Bagian VII. Obat Endokrin

BAGIAN VIIObatr EndokrinHorrnon-Hormon Hipotalamik &H ipof isisSusan B. Masters, PhD*Kontrol metabolisme, pertumbuhan, dan reproduksi c1i- terrnasuk sistenr verra porta Yang ttrendrainase hipota-perantarai olel'r kombinasi sistem saraf dan endokrin lamus dan memperdarahi hipofisis auterior. Sisteur veuayang terletak pada kelenjar hipotalamus clar-r hipofisis. porta mcmbalva homron L)engatllr 1,ang kecil (CambarBerat kelerrjar hipofisis rata-rata sekitar 0,6 g clan terletak 37-1, Tabel 37-1) clari hipotalamus ureuuju hipofisis an-di dasar otak di dalarn hrlang sela tursika di clekat kiasura te ri ol.optik darr sinus kavernus. Kelenjar hipofisis terdiri c{arilobus arrterior (adenohipofisis), clan lobus posterior (neu- Flormon lobus posterior disintesis di dalam l-ripota-rohipofisis) (Gambar 37-1). Kelenjar irri terhuburrg denganhipotalamus varrg terletak cli atasnya oleh tangkai yarrg lanrus clarr diaugkut melalui serabut neurosekretori c1irurengar-rdung serabut neurosekretori dan pembuluh darah, dalanr tangkai hipofisis tnenuju lobus posterior tenrpat hormorr tersebut dilepaskarr ke dalam silkulasi. SINGKATAN Obat yang meniru atau meurblokade efek hormon hi-ACTH HormonadrenokortikotroPik potalanrik dan hipofisis memiliki aplikasi famrakologikCRH Hormon pelepas kortikotroPin c1i clalam tiga daelal-r utama: (1) sebagai terapi penggantiFSH Hormon perangsang folikel pacla keadaan defisiensi horurou; (2) sebagai antagonisGH Hormon pertumbuhan ur.riuk penyakit yang disebabkan karena produksi hormon hipofisis ),ang berlelrih; dan (3) sebagai alat diagnostikGHRH' Hormon pelepas GH untrrk nrengenali betrerapa kelainan endokrin.GnRH Hormon pelepas gonadotroPin HORMON HIPOFISISIGF Faktor pertumbuhan seperti insulin ANTERIOR DAN REGU!.ATORLH Hormon pelutein (luteinizing) HIPOTALAMIKNYAPRL ProlaktinrhGH Hormon pertumbuhan manusia Seluruh horrnon yang dihasilkan oleh hipofisis anterior,SST rekombinan kecuali prolaktin (PRL), aclalal-r peserta kunci di dalamTRHTSH Somatostatin sistenr homronal tempat tnereka nengatur produksi hor- Hormon pelepas tirotroPin mon jaringan perifer yang melakukan fungsi pengaturan Hormon perangsang tiroid (tirotropin) telakhir. Di dalam sistet.n ini, sekresi hormon hipofisis beracla di bart'ah kenclali sebuah hormon hipotalamik.*ptnulis menghargai kontribusi pcuulis scbclutnlrva, yaitu Dr P,A Setiap sistem atau sumbu kelenjar hipotalamik-hipofisis-Fitzgcr.rlcl. er-rdokrin memberikan banvak keseurpatan bagi peng- 617

618 / BAB 37 kan, membenfuk satu kelompok. Kedua honnon ini mengaktifkan reseptor superfarnili JAK/STAT (lihat bab Hipotalamus 2). Tiga horrnon hipofisis-hormon perangsang tiroid (TSH, tirotropin), hormon perangsang folikel (FSH), TRH dan hormon pelutein (LH)-adalah protein dirnerik yang CRH rnengaktifkan reseptor protein G terkopel (Bab 2). Hor- GnRH .mon perangsang tiroid, FSH, dan LH megriliki rantai cr Sistem PRL Hipofisis yallg sama. Rantai p-nya,walaupun agak serupa sahr sama vena porta posterior lain, cukup berbeda unbuk rnernberikan spesifisitas re- septor. Akhirnya, hormon adrenokortikotropik (ACTH), Hipofisis oksitosin anterior yaitu suatu peptida tunggal yang dipisahkan dari prekur- sor yang lebih besar yang juga mengandung endorfin-p t.o/o/oot a( -oooo/,,t peptida (lihat Bab 31), mewakili kelornpok ketiga. Namun, GH \.ooo-o ACTH sama seperti TSH, LH, clan FSH, yaitu bekerja me- lalui reseptor protein G terkopel. TSHACTH Hormon perangsang tiroid, FSH, LH, dan ACTH LH memiliki kesamaan dalam pengafuran procluksinya cli FSH I,ipofisis. Sernuanya berada di bawah kendali peptida1\ ;;;\ hipotalarnik yang merangsang produksinya dengan cara\l7 bekerja pada reseptor protein G terkopel (tabel 37-1). pe-Gambar i7-1. Sistem endokrin hipotalamik-hipofisis. Kecuali lepasan hormon perangsang tiroid diatur oleh hormon pelepas tirotropin (TRH), sedangkan pelepasan LH danprolaktin, hormon yang dihasilkan oleh hipofisis anteribr akan FSH (keduanya dikenal sebagai gonadotropir-r) dirang-merangsang produksi hormon kelenjar endokrin perifer atau sang secara berkala oleh hormon pelepas gonadotropinhati. Prolaktin dan hormon yang dilepaskan oleh hipofisis (GnRH). Pelepasan adrenokortikotropin dirangsang olehposterior (vasopresin dan oksitosin) bekerja langsung pada hormon pelepas kortikotropin (CRH). Ciri-ciri peng-jaringan sasaran. Faktor hipotalamik mengatur pelepasan aturan penting yar-rg terakhir yang dimiliki oleh ketigahormon hipofisis anterior. (ACTH, adrenokortikotropin; ADH,hormon antidiuretik [vasopresin]; CRH, hormon pelepas horrnon yang strukturnya berhubungan ini adalah bahwakortikotropin; DA, dopamin; F5H, hormon perangsang folikel;GH, hormon pertumbuhan; GHRH, hormon pelepas GH; GnRH, hormon ini dan faktor pelepas hipotalamiknya adalahhormon pelepas gonadotropin; LH, hormon pelutein; pRL,prolaktin; SSL somatostatin; TRH, hormon pelepas tirotropin; subjek pengaturan pengharnbatan umpan balik oleh hor-TSH, hormon perangsang tiroid.) mon lain yang diatur produksinya oleh ketiga hormonaturan neuroenclokrin kompleks fungsi perfumbuhan, tersebut. Produksi hormon perangsang tiroid dan TRHperkembangan, dan reproduktif. dihambat dua hormon tiroid yang penting, yaitu tiroksinRESEPTOR HORMON HIPOFISIS dan triiodotironin (Bab 38). Produksi gonadotropin danANTERIOR DAN HIPOTALAMIK GnRH dihambat oleh estrogen dan progesteron pacia wanita, dan oleh androgen seperti testosteron pada pria.Hormon hipofisis anterior dapat digolongkan berdasarkan Produksi ACTH dihambat oleh korfisol. pengaturanstruktur horrnon dan jenis reseptor yang mereka aktifkan.Hormon pertumbuhan dan prolaktin, yaitu suatu hormon umpan balik penting bagi kontrol fisiologik fungsi tiroid,protein rantai tunggal yang memiliki homologi signifi- korteks adrenal, dan gonad dan juga sangat penting dalam terapi farmakologik yang rrempengaruhi sistem ini. Kontrol hormon hipotalamik GH dan prolaktin ber- beda dengan sistem pengaturan TSH, FSH, LH, dan ACTH. Hipotalamus menghasilkan dua hormon yang mengatur GH; hormon pelepas GH (GHRH) merangsang produksi hormon pertumbuhan, sedangkan peptida so- matostatin (SST) mengharnbat produksi hormon pertum- buhan. Hormon pertumbuhan (GH) dan mediator perifer primemya, yaitu faktor pertumbuhan-l seperti insulin 0GF-1), juga mernberikan umpan balik unruk mengham- bat pelepasan GH. Produksi prolaktin dihambat oleh ka- tekolamin dopamin yang bekerja melalui reseptor dopa- min subtipe D\". Hipotalarnus tidak rnenghasilkan hormon yang merangsang produksi prolaktin.

/HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS 619.Tabet 37-1 Hubungan antara hormonatau mediator hipotalamik, hipofisis anterior, dan organ sasaran.lHormon perangsang tiroid (TSH) Hormon pelepas tirotropin (TRH) (+) Tiroid Tiroksin, triiodotironinAd renokortikotropi n (ACTH) Hormon pelepas kortikotropin Korteks Glukokortikoid,Hormon perangsang folikel (F5H) Hormon pelepas gonadotropin Gonad Estrogen, progesteron, testosteronHormon pelutein (LH) (GnRHX+)'zProlaktin (PRL) Dopamin (-) Payudara(ls+e) l=urpuehrahnogrsmanogn; (-) = penghambat reseptor protein G terkopel kecuali hormon pertumbuhan dan prolaktin yang bekerja melalui reseptor JAK/ rni bekerja melalui5TAT.,GnRH endogen yang dilepaskan secara berkala, akan merangsang pelepasan LH dan FSH. Jika diberikan terus-menerus sebagai obat. GnRH dananalognya akan menghambat pelepasan LH dan FSH. Seluruh hormon hipofisis darr hipotalamik yang dije- Tabel 37-2. Penggunaan klinis hormon hipotalamiklaskan sebelumrrya, tersedia urrtuk digunakan bagi ura-nusia, tetapi hanya beberapa hormon saja yarrg memiliki dan analognya.kepentingan klinis utan'ra. Kareua semakin mudahnyapemberian hormon kelenjar endokrin sasaran atau analog Hormon hipotalamik Penggunaan klinissintetiknya, hormon hipotalan'rik dan hipofisis yang ber- Hormon pelepas GH (GHRH)l-rubungan (TRH, TSH, CRH, ACTH, GHRH) tidak digu- Hormon pelepas tirotropin Jarang digunakan sebagainakan secara klinis atau jararrg digunakan untuk uji diag- uji diagnostik untuknostik khusus. Agen-agen ini dijabarkarr di Tabel 37-2 dan (TRH, protirelin) responsifitas GH37-3 dan tidak dibal'ras lebih jauh pada bab ir-ri. Sebaliknya, Hormon pelepasGH, somatostatin, LH. FSH, GnRH, dan dopan'rin analog- Jarang digunakan untuknya sering digunakan dan akau dijelaskan berikut ini. kortikotropin (CRH) mendiagnosis hiper- atau Hormon pelepas hipotiroid ismeHORMON PERTUMBUHAN(SoMATOTROPTN) gonadotropin (GnRH) Jarang digunakan untuk membedakan penyakitHormon perfur-trbuhan, I'aitu salah satu horuton peprida Dopamin Cushing dengan sekresiyang dihasilkan oleh hipofisis anterior, diperlukan selama ACTH ektopikmasa kanak-kanak dan remaja unhrk mencapai ukurar-rlubuh dewasa normal dan n'remiliki efek penting selalna Jarang digunakan secarakehidupan pasca lahir pada rnetabolisme lemak dan kar- berkala untuk mengobatibohidrat, dan pada massa tubuh tanpa len'rak. Efeknya infertilitas yang disebabkanterutama diperantarai rnelalui faktor pertumbuhan-1 se- oleh disfungsi hipotalamikperti insulin (IGF-l, somatomedin C) dan lebih jauh lagibaik secara langsung dan rnelalui faktor pertumbuhan-2 Analog yang digunakansepelti insulin 0GF-2). Individu yang menderita defi- di dalam formulasi /ong-siensi GH kongenital atau didapat selama masa kanak- acting untuk menghambatkanak atau remaja akan gagal mencapai tirrggi dewasa fungsi gonad pada priayang diperkirakan darr mengalarni peningkatan lemak penderita kanker prostattubuh yang tidak sebanding serta pungurangan massa dan pada wanita yangotot. Orang dewasa penderita defisiensi GH juga rnemi- menjalani teknologiliki massa tubuh tanpa lemak yang sedikit dan tidak se- reproduktif bantuanbanding. (ART=35561u4 rep rodu ctive tech nol ogy) atau wan ita yang memerlukan supresi ovarium karena gangguan ginekolgis Analog yang digunakan untuk terapi h iperprolaktinem ia

620 / BAB 37 injeksi subkutan sehingga mGH dikeluarkan sekitar dalamTabel 37-3. Penggunaan diagnostik hormon l bulan.perangsang tiroid dan adrenokortikotropin.-!Lgl-T.9.T,...:.:..::l:.ii.,:- .l:.19.9-yL:.ll,9i:.s..1-\"_:t!L.._.. ._,..' Farmakodinamik Hormon perangsang Pada pasien yang telah menjalani Honnon pertumbuhan mernperantarai efeknya melaluitiroid (TSH; terapi pembedahan untuk karsinoma reseptor perrnukaan sel pada superfamili reseptor sitokintirotropin) tiroid, untuk menguji rekurensi JAK/STAT. Dirnerisasi dua reseptor GH dirangsang oleh rnolekul GH tunggal dan rnengakLifkan kaskade pengisya_ dengan cara memeriksa pencitraan rat yang diperantarai oleh tirosin kinase JAK yang terkait reseptor dan STAT (lihat Bab 2). Hormon pertumbuharl 1131 di seluruh tubuh yang dirangsang rnemiliki efek yang kompleks pada pertumbuhan, korn- posisi tubuh, dan rnetabolisme karbohidrat, protein, dan TSH dan tiroglobulin serum lemak. Efek pemacu perturnbuhan diperantarai rnelalui peningkatan produksi IGF-1. Sebagian besar IGF-1 yangAdrenokortikotropin Pada pasienyangdicurigai beredar diproduksi di dalarn hati. Honnon pertumbuhan(ACTH) juga merangsang produksi IGF-1 di dalam tulang, tulang menderita insufisiensi adrenal, untuk rawan/ otot, dan ginjal tempat autokrin atau parakrin me_ lnegang peran. Hormon pertumbuhan menstimulasi per_ I_ 9.t g_yLt L9-lp__._t _!:f_l:-.. i.. _. _ _ _ _ _ tumbuhan tulang longitudinal sampai epifisis menutup- nrendekati akhir pubertas. Baik pada anak ltlaupun orang pada pasien yang dicurigai mende_ dewasa, GH merniliki efek anabolik pada otot dan efek rita hiperplasia adrenal kongenital, katabolik pada sel lemak yang nrengubah keseirnbangan untuk mengidentifikasi defisiensi 21- hidroksilase, def isiensi I 1-B hidroksi- lnassa tubuh berupa peningkatan ulassa otot clan lase, dan def isiensi 3-hidroksi-As pengurangan lemak pusat. Efek GH pada metabolisme steroid dehidrogenase, berdasarkan karbohidrat bermacam-ntacam, sebagian karena GH dan pada steroid yang berakumulasi IGF-1 memiliki efek berlawanan terl-radap sensitivitas sebagi respon terhadap pemberian irrsulin. Hormon perLur-r.rbuhan mengurangi sensitivitas in- ACTH (lihat Gambar 39-1 dan Bab sulin yang menghasilkarr hiperinsulinemia ringan. Sebalik- nya, pada pasien yang tidak mampu merespon GH er.rclo_ 3s) ger-r karena reseptor GH yang bermutasi, IGF-1 yang bekerjaKimiawi dan Farmakokinetik melalui reseptor IGF-1-nya sendiri dan melalui reseptorA. Srnuxrun insulirr menurunkan glukosa serum darr mengurangiHormon pertumbuhan (somatotropin) merupakan suatu insulin yang beredar.peptida yang terdiri dari 191 asarn amino dengan 2 jem-batan sulfhidril. Strukturnya sangat mirip dengan pro- Farmakologi Klinislaktin. Dahulu kala, hormon pertumbuhan yang cliguua-kan unfuk terapi, diisolasi dari hipofisis ma)/at rllanus'a. A. Drrrsrerusl HoRMoN PrnrurvlsuxanrNamun, bentuk GH ini terbukti terkontaminasi oleh prionyang dapat menyebabkan penyakit Creutzfeldt-Jakob. Ka- Defisiensi hormon pertun.rbuhan dapat memiliki dasar ge-rena alasan ini, GH jenis tersebut tidak digunakan lagi. rretik atau bisa didapat karena kerusakan hipofisis atau hipotalarnus oleh tumor, infeksi, pembedahan, atau terapi Telah disetujui dua jenis hormon pertumbuhan ma- radiasi. Pada masa kanak-kanak, defisiensi GH cligarnbar-nusia rekombinan (rhGH) untuk penggunaan klinis. So- kan perawakan pendek dan gemuk di daerah perut. (Neo-matotropin adalah suatu rarrgkaian yang terdiri dari natus yang menderita defisiensi GH terisolasimemiliki191 asam amino yang identik dengan bentuk asli utarna ukurau lahir normal, mungkin karena GH fetal tidak di-hormon pertumbuhan rnanusia. Somatrem memiliki 192 perlukan untuk pertumbuhan prenatal norrnal.) Tandaasam amino yang terdiri dari 191 asam amino hormon per- awal defisiensi GH yang lain adalah hipoglikernia karenaturnbuhan ditan'rbah residu ekstra rnetior-rin pada ujung kerja insulin yang tidak dihambat, dan anak kecil sensitifamino terminal. Dua sediaan ini tampak ekuipoten. terhadap keadaan ini. Kriteria untuk diagnosis defisiensi horlnon pertumbuhan biasanya nreliputi: (1) kecepatanB. Aesonest, Merneoltsrilr, DAN EKsKRESI pertumbuhan di bawah 4 cm per tahun dan (2) tidak ada- n)/a respons hormon pertuntbuharr dalam serum terhadapHormon perfurnbuhan endogen dalam sirkulasi mempu- dua pemicu sekresi hormorr pertumbuhan. Insidensi defi-nyai waktu paruh 20-25 menit dan terutama dibersihkan siensi honnon perturnbuhan kongenital kira-kira 1:4000.oleh hati. Hornon pertumbuhan manusia rekombinandiberikan secara subkutan sebanyak 3-6 kali per rninggu.Kadar puncak terjadi dalam 2-4 jam dan kadar clarah aktifmenetap selama kira-kira 36 jam. Suspensi sometropin yang dapat diinjeksikan adalahkelahiran hidup preparat mGH krja lama terbungkus dalammikrosfer. Mikrosfer tersebut diurai secara lambat setelah

HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 621Pengobatan dengan rhGH mernbuat sebagian besar anak hidrat. Pada pasien anak yang rnenderita sindrom Prader-yarrg merniliki perawakan pendek karena defisiensi GHmencapai tinggi dewasa normal. Willi dan gagal tumbuh, terapi GH n'rengurangi lemak Dahulu, diyakini bahwa orang dewasa penderita de- tubuh dan rneningkatkan massa tubuh tanpa lemak, per-fisiensi GH tidak rnenunjukkan sindrom yang signifikan.Namun, penelitian lebil'r lanjut menunlukkan bahwa orang tumbuhan linear, dan penggurlaan energi.dewasa penderita GH sering menderita obesitas nlenye- 'Ierapi hormon perturnbuhan juga telah terbukti me-luruh, pengurangan massa otot, astenia, dan pengurang-an curah iantung. Orang dewasa penderita defisiensi GH miliki efek )/ang sangat menguntungkal pada tinggi akhiryang merrdapatkan terapi GH telah rnenunjukkan per- fubuh wanita yang menderita sindrom Turner, sindrom ini clisebabkan oleh kariotipe 45,XO. Pada uji klinis, te-baikan pada manifestasi-manifestasi tersebut. rapi GH telah terbukti rneningkatkan tinggi akhir tubuh warrita penderita sindrom Turner sebanyak 10-15 crn (4-6B.Tenapt Honuoru PeRruMguxnN PADA Pnsrrru Arunr inci). Karena wanita penderita sindrorn Turner juga tidakYnruc MertanrKr PERAwAKAN PENDEK rnemiliki ovarium atau ovariumnya rudimenter, GH harusWalaupun perbaikan dalam pertumbuhan yang paling digabungkan dengan steroid gonad secara seksama unfukbagus terjadi pada pasien penderita defisiensi GH, GH merrcapai efek tinggi fubuh maksirnal.eksogen memiliki beberapa efek terhadap tinggi badanpada anak-anak 1'ang meniliki perawakan p.reldek kare- Kondisi gagal tumbuh l,ang lain yang disetujui untukna faktor selain defisiensi GH. Hormon pertumbuhan diterapi dengan GH terrnasuk gagal ginjal kronik padatelah disetujui untuk beberapa kondisi (tabel 37-4) dan pasien anak dan kondisi kecil ur-rtuk masa kehan\"rilantelalrdigunakan secara eksperirnental atau off-label pada pada saat lahir, dan arrak tersebut gagal untuk rnengejarsebagian besar kasus lain. Sindrom Prader-Willi adalahsuatu penyakit genetik dorninan autosomal yang meng- pertumbuhannya pada urnur 2 tal\"run. Pada semua pasienakibatkan gagal tumbuh, obesitas, dan intoleransi karbo- anak ini seperti juga pada pasien penderita defisiensi GH, penting untuk memulai terapi GH sebelum epifisis tulangTabel 37-4. Penggunaan klinis hormon pertumbuhan panjang menutup.manusia rekombinan. Perrggunaan resrni GH yang paling kontroversial ada- lah pada anak-anak penderita perawakan pendek idio-1,5a;1gn tqrypeutik Kondisi klinisl:.: patik, yang juga dikenal sebagai perawakan pendek non-:r'Pflmef 1f': :i:'r' defisiensi hormon pertumbuhan. Kelonrpok ini adalahPertumbuhan Kegagalan pertumbuhan pada pasien anak-anak yang populasi heterogen yallg secara klinis didefinisikan de- berhubungan dengan: ngan tinggi fubuh berupa deviasi standar sebesar 2,25 atau lebih di bawah nilai normal rrasional untuk anak pada Defisiensi hormon pertumbuhan usia sebaya. Arrak-anak varrg masuk ke dalar.n kategori irri Gagal ginjal kronik juga merniliki tingkat pertumbuhan yang tidak mungkin Sindrom Prader-Willi Sindrom Turner rnencapai kisaran tinggi tubuh dewasa norrnal serta tidak Perawakan pendek idiopatik adanya kondisi yang diketahui menyebabkan gangguan pada pasien anak pertumbuhan. Pada kelornpok anak ini, terapi GH selama Kecil untuk masa kehamilan beberapa tahun akan menghasilkan perringkatan tinggi, dan gagal untuk mengejar tubulr dewasa rata-rata sebanyak 4-7 crn (7,57-2,76 incl) pertumbuhan pada umur 2 tahun pada biaya rata-rata sebesar $35.000 untuk setiap inci yarrg dicapai. Masalah kompleks yang terlibat dalam hubunganKeadaan metabolik yang Defisiensi hormon pertumbuhan cost-risk-bcnefif pada penggunaan GH ini penting, karena membaik, peningkatan pada dewasa diperkirakan sebar-ryak 400.000 anak di AS mernenuhi kri- massa tubuh tanpa teria diagnostik unfuk perawakan pendek idiopatik. lemak, merasa sehat Terapi unfuk anak penderita perawakan pendek harusPeningkatan massa Kondisi lemah pada pasien tubuh tanpa lemak, penderita AIDS dilakukan oleh spesialis yang berperrgalaman dalam ketahanan fisis penggunaan GH. Terapi dimulai pada dosis sebesar 0,025Fungsi gastrointestinal 5indrom usus pendek (short yang membaik bowel syndrome) pada pasien ng/kg per hari dan dapat ditingkatkan menjadi dosis yang juga menerima makanan rnaksimal sebesar 0,045 mg/kg per hari. Suspensi soma- tambahan khusus tostatin yang dapat disunbikkan adalal-r sediaan rhGH yang diberikan secara subkutan pada dosis '1,5 mg/kg per bulan atau 0,75 mg/kg dua kali per bulan. Anak-anak harus diobservasi dengan cermat perlambatan kecepatan perturnbuhan, yang dapat menandakan perlunya pening- katan dosis atau kemungkinan penyatuan epifisis atau penyakit yang mengiringi seperti hipotiroidisme atau

622 I BAB37malnutrisi. Anak-anak penderita sindrom Turner atau in- intrakranial yang dapat berrnanifestasi sebagai perubah-sufisiensi ginjal kronik memerlukan dosis yang agak lebih an penglihatar-r, sakit kepala, mual, atau rnuntah. Bebe_tinggi. rapa anak mengalarni skoliosis selama masa pertumbuhan cepat. Pasien penderita sindrom Turner memiliki resikoPenggunaan lain hormon pertumbuhan otitis rnedia selama menerima terapi GH. Hipotiroiclisme sering ditemukan s'elama terapi GH, sehingga pernerik-Hormon pertumbuhan rltempengaruhi sebagian besar saan periodik fungsi tiroid perlu dilakukan. Telah terjaclisistem organ dan juga memiliki efek anabolik. Hormon pankreatitis, ginekomastia, dan pertumbuhan nevus padaini telah diuji dalam beberapa kondisi yang berkaitan de- pasien yang menerima terapi GH. Orang dewasa cen_ngan keadaan katabolik berat dan telah disetujui untuk derung mengalarni lebih banyak efek simpang dan terapiterapi pada pasien AIDS yang kondisinya lemah. Pada GH. Edema perifer, mialgia, dan artralgia (terutama ditahun 2004, GH telah disetujui untuk terapi pada pasien tangan dan pergelangan tangan) sering terjadi tetapipenderita sindrom usus pendek yang tergantung pada menghilang dengan pengurangan dosis. Dapat terjaclinutrisi parenteral total (TPN=to tal parenteral nutrition). Se- sindrom lorong karpal (Carpal ttn'nrcl syndrome). Terapitelalr dilakukan reseksi usus atau bypass, usus fungsional hormon pertumbuhan meningkatkan aktivitas sitokrom isoforrn P450 yang dapat rnengurangi kadar obat clalamyang tersisa pada sebagian besar pasien akan rnengalami serum yang telah dimetabolisasi oleh sistem enzim ter_adaptasi yang luas yang memungkinkan usus tersebut sebut (lihat Bab 4). Tidak terdapat peningkatan insiclensmenyerap nutrien dengan adekuat. Namun, sebagian pa-sien gagal untuk beradaptasi dengar-r adekuat dan meng- keganasan di antara pasien yang rnenerima terapi GH,alami sindrorn malabsorpsi. Hormon pertumbul\"ran ter- tetapi terapi GH dikontraindikasikan pada pasien yangbukti meningkatkan pertumbuhan usus dan memperbaikifungsinya pada hewan percobaan. Hasil terapi GH pada diketal-rui keganasan. Retinopati proliferatif jarang terjacli.pasien penderita sindrom usus pendek dan tergantung Terapi hormon pertumbuhan pada pasien yang sangatpada nutrisi parenteral total tercampur dengan hasil uji sakit tanrpakny a nteningkntkan at rgka kematian.klinis yang telah dipublikasikan sebelumnya. Hormon per-turnbuhan diberikan bersarna glutamin yang juga merni- Efek samping suspensi sornatotropin kerja-lama yangliki efek trofik pada mukosa usus. dapat disuntikkan tennasuk nodul di lokasi penyuntikan Hormon pertumbuhan adalah bagiat\"r populer pro- yang menetap selama 5-7 hari (96%), ederna, artralgia,gram antipenuaan. Kadar GH di dalam serum biasanya kelelahan sesaat (24%), mual derajat ringan sarnpai me-berkurang seiring penuaar-U program antipenuaan meng-klaim bahwa penyuntikan GH atau pernberian obat yang rrengah (24%), dan sakit kepala (36%).bertujuan unfuk meningkatkan pelepasan GH adalahobat antipenuaan yang efektif. Menarik diketahui bahwa MECASERMINdalam sejumlah penelitian pada tikus dan nernatoda Celegans menunjukkan dengan jelas bahwa analog GH ma- Sejurnlah kecil anak penderita gagal tumbuh mengalarninusia dan IGF-1 secara konsisten nwnperpendek rnasahidup dan mutasi berupa kehilangan fungsi pada jalur defisiensi IGF-1 berat yang tidak responsif terhaclap GHpengisyarat untuk analog GH dan IGF-1 akan rnemanjang- eksogen. Penyebabnya termasuk mutasi pada reseptorkan masa hidup. Penggunaan lair-r GH adalah olel-r para GH dan perkembangan antibodi penetral GH. pada tahunatlet dengan tujuan unfuk meningkatkall massa otot dan 2005, FDA menyetujui mecasermin sebagai terapi untukperforma atletik. Honnon perturnbuhan adalah salah satu defisiensi IGF-1 berat yang tidak responsif terhadapobat yang dilarang oleh Komite Olirnpiade. GH. Mecasennin adalah suatu kompleks yar.rg terdiri dari IGF-1 manusia rekombirran (rhlGF-1) dan protein Pada tahun 1993, FDA rnenyetujui penggunaan hor- pengikat-3 faktor pertumbuharr seperti insulin rnanusiamon pertumbuhan sapi rekombinan (rbGH) pada sapi rekombinan (rhlGFBP-3). IGF-1. mengaktifkan reseptorperah untuk meningkatkan produksi susu. Walaupun susudan daging sapi yang diberikan rbGH tampak aman, sapi transmernbran yang seperti reseptor insulin dan EGF, me-ini merniliki insidens mastitis yang lebih tinggi yang dapat lakukarr aktivitas tirosir-r kinase pada dornain irrtraselularrneningkatkan penggunaan obat antibiotik dan mengha- nrereka (lil-rat Bab 2 dan 4l). Prorein pengikat rhlGFBp-3silkan residu antibiotik yang lebih banyak di dalam susu diperlukan unLuk menrpertahankan waktu paruh aclekuatdan daging. rhlGF-l. Normalnya, lebih dari 80% IGF-1 yang beredar terikat pada IGFBP-3 yang dil-rasilkan oleh hati di bawal-rToksisitas dan Kontraindikasi kendali GH. Pasien penderita defisiensi IGF-1 berat yangAnak-anak umumnya rnenoleransi terapi GH dengan baik. disebabkan olel, pengisyarat GH aberans juga mengalarni'Efek samping yang jarang dilaporkan adalah hipertensi defisiensi IGFBP-3 sehingga penting untuk rnenyediakan pengganti IGF-1 untuk keadaan ini. Mecaserrnin diberi- kan secara subkutan dua kali per hari pada dosis awal yang dianjurkan sebesar 0,04-0,08 mg/kg dan ditingkat- karr setiap minggu sampai dosis maksimal sebesar 0,12

HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS / 623mC/kC dua kali per hari. Efek sirrpang paling penting sistem saraf pusat, pankreas, dan daerah lain pada salur-yang diamati pada mecasermin adalah hipoglikemia. an pencernaan. Zat ini rnenghanlbat pelepasan GH, glu-Untuk mencegah hipoglikernia, instruksi yang diresepkanmemerlukan konsumsi makanan lengkap atau kudapan kagon, insulin, dan gastrin.20 menit sebelum atau setelah pemberian mecasermin. Sornatostatin eksogen dengan cepat dibersil'rkan dariBeberapa pasien telah mengalarni hiperter-rsi intrakranial sirkulasi, dengan waktu paruh awal selarna 1-3 menit.dan elevasi enzim hati asimtomatik. Ginjal tampaknya memegang peran penting dalam meta-ANTAGONIS HORMON PERTUMBUHAN bilisme dan ekskresi.Kebutuhan terhadap antagonis GH berasal dari kecende- Somatostatin rnemiliki kegunaan terapeutik terbatasrungan sel penghasil GH (somatotroQ di dalam hipofisisanterior untuk membentuk tumor yang bersekresi. Ade- karena durasi kerjanya yang singkat dan efek multipel-norna hipofisis terjadi paling sering pada orang dewasa. nya pada sebagian besar sistem organ. Octreotide, yaituPada orang dewasa, adenoma yang rnenghasilkan GH suatu analog sonratostatin (Gambar 37-2), 45 kali lebihmenyebabkan akromegali yang ditandai dengan pertum- poten daripada somatostatin dalam menghambat pele-buhan abnormal jaringan kartilago dan tulang, sebagian pasan GH tetapi hanya dua kali lebih poten dalam me-besar organ termasuk kulit, otot, jantung, hati, dan salur- ngurangi sekresi insulin. Karena efek yang relatif berku-an pencernaan. Akrornegali secara luas mempengaruhi rang pada sel B pankreas, jarang terjadi hiperglikemiasistem rangka, otot, kardiovaskular, pernapasan dan meta- selama terapi. Waktu paruh eliminasi plasma octreotidebolik. Bila adenoma yang menghasilkan GH terjadi sebe- adalah sekitar 80 menit, yaitu 30 kali lebih larna padalum epifisis tulang panjang menutup, tumor ini mengha-silkan kondisi yang jarang, yaitu gigantisme. Adenoma rnanusia daripada somatostatin.berukuran kecil yang mengl-rasilkan GH dapat diobati Octreotide yang diberikan sebanyak 50-200 mcg se-dengan antagonis GH. Octreotide, yaitu suatu analogsomatostatin, dan bromocriptine, yaitu agonis resePtor cara subkutan setiap 8 jarn, mengurangi gejala yang dise-dopamin (dijelaskan di bawah) rnengurangi produksi GH, babkan oleh variasi turnor yang menghasilkan hormon:sedangkan pegvisomant rnencegal-r GH untuk mengak- akrornegali; sindrom karsinoid; gastrinotna; glukagono-tifkan reseptomya. Adenoma hipofisis yang berukuran rna; nesidioblastosis; sindrom diare berair (zoatery diarrlrca\,lebih besar yang menghasilkan lebih banyak GH dan juga hipokalernia, dan aklorhidria (WDHA); dan diare diabe-dapat menggangu penglihatan dan fungsi sistenr saraf tik. Sintigrafi reseptor sornatostatin yang nlellggunakanpusat dengan cara merusak struktur otak terdekat, diobati radiolaheled octreotide, berguna dalan'r rnenemukan lokasidengan cara pen'rbedahan trans-sfenoid atau radiasi. tumor neuroendokrir-r yang memiliki reseptor somatosta-Somatostatin & Octreotide tin dan membanfu n'remprediksi respon terhadap terapi octreotide. Octreotide juga berguna untuk kontrol akutSornatostatin, yaitu suatu peptida asam arnino-14 (Gam- perdarahan yang berasal dari varises esofagus.bar 37-2), ditemukan di dalam hipotalarnus, bagian lain Suspensi ocreotride asetat kerja-larna yallg dapat di- suntikkan adalah suafu formulasi rnikrosfer lepasJarnbat. Obat ini dapat diberikan hanya setelah pernberian jangka pendek ocreotride kerja-singkat telah terbukti efektif dan ditoleransi. Penyuntikan di otot gluteus sisi yang bergan- tian diulangi dengan jarak 4 rninggu pada dosis sebesar 20-40 rng. Octreotide sangat nahal harganya. sfts Ala cys Ser ,| 929Y[c'i 3ib.*'ngtnedrrpdr-ys r?frn\"Xry 13 14 10 S'.-SGambar 37-2. Atas: rangkaian asam amino o-Phe Cyslor.. o-Trp ]t-ysfThr cys Thr-ol Asetatsomatostatin. Bawah: rangkaian asam amino analogsintetik, ya itu octreotide.

624 I BAB37 protein plasenta yar-rg har.npir serupa derrgan LH; kerjanya diperantarai melalui reseptor LH. Efek simpang terapi octreotide terrnasuk rnual,muntah, kram perut, perut kembung, dan steatorea de- Pada pria, FSH adalah pengatur utama spermatoge- nesis, sedangkan LH adalah perangsang utarna produksingan peristaltik usus yang sangat rneningkat. Obstruksi testosteron oleh sel Leydig. FSH rnembantu rnemperta-bilier dan batu ernpedu dapat terjadi setelah 6 bulan pe- hankan konsentrasi androgen lokal yang tinggi di sekitarmakaian pada 20-30% pasien. Namun, insidens tahunan sperma yang sedang berkembang dengan cara merang-batu enrpedu sirntomatik adalah sekitar 1%. Efek kardiak sang produksi protein pengikat androgen oleh sel Sertoli.termasuk bradikardia sirrus (25%) dan gangguan konduksi FSH juga merangsang konversi testosteron menjadi estro-(10%). Sering tirnbul rasa nyeri pada lokasi perryuntikan,terutama oleh suspensi octreotide kerja-larna. Defisiensi gen sel Sertoli.vitamin B12 dapat terjadi pada penggunaarl octreotidejangka panjang. FSH, LH, dan hCG secara komersial tersedia dalam beberapa bentuk yang berbeda. Ketiga hormon ini cligu-Pegvisomant nakarr pada keadaan ir-rfertilitas untuk rnerangsang sper- matogenesis pada pria dan untuk menginduksi ovulasiPegvisomant adalah antagonis reseptor GH yang bergu- pada wanita. Penggunaan klinis paling utama horrnonna untuk terapi akromegali. Pegvisornant adalah turun- ir-ri adalah urrtuk hiperstirnulasi ovulasi terkendali yangan polietilen glikol (PEG) GH rnutan, yaitu 82036 yang rnerupakan dasar teknologi reproduktif bantuan sepertirner-niliki afinitas yang meningkat pada salah satu tem- fertilisasi in vitro (lVF, lihat di bawah).pat reseptor GH tetapi juga rnemiliki afiuitas yang ber-kurang pada tempat pengikatan kedua. Hal ini nernur-rg- Kimiawi & Farmakokinetikkinkan dirnerisasi reseptor tetapi mernblokade perubahankonformasi yang diperlukan untuk trasrrduksi sinyal. Ketiga hormorr ini-FSH, LH, dan hCG-nrerupakan dimerPegvisornant adalah antagonis reseptor GH yang kurang yang memiliki rantai o, idenfik sebagai tarnbahan padapoten dibandingkan 82036, tetapi proses pegilasi me- rantai p yang berbeda yarlg membenfuk spesifisitas re-ngurangi bersihannya dan mernperbaiki efekhifitas klinis septor. Rantai B hCG dan LH hampir serupa, dan keduakeseluruhannya. Ketika pegvisomant diberikan secara hormon ini digunakan secara bergantian. Seluruh sediaansubkutan kapada 160 pasien penderita akromegali setiap gonadotropin diberikan melalui suntikan subkutan atauhari selanra 12 bulan atau lebih, kadar IGF-1 dalam serum intranruskular, biasanya setiap hari. Waktu paruh setiapmer\"rurun ke dalam kisaran nornral pada 97% pasien; dua sediaan bervariasi dan mte penyuntikan rnulai dari 10pasien mengalan'ri perturnbuhan tumor hiprofisisnya yang hingga 40 jar.n.menghasilkan GH, dan dua pasien mengalami peningkat- A. Meruornopuvan enzin'r hati. Produk gonadotropin komersial vang pertama diekstraksiGONADOTNOPIru-UORMONPERANGSANG.FOLTKEL & HORMON clari urin lvanita pascaltlenopause Yang mengandungPELUTEIN-& GONADOTROPIN KORION substansi vang berkhasiat seperti FSH (tetapi dengan po-MANUSIA (hCG=Hum an Chorionic tensi FSH sebesar 4%) dan substansi seperti-LH. EkstrakGonadotropinl murni FSH dan LH ini dikenal sebagai menotropin, atauGonadotropin diproduksi oleh jenis tunggal sel hipofisis,yaitu gonadotrof. Honnon-hormon ini melakukan fungsi gonadotropin menopause manusia (hMG).pelengkap proses reproduktif . B. Honnaoru PeRnHcsnruc For-rxel Pada rvanita, fungsi utarna FSH adalah untuk rneng-arahkan perkembangan folikel ovarium. Baik FSH rnau- Tersedia tiga bentuk FSH murni. Urofolitropin yang jugapun LH diperlukan unfuk steroidogenesis ovariurn. Di dikenal sebagai uFSH, adalah sediaan rnurni FSH ma-dalam ovarium, LH merangsang produksi androgen oleh nusia yar-rg diekstraksi dari urin wanita pascamenopause.sel teka pada stadium folikular siklus menstruasi, sedang- Sebenranya, seluruh aktivitas LH telah disirrgkirkan rne-kan FSH merangsang konversi androgen rnenjadi estro-gen oleh sel granulosa. Pada fase luteal siklus menstruasi, lalui suatu bentuk kromatografi imunoafinitas yangproduksi estrogen dan progesteron terutarna berada dibawah kendali LH pada awalnya, kemudian bila terjadi menggunakan antibodi anti-hCG. Selain itu, juga tersediakeharrilan, berada di bawah kenclali gonadotropin korion dua bentuk rekombinan FSH (rFSH): folitropin alfa danmanusia ftCG). Gonadotropin korion manusia adalah folitropin beta. Rangkaian asam amino kedua produk ini iclentik dengan FSH marrusia. Keclua sediaan ini berbecla satu sama lain dan dengan urofolitropin pada komposisi rantai samping karbol\"ridrat. Sediaan rFSH memiliki waktu paruh lebih pendek daripada sediaan yang berasal c{ari urin manusia tetapi merangsang sekresi estrogen de-

/HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISI5 625ngan efisiensi yang sama dan bahkan, pada beberapa pe- maternal turun karena peningkatan korisentrasi proges-nelitian, lebih efisien. Sediaan rFSH harganya jauh lebih teron dan estrogen, pemeliharaan korpus luteum harus diambil alih oleh hCG yang diproduksi oleh plasenta.mahal.C. Honnnoru Pelurerr Farmakologi KlinisLutropiry yaitu suatu LH manusia rekombinan (rLH), A. lrrrouxsr Ovuuslditemukan di AS pada tahun 2004. Bila diberikan melalui Gonadotropin digunakan untuk menginduksi ovulasisuntikan subkutary obat ini memiliki waktu paruh se- pada wanita penderita anovulasi karena hipogonadisme hipogonadotropik, sindrom ovarium polikistik, obesitas,kitar 10 jam. Lutropin telah disetujui untuk digunakanhanya bersama kombinasi bersama folitropin alfa untuk dan penyebab lainnya. Karena biaya gonadotropin tinggistimulasi perkembangan folikel pada wanita infertil yang dan kebufuhan unfuk pemantauan ketat selama pembe-menderita defisiensi LH yang sangat berat. Obat ini tidak rian obat ini, gonadotropin umumnya disediakan untukdisetujui untuk digunakan bersama dengan sediaan FSH wanita anovulatori yang gagal merespon bentuk peng-lain atau unfuk merangsang lonjakan LH endogen yang obatan lain yang lebih sederhana (klomifen, penghambatdiperlukan untuk menyelesaikan perkembangan folikel aromatase, mefformin; lihat Bab 40). Gonadotropin juga digunakan untuk hiperstimulasi ovarium terkendali padadan mempercepat ovulasi. prosedur teknologi reproduktif bantuan. Sejumlah proto-D. GoruaoornoPrN KoRtoN Mlrusll kol menggrrnakan gonadotropin dalam induksi ovulasiGonadotropin korion manusia diproduksi oleh plasenta dan hiperstimulasi ovulasi terkontrol, dan protokol barumanusia dan diekskresikan ke dalam urin tempat hormon secara kontinu sedang dikembangkan untuk memperbaikiini dapat diekstraksi dan dimurnikan. Hormon ini ada- tingkat kesuksesan dan untuk mengurangi dua risikolah suatu glikoprotein yang mengandung rantai cr 92- primer induksi ovulasi.: kehamilan multipel dan sindromasam amino yang sebenarnya identik dengan FSH, LH, hiperstimulasi ovarium (OHSS=ouanan hyperstimulationdan TSH serta rantai 0 yang terdiri dari 145 asam aminoyang menyerupai dengan LH kecuali adanya rangkaian syndrome; lihat di bawah). Walaupun isinya berbeda-terminal karboksil yang terdiri dari 30 asam amino yangtidak ada pada LH. Koriogonadotropin alfa (rhCG) ada- beda, seluruh protokol ini berdasarkan fisiologi komplekslah bentuk rekombinan hCG. Karena konsistensinya yang yang mendasari siklus menstruasi normal. Seperti sebuahlebih baik dalam aktivitas biologik, kemasan dan dosis siklus menstruasi, induksi ovulasi dibahas dalam hubung-rhCG dibuat berdasarkan berat daripada unit aktivitas. an terhadap siklus yang mulai pada hari pertama perda-Kemasan dan dosis gonadotropin yang lain, termasuk rahan menskuasi Gambar 37-3). Tak lama setelah harirFSH, dibuat berdasarkan unit aktivitas. Sediaan hCG pertama (biasanya pada hari ketiga), suntikan harianyang dimurnikan dan urin manusia diberikan melalui sun- yang berisi salah satu sediaan FSH (hMG, urofollitropin)tikan intramuskular, sedangkan rhCG diberikan melalui mulai diberikan dan dilanjutkan selama kira-ki ra 7-12l:eiri.suntikan subkutan. Pada wanita penderita hipogonadisme hipogonadotro:. pik, perkembangan folikel memerlukan terapi kombinasiFarmakodinamik FSH dan LH karena para wanita ini tidak menghasilkan kadar basal LH yang diperlukan untuk produksi estrogenGonadotropin dan hCG menggunakan efeknya melalui ovarium yang adekuat dan perkembangan folikel normal.reseptor protein G terkopel. LH dan FSH memiliki efek Dosis dan durasi terapi FSH berdasarkan respon melaluikompleks pada jaringan reproduktif pria dan wanita. Padawanita, efek ini berubah seiring berjalannya waktu siklus pengukuran konsentrasi estradiol serum dan melalui eva-menstruasi sebagai hasil interaksi kompleks yang saling luasi ultrasound perkembangan folikel ovarium dan kete-mempengaruhi antara efek gonadotropin tergantung-kon-sentrasi, interaksi silang LH, FSH, dan steroid gonad, dan balan endometrium. Bila gonadotropin eksogen unfukpengaruh hormon ovarium yang lain. Pola sekresi FSH merangsang perkembangan folikel, terdapat risiko ter-dan LH yang terkoordinasi selama siklus menstruasi (lihat jadinya lonjakan endogen dini LH karena perubahan ling-Gambar 40-1) diperlukan untuk perkembangan folikel kungan hormonal yang cepat. Untuk mencegah hal ini,normal, ovulasi, dan kehamilan. gonadotropin selalu diberikan bersama obat yang mem- blokade efek GnRH endogen-baik pemberian agonis Selama 8 minggu pertama kehamilan, progesteron dan GnRH secara kontinu yang mengatur penekanan reseptorestrogen yang diperlukan untuk mempertahankan keha-milan, diproduksi oleh korpus luteum ovarium. Selama GnRH, ataupun terapi antagonis GnRH selama beberapabeberapa hari pertama ovulasi, korpus luteum diperta- hari (lihat di bawah dan Gambar 37-3).hankan oleh LH maternal. Namun, saat konsentrasi LH Bila terjadi maturasi folikel yang tepat, suntikan ago- nis FSH dan GnRH atau antagonis GnRH harus dihenti- kan; pada hari berikutnya, hCG (5000-10.000IU) diberikan

626 I BAB 37 Pengambilan kembali oosit Transfer dan fertilisasi embrio hcG It- Gonadotropinl I Atau If Ac^tn.sn\"H.i\"l I Fase folikular Fase luteal Gambar 37-3. Hiperstimulasi ovarium terkendali dalam persiapan untuk teknologi reproduktif bantuan seperti fertilisasi in vitro. Fase folikular: Perkembangan folikel dirangsang dengan penyuntikan gonadotropin yang dimulai sekitar 3 hari setelah menstruasi dimulai. Ketika folikel sudah siap, setelah diperiksa melalui pengukuran konsentrasi estrogen serum dan pengukuran ultrasound terhadap ukuran folikel, maturasi folikel final diinduksi oleh penyuntikan hCG. Fase luteal: Tidak lama kemudian oosit diambil kembali dan difertilisasi secara in vitro. Fase luteal resipien dibantu dengan penyuntikan progesteron. Untuk mencegah lonjakan dini hormon pelutein, sekresi gonadotropin endogen dihambat selama fase folikular baik dengan menggunakan agonis GnRH ataupun antagonis GnRH. Pada sebagian besar protokol, agonis GnRH dimulai di pertengahan jalan melewati siklus luteal sebelumnya.secara intramuskular untuk menginduksi maturasi folikel fase awal, disuntikkan hMG dengan dosis sebesar 75-150akhir dan ovulasi (dalam protokol induksi ovulasi). Pem- unit tiga kali per minggu. Pada pria penderita hipogona-berian hCG diikuti oleh inserninasi pada induksi ovulasi disme hipogonadal, diperlukan waktu rata-rata 4-6 bulandan oleh pengambilan kembali oosit pada prosedur tekno- untuk terapi seperti ini agar sperma dapat muncul dalamlogi reproduktif. Karena penggunaan agonis atau antago- cairan ejakulat. Dengan semakin bertambahnya keterse-nis GnRH selama fase folikular induksi ovulasi menekan diaan urofollitropin, rFSH, dan rLH, telah dikembangkanproduksi LH endogen, harus disediakan bantuan hormonal sejumlah protokol alternatif. Sebuah kemajuan yang se-eksogen fase luteal. Pada uji klinis, progesteron eksogen, cara tidak langsung menguntungkan terapi gonadotropin pada infertilitas pria adalah injeksi sperma intrasitoplas-hCG, atau kombinasi kedua hormon ini terbukti efektif mik (ICSI=lntracytoplasmic sperm injection), yaitu sebuahdalam memberikan bantuan luteal yang adekuat. Namun, sperma tunggal yang disuntikkan langsung ke dalam oositprogesteron lebih dipilih karena hCG untuk bantuan dewasa yang telah diambil kembali setelah hiperstimulasiluteal memiliki risiko sindrom hiperstimulasi ovarium ovarium terkendali pada pasangan wanita. Dengan ada- nya ICSI, batas minimal spermatogenesis yang diperlukanlebih tinggi (lihat di bawah). untuk kehamilan menjadi sangat menurun.B. lwreRnuns PRIA Toksisitas & KontraindikasiSebagian besar tanda dan gejala hipogonadisme pada Pada wanitayang diobati dengan gonadotropin dan hCG,pria (misalnya pubertas terlambat, pemeliharaan karak- dua komplikasi paling serius adalah sindrom hiperstimu-teristik seks sekunder setelah pubertas) yang diobati de- Iasi ovarium dan kehamilan multipel. Stimulasi ovariumngan androgen eksogen; namun, terapi infertilitas pria yang berlebihan selama induksi ovulasi sering menye-hipogonadal memerlukan aktivitas baik LH rnaupun FSH. babkan pembesaran ovarium tanpa komplikasi yang bia-Selama beberapa tahun, terapi konvensional pengobatanawal selama 8-12 minggu berupa pemberian suntikan hCGsebanyak 1000-2500 IU beberapa kali per minggu. Setelah

/HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS 627sanya sembuh spontan. Sindrom hiperstimulasi ovarium hiknya termasuk goserelin, histrelin, leuprolide, nafarelin,adalah komplikasi yang lebih serius yang terjadi pada dan triptorelin. Analog ini memliliki asam amino-D pada0,5-4% penderita. Sindrom ini ditandai dengan pembesar- posisi 6, dan semuanya memiliki etilamida yang digantian ovarium, asites, hidrotoraks, dan hipovolemia, kadang- glisin pada posisi 10, kecuali nafarelin. Kedua modifikasikadang sampai syok. Dapat terjadi hemoperitoneum (darikista ovarium yang ruptur), demam, atau tromboembo- ini membuat obat-obat ini lebih poten dan tahan lebihlisme arteri. lama daripada GnRH asli dan gonadorelin. Probabilitas kehamilan ganda sangat meningkat bilainduksi ovulasi dan teknologi reproduktif bantuan diguna- B. Fenrvrerorrruenxkan. Pada induksi ovulasi, risiko kehamilan multipel diper-kirakan sebesar 15-20%, sedangkan persentase kehamilan Gonadorelin dapat diberikan secara intravena atau sub-multipel pada populasi umum mendekati 1%. Kehamilan kutan. Analog GnRH dapat diberikan secara subkutan,multipel memiliki risiko komplikasi yang meningkaf seperti intramuskular, atau melalui semprot hidung (nafarelin),diabetes pada kehamilan, preeklampsia, dan persalinan atau sebagai implan subkutan. Waktu paruh gonadorelinpreterm. Pada IVF, risiko kehamilan multipel terutama intravena adalah 4 menit, dan waktu paruh analog GnRHditentukan oleh jumlah embrio yang diindahkan ke resipien.Transfer embrio yang lebih sedikit menjadi sebuah tren yang subkutan dan intranasal adalah sekitar 3 jqm. Durasikuat dalam beberapa tahun belakangan ini. penggunaan klinis agonis GnRH bervariasi mulai dari Efek simpang terapi gonadotropin lain yang dilapor- beberapa hari untuk induksi ovulasi hingga beberapa tahunkan adalah nyeri kepala, depresi, edema, pubertas prekoks, unfuk pengobatan kanker prostat metastatik. Oleh karenadan produksi antibodi terhadap hCG (jarang). Pada pria itu, sediaan obat telah dikembangkan dengan kisaran lamayang diobati dengan gonadotropin, risiko ginekomastia kerja mulai dari beberapa jam (untuk pemberian per hari)berhubungan langsung dengan kadar testosteron yang hingga 1,,4,6, atau 12 bulan (bentuk depot).diproduksi sebagai respon terhadap terapi. Telah dila-porkan kaitan antara kanker ovarium dan obat ferrilitas. FarmakodinamikNamun, tidak diketahui jenis obat fertilitas (jika ada) yangmenyebabkan kanker. Kerja farmakodinamik GnRH menunjukkan hubungan dosis-respon yang kompleks yang berubah secara dra-HORMON PELEPAS.GONADOTROPIN & matis mulai dari masa janin hingga akhir pubertas. Hal iniANALOGNYA tidak mengagetkan dalam sudut pandang peran fisiolo- gik kompleks yang dimainkan GnRH dalam reproduksiHormon pelepas-gonadotropin disekresi oleh neuron di normal, terutama dalam reproduksi wanita. Pelepasan GnRH berkala terjadi dan bertanggung jawab untuk me-dalam hipotalamus. Hormon ini menempuh perjalanan rangsang produksi LH dan FSH selama masa janin dan neonatus. Namury mulai dari usia 2 tahun hingga onsetmelalui vena porta hipotalamik-hipofisis menuju hipofi- pubertas, sekresi GnRH menurun jauh dan hipofisis secarasis anterior tempat ia berikatan dengan reseptor protein G simultan menunjukkan sensibivitas yang sangat rendahterkopel pada membran plasma sel gonadotropin. Sekresi terhadap GnRH yang sedang dihasilkan. Tepat sebelum GnRH berkala diperlukan untuk merangsang sel gonado- pubertas, terjadi peningkatan frekuensi dan ampliludo pe-trof untuk memproduksi dan melepaskan LH dan FSH. lepasan GnRH. Pada awal pubertas, sensitivitas hipofisis Pemberian GnRH atau analog GnRH secara terus- terhadap GnRH meningkat. Hal ini adalah bagian efekmenerus dan tidak berkala akan menghambat pelepasanFSH dan LH oleh hipofisis pada wanita dan pria, dan peningkatan konsentrasi steroid gonad. Pada wanita, bia- menyebabkan hipogonadisme. Agonis GnRH digunakan sanya diperlukan beberapa bulan hingga setahun setelahuntuk menghasilkan supresi gonad pada pria penderita onset pubertas bagi sistem hipotalamik-hipofisis untuk kanker. Obat ini juga digunakan pada wanita yang nen-jalani prosedur teknologi reproduktif bantuan atau memi- menghasilkan lonjakan LH dan ovulasi. Pada akhir pu-liki masalah ginekologik yang diuntungkan oleh supresi bertas, sistem ini tersusun dengan baik sehingga siklus ovarium. menstruasi berjalan pada interval yang relatif konstan. Amplitudo dan frekuensi GnRH yang dihasilkan secara Kimiawi & Farmakokinetik berkala juga bervariasi dalam sebuah pola normal selama A. Srnurrun siklus menstruasi dengan amplitudo tertinggi yang ter- jadi selarna fase luteal dan frekuensi tertinggi yang ter- GnRH merupakan suatu dekapeptida yang ditemukan jadi pada akhir fase folikular. Frekuensi produksi berkala pada semua mamalia. Gonadorelin adalah garam asetat yang lebih rendah menyebabkan sekresi FSH, sedangkan GnRH sintetik yang berasal dari manusia. Analog sinte- frekuensi yang lebih tinggi menyebabkan sekresi LH. Steroid gonad seperti juga hormon peptida activin dan inhibin memiliki efek pengaturan kompleks pada respons gonadotropin terhadap GnRH.

628 I BAB37 Pada penggunaan farmakologik GnRH dan analog- 3. Diagnosis respons LH-GnRH dapat digunakan untuknya, pemberian gonadorelin intravena secara berkala se- menenfukan apakah pubertas terlambat pada remaja hi-tiap 1-4 jam merangsang sekresi FSH dan LH. Pemberian pogonadotropik disebabkan karena keterlambatan konsti-gonadorelin secara kontinu atau analongnya yang bekerja tusional atau karena hipogonadisme hipogonadotropik.lebih lama akan menghasilkan respon bifasik. Selama 7-10 Respon LH (tetapi bukan respon FSFI) terhadap dosis tung-hari pertama, terjadi efek agonis yang menyebabkan pe- gal GnRH dapat membedakan kedua kondisi ini. Kadarningkatan konsentrasi hormon gonad pada pria dan wa-nita. Fase inisial ini disebut sebagai sebuah gejolak. Sete- LH serum diukur sebelum dan pada beberapa waktulah periode ini, keberadaan GnRh yang berlangsung terusmenyebabkan aksi penghambatan yang bermanifestasi yang berbeda setelah pemberian bolus GnRH subkutansebagai penumnan konsentrasi gonadotropin dan steroidgonad. Aksi penghambatan disebabkan oleh kombinasi atau intravena. Peningkatan LH serum dengan puncakpenekanan reseptor dan perubahan dalam jalur peng- melebihi 15,6 mIU/mL adalah sesuatu yang normal danisyarat yang diaktifkan oleh GnRH. menandakan pubertas akan terjadi. Respon LH di bawahFarmakologi Klinis normal menandakan hipogonadisme hipogonadotropik baik karena penyakit hipotalamik ataupun hipofisis, tetapi tidakAgonis GnRH biasanya digunakan untuk stimulasi pro- menyingkirkan keterlambatan konstitusional pada remaja.duksi gonadotropin. Obat ini jauh lebih sering digunakanuntuk supresi pelepasan gonadotropin. B. Supnest pRoDUKsr GoNADorRoprNA. Snnauusr 1. Hiperstimulasi ovarium terkendali-pada hiperstimu- lasi ovarium terkendali yang menyediakan oosit matur1. Infertilitas wanita- pada jaman ketika ketersediaan go- multipel untuk teknologi reproduktif bantuan sepertinadotropin dan teknologi reproduktif bantuan yang luas IVF, lonjakan LH endogen harus ditekan yang dapat men-ini, penggunaan GnRH secara berkala Qnlsatile GaRIJ)untuk mengobati infertilitas menjadi kurang dipilih. Wa- cefuskan ovulasi sebelum waktunya. Supresi ini paling sering dilakukan melalui penyuntikan subkutan leu-laupun GnRH secara berkala kurang menyebabkan keha- prolide setiap hari atau aplikasi nasal nafarelin setiapmilan mulfipel dan sindrom hiperstimulasi ovarium se-perti pada penggunaan gonadotropin, ketidaknyamanan hari. Untuk leuprolide, terapi sering diawali pada dosisdan biaya pada penggunaan pompa intravena secara kon-tinu dan kesukaran memperoleh GnRH asli (gonadorelin) sebesar 1,0 mg setiap hari selama 10 hari atau hingga ter-adalah rintangan bagi GnRH berkala. Bila pendekatan ini jadi perdarahan menstruasi. Setelah ini, dosis dikurangidigunakan, sebuah pompa portabel yang dapat diprogram menjadi 0,5 mg setiap hari hingga diberikan hCG (Gambardan bertenaga baterai serta pipa intravena akan menya- 37-3). Untuk nafarelin, dosis permulaan umumnya se-lurkan gonadorelin secara berkala setiap 90 menit. besar 400 mcg dua kali sehari yang dikurangi menjadi 200 mcg bila terjadi perdarahan menstruasi. pada wanita Gonadorelin atau analog agonis GnRH dapat diguna- yang merespon protokol standar dengan buruk, protokol altematif yang menggunakan rangkaian yang lebih sing-kan untuk mempercepat lonjakan LH dan ovulasi pada kat dan dosis GnRH agonis yang lebih rendah dapat memperbaiki respon folikular terhadap gonadotropin.wanita penderita infertilitas yang menjalani induksi ovu-lasi dengan menggunakan gonadotropin. hCG biasanya 2. Endometriosis-Endometriosis adalah suatu sindromdigunakan untuk mempercepat ovulasi pada situasi ini. berupa siklus nyeri abdominal pada wanita premeno-Namun, terdapat beberapa bukti bahwa gonadorelin atau pause yang disebabkan karena adanya jaringan sepertiagonis GnRH kurang menyebabkan pelepasan ovum endometrium yang sensitif-estrogen yang terletak di luarmultipel dan kurang menyebabkan sindrom hiperstimu-lasi ovarium. uterus. Nyeri endometriosis sering dikurangi dengan cara mengakhiri pemajanan terhadap siklus perubahan2. Infertilitas pria-gonadorelin secara berkala (pulsatile konsentrasi estrogen dan progesteron yang merupakangonadorelin) dapat digunakan untuk infertilitas pada priapenderita hipogonadisme hipogonadotropik hipotalamik. bagian normal siklus menstruasi. Supresi ovarium yangSebuah pompa portabel memasukkan gonadorelin secaraintravena setiap 90 menit. Kadar testosteron serum dan diinduksi oleh terapi kontinu menggunakan agonisanalisa semen harus dilakukan secara teratur. Setidaknyainfus secara berkala selama 3-6 bulan diperlukan sebe- GnRH sangat mengurangi konsentrasi estrogen dan pro-lum terlihat sejumlah sperma. Alternatif yang lebih di- gesteron dan mencegah perubahan siklus. Durasi terapisukai untuk terapi gonadorelin intravena adalah terapigonadotropin yang dijelaskan di atas. agonis GnRH yang dianjurkan dibatasi hingga 6 bulan karena supresi ovarium yang melebihi periode ini dapat menyebabkan berkurangnya densitas tulang. Leuprolid, goserelin, dan nafarelin telah disetujui untuk indikasi ini. Leuprolide dan goserelin diberikan sebagai sediaan depot yang memberikan aktivitas agonis GnRH kontinu selama L hingga 3 bulan. Nafarelin diberian dua kali sehari sebagai semprotan hidung dengan dosis 0,2 mg tiap semprot.

