XII. Antimikroba

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnya 627bermakna dalam penggunaan di klinik. Sering ab- Tikarsilin, suatu bentuk ester lain dari karbeni-sorpsi ampisilin oraf tidak cukup memuaskan se- silin, tidak stabil pada pH asam sehingga hartishingga perlu meningkaikan dosis. Ester ampisilin diberikan parenteral. Sulbenisilin, azlosilin, mezlo-misalnya. pivampisilin, bakampisilin dan hetasilin silin dan piperasilin juga diberikan parenteral.diabsorpsi lebih baik daripada ampisilin' Berbagaienzim dalam mukosa saluran cerna, serum dan DISTRIBUSI, Penisilin G didistribusi luas dalamjaringan lain menghidrolisis ester-ester ini dan tubuh. lkatan proteinnya ialah 65%. Kadar obatmembebaskan ampisilin. yang memadai dapat tercapai dalam hati, empedu, Absorpsi amoksisilin di saluran cerna jauh ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam CSS sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan nor-lebih baik daripada ampisilin. Dengan dosis oral mal, sukarsekali dicapai kadar0,5 UUml dalam CSSyang sama, amoksisilin mencapai kadar dalam walaupun kadar plasmanya 50 Ul/ml. Adanyadarah yang tingginya kira-kira 2 kali lebih tinggi radang meningen lebih memudahkan penetrasidaripada yang dicapai oleh ampisilin, sedang masa penisilin G ke CSS tetapi tercapai tidaknya kadarparuh eliminasi kedua obat ini hampir sama. Penye- efektil tetap sukar diramalkan. Pemberian intratekalrapan ampisilin terhambat oleh adanya makanan di jarang dikerjakan karena risiko yang lebih tinggi danlambung, sedang amoksisilin tidak. efektivitasnya tidak lebih memuaskan. Distribusi lenoksimetil penisilin, leneiisilin, Metisilin dan nafsilin tidak diberikan per oral penisilin isoksazolil dan metisilin pada umumnyasebab cepat dirusak oleh asam lambung dan ab- sama dengan penisilin G. Dengan dosis yang sama'sorpsinya buruk. Karbenisilin tidak diabsorpsi di kadar puncak dalam serum tertinggi dicapai oleh diklosasilin, sedangkan kadar tertinggi obat bebassaluran cerna. Dalam bentuk ester, indanil karbe- dalam serum dicapai oleh llukloksasilin. Perbedaannisilin sangat tahan asam dan dapat diberikan oral. nyata yang terlihat antara lain adalah dalam hal pengikatan oleh protein plasma. Penisilin isoksa-Pada pemberian 1 g lM, kadar puncak karbenisilin zolil memiliki angka ikatan protein tertinggi (Tabel 43-2). Dengan dosis yang sama, dikloksasilin oraldalam plasma mencapai 15 sampai 20 pg/ml dalam maupun lV menghasilkan kadar dalam darah lebih tinggi daripada oksasilin ataupun kloksasilin karena0,5 sampai 2 jam. Aktivitasnya hilang sekitar 6 iam adanya perbedaan distribusi dan eliminasi'sesudah pemberian. Waktu paruh eliminasi padaindividu dengan lungsi ginjal normal, sekitar 1 jamdan dapat memanjang hingga 2 jam bila ada kelain-an fungsi hati. Sekitar 50% obat ini terikat padaprotein plasma. Tabel 43-2. PARAMETER FARMAKOKINETIK BEBERAPA PENISILINJenis Penisilin Cara Dosis Bioavailabilitas KadarPuncak lkatan protein t1/2 Plasma Pemberian oral plasma (menit) Plasma (% dosis) (\"/t (pg/ml)Penisilin G IM 300.000 u 49 8U 65 a:Penisilin V oral 75Metisilin IM 1g 30-50 10 40 30-60Oksasilin oral 1g 5 - 10Kloksasilin oral 1g 37 90-95 33Dikloksasilin oral 0,5 g 49 5-10 37Flukloksasilin oral 0,5 g 94Ampisilin oral 0,5 g 49 15 97 30-60Hetasilin oral 0,45 g 32 93 60-90Pivampisilin oral 0,5 g 65 11 20 60-90Amoksisilin oral 0,5 g 3 20 60-90Karbenisilin IM 1g 65-78 20 60-90Sulbenisilin IV 4g 2,5 20Tikarsilin IM 29 5,7 50 60Azlosilin IV 5g 6,75 70Mezlosilin IM 3g 45 70 15-20 60 20-40 60 157 16-42 60 236,5 100

Pengantar Antimikroba XII. ANTIMIKROBA 39. PENGANTAR ANTIMIKROBA R. Setiabudy dan Vincent H.S. Gan1. Delinisi 7. Sebab kegagalan terapi2. Aktivitas dan spektrum3. Mekanisme kerja 8. Penggunaan antimikroba di klinik 8.1. lndikasi4. Resistensi 8.2. Pilihan antimikroba dan posologi5. Elek samping 8.3. Kombinasi antimikroba6. Faktor pasien yang mempengaruhi larmakodi- 8.4. Kemoprofilaksis antimikroba namik dan {armakokinetik 1. DEFINISI 2. AKTIVITAS DAN SPEKTRUM ANTIMIKROBA.Antimikroba (AM) ialah obat pembasmi mikroba,khususnya mikroba yang merugikan manusia. Da- Berdasarkan silat toksisitas selektif, ada anti- , *5- krob a y an g belam pembicaraan di sini, yang dimaksudkan dengan il atmikroba terbatas pada jasad renik yang tidak ter- Kr.qb.a*gi kenalmasuk kelompok parasit. Sl.\"m i bag n \"k ;Antibiotik ialah zat yang dihasilkan oleh suatu mi- $-ikroba, terutama lungi, yang dapat menghambat rs mengh.a m b:alLae4!u. !l [uJatau dapat membasmi mikroba jenis lain. Banyak se 3:tati ai a Eli vltas b! kteriantibiotik dewasa ini dibuat secara semisintetik atau dan ada yang bersilat membunuF mfkiriba, tilR6fr6lsintetik penuh. Namun dalam praktek sehari-hariAM sintetikyang tidak diturunkan dari produk mikro- sebagai aktivitas bakterisid. Kadar minimal yangba (misalnya sulfonamid dan kuinolon) iuga seringdigolongkan sebagai antibiotik. diperl,rkan untuk menghambat pertumbuhan mi- Obat yang digunakan untuk membasmi mi- kroba atau membunuhnya, masing-masing dikenalkroba, penyebab inleksi pada manusia, ditentukanharus memiliki silat toksisitas selektil setinggi sebagaikadar hambat minimal(KHM) dan kadarmungkin. Artinya, obat tersebut haruslah bersifat bunuh minimal (KBM). Antimikrobatertentu aktivi-sangat toksik untuk mikroba, tetapi relatil tidak tok-sik untuk hospes. Silat toksisitas selektil yang ab- tasnya dapat meningkat dari bakteriostatik meniadisolut belum atau mungkin juga tidak akan diperoleh. bakterisid bila kadar antimikrobanya ditingkatkan melebihiKHM. dapat berbeda satu 'de- Sifat antimikroba ngan lainnya. Umpamanya, penisilin G bersifat aktil terutama terhadap bakteri gram-positif, se- dangkan bakteri gram-negatif pada umumnya tidak peka (esisten) terhadap penisilin G; slreptomisin memiliki si{at yang sebaliknya; tetrasiklin aktil ter- hadap beberapa bakteri gram-positif maupun bak- lerigram-negatil, dan juga terhadap Rickeftsia dan

572 Farmakologi dan TerapiChlamydia. Berdasarkan perbedaan silat ini anti- asam folat yang nonlungsional. Akibatnya, kehi-mikroba dibagi menjadi dua kelompok, yaitu ber- dupan mikroba akan terganggu. Berdasarkan sifatspektrum sempit (umpamanya: benzil penisilin dan kompetisi, efek sullonamid dapat diatasi denganstreptomisin), dan berspektrum luas (umpamanya meningkatkan kadar PABA.tetrabiklin dan kloramlenikol). Batas antara keduajenis spektrum ini terkadang tidak jelas. Untuk dapat bekerja, dihidrololat harus diubah menjadi bentuk aktilnya yaitu asam tetrahidrofolat. Walaupun suatu antimikroba berspektrum Enzim dihidrofolat reduktase yang berperanan di sini dihambat oleh trimetoprim, sehingga asam di-luas, efektivilas kliniknya belum tentu seluas spek- hidrololal tidak dapat direduksi menjadi asam tetra-trumnya sebab efektivitas maksimal diperoleh de- hidrofolat yang fungsional.ngan menggunakan obat terpilih untuk infeksi yangsedang dihadapi terlepas dari efeknya terhadap PAS merupakan analog PABA, dan bekerjamikroba lain. Di samping itu antimikroba berspek- dengan menghambat sintesis asam lolat pada M.trum luas cenderung menimbulkan superinfeksioleh kuman atau jamur yang resisten. Di lain pihak tuberculosis. Sullonamid tidak efektif terhadap M.pada septikemia yang kausanya belum diketahui di- tuberculosis dan sebaliknya PAS tidak efektif terha- dap bakteri yang sensitil terhadap sullonamid. per-perlukan antimikroba yang berspektrum luas se- bedaan ini mungkin disebabkan perbedaan enzimmentara menunggu hasil pemeriksaan mikro- untuk sintesis asam folat yang bersifat sangatbiologik, khusus bagi masing-masing jenis mikroba.3. MEKANISME KERJA ANTIMIKROBA Antimikroba yang menghambat sintesis dinding sel mikroba. Obat yang termasuk dalam kelompok Pemusnahan mikroba dengan antimikroba ini ialah penisilin, sefalosporin, basitrasin, vanko-yang bersilat bakteriostatik masih tergantung dari misin, dan sikloserin. Dinding sel bakteri, terdiri darikesanggupan reaksi daya tahan tubuh hospes.Peranan lamanya kontak antara mikroba dengan polipeptidoglikan yaitu suatu kompleks polimerantimikroba dalam kadar efektif juga sangat menen- mukopeptida (glikopeptida). Sikloserin mengham-tukan untuk mendapatkan elek; khususnya pada bat reaksi yang paling dini dalam proses sintesistuberkulostatik. dinding sel; diikuti berturut- turul oleh basitrasin, vankomisin dan diakhiri oleh penisilin dan sefalo- Berdasarkan mekanisme kerjanya, antimik- sporin, yang menghambat reaksi terakhir (transpep-roba dibagi dalam lima kelompok : (1) yang meng- tidasi) dalam rangkaian reaksi tersebut. Oleh kare-ganggu metabolisme sel mikroba; (2) yang meng- na tekanan osmotik dalam sel kuman lebih tinggihambat sintesis dinding sel mikroba; (3) yang meng- daripada di luar sel maka kerusakan dinding selganggu permeabilitas membran sel mikroba; (4) kuman akan menyebabkan terjadinya lisis, yangyang menghambat sintesis protein sel mikroba; dan merupakan dasar efek bakterisidal pada kuman(5) yang menghambat sintesis atau merusak asam yang peka.nukleat sel mikroba. Antimikroba yang mengganggu keutuhanAntimikroba yang menghambat metabolismesel mikroba. Antimikroba yang termasuk dalam membran sel mikroba. Obat yang lermasuk dalamkelompok ini ialah sulfonamid, trimetoprim, asam kelompok ini ialah polimiksin, golongan polien serta berbagai antimikroba kemoterapeutik, umpamanyap-aminosalisilat (PAS) dan sulfon. Dengan meka- antiseptik surface active agents. Polimiksin seba-nisme kerja ini diperoleh efek baheriostatik. gai senyawa amonium-kuaterner dapat merusak Mikroba membuluhkan asam folat untuk ke-langsungan hidupnya. Berbeda dengan mamalia membran sel setelah bereaksi dengan loslat pada losfolipid membran sel mikroba, Polimiksin.tidakyang mendapatkan asam lolat dari luar, kuman efektil terhadap kuman gram-positif karena jumlah losfor bakteri ini rendah. Kuman gram-nagatif yangpatogen harus mensintesis sendiri asam lolat dari menjadi resisten terhadap polimiksin, ternyata jum-asam para amino benzoat (PABA) untuk kebutuhan lah loslornya menurun. Antibiotik polien bereaksihidupnya. Apabila sulfonamid atau sullon menangbersaing dengan PABA untuk diikutsertakan dalam dengan struktur sterolyang terdapat pada membranpembentukan asam folat, maka terbentuk analog sel lungus sehingga mempengaruhi permeabilitas selektif membran tersebut, Bakteri tidak sensitif ter- hadap antibiotik polien, karena tidak memiliki struk-

Pengantar Antimikroba 573tur sterol pada membran selnya. Antiseptik yang mukakan di sini hanya mekanisme kerja obat yangmengubah tegangan permukaan (surface-active berguna sebagai antimikroba, yaitu rilampisin danagents), dapat merusak permeabilitas selektif dari golongan kuinolon.membran sel mikroba. Kerusakan membran sel me- Rilampisin, salah satu derivat rifamisin, ber-nyebabkan keluarnya berbagai komponen pentingdari dalam sel mikroba yaitu protein, asam nukleat, ikatan dengan enzim polimerase-RNA (pada sub-nukleotida dan lain-lain. unit) sehingga menghambat sintesis RNA dan DNA oleh enzim tersebut. Golongan kuinolonAntimikroba yang menghambat sintesis proteinsel mikroba. Obat yang termasuk dalam kelompok menghambat enzim DNA girase pada kuman yangini ialah golongan aminoglikosid, makrolid' linko- lungsinya menata kromosom yang sangat panjangmisin, tetrasiklin dan kloramfenikol. Untuk kehidup- menjadi bentuk spiral hingga bisa muat dalam sel kuman yang kecil.annya, sel mikroba perlu mensintesis berbagai 4. RESISTENSIprotein. Sintesis protein berlangsung di ribosom'dengan bantuan mRNA dan IRNA. Pada bakteri' Resistensi sel mikroba ialah suatu sifat tidak terganggunya kehidupan sel mikroba oleh antimi-ribosom terdiri atas dua sub unit, yang berdasarkan kroba. Silat ini dapat merupakan suatu mekanismekonstanta sedimentasi dinyatakan sebagai ribosom3OS dan 5OS. Untuk berlungsi pada sintesis pro- alamiah untuk bertahan hidup. Dikenal tiga polatein, kedua komponen ini akan bersatu pada pang- resistensi dan sensitivitas mikroba terhadap an-kal rantai mRNA menjadi ribosom 7OS. Pengham- timikroba. Pola I : belum pernah terjadi resistensi batan sintesis protein terjadi dengan berbagai cara. bermakna yang menimbulkan kesulitan di klinik. Contoh untuk ini: Streptococcus pyogenes grup A Streptomisin berikatan dengan komponen terhadap penisilin G. Pola ll : pergeseran dari sifat ribosom 3OS dan menyebabkan kode pada mFINA peka menjadi kurang peka, tetapi tidak sampai ter- salah dibaca oleh tRNA pada waktu sintesis protein' Akibatnya akan ter6entuk protein yang abnormal jadi resistensi sepenuhnya. Contoh: gonokokus dan nonfungsional bagi sel mikroba. Antibiotik ami- noglikosid lainnya yaitu gentamisin, kanamisin, dan bukan penghasil penisilinase; sebagian besar galur (strain) masih peka terhadap penisilin 0,06 pg/ml' neomisin memiliki mekanisme kerja yang sama' tetapi jumlah galur yang memerlukan kadar 1 pg/ namun potensinya berbeda. ml, terus bertambah. Untunglah kadar penisilin 1 pg/ml dalam darah masih dapat dicapai dengan Eritromisin berikatan dengan ribosom 5OS mudah, sehingga belum ada masalah sifat resisten- dan menghambat translokasi kompleks tRNA-pep- tida dari lokasi asam amino ke lokasi peptida. Aki- si klinis. Pola lll : sifat resistensi pada taraf yang batnya, rantai polipeptida tidak dapat diperpanjang karena lokasi asam amino tidak dapat menerima cukup tinggi, sehingga menimbulkan masalah di kompleks tRNA-asam amino yang baru. klinik. Contoh : galur tertentu dari Staphylococcus yang menghasilkan p-laktamase dapat berubah Linkomisin juga berikatan dengan ribosom menjadi resislen terhadap penisilin G. 5OS dan menghambat sintesis protein' Faktor yang menentukan silat resistensi atau Tetrasiklin berikatan dengan ribosom 3OS sensitivitas mikroba terhadap AM terdapat pada dan menghalangi masuknya kompleks tBNA-asam elemen yang bersifat genetik. Didasarkan pada amino pada lokasi asam amino. lokasi elemen untuk resistensi ini, dikenal resistensi Kloramlenikol berikatan dengan ribosom 5OS kromosomal dan resistensi ekstrakromosomal. dan menghambat pengikatan asam amino baru Silat genetik dapat menyebabkan suatu mikroba pada rantai polipeptida oleh enzim peptidil trans- sejak awal resisten terhadap suatu antimikroba (resistensi alamiah). Contohnya bakteri gram- lerase. negatif yang resisten terhadap penisilin G. Antimikroba yang menghambat sintesis asam Mikroba yang semula peka terhadap suatu nukleat sel mikroba. Antimikroba yang termasuk antimikroba, dapat berubah sifat genetiknya men- dalam kelompok ini ialah rilampisin, dan golongan jadi tidak atau kurang peka. Perubahan silat genetik kuinolon. Yang lainnya walaupun bersilat antimik- terjadi karena kuman memperoleh elemen genetik roba, karena silat sitotoksisitasnya, pada umumnya yang membawa silat resisten; keadaan ini dikenal hanya digunakan sebagai obat antikanker; tetapi beberapa obat dalam kelompok terakhir ini dapat pula digunakan sebagai antivirus. Yang akan dike-

Farmakologi dan Terapisebagai resistensi di dapat (ac q u ired reslsfance). Faktor R sendiri terdiri atas dua unit: SegmenElemen resistensi ini dapat diperoleh dari luar dan RTF (resistance transfer factor) dan determinan_rd isebut resistensi yan g d ipin da hkan (tran slerredresisfance), dapat pula terjadi akibat adanya mutasi (unit-r). Segmen RTF memungkinkan terjadinyagenetik spontan atau akibat rangsang AM (induced perpindahan faktor B. Masing_masing uniti mem_ bawa sifat resistensi terhadap satu antimikroba.resl'stance), Dengan demikian berbagai unit_r pada 1 plasmid Pembahasan resistensi dibagi dalam kelom_ faktor R membawa sifat resistensi terhadap ber_pok resistensi genetik, resistensi nongenetik dan bagai antimikroba sekaligus, misalnya sulfonamid,resistensi silang, serta mekanisme peristiwa resis_ penisilin, kloramfenikol, tetrasiklin dan sebagainya.tensi. Faktor R ini ditularkan terutama diantara entJrobak- teria, antara lain Sa/monella, Shigella, E. coli, VibrioRESISTENSI GENETIK. Mutasi spontan. Dengan dan lain-lain.mutasi spontan gen mikroba berubah, sehinggamikroba yang sensitif terhadap suatu antimikroba Gen yang membawa sifat resisten juga dapatmenjadi resisten. Kejadian ini dinamakan mutasi dipindahkan oleh segmen DNA yang Oisibut trans_spontan karena terjadi tanpa pengaruh ada_tidak- .posable elements. Ada 2 bentuk transposable ele_rkneyrosaibsaatnetitnmeribksereorbbmuaut tltetieprsrljieakdbaiusits.esDleeedknsagian, nggiaaaldunarngyyaaatnuaginytfaienlmaghi- menls yang dikenal yaitu ,nserfion sequence danmasih sensitif terbasmi, sehingga berakhir denganterbentuknya populasi resisten. dtruannsgpgoesonnu. nlntsuekrtpiornosseesgturaennscpeohsiasni ysaedmaennggkaann-Resistensi dipindahkan. Mikroba dapat berubah transposon mengandung gen yang membawa sifatmenjadi resisten akibat memperoleh suatu elemen resisten. Transposon dapat berpindah dari plasmidpembawa laktor resisten. Faktor ke kromosom dan sebaliknya. Transposon menim- ini mungkin dida_ bulkan masalah karena berbeda dengan plasmidpat dengan cara transformasi, atau (yang selalu bersifat ekstra kromosomj, ia bersifat transdulsi sangat stabil. Bahkan dalam keadaan di mana tidakkonyugasi. Dengan transformasi, mikroba meng- ada lekanan selektil sekalipun sifat resistensi iniiiinkorporasi laktor resistensi langsung dari media berlahan lama atau permanen.sekitarnya (lingkungannya). pada trinsduksi, fak_tor resistensi dipindahkan dari suatu mikroba resis- aRdEaSaISnTEisNtiSraThaNtO(NinGaEkNtivEiTtaTsK.mBetaakbtoelirki )dabitaasmankyea_ten ke mikroba sensitif dengan perantaraan bakte_riofag. Dalam hal ini, yang dipindahkan ialah suatu tidak dipengaruhi oleh antimikroba. Keadaan ini di-komponen DNA dari kromosom yang mengandung kenal sebagai resistensi nongenetik. Mikroba terse_laktor resistensi tersebut. Walaupun tidak-berjenis but dikenal sebagai persisters. Bila berubah men-kelamin, mikroba sering kali mempedihatk\"n ,r\"t, jadi aktil kembali, mikroba kembali bersifat sensitif,peristiwa yang mirip dengan kopulasi yang dikenal dan keturunannya juga tetap bersifat sensitif ter_sebagaiperistiwa konyugasi, potensi untut< meng_ hadap antimikroba seperti semula. lni merupakanadakan konyugasi ditentukan oleh suatu faktor ge_ masalah pada pengobatan lepra dan tuberkulosis.netik, dikenal sebagai faktor seks. Faktor seks ini RESISTENSI SILANG. Resistensi sitang, iatah ke-terdapat dalam sel kuman tertentu. Dengan konyu- adaan resistensi terhadap antimikrobl tertentugasi terbentuklah hubungan langsung (-'saluran,) yang juga memperlihatkan sifat resistensi terhadapantara isi sel kuman yang saling berkonyugasi, se_ antimikroba yang lain.hingga memungkinkan perpindahan berbaiai kom-ponen antar kuman khususnya komponen pem- Keadaan ini harus dibedakan dengan multi_bawa faktor resistensi. Faktor resistensi yang jipin- ple-drug resistance. padaresistensi silan-g, sifat re- sistensi ditentukan oleh satu lokus genetikl sedang_dahkan terdapat dalam dua bentuk ptismiO Oan kan pada multiple-drug resistance oleh lebih darij(_aD\"dN!i!Alm9-prel:rausPpmlaaikdsa)mnyidasnumgaettureurpDpaiNskaAahnndsoaunraiktrDuoNemAleo_mskoernomrgi.oeTsnoidemati;kk satu lokus, yang biasanya berada dalam elemensetiap plasmid dapat dipindahkan. yang dapat di_pindahkan ialah plasmid faktor R, disebui juga plas_ ekskakromosom (plasmid faktor B). Resistensimid penular (infectious plasmds). silang biasanya terjadi antara antimikroba dengan struktur kimia yang hampir sama, umpam\"ny\" tara berbagai derivat tetrasiklin, atau antara Lntim\"ni__ kroba dengan struktur kimia yang agak berbeda tetapi mekanisme kerjanya hampir sama. misalnya linkomisin dan eritromisin.

Pangantar Antimikroba 575MEKANISME RESISTENSI. Ada 5 mekanisme sampai kini ialah golongan penisilin. Dalam menim- bulkan elek toksik, masing-masing AM dapat memi-resistensi kuman terhadap antimikroba yaitu : (1 ) liki predileksi terhadap organ atau sistem tertentu pada tubuh hospes.perubahan tempat kerja (target site) obat pada mi-kroba; (2) mikroba menurunkan permeabilitasnya Golongan aminoglikosida pada umumnya ber-sehingga obat sulit masuk ke dalam sel; (3) inakti-vasi obat oleh mikroba; (4) mikroba membentuk silat toksik lerutama terhadap Nervus ocfavus.jalan pintas untuk menghindari tahap yang diham- Golongan tetrasiklin cukup terkenal dalam meng-bat oleh antimikroba; (5) meningkatkan produksi ganggu pertumbuhan jaringan tulang, termasukenzim yang dihambat oleh antimikroba. gigi, akibat deposisi kompleks tetrasiklin kalsium-or- 5. EFEK SAMPING tolosfat. Dalam dosis besar obat ini bersifat hepato- toksik, terutama pada pasien pielonelritis dan pada Efek samping penggunaan AM dapat dikelom- wanita hamil. Yang dikemukakan di atas ini, hanyapokkan menurut reaksi alergi, reaksi idiosinkrasi,reaksi toksik, serta perubahan biologik dan metabo- merupakan beberapa contoh saja. Pembahasanlik pada hospes. lebih lanjut terdapat dalam masing-masing bab anti-REAKSI ALERGI. Reaksi alergi dapat ditimbulkan mikroba yang bersangkutan.oleh semua antibiotik dengan melibatkan sistemimun tubuh hospes; terjadinya tidak bergantung Di samping faktor jenis obat, berbagai laktorpada besarnya dosis obat. Manileslasi gejala dan dalam tubuh dapat turut menentukan terjadinyaderajat beratnya reaksi dapat bervariasi. reaksi toksik; antara lain lungsi organ/sistem terten- Prognosis reaksi seringkali sukar diramalkanwalaupun didasarkan atas riwayat reaksi alergi pa- tu sehubungan dengan biotranslormasi dan eks-sien. Orang yang pernah mengalami reaksi alergi,umpamanya oleh penisilin, tidak selalu mengalami kresi obal.reaksi itu kembali ketika diberikan obat yang sama.Sebaliknya orang tanpa riwayat alergi dapat meng- PERUBAHAN BIOLOGIK DAN METABOLIK.alami reaksi alergi pada penggunaan ulang peni-silin, Reaksi alergi pada kulit akibat penggunaan Pada tubuh hospes, baik yang sehat maupun yangpenisilin dapat menghilang sendiri, walaupun tera- menderita inleksi, terdapat populasi mikrollora nor-pinya diteruskan. Peristiwa ini rnungkin berdasar- mal. Dengan keseimbangan ekologik, populasi rni-kan pada desensitisasi. Tetapi pada kejadian reaksi krollora tersebut biasanya tidak menunjukkan sifatalergi yang lebih berat daripada eksantem kulit, patogen. Penggunaan AM, terutama yang berspek-tidaklah bijaksana untuk meneruskan terapi; sebab trum lebar, dapal mengganggu keseimbangan eko-makin berat silat reaksi pertama makin besar logik mikrollora sehingga jenis mikroba yang me-kemungkinan timbulnya reaksi yang lebih berat ningkat jumlah populasinya dapat menjadi patogen.pada pemberian ulang, berupa analilaksis, derma- Gangguan keseimbangan ekologik mikrollora nor-titis eksfoliativa, angioudema, dan lain-lain. mal tubuh dapal terjadi di saluran cerna, napas danREAKSI IDIOSINKRASI. Gejala ini merupakanreaksi abnormal yang diturunkan secara genetik kelamin, dan pada kulit. Pada beberapa keadaan perubahan ini dapat menimbulkan superinfeksiterhadap pemberian antimikroba tartentu. Sebagai yaitu suatu inleksi baru yang terjadi akibat terapiconloh, 10% pria berkulit hitam akan rnengalami inleksi primer dengan suatu AM. Mikroba penye-anemia hemolitik berat bila rnendapat primakuin. lni bab superinleksi biasanya ialah jenis mikrobadisebabkan mereka kekurangan enzim G6PD, yang menjadi dominan pertumbuhannya akibat penggunaan AM, umpamanya kandidiasis seringREAKSI TOKSIK. AM pada umumnya bersilattok- timbul sebagai akibat penggunaan antibiotik b€r-sik-selektif, tetapi silat ini relatit. Efek toksik padahospes dapal ditimbulkan oleh semua jenis AM. spektrum lebar, khususnya tetrasiklin.Yang mungkin dapat dianggap relatil tidak toksik Pada pasien yang lemah, superinleksi poten- sial dapat sangat berbahaya, sebab kebanyakan mikroba penyebab superinfeksi biasanya ialbh kuman gram-negatif dan stalilokok yang multi-re- sisten terhadap obat, Candida serta tungus sejati. Keadaan superinleksi secara khusus dapat menim- bulkan kesulitan di rumah sakit. Kejadian resislensi galur kuman yang tadinya sensitil terhadap suatu AM, di rumah sakit terus meningkat, sehingga bila superinleksi terjadi dengan mikroba yang telah menjadi r€sisten, terapi akan sangat sukar berhasil.

