan langsung dari bagian tulang rahang,melewati membran periodontal, clan selanjutnya kedalam sementum. Serat-serat kolagen ini clan sementummenahan gigi pada tempatnya. Bila gigi terkena bebanberlebihan, lapisan sementum menjadi lebih tebal clanlebih kuat. Selain itu, ketebalan dan kekuatan sementum 1049

Unit XIV Endokrino/ogi and Reproduksi sempurna, maka seperti halnya gigi desidua, g1g1 m1 terdorong keluar dari tulang rahang. Dalam melakukanmenunjukkan adanya invaginasi epitel mulut ke bagian ha! ini akan menyebabkan akar gigi desidua mengalamidalam lamina dentis; yang diikuti dengan pertumbuhan erosi clan kadangkala goyang clan copot. Segera sesudahorgan pembentuk-gigi. Sel-sel epitel di bagian atas peristiwa ini, gigi permanennya mencuat keluar clanmembentuk ameloblas, yang membentuk enamel di sisi menggantikan tempat gigi semula.luar gigi. Sel-sel epitel di bagian bawah berinvaginasi keatas ke dalam bagian tengah untuk membentuk ruang Faktor-Faktor Metabolik yang Memengaruhipulpa clan juga membentuk odontoblas yang menyekresi Pertumbuhan Gigi. Kecepatan pertumbuhan clandentin. Jadi, enamel dibentuk di bagian luar gigi, clan kecepatan erupsi gigi dapat dipercepat oleh hormon tiroiddentin dibentuk di sisi dalam, yang pada Gambar 79- lSB clan hormon pertumbuhan. Selain itu, penimbunan garamtampak muncul pada gigi yang tumbuh paling awal. pada awal pembentukan gigi dapat sangat dipengaruhi oleh berbagai faktor metabolisme, misalnya tersedia Erupsi Gigi. Pada anak usia dini, gigi mulai menonjol tidaknya kalsium clan fosfat dalam diet, jumlah vitamin Dkeluar dari tulang rahang melalui epitel mulut menuju ke yang ada, clan kecepatan sekresi PTH. Bila semua faktordalam rongga mulut. Walaupun ada beberapa teori yang ini normal, maka dentin clan enamel yang terbentukdikemukakan untuk menjelaskan fenomena ini, penyebab sehat, tetapi, bila faktor-faktor ini kurang maka prosesproses \"erupsi\" masih belum diketahui. Teori yang kalsifikasi gigi juga tidak sempurna clan seumur hidup gigimungkin dapat diterima adalah bahwa pertumbuhan akar mengalami kelainan.gigi demikian juga dengan pertumbuhan tulang yang adadi bawah gigi secara progresif menggeser gigi ke depan. Pertukaran Mineral pada Gigi Pertumbuhan Gigi Permanen. Selama masa embrio, Garam-garam gigi, seperti garam-garam pada tulang,ada suatu organ pembentuk-gigi yang juga tumbuh di terdiri atas hidroksiapatit yang bergabung denganbagian lamina dental yang lebih dalam untuk setiap gigi karbonat yang telah diadsorbsi dari berbagai kation yangpermanen yang nantinya dibutuhkan saat gigi desidua terikat bersama-sama dengan bahan kristal yang keras.lepas. Selama 6 sampai 20 tahun pertama kehidupan, Selain itu, garam-garam baru ditimbun secara konstanorgan pembentuk gigi ini secara lambat membentuk gigi sedangkan garam yang lama direabsorbsi dari gigi, sepertipermanen. Bila setiap gigi permanen sudah terbentuk yang terjadi pada tulang. Penimbunan clan reabsorpsi itu terutama terjadi di dalam dentin clan sementum, clanOrgan enamel '~~.,,---- Bagian primordium sangat sedikit terjadi di dalam enamel. Di dalam enamel,pada gigi susu -~~ organ enamel proses tersebut terjadi terutama karena ada pertukaran pada gigi permanen difusi mineral dengan saliva daripada dengan cairan yang ada di dalam ruang pulpa.A Bagian mesenkim primordium pulpa Kecepatan absorpsi clan penimbunan mineral di dalam Epitel mulut sementum kurang lebih sama dengan yang terjadi di sekitar tulang rahang, sedangkan kecepatan penimbunan I dan absorpsi mineral di dalam dentin hanya sepertiga dariWI!: I ii\ iIl:j:!:!:;: : 1It kecepatan clan absorpsi dalam tulang. Sifat sementum'•{t··/<-.,t..~ . :~··:J:f:·~·:-i·...:.··~·'';.;.\"1,;. hampir identik dengan sifat tulang biasa, termasuk~'.t1.:.\.··.'.\,...,<,;.:0.'..'1.• '\":\/..\"·;)J.;{:.._.·~· adanya osteoblas clan adanya osteoklas, sedangkan dentin\"lt':,r.,\~.