III. Obat Susunan Saraf Pusat

Anastetik Umum 109 III. OBAT SUSUNAN SARAF PUSAT Obat yang bekerja pada susunan saral pusat hambat tungsi bagian SSP tertentu dan merang-(SSP) memperlihatkan elekyang sangat luas' Obat sang bagian SSP yang lain' Alkohol adalah peng- hambat SSP tetapi dapat memperlihatkan elek pe-tersebut mungkin merangsang atau menghambat rangsangan, Sebaliknya perangsangan SSP dosisaktivitas SSP secara spesilik atau secara umum' besar selalu disertai depresi pasca perangsangan'Beberapa kelompok obal memperlihatkan selek-tivitas yang jelas misalnya analgesik antipiretik Dalam seksi ini akan dibicarakan obat yangyang khusus mempengaruhi pusat pengatur suhu elek utamanya terhadap SSP yaitu anestetik umum'dan pusat nyeri tanpa pengaruh jelas teriadap hipnotik sedatif, psikofarmaka, antikonvulsi' pe-pusai lain. Sebaliknya anestetik umum dan hipnotik lemas otot yang bekeria sentral, analgesik anti-sedatil merupakan penghambat SSP yang bersilat piretik, analgesik narkotik dan perangsang SSP'umum sehingga takar lajak yang berat selalu diser-tai koma. Pembagian obat dalam kelompok yang Obat yang mempengaruhi SSP yang dalammerangsang dan kelompokyang menghambat SSP penggolongan termasuk kelompok lain misalnyatidak tepat, karena psikolarmaka misalnya meng- amleiamin dan antihistamin tidak dibicarakan dalam seksi ini. 9. ANESTETIK UMUM Tony Handoko S.K.1. Pendahuluan 2. Obat anestetik umum 2.1. Anestetik gas 1.1. Delinisi dan sejarah anestesia 2.2. Anestetik Yang menguap 1.2. Teori anestesia umum 2.3, Anestetik Parenteral 1.3. Stadium anestesia umum 1.4. Elek samping obat anestetik umum 3. Pemilihan sediaan 1 .5. Farmakokinetik anestelik inhalasi 1.6. Cara pemberian obat anestetik 1 .7. Medikasi Preanestetik 1. PENDAHULUAN Sejak dahulu sudah dikenal tindakan anes- tesia yang digunakan untuk mempermudah tindak-1.1. DEFINISI DAN SEJARAH ANESTESIA an operasi. Anestesia yang dilakukan dahulu oleh orang Mesir menggunakan narkotik, orang Cina lslilah anestesia dikemukakan pertama kali menggunakan Canabis indica, dan pemukulan Xepaia dengan tongkat kayu untuk menghilangkanoleh O.W. Holmes yang artinya tidak ada rasa sakit'Anestesia dibagi menjadi dua kelompok yaitu : (1) kesadaran.anestesia lokal, yaitu hilang rasa sakit tanpa disertaihilang kesadaran; (2) anestesia umum, yaitu hilang Pada lahun 'l 776 ditemukan anestetik gasrasa sakit disertai hilang kesadaran. pertama, yaitu NeO; anestetik gas ini kurang efektil sehingga diusahakan mencari zat lain. Mulai tahun 1795 eter digunakan untuk anestesia inhalasi

110 Farmakologi dan Terapi kemudian ditemukan zat anestetik lain seperti kita tetik tersebut. Anestesia terjadi karena molekul kenal sekarang. yang inert dari zat anestetik akan menempati ruang 1.2. TEORI ANESTESIA UMUM dalam sel yang tidak mengandung air, dan peng_ isian ini akan menimbulkan gangguan permeubilitas Sampai sekarang mekanisme terjadinya membran terhadap molekul dan ion yang penting anestesia belum jelas meskipun dalam bidang untuk fungsi sel. Pendapat lain mengatakan bahwa lisiologi SSP dan susunan saraf perifer terdapai zat anestetik dengan air di dalam SSp dapat mem_ kemajuan hebat, maka timbul berbagai teori ber_ bentuk mikro-kristal (ctathrates) sehingga meng_ dasarkan sifat obat anestetik, misalnya penurunan ganggu fungsi sel otak. transmisi sinaps, penurunan konsumsi oksigen dan penurunan aktivitas listrik SSp. Beberapa teori di Teori yang sekarang banyak penganutnya bawah ini telah dikemukakan ialah teori neurofisiologi. Teori Koloid. Teori ini mengatakan bahwa dengan 1.3. STADIUM ANESTESIA UMUM pemberian zat anestetik terjadi penggumpalan sel koloid yang menimbulkan anestesia yang bersifat Semua zat anestetik umum menghambat SSp reversibel diikuti dengan proses pemulihan. Chris_ secara bertahap, mula-mula lungsi yang kompleks tiansen (1 965) membuktikan bahwa pemberian eter akan dihambat dan paling akhir dihambat ialah dan halotan akan menimbulkan penghambatan medula oblongata di mana terletak pusatvasomotor gerakan dan aliran protoplasma dalam ameba. dan pusat pernapasan yang vital. Guedel (1g20) Teori Lipid. Teori ini mengatakan bahwa ada hu_ membagi anestesia umum dengan eter dalam 4 bungan antara kelarutan zat anestetik dalam lemak stadia sedangkan stadium lll dibagi lagi dalam 4 dan timbulnya anestesia. Makin larut anestetik tingkat. dalam lemak, makin kuat sifat anestetiknya. Teori ini hanya cocok untuk beberapa zat anest;tik yang STADIUM I (ANALGESTA). Stadium anatgesia di_ larut dalam lemak. mulai dari saat pemberian zat anestetik sampai hilangnya kesadaran. pada stadium ini penderita Teori Adsorpsi dan Tegangan permukaan. Teori masih dapat mengikuti perintah, dan rasa sakit ini menghubungkan potensi zat anestetik dengan hilang (analgesia). pada stadium ini dapat di_ kemampuan menurunkan tegangan permukaan. lakukan tindakan pembedahan ringan seperti men_ Pengumpulan zat anestetik pada permukaan sel cabut gigi, biopsi kelenjar dan sebagainya. menyebabkan proses metabolisme dan transmisi neural terganggu sehingga timbul anestesia. STADIUM ll (DELIR|UM/EKSITAS|). Stadium il dimulai dari hilangnya kesadaran sampai permula_Teori Biokimia. Teori ini menyatakan bahwa pem- jaenlasstaaddiuamnypaemebkesditaahsai nd. apnadgaersatakdainumyainnigtetrildihaaktberian zat anestetik in vitro menghambat pengam_ menurut kehendak, penderita tertawa, berteriak, menangis, menyanyi, pernapasan tidak teratur,bilan oksigen di otak dengan cara menghambat kadang-kadang apnea dan hiperpnea, tonus ototsistem losforilasi oksidatif. Akan tetapi hal ini mung- rangka meninggi, inkontinesia urin dan alvi, muntah,kin hanya menyertai anestesia, bukan penyebab midriasis, hipertensi,anestesia. jadi karena adanya takikardi; hal ini terutama ter_ hambatan pada pusat ham_Teori Neurofisiologi. Teori ini menyatakan bahwa batan. Pada stadium ini dapat terjadi kematian,pemberian zat anestetik akan menurunkan trans-misi sinaps di ganglion cervicalis superior dan karena itu stadium ini harus cepat dilewati.menghambat lormasio retikularis asenden untukberfungsi mempertahankan kesadaran. STADIUM lll (PEMBEDAHAN). Stadium ilt dimutaiTeori fisika. Beberapa penyelidik menyatakan dengan teraturnya pernapasan sampai pernapasanldanya hubungan potensi anestetik dengan ak-tivitas termodinamik dan ukuran molekul zit an\"s- spontan hilang. Tanda yang harus dikenal ialah : (1) pernapasan yang tidak teratur pada stadium ll menghilang; pernapasan menjadi spontan dan teratur oleh karena tidak ada pengaruh psikis, se_

Anestetik Umum 111dangkan pengontrolan kehendak hilang; (2) refleks derajat kekuatan: (1) kuat, yang terjadi sewaktukelopak mata dan konyungtiva hilang, bila kelopak pemotongan kulit, manipulasi peritoneum, kornea,mata atas diangkat dengan perlahan dan dilepas- mukosa uretra terutama bila ada peradangan; (2)kan tidak akan menutup lagi, kelopak mata tidakberkedip bila bulu mata disentuh; (3) kepala dapat sedang, yang terjadi sewaktu manipulasi fasia, ototdigerakkan ke kanan dan ke kiri dengan bebas. Bilalengan diangkat lalu dilepaskan akan jatuh bebas dan jaringan lemak; dan (3) ringan, yang terjaditanpa tahanan; dan (4) gerakan bola mata yangtidak menurut kehendak merupakan tanda spesifik sewaktu pemotongan dan menjahit usus, serta me-untuk permulaan stadium lll. motong otak. Stadium lll dibagi menjadi 4 tingkat ber- 1.4. EFEK SAMPING OBAT ANESTETIK UMUMdasarkan tanda-tanda berikut ini : ANESTETIK INHALASI, Delirium bisa timbul se-- Tingkat 1 : pernapasan teratur, spontan, terjadi lama induksi dan pemulihan anestesia inhalasi walaupun telah diberikan medikasi preanestetik.gerakan bola mata yang tidak menurut kehendak, Muntah yang dapat menyebabkan aspirasi bisa ter-miosis, pernapasan dada dan perut seimbang, jadi sewaktu induksi atau sesudah operasi.belum tercapai relaksasi otot lurik yang sempurna. Enlluran dan halotan menyebabkan depresi- Tingkat 2 : pernapasan teratur tetapi kurang da- miokard yang dose related, sedangkan isolluranlam dibandingkan tingkat 1, bola mata tidak ber- dan NzO tidak. Enlluran, isolluran dan N2O dapatgerak, pupil mulai melebar relaksasi otot sedang, menyebabkan takikardi, sedangkan halotan tidak.refleks laring hilang sehingga dapat dikerjakan in- Aritmia supraventrikular biasanya dapat diatasi ke-tubasi. cuali bila curah jantung dan tekanan arteri menurun. Aritmia ventrikel jarang terjadi, kecuali bila timbul- Tingkat 3 : pernapasan perut lebih nyata daripada hipoksia atau hiperkapnia. Halotan menimbulkanpernapasan dada karena otot interkostal mulai sensitisasi jantung terhadap katekolamin, sehinggamengalami paralisis, relaksasi otot lurik sempurna, penggunaan adrenalin, noradrenalin atau isopro-pupil lebih lebar tetapi belum maksimal. terenol bersama halotan akan menyebabkan arit- mia ventrikel. Halotan berbahaya diberikan pada- Tingkat 4 : pernapasan perut sempurna karena penderita dengan rasa khawatir berlebihan, karenakelumpuhan otot interkostal sempurna, tekanan pada penderita tersebut ditemukan kadar kate- kolamin yang tinggi.darah mulai menurun, pupil sangat lebar dan rellekscahaya hilang, Depresi pernapasan dapat timbul pada semua stadium anestesia dengan anestetik inhalasi. Oleh Bila stadium lll lingkat 4 sudah tercapai, harus karena itu perlu diperhatikan keadaan pernapasanhati-hati jangan sampai penderita masuk dalam penderita selama pemberian anestetik inhalasi.stadium lV; untuk mengenal keadaan ini, harus Gangguan fungsi hati ringan sering timbul pada penggunaan anestetik inhalasi, tetapi jarangdiperhatikan silat dan dalamnya pernapasan, lebar terjadi gangguan yang serius.pupil dibandingkan dengan keadaan normal, danmulai menurunnya tekanan darah. Dapat terjadi oliguria reversibel karena me- nurunnya aliran darah ginjal dan liltrasi glomerulus,STADIUM lV (PARALIS|S MEDULA OBLONGA- dan ini dapat dicegah dengan pemberian cairanTA). Stadium lV ini dimulai dengan melemahnya yang cukup dan menghindari anestesia yang da.pernapasan perut dibanding stadium lll tingkat 4, lam. Metoksilluran secara langsung dapat menim- bulkan kerusakan lubuli ginjal dan gagal ginjal,tekanan darah tak dapat diukur karena kolaps pem- sehingga dikontraindikasikan pada penderita de-buluh darah, berhentinya denyutjantung dan dapat ngan gangguan lungsi ginjal dan yang mendapat obat nefrotoksik seperti streptomisin, tetrasiklin dandisusul kematian. Pada stadium ini kelumpuhan lain-lain. Nelrotoksik akibat metoksilluran tergan- tung dari dosis dan F -yang dibebaskan, sehinggapernapasan tidak dapat diatasi dengan pernapasan pemberian jangka lama metoksilluran dianjurkanbuatan. Dalamnya anestesia ditentukan oleh ahlianestesia berdasarkan jenis rangsangan rasasakit, derajat kesadaran, relaksasi otot dan se-bagainya. Perangsangan rasa sakit dibagi atas 3

Anestetik Umum 113anestetik gas dalam darah; (2) kecepatan aliran an tekanan parsial dalam darah arteri diikuti dengandarah melalui paru; dan (3) tekanan parsial anes- penurunan tekanan parsial dalam jaringan.tetik gas dalam arteri dan vena. 1.6. CARA PEMBERTAN ANESTETIKKelarutan anestetik gas dalam darah. Kelarutanini dinyatakan sebagai blood : gas partition coeffi- CARA PEMBERIAN ANESTETIK INHALASIclent ( l,), yaitu perbandingan konsentrasi anestetikgas dalam darah dengan konsenlrasinya dalam gas Open drop method. Cara ini dapat digunakanyang diinspirasi setelah dicapai keseimbangan. Zatyang sangat mudah larut misalnya dietileter dan untuk anestetik yang menguap, peralatan sangatmetoksilluran, mempunyai nilai l, 12,1 ;sedangkan sederhana dan tidak mahal. Zat anestetik ditetes- kan pada kapas yang diletakkan di depan hidungetilen yang sukar larut mempunyai nilai 1, 0,14. penderita sehingga kadar zat anestetik yang dihisapNilai l, untuk siklopropan 0,42; NzO 0,47 dan tidak diketahui dan pemakaiannya boros karena zat anestetik menguap ke udara terbuka.kloroform 9,4. Lamanya dicapai keseimbangan an-tara tekanan parsial di alveoli dan darah tergantung Semiopen drop method. Cara ini hampir samadari kelarutan dalam darah ini, Bila kelarutannya dengan open drop, hanya untuk mengurangi ter-tinggi, atau zat anestetik mudah larut dalam darahmaka dibutuhkan waktu lebih lama, sebab untuk buangnya zat anestetik digunakan masker. Karbon-obat ini darah merupakan reservoar; dengan demi- dioksida yang dikeluarkan sering terhisap kembalikian induksi berjalan lebih lambat. Pada pengguna- sehingga dapat terjadi hipoksia; untuk menghindarian eter, tekanan parsial dalam darah hanya 5% dari hal ini dialirkan oksigen melalui pipa yang ditempat-tekanan parsial pada keseimbangan dengan sekali kan di bawah masker.isap, sedang halotan 25%, siklopropan atau NzO65% dan etilen 85%. Semiclosed method. Udara yang dihisap diberikan bersama oksigen murni yang dapat ditentukanKecepatan aliran darah di paru. Kecepatan pe- kadarnya, kemudian dilewatkan pada vaporizermindahan anestetik gas dari udara inspirasi ke sehingga kadar zat anestetik dapat ditentukan.darah tergantung dari kontak udara inspirasi de-ngan aliran darah. Berlambah cepat aliran darah Sesudah dihisap penderita, udara napas yang dFparu bertambah cepat pemindahan dari udara in- keluarkan akan dibuang ke udara luar. Keuntunganspirasi ke darah. cara ini ialah dalamnya aneslesia dapat diatur de- ngan memberikan kadar tertentu dari zat anestetik,Tekanan parsial anestetik gas dalam arteri dan dan hipoksia dapat dihindari dengan pemberian 02.vena. Kecepatan difusi ke darah berbanding lang-sung dengan perbedaan tekanan parsial anestetik Closed method. Cara ini hampir sama seperti caragas di alveoli dan di dalam darah. Karena tekanan semiclosed, hanya udara ekspirasi dialirkan melaluiparsial anestetik gas dalam aliran darah paru ber- NaOH yang dapat mengikat COe, sehingga udaratambah dengan pasasi berulang kali ke paru, maka yang mengandung anestetik dapat digunakan lagi.pemindahan anestetik gas berlangsung lambat Cara ini lebih hemat, aman dan lebih mudah, tetapisampai tercapai keseimbangan. harga alatnya cukup mahal.PEMINDAHAN ANESTETIK GAS DARI ALIRAN CARA PEMBERIAN lV ATAU lM. Obatyang biasaDARAH KE SELURUH JARINGAN TUBUH. digunakan secara lV ialah tiopental, sedangkanTekanan parsial dalam jaringan juga meningkat ketamin dapat digunakan secara lV atau lM,secara bertahap sampai tercapai tekanan parsialyang sama dengan tekanan parsial dalam arteri, ini 1.7. MEDIKASI PREANESTETIKtergantung dari beberapa hal yaitu : kelarutan zatanestetik dalam jaringan, aliran darah dalam jaring- Tujuan medikasi preanestetik ialah untuk me- ngurangi kecemasan, memperlancar induksi, me-an, tekanan parsial zat anestetik dalam darah ngurangi keadaan gawat anestesia, mengurangi timbulnya hipersalivasi, bradikardi dan muntaharteri dan jaringan. Jaringan yang mempunyai alirandarah cepat, keseimbangan lebih cepat tercapai. Pengeluaran zat anestetik dimulai dengan penurun-