576 Farmakologi dan Terapi Faktor yang memudahkan timbulnya superin- samping pada ibu maupun pada janin. lbu hamil feksi ialah : (1) adanya faktor atau penyakit yang mengurangi daya lahan pasien; (2) penggunaan pada umumnya lebih peka terhadap pengaruh obat antimlkroba terlalu lama; (3) luasnya spektrum akti- tertentu, termasuk AM. Sedangkan kemungkinan vitas antimikroba obat, baik tunggal ataupun dalam timbulnya efek pada letus, tergantung pada daya kombinasi. Makin lebar spektrum antimikroba, obat menembus sawar uri serta usia janin. pembe_ makin besar kemungkinan suatu jenis mikrollora rian streptomisin pada ibu yang hamiltua dapat me_ tertentu menjadi dominan. Frekuensi kejadian su_ nimbulkan ketulian pada bayi yang dilahirkan, se- perinleksi paling rendah ialah dengan penisilin G. dangkan pemberian AM pada kehamilan trimester pertama harus diingat bahaya teratogenesisnya. Jika terjadi superinfeksi, tindakan yang perlu Genetik. Adanya perbedaan genetik antar ras da- diambil untuk mengalasinya ialah: (l) menghenti- pat menimbulkan perbedaan reaksi terhadap obat. kan terapi dengan AM yang sedang digunakan; (2) Sebagai contoh delisiensi enzim G6pD dapat me- melakukan biakan mikroba penyebabsuperinfek- si; dan (3) memberikan suatu AM yang elektil ter- nimbulkan hemolisis akibat pemberian sulfonamid, hadap mikroba tersebut. kloJgnlentkq! dapsonffi tan- Selain menimbulkan perubahan biologik ter_ sebut, penggunaan AM terlentu dapat pula menim- iutnya, silat atdpffiSn g Tdmafif paAi3aseorang, bulkan gangguan nutrisi atau metabolik, umpama- umumnya lebih memudahkan terjadinya reaksi aler_ nya gangguan absorpsi zat makanan oleh gi terhadap suatu obat, walaupun sebelumnya neomisin. orang tersebut belum pernah mendapatkan obat 6. FAKTOR PENDERITA YANG MEM. yang bersangkutan. PENGARUHI FARMAKODINAMIK DAN FARMAKOKINETIK Keadaan patologik tubuh hospes. Keadaan pa- Selain dipengaruhi oleh aktivitas antimikroba, tologik tubuh hospes dapat mengubah larmakodi-efek larmakodinamik dan silat farmakokinetiknya, namik dan larmakokinetik AM tertentu. Keadaanelektivitas AM dipengaruhi juga oleh berbagai laktor tungsi hati dan ginjal penting diketahui dalam pem-yang terdapat pada pasien, berian obat, termasuk pemberian AM, sebab kedua organ tersebut berpengaruh besar pada farmako-Umur. Neonatus pada umumnya memiliki organ kinetik obat. Sirosis hati atau gangguan laal hatiatau sistem tubuh yang belum berkembang sepe_nuhnya. Umpamanya lungsi glukuronidasi oleh yang berat dapat meningkatkan toksisitas letrasik-hepar belum cukup lancar, sehingga memudahkan lin, memperpanjang waktu paruh eliminasi linkomi-terjadinya efek loksik oleh kloramfenikol. Fungsi sin, meningkatkan kadar kloramlenikol dalam darahginjal sebagai alat ekskresi, juga belum lancar se- sehingga menimbulkan bahaya toksik. Gangguanhingga memudahkan terjadinya elek toksik oleh pada hepar dapat menyebabkan gangguan padaobat yang eliminasinya terutama melalui ginjal.Orang yang berusia lanjut seringkali mengalami biotransformasi maupun pada ekskresi obat melaluikemunduran lungsi organ atau sistem terlentu, se- empedu.hingga reaksi tubuh terhadap pemberian obatberubah, baik dalam segi larmakodinamik maupun Antimikroba yang terutama diekskresi melaluisegi farmakokinetik. Untuk kedua golongan umur ginjal akan mengalami kumulasi dalam tubuh hos-tersebut di atas, posologi obal, termasuk AM, harus pes yang menderila gangguan lungsi ginjal. Strep-disesuaikan dengan keadaannya masing-masing. tomisin, kanamisin, penisilin dieliminasi dari tubuh terutama dengan ekskresi melalui ginjal. Ganggu-Kehamilan. Pemberian obat pada ibu hamil harus an lungsi ekskresi ginjal hanya sedikit sekali menim-disertai pertimbangan kemungkinan terjadinya elek bulkan bahaya intoksikasi dengan penisilin, letapi sebaliknya streptomisin, kanamisin (dan aminogli_ kosida lainnya) sangat potensial menimbulkari in- toksikasi. Jadi, sama dengan pemberian obat lain, pada pemberian AM sebaiknya selalu diperhatikan ke_ mungkinan adanya gangguan lungsi organ atau sistem tubuh, khususnya hati dan ginjal, guna men- dapatkan efek terapi yang optimal. Keadaan lungsi organ/sistem lain, tetap perlu dipertimbangkan walaupun tidak dirinci di sini; um- pamanya pengaruh keasaman lambung yang ke-

Pengantar Antimikroba sTtmungkinan besar merusak eritromisin strearat lain) hanya elektil untuk inleksi saluran kemih yang terlokalisasi. Obat-obat ini tidak dapatsebelum sempat diserap. mencapai kadar terapeutik untuk inleksi di organ tubuh lain. 7. SEBAB KEGAGALAN TERAPI 6. Pilihan AM yang kurang tepat : Suatu daftar AM Kepekaan kuman terhadap AM lertentu tidak yang dinyatakan efektif dalam uji kepekaanmenjamin elektivitas klinis. Faktor berikut dapatmenjadi penyebab kegagalan terapi : tidak dengan sendirinya menyatakan bahwa se- tiap AM yang tercantum itu akan memberi efekti-1. Dosis yang kurang : dosis suatu AM seringkali vitas klinik yang sama. Di sini klinikus harus tergantung dari tempat infeksi, walaupun kuman dapat mengenali dan memilih AM yang secara penyebabnya sama. Sebagai contoh dosis peni- klinis merupakan obat terpilih untuk suatu silin G yang diperlukan untuk mengobati meni- kuman lertentu. Sebagai contoh obat terpilih ngitis oleh pneumokokus jauh leblh tinggi dari- untuk inleksi oleh Str. faecalis ialah ampisilin, pada dosis yang diperlukan untuk pengobatan walaupun secara in vitro kuman tersebut juga inleksi saluran nalas bawah yang disebabkan dinyatakan sensitil terhadap sefamandol atau oleh kuman yang sama. gentamisin.2. Masa terapi yang kurang : konsep lama yang 7. Faktor pasien : Keadaan umum yang buruk dan menyatakan bahwa untuk tiap jenis inleksi perlu diberikan AM tertentu selama jangka waktu ter- gangguan mekanisme pertahanan badan (selu- tentu kini telah ditinggalkan. Pada umumnya ler dan humoral) merupakan faktor penting yang para ahli cenderung melakukan individualisasi masa terapi, yang sesuai dengan tercapainya menyebabkan gagalnya terapi AM. Sebagai respons klinik yang memuaskan. Namun untuk penyakit tertentu sepertilaringitis oleh Str. pyo- contoh obat sitostatik, imunosupresan, penyakit genes, osteomielitis, endokarditis, lepradan agamaglobulinemia kongenital, AIDS, dan lain- lain, menyebabkan gangguan mekanisme per- tuberkulosis paru tetap dipertahankan masa tahanan badan. terapi yang cukup walaupun perbaikan klinis 8. PENGGUNAAN ANTIMIKROBA DI cepat terlihat. KLINIK3. Adanya faktor mekanik : abses, benda asing, 8.1.INDIKASI jaringan nekrotik, sekuester tulang, batu saluran kemih, mukus yang banyak, dan lain-lain, meru- Penggunaan terapeutik AM di klinik bertujuan pakan laktor-faktor yang dapat menggagalkan membasmi mikroba penyebab infeksi. Pengguna- terapi dengan AM. Tindakan mengatasi laktor mekanik tersebut yaitu pencucian luka, debride- an AM ditentukan berdasarkan indikasi dengan mempertimbangkan faktor-faktor berikut : (1) Gam- men, insisi, dan lain-lain, sangat menentukan keberhasilan mengatasi inleksi. baran klinik penyakit inleksi, yakni elek yang ditim- bulkan oleh adanya mikroba dalam tubuh hospes,4. Kesalahan dalam menetapkan'etiologi : Demam dan bukan berdasarkan atas kehadiran mikroba tersebut semata-mata; (2) Efek terapi AM pada pe- tidak selalu disebabkan oleh kuman. Virus, nyakit infeksi diperoleh hanya sebagai akibat kerja jamur, parasit, reaksi obat, dan lain-lain dapat AM terhadap biomekanisme mikroba, dan tidak ter-. hadap biomekanisme tubuh hospes; (3) Antimikro- meningkatkan suhu badan. Pemberian AM yang ba dapat dikatakan bukan merupakan \"obat pe- lazim diberikan dalam keadaan initidak berman- nyembuh' penyakit infeksi dalam arti kata sebenar- laat. nya. Antimikroba hanyalah menyingkatkan waktu yang diperlukan tubuh hospes untuk sembuh dari5. Faktor larmakokinetik : Tidak semua bagian suatu penyakit infeksi. Sepertitelah dikemukakan di atas, dengan adanya invasi oleh mikroba, tubuh tubuh dapat ditembus dengan mudah oleh AM. hospes akan bereaksi dengan mengaktilkan meka- Jaringan prostat ialah contoh organ yang sulit dicapai oleh kebanyakan obat dengan kadar yang adekuat. Antlseptik traktus urinarius (mi- salnya nitrofurantoin, asam nalidiksat, dan lain-

Farmakologi dan Terapi nisme daya tahan tubuhnya. Sebagian besar inleksi 8.2. PILIHAN ANTIMIKROBA DAN yang terjadi pada hospes dapat sembuh dengan sendiri, tanpa memerlukan AM. POSOLOGT Gejala klinik infeksi terjadi akibat gangguan PILIHAN ANTIMIKROBA langsung oleh mikroba maupun oleh berbagai zat Setelah dokter menetapkan perlu diberikan toksik yang dihasilkan mikroba. Bila mekanisme AM pada pasien, langkah berikutnya ialah memilih pertahanan tubuh berhasil, mikroba dan zat toksik jenis AM yang tepat, serta menentukan dosis dan yang dihasilkannya akan dapat disingkirkan. Dalam cara pemberiannya. Dalam memilih jenis AM yang hal ini tidak diperlukan pemberian AM untuk pe_ tepat harus dipertimbangkan laktor sensitivitas mi_ nyembuhan penyakit infeksi. krobanya terhadap AM, keadaan tubuh hospes, dan laktor biaya pengobatan. Untuk memutuskan perlu{idaknya pemberian AM pada suatu infeksi, perlu diperhatikan gejala Untuk mengetahui kepekaan mikroba terha_ dap AM secara pasti perlu dilakukan pembiakan klinik, jenis dan patogenisitas mikrobanya, serta kuman penyebab infeksi, yang diikuti dengan uji kepekaan. Bahan biologik dari hospes untuk pem_ kesanggupan mekanisme daya tahan tubuh biakan, diambil sebelum pemberian AM. Setelah hospes. pengambilan bahan tersebut, terutama dalam ke_ Penyakit infeksi dengan gejala klinik ringan, adaan penyakit inleksi berat, terapi dengan AM dapat dimulaidengan memilih AM yang paling tepat tidak perlu segera mendapatkan AM. Menunda berdasarkan gambaran klinik pasien. Dalam prak_ tek sehari-hari tidak mungkin melakukan pemerik_ pemberian AM malahan memberikan kesempatan saan biakan pada setiap terapi penyakit infeksi. Bila terangsangnya mekanisme kekebalan tubuh, Teta_ dapat dibuat perkiraan kuman penyebab dan pola pi penyakit infeksi dengan gejala yang berat, walau_ kepekaannya, dapat dipitih AM yang tepat (Tabel pun belum membahayakan, apalagi bila telah ber_ 2.1). langsung untuk beberapa waktu lamanya, dengan sendirinya memerlukan lerapi AM. Bila dari hasil uji kepekaan ternyata pilihan AM semula tadi tepat serta gejala klinik jelas membaik, Gejala demam yang merupakan salah satu terapi dapat dilanjutkan terus dengan AM tersebut. gejala sistemik penyakit infeksi paling umum, tidak Dalam hal hasil uji sensitivitas menunjukkan ada merupakan indikator yang kuat untuk pemberian AM lain yang lebih efektif, sedangkan dengan AMAM. Pemberian AM berdasarkan adanya demam semula gejala klinik penyakit menunjukkan perbaik_tidak bijaksana, karena : (1) pemberian AM yang tidak pada tempalnya dapat merugikan pasien (be_ an-perbaikan yang meyakinkan, AM semula ter-rupa efek samping), dan masyarakat sekitarnya sebut sebaiknya diteruskan. Tetapi bila hasil per_ (berupa masalah resistensi); (2) demam dapat di_ baikan klinik kurang memuaskan, AM yang diberi_sebabkan oleh penyakit infeksi virus, yang cukup kan semula dapat diganti dengan yang lebih tepat,tinggi angka kejadiannya dan tidak dapat diper_ sesuai dengan hasil uji sensitivitas.cepat penyembuhannya dengan pemberian AMyang lazim; (3) demam dapat juga terjadi pada Hasil uji sensitivitas umumnya berkorelasipenyakit noninleksi, yang dengan sendirinya bukanindikasi pemberian AM. yang baik dengan elek klinik. Dalam keadaan ter- tentu dapat terjadi ketidaksesuaian, umpamanya Karena AM hanya mempercepat penyem- karena adanya benda asing, jaringan nekrotik, atau adanya hambatan larmakokinetik; kuman dinyata_buhan penyakit infeksi, maka AM hanya diperlukan kan sensitif tetapi inleksi tidak dapat diatasi.bila inleksi berlangsung lebih dari beberapa hari dan Bila AM hanya bersifat bakteriostatik, pemus_dapat menimbulkan akibat cukup berat, misalnya nahan mikroba masih tergantung pada daya tahanpada tifus abdominalis, laringitis oleh Str. pyogenes tubuh hospes, tidak demikian halnya dengan AM bakterisid. Suatu AM yang bersifat bakterisid dapatdengan kemungkinan kompli-kasi penyakit jantung lebih pastl menghasilkan efek terapi, apalagi bila diketahui bahwa daya tahan tubuh hospes t.elahreumatik di kemudian hari. menurun, umpamanya pada penyakit defisiensi_ Kesimpulannya, indikasi untuk memberikanAM pada seorang pasien haruslah dipertimbangkandengan seksama, dan sangat tergantung pada pe-ngalaman pengamatan klinik dokter yang meng_obati pasien.

Pengantar Antimikoba 579imun, leukemia akut, dan lain-lain. Pada keadaan- Sebaiknya AM diberikan oral karena mudah,keadaan ini, sebaiknya digunakan AM bakterisid. aman dan tidak invasif. Untuk inleksi berat AM harus diberikan secara parenteral. Cara pemberian Memilih AM yang didasarkan atas luas spek- topikal seringkali tidak memberikan elek terapi yangtrum antirnikrobanya, tidak dibenarkan karena hasil memuaskan, dapat menimbulkan sensitisasi danterapi tidak lebih unggul daripada hasil terapi de- masalah resistensi.ngan AM berspektrum sempit, sedangkan superin-leksi lebih sering terjadi dengan AM berspektrum 8.3. KOMBINASI ANTIMIKROBAlebar. Kombinasi AM yang digunakan menurut in- Antimikroba yang mutakhir misalnya sefalo- dikasi yang tepat dapat memberi manfaat kliniksporin generasi lll, lluorokuinolon, aminoglikosida yang besar. Terapi kombinasi AM yang tidakterarahyang baru dll, seyogyanya tidak terlalu sering digu- akan meningkatkan biaya dan elek samping, men-nakan untuk keperluan rutin. Tindakan ini perlu seleksi galur kuman yang resisten terhadap banyakuntuk menjaga supaya telap tersedia AM elektif bila antimikroba, dan tidakmeningkatkan efektivilastimbul masalah resistensi dalam kurun waktu terten- terapi.tu. INDIKASI PENGGUNAAN KOMBINASI Keadaan tubuh hospes perlu dipertimbangkan Dalam garis besarnya, ada empat indikasiuntuk dapat memilih AM yang tepal. Untuk pasien penggunaan kombinasi tidak tetap, yaitu :penyakit infeksiyang juga berpenyakit ginjal misal-nya, jika diperlukan jenis tetrasiklin sebagai AM (1) Pengobatan infeksi campuran. Beberapa in-maka sebaiknya dipilih doksisiklin yang paling feksi tertentu dapat disebabkan oleh lebih dari satuaman di antara letrasiklin lainnya, jenis mikroba yang peka terhadap AM yang ber- beda. Dalam hal ini diperlukan pemberian kombi- Dalam menilai ongkos pengobatan, tidak nasi AM sesuai dengan kepekaan kuman-kumancukup hanya diperhatikan harga satuan obatnya,tetapi harus pula dipertimbangkan waktu yang di- penyebab infeksi campuran tersebut. Sebagai con-perlukan untuk menyembuhkan suatu penyakit an- toh infeksi pascabedah abdominal sering disebab-lara lain sehubungan dengan jumlah obat yangdiperlukan. Biaya pengobatan merupakan salah kan oleh kuman anaerob (8. fragilis) dan kumansatu aspek ekonomi suatu penyakit. aerob gram- negatit yang peka terhadap AM yang Pada inleksi berat seringkali harus segera di- berbeda. Kuman anaerob peka terhadap AM anae-berikan antimikroba sementara sebelum diperoleh robisid misalnya metronidazol, klindamisin, sefoksi-hasil pemeriksaan mikrobiologik. Pemilihan ini tin, dll., sedang yang aerob peka terhadap genta-harus didasarkan pada pengalaman empiris yang misin, dll. Karena itu kombinasi AM untuk kumanrasional berdasarkan perkiraan etiologi yang paling aerob dan anaerob diindikasikan untuk keadaan ini,mungkin serta antimikroba terbaik untuk inleksi ter- misalnya gentamisin dengan metronidazol.sebut (educatedguess) (Iabel2.1). Selain itu tabelini juga dapat dimanfaatkan bila pemeriksaan mik- (2) Pengobatan awal pada inteksi berat yangrobiologik tidak dapat dikerjakan karena alasan ter-tentu. etiologinya belum jelas. Beberapa infeksi berat misalnya septisemia, meningitis purulenta dan in-POSOLOGI ANTIMIKROBA leksi berat lainnya memerlukan kombinasi AM, kd- rena keterlambatan pengobatan dapat membaha- Efek terapi yang optimal sangat dipengaruhi yakan jiwa pasien, sedangkan kuman penyebaboleh tercapainya kadar AM pada tempat infeksi. belum diketahui. Kombinasi AM di sini di berikanFaktor-faktoryang perlu diperhatikan dalam menen- dalam dosis penuh. Bila hasil pemeriksaan mi-tukan dosis ialah umur, berat badan, lungsi ginjal, krobiologi telah diperoleh maka AM yang tidak di-lungsi hati dan lain-lain, Kadar ini ditentukan juga perlukan dapat dihentikan pemberiannya, Sebagaioleh penyerapannya. Penyerapan AM tertentu da- contoh kombinasi ampisilin dan kloramfenikol diin-pat terhambat dengan adanya zat lain, misalnya dikasikabsorpsi tetrasiklin lerhambat bila diberikan ber-sama preparat besi.

580 Farmakologi dan Terapi(3) Mendapatkan efek sinergi. Sinergisme terjadi Secara umum dapat dikatakan bahwa bilabila kombinasi AM menghasilkan elek yang lebihbesar daripada sekedar efek aditif saja terhadap suatu AM digunakan untuk mencegah infeksikurnan tertentu. Kombinasi seperti ini bermanlaatuntuk infeksi Pseudomonas pada pasien neutro- kuman tertentu (yang peka terhadap AM tersebut)penia. Secara in vitro, kombinasi karbenisilin atautikarsilin dengan aminoglikosid menghasilkan elek sebelum terjadinya kolonisasi dan multiplikasi,sinergisme. Dengan aminoglikosid saja misalnyagentamisin, inleksi seringkali tidak dapat diatasi. maka prolilaksis ini seringkali berhasil. Tetapi bilaPenambahan karbenisilin sangat mempertinggi prolilaksis dimaksudkan untuk mencegah kemung-angka penyembuhan. kinan infeksi oleh segala macam mikroba yang ada Meskipun banyak data in vitro yang memper- di sekitar pasien, maka profilaksis ini biasanyalihatkan efek sinergi, secara klinis manfaat ini gagal.hanya terlihat pada pengobatan endokarditis bak- Secara garis besar profilaksis AM untuk kasusterial dan pada infeksi yang dialami pasien dengan bukan bedah diberikan untuk 3 tujuan :neutropenia. 1. melindungi seseorang yang terpaj an (ex-(4) Memperlambat timbulnya resistensi. Bila mu-tasi merupakan mekanisme limbulnya resistensi posed) kuman tertentu. Penisilin G mencegah in-terhadap suatu AM maka secara teoritis kombinasiAM merupakan cara etektif untuk memperlarnbat leksi streptokokus Grup A. Kotrimoksazol efektilresistensi. Sebagai contoh bila frekuensi mutasiyang menimbulkan resistensi terhadap obat A ialah untuk mencegah kambuhnya inleksi saluran kemih.10-' dan lerhadap obat B ialah 10-b, maka kemung-kinan mutasi yang resisten lerhadap kedua obat 2. mencegah infeksi bakterial sekunder pada se-tersebut bersama ialah 10-'J, Dengan demikian seorang yang sedang menderita penyakit lain.secara statistik kemungkinan ini dapat dikatakan Misalnya mencegah infeksi bakterial pada pasienkecil sekali. Tetapi ternyata penerapannya hanya koma, pasien dengan alat bantu napas, kateter dan sebagainya, Pencegahan yang bersifat \"total\" initerlihat pada pengobatan tuberkulosis di mana biasanya tidak berhasil. Mikroba yang resisten ter-penggunaan 2 atau lebih tuberkulostatik secara ulama E nte robacte ri aceae dan jam u r serin g kali tim-nyata memperlambat timbulnya resistensi oleh bul sebagai patogen bila profilaksis diteruskan.kuman tuberkulosis. Flora normal tubuh pasien merupakan salah satu mekanisme penting untuk mencegah kolonisasi danKombinasi tetap AM hanya dibenarkan bila kom- infeksi oleh kuman patogen ini disebut resistensiponen-komponen yang membentuk kombinasi itu koloni. Profilaksis tidak terarah akan menggangguselalu dibutuhkan bersama. Dewasa ini hanya ada mekanisme pertahanan ini.sedikit sekali kombinasi tetap AM yang dianggaprasional yaitu sullonamid-trimetroprim (misalnya 3. mencegah endokarditis pada pasien kelainankotrimoksazol), sulfadoksin-pirimetamin, asam katup atau struktur jantung lain yang akan me- nempuh prosedur yang sering menimbulkanklavulanat-amoksisilin dan sulbaktam-ampisilin. bakteremia, misalnya ekstraksi gigi, tindakan pem- bedahan dan lain-lain. Endokarditis terjadi karena 8.4. PROFILAKSIS ANTIMIKROBA kolonisasi kuman pada katup jantung yang rusak. Profilaksis juga perlu diberikan untuk pasien de- Di Amerika sekitar 30-50 % antibiotik diberi- ngan lesi jantung lainnya karena deposit librin dan trombosit yang menjadi tempat kolonisasi seringkan untuk tujuan profilaksis. Seringkali pemberian berhubungan dengan tempat terjadinya arus darahprofilaksis ini merupakan penggunaan AM yang turbulen pada jantung. Setiap tindakan yang melu-berlebihan. Uji klinik telah membuktikan bahwa kai mukosa yang kaya bakteri misalnya mulut danpemberian protilaksis sangat bermanfaat untuk saluran cerna akan menyebabkan bakteremia selin-beberapa indikasi tertentu, sedangkan untuk indi-kasi lain sama sekali lidak bermanlaat atau tas. Profilaksis ini diberikan segera sebelum tin-kontroversial. dakan. Untuk profilaksis kasus bedah berlaku prinsip sebagai berikut : (1) Penggunaan AM untuk profilak- sis selalu harus dibedakan dari penggunaan untuk terapi pada kasus-kasus bedah; (2) Pemberian pro- filaksis AM hanya diindikasikan untuk tindakan bedah tertentu yang sering disertai infeksi pascabe- dah, atau yang membawa akibat berat bila terjadi

Pengantar Antimikrobainfeksi pascabedah; (3) AM yang dipakai harus se- Prolilaksis untuk bedah hanya dibenarkan un-suai dengan jenis kuman yang potensial menim- tuk kasus dengan resiko inleksi pasca bedah yangbulkan inleksi pascabedah; (4) Cara pemberian bia- tinggi yaitu yang tergolon g clean-contaminated dansanya l! atau lM; (5) Pemberian dilakukan pada contaminated. Tindakan-tindakan bedah yang bersih (clean)saat induksi anestesi, tidak dibenarkan pemberianyang lebih dini dan biasanya hanya diberikan 1'2 tidak memerlukan prolilaksis AM, kecuali bila di-dosis. Pemberian profilaksis lebih dari24 iam tidak khawatirkan akan terjadi inleksi pasca bedah yangdibenarkan. berat sekali. Tabel 2.1. PILIHAN ANTIMIKHOBA BERDASARKAN EDUCATED GUESSJENIS INFEKSI PENYEBAB TERSEBING PILIHAN ANTIMIKFOBAI. SALURAN NAFAS - virus - p\"ni\"i,in V, eritromisin, penisilin G - Faringitis - Str. pyogenos - penisilin G, eritromisin - C. diphtheriae - amoksisilin/ampisilin, eriltomisin' kotrimoksazol - Otitis media dan - Str. pneumoniae, H.influenzae, - amoksisilin - asam klavulanal sinusitis - S. aureus, kuman anaerob - virus - amoksisilin/ampisilin, eritromisin - Bronkilis akut - Str. pneumoniae, H.inlluenzae - eritromisin - M. pneumoniae - amoksisilin/ampi3ilitr, sritromisin' kotrimoksazol, - Eksaserbasi akut - Str. pneumoniae, H. influenzae, bronkitis kronis doksisiklin M. pneumoniae - amoksi3ilin-a3am klavulanal, kotrimoksazol, - lnlluonza - B. catarrhalis (jarang) - Pneumonia baktsrial eritromisin - virus inlluenza A atau B - Tuberkulosisparu - Str. pneumoniae - penisilin G prokain, penisilin V, €ritromisin' selalosporin g€n€rasi I II. INFEKSI SALURAN - H.inlluenzae KEMIH - amoksirilin/ampi3ilin, kotrimoksazol' - Sislilis akut - M. pn€umoniae ampisilin-sulbahamr::kbramlenikol, lluorokuinolon . Pi€bn€lrilis akut - S. aureus - kuman gnterik gram-negati{ - critromisin, doksisiklin - kloksasilin, selabsporin generasi I - M. tub€rculosis - sefalosporin generasi lll dengadtanpa aminogliko- - E. coli, S. saproPhyticus, sid kuman gram-n€gatil lainnYa - isoniazid + rif*rnpisin + pirazinamid/etambutol - E. coli, kuman gram-negatif lainnya, StlePtococcus - nitroturantoin, ampisilin' trim€loprim- Prostatitis akut - E. coli, kuman gram-negatil - untuk pasicn rawat :- Prostalitis kronis lainnya, E. laecalis gcnlamisin (atau aminoglikosid lainnya), kotrimok- sazol parsnteral, selalosporin ggnerasi lll, - E. coli, kuman gram-negalil azlreonam lainnya, E. laecalis - untuk pa3ien bcrobat ialan : kotrimok3azol oral, lluorokuinolon, amoksisilin- asam klavulanat - kotrimoksazol atau fluorokuinolon atau amino' glikosid + amPisilin Parentcral - kolrimoksazol, fluolokuinolon alau lrimeloptim

582 Farmakologi dan TerapiTAbEI 2.I. PILIHAN ANTIMIKROBA BERDASARKAN EDUCATEDGUESS (SAMbUNgAN)JENIS INFEKSI PENYEBAB TERSEHING PILIHAN ANTIMIKROBAIII. INFEKSI YANG DITULAFKAN MELALUI - amp.isilin/amoksisilin/penisilin G + probenesid, HUBUNGAN KELAMIN settriakson, t€trasiklin - seftriakson, fluorokuinolon- uretritis - N. gonorrhoeae (bukan penghasil penisilinase) - doksisiklin/tetrasiklin, eritromisin - doksisiklin/tetrasiklln - N. gonorrhoeae (penghasil - asiklovir penisilinase) - penisilin G prokain, s€ttriakson, tetrasiklin kotrimoksazol, eritromlsin, s€ftriakson,- Herpss genital - C. trachomatis l€trasiklin- Sifilis - Ur€aplasma ur€alyticum- Ulkus mole - virus herpes simpleks - penisilin G prokain/penisitin V - T. pallidum - nistatin - H. ducr€yi - kotrimoksazoffluorokuinolon/amplsilin rv. CERNA - int€ksi campuran kuman aerob - letrasiklin, kotrimoksazol + anaerob - melronidazol y'- Ginggiviris dan - eritromisinfluorokuinolon, tekasiklin - C. albicans - umumnya tidak memsrlukan antimikroba 'iAabLsUeRs AgNigi - virus -negatil lainnya VzlKandiOiasis oral - Shig€lla - ampisilin + gentamisin, ampisilin_sulbaktam, - V. cholerae setazolin - Enteritis inteksiosa - E. histotytica - ampisilin + gentamisin + metronidazoVklindamisin, - C. pjuni g€ntamisin + metronidazouklindamisin, sefoksitiil - Kol€sistitis akul - berbagai kuman enterik - Peritonitis kar€na gram - penisilin G + gentamisin - E. coli, berbagai kuman enterik - kloksasilin + gentamisin porlorasi usus gram-negatif, B. lragilis - vankomisin - E. coli, berbagai kuman enlerlk - tefotaksim + gentamisinV. KARDIOVASKULAB gram-negatit, kuman ana€rob - kloksasilin/eritromisin, setalosporin - Endokarditis - str€ptokokus generasi I - statilokokus - penisilin G - statilokokus yang toleran - kloksasilin terhadap metisitin (MRSA) - ampisllin + kloramfenikol - kuman gram-negatit (s6bagai terapi awal)VI. KULIT, OTOT. TULANG - Slr. pyogen€s, S. aureus . Penisilin G, kloramf€nikol - lmp€tigo, furunkel, selulitis, dil. - Cl. perfringens - S. aureusa\",/eas gangren - Osteomyelitis akutVII. SUSUNAN SARAF PUSAT - Str. pneumonia€, stafilokokus, H. inlluenzae' - Moningitis baktgrial anak/dewasa - meningokokus

Pengantar Antimikroba 583Tabel 2.1. PILIHAN ANTIMIKROBA BERDASARKAN EDUCATED GUESS (Sambungan)JENIS INFEKSI PENYEBAB TERSEBING PILIHAN ANTIMIKROBA -M€ningitis pada - Berbagai kuman enterik - sefalosporin generasi lll gram-negatil neonatus - Str€ptokokus, S. aureus, - Penisitin G + kloramfenikoUmetronidazol + - abses olak Enterobacteriac€ae, b€rbagai sef alosporin gen€rasi lll kuman anaerobVIII. SEPSIS - ampisilin + aminoglikosid - str. agalacliae, slreptokokus - neonatus - kloksasilin/ampisilin + kloramfenikol atau - anak < 5 tahun lain, kuman enterik glam-n€9atil ampisilin + kloramlenikol - anak > 5 tahun dan dewasa - Str. pneumoniae, H. inlluenzae, - kloksasilin/sefalosporin generasi I + amino- N. meningitidis, S. auraus glikosida atau sefalosporin generasi lll/ - Kuman enterik gram-negatil, ampi:ilin.sulbaktam dengan atau tanpa amino' S. aureus, streplokokus glikosidaKotsrangan :(1) Tab€l ini dimaksudkan untuk membantu mgn€ntukan pilihan antimikroba untuk sem€ntara. Bila hasil p6meriksaan mikrobiologik t€lah didapat maka pilihan antimikroba harus disesuaikan lagl.(2) Kuman penyebab dan kep6kaannya terhadap antimikroba dapat b€rvariasi pada rumah sakivtempat yang berbeda.(3) yang termasuk d€ngan aminoglikosida ialah : gentamisin, tobramisin, netilmisin dan amikasin (slreptomisin dan kanamisin tidak termasuk)(4) yang termasuk dengan solalosporin generasi I ialah : solazolin, s€lradin, selaleksin, s€fadroksil dll; gehorasi ll : s€lamandol' sefJksitin, s€luroksim, dll; generasi lli: selotaksim, selop€razon, s€ltriakson, seltaziJin, selsulodin, moksalaktam, dll.(5) yang t€rmasuk d€ngan lluorokuinolon ialah : siprofloksasin, olbksasin, pelloksasin, norlloksasin, dll. (asam nalidiksat, asam pip€midat, asam piromlJat lklak t€rmasuk).