·~~~:~:i.<<~., ~·r I \ tidak mempunyai sifat-sifat tersebut, seperti yang telah ;.1/1/\"; r; dijelaskan sebelumnya. Perbedaan ini tidak diragukan 1 lagi dapat menjelaskan adanya perbedaan kecepatan t pertukaran mineral.'\.. ' .·J2!:.,,11)-\":\'':\ ..._ - ,~-/-,,..,,.~;:i Ringkasnya, di dalam dentin dan sementum gigi terjadi pertukaran mineral yang terus-menerus, walaupunB Tulang alveolar mekanisme pertukaran di dentin belum jelas. Namun enamel menunjukkan pertukaran mineral yang sangatGambar 79-15 A, Organ gigi primordial. B, Gigi yang sedang lambat, sehingga dapat mempertahankan sebagian besartumbuh. C, Gigi yang sedang erupsi. komplemen mineral ini selama hidup. Kelainan Gigi Dua kelainan gigi yang paling umum adalah karies clan maloklusi. Karies gigi berarti erosi pada gigi, sedangkan maloklusi adalah kegagalan proyeksi gigi atas clan gigi bawah untuk saling berinterdigitasi dengan tepat.1050

Bab 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan Gigi Karies, serta Peran Bakteri dan Karbohidrat yang fluor yang tertimbun di enamel maka ha! ini sudah dapatDimakan. Pada umumnya telah disepakati bahwa karies membuat gigi itu tiga kali lebih tahan terhadap timbulnyadisebabkan oleh pengaruh kerja bakteri pada gigi, clan karies daripada gigi tanpa fluor.bakteri yang paling umum adalah Streptokokus mutans.Peristiwa awal timbulnya karies ini adalah penimbunan Maloklusi. Maloklusi biasanya disebabkan olehplak, yang merupakan suatu lapisan film atau hasil kelainan herediter yang menyebabkan gigi di salah satupresipitasi produk saliva clan makanan pada gigi. rahang tumbuh pada kedudukan yang tidak normal. PadaSejumlah besar bakteri ini menempati plak ini clan siap maloklusi, gigi ini tidak dapat berinterdigitasi denganmenyebabkan karies. Bakteri ini bergantung sebagian tepat clan oleh karena itu tidak dapat melakukan kerjabesar pada karbohidrat sebagai makanannya. Bila tersedia menggiling clan memotong yang normal dengan adekuat.karbohidrat, maka sistem metabolismenya teraktivasi Kadang, maloklusi juga dapat timbul karena kelainan letakdengan kuat clan bakteri itu memperbanyak diri. Selain rahang bawah dalam hubungannya dengan rahang atas,itu, bakteri ini membuat asam (biasanya asam laktat) clan sehingga menimbulkan efek yang tidak diinginkan sepertienzim proteolitik. Asam ini merupakan bahan perusak rasa sakit pada sendi mandibula clan memburuknya gigi.utama yang menyebabkan timbulnya karies, sebab garam-garam kalsium gigi pada media yang sangat asam secara Ahli ortodensia biasanya dapat memperbaiki kelainanlambat akan dilarutkan. Begitu garam diabsorbsi, maka maloklusi ini dengan pemberian tekanan ringan pada gigimatriks organik yang tersisa dengan cepat dicerna oleh tersebut dengan piranti cekat (braces) yang sesuai. Tekananenzim proteolitik. yang ringan ini menyebabkan timbulnya absorpsi alveolar tulang rahang pada sisi gigi yang tertekan clan Enamel gigi merupakan sawar utama terhadap menimbulkan penimbunan tulang baru pada sisi gigiperkembangan karies. Dibandingkan dengan dentin, yang teregang. Dengan cara ini, maka gigi tersebutenamel jauh lebih tahan terhadap proses demineralisasi secara bertahap bergerak ke posisi yang baru sesuaioleh asam, ha! ini terutama terjadi karena kristal yang dengan arah tekanan yang diberikan.terdapat pada enamel sangat padat clan juga volumenyakira-kira 200 kali lebih besar daripada volume kristal Daftar Pustakapada dentin. Bila sampai terjadi proses pembusukan yangsampai menyusup melewati enamel ke dalam dentin, Berndt T, Kumar R: Novel mechanisms in the regulation of phosphorusmaka proses pembusukan ini berlanjut beberapa kali lebih homeostasis, Physiology (Bethesda) 24:17, 2009.cepat karena tingginya daya larut garam-garam dentin. Bilezikian JP, Silverberg SJ: Clinical practice. Asymptomatic primary hyper- Oleh karena bakteri yang menyebabkan karies ini parathyroidism, N