a114 Farmakologi dan Terapi sesudah atau selama anestesia. Obat ini sebaiknya berian berulang suksinilkolin lV; keadaan ini hanya diberikan secara oral sebelum anestesia, kecuali dapat diatasi dengan pemberian atropin lV. pada keadaan gawat misalnya pencegahan timbul- Skopolamin juga baik untuk menghambatnya bradikardi, diberikan atropin lV. Pemberian hipersekresi kelenjar ludah dan bronkus, tetapi morfiri yang cukup dapat mengurangi penggunaan kurang elektil mencegah refleks bradikardi selama anestesia terutama pada anak. Efek sedasi sko- halotan 9o/o dan lluroksen 20%. polamin lebih nyata dari atropin, tetapi kadang- kadang timbul kegelisahan dan bingung sehingga Golongan obat medikasi preanestetik ada S skopolamin jarang digunakan untuk medikasi pre-yaitu analgesik narkotik, sedatif barbiturat dan non- anestetik.barbiturat, antikolinergik dan penenang. Obat penenang (Tranquillizer). Derivat lenotiazinAnalgesik narkotik. Morfin dengan dosis 8-10 mg digunakan karena mempunyai efek sedasi, antiarit-diberikan secara lM untuk mengurangi kecemasan mia, antihistamin dan antiemetik. Golongan obat inidan ketegangan penderita lerhadap operasi, me- biasanya dikombinasikan dengan barbiturat ataungurangi rasa sakit, menghindari takipnea pada analgesik narkotik. Obat yang sering digunakanpemberian trikloretilen dan agar anestesia berjalan ialah prometazin, triflupromazin, hidroksizin dandengan lenang dan dalam. Kerugian pemberian droperidol.morfin ialah perpanjangan waktu pemulihan, me-nimbulkan spasme serta kolik biliaris dan ureter. GOLONGAN BENZODIAZEPtN. Obat ini diguna-Kadang-kadang terjadi konslipasi, retensi urin, kan secard ekstensil pada medikasi preanestetik,hipotensi dan depresi napas\" Depresi napas ini dan pada dosis biasa tidak berpotensiasi dengandapat meninggikan kadar CO2 lang menyebabkan opiat dalam mendepresi pernapasan.vasodilatasi pembuluh darah otak dan meninggikantekanan intrakranial. Derivat morfin lain yang dapat Lorazepam dapat diberikan oral atau paren- teral dan menimbulkan amnesia pada penderita.digunakan untuk medikasi preanestetik ialah Obat ini menimbulkan sedasi yang memanjang. Dosis yang diberikan 0,05 mg/kg BB lM (maksimummeperidin 50-100 mg lM, anileridin, alfaprodin, ok-simorfon dan lentanil. 4 mg) diberikan paling sedikit 2 jam sebelumBarbiturat Golongan barbiturat biasanya diguna- prosedur operasi,kan untuk menimbulkan sedasi. Pentobarbital dan Midazolam (0,07 mg/kg BB lM) menimbutkansekobarbital digunakan secara oral atau lM dengan amnesia dengan elek samping yang sedikit. Fungsidosis 100-200 mg pada orang dewasa dan 1 mg/kg mental kembali normal dalam 4 jam, sehingga obatBB pada anak dan bayi. Keuntungan mengguna- initerpilih untuk penderita berobat jalan atau selamakan barbiturat ialah lidak memperpanjang masa anestesia lokal. Lorazepam dan midazolam kurangpemulihan dan kurang menimbulkan reaksi yangtidak diinginkan. Golongan barbiturat jarang menim- menimbulkan elek kumulatif dibandingkan dia-bulkan mual atau muntah, dan hanya sedikit meng-hambat pernapasan dan sirkulasi. zepam.Sedatif non barbiturat. Etinamat, glutetimid dan 2. OBAT ANESTETIK UMUMkloralhidrat sudah jarang digunakan. Sediaan ini Obat anestetik umum dibagi menurut bentukdigunakan bila penderita alergi terhadap barbiturat. lisiknya menjadi 3 golongan, yaitu (1) anestetik gas;Antikolinergik. Penggunaan eter secar a open drop (2) anestetik menguap; dan (3) anestetik yangmanimbulkan hipersekresi kelenjar ludah danbronkus sehingga dapat mengganggu pernapasan diberikan secara lV. Berdasarkan cara pemberian-pada waktu pemberian zat anestetik. Atropin 0,4- nya dibedakan antara cara inhalasi dan lV. Anes-0,6 mg lM mulai bekerja setelah 10-1 S menit, men- tetik inhalasi berbentuk gas atau cairan yang mudahcegah hipersekresi kelenjar ludah dan bronkusselama 90 menit. Dosis ini tidak cukup untuk men- menguap berbeda-beda dalam hal polensi, ke-cegah perubahan kardiovaskular karena perang-sangan parasimpatis, seperti hipotensi dan bradi- amanan dan kemampuan untuk menimbulkan anal-kardi akibat manipulasi sinus karotikus atau pem- gesia dan relaksasi otot rangka. Keuntungan pem- berian anestetik lV ialah cepat dicapai induksi dan pemulihan, tidak meledak, sedikit komplikasi pasca

Anestetik Umum 115anestetik jarang terjadi; sayangnya efek analgesik belum diselidiki secara mendalam, dikatakan induk-dan relaksasi otot rangka sangat lemah. si dengan pentotal dan inhalasi NeO menyebabkan berkurangnya respons pernapasan terhadap COz. 2.1. ANESTETIK GAS Dengan campuran NeO : Oe (65 : 35) waktu pe- Pada umumnya anestetik gas berpotensi ren-dah, sehingga hanya digunakan untuk induksi dan mulihan cepat tercapai dan tidak terjadi elek yang tidak diinginkan. Pada anestesia yang lama N2Ooperasi ringan. Anestetik gas tidak mudah larut dapat menyebabkan mual, muntah dan lambatdalam darah sehingga tekanan parsial dalam darahcepat meninggi. Batas keamanan antara efek anes- sadar. Gejala sisa hanya terjadi bila ada hipoksiatesia dan elek letal cukup lebar. atau alkalosis karena hipervenlilasi.Nitrogen monoksida (NzO = Gas Gelak). nitrogen Unluk mendapatkan elek analgesik diguna-monoksida merupakan gas yang lidak berwarna, kan NeO: Oz(20:80); unluk induksi digunakan N2Otidak berbau, tidak berasa dan lebih berat daripadaudara. Biasanya NzO disimpan dalam bentuk cairan : Oz (80 : 20) dan untuk penunjang N€ : Oz (70:bertekanan tinggi dalam tabung baja; tekanan pe-nguapan pada suhu kamar + 50 atmosfir. Anestetik 30); sedangkan untuk partus digunakan berganti-ini selalu digunakan dalam campuran dengan oksi- gantiN2O 100% dan Oz100ok.gen. Nitrogen monoksida sukar larut dalam darah,diekskresi dalam bentuk utuh melalui paru-paru dan Status. Sebagai anestetik tunggal NeO di-gunakansebagian kecil melalui kulit. Gas ini tidak mudah secara intermiten untuk mendapatkan analgesiterbakar, tetapi bila dikombinasi dengan zat anes- pada persalinan dan pencabutan gigi. HzO diguna-tetik yang mudah terbakar akan memudahkan ter- kan secara luas sebagai anestetik umum, dalamjadinya ledakan misalnya campuran eter dan NzO. kombinasi dengan zat lain. Potensi anestetik N2O kurang kuat letapi sta-dium induksi dilewati dengan cepat, karena kelarut- SIKLOPROPAN. Siklopropan merupakan anestetikannya yang buruk dalam darah. Dengan perban- gas yang kuat, berbau spesifik, tidak berwarna, lebih berat daripada udara dan disimpan dalamdingan NeO : Oe (85 : 15) stadium induksi akan bentuk cairan bertekanan tinggi. Gas ini mudahcepal dilewati, tetapi pemberiannya tidak boleh ter-lalu lama karena mudah lerjadi hipoksia. Untuk terbakar dan meledak karena itu hanya digunakanmempertahankan anestesia biasanya digunakan dengan close method.70% NzO (30% Oz), bila digunakan 65% NzO tanpamedikasi preanestetik penderita tidak dapat men- Siklopropan relatif tidak larut dalam darah sehingga menginduksi dengan cepat (2-3 menit).capai stadium ll. Relaksasi otot kurang baik Stadium lll tingkat 1 dapat dicapai dengan kadar 7-10% volume; tingkat 2 dicapai dengan kadar 10-sehingga untuk mendapatkan relaksasi yang cukup 2O% volumei tingkat 3 dicapai dengan kadar 20-sering ditambahkan obat pelumpuh otot. 35% volume; tingkat 4 dicapai dengan kadar Nitrogen monoksida mempunyai efek anal-gesik yang baik, dengan inhalasi 20% NeO dalam 35-50% volume. Sedangkan pemberian denganoksigen efeknya seperti elek 15 mg morlin. Kadar kadar 1% volume dapat menimbulkan analgesiaoptimum untuk mendapatkan efek analgesik mak- tanpa hilangnya kesadaran. Untuk mencegah deli-simum + 35%. Gas ini sering digunakan pada partus rium yang kadang-kadang timbul, diberikan pentotalyaitu diberikan 100% NzO pada waktu kontraksiuterus sehingga rasa sakit hilang tanpa mengura- lV sebelum inhalasi sikloproPan.ngi kekuatan kontraksi, dan 100% Oz pada wakturelaksasi untuk mencegah terjadinya hipoksia. Siklopropan menyebabkan relaksasi otot cukup baik dan sedikit sekali mengiritasi saluran Kadar NzO 80% hanya sedikit mendepresi napas. Namun depresi pernapasan ringan dapatkontraktilitas otot jantung sehlngga peredarandarah tidak terganggu. Elek terhadap pernapasan terjadi pada anestesia dengan siklopropan. Siklopropan tidak menghambat kontraktilitas otot jantung; curah jantung dan tekanan arteri tetap atau sedikit meningkat sehingga siklopropan me- rupakan anestetik terpilih pada penderita syok' Si- klopropan dapat menimbulkan aritmia jantung yaitu librilasi atrium, bradikardi sinus, ekstrasistol atrium, ritme atrioventrikular, ekstrasistol ventrikel dan ritme bigemini. Pemberian atropin lV dapat menirn' bulkan ekstrasistol ventrikel, karena efek katekola' min menjadi lebih dominan.

a116 Farmakologi dan Terapi Aliran darah kulit ditinggikan oleh siklopropan Eter pada kadar tinggi dan sedang menim-sehingga mudah terjadi perdarahan waktu operasi. bulkan relaksasi otot karena efek sentral dan ham-Siklopropan tak menimbulkan hambatan terhadap batan neuromuskular yang berbeda dengan ham-sambungan saraf otot. Setelah waktu pemullhan batan oleh kurare, sebab tidak dapat dilawan olehseringi timbul mual, muntah dan delirium. neostigmin. Zat ini meningkatkan hambatan neuro- muskular oleh antibiotik seperti neomisin, strep- Absorpsi dan ekskresi siklopropan melalui tomisin, polimiksin dan kanamisin.paru. Hanya 0,5 % dimetabolisme dalam badan dan Eter menyebabkan iritasi saluran napas dandiekskresi dalam bentuk COz dan air. merangsang sekresi kelenjar bronkus. Pada induksi Siklopropan dapat digunakan pada setiap dan waktu pemulihan, eter menimbulkan salivasi,macam operasi. Untuk mendapatkan efek anal- tetapi pada stadium yang lebih dalam, salivasi akangesik digunakan 1 -2% siklopropan dengan oksigen. dihambat dan terjadi depresi napas.Untuk mencapai induksi siklopropan digunakan 25- Eter menekan kontraktilitas otot jantung, tetapi50% dengan oksigen sedangkan untuk dosis in vivo efek ini dilawan oleh meningginya aktivitaspenunjang digunakan 1O-20% dengan oksigen. simpatis sehingga curah jantung tidak berubah atau meninggi sedikit. Eter tidak menyebabkan sen- 2.2. ANESTETIK YANG MENGUAP sitisasi jantung terhadap katekolamin. Pada anes- tesia ringan, seperti halnyq anestetik lain, eler me- Anestetik yang menguap (volatile anesthetic) nyebabkan dilatasi pembuluh darah kulit sehinggamempunyai 3 sifat dasar yang sama yaitu : berben- timbul kemerahan lerutama di daerah muka, padatuk cairan pada suhu kamar, mempunyai sifat anes- anestesia yang lebih dalam kulit menjadi lembek,tetik kuat pada kadar rendah dan relatif mudah larut pucat, dingin dan basah. Terhadap pembuluh darahdalam lemak, darah dan jaringan. Kelarutan yang ginjal, eter menyebabkan vasokonstriksi sehinggabaik dalam darah dan jaringan memperlambal ter- terjadi penurunan laju filtrasi glomerulus dan pro-jadinya keseimbangan dan terlewatinya induksi,untuk mengatasi hal ini diberikan kadar lebih tinggi duksi urin secara reversibel. Sedangkan pada pem-dari kadar yang dibutuhkan. Bila stadium yang di-inginkan sudah tercapai kadar disesuaikan untuk buluh darah otak, eter menyebabkan vasodilatasi.mempertahankan stadium tersebut. Untuk memper-cepat induksidapat diberikan zat anesletik lain yang Eter menyebabkan mual dan muntah terutamakerjanya cepat kemudian baru diberikan anestetik pada waktu pemulihan, tetapi dapat pula terjadiyang menguap. pada waklu induksi. lni disebabkan oleh efek sentral Umumnya anestetik yang menguap dibagi eter atau akibat iritasi lambung oleh eter yang ter-menjadi dua golongan yaitu, golongan eter misal-nya eter (dietileter), dan golongan hidrokarbon telan. Aktivitas saluran cerna dihambat selama danhalogen misalnya halotan, meloksifluran, etil-klorida, trikloretilen dan fluroksen. sesudah anestesia.ETER (DIETILETER). Eter merupakan cairan tidak Eter diabsorpsi dan diekskresi melalui paru;berwarna, mudah menguap, berbau, mengiritasi sa- sebagian kecil diekskresi juga melalui urin, air susu,luran napas, mudah terbakar dan mudah mele- keringat dan difusi melalui kulit utuh.dak. Di udara terbuka eter teroksidasi menjadi Eter dapat digunakan dengan berbagaiperoksida dan bereaksi dengan alkohol membentukasetaldehid sehingga eter yang sudah terbuka be- metoda anestesia. Pada penggunaan secara openberapa hari sebaiknya tidak digunakan lagi, drop uap eter akan turun ke bawah karena + 6-10 Eter merupakan anestetik yang sangat kuat kali lebih berat daripada udara. Penggunaan secara(kadar minimal untuk anestetik = 1,9% volume) semi closed method dalam kombinasi dengan ok- sigen atau NzO tidak dianjurkan pada operasi de-sehingga penderita dapat memasuki setiap tingkatanestesia. Sifat analgesiknya kuat sekali; dengan ngan tindakan kauterisasi. Sebab tetap ada bahayakadar dalam darah arteri 10-15 mg % sudah terjadianalgesia tetapi penderita masih sadar. timbulnya ledakan, dan bila api mencapai paru penderita akan mati karena jaringan terbakar.atau paru-parunya pecah. Jumlah eter yang dibutuhkan tergantung dari berat badan dan kondisi penderita, kebutuhan dalamnya anestesia dan teknik yang digunakan. Untuk induksi, digunakan 1O-20% volume uap eter dalam oksigen atau campuran oksigen dan NeO. Untuk dosis penunjang stadium lll, membutuhkan 5-15% volume uap eter.