Farmakolagi dan Terapi40. SULFONAMID, KOTRIMOKSAZOL DAN ANTISEPTIK SALURAN KEMIH Yanti Mariana dan R.Setiabudy1. Sullonamid dan kotrimoksazol 2. Antiseptik saluran kemih 1.1. Sulfonamid 2.1. Metenamin 1.2. Kotrimoksazol 2.2. Asam nalidiksat 2.3. Nitrolurantoin I.1. SULFONAMID + cooH NHz Sullonamid adalah kemoterapeutik yang per- sultanilamid +tama digunakan secara sistemik untuk pengobatan NHedan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. asam para aminoPenggunaan sulfonamid kemudian terdesak oleh benzoat (PABA)antibiotik. Pertengahan tahun 1970 penemuan ke-gunaan sediaan kombinasi trimetoprim dan sulfa- YAT\"r\,.metoksazol meningkatkan kembali penggunaan NHzsullonamid untuk pengobatan penyakit infeksi ter- sulfisoksazoltentu.KIMIA Sullonamid berupa kristal putih yang umum-nya sukar larut dalam air, tetapi garam natriumnyamudah larut. Rumus dasarnya adalah sullanilamid(Gambar 40-1). Berbagai variasi radikal R pada gugus amida(-SO2NHR) dan substitusi gugus amino (NH2) me-nyebabkan perubahan sifat lisik, kimia dan dayaantibakteri sulfonamid.AKTIVITAS ANTIMIKROBA sulfametoksazol NHOC Italilsullatiazol Sullonamid mempunyai spektrum antibakteriyang luas, meskipun kurang kuat dibandingkan Gambar 40-1. Struktur beberapa sulfonamid dandengan antibiotik dan strain mikroba yang resisten asam para amino benzoatmakin meningkat. Golongan obat ini umumnyahanya bersilat bakteriostatik, namun pada kadaryang tinggi dalam urin, sulfonamid dapat bersifatbakterisid.

Sutfonamid, Kotrimoksazot dan Antiseptik Saluran Kemih 585SPEKTRUM ANTIBAKTERI. Kuman yang sensitif Sel-sel mamalia tidak dipengaruhi oleh sul-terhadap sulla secaraln vltro ialah Strep. pyogenes, lonamid karena menggunakan lolat iadi yang ter- dapat dalam makanan (tidak mensintesis sendiriStrep. pneumoniae, beberapa galur Bacil/us senyawa tersebut).anthracis dan Corynebacteium diphtheriae, Hae- Dalam proses sintesis asam lolat, bila PABAmophilus influenzae, H. ducreyi, Brucella, Vibriochalerae, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobac - digantikan oleh sulfonamid, maka akan terbentukterium granulomatis, Chtamydia trachomatis dan analog asam folat yang tidak lungsional.beberapa protozoa. Beberapa kuman enterik iugad ihambat. Ps e ud o monas, Se rrati a, P rote us dan ku- KOMBINASI DENGAN TRIMETOPRIM' Senyawaman-kuman multiregisten tidak peka terhadap obat yang memperlihatkan elek sinergistik paling kuatini. Beberapa strain E. coli penyebab infeksi saluran bila digunakan bersama sulfonamid ialah trimeto-kemih telah resisten terhadap sulfonamid, karena prim. Senyawa ini merupakan penghambat enzimitu sullonamid bukan obat pilihan lagi untuk penyakit dihidrololat reduktase yang kuat dan selektif. Enziminleksi tersebut. ini berfungsi mereduksi asam dihidrofolat menjadi Banyak galur meningokokus, pneumokokus, asam tetrahidro{olat, jadi pemberian sulfonamidstreptokokus, stafilokokus dan gonokokus yangsekarang telah resisten terhadap sulfonamid' bersama trimetoprim menyebabkan hambatan be- rangkai dalam reaksi pembentukan asam telra-MEKANISME KERJA. Kuman memerlukan PABA hidrofolat (Gambar 40-2)' Kombinasi kedua obat ini(p-aminobenzoic acid) untuk membentuk asam folat akan dibahas lebih laniut pada bagian lain dari bab (Gambar 40-2) yang digunakan untuk sintesis purindan asam-asam nukleat. Sulfonamid merupakan ini. penghambat bersaing PABA' RESISTENSI BAKTERI. Bakteriyang semula sen- PABA sitif terhadap sulfonamid dapat menjadi resisten secara in vitro maupun in vivo. Resistensi ini biasa- Sulfonamid nya bersifat ireversibel, tetapi tidak disertai resisten- berkompetisi dengan si silang terhadap kemoterapeutik lain. Resistensi PABA ini mungkin disebabkan oleh mutasi yang mening- katkan produksi PABA atau mengubah struktur mo- Asam dihidrofolat lekul enzim yang berperan dalam sintesis lolat Trimetoprim sedemikian rupa sehingga afinitasnya terhadap sul- lonamid menurun. Timbulnya resistensi merupakan laktor yang membatasi manfaat sulfonamid dalam pengobatan penyakit inleksi, terutama inleksi yang disebabkan oleh gonokokus, stafilokokus, meningokokus' streptokokus dan beberapa galur Shige//a' Asam tetrahidrololat FARMAKOKINETIK .t ABSOBPSI. Absorpsi melalui saluran cerna mudah dan cepat, kecuali beberapa macam sullonamid Purin yang khusus digunakan untuk infeksi lokal pada Lsus. Kira-kira 70-100 % dosis oral sulfonamid diab- 0 sorpsi melalui saluran cerna dan dapat ditemukan dalam urin 30 menit setelah pemberian. Absorpsi DNA terulama terladi pada usus halus, tetapi beberapa jenis sulfa dapat diabsorpsi melalui lambung' Gambar 40-2. Mekanisme keria sullonamid dan trimetoPrim Absorpsi melalui tempat-tempat lain, misalnya Efek antibakteri sullonamid dihambat oleh vagina, saluran nafas, kulit yang terluka, padaadanya darah, nanah dan jaringan nekrotik, karena umumnya kurang baik, tetapi cukup menyebabkankebutuhan mikroba akan'asam lolat berkurang reaksi toksik atau reaksi hipersensitivitas.dalam media yang mengandung basa purin dantimidin.

586 Farmakologi dan Terapi DISTRIBUSI. Semua sulfonamid terikat pada pro- diterangkan lebih lanjut pada pembicaraan masing_ tein plasma lerutama albumin dalam derajat yang masing golongan sulfa. berbeda-beda. Obat ini tersebar ke seluruh jaringan tubuh, karena itu berguna untuk infeksi sistemik. Berdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskre_ Dalani cairan tubuh kadar obat bentuk bebas men- sinya, sulfonamid dibagi dalam 3 gotongan besar : capai 50-80 ok kadar dalam darah. pemberian sul_ (1 ) sulfonamid dengan absorpsi dan ekskresi cepat, fadiazin dan sulfisoksazol secara sistemik dengan antara lain sulfadiazin dan sulfisoksazol; (2) sul_ dosis adekuat dapat mencapai kadar efektif dalam lonamid yang hanya diabsorpsi sedikit bila diberi_ CSS (cairan serebrospinal) otak. Kadar taraf man_ kan per oral dan karena itu kerjanya dalam lumen tap di dalam CSS mencapai 10-g0 o/o darikadarnya usus, antara lain ftalilsulfatiazol dan sulfasalazin; dalam darah; pada meningitis kadar ini lebih tinggi lagi. Namun oleh karena timbulnya resistensi mi_ (3) sulfonamid yang terutama digunakan untuk kroba terhadap sullonamid, obat ini jarang lagi di_ gunakan untuk pengobatan meningitis. Obat dapat pemberian topikal, antara lain sullasetamid, mafe_ melalui sawar uri dan menimbulkan elek antimik_ nid, dan Ag-sulfadiazin; (4) sulfonamid dengan roba dan efek toksik pada janin. masa kerja panjang, seperti sulfadoksin, absorpsi_ nya cepat dan ekskresinya lambat. METABOLISME. Dalam tubuh, sulfa mengalami SULFONAMID DENGAN ABSORPSI DAN asetilasi dan oksidasi. Hasil oksidasi inilah yang se_ EKSKRESI CEPAT. Sulfisoksazol./Merupakan ring menyebabkan reaksi toksik sistemik berupa lesi pada kulit dan gejala hipersensitivitas, sedangkan prototip golongan ini dengan efek antibakteri kuat. Sulfisoksazol hanya didistribusikan ke dalam cairan hasil asetilasi menyebabkan hilangnya aktivitas ekstrasel dan sebagian besar terikat pada protein obat. Bentuk asetil pada N-4 merupakan metabolit plasma. Kadar puncak dalam darah tercapai dalam utama, dan beberapa sulfonamid yang terasetilasi 2-4 jam setelah pemberian dosis oral 2_4 g. Hampi lebih sukar larut dalam air sehingga sering menye- babkan kristaluria atau komplikasi ginjal lain. Ben- 95 % obat diekskresi melalui urin dalam 24 jam tuk asetil ini lebih banyak terikat protein plasma daripada bentuk asalnya. Kadar bentuk teikonyu- sesudah pemberian dosis tunggal. Kadar obat ini gasi ini tergantung terutama pada besarnya dosis, dalam urin jauh melebihi kadarnya dalam darah lama pemberian, keadaan fungsi hati dan ginjal sehingga mungkin bersifat bakterisid. Kadarnya penderita. dalam CSS hanya 1/3 dari kadar dalam darah. EKSKRESI. Hampir semua diekskresi melalui gin_ Kelarutan sulfisoksazol dalam urin jauh lebih jal, baik dalam bentuk asetil maupun bentuk bebas. Masa paruh sulfonamid tergantung pada keadaan tinggi daripada sulfadiazin sehingga jarang menye- lungsi ginjal. Sebagian kecil diekskresi melalui tinja, babkan hematuria atau kristaluria (0,2-0,3%). Sulfa empedu dan air susu ibu. ini dapat menggantikan golongan sulfa yang sukar larut dan toksik terhadap ginjal. Dosis permulaan FARMAKOLOGI, SEDIAAN DAN POSOLOGI untuk dewasa 2-4 g dilanjutkan dengan 1 g setiap Cara pemberian yang paling aman dan mudah 4-6 jam, sedangkan untuk anak 150 mg/kg beratialah per oral, absorpsinya cepat dan kadar yang badan sehari. Mula-mula diberikan setengah dosiscukup dalam darah segera tercapai. Bila pemberian tersebut, kemudian dilanjutkan dengan 1/6 dosisper oral tidak mungkin dilakukan maka dapat diberi- per hari setiap 4 jam (maksimal 6 g sehari). Sulfisok- sazol dapal menyebabkan reaksi hipersensitivitaskan parenteral (lM atau lV). penggunaan topikal yang kadang-kadang bersilat letal. Sediaan sul_sullonamid umumnya telah ditinggalkan kecuali sul- lisoksazol tersedia dalam bentuk tablet 500 mglasetamid untuk mata, mafenid asetat dan sulfadia_ untuk pemberian oral.zin perak untuk luka bakar, serta sullasalazin untukkolitis ulseratif. Sulfametoksazol. Obat ini merupakan derivat sul_ fisoksazol dengan absorpsi dan ekskresi yang lebih Dosis obat tergantung dari umur penderita, lambat. Dapat diberikan pada penderita denganmacam dan hebatnya penyakit, cara pemberian, infeksi saluran kemih dan infeksi sistemik. Kris_jenis sulfa dan keadaan fungsi ginjal; dan ini akan taluria lebih sering timbul karena persentase ase_ tilasinya tinggi. Sulfametoksazol umumnya digunakan dalam bentuk kombinasi tetap dengan trimetoprim (di luar negeri ada sediaan tablet sullometoksazol saja yang mengandung 500 mg zat aktif).

(.r\{i5oLsaeoL} o f eo rggr ( y?F'l e, -r r{eJ ina.trr / pLil'(,:?iSulfonamid, Kotrimoksazol dan Antiseptik Saluran Kemih 587 l/ SULFONAMID YANG HANYA DIABSORPSI SE' ,{\..Sulfadiazin.'Absorpsi di usus terjadi cepat dan DIKIT OLEH SALURAN CERNA. Sulfasalazin.{t+o+.tkadar maksimal dalam darah dicapai dalam waktu Obat ini digunakan unluk pengobalan kolitis ulse- iu i .l3-6 jam sesudah pemberian dosis tunggal. ratil dan enteritis regional dan reumatoid artritis' Kira-kira 15-4oo/o dari obat yang diberikan di- Sullasalazin dalam usus diuraikan menjadi sulfapi-ekskresi dalam bentuk asetil yang lebih mudah ridin yang diabsorpsi dan diekskresi melalui urin,diekskresi. Hampir 70% obat ini mengalami reab-sorpsi di tubuli ginjal dan pemberian alkali memper- dan 5-aminosalisilat yang mempunyai efek antiinfla-besar bersihan ginjal dengan mengurangi reabsorp- masi. Reaksi toksik yang terjadi antara lain Heinz-si tubuli. Karena beberapa macam sulla sukar larut body anemia, hemolisis akut pada penderita deli-dalam urin yang asam, maka sering timbul krista- siensi GoPD, dan agranulositosis. Mual, demam,luria dan komplikasi ginial lainnya. Untuk mencegah artralgia serta ruam kulit terjadi pada2Oo/o penderitaini penderita dianjurkan minum banyak air agar pro- dan desensitisasi dapat mengurangi angka kejadi-duksi urin tidak kurang dari 1200 mUhari atau diberi' an. Dosis awal ialah 0,5 g sehari yang ditingkalkankan sediaan alkalis seperti Na-bikarbonat untuk me- sampai 2-6 g sehari. Sullasalazin tersedia dalamnaikkan pH urin. bentuk tablet 500 mg dan bentuk suspensi 50 Dosis permulaan oral pada orang dewasa 2-4 mg/ml.g, dilanjutkan dengan 2-4 g dalam 3-6 kali pembe-rian; lamanya pemberian tergantung dari keadaan Suksinilsulfatiazol dan ftalisulfatiazol. Dalam ko-penyakit. Anak-anak berumur lebih dari dua bulan lon, kedua sulfa ini dihidrolisis oleh bakteri ususdiberikan dosis awal setengah dosis per hari kemu- menjadi sulfatiazol yang berkhasiat antibakteri dandian dilanjutkan dengan 60-150 mg/kg BB (maksi- hampir tidak diabsorpsi oleh usus. Kedua obat inimum 6 g/hari) dalam 4-G kali pemberian. Sediaan tidak lagi dianjurkan penggunaannya karena ter-biasanya terdapat dalam bentuk tablet 500 mg. bukti tidak elektif untuk enteritis.Sulfasitin (Sulfacytin) adalah sullonamid yang suLFoNAMID UNTUK PENGGUNAAN TOPI- /ekskresinya cspat untuk penggunaan per oral padainfeksi saluran kemih. Masa paruhnya dalam darah KAL. Sulfasetamid. Natrium sullasetamid diguna- kan secara topikal untuk inleksi mata. Kadar tinggilebih pendek daripada sullisoksazol (4 jam vs 7 dalam larutan 30% tidak mengiritasi jaringan mata, karena pHnya netral (7,4), dan bersifat bakterisid.jam). Kadarnya dalam darah lebih rendah daripada Obat ini dapat menembus ke dalam cairan dankadar sulfisoksazol, oleh karena itu hanya diguna- iaringan mata mencapai kadar yang tinggi, sehing- kan untuk inleksi saluran kemih. Pemberian dimulai ga sangat baik untuk konyungtivitis akut maupundengan dosis awal 500 mg, dilaniutkan dengan dosis 250 mg empat kali sehari. Sullasitin tersedia kronik. dalam bentuk tablet 250 mg (tidak dipasarkan di Meskipun jarang menimbulkan reaksi sensiti' lndonesia), sasi, obat ini tidak boleh diberikan pada penderita yang hipersensitif terhadap sullonamid' Sulfametizol. Sullametizol termasuk golongan sul- fonamid yang ekskresinya cepat, sehingga kadar- Obat ini tersedia dalam bentuk salep mata nya dalam darah rendah setelah pemberian dosis 10% atau tetes mata 30%. Pada inleksi kronik dibe- biasa. Digunakan untuk pengobatan inleksi saluran rikan 1-2 tetes setiap 2 jam untuk inleksi yang berat kemih dengan dosis 500-1000 mg dalam 3-4 kali atau 3-4 kali sehari untuk penyakit kronik' pemberian sehari. Sullametizol tersedia dalam ben- Ag-Sulfadiazin (sulfadiazin-perak). ln vitro obat tuk tabl€t 250 atau 500 mg. ini menghambat pertumbuhan bakteri dan jamur, termasuk spesies yang telah resisten terhadap sul- Kombinasi sulfa. Untuk mengurangi atau men- fonamid. Sulfadiazin-perak digunakan untuk. rne- ngurangi jumlah koloni mikroba dan mencegah in- cegah terjadinya kristaluria dibuat sediaan kombi- feksi luka bakar. Obat tidak dianjurkan untuk peng- nasi tetap beberapa macam sulfa, misalnya sulfa' obatan luka yang besar dan dalam. Ag dilepaskan diaZin, sullamerazin dan sullametazin yang dikenal secara perlahan-lahan sampai mencapai kadar tok- sebagai trisullapirimidin. Kombinasi ini hanya ler- sik yang selektil untuk mikroba. Namun mikroba sedia dalam bentuk tablet atau suspensi oral' Kom- dapat menjadi resislen terhadap obat ini. Ag hanya sedikit diserap telapi sulfadiazin dapat mencapai binasi sulla ini lidak menghasilkan potensi atau kadar lerapl bila permukaan yang'diolesi cukup porluasan spektrum antibakteri.

588 Farmakolqi dan Terapi luas. Walaupun jarang terjadi, efek samping dapat pemakaiannya secepat mungkin dihentikan. Mere_ limbul dalam bentuk rasa terbakar, gatal dan erupsi ka yang pernah menunjukkan reaksi tersebut, untuk kulit. Sulfadiazin-perak merupakan bbat pilihan un- seterusnya tidak boleh diberi sullonamid. tuk pencegahan inleksi pada luka bakar. Obat ini tersedia dalam bentuk krem (10 mg/g) yang diberi_ GANGGUAN STSTEM HEMATOpOEIKVdnemia kan 1-2 kali sehari. hemolitik akut dapat disebabkan oleh reaksi alergi alau karena delisiensi ahivitas GopD. Sulfadiazin Mafenid (mafenid asetat) mengandung alfa_ jarang menimbulkan reaksi ini (0,05%). Agranulo_ amino-p-toluen sulfonamid, digunakan secari topi_ sitosis terjadi pada sekitar 0,.1% penderiia yang kaldalam bentuk krem (g5 mg/g) untuk mengurangi mendapat sulladiazin. Kebanyakan penderita sem- jumlah koloni bakteri dan mencegah infeksi luka buh kembali dalam beberapa minggu atau bulan bakar oleh mikroba gram positif dan gram negatif. setelah pemberian sullonamid dihentikan. Anemia Obal ini tidak dianjurkan untuk pengobatan luka aplastik, sangat jarang terjadi dan dapat bersilat inleksi yang dalam. Kadang- kadang dapat terjadi tatal. Hal ini diduga berdasarkan efek mielotoksik superinfeksioleh kandida. pemberian krem 1_ 2 kali langsung. sehari dengan ketebalan 1-2 mm pada permukaan luka bakar. Sebelum pemberian obat, luka harus dF ; Trombositopenia berat, jarang terjadi pada pe- bersihkan, Pengobatan dilanjutkan sampai dapat dilakukan pencangkokan kulit. makaian sulfonamid. Trombositopenia ririgan selin- tas lebih sering lerjadi. Mekanisme terjadinya tidak . Mafenid cepat diabsorpsi melalui permukaan diketahui. luka bakar, kadar puncak dalam darah tercapai Eosinofilia, dapat terjadi dan bersifat reversi- dalam 2-4 jam setelah pemberian. Efek samping bel. Kadang-kadang disertai dengan gejala hiper_ berupa nyeri pada tempat pemberian, reaksi aiergi sensitivitas terhadap sulfonamid. dan kekeringan jaringan karena luka tidak dibalut dan metabolit obat menghambat enzim karbonat Pada penderita dengan gangguan sumsum anhidrase. Urin dapat menjadi alkalis dan dapat tulang penderita AIDS atau yang mendapat kemo_ terjadi asidosis metabolik yang berakibat sesak terapi dengan mielosupresan sering menimbulkan napas dan hiperventilasi. hambatan sumsum tulang yang bersilat reversibel.JSAUNLGFO. SNuAlfMadIDokDsEinNaGdAaNlahMsAuSlfAonKaEmRidJAdePngAaNn-.\i GANGGUAN SALURAN KEMIH. pemakaian siste- mik dapat menimbulkan komplikasi pada saluran masa kerja 7 sampai 9 hari. Obat ini digunakan kemih, meskipun sekarang jarang terjadi karena telah banyak ditemukan sulla yang lebih mudah dalam bentuk kombinasi tetap dengan pirimetamin larut seperti sulfisoksazol. penyebab utama ialah (500 mg sutfadoksin dan 25 mg pirimetamin) untuk pembentukan dan penumpukan kristal dalam ginjal, kaliks, pelvis, ureter, atau kandung kemih, yang me_pencegahan dan pengobatan malaria akibat p. fal_ nyebabkan iritasi dan obstruksi. Anuria dan k-ema- tian dapat terjadi tanpa kristaluria atau hematuria;ciparum yang resisten terhadap klorokuin, Namun pada autopsi ditemukan nekrosis tubular dan angii_ karena efek samping hebat seperli gejala Stevens- tis nekrotikans.Johnson yang kgdang-kadang sampai menimbul_kan kematian, obat hanya digunakan untuk pence_ Bahaya kristalur#apat dikurangi dengangahan bila resiko resistensi malaria cukup tinggi,Kombinasi ini juga digunakan untuk pencegahan membasakan (alkalinisasi) urin atau minum airyangp.n?umonia pneumocystis carinii pada penderita banyak sehingga produksi urin mencapai tbOO- 1500 ml sehari. Kombinasi beberapa jenis sulfaAIDS (acguired immuno deficiency syndrome), dapat pula mengurangi terjadinya kristaluria sepertimeskipun penggunaannya belum luas dan efek telah diterangkan di atas. presipitasi sulfadiazinsampingnya mungkin hebat. atau sulfamerazin tidak akan terjadi pada pH urinEFEK NONTERAPI 7,15 atau lebih. Elek nonterapi sering timbul (sekitar S%) pada REAKSI ALERGI. Gambaran hipersensitivitaspenderita yang mendapat sulfonamid. Reaksi inidapat hebat dan kadang-kadang bersilat fatal. Ka- pada kulit dan mukosa bervariasi, berupa kelainanrena.itu pemakaiannya harus berhati-hati. Bila mulai morbiliform, skarlatinilorm, urtikariform, erisipeloid,lerlihat adanya gejala reaksi toksik atau sensitisasi, pemfigoid, purpura, petekia, juga dapat timbul eri_ tema nodosum, eritema multilormis tipe Stevens_ Johnson, sindrom Behcet, dermatitis eksloliativa

Sulfonamid, Kotrimoksazol dan Antisptik Saluran Kemih 589dan totosensitivitas. Kontak dermalitis sekarang ja- mun peranannya meningkat kembali dengan dite-rang terjadi. Gejala umumnya limbul setelah ming- mukannya kotrimoksazol.gu pertama pengobatan tetapi mungkin lebih dinipada penderita yang telah tersensitisasi. Kekerap- Penggunaan iopikal tidak dianjurkan karenaan lerjadinya reaksi kulit 1,5% dengan sulfadiazin kurang/tidak efektif, sedangkan resiko terjadinyadan 2% dengan sulfisoksazol. Suatu sindrom yang reaksi sensitisasi tinggi, kecuali pemakaian lokalmenyerupai penyakit serum (serum sickness) dapat dari Na-sulfasetamid pada infeksi mata.lerjadi beberapa hari setelah pengobatan dengansullonamid. Hipersensitivitas sislemik dif us kadan g- lnfeksi saluran kemih. Sullonamid pada saat inikadang dapat pula terjadi. Sensilivitas silang dapat bukan lagi obat pilihan pertama untuk inleksi salur-terjadi antara bermacam-macam sulfa. an kemih, karena jumlah mikroba yang resislen makin meningkat . Namun demikian sullisoksazol Demam obatterjadi pada pemakaian sulfona- masih efeklil untuk pengobatan inleksi saluran ke-mid dan mungkin juga disebabkan oleh sensitisasi; mih dimana prevalensi resistensi mikroba masih rendah atau mikroba masih peka. Obat pilihan lainterjadi pada 3% kasus yang mendapat sulfisok- untuk inleksi saluran kemih anlara lain trimetoprim- sullametoksazol, antiseptik saluran kemih, derivatsazol. Timbulnya demam tiba.tiba pada hari ketujuh kuinolon dan ampisilin.sampai kesepuluh pengobatan, dan dapat disertaisakit kepala, menggigil, rasa lemah, pruritus dan Kombinasi trimetoprim-sulfametoksazol sa-erupsi kulit, yang semuanya bersilat reversibel. De- ngat berguna untuk pengobatan inleksi saluranmam obat ini perlu dibedakan dari demam yang kemih. Masalah ini akan dibahas pada judul kotri-menandai reaksi toksik berat misalnya agranulo-sitosis dan anemia hemolitik akut. moksazol. Hepatitis yang terjadi pada 0,1 % pasien dapat Disentri basiler. Sullonamid tidak lagi merupakan obat terpilih, karena banyak strain yang telah resis-merupakan elek toksik atau akibat sensitisasi. ten. Obat terpilih sekarang adalah ampisilin atauTanda-tanda seperti sakit kepala, mual, muntah, kloramfenikol. Trimetoprim-sulfametoksazol agak-demam, hepatomegali, ikterus dan gangguan sel nya masih efektil pada pemberian per oral, mes-hati tampak 3-5 hari setolah pengobalap, dapat kipun di beberapa tempat telah terjadi resistensi.berlanjut menjadi atroli kuning akul dan kematian. Dosis dewasa ialah 160 mg trimetoprim dan 800 mg sullametoksazol setiap 12 jam selama 5 hari.Kerusakan pada hepar dapat memburuk walaupunobat dihentikan. Meningitis oleh meningokokus. Banyak strainLAIN-LAIN. Salu sampal 2% penderila mengeluh telah resislen terhadap sullonamid, sehingga obatmual dan muntah yang mungkin bersilat sentral terpilih adalah penisilin G, ampisilin, selalosporinkarena meski diberikan parentsralelek ini kadang- generasi ketiga, atau kloramfenikol. Kemoprofilak-kadang juga timbul. Pemberian obat pada bayl sis perlu dipertimbangkan diberikan pada subyekdapat menyebabkan penggeseran ikatan bilirubin yang berkontak langsung dengan penderita yangdengan albumin. Sulfonamid tidak boleh diberikan terinleksi meningokokus. Rifampisin merupakanpada wanita hamil aterm. obat terpilih untuk profilaksis. Bila strain penyebab- nya sensitit diberikan sullisoksazol dengan dosis 1INTERAKSI OBAT. Sullonamid dapal berinteraksi gram setiap 12 jam sebanyak 4 dosis.dengan antikoagulan oral, antidiabetik sullonilureadan lenitoin. Dalam hal lersebut sulla dapat mem- Nokardiosis. Sullonamid sangat berguna untuk pe-psrkuat efek obat lain dengan cara hambatan mala- ngobatan infeksi oleh Nocardia asterolUes. Sulli-bolisme atau penggeseran ikatan dengan albumin. soksazol atau sulladiazin dapat diberikan 6-8 g/hariPada pemberian bersama sullonamid dosis obal- sampai beberapa bulan setelah semua gejala hi-obal tersebut perlu disesuaikan. lang. Untuk inleksiyang berat sullonamid diberikan bersama ampisilin, eritromisin, dan streptomisin.PENGGUNAAN KLINIK Trakoma dan inclusion conjunctivitis. Walaupun Penggunaan sullonamid sebagai obat pilihan bukan merupakan obat terpilih, pemberlan suJfona-pertama dan untuk pengobatan penyakit inleksi ter- mid secara oral selama 3 minggu eleklil untuk tra-tentu makin terd€sak oleh perkembangan obat anti- koma. Walaupun pemberian topikal mensupresimikroba lain yang lebih elektil serta meningkatnyajumlah mikroba yang r€sisten terhadap sulfa. Na- gejala inleksi, eradikasi mikroorganisme tidak terca-