Engl} fv1ed 3S0:1746, 2004.bergantung pada adanya karbohidrat, maka sering kalidikatakan bahwa diet tinggi karbohidrat cenderung Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP: Mechanisms of anabolic therapies formenyebabkan pertumbuhan karies yang berlebihan. Akan osteoporosis, N Engl} fv1ed 3S7:90S, 2007.tetapi, bukan berapa banyak jumlah karbohidrat yang kitamakan tetapi sebenarnya frekuensi makan karbohidrat Chen RA, Goodman WG: Role of the calcium-sensing receptor in parathy-itu yang penting. Bila karbohidrat dimakan dalam bentuk roid gland physiology, Am j Physiol Renal Physiol 286:F 1OOS, 2004.kecil sedikit-demi sedikit selama sehari, misalnya dalambentuk gula-gula, maka bakteri disuplai dengan bahan Compston JE: Sex steroids and bone, Physiol Rev 81:419, 2001.metabolik yang diminati selama berjam-jam dalam sehari, Delmas PD: Treatment of postmenopausal osteoporosis, Lancet 3S9:2018,clan perkembangan karies sangat meningkat. 2002. Peranan Fluor dalam Pencegahan Karies. Gigi Fraser WD: Hyperparathyroidism, Lancet 374:14S, 2009.yang terbentuk pada anak-anak yang minum air yang Goodman WG, Quarles LD: Development and progression of secondarymengandung sedikit fluor menyebabkan tumbuhnyaenamel yang jauh lebih tahan terhadap karies daripada hyperparathyroidism in chronic kidney disease: lessons from molecularenamel pada anak-anak yang minum air tanpa fluor. genetics, Kidney Int 74:276, 2008.Fluor tidak menyebabkan enamel menjadi lebih keras Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ: Calcium absorption across epithelia,daripada biasanya, tetapi ion fluor menggantikan ion-ion Physiol Rev 8S:373, 200S.hidroksil yang ada di dalam kristal hidroksiapatit, yang Holick MF: Vitamin D deficiency, N Eng/} fv1ed 3S7:266, 2007.selanjutnya menyebabkan enamel kurang dapat larut. Hofer AM, Brown EM: Extracellular calcium sensing and signalling, Nat RevFluor dapat juga merupakan bahan beracun bagi bakteri. fv1ol Cell Biol 4:S30, 2003.Akhirnya, bila pada enamel terdapat lubang kecil, maka Jones G, Strugnell SA, Deluca HF: Current understanding of the molecularfluor diyakini dapat meningkatkan penimbunan kalsium actions of vita min D, Physiol Rev 78: 1193, 1998.fosfat untuk \"memperbaiki\" permukaan enamel itu. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik Pj: Receptor activator of nuclear factor kap-Tanpa mempersoalkan cara yang tepat dari fluor dalam paB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in healthmelindungi gigi, telah diketahui bahwa bila ada sedikit saja and disease, Endocr Rev 29: 1SS, 2008. Khosla S, Amin S, Orwoll E: Osteoporosis in men, Endocr Rev 29:441, 2008. Khosla S, Westendorf JJ, Oursler MJ: Building bone to reverse osteoporosis and repair fractures,} Clin Invest 118:421, 2008. Marx SJ: Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders, N Engl j fv1ed 343:1863, 2000. Peng JB, Brown EM, Hediger MA: Apical entry cha nnels in calcium- transporting epithelia, News Physiol Sci 18:158, 2003. Quarles LD: Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation, j Clin Invest 118:3820, 2008. 1051

Unit XIV Endokrinologi and Reproduksi Smajilovic S, Tfelt-Hansen J: Novel role of the calcium-sensing receptor inSeeman E, Delmas PD: Bone quality-the material and structural basis of blood pressure modulation, Hypertension 52:994, 2008. bone strength and fragility, N Engl} fvled 354:2250, 2006. Tordoff MG: Calcium: taste, intake, and appetite, Physiol Rev 81:1567,Shoback D: Clinical practice. Hypoparathyroidism, N Engl j fvled 359:391, 2001. 2008. Wharton B, Bishop N: Rickets, Lancet 362:1389, 2003. Zaidi M: Skeletal remodeling in health and disease, Natfvled 13:791, 2007.Silver J, Naveh-Many T: Phosphate and the parathyroid, Kidney Int 75:898, 2009.Silver J, Kilav R, Naveh-Many T: Mechanisms of secondary hyperparathy- roidism, Am j Physiol Renal Physiol 283:F36 7, 2002.1052