Anestetik Umum 117Status. Eter ini sudah jarang dipergunakan di ne- penyakit ginjal. Ekskresi F - meningkat pada uringara maju tetapi di lndonesia masih dipakai secaraluas. Anestetik ini cukup aman, hanya berbau yang basa.kurang menyenangkan. Pada anestesia yang dalam dan keadaan hipokapnia, enlluran dapat menyebabkan kejangENFLURAN. Enfluran ialah anestetik eter ber- tonik-klonik pada otot muka dan ekstremitas. Hal inihalogen yang tidak mudah terbakar. Enfluran cepat dapat dihentikan tanpa gejala sisa dengan : (1)melewati stadium induksi tanpa atau sedikit me-nyebabkan eksitasi. Kecepatan induksi terhambat mengganti obat anestetik; (2) melakukan anestesiabila penderita menahan napas atau batuk. Sekresi yang tidak terlalu dalam; dan (3) menurunkan ven-kelenjar saliva dan bronkus hanya sedikit mening- tilasi semenit untuk mengurangi hipokapnia. Kejangkat sehingga tidak perlu menggunakan medikasi pada anak timbul dengan kadar enfluran lebih daripreanestetik yaitu atropin. Kadar yang tinggi me- 4 % volume dan oksigenisasi yang kurang. Enllurannyebabkan depresi kardiovaskular dan perang- jangan digunakan pada anak dengan demamsangan SSP; untuk menghindari hal ini enlluran berumur kurang 3 tahun.diberikan dengan kadar rendah bersama NzO. Posologi. Untuk induksi, enfluran 2-4,5% dikom-Enlluran menyebabkan relaksasi otot lurik lebih baikdaripada halotan, sehingga dosis obat pelumpuh binasi dengan Oe atau campuran NzO - Oz, sedang- kan untuk mempertahankan anestesia diperlukanotot non-depolarisasi harus diturunkan. Enfluran kadar rendah tidak banyak mempe- 0,5-3 % volume.ngaruhi sistem kardiovaskular, meskipun dapat ISOFLURAN (FORANE). lsolluran ialah etgr ber-menurunkan tekanan darah dan meningkatkan halogen yang tidak mudah terbakar. Secara kimiawilrekuensi nadi. Enlluran menyebabkan sensitisasi isofluran mirip enfluran, tetapi secara larmqkologisjantung terhadap katekolamin yang lebih lemah banyak berbeda. lsofluran berbau tajam sehinggadibandingkan dengan halotan. Namun pada bebe- membatasi kadar obat dalam udara yang dihisap penderita karena penderita menahan napas danrapa kasus elek ini tidak terlihat. batuk. Setelah pemberian medikasi preanestetik, stadium induksi dapat dilalui dengan lancar dan Pemberian enlluran 1% bersama NzO dan Ozdengan pengawasan terhadap ventilasi, akan sedikit eksitasi bila diberikan bersama NzO - Oe.menurunkan tekanan introkular dan berguna untuk Yang umum digunakan untuk melewati stadium in-operasi mata, duksi ialah obat anestetik lV. Kadar enlluran kurang dari 3o/o tidak dapai lsolluran merelaksasi otot sehingga baik untukmencegah elek obat oksitosik. Kadar 0,25-1 ,25 o/obersifat analgesik. Kadar ini tidak menyebabkan melakukan intubasi. Obat pelumpuh otot non-perdarahan berat pasca persalinan. Pemulihan ter- depolarisasi dan isofluran saling menguatkanjadi amat cepat, sehingga perlu diberikan analgetik (potensiasi) sehingga dosis isofluran perlu di-untuk mencegah nyeri pascabedah. kurangi sepertiganya. Tendensi timbulnya aritmia amat kecil, sebab isolluran tidak menyebabkan sen-Efek samping. Enfluran bisa menyebabkan efek sitisasi jantung terhadap katekolamin. Peningkatan lrekuensi nadi dan takikardi dapat dihilangkan den-samping sesudah pemulihan berupa menggigil gan pemberian propranolol 0,2-2 mg, atau dosis kecil narkotik (8-10 mg morlin, atau 0,1 mg fentanil),karena hipotermi, gelisah, delirium, mual atau mun- sesudah hipoksia atau hiperiermia diatasi terlebih dulu. Penurunan volume semenit dapat diatasi de-tah. Enlluran dapat menyebabkan depresi napas ngan mengatur dosis. Ventilasi mungkin perlu diatur untuk mendapatkan normokapnia atau hipokapnia.dengan kecepatan ventilasi tetap atau meningkat; lsofluran sedikit mengalami biotranslormasi men-tidal volume dan minute volume menurun. Enfluran jadi asam trilluoroasetat dan F .bisa menyebabkan kelainan ringan lungsi hati. Belum pernah dilaporkan adanya gangguan lungsi ginjal dan hati sesudah penggunaan iso-Sebagian besar enfluran diekskresi dalam lluran. Pada anestesiayang dalam dengan isofluran tidak terjadi perangsangan SSP seperti pada pem-bentuk utuh dan hanya sedikit (2-5 %o) yang dimeta- berian enfluran. lsofluran meningkatkan aliran -. darah otak pada kadar lebih dari 1,1 MAC (Minimalbolisasi menjadi F l-mppelikrlausidkiplienliakjabrioi trleanbsihforlamnajusti.enlluran menjadi FPada orang normal, kadar F - yang terbentuk ber-ada di bawah batas toksik, tetapi dapat meningkatsampai batas toksik bila penderita juga mendapatisoniazid. Enfluran membahayakan penderita

a Farmakologi dan Terapi Alveolar Concentration, kadar alveoli minimal) dan menyebabkan vasodilatasi pembuluh otot rangka mungkin meningkatkan tekanan intrakranial. Hiper- dan darah otak sehingga aliran darah ke otak dan ventilasi bisa menurunkan aliran darah dan tekanan otot bertambah. intrakranial, sebab hipokapnia yang timbul tidak menginduksi kejang selama anestesia dengan Halotan menyebabkan bradikardi, karena ak- isofluran. Keamanan isofluran pada wanita hamil, tivitas vagal yang meningkat. Halotan menimbulkan atau waktu partus, belum terbukti. pada kadar anal- sensilisasi jantung terhadap katekolamin sehingga gesik 0,3-0,7 % isofluran tidak mendepresi frekuen- dapat terjadi aritmia jantung bila diberikan kate- kolamin sewaktu inhalasi halotan. Suntikan lokal si dan kekuatan kontraksi olot uterus pasca- epinefrin hanya boleh diberikan dengan syarat : (1 ) ventilasi harus cukup adekuat; (2) kadar epinefrin persalinan. Penggunaan obat ini masih terbatas, yang diberikan tidak lebih dari 't : 100.000; dan (3) sehingga data toksisitas atau reaksi hipersen- dosis orang dewasa tidak lebih dari 10 ml larutan 1: sitivitas belum lengkap ditemukan. penurunan 100000 dalam 10 menit, atau 30 ml dalam satu jam. kewaspadaan mental terjadi 2-3 jam sesudah anes- Penggunaan halotan berulang kali dapat me- tesia, tetapi tidak terjadi mual, muntah atau eksitasi nyebabkan kerusakan hati yang bersitat alergi be- sesudah operasi. rupa nekrosis sel hati yang letaknya sentrolobular. Gejala yang mungkin timbul ialah anoreksia, mual, Posologi. lsofluran 3-g,S% dalam Oz atau kom- muntah dan kadang-kadang kemerahan pada kulit. binasi NO2 - Oz biasanya digunakan untuk induksi, sedangkan kadar 0,5-3% cukup memuaskan untuk Halotan menghambat tonus miometrium, mempertahankan anestesia. mengurangi efektivitas alkaloid ergot dan oksitosin HALOTAN (FLUOTAN). Halotan merupakan cairan sehingga harus hati-hati diberikan waktu partus. tidak berwarna, berbau enak, tidak mudah terbakar Halotan berguna sekali pada versi ekstraksi. dan tidak mudah meledak meskipun dicampur den- gan oksigen. Halotan bereaksi dengan perak, tem_ Absorpsi dan ekskresi halotan melalui paru, baga, baja, magnesium, alurninium, brom, karet dan plastik. Karet larut dalam halotan, sedangkan nikel, hanya 20% dimelabolisasi dalam badan dantitanium, dan polietilen tidak sehingga pemberian diekskresi melalui urin dalam bentuk asam trifluoro-obat ini harus dengan alat khusus yang disebut asetat, lrifluoroetanol dan bromida.fluotec. Untuk induksi, halotan diberikan dengan kadar 1-4% dalam campuran dengan oksigen atau NzO Efek analgesik halotan lemah tetapi relaksasi sedangkan untuk dosis penunjang 0,5 - 2%. Halotanotot yang ditimbulkannnya baik. Dengan kadar yang diberikan dengan alat khusus dan penentuan kadaraman diperlukan waktu 10 menit untuk induksi se- harus dapat dilakukan dengan tepat.hingga untuk mempercepatnya digunakan kadartinggi (3-4 volume o/o). Kadar minimal untuk anes- Status. Sangat populer dan digunakan secara luastesia ialah 0,76% volume. dalam anestesi. Dengan ditemukan enfluran dan isofluran maka ada pilihan lain sehingga peng- Depresi napas terjadi pada semua konsen- gunaan berulang yang berakibat hepatotoksisitastrasi halotan yang menimbulkan anestesia. Halotan dapat dihindari.dapat mencegah spasme laring dan bronkus, batukserta menghambat salivasi, sedangkan relaksasi METOKSIFLURAN. Metoksifluran merupakanotot maseter baik, sehingga intubasi mudah di_ cairan jernih, tidak berwarna, bau manis sepertilakukan. Pernapasan buatan harus dilakukan de- buah, tidak mudah meledak, tidak mudah terbakarngan hati-hati karena dapat menyebabkan dosishalotan berlebihan. di udara atau dalam oksigen. Pada kadar anestetik, metoksifluran mudah larut dalam darah. Halotan secara langsung menghambat ototjantung dan otot polos pembuluh darah serta me- Metoksifluran termasuk anestetik yang kuat;nurunkan aktivitas saraf simpatis. Makin dalam kadar minimal 0,16 volume % sudah dapat menye-anestesia, makin jelas turunnya kekuatan kontraksi babkan anestesia dalam tanpa hipoksia. lnduksiotot jantung, curah jantung, tekanan darah, dan terjadi lambat dan sering disertai delirium sehinggaresistensi perifer. Bila kadar halotan ditingkatkan untuk mempercepat induksi sering diberikan lebihdengan cepat, maka tekanan darah akan tidak dahulu barbiturat lV. Depresi napas dan relaksasiterukur dan dapat terjadi henti jantung. Halotan otot lebih nyata oleh metoksifluran daripada oleh

Anestetik Umumhalotan. Sifat analgesik metoksifluran kuat, se- kadar trikloretilen tidak boleh lebih dari 1% dalamsudah penderita sadar sifat analgesik ini masih ada. campuran 2: 1 dengan NzO dan oksigen. Metoksifluran tidak menyebabkan iritasi dan Trikloretilen menimbulkan sensitisasi jantungstimulasi. kelenjar bronkus, tidak menyebabkan terhadap katekolamin dan sensitisasi pernapasanspasme laring dan bronkus sehingga dapat diguna- pada strefch receptor. Sifat lain trikloretilen ialahkan pada penderita asma. Metoksifluran menim- tidak mengiritasi saluran napas.bulkan sensitisasi jantung terhadap katekolamintetapi tidak sekuat klorolorm, siklopropan, halotan FLUROKSEN. Fluroksen merupakan eter ber-atau trikloretilen. Metoksitluran bersifat hepatoksik halogen, dengan sifat seperti eter mudah terbakar,sehingga sebaiknya tidak diberikan pada penderita tetapi tidak mudah meledak. Fluroksen menim- bulkan analgesi yang baik, tetapi relaksasi otot sa-kelainan hati. ngat kurang. Untuk mencapai analgesi diperlukan lluroksen 1,5-2%, untuk induksi 6-12% dan untuk Untuk mendapatkan efek analgesik, cukup dosis penunj ang 3-12%. Bila dikombinasi dengandiberikan 0,5% metoksifluran dalam udara' Untuk NzO dan oksigen, lluroksen cukup diberikan de-induksi diperlukan kadar 1,5-3% dengan campuranoksigen atau NzO sedikitnya'l : 1 yang kemudian ngankadar 1-20h.dilanjutkan dengan dosis penunjang 0,5%' Obat inidapat diberikan dengan cara c/osed method alau 2.3. ANESTETIK PARENTERAL semiclosed method sedangkan pada bayi dan anak Pemakaian obat anestetik intravena, dilak-juga dapat diberikan dengan caraopen drop. sanakan untuk: (1) induksi anestesia; (2) induksi dan pemeliharaan anestesia bedah singkat; (3)ETILKLORIDA. Etilklorida ialah cairan tak berwar- suplementasi hipnosis pada anestesia atau anal-na sangat mudah menguap, mudah terbakar dan gesia lokal, dan (4) sedasi pada beberapatindakanmempunyai titik didih 12-1 30 C. Bila disemprotkan pada kulit akan segera menguap dan menimbulkan medik. pembekuan sehingga rasa sakit hilang. Anestesia inlravena ideal membutuhkan kri- Anestesia dengan etilklorida cepat terjadi teria yang sulit dicapai oleh hanya satu macam obat, tetapi cepat pula hilangnya. lnduksi dicapai dalam 0,5-2 menit dengan waktu pemulihan 2-3 menit yaitu : (1) cepat menghasilkan elek hipnosis; (2) sesudah pemberian anestesia dihentikan. Karena mempunyai efek analgesia; (3) disertai oleh am- itu etilklorida sudah tidak dianjurkan lagi untuk anes- nesia pascaanestesia; (4) dampak yang tidak baik tetik umum, tetapi hanya digunakan untuk induksi mudah dihilangkan oleh obat antagonisnya; (5) cepat dielimninasi dari tubuh; (6) tidak atau sedikit dengan memberikan 20-30 tetes pada masker mendepresi f ungsi restirasi dan kardiovaskular; dan (7) pengaruh larmakokinetik tidak tergantung pada selama 30 detik. Etilklorida digunakan juga sebagai disfungsi organ. Untuk mencapai tujuan di atas, kita dapat menggunakan kombinasi beberapa obat atau anestetik lokal dengan cara menyemprotkannya cara anestesia lain. Kebanyakan obat anestetik in- pada kulit sampai beku. Kerugiannya, kulit yang travena dipergunakan untuk induksi, tetapi se- karang sudah banyak dipakai untuk pemeliharaan beku sukar dipotong dan mudah kena inleksi karena anestesia atau dikombinasi dengan NzO atau penurunan resistensi sel dan melambatnya pe- anestetik inhalasi lain. Kombinasi beberapa obat nyembuhan. murrgkin akan saling berpotensiasi atau efek salah satu obat dapat menutupi pengaruh obat yang lain' TRIKLORETILEN. Trikloretilen ialah cairan jernih tidak berwarna, mudah menguap, berbau khas BARBITURAT. Seperti anestetik innatasi, OarUi- seperti klorolorm, tidak mudah terbakar dan tidak turat menghilangkan kesadaran dengan blokade sistem stimulasi (perangsang) di lormasio reti- mudah meledak. kularis. Pada pemberian barbiturat dosis kecil ter- jadi penghambatan sistem penghambat ekstra lnduksi dan waktu pemulihan terjadi lambat lemnikus, tetapi bila dosis ditingkatkan sistem pe- karena trikloretilen sangat larut dalam darah. Elek rangsang juga dihambat sehingga respons korteks analgesik trikloretilen cukup kuat tetapi relaksasi otot rangka yang ditimbulkannya kurang baik, maka sering digunakan pada operasi ringan dalam kom- binasi dengan NzO. Untuk mendapatkan e{ek anal- gesik, cukup digunakan 0,25-0,75% trikloretilen dalam udara. Sedangkan untuk anestesia umum,

Farmakologi dan Terapi menurun. Pada penyuntikan tiopental, mula_mula keamanan lebar). Ketamin mempunyai sifat anal- timbul hiperalgesi, diikuti analgesi bila dosis terus dan kataleptik dengan kerja ditingkatkan. gesik, anestetik Barbiturat menghambat pusat pernapasan di singkat. Sifat analgesiknya sangat kuat untuk sis_ medula oblongata. Tidat volume menurun dan ke_ tem somalik, tetapi lemah untuk sistem viseral. cepatan napas meninggi sewaktu anestesia. per- Tidak menyebabkan relaksasi otot lurik, bahkan napasan abdominal akan lebih jelas bila telah terjadi penurunan kontraksi otot interkostal. kadang-kadang tonusnya sedikit meninggi. Kontraksi otot jantung dihambar oleh barbi- Ketamin akan meningkatkan tekanan darah, turat tetapi tonus vaskular meninggi dan kebutuhan frekuensi nadi dan curah jantung sampai+ 20 %. oksigen badan berkurang; curah janfung sedikit Ketamin menyebabkan refleks faring dan menurun. Barbiturat tidak menimbulkan sensitisasi jantung terhadap katekolamin. laring tetap normal atau sedikit meninggi, pada dosis anestesia merangsang, sedangkan-dengan Barbiturat yang digunakan untuk anestesia dosis yang berlebihan akan menekan pernapasan. ialah yang termasuk barbiturat kerja sangat singkat, yaitu ; Ketamin sering menimbulkan halusinasi teiutama pada orang dewasa. Natrium tiopental. Dosis yang dibutuhkan untuk Sebagian besar ketamin mengalami dealkilasi induksi dan mempertahankan anestesia tergantung dan hidrolisis dalam hati, kemudian diekskresi dari berat badan, keadaan lisik dan p\"ny\"Iit yung diderita. Untuk induksi pada orang dewasa di- terutama dalam bentuk metabolit dan sedikit dalam bentuk utuh. berikan 2-4 ml larutan 2,50k secaraintermiten setiap 3O-60 detik sampai tercapai efek yang diinginkan. Untuk induksi ketamin diberikan secara lV Untuk anak digunakan larutan pentotai2 % jengan dengan dosis 2 mS/kgBB (1-4,5 mg/kgBB) datam interval 30 detik dengan dosis 1,5 ml untuk berat waktu 60 detik; stadium operasi dicapai dalam 5_10 menit. Untuk mempertahankan anestesi dapat badan 15 kg,3 ml untuk berat badan 30 kg,4 ml diberikan dosis ulangan setengah dari semula. Ketamin lM untuk Induksi diberikan 10 mg/kgBB untuk berat badan 40 kg dan 5 ml untuk berat badan (6,5-13 mg/kgBB), stadium operasi terjadi dalam 12-25 menit. 50 kg. Untuk mempertahankan anestesia pada orang dewasa diberikan pentotal 0,5-2 ml laiutan Status. Ketamin merupakan anestetik yang me_ 2,5%, sedangkan pada anak 2 ml larulan 2o/o. muaskan bersama dengan diazepam untuk kbndisi tertentu. Cara ini sangat berguna untuk lrauma, Untuk anestesia basal pada anak, biasa digunakan operasi gawat darurat, pembersihan luka bakar, pentotal per rektal sebagai suspensi 40% dengan prosedur radiologik pada anak dan malahan untuk dosis 30 mS/kgBB. beberapa operasi jantung tertentu. Natrium tiamilal. Dosis untuk induksi pada orang DROPERIDOL DAN FENTANIL. Fentanildan dro-dewasa ialah 2-4 ml larutan 2,5%, diberikan lV peridol tersedia dalam kombinasi tetap, dan di- secara intermiten setiap 30_60 detik sampai efek gunakan untuk menimbulkan analgesia neuroleptikyang diinginkan tercapai; dosis penunjang 0,5_2 ml dan anestesia neuroleptik. pada anestesia neuro_larutan 2,5o/oi atau digunakan larutan OlS./. yang leptik kedua obat ini digunakan bersama NzO. ln-diberikan secara terus meneru s (drip). duksi dengan dosis 1 mg/9-15 kgBB diberikan per_ lahan-lahan secara lV (1 ml tiap 1_2 menit), diikufiNatrium metoheksital. Dosis induksi pada orang pemberian NzO atau Oz bila sudah timbul kantuk.dewasa ialah 5-12 ml larutan 1 % diberikan secaralV dengan kecepatan 1 mU5 detik; dosis penunjang jSebagai dosis penunjang digunakan NeO atau fen-2-4 ml larutan 1 o/o alau bila akan diberikan .\"\"uruterus menerus dapat digunakan larulan O,2ok. tanil saja (0,05- 0, mg tiap 30-60 menit) bila anes_Status. Merupakan anestetik yang dibutuhkan. tesia kurang dalam. Anestesia neuroleptik dap'atTiopental digunakan sebagai standar. Anestesi mencapai anestesia umum yang memuaskan tetapiumOm yang didapatkan dengan injeksi lV menim- kesadaran cepat kembali bila pemberian NzObulkan tidur sebelum prosedur operasi. dihentikan. Droperidol dan lentanil dapat diberikan dengan aman pada penderita yang dengan anes_KETAMIN. Ketamin ialah larutan yang tidak berwar- tesia umum lainnya mengalami hiperpireksia malig-na, stabil pada suhu kamar dan relatif aman (batas na. Pada analgesia neuroleptik tidak digunakan N2O dan kesadaran penderita tetap baik; ieadaan