590 Farmakologi dan Terapi pai. lnteksi sekunder dengan bakteri piogenik dapat dalam usaha meningkatkan elektivitas klinik an- diobati dengan tetrasiklin topikal. Dalam beberapa timikroba. Kombinasi ini lebih dikenal dengan nama hari gejala-gejala lokal akan menghilang, Untuk,n- kotrimoksazol. cl u sion co nj unctiviti s (i nclus ion blenorrhea) diberi- K I M I A. Silat kimia sulfametoksazol telah dibicara- kan salep sullasetamid 10 % topikal selama 10 hari; kan di atas dan struktur kimianya dapat dilihat dapat juga dipergunakan tetrasiklin. pada Gambar 40-3. Trimetoprim adalah suatu Toksoplasmosis. lnleksi Toxoplasmosis gondli diamino-pirimidin yang bersifat basa lemah dengan pKa 7,3 dan sedikit larut dalam air. Struktur kimia- paling baik diobatidengan pirimetamin. Tetapi me- nya adalah sebagai berikut: nurut pengalaman, lebih baik bila obat tersebut di- kombinasi dengan sulladiazin, sulfisoksazol atau NHz lrisulfapirimidin ,dosis penuh. Bila terjadi korioreti- nitis sebaiknya juga diberikan kortikosteroid. *\AA* 1 NHa Kemoprofilaksis dengan sulfonamid. Sullonamid CHzjuga digunakan sebagai kemoprofilaksis terutama untuk inleksi spesifik dengan bakteri-bakteri yang OCHg masih sensitil terhadap sulfa. Untuk mencegah in-feksi maupun kambuhnya demam reumatik oleh Gambar rlo-3. Struktur kimia trlmetoprlmSfrepfococcus-hemolyticus group A, sulfa sama EFEK TERHADAP MIKROBA elektilnya dengan penisilin oral. Sulla tidak dapat SPEKTRUM ANTIBAKTER|. Spektrum antibakteri membasmi carrier streptokokus, tetapi dapat men- trimetoprim sama dengan sullametoksazol, meski-cegah timbulnya laringitis dan demam reumatik. pun daya antibakterinya 20-100 kali lebih kuat dari-Tetapi karena toksisitas sulla dan kemungkinan pada sullametoksazol.inleksi oleh streptokokus yang resisten terhadapsulla, maka penisilin lebih disukai untuk maksud ini. Mikroba yang peka terhadap kombinasi trime-Sulfisoksazol dengan dosis 1 g, 2 kali sehari diguna- toprim-sulfametoksazol ialah: Sfr. pneumoniae, C.kan pada penderita yang hipersensitil terhadap pe-nisilin. Dosis untuk anak setengah dari dosis orang diphtheriae, dan l/. meningitis, S0-9S% strain S.dewasa. Bila timbul elek samping yang umumnyaterjadi pada 8 minggu pertama pengobatan, maka aureus, S. epidermidis, Str. pyogenes, Str. viridans,perlu dilakukan pemeriksaan hitung leukosit setiap Sfr. faecalls, E. Coli, Pr. mirabilis, Pr. morganii, pr,minggu selama 8 minggu. Untuk kemoprolilaksis di- rettgeri, Enterobacter, Aercbacter sposies, Sa/mo-senteri basiler dengan penyebab Shigelta, kecuali nella, Shigella, Serratia dan Alcaligenes spesiesstrain yang telah resisten, dapat digunakan sulfa- dan Klebsietla spesies. Juga beberapa strain stalilo-diazin atau sullisoksazol 1-2 gram sehari selama 7 kokus yang resisten terhadap metisilin, trimetoprimhari. Beberapa penulis menyatakan bahwa infeksi atau sullametoksazol sendiri, peka terhadap kombi-oleh meningokokus yang sensitil dapat dicegah nasi tersebut. Kedua komponen memperlihatkandengan sulfadiazin atau sulfisoksazol. Namun, re- interaksi sinergistik. Kombinasi ini mungkin efekfifsistensi terhadap obat ini sekarang sangat mening- walaupun mikroba telah resisten terhadap sulfona-kat. Prolilaksis inleksi dengan sullonamid sewaktu mid dan agak resisten terhadap trimetoprim. Siner-manipulasi saluran kemih, misalnya kateterisasi, gisme maksimum akan terjadi bila mikroba pekadiragukan kegunaannya terhadap kedua komponen. I.2. KOTRIMOKSAZOL Trimetoprim dan sullametoksazol mengham-bat reaksi enzimatik obligat pada dua tahap yangberurutan pada mikroba, sehingga'kombinasi ke-dua obat memberikan elek sinergi. penemuan se-diaan kombinasi ini merupakan kemajuan penting

Sulfonamid, Kotrimoksazol dan Antiseptik Saluran Kemih 591MEKANISME KERJA. Aktivitas antibakteri kotri- nya resistensi pada beberapa jenis mikroba Grammoksazol berdasarkan atas kerianya pada dua ta-hap yang berurutan dalam reaksi enzimatik untuk negatil.membeintuk asam tetrahidrofolat. Sulfonamid FARMAKOKINETIKmenghambat masuknya molekul PABA ke dalam Rasio kadar sulfametoksazol dan trimetoprimmolekul asam lolat dan trimetoprim menghambat yang ingin dicapai dalam darah ialah sekitar 20 : 1'terjadinya reaksi reduksi dari dihidrololat menjaditetrahidrofolat. Tetrahidrololat penting untuk reaksi- Karena silatnya yang lipofilik, trimetoprim mem-reaksi pemindahan satu atom C, seperti pemben-tukan basa purin (adenin, guanin, dan timidin) dan punyai volume distribusi yang lebih besar dari padabeberapa asam amino (metionin, glisin). Sel-sel sullametoksazol. Dengan memberikan sufametok-mamalia menggunakan lolat jadi yang terdapat da- sazol 800 mg dan trimetoprim 160 mg per oral (rasiolam makanan dan tidak mensintesis senyawa ter-sebut. Trimetoprim menghambat enzim dihidrofolat sulfametoksazol : trimetoprim - 5 : 1) dapat diper-reduktase mikroba secara sangat selektif. Hal inipenting, karena enzim tersebut juga terdapat pada oleh rasio kadar kedua obat tersebut dalam darah kurang lebih 20 : 1.sel mamalia. Untuk mendapatkan efek sinergi diperlukan Trimetoprim cepat didistribusi ke dalam jaring- an dan kira-kira 40 % terikat pada protein plasmaperbandingan kadar yang optimal dari kedua obat. dengan adanya sulfametoksazol. Volume distribusiUntuk kebanyakan kuman, rasio kadar sulfametok- trimetoprim hampir 9 kali lebih besar daripada sulfa-sazol : trimetroprim yang optimal ialah 20 : 1. Silat metoksazol. Obat masuk ke CSS dan saliva denganlarmakokinetik sulfonamid yang dipilih untuk kombi- mudah. Masing-masing komponen juga ditemukannasi dengan trimetoprim sangat penting mengingat dalam kadar tinggi di dalam empedu. Kira-kira 65%diperlukannya kadar yang relatif letap dari kedua sullametoksazol terikat pada protein plasma. Sam- pai 60% trimetoprim dan 25-50% sullametoksazolobat tersebut dalam tubuh. Trimetoprim pada diekskresi melalui urin dalam 24 iam setelah pem- berian. Dua-pertiga dari sulfonamid tidak menga-umumnya 20-100 kali lebih poten daripada sulfame- lami konjugasi. Metabolit trimetoprim ditemukantoksazol, sehingga sediaan kombinasi diformulasi- juga di urin. Pada penderita uremia, kecepatan eks-kan untuk mendapatkan kadar sulfametoksazol in kresi dan kadar urin kedua obat jelas menurun.vivo 20 kali lebih besar daripada trimetoprim. SEDIAAN DAN POSOLOGIRESISTENSI BAKTERI, Frekuensi terjadinya re-sistensi terhadap kotrimoksazol leblh rendah dari- Kotrimoksazol tersedia dalam bentuk tabletpada terhadap masing-masing obat, karena mikro- oral, mengandung 400 mg sulfametoksazol dan 80ba yang resisten terhadap salah satu komponen mg trimetoprim atau 800 mg sulfametoksazol danmasih peka terhadap komponen lainnya. Resistensi 160 mg trimetoprim. Untuk anak tersedia iuga ben-mikroba terhadap trimetoprim dapat terjadi karena tuk suspensi oral yang mengandung 200 mg sul'mutasi. Resistensi yang terjadi pada bakteri gram lametoksazol dan 40 mg trimetoprim/S ml, sertanegatif disebabkan oleh adanya plasmid yang tablet pediatrik yang mengandung 100 mg sullame-membawa silat menghambat kerja obat terhadap toksazol dan 20 mg trimetoprim. Untuk pemberianenzim dihidrofolat reduktase. Resistensi S. aureus intravena tersedia sediaan infus yang mengandungterhadap trimetoprim ditentukan oleh gen kromo- 400 mg sulfametoksazol dan 80 mg trimetoprim per som, bukan oleh plasmid. Resistensi terhadap ben- 5 ml. Dosis dewasa pada umumnya ialah 80Q mgtuk kombinasi juga terjadi in vivo. Prevalensi resis- sulfa metoksazol dan 160 mg trimetoprim setiap 12tensi E. coli dan S. aureus terhadap kotrimoksazol jam. Pada infeksi yang berat diberikan dosis lebih meningkat pada penderita yang diberi pengobatan besar. Pada penderita dengan gagal ginjal' dengan sediaan kombinasi tersebut. Selama lima diberikan dosis biasa bila bersihan kreatinin lebih tahun penggunaan resistensi S. aureus meningkat dari 0,40h menjadi 12,60 . Dilaporkan pula terjadi- dari 30 mumenit; bila bersihan kreatinin 15-30 ml/menit, dosis 2 tablet diberikan setiap 24 iam dan bila bersihan kreatinin kurang dari 15 ml/menit, obat ini tidak boleh diberikan.

592 Farmakologi dan Terapi Dosis yang dianjurkan pada anak ialah trime_ bawah. Tetapi timbulnya resistensi makin mening_-ktgoqBrBim/h8armiyga/nkggBdBib/hearikriadnandaslualmfam2 edotoskiss.apzeoml 4b0ermiang/ kat terutama pada bakteri Gram negatif, sehinggapada anak dibawah usia 2 tahun dan pada ibu hamil sulfonamid tidak dapat diandalkan untuk pengobatatau menyusui tidak dianjurkan. an infeksi yang lebih berat bagian atas. penting untuk pada saluian kemih Trimetoprim juga terdapat sebagai sediaan membedakan infeksitunggal dalam bentuk tablet 100 dan 200 mg. pada ginjal dan infeksi pada saluran kemih bagian bawah. Pada keadaan pielonefritis akut yang diser- tai demam hebat dan bila ada kemungkinaniirOrt_ nya bakteremi dan syok, sebaiknyalangan diberi pengobatan dengan sulfonamid; tetapi dianjurkanEFEK NONTERAPI pemberian suatu antimikroba Pada dosis yang dianjurkan tidak terbukti bah_ ra.parenteral yang dipilih yang bakterisid seca_wa kotrimoksazol menimbulkan defisiensi folat pa_ berdasarkan uji sen_ sitivitas mikroba dari hasil kultur urin. SulfonamiOda orang normal. Namun batas antara toksisitas digunakan untqk pengobatan sistitis akul maupununtuk bakteri dan untuk manusia relatif sempit bila kronik, infeksi kronik saluran kemih bagian atas dansel tubuh mengalami defisiensi folat. Dalam keada_an demikian obat ini mungkin menimbulkan megalo_ bakteriuria yang asimtomatik. Sulfonamid efektifblastosis, leukopenia, atau trombositopenia. Kira-kira.7.5% efek samping terjadi pada kulit, berupa untuk sistitis akut tanpa penyulit pada wanita. peng_mreauknsidyeamnigkiakhnaksodmitbiminbauslikatrnimoeletohprsimul_fosnualfammide.toNka__ obatan infeksi ringan saluran kemih bagian bawah, dengan kotrimoksazol ternyata sangat Lt\"ttit, Oun- kan untuk infeksi oleh mikroba yan! t\"lun ,\"ri.t\"n terhadap sulfonamid sendiri. Dosis 160 mgsazol dilaporkan dapat menimbuikan reaksi kulit trimetoprim dan 800 mg sulfametoksazolsampai tiga kali lebih sering dibandingkan sulfisok_ setiap 12 jam selama 10 hari menyembuhkan sebagian besar penderita. Efek terapi sediaan kombinasitgmsoaeaxzjtiaocitlliaspeapesdiakadsleupfroreamlminaabtlciefen,rierasncnianrodtltuyrenosrigmusgtaajSaml tr(eaa5vn,9beg%netsreuv-rJsjjaao1dh,min7. %ruGoa)nel.jaDddlaaue_nnr_ lebih baik daripada masing_masing komponennya terutama bila mikroba penyebabnya golonganmuntah; diare jarang terjadi. Glositis dan stomatitis emngtertroimba_cetteorpiaricmeadee. npgeamnbe1r6ia0n0dsouslifsamtuentolgkaslaz(3o2l)0relatif sering. lkterus lerutama terjadi pada pen_ selama 3 hari, juga efektif untuk pengobatan infeksi akut saluran kemih yang ringan. Sediaan kombinasikleo,lreitsataVti3knOalesregbike. luRmeankysai telah menialami hepatitis initerutama efektif untuk infeksi kronik dan berulang susunan slrut prsuiOuru_ saluran kemih. pada wanita, efektivitasnya mungkinpa sakit kepala, depresi dan halusinasi, disebabkanoleh sulfonamid. disebabkan oleh tercapainya kadar terapi dalamberbagai macam Fleaksi hematologik iainnya ialah sekret vaginal. Jumlah mikroba di sekitar orificium anemia (aplasti[, hemolitik oan juardeinthyaraeinfmekesni uurluanngsephadinaggsaalukreamn ukneg-mkiinhabnagtiearn_makrositik), gangguan koagulasi, granulositopenia, bawah berkurang. Trimetoprim juga ditemukanagranulositosis, purpura, purpura Henoch-S'chon_lein dan sulfhemoglobinemia. pemberian diuretiksebelumnya atau bersamaan dengan kotrimoksa_ dalam kadar terapi pada sekret proslat dan efektifzol dapat mempermudah timbulnyl trombositope_ untuk pengobatan infeksi prostat. Dosis kecil (200nia, terutama pada penderita usia lanjut dengan mg sulfametoksazol dan 40 mg trimetoprim per haripayah jantung; kematian dapat terjadi. eida pende- alau 2-4 kali dosis tersebut yangrita AIDS (Acquired immuno- defiiiency syndrome) diberikan satu atau dua kali per minggu) efektif untuk mengurangiyang diberi pengobatan kotrimoksazol Lntuk infeksi frekuensi kambuhnya infeksi saluran kemih pada wanita. Harus diingat bahwa trimetoprim saja jugaol.eh Pneumocystis carinii, sering terjadi efek sam- cukup efektif untuk pengobatan infeksi saluranping demam, lemah, erupsi kulit, dun/at\", pansito-penia. kemih. Dosis dewasa yang umum digunakan ialah 100 mg setiap 1p jam. Untuk me;berikan pen_ gobatan dengan sediaan kombinasi tersebut perluPENGGUNAAN KLINIK dipertimbangkan hasil pemeriksaan sensitivitasINFEKSI SALURAN KEMIH. Sulfonamid masih mikroba.berguna untuk infeksiringan saluran kemih Uajian lnfeksi berulang saluran kemih lebih sukar di_ tanggulangi daripada infeksi akut; infeksi kronik ini

Sultonamid, Kotrimoksazol dan Antiseptik Saturan Kemih 593pengobatan dengan sediaan kombinasi tersebut tensi mikroba penyebabnya terhadap obat ini masihperlu dipertimbangkan hasil pemeriksaan sensiti- rendah.vitas mikroba. Kotrimoksazol elektif untuk carier S. typhi dan lnleksi berulang saluran kemih lebih sukar di- Salmonella spesies lain. Dosis yang dianjurkan :tanggulangi daripada inleksi akut; infeksi kronik ini 160 mg trimetoprim - 800 mg sullametoksazol dua mungkin disebabkan inleksi ulang oleh mikroba lain kali sehari selama 3 bulan, tetapi dengan dosis inialau karena persistensi mikroba yang sama. lnleksi penyakit masih dapat kambuh. Terjadinya penyakitulang biasanya dapat diatasi dengan antimikroba kronik pada kandung empedu diduga karena kega-seperti sulfisoksazol, sedangkan kambuh oleh mik- galan menghilangkan carrier sfafe ini. Diare akutroba yang sama biasanya lebih sukar diatasi dan karena E. coli dapat dicegah atau diobati denganmenunjukkan adanya sumber infeksi yang persis- pemberian trimetoprim tunggal atau kotrimoksazol.ten di saluran kemih bagian atas yang sukar dibas- INFEKS! OLEH PNEUMOCYSTIS CARtNtt. Peng-mi. Sebab persistensi ini antara lain : (1 ) obstruksi obatan dengan dosis tinggi (trimetoprim 2O mglyang bersilat lungsional atau mekanik yang meng- kgBB per hari dengan sulfametoksazol 100 mg/hambat pengosongan kandung kemih; (2) resisten- kgBB per hari, dalam 3-4 kali pemberian) elektif untuk penderita infeksi yang berat pada penderitasi mikroba terhadap antibiotik yang biasa di- AIDS. Beberapa hasil penelitian telah memperlihat- kan bahwa pengobatan dengan dosis kecil efektifgunakan; (3) gangguan daya tahan tubuh seperti untuk pencegahan inleksi Pneumocystis cariniipada penderita diabetes melitus; (4) kombinasi dari pada penderita neutropeni.ketiga hal di atas, Mikroba penyebabnya antara lainEscherichia, Enterobacter (Aerobacter), Atcalige- INFEKSI GENITALIA. Karena resistensi mikrobaneg K/ebsiella, Proteus, kokus qram positif (ter- kotrimoksazol tidak dianjurkan lagi unluk pengobat-masuk enterokokus) dan mikroba campuran. Laju an gonore. Pemberian eritromisin 500 mg 4 kalipenyembuhan infeksi kronik saluran kemih relatilrendah, apapun antimikroba yang digunakan, dan sehari selama 10 hari atau 160 mg trimetoprim danterapi supresil kronik atau pengobatan intermiten 800 mg sullametoksazol per oral dua kali sehariterhadap kambuhnya gejala merupakan tujuan pe- selama 10 hari efektil untuk pengobatan chancroid.ngobatan yang paling baik. Pengobatan denganantibiotik pada kasus demikian ternyata tidak mem- INFEKSI LAINNYA. lnleksi oleh jamur nokardiaberikan hasil yang lebih baik dan pemberian anti- dapat diobati dengan kombinasi ini. Banyak laporanbiotik jangka lama sering menimbulkan efek mengemukakan bahwa sulfametoksazol mungkin elektif unluk pengobatan bruselosis bahkan bila adasamping. lesi lokal seperti artritis, endokarditis atau epidi-INFEKSI SALURAN NAFAS, Kotrimoksazot tidak dimo-orkitis. Dosis yang diberikan berkisar antara 2dianjurkan untuk mengobati laringitis akut oleh Str.pyogenes, karena tidak dapat membasmi mikroba. tablet (800 mg sulfametoksazol dan 160 mg trimeto-Preparat kombinasi ini efektil untuk pengobatan prim) tiga kali sehari selama 1 minggu diikuti denganbronkitis kronis dengan eksaserbasi akut. Preparat 2 tablet per hari selama 2 minggu sampai 4- 8 tabletkombinasi ini juga elektil untuk pengobatan otitis per hari selama 2 bulan. Sebagian besar penderitamedia akut pada anak dan sinusitis maksilaris akutpada orang dewasa yang disebabkan oleh strain H. sembuh terutama setelah pemberian rangkaianinfluenzae dan Str. pneumoniae yang masih sen- dosis yang disebut terakhir, namun 4% penderilasitif. Beberapa galur pneumokokus penyebab bak- kambuh dengan rangkaian dosis tersebut. Pem-teremia dilaporkan telah resisten terhadap obat ini. berian kotrimoksazol secara lV dengan karbenisilinINFEKSI SALURAN CERNA. Sediaan kombinasi ternyala efektil untuk pengobatan infeksi pada pen- .ini berguna untuk pengobatan shige//osis karenabeberapa strain mikroba penyebabnya telah resis- derita neutropenia. Trimetoprim-sullametoksazol juga berguna untuk pengobatan berbagai penyakitten terhadap ampisilin. Namun demikian akhir-akhirini dilaporkan terjadinya resistensi mikroba terha- inleksi berat pada anak. Strain S. aureus yang telahdap kotrimoksazol. Obat ini juga etektil untuk de- resisten terhadap metisilin mungkin masih peka ter-mam tiloid. Kloramlenikol tetap merupakan obat hadap kotrimoksazol, tetapi vankomisin masih tetap merupakan obat pilihan untuk inleksi berat yangterpilih unluk demam tifoid, karena prevalensi resis- disebabkan oleh S. aureus yang telah resisten ter- hadap melisilin.

594 Farmakologi dan Tarapi2. ANTISEPTIK SALURAN KEMIH 2.1. METENAMINBeberapa obat antimikroba tidak dapat digu- KIMIA Metenamin atau heksamin adalah heksa-nakan untuk mengobati metilentetramin. Dalam suasana asam, metenaminasal dari saluran kemih infeksi sistemik yang ber_ terurai dan karena bioavailatilitasnya membebaskan formaldehid yang beker_ ja sebagai antiseptik saluran kemih. Forrito\"niOdalam plasma tidak mencukupi. Tetapi pada tubulirenalis, obat-obat ini akan mengalami pemekatan mematikan kuman dengan jalan menimbulkan denaturasi protein.dan berdilusi kembali ke parentim ginlat setringgabe_rmanfaat untuk pengobatan inleisi'saluran ke_ Reaksi ini berlangsung baik pada pHmih. Oleh karena kadarnya hanya cukup tinggipada urin yang rendah. Pada pH lebih dari 7,4 obat tidak ini efektif.saluran kemih saja, maka antimikroUa se-p-ertisering dianggap sebagai antiseptik lokal untuk ini bEeFrEbKagAaiNjTeInMiIsKRmOikBrAob. aM.eKteunammainn aktif terhadapfeksi saluran kemih. in- Gram negatifUntuk infeksi akut saluran kemih yang disertai umumnya dapat pula dihambat dengan metenamin,tanda-tanda sistemik seperti demam, menigigil, hi_ lain-lain, obat antiseptit saluriri femin kecuali Proteus karena kuman ini d-apat menguOanpotensi dan digunakan karena pada keadaan ter- urea menjaditidak dapat pH sehingga amonium hidroksid y\"ng m\"n\"ikkan menghambat peruOanan' metenaminsebut diperlukan obat dengan kadar efektifplasma. Pengobatan rasional pada keadaan dalam menjadi formaldehid. ini ha_rus berdasarkan atas hasil biakan dan uji kepekaan Karena tidak terjadi resistensi kuman terha_kuman. Sementara menunggu hasil la-boratorium, dap lormaldehid, elektivitas metenamin tetap baik.ndaypaatgdeinbtearmikaisnino,baattaguolsounlgfoannaammidin,okgoliktroimsiodksmaizsoall,_ EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI. Metenamin dikontraindikasikan paOa gangguan fungsi hati karena dalam lambung oOat\"ini Lem_ampisllin, selalosporin, lluorokuinolon, dan lain_lain. fiti.bebaskan amonia. lritasi lambung diberikan dosis tebih dari 500 mgDengan pemberian selama d5a_n10sehlaarni,lubrniaysaanjiybaeinr_i Jerinj tery' adi Oitafeksi akut dapat diredakan pe,kan antiseptik saluran kemih sebag\"i p\"ngob\"t\"n Dosis 4-8 g sehari selama teUifr Oari 3 mingguprolilaksis atau supresif mungkin menimbulkan iritasi kandung kemih, pro- teinuria, hematuria dan erupsi kulit. lnfeksi saluran kemih yang sering kambuh pa_ dosis harus segera diturunkan bila Oleh karena ituda pria usia lanjut seringkali diiebabk-an oleh ada_ urin telah steril. mdSieekbmaepsneiarbrununyrtuaukkmkgeeataegdnaaalamgni.innOjtaildel,ahtkekmtaareperniua\"p\"ai\"ttucranmnyitfeo\"nnJtar\"ampini\"n-tpnneyaandopebrroaitstatasdtuietliisnt gkmaronenniiscn.aleKpkaesaiidksaeaalelnunrijananirskpuerliotmsdithiaattba. esSriueklmaarnuega_ mandelat misalnya, tidak boleh adaan ini. Metenamin jangan diberikan pada ke-harus diperiksa dengan teliti apakah disertaiteiain_ diberikan b\"ir\"r\"an anatomis saluran kemih. sullonamid karena dapat menimbulkan kristaluria. uetama pengobatan dengan metenamin, penderita Perlu diingat bahwa pada gagal ginjal, hasil harus menghindarkan diri dari matananioOatlangpengobatan seringkali tidak memuaJkan karena na_ dapat meningkatkan pH urin misalnya ,rrr, sekali obat yang dapat diekskresikannya sedikitmelalui ginjal. Selain itu beberapa obat mengalami tasid. \"n_kumulasi dalam badan sehinggapertu oiperpinjang SEDIAAN DAN POSOLOG|. Metenamin dan mete- namin mandelat tersedia dalam bentuk tablet 0,5 g,interval pemberiannya atau dikurangi Oosisnya ler- Dosis untuk orang dewasa ialah 4 kali 1 gramlhari, diberikan setelah makan. Dosis untukdasarkan hasil pantauan kadar obaioalam pi\"rr\". \"ynanitg furung dari 6 tahun ialah 50 mg/kgBB/hari OOagiBila belum tersedia fasilitas untuk memantau f\"Oa,obat dalam plasma, bersihan kreatinin Oapat Jigu_ dalam beberapa dosis.nakan sebagai pegangan. Antimikroba untuk inleksi akut dan sistemik lND|KAS|. Obat ini digunakan untuk profilaksis ter_saluran kemih telah dikemukakan pada bagian iain hadap infeksi saluran kemih berulang, khususnyadalam buku ini, sehingga selanjutnya afaniiOatras bila ada residu kemih. Metenamin tid-ak diindikasi_tentang antiseptik saluran kemih saja, kan untuk infeksi akut saluran kemih.

Sulfonamid, Kotimoksazol dan Antiseptik Saluran Kemih 595 2.2. ASAM NALIDIKSAT Gejala SSP dapat berupa sakit kepala, vertigo dan kantuk. Pada anak dan bayi yang mendapatKlMlA. Kristal asam nalidiksat berupa bubuk putih asam nalidiksat dosis tinggi, dapat timbul kejangatau kuning muda. Kelarutan dalam air rendah se- yang mungkin disebabkan oleh peninggian tekanankali, tetapi mudah larut dalam hidroksida alkali dan intrakranial. Elek samping ini dapat pula timbul bilakarbonat, Struktur molekulnya dapat dilihat padaGambar 40-4. obat diberikan kepada penderita parkinsonisme, I cooH epilepsi dan gangguan sirkulasi darah pada otak. Asam nalidiksat tidak boleh diberikan pada bayi o berumur kurang dari 3 bulan dan juga pada tri- Gambar 1O.4. Struktur asam nalidiksat mester pertama kehamilan.SPEKTRUM ANTIMIKROBA. Asam nalidiksat be. Asam nalidiksat memberikan reaksi positil se-kerja dengan menghambat enzim DNA girase bak-teri dan biasanya bersifat bakterisid terhadap ke- mu pada pemeriksaan reduksi urin m€nurut carabanyakan kuman patogen penyebab infeksi saluran Benedict. Pada penderita dengan gangguan faalkemih. Obat ini menghambal E. coli, Proteus spp., hati atau ginjal, terjadi kumulasi dalam tubuh se-Klebsiella spp. dan kuman-kuman koliform lainnya. hingga obat ini harus diberikan hati-hati sekali.Pseudomonas spp. biasanya resisten. Daya antibaherinya akan berkurang bila dibe- Resistensi terhadap asam nalidiksat lidak dF rikan bersama nitrofurantoin. Oleh karena itu pem-pindahkan melalui plasmid (faktor R), tetapi dengan berian kombinasi asam nalidiksat dan nitrolurantoinmekanisme lain. Resistensi terhadap asam nalidik- dikontraindikasikan pada pengobatan infeksi salur-sat telah menimbulkan masalah klinik. an kemih.FARMAKOKINETIK. Pada pemberian per oral, SEDIAAN DAN POSOLOGI. Asam nalidiksat ter-96% obat akan diserap. Konsentrasinya dalam sedia dalam bentuk tablet 500 mg, Dosis untukplasma kira-kira 20-50 pg/ml, tetapi 95% terikat orang dewasa ialah 4 kali 500 mg/hari. Obat inidengan protein plasma. Dalam tubuh, sebagian dari dikontraindikasikan pada wanita hamil trimesterobat ini akan diubah menjadi asam hidroksinalidik-sat yang juga mempunyai daya antimikroba, Konyu- pertama dan juga anak prapuber.gasi terjadi sebagian besar dalam hepar. Masa lNDlKASl. Asam nalidiksat digunakan untuk meng-paruh obat ini adalah 1 112-2 jam, tetapi dapat obati infeksi saluran kemih bawah tanpa penyulit (misalnya sistitis akut). Obat ini tidak efektif untukmemanjang sampai 20 jam pada gagal ginjal. infeksi saluran kemih bagian atas, misalnya pielo- nefritis.EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI. Dengan ditemukannya lluorokuinolon (sipro-Pemberian asam nalidiksat per oral kadang-kadang floksasin, olloksasin, dll.) yang mempunyai dayamenimbulkan mual, muntah, ruam kulit dan urtika- antibakteri dan sifat larmakokinetik yang lebih baik,ria. Diare, demam, eosinolilia dan lotosensitivitas thmpaknya asam nalidiksat tidak akan banyak digu-kadang-kadang timbul. Anemia hemolitik dapat juga nakan lagi di masa yang akan datang.timbul, walaupun hal ini jarang terjadi dan didugaberdasarkan delisiensi enzim GcPD. Asam pipemidal mempunyai indikasi klinik sama dengan asam nalidiksat. Dosisnya ialah 2 kali 400 mg/hari. 2.3. NITROFURANTOIN KIMIA DAN EFEK ANTIMIKROBA. N|ITOIUTANTO|N adalah antiseptik saluran kemih derivat luran. Struk- tur molekulnya dapat dilihat pada Gambar 40-5. (lihat halaman berikut).