3. Leiomioma uterus (fibroid uterus)-Leiomioma uterus /HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS 629adalah suatu pertumbuhan jaringan fibrosa di dalam secara subkutan setiap hari, kemudian disesuaikan ber- dasarkan respon klinis. Sediaan depot pediatrik leupro-uterus yang jinak, sensitif-estrogen, yang dapat menye- lide juga tersedia. Dosis awal nafarelin yang dianjurkan untuk pubertas prekoks sentral adalah 1,6 mg/hari. Dosisbabkan menoragia yang berhubungan anemia dan nyeri ini diberikan dalam dua unit semprotan berdosis (setiap semprotan mengandung 0,1 mL, 0,2 mg) ke setiap lubangpelvik. Terapi selama 3-6 bulan menggunakan agonis GnRHakan mengurangi ukuran fibroid, dan bila digabungkan hidung dua kali sehari. Terapi menggunakan agonisdengan suplemen besi, akan memperbaiki anemia. Leu-prolide, goserelin, dan nafarelin disetujui untuk indikasi GnRH biasanya dilanjutkan hingga usia 11 tahun padaini. Dosis dan jalur pemberian serupa dengan obat yang wanita dan usia 1.2 pada pria.diberikan untuk terapi endometriosis. 5. Lainnya-Penggunaan klinis lain untuk supresi gonad4. Kanker prostat-Terapi antiandrogen adalah terapi yang ditawarkan oleh terapi agonis GnRH kontinu ter- masuk kanker payudara tahap lanjut dan kanker ovarium;medis primer unfuk kanker prostat. Terapi antiandrogen pengurangan tebal endometrium sebagai persiapan untukyang digabungkan dengan agonis GnRH kontinu dan an- prosedur ablasi endometrium pada wanita penderitatagonis reseptor androgen seperti flutamide (lihat Bab 40) perdarahan uterus disfungsional; dan terapi amenorea serta infertilitas pada wanita penderita penyakit ovariumsama efektifnya seperti bedah kastrasi dalam usaha me- polikistik.ngurangi konsentrasi testosteron serum. Leuprolide, go-serelin, histrelin, dan triptorelin disetujui untuk indikasi Toksisitasini. Formulasi yang dipilih adalah salah satu bentuk depotkerjalama yang menyediakan terapi obat aktif selama1,,3, Gonadorelin dapat menyebabkan nyeri kepala, kepala4,6, atau 12 bulan. Selama 7-10hari pertama terapi analog terasa ringan, mual, dan flushing. pembengkakan lokalGnRH, kadar testosteron serum meningkat karena kerja sering terjadi di lokasi penyuntikan subkutan. Dermatitis hipersensitivitas menyeluruh terjadi setelah pemberianagonis obat tersebut.; hal ini dapat menimbulkan nyeri subkutan jangka panjang. Reaksi hipersensitivitas akutpada pasien penderita metastatis tulang, dan mempercepat yang jarang terjadi adalah bronkospasme dan anafilaksis. Apopleksi hipofisis mendadak dan kebutaan telah dila-pertumbuhan tumor serta menimbulkan gejala neurologik porkan setelah pemberian GnRH pada pasien penderita tumor hipofisis yang menghasilkan gonadotropin.pada pasien penderita metastasis vertebra. Hal ini jugadapat memperberat gejala obstruksi saluran kemih untuk Terapi kontinu analog GnRH (leuprolide, nafarelirlsementara wakfu. Perfumbuhan fumor seperti ini biasa- goserelin) pada wanita menyebabkan gejala menopause yang khas, termasuk hot flushes, berkeringaf dan sakitnya dapat dicegah dengan menggunakan pemberian bica- kepala. Selain itu, juga dapat terjadi depresi, penurunanIutamide atau salah satu antagonis reseptor androgen libido, nyeri menyeluruh, vagina yang kering, dan atrofilainnya pada saat bersamaan (lihat Bab 40). Dalam waktu payudara. Kista ovarium dapat terjadi dalam 2 bulankira-kira 2 minggu, kadar testosteron serum turun ke ki- terapi dan biasanya menghilang setelah terapi tambahan selama 6 minggu; namun, kista dapat tetap bertahan dansaran hipogonad. memerlukan penghenbian terapi. Densitas tulang yang berkurang dan osteoporosis dapat terjadi pada penggu-5. Pubertas prekoks sentral-Pemberian kontinu agonis naan yang lama sehingga pasien harus dipantau denganGnRH diindikasikan untuk terapi pubertas prekoks sen- menggunakan densitometri tulang sebelum diberikantral (onset karakteristik seks sekunder sebelum 8 tahun terapi ulang. Tergantung pada kondisi selama diobati de-pada anak perempuan dan sebelum 9 tahun pada anak ngan menggunakan agonis GnRH, kita dapat memper-laki). Sebelum diberikan agonis GnRH, seseorang harus baiki tanda dan gejala keadaan hipoestrogenik tanpa ke-dipastikan menderita pubertas prekoks sentral dengan hilangan efektivitas klinik dengan cara menambahkancara menunjukkan respon gonadotropin pubertas, bukan kembali dosis kecil progestin dan estrogen. Kontraindikasianak-anak, terhadap GnRH dan usia tulang setidaknya 1 untuk menggunakan agonis GnRH pada wanita adalahtahun lebih tua daripada usia kronologik. Evaluasi pre- kehamilan dan menyusui.terapi juga harus termasuk kadar steroid gonad yangcocok dengan pubertas prekoks dan bukan hiperplasia Pada pria yang diobati dengan pemberian agonisadrenal kongenital; kadar hCG yang cukup rendah GnRH kontinu, efek simpangnya adalah hot flushes danuntuk menyingkirkan fumor kronik yang menghasilkan berkeringat, edema, ginekomastia, penurunan libido, pe-gonadohopin; MRI otak untuk menyingkirkan tumor nurunan hematokrit, penurunan densitas fulang, astenia, dan reaksi pada lokasi penyuntikan. Terapi analog GnRHintrakranial; dan pemeriksaan ultrasound kelenjar adrenaldan ovarium atau testis untuk menyingkirkan tumorpenghasil steroid. Terapi dapat dilakukan dengan penyuntikan leupro-lide atau aplikasi nasal nafarelin. Terapi leuprolide biasa-nya diawali pada dosis 0,05 mg/kgBB yang disuntikkan

630 I BAB37pada anak-anak biasanya ditoleransi dengan baik, kan untuk induksi ovulasi dalam kombinasi dengan go-Namun, eksaserbasi temporer pubertas prekoks dapat nadotropin, toksisitas yang paling serius adalah sindromterjadi dalam beberapa minggu pertama terapi. Semprot hiperstimulasi ovarium.hidung nafarelin dapat menyebabkan sinusitis yang berat. PROTAKTINANTAGONIS RESEPTOR GNRH Prolaktin adalah suatu hormon peptida yang mengan- dung 198-asam amino yang diproduksi di dalam hipo-Dua dekapeptida sintetik yang berfungsi sebagai anta- fisis anterior. Strukturnya menyerupai struktur hormongonis kompetitif reseptor GnRH tersedia untuk peng- pertumbuhan. Prolaktin adalah hormon utama yang ber-gunaan klinis. Ganirelix dan cetrorelix menghambat se- tanggung jawab terhadap laktasi. Produksi susu dirang-kresi FSH dan LH dari segi dose-dependenf. Kedua obat ini sang oleh prolaktin bila terdapat kadar estrogen, proges-disetujui untuk digunakan dalam hiperstimulasi ovarium tin, kortikosteroid, dan insulin yang tepat dalam sirkulasi.terkendali sebagai bagian dari prosedur reproduktif ban- Defisiensi prolaktin-yang dapat terjadi pada keadaan defisiensi hipofisis yang jarang-ditandai oleh kegagalantuan seperti IVF. laktasi atau oleh defek fase luteal. Pada kasus destruksi hipotalamus yang jarang, kadar prolaktin dapat meningkatFarmakokinetik sebagai akibat terganggunya transpor dopamin (prolactin- inhibiting hormone) ke hipofisis. Namun, prolaktin lebih se-Ganirelix dan cetrorelix diabsorpsi dengan cepat setelah ring lagi meningkat sebagai akibat adanya adenoma yangpenyuntikan subkutan. Pemberian dalam dosis sebesar menghasilkan prolaktin. Hiperprolaktinemia menyebab-0,25 mg setiap hari akan mempertahankan antagonisme kan sindrom amenorea dan galaktorea pada wanita,GnRH. Sebagai pilihannya, sebuah dosis tunggal cetrorelix serta kehilangan libido dan infertilitas pada pria. Padasebesar 3,0 mg menekan sekresi LH selama 96 iam' kasus tumor besar (makroadenoma), hiperprolaktinemia dapat dikaitkan dengan gejala massa hipofisis, yaitu per-Farmakologi klinis ubahan penglihatan karena kompresi nervus opticus. Hipogonadisme dan infertilitas yang disebabkan oleh hi-Antagonis GnRH disetujui untuk mencegah lonjakan LH perprolaktinemia berasal dari penghambatan pelepasanselama hiperstimulasi ovarium terkendali. Obat ini me-nawarkan beberapa keunfungan daripada terapi kontinu GnRH.menggunakan agonis GnRH. Karena obat ini menghasil- Tidak tersedia sediaan prolaktin untuk digunakankan efek antagonis dengan segera, penggunaannya pada penderita defisiensi prolaktin. Untuk pasien yangdapat ditunda hingga hari ke-6 sampai 8 pada siklus IVF rnenderita gejala hiperprolaklinemia, penghambatan sek-(gambar 37-3) sehingga durasi pemberian menjadi lebih resi prolaktin dapat dilakukan dengan menggunakansingkat. Obat ini tampaknya juga memiliki lebih sedikitpengaruh negatif pada respon ovarium terhadap stimu- agonis dopamin yang bekerja di dalam hipofisis untuklasi gonadotropin yang memungkinkan pengurangan menghambat pelepasan prolaktin.durasi dan dosis total gonadotropin. Terakhir, antagonis AGONIS DOPAMINGnRH memiliki risiko sindrom hiperstimulasi ovariumyang lebih rendah, yang dapat menyebabkan pembatal- Adenoma yang menghasilkan prolaktin berlebihan biasa- an siklus. Di sisi lain, karena efek antagonis obat ini lebih nya mempertahankan sensitifitas terhadap penghambatan cepat hilang setelah penghentian obat tersebut, penting oleh dopamin yang ditunjukkan oleh hipofisis normal. untuk tetap patuh mengikuti rejimen terapi ini. Antago- Bromocriptine, cabergoline,dan pergolide adalah turunan nis ini menghasilkan supresi yang lebih lengkap terhadap ergot (lihat Bab 16 dan 28) yang memiliki afinitas tinggi sekresi gonadotropin daripada golongan agonis. Terdapat terhadap reseptor dopamin Dr. Quinagolide, yaitu suatu obat yang disetujui di Eropa, adalah agen nonergot yangkekhawatiran bahwa supresi LH dapat menghambat juga memiliki afinitas terhadap reseptor D, yang tinggi. Struktur kimiawi ciri-ciri farmakokinetik alkaloid ergot steroidogenesis ovarium sampai tahap yang dapat meng- dibahas dalam Bab 16. ganggu pematangan folikel bila FSH bentuk rekombinan ataupun mumi digunakan selama fase folikular pada se- Agonis dopamin menekan pelepasan prolaktin dengan buah siklus IVF. Uji klinis telah menunjukkan angka ke- sangat efektif pada pasien penderita hiperprolaktinemia. hamilan yang sedikit lebih rendah dalam siklus IVF yang Pelepasan hormon pertumbuhan pada pasien penderita menggunakan terapi antagonis GnRH dibandingkan de- akromegali akan berkurang, walaupun tidak seefektif pen- ngan siklus yang menggunakan terapi agonis GnRH. derita hiperprolaktinemia. Cabergoline, bromocriptine, dan pergolide juga digunakan pada penyakit Parkinson Toksisitas Antagonis GnRH ditoleransi dengan baik. Efek simpang paling sering adalah mual dan sakit kepala. Bila diguna-

/HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS 631untuk memperbaiki fungsi motorik dan mengurangi kebu- A 0 2 4 6 81012 141618202224tuhan levodopa (lihat Bab 28). ^ 120 Durasi terapi cabergoline (minggu)Farmakokinetik 5o)Seluruh agonis dopamin yang tersedia memiliki bentuk rooaktif sebagai sediaan oral, dan seluruhnya dieliminasimelalui metabolisme. Obat ini juga dapat diabsorpsi se- 9oo)80cara sistemik setelah tabletnya dimasukkan melalui va- 5E 60gina. Cabergoline yang memiliki waktu paruh kira-kira65 jam, memiliki durasi kerja yang paling lama. Pergolide odan quinagolide memiliki waktu paruh sekitar 20 jam,sedangkan waktu paruh bromocriptine adalah sekitar 7 2qojam. Setelah pemberian melalui vagina, kadar di dalam 'fo;20serum meningkat lebih pelan. (L0Farmakologi Klinis 100A. HrpenpnouKTrNEMrA 880Agonis dopamin adalah terapi medis standar untuk hiperprolaktinemia. Obat ini memperkecil ukuran tumor chipofisis yang menghasilkan prolaktin, rnenurunkan $(! 60kadar prolaktin dalarn darah, dan mengembalikan ovulasi -oc- 40pada sekitar 70% wanlta penderita mikroadenoma dan30% wanita penderita makroadenoma (Gambar 37-4). -gPemberian cabergoline dimulai pada dosis 0,25 mg dua 8E 20kali seminggu, melalui oral maupun vagina. Dosis inidapat ditingkatkan secara bertahap, sesuai dengan kadar 0 Berhasil berhasil gagalprolaktin dalam serum, dengan dosis maksimal sebesar 1mg dua kali seminggu. Bromocriptine umumnya dikon- seluruhnYa sebagiansumsi setiap hari setelah makan malam dengan dosisawal sebesar '1,25 mg; dosis ini kemudian ditingkatkan Gambar 37-4. Hasil dari sebuah uji klinis cabergoline padajika dapat ditoleransi. Sebagian besar pasien memerlukandosis sebesar 2,5-7,5 mg setiap hari. Tersedia formulasi wanita penderita hiperprolaktinemia dan anovulasi. A: garisbromocriptine oral kerjalama (Parlodel SRO) dan formu- yang ditandai menandakan batas atas konsentrasi prolaktinlasi intramuskular (Parlodel L.A.R.) di luar Amerika. serum normal. B: \"berhasil seluruhnya\" berarti kehamilan atau setidaknya dua menstruasi berturut-turut beserta bukti Pada dosis 0,\"15-0,6 mg/hari secara oral, quinagolide setidaknya sekali ovulasi. \"berhasil sebagian\" adalah duamenekan prolaktin dan memperkecil sebagian besar pro- siklus menstruasi tanpa bukti adanya ovulasi atau hanyalaktinoma. Quinagolide kadang-kadang ditoleransi lebih sekali siklus ovulasi. Alasan yang paling umum digunakanbaik daripada agonis dopamin turunan ergot. Obat ini untuk mundur dari penelitian ini adalah mual, sakit kepala, tidak tersedia di Amerika. pusing, nyeri perut, dan letih. (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan izin, dari Webster J et al: A comparison of cabergoline B. Lnrrnsr Frstor-ocrx and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. N engl J Med 1994;331:904.) Dahulu, agonis dopamin digunakan untuk rnencegah pembengkakan payudara bila pemberian air susu lidak megali memerlukan bromocriptine sebanyak 20 hingga 30 mg/hari dan jarang merespon dengan adekuat terhadap diinginkan. Penggunaan agonis dopamin untuk tujuan ini bromocriptine sendiri kecuali rumor hipofisis tersebut menghasilkan prolaktin sebagaimana pula hormon per- tidak dianjurkan karena toksisitasnya mlihat toksisitas tumbuhan. dan kontraindikasi). Toksisitas & Kontraindikasi C. Axnoruecnu Agonis dopamin dapat menyebabkan mual, sakit ke- pala, kepala terasa ringan, hipotensi ortostatik, dan letih. Agonis dopamin sendiri atau dalam kombinasi dengan Kadang-kadang terjadi manifestasi psikiatrik, bahkan pembedahan hipofisis, terapi radiasi, pemberian octreotide pada dosis yang lebih rendah, dan memerlukan waktu dapat dig-unakan untuk mengobati akromegali. Dosis yang berbulan-bulan untuk membaik. Eritromelalgia jarang ter- diperlukan lebih tinggi daripada dosis untuk mengobati jadi. Sediaan turunan ergot dosis tinggi dapat menyebab- hiperprolaktinemia. Sebagai contoh, pasien penderita akro- kan rasa dingin yang dicetuskan oleh vasospasme pem- buluh darah pada daerah jari perifer. Infiltrat pada paru terjadi pada terapi jangka panjang menggunakan dosis

I'632 I BAB37 tt-o-o-terapi. Cabergoline tampaknya lebih jarang menyebabkan Sis-Tir- ll€ - Gln -Asn -Sis - Pro- Leu - Gli- NH2mual daripada bromocriptine. Pemberian melalui vaginadapat mengurangi mual, tetapi dapat menyebabkan iritasi 123 4 5 6 7 I Ilokal. Oksltosln Terapi agonis dopamin selama minggu-minggu awalkehamilan tidak menyebabkan peningkatan risiko abor- tt_G_C_fus spontan atau malformasi kongenital. Walaupun ter-dapat pengalaman yang lebih lama tentang keamanan 123456789Sis - Tir- Phe - Gln -Asn - Sis - Pro -Arg - cli - NH2bromocriptine selama masa awal kehamilan, semakinbanyak bukti bahwa cabergoline juga aman untuk digu- Vasopresln arginlnnakan pada wanita penderita makroadenoma yang harusmelanjutkan terapi agonis dopamin selama kehamilan. llioll lPada pasien penderita adenoma hipofisis berukuran kecil,terapi agonis dopamin dihentikan selama masa konsepsi CH2CH2CH - Tir - Phe - Gln - Asn - Sis - Pro - D - Arg - Gli - NH2karena pertumbuhan mikroadenoma selama kehamilanjarang terjadi. Pasien penderita adenoma berukuran besar 123456789memerlukan pengawasan ketat terhadap pertumbuhanfumor dan sering memerlukan agonis dopamin selama Dosmopressinkehamilan. Terdapat sedikit laporan tentang stroke atautrombosis koroner pada wanita pasca melahirkan yang Gambar 37-5. Hormon hipofisis posterior dan desmopressin.mengkonsumsi bromocriptine untuk menekan laktasi (Dimodifikasi dan diproduksi, dengan izin,dari Ganong WF: review of Medical Physiology,2lst ed. McGraw-Hill, 2003.)pasca melahirkan. B. Agsonpsr, Mrtegousnae, DAN EKsKRESII HORMON HIPOFISIS Oksitosin diberikan secara intravena unfuk inisiasi dan augmentasi persalinan. Hormon ini juga dapat diberikan POSTERIOR secara intramuskular untuk mengendalikan perdarahan pasca persalinan. Oksitosin tidak terikat dengan protein plasma dan dieliminasi oleh ginjal dan hati, dengan waktu paruh sirkulasi selama 5 menit.Dua hormon hipofisis posterior-vasopresin dan oksi- Farmakodinamiktosin-disintesis di dalam badan sel neuron pada hipo-talamus kemudian diangkut melalui aksonnya menuju Oksitosin bekerja melalui reseptor protein G terkopel danhipofisis posterior tempat hormon ini disimpan dan selan- perantara kedua fosfoinositida-kalsium agar otot polosjutnya dilepaskan ke dalam sirkulasi. Setiap hormon ini uterus berkontraksi. Oksitosin juga merangsang pelepasanmemiliki manfaat klinis yang terbatas tetapi penting. prostaglandin dan leukotrien yang memperkuat kontraksi uterus. Oksitosin dalam dosis kecil meningkatkan baikoKsrTostN frekuensi dan kekuatan kontraksi uterus. Pada dosis lebih tinggi, oksitosin menghasilkan kontraksi yang berlang-Oksitosin adalah suatu hormon peptida yang disekresi sung terus-menerus. Oksitosin juga menyebabkan kon-oleh hipofisis posterior yang berperan dalam persalinan traksi sel mioepitel yang mengelilingi alveoli mammaedan menyebabkan pengeluaran susu pada wanita yang yang menyebabkan pengeluaran susu. Tanpa kontraksimenyusui. Selama paruh kedua masa kehamilary otot yang dicetuskan oksitosin, tidak terjadi laktasi normal.polos uterus menunjukkan peningkatan ekspresi reseptor Pada konsentrasi tinggi, oksitosin memiliki sifat antidiu-oksitosin dan menjadi sangat sensitif terhadap kerja sti- retik lemah dan aktivitas pressor karena aktivasi reseptormulan oksitosin endogen. Konsentrasi farmakologik oksi- vasopresin.tosin merangsang kontraksi uterus dengan kuat. Farmakologi KlinisKimiawi & FarmakokinetikA. Srnurrun Oksitosin digunakan untuk menginduksi persalinan pada kondisi yang memerlukan persalinan per vaginam diniOksitosin adalah suatu peptida g-asam amino yang seperti masalah Rh, diabetes maternal, preeklamsia, ataumemiliki taut silang disulfida intrapeptida (Gambar ketuban pecah dini. Oksitosin juga digunakan untuk mem'37-5). Rangkaian asam aminonya berbeda dengan vaso- bantu persalinan abnormal yang berlangsung lama ataupresin pada posisi 3 dan 8. Vasotosin serupa dengan menunjukkan tanda-tanda inersia uterus. Oksitosin memi- liki beberapa manfaat dalam masa awal pascapersalinan,oksitosin dan vasopressin dan ditemukan pada vertebrata termasuk mengontrol perdarahan uterus setelah persalin-nonmamalia.

/HORMON.HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS 633an per vaginam atau seksio caesaria. Kadang-kadang obat bentuk modifikasi oksitosin yang diberikan melalui infusini digunakan selama aborsi trimester kedua. intravena selama 248 jam. Dalam sejumlah kecil uji klinis yang dipublikasikan, atosiban tampaknya sama efektifnya Sebelum persalinan, oksitosin biasanya diberikan se- dengan tokolitik agonis p-adrenoseptor dan memiliki lebihcara intravena melalui pompa infus dengan pemantauan sedikit efek simpang. Namun, pada sebuah uji yang di-janin dan meternal yang baik. Untuk induksi persalinary kontrol plasebo, kelompok subjek yang menerima atosibandiberikan oksitosin pada kecepatan infus awal sebesar mengalami kematian janin lebih banyak daripada kelom-0,5-2 mU/menit dan ditingkatkan setiap 30-60 menit sam- pok plasebo. Pada tahun 1998, FDA memutuskan untukpai terbentuk pola kontraksi fisiologik. Kecepatan infus tidak menyetujui atosiban karena kekhawatiran terhadapmaksimal adalah 20 mU/menit. Untuk perdarahan pasca efektif itas dan keamanannya.persalinary 10-40 unit ditambahkan ke dalam 1 L dekstrosa5%, dan kecepatan infus dititrasi untuk mengendalikan VASOPRESIN (Hormon Antidiuretik, ADH)atonia uteri. Pilihan lainnya adalah 10 unit oksitosin dapatdiberikan melalui penyuntikan intramuskular setelah ke- Vasopresin adalah hormon peptida yang dilepaskan olehlahiran plasenta. hipofisis posterior sebagai respons untuk meningkatkan tonisitas plasma atau menurunkan tekanan darah. Va- Selama masa antepartum, oksitosin menginduksi kon- sopresin mempunyai sifat antidiuretik dan vasopresor.traksi uterus yang sesaat mengurangi aliran darah pla- Defisierui hormon ini mengakiba&an diabetes insipidussenta ke janin. Uji beban oksitosin mengukur responsdenyut jantung janin terhadap infus oksitosin standar (lihat Bab 15 dan.17).dan memberikan informasi tentang cadangan sirkulasi Kimiawi & Farmakokinetikplasenta. Oksitosin diberikan pada kecepatan infus awal A. Srnuxrunsebesar 0,5 mU/menit, kemudian dilipatgandakan setiap20 menit hingga kontraksi uterus mengurangi suplai Vasopresin adalah hormon nonapeptida dengan cincindarah plasenta. Respons abnormal yang terlihat sebagai 5-asam amino dan rantai samping 3-asam amino. Residudeselerasi denyut jantung janin, menandakan hipoksiajanin dan memi:rlukan persalinan dengan cara seksio cae- pada posisi 8 adalah arginin pada manusia dan seba- gian besar mamalia lain kecuali babi dan spesies yangsaria secepatnya. berhubungan; spesies ini memiliki vasopresin yang me-Toksisitas & Kontraindikasi ngandung lisin pada posisi 8 (Gambar 37-5). Desmopresin asetat (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginin vasopresin) ada-Bila oksitosin digunakan dengan semestinya, jarang terjadi lah analog vasopresin sintetik kerja lama yang memilikitoksisitas yang serius. Toksisitas yang terjadi disebabkanbaik karena stimulasi berlebihan kontraksi uterus ataupun aktivitas V' minimum dan rasio antidiuretik terhadapaktivasi reseptor vasopresin yang kurang hati-hati. Stimu-lasi berlebihan kontraksi uterus sebelum persalinan dapat pressor sebesar 4000 kali dari vasopresin. Seperti vasopresinmenyebabkan gawat janin (fetal distress), abruptio placenta, dan oksitosin, desmopresin memiliki hubungan disulfida antara posisi 1 dan 6.atau ruptur uterus. Komplikasi ini dapat dideteksi dini B. Assonpst, Merngousnre, DAN EKSKRESImenggunakan alat pemantauan janin standar. Konsentrasi Vasopresin harus diberikan melalui injeksi intramuskularoksitosin yang tings bersama dengan aktivasi reseptor atau intravena; pemberian oral tidak efektif karena pep- tida dinonaktifkan oleh enzim pencemaan. Waktu paruhvasopresin dapat menyebabkan retensi cairan berlebihan, vasopresin dalam sirkulasi kira-kira 15 menit, dengan me-atau intoksikasi air yang dapat menyebabkan hiponatremia, tabolisme ginjal dan hati melalui reduksi ikatan disulfidagagal jantung kejang dan kematian. Injeksi bolus oksitosin dan pemecahan peptida.dapat menyebabkan hipotensi. Untuk mencegah hipotensi,oksitosin diberikan secara intravena sebagai larutan encer Desmopresin dapat diberikan secara intravena, sub- kutan, intranasal, atau oral. Waktu paruh desmopresinpada kecepatan tertentu. dalam sirkulasi adalah 1\",5-2,5 jam. Desmopressin nasal tersedia dalam bentuk semprotan dalam dosis unit yang Kontraindikasi terhadap oksitosin meliputi gawat mengeluarkan 0,1. mL per semprotan; obat ini juga ter- sedia dalam bentuk tabung nasal terkalibrasi yang dapatjaniry prematuritas, presentasi janin abnormal, disproporsi digunakan untuk memberikan dosis yang lebih tepat. Bio-sefalopelvik, dan predisposisi lain untuk ruptur uterus. availabilitas nasal desmopresin adalah 3-4y\", sedangkan bioavailabilitas oralnya kurang dari'l.o/o.ANTAGONIS OKSITOSINAtosiban adalah sebuah antagonis reseptor oksitosin yangtelah digunakan di luar Amerika Serikat sebagai terdpiuntuk persalinan preterm (tokolisis). Atosiban adalah