Anestetik Umumini sering digunakan pada tindakan bronkoskopi' analgesia) dan untuk mengatasi konvulsi yang di-sitoskopi, kateterisasi jantung dan penggantian sebabkan obat anestesi lokal'pembalut Pada luka bakar. Farmakokinetik. Diazepam dimetabolisasi menjadi Droperidol merupakan obat dengan masa metabolit yang aktif' Masa paruhnya bertambahkerja ldma dan mula kerja lambat (10-15.m.enit) panjang Oengan meningkatnya usia, pada usia 20sedang lentanil masa kerja pendek tetapi mula kerja maka sebenarnya dapat dilakukan ianun ilra-fiia 20 jam, dan kira-kira 90 jam padacepat [Z menit), terpisah yaitu : induksi dimulai den- usia 80 tahun. Bersihan plasma hampir konstanpemberian caragan dosis tunggal droperidol (0,15 mg/kgBB) dan (20-32 ml/menit), karena itu pemberian diazepam6-8 menit kemudian fentanil (0,002-0,003 mg/kgBB) jangXa lama tidak memerlukan koreksi dosis'yang dapat diulangi tiap 6-8 menit' NeO diberikan Volume distribusi pada steady state 1'1 Ukg'Llla-penderita mulai mengantuk dan an-estesiadiperiahankan dengan cara seperti di atas' Dengan Efek nonterapi. Pemberian diazepam lV untukcara ini akan didapat amnesia, hipnosis dan anal- mendapatkan iedasi' tidur dan amnesia anterogradgesia yang memuaskan. tidak menurunkan tekanan arteri atau curah ian' tung: hanya dapat terjadi takikardi. sedang.danCurah jantung semenit menurun' resistensi depiesi napas ringan' Pernah dilaporkan teriadinyapembuluh darah sistemik meningkat pada per' kegagalan sirkulasi dan henti napas pada orangmulaan dan akan kembali normal bila anestesia dewasa sehat yang mendapat suntikan 20 mgditeruskan. Apnea dapat terjadi karena depresi SSP diazepam lV secara cepat. Henti napas juga pernahdan dapat diatasi dengan mengontrol atau memim- dilaporkan selama anestesia, terutama bila dia- dikontrol dengan zepam diberikan bersama narkotik analgesik se-'pbianikpeinapasan. Ventilasi harus obat penghambat bagai medikasi preanestetik. Flebitis dan trombosis terutama bila menggunakan serlng terjadi pada penyuntikan lV, juga rasa nyerisaraf-otot, atau bila dosis lentanil tak melebihi 0,003 bila disuntikan pada vena kecil, sedangkan pem- berian intra-arteri dapat menimbulkan nekrosismg/kgBB cukup dengan pernapasan terpimpin' jaringan sehingga tidak dianjurkan'fioang-xaoang dapat timbul mual, muntah danmenggigil pascabedah, juga dapat timbul geiala Suntikan diazepam lV sebaiknya tidak dicam-ekstL-piramidal pada takar laiak dengan droperidol' pur dengan larutan obat lain. Diazepam disuntikkan pada seiang inlus dekat vena sementara inlus tetap Sediaan kombinasi terdapat dalam botol berisi mengalir untuk mencegah rasa terbakar akibat sun'2 dan 5 ml larutan yang mengandung fentanil sitrat tikan dan mengurangi kemungkinan trombosis'0,05 mg dan droPeridol 2,5 mg Per ml'Status. Neurolep analgesia dan neurolep anestesi Karena diazepam tidak mempunyai efek analgesik'adalah prosedur yang sederhana dan aman mes- pemberian anestetik lokal akan membantu pro-kipun induksi berlangsung lambat' Depresi per- sedur anestesia pada beberapa penderita (misal-napasan besar tetapi dapat diperkirakan' Teknik ini nya sebelum endoskoPi).beiguna pada orangtua, sakit berat atau penderitadebil. Posologi. Dosis diazepam untuk induksi ialah 0'1 - 0,5 mg/i'gBB. Pada orang sehat dosis diazepam 0'2DIAZEPAM. Obat ini menyebabkan tidur dan pe- mgtXg-BB untuk medikasi preanestetik yang diberi-nurunan kesadaran yang disertai nistagmus dan Xa-n Uersama narkotik analgesik sudah menyebab-bicara lambat, tetapi tidak berelek analgesik' Juga kan tidur. Pada penderita dengan risiko tinggi (poortidak menimbulkan potensiasi lerhadap efek peng' ,ls1,1 n\"ny\" dibutuhkan 0,1-0,2 mg/kgBB' Untukhambat neuromuskular dan efek analgesik obat sed'asi basal, penambahan 2,5 mg diazepam tiapnarkotik. Diazepam digunakan untuk menimbulkan 30 detik diberikan sampai penderita tidur ringansedasi basal pada anestesia regional, endoskopi atau terjadi nistagmus, ptosis atau gangguandan prosedur dental, juga untuk induksi anestesia bicara. Umumnya dibutuhkan 5-30 mg untuk sedasiterutama pada penderita dengan penyakit kar- ini.diovaskular. Dibandingkan dengan ultra short ac'ting barbiturate, elek anestesi diazepam kurang me' Status. Diazepam digunakan untuk medikasimuaskan karena mula kerjanya lambat dan masa preanestetik dan induksi atau anestetik sendiri'pemulihannya lama. Diazepam juga digunakan 'lUiOazotam mulai kerja yang lebih cepat dan potensiuntuk medikasi preanestetik (sebagai neurolep lebih besar dan eliminasi metaboliknya cepat se-

a Farmakologi dan Terapihingga lebih disukai untuk induksi dan memper- vasodilatasi periler daripada penurunan curah jan_tahankan anestesi. tung. Tekanan sistemik kembali normal dengan in_ tubasi trakea.ETOMIDAT. Etomidat ialah anestetik non barbituratIang terutama digunakan untuk induksi anestesia. Propofol tidak menimbulkan aritmia alau is_Obat ini tidak berefek analgesik tetapi dapat di_ kemik otot jantung. Sesudah pemberian propofol lVgunakan untuk anestesia dengan teknik infus terus terjadi depresi pernapasan sampai apnea selama 30 detik. Hal ini diperkuat dengan premedikasi de_menerus bersama lentanil atau secara intermiten. ngan opiat.Selama induksi, etomidat mempunyai efek minimalterhadap sistem kardiovaskular dan pernapasan. Propofol tidak merusak fungsi hati dan ginjal. Aliran darah ke otak, metabolisme otak dan tekananEtomidat tidak menimbulkan penglepasan histamin. intrakranial akan menurun. Dilaporkan adanyaDosis induksi etomidat menuruniun curah jantung,isi sekuncup dan tekanan arteri serta meninikatkan kejang atau gerakan involunterfrekuensi denyut jantung akibat komp-ensasi. jelas adanya interaksi dengan selama induksi. Tak obat pelemas otot. Keuntungan propolol karena bekerja lebih cepatEtomidat menurunkan aliran darah otak (i5-50%), dari tiopental dan konfusi p\"r\"u op\"iusi yang mini_kecepatan metabolisme otak, dan tekanan intrak_ mal. Terjadinya enek, muntah dan sakit kepall miripranial; sehingga anestetik ini mungkin berguna dengan tiopental.pada bedah saraf.Efek samping. Etomidat menyebabkan rasa nyeri Status. Propolol merupakan anestetik yang baru.di tempat suntik yang dapat diaiasi dengan menyun_ Cepatnya induksi dan recovery dari aneste-si ber_tikkan cepat pada vena besar, guna dalam pasien rawat jalan yang memerlukansama medikasi preanestetik atau diberikan ber- prosedur yang cepat dan singkat. seperti meperidin.pSpareedlaaamn6ea0s%tientdipkuekdnsadiepdraeittnagt.eaErnjlaedekitoignmei irddaiahktialatnanngopktaaontmsjep\"ndoingkta\"asnnipemberian narkotik, sehingga narkotik dianjurkan 3. PEMILIHAN SEDIAANApuanpdtnuaekaindridbinuegkraiskniadnseesnlaegmbaanage.alStio_mm20eidddaikte,atistkei rpdurateapamantaetseptreajatdidka.i Pemilihan anestetik umum didasarkan atasorang tua. Apnea ini memanjang bila etomidat di_ b.eberapa pertimbangan, yaitu keadaan penderita,berikan bersama analgesik aiau benzoadiazepin. sifat anestetik umum, jenis operasi yang dilakukanPosologi. Dosis induksi etomidat ialah 0,3 mg/kg dan peralatan serta obat yang terseiia. ig\",BB, dan dalam waktu satu menit penderita sudahtidak sadar. tesia umum berjalan sebaik mungkin, pertimba\"nng\"a\"n_ utama ialah memilih anestetik ideal denqan sifatPROPOFOL. propofol secara kimia tak ada hu_ antara lain : mudah didapat, murah, cepaimelam-bungannya dengan anestetik lV lain. Zat ini berupa paui stadium ll, tidak menimbulkan efek sampingminyak pada suhu kamar dan disediakan sebagai terhadap alat vital seperti hipersekresi saluranemulsi 1%. napas atau menyebabkan sensitisasi jantung ter_ hadap katekolamin, tidak mudah terbakar, s-tabil,Efek anestetik umum. pemberian intravena pro_ cepat dieliminasi, sifat analgesik cukup baik, relak-polol (2 mS/kS) menginduksi anestesi secara cepat sasi otot cukup baik, kesadaran cepat kembali, tanpa efek yang tidak diingini. Hanya sayangnyadsei pteermti ptiaotpseunntatilk.aRna,staetnaypeirijakraadnagngli_sk\"ardta\"ingi\"ntegrjuadni tidak ada satu obat pun yang memenuhi semua sitatplebitis atau trombosis. Anestesi dapat dipertahln_ di atas.kan.dengan infus propofol yang berkesinambung_an dengan opiat, NzO dan/atau anestetik inhalasi .ins.is.i P?du operasi ringan seperti ekstraksi gigi ddnlain. abses tidak diperlukan relaksasi ot6t yang Propofol menurunkan tekanan arteri sistemik sempurna, oleh sebab itu cukup dipilih aneitetikkira-kira 80% tetapietek initebih disebabkan kaiena umum yang bersilat analgesik baik seperti NzO dan trikloretilen, juga dapat digunakan neurolef anal- gesia. Pada operasi besar seperti laparotomi diper- lukan anestetik yang menimbulkan relaksasi otot cukup baik, misalnya eter, atau dikombinasi dengan

Anestetik Umumdiazepam. Untuk tindakan kauterisasi sebaiknya Anestetik umum yang hepatotoksik sepertidigunakan halotan yang tidak mudah terbakar, metoksilluran sebaiknya tidak diberikan pada pen- derita hepatitis atau pada penggunaan jangka lama' Penggunaan obat simpatomimetik pada anes-tesia dengan anestetik umum seperti siklopropan' Penggunaan anestetik umum sangat tergan-halotair dan metoksilluran harus berhati-hati karena tung dari sarana setempat, yaitu ada tidaknya te- naga anestetik, alat dan obat. Eter dan tiopentalada bahaya librilasi ventrikel. Bahaya ini paling ialah anestetik umum yang mudah didapat, sehing- ga digunakan untuk berbagai operasi terutama diminimal pada penggunaan eter, karena eter tidakmenyebabkan sensitisasi jantung terhadap kate- daerah.kolamin,

124 Farmakologi dan Terapi 10. HIPNOTIK. SEDATIF DAN ALKOHOL Metta Sinta Sarl Wirla dan Tony Handoko SK1. Pendahuluan 3.5. lntoksikasi 3.6. lndikasi2. Benzodiazepin 3.7. Posologi 2.1. Kimia 2.2. Farmakodinamik 4. Hipnotik sedatil lain 2.3. Farmakokinetik 4.1. Kloral hidrat 2.4. Elek samping 4.2, Etklorvinot 2.5. lndikasi 4.3. Glutetimid 2.6. Posologi 4,4. Metiprilon 2.7. Monograf 4.5. Meprobamat 4.6. Paraldehid3. Barbiturat 4.7. Etinamat 3.1. Kimia 3.2. Farmakodinamik 5. Pengelolaan lnsomnia 3.3. Farmakokinetik 3.4. Elek samping 6. Alkohol1. PENDAHULUAN Beberapa obat hipnotik dan sedatif, terutama golongan benzodiazepin digunakan juga untuk in_Hipnotik sedatif merupakan golongan obat dikasi lain, yaitu sebagai pelemas otot, antiepilepsi,depresan susunan saraf pusat (SSp) yang relatil antiansietas (anticemas) dan sebagai penginduksitidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menye_ anestesia.beratbabkan Pada bab ini pembahasan diutamakan me- ngenai efek hipnotiknya saja. Efek sedatif dan anti_yang ansietas dibahas pada Bab 1.t .tenang atau kantuk, menidurkan, hingga (kecuali benzodiazepin) yaitu 2. BENZODIAZEPINhilangnya kesadaran, keadaan anestesi, komi dan Secara kualitatif benzodiazepin mempunyaimati, bergantung kepada dosis. pada dosis terapi efek yang hampir sama, namun secara kuantitatifobat sedatil menekan aktivitas, menurunkan spektrum farmakodinamik serta data farmakokine_respons terhadap merangsangan emosi dan tiknya berbeda. Hal ini yang menyebabkan aplikasimenenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk terapi golongan ini sangat luas. Benzodiazepin ber_ efek hipnosis, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik dandan mempermudah tidur serta mempertahankan antikonvulsi dengan potensi yang berbeda-beda.tidur yang menyerupai tidur lisiologis. Pembahasan bab ini hanya pada benzodia_Efek sedasi juga merupakan efek samping zepin yang terutama diindikasikan untuk hipnosis.beberapa golongan obat yang tidak termasuk obatgolongan depresan SSp. Walaupun obat tersebutmemperkuat efek penekanan SSp, secara mandiritidak dapat menginduksi anestesi umum. Golonganobat tersebut umumnya telah menghasilkan efekterapi yang lebih spesifik pada kadar yang jauh lebihkecil dari pada kadar yang dibutuhkan untuk men-depresi SSP secara umum.