596 Farmakologi dan Terapi o'*trY\"-7to\" sEaFmEKpinNgO,yNaTnEgRApaPlIinDgAsNerKinOgNdTijRuAm|pNaDi |KiaAlaSh|. mEufaelk, rsrmuauupnsngauti.addhReemednaaagknmasn,id.ihapleirpeeuem.krobsKpeeeenrluinsahiint,aivngbi_treakarsenslauummhlouaasnnig6mikpniaeni kdnataii,nmpaaabnntuedlamibktauieau_- o/-*^ linaketinemriuotustttdikkaopl(eapstatatditmaikbpudelanpndnekeeruirtmuasodanekitaliissnieahnkesibpiaaettnorzsei;amiuksleGi rao. lpeSDreg)_i, dan librosis pulmonus interstisial (arang sefati ter_ jadi).Gambar 4O_5. Struktur nilrolurantoln k,e.la.inEafneknseaumroploinggiklasinepyearntigsmakuitng-kkeinpatilma,bvuel ritaiglaoh,Obat ini efektif untuk kebanyakan kuman pe_ kantuk, nistagmus, dan nyeri otot. Keiainan_kelain-nyebab inleksi saluran kemih seperti pgdalianenhkjalsatt.,ieanratjabanuederimgspiaifaaan,dtgdagsiueapambeneentndketeesars,rietadai.empdtbioesalniiennggenaausnnriougepiatta\"enntkgiitigrlieoubieaiti.nhromtarua__l E. coli, proteusspecieg Klebsiella, Enterobacter, Enteio,co,ccus,Strepfococcus, ClostridiaOan A. subatrs- Unirf. p-_teus mirabilis dan pseudomonas obat ini iurang dgaurain4.Nl0aiatmrlo.tgl/uminraejannltito,dinOenbdgaikatoninnbkijaeuirgnsdaihikadinsikikkoarnentaratipinnainldifa.taJfsraaifn\"nngg-m1i:nIdtra:haRnepsliasstemnisdi. dapat berkemO\"ng ,\"i\"rri p\"_H1FAeSmR\"bMleAcrieKapnOaKot bIdNaaEtnbTelIeKrns.agmkNaaiptrommfuaerkalaannltuaoininsabdluuiksraaennra@hparnndyeaa_. bagi wanita hamil aterm dan bayi berumur furung dari anemia 3 bulan, karena dapat menimbulkan hemolitik.menguran gi kemun gkinan terjadinya iritasi lambung Nitrofurantoin melawan efek anti bakteri asamtapi juga mempertinggi bioavailabilitasnya. nalidiksat di saluran kemih.prot.eiSneptelalasmh adisdearnapc,epoabtadt iienki stekrreiksait kuat dengan SEDIAAN DAN POSOLOGI. Nitrofurantoin terse- melatuilinlat dia dalam bentuk kapsul atau tablet 50 dan 100 mg.gkdrmsuiaieneemnhjknaisnclkkhgaacrgaeupdanskaaiyuirkadpkayaada2btdaana0armigkrom.bbcteeeaurntnkatubiputepik.dbatMaaisnsnaagdstgknaaiiylraaadpm,-aak,rta\"iuortmaha,irnnayi,ftOiarignrtdiLtJ\"aaoaloafi-riOm\"lOlp'irat\"\"spr\"eia_nr-ti Dos_is untuk orang dewasa ialah 3-4 kali 50_1OO hmagri/hyaarni.gUdnibtuakgiadnaalkamdibbeerbikearanpdaosdisos5_is7.m'eg/'\"kwgBB/ PENGGUNAAN KLtNtK. Nitrofurantoin efektif untuk mengobati bakteriuria Bila bersihan kreatinin kurang dari 40 ml/menit infeksi saluran kemih bagian yang disebabkan olehmaka kadar obatsebaliknya terjadi datam urin tidlk cukup iinggi, baiah. penggunaan_ kumulasi datam Oaran slningga nya terbatas untuk tujuan prolilaksis atau p-e-ngobat_kemun gkinan rerjadinya intoksikasi an supresif inleksi saluran kemih menahun]vaitusar. Dengan demikian nitroturantoin iu J\" Llii.,''0\"- setelah kuman penyebabnya dibasmi atau' Cifu_berikan pada penderita gagal ginjal. rangi dengan antimikroba lain yang lebih efektif. iiO\"L Oof\"n Oi_ Nitrofurantoin menyebabkan urin benryarna Hidroksimetilnitrofurantoin digunakan Oenganagak coklat. 4'1k|'aI:li:'4^0V\"m\"gS sama dengan nitrofurantoin. Dosisnya sehari per oral.

Tu berku lostatik dan Le p rostatik 597 41. TUBERKULOSTATIK DAN LEPROSTATIK Yusuf Zubaidi1. Tuberkulostatik 1.10, Etionamid 1. 1. Streptomisin 1.1 1, Pengobatan Tuberkulosis 1. 2, lsoniazid 1. 3. Rifampisin 2. Leprostatik 1. 4. Etambutol 1. 5. Pirazinamid 2.1. Sullon 1. 6. Asam paraamino salisilat 2,2, Rifampisin 1. 7. Sikloserin 2.3. Klofazimin 1. 8. Kanamisin 2.4. Amitiozon 1. 9. Kapreomisin 2.5. Obat-obat lain 2.6. Kemoterapi lepra Tuberkulosis dan lepra disebabkan oleh yaitu isoniazid, rilampisin, etambutol, streptomisin' dan pirazinamid, memperlihatkan elektivitas yangkuman tahan asam yang silalnya berbeda dengan tinggi dengan toksisitas yang dapat diterima. Seba-kuman lain. Walaupun perkembangan penemuan gian besar penderita dapat disembuhkan denganobat baru untuk kedua penyakit ini tidak semarak obat-obat ini. Walaupun demikian, kadang terpaksaseperti penemuan antibiotik baru untuk inleksi lain, digunakan obat lain yang kurang elektil karena per-pengenalan sifat mikobakteria lebih mendalam me- timbangan resistensi atau kontraindikasi pada pen-nyebabkan masa pengobatan dapat dipersingkat derita. Antituberkulosis sekunder adalah etionamid,dan angka kekambuhan lebih kecil. Resistensi dan paraaminosalisilat, sikloserin, amikasin, kapreo-efek samping masih merupakan masalah utama misin, dan kanamisin.dalam pengobatan tuberkulosis. Paduan obat manayang paling baik juga masih diperdebatkan. 1.1. STREPTOMISIN Pengobatan infeksi kuman tahan asam masih Dalam bab ini hanya akan dibicarakan peng-merupakan persoalan dan tantangan dalam bidang gunaan streptomisin pada tuberkulosis. Streptomi-kemoterapi. Faktor yang mempersulit pengobatan sin ialah antituberkulosis pertama yang secara klinikialah (1) kurangnya daya tahan hospes terhadap dinilai efektif. Namun sebagai obat tunggal, bukanmikobakteria, (2) kurangnya daya bakterisid obat obat yang ideal.yang ada, (3) timbulnya resistensi kuman terhadapobat, dan (4) masalah elek samping obat. Tantang- AKIVITAS ANTIBAKTERI. Streptomisin in vitroan ini lebih berat lagi dengan munculnya masaAlDSyang berkaitan erat dengan meningkatnya kejadian bersilat bakteriostatik dan bakterisid terhadap ku-tuberkulosis. man tuberkulosis. Kadar serendah 0,4 pg/ml dapat menghambat pertumbuhan kuman. Sebagian besar 1. TUBERKULOSTATIK M. tuberculosis strain human dan bvin dihambat Obat yang digunakan untuk tuberkulosis digo-longkan atas dua kelompok yaitu kelompok obat dengan kadar 10 pg/ml. Mikobakterium atipik foto-primer dan obat sekunder. Kelompok obat primer, kromatogen, skotokromatogen, nonkromatogen' dan spesies yang tumbuh cepat tidak peka terhadap streptomisin, Adanya mikroorganisme yang hidup

598 Farmakologi dan Terapi dalam abses atau kelenjar limfe regional serta mendapat dosis total 10_12 gram dapat mengalami phielannggonbyaatapne,ngmaerunhduokbuant gsekteolanhsebpebbiraahpwaabkuelarjna gangguan tersebut. Dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan audiometri basal dan berkala pada streptomisin in vivo ialah supresi, bukan eradikasi mereka yang mendapat streptomisin. Seperti ami_ kuman tuberkulosis, Obat ini C\"p\"t m\"n\"\"pai favi_ noglikosida lainnya, obat inijuga bersifat nefrotok- tas, tetapi relatif sukar berdilusi ke cairan intrasel, sik. Ototoksisitas dan nefrotoksisitas ini sangatting_ RESISTENSI. Dalam populasi yang besar selalu gi kejadiannya pada kelompok usia diatas 65 tahun, terdapat J<uman yang resisten terhadap strep_ tomisin. Resistensi ini mungkin disebabian oleh oleh karena itu obat tidak boleh diberikan pada kelompok usia tersebut. Efek samping lain ialahStmeeurcjtaaadsraii yrueamsnigsutmteenrdjsaiidkaiintsaevkciatarnorabdkaaehnbweiatnulmvainav.koiKn\"ealmarmu.nag-ktbei\"nr\"aa\"prn.i dreaanksdi eamnaalmilakotbika, ta. gBraenluumlosaitdoasisd,a\"tna\"mteinataanpglaestliekk, teratogenik, tetapi pemberian obat pada triiesterdengan streptomisin berlangsung, makin mening_kat resistensinya. pada beberapi penderita resis- pertama kehamilan tidak dianjurkan. Selain itu dosistensi ini terjadi dalam satu bulan. Setelah 4 bulan,80% kuman tuberkulosis tidak sensitif lagi. Sete- totaltidak boleh melebihi20 gram dalam 5 bulanngahlya tidak dapat dihambar dengan kajar 1000 terakhir kehamilan unluk mencegah ketulian padaprg/ml. Bila kavitas tidak menutup atiu sputum tidakmenjadi steril dalam waktu 2_3 bulan, bakteriyang bayi.tteifrtliangggi.aPl etenlgaghurneasaisntenstrdeapntopmeinsginobbaetarsnamtidaakanetfeituk_-berkulosis lain menghambat terjadinya resistensi. INTERAKSI OBAT. lnteraksi dapat terjadi denganTelapi hal ini tidak mutlak, paOa pengoOatan jangka obat penghambat neuromuskular berupi potensiasilama dapat juga terjadi resistensi t<uman teitraOap penghambatan. Selain itu interaksijuga ierjadi de_kedua obat itu. ngan obat lain yang juga bersifat ototoksik(misal- nya asam etakrinat dan furosemid) dan yang ber_ sifat nelrotoksik. SEDIAAN DAN pOSOLOGt. Streptomisin rerdapat dalam bentuk bubuk injeksi dalam vial 1 dan 5 gram. Dosisnya 20 mg/kgBB secara lM, maksimim 1FARMAKOKINETTK. Setetah diserap dari tempat gram/harisuntikan, hampir semua streptomisin berada selama 2 sampai 3 minggu. Kemudianplasma. Hanya sedikit sekali yang masuk ke dalam frekuensi pemberian dalam dikurangi menlaOi 2_3 kali se_eritrosit. Streptomisin kemudian menyebar ke selu- minggu. Penderita dengan lungsi ginjal normalruh cairan ekstrasel. Kira-kira seperiga streptomi- dapat menerima paduan ini untutiueOLripa bulan. Dos.is harus dikurangi untuk penderita usia lanjut,sin yang berada dalam plasma, terikaiprotein plas- anak-anak, orang dewasa yang badannya kecil,ma. Streptomisin dieksresi melalui liltrasi glomeru-lus. Kira-kira 50-60% dosis streptomisin yaig OiUeri- dan penderita dengan gangguanfungsi ginlal.kan secara parenteral diekskresi datam 6eniuk utunifll qat<ru 24 jam pertama. Sebagian besar jum_ 1.2. |SONtAZtDlah ini diekskresi dalam waktu 12 jam, trtasa parun disinglksaont idaezindgaantaulNisHo,nmikoetminpil uhniydarai zriudmyuasng-bsaenrgiunngobat ini pada orang dewasa normal antara 2_i jam, seperti gambar di bawah. Hanya satu derivafnyaOdatontodkaspiastitsaasnlgeabtihmseemrianngjatnegrjapdaiOpaadgiaag-paet ngieinrliatat. yang diketahui menghambat pembelahan kumanyang fungsi ginjalnya terganggu. tuberkulosis, yakni iproniazid, tetapi obat ini terlalu toksik untuk manusia.EFEK NONTERAP|. Umumnya streptomisin daparditerima dengan baik. Kadang_kadang terjadi sakitkepala sebentar atau malaise. pareJtesi di mukaterutama di sekitar mulut serta rasa kesemulan di!RneSa.k\"lsitihdiapkermseenmspituivniytaasi arti klinis yang penting. a biasanyaier.ilai Aatam coN HNHeming-gu-min g gu pertama pen gobaian. Sireptomisin lsoniazlddb.iebresrifiaktanneduarolatomksdikospisadbaessaarradl akrnanjaianlkgekValllla, mbiala.Walaupun demikian beberapa penderitjyang baru

bTu tkulostati k d an Leprostatik 599EFEK ANTIBAKTERI. lsoniazid secara in vitro ber- tilator lambat terutama pada orang Skandavia,silat tuberkulostatik dan tuberkulosid dengan KHM Yahudi, dan Alrika Utara. Asetilasi cepat merupa-(konsentrasi hambatan minimum) sekitar 0,025-0,05 prg/ml. Pembelahan kuman masih berlangsung kan lenotip yang dominan heterozigot atau homo-2 sampai 3 kali sebelum diharnbat sama sekali. Efekbakterisidnya hanya terlihat pada kuman yang zigot. Pada penderita yang tergolong asetilalorsedang tumbuh aktif. Mikroorganisme yang sedang\"istirahat\" mulai lagi dengan pembelahan biasa bila cepat, kadar isoniazid dalam sirkulasi berkisar an-kontaknya dengan obat dihentikan. Di antara miko- tara 30-50% kadar pada penderita dengan asetilasibakteria atipik biasanya hanya M. kansasfi yang lambat. Masa paruhnya pada keseluruhan populasi antara 1 sampai 3 jam. Masa paruh rata-rata padapeka terhadap isoniazid, telapi sensitivitasnya asetilator cepat hampir 80 menit, sedangkan nilai 3harus selalu diuji secara in vitro karena kuman ini jam adalah khas untuk asetilator lambat, Masamemerlukan kadar hambat yang lebih tinggi. Pada paruh obat ini dapal memanjang bila terjadi insu-uji hewan, ternyata aktivitas isoniazid lebih kuat lisiensi hati. Perlu ditekankan bahwa perbedaan kecepatan asetilasi ini tidak berpengaruh padadibandingkan streptomisin. lsoniazid dapat menem- elektivitas alau toksisitas isoniazid bila obat ini dibe-bus ke dalam sel dengan mudah. rikan setiap hari. Tetapi, bila penderita tergolong asetilator cepat dan mendapat isoniazid semingguMEKANISME KERJA. Mekanisme kerja isoniazid sekali maka penyembuhannya mungkin kurangbelum diketahui, tetapi ada beberapa hipotesis baik. lsoniazid mudah berdilusi ke dalam sel danyang diajukan, di antaranya elek pada lemak, bio-sintesis asam nukleat, dan glikolisis. Ada pendapat semua cairan tubuh. Obat terdapat dengan kadarbahwa efek utamanya ialah menghambat biosin- yang cukup dalam cairan pleura dan cairan asites.tesis asam mikolat (mycolic acid) yang merupakanunsur penting dinding sel mikobakterium. lsoniazid Kadar dalam cairan serebrospinal kira-kira 20%kadar rendah mencegah perpanjangan rantai asamlemak yang sangat panjang yang merupakan ben- kadar dalam cairan plasma. lsoniazid mudah men-tuk awal molekul asam mikolat. lsoniazid menghi- capai material kaseosa. Kadar obat ini pada mula-langkan silat tahan asam dan menurunkan jumlahlemak yang terekstraksi oleh metanol dari mikobak- nya lebih tinggi dalam plasma dan otot daripadaterium. Hanya kuman peka yang menyerap obat ke dalam jaringan yang terinfeksi, tetapi kemudiandalam selnya, dan ambilan ini merupakan proses obat tertinggal lama di jaringan yang terinleksiaktif. dalam jumlah yang lebih dari cukup sebagai bak-RESISTENSI. Petunjuk yang ada memberikan teriostatik.kesan bahwa mekanisme teriadinya resistensi ber'hubungan dengan kegagalan obat mencapai ku- Antara 75-95% isoniazid diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam dan seluruhnya dalam man atau kuman tidak menyerap obat. Pengobatandengan INH inijuga dapat menyebabkan timbulnya bentuk metabolit, Ekskresi lerutama dalam bentuksfrarn baru yang resisten. Perubahan silat dari sen' asetil isoniazid yang merupakan metabolit prosessitif menjadi resisten biasanya terjadi dalam bebe- asetilasi, dan asam nikotinat yang merupakan me-rapa minggu setelah pengobatan dimulai. Waktu yang diperlukan untuk timbulnya resistensi berbeda tabolit proses hidrolisis. Sejumlah kecil diekskresi pada kasus yang berlainan. dalam bentuk isonikotinil glisin dan isonikotinil FARMAKOKINETIK. lsoniazid mudah diabsorpsi hidrazon, dan dalam jumlah yang kecil sekali pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak dicapai:dalam waktu 1-2 jam setelah pem- berupa N-metil isoniazid. bedan oral. Di hati, isoniazid terutama mengalami asetilasi, dan pada manusia kecepatan metabo- EFEK NONTERAPI. Reaksi hipersensitivitaslisme ini dipengaruhi oleh laktor genetik yang mengakibatkan demam, berbagai kelainan kulit ber- bentuk morbiliform, makulopapular, dan urlikaria' secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam Reaksi hematologik dapat juga terjadi seperti agra-. plasma dan masa paruhnya. Asetilator cepat dida- nulositosis, trombositopenia, dan anemia. Vasku- patkan pada orang-orang Eskimo dan Jepang, ase- litis yang berhubungan dengan antibodi antinuklear dapat terjadi selama pengobatan, tetapi menghi- lang bila pemberian obat dihentikan. Gejala artritis seperti sakit sendi juga dapat terjadi. Neuritis perifer paling banyak terjadi dengan dosis isoniazid 6 mg/kgBB/hari. Bila penderita tidak diberi piridoksin lrekuensinya mendekati 2%'

600 Farmakologi dan Terapi Perubahan neuropatologik yang berhubungan siensi piridoksin, pemberian INH dapat menimbu_ lkan anemia. Pengobatan dengan vitamin Bo dosis dengan elek samping antara lain menghilangnya besar, akan menyebabkan gambaran darah normal vpeesciakehlnsyianaapkss,omnelmerbmeinngakla. kBniyaasamnyitaokjuognadritaerjdaadni kembali. perubahan pada ganglia di daerah lumbal dan sak_ Dosis isoniazid yang berlebih sebagai usaha rum. Pemberian piridoksin sangat bermanlaat untuk bunuh diri menyebabkan koma, kejang_kejang, asi_ dosis metabolik, dan hiperglikemia mencegah perubahan tersebut. pada pemberian isoniazid, ekskresi piridoksin meningkat dan kon_ STATUS DALAM pENGOBATAN. tsoniazid masih tetap merupakan obat yang sangat penting untuk sentrasinya dalam plasma menurun sehingga mem_ mengobati semua tipe tuberkulosis. Efek nonterapi beri gambaran seperti defisiensi piridoksin. dapat dicegah dengan pemberian piridoksin dan pengawasan yang cermat pada penderita. Untuk lsoniazid dapat mencetuskan terjadinya tujuan terapi, obat ini harus digunakan bersama obat lain; untuk tujuan pencegahan dapat diberikan kejang pada pasien dengan riwayat kejang. Neuritis tunggal. optik dengan atropi dapat juga terjadi. Gambaran lain neurotoksisitas ialah kedut otot, vertigo, atak_ SEDIAAN DAN POSOLOGI. lsoniazid terdapar sia, parestesia, stupor, dan enselalopati toksik yang dapat berakhir fatal. Kelainan mental dapat juga dalam bentuk tablet 50, 100, g0O dan 400 mg serta terjadi selama menggunakan obat ini di antaranya sirup 10 mg/ml. Dalam tablet kadang_ kaOang telah euforia, kurangnya daya ingat sementara, hilang_ ditambahkan vitamin 86. lsoniazid biasanya diberi_ nya pengendalian diri, dan psikosis. Sedasi yang kan dalam dosis tunggal per oral tiap hiri. Dosis berlebihan atau inkoordinasi dapat muncul bilj iso_ umumnya 5 mg/kgBB, maksimum 300 mg/hari. Un_ niazid diberikan bersama fenitoin karena isoniazid tuk tuberkulosis berat dapat diberikan 10 mg/kgBB, menghambat parahidroksilasi antikonvulsan terse_ maksimum 600 mg/hari, tetapi tidak ada bukti bah_ but. Elek samping ini hanya terjadi pada penderita wa dosis demikian besar ini lebih efektif. Anak di asetilator lambat. bawah 4 tahun dosisnya 10 mg/kgBB/hari. lsoniazid lsoniazid dapat menimbulkan ikterus dan ke_ juga dapat diberikan secara intermiten 2 kali se_ rusakan hati yang fatal akibat terjadinya nekrosis multilobular, Penggunaan obat ini pada penderita minggu dengan dosis 15 mg/kgBB/hari. piridoksin harus diberikan juga dengan dosis 10 mg/hari. yang menunjukkan adanya kelainan fungsi hati 1.3. RIFAMPISIN akan menyebabkan bertambah parahnya kerusak_ an hati. Mekanisme toksisitas isoniazid tidak diketa- Bifampisin adalah derivat semisintetik rifami_ hui, walaupun diketahui bahwa asetilhidrazin suatu sin B yaitu salah satu anggota kelompok antibiotik metabolit isoniazid, dapat menyebabkan kerusakan makrosiklik yang disebut rifamisin. Kelompok zat hati. Peranan alkohol juga dipertanyakan. Umur ini dihasilkan oleh Sfreptomyces mediterranei. Obat merupakan faktor yang sangat penting untuk mem_ ini merupakan ion zwifter,larut dalam pelarut orga_ perhitungkan risiko efek toksik isoniazid pada hati. nik dan air yang pH nya asam.Kerusakan hati jarang terjadi pada penderita yang AKTIVITAS ANT|BAKTERt. Rifampisin mengham_berumur di bawah 35 tahun. Makin tinggi umur bat pertumbuhan berbagai kuman gram-positif.dan gram-negatif. Terhadap kuman gram_positif kerja_seseorang makin sering ditemui kelainan ini. Kelain_ nya tidak sekuat penisilin G, tetapi sedikit lebih kuatan yang paling banyak ditemui ialah meningkatnya daripada eritromisin, linkomisin dan selalotin, Ter_aktivitas enzim transaminase. penderita yang men_ hadap kuman gram-negatif kerjanya lebih lemah daripada tetrasiklin, kloramlenikol, kanamisin, dandapat INH hendaknya selalu diamati dan dinilai kolistin. Antibiotik ini sangat aktif terhadap N. me-kemungkinan adanya gejala-gejala hepatitis, kalau ningitidis; kadar hambat minimalnya berkisar antara 0,1-0,8 pg/ml. Obat inidapat menghambat pertum_perlu diperiksa aktivitas enzim serum g lutamic-oxal- buhan beberapa jenis virus.acetic transaminase (SGOT), Hepatitis karenapemberian isoniazid ini terjadi antara 4-g minggusetelah pengobatan dimulai. pemberian isoniazidpada penderita dengan riwayat penyakit hati harusdilakukan dengan hati-hati. Elek samping lain yang terjadi ialah mulutterasa kering, rasa tertekan pada ulu hati, methe_moglobinemia, tinitus, dan retensi urin. Bila pende-rita sebelumnya telah mempunyai predisposisi defi-

Tuberkulostatik dan Leqrostatik 601 ln vitro, rilampisin dalam kadar 0'005-0'2 pg/ dilusi baik ke berbagai jaringan termasuk ke cairan otak. Luasnya distribusi ini tercermin dari warnaml dapat menghambat pertumbuhan M' tuberku' merah pada urin, tinja, sputum, airmata' dan keri-losis. Di antara mikobakteria atipik, M' kansast7 di- ngat penderita. Ekskresi melalui urin mencapaihambd pertumbuhannya dengan kadar 0'25-1 pg/ml; sebagian besar lurunan M. seroluloceum dan 30%, setengahnya merupakan rilampisin utuh se- hingga penderita gangguan lungsi ginjal tidak me-M. intracellutarra dihambat dengan kadar 4 pg/ml' merlukan penyesuaian dosis' Obat ini juga dibuangtetapi beberapa galur baru dihambat bila kadar me- lewat ASl. Rilampisin didistribusi ke seluruh tubuh. Kadarlebihi 16 pglml. M\" fortuitum sangat resisten ter-hadap obat ini. ln vivo, rifampisin meningkatkan efektil dicapai dalam berbagai organ dan cairanaktivitas streptomisin dan isoniazid terhadap M'tuberculosis, tetapi tidak bersilat aditil terhadap tubuh, termasuk cairan otak. Luasnya distribusietambutol. rifampisin tercermin dengan warna merah iingga pada urin, tinja, ludah, sputum, air mala dan keri-Mekanisme keria. Bifampisin terutama aktil ter- ngat. Penderita harus diberi tahu akan hal pewar-hadap sel yang sedang bertumbuh. Kerjanya meng- naan ini.hambai DNA-dependent RNA polymerase dari EFEK NONTERAPI. Ri{ampisin jarang menimbul-mikobakteria dan mikroorganisme lain dengan kan efek yang tidak diingini. Dengan dosis biasa'menekan mula terbentuknya (bukan pemaniangan) kurang dari 4o/o penderita tuberkulosis mengalamirantai dalam sintesis RNA. lnti RNA Polymerase efek toksik. Yang paling sering ialah ruam kulit'dari berbagai sel eukariotik tidak mengikat rifam- demam, mual dan muntah, Pada pemberian ber- selang dengan dosis lebih besar sering leriadi tlu pisin dan sintesis RNAnya tidak dipengaruhi. Rilam- like syndrome, nelritis interstisial, nekrosis tubularpisin dapat menghambat sintesis RNA mitokondria akut, dan trombositopenia. Yang menjadi masalah mamalia tetapi diperlukan kadar yang lebih tinggi daripada kadar untuk penghambatan pada kuman. ialah ikterus. Ada enam belas kematian dari FARMAKOKINETIK. Pemberian rifampisin per oral 500.000 penderita yang diobati, yang dihubungkan menghasilkan kadar puncak dalam plasma setelah dengan reaksi ini. Hepatitis jarang terjadi pada pen' 2-4 jami dosis tunggal sebesar 600 mg menghasil- derita dengan lungsi hepar normal. Pada penderita kan kadar sekitar 7 pg/ml. Asam para-amino salisilat penyakit hati kronik, alkoholisme, dan usia lanjut dapat memperlambat absorpsi rifampisin, sehingga kadar terapi rilampisin dalam plasma tidak tercapai' insidens ikterus bertambah. Pemberian rifampisin intermiten dihubungkan dengan timbulnya sindrom Bila rilampisin harus digunakan bsrsama asam hepatorenal. SGOT dan aktivitas foslatase alkali yang meningkat akan menurun kembali bila peng- para amino salisilat, maka pemberian kedua sedia- an harus berjarak waktu 8-1 2 jam' obatan dihentikan. Angka keiadian hepatotoksisitas rifampisin berbeda di tiap negara. Di lndia angka ini Setelah diserap dari saluran cerna, obat ini lebih tinggi daripada di Eropa atau AS, diduga ka- rena pemberian obat di lndia tanpa melalui penapis' cepat diekskresi melalui empedu dan kemudian an terhadap penyakit atau keadaan lain yang me- mengalami sirkulasi enterohepatik. Penyerapannya mudahkan terjadinya hepatitis, misalnya malnutrisi, inlestasi parasit yang luas, infeksi virus, dan predis- dihambat oleh adanya makanan' Obat ini cepat posisi genelik, Ekskresi rilampisin melalui empedu mengalami deasetilasi, sehingga dalam waktu 6 berkompelisi dengan media kontras yang diguna- kan untuk memeriksa lungsi kandung empedu dan jam hampir semua obat yang berada dalam empedu dapat menyebabkan retensi BSP. Gangguan salur- an cerna berupa rasa tidak enak di lambung, mual, berbentuk deasetil rilampisin, yang mempunyai ak- muntah, kolik, dan diare kadang-kadang memerlu- tivitas antibakteri penuh. Rilampisin menyebabkan kan penghentian teraPi. Berbagai keluhan yang berhubungan dengan induksi metabolisme, sehingga walaupun bioavaila- bilitasnya tinggi, eliminasinya meningkat pada pem- sistem saral seperli rasa lelah, mengantuk, sakit berian berulang. Masa paruh eliminasi rilampisin kepala, pening, ataksia, bingung, sukar berkonsen- bervariasi antara 1,5 sampai 5 jam dan akan me- trasi, sakit pada tangan dan kaki, dan melemahnya manjang bila ada kelainan lungsi hepar. Pada pem- olot dapat juga terjadi. berian berulang masa paruh ini memendek sampai kira-kira 40% dalam waktu 14 hari. Pada penderita asetilator lambat masa paruh memendek bila rifam- pisin diberikan bersama isoniazid. Sekitar 75% rv lampisin terikat pada protein plasma' Obat ini ber-