63,4 I BAB37 Toksisitas & KontraindikasiFarmakodinamik Jarang terjadi nyeri kepala, mual, kram abdominal, agitasi,Vasopresin mengaktifkan dua subtipe reseptor protein G dan reaksi alergi. Terapi obat ini dapat menyebabkanterkopel (lihat Bab 17). Reseptor V, ditemukan pada selotot polos pembuluh darah dan memperantarai vasokon- hiponatremia dan kejang.striksi. Reseptor V, ditemukan pada sel tubulus ginjal dan Vasopresin (tetapi tidak desmopresin) dapat menye-mengurangi diuresis melalui peningkatan permeabilitasair dan resorpsi air pada tubulus pengumpul. Reseptor babkan vasokonstriksi dan harus digunakan secara hati-ekstrarenal yang mirip V, mengatur pelepasan faktor koa- hati pada pasien penderita penyakit arteri koroner. Insu-gulasi VIII serta faktor von Willebrand. flasi nasal desmopresin dapat menjadi kurang efektif bila terdapat kongesti nasal.Farmakologi Klinis ANTAGONIS VASOPRESINVasopresin dan desmopressin merupakan terapi pilihan Sejumlah antagonis nonpeptida reseptor vasopresinuntuk pengobatan diabetes insipidus hipofisis. Dosis des- sedang diteliti untuk penggunaan pada pasien penderitamopresin adalah 10-40 mcg (0,1,-0,4 mL) dalam dua atautiga dosis terbagi sebagai semprotan hidung atau, sebagai hiponatremia atau gagal jantung akut yang sering menun-tablet oral, 0,1-0,2 mg dua hingga tiga kali sehari. Dosis jukkan peningkatan konsentrasi vasopresin. Conivaptaninjeksi adalah 1-4 mcg (0,25-1 mL). setiap 12-24 jarn sesuai memiliki afinitas tinggi baik terhadap reseptor V,u maupunkeperluan untuk poliuria, polidipsia, atau hipematremia. Vr. Tolvaptan memiliki afinitas 30 kali lipat lebih tinggiTerapi desmopresin sebelum tidur, melalui pemberian terhadap reseptor V, daripada V.,. Pada beberapa uji klinis,intranasal atau oral, memperbaiki enuresis noktumal de- kedua agen ini menghilangkan gejala dan mengurangingan cara mengurangi produksi urin malam hari. Infusvasopresin efektif pada beberapa kasus perdarahan varises tanda objektif hiponatremia dan gagal jantung. Conivap-esofagus dan perdarahan divertikulitis kolon. tan telah disetujui oleh FDA untuk pemberian intravena pada hiponatremia, tetapi tidak untuk gagal jantung kon- Desmopresin juga digunakan untuk terapi koagulo- gestif. Beberapa antagonis reseptor vasopresin nonpep-pati pada hemofilia A dan penyakit von Willebrand (lihat tida nonselektif yang lain sedang diteliti untuk kondisi- kondisi ini.Bab 34).Aconrs & Altrnconrs Honuor PenruMsunnN tropin) Parenteral: 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,0; 1,2; '1,4; 1,6; 1,8; 2;M' ePcaaresnetremrailn: rinfabate (lplex) untuk injeksi subkutan 0,5 mL 4; 5; 5,8;5; 8; 8,8; 10; 12; '13,5; 13,8;24 mg untuk 36 mg per injeksi subkutan lMMecasermin (lncrelex) Acorts & Auucorrs Gorunoornopnr Parenteral: 36 mg/mL untuk injeksi subkutan Cetrorelix (Cetrotide)Octreotide (Sandostatin) Parenteral: 0,25; 3,0 mg dalam vial sekali pakai untukParenteral: 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1,0 mg/mL untuk injeksi subkutan pemberian subkutan ataupun lV Choriogondotropin alfa lrhCG] (ovidrel)lnjeksi depot parenteral (Depot Sandostatin LAR): 10, Parenteral: 250 mcg dalam tabung prefilled dosis 20. 30 mg untuk injeksi lM tunggal untuk injeksi subkutanPegvisomant (Somavert) Chorionic gonadotropin [hCGl (generik, Profasi, Parenteral: bubuk 10,15, 29 mg untuk dilarutkan Pregnyl, dan lain-lain)sebagai injeksi subkutan Parenteral: bubuk 500, 1000, 2000 Ul/ml untukSermorelin (Gere0 dilarutkan sebagai injeksi lM Parenteral: 0,5; 1,0 mg untuk injeksi subkutan; Follitropin alfa [rFSH] (Gonal-f) bubuk 50 mcg untuk dilarutkan sebagai injeksi Parenteral: bubuk 82,600, 1200 lU dalam vial dosisintravena. . tunggal atau 415, 558, 1025 lU dalam penaSomatrem (Protropin) Parenteral:5, 10 mg untuk injeksi subkutan atau lM prefilled berisi jarum untuk injeksi subkutanSomatropin (Genotropin, Humatrope, Nutropin, (berlanjut) Nutropin AQ, Norditropin, Saizen, Serostim, Tev-

/HORMON-HORMON HIPOTALAMIK & HIPOFISIS 635Follitropin beta [rFSHl (Follistim) Anncolrs Pnouxrlt (Aconrs Dorarnrn) Parenteral: bubuk 37,5, 150 lU dalam vial dosis bertanda atau 175,350,650,975 lU dalam Bromocriptine (generik, Parlodel) larutan benzil alkohol dalam kemasan untuk Oral: tablet 2.5 mg, kapsul 5 mg injeksi subkutan Cabergoline (9enerik. Dostinex) Oral: tablet bergaris tengah 0,5 mgGanirelix (Antagon) Parenteral: 500 mcg/mL dalam tabung prefilled Pergolide (generik, Permax) untuk injeksi subkutan Oral: tablet 0,05; 0,25; 1,0 mgGonadorelin hydrochloride [GnRHI (Factrel) Oxvrocn Parenteral: 100, 500 mcg untuk injeksi subkutan atau Oxytocin (generik, Pitocin) intravena Parenteral: 10 uniVmL untuk injeksi intravena atauGoserelin (Zoladex) IM Parenteral: implan subkutan 3.5, 10, 8 mg Acorrs DnH Anraconts VAsopREsll{Histrelin acetate (Vantas) Conivaptan (Vaprisol) Parenteral: implan subkutan 50 mg Parenteral: larutan 5 mg/mL untuk suntikan lVLeuprolide (generik, Eligard, Lupron) Desmopressin (DDAVfl generik, M inirin, Stimate) Parenteral: 5 mg/mL dalam vial dosis multipel, atau Nasal: larutan 0,1, 1,5 mg/mL bubuk 7,5 mg dalam perangkat sekali pakai, Nasal: pompa semprot dan sistem pemberian tabung atau 30 mg (depot 4 bulan), 45 mg (depot 5 hidung 0,1 mg/mL bulan) dalam perangkat dosis tunggal untuk Parenteral: larutan 4 mcg/ml untuk injeksi lV atau subkutan injeksi subkutan Oral: tablet 0,1, 0,2 mg 5istem pemberian polimerik depot parenteral Vasopresin (generik, Pitressin) (Eligard): 7,5,22,5,30,45 mg dalam perangkat Parenteral: 20 pressor lU/mL untuk pemberian lM dosis tunggal untuk injeksi subkutan atau subkutan Suspensi mikrosfer depot parenteral (Lupron Depot, Llru-Llrn Depot-ped, Depot-3, Depot-4): 3,7 5, 7,5,1 1,25, 15,22,5,30 mg dalam perangkat dosis tunggal Corticoreline ovine (Acthrel) untuk injeksi lM Parenteral: 100 mcg untuk injeksi lV lmplan parenteral:72 mg untuk implan subkutan Corticotropin (H.P. Acthar Gel)Lutropin [RH] (Luveris) Parenteral: bubuk 82,5 lU untuk injeksi subkutan Parenteral: 80 uniUmLMenotropin [hMGI (Menopur Repronex) Cosyntropin (Cortrosyn) Parenteral: 0,25 mg/vial untuk suntikan lV atau lM Parenteral: aktivitas 75 lU FSH dan 75 lU LH, aktivitas 150 lU FSH dan 150 lU LH untuk injeksi subkutan Thyrotropin alpha (Thyrogen) Parenteral: 1,1 mg (4 lU) untuk injeksi lM atau lM Triptorelin (Trelstar)Nafarelin (Synarel) Parenteral: mikrogranul 3,75, 11,25 mg untuk Nasal: 2 mg/mL (200 mcA/semprotan) injeksi lMUrofollitropin (Bravelle) Parenteral:75 lU FSH untuk injeksi subkutanREFERENSI Chandraharan E, Arulkumaran S: Acute tocolysis. Curr OpinAttia AM, Al-Inany HG, Proctor ML: Gonadotropins for heaF Obs tet Gynecol 2005;17 :157. ment of male factor subfertility. Cochrane Database Syst Rev Bevan JS et al: Primary medical therapy for acromegaly: An open\" 2006;1:CD005071 . prospective, multicenter study of the effects of subcutaneousBankowski BJ, Zaotr HA: Dopamine agonist therapy for hyper- and intramuscular slow-release octreotide on growth hor- prolactinemia. Clin Obstet Gynecol 200,3;46:M9. mone, insulin-llke growth factorl, and tumor size. J Clin En-Barlier A, Jaquet P: Quinagolide-a valuable heahnent option for docrinol Metab 200287 :4554. hyperprolactinaemia. Eur J Endocrinol 2006;154:1.87 IBlanks Thomton S: The role of oxytocin in parturition. Br J Obstet Gynecol 2003; 1 10(Suppl 20):46.

536 I BAB37 Macklon NS et al: The science behind 25 years of ovulation stimu lation for in vitro fertilization. Endocr Rev 2006;27:170.Carter-Su C, Schwartz J, Smit lS: Molecular mechanism of growth hormone action. Annu Rev Physiol 1996;58:187. Mammen AA, Ferrer FA: Nocturnal enuresis: Medical manage- ment. Urol Clin North Am 2004;31:491.Daya S: Updated meta-analysis of recombinant follicle-stimulating Maughan KL, Heim SW, Galazka S.S: Preventing postpartum hem- hormone (FSH) versus urinary FSH for ovarian stimulation in orrhage: Managing the third stage of labor. Am Fam Physician assisted reproduction. Fertil Steril 2002;77 :7t1.. 2006;73:1,08.de Jong D et al: High dose gonadotropin-releasing hormone Melmed S et al: Consensus statement: Medical management of ac- antagonist (ganirelix) may prevent ovadan hyperstimulation romegaly. Eur J Endocrinol 2005; 153:737. syndrome caused by ovarian stimulation for in-viho ferti- lization. Hum Reprod 1998;13:573. Papatsonis D et al: Oxytocin receptor antagonists for inhibiting pre- term labour. Cocfuane Database Syst Rev 2005;20:CD0O1452.Demling R: Growth hormone therapy in critically ill patients. N Scolapio j: Short bowel syndrome: Recent dinical outcomes with Engl J Med \"1999;341.:837. growth hormone. Gastroenterology 20M;130:S 1.22.Devroey P et al: Reproductive biology and IVF: Ovarian stimula- Speroff L, Fitz MA: Clinical Gynecologic Endocrinology and tion and endometrial receptivity. Trends Endocrinol Metab Infertility, 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 20M;15:84. van der Lely AJ et al: Long-term treatment of acromegaly withEbling FJ: The neuroendocrine timing of puberty. Neuroendooine pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. l,ancet 2005;129:675. 2001;358:1754.Gabe SG, Neibyl JR, Simpson JL: Obstetrics: Normal and Problem Van Wely M et al: Human menopausal gonadotropin versus re- Pregnancies, 4th ed. Churchill Livingstone, 2002. combinant follicle stimulation hormone for ovarian stimula- tion in assisted reproductive cycles. Cochrane Database SystGheorghiade M, Teerlink JR, Mebazaa A: Pharmacology of Rev 2003;1CD003973. new agents for acute heart failure syndromes. Am J Cardiol Webster J et al: A comparison of cabergoline and bromocriptine 2005;96:68G. in the heahnent of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med 1994;331:904.Goffin V, Touraine P: Pegvisomant. Pharmacia. Curr Opin Investig Drtgs2002;3:752. ZitzmNrn M, Niesctrlag E: Hormone substitution in male hypogo- nadism. Mol Cell Endocrinol 2000;161:73.Hapgood JP et al: Regulation of expression of mammalian gona- dotropin-releasing hormone receptor genes. I Neuroendocri- nol20O5;17:61,9.Larson PR et al: Wiltams Textbook ofEndocrinolog, 10th ed. Saunders,2003.

Francis 5. Greenspan, MD, FAC| & Betty J. Dong, PharmDFISIOLOGI TIROID bentuk ini dengan cepat menimbulkan iodinasi residu-Kelenjar tiroid normal menyekresi hormon-hormon tiroid residu tirosin dalam molekul tiroglobulin menjadi mono--triiodotironin (TJ dan tetraiodotironin (T, tiroksin)-dalam jumlah yang cukupuntuk mempertahankan per- iodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT). Proses ini di-tumbuhan dan perkembangan, suhu tubuh yang normaf sebut organifikasi iodida. Peroksidase tiroid dihambatdan tingkat energi yang normal. Kedua jenis hormon ini(berturut-turut) mengandung39% dan 65% iodin sebagai secara transien oleh iodida berkadar tinggi dalam kelenjarbagian esensial molekul. Kalsitoniru jenis hormon tiroid tiroid dan dihambat lebih persisten oleh obat golongankedua, penting dalam pengaturan metabolisme kalsium tioamida.dan dibahas dalam Bab 42. Dua molekul DIT bergabung di dalam molekul tiro- globulin menjadi bentuk L-tiroksin (t). Satu molekul MITMetabolisme lodida dan satu molekul DIT berkombinasi menjadi bentuk Tr. Se-Asupan iodida (I)* harian yang dianjurkan pada orang lain tiroglobulin, protein lain dalam kelenjar tiroid dapatdewasa adalah 150 mcg (200 mcg selama kehamilan). diiodinasi, tetapi iodoprotein ini tidak mempunyai akti- Iodida, yang masuk melalui makanan, air atau obat, vitas hormonal. Tiroksiru T3, MIT, dan DIT dibebaskan daridiabsorpsi dengan cepat dan memasuki kompartemen tiroglobulin melalui eksositosis dan proteolisis tiroglobu-cairan ekstrasel. Kelenjar tiroid mengeluarkan sekitar 75 lin pada batas koloid apikal. MIT dan DIT dideiodinasimcg iodida per hari dari kompartemen tersebut untuk dalam kelenjar tiroid, dan iodin digunakan kembali. Prosessintesis hormon dan sisanya diekskresikan ke dalam urin. proteolisis ini juga dihambat oleh iodida berkadar tinggiBila asupan iodida meningkat, fraksi ambilan iodin oleh dalam kelenjartiroid. Rasio T, denganTu dalam tiroglobulinkelenjar tiroid akan berkurang. adalah sekitar 5:1 sehingga sebagian besar hormon yang di- bebaskan tersebut berupa tiroksin. Sebagian besar T, yangBiosintesis Hormon Tiroid bersirkulasi dalam darah berasal dari metabolisme tiroksin di perifer (lihat uraian selanjutnya, Gambar 38-2).Begitu diambil oleh kelenjar tiroid, iodida akan mengalamiserangkaian reaksi enzimatik yang akan mengubahnya Transpor Hormon Tiroidmenjadi hormon tiroid yang aktif (Gambar 38-1). Tahappertama reaksi tersebut adalah transpor iodida ke dalam To dan T, dalam plasma terikat pada protein secara rever-kelenjar tiroid oleh suatu protein membran basal sel foli- sibel, terutama globulin pengikat-tiroksin (IBG). Hanyakel intrinsik, yang disebut sebagai simpor natrium/iodida sekitar O,Ot% total Tn dan 0,4To T\" yang terdapat dalam(so dium/i o di de symp or ter). Transp or tersebu t dapat diham- bentuk bebas. Banyak keadaan fisiologis dan patologis sertabat oleh anion-anion seperti tiosianat (SCNJ, perteknetat obat-obat yang memengaruhi transpor \, Tr, dan tiroid.GcQ), dan perklorat (ClO4-). Pada membran sel apikafsuatu enzim transpor I- kedua, yang disebut pendrirl Meskipun demikian, umumnya tingkat kadar hormonmengatur aliran iodida melalui membran tersebut. Pen- bebas yang sebenamya tetap normal, yang mencerminkandrin juga ditemukan di koklea telinga dalam dan bila adanya kontrol umpan balik.kadar pendrin ini berkurang atau tidak ada, akan terjadisuatu sindrom dengan gejala tuli dan gondok, yang di- Metabolisme Hormon Tiroid di Perifersebut sindrom Pendred. Pada membran sel apikal, iodida Jalur utama unfuk metabolisme tiroksin di perifer adalah deiodinasi. Deiodinasi Tn dapat terjadi sebagai mono-dioksidasi oleh peroksidase tiroid menjadi iodin, dan deiodinasi cincin luar, yang membenfuk 3,5,3'-triiodo-*Dalam bab ini istilah \"iodin\" menunjukkan semua bentuk elemen yodium; tironin (t ), yu.g tiga hingga empat kali lebih paten dariistilah \"iodida\" hanya menunjukkan bentuk ion yodium, I-. Tn. Deliodinasi dapat juga terjadi pada cincin dalam, menghasilkan 3,3', S'-trilodo tironin (reaerse Tr. atau rTr), yang inaktif secara metabolik (Gambar 38-2). Obat-obatan637

638 / BAB 38 KELENJARTIROID l+P\"r\"k\"id*;l Tiroglobulin JARINGAN T+' Ts PERIFER DARAH Tc' Ts T3Gambar 38-1. Biosintesis hormon tiroid. Tempat kerja berbagai obat yang mengganggu biosintesis hormon tiroiddiperlihatkan. II IMKflVASI ,.*N..Ff!*,-c(2.,*rr Deaminasi ),i / F/ --> (glukuronida II atau sulfat) Dekarboksilasi Konjugasi llrckrln t/Deiodinasi\ Al(rvAst I 'I I 3,5,3LTdlododrcnln 3,3',C-Trllodotlronln (nverse 13) (I!)Gambar 38-2. Metabolisme tiroksin di perifer. (Dimodif ikasi dari Greenspan F5: Thyroid gland. ln: Greenspan F5, Gardner Dleditorsl: Basic & Clinical Endocrinologl4, Ts ed. McGraw-Hill, 2004.)

TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 639.Tabet 38-1 Rangkuman kinetika hormon tiroid......q*1:........ 5-12 mcg/dL (64-164 nmol/L) 70-132 ngldL (1,1-2,0 nmol/L)Jumlah vano terikat 99,960/o 99,60/o Absorpsi per oral 80% 95 o/oseperti amiodaron, media kontras teriodinasi, penyekat B, bergantung pada kadar iodin dalam darah. Sejumlahdan kortikosteroid serta penyakit yang parah atau kela- besar dosis iodin menghambat organifikasi iodida (blokparan menghambat S'-deiodinase yang diperlukan untuk Wolff-Chaikoff, lihat Gambar 38-1). Pada penyakit ter- tentu (misalnya, tiroiditis Hashimoto), hal tersebut dapatperubahan Tn menjadi T' yang berakibat rendahnya kadar menghambat sintesis hormon tiroid dan berakibat tim-T, dan tingginya kadar rT, dalam serum' Farmakokinetika bulnya hipotiroidisme. Hipertiroidisme dapat terjadi aki- bat hilangnya blok Wolff-Chaikoff pada individu-individuhormon tiroid dicantumkan di Tabel 38-1. Rendahnya yang rentan (misalnya, goiter multinodular).kadar T, dan rT, dalam serum individu normal terjadi C. SnruuuroR TrRotD Asluonluelakibat lingginya bersihan kedua senyawa tersebut. Pada penyakit Grave (lihat uraian selanjutnya), limfositEvaluasi Fungsi Tiroid menyekresi suatu TSH re cep tor-stimulating antibody (TSH-RUji-uji yang digunakan untuk mengevaluasi fungsi tiroid Ab[stim]), yang juga dikenal sebagai thyroid-stimulatingdicantumkan dalam Tabel 38-2. immunoglobulin (TSI). Imugroglobulin ini berikatan pada reseptor TSH dan merangsang kelenjar tiroid dengan caraA. HueuNclru Ttnoto'HtPortsts yang sama seperti TSH itu sendiri. Walaupun demikiaryPengaturan fungsi tiroid melalui umPan balik tiroid- efeknya lebih lama ketimbang efek TSH. Reseptor TSHhipofisis juga dibahas dalam Bab 37' Secara singkat sel- juga ditemukan di fibrosit orbita yang dapat dirangsang oleh TSH-R Ab [stim] dalam kadar tinggi.sel hipotalamus menyekresi thyrotropin-releasing hormone ffi I. FARMAKOLOGI DASAR[IRH) (Gambar 38-3). TRH disekresi ke dalam kapiler- OBAT.OBAT TIROID &kapiler sistem vena porta hipofisis, dan di kelenjar hi- ANTITIROID pofisis, TRH merangsang sintesis dan melepaskan tlryroid-stimulating hormone (TSH). TSH kemudian merangsang HORMON.HORMON TIROID suatu mekanisme yang diperantarai-adenilil siklase di Kimia sel-sel tiroid untuk meningkatkan sintesis dan pelepasan Shuktur kimia tiroksin dan triidotirodin serta reaerse Tn danTr. Hormon-hormon tiroid ini bekerja dalam bentuk triiodothyronine (rTr) terlihat pada Gambar 38-2- Semua umpan balik negatif di hipofisis untuk menghambat kerja molekul-molekul alami ini berada dalam bentuk isomer TRH, dan di hipotalamus untuk menghambat sintesis dan sekresi TRH. Hormon-hormon atau obat-obat lain dapat levo (L). Dekstrotiroksin, yaitu bentuk isomer dekstro (D) juga memengaruhi pelepasan TRH atau TSH. sintetik dari tiroksin, mempunyai aktivitas sekitar 4% akn- B. AuronrculAst KELENJAR TlRolD tesis hormon tiroid dengan mekanisme intratiroid yang tidak bergantung pada TSH. Mekanisme ini terutama

640 / BAB 38Tabel 38-2. Nilaitipikal untuk uji fungsi tiroid...I:-9.-\".9-l-'--!fli Rendah rinssi .rin;;l---- ...0--?:9:!]..1.s_!!_L__!1-.9:i-.p-T.911_!1..-__-_ Biasanya ada.-Llg!11-l1ll9l'..1-.?1j:r s-350/o Rendah Biasanya ada Autoantibodi tiroglobulin (Tg-ab) Sering ada Sering adaAntibodi peroksidase tiroid (TPA) <1 lU/mLKalsitonin serum Pria: < 8 ng/L (< 2,3 pmol/L); Uji tidak diindikasikan Uji tidak diindikasikani;;;;;;;;;;;i;i;;;;;\";;;;;;;; :#l?1'-ar'e1!'{:'1:l1e'r'el/!1\"\"- ' iil;r J,;;t;;;;r;;\"' M;il;k;i;;;;- ------(thyroid stimulating immunoglobulin) penyakit GrauesrHasil-hasil dapat bervariasi pada laboratorium yang berlainan.zPengecualian pada hipotiroidisme sentral.vitas biologis L-isomer seperti yang tampak dari kemampu- Namun, pasien yang mendapatkan obat pengganti Tnannya yang lebih kecil dalam menekan sekresi TSH dan mungkin memerlukan peningkatan dosis untuk memper-memperbaiki hipotiroidisme. tahankan efektivitasnya secara klinis. Kompensasi yang serupa juga terjadi bila tempat-tempat pengikatan ber-Farmakokinetik ubah. Bila TBG meningkat karena kehamilary estrogen, atau kontrasepsi oral, mula-mula akan terjadi pergeseranTiroksin paling baik diabsorbsi di duodenum dan ileum;absorpsi dimodifikasi oleh faktor-faktor intraluminal se- hormon dari bentuk bebas ke bentuk terikat dan kecepatanperti makanan, obat-obatan, dan flora usus. Biovailabilitas eliminasi berkurang sampai konsentrasi normal hormonper oral sediaan L-tiroksin terkini rata-rata 80% (Tabel tersebut tercapai kembali. Jadi, konsentrasi hormon total38-1). Sebaliknya, T, hampir seluruhnya diabsorpsi (95%). dan hormon terikat akan meningkat, tetapi konsentrasi hormon bebas dan keadaan eliminasi mantap (steady-state\Absorpsi dan T, agaknya tidak dipengaruhi oleh hipoti- elimination) akan tetap normal. Hal yang sebaliknya terjadi bila tempat pengikatan tiroid berkurang.roidisme ringan tetapi dapat terganggu pada miksedemaberat dengan ileus. Faktor-faktor tersebut penting dalam Mekanisme Keriamengganti rute terapi oral ke terapi parenteral. Untuk Suatu model kerja hormon tiroid dilukiskan dalam Gambar 38-4. Pada model ini, tampak bentuk bebaspenggunaan parenteral, rute pemberian melalui intravenalebih disukai untuk kedua hormon tersebut. hormon tiroid, yaitu Tn dan Tr, yang terlepas dari protein pengikat-tiroid, dan memasuki sel melalui transpor aktif. Pada pasien dengan hipertiroidisme, laju bersihan Di dalam sel, Tn diubah menjadi T, oleh 5'-deiodinase, danmetabolik Tn dan T. meningkat dan waktu paruhnya ber- T, memasuki nukleus tempat T, berikatan dengan suatukuranp hal yang sebaliknya berlaku untuk pasien hipo- protein reseptor T, spesifik, yakni suatu anggota familitiroidisme. Obat-obat yang menginduksi enzim-enzim onkogen c-erb. (Famili ini juga mencakup reseptor hormonmikrosom hati (misalnya, rifampiry fenobarbital, karban- steroid dan reseptor untuk vitamin A dan D.|Reseptor T,mazepin, fenitoin, imatinib, inhibitor protease) mening- terdapat dalam dua bentuk, yaitu cr dan p. Berbedanyakatkan metabolisme Tn dan T, (tabel 38-3). Meskipun ter-dapat perubahan bersihan tersebu! konsentrasi hormon konsentrasi kedua untuk reseptor di berbagai jaringannormal tetap dipertahankan pada pasien-pasien eutiroidkarena adanya hiperfungsi kompensatorik kelenjar tiroid.

Pasikkuost is Ritme pulsatil TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 641 dan sirkadian anabolik yang lemah terhadap Tr, mengandung reseptor Hipotalamus dalam jumlah sedang. Sejalan dengan potensi biologis-Gambar 38-3. Aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid. Psikosis nya, afinitas reseptor untuk Tn kira-kira 10 kali lebihakut atau pajanan lama terhadap udara dingin dapatmengaktifkan aksis tersebut. TRH hipotalamus merangsang rendah daripada afinitasnya terhadap Tr. Jumlah resep-pelepasan TSH dari hipofisis, sedangkan somatostatin tor nukleus dapat berubah-ubah untuk mempertahankandan dopamin menghambatnya. TSH merangsang sintesis homeostasis tubuh. Contohnya, kelaparan mengurangidan pelepasan To dan T, dari kelenjar tiroid, dan kedua hormon T, di sirkulasi dan jumlah reseptomya di sel.hormon tersebut selanjutnya menghambat sintesis danpelepasan TRH dan TSH. Sejumlah kecil iodida diperlukan Efek-efek Hormon-hormon Tiroiduntuk memproduksi hormon, namun sejumlah besar iodida Hormon-hormon tiroid berperan penting dalam perfum-menghambat produksi dan pelepasan T, dan To. (Panah buhan, perkembangan, fungsi, dan pemeliharaan yangutuh, pengaruh stimulatorik; panah putus-putus, pengaruh optimal di semua jaringan tubuh. Jumlah hormon yanginhibitorik. H, hipotalamus, AP, hipofisis anterior.) berlebihan atau tidak adekuat masing-masing menyebab-mungkin berperan menyebabkan variasi efek-efek T, kan timbulnya tanda dan gejala hipertiroidisme atau hipo- tiroidisme (Tabel 38- ). Karena T, dan T, secara kualitatifterhadap jaringan-jaringan yang berbeda. sama, kedua hormon ini dapat dianggap sebagai satu Sebagian besar efek tiroid terhadap proses metaboliktampaknya diperantarai oleh aktivasi reseptor nukleus, hormon yang akan dibahas selanjutnya.yang menyebabkan peningkatan pembentukan RNAdan sintesis protein selanjublya, misalnya peningkatan Hormon tiroid sangat penting untuk jaringan saraf, kerangka, dan sistem reproduksi. Efeknya bergantungpembentukan Na*/K* ATPase. Hal ini sesuai dengan pada sintesis protein serta potensiasi sekresi dan kerja hor-pengamatan bahwa efek tiroid bermanifestasi secara in mon pertumbuhan. Kurangnya hormon tiroid pada awalvivo dengan jeda waktu berjam-jam atau berhari-hari se- kehidupan menyebabkan retardasi mental ireversibel dan dwarfismrgejala tipikal kretinisme kongenital.telah diberikan. Sejumlah besar reseptor hormon tiroid terdapat pada Efek-efek terhadap pertumbuhan dan kalorigenesis disertai dengan suatu pengaruh yang luas terhadap me-kebanyakan jaringan yang berespons terhadap hormon tabolisme obat-obatan serta karbohidra! lemak, protein,(hipofisis, hati, ginjal, jantung, otot rangka, paru-paru, dan dan vitamin. Sejumlah besar perubahan ini bergantungusus), sedangkan sejumlah kecil tempat reseptor terdapat pada atau dimodifikasi oleh aktivitas hormon lain. Seba-pada jaringan yang tidak memberikan respons terhadap liknya, laju sekresi dan degradasi hampir semua hormonhormon (limpa, testis). Otak, yaitu organ dengan respons lain, yang mencakup katekolamin, kortisol, estrogen, tes- tosteron, dan insulin, dipengaruhi oleh status hormon tiroid. Banyak manifestasi hiperaktivitas tiroid menyerupai aktivitas berlebih sistem saraf simpatis (terutama pada sis- tem kardiovaskular), walaupun kadar katekolamin tidak meningkat. Perubahan aktivitas adenilil siklase fang di- rangsang katekolamin seperti yang terukur sebagai cAMP ditemukan menyertai perubahan aktivitas tiroid. Penjelas- an yang mungkin untuk hal tersebut meliputi peningkatan jumlah reseptor p atau penguatan sinyal reseptor p. Gejala- gejala klinis lain yang menyerupai aktivitas epinefrin yang berlebihan (dan sebagian dapat dikurangi oleh antagonis adrenoseptor) mencakup retraksi dan gerak kelopak mata yang lambat tremor, keringat berlebih, ansietas, dan cemas. Gejala-gejala yang berlawanan dengan gejala ter- sebut terlihat pada hipotiroidisme (Tabel 38-4). Sediaan Hormon Tiroid Sediaan hormon tiroid dapat dilihat pada bagian \"Preparat yang Tersedia\" di akhir bab ini. Preparat tersebut dapat berupa preparat sintetik (levotiroksin, liotironin, liotriks), atau berasal dari binatang (tiroid kering).

642 i BAB 38Tabel 38-3. Efek obat dan fungsi tiroid.Perubahan sintesis hormon tiroidlnhibisi sekresi TRH atau TSH tanpa menginduksi Dopamin, levodopa, kortikosteroid, somatostatin, metformin, hipotiroidisme atau hipertiroidisme beksarotenlnhibisi pelepasan atau sintesis hormon tiroid dengan lodida (termasuk amiodaron), litium, aminoglutetimida, menginduksi hipotiroidisme (atau terkadang tioamida, etionamida h ipertiroidisme)Perubahan transpor hormon tiroid dan kadar T, & Tn total dalam serum,Peningkatan TBG Estrogen, tamoksifen, heroin, metadon, mitotan, fluorourasilPelepasan T. dan To dari TBG dengan hipertiroksinemia Salisilat, fenklofenak, asam mefenamat, f urosemid transienPerubahan metabolisme To dan T, dengan mengubah kadar T, dan T4 serum tetapi:::::::.':::.]]t:::l::t::::::: ijiilil!'tin:is\",'r,riii:lfiilTi\"'xflilil:lnhibisi S'-deiodinase dengan penurunan T' dan Asam iopanoat, ipodat, amiodaron, penyekat B,lnteraksi lainMenghambat absorpsi To Kolestiramin, kolestipol, siprofloksasin, aluminium hidroksida, sukralfat, natrium polistiren sulfonat, raloksifen, ferro sulfat,lnduksi penyakit tiroid autoimun dengan hipotiroidisme kalsium karbonat, bran, kedelai atau hipertiroidisme lnterferon-a, interleukin-2, interferon-B, litium, amiodaronEfek fungsi tiroid terhadap efek obatAntikoagulasi Diperlukan dosis warfarin yang lebih rendah padaPengaturan glu.kosa hipertiroidisme; dosisnya lebih tinggi pada hipotiroidismeObat yang bekerja pada jantung Peningkatan produksi glukosa hepar dan intoleransi glukosa pada hipertiroidisme; mengganggu kerja insulin dan bersihan glukosa pada hipotiroidisme Dibutuhkan dosis digoksin yang lebih tinggi padaSedatil analgesik .-.--..... -..... 1ip_.._!lLgi9!:re_i.9.s:.i:Ly.l.l-\".yl_'.r.91q.1!.p.9.*.lip9jtr_9i9i:r9.._..... Peningkatan efek sedatif dan penekanan pernapasan akibat pemberian sedatif dan opioid pada hipotiroidisme; hal sebaliknya pada hipertiroidisme Hormon-hormon tiroid tidak efektif dan dapat meru- dan waktu paruhnya yang panjang (7 hari) sehingga dapatgikan pada penanganan obesitas, perdarahan abnormal diberikan sekali sehari. Selain itu, To diubah menjadi, T,dari vagina, atau depresi jika kadar hormon tiroid masih di dalam sel sehingga pemberian To menghasilkan keduanormal. Laporan anekdot mengenai efek menguntungkanT, yang diberikan dengan antidepresan belum dikonfir- macam hormon. Preparat generik levotiroksin dapat digu-masi oleh suatu uji terkontrol. nakan karena efektivitasnya hampir sama dan harganya lebih murah ketimbang preparat dengan nama dagang. Levotiroksin sintetik merupakan preparat terpilihuntuk terapi pengganti hormon tiroid dan terapi supresi Walaupun liotironin (T) tiga sampai empat kali lebihkarena stabilitasnya, isinya yang seragam, harga yang poten ketimbang levotiroksin, zat tersebut tidak dianjur-murah, kurang mengandung protein asing alergenik, kan untuk terapi pengganti rutin karena waktu paruhnyapengukuran kadarnya dalam serumyangmudahdilakukan, yang pendek Qa jam), yang memerlukan pemberian dosis beberapa kali dalam sehari; harganya lebih mahaf dan

TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 643Gambar 38-4. Model interaksi T, dengan TREreseptor Tr. A: Fase inaktif-dimer reseptor TRET, tak berligan yang terikat pada elemenrespons hormon tiroid (TRE) besertakorepreso4 bertindak sebagai suatu supresortranskripsi gen. B: Fase aktif-T, dan Toyang bersirkulasi berikatan dengan proteinpengikat-tiroid (TBP). Kedua hormon bebastersebut diangkut ke dalam sel melalui suatusistem transpor spesifik. Di dalam sitoplasma,To dikonversi menjadi T, oleh 5'-deiodinase;T, kemudian berpindah ke dalam nukleus. Disana, T, berikatan dengan domain pengikat-ligan pada monomer reseptor tiroid (TR).Hal tersebut memicu perubahan homodimerTR dan heterodimerisasi dengan reseptorX retinoid (RXR) pada TRE, pelepasankorepresol dan pengikatan koaktivator.Kompleks TR-koaktivator mengaktifkantranskripsi gen, yang menyebabkanperubahan sintesis protein dan fenotipe sel.(TR-LBD, T, receptor ligan-binding domain;TR-DBD, T3 receptor DNA-binding domain;RXR-LBD, retinoid X receptor ligand-bindingdomain; RXR-DBD, retinoid X receptorDN A-bi nd i ng doma i n; T' triiodotiron i n;To, tetraiodotironin, L-tiroksin; 5'Dl, 5'deiodinase. (Dimodifikasi dan diproduksiulang atas izin dari Greenspan FS, Gardner DG[editor]: Basic & Clinical Endocrinology, T'h ed.McGraw-Hill, 2004.)lebih sulit memantau kecukupan penggantiannya de- beberapa ekstrak tiroid dan liotriks dapat menyebabkanngan uji-uji lahoratorium konvensional. Tambahan pula,karena aktivitas hormon ini lebih besar dan risiko kardio- peningkatan hebat kadar T, dan toksisitas. Dosis ekuivalen adalah 100 mg tiroid kering, 100 mcg levotiroksin, dan37,5toksisitasnya juga lebih besar, penggunaan T, harus dihin- rncg liotironin.dari pada pasien dengan penyakit jantung. Hormon inilebih baik digunakan untuk mensupresi TSH dalam jangka Masa kadaluarsa preparat hormon sintetik kira-kira 2pendek. Karena pemberian T, secara oral tidak diperlukan, tahun, khususnya bila preparat tersebut disimpan dalampemberian campuran tiroksin dengan liotironin (liotriks) botol gelap untuk meminimalkan terjadinya deiodinasiyang lebih mahal ketimbang levotiroksin tidak pernah spontan. Masa kadaluarsa tiroid kering tidak diketahui dengan pasti, tetapi bila tetap dipertahankan dalam ke-diperlukan. adaan kering, potensinya akan lebih baik. Penggunaan preparat tiroid kering tidak pernah diakui OBAT.OBAT ANTITIROIDlebih baik ketimbang preparat sintetik karena keuntungan Penurunan aktivitas tiroid dan efek-efek hormon tiroidpreparat ini dalam hal harga yang murah tidak berimbang dapat dilakukan oleh zat yang memengaruhi produksidengan kerugian pada antigenisitas protein, ketidak-sta- hormon tiroid, oleh zat yang memodifikasi responsbilan produk, konsentrasi hormon yang bervariasi, dan jaringan terhadap hormon tiroid; atau dengan radiasi atau tindakan pembedahan yang merusak kelenjar tiroid.kesulitan dalam memantau kadarnya di laboratorium.T, dalam jumlah yang bermakna yang terdapat pada

I644 / BAB 38Tabel 38-4. Manifestasi tirotoksikosis dan hipotiroidisme.yangKulit dan struktur Kulit hangat, lembab; berkeringat; tidak tahan Kulit pucat, dingin, dan sembab; rambut:::::::l: kerins dan mudah rusak; kuku mudah rusak !ll;;;ilff\",1ff1ii,''*1lag,|\"..?rummer; Retraksi kelopak mata atas dengan mataMata, wajah Kelopak mata jatuh; edema periorbital; terbelalak. Edema periorbital; eksoftalmus; aspek temporal mata pada alis hilang; muka ...........--9ill-\".ei.:-l3lv.:Ill-911.\".:L __._..._._....9s.1-s.\:1.9.,-a:_t:te.tylg._tll-\".'.li.l'.*!:.9.\".:11... tepi,Penurunan tahanan pembuluh darahSistem kardiovaskular peningkatan denyut jantung, isi sekuncup, Peningkatan resistensi pembuluh darah perifer; penurunan frekuensi denyut jantung, jantungcurah jantung, tekanan nadi; gagal danhigh-output; efek-efek inotropik isi sekuncup, curah jantung. tekanan nadi; gagal jantung low-output; EKG: bradikardia, anginakronotropik meningkat; aritmia; pemanjangan interval pR, gelombang T..siisittemirsiailuirrainiciieirrn.a......N.iajfisiurmiIalkiainilmlieinyinlgikiarti;rfr!e{kyuernsig. erak.a.n-_-.-.';itiil;ffft,;\"I-;;;;1;itl';:fT.I;;H;;;-';i;l;]\"I,ki;i;;irlji'j;1lil1\"l-*--'-ssisitelm;;s,akra,f1p;uilisl;al-t- .-_;._;G.;.e;yl;:is.;yak_h';;.Iih:;1ipiil1e;r9;k.i.!n.;e:;!s.;Iiiaip;;9;ep;m;tgrol^ssii;l.li.aT:;t1ib;..;i.'.l...'.\"..\"_.\"...._-..._i.i.\"._Liye.l't_a.Tkr.s.iT\";.;p9;rlyo;!s;.ey;rsk:.*m;9i_iel:.a.nntat.niliiilifyiiiiii...--.. otot; penurunan-ilil;fi;i refleks tendon dalam; hiperkalsemia; refleks tendon dalam; alkali fosfatase, LDH, hiiti;i;;;;;1,.il;;ilt;;;;\";i;;;;--::k#tllk;;;;;;;;;;;;\"\"'- '-Silisit;e*mph'e.;m;;akto;ip'-o-ie-ti'k-\".-Plein;i;n;g;kai;ta;n;ieirlit;roi;p;oi;e;s;is;; ;ailni;eim;;;ia;;r;;;;\"--;Pile;n;u;ru;n;a;n;;errit.ro.pi;oiiefstis;;;;a'niebmiia;l ;il;il'.-\"'.;il;;;il;it.-.-\"\"'-\"\".1;;',\"J;;i;ij;;i;hi;;;;i\"\"peningkatan metabolisme steroid gonad impotensi; oligospermia; penurunan keseimbangan nitrogen negatif; i:lj':;-\";j'f,+Tt;:':':l;*;;;;;t;\"\"\"\"\"\" \"\"' hiperglikemia; asam-asam lemak bebas keseimbangan nitrogen positif ringan; bertambah; pengurangan kolesterol dan degradasi insulin melambat, dengan peningkatan sensitivitas; kolesterol dan trigliserida; peningkatan degradasi hormon; trigliserida bertambah; penurunan degradasi peningkatan kebutuhan akan vitamin larut-air hormon; penurunan kebutuhan akan dan larut-lemak; peningkatan metabolisme vitamin larut-air dan larut-lemak; penurunan obat metabolisme obat'Anemia pada hipertiroidisme biasanya normokromik dan disebabkan oleh peningkatan laju sulih eritrosit. Anemia pada hipotiroidisme dapatnormokromik, hiperkromik, atau hipokromik dan dapat disebabkan oleh penurunan laju produksi, penurunan absorpii besi, penurunan aUsoipsiasam folat, atau akibat anemia pemisiosa autoimun. (LDH, laktat dehidrogenase; ASI asbartat aminoiransferase.)\"Goitrogen\" adalah zatyang menekan sekresi T, dan Tn ke Struktur kimia senyawa-senyawa ini diperlihatkantingkat kadar subnormal sehingga meningkatkan kadarTSH, yang kemudian menyebabkan terjadinya pembesar- dalam Gambar 38-5. Gugus tiokarbamida esensial untukan kelenjar (goiter). Senyawa antitiroid yang digunakan aktivitas antitiroid.dalam klinik adalah tioamida, iodida, dan iodin radioaktif. Farmakokinetikl. Tioamida Propiltiourasil diabsorpsi dengan cepat, dan mencapaiTioamida metimazol dan propiltiourasil merupakan obat kadar puncak dalam serum setelah 1jam. Bioavailabililasutama untuk pengobatan tirotoksikosis. Di Inggris, kar- obat ini sebesar 50-80% dapat disebabkan oleh absorpsi-bimazol (yang diubah menjadi metimazol in vivo) banyak nya yang tidak sempurna atau oleh efek frst-pass yangdigunakan. Metimazol kira-kira 10 kali lebih poten ke- besar di hati. Volume distribusi mendekati total air dalamtimbang propiltiourasil. tubuh dengan akumulasi di kelenjar tiroid. Sebagian besar propiltiourasil yang memasuki tubuh akan diekskresikan

TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 645 tidak mudah melintasi plasenta. Tambahan pula, metima- zol dapat menyebabkan malformasi kongenital meskipun jarang terjadi. Kedua obat tersebut disekresi dalam kon- sentrasi kecil ke dalam air susu namun dianggap aman untuk bayi yang sedang menyusu. Proplltlourasll Farmakodinamik o Tioamida bekerja dengan berbagai mekanisme. Kerja uta- il manya adalah mencegah sintesis hormon dengan meng- -0-c2H5 hambat reaksi yang dikatalisis-peroksidase tiroid dan dengan menghambat organifikasi iodin. Selain itu, obat- ? obat ini menghambat penggabungan iodotirosin. Obat- obat ini tidak menghambat ambilan iodida oleh kelenjar ,<:1 tiroid. Propiltiourasil dan metimazol (dalam tingkatan yang I lebih rendah) menghambat deiodinasi Tn dan T, di perifer (Gambar 38-1). Karena pengaruh pada sintesis hormon cHr lebih kuat ketimbang pengaruh pada pelepasan hormory Karblmazol mula kerja obat-obat ini lambat dan sering memerlukanGambar 38-5. Struktur tioamida. Gugus tiokarbamidadiperlihatkan dengan arsir. waktu 3-4 minggu sebelum simpanan Tn habis.oleh ginjal dalam waktu 24 jam berupa glukuronida yang Toksisitastidak aktif. Efek samping tioamida ditemukan pada 3-72% pasien Sebaliknya, metimazol diabsorpsi secara sempurna te- yang diobati, Umumnya efek samping timbul secaratapi pada kecepatan yang bervariasi. Metimazol teraku- dini, terutama mual dan distres saluran cerna. Perubahan sensasi kecap atau bau dapat terjadi pada penggunaanmulasi dengan mudah oleh kelenjar tiroid dan volume metimazol. Efek sarnping yang paling umum adalahdistribusinya serupa dengan volume dishibusi propil- ruam makulopapular dengan rasa gatal (4-5'/.), dan ter-tiourasil. Metimazol dieksresi lebih lambat daripada pro- kadang disertai dengan tanda-tanda sistemik seperti de-piltiourasil, dan sebanyak 65-70% ditemukan kembali mam. Efek-efek samping yang jarang ditemukan adalahdalam urin dalam waktu 48 jam. ruam urtikaria, vaskulitis, reaksi yang mirip-lupus, limfa- denopati, hipoprotrombinemia, dermatitis eksfoliatif, po- Waktu paruh obat-obat ini yang pendek dalam liserositis, dan artralgia akut. Hepatitis (lebih sering pada penggunaan propiltiourasil) dan ikterus kolestatik (lebihplasma (1,5 jam untuk propiltiourasil dan 6 jam untuk sering pada penggunaan metimazol) dapat bersifat fatal;metimazol) tidak banyak berpengaruh pada masa kerja meskipun peningkatan kadar transaminase asimtomatikantitiroid atau interval pemberian obat karena kedua obat juga terjadi.ini diakumulasikan oleh kelenjar tiroid. Cara pemberianpropiltiourasil dengan frekuensi setiap G8 jam cukup ber- Komplikasi yang paling berbahaya adalah agranu- lositosis (hitung granulosit < 500 sel/mm3), yaitu reaksialasan karena dosis funggal sebesar 100 mg dapat meng- simpang yang jarang namun berpotensi fatal. Reaksi inihambat organifikasi iodin sebanyak 60o/. selama 7 hari. ditemukan pada 0,1-0,5% pasien yang menggunakanKarena dosis tunggal sebesar 30 mg metimazol memper- tioamida, tetapi risiko ini meningkat pada pasien-pasien yang lebih tua dan mereka yang mendapat terapi meti-lihatkan efek antitiroid selama lebih dari 24 jam, pemberi- mazol dosis tinggi (lebih dari 40 mg/hari). Reaksi tersebut biasanya cepat menghilang bila pemberian obat dihenti-an dengan dosis tunggal setiap hari cukup efektif dalam kan, tetapi terapi antibiotik berspektrum luas mungkin diperlukan untuk menangani komplikasi infeksi. Faktorpenatalaksanaan hipertiroidisme ringan sampai sedang. penstimulasi-koloni (misalnya, G-CSF; lihat Bab 33) dapat mempercepat pemulihan granulosit. Sensitivitas-silang Kedua tioamida tersebut melintasi sawar plasenta dan antara propiltiourasil dan metimazol adalah sekitar 50%;terakumulasi di kelenjar tiroid janin sehingga penggunaan oleh sebab itu, pertukaran kedua ini obat pada pasien-obat-obat ini pada ibu hamil harus dilakukan dengan hati- pasien dengan reaksi berat tidak dianjurkan.hati. Karena adanya risiko hipotiroidisme janin, keduatioamida diklasifikasikan sebagai kategori D kehamilan(bukti risiko yang dialami janin manusia berdasarkandata reaksi simpang dari berbagai penyelidikan danpengalaman pemasaran obat). Dari kedua obat tersebut,propiltiourasil lebih disukai ketimbang metimazol padakehamilan karena ikatan proteinnya lebih kuat sehingga

/646 BAB 38 menyebabkan goiter pada janin. Pada kedaruratan akibat radiasi, efek penghambatan tiroid yang dimiliki kalium2. Inhibitor Anion iodida dapat melindungi kelenjar tiroid dari kerusakan bila diberikan sebelum terpajan oleh radiasi.Anion-anion monovalen seperti perklorat (Cl0n), per-teknetat (T.On-), dan tiosianat (SCN) dapat menghambat Toksisitasambilan iodida oleh kelenjar tiroid melalui inhibisi kom-petitif mekanisme franspor iodida. Karena efek-efek ini Reaksi simpang terhadap iodin (iodisme) jarang terjadidapat diatasi oleh iodida dalam dosis besar, efektivitasnya dan pada kebanyakan kasus dapat pulih kembali bila pem-agak sukar diperkirakan, berian iodin dihentikan. Reaksi tersebut mencakup ruam akneiformis (mirip dengan bromisme), pembengkakan Kegunaan klinis utama kalium perklorat adalah meng-hambat ambilan kembali I- oleh tiroid pada pasien dengan kelenjar saliva, ulserasi membran mukosa, konjungtivifis,hipertiroidisme yang terinduksi-iodida (misalnya, hiper- rinorea, demam akibat oba! rasa logam pada lidah, ke-tiroidisme yang terinduksi-amiodaron). Akan tetapi, lainan perdarahan, dan reaksi anafilaktoid (jarang).kalium perklorat jarang digunakan secara klinis karenadapat menyebabkan anemia aplastik.3. lodida 4. Media Kontras Teriodinasilodida merupakan antitiroid yang utama sebelum diper- Zat-zat media kontras teriodinasi, yaitu diatrizoat (perkenalkannya tioamida dalam tahun 1,940-an; kini, iodida oral) dan ioheksol (per oral atau intravena), dapat ber-jarang digunakan tersendiri sebagai terapi. rnanfaat dalam pengobatan hipertiroidisme, walaupun zat-zat ini tidak resmi dicantumkan untuk indikasi ini.Farmakodinamak Obat-obat ini dengan cepat menghambat konversi ToIodida mempunyai beberapa efek terhadap kelenjartiroid. Iodida menghambat organifikasi dan pelepasan menjadi T, di hati, ginjal, kelenjar hipofisis, dan otak. Hal tersebut menjelaskan perbaikan dramatis pada parameter-hormon serta mengurangi ukuran dan vaskularitas kelenjar pararneter subyektif dan obyektif. Contohnya, penurunantiroid yang hiperplastik. Pada individu yang rentan, iodida frekuensi denyutjantung sudah terlihat dalam 3 hari sete-dapat menginduksi hipertiroidisme (fenomena 7o dbasedout) lah pemberian per oral obat tersebut sebanyak 0,5-1 g/hari.atau mencetuskan hipotiroidisme. Ketika hal tersebut terjadi, kadar T, seringkali kembali normal. Efek penekanan Tn dan T, yang lama mengisya- Pada dosis farmakologik (t6 -g per hari), efek utarna ratkan bahwa inhibisi pelepasan hormon akibat pelepasan iodin dapat merupakan suatu mekanisme kerja tambahan.iodida adalah menghambat pelepasan hormon, rnungkin Untungnya, obat-obat ini relatif tidak toksik. Obat-obatmelalui penghambatan proteolisis tiroglobulin. Perbaikangejala-gejala tirotoksik berlangsung cepat dalarn waktu ini merupakan terapi tarnbahan yang bermanfaat pada2-7 hari sehingga iodida memiliki nilai terapi pada krisis pengobatan krisis tiroid dan merupakan obat altematifnroid (tlryroid stornt). Selain itu, iodida mengurangi vasku-laritas, ukuran, dan kerapuhan kelenjar yang hiperplastik, yang berharga bila iodida atau tioamida dikontraindika-sehingga obat-obat ini dapat bermanfaat sebagai preparat sikan: Hal yang mengejutkan adalah bahwa obat-obat inipreoperatif untuk pembedahan. mungkin tidak mengganggu retensi 1131 sebanyak iodida meskipun kandungan iodin dalam obat tersebut besar.Penggunaan Klinis lodida Toksisitasnya serupa dengan toksisitas iodida, dan data keamanan pemakaiannya pada wanita hamil belum ada.Kerugian terapi dengan iodida meliputi suatu peningkatansimpanan iodin dalam kelenjar, yang dapat memperlambat 5. lodin Radioaktifmula kerja terapi dengan tioamida atau mencegah efektivitasterapi dengan iodin radioaktif selama beberapa minggu. 1131 adalah satu-satunya isotop yang digunakan unfukJadi, pemberian iodida harus dimulai setelah dimulainya pengobatan tirotoksikosis (isotop lainnya digunakan da-terapi tioamida dan pemberian iodida harus dihindari bila lam diagnosis). Bila diberikan per oral dalam bentukterdapat kemungkinan adanya pengobatan dengan iodin larutan sebagai natrium Ir31, obat ini akan cepat diabsorpsi,radioaktif. lodida fidak boleh digunakan tersendiri karena dikonsentrasikan oleh kelenjar tiroid, dan dimasukkan kekelenjar akan lepas dari efek penghambatan iodida dalam dalam kompartemen-kompartemen folikel. Efek terapeu-waktu 2-8minggu, danpenghentianpemberianobatini dapat tiknya bergantung pada emisi sinar beta dengan waktumenimbulkan eksaserbasi tirotoksikosis berat dalam suatukelenjar yang banyak mengandung iodin. Pernakaian iodida paruh efektif selama 5 hari dengan kisaran penetrasipada wanita hamil dalam jangka panjang harus'dihindarikarena iodida dapat melewati sawar plasenta dan dapat sebesar 400-2000 pm. Beberapa minggu setelah pemberian isotop tersebut, terjadi penghancuran parenkim tiroid yang dibuktikan dengan pembengkakan dan nekrosis epitel, pecahnya folikel, edema, dan infiltrasi leukosit.

TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 647Keuntungan radioiodin ini antara lain, cara pemberian secara reversibel (Tahel 38-4). Pada bayi dan anak-anak, terdapat keterlambatan nyata pada perturnbuhan dan per-yang mudah, keefektifan, harga yang tidak mahal, dan kenrbangan yang menirnbulkan dtoarfisnt dan retardasiketiadaan rasa nyeri. Ketakutan akan terjadir-rya keru-sakan genetik yang diinduksi oleh radiasi, Ieukernia, dan mental yang ireversibel.tumor ganas tidak terbukti pada pemakaian radioiodin Etiologi dar-r patogenesis hipotiroidisme secara garisselama lebih dari 50 tahun berdasarkan pengalaman klinis'Iodin radioaktif tidak boleh diberikan pada wanita hamil besar digarnbarkan dalarn Tabel 38-5. Hipotiroidismeatau ibu menyusui karena obat ini dapat melintasi pla- dapat terjadi dengan atau tanpa pembesaran tiroid (goi-senta dan menghancurkan kelenjar tiroid janin serta di- ter). Diagnosis laboratorium hipotiroidisme pada orangeksresikan ke dalam air susu ibu. dewasa dengan mudah dibuat dengan adanya kombinasi tiroksin bebas dalam kadar rendah dan kadar TSH plasma6. Obat-Obat Penyekat Adrenoseptor yang meningkat (Tabel 38- 2).Penyekat beta yang tidak memiliki aktivitas simpatomirne- Penyebab hipotiroidisme yang paling umum ditik intrinsik (misalnya, metoprolol, propranolol, atenolol) Amerika Serikat pada saat ini mungkin adalah tiroiditismerupakan agen terapeutik tambahan yang efektif pada Hashimoto, yakni suatu kelainan imunologis pada indi-penanganan tirotoksikosis karena sebagian besar gejalapenyakit tersebut menyerupai gejala yang tirnbul akibat vidu-individu yarlg mempunyai predisposisi genetik. Padastimulasi sirnpatis. Propranolol adalah penyekat F yang keadaan ini, terdapat bukti imunitas l-rurnoral dengan ke-paling sering diteliti dan digunakan dalarn terapi tiro- beradaan antibodi antitiroid dan sensitisasi lirnfosit ter-toksikosis. Penyekat beta n-renimbulkan perbaikan klinis hadap antigen tiroid. Obat-obat tertentu juga dapat me-gejala hipertiroid tetapi tidak mengubah kadar horrnon nyebabkan hipotiroidisn're (Tabel 38-5).tiroid. Penatalaksanaan Hipotiroidisme il;:.*Ariirii:*:.!, #;{li:j:i,1\"*i!*iijn$l'1t1:::ti}i',r:ji.rrri!ql3hit:',;J,riitlt{r*t',ri,i;;:}irt'i,i$tRi.i Kecuali untuk hipotiroidisme yang disebabkan oleh obat-iir ll. FARMAKOLOGI KLINIS obat (Tabel 38-5), yang dapat ditangani hanya dengan rnenghentikar-r obat yang menekan tiroid, strategi umum OBAT.OBAT TIROID DAN pengobatan yar-rg cocok adalah terapi pengganbi. Preparat ANTJJIRof D yang paling rnemuaskan adalah levotiroksin, yang di- berikan dalam preparat paten atau generik. Terapi dengan HIPOTIROIDISME kolnbirrasi levotiroksin plus liotironin tidak terbukti Hipotiroidisme adalah suatu sindrom yang ditimbulkan lebih baik ketimbang penggurlaan levotiroksin sendiri. oleh defisiensi hormon tiroid dau sebagian besar manifes- tasinya berupa perlambatan sernua fungsi-fungsi tubuh Bayi dan anak mernerlukan lebih banyak To per kilograrn berat badan ketimbang orang dewasa. Dosis rata-rata untuk bayi berumur 1-6 bulan adalah \"10-15 ncg/kg/ hari, sedangkan dosis rerata untuk dewasa adalah sekitarlabel 38-5. Etiologi dan patogenesis hipotiroidismeTiroiditis Hashimoto Destruksi autoimun pada tiroid Permulaan ada, kemudian tidak ada Ringan sampai beratlnduksi obatl Penghambatan pembentukan Ada Ringan sampai sedang hormon2D ishormonogen esis Gangguan sintesis To akibat Ada Ringan sampai berat defisiensi enzimRadiasi, 1131, sinar-X, Destruksi atau pengangkatan Tidak ada Berat tiroidektomi kel enj a rKongenital (kretinisme) Atireosis atau tiroid ektoPik, Tidak ada atau ada Berat defisiensi iodin. Antibodi yang menghambat reseptor TSHSekunder (def isit TSH) Penyakit hipof isis atau hipotalamus Tidak ada Ringanllodida, litium, fluorida, tioamida, asam aminosalisilat, fenilbutazon, amiodaron, perklorat, etionamid, tiosianat, sitokin (interferon, interleukin),beksaroten dan lain-lain.'Lihat Tabel 38-3 untuk patogenesis spesifik.

648 / BAB 38 koroner. Dalam situasi ini, tingkat kadar hormon tiroid yang rendah dalam sirkulasi sebenarnya melindungi jan-1,7 mcg/kg/hari. Lansia (> 65 tahun) mungkin memer- tung terhadap peningkatan kebutuhan yang dapat me-lukan lebih sedikit tiroksin sebagai pengganti. Terdapat nimbulkan angina pektoris atau infark miokardium. Ko-variabilitas dalam absorpsi tiroksin sehingga dosis ini reksi miksedema harus dilakukan secara hati-hati untukakan bervariasi dari satu pasien dengan pasien lain- menghindari timbulnya aritmia, angina, atau infark mio-nya. Karena interaksi dengan makanan tertentu (mi- kardium akut. Pembedahan arteri koronaria, bila diindika-salnya, bran, keled.ai) dan obat-obatan (tabel 38-3) dapat sikanharus dilakukanterlebihdulu,sebelum upaya korektifmengganggu absorbsinya, tiroksin' harus diberikan padakeadaan lambung kosong (misalnya, 30 menit sebelum miksedema dilakukan dengan pemberian tiroksin.makan atau 1 jam setelah makan). Karena tiroksin mem-punyai waktu paruh yang panjang selama 7 hari, obat ini B. Korn Mrxseoruldapat diberikan sekali sehari. Anak-anak harus dipantauapakah pertumbuhan dan perkembangannya normal. Koma miksedema adalah suatu.tahap akhir hipotiroi-TSH dan tiroksin bebas dalam serum harus diukur dengan disme yang tidak ditangani. Hal ini disertai dengan kele-interval yang teratur dan TSH dipertahankan dalam mahan yang progresif, stupor, hipotermia, hipoventilasi,kisaran optimal sebesar 0,5-2,5 mU/L. Hal tersebut me- hipoglikemia, hiponatremia, intoksikasi air, syok, dan ke-merlukan waktu 6-8 minggu setelah pemberian tiroksindimulai hingga mencapai tingkat kadar mantap (steady- matian.sfafe) dalam aliran darah. ]adi, perubahan dosis harusdilakukan secara. perlahan-lahan. Penanganan koma miksedema merupakan suafu ke- adaan darurat. Pasien harus dirawat di ICU (intensitse care Pada hipotiroidisme yang sudah lama, pada pasien unit) karena mungkin memerlukan intubasi trakea danyang lebih tua, dan pada pasien dengan penyakit jantung, ventilasi mekanik. Penyakit penyerta seperti infeksi ataupengobatan harus dimulai dengan dosis yang lebih ren- kegagalan jantung harus ditangani dengan terapi yangdah. Pada pasien dewasa seperti ini, levotiroksin diberi- tepat. Semua preparat sebaiknya diberikan secara intra-kan dalam dosis 12,5-25 mcg/hari selama 2 minggu, yang vena karena pasien-pasien dengan koma miksedema sukarkemudian ditingkatkan sebanyak 25 mcg/hari setiap 2 untuk mengabsorpsi obat melalui rute pemberian lain.minggu sampai eutiroidisme tercapai atau sampai terlihat Cairan intravena harus diberikan dengan hati-hati untuktanda toksisitas obat. Pada pasien yang lebih tua, jantung menghindari asupan air yang berlebihan. Pasien-pasiensangat sensitif terhadap kadar tiroksin yang bersirku-lasi, dan bila angina pektoris atau aritmia jantung terjadi, ini mempunyai sejumlah besar tempat-tempat ikatanpemberian tiroksin harus segera dihentikan atau dikurangidosisnya. Pada pasien yang lebih muda atau pasien dengan T, dan Tn yu.g kosong, dan harus diisi sebelum terdapatpenyakit yang sangat ringary terapi penggantian penuh tiroksin bebas yang memadai untuk memengaruhi meta-dapat dimulai secepatrya. bolisme jaringan. Karena itu, pengobatan terpilih untuk Toksisitas tiroksin berhubungan langsung dengan koma miksedema yang tepat adalah pemberian levotirok- sin intravena dengan dosis lajak (Ioading dose) permulaankadar hormon tersebut. Pada anak-anak, kegelisahan, in-somnia, serta percepatan mafurasi fulang dan pertum- sebesar 300-400 mcg, yang kemudian diikuti denganbuhan dapat merupakan tanda-tanda toksisitas tiroksin.Pada orang dewasa, peningkatan kecemasary intoleransi 50-100 mcg per hari. T, intravena dapat juga digunakanpanas, episode palpitasi dan takikardia, atau penurunan tetapi mungkin lebih toksik terhadap jantung dan lebihberat badan yang tidak dapat dijelaskan dapat merupa- sulit untuk dipantau. Hidrokortison intravena juga diin-kan gejala-gejala toksisitas tiroksin. Bila gejala-gejala ini dikasikan bila pasien mengalami insufisiensi adrenal ataumuncul, kadar TSH serum harus dipantau (tabel 38-2), hipofisis tetapi mungkin tidak diperlukan pada kebanyak-yang akan menentukan apakah gejala-gejala tersebut dise- an pasien-pasien dengan miksedema primer. Opioid danbabkan oleh kadar tiroksin darah yang berlebihan. Terapi sedatif harus diberikan dengan sangat hafi-hati.berlebihan dalam jangka panjang dengan Tu, khususnyapada pasien laruia, dapat meningkatkan risiko fibrilasi C. HrponnorotsME DAN Kexlrrnrteralrium dan percepatan osteoporosis. Wanita dengan hipotiroidisme sering mengalami siklusMasalah Khusus dalam PSnatalaksanaan anovulasi dan karena itu, wanita ini relatif infertil sampaiHipotiroidisme keadaannya pulih kembali (eutiroid). Hal tersebut me-A. MrxseoertaA DAN PENvAKIT ARTERT KonotrR nyebabkan meluasnya penggunaan hormon tiroid untuk mengatasi infertilitas, meskipun tidak terdapat bukti me-Karena miksedema sering ditemukan pada orang-orangtua, miksedema ini sering disertai dengan penyakit arteri ngenai manfaabrya pada pasien-pasien eutiroid yang infer- til. Pada pasien hipotiroid hamil yang mendapat tiroksin, dosis harian tiroksin harus cukup memadai karena per- kembangan awal otak janin bergantung pada tiroksin ibu. Pada sejumlah besar pasien hipotiroid, peningkatan dosis tiroksin (sekitar 3G50%) diperlukan untuk menormalkan

TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 649kadar TSH serum selama kehamilan. Karena kadar TBG Penatataksanaan Penyakit Graveibu meningkat sehingga kadar Tn total meningkat dosistiroksin ibu yang adekuat harus menjamin pemeliharaan Tiga metode utama untuk mengontrolhipertiroidisme adalahkadar TSH antara 0,5 dan 3,0 mU/L dan Tn total pada atau dengan pemberian obat antitiroid, pembedahan riroidektomi,di atas batas atas normal. dan destruksi kelenjar dengan iodin radioaktif.D. HrponnororsME SuBKLrNrs A. Tennpr DENGAN Osnr ANrrnnoroHipotiroidisme subklinis, yang ditentukan berdasarkan Terapi obat merupakan terapi yang paling bermanfaatpeningkatan kadar TSH dan kadar hormon tiroid yang pada pasien muda dengan kelenjar yang kecil dan kelain-normal, terdapat pada 4.10% populasi umum namun me- an yang ringan. Metimazol atau propiltiourasil diberikanningkat sampai 2O% pada wanita yang berusia lebih tua sampai terjadi remisi spontan. Hanya terapi ini yang mem-dari 50 tahun. Hasil konsensus organisasi pakar tiroid me' pertahankan keufuhan kelenjar tiroid, tetapi terapi ininyimpulkan bahwa terapi dengan hormon tiroid harus memerlukan observasi jangka panjang (12-18 bulan), dan insiden kekambuhan berkisar antara 50-68%.dipertimbangkan pada pasien dengan kadar TSH yang me-lebihi 10 mU/L sedangkan pemantauan ketat TSH diperlu- Metimazol lebih disukai ketimbang propiltiourasil (ke-kan untuk mereka dengan sedikit peningkatan kadar TSH. cuali pada kehamilan) karena obat ini dapat diberikan se- kali sehari, yang dapat menambah kepatuhan pasien. TerapiE. HtponnororsuE vANG DnruouxsrOger obat antitiroid biasanya dimulai dengan dosis terbagi, yang kemudian beralih pada terapi pemeliharaan dengan dosisHipotiroidisme yang diinduksi-obat (Iabel 38-3) dapat tunggal sekali sehari jika pasien telah menjadi eutiroid se-ditangani secara memuaskan dengan levotiroksin bila cara klinis. Walaupun demikiarU tirotoksikosis berderajatpemberian obat penyebab kelainan tersebut tidak dapat ringan sampai agak berat seringkali dapat dikontrol dengandihentikan. Pada kasus hipotiroidisme yang diinduksi oleh metimazol dosis tunggal pada pagi hari sebesar 20-40 mgamiodaron, terapi dengan levotiroksin mungkin tetap di- pada awalnya, selama 4-8 minggu unfuk menormalkan kadar hormon. Terapi rumatan memerlukan dosis 5-15 mgperlukan bahkan setelah pemberian amiodaron dihentikan sekali sehari. Pilihan lain adalah memulai terapi dengankarena waktu paruh amiodaron yang sangat panjang. propiltiourasil, dengan dosis 100-150 mg setiap 6 atau 8 jam sampai pasien menjadi eutiroid, yang dilanjutkanHIPERTIROIDISME dengan penurunan dosis secara perlahan hingga tercapai kadar pemeliharaan sebesar 50-150 mg sekali sehari. Se-Hipertiroidisme (tirotoksikosis) adalah sindrom klinis lain menghambat organifikasi iodin, propiltiourasil juga menghambat konversi To menjadi T, sehingga hal ini me-yang dihasilkan bila jaringan-jaringan terpapar oleh kadar nyebabkan kadar hormon tiroid aktif menurun lebih cepathormon tiroid yang tinggi (Tabel 38-4). ketimbang pada pemakaian metimazol. Petunjuk klinis terbaik adalah berkurangnya ukuran goiter. Uji laborato-1. Penyakit Graves rium yang paling bermanfaat dalam memantau hasil terapi adalah kadar FTu, FTn, dan TSH serum.Hipertiroidisme yang tersering adalah penyakit Graves,atau goiter toksik difus. Tanda-tanda dan gejala-gejala pe- Reaktivasi proses autoimun dapat terjadi jika dosisnyakit Graves dicantumkan dalam Tabel 38-4. obat antitiroid diturunkan selama terapi rumatan diberi-Patofisiologi kan dan TSH mulai merangsang kelenjar. Pada beberapaPenyakit Graves dianggap sebagai suatu penyakit autoi kasus, pelepasan TSH dapat dicegah dengan pemberianmun. Pada penyakit ini, limfosit T helper merangsang levotiroksin dengan dosis harian sebesar 50-150 mcg de- ngan 5-15 mg metimazol atau 50-150 mg propiltiourasillimfosit B untuk menyintesis antibodi terhadap antigen untuk terapi pada tahun kedua. Angka kekambuhan de-tiroid. Antibodi yang dibahas sebelumnya QSH-R Ablstiml) secara langsung menempati reseptor TSH di mem- ngan program terapi ini mungkin sebanding denganbran sel kelenjar tiroid dan mempunyai kapasitas untukmerangsang pertumbuhan dan aktivitas biosintesis sel angka kekambuhan pada terapi antiroid yang diberikantiroid. Remisi spontan terjadi namun beberapa pasien me- tersendiri, namun risiko terjadinya hipotiroidisme danmerlukan terapi antitiroid selama bertahun-tahun. terapi yang berlebihan dapat dihindari.Diagnosis Laboratorium Reaksi terhadap obat-obat antitiroid telah dijabar- kan sebelumnya. Ruam kulit yang minor seringkali dapatPada kebanyakan pasien dengan hipertiroidisme, Tr, To, dikontrol dengan terapi antihistamin. Karena reaksi agra-FT' dan FIn akan meningkat danTSH tertekan (Tabel38-2).Ambilan radioiodin biasanya meningkat secara nyata. An- nulositosis yang lebih berat sering disertai dengan radangtibodi antitiroglobulin, peroksidase tiroid, dan antibodi tenggorokan atau demam tinggi, pasien yang menerimaTSH-R Ab[stim] biasanya ditemukan. obat-obat antitiroid harus diinstruksikan untuk menghen-

650 / BAB 38 Barbiturat mempercepat pemecahan To (oleh induksi enzim hati) dan mungkin rnembantu menurunkan tingkat kadartikan pemberian obat tersebut dan segera mencari perto- Tn atau sebagai sedatif.longan rnedis jika gejala-gejala tersebut timbul. Sel darah 2. Goiter Uninodular Toksik & Goiterputil'r dan hitung jenis serta kultur apusan tenggorok Multinodular Toksikdiindikasikan untuk kasus seperti ini, dan diikuti dengan Bentuk-bentuk hipertiroidisme ini sering diternukan padaterapi anLibiotik yang sesuai. wanita tua dengan goiter nodular. FT, meningkat dalani jurnlah sedang atau kadang-kadang norrnal, tetapi FT,B. TrRoroexronnl atau T, sangat meningkat. Aderroma toksik turrggal dapat dikelola dengan eksisi adenoma atau dengan terapi ra-Tiroidektomi subtotal merupakan pengobatan terpilih dioiodin. Goiter rnultinodular toksik biasanya disertaiuntuk pasien dengan penbesaran kelenjar tiroid yang dengan satu goiter yang besar dan paling baik diobati de-sangat besar atau goiter rnultinodular. Pasien ir-ri diobati llgan preparat metirnazol atau propiltiourasil yang dikutihbih clulu dengan obat-obat anlitiroid sampai tercapai dengan tiroidektomi subtotal.keadaan eutiroid (kira-kira 6 rninggu). Tarnbahan pula, 10-14 hari sebelum pembedahan, pasien diberi larutan jenuh 3. Tiroiditis Suhakutkalium iodida, 5 tetes 2 kali sehari, untuk rnengurangivaskularitas kelenjar dan rnernperinuclah pernbeclahan. Selama fase akut infeksi virus di kelenjar tiroid, terjadiSekitar 80-90% pasien akan mernerlukan tarnbahan horrnontiroid setelah menjalani tireoidektomi subtotal. destruksi parenkirn tiroid dengan pelepasan transien hor- mon-hormon tiroid yang tersimpan. Suatu keadaan serupaC. loorr'r Rnoronrnr dapat terjadi pada pasien dengan tiroiditis Hashimoto. Episode tirotoksikosis transien ini disebut hipertiroidisnteTerapi iodin radioaktif (radioiodin) clengan mengguna- yang senfuuh spontnn. Terapi suportif biasanya diberikankan I13r merupakan pengobatan yang lebih disukai pada bila diperlukan seperti penyekat adrenoseptor-p tanpakebanyakan pasien-pasien berusia di atas 21 tahur-r. Padil aktivitas sirnpatomimetik intrinsik (misalnya proprar-rolol)pasien tanpa penyakit jantung, dosis terapi dapat segera untuk mengatasi takikardia dan aspirin atau anti-inflamasidiberikan dengan besar antara S0-120 ltCi/ g dari perkira- non steroid untuk meredakan nyeri lokal dan demam.an berat tiroid yang dikoreksi untuk an-rbilan. Pada pasien Pada kasus-kasus yang berat, kortikosteroid mungkin jugadengan dasar penyakit jantung atau tirotoksikosis berat diperlukan untuk rnengontrol peradangan.dan pada pasien lansia, terapi dengan obat-obat antitiroid(rnetimazol lebih disukai) sebaiknya dilakukan sampai 4. Masalah Khusustercapai keadaan eutiroid. Pemberian obat dihentikan se-larna 5-7 l'rari sebelurn dosis 1131 yang sesuai diberikan. Krisis TiroidIodida harus dihindari untuk rnenjarnin agar arnbilan Ir3lmaksirnal. Enam sampai 12 minggu setelah pemberian Krisis tiroid, atau \"krisis tirotoksikosis,\" adalah eksaserbasiradioiodin, kelenjar tiroid akan mengecil dan pasien bia- akut sernua gejala tirotoksikosis secara mendadak, dansanya mencapai keadaan eutiroicl atau hipotiroid. Bebe- rnerupakan suatu sindroln yang mengancam jiwa. Pena-rapa pasien mungkin memerlukan pemberian dosis kedua. talaksanaannya memerlukan kesungguhan. Untuk me-Hipotiroidisme terjadi pada sekitar 80% pasien setelahmenerima terapi dengan radioiodin. Kadar FTo dan TSH ngontrol gejala kardiovaskular yang berat diperlukan pro-serum harus dipantau secara teratur. Jika hipotiroidisme pranolol sebanyak \"I-2 mg intravena yang diberikan secaraditemukan, levotiroksin per oral 50-150 mcg/hari sebagai perlahan-lahan atau 40-80 lrrg per oral setiap 6 jam. Apabilaterapi pengganti harus segera diberikan. terdapat kontraindikasi propranolol karena adanya gagal jantung yang berat atau asma, hipertensi dan takikardiaD. TnrusnxeN uNTUK TeRnpr Arurrnnoro dapat dikontrol dengan diltiazem sebanyak 90-120 mg per oral 3 atau 4 kali sehari, atau dengan infus intravena 5-10Selama fase akut tirotoksikosis, pemberian obat penyekat mg/jarn (hanya untuk pasien asrna). Pelepasan horrnonadrenoseptor-B tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik tiroid dari kelenjar tiroid diperlambat dengan penrberiansangat berguna. Propranolol per oral dengan dosis 20-40 rng larutan jenuh kaliurn iodida sebanyak 10 tetes per l-rari,setiap 6 jam akan dapat mengontrol takikardia, hipertensi, atau media kontras teriodinasi per oral 1 gram per l-rari.dan fibrilasi atrium. Pemberian propranolol dihenhkan Media kontras tersebut juga mengharnbat perubahan Tnsecara berangsur-angsur sampai kadar tiroksin kembalinormal. Untuk mengontrol takikardia pada pasien derrgan menjadi T, di perifer. Sintesis horrnon dihambat dengankontraindikasi pemberian penyekat B, seperti pada asma,diltiazem sebanyak 90-120 rng tiga sarnpai ernpat kali pernberian propiltiourasil per oral sebanyak 250 mg setiapsehari dapat digunakan penyekat saluran kalsiunr lainnya 6 jarn. Bila pasien tidak dapat menggunakan obat ini rne-mungkirl tidak seefektif diltiazern. Nutrisi yang cukup dansuplemen vitamin rnerupakan hal yang sangat penting.

TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 651lalui mulut, preparat dengan formulasi rektal* dapat dibuat tiroidektomi subtotal sebelum hamil untuk mencegah ek-dan diberikan dengan dosis 400 mg setiap 6 jam sebagai saserbasi akut penyakit selama kehamilan atau setelahsuatu enema retensi. Metimazol juga dapat disediakan melahirkan. Bila tirotoksikosis terjadi selama kehamilan,untuk pemakaian rektal dalam dosis 60 mg per hari. Hi- terapi radioiodin dikontraindikasikan karena obat inidrokortison, dengan pemberian secara intravena sebanyak dapat melintasi plasenta dan dapat merusak kelenjar50 mg setiap 6 jam, akan melindungi pasien dari syok dan tiroid janin. Pada kehamilan trimester pertama, pasienmenghambat perubahan Tn menjadi Tr, yang akan menu- dapat diobati dengan propiltiourasil, dan tiroidektomirunkan kadar zat tiroaktif dalam darah secara cepat. subtotal aman dilakukan selama trimester kedua. Pem- berian suplemen tiroid sangat diperlukan pasien selama Terapi suportif diperlukan untuk mengontrol demam, keseimbangan kehamilan. Walaupun demikian, kebanyak-gagal jantung, dan proses penyakit mendasar yang dapat an pasien diobati dengan propiltiourasil selama kehamilarymemperparah krisis akut. Dalam situasi yang jarang saat dan keputusan mengenai penatalaksanaan jangka panjangmetode tersebut tidak cocok untuk mengatasi masalah, dapat dibuat setelah melahirkan. Pemberian propiltioura-plasmaferesis atau dialisis peritoneal digunakan untuk sil harus dalam dosis minimal yang cukup untuk mengon-menurunkan kadar tiroksin dalam sirkulasi' trol penyakit tersebut (yaitu, < 300 mg/hari) karena obat ini dapat memengaruhi fungsi kelenjar tiroid janin. Meti-Oftalmopati mazol berpotensi digunakan sebagai alternatif meskipun terdapat kekhawatiran mengenai risiko terjadinya defekWalaupun oftalmopafi berat jarang terjadi, kelainan ini kulit kepala janin.sulit diobati. Penatalaksanaan membutuhkan pengobatanyang efektif pada penyakit tiroid, dan biasanya dilakukan Penyakit Graves pada Neonatusdengan eksisi total atau ablasi kelenjar dengan 1131plusterapi dengan prednison oral (lihat bawah). Selain itu, tera- Penyakit Graves dapat ditemukan pada bayi baru lahir,pi lokal mungkin diperlukan, misalnya dengan meninggi- baik akibat masuknya TSH-R Ab[stim] ibu melalui pla-kan kepala untuk mengurangi edema periorbital dan senta, yang akan merangsang kelenjar tiroid neonafus,pemberian air mata buatan untuk mencegah kekeringan atau akibat transmisi genetik bawaan ke janin. Penelitiankornea. Pasien juga harus dianjurkan untuk berhenti Iaboratorium menunjukkan adanya suafu peningkatan ti-merokok untuk mencegah progresivitas oftalmopati. Untuk roksin bebas, suatu peningkatan T, yang nyata dan kadarreaksi inflamasi akut yang berat, pemberian prednison per TSH yang rendah-berbeda dengan bayi normal, denganoral jangka pendek, dengan dosis 60-100 mg/hari selama peningkatan TSH pada waktu lahir. TSH-R Ab[stim] bia-kira-kira I minggu, dan kemudian 60-100 mg selang sehari, sanya terdapat dalam serum anak dan ibu.yang kemudian dikurangi secara bertahap dalam jangka waktu 6-12 minggu, dapat efektif. Jika terapi steroid gagal Jika disebabkan oleh TSH-R Ab[stim] ibu, penyakit iniatau dikontraindikasikan, iradiasi pada bagian Posterior biasan;ra dapat sembuh sendiri dan kemudian menghilang orbita, dengan penggunaan terapi sinar-X zoell-collimated dalam waktu 4\"l2mingga, disertai Penurunan kadarTSH-R high-energy, akan sering menghasilkan perbaikan yang Ab[stim] secara bersamaan pada bayi. Walaupun demikian, nyata pada proses akut. Risiko hilangnya visus merupakan pengobatan tetap diperlukan karena bayi mengalami stres indikasi untuk melakukan pembedahan dekompresi pada orbita. Pembedahan kelopak mata atau otot mata mungkin metabolik yang berat. Pengobatan dapat berupa pemberian diperlukan untuk memperbaiki masalah yang tersisa se- telah proses akut tersebut mereda. propiltiourasil dengan dosis 5-10 mg/kg/hari dalam dosis terbagi dengan interval setiap 8 jam; larutan Lugol (8 mg Dermopati iodida per tetes) 1 tetes setiap 8 jam; dan propranolol 2 mg/ kg/hari dalam dosis terbagi. Perhatian terhadap terapi Dermopati atau miksedema pretibial seringkali memberi- suportif juga sangat diperlukan. Jika bayi tampak sakit kan respons terhadap Penggunaan kortikosteroid topikal berat, prednison oral 2mg/kg/hari dapat diberikan dalam yang digunakan pada daerah yang terkena dan ditutup dosis terbagi, yarrg akan dapat membanfu menghambat dengan pembalut oklusif. perubahan Tn menjadi T.. Dosis obat ini diturunkan secara bertahap sesuai dengan perbaikan gambaran klinis dan Tirotoksikosis Selama Kehamilan dapat dihentikan dalam wakru 612 minggu. Idealnya, wanita dengan penyakit berat pada masa subur Hipertiroidisme Subklinis sebaiknya mendapatkan terapi definitif dengan Ir31 atau Hipertiroidisme subklinis ditandai dengan penurunan *Untuk menyiapkan enema propilhourasil (suspensi air), gerinda kadar TSH (di bawah nilai normal) disertai kadar hormon 8 tablet propiltiourasil 50 mg dan suspensikan dalam air steril tiroid yang normal. Toksisitas terhadap jantung (misal- sebanyak 90 ml. nya fibrilasi atrium), terutama pada orang tua, paling

652 / BAB 38 menimbulkan kekhawatiran. Konsensus pakar tiroid utama dalam makanan. Di daerah tempat orang kesulit_ an mendapatkan garam yodium atau iodat sebagai peng_ menyimpulkan bahwa penatalaksanaan hipertiroidisme awet larutan minyak biji candu (poppyseed oil) teriodisasi cocok unfuk pasien dengan kadar TSH kurang dari 0,1 diberikan secara intramuskular untuk penyediaan sumber mU/L, sementara pemantauan kadar TSH cocok unfuk yodium anorganik dalam jangka panjang. pasien dengan sedikit penurunan kadar TSH. Goiter akibat masuknya goitrogen dalam makanan di_Tirotoksikosis yang Di induksi-Amiodaron tangani dengan mengeluarkan goitrogen atau menambah_ kan tiroksin dalam jumlah cukup untuk menghentikanSekitar 3% pasien yang mendapatkan amiodaron akan rangsangan TSH. Demikian halnya, pada tiroiditis Hashi_mengalami hipertiroidisme. Dua tipe tirotoksikosis yang moto dan dishormonogenesis, terapi dengan tiroksin perdiinduksi-amiodaron telah dilaporkan: terinduksi-iodin oral secara adekuat dengan dosis sebesar 150-200 mcg/hari(tipe I), yang seringkali te4adi pada orang yang memiliki akan dapat menekan TSH hipofuis dan menyebabkan reg_dasar penyakit tiroid (misalnya goiter multinodular); dan resi goiter secara lambat serta mengoreksi hipotiroidisme.tiroiditis inflamatorik (tipe II) yang terjadi pada pasienyang tidak mengalami kelainan tiroid namun timbul akibat NEOPTASMA TIROIDkebocoran hormon tiroid ke dalam sirkulasi. penanganantirotoksikosis tipe I memerlukan tioamida sedangkan tipe Neoplasma kelenjar tiroid dapat jinak (adenoma) atau ganas. Uji diagnostik yang utama adalah biopsi aspirasiII paling baik berespons dengan pemberian glukokorti- dengan jarum halus dan pemeriksaan sitologi. Lesi jinakkoid. Karena pembedaan antara kedua tipe tersebut tidak dapat dipantau untuk mengetahui pertumbuhan atauselalu dapat dilakukan, tioamida dan glukokortikoid gejala akibat obstruksi lokal, yang akan memerlukan tin_sering diberikan bersama-sama. Bila memungkinkan, pem- dakan eksisi. Penatalaksanaan karsinoma tiroid memer_berian amiodaron harus dihentikan; akan tetapi, perbaikan Iukan tiroidektomi total, terapi dengan radioiodin pascaklinis tidak cepat terjadi karena waktu paruh amiodaron operasi pada keadaan tertentu, dan terapi pengganti de_yang panjang. ngan levotiroksin untuk seumur hidup. Evaluasi untuk mengetahui kekambuhan sejumlah keganasan tiroidGOITER NONTOKSIK sering dilakukan dengan menghentikan pemberian peng_ ganti tiroksin selama 4-6 minggu-yang disertai denganGoiter nontoksik adalah suafu sindrom pembesaran ke- timbulnya hipotiroidisme. Kekambuhan tumor mungkinlenjar tiroid tanpa produksi hormon tiroid yang berle- terjadi bila terdapat kenaikan kadar tiroglobulin serum (yaitu, penanda tumor) atau hasil pemindaian yangbihan. Pembesaran kelenjar tiroid biasanya disebabkan positif dengan 131I ketika kadar TSH meningkdt. Altematifoleh rangsangan TSH akibat sintesis hormon tiroid yang lain adalah pemberian TSH rekombinan untuk manusiatidak adekuat. Penyebab goiter nontoksik yang tersering di (Thyrogen) yang dapat menimbulkan peningkatan ber_dunia adalah defisiensi iodida, tetapi di Amerika Serikat makna kadar TSH tanpa harus menghentikan pemberianpenyebab terseringnya adalah tiroiditis Hashimoto. pe- tiroksin dan menghindari hipotiroidisme. TSH rekombi_ nan manusia diberikan secara intamuskular sekali seharinyebab lain meliputi mutasi gen yang terlibat dalam sinte- selama 2 hari. Peningkatan kadar tiroglobulin serum atausis hormon secara bawaan atau didapat goitrogen dari hasil pemindaian yang positif dengan r3rl akan mengindi_dief dan neoplasma (lihat bawah). kasikan terjadinya kekambuhan kanker tiroid. Goiter akibat defisiensi iodida paling baik ditanganidengan pemberian iodida sebagai profilaksis. Asupanharian iodida yang optimal adalah 150-200 mcg. Garamyodium dan iodat yang digunakan sebagai pengawetdalam tepung dan roti, merupakan sumber yodium yangOrlr Trnoro Liotironin [T3l (generik, Cytomel, Triostat) Oral: tablet 5, 25, 50 mcg, Levotiroksin [Tol (generik, Levoxyl, Levo-f,, Levothroid, Levolet, Novothyrox, Synthroid, Parenteral: 10 mcg/mL : Unithroid) Liotriks [rasio 4:1 untuk T4:T3l (Thyrolar) Oral: tablet 0,025; 0,05; 0,075; 0,088; 0,1:0,11r2; Oral: tablet berisi 12,5; 25; 30; 50; 60; 100; 120; 0,125; 0,137; O,15; 0,175;0,2, 0,3 mg t150; 180 mcg T4 dan seperempat jumlah Parenteral: 200, 500 mcg per vial (100 mcg/mL jika dilarutkan) untuk injeksi (berlanjut)

Tiroid kering [USPI (generik, Armour Thyroid, TIROID DAN OBAT ANTITIROID I 653 Thyroid Strong, Thyrar, S-P-T) Oral: tablet berisi 1 5; 30; 60; 90; 120; 180; 240: Metimazol (Tapazole) 300 mg; kapsul (S-P-T) berisi 120; 180;300 Oral:tablet 5, 10 mg mg Kalium iodidaOgnr Anrmnoro Larutan oral (generik, SSKI): 1 g/mL Larutan oral (larutan Lugol): 100 mg/mL Natrium diatrizoat (Hypaque) kalium iodida plus 50 mg/mL iodin Parenteral: 25% (150 mg iodin/mL); 50% (300 Sirup oral (Pima): 325 mg/5 mL mg iodin/mL) (bukan indikasiyang resmi Tablet oral dengan kerja terkontrol (lodo- tercantum); 250 g bubuk untuk dilarutkan Niacin): 135 mg kalium iodida plus 25 mg (penggunaan per oral di luar indikasi resmi) niasinamid hidroiodida Tablet kalium iodida per oral (generik, IOSAT, lodida (1311) natrium (lodotop, Natrium lodida I RAD-Block, Thyro-Block): 65, 130 mg 131 Terapeutik) Oral; tersedia dalam bentuk kapsul dan larutan Propiltiourasil IPTU] (generik) Oral: tablet 50 mg loheksol (Omnipaque) Parenteral: 140; 180; 240; 300; 350 mg iodin/mL Tirotropin; recombinant human I5H (Thyrogin) (bukan indikasi rutin) Parenteral: 0,9 mg per vialREFERENSI Gruters A et al: Long-term consequences of congenital hypothy- roidism in the era of screening prograrns. Endocrinol MetabUmum 2C['2;1,6:369.Greenspan FS: Thyroid gland. In: Greenspan FS, Gardner DG (editor). Bnsic €t Clinical Endocrinology, 7th ed. McGraw-Hill, Khouzam HR et al: Thyroid hormone therapy: A review of their effects in the heatment of psychiatric and medical conditions. 2004. Comp Ther 2ffi4;30:148.American Thyroid Association (http://thyroid.org/). Toft A: Which thyroxine? Thyroid 2005;15:124.Panduan Wartofsky ! Dickey RA: The evidence for a narrower thyroho-Anonymous: American Association of Clinical Endocrinologists pin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab. medical guidelines for clinical practice for the evaluation and heatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr 2005;90:5483. Pnct2ffi2;8:457, Wiersinga QM: Thyroid hormone replacement therapy. Horm ResCooper DS et al: Management guidelines for patients with 2001;s6(Suppl 1):74. thyroid modules and differentiated thyroid cancer. Thyroid Hipertiroidisme 2006;1,6:109. Abraham P et al: Antithyroid drug regimen for heating Graves' hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD00920Gharib H et al: Consensus statement #1: Subclinical thyroid (http:/ rzwww.thecochranelibrary.com). dysfunction: A joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the Abraham P et al: A systematic review of drug therapy for Graves' hyperthyroidisrn. Eur J Endocrinol 2005 ;'153:489. American Thyroid Associatiory and the Endocrine Society. Thyroid. 2N5:15:24. Braga M, Cooper DS: Oral cholecystographic agents and theSurks MI et al: Subclinical thyroid disease: Scientific review and thyroid. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1853. guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004; Cooper DS: Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905. Cooper DS: Hyperthyroidism. Lancet 2003;362:459. 291:228. El-Kaissi S, Frauman AG, Wall JR: Thyroid-associated ophthal-US Department of Health and Human Services: Potassium iodide mopathy: A practical guide to classificatiory nahrral history as a thyroid blocking agent in radiation emergencies. December 2001 (http://www.fda.gov / cder / guidance/index.hun). and management, Intem Med,J 20M;M:482. Jongiaroenprasert W et al: Rectal administration of propylthiou-Hipotiroidisme racil in hyperthyroid patients. Comparison of suspensionDong BJ et al: Bioequivalence of generic and brand-name levo- thyroxine products in the heatment of hypothyroidism. JAMA enema and suppository form. Thyroid 2OO2;12:627. Mestman JH: Hyperthyroidism in pregnancy. Best Pract Res Clin 1.997;277:'1205. Endocrinol Metab 2004;'l..8:267 .Escobar-Morreale FIF et al: Treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin En- Goiter nontoksik, Nodul & Kanker docrinol Metab 2005;90:4946. Hegedus L: Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med 2004;351,:1764.

654 / BAB 38Lawrence W fr, Kaplan BJ: Diagnosis and management of patients Caraccop M et al: Long-term follow-up of 106 multiple sclerosiswith thyroid nodules. J Surg Oncol 2002;80:157. patients undergoing interferon-p La or 1b therapy: PredictiveEfek Obat Terhadap Fungsi Tiroid factors of thyroid disease development and duration. I Clin ErnrduuoLcturliuntol Mlvtge@tavb -2w0J0, 5;970v.:a41L3J3J.Arafah BM: Increased need for thyroxine in women with Prummel MF, I-auberg P: Interferon-c and autoimmune thyroidhypothyroidism during estrogen therapy. N Engl ] Med disease'Thyroid2003;13:547' 2007;344:7743.Basaria I Cooper DS: Amiodarone and the thyroid. Am J Med2005;118:706.

d,& 6rtika.l',.Hormon adrenokortikal yang alarni merupakan n'rolekul Akan tetapi, DHEA dan dua androgen adrenal lainnya,steroid yang diproduksi dan dilepaskan oleh korteks adre- yakni androstenediol dan androstenedion, adalah andro-nal. Baik kortikosteroid alami rnaupun sintetik diguna- gen atau (melalui konversi) estrogen yang len'rah. Androgenkan untuk n'rendiagnosis dau meugobati kelainan fungsi adrenal rnenjadi prekursor endogen utarna untuk estro- gen pada perempuan pascarrerlopause dan pada pasienadrenal. Horrnon ini juga digunakan-lebih sering dan muda yang mengalami gangguan atau ketiadaarr fungsidalam dosis yang lebih besar-dalam terapi berbagai ke- ovariu rn.lainan peradangan dan imunologik. Sekresi steroid adrenokortikal dikontrol oleh pelepas- GLUKOKORTIKOID YANG DIBENTUK SECARA ALAMIAH; KORTISOLan kortikotropin hipofisis (ACTH). Sekresi hormon aldos-teron yang menahan garam terutarna dipengaruhi oleh (HTDROKORTTSON)angiotensin. Kortikotropin mempunyai sejumlah efek yangtidak bergantung pada efeknya terhadap sekresi adreno- Farmakokinetikkortikal. Akan tetapi, nilai farmakologiknya sebagai agenanti-inflarnasi dan penggunaarlnya dalam pemeriksaan Kortisol (disebut juga hidrokortison, senyawa F) memilikifungsi adrenal bergantung pada efek sekretoriknya. Far- banyak efek fisiologik, termasuk regulasi metabolismernakologinya dibahas dalam Bab 37 dan hanya akan dikaji perantara, fungsi kardiovaskular, perturnbuhan, dan imu-secara singkat dalam bab ini. nitas. Sintesis dan sekresirrya diregulasi secara ketat oleh sistem saraf pusat, yang sarlgat sensitif terhadap urnparl Penghambat sintesis atau antagonis kerja steroid adre- balik negatif oleh kortisoi clan glukokortikoid eksogennokortikal pentirrg dalam terapi bebqrapa gangguan. Agen- (sintetik) dalam peredaran. Kortisol disintesis dari koles-agen ir-ri dijelaskan di bagian akhir bab ini. terol (seperti terlihat pada Cambar 39-1). N'lekanisme yang mengerrc'lalikan sekresinl'a dibahas pada Bab 37. .: l Pada orang dewasa rrorrnal tanpa stres, disekresi 10-20:.,r [[lpgNoKoRTl KOSTERO I D nrg kortisol tiap harinya. Laju sekresirrya mengikuti iramaKorteks adrenal melepaskan sejun'rlah besar steroid ke sirkadian yang diatur oleh pulsasi ACTH yang berpun- cak pada dini hari dan sesudah makan (Gambar 39-2). Didalam peredaran darah. Beberapa di antaranya metn- plasrna, kortisol terikat pada protein dalam peredaran. Globulin pengikat kortikosteroid (CBG), suatu o, globu-punyai aktivitas biologik yang n'rinimal dan terutama lin yang disintesis oleh hati, pada keadaan normal rneng-berfungsi sebagai prekursor, dan beberapa belum diten- ikat sekitar 90% kortisol dalam peredaran. Sisanya dalamtukan fungsinya dengan jelas. Steroid horrnoual ini dapat bentuk bebas (sekitar 5-10%) atau terikat longgar padadigolongkan sebagai berikut: yang sangat berpengaruh albunrin (sekitar 5%) darr dapat rnenimbulkan efeknyaterhadap metabolisme perar\"rtara dan fungsi imun (gluko- pada sel target. Jika kadar kortisol plasnra melebihikortikoid), yang mempunyai aktivitas utama menahan 20-30 rncg/dL, CBG akan jenuh sehingga kadar kortisolgaram (mineralokortikoid), dan yang men'rpunyai akti- bebas meningkat cepat. CBG meningkat pada kehamilan,vitas androgenik atau estrogenik (lihat Bab 40). Pada ma- pada pemberian estrogen, dan pada hipertiroidisme. CBGnusia, glukokortikoid yang utama adalah kortisol dan ll1er1urun pada hipotiroidisme, defek genetik pada sinte-mineralokortikoid yang terpenting adalah aldosteron. sisnya, dan keadaan defisiensi protein. Alburnin mem-Secara kuantitatif, del-ridroepianclrosteron (DHEA) clalam punyai kapasitas yang besar tetapi afinitas.yang rendah untuk kortisol sehingga unLuk kepentingan praktis, bentuk tersulfasinya (DHEAS) merupakan androgen adre- nal yang utama karena disekresikan sekitar 20 mg tiap hari,555

656 / BAB 39 17c-Hidroksilase lT.2GLiase (P4s0c17) 30-Dehidrooenase ds, aa-lsorierase _-_> NAD+ Pregnenolon Ho 21p-Hidmksilase cHr (P450c21) II 11p-Hidmksilase C:O (P450c11) + ..'.....---------.--- cH20H 17-Hidroksi- progesteron C:O cH20H I C=O 1'l-Deoksl I 1 p-Deoksikortisol Teslosteron kortikostoron cH2oH I cH2oH I CI :O Estradiol .1, cI =0 HO HO Jalur Jalur Jalur mlnsrelokorllkold glukokortikoitorold androgon dan ostrogonGambar 39-1. Kerangka jalur utama dalam biosintesis hormon adrenokortikal. produk sekresi yang utamadigarisbawahi. Pregnenolon merupakan prekursor utama untuk kortikosteron dan aldosteron, danlz-hidroksipregnolon merupakan prekursor utama untuk kortisol. Enzim dan kofaktor untuk reaksi yang berjalanke bawah pada tiap kolom disajikan di sisi kiri dan di antara kolom pada bagian atas gambar. feiitaierlaOidefisiensi enzim tertentu, produksi hormon terhenti pada titik yang ditandai oleh batls abu-abu. (oimobifikasiberdasarkan Welikey et al; direproduksi, atas izin, dari Ganong WF: Review of Medical physiotogy, 17th ed.Awalnya diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak cipta @ 1995 oleh The McGraw-Hill Companie{ tnc.)kortisol yang terikat pada albumin harus dianggap seba- keton dan diukur sebagai 17-hidroksisteroid (lihat Gambar 39-3 untuk penomoran karbon). Banyak metabolit korti-gai kortisol bebas. Kortikosteroid sintetik seperti deksame- sol dikonjugasikan dengan asam glukuronat atau sulfattason lebih banyak terikat ke albumin daripada ke CBG. masing-masing pada hidroksil C, dan C' di hati; metabolit Waktu-paruh kortisol dalam peredaran biasanya se- ini kemudian diekskresi dalam urine.kitar 60-90 menit; waktu-paruh dapat meningkat ketika Pada beberapa spesies (misalnya, tikus), kortikosterondiberikan hidrokortison (preparat farmasi untuk kortisol)dalam jumlah besar atau ketika terdapat stres, hipotiroi- merupakan glukokortikoid utama. Kortikosteron kurang kuat terikat pada protein sehingga lebih cepat dimeta-disme, atau penyakit hati. Hanya 1% kortisol diekskresi di bolisasi. Jalur degradasinya sama seperti kortisol.urin tanpa mengalami perubahan sebagai kortisol bebas;sekitar 20% kortisol dikonversi menjadi kprtison oleh ll- Farmakodinamikhidroksisteroid dehidrogenase di ginjal dan jaringan laindengan reseptor mineralokortikoid (lihat di bawah) sebe- A. MrxruursruE KERJAlum mencapai hati. Kebanyakan kortison dimetabolisasi dihati. Sekitar sepertiga kortisol yang diproduksi tiap hari- Kebanyakan efek glukokortikoid yang diketahui diperan-nya diekskresi dalam urine sebagai metabolit dihidroksi tarai oleh reseptor glukokortikoid yang tersebar luas.

IADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAT 657200180160^ 140 25J 2038E gIE) G 120 158E (u o.sE6o tooIF aI 10q?Bo ul=? l'idur SarapantI 60 40 20 Makan Ku- Makan' Ku- Ku- siang dapan malam dapan dapanTengah hari 4 PM 8 PM Tengah malam 4 AM 8AM Tengah hariGambar 39-2. Fluktuasi ACTH dan glukokortikoid plasma sepanjang hari pada seoranggadis normal (usia 16 tahun). Nilai ACTH diukur dengan immunoassay, dan glukokortikoiddiukur sebagai 1 1-oksisteroid (1 1-OCHS). Perhatikan peningkatan ACTH dan glukokortikoidyang nyata di pagi hari, sebelum bangun dari tidur. (Direproduksi, atas izin, dari Krieger DTet al: Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J ClinEndocrinol Metab 1 97 1;32:265.)Protein ini merupakan anggota superfamili reseptor inti Selain berikatan dengan GRE, reseptor yang berikatan dengan iigan ini juga membentuk kompleks dengan danyang meliputi steroid, sterol (vitamin D), tiroid, asam re- mempengaruhi fungsi faktor transkripsi lainnya, sepertitinoat, dan banyak reseptor lainnya dengan ligan yang AP1 dan NF-rB, yang bekerja pada promotor yang tidaktidak diketahui atau tidak memiliki ligan (orphan receptor). mengandung GRE, untuk terlibat dalam regulasi trans- kripsi gen responsif mereka. Faktor transkripsi ini memi-Semua reseptor ini berinteraksi dengan promotor dari- liki efek yang luas terhadap regulasi faktor pertumbuharydan meregulasi transkripsi dari- gen target (Gambar 39-4). sitokin proinflamasi, dll., dan memiliki peran pentingPada keadaan tidak adanya ligan hormonal, reseptor glu-kokortikoid terutama berada dalam sitoplasma, memben- dalam memerantarai efek glukokortikoid sebagai antiper-tuk kompleks oligomerik dengan heat-shock protein (Hsp). tumbuhan, antiinflamasi, dan imunosupresan.Protein yang paling penting dari Hsp adalah dua mo-lekul Hsp90, meskipun protein lain sudah pasti ikut ter- Telah dikenali adanya dua gen reseptor kortikoid; satulibat. Hormon bebas dari plasma dan cairan interstisial gen mengode reseptor glukokortikoid yang klasik, danmemasuki sel dan berikatan pada reseptor, memicu per- gen yang satu lagi mengode reseptor mineralokortikoid.ubahan konformasional yang memungkinkannya untuk Penggabungan (splicing) alternatif pra-mRNA reseptor glukokortikoid manusia menghasilkan dua isoform yangberdisosiasi dati htat-shock protein. Kompleks ikatan ligan- sangat hornolog, yang disebut hGR alfa dan hGR beta. hGRreseptor ini kemudian ditranspor secara aktif ke dalam alfa adalah reseptor glukokortikoid yang diaktivasi-ligannukleus, tempatnya berinteraksi dengan DNA dan protein klasik yang, pada saat terikat dengan hormon, mernodu-nuklear. Sebagai suatu homodimer, kompleks ini berikat-an dengan elemen reseptor glukokortikoid (GRE) pada lasi ekspresi gen yang responsif terhadap glukokortikoid.promotor gen yang responsif. GRE tersusun atas dua se- Sebaliknya, hGR beta tidak mengikat glukokortikoid dankuens palindromik yang berikatan dengan dimer reseptor secara transkripsional tidak aktif. Akan tetapi, hGR beta mampu menghambat efek hGR alfa yang teraktivasi-hormon.

658 I BAB 39 21 cH20H CH,OH C:O 2oCl :0 Hidrokoriison Prednisolon cH20H l--9-z'O /\"t c --o cHs Betametason Triamsinolon (gugus asetonid diwarnai abu-abu) Gambar 39-3. struktur kimiawi beberapa glukokortikoid. Turunan yang disubstitusi asetonid (misalnya, triamsinolon asetonid) memiliki peningkatan dalam aktivitas permukaan dan bermanfaat dalam ilmu kulit. Deksametason identik dengan betametason, kecuali untuk konfigurasi gugus metil pada C,r: pada betametason, konfigurasinya beta (mengarah ke atas dari bidang cincin); pada deksametason, konfigurasinya alfa.hormon pada gen responsif-glukokortikoid sehingga me- lainnya dan dengan rnengekspresikan aktivitas enzimatikmainkan peran yang secara fisiologis setara dengan peng- seperti histon asetilase atau deasetilase vang mengubahhambat endogen efek glukokortikoid. konformasi nukleosorn dan transkribabilitas gen. Reseptor glukokortikoid tersusun atas sekitar 800 asam Sekitar 10%-20% gen yang terekspresi dalam suatu selamino dan dapat dibagi menjadi tiga ranah fungsional diregulasi oleh glukokortikoid. Jumlah dan afinitas re-(lihat Gambar 2-6). Ranah pengikat-glukortikoid terletak septor untuk hormon tersebut, komplemen faktor trans- kripsi dan koregulatornya, dan berbagai kejadian pasca-pada ujung karboksil molekul ini dan menjadi tempat transkripsi menentukan spesifisitas relatif kerja hormonterikatnya glukokortikoid bebas. Ranah pengikat-DNA ini di berbagai macam sel. Efek glukokortikoid terutamaterletak di tengah protein dan mengandung sembilan re- dihasilkan oleh protein yang disintesis dari mRNA yang dihanskripsi oleh gen target mereka.sidu sistein. Daerah ini melipat menjadi suatu struktur Beberapa efek glukokortikoid dapat dijelaskan dari\" dua-jari\" yang distabilisasi oleh ion seng yang terhubung ikatannya dengan reseptor aldosteron (AR). Memang, afinitas AR serupa dalam mengikat aldosteron dan kor-ke sistein untuk rnembentuk dua tetrahedron. Bagianmolekul ini berikatan dengan GRE yang meregulasi efek tisol. Efek mineralokortikoid kortisol dihindari di bebe-glukokortikoid pada gen yang diregulasi glukokortikoid.\"]ari\" seng mencerminkan struktur dasar yang digunakan rapa jaringan melalui ekspresi 1lB-hidroksisteroid dehi-oeh ranah pengikat-DNA untuk mengenali sekuens asamnukleat tertentu. Ranah terminal-amino terlibat dalam drogenase tipe 2, suatu enzim yang berperan penting da-transaktivasi aktivitas reseptor dan meningkatkan spesi- lam biotransformasi kortisol menjadi turunan 11-ketonya (kortison), yang afinitasnya minimal terhadap reseptorfisitasnya. aldosteron. Interaksi reseptor glukokortikoid dengan GRE ataufaktor transkripsi lainnya difasilitasi atau dihambat oleh Efek glukokortikoid yang segera, seperti supresibeberapa famili protein yang disebut koregulator reseptor umpan-balik inisial dari ACTH hipofisis, terjadi dalamsteroid, yang terbagi menjadi koaktiaator atau korepresor. hitungan menit dan terlalu cepat untuk dijelaskan ber- dasarkan transkripsi gen dan sintesis protein. BelumKoregulator melakukan kerjanya dengan berperan seba- diketahui bagaimana efek-efek ini diperantarai. Salahgai jembatan antara reseptor steroid dan protein nuklear

,f /ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 659Respons Dimer reseptor- steroid (teraKivasi) \ DNA Protein Perlengkapan \ dalam trans- kripsi (RNA polimerase, dil.)Gambar 39-4. Model interaksi suatu steroid, 5 (misalnya, kortisol), danreseptornya, R, serta kejadian berikutnya pada suatu sel target. Steroid inidijumpai di darah dalam bentuk terikat pada globulin pengikat kortikosteroid(CBG) tapi memasuki sel sebagai molekul bebas. Reseptor intrasel terikat padaprotein penstabil, termasuk dua molekul heat shock protein 90 (Hsp90) danbeber:apa molekul lainnya, yang ditandai sebagai \"X\" dalam gambar. Kompleksreseptor ini tidak mampu mengaktifkan transkripsi. Ketika kompleks ini mengikatsatu molekul kortisol, terbentuk suatu kompleks yang tidak stabil, dan Hsp90serta molekul terkait kemudian dilepaskan. Kompleks steroid-reseptor mampumemasuki nukleus, berikatan dengan elemen respons glukokortikoid (GRE) digen, dan meregulbsi transkripsi dengan menggunakan RNA polimerase ll danfaktor transkripsi terkait. Berbagai macam faktor regulator (tidak disajikan) dapatberperan dalam memfasilitasi (koaktivator) atau menghambat (korepresor) responssteroid. mRNA yang dihasilkan kemudian diedit dan diangkut ke sitoplasma untukproduksi protein yang memunculkan respons hormon akhir.satu mekanisme yang diajukan adalah efek langsung dosis dan bertambah bila diberikan dalam jumlah besarterhadap reseptor hormon tersebut di membran sel atau untuk tujuan terapi, terdapat juga efek lain- disebut efekefek nongenomik reseptor glukokortikoid klasik yang permisif-yang jika tidak ada, akan mengganggu banyakberikatan dengan hormon. Reseptor membran teoritis ini fungsi normal. Misalnya, respons otot polos vaskularkemungkinan sangat berbeda dengan reseptor intrasel dan bronkus terhadap katekolamin akan berkurang pada keadaan tidak adanya kortisol dan dipulihkan olehyang sudah dikenal. pemberian glukokortikoid ini dalam jumlah yang fisio-B. Errx Frsrolocrx logik. Lebih lanjut, respons lipolitik sel lemak terhadapGlukokortikoid mempunyai efek yang luas karena mem- katekolamin, ACTH, dan hormon pertumbuhan juga me-pengaruhi fungsi kebanyakan sel dalam tubuh. Konse- lemah pada keadaan tidak adanya glukokortikoid.kuensi metabolik utama dari sekresi atau pemberian C. Erex M:reeolrrglukokortikoid disebabkan oleh kerja langsung hormonini dalam sel. Akan tetapi, beberapa efek penting timbul Glukokortikoid mempunyai efek penting yang berhu-akibat respons homeostatik insulin dan glukagon. Walau-pun banyak efek glukokortikoid berhubungan dengan bungan dengan dosis terhadap metabolisme karbohidrat, protein, dan lemak. Efek yang serupa juga bertanggung

660 / BAB 3sjawab terhadap beberapa efek simpang serius yang ber- Peningkatan neutrofil disebabkan oleh peningkatan influkshubungan dengan penggunaannya dalam dosis terapi. ke darah dari sumsum tulang dan penurunan migrasiGlukokortikoid merangsang dan diperlukan untuk gluko-neogenesis dan sintesis glikogen pada keadaan puasa. dari pembuluh darah, yang menyebabkan penguranganGlukokortikoid juga merangsang fosfoenolpiiruvat karbok-sikinase, glukosa-6-fosfatase, dan glikogen sintase serta jumlah sel pada daerah peradangan. Pengurangan limfosit,pelepasan asam amino di jalur katabolisme otot. monosit, eosinofil, dan basofil dalam sirkulasi terutama Glukokortikoid meningkatkan kadar glukosa dalamserum sehingga merangsang pelepasan insulin dan meng- terjadi akibat perpindaharurya dari bantalan vaskular kehambat ambilan glukosa oleh sel otot, sambil merangsang jaringan limfoid.lipase yang sensitif-hormon dan, oleh sebab itu, lipolisis.Peningkatan sekresi insulin merangsang lipogenesis dan, Glukokortikoid juga menghambat fungsi makrofagpada tingkat yang lebih rendah, menghambat lipolisis,hasil akhimya adalah peningkatan bersih timbunan lemak jaringan dan sel presentasi antigen lainnya. Kemampuan selbeserta peningkatan pelepasan asam lemak dan gliserol ke ini untuk berespons terhadap antigen dan mitogen diturun-dalam peredaran. Hasil bersih kerja ini paling terlihat pada waktu puasa, kan. Efeknya pada makrofag sangat jelas dan membatasiketika penyediaan glukosa dari glukoneogenesis, pelepasan kemampuan makrofag untuk memfagositosis dan mem-asam amino dari katabolisme otot, penghambatan ambilanglukosa perifer, dan perangsangan lipolisis berperan da- bunuh mikroorganisme serta memproduksi tumor necl:osislam menjaga pasokan glukosa yang adekuat bagr otak, fac tor-a, interleukin-1, metaloproteinase, dan aktivator plas-D. Erex Krrasoux DAN ANTIANABoLIK minogen. Baik makrofag maupun limfosit menghasilkanMeskipun merangsang sintesis protein dan RNA di hati, lebih sedikit interleukin-l2 dan interferon-y, yang merupa-glukokortikoid mempunyai efek katabolik dan antiana-bolik. pada jaringan ikat dan limfoid, otot, lemak perifer, kan penginduksi aktivitas sel TH1, dan imunitas selular.dan kulit. Glukokortikoid dalam jumlah suprafisiologikmenyebabkan pengurangan massa otot dan kelemahan Selain efeknya terhadap fungsi leukosi! glukokor-serta penipisan kulit. Efek katabolik dan antianabolik ter- tikoid mempengaruhi respons peradangan dengan me-hadap tulang merupakan penyebab osteoporosis pada sin-drom Cushing dan menjadi faktor pembatas utama dalam ngurangi sintesis prostaglandin, leukotrieru dan sintesispenggunaan glukokortikoid terapeutik jangka-panjang.Pada anak, glukokortikoid mengurangi pertumbuhan. faktor pengaktivasi trombosit f@osIfaotleipleatseacAtia'atAinkghirfancytao,r) yang diakibatkan oleh aktivasiEfek ini mungkin sebagian dapat dicegah melalui pem- glukokortikoid mengurangi ekspresi siklooksigenase-2,berian hormon pertumbuhan dalam dosis tinggi. yakni bentuk fosfolipase A, yang mampu diinduksi, dalamE. Errr Arurrrrurrnrrarsr DAN luurosupnesr sel-sel peradangan, sehingga mengurangi jumlah enzimGlukokortikoid secara dramatis mengurangi manifestasiperadangan. Hal ini disebabkan oleh efeknya yang nyata yang tersedia untuk menghasilkan prostaglandin (lihatterhadap kadar, distribusi, dan fungsi leukosit periferserta oleh efek supresifnya terhadap sitokin dan kemokin Bab 18 dan 36).peradangan serta terhadap perantara peradangan lainnya.Peradangan, tanpa melihat penyebabnya, ditandai dengan Glukokortikoid menyebabkan vasokonstriksi jika di-ekstravasasi dan infiltrasi leukosit ke dalam jaringan yang oleskan langsung ke kulit, kemungkinan dengan menekanterpengaruh. Kejadian ini diperantarai oleh serangkaianinteraksi rumit antara molekul adhesi sel darah putih degranulasi sel mast. Glukokortikoid juga menurunkandan molekul di sel endotel serta dihambat oleh glukokor-tikoid. Setelah pemberian glukokortikoid kerja-singkat permeabilitas kapiler dengan mengurangi jumlah hista-dosis tunggaf kadar neutrofil dalam peredaran meningkat min yang dilepaskan oleh basofil dan sel mast.sedangkan jumlah limfosit (sel T dan B), monosit, eosinofil,dan basofil menurun. Perubahan ini terjadi secara maksimal Efek anti-inflamasi dan imunosupresif milik glukokor-dalam waktu 6 jam dan menghilang dalam waktu 24 jam. tikoid sebagian besar disebabkan oleh berbagai efek yang diuraikan di atas. Pada manusia, aktivasi komplemen tidak mengalami perubahan, tetapi efeknya dihambat. Produk- si antibodi dapat dikurangi oleh dosis besar steroid, mes- kipun tidak dipengaruhi oleh dosis sedang (misalnya, prednison 20 mg/hari). Efek anti-inflamasi dan imunosupresan agen-agen ini banyak bermanfaat untuk terapi, tetapi juga berperan me- nipbulkan beberapa efek sampingnya yang serius (lihat di bawah). F. Erer Larruvl Glukokortikoid mempunyai efek penting terhadap sistem saraf. Insufisiensi adrenal menyebabkan perlambatan yang jelas pada irama alfa elektroensefalogram dan menye- babkan depresi. Peningkatan jumlah glukokortikoid sering menimbulkan gangguan perilaku pada manusia; awalnya, terjadi insomnia dan euforia, dan lama kelamaan, timbul

IADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 661Tabel 39-1. Beberapa kortikosteroid alami dan sintetik yang sering digunakan untuk kepentingan umum.Glukokortikoid kerja-singkat hin gga-sedangCortisone 0,8 0,8 25Prednisone 4 00,35 -9:3- I Oral Oral, suntikanPrednisolone 5 4 0 4 Oral, suntikan Oral, suntikanMethylprednisolone 5 5 2 Oral, suntikanMeprednisone2 5 1,5 OralParamethasone2 10 7 0Fluprednisolone2 15 Fludrocortisone 10 10 Oral Suntikan, pelet Desorycorticosterone acetate2tPotensi relatif terhadap hydrocortisone'3lDAiselutoanr idA:S.Hingga 100.depresi. Glukokortikoid dosis besar dapat meningkatkan Glukokortikoid mempunyai efek penting tprhadap per-tekanan intrakranial (pseudotumor serebri). kembangan paru janin. Memang, perubahan struktural dan fungsional pada paru janin yang hampir aterm, ter- Glukokortikoid yang diberikan secara menahun me- masuk produksi bahan aktif pada permukaan pam yangnekan pelepasan ACTH, hormon pertumbuhan, hormon dibutuhkan untuk bemapas (surfaktan), dirangsang olehpenstimulasi tiroid, dan hormon luteinisasi dari hipofisis. glukokortikoid. Glukokortikoid dosis besar menyebabkan timbulnya KORTIKOSTEROID SINTETIKulkus peptikum, kemungkinan dengan menekan responsimun lokal terhadap Helicobac.ter pyloi. Glukokortikoid juga Glukokortikoid telah menjadi agen yang penting untirkmeningkatkan redistribusi lemak dalarh tubuh, dengan digunakan dalam terapi berbagai kelainan peradangarlpeningkatan lemak viseral, wajah, nukal, dan supra- imunologik, hematologik, dan kelainan lainnya. Hal iniklavikular, dan glukokortikoid tampaknya mengantagonis merangsang pengembangan banyak steroid sintetik de- ngan aktivitas antiinflamasi dan imunosupresif.efek vitamin D pada absorpsi kalsium. Glukokortikoid Farmakokinetikmempunyai efek penting terhadap sistem hematopoietik. A. SuMeenSelain efeknya terhadap leukosit seperti yang dibicarakan Steroid farmaseutikal biasanya disintesis dari asam kolatdi atas, glukokortikoid meningkatkan jumlah trombosit yang didapat dari temak atau steroid sapogenin yang di-dan sel darah merah. temukan pada tanaman. Modifikasi steroid ini lebih lanjut telah menyebabkan dipasarkannya sekelompok Pada keadaan tidak adanya kortisol dalam jumlahfisiologik, fungsi ginjal (terutama filtrasi glomerulus) ter-ganggu, sekresi vasopresin meningkat dan terjadi keti-dakmampuan untuk mengekskresikan muatan air secaranormal,

662 I BAB 39besar steroid sintetik dengan sifat khusus yang penting bentuk koreksi kelainan cairan dan elektrolit serta terapisecara farmakologis dan terapi (Iabel 39-1; Gambar 39-3). faktor pencetus.B. Drsposrsr Hidrokortison natrium suksinat atau fosfat dalam dosis 100 mg intravena diberikan tiap 8 jam sampai pen-Metabolisme steroid adrer-ral alamiah telah dibicarakan derita stabil. Dosis kemudian dikurangi secara bertatrap,di atas. Kortikosteroid sintetik (Tabel 39-1) kebanyakan sampai tercapai dosis rumat dalam 5 hari. Pemberian hormon retensi garam dilanjutkan jikadiabsorpsi dengan cepat dan komplet jika diberikan peroral. Walaupun ditranspor dan dimetabolisasi dalam cara dosis total hidrokortison telah diturunkan hingga menca-yang serupa dengan steroid endogen, terdapat perbedaan pai 50 mg/hari.penting. 2. Hiperfungsi dan hipofungsi adrenokortikal - Perubahan pada molekul glukokortikoid mempenga- a. Hiperplasia adrenal kongenital-Kelompok gang-ruhi afinitasnya terhadap reseptor glukokortikoid dan guan ini ditandai dengan kelainan spesifik pada sintesismineralokortikoid serta afinitasnya mengikat protein, sta- kortisol. Pada kehamilan yang berisiko tinggi mengalamibilitas rantai samping, laju eliminasi, dan produk meta- hiperplasia adrenal kongenital, kelainan genital janinbolik. Halogenasi pada posisi 9, ikatan tak-jenuh pada A1-2 dapat dicegah dengan memberikan deksametason kepadacincin A, dan metilasi pada posisi 2 atau 1.6 memperpan- ibunya. Kelainan yang paling sering terjadi adalah penu-jang waktu-paruh menjadi lebih dari 50%. Senyawa 41 runan atau tidak adanya aktivitas P450c21 (21p-hidrok-diekskresikan dalam bentuk bebas. Pada beberapa kasus,senyawa yang diberikan adalah suatu calon obat (prodrug); silase).*misalnya, prednison cepat dikonversi menjadi produkaktifnya, yakni prednisolon, di dalam tubuh. Seperti terlihat pada Gambar 39-1., kelainan ini akanFarmakodinamik menimbulkan penurunan sintesis kortisol sehingga meng- hasilkan peningkatan kompensatorik dalam pelepasanKerja steroid sintetik serupa dengan kortisol (lihat di ACTH. Kelenjar menjadi hiperplastik dan menghasilkanatas). Steroid sintetik terikat pada protein reseptor intra- sejumlah besar prekursor secara abnormal seperti 17-sel spesifik dan menghasilkan efek yang sama, terhadap hidroksiprogesteron yang dapat dialihkan ke jalur andro-mineralokortikoid tetapi mempunyai rasio glukokortikoid gen, menyebabkan virilisasi. Metabolisme senyawa ini di hati menghasilkan pregnanetriol, yang secara khas dieks-yang berbeda-beda. kresi ke urine dalam jumlah besar pada kelainan ini danFarmakologi Klinis dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis serta me-A. Drncruosrs DAN PENGoBATAN GANGGUAN FuNGsl mantau efektivitas substitusi glukokortikoid. Akan tetapi, metode deteksi kelainan ini yang paling dapat diandal-Aoner'tal kan adalah peningkatan respons 17-hidroksiprogesteron1. Insufisiensi adrenokortikal - plasma terhadap perangsangan ACTH. Jika kelainan ada pada 1l-hidroksilasi, akan dihasilkan a. Kronik (penyakit Addison)-Insufisiensi adreno-kortikal kronik ditandai dengan kelemahan, kelelahan, sejumlah besar deoksikortikosteron, dan karena steroidpenumnan berat badan, hipotensi, hiperpigmentasi, dan ini memiliki aktivitas mineralokortikoid, akan timbul hi-ketidakmampuan untuk mempertahankan kadar glukosa pertensi dengan atau tanpa alkalosis hipokalemik. Jikadarah selama puasa. Pada individu seperti ini, rangsang- terjadi kelainan pada 17-hidroksilasi di adrenal dan gonad,an bahaya, trauma, atau infeksi yang ringan dapat me- akan juga timbul hipogonadisme. Akan tetapi, terjadi pe-nirnbulkan insufisiensi adrenal akut disertai syok sirku- ningkatan jumlah 11-deoksikortikosteron (DOC; lihat di hlm. 668), dan juga ditemukan tanda dan gejala yang ber-latorik dan akhirnya kematian. kaitan dengan kelebihan mineralokortikoid, seperti hiper- Pada insufisiensi adrenal primer, sekitar 20-30 mg tensi dan hipokalemia.hidrokortison harus diberikan tiap hari, dan jumlahnya Ketika pertama dijumpai, janin dengan hiperplasiaditingkatkan selama periode stres. Meskipun mempunyai adrenal kongenital mungkin berada dalam keadaan krisissedikit aktivitas mineralokortikoid, hidrokortison harusditambah der-rgan hormon retensi garam dalam jumlah adrenal akut sehingga harus ditangani seperti di atas,yang tepat seperti fludrokortison. Glukokortikoid sintetikdengan masa kerja yang lama dan tidak merniliki aktivitas menggunakan larutan elektrolit yang tepat dan preparatretensi garam tidak boleh diberikan pada pasien ini. hidrokortison intravena dalam dosis stres. b. Akut-Jika dicurigai terjadi insufisiensi adrenal * Nama-numu e.zim steroid. adrenal sintetik sebagai berikut: P450c11 (11p-hidroksilase)akut, terapi harus segera diberikan. Selain kortisol paren- P450c17 (17a-hidroksilase)teral dalam jumlah besar, terapi juga diberikan dalam P450c21 (21p-hidroksilase)

IADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 663Setelah penderita stabil, hidrokortison oral, \"12-1,8 mg/ Berbeda dengan penderita aldosteronisme sekunderm2/hari dalam dua dosis terbagi yang tidak setara (dua ., (lihat di bawah), penderita ini mempunyai kadar aktivitaspertiga di pagi hari, sepertiga di malam hari) dapat di- renin plasma dan angiotensin II yang rendah (tertekan).mulai. Dosisnya disesuaikan untuk memungkinkan per- Jika diobati dengan fludrokortison (0,2 mg dua kali sehariturnbuhan dan maturasi fulang yang normal serta unfuk per oral selama 3 hari) atau deoksikortikosteron asetat (20mencegah kelebihan androgen. Terapi prednison selang mg/ hari intramuskular selama 3 hari - tapi tidak tersediasehari juga telah digunakan untuk mencapai supresi di AS), pasien akan gagal meretensi natrium dan penu-ACTH yang lebih besar tanpa meningkatkan inhibisi per- runan sekresi aldosteronnya tidak bermakna. Jika kelain-tumbuhan. Fludrokortison, 0,05-0,2 mg/hari, juga harus annya ringan, kelainan ini dapat tidak terdeteksi jika digu-diberikan per oral, dan ditambahkan garam untuk me- nakan skrining kadar kalium serum. Akan tetapi, kelainanmelihara tekanan darah normal, aktivitas renin plasma, ini dapat dideteksi melalui peningkatan rasio aldosteron-dan elektrolit. renin plasma. Penderita umumnya membaik jika diobatib. Sindrom Cushing-Sindrom Cushing biasanya di- dengan spironolakton, dan responsnya terhadap agen inisebabkan oleh hiperplasia adrenal bilateral akibat adeno- bemilai diagnostik dan terapeutik.ma hipofisis penyekresi ACTH (penyakit Cushing) tapi 3. Penggunaan glukokortikoid untuk tujuan diagnos-kadang disebabkan oleh tumor atau hiperplasia nodular tik-Penekanan produksi ACTH kadang perlu dilakukankelenjar adrenal atau produksi ACTH ektopik oleh tumor untuk mengidentifikasi sumber hormon tertentu ataulain. Manifestasinya terkait dengan adanya kelebihan untuk menetapkan apakah produksinya dipengaruhi olehglukokortikoid yang kronik. Jika terjadi hipersekresi glu- sekresi ACTH. Pada keadaan ini, pemberian senyawakokortikoid yang nyata dan berkepanjangan, terlihat jelas yang sangat kuat seperti deksametason sangat bermanfaatadanya wajah yang bulat dan pletorik serta obesitas karena pemberiannya dalam jumlah kecil mengurangibatang tubuh. Sering kali dijumpai manifestasi kehilang- kemungkinan kekacauan dalam interpretasi analisis hor-an protein, yang meliputi penurunan massa otot (muscle mon dalam darah atau urine. Misalnya, jika tercapai pene-utasting), penipisan, striae keunguan, dan mudah memai kanan sempurna dengan menggunakan 50 mg kortisol,pada kulit; penyembuhan luka yang buruk; dan osteopo- jumlah l\"7-hidroksikortikosteroid dalam urine akan men-rosis. Gangguan berat lainnya meliputi gangguan mental, jadi 15-18 mg/24 jam, karena sepertiga dari dosis yanghipertensi, dan diabetes. Kelainan ini diobati dengan cara diberikan akan dikeluarkan ke dalam urine sebagai 17-operasi pengangkatan tumor yang menghasilkan ACTH hidroksikortikosteroid. Jika diberikan suatu deksameta-atau kortisol, radiasi fumor hipofisis, atau reseksi salah son dosis ekivalen sebesar 1,5 rng, ekskresinya dalamsatu atau kedua adrenal. Penderita ini harus mendapat urine hanya akan mencapai 0,5 mg/24 jam dan kadarnyadosis besar kortisol selama dan setelah prosedur operasi. dalarn darah akan rendah.Dosis larutan hidrokortison hingga 300 mg dapat diberi- Uji supresi deksametason digunakan untuk mendiag-kan sebagai infus intravena kontinu pada hari operasi. nosis sindrom Cushing dan juga telah digunakan padaDosis ini harus dikurangi secara perlahan sarnpai kadar diagnosis banding keadaan depresif psikiatrik. Sebagai ujipengganti normal, karena pengurangan dosis yang cepat skrining, deksametason, 1 mg, diberikan per oral pada jamdapat menimbulkan gejala putus-obat, seperti demam dan 1l rnalam, dan sampel plasma kemudian diambil keesokannyeri sendi. fika adrenalektomi telah dilakukan, rurnatan pagir-rya. Pada individu normal, kadar kortisol pagi harijangka-panjangnya serupa dengan yang diuraikan di atas biasanya kurang dari 3 mcg/dL, sedangkan pada sindromuntuk insufisiensi adrenal. Cushing, kadarnya biasanya lebih besar dari 5 mcg/dl.c. Aldosteronisme-Aldosteronisme primer biasanya Hasilnya tak dapat dipercaya pada keadaan depresi, an-terjadi akibat produksi aldosteron berlebil-r oleh adeno- sietas, penyakit penyerta, dan kondisi stres lainnya atauma adrenal. Akan tetapi, kelainan ini juga dapat terjadi jika pasien mendapatkan pengobatan yang meningkatkanakibat sekresi abnormal oleh kelenjar hiperplastik atau katabolisme deksametason di hati. Untuk membedakan hi-dari tumor maligna. Temuan klinis berupa hipertensi, perkortisolisme akibat ansietas, depresi, dan alkoholismekelemahan, dan tetani disebabkan oleh hilangnya kalium . (sindrom pseudo-Cushing) dengan sindrom Cushing yangmelalui ginjal secara kontinu, yang menimbulkan hipo- sebenamya, dilakukan suatu uji kombinasi yang terdirikalemia, alkalosis, dan peningkatan kadar natrium dalarn atas deksametason (0,5 mg per oral tiap 6 jam untuk 2 hari)serum. Sindrom ini juga dapat ditimbulkan oleh kelainan dan diikuti oleh uji standar hormon pelepas kortikotropinbiosintesis steroid adrenal akibat sekresi deoksikorti- (CRH) (1 mC/kg, diberikan sebagai infus bolus intravena 2kosteron, kortikosteron, atau l8-hidroksikortikosteron- jam setelah dosis deksametason terakhir).semua senyawa dengan aktivitas mineralokortikoid esen- Pada pasien dengan diagnosis sindrom Cushing yangsial-yang berlebihan. telah ditegakkan secara klinis dan dipastikan dengan

664 / BAB 39 prematur. |ika pelahiran diperkirakan terjadi sebelum usia kehamilan 34 minggu, biasanya digunakan betametasonadanya temuan peningkatan kortisol bebas dalam urine,penekanan menggunakan deksametason dosis besar intramuskular 12 mg diikuti dosis tambahan 12 mg lagiakan membantu membedakan antara penderita penyakit \"l&24 jam kemudian. Betametason dipilih karena ikatanCushing dan penderita tumor korteks adrenal penghasilsteroid atau sindrom ACTH ektopik. Deksametason di- oleh protein ibu dan metabolisme plasental kortikosteroidberikan dalam dosis 0,5 mg per oral tiap 5 jam selama 2 ini lebih lemah dibandhgkAtt dengan kortisol sehingga me-hari, diikuti dengan 2 mg per oral tiap 6 jam selama 2 hari ningkatkan transfemya ke janin dengan melintasi plasenta.dan urine kemudian dianalisis untuk mencari kortisol ataumetabolihrya (uji Liddle); atau deksametason diberikan C. Keurunn KonflrosrsnotD DAN Nonnonrrun-sebagai dosis tunggal 8 mg pada jam 11 malam dan korti-sol plasma kemudian diukur pada jam 8 pagi keesokan Analog sintetik kortisol berguna dalam terapi berbagaiharinya. Pada penderita penyakit Cushing, efek supresan kelompok penyakit yang tidak terkait dengan kelainandeksametason biasanya akan menghasilkan pengurangan fungsi adrenal apa pun yang telah dikenal (Iabel 39-2):kadar hormon sebanyak 50%. Pada penderita yang tidakmengalami supresi, kadar ACTH akan menjadi rendah jika Kortikosteroid digunakan pada kelainan ini karena ke-terdapat tumor adrenal penghasil kortisol dan meningkat mampuannya unfuk menekan respons peradangan danpada penderita dengan tumor penghasil ACTH ektopik. respons imun serta untuk mengubah fungsi leukosit, se-B. KonnrosrsRorD DAN PennNcsnNcAN MATURAsI PARU perti telah dibicarakan di atas dan dalam Bab 55. Padapaon Jntrru kelainan dengan respons pejamu yang menjadi penyebabMaturasi paru pada janin diregulasi oleh sekresi kortisoljanin. Terapi pada ibu dengan glukokortikoid dosis besar manifestasi utama penyakit ini, agen ini berguna. Padamenurunkan insidens sindrom gawat napas pada bayi keadaan ketika respons peradangan atau respons imun penting untuk mengendalikan proses patologik, terapi dengan kortikosteroid mungkin berbahaya tetapi dibe- narkan untuk mencegah timbulnya kerusakan yang tidak dapat diperbaiki akibat respons peradangan-jika digu-Tabel 39-2. Beberapa indikasi terapeutik untuk pemakaian glukokortikosteroid pada kelainan nonadrenal.Reaksi alergik Edema angioneurotik, asma, sengatan lebah, dermatitis kontak, reaksi obat, rinitis alergika, penyakit serum, urtikariaKdlainan vaskular-kolagen Arteritis sel raksasa, lupus eritematosus, sindrom jaringan ikat campuran. polimiositis, pgliT.i?J.9!1.t.ey.T.:.t{.1:.?.liill.:.r.T.9L9i.q:.*:II:._!:.T.p.9t9!i:........_._..._......._....__Penyakit mata Uveitis akut, konjungtivitis alergika, koroiditis, neuritis optikaPenyakit saluran cernaKelainan hematologik Penyakit peradangan usus, sprue nontropis, nekrosis hati subakut Anemia hemolitik akuisita, purpura alergika akut, leukemia, anemia hemolitik autoimun,lnflamasi sistemik purpura trombositopenik idiopatik, multipel mieloma Sindrom distres pernapasan akut (terapi bersinambungan dengan dosis sedang mempercepatlnfeksiGangguan peradangan tulang perbaikan dan menurunkan mortalitas) dan sendi Sindrom distres pernapasan akut, sepsis, sindrom inflamasi sistemikKelainan neurologik Artritis, bursitis, tenosinovitisTransplantasi organ Edema serebrum (deksametason dosis besar diberikan pada penderita pascaoperasi otak untuk meminimalkan edema serebrum pada masa pascaoperasi), multipel sklerosis Pencegahan dan terapi penolakan organ (imunosupresi)Penyakit tiroid fungoides, pemfigus, dermatitis seboroik, xerosis Eksoftalmus maligna, tiroiditis subakutLainnya Hiperkalsemia, mou nta i n sickness

/ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 665nakan bersama dengan terapi spesifik untuk proses pe- alami serangkaian perubahan yang disebut sindromnyakilnya. Cushing iatrogenik. Kecepatan perkembangannva ber- Karena kortikosteroid biasanya tidak bersifat kuratif, gantung pada dosis dan latar belakang genetik pada pa_proses patologtk dapat terus berjalan sedangkan mani- sien. Wajah biasanya berubah menjadi bulat, bengkak,festasi klinisnya tertekan. Oleh karena itu, terapi kronik de- terdapat penumpukan lemak, dan pletorik (muka bulan).ngan obat ini harus dijalankan secara hati-hati dan hanya Serupa dengan hal ini, lemak cenderung diredistribusidilakukan bila derajat keparahan kelainan ini membe- dari ekstremitas ke batang tubuh, tengkuk dan fossa su-narkan penggunaan kortikosteroid dan semua tindakan praclavicular. Terdapat peningkatan pertumbuhan rambutyang kurang berbahaya telah digunakan. halus pada wajah, paha dan batang tubuh. Dapat timbul akne puntata yang diinduksi steroid, dan dijumpai ada- Pada umumnya, sebaiknya dilakukan upaya untuk nya insomnia dan peningkatan nafsu makan. pada terapimengendalikan proses penyakit menggunakan glukokor- kelainan yang membahayakan atau yang menimbulkantikoid kerja-sedang hingga kerja-intermedia, seperti pred-nison dan prednisolon (Tabel 39-1), begitu juga dengan hendaya, perubahan ini tidak perlu sampai rnenghentikansemua tindakan tambahan yang memungkinkan unfuk terapi. Akan tetapi, perubahan metabolik yang mendasarimenjaga agar dosis tetap rendah. Jika mungkin, sebaiknya dan rnenyertainya dapat sangat serius sewakfu gejalanya menjadi jelas. Pemecahan protein dan pengalihan asamdilakukan terapi selang sehari (lihat di bawah). Terapi amino rnenjadi glukosa yang kontinu meningkatkan ke_ butuhan akan insulin dan setelah beberapa waktu me-tidak boleh dikurangi atau dihentikan mendadak. Jika se- nyebabkan kenaikan berat badan; deposisi lemak viseral;kiranya diperlukan terapi berkepanjangan, perlu dibuat miopati dan penghabisan massa otot; penipisan kulit, disertai striae dan memar; hiperglikemia; dan akhimyaRontgen toraks dan uji tuberkulin karena terapi gluko- timbulnya osteoporosis, diabetes, dan nekrosis aseptikkortikoid dapat mengaktifkan kembali penyakit dorman. pada pinggang. Penyembuhan luka juga terganggu padaDiabetes, ulkus peptikum, osteoporosis, dan gangguan keadaan ini. Jika timbul diabetes, kelainan ini cliobati de- ngan diet dan insulin. Penderitanya sering kali resistenpsikologik harus dipertimbangkan, dan fungsi kardiovas- terhadap insulin tetapi jarang menderita ketoasidosis. padakular harus dinilai. umun'lnya, penderita yang diobati dengan kortikosteroid Terapi penolakan transplan merupakan penggunaanglukokortikoid yang sangat penting. Efektifitas agen ini seharusnya diberi diet tinggi protein dan kaya kalium.didasarkan pada kemampuannya menurunkan ekspresiantigen dari jaringan yang digraft, menunda revaskulari- B. Kompurnst LAINsasi, dan mengganggu sensitisasi limfosit T sitotoksik danpembentukan sel primer pembentuk antibodi. Efek samping lain yang berat meliputi ulkus peptikum dan komplikasinya. Temuan klinis yang berkaitan denganToksisitas kelainan lain, terutama infeksi bakteri dan jamur, dapatManfaat yang diperoleh dari penggunaan glukokorfi- disamarkan oleh kortikosteroid sehingga penderita perlukoid sangat bervariasi. Penggunaan obat ini harus diper- diawasi dengan ketat untuk menghindari kecelakaan se-timbangkan secara matang pada tiap penderita terhadap rius bila digunakan kortikosteroid dosis tinggi. Frekuensiefeknya yang luas pada tiap bagian organisme. Efek miopati berat lebih besar pada penderita yang diobatiutama yang tidak diinginkan dari glukokortlkoid adalah dengan glukokortikoid kerja-lama. Pemberian senyawa iniakibat kerja hormonalnya (lihat di atas), yang memun- telah dihubungkan dengan timbulnya mual, pusing, dan penurunan berat badan pada beberapa penderita. Gejala-culkan gambaran klinis sindrom Cushing iatrogenik (lihatdi bawah). gejala ini diatasi dengan mengganti obat, mengurangi Jika glukokortikoid digunakan untuk waktu singkat dosis, dan meningkatkan asupan kalium dan protein.(kurang dari 2 minggu), jarang terlihat efek simpang yangserius walaupun dengan dosis yang cukup besar. Akan Hipomania atau psikosis akut dapat terjadi, terutama padatetapi, kadang dijumpai adanya insomnia, perubahan pe-rilaku (terutama hipomania), dan ulkus peptikum akut penderita yang mendapat kortikosteroid dosis sangat besar.setelah beberapa hari pengobatan. Pankreatitis akut me- Terapi jangka-lama dengan steroid kerja-intermedia danrupakan efek simpang glukokortikosteroid dosis tinggiyang jarang terjadi tapi berat. -lama dapat menimbulkan depresi dan katarak subkapsularA. Erex Mernaour poterior. Tindak lanjut psikiatrik dan pemeriksaan slitlampKebanyakan penderita yang diberikan dosis hidrokorti- periodik diindikasikan pada penderita ini. peningkatanson 100 mg atau lebih tiap harinya (atau steroid sintetikdalam jumlah setara) selama lebih dari 2 minggu meng- tekanan intraokular sering terjadi, dan glaukoma mungkin dapat terinduksi. Hipertensi intrakranial jinak juga ter- jadi. Pada pemberian hidrokortison dosis 45 mg/mz/hari atau ekivalennya, terjadi retardasi pertumbuhan pacla anak.

666 / BAB 39 Kontraindikasi & PeringatanGlukokortikoid kerja-intermedia, kerja-sedang dan kerja- A. PenlrucarnN KHususlama memiliki potensi untuk menekan pertumbuhan yang Penderita yang mendapat obat ini harus dipantau secaralebih besar daripada steroid alamiah pada dosis ekuivalen. ketat terhadap adanya hiperglikemia, glikosuria, retensi jika diberikan dalarn jumlah lebih besar daripada natrium disertai edema atau hipertensi, hipokalemia, ulkus peptikum, osteoporosis, dan infeksi yang tersembunyi.jumlah fisiologi, steroid seperti kortison dan hidrokorti-sory yang mempunyai efek mineralokortikoid selain efek Dosisnya harus dijaga serendah mungkiry dan pem-glukokortikoid, menyebabkan retensi natrium dan cairan berian dosis secara intermiten (misalnya, dosis selangserta hilangnya kalium. Pada penderita dengan fungsi sehari) sebaiknya diterapkan bila hasil terapi yang me-kardiovaskular dan ginjal yang normal, hal ini dapat me- muaskan dapat dicapai dengan jadwal ini. Penderita yangnimbulkan alkalosis hipokloremik hipokalemik dan pada dipertahankan pada dosis kortikosteroid yang relatifakhirnya peningkatan tekanan darah. Pada penderita hi- rendah pun mungkin memerlukan terapi tambahan padaponatremia, penyakit ginjal, atau penyakit hati, dapat waktu sbres, seperti sewaktu menjalani pembedahan, men-terjadi edema. Pada penderita penyakit jantung, sedikit derita penyakit, atau mengalami kecelakaan.retensi natrium saja sudah dapat menyebabkan gagal jan-tung. Efek ini dapat diminimalisasi menggunakan steroid B. KorurRnrruotrnsrsintetik yang tidak meretensi garam, restriksi natrium, dansejurnlah suplemen kalium. Agen ini harus digunakan dengan sangat hati-hati pada penderita ulkus peptikum, penyakit jantung atau hiper-C. Supnesr Aoneral tensi dengan gagal jantung, penyakit infeksi tertentuJika kortikosteroid diberikan lebih dari 2 minggu, dapat seperti varisela dan tuberkulosis, psikosis, diabetes, osteo-terjadi supresi adrenal. Jika terapi mencapai mingguan porosis, atau glaukoma.hit ggu bulanan, penderita sebaiknya diberikan terapi tam-bahan ketika terjadi stres ringan (dosis ditingkatkan hingga Pemilihan Obat & Jadwal Pemberiandua kali lipat untuk 24-48 jan) atau stres berat (dosis di-tingkatkan hingga sepuluh kali lipat untuk 48-72 jam) Karena preparat-preparat ini saling berbeda dalam hal efekseperti trauma kecelakaan atau bedah mayor. Jika dosis anti-inflamasi dan efek mineralokortikoid relatif, durasikortikosteroid akan dikurangi, dosis harus dikurangi secara kerja, harga dan bentuk dosis yang tersedia (Iabel 39-1),bertahap. Jika terapi akan dihentikary proses pengurangan faktor-faktor ini harus dipertimbangkan dalam memilihharus cukup lambat pada saat dosis mencapai kadarsubstitusi. Sumbu hipotalarnus-hipofisis-adrenal mungkin obat.membutuhkan waktu 2--l2bulan untuk berfungsi kembali,dan kadar kortisol mungkin tidak kembali normal selama 69 A. ACTH Vensus Srenoro Aoneruoxonrrrllbulan ke depan. Supresi adrenal yang dipicu glukokortikoidbukanlah merupakan masalah hipofisis sehingga terapi Pada penderita dengan adrenal yang nonnal, ACTH dulu digunakan untuk menginduksi produksi kortisol endo-dengan ACIH tidak mengurangi waktu yang diperlukan gen unfuk mendapatkan efek yang sama. Namury ke- cuali bila kita menginginkan terjadinya peningkatan an-untuk kembalinya fungsi normal. drogen, penggunaan ACTH sebagai agen terapeutik telah ditinggalkan. Berbagai keadaan ketika ACTH diklaim lebih Jika dosis dikurangi terlalu cepat pada penclerita yang efektif daripada glukokortikoid mungkin disebabkan olehmendapat glukokortikoid untuk kelainan tertentu, gejala pemberian kortikosteroid dalam jumlah yang lebih kecilkelainan tersebut dapat timbul kembali atau meningkat daripada dihasilkan oleh ACTH.intensitasnya. Akan tetapi, penderita tanpa kelainan yang B. Doslsmendasari (misalnya, penderita penyakit Cushing yangditerapi secara bedah) juga akan menunjukkan gejala de- Dalam menentukan regimen dosis yang akan digunakan,ngan penurunan kadar kortikosteroid yang cepat. Gejala- dokter harus mempertimbangkan derajat keparahan pe-gejala ini meliputi anoreksia, mual atau muntah, penu- nyakit, jumlah obat yang mungkin diperlukan untukrunan berat badan, letargi, sakit kepala, demam, nyeri mendapatkan efek yang diharapkan, dan lamanya terapi. Pada beberapa penyakit, dosis yang diperlukan untuksendi atau otot, dan hipotensi postural. Meskipun banyak mempertahankan efek terapi yang diinginkan lebih kecil daripada dosis yang diperlukan untuk mendapat efekdari gejala-gejala ini mungkin mencerminkan defisiensi awal, dan dosis terendah yang dapat memberikan efekglukokortikoid sejati, gejala-gejala ini juga dapat timbul yang diperlukan sebaiknya ditentukan dengan menurun-pada keadaan kadar kortisol plasma yang normal ataumeningkat, yang menunjukkan adanya ketergantunganterhadap glukokortikoid.