H ip noti k- S ed atil d an Alko hol 125 2.1. KIMIA nyai prolil larmakologi yang hampir sama , namun eiek'utama masing- masing derivat sangat bor- Rumus benzodiazepin terdiri dari cincin ben- variasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda'zen (cincln A) yang melekat pada cincin aromatik Peningkatan dosis benzodiazepin menyebabkandiazepin (cincin B). Namun karena benzodiazepin Oepresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hip-yang penting secara larmakologis selalu mengan' nosis, dan dari hipnosis ke stupor; Keadaan iniOung gugus substitusi S-aril (cincin C) dan cincin sering dinyatakan sebagai elek anestesia,tapi obat1,4-benzodiazepin, sehingga rumus bangun kimiagolongan ini selalu diidentikkan dengan S-aril-1,4' golongan ini tidak benar-benar memperlihatkanbenzodiazePin (Gambar 1 0-1) eleX inestesi umum yang spesifik, karena kesadar-Substitusi gugus S-aril dan gugus penglepas an penderita biasanya tetap bertahan dan relaksasi otoi yang diperlukan untuk pembedahan tidak ter-elektron pada posisi- 7 dapat memperkuat efek' capai. Himun pada dosis preanestelik, benzodia- zepin menimbulkan amnesia bagi kejadian yang Gambar 10-1' Struktur umum benzodiazepin berlangsung setelah pemberian obat; jadi hanya Keterangan : menimbulkan illusi mengenai anestesia yang baru dialaminya (amnesia anterograd). Bila akan diguna- A : cincin bsnzen kan sebagai anestesi umum untuk pembedahan' B : cincin 1,4-diazePin benzodiazepin harus dikombinasikan dengan obat C : cincin S-aril pendepresi SSP lain' Belum dapat dipastikan' apa- kah efek antiansietas benzodiazepin identik dengan 2.2 FARMAKODINAMIK efek hipnotik sedatifnya atau merupakan elek lain' Elek benzodiazepin hampir semua merupa- kan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan elek Prolil larmakologi benzodiazepin sangat ber' variasi pada spesies yang berbeda; misalnya pada utama : sed'asi, hipnosis, pengurangan terhadap mencit, tikus dan monyet 7- nitrobenzodiazepin dapat menginduksi peningkatan kewaspadaan se- rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan anti' beium timbul depresi SSP, tapi tidak pada spesies konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan yang lain; Elek relaksasi otot pada kucing dan anti- kerja golongan ini padaiaringan perifer: vasodilatasi konvulsi pada tikus berhubungan lebih erat dengan koronlr seielah pemberian dosis terapi benzodia- zepin tertentu secara lV, dan blokade neuromus- elek sedasi, hipnosis dan antiansietas pada Xuiar yang hanya leriadi pada pemberian dosis sangat tinggi. manusia. SUSUNAN SARAF PUSAT'Walaupun benzodia- Beberapa benzodiazepin menginduksi hipoto- zepin mempengaruhi aktivitas saral pada semua tingkatan, namun beberapa derivat benzodiazepin nia otot tanpa mengganggu gerak otot normal' Obal pengaruhnya lebih besar dari derivat yang lain' se- ini mengurangi kekakuan deserebrasi pada kucing dangkan sebagian lagi memiliki elek yang tak lang' dan kekakuan penderita cerebral palsy' sung. Benzodiazepin bukan suatu depresan umum seperti barbiturat. Semua benzodiazepin mempu' Elek relaksan otot diazepam 10 kali lebih selektil dibandingkan meprobamat, namun tingkat selehilitas ini tidak ielas terlihat pada manusia' Klonazepam dosis nonsedatif pada manusia sudah merelaksasi otot, tapi diazepam dan benzodiazepin lain tidak. Toleransi terjadi terhadap elek relaksasi otot maupun elek ataksia obat ini. Pada hewan coba, benzodiazepin mengham- bat aktivitas bangkitan yang diinduksi oleh pentilen- tetrazol atau pikrotoksin, tapi bangkitan yang'di- induksi oleh striknin dan elektrosyok maksimal hanya disupresi pada dosis yang mengganggu ak- tivitis gerakan otot. Flurazepam, triazolam, klona- z\"pam, bromazepam dan nitrazepam merupakan aniikonvulsi yang lebih selektil dibandingkan deri- vat lain. ndanya toleransi terhadap elek konvulsi membatasi penggunaan benzodiazepin untuk me- ngobati kelainan bangkitan pada manusia'

126 Farmakologi dan Terapi Walaupun terlihat adanya elek analgetik ben- Kemungkinan terbukanya kanal klorida sa_ ngat ditingkatkan oleh terikatnya GABA pada resep_zodiazepin pada hewan coba, pada,\"nu-ri\" h\"ny\" tor kompleks tersebut. Benzodiazepin sendiri tidak dapat membuka kanal klorida dan menghambatterjadi analgesi selintas setelah pemberian diaze_ neuron. Sdhingga benzodiazepin merupalkan de- presan yang realtil aman, sebab depresi neurongpaemtiklVd.eBrievlautmbpeenrznoadhiadzileappionrklaanina.daBneynazoedfeiakzaenpainl- yang memerlukan transmitor bersifat setf timiting.tidak menimbulkan efek hiperalgesia, hal ini ber_beda dengan barbiturat.Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSp. Efek sedasi serta antikonvulsi benzodiazepin sebagian besar dapat diterangkan lewat potensiasi{erj3 benzodiazepin terutama merupakan poten_ GABA, yang mengatur metabolisme neuron dengan berbagai monoamin, (yaitu neuron yang yang dapatsiasi inhibisi neuron dengan asam gamma _ amino-tbuuntijraantg(GoAleBhAh) asseibl aegleaki tmroefidsiiaotloogr.ikFednadnappaetriinliakdiu_ meningkatkan semangat serta pengliambit rasa takut). Namunhewan coba yang menunjukkan iOanya pengham_ jelaskan efek hipotesis ini masih belum dapat men- benzodiazepin yang tidak diperanta_sbeaptaenrti.ebJiekkukbuelninzoadtaiauzeppeinnghoalemhbaant tsainiotensisis dnBn, rakan GABA serta efek depresi neuron / etek t<tinifmisalnya tiosemikarbasid. benzodiazepin yang dapat dilawan oleh antagonis GABA kerjanya dapat lihat seperti pada gambar reseptor adenosin (misalnya teofilin) dalam iadar yang sangat rendah.10-2. GABA PERNAPASAN. Benzodiazepin hanya berefek se_ dikit pada pernapasan; dosis hipnotii tidak berefek pada pernapasan orang normal. Diazepam dan midazolam dosis preanestetik mendepresi ringan ventilasi alveolar dan menyebabkan asidosis respi_ ratoar, lebih karena perangsangan hipoksia dari pada karena penurunan rangsangan hiperkapnia. \"l-r pKaedcaephaiptaonkslriae.kupeandsai epkesnpdirearsitiaf,oanbyitarumkseinupraurnu kronik, dosis benzodiazepin untuk endoskopi dapat menurunkan ventilasi alveolar dan po2, serla pe_ ningkatan Pcoe dan menyebabkan narkosis COz. Diazepam yang diberikan sewaktu Bz anestesi atau diberikan bersama opioid dapat menyebabkanReseptor keadaansemula/dasar Reseptor keadaan aqnea. Gangguan pernapasan yang Uerat pada in_ teraktivasi toksikasi benzodiazepin hanya terjadi pada pende_ rita yang juga mendapat pendepresi SSp lain ter_ utama alkohol.Gambar 10-2. Mekanisme kerja benzodiaze_pin lewat SISTIM KARDTOVASKULAR. Efek benzodiazepin GABA pada reseptor GABn/benzo_ pada sistim kardiovaskular umumnya ringan, ke_ diazepin/klorida ionofor kompleks cuali pada intoksikasi berat. pada dosis anestesi semua benzodiazepin dapat menurunkan tekanan GABA dan benzodiazepin yang aktil secara darah dan meningkatkan frekuensi denyut jantung.klinik terikat secara selektil dengan reieptor GABA/benzodiazepin/chlorida ionofor iompleks. pengikat- SALURAN CERNA. Benzodiazepin diperkirakanan ini akan memnyebabkan pembukaan i\"n\"'t Ct-. dapat menyembuhkan berbagai gangguan saluranMembran sel saral secara normal tidak permeabel cerna yang dihubungan dengan adanya ansietas.terhadap ion klorida, tapi bila kanal Ci- terbuka,memungkinkan masuknya ion klorida, meningkat_ Pada tikus, benzodiazepin mencegah timbulnya se-kan potesial elehrik sepanjang mernbran ,\"iJ\"n bagian ulkus akibat adanya stres, dan padamenyebabkan sel sukar tereksitasi. manusia diazepam secara nyata menurunkan se_ kresi cairan lambung waktu malam.

H ipnoti k- Sedatit d an Alkohol 127 2.3. FARMAKOKINETIK tabolisme lebih lambat dari senyawa asalnya, se- hingga lama kerja benzodiazepin tidak sesuai den- Silat lisikokimia dan larmakokinetik benzodia- gan waktu paruh eliminasi obat asalnya; misalnyazepin sangat mempengaruhi penerapan klinisnya. waktu paruh llurazepam adalah 2,0-3,0 jam, tetapiSemua benzodiazepin dalam bentuk nonionik me- waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkilfluraze- pam) adalah 50,0 jam atau lebih. Sebaliknya, kece-miliki koelisien distribusi lemak:air yang sangat patan metabolisme benzodiazepin yang dlinaktif- kan pada reaksi pertama merupakan penentu bagitinggi, Namun silat liofiliknya dapat bervariasi lebih lama kerjanya; misalnya oksazepam, lorazepam,dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elek- temazepam, triazolam dan midazolam. Metabolis- me benzodiazepin terjadi dalam tiga tahap yaitu: (1)tronegativitas berbagai senyawa benzodiazepin. desalkilasi; (2) hidroksilasi;dan (3) konyugasi. Jalur metabolisme beberapa benzodiazepin dapat dilihat Semua benzodiazepin diabsorpsi secara pada Tabel 10-1 sedangkan data farmakokinetik- nya dapat dilihat pada Tabel 10-2.sempurna, dengan kekecualian klorazepat; senya-wa ini baru diabsorpsi sempurna setelah terlebih Hipnoiik yang ideal haruslah memiliki mula kerja yang cepat, mampu mempertahankan tidurdahulu didekarboksilasi dalam cairan lambung sepanjang malam dan tidak meninggalkan elek residu pada keesokan harinya. Diantara benzodia-menjadi N-desmetildiazepam (nordazepam). Pada zepin yang digunakan sebagai hipnotik, fluraze-beberapa benzodiazepin (misalnya prazepam dan pam, triazolam dan temazepam yang paling umumflurazepam) hanya metabolit aktilnya yang sampai digunakan. Quazepam, diazepam, oxazepam danke aliran sistemik. Setelah pemberian oral, kadar lorazepam juga elektif sebagai hipnotik. Bila obat diindikasikan untuk menginduksi tidur, triazolamplasma puncak berbagai benzodiazepin dicapai yang paling elektil sebab mula kerjanya yang cepatdalam waktu 0,5-8,0 jam. Diantara benzodiazepin dan kemampuan mengurangi tidur yang berkepan-yang digunakan sebagai hipnotik, kadar puncak jangan. Bila diinginkan elek hipnotik yang tidak mengganggu keterampilan di siang hari, dipilih tri'triazolam tercapai dalam 1 ,0 jam, temazepam lebih azolam dan temazepam. Namun penghentian men-lambat dan lebih bervariasi. Kadar puncak metabolit dadak kedua obat ini, lerutama triazolam, dilapor-aktif flurazepam dicapai dalam 1,0-3,0 jam. kan menimbulkan rebound insomnia.Sedangkan lorazepam dan midazolam absopsinya 2.4. EFEK SAMPINGlewat suntikan lM tidak teratur. Benzodiazepin dengan dosis hipnotik pada Benzodiazepin dan metabolit aktifnya terikat saal mencapai kadar plasma puncaknya dapat me- nimbulkan elek samping sebagai berikut : /,ghfpada protein plasma. Kekuatan ikatannya berhu- headednesg lassitude, lambat bereaksi, inkoordF nasi motorik, ataksia, gangguan lungsi mental danbungan erat dengan sifat lipofiliknya. Berkisar an- psikomotor, gangguan koordinator berpikir, bi-lara 70o/o pada alprezolam dan 99% pada diaze- ngung, disartria, amnesia anterograd, mulut keringpam. Kadar benzodiazepin pada cairan serebro- dan rasa pahit. Kemampuan berpikir sedikit kurangspinal (CSS) kira-kira sama dengan kadar obat dipengaruhi dibandingkan dengan penampilanbebas dalam darah. Profil kinetik benzodiazepin secara tetap me- gerak. Semua elek tersebut sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi dan kemampuan psiko-ngikuti model kinetika dua kompartemen, namunbagi benzodiazepin yang sangat larul dalam lemak, motor lainnya. lnteraksi dengan etanol dapat menimbulkan depresi berat. Elek residual terlihatprolil kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetika pada beberapa benzodiazepin dengan dosis hip-tiga kompartemen. Dengan demikian, sesudah notik. Misalnya pemberian llurazepam 30 mg setiap malam selama dua hari, menimbulkan elek residualpemberian benzodiazepin lV (atau oral bagi benzo- yang menyerupai efek akut alkohol dengan kadardiazepin yang diabsorpsi sangat cepat) ambilan kedalam otak dan organ dengan perlusi tinggi lainnyaterjadi dengan cepat, diikuti dengan redistribusi kejaringan yang kurang baik perfusinya. Redistribusi diazepam dan benzodiazepin yang lipofilik lainnya dipengaruhi oleh sirkulasi enterohepatik. Volume distribusi benzodiazepin adalah besar, dan banyak diant4ranya menaik pada penderita usia lanjut' Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan dieks- kresikan ke dalam ASl. Benzodiazepin dimetabolisme secara eksten- sil oleh beberapa sistem enzim mikrosom hati. Be- berapa benzodiazepin dimetabolisme menjadi me- tabolit yang aktif. Metabolit aktit umumnya dime-

a128 Farmakologi dan Terapi TABEL 1O-1. JALUR METABOLISME BEBERAPA BENZODIAZEPIN Tahap 1 Tahap 2 Tahap 3 (desalkilasi) (hidroksilasi) (konyugasi)Klordiazepoksid DesmetilklorDiazepam - diazepoksid Demoksepam TemazepamKlorazepat N-Hidroksietil I IPrazepam flurazepam I IFlurazepam alf a-Hidroksi Nordiazepam I triazolam Oksazepam alfa-Hidroksi N-desalkil alprazolam llurazepam derivat alfa-Hidroksi 3 hidroksi midazolamTriazolamAlprazolamMidazolamDimodifikasi dari Goodman and Gilman, 1990. TABEL 1O-2. DATA FARMAKOKINETIK OBAT HIPNOTIK.SEDATIF Absorpsi: Metabolit aktif Rata-rata Volume Bersihan terpenting waktu distribusi niUmeniVkg tmax paruh (am) dalam darah (Ukg) 0,31-0,4it 0am) 0,27-0,33 0,32-0,44I. BENZODIAZEPIN 0,5-4,0 Klordiazepoksid 8-24 Klordiazepoksid Desmetilklordia- 24-96 0,93-1,27 0,64-1,34 1,0-2,0 zepoksid 0,95-2,0 0,7-1,2 Klorazepat 1,5-2,0 Desmetildiazepam 50-1 00 0,93-1,27 0,9-2,0 Diazepam Diazepam 20-50 1,1-1,4 0,5-2,0 Desmetildiazepam 50-1 00 0,93-1,27 6,2-8,8 Flurazepam 1,0-3,0 Desalkilf lurazepam 74-160 0,93-1,27 Halazepam Halazepam 6,0 Desmetildiazepam 50-1 00 1,1 Prazepam 2,O Desmetildiazepam 50-1 00 1,0-1,3 Quazepam Quazepam 39 1,0-2,0 Desalkilflurazepam 74-160 0,6-2,0 Alprazolam 2,0 Alprazolam 12-15 1,4-1,5 Lorazepam 1,0-4,0 Lorazepam 8-25 0,8-1,8 Oksazepam 2,0-3,0 Oksazepam 5-1 5 Temazepam 1,3 Temazepam 8-38 Triazolam Triazolam 't,5-5,0

Hip noti k- S edatil d a n Al kohol 129Tabel 1G2. DATA FARMAKOKINETIK OBAT HIPNOTIK-SEDATIF (Sambungan) Absorpsi: Metabolh aktil Rata-rata Volume Bersihan tmu terpenting waktu distribusi mUmeniVkg (iam) dalam darah paruh fiam) (Ukg) 6,2II. BARBITURAT ,:o Amobarbital 8-42 4,5 Aprobarbital 14-34 Amobarbital 2,0 Butabarbital 34-42 Aprobarbital 2,0 Pentobarbital 1 5-48 Butabarbital 6,0-18,0 Sekobarbital 15-40 Pentobarbital Fenobarbital 80-120 Sekobarbital Fenobarbital 4-9,5 10-25III. HIPNOTIK SEDATIF 2,0-3,0 Trikloroetanol 5-22 LAIN 4,0-10,0 Etklotvinol 4,0 Glutetimid Kloralhidrat 2.0-3.0 Metiprilon 2,5 Etklorvinol Meprobamat 8,4 Glutetimid Paraldehid 4-12 Metiprilon Etinamat Meprobamat Difenhidramin - tidak ada data Paraldehid Doksilamin Etinamat Pirilamin Difenhidramin Doksilamin PirilaminDimodifiaksi dari AMA Drug Evaluation edisi 8 (1988)dan Goodman and Gilman, 1990.darah 100 mg/dl, kadar yang resmi dianggap me- halusinasi dan sikap hipomaniak, Selain itu pernahnimbulkan keracunan. Pada keadaan yang sama,temazepam dosis 20 mg tidak menimbulkan efek terjadi paranoid, depresi dan keinginan bunuh diri.residual yang berarti. Efek residual ini berhubungan Namun gejala paradoksal tersebut sangat jarangdengan dosis obat. lntensitas dan insidens intoksi- terjadi.kasi SSP umumnya meningkat sesuai dengan usiapenderila, larmakokinetik dan farmakodinamik obat Walaupun penyalahgunaan dan ketergantu- ngan terhadap benzodiazepin jarang terjadi' namun Efek samping lain yang relatil umum terjadiadalah lemah badan, sakit kepala, pandangan elek samping serta eleknya pada pengunaankabur, vertigo, mual dan muntah, diare, sakit epi-gastrik, sakit sendi, sakit dada dan pada beberapa secara kronik perlu diperhatikan. Ketergantungan ringan sudah dapat terjadi pada banyak penderitapenderita dapat terjadi inkontinensia. Benzodiaze- yang menggunakan benzodiazepin dosis terapipin dengan elek antikonvulsi kadang-kadang ma' secara teratur untuk waktu lama. Gejala putus obat dapat berupa makin hebatnya kelainan yang semu-lahan meningkatkan frekuensi bangkitan pada la akan diobati, misalnya insomnia dan ansietas' disloria, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi bu-penderita epilepsi. ruk, tremor, anoreksia, lemah badan dan pusing Benzodiazepin dapat menyebabkan elek psi- kepala. Penghentian pengobatan sebaiknya dilaku- kan secara bertahap. Pada umumnya selama peng-kologik paradoks. Mimpi buruk sering terjadi den-gan pemberian nitrazepam dan kadang- kadang obatan dengan benzodiazepin penderita jarangterjadi dengan llurazepam, terutama pada minggu menaikkan dosis tanpa instruksi dari dokternya.pertama penggunaan obat. Flurazepam kadang- Namun pada sebagian kecil penderita (dengan ke-kadang menyebabkan garulousness, ansietas, mu- biasaan penyalahgunaan obat atau alkohol)' peng- hentian benzodiazepin dapat menimbulkan keter-dah tersinggung, takikardia dan berkeringat' gantungan obat. Pernah dilaporkan adanya gejala euforia, gelisah,

a130 Farmakologi dan Tenpi Pada penderita tersebut, penggunaan benzo- yang berat, dosis terapi dapat mempengaruhi per- napasan pada penderita obstruksi paru-paru kronik.diazepin tidak lebih baik dari barbiturat atau alkohol. 2.5. INDIKASIPenggunaan benzodiazepin dosis tinggi dalam Benzodiazepin digunakan untuk mengobatiwaktu lama dapat mengakibatkan gejala ketergan- insomnia, ansietas, kaku otot, medikasi preanestesitungah yang lebih parah setelah pemutusan obat dan anestesi.yaitu: agitasi, depresi, panik, paranoid, mialgia, 2.6. POSOLOGTkejang otot dan bahkan konvulsi. Nama obat, bentuk sediaan, dan dosis bebe- Selain efek sampingnya yang luas, secara rapa derivat benzodiazepin dapat dilihat pada Tabel 10-3.umum benzodiazepin merupakan obat yang relatilaman. Bahkan dosis linggi jarang menimbulkan ke-matian kecuali bila digunakan bersama-sama den-gan depresan SSP yang lain misalnya alkohol.Walaupun takar lajak benzodiazepin jarang menye-babkan depresi kardiovaskular serta pernapasanTABEL 10.3, NAMA OBAT, BENTUK SEDIAAN DAN DOSIS HIPNOTIK SEDATIFNama obat Bentuk sediaan' Dosis Dewasa (mg) Hipnotik BENZODIAzEPIN K,T,I Sedalif \" rs-so K,T 15-100, 1-3xd + 2-4 Klordiazepoksid T,KLL,I,L 3,75-20, 2-4xd + Klorazepat K 5-10, 3-4xd + 15-30 Diazepam T,l 0,125-0,5 Flurazepam K,T - Lorazqpam K 15-30, 3-4xd + 65-200 Oksazepam T 40-160 Temazepam 30-50, 2-3xd 50-100 Triazolam K,T,I,P E 40, 3xd 100 BARBITURAT K,T,E 50-200 K,E,l,S 15-30, 3-4xd 100-320 Amobarbital K,T,I Aprobarbital K,T,E,IO 20, 3-4xd 500-1000 Butabarbital 30-50 3-4xd 500-1000 Pentobarbital K,L,S 250-500 Sekobarbital K 15-40, 2-3xd 200-400 Fenobarbital K,T '10-30 ml K,T 250, 3xd 500-1000 HIPNOTIK SEDATIF LAIN KLL,T Kloralhidrat L,I 100-200,2-3xd Etklorvinol K 50-100,3-4xd Glutetimid Metiprilon 400, 3-4xd Meprobamat Paraldehid 2-5 ml, 2-4xd EtinamatDimodifiaksi dari Goodman and Gilman, 1990.' 'K - kapsul: E elksir; KLL - kapsul bpas lambat; l - suntikan; L- hrutan; P - bubuk; S -supositoria; T - tablet.* Dosis dan Jumlah p€mborian tiap hari; dosis lidak b€rlaku untuk bentuk KLL.+ Dlgunakan s€bagai hipnotik-sedatit hanya untuk m€ngatasi penderila kotsrgantungan alkohol; dosis lebih k€cil bagi individu yang bolum tol€ransi l€rhadap obat ters€but.

H ipnotik- Sedatif dan Alkohal 131 2.7. MONOGRAF BEBERAPA Farmakokinetik. Metabolit utama llurazepam, N- desalkilllurazepam, aktil dan memiliki waktu paruh BENZODIAZEPIN yang panjang. Waktu paruh rata- rata pria muda:74 jam ; pria manula: 160 jam ; wanita muda: 90 jam ; Berii<ut akan dibahas 4 obat hipnotik golongan dan wanita manula: 120 jam. Penimbunan metabolitbenzodiazepin secara khusus. Sifat-sifat yang dike-mukakan pada pembicaraan benzodiazepin secara aktil ini menyebabkan kantuk dan mengurangiumum berlaku untuk obat-obat ini.Agonis Benzodiasepin kinerja @ertormance), terutama dengan dosis 30 mg. Namun karena adaptasi, elek ini tidak selalu FLURAZEPAM sebanding dengan kenaikan kadarnya di dalam plasma. Eliminasi yang lambat pada akhir peng- _CzHs obatan mungkin menyebabkan berkurangnya 611, XLi rebound insomnia. I| r.- \\",n, Posologi. Oral: Untuk induksi tidur, dewasa, 30 mg cCYr V,t(2\l---.--F padawaktu tidur (bagi beberapa penderita cukup 15 mg).; pada manula dan penderita yang keadaannya lemah, 15 mg. Lihat juga pada Tabel 10- 3. LORAZEPAM Flurazepam secara eksklusif dipasarkan se- Lorazepam merupakan hipnotik dan antian'bagai obat untuk mengatasi insomnia. Hasil dari uji sietas yang efektif. Obat ini digunakan dalam medi-klinik terkontrol telah menuniukkan bahwa fluraze- kasi preanestetik, karena secara parenteral mem-pam mengurangi secara bermakna waktu induksi perlihatkan amnesia anterograd. Lorazepam digu-tidur, jumlah dan lama terbangun selama tidur, mau-pun lamanya tidur. Mula elek hipnotik .ala4ala 17 nakan juga untuk pengobatan status epilepsi;menit setelah pemberian obat secara oral dan ber'akhir hingga 8 jam. sindroma abstinesia alkohol akut; dan katatonia Elek residu sedasi di siang hari teriadi pada akibat neuroleptik.sebagian besar penderita, oleh metabolit aktifnyayang masa kerjanya panjang. Karena itu obat ini Efek samping. Efek 'samping lorazepam yangcocok untuk pengobatan insomnia jangka panjangdan insomnia jangka pendek yang disertai gejala paling umum ialah : sedasi (15,9%), pusing (6,9%), lesu (4,2%), dan ataksia (3,4%). Reaksi ini terjadiansietas di siang hari. pada 50% penderita selama pemberian obat.; seba- Rebound insomnia tidak sekuat benzodia- gian lagi biasanya bereaksi terhadap dosis yang lebih rendah. Obat ini harus digunakan secara haii-zepin kerja singkat. hati pada wanita tramil dan yang menyusui, dan pada anak-anak di bawah 12 tahun.Efek samping. Pusing, vertigo, ataksia dan gang-guan keseimbangan, terutama pada manula dan Farmakokinetik. Metabolit-metabolit lorazepam tFpenderita yang keadaannya lemah. Eksitasi danhiperaktivitas dilaporkan terjadi sebagai reaksi dak aktif, diekskresi lewat ginjal dalam bentukparadoksal. Flurazepam dikontra indikasikan padawanita hamil. Penderita juga perlu diperingatkan garam glukuronat. Pemberian obat setiap hari tidakterhadap kemungkinan efek aditil oleh alkohol se- menimbulkan efek kumulasi. Obat ini relatil memilikihari setelah pemberian flurazepam. waktu paruh yang pendek (8-25 jam).

a132 Farmakologi dan Terapi Lorazepam harus digunakan secara hati-hati lajak obat ini ditandai dengan kebingungan, gang-pada penderita gagal ginjal dan pada manula. Ab- guan koordinasi, depresi napas, koma dan hipoten- si. Penggunaannya perlu hati-hati pada penderitasorbsi hampir sempurna tapi lambat, sehingga dengan riwayat ketergantungan dan cenderungkadar plasma puncak baru dicapai dalam 2 jam.Sedian parenteral lM diabsorbsi baik, tapi kadang- bunuh diri.kadang menimbulkan nyeri di tempat suntikan. Toleransi dan gejala putus obat tidak terlihatPosologi. Oral: untuk insomnia yang berhubungandengan ansietas dan stress, diberikan dosis tunggal setelah pemakaiannya selama satu bulan. Pende-2-4 mg pada waktu tidur. Dosis tersebut harus diku- rita perlu diberitahu bahwa tidurnya mungkin ter-rangi separuhnya pada penderita yang keadaannya ganggu selama 1-2 malam setelah obat dihentikan.lemah dan usia lanjut. Lihat juga Tabel 10-3. Penggunaan pada wanita hamil harus dihindari,TEMAZEPAM Farmakokinetik. Bioavailabilitas oralnya 100%. Kecepatan absorbsi relatif rendah (pada individu Temazepam terutama dipasarkan untuk peng- dewasa muda waktu untuk mencapai kadar plasmaobatan insomnia. Obat ini merupakan metabolit puncak adalah 2,18-2,75 jam). Volume distribusihidroksilasi dari diazepam. Obat ini menurunkan dan bersihannya berkisar antara 1,40-1 ,53 Ukg danjumlah total terbangun selama tidur, menambah 1,10-1,36 mUkg/min. Waktu paruh eliminasi ber-lama dan kualitas tidur, Obat ini tidak menginduksi kisar antara 8-38 jam, manula: 15-30 jam.mula tidur, sebab temazepam diabsorbsi lambat.Bagi penderita yang sukar jatuh tidur, dapat diatasi Temazepam dikonjugasi dengan asam gluku-dengan pemberian temazepam 2 jam sebelum ronat dan diekskresi dalam urin, sebagian kecil mengalami N-demetilasi sebelum dikonjugasikan.waktu tidur, walaupun untuk tujuan tersebut lluraze- Disfungsi hati hanya berpengaruh sedikit padapam dan triazolam lebih baik. waktu paruh eliminasinya. lnduksi enzim tidak ter- jadi pada 5-7 jam setelah pemberian obat. Akumu- Dosis 30 mg (dewasa) dan 15 mg (manula)diperkirakan dapat mengganggu kinerja ; dosis 40 lasi obat setelah pemberian berulang tidak merupa-mg atau lebih pada beberapa penderita menurun- kan masalah, tapi perlu penelitian lebih lanjut padakan fungsi napas dan suhu tubuh secara bermakna. penderita lanjut usia.Efek samping. Umumnya ringan dan akan hilang Posologi. Pemberian oral untuk induksi tidur,pada pemberian berulang. Efek samping yangsering dilaporkan adalah: kantuk (17%), pusing dewasa 30 mg ; pada beberapa penderita cukup 15(7o/o),letargi (5%), kebingungan (2-3%), dan gang- mg. Dosis untuk anak dibawah 18 tahun belumguan saluran cerna (1-2%1. Vertigo, nistagmus, ek-sitasi paradoksal dan halusinasi dilaporkan kurang mapan.dari 1o/0. TRIAZOLAM Seperti benzodiazepin yang lain, temazepamsangat sedikit menimbulkan intoksikasi akut. Takar Triazolam elektil untuk mengobati insomnia sementara, insomnia jangka pendek dan insomnia jangka panjang yang tidak memerlukan sedasi di siang hari dan elek antiansietas. Obat ini juga digunakan sebagai anestesi premedikasi.

Hipnotik-Sedatit dan Alkohol 133 lnduksi tidur oleh triazolam ditandai dengan: Antagonis BenzodiazePin.(1) waktu tidur pendek, (2) memperpaniang mula Flumazeniltidur tanpa mempengaruhi total persentasi tidur Obat ini merupakan antagonis spesilik benzo-REM, (3) pengurangan waktu lase tidur serebral diazepin, yang bekeria pada subunit alpha reseptortapi menambah total waktu tidur, (4) mengurangi GABAe/benzodiazepin-klorida ionofor kompleks'lrekuensi bangun di malam hari, (5) perbaikan kuali-tas tidur, (6) tidak terja di retuund REM s/eep' tetapi Jadi obat ini menghambat potensiasi benzodiaze-pada beberapa penelitian dilaporkan terjadi re- pin terhadap kerja GABA; bekerja kompetitif secara larmakodinamik, langsung di tempat ikatan reseptorbound insomnia. benzodiazePin. Dosis tunggal 0,125-0,25 mg lebih e{ektif di- Dua indikasi utama obat ini adalah untuk diag-bandingkan dengan plasebo' Pada penelitian ter' nosis pemastian intoksikasi benzodiazepin dan me-kontrol, dosis 0,5 mg lebih efektil dari dosis 0'25 dan ngatasi keracunannya agar tidak perlu melakukanekuivalen dengan 30 mg llurazepam; namun pada intubasi endotrakeal dan napas buatan.dosis ini beberapa individu mengalami gangguan Fumazenil dikembangkan untuk pengobatankinerja di siang hari. Dosis awal harus dibatasi ensefalopati hepatik (HE), suatu gejala komplekssampai 0,25 atau kurang pada penderita manula' neuropsikiatri berhubungan dengan gangguanToleransi terhadap elekyang ditimbulkan oleh dosis hipnotik tidak terjadi setelah 1-2 bulan pengobatan' hepatoselular akut atau kronik ' HE sering kali meru- pakan komplikasi gangguan lungsi hati akibat hepa- Efek samping. Efek samping yang paling umum titis virus, takar laiak obat, atau alkohol. Gangguan adalah kantuk, pusing dan sakit kepala; namun ini tidak mempengaruhi struktur SSP tapi merusak suatu penelitian terkontrol menunjukkan bahwa lre- kuensi terjadinya gejala tersebut tidak perbedaan lungsi neuromuskular secara reversibel. Berhu- secara bermakna dengan plasebo. Elek samping bung pada gangguan lungsi SSP terlihat kenaikan halusinasi, bingung dan amnesia anterograd telah aktivitas GABA-ergik' antagonis benzodiazepin ini dilaporkan, tapi sangat jarang teriadi. telah digunakan untuk menginduksi remisi' Pemakaian bersama-sama dengan depresan Pada beberapa penderita depresi napas akan SSP lain meningkatkan elek sedasi. Jarang menye- babkan intoksikasi akut' Takar lajak terutama ditan- menetap walaupun elek sedasinya dipulihkan' dai dengan depresi napas, hipotensi dan koma' Pada penderita yang responsil, llumazenil lV beker- Farmakokinetik. Triazolam diabsorbsi cepat seca- ja dalam beberapa menit. Tidak adanya reaksi ter- ra oral. Kadar plasma puncak dicapai dalam waktu hadap pemberian llumazenil lV dosis 5 mg, me- 1,3 jam. Terikat 90% dengan protein plasma' nunjukkan bahwa keracunan yang terjadi tidak di- Volume distribusi dan bersihannya berkisar antara sebabkan benzodiazepin, tapi mungkin disebabkan 0,8-1,8 Ukg dan 6,2-8,8 mUmen/kg, yang tidak ber- depressan SSP lain atau kerusakan otak. beda antar jenis kelamin dan umur. Waktu paruh eliminasi berkisar antara 1,5'5 jam. Dua metabolit Efek samping. Umumnya llumazenil tererima utama triazolam tidak memiliki elek hipnotik' den- gan waktu.paruh eliminasi kurang dari 4 iam' Sete- secara baik; Pada penderita bedah, mual dan mun- lah dimetabolsme (hidroksilasi dan konjugasi)' me- tah adalah elek samping yang paling umum terjadi' tabolitnya diekskresi dalam urin' Tidak terjadi aku- Pada penderita dengan takar laiak obat, dilaporkan mulasi minimum 3 bulan setelah pemberian setiap terjadi agitasi, gelisah, ansietas dan mioklonus' hari. Obat ini perlu hati-hati diberikan kepada penderita Posologi. Dosis oral pengobatan insomnia: dengan riwayat penggunaan kronik benzodiazepin' dewa-sa, awal 0,25 mg atau lebih kecil' Pada sebab dapat terjadi gejala putus obal. manula atau yang sensitil, 0,125 mg' dapat diberikan hingga 0,25 mg. Belum ada informasi Farmakokinetik. Flumazenil diabsorbsi secaraoral dengan baik; Waktu untuk mencapai kadar puncak yang mapan bagi anak di bawah 'l I tahun' aOatan 1 jam. Obat ini mengalami metabolisme lintas awai, sehingga setelah pemberian per oral hanya seperenam dosis yang mencapai sistemik' Volume distribusinya adalah 1,1 Ukg. Waktu paruh eliminasi pada individu yang normal adalah 49-58 menit.

134 Farmakologi dan TerapiPosologi. Suntikan lV: belum ada regimen dosis Penggantian unsur O pada atom C di posisi 2yang mapan, secara umum, dewasa, dimulai den-gan dosis 0,5 mg sebagai bolus untuk menentukan de1O1 unsur S , yang umumnya disebut sebagaielektivitas dan toleransi penderita terhadap obat; tiobarbiturat, menaikkan kelarutan lemak senyawa tersebut. Secara umum, perubahan struktur yangbila perlu dosis 0,S mg yang kedua diberikan, diikuti menaikkan kelarutannya dalam lemak, akan menu_0,2 mg liap menit hingga penderita bangun; Bila runkan mula kerja dan lama kerja obat, meningkat_sesuai dapat diberikan inlus 0,5 mg per jam untuk kan metabolisme pengrusakan dan ikatan terhidap protein, serta sering kali meningkatkan efek hip_mempertahankan kesadaran. notik, 3. BARBITURAT 3.2. FARMAKODINAMIK Barbiturat selama beberapa saat telah diguna- SUSUNAN SARAF PUSAT Efek utama bar- kan secara ekstensil sebagai hipnotik Oan sJdaff. biturat ialah depresi SSp. Semua tingkat depresi Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggu_ dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, berbagai naan yang spesifik, barbiturat telah banyak diganti- tingkat anestesia, koma, sampai dengan kematian. kan oleh benzodiazepin yang lebih aman. Elek antiansietas barbiturat berhubungan 3.1. KtMtA dengan tingkat sedasi yang dihasilkan. Secara kimia, barbiturat merupakan derivatasam barbiturat. Asam barbiturat(2,4,6_trioksohek- Efek hipnotik barbiturat dapat dicapai dalamsahidropirimidin) merupakan hasil reaksi konden- waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnyasasi antara urea dengan asam malonat seperti yangterlihat pada Gambar 10-3. menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang mengganggu. Fase tidur REM dipersingkat. Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkandepresi SSP, efek hipnotik dan sedatil ierta etek Barbiturat sedikit menyebabkan sikap masa bodohlainnya ditimbulkan bila pada posisi 5 ada gugusan terhadap rangsangan luar.alkil atau aril. Struktur kimia beberapa UarOituratdapal dilihat pada Tabet 10-4. Elek anestesia umum diperlihatkan oleh go_ longan tiobarbital dan beberapa oksibarbital setelah Gugus karbonil pada posisi 2 bersifat asam pemberian lV, Penggunaan barbiturat untuk anes_lemah, karena dapat bertautomerisasi; bentuk lak- tesi umum dibahas lebih lanjut pada Bab 9.tam (keto) berada dalam keseimbangan denganbentuk laktim (enot), Bentuk taktim bereaksi denian Elek antikonvulsi yang selektif terutama dibe_alkali membentuk garam yang larut dalam air. rikan oleh barbiturat yang mengandung substitusi S-fenil misalnya lenobarbital dan mefobarbital. Go- longan barbiturat lain, derajat selektivitas dan in- deks terapi antikonvulsinya sangat rendah, jadi tidak mungkin dicapai efek yang diinginkan tanpa menimbulkan depresi umum pada SSp. H /o Hto o-ctrtc HO-C c -------t o)\"' H + ZHzO \1 67 Urea c\o H N_C \ H\^ (J H +2HzO Asam malonat Asam barbitural Gambar 10-3. Sintesis asam barbiturat

H i pnotik-Sedatif dan Alkohol 135Tabel 104. NAMA DAN STRUKTUR KIMIA BEBE' efek hipnotik dan antiansietas tetapi tidak terhadap RAPA BARBITURAT elek relaksasi otot. .RsO PENYALAHGUNAAN DAN KETERGANTUNG. \/(atauS-) .o=Ci./, N-- C\- .,. R1 AN. Seperti halnya depresan SSP yang lain, bar' ;c-- biturat dapat disalahgunakan dan pada beberapa H\"-\N-Cz -R2 individu dapat menimbulkan ketergantungan. Hal ini \o akan dibahas lebih lanjut pada bab 11.BARBITURAT Rg Rr Rz MEKANISME KERJA PADA SSP. Barbiturat be- kerja pada seluruh SSP, walaupun pada setiap tem-Amobarbital H etil isopentil pat tidak sama kuatnya. Dosis nonanestesi ter- utama menekan respons pasca sinaps. Pengham-Aprobarbital H alil isopropil batan hanya teriadi pada sinaps GABA-nergik.Barbital H etil etil Walaupun demikian elek yang terjadi mungkin tidakHeksobarbital CHg etil sikloheksenil semuanya melalui GABA sebagai mediator'Kemital ' H alil sikloheksenil Barbiturat memperlihatkan beberapa elek yang berbeda pada eksitasi dan inhibisi transmisiMefobarbital CHg stil lenil sinaptik. Kapasitas barbiturat membantu kerja GABA sebagian menyerupai kerja benzodiazepin'Butabarbital H etil 2-butil namun pada dosis yang lebih tinggi bersifal sebagaiPentobarbital H etil 1-metilbutil agonis GABA- nergik, sehingga pada dosis linggi barbiturat dapat menimbulkan depresi SSP yangFenobarbital H etil fenil berat.Sekobarbital H alil 1-metilbutil SUSUNAN SARAF PERIFER. BATbitUTAT SECATATiamilal ' H alil 1-metilbutil selektil menekan transmisj ganglia otonom dan me- reduksi eksitasi nikotinik oleh ester kolin. Elek iniTiopental ' H etil 1-metilbutil terlihal dengan turunnya tekanan darah selelahDimodifikasi dari Goodman and Gilman, tahun 1990. pemberian oksibarbiturat lV dan pada intoksikasi* : atom O pada C posisi 2 diganti atom S berat. Pada sambungan saraf otot skelet, barbiturat Barbiturat tidak dapat mengurangi nyeri tanpa ternyata menambah efek tubokurarin dan dekaha-disertai hilangnya kesadaran. Pemberian dosis bar- tonium yang diberikan selama aneslesia.biturat yang hampir menyebabkan tidur, dapat me-ningkatkan 20 % ambang nyeri, sedangkan ambang PERNAPASAN. Barbiturat menyebabkan depresirasa lainnya (raba, vibrasi dan sebagainya) tidakdipengaruhi. Pada beberapa individu dan dalam napas yang sebanding dengan besarnya dosis.keadaan tertentu, misalnya adanya rasa nyeri, bar- Pemberian barbiturat dosis sedatil hampir tidak ber'biturat tidak menyebabkan sedasi melainkan malahmenimbulkan eksitasi (kegelisahan dan delirium). pengaruh terhadap pernapasan, sedangkan dosisHal ini mungkin disebabkan adanya depresi pusat hipnotik oral menyebabkan pengurangan lrekuensi dan amplitudo napas, ventilasi alveol sedikit berku-penghambatan. rang, sesuai dengan keadaan tidur fisiologis. Pem- berian oral dosis barbiturat yang sangat tinggi atauTOLERANSI Toleransi terhadap barbiturat dapatterjadi secara farmakodinamik maupun farmakoki- suntikan lV yang terlalu cepat menyebabkannetik. Toleransi farmakodinamik lebih berperandalam penurunan elek dan berlangsung lebih lama depresi napas lebih berat. Pada orang yang sedangdari pada toleransi farmakokinetik. Toleransi ter- berada dibawah pengaruh alkohol, depresi napashadap elek sedasi dan hipnosis terjadi lebih segera jadi lebih berat karena efek sinergisme'dan lebih kuat dari pada elek antikonvulsi. Penderitayang toleran terhadap barbiturat juga toleran ter- Pernapasan dapatterganggu karena: (1) pen-hadap senyawa yang mendeprsi SSP, seperti alko- garuh langsung barbiturat terhadap pusat napas;hol. Bahkan dapat iuga lerjadi loleransi silang terha- (2) udema paru akibat barbiturat kerja sangat sing-dap senyawa dengan elek larmakologi yang ber' kat; (3) pneumonia hipostatik, terutama akibat bar-beda seperti opioid dan lensiklidin. Toleransi silang biturat kerja panjang; dan (4) hiperelleksia N.Vagus'terhadap benzodiazepin hanya terjadi terhadap yang bisa menyebabkan batuk, bersin, cegukan, dan laringospasme pada anestesia lV. Pada intok-

a136 Farmakologi dan Terapi sikasi barbiturat, kepekaan sel pengatur napas di Glukuronil translerase secara aktif menaik. Efek medulla oblongata terhadap COz berkurang sehing- induksinya tidak terbatas pada enzim di mikrosom ga ventilasi paru berkurang. Keadaan ini menye_ saja, tetapi juga terjadi pada enzim di mitokondria babkan pengeluaran COz dan pemasukan Oz ber- yaitu delta-ALA (Amino Levulenic Acid) sintetase, kurang, dan terjadi hipoksia atau anoksia. Hipoksia dan enzim di sitoplasma yaitu aldehid dehidroge- merupakan perangsangan napas yang fisiologis, sehingga pernapasan dapat berjalan terus. Bila nase. pada keadaan ini diberikan 02, pernapasan yang Toleransi terhadap barbiturat antara lain dise- hanya dipertahankan oleh rangsangan hipoksia babkan karena barbiturat merangsang aktivitas dapat terhenti. Kematian pada intoksikasi barbiturat biasanya disebabkan oleh depresi napas, Tetapi enzim yang merusak barbiturat sendiri. Barbiturat batas antara tingkat aneslesi stadium operasi ri- mengganggu sintesis porfirin, pada penderita por- ngan dan tingkat depresi napas yang berbahaya firia, barbiturat dapat menimbulkan serangan men- dadak yang dapat fatal. cukup lebar, sehingga barbiturat kerja sangat GINJAL. Barbiturat tidak berefek buruk terhadap singkat dapat dipakai untuk anestesi lV. ginjal yang sehat. Oliguri dan anuri dapat terjadi pada keracunan akut barbiturat terutama sebagai SISTIM KARDIOVASKULAR Barbiturar dosis hip- akibat dari hipotensi yang nyata. notik tidak memberikan elek nyata terhadap sislem kardiovaskular. Frekuensi nadi dan tensi sedikit me- 3.3. FARMAKOKINETIK nurun akibat sedasi yang ditimbulkan barbiturat. Pemberian barbiturat dosis terapi lV secara cepat Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan dapat menyebabkan tekanan darah turun secara sempurna. Bentuk garam natrium lebih cepat diab- mendadak, meskipun hanya selintas. Efek kardio_ sorpsi dari bentuk asamnya. Mula kerja bervariasi vaskular pada intoksikasi barbiturat sebagian besar antara 10-60 menit, bergantung kepada zat serta disebabkan oleh hipoksia sekunder akibat depresi lormula sediaan, dan dihambat oleh adanya makan- napas. Selain itu, dosis tinggi barbiturat menyebab_ an di dalam lambung. Secara lV barbiturat diguna-kan depresi pusat vasomotor diikuti vasodilatasi kan untuk mengatasi status epilepsi, dan meng- periler sehingga terjadi hipotensi. Barbiturat dosis induksi serta mempertahankan anestesia umum.sangat tinggi berpengaruh langsung terhadap ka-pilar sehingga menyebabkan syok kardiovaskular. Barbiturat didistribusi secara luas dan dapat lewat plasenta, ikatan dengan protein plasma se-SALURAN CERNA. Oksibarbiturat cencerung me- suai dengan kelarutannya dalam lemak; tiopentalnurunkan tonus otot usus dan amplitudo gerakan yang terbesar, terikat hingga lebih dari 65 % .kontraksinya. Pusat kerjanya sebagian di periler Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya tiopental dan metoheksital, setelah pem-dan sebagian dipusat bergantung kepada dosisnya. berian secara lV, akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan penurunanDosis hipnotik tidak memperpanjang waktu pe- kadarnya dalam plasma dan otak secara cepat. Setelah depot lemak jenuh, masa kerja barbituratngosongan lambung pada manusia. Gejala saluran pada pemberian selanjutnya baru mencerminkancerna (muntah, diare) dapat dihilangkan oleh dosis inaktivasi yang terjadi lambat. pemulihan setelahsedasi barbiturat, elek barbiturat ini sebagian besar pemberian barbiturat kerja-sangat-singkat memer-disebabkan oleh depresi secara sentral. lukan waktu lama, barbiturat yang tertimbun dalam depot lemak perlahan-lahan dilepaskan kembaliHATI. Elek barbiturat terhadap hati yang paling setelah anestesia berakhir ( - redistribusi)dikenal adalah efeknya terhadap sistem metabolis-me obat pada mikrosom. Barbiturat bersama-sama Barbiturat yang kurang lipofilik, misalnya apro-dengan sitokrom P4so secara kompetitil mempe- barbital dan lenobarbital, dimetabolisme hampirngaruhi biotransformasi obat serta zat endogen sempurna di dalam hati sebelum diekskresi lewatdalam tubuh, misalnya hormon steroid. ginjal, Oksidasi gugus pada atom C-5 merupakan Barbiturat menaikkan kadar enzim, protein metabolisme yang paling utama dan yang men-dan lemak pada retikuloendoplasmik hati. lnduksi ghentikan aktivitas biologisnya, Oksidasi tersebut menyebabkan terbentuknya alkohol, keton, fenolenzim ini menaikkan kecepatan metabolisme bebe-rapa obat dan zat endogen termasuk hormonsteroid, kolesterol, garam empedu, vitamin K dan D.

H ipnoti k- S ed atif d a n Al kohol 't37atau asam karboksilat, yang diekskresi dalam urin Rasa nyeri. Barbiturat sesekali menimbulkan mial- gia, neuralgia, artrargia, terutama pada penderitasebagai zat tersebut atau konjugatnya dengan psikoneurotik yang menderita insomnia' Bila diberi-asam glukuronat. N- glukosilasi merupakan jalur kan dalam keadaan nyeri, dapat menyebabkanmetaboJisme yang penting' Jalur metabolisme lain-nya meliputi N-hidroksilasi, desullurasi (tiobarbitu- gelisah, eksitasi dan bahkan delirium.rat menjadi oksibarbiturat), pembukaan cincin asam Alergi. Reaksi alergi terutama terjadi pada individu alergik. Segala bentuk hipersensitivitas dapat tim-barbiturat, dan N-dealkilasi (mefobarbital menjadi bul, terutama dermatosis. Jarang terjadi dermatosis eksloliativa yang berakhir latal pada penggunaanlenobarbital). Kira-kira 25% lenobarbital dan hampir fenobarbital; kadang-kadang disertai demam, deli-semua aprobarbital diekskresi ke dalam urin dalam rium dan kerusakan degeneratil hati.bentuk utuh, Ekskresinya dapat ditingkatkan den- Reaksi obat. Kombinasi barbiturat dengan depres-gan diuresis osmotik dan/atau alkalisasi urin. an SSP lain misalnya etanol akan meningkatkan Hubungan antara lama kerja dan waktu paruh efek depresinya; Antihistamin , isoniasid, metilfeni' dat, dan penghambat MAO juga dapat menaikkaneliminasi cukup rumit. Antara lain karena enan- efek depresi barbiturat.siomer barbiturat yang optik aktil memiliki potensidan kecepatan biotranslormasi yang berbeda' Di- lnteraksi obat yang paling sering tejadi adalah akibat induksi ensim mikrosom hati oleh barbituratsamping itu penetapan kadar barbiturat dalam yang telah diuraikan sebelumnya. Peningkatan eli- minasi banyak obat dan zat endogen terjadi secaradarah yang baku tidak dapat membedakan diantara bermakna. Barbiturat juga menginduksi hati meng-enansiomernya. Biasanya makin aktil enansiomer hasilkan metabolit yang toksik dari sediaan anes- makin cepat metabolismenya' Eliminasi obat lebih tesia misalnya klorolorm, dan klorteraklorida' Zat tersebut memacu peroksidasi lemak' yang memper-cepat berlangsung pada yang berusia dewasa mudah nekrosis PeriPortal hati' muda deiri pada yang tua dan anak-anak' Waktu Secara kompetitil barbiturat menghambat me- paruh meningkat selama kehamilan dan pada tabolisme obat antidepresan trisiklik' Barbiturat ber- penyakit hati kronik, terutama sirosis. Penggunaan saing dengan asam lemak dalam berikatan dengan albumin plasma; secara klinis yang berarti hanya berulang, terutama lenobarbital, mempersingkat pengusiran ikatan protein terhadap tiroksin. Absorp- waktu paruh akibat induksi enzim mikrosomal. si kumarol dan griseolulvin dikurangi oleh barbitu- rat, terutama lenobarbital. Dala waktu paruh pada tabel 10-2 memper' 3.5. INTOKSIKASI lihatkan bahwa barbitural yang digunakan sebagai hipnotik dan sedatif tidak memilikiwaktu paruh yang cukup singkat untuk dapat dieliminasi sempurna dalam 24 jam. Jadi semua barbiturat akan diakumu- lasi selama pemberian ulang, kecuali bila dilakukan pengaturan dosis yang cermat, Selain itu' menetap- nya obat dalam plasma sepanjang hari memper- mudah terjadinya toleransi dan penyalahgunaan'3.4. EFEK SAMPING tntoksikasi barbiturat dapat terjadi karena per- cobaan bunuh diri, kelalaian, kecelakaan padat\"nlilHangover. Gejala ini merupakan residu depresi 3\"il:\"11k^ltli^penyalahgunaan obat' Dosis letalssp sererah erek hipnotik berakhir. o\"put n'JJ:{if,:?:lt\"f#il:'i\",:,\"'rTlH:i\"*,\"i,il;beberapa hari setelah pemberian obat dihentikan' ii\"i\"i,it\"n'id'f\"fi dosis hipnotik dimakln sekali-5da'n::lo'?bi:ai:d.aTpa\"t-b::e:rt1am,'b,ialh'fhfieIb3a'1tf.,?;llij',Xlli' IH'*:'i}illil;\"::litniL:lt\":',::#:,t\"ipe-Eksitasi paradoksal, Pada beberapa individu, adalah Z-3 g. XaOar plasma letal terendah yangdanmN-adkeasiamneutillanbgarbbaitrubriatul)raet(bteirhutmameanimlebnuolkbaanrbeitakl sitasi diketemukan adalah 60 mcglml bagi fenobarbital'ter-dari pada depresi. ldiosinkrasi ini relatil umum dan 10 mcg/ml bagi barbiturat dengan elek singkat'lemah.jadi diantara penderita usia laniut dan misalnya amobarbital dan pentobarbital' Kadar ter- sebut akan lebih rendah bila barbiturat diminum bersama-sama dengan depresan lain atau alkohol'

138 Farmakologi dan Terapi Gejala simtomatik keracunan barbiturat ditun_ derlta dikirim ke rumah sakit dalam keadaan hipo_jukkan terutama terhadap sistem SSp dan kardio_ tensi berat atau syok, dan dehidrasi yang berat pula. Haliniperlu segera diatasi; bila perlu telianan dlrahvaskular. Pada keracunan berat, refleks dalam dapat ditunjang dengan dopamin.mungkin tetap ada selama beberapa waktu setelah Seperenam dari penyebab kematian disebab_penderita koma. Gejala Babinskisering kali positif. kan gagalginjal akut akibat syok dan hipoksia. padaPupil mata mungkin konstriksi dan bereaksi terha_ keadaan gagal ginjal, hemodialisis harus dilakukan.dap cahaya, tapi pada akhir keracunan mungkin Diuresis paksa dapat dilakukan pada penderita tan_akan terjadi dilatasi paralitik hipoksia. Gejala intok_ pa dehidrasi dengan lungsi ginjal dan jantung yangsikasi akut yang berbahaya ialah depresi napas baik; tapi hal ini tidak cukup menguntungkan secaraberat, tekanan darah yang turun rendah sekali, oli_ klinik bila ditinjau risiko yang diakibatkan.guria dan anuiia, dan pneumonia hipostatik. Tidakjarang penderita intoksikasi akut barbiturat meng_alami nekrosis kelenjar keringat dan bula di kulit. Pengobatan intoksikasi. lntoksikasi barbiturat 3.6. INDIKASI akut dapat diatasi secara optimal dengan pengobat_ Penggunaan barbiturat sebagai hipnotik_se- an simptomatik suportif yang umum. datil telah menurun secara nyata karena elek ter- hadap SSP kurang spesifik, barbiturat memiliki Hemodialisis dan hemoperfusi hanya sedikit indeks terapi yang lebih rendah dibangingkan ter- hadap benzodiazepin. Toleransi terjadi lebih sering sdeipcearrluakabna. iSkuadtaupUatnimt ReanwguartaDnagriuraantgykaangkedmikaetlioalna dari benzodiazepin, kecenderungan disalahguna_ kan lebih besar, dan banyak terjadi interaksi oUat. pheinrgagnags<an2g%S, Ssepddaingguknaankasnebuenlutumknmyae,ngkaentitkaagoonbisat Barbiturat secara luas telah digantikan oleh barbiturat pada kasus keracunan, angti lem-atian benzodiazepin dan senyawa lain untuk sedasi siang hari. dapat mencapai hingga 40% . pengobatan standar Barbiturat masih digunakan pada terapi daru_ lni sekarang dapat digunakan untuk mengatasi rat terhadap kejang, seperti pada tetanus, eklamsia, status epilepsi, perdarahan serebral dan keracunan keracunan depresan SSp yang lain. konvulsan; namun pada umumnya benzodiazepin Dalamnya koma dan ventilasi yang memadai masih lebih baik untuk indikasi tersebut. Fenobarbi_ tal paling sering digunakan karena aktivitas antikon- adalah yang peratma dinilai. Bila keiacunan terladi < 24 jam sejak makan obat, tindakan cuci lambung vulsinya, tapi mula kerja obat ini kurang cepat, serta memuntahkan obat perlu dipertimbangkan, sebab barbiturat dapat mengurangi motilitas Jalur_ bahkan pada pemberian lV masih dibutuhkan waktu an cerna. Tindakan cuci lambung serta memuntah- 15 menit atau lebih untuk mencapai kadar puncak kan obat perlu dilakukan hanya setelah lindakan di otak. Penggunaan fenobarbital dan mefobarbital untuk menghindari aspirasi dilakukan, Setelah cuci dalam terapi epilepsi dibahas pada bab 9. lambung, karbon aktlf dan suatu pencahar (biasa_ Barbiturat kerja sangat singkat masih terus nya sorbitol) harus diberikan. pemberian dosis digunakan sebagai anestetik lV dibahas pada bab ulang karbon (setelah terdengar bising usus) dapat mempersingkat waktu paruh lenobarbital tapi tidak 12.bermanlaat bagi barbiturat yang memiliki volumedistribusi yang besar. Barbiturat digunakan juga pada narkoanalisis dan narkoterapi di klinik psikiatri. Pengawasan ketat harus diberikan uRtuk Fenobarbital digunakan untuk mengobatimempertahankan lungsi saluran napas penderitadan untuk mencegah pneumonia; Oe boleh diberF hiperbilirubinemia dan kernicterus pada neonatus,kan secara hati-hati. pengukuran lungsi napas karena penggunaannya dapat menaikkan glukuro_perlu dilakukan untuk mendeteksi Oan mengaiasiafeleclasrb sedini mungkin. pcoe dan ps2-perlu niltransferase hail dan ikatan bilirubin y protein.dimonitor, dan pernapasan buatan harus dimulaibila diindikasikan. Demam atau gambaran radiolo_ Elek fenobarbital pada metabolisme dan ekskresigik terhadap kemungkinan pneumonia butuh terapi garam empedu telah dipakai untuk pengobatanyang tepat. kasus kolestasis tertentu. Pada keracunan barbiturat akut yang berat,syok merupakan ancaman utarna. Sering tati pen_

H i pnotik- Sed atif d an Alkohol 139 3.7. KONTRAINDIKASI Elek samping. Kloralhidrat menyebabkan rasa irF tasi yang tidak enak, nyeri epigastrik, mual kadang- Barbiturat tidak boleh diberikan pada pende- kadang muntah. Elek SSP yang tidak diinginkanrita alergibarbiturat, penyakil hatiatau ginjal' hipok- meliputi pusing, lesu, ataksia dan mimpi buruk'sia, pehyakit Parkinson. Hangover mungkin lerjadi, walaupun tidak sesering Barbiturat juga tidak boleh diberiakn kepada oleh barbiturat atau beberapa benzodiazepin. ldio-penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat me- sinkrasi berupa gejala disorientasi dan tingkah lakunambah kebingungan di malam hari yang terjadi paranoid dilaporkan teriadi. Reaksi alergi, termasukpada penderita usia lanjut' eritema, urtikaria dan dermatitis; eosinolilia dan leukopenia daPat juga teriadi. 3.8. POSOLOGI lndikasi dan kontraindikasi. Peroral digunakan sebagai medikasi preanestetik dan reaksi putus Dosis barbiturat harus disesuaikan dengan obat (morfin, barbiturat, alkohol). Obal ini jarangkebutuhan penderita. Jenis, bentuk sediaan dan disalahgunakan sebab rasanya tidak enak. Kloral- hidrat dikontraindikasikan pada penderita dengandosis hipnotik-sedatif barbiturat dapat dilihat pada kerusakan ginjal atau hati, penyakit iantung dantabell0-3. gastritis.4. HIPNOTIK SEDATIF LAIN lntoksikasi akut. Dosis toksik per oral dewasa ada- lah kira-kira 1O g. lntoksikasi kloralhidrat mirip intok- 4.1. KLORALHIDRAT sikasi barbiturat, diatasi secara simptomatik dan suportif. Bila keracunan dapat teratasi, mungkin timbul ikterus atau albuminuria sebagai elek toksik kloralhidrat terhadap hati dan ginial. Kloralhidrat [CClgCH(OH)z] ialah derivat mo- Penyalahgunaan dan ketergantungan. Kebiasa-noh id rat dari kloral (2,2,2-lri kloroasetald ehid). M e- an penggunaan kloralhidrat dapat mengakibatkantabolitnya, trikloroetanol juga adalah hipnotik yang toleransi, ketergantungan fisik dan adiksi. Penghen-efektif. Kloral sendiri berupa minyak, letapi hidrat- tian obat secara tiba-tiba dapat mengakibatkan deli-nya merupakan kristal yang menguap secara lam- rium dan kejang yang sering mengakibatkan latal'bat di udara dan larut dalam minyak, air dan alkohol. Posologi. Dosis hipnotik kloralhidrat adalah 0'5'1 '0Rasanya tidak enak. g dengan dosis maksimal 2,0 g. Untuk mengurangi Kloralhidrat sangat mengiritasi kulit dan mem- iritasi lambung, obat diberikan dalam bentuk larutan dengan air atau sari buah.bran mukosa. Elek samping saluran cerna akantimbul bila kloralhidrat diberikan tanpa pengenceran 4.2. ETKLORV]NOLdan dalam keadaan lambung yang kosong' Etklorvinol merupakan hipnotik sedatif dengan Kloralhidrat adalah hipnoiik yang efektif. Se- mula kerja cepat dan lama kerja yang singkat. Me-pertibarbiturat, obat ini sedikit memperlihatkan elek miliki struktur kimia sebagai berikut :analgetik, geiala eksitasi dan delirium dapat ditim- c=cHbulkan oleh adanya rasa nyeri' Obat ini tidak dapat CHs-CHe- CI -CH 'CHCIdigunakan sebagai anestesi umum karena jarak Ikeamanannya terlalu semPit. Pada dosis terapi, kloralhidrat hanya sedikit OHmempengaruhi pernapasan dan tekanan darah.Distribusi dan nasib. Kloralhidrat dan trikloroeta-nol didistribusikan sikan secara luas ke seluruh tubuh. Kloralhidrat direduksi menjadi trikloroetanol oleh enzim alkohol dehidrogenase di hati. Etanol meningkatkan reaksi reduksi ini. Trikloroetanol teru- tama dikoniugasi oleh asam glukuronat dan hasil- nya diekskresikan sebagian besar lewat urin. Waktu paruh trikloroetanol berkisar antara 4'1 2 iam'

Farmakologl dan TercpiFarmakokinetik. Secara oral obat ini bekerja dalam 4.4. METIPRILON15-30 menit. Kadar puncak dalam darah dicapaidalam 1-1,5 jam. Volume distribusi kira-kira 4 [Kg. Metiprilon memiliki struktur kimia sebagal ber-Obat ini dapat lewat sawar uri. Waktu paruh dis- ikut :tribusi kira-kira 1-3 jam dan waktu paruh eliminasisekitar 10-25 jam. Sekitar 90 % dari obat ini dihan- ocurkan di hati. \";:r*q<3;i:Efek Farmakologi. Etklorvinol selain berefek hip-notik sedatil, juga merelaksasi otot dan antikonvulsi. \ frAoElek terhadap SSP sangat mirip barbiturat kerja lsingkat. HEfek samping, intoksikasi dan penyalahgunaan. Pada dosis 300 mg obat ini mempunyai efek hipElek samping yang paling umum adalah pusing,mual, muntah, hipotensi dan rasa kebal(numbness) notik yang sama dengan sekobarbital dosis 200 mg.di daerah muka. hangoyer yang ringan dapat juga Sekitar 97% dimetabolisme, metabolit sebagian dl-terjadi. Obat initidak dianjurkan diberikan bersama- ikat oleh asam glukuronat. Waktu paruh adalah 4sama dengan antidepresan lain, sebab dapat me- jam, tapi akan lebih lama pada keadaan intoksikasi.nyebabkan delirium. Metiprilon merangsang sistim enzim mikrosomal di hati dan enzim delta-Al-A sintetase; harus dihindari Dosis letal berkisar antara 10-25 g, namun pemakaiannya pada penderita porliria inlermitens.dosis ini akan lebih kecil bila ada etanol. lntoksikasi Elek samping dan intoksikasi. Obat lni jarang menimbulkan efek samping. Bila terjadi, elek yangakut dan penanganan keracunan etklorvinol me- timbul dapat berupa hangover, gangguan saluran cerna, erupsi kulit (rash) dan eksitasi idiosinkralik.nyerupai barbiturat, Gejala intoksikasi serta cara mengatasinya menye- Penggunaan kronik obat ini menyebabkan rupai barbiturat.toleransi dan ketergantungan fisik. Gejala putus Posologi. Lihat tabel 10-3.obat akan menyerupai de lirium tremens dan kadangkadang diduga suatu reaksi schizofren, akan sangatberat pada penderita usia lanjut.Posologi. Lihat pada tabel 10-9. Dosis 770 mgkira-kira ekuivalen dengan 100 mg sekobarbital. 4.3. GLUTETIMID 4.5. MEPROBAMAT Gluletimid adalah 3-etit-3Jenil-2,6-piperidine- Meprobamat adalah ester bis-karbamal den-dion dengan struktur kimia sebagai berikut : gan struktur kimia sebagai berikut : O CsHz O iltil H2N{-€CHr-C{HzO{-NHz I cHs Glutetimid tidak lagi dianjurkan sebagai hip- Obat ini dikenal pertama kali sebagai antian- sietas, namun sekarang lebih digunakan sebagainotik-sedatif, karena sifatnya menyerupai barbiturat hipnotik-sedatit. Sifat farmakologi obat ini menye-tetapi pada keracunan akut lebih sulit diatasinya. rupai benzodiazepin. Walaupun meprobamat men- depresi SSP secara luas, tapi tidak dapat me- nimbulkan anestesia umum. Elek meprobamat kira-

Hipnotik-Sedatif dan Alkohol 141kira berada diantara elek barbiturat dan benzodia- Posologi. Lihat tabel 10-3.zepin. Sebagai antikonvulsi meprobamat lebih me- 4.6. PARALDEHIDnyerupai etosuksimid dari pada benzodiazepin'OO\"t ini .dapat merelaksasi otol tapi pada dosis CHgterapi efeknya sangat kecil. Pada penderita nyeri Itulang-otot dapat memberikan efek analgetik rin'gan, dan dapat menaikkan elek obat analgetik yang oI,ro/C\H CH - CHs \o,CHg -Clain. Paraldehid adalah polimer dari asetaldehidAbsorpsi, nasib dan ekskresi' Meprobamat diab' dengan struktur kimia sebagai berikut :sorpsi secara baik bila diberikan peroral; kadar pun-cak dalam plasma dicapai dalam 1-3 jam' Sedikit Paraldehid memiliki bau aromatik yang tidakterikat oleh protein plasma. Sebagian besar dimeta- enak, mengiritasi mukosa dan iaringan. Karena ke- bolisme di hati, sebagian kecil diekskresi utuh lewat urin. Waktu paruh dari dosis tunggal dalam plasma terbatasnya ini, penggunaannya sudah tergeser berkisar antara 6-17 iam, namun pada pemberian kronik dapat mencapai 24'48iam' Meprobamat da- oleh hipnotik Yang lain. pat menginduksi sebagian enzim mikrosom di hati, namun tidak jelas apakah obat ini dapat menginduk- Paraldehid adalah hipnotik yang bekerja si enzim yang berperan terhadap metabolismenya cepat. Elek farmakologi obat ini menyerupai bar- sendiri. biturat kerja singkat. Efek samping dan intoksikasi. Pada dosis seda- Farmakokinetik. Secara oral paraldehid diabsorpsi tif, efek samping utama adalah kantuk dan ataksia' cepat dan didiskibusi secara luas; obat ini dapat lewat sawar uri. Pada dosis hipnotik, 70-80 % dime- Dosis tunggal 400 mg hanya sedikit mempengaruhi tabolisme di hati, sebagian besar yang tersisa dike- uji psikometrik, namun pada dosis yang lebih besar luarkan lewat paru-paru, sebagian kecil lewat urin' menyebabkan kegagalan koordinasi belajardan ge- Waktu paruh kira-kira 4-'10 iam. Diperkirakan obat rak, dan memperlambat waktu reaksi' Meprobamat ini di depolimerisasi di hati menjadi asetaldehid,lalu meningkatkan elek depresi depresan SSP lain' dioksidasi menjadi asam asetat, yang kemudian diubah lebih lanjut iadi karbon dioksida dan air' Gejala elek samping lainnya yang mungkin timbul antara lain: hipotensi, alergi pada kulit' pur' Efek samping dan intoksikasi. lntoksikasi dengan paraldehid iarang terjadi sebab penggunaannya ter' pura nontrombositopenik akut' angioudema dan batas pada rumah sakit saja. Dosis letal berkisar antara 25-150 g' Penderita yang keracunan obat ini bronkosPasme. memperlihatkan gerak pernapasan yang cepat' Pa- Gejala putus obat dapat terjadi bila pemberian da kasus intoksikasi akut serta kronik yang berat terlihat gejala asidosis, perdarahan lambung, iritabi- obat dihentikan secara mendadak setelah pengo- litas otot, oliguria, albuminuria' leukositosis, hepa- batan selama beberapa minggu dengan dosis lebih titis, nelrosis, perdarahan paru- paru, udema dan dilatasi ventrikel. lntoksikasi kronik mengakibatkan besar dari 2,4 glhari. Gejala yang timbul meliputi toleransi dan ketergantungan. Geiala yang timbul menyerupai ketergantungan alkohol, berupa Qeli' ansietas, insomnia, tremor, gangguan saluran cer- rium tremens dan halusinasi. na, dan seringkali terjadi halusinasi; kejang umum lndikasi. Paraldehid telah digunakan terutama un- -terjadi pada kira-kira 10 % kasus. tuk pengobatan keadaan abstinensia dan keadaan Takar lajak ringan dengan meprobamat (kadar psliiatri yang ditandai gejala eksit\":\"i, dan bagi pe- plasma 30-1 00 mcg/ml) dapat menimbulkan-vertigo' ngobatan gawat darurat keadaan konvulsi' Peng- ataksia, stupor dan pingsan' Kadar plasma 100-200 gin\"\"n yang paling lama adalah pada pengobatan mcg/ml menyebabkan koma, hipotensi, depresi nafas, syok, udem paru dan gagal jantung' Dosis delirium tremens. letal umumnya lebih besar dari 36 g dan meng- hasilkan kadar plasma diatas 200 mcg/ml' Pengo- batan overdosis tersebut pada prinsipnya sama se- perti pada barbiturat. lndikasi. Meprobamat terutama diindikasikan seba- gai antiansietas. Digunakan juga sebagai hipnolik bagi penderita insomnia usia lanjut' Eleknya kira- kira sama dengan flurazepam dan llunitrazepam'