602 Farmakologi dan Terapi Reaksi hipersensitivitas dapat berupa de- 1.4. ETAMBUTOL mam, pruritus, urtikaria, berbagai macam kelainan AKTIVITAS ANTIBAKTERI. Hampir semua galur kulit, eosinofilia, dan rasa sakit pada mulut dan M. tuberculosis dan M. kansasf sensitil terhadap lidah. Hemolisis, hemoglobinuria, hematuria, insufi_ etambutol. Etambutol tidak elektil untuk kuman lain. siensi ginjal dan gagal ginjal akut juga merupakan Obat ini tetap menekan pertumbuhan kuman tuber_ reaksi hipersensitivitas, tetapi jarang terjadi. kulosis yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin. Kerjanya menghambat sintesis meta_ Trombositopenia, leukopenia sementara, dan bolit sel sehingga metabolisme sel terhambat dan anemia dapat terjadi selama lerapi berlangsung. sel mati. Karena itu obat ini hanya aktif terhadap sel Efek teratogenik rifampisin tidak diketahui, tetapi yang bertumbuh dengan khasiat tuberkulostatik. lebih baik menghindari penggunaan obat ini se_ Elektivitas pada hewan coba sama dengan isoniazid. ln vivo, sukar menciptakan resistensi ter_ masa kehamilan, karena obat ini dapat menembus hadap elambutol dan timbulnya pun lambat, tetapi sawar uri, resistensi ini timbul bila etambutol digunakan INTERAKSI OBAT. pemberian pAS bersama tunggal. rifampisin akan menghambat absorpsi rifampisin sehingga kadarnya dalam darah tidak cukup. Ri- FARMAKOKINETIK. pada pemberian oral sekitarlampisin merupakan pemacu metabolisme obat 75-80% etambutol diserap dari saluran cerna.yang cukup kuat, sehingga berbagai obat hipogli_ Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu kemik oral, kortikosteroid, dan kontrasepsi oraiakan 2-4 jam setelah pemberian. Dosis tunggal 15 mg/berkurang efektivitasnya bila diberikan bersama kgBB menghasilkan kadar dalam plasma sekitar 5rifampisin. Mungkin dapat terjadi kehamilan pada prg/ml pada 2-4 iam. Masa paruh eliminasinya 3-4pemberian bersama kontrasepsi oral. Rifampisin jam. Kadar etambutol dalam eritrosit 1-2 kali kadarmungkin juga menganggu metabolisme vitamin D dalam plasma. Oleh karena itu eritrosit dapat ber-sehingga dapat menimbulkan kelainan tulang be_ peran sebagai depot etambutol yang kemudian me_rupa osteomalasia. Disulfiram dan probenesid lepaskannya sedikit demi sedikit fJOatam plasma.dapat menghambat ekskresi rilampisin melalui gin_jal. Rifampisin tampaknya meningkatkan hepato_ Dalam waktu 24 jam,50% etambutol yangtoksisitas INH terutama pada asetilator lambai. diberikan diekskresi dalam bentuk asal melalui urin,STATUS DALAM PENGOBATAN. Rifampisin me_ 10% sebagai metabolit, berupa derivat aldehid danrupakan obat yang sangat elektit untuk pengobatan asam karboksilat. Bersihan ginjal untuk etambutoltuberkulosis dan sering digunakan bersama isonia_ kira-kira 8,6 mUmeniVkg menandakan bahwa obatzid untuk terapi tuberkulosis jangka pendek. Elek ini selain mengalami filtrasi glomerulus juga dise_sampingnya beraneka ragam, tetapi insidensnya kresi melalui tubuli. Etambutol tidak dapat menem_ bus sawar darah otak, tetapi pada meningitis tuber_rendah dan jarang sampai perlu menghentikan kulosa dapat ditemukan kadar terapi dalam cairan otak.terapi.SEDIAAN DAN POSOLOGt. Rifampisin di tndone_ EFEK NONTERAPT. Etamburot jarang menimbut- kan elek samping. Dosis harian sebesar 15 mg/sia terdapat dalam bentuk kapsul 150 mg dan 800 kgBB menimbulkan efek toksik yang minimal. padamg. Selain itu terdapat pula tablet 450 mg dan 600 dosis ini kurang dari2% penderita akan mengalamimg serta suspensi yang mengandung 100 mg/S ml efek samping yailu penurunan ketajaman pengli-rilampisin. Beberapa sediaan telah dikombinasi de_ hatan, ruam kulit, dan demam. Elek sampini; lainngan isoniazid. Obat ini biasanya diberikan sehari ialah pruritus, nyeri sendi, gangguan saluran cerna, malaise, sakit kepala, pening, bingung, disorientasi,sekali sebaiknya satu jam sebelum makan atau dua dan mungkin juga halusinasi. Rasa kaku dan kese-jam setelah makan. Dosis untuk orang dewasa de_ mutan di jari sering terjadi. Reaksi analilaksis danngan berat badan kurang dari 50 kg ialah 450 mg/ leukopenia jarang dijumpai.haridan untuk berat badan lebih dari 50 kg ialah 600mg/hari. Untuk anak-anak dosisnya 1O-20 mgl Efek samping yang paling penting adalahkgBB per hari dengan dosis maksimum 600 mg/ gangguan penglihatan, biasanya bilateral, yang me-hari. rupakan neuritis retrobulbar yaitu berupa turunnya

Tu be rku lostati k d an Le P rost atik 603tajam penglihatan, hilangnya kemampuan membe- dihambat sempurna pada kadar pirazinamid 12'5dakan warna, mengecilnya lapang pandangan, dan pg/ml. Mekanisme kerja obat ini belum diketahui'skotoma sentral maupun lateral' lnsidens elek sam-ping ini makin tinggi sesuai dengan peningkatan FARMAKOKINETIK. Pirazinamid mudah diserap didosis, tetapi bersifat mampu pulih. lntensitas gang- usus dan tersebar luas ke seluruh tubuh' Dosis 1guan pun berhubungan dengan lamanya terapi' gram menghasilkan kadar plasma sekitar 45 pg/mlDengan dosis 15 mg/kgBB tidak diperlukan peme'riksaan ofialmologi berkala, tetapi penderita harus pada dua jam setelah pemberian obat. Ekskresinya terutama melalui liltrasi glomerulus. Asam pirazi-diingatkan untuk melaporkan setiap perubahan noat yang aktif kemudian mengalami hidroksilasi menjadi asam hidropirazinoat yang merupakan me-penglihatan selama penggunaan etambutol' Bila tabolit utama. Masa paruh eliminasi obat ini antaraada keluhan penglihatan kabur, sebaiknya dilaku-kan pemeriksaan lengkap. Bila pasien sudah men- 10-16 jam,derita kelainan mata sebelum menggunakan etam- butol, perlu dilakukan pemeriksaan cermat sebelum EFEK NONTERAPI. Elek samping yang palingterapi dengan etambutol dimulai. umum dan serius adalah kelainan hati' Bila pirazi- namid diberikan dengan dosis 3 g per hari, gejala Terapi dengan etambutol menyebabkan pe- penyakit hati muncul pada kira-kira 15o/o, dengan ningkatan kadar asam urat darah pada 50% pende- rlta. Hat ini disebabkan oleh penurunan ekskresi ift\"iur pada 2-3% penderita dan kematian akibat asam urat melalui ginjal. Elek nonterapi ini mungkin nekrosis hati pada beberapa kasus. Gejala pertama diperkuat oleh isoniazid dan piridoksin. adalah peningkatan SGOT dan SGPT' Oleh karena itu hendaknya dilakukan pemeriksaan lungsi hati STATUS DALAM PENGOBATAN. Etambutol telah sebelum pengobatan dengan pirazinamid dimulai' berhasil digunakan dalam pengobatan tuberkulosis dan pemantauan terhadap transaminase serum di- dan menggantikan tempat asam para amino sali- lakukan secara berkala selama pengobatan ber- silat karena tidak menimbulkan elek samping yang langsung-p. irJaizkianajmeliads timbul kerusakan hati' terapi berbahaya serta dapat diterima dalam terapi' Man- harus dihentikan' Pirazinamid Oen-gan faatnya yang uta.a dalam paduan terapi tuberku- tidal boletr diberikan kepada penderita dengan ke- lainan lungsi hati. Obat ini menghambat ekskresi losis ialah mencegah timbulnya resistensi kuman asam urat dan dapat menyebabkan kambuhnya terhadap antituberkulosis lain. pirai. Elek samping lain ialah artralgia, anoreksia' mual dan muntah' iuga disuria, malaise, dan SEDIAAN DAN POSOLOGI. Di lndonesia etam- butol terdapat dalam bentuk tablet 250 mg dan 500 demam. mg. Ada pula sediaan yang telah dicampur de-ngan isJniazid dalam bentuk kombinasi tetap' Dosis SEDIAAN DAN POSOLOGI. Pirazinamid terdapat biasanya 15 mg/kgBB, diberikan sekali sehari' Ada dalam bentuk tablet 250 mg dan 500 mg' Dosis oral ialah 20-35 mg/kgBB sehari (maksimum 3 g), diberi- pula yang menggunakan dosis 25 mg/kgBB selama kan dalam satu atau beberapa kali sehari' bO nari pertama, kemudian diturunkan menjadi 15 mg/kgBB. Pada penderita dengan gangguan lungsi STATUS DALAM PENGOBATAN. P AZiNAMid giijafOosisnya perlu disesuaikan karena etambutol terakumulasi dalam badan. beberapa tahun yang lalu masih merupakan obat sekunder yang digunakan bila ada resistensi atau 1.5. PIRAZINAMID kontraindikasi terhadap obal primer' Seiak pengo- batan tuberkulosis menggunakan paduan pengo- Pirazinamid adalah analog nikotinamid yang pendek, kedudukan pirazinamid ber- telah dibuat sinletiknya. Obat ini tidak larut dalam batan iangka obat primer, obat ini lebih aktif pada ubah meniadi air. suasana asam dan merupakan bakterisid yang kuat untuk bakteri tahan asam yang berada dalam AKTIVITAS ANTIBAKTERI. Pirazinamid di dalam sel makrofag. Kini, bersama INH dan rifampisin' tubuh dihidrolisis oleh enzim pirazinamidase men- pirazinamid merupakan obat yang penting untuk di- jadi asam pirazinoat yang aktif sebagai tuberkulos- iatik hanya pada media yang bersilat asam' ln vitro' berikan pada awal pengobatan tuberkulosis' pertumbuhan kuman tuberkulosis dalam monosit

604 Farmakologi dan Terapi 1.6. ASAM PARA AMINOSALISILAT SEDIAAN DAN POSOLOGI. pAS rerdapat datam Sebelum ditemukan etambutol, para-amino bentuk.tablet 500 mg yang diberikan dengan dosissalisilat (PAS) merupakan obat yrng .\"ring dikom_ oral S-12 g sehari, dibagi dalam beberapa-dosis.binasikan dengan anti tuberkulo;is Lin.AKTIVITAS ANT|BAKTERI. Obat ini bersitar bak_ 1.7. SIKLOSERINteriostatik. ln vitro sebagian besar strain M. tuber- Sikloserin merupakan antibiotik yang dihasil_tcA!uk.ltoitvsuiitsbaessrecanunslotiitmsifisitkersrohabajaada.ppSAeSpbAasSagnidagenanigsbapenessakiralikdmairtkeo1rbhuaagfd/tmea_pl. kan oleh Streptomyces orchidaceus, Oan Jetarang dapat dibuat secara sintetik.rium atipik tidak dihambat oleh obat tersebut-Elekti_ KlMlA. Sikloserin berupa bubuk putih atau keku_ ningan, agak pahit,vitas obat ini kurang bila dibandingt an Clngan air sampai dan higroskopis. Obat ini larut dalam 100 mg/ml pada 25oC, stabilstreptomisin, isoniazid, dan.rifampisinl pengobatandengan PAS saja manfaatnya sangat kecil.- dalam larutan alkalis, tetapi cepat dirusak dalam larutan netral atau asam.mMoElKeAklNl IySaMngEmKirEipRdJeAn.gapnAaSsammepmapraunaymaiinoruOmenu_snzogaatn(PsAulBfoAn)a. mMiedk.aKniasrmeenakesrujallonynaamsaidngiiaOt \"mt ireiptetd<et_it AKTIVITAS ANTIBAKTERI. ln vitro, sikloserin menghambat pertumbuhan M. tuberculo.sis padathearhdaadpakpuMm.antubyearncgulosseinssditaifnteprAhSadtaiOpasf uelttoentiaitmtieOr_, kadar 5-20 ug/ml melalui penghambatan sintesis dinding sel. Jenis-jenis dap streptomisin, pAS, yang sudah resisten terha_ lNH, pirazinamid, dan viomi-\"nii,maka ada kemungkinan bahwa y\"nj sin mungkin masih sensitif terhadap sikloserin. iaoi u\"r_ ln vivo terlihattanggung jawab untuk biosintesis totat beda pada berbagai bahwa khasiat sikloserin ber_bagai macam mikroba bersilat spesilik. Uer_ spesies, tetapi eleknya palingthhReaaErdjdaSaadIppSi TspPtEarAeNdSpaStoIlp.emeSbnisiehdicneas.rriuFtaakleauysrmiastnuteemgrnjassrideeitdsediasrinhtbegaandnsdaOiapiilnnaFgmvnkitairponeirnttgeegrr_\"__ nyala pada manusia,obatan, walaupun terjadinya lebih lambat lietim_ FARMAKOKTNETTK. Setetah pemberian orat ab_bang streptomisin. sorpsinya bajk; kadar puncak dalam darah dicapai 4-8.jam setelah pemberian obat. Dengan dosis 20 mg/kgBB diperoleh kadar dalam darah-sebesar 35 pg/mt pada anak-anak. Dengan dosis 750 20_ mg Jiy_Oiam pada orang dewasa akan diperoleh kadarFARMAKOKTNETTK. pAS mudah diserap melatui lebih dari 50 pg/mt.saluran cerna. Obat ini mencapai kadar tinggi dalamberbagai cairan tubuh kecuaii oatam caiiin-otar. Distribusi dan difusi ke seluruh cairan danMasa paruh obat sekitar satu jam. Delapan puluh jaringan tubuh baik sekali. otaf dapatpersen PAS diekskresi melaluiginjal, 50yo dianta_ Sawar darah dilintasi dengan baik. Karena obat ini terkonsentrasi di urin, tidak diperlukan dosis besar untuk meng_ranya dalam bentuk terasetilasi- penderita dengan obati tuberkulosis saluran kemih.insulisiensi ginjal tidak dianjurkan r\"nggrn\"t\"n Ekskresi maksimal tercapai dalam 2_6 jamPAS karena ekskresinya terganggu. setelah pemberian obat dan 50% diekskresi melaluiEFEK NONTERAP|. lnsindens efek samping pada urin dalam bentuk utuh selama l2 jampertama. Bilapemberian PAS hampir mencapai 10%, gejali yangagak menonjol ialah mual dan g\"ngg;n ada insufisiensi ginjal, terjadi akumulasi obat dalamcerna lainnya. penderita tutaf peptii iidak d\"i\"atnujru\"rn_ tubuh sehingga memperbesar kemungkinan reziksikan menggunakan obat ini. Reaisi nipersensitivitas toksik. t9ladi dengan gambaran seperti demam, SEDIAAN DAN POSOLOG|. Siktoserin dalam ben_k|jeTlyai.nrnanyl kulit yang disertai demam ataupun sakit tuk kapsul 250 mg, diberikan 2 kali sehari. Dengansendi. Kelainan darah seperti leukopenia, agranulo_ dosis ini kemungkinan reaksi toksik kecil. Jikaie_sitopenia, eosinofilia, limfositosis, sindrom riononr_ adaan lebih berat, dapat diberikan dosis lebih besarkleosis atipik, dan trombositopenia pernan Oiiapor_ untuk jan_gka waktu yang lebih singkat. Hasil terapikan. Pada keadaan tertentu dapat timbul fremJfuis. paling baiktila dicapai kadar lembah dalam plasma sebesar 25-30 pg/ml. Oleh karena itu sebaiknya

T u berku lostati k d an Le p rostatik 605kadar dalam plasma dipantau sewaktu-waktu sela- wanita hamil trimester pertama. Pemberian padama pengobatan. Sikloserin dosis besar (250-500 lima bulan terakhir masa kehamilan, dosis total tidakmg tiap 6 jam) dapat digunakan dengan aman bila boleh lebih dari 20 gram untuk memperkecil ke-diberikan bersama piridoksin atau depresan SSP. mungkinan terjadinya tuli kongenital. Hanya sejum- lah kecil kanamisin masuk ke dalam air susu ibu.EFEK NONTERAPI. Elek samping yang paling lnteraksi obat dapat terjadi sepertiyang terjadi padasering timbul dalam penggunaan sikloserin ialah streptomisin.pada SSP dan biasanya terjadi dalam 2 minggupertama pengobatan, Gejalanya ialah somnolen, STATUS DALAM PENGOBATAN. Obat ini pernahsakit kepala, tremor, disartria, vertigo, gangguantingkah laku, paresis, serangan psikosis akut, dan digunakan sebagai antituberkulosis sekunder,konvulsi, Serangan dapat menyerupai epilepsigrand mal atau epilepsi petit mal, dan insidensnya tetapi karena ototoksisitasnya dan karena telah adaberhubungan dengan dosis yang digunakan. Dosis obat lain yang lebih baik, kini telah ditinggalkan.2 gram sehari dapat menimbulkan konvulsi pada5-1 0% penderita; dengan menurunkan dosis men- SEDIAAN DAN POSOLOGI. Obat ini biasanya ter-jadi 500 mg sehari, insidensnya mencolok turun. dapat dalam bentuk bubuk injeksi 1 gram/vial. Ka-Risiko konvulsi bertambah bila sikloserin diberikan namisin biasanya diberikan 3-5 kali seminggu de- ngan dosis 15 mg/kgBB, maksimum 1 gram per kali.bersama etilalkohol. Karena elek pada SSP itu sikloserin dikontra- 1.9. KAPREOMISINindikasikan bagi penderita epilepsi, dan mungkin Kapreomisin adalah suatu antituberkulosisberbahaya pada orang yang sedang depresi atauyang mengalami ansietas. polipeptida yang dihasilkan juga oleh Sfrepfomyces sp. Obat ini terutama digunakan pada infeksi parulNDlKASl. Sikloserin merupakan obat pilihan kedua oleh M. luberculosls yang resisten terhadap anti-untuk tuberkulosis. Obat ini hanya digunakan pada tuberkulosis primer. Dibandingkan dengan kana-kegagalan terapi dengan obat primer atau bila ku- misin, kapreomisin kurang toksik dan elek bakte-mannya resisten terhadap obat-obal itu. Pengguna-annya harus bersama dengan obat lain yang elektil. riostatiknya lebih besar. Elektivitasnya hampir sama dengan streptomisin, dan karena tak ada 1.8. KANAMISIN. resistensi silang dengan streptomisin, obat ini dapat Obat ini termasuk golongan aminoglikosida digunakan untuk kuman yang telah resisten ter-dan bersilat bakterisid dengan menghambat sin- hadap streptomisin.tesis protein mikroba. Eleknya padaM. tuberculosis EFEK NONTERAPI. Pada hewan coba dan ujihanyalah bersilat supresif. klinik, kapreomisin memperlihatkan nefrotoksisitasFARMAKOKINETIK. Pada pemberian lM obat ini dengan tanda antara lain naiknya BUN, menurun-diserap dengan cepat dan sempurna. Kanamisinsukar masuk ke cairan otak, tetapi pada perada- nya bersihan kreatinin, dan albuminuria. Olehngan kadarnya naik sampai 43% kadar dalam plas-ma. Metabolismenya dapat diabaikan, ekskresinya karena itu obat ini lidak digunakan rutin sebagaimelaluiginjal kira- kira 90% dan dalam bentuk utuh.Masa paruh eliminasi obat ini sekitar 2 jam. pengganti streptomisin. Dan kalau ditemukan tanda-tanda tersebut di atas, harus dihentikanEFEK NONTERAPl. Kanamisin dapat menyebab-kan gangguan pendengaran yang dihubungkan de- penggunaannya.ngan hilangnya lungsi labirin. Kanamisin juga mem-punyai efek nefrotoksik sedang. Reaksi hipersen- Kapreomisin juga merusak saral otak Vlll,silivilas seperti kemerahan kulit dan reaksi anafilak-sis jarang teriadi. Belum ada data tentang efek oleh karena itu perlu dilakukan audiometri dan pe-teratogenik, tetapi obat ini tidak dianjurkan untuk meriksaan lungsi vestibuler sebelum mulai pembe- riannya. Elek samping lain adalah hipokalemia, memburuknya angka-angka uji lungsi hati, eosino- filia, leukositosis dan leukopenia, serta lrombosito- penia. STATUS DALAM PENGOBATAN. Kapreomisin hanya digunakan dalam kombinasi dengan antitu- berkulosis lain. Dalam kombinasi dengan etambutol dan lNH, obat ini lerbukti bermanlaat dalam terapi

606 Farmakolqi dan Terapituberkulosis yang gagal diobati. Kapreomisin tidak hari dengan 125 mg sampai maksimal 1 g/hari.tersedia di lndonesia. Obat ini sebaiknya diberikan pada waktu makan untuk mengurangi iritasi lambung. 1.10. ETIONAMID STATUS DALAM PENGOBATAN. Etionamid me_ Etionamid merupakan turunan tioisonikotina_ rupakan antituberkulosis sekunder yang harus di_mid. Zat ini benvarna kuning dan tidak larut dalam kombinasi dengan antituberkulosis lain bila obat primer tidak efektif lagi atau dikontraindikasikan,air. Obat ini tidak beredar di lndonesia.AKTIVITAS ANT|BAKTER|. tn vitro, etionamid 1.1 1. PENGOBATAN TUBERKULOSISmenghambat pertumbuhan M. tuberculosis jenis Tuberkulosis dapat menyerang beberapahuman pada kadar 0,6-2,5 pg/ml. Basil yang sudah organ tubuh, di antaranya paru_paru, ginjal, tulang,resisten terhadap tuberkulostatik lain masih-sensitif dan usus. Pembahasan di sini diarahian terutama terhadap pengobatan tuberkulosis paru.terhadap etionamid. Mikobakterium jenis lain Pengobatan tuberkulosis mengalami peru_kurang sensitif terhadap etionamid, atau memerlu_ bahan cukup besar dalam sejarahnya, mulai darikan kadar yang lebih tinggi. Obat ini sama efektifnya pengobatan sanatorium, terapi kolaps, kemudianterhadap basil intrasel maupun ekstrasel. terapi obat. Dengan tersedianya obat_obat yang elektif kini pengobatan tuberkulosis lebih banyak Resistensi mudah terjadi bila dosis kurang dilakukan dengan rawat jalan ketimbang rawat inap.tinggi atau obat ini digunakan sendiri, dan timbul pTiadnajkandgipaenrluuknatnuklamgieismtirpaehractebpaartinpgenyyaenmgbbuehrakne.-lebih lambat jika dikombinasi dengan streptomisin Yang penting adalah menyadarkan penderita danatau lNH. memberikan motivasi agar rajin makan obat dan mengunjungi Pusat Kesehatan secara teratur untukFARMAKOKINETIK. pada pemberian per oraletio- pemantauan penyakitnya,namid mudah diabsorpsi. Kddar puncak tercapaidalam 3 jam dan kadar terapi bertahanjam. Distribusi cepat, luas, dan merata selama 12 ke seluruhcairan dan jaringan tubuh. Ekskresi berlangsungcepat dan terutama dalam bentuk metaboltnya,hanya 1 Vo dalam bentuk aktif. Tujuan pengobatan tuberkulosis ialah memus_ EFEK NONTERApt. Etek samping yang pating se- nahkan basil tuberkulosis dengan cepat dan men_ cegah kambuh. ldealnya pengobatan untuk meng- ring dijumpai adalah anoreksia, mrif, O\"nrnrituf,. hasilkan pemeriksaan sputum negatil baik pada uji hapusan dahak maupun biakan kuman, dan hasil ini Sering juga terjadi hipotensi postural yang hebat, tetap negatif untuk selama-lamanya. Ada depresi mental, mengantuk, dan astenia.- Dapat kesepa_ pula terjadi rasa kecap metalik, sedangkan kejang katan umum bahwa apa yang disebut sebagai paduan pengobatan yang elektif ialah paduan pe_dan neuropati primer jarang terjadi. EGk ,\"rping ngobatan yang gagal-kambuhnya kurang dari 5%. Pada bagian ini akan dibahas beberapi masalahlain pada sistem saraf mencakup gangguan pada yaitu : (1) pemitihan obat, (2) resistensi, (3) paduansaraf olfaktorius, penglihatan kabur, Cptopia, ver_ terapi,-(4) paduan terapi tuberkulosis pada'pende-tigo, parestesia, sakit kepala, rasa lelah, dan tremor.Kemerahan kulit, purpura, stomatitis, ginekomastia, rita defisiensi imun, (5) efek samping, (6) pengobat_impotensi, menoragi, akne, dan alop-sia juga per-nah dilaporkan. an pencegahan, (7) terapi kortikosteroid padaiUber- Hepatitis terjadi pada sekitar 5% penderita kulosis, dan (8) penilaian hasilpengobatan.yang menggunakan obat ini. Gejala hepatotoksikhilang bila pengobatan dihentikan. fungsi hati pen_ PEMILIHAN OBAT. Ada dua prinsip pengobatanderita yang mendapat etionamid periu Oipeiitsasecara teratur dan penggunaannya dianjurkan ber_ tuberkulosis, yaitu a) paling sedikit menggunakansama dengan piridoksin. dua.obat, dan b) pengobatan harus berlingsung setidaknya 3-6 bulan setelah sputum negatif untuk tujuan sterilisasi lesi dan mencegah kambuh.SEDIAAN DAN POSOLOG|. Etionamid terdapatdalam bentuk tablet 250 mg, Dosis awal ialah dua pat d.iHbaunnyuah basil yang sedang membelah yang da_kali 250 mg sehari, kemudian dinaikkan setiap lima oleh antituberkulosis. Mycobactirium tuberculosl's bersifat aerob obligat, karenanya fre-

Tu be rku lostatik d an Le p rostati k 607kuensi pembelahan dan aktivitas metabolismenya ngan cepat di lesi rongga. Penggunaan obat inibervariasi tergantung kadar oksigen di tempat terbatas, karena harus diberikan secara intramus-hidupnya. Selain itu, basil inijuga dipengaruhi oleh kuler dan jelas bersifat ototoksik dan nefrotoksik.ptl lingkungan sekitarnya. Ada hipotesis yang me- Kini streptomisin digunakan untuk pengobatan tu-nyatakan bahwa kuman tuberkulosis yang berkulosis hanya bila terdapat resistensi terhadapberkembang dalam lesi dapat dibedakan atas 3kelompok berdasarkan tempat basil berada. Per- salah satu dari obat yang digunakan dalam paduan pengobatan jangka pendek.tama, basil yang berada dalam kavitas (lesi rongga)dan ahil membelah karena tekanan oksigen dalam Elambutol dalam dosis 15 mg/kgBB bersilatkavitas ini tinggi dan suasananya netral atau agak bakteriostatik, tetapi dalam dosis 25 mg/kgBB ber- silat bakterisid. Alasan penggunaan obat ini dalambasa. Kedua, basil yang berada dalam lesi berkijutertutup dan membelah secara lambat atau inter- paduan terapi adalah karena kemampuannya men-miten (berselang) karena tekanan oksigen di sinirendah dan suasananya netral. Kelompok ketiga cegah dan menghambat timbulnya resistensi ter-adalah basil yang berada dalam sel makrolag yang hadap obat lain dalam paduan itu. Biasanya etam- butol tidak dimasukkan dalam paduan pengobatansuasananya asam. Basil di sini relatif lambat mem- baru, karena khasiatnya dalam dosis biasa hanyabelah. Kemudian ada bukti bahwa efektivitas antitu- sebagai bakteriostatik, sedangkan harganya mahal.berkulosis berbeda tergantung dari kecepatan pem- Dalam memilih obat, selain dipertimbangkan efek-belahan populasi basil dan pH lingkungannya. lnilah tivitasnya harus dipertimbangkan juga elek sam- ping atau elek toksiknya, Hal ini telah dibahasyang mendasari pengobatan tuberkulosis dalam dalam uraian tentang masing-masing obat,dua puluh tahun terakhir ini. Pengobatan tuberkulosis paru-paru hampir REGIMEN PENGOBATAN. Semula, sebelum adaselalu menggunakan tiga obat lNH, rifampisin, dan hipotesis tentang populasi basil yang berbedapirazinamid pada dua bulan pertama selama tidak dalam kecepatan pembelahannya, pengobatanada resistensi terhadap satu atau lebih antituber-kulosis primer ini. lsoniazid dan rifampisin adalah tuberkulosis,masih memakan waktu 18 bulan ataudua obat yang sangat kuat dan bersifat bakterisid lebih walaupun menggunakan rifampisin. Pengo-untuk basil ekstrasel, intrasel (dalam makrofag), batan selama 18 bulan tanpa rilampisin sekarangdan basil dalam jaringan yang berkiju. Tetapi, rifam- disebut sebagai \"pengobatan jangka panjang\", se-pisin dan pirazinamid lebih aktil pada basil dalam dangkan pengobatan dengan rilampisin memakansel (makfofag) dan dalam jaringan berkiju daripada waktu lebih pendek, antara 6-8 bulan, dan disebut sebagai \"pengobatan jangka pendek\". Kini semuaisoniazid (lihat tabel 41 -1 ). pasien tuberkulosis diobati dalam jangka pendek, Streptomisin bersilat bakterisid hanya pada kecuali terdapat kontraindikasi bagi rifampisin. Pa-sebagian besar basil ekstrasel yang membelah de- duan terapi jangka pendek ini sangat bervariasiTabel4l-1. AKTIVITAS OBAT BERDASARKAN dalam komponen dan lama pengobatan. Paduan KECEPATAN PEMBELAHAN BASIL terapi jangka pendek ini lerus disempurnakan mela- TUBERKULOSIS DAN pH LINGKUNGAN lui penelitian untuk memperkecil biaya, mengurangiObat membelah cepat membelah lambat jumlah obat, dan memperpendek waktu tanpa me- ngurangi mutu hasil pengobatan. Beberapa paduan pH netrafagak basa pH asam pH netral terapi untuk penderita dengan BTA (basil tahanStreptomisin +++ 00 asam) positil akan dibahas berikut ini :lsoniazid ++ ++Rifampisin ++ ++ (1) Paduan 9HR, artinya pengobatan dilaku-Pirazinamid ++0Etambutol + atau + !0 kan selama sembilan bulan dengan pemberian INH + 300 mg dan rilampisin 600 mg setiap hari: selamaKet€rangan :0 - tidak mempunyai aklivltas 9 bulan. ! - aklivitasnya sebagai baktetbstatik (2) Paduan HR/8H2R2, artinya INH dan rilam- +, ++, dan +++ aktivitasnya s€bagai bakl€riskl pisin diberikan setiap hari selama satu bulan de- ngan dosis INH 300 mg dan rilampisin 600 mg per dengan peningkatan sktivltasnya hari, disusul pemberian INH 900 mg dan rifampisin 600 mg seminggu dua kali selama 8 bulan. Sumber: AMA Drug Evaiuatbn hal 1451. Kedua paduan terapi ini diterapkan di Amerika Serikat pada pasien yang tidak mengandung basil

Farmakologi dan TeraPi608resisten terhadap salah satu obat yang digunakan' kali seminggu selama dua bulan. Paduan ini dite-Bila ada basil resisten, maka pengobatan ditambah rapkan dalam program pemberantasan pada yangdengan pirazinamid atau etambutol. Pasien diperik- BTA-nya negatif, tetapi gambaran rontgen positif'sa dahaknya untuk melihat perkembangan basil RESISTENSI. Resistensi kuman adalah salah satu masalah penting dalam pengobatan tuberkulosis'tahan asam setiap bulan sampai basil tahan asam Walaupun pada pembahasan masing-masing obat masalah initelah disinggung, tampaknya perlu dike-negatif. Selaniutnya pemeriksaan dilakukan tiga mukakan lagi dalam kaitannya dengan pengobatan'bulan sekali. Pengobatan diteruskan sekurang- Yang harus diingat adalah pada penggunaan obat tunggal akan cepat dan mudah teriadi resistensi'kurangnya 6 bulan setelah basil tahan asam negatif' Atas dasar ini pengobatan tuberkulosis selalu men- [S1 eaOuan 2HRZI4HR terdiri dari dua bulan cakup dua obat atau lebih untuk mencegah dan memperlambat terjadinya resistensi' Adanya resis-pertama diberikan INH 5 mg/kgBB (maksimum 300 tensi terhadap antituberkulosis pada penderita yangmg), rilampisin 20 mg/kgBB (maksimum 600 mg) belum pernah diobati telah banyak dipublikasi'dan pirazinamid 5-25 mg/kgBB (maksimum 2 g)diberikan setiap hari pada dua bulan pertama di- Namun, banyak ahli berpendapat masalah ini belum sampai mengancam penggunaan obat yang elektif'susul dengan pemberian INH dan rilampisin selama Banyak publikasi mengatakan bahwa angka kejadi-4 bulan berikutnya dengan dosis yang sama' Padu- an resisiensi basil tuberkulosis yang diisolasi darian ini iuga dilaksanakan di Amerika Serikat' pasien bergantung pada daerah geografik, etnik' (4) Paduan 2HRZ|4H2R2. Selama dua bulan dan sosioekonomi populasi yang diteliti' Dalam pertama diberikan lNH, rifampisin, dan pirazinamid dengan dosis yang sama dengan dosis paduan (3)' suatu studi, resistensi basil terhadap streptomisin' disusul pemberian INH 5 mg/kgBB (maksimum 900 isoniazid, dan rifampisin pada pasien yang lelah mg) dan rilampisin 10 mg/kgBB (maksimum 600 mg; OiOerifan dua kali seminggu selama 4 bulan mendapat pengobatan di negara Amerika Latin' Uerit<utnya. Paduan ini diterapkan di Amerika Seri- Asia aiau Atrika lebih sering terjadi dibandingkan kat dan beberaPa negara lain. dengan di negara-negara maju seperti Amerika (5) Paduan 2HRZ|4H3R3' Dua bulan pertama Serikat, Kanada, dan Eropa. Di negara-negarayang diberikan lNH, rifampisin, dan pirazinamid setiap sedang berkembang, kasus tuberkulosis banyak hari disusul INH dan rifampisin 3 kali seminggu dan insidens resistensi terhadap isoniazid dan selama 4 bulan berikutnya. Paduan ini banyak digu- streptomisin atau kedua-duanya terus meningkat' nakan di negara-negarayang sedang berkembang' Untuk Mycobacterium tuberculosls yang telah (6) Paduan 2H3A3Z3!4H3R3 artinya selama 6 resisten terhadap salah satu obat harus digunakan bulan diberikan obat hanya 3 kali seminggu' Untuk antituberkulosis lain yang masih efektil terhadap dua bulan pertama diberikan lNH, rifampisin, dan kuman tersebut. Mycobacterium atypic biasanya pirazinamid 3 kali seminggu disusul pemberian INH resisten terhadap beberapa antituberkulosis, oleh karena itu sebelum pengobatan perlu dilakukan uji dan pirazinamid saja 3 kall seminggu selama 4 kepekaan in vitro. Sebenarnya pengujian ini bukan hanya perlu terhadap Mycobacterium atypic saia' bulan berikutnya. Paduan ini sedang dalam peneliti- paru-paru t\"t\"pi 1rg\" pada pengobatan tuberkulosis hasil peng- an lebih lanjut. agar pemilihan obat lebih tepatsehingga (7) Pada paduan 2HRZE|4H3R3, diberikan o6atan lebih baik. Tetapi karena uji kepekaan ini cukup mahal dan menambah beban pasien, maka INH 300 mg, rifampisin 450 mg, etambutol 750 mg' dan pirazinamid 1500 mg setiap hari selama dua hal ini sering diluPakan' bulan pertama dilanjutkan dengan pemberian INH 600 mg dan rifampisin 450 mg tiga kali seminggu EFEK NONTERAPI\" Walaupun sebagian besar an' tituberkulosis dapat diterima dalam terapi, semua- selama 4 bulan. Paduan ini diterapkan pada pro- nya mempunyai elek toksik potensial' Kesalahan ying banyak dilakukan oleh para dokter ialah kega- gram pemberantasan tuberkulosis dengan BTA po- gatan mengenali efek toksik secara cepat' Kesalah- iitlt oi tnoonesia mulai tahun 1993. Paduan ini di- in y\"ng leblh umum ialah gagalnya membedakan buat berdasarkan aniuran WHO dengan penyesuai- antara efek nonterapi dengan gejala-gejala yang an dosis berdasarkan pengalaman yang diperoleh tidak ada hubungannya dengan obat, dan ini dapat dari program yang telah dilaksanakan sejak bebe- rapa tahun. (8) Paduan 2HRZ12H3R3 berarti selama dua bulan diberikan setiap hari INH 300 mg' rilampisin 450 mg, dan pirazinamid '1500 mg, disusul kemu- dian INH 600 mg dan rifampisin 450 mg diberikan 3

Tu be rkulostati k d an Le p rostati k 609membatalkan penggantian satu obat dari paduan REGIMEN PENGOBATAN PADA PENDERITAobat atau salah mengganti, sehingga pengobatan DEFISIENSI IMUN. lnfeksi tuberkulosis pada pen-tidak berhasil. Reaksi hipersensitivitas seringkali derita delisiensi imun terutama penderita AIDS atauterjadi aptara minggu ketiga dan kedelapan setelah pengidap HIV biasanya lebih cepat berkembangpengobatan dimulai. Jika satu atau sekelompok dan sukar sembuh karena daya imunitasnya sangatobat dapat diterima baik sekurang-kurangnya menurun. Oleh karena itu mereka perlu mendapatselarna 4 bulan, biasanya masa pengobatan akan pengobatan yang lebih intensif, The Centers lordilalui dengan baik. Reaksi hipersensitivitas awalumumnya berupa gejala demam, takikardi, anorek- Disease Control (CDC) Amerika Serikat menganjur-sia dan malaise. Pada saat itu hasil pemeriksaan kan agar pengobatan pasien semacam ini sedikit-laboratorium biasanya masih dalam batas normal, nya diberikan selama 9 bulan. Dua bulan pertamakecuali eosinolilia. Bila pemberian obat segera di- diberikan lNH, rilampisin, dan pirazinamid setiaphentikan maka gejala-gejala cepat hilang. Jika tidak hari, disusul pemberian INH dan rilampisin seku- rang-kurangnya selama 7 bulan berikutnya. Etam-segera dihentikan, reaksi akan memburuk dan se- butol ditambahkan pada awal pengobatan untuk pasien tuberkulosis susunan saral pusat atau tuber-ring disertai reaksi kulit seperti dermatitis eksfoliatif, kulosis yang meluas atau dicurigai adanya Myco-hepatitis, kelainan ginjal dan diskrasia darah akut. bacterium tuberculosis yang resisten terhadap iso-Reaksi yang berat dapat bersifat fatal. Timbulnya niazid. Pengobatan ini minimal harus berlangsungreaksi hipersensitivitas terhadap satu antituberku-losis mengakibatkan risiko terhadap obat lainnya 6 bulan setelah 3 kali berturul-turut biakan basilmeningkat. Bila reaksi itu terjadi, maka semua anti-tuberkulosis harus dihentikan kecuali bila penyakit tahan asam negatif . Pada pasien dengan HIV positif lebih sering terjadi efek samping. Bila INH ataumengancam hidup penderita. Setelah reaksi hiper- rifampisin tidak dapat digunakan, maka pengobatansensitivitas mereda, pengobatan dimulai lagi de- harus berlangsung sekurang-kurangnya 18 bulanngan satu obat yang didahului pemberian dosis uji. (pengobatan jangka panjang).Penambahan antituberkulosis lain dilakukan segera PENILAIAN HASIL PENGOBATAN. Penilaian ten-bila penderita telah dapat menerimanya, sehingga tang hasil pengobatan luberkulosis dengan BTA positil paling baik dilakukan setiap bulan sampaiterlaksana pengobatan yang adekuat. Desensiti- hasil pemeriksaan BTA negatif. Pada pengobatansasi terhadap streptomisin kini tidak dianjurkan lagi jangka pendek biasanya 80% hasil pemeriksaankarena banyak obat lain yang efektil. Elek toksikantituberkulosis terutama yang berhubungan de- BTA akan negatif dalam waktu 3 bulah. Kalau tidak,ngan dosis dapat dicegah dengan memperhitung- harus dilakukan penilaian ulang. Uji resistensi perlukan lebih leliti umur, berat badan dan kesehatan dilakukan dan kepatuhan dalam makan obat harusumum penderita. Adanya gangguan lungsi ginjalakan menyebabkan kadar obat dalam darah me- terus ditekankan. Bila terjadi resistensi, paduanningkat dan dapat menyebabkan toksisitas. Dosis terapi harus diubah dengan memasukkan palingkecil pada usia lanjut mungkin sudah cukup untukmencapai kadar terapi, demikian juga pada orang sedikit dua obat yang masih elektif terhadap basildewasa yang bertubuh kecil, yang resisten. Pemeriksaan spulum dilakukan se- tiap bulan sampai hasil pemeriksaan BTA negatif. Pemberian INH bersama rilampisin menye- Pasien yang telah menyelesaikan pengobatan de-babkan meningkatnya insidens hepatotoksik yang ngan paduan pengobatan 6 bulan atau 9 bulan tidak perlu secara rutin diikuti terus. Secara individualternyata berbeda di tiap negara. Studi di lndia me- pasien pengidap basil resisten perlu diamati lebihnunjukkan kejadian hepatitis akibat pemberian INHbersama rilampisin antara 8-50%. Nilai ini lebih lanjut.tinggi daripada angka kejadian di Eropa Barat dan Pada pasien yang BTA-nya negatil pada atqvalAmerika Serikat yang hanya sekitar 2-3%. Perbeda- pengobatan, penilaian yang praktis dilakukan de- ngan pemeriksaan radiologik toraks dan pemerik-an nilai persenlase ini diduga karena pemberian saan klinik. Bila setelah tiga bulan gambaran radio-obat di lndia dilakukan tanpa pemeriksaan lerhadap logik tidak menunjukkan perbaikan, mungkin adaadanya penyakit atau keadaan yang memudahkan hal-hal yang luar biasa atau ada penyakit lain.terjadinya hepatitis, misalnya adanya malnutrisi, in-leksi parasit, infeksi virus kronik, dan predisposisi Tetapi bila jelas ujituberkulin positi{, diberikan pe- ngobatan dengan INH selama satu tahun atau INHgenetik. bersama rifampisin selama 6 bulan.

610 Farmakologi dan Terapi Kegagalan pengobatan dapat terjadi karena positif atau kontak masih berlangsung, obat diberi- mungkin paduan pengobatan tidak memadai, dosistidak cukup, makan obat tidak teratur, masa peng- kan selama 12 bulan..obatan kurang lama, adanya kuman yang resisten (2) lndividu yang telah terinfeksi tetapi tanpaalau menjadi resisten, putus berobal (drop out),adanya kerusakan jaringan yang luas, dan mungkin gejala klinik (uji Mantoux positif, tetapi gambaranjuga karena organisasi pelayanan kesehatan yang radiologik normal). Tujuan profilaksis di sini ialahtidak memadai sehingga obat atau lasilitas lainnya mencegah timbulnya penyakit yang aktif (chemo-tidak tersedia lepat pada waktunya, prophylaxis of subclinical infection). Obat yang dibe- rikan isoniazid 300 mg sehari dengan piridoksinPENGOBATAN ULANG. Pengobatan ulang dilaku- 15-50 mg/hari selama 12 bulan. Dosis isoniazidkan bila terjadi kegagalan dalam pengobatan atau untuk anak ialah 10 mg/kgBB (maksimum 300 mg)penyakit kambuh setelah pengobatan selama 6 sehari.atau 9 bulan alau drop out. Pengobatan dinyatakan Dewasa ini,American Thoracic Society, Ame-gagal bila setelah 6 bulan pengobatan hasil uji BTA rican Lung Associaflon, dan Centers for Diseasetetap positif. Pada penderita ini perlu dilakukan uji Control menganjurkan pemberian prolilaksis untuk:kepekaan. Sambil menunggu hasil uji kepekaan, (1 ) semua individu yang kontak dengan penderita tuberkulosis paru-paru aktif; (2) individu dengan ujipengobatan dapat dilanjutkan dengan paduan Mantoux positif disertai kelainan gambaran radio- logik paru-paru yang konsisten dengan penyakitterapi yang sama dengan menambahkan dua obat tuberkulosis sebelumnya, termasuk mereka de-yang sebelumnya tidak pernah digunakan. Kepa-tuhan makan obat harus diyakini benar dengan ngan riwayat tuberkulosis yang tidak mendapatobservasi langsung pada pemberian obat. Kegagal-an pada pengobatan awal biasanya disertai adanya terapi memadai; (3) individu yang mengalami kon-basil yang resisten. versi uji Mantoux menjadi positif dalam waktu dua tahun; (4) individu terinleksi dengan risiko tinggi Kambuhan setelah pengobatan yang berhasil misalnya karena mendapat kortikosteroid atau obatsering disebabkan oleh galur basil yang sama de- imunosupresif; (5) penderita penyakit tertentu de-ngan basil yang diisolasi selama pengobatan. Pe- ngan daya tahan menurun misalnya leukemia, pe-ngobatan ulang dalam kasus ini juga menambah- nyakit Hodgkin, diabetes, silikosis dan pasca-gas-kan dua obat yang aktil terhadap basil tersebut. Bila trektomi. Selain itu prolilaksis harus diberikan padabasil resisten terhadap lNH, maka pemberian rifam-pisin bersama etambutol biasanya akan memadai. anak di bawah 6 tahun dengan reaksi MantouxAda penulis yang mengajukan penambahan pirazi-namid, ada pula yang menganjurkan penggunaan positif dan dianjurkan pula untuk individu denganstreptomisin 1 gram/hari (30 mg/kgBB per hari) se- reaksi Mantoux positif di bawah 35 tahun, kecualilama 6-8 minggu pertama sebelum mendapatkan wanita hamil.hasil uji kepekaan. Karena resistensi terhadap TERAPI KORTIKOSTEROID PADA TUBERKU-rilampisin relatif jarang, maka rifampisi:. rnerupakan LOSIS. Pada dasarnya tidak ada indikasi penggu-salah satu obat yang harus diberikan. Bila terjadiresistensi multipel, harus ditangani secara indivi- naan kortikosteroid pada pengobatan rutin tuberku-dual. losis. Kortikosteroid hanya diberikan pada penderitaPENGOBATAN PENCEGAHAN. Prolilaksis diberi- yang sangat parah seperti meningitis dan perikar-kan kepada 2 jenis penderita ini. ditis tuberkulosis dengan syarat bahwa penderita sudah mendapat perlindungan cukup dengan tuber- (1) lndividu dengan kontak positif, tetapi ujiMantoux negatif. Tujuan profilaksis di sini ialah kulostatik; dan kemungkinan terjadinya elek sam-mencegah infeksi (frue chemoprophylaxrs). Obat ping steroid harus dinilai pada setiap individu.yang diberikan isoniazid 300 mg/hari dengan piri-doksin '15-50 mg/hari. Dosis isoniazid untuk anak Manlaat pemberian steroid ini hanya tampak pada bulan pertama sampai bulan ketiga berupaialah 10 mg/kgBB (maksimum 300 mg) sehari. Piri- perbaikan klinis yang cepat. Perbaikan yang diha-doksin jarang diperlukan untuk anak kecil. Uji kulit rapkan ialah demam hilang, berat badan bertam- bah, dan tubuh segar kembali. Setelah pemberiandilakukan lagi dalam 3 bulan. Bila negatil dan kon-tak telah lerhenti, pemberian obat dihentikan. Bila kemoterapi selama 6-12 bulan, tidak ada perbeda- an yang terlihat antara penderita yang menerima dan tidak menerima kortikosteroid. Gambaran klinik dan radiologik penderita yang menerima steroid dapat cepat memburuk

Tu be rku lostati k d a n Le prostati kselama pengobatan dengan kortikosteroid, se- sejumlah kecilobat masih ditemukan sampai 35 hari setelah pemberian obat dihentikan.hingga kecurigaan akan timbulnya reaksi buruk ituharus selalu ada selama berlangsungnya pembe- Golongan sul{on tersebar luas ke seluruhrian steroid. Bila diperlukan, dosis kortikosteroidialah dosis yang ekuivalen dengan 40 mg prednison jaringan dan cairan tubuh. Obat ini cenderung ter-sehari yang diberikan paling lama 6 minggu, kemu-dian diturunkan perlahan-lahan supaya tidak terjadi tahan dalam kulit dan otot, tetapi lebih banyakfenomen rebound akibat pemberian steroid dosistinggi. dalam hati dan ginjal. Obat terikat pada protein plasma sebanyak 50-70o/o, dan mengalami daur 2. LEPROSTATIK enterohepatik. Daur ini yang menyebabkan obat Penyakit lepra di lndonesia cukup banyak dan masih ditemukan dalam darah lama setelah pembe-memerlukan perhatian yang serius. Dalam bab iniakan dibahas antilepra golongan sullon, rilampisin, riannya dihentikan. Sulfon mengalami metabolisme dalam hati dan kecepatan asetilasinya ditentukanklofazimin, amitiozon dan obat-obat lain, serta oleh laktor genetik.masalah pengobatan lepra. Ekskresi melalui urin berbeda jumlahnya bagi 2.1. SULFON setiap sediaan sulfon. Dapson dosis tunggal dieks- kresi sebanyak 70-80 % terutama dalam bentuk Golongan sulfon merupakan derivat 4.4' dia- metabolitnya. Probenesid dapat menghambat eks-mino difenil sulfon (DDS, dapson) yang memilikisifat farmakologiyang sama. Banyak senyawa yang kresi dapson dan metabolitnya.telah dikembangkan, tetapi secara klinis hanya dap-son dan sullokson yang bermanfaat. EFEK NONTERAPI. Efek samping sediaan sullon yang paling sering terlihat ialah hemolisis yang ber-AKTIVITAS lN VITRO DAN lN VIVO. Aktivitas sul- hubungan erat dengan besarnya dosis. Hemolisislon terhadap basil lepra secara in vitro tidak dapat dapat terjadi pada hampir setiap penderita yangdiukur mengingat basil ini belum dapat dibiakkan menerima 200-300 mg dapson sehari. Dosis 100dalam media buatan. Terhadap basil tuberkulosis mg pada orang normal atau dosis kurang dari 50 mgobat ini bersilat bakteriostatik; dapson dapat meng-hambat pertumbuhan basil pada kadar 10 pg/ml. pada orang yang menderita kekurangan enzimPenelitian pada hewan coba menunjukkan bahwasulfon bersilat bakteriostatik dengan KHM sebesar GoPD tidak menimbulkan hemolisis. Methemoglobi-0,02 pg/ml. Resistensi dapat terjadi selama peng- nemia sering pula terlihat, kadang-kadang disertaiobatan berlangsung. pembentukan Heinz body. Mekanisme kerja sulfon sama dengan sul- Walaupun sullon menyebabkan hemolisis,lonamid. Kedua golongan obat ini mempunyai spek-trum antibakteri yang sama, dan dapat dihambat anemia hemolisis jarang terjadi kecuali bila pasienaktivitasnya oleh PABA secara bersaing. juga menderita kelainan eritrosit atau sumsumFARMAKOKINETIK. Dapson diserap lambat disa-luran cerna, tetapi hampir sempurna. Sullokson di- tulang. Tanda hipoksia akan tampak bila hemolisisserap kurang sempurna sehingga banyak terbuangbersama leses. Kadar puncak tercapai setelah 1-3 sudah demikian berat.jam, yaitu 10-15 pg/ml setelah pemberian dosisyang dianjurkan. Kadar puncak cepat turun, tetapi Anoreksia, mual dan muntah dapat terjadimasih dijumpai dalam jumlah cukup setelah 8 jam.Waktu paruh eliminasi berkisar antara 10-50 jam pada pemberian sullon, Gejala lain yang pernah dilaporkan ialah sakit kepala, gugup, sukar tidur,dengan rata-rata 28 jam. Pada dosis berulang, penglihatan kabur, parestesia, neuropatiperiler yang mampu pulih, demam, hematuria, pruritus, psikosis, dan berbagai benluk kelainan kulit. Gejala mirip mononukleosis inleksiosa yang berakibat latal pernah pula dilaporkan. Sullon dapat pula menimbulkan reaksi lepro- maiosis yang analog dengan reaksi Jarisch-Herx- heimer. Sindrom yang disebut nsindrom sullon' ini dapat timbul 5-6 minggu setelah awal terapi pada penderita yang bergizi buruk. Gejalanya dapat be- rupa demam, malaise, dermatitis eksfolialif, ikterus yang disertai nekrosis hati, limfadenopati, methe- moglobinemia, dan anemia. SEDIAAN DAN POSOLOGI. Sullon dapat diguna- kan dengan aman selama beberapa tahun bila pem- berian dilakukan dengan seksama. Pengobatan

612 Farmakologi dan Terapiharus dimulai dengan dosis kecil, kemudian dinaik- yang menggunakan rilampisin dosis 300 mg/harikan perlahan- lahan dengan pengawasan klinik dan atau untuk penggunaan intermiten dengan dosislaboratorium secara teratur. Fleaksi lepromatosis 600 mg sampai 1500 mg.berupa sihdrom sulfon dapat demikian parah danmemerlukan penghentian terapi. 2.3. KLOFAZIMIN Dapson diberikan dalam bentuk tablet 25 dan Klofazimin merupakan turunan fenazin yang100 mg secara oral. Pengobatan dimulai dengan efektil terhadap basil lepra. Kedudukan obat ini sekarang ialah sebagai pengganti dalam kombinasidosis 25 mg. Dalam 2 minggu pertama dosis ini dengan rilampisin bila basil lepra sudah resisten terhadap dapson.diberikan sekali dalam seminggu; kemudian setiap Obat ini tidak saja efektif untuk lepra jenis2 minggu frekuensi pemberian ditambahkan satu lepromatosis, tetapi juga memiliki elek antiradangkali sampai tercapai pemberian 5 kali seminggu.Setelah itu dosis dinaikkan menjadi 50 mg, yang sehingga dapat mencegah timbulnya eritema nodo-diberikan 3 kali seminggu selama bulan pertama, sum. Akhir-akhir ini banyak buktiyang menunjukkankemudian 4 kali seminggu selama bulan kedua, dan bahwa klofazimin dapat menekan eksaserbasi5 kali seminggu dalam bulan ketiga. Selanjutnya lepromatosis.dosis dinaikkan menjadi 100 mg yang diberikan 3 Pada pemberian oral, obat ini diserap dankali seminggu selama 1 bulan dan akhirnya dinaik- ditimbun dalam jaringan tubuh. Keadaan ini me- rnungkinkan pemberian obat secara berkala de-Xan 4 kati seminggu untuk waktu yang tidak ter-batas. Pemberian dapson 100 mg dua kali se- ngan jarak waktu antar dosis 2 minggu atau lebih. Elek bakterisid klofazimin baru terlihat setelah 50minggu mungkin cukup efektil untuk pengobatan hari terapi. Dosis klofazimin untuk segala bentukjangka lama,. lepra ialah 'l 00 mg sehari. Untuk mengendalikan Natriuni sulfokson diberikan pada pasien yangmengalami gangguan saluran cerna akibat dapson. reaksi lepromatosis mungkin diperlukan dosis sam-Natrium sulfokson terdapat dalam bentuk tablet ber- pai 3 kali 100 mg sehari, yang harus segera diku-salut gula 165 mg. Dosis awal ialah 330 mg diberi- rangi bila timbul keluhan saluran cerna. Kulit dapatkan 2 kali seminggu selama 2 minggu pertama, mengalami pigmentasi merah dan hitam yangkemudian pemberian ditingkatkan menjadi 4 kali mengganggu bagi penderita beri<ulit putih, Klofa- zimin tersedia sebagai kapsul 100 mg.seminggu untuk 2 minggu berikutnya. Akhirnya lre-kuensi pemberian dinaikkan lagi menjadi 6 kali se- 2.4. AMtTtOZONminggu. Dosis maksimum per hari ialah 660 mg. Obat turunan tiosemikarbazon ini lebih elektif 2.2. RIFAMPISIN terhadap lepra jenis tuberkuloid dibandingkan ter- hadap jenis lepromatosis. Resistensi dapat terjadi Farmakologi obat ini telah ditinjau sebagai an- selama pengobatan sehingga pada tahun keduatituberkulosis. Pada hewan coba, antibiotik ini cepat pengobatan perbaikan melambat dan pada tahunmengadakan sterilisasi kaki mencit yang diinfeksi ketiga penyakit mungkin kambuh. Karena itu amitio-dengan M. leprae dan tampaknya mempunyai elek zon dianjurkan penggunaannya bila dapson tidak dapat diterima penderita.bakterisid. Walaupun obat ini mampu menembus Elek samping yang paling sering terjadi ialahsel dan saraf, dalam pengobatan yang berlangsung anoreksia, mual, dan muntah. Anemia karena de-lama masih saja ditemukan kuman hidup, Beberapa presi sumsum tulang terlihat pada sebagian besarpasien yang makan obat ini selama 10 tahun tidak pasien. Leukopenia dan agranulositosis dapat ter-timbul masalah, tetapi resistensi timbul dalamwaktu jadi, tetapi yang berat keadaannya terdapat pada3-4 tahun. Atas dasar inilah penggunaan rifampisin 0,5% pasien. Anemia hemolitik akut dapat terjadipada penyakit lepra hanya dianjurkan dalam kom- dengan dosis tinggi. Ruam kulit dan albuminuria tidak jarang pula terlihat. Kejadian ikterus cukupbinasi dengan obat lain. Kini di beberapa negarasedang dicoba penggunaan rifampisin bersama tinggi dan gejala ini menandakan obat bersifatdapson unluk M. leprae yang sensitif terhadapdapson, serta kombinasi rifampisin dengan klofa- hepatotoksik tetapi sifatnya reversibel.zimin atau etionamid untuk M. leprae yang resistenlerhadap dapson. Dosisnya untuk semua lenis lepraadalah 600 mg/hari. Kinijuga sedang diteliti paduan

Tu be rku lostati k d an Le prostati k Amitiozon mudah diserap melalui saluran ngan paduan terapi jangka pendek. Di masa lalu pengobatan lepra biasanya dengan obat tunggal,cerna dan ekskresinya melalui urin. Dosis permula- kini banyak diusahakan pengobatan minimal deng-an ialah 50 mg setiap hari selama 1-2 minggu, an dua obat, dan rifampisin juga merupakan kom-kemudian dosis dapat dinaikkan periahan-lahan ponen yang penting. Untuk mengerti pengobatansampai mencapai 200 mg. Obat ini sama efektil baik lepra, perlu dipahami bentuk klinik penyakit terse-pada pemberian dosis tunggal maupun dosis ter- but. Dikenal dua macam pembagian penyakit leprabagi. menurut bentuk kliniknYa.2.5. OBAT-OBAT LAIN KLASIFIKASI. Madrid membagi penyakit ini men-Tiambutosin digunakan untuk penderita yang jadi 4 tipe yaitu tipe ndeterminate, tuberkuloid, bor-initidak tahan terhadap efek samping dapson. Obat derline, dan lepromatosa, sedangkan Ridley dan Jopling membaginya menjadi 6 tipe yaitu lipe inde'tidak seelektil dapson. Flesistensi cenderung timbul brminate (tipe l), tuberkuloid (tipe TT), borderlinesetelah penggunaan obat sekitar 2 tahun. Talidomid yang dalam sejarah menimbulkan tubercutoid (tipe BT), borderline alau midborderlinekelainan teratogenik berupa lokomelia telah dicoba (tipe BB), borderline lepromatosa (tipe BL), dandan tampaknya efektif untuk mengobati eritemanodosum leprosum. Dosis 100-300 mg per hari lepromatosa (tipe LL). Lepra tipe rndeterminate me- membatasisudah elektif tetapi efek teratogenik rupakan bentuk permulaan penyakit lepra yangpenggunaannya' memperlihatkan bermacam bentuk makula hipopig- mentasi. Sekitar 75% lesi ini sembuh spontan, yang lain mungkin menetap sebagai lipe indeterminate atau berkembang menjadi bentuk-bentuk tuberku'2.6. pENGOBATAN LEpRA loid, brderline untuk seterusnya menjadi bentuk lepromatosa. Tanda klinik bentuk tuberkuloid sam' Pengobatanleprajugamengalami perubahan pai bentuk lepromatosa dapat dilihat pada tabelsetelah suksesnya pengobatan tuberkulosis de- 41-2'TAbEI4l-2. KLASIFIKASI PENYAKIT LEPRA MENURUT RIDLEY DAN JOPLINGTanda{andaJumlah lesi kulit biasanya tunggaU beberapa sangat banyak tunggal sedikit banyak kecilBesar lesi beragam beragam beragam mengkilapPermukaan lesi sangat kering mengkilap kering/ tak terpengaruhPertumbuhan rambut bersisik berkurang agak ber- tidak hilangpada lesi tak ada kurangDaya rasa pada lesi menurun menurun sangat banyak hilang jelas ringan sangat banyakBTA dari apus sama se- negatitjaringan kulit kali noUjarang beberapaBTA dari korekan nol banyakhidung nol noUiarangTes lepromin nol +/++ negatif +++Keterangan : TT - l€pra tipe tub€rkuloid BT - bordorlin€ tuberculoid BB-BL-mU borderline-borderline lepromatous LL - lepra l€Promatosa

614 Farmakologi dan Terapi.ybtdiaadiibsatuiaklenbgUrye'i(nnaHtmtuugBkke) TnkpejaAapudesindibdtaianulasgaimatenki epp(etteoimpnmegeorpioibkBtas)taOaoanaennrOpubea\"ansnkyjritaJXekrra,iitonmlloeargprOtirsiaa tTeerjraanpgi.koabuatteturanpgigoabl.aDt ikdoamebrainha-dsai e,r\"arhinyaJnigLbxerllu\"mn bpsdtst1ueeieien0akJrdad0oanaqsalnjpenmui.n,ihgrggkmoK/kadbhiauennaaaksnilrtaaeittpatummyuepgkanenpitn.gnageMggtgOoraaoBablntapbela.mialhtuaaUtoaanmnkbnnntuaayatOuktradekeptimumnpnetngeaiiupnganlliieagngndluigaaopoptllbaBbs\"atgetiatt\"\"ikdadtrnasiirktbJnu;Jiotetn\"iirool2o\"ji;kl_nioo\"nua3raetnlt,otafV\"ut,Dhiiordt\"mur\"Dn_annng_kS-,itiii-i'l-i\"gtipBliodpTaleeoAd.ntai7gynYaripadyndenaigiamgltaettmeeemterrumirbkdgkesaaoananslnotauurnkinkpBgedTmlabarAubuetabolnpimeirtboarukastkkosiuetriirBlitfecuo,Birmamm.(i'pLata4i\"lOaLfB<ah)iXarsfiJetiJi\"mteL\"iu'mnralpiu\"t,ttae,oipprnu_e\" sBBeTemnAut-uankytaimpeuploytisabinatigsf.ilpeTaridp(aeMpBbe)omsrederceikarrr\"taui\"\"-ngda\"ir\".iOs-fo\"bprert_soa-_r pernah mendapat pengobatan.ialal ssreRueepEbpliusAeaolleKukdrSmaeImn,dLasamEeulalppaamRumnnAiapf.e,ehsBruajtatmeaalaausoknirssaareinlle.esapupRlrd<eeaansahyiakadsipmkaieiltaniunhgtneiop'kObrelaaatjetapakydaneaita.OnniegayrlaaiamatnnaOegyu_iriummatosa termasuk bentuk multibasiler *\"tuupunBTA negatif.PEMILIHANobat terpilihn;;;i;;rpmin i d i g.unakan OBAT. Dapson atau DDS merupakan sering terjadi ialah dalam pengoba-tan, Oi\"r\"ny\" untuk semua tipe penyakit antara 6 bulan _ 1 tahun pertama. ROa Oua ienis f\"pr\"l OO\"t reaksi lepra: baik pada terapi oOat iukombinasi.. Bita terjadi resistensi t\"iijJ\"p''oOS,DzuaintmDatuuSinkrueymnaaetnkunsgkgiagb.llaeeenpbrtgreiakir,aatbnpipaaDreutDamdShi,uugnlkutiinnblaaiaklosuaiiglnlhrr\"nonO;oXya\"\"\"nntJlr\"iiifSi\"alr\"m\"\"X\"\"prXriosn\"rtn\"n\"- mmiptaeeuterarjkanthaadj,am.in(1dtpeaa)iaunRdkmrgaieetaaimasntsik,peasseradiapmattheuinpapnbenaegkriaoIkdkbhauiaait.ltaoatnRauindnegbti.anbpekGyierasaleusireajktasianapleayk,ea\"ssyiiI\"rneadeiiianrvitrl,gaaenorr\"nmlsuoiarJeOrp/en,U\"omyfxnra,t\"rjn\"ornOngiltiffi?tlljnmouatgunkalaatisdbniiagkbsuoialneritakrik.kokpaSosanetmdelkaarptioonoilrdneoitepkuuunranpinptautediukpnaneterirunlepekgaakkeuosfaseainikrbfta\"aip'misnri\"ilteieairrrmgamp\"?-iaiOnuryolpgamur,n-_ reaksi hipersensitivitas tipe lambat y\"ng t\"firOr_ly1 \".iiJ\"i[i*iTalidomid dlgunakan untuk reaksi ngan dengan meningkatny\" ,\"\"pon. imrln seiuter.tligddak.ob:errrmatenptaroast.um, untuk reaksi ,\"u;;;;i ,dtKeaatna,i.lps_IedPdti.at\"ae9btr3ilfue. srtepksaaaekdnlsaakimyaraelaanaugk3s_pir5eiynrahglunaagnrdi abdspeiebarmaet treOikpniOat\"anreirr,aittaJoarnioinaltt'<iriglekuepi\"nsrniafg o\"Lii't\"\", r,n\"i kortikosteroid.tlRenEdraoGpnIieMosEibaNaat dPtuaEnNdgugGaaOtc.BaTrAaeTiyaAapNitiu.optb\"earn\"tgiikoobt aront*aionni\"nJle\"-!Vpir\"aon\"gdni sbrseaeuajna1kj)so,li€tes-t)biefpeRrlei)nne.bjglao.ikalGdssikiesaeejtnaiprclytaeaiatidlklntaaiementmaubutreauitrntieasdrth,ieataebonnmiryhcaaOhlaiinitamifos<lad,buohiaiitrstitlujioJJmms\"ibrifiurl,penftiupn\"tirnyOsoau,_\"dianjurkan di lndonesiajurkan oleh WHO. sesuai dengan V\".l 1,\"._ artritis, proteinuria, dan limfadenopati, Paduan obat untuk kelompok pausibasiler ;!nj\"jimhsrmzyhueiaigalminalnn/ankhngginynaaggajnrbuP.udi.et.meikKnnrlnBayeoeagtiamnrilkaoodjakdukbirbdaidueateinuiiatanra2rkinmuknskdanieadirnkbeblnoiaeeajk1sanrrk0iiokdkss0u1iraitr0d3nitmaki0ipnkxgo1egme/sh1rmtlgda0lei6/ro0isrhin\"soaa,gmrimi\"rs*giiif\"laugal\"n,o.n\"rldfhar\"pedp\"zanorSigm\"jisa-riaiisisnnn,r;\"gke;t\"-Oaaigt\"pofisfu<tterauos,fi-:iIiPraifdeaanmlgapghisuiDnnDa6aS0n01D0m0DgSmsged/bhiusalearirnasheseklaXamantai ru,O\"np-tS\"uJtOuutpallnurit\"Oanann,. , B.eberapa pusat pemberantasan penvakit ;;;;;r_ynftaaJnK:gaj:nlbtte]a,rtiiaciltteodmgeiedngruainnstuedk.poemsritesi nAagmwobeaarlitx4ia0re0saemkrisrg<i a,leifp,\"rranutiiiieunlltetapi.untuk menjamin kepatuhan, pemOerian rliam_ dilanjutkan dengan dosis rumat t 00 md/hari.qjsil na11s Oi bawah pengawasan dokter, paduanzmoibmga/ihtnaur5ni,r0urkimfakgme/thpoaimsripin,odk6a0mn0ukmtltoibgiaasszeiitmebruinlaaOgn o\"sr\"0en-k;OagtOl'rJk;tiioOi\"taOp_bulan. Rifampisin dan ktofaziminsebulan sekali juga harus diawasi y\"ng oiOJ:'\"n periUeriannya.i:fifiT:atan t;;;parins sedikit 2 l;;;;;;\"soarx sampai hasil pemeriksaan BTA negatif.

Tubku lostati k dan Le p rostati k 615PENILAIAN HASIL PENGOBATAN. Kemajuan pe- lama masa kontrol itu terjadi kambuh, maka peng-ngobatan dinilai dengan melihat perbaikan gejaladan tanda klinik maupun laboratorium, serta kete- obatan dimulai lagi dari permulaan.kunan berobat. Setelah memenuhi kriteria sembuh, Pasien kelompok multibasiler yang telah men-pasien diberi surat pernyataan sembuh oleh petu-gas kusta setempat. jalani pengobatan selama 24-36 bulan dengan tekun dan memenuhi kriteria sembuh klinik dan Pasien kelompok pausibasiler yang telah laboratoris dinyatakan \"telah selesai menjalanimenjalani pengobatan selama 6-9 bulan dan me- pengobatan\" (release from treatment/RFT). Selan- jutnya mereka masuk dalam masa pengawasanmenuhi kriteria sembuh klinik dan laboratoris dinya-takan selesai menjalani pengobatan (release from sedikitnya selama 5 tahun. Minimal setahun sekalitreatment/RFl). Tetapi mereka masih harus dia-wasi dan diperiksa terus secara klinik dan labora- mereka harus diperiksa secara klinik dan laboratoristoris sedikitnya setahun sekali selama 2-3 tahun. untuk melihat perkembangan penyakitnya. Bila se-Bila selama itu tidak terjadi perubahan klinik yangmenuju kambuh, maka mereka dinyatakan bebas lama lima tahun itu tidak terjadi perkembangandari kontrol atau release from control/RFC. Bila se- menuju kambuh, maka mereka dinyatakan bebas dari kontrol (release from control). Tetapi bila dalam masa pengawasan itu terjadi perkembangan me- nuju kambuh, maka pengobatan dimulai lagi mulai dari permulaan.

616 Farmakologi dan Terapi 42. ANTI.VIRUS DAN INTERFERON P. Freddy Witmanat. Pendahuluan lnterferon2. Pembahasan obat antivirus Pemilihan obat pada inteksi virus tertentu. 2.1. Arnantadin 4.1. lnfeksi HIV atau AIDS 2.2. Asiklovir 4.2. lnfeksi virus Herpes 2.3. Gansiklovir 2.4. Ribavirin 4.3. lnfeksi virus Varicella-Zoster (VZV) 2.5. Zidovudin 4.4, lnfeksi Cytomegalovirus (CMV) 2,6. ldoksuridin 4.5. lnfeksi Epstein-Barr 2.7. lnosipleks (Metisoprinol) 4.6. Hepatitis Virus lf AV;1. PENDAHULUAN psreelshi ossupmessujmugtauladnihgamteblaaht.mTeonkgshisailtaansgmi oisbaalntdviaatsaus- d.igunakan secara parenteral kecuali vidarabin.adbppkeaeroardpft.niiaa.laatdPkdpamseeaipnnseayggnataeagntmnmahgubeaapdarmnuuinitnsnbig_agaamtkietnnirkakasroatpeoabniblauabhoteolmeallsuahnepmitnmeiu-nsv,mby\"iruaOnau,nt\"simuum\"h\"bpaaiauinnv\"iukiui,rr'snuu\"si\"\"silei.rubiVlt,auA\"g,gl\"\"\"targau_-i Hanya idoksuridin dan vidarabin yu\"g lu\"iinirurinf:11]\",koaennaenngzsimundkgaardneinbdaaahrlaeampnlitksaaeinsl ivhdioarusrispnenosr\"udpna\"rnm. ma;;rep;mir;nb;ugOtu\"rh,\"r-n dapat digunakan secara topikal sebaiai obat pilihanbagi penelitian ialah bagaimana rnrn\"mrkunluut, jnufeyndacutbi.vaei.tk!isea.rnjaOkbleeatbtigiahanstpievalierdukastifhgteeernrpueetrsaams\"iairbpaarsiu.iXrpifraordviar{isouemn\"uionmgr__-obat yang dapat menghambat secara ,p\"rifk,\"f\"nsatu.proses replikasi virus seperti,lf\"tui\"O,-ga ga toksisitasnya lebih rendah. zmafealaartommanaliaaSlidmhaeajiiaanpykhtaaenttraafgmehtaruteouennnrsign1idhn9fei5athek7mats,iskibtievalklliatarauihnnrsendopyailklaetikea.hatuBasshdeieuirlsvki ,taii\"brmtnarkurhre.lwramiSasuaiuijn\"ouOutlaeer\"nruhn_i=g+su*r*asr.ses stntesis virus An atis is oior ifrEwi?# pro- rteaknngoliongtei rrfeekraoynamsaulraeikmomenbdinaapnatOpweRrhmataiafan pemanfaatan di dalam klinik. seta_yang efektif untuk telah membuka tabir bagi terapi untukherpes, beberapa beberapa infeksi seperti : virus virus saluran nupu. tun f,r.\"nim unodefic ie ncy vi ru s (HIV).oqpubunairtevdaiDrn-uietmsivnmilgraaiuantnnntoyem-atda,eehmfnimcacikueeaanntcdknyaey_pgasiuaytmtnaodnarrsropram\"nlnaeg\"ht;i;(t1pAiue\"InDn\"sySma-)ik\"\"nimto\"uata-nuc-_r_i 2. PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUSrt-inut1ah!a, 1tei rbuetarbmaagadi ipniheagkarbaaiykasnwg \"mrta\"ju;.;;;;; ;;;\" v2.1. AMANTADTN utk \o{\'\{ Sejumlah obat antivirus yang Oit<emOangkan di Obat ini larut dalam air dan merupakan amin-deliade 50 dan 60 saat ini trisiklik. Amantadin diduga meriilfi p\"r\",ii\"urun bekerja ii\"rghrrU\"t It1e^tta-\"piymjr\"egkadnaisrmi perosseecsarpaerriankciitatindavkiruOsifeinttatrnieuni.-zparon_,terbatas. Obat ini adatah idoksuridin,sitarabin. Obat ini bersilat tiOat< s\"eiJte\"rft\"iOt-;i;rLi\"rrnr ses pelekatan virus kepada sel hospes, penetrasi,menghanibat replikasi virus sehingga Oanyaf tungsi aktivitas RNA-dependent RNA potimeras!, s\"r'u\"- Ah.(i bac{er, *7 ffr$ e'i:ypr{.4;'ltqFrr\";p{ nicrn,.r}rh ,r ,, ii{i}1 --..'-*-----> tl '1

Anti-virus dan lnbrteron 617nya tidak dihambat oleh amantadin. luga diinkorporasi ke dalam DNA virus yang sedang Absorbsi obat ini dari saluran cerna berlang- qemanjang yang mengakibatkan terminasi biosin-sung secara baik. Pada manusia amantadin tidak tesis rantai DNA-virus. Besistensi alamiah terhadapdimetabolisme dan diekskresi melalui urin dalambentuk tak diubah. Waktu paruh eliminasi sekitar 16 beberapa strain dari virus herpes simpleks danjam dan bertambah lama pada usia lanjut dan pa-sien dengan gangguan lungsi ginjal. varisela-zoster jarang, tetapi dapat timbul bila strain itu merupakan mutan defisien timidin kinase. Virus Elek samping amantadin berupa gangguan herpes lainnya yakni CMV (cytomegalovirus) danSSP seperti bingung, gelisah, halusinasi, kejang EBV (Epstein-Barrvirus) tidak membutuhkan enzimdan bahkan koma. Efek samping dapat dikurangi timidin kinase untuk replikasi, dengan demikiandengan memberikan obat ini dalam dosis terbagi hambatan oleh asiklovir hanya terbatas. Replikasiyailu 2 kali 100 mg per hari, yang dianjurkan yakni EBV dihambat sebagian karena DNA-polimerase1 kali 200 mg per hari pada orang dewasa. Untuk EBV sangat sensitil terhadap asiklo-GTP.pasien usia di atas 65 tahun, dosis maksimal 100 FARMAKOKINETIK asiklovir bersilat konsistenmg per hari. mengikuti model dua- kompartemen; volume distri- busi taraf mantap kira-kira sama dengan volume Penggunaan amantadin pada influenza A : cairan tubuh. Kadar plasma taral mantap setelah dosis oral ialah 0,5 ug/ml setelah dosis 200 mg danPada pasien yang jelas menunjukkan gejala inlluen- 1,3 ug/ml setelah dosis 600 mg. Pada pasien de-za A akut, dosisnya 200 mg/hari selama 5 hari. Pada ngan fungsi ginjal yang normal, waktu paruh elimi- nasi kira-kira 2112 jam pada orang dewasa dan 4situasi epidemi influenza A, pasien dengan risiko jam pada neonatus serta 20 jam pada pasien anu-tinggi untuk komplikasi akibat inlluenza, diberikan ria. Kadar obat juga dapat diukur di saliva, cairanprolilaksis selama epidemi. Tetapi prolilaksis ter- lesi dan sekret vagina. Kadar di cairan serebrospi-baik terhadap virus inlluenza A ialah dengan vak-sinasi virus influenza A. nal mencapai setengah kadar plasma. Di ASI kadar- Rimantadin merupakan derivat baru dari nya lebih tinggi. Lebih dari 80 % dosis obat dieli-amantadin yang mengalami biotranslormasi eks- minasi melalui filtrasi glomerulus ginjal dan sebagi-tensif, sehingga ekskresi melalui ginjal dalam ben- an kecil melalui sekresi tubuli. Hanya sekitar 15 %tuk tak diubah hanya kurang dari 15 %' Elek dosis obat yang diberlkan dapat ditemukan kembalisamping terhadap SSP lebih ringan dari amantadin. di urin sebagai metabolil inaktif. 2.2. ASIKLOVIR EFEK SAMPING. Beberapa pasien melaporkan mual, muntah dan pusing, tetapi efek samping ini U1F rri{tl5 tletgt.l jarang sampai memerlukan penghentian pengobat- an. Asiklovir dapat mengendap di tubuli renal bila Asiklovir [9-(2-hidroksietoksimetilguanin)] me- dosis yang diberikan sangat berlebihan atau padarupakan obat sintetik jenis analog nukleosida purin. pasien dehidrasi. Keadaan ini dapat menyebabkanSifat antivirus asiklovir lerbatas pada kelompok penurunan bersihan kreatinin. Pada pasien denganvirus herpes. bersihan oinial vano kurano. dapat timbul efek sam- ping berik-ut i\"i 8fiS?it\"blfii6sertai letargi, tremor,MEKANISME KERJA. Asiklovir \"diambil\" secara halusinasi, kej'ang dan lgqa*Pemberian topikalse I e ktil ol eh sel y an g lglhlckslvirus-hefpes. U ntu k dapat menimbulkan iritasi atau perasaan terbakar mengaktilkan asiklovir, obat ini harus diubah dahulu bila dioleskan pada lesi genital. Yang terakhir ini ke bentuk monofos{at oleh timidin kinase milik virus mungkin disebabkan bahan dasar sediaan topikal.tersebut. Alinitas asiklovir terhadap timidin kinase asal virus herpes ini 200 x lebih besar dari yang asal lNDlKASl. Asiklovir elektil terhadap inleksi virus sel manusia alau mamalia. Setelah lerbentuk asi- herpes simpleks (HSV) tipe 1 dan 2, termasuk her- klovir-monofosfat (asiklo-G MP), loslorilasi berikut- pes mukokutaneus jenis kronis dan rekuren pada nyq dilakukan dengan enzim dari sel hospes men- jadi asiklo-GDP dan terakhir asiklo-GTP. Bentuk pasien yang terganggu lungsi imunologiknya (lrn- akhir inilah yang secara selektil menghambat DNA- polimerase virus dengan berkompetisi terhadap m u nocom prom ised), ju ga d iindikasikan untu k HSV dqsoksiguanosin-trifoslat. Selain itu asiklo-GTP ensefalitis, neonatus dan VZV (virus varicella-zos- ter). Asiklovir topikal dapat mempersingkat lamanya

Farmakologi dan Terapi herpes genital primer tetapi tidak efektif untuk men- diberikan obat ini. Selain ini dapailimbul trombosito- cegah rekurensinya. penia, anemia, gejala gangguan gastrointestinal, bercak merah di kulit, gangguan fungsi hepar dan Asiklovir tidak efektif untuk infeksi CMV. pem- sindrom neurologik termasuk kejang, halusinasi berian selama kehamilan tidak dianjurkan. dan perubahan mental. Neutropenia di atas blasa terjadi pada minggu ke-2 terapi dan kebanyakan SEDIAAN DAN DOS|S. Untuk infeksi HSV, terapi bersifat reversibel. awal 5 kali sehari 200 mg selama 10 hari (5 hari untuk rekurensi). Untuk menahan rekurensi herpes lNDlKASl. Karena toksisitas yang tinggi, gansiklovir genital diberikan dosis 200 mg, 3 kali sehari sampai hanya diindikasikan untuk kasus infeksi oleh CMV 6 bulan. Untuk herpes genital, salep asiklovir 5 % yang mengancam jiwa atau penglihatan pasien. diberikan setiap 3 jam, 6 kali sehari selama 7 hari. Biasanya hal ini terdapat pada pasien penerima transplantasi organ atau sumsum tulang dan pasien Dalam bentuk prodrug 6-deoxyacyclovir, obat AIDS akibat HlV. lndikasi gansiklovir saat ini hanya ini diubah in vivo oleh xantin-oksidase dan mem- retinitis karena CMV. berikan kadar plasma yang lebih tinggi; mungkin lebih efektif pada terapi oral inleksi VZV. SEDIAAN DAN DOSIS. Sediaan intravena infus untuk indikasi retinitis karena CMV : fase induksi 5 2.3. GANSIKLOVIR mg/kg BB selama 1 jam, dilaksanakan setiap 12 jam untuk 14-21 hari. Terapi supresi : 5 mg/kg BB, sekali Gansiklovir (9-(1,3 dihidroksi-2 propoksi-metil sehari, selama 1 jam atau 6 mg/kg BB untuk setiapguanin), analog nukleosida asiklik dari guanin ini 5 hari dari 7 hari. disintesis pada waktu mencari obat antivirus yangefektif terhadap CMV. 2.4. RIBAVIRIN Seperti asiklovir, fosforilasi pertama dilakukan Suatu analog dari nukleosida purin yang indengan timidin- kinase virus HSV-1 dan HSV-2 di vitro menghambat berbagai macam virus RNA dansel hospes yang terinleksi virus. Senyawa trifosfatyang terbentuk dengan enzim sel hospes, akan DNA.mengganggu replikasi virus karena masuk ke DNAvirus, menghentikan replikasinya (secara in vitro MEKANISME KERJA. Ribavirin difosforitasi di da-replikasi VSV juga terhambat, mungkin dengan me- lam sel oleh enzim sel hospes menjadi bentuk tri-kanisme diatas). Juga terlihat elek antivirus terha- fosfat. Ribavirin menghambat virus saluran napasdap virus EBV dan CMV walaupun kedua virus ini seperti virus influenza A dan B.tidak mempunyai timidin kinase, Mekanismenya takjelas, diduga fosforilasi pertama terjadi melalui Ribavirin dengan adenosin-kinase menjadienzim deoksiguanosin kinase milik virus atau sel ribavirin-S-monofosfat (RMP) yang merupakan pe-hospes. Bentuk triloslat didapatkan dalam kadarjauh lebih tinggi pada selyang terinfeksi CMV atau nghambat kuat terhadap inosin-monofosfat-EBV daripada sel yang tidak terinfeksi. dehidrogenase. lni secara berantai akhirnya meng-FARMAKOKINETIK. Bioavailabilitas oral sangat hambat biosintesis dari nukleosida guanin. Se-men-rendah sehingga gansiklovir diberikan melalui infus tara itu ribavirin-5'- trifoslat (RTP) menghambatintravena. Obat ini tersebar luas keberbagai jaring-an termasuk otak. Kadar di plasma mencapai diatas polymerase-RNA dari virus dengan jalan kompetisikadar hambat minimum (KHM) untuk isolat CMV terhadap ATP dan GTP, untuk reseptor substratyakni 0,02-3,0 ug/ml. Waktu paruh berkisar antara enzim. Selain ini, RTP juga menghambat enzim3-4 jam tetapimenjadisekitar 30 jam pada penderita virus yang GTP-dependent yang sebenarnya dibu- tuhkan untuk capping dari rnessenger-fiNA milikgagal ginjal yang hebat. Penelitian pada hewan virus. Jadi ribavirin mempunyai titik kerja yang mul-memperlihatkan bahwa gansiklovir diekskresi me- tipel. Mungkin karena ini, resistensi terhadap riba-lalui ginjal dalam bentuk utuh. virin belum dijumpai baik secara klinis maupun eks- perimental.EFEK SAMPING. Yang tersering dilaporkan adalahsupresi sumsum tulang.^Dapat terjadi neutropenia FARMAKOKINETIK. Bioavailabilitas oral sekitar 45 o/0. Kadar puncak di plasma dicapai 1-2 jam kemu-dengan- < 1000 sel/mmo pada 40 % pasien yang dian. Kadar plasma yang tinggi harus dicapai de-

Anti-virus dan lnbrteron 619ngan pemberian intravena. Ribavirin trifosfat diaku- EFEK SAMPING. Granulositopenia dan anemia da-mulasi di eritrosit dengan waktu paruh disini sekitar pat terjadi sampai pada 45 % jumlah penderita yang40 hari. Ribavirin dapat diberikan secara aerosol. diobati dan biasanya timbul setelah 2-6 mingguEFqK SAMPING. Dapat terjadi anemia karena he- pengobatan. Oleh karena itu, semua pasien yangmolysis ekstravaskuler dan supresi sumsum tulang. menerima zidovudin harus diperiksa darah lengkaprRibavirin bersifat teratogenik dan mutagenik pada setiap 1-2 minggu. Sekitar 30 % penderita mem-hewan percobaan yang kecil. Pemberian jangka butuhkan translusi darah untuk mengatasi anemia.lama menimbulkan gangguan gejala susunan saral Elek samping lain diantaranya nyeri kepala, mual,pusat dan saluran cerna. insomnia dan mialgia.lNDlKASl. Untuk infeksi dengan demam-Lassa lNDlKASl. Untuk pengobatan infeksi HIV pada pa-yang mengancam jiwa, diberikan sistemik dan sa- sien dengan gejala infeksi HIV yang pernah menga- lami pneumonia akibat Pneumocystis carinii, ataungat efektif. Untuk terapi penderita pneumonia penderita HIV dengan jumlah absolut limfosit tipe CD4 kurang dari 200/mm3.karena RSV (resprratory syncytical virus) diberikansebagai aerosol ke dalam oxygen-hood. INTERAKSI OBAT. Semua obatyang mengganggu sumsum tulang atau lungsi ginjal akan dapat me- Untuk terapi oral, ribavirin tldak efektil padapenderita infeksi virus pernapasan. ningkatkan toksisitas zidovudin, contoh : dapson,PREPARAT DAN DOSIS. Sebagai aerosol dengan interferon, zat kemoterapi kanker dan lainnya. Pro-nebulizer khusus. Dosis 20 mg/ml ke reservoir ne- benesid, asetaminofen, aspirin dan indometasinbulizer khusus itu atau sebanding dengan 1 ,4 mg/kg juga dapat menambah toksisitas zidovudin.BB per jam. Lama terapi 12-18 jam/hari untuk 3-7hari. SEDIAAN DAN DOSIS. Kapsul 100 mg untuk pem- s)l2.s. zrDovuuN berian oral. Dosisnya 200 mg tiap 4 jam terus- Nama lainnya : azidotimidin. Obat ini pada menerus. Dihentikan sementara bila ada anemia atau granulositopenia yang jelas. Juga ada sediaanawalnya di sintesis sebagai obat antitumor. Baru di intravena.tahun 1985 Mitsuya dan rekan berhasil memper-lihatkan secara in vitro aktivitas obat ini terhadap 2,6. IDOKSURIDINHIV (Human lmmunodeliciency Virus) type 1. Merupakan analog timidin. Mengalami fosfor- Nama kimia lengkapnya : 3'-azido-3'deoxy- ilisasi di dalam sel dan bentuk trifosfat akan masuk ke DNA sel mamalia maupun DNA virus. Jadi obatthymidine. ini hanya elektil terhadap virus DNA, terutama virus herpes dan pox.MEKANISME KERJA. Bentuk trilosfat zidovudin di-peroleh dengan bantuan enzim sel hospes. Bentuk lndikasi obat ini sekarang hanya untuk terapiini sangat aktil sebagai inhibitor kompetitil reverse keratitis karena herpes simplex, dan diberikantranscriptase dari HIV dan retrovirus lainnya. DNA- secara topikal.polymerase sel manusia kurang sensitif terhadapbentuk zidovudin-trilosf at pada konsentrasi rendah, Elek samping yang dapat timbul : iritasi, nyerijadi toksisitas terhadap sel hospes minimal. lnkor- dan rasa gatal lokal, lotofobia dan udem kelopakporasi bentuk triloslat ini akan menghentikan sin- mata.tesis DNA. 2.7. TNOSIPLEKSFARMAKOKINETIK. Zidovudin diserap lebih dari50 % pada pemberian oral. Kadar puncak dicapai lnosipleks (metisoprinol atau inosine prano-dalam 30-90 menit. Waktu paruh eliminasi sekitar 1 bex) sekarang ini cenderung digolongkan sebagaijam. Zidovudin dimetabolisir dengan cepat ke me- suatu zat imunomodulator daripada sebagai anti-tabolit s-glukoronide yang tidak memiliki aktivitas virus. Dikatakan selama inleksi dengan virus, fungsiantivirus-Ekskresi melalui ginjal. imunologik yang mengalami depresi akan dikem- balikan dengan inosipleks. Walau in vitro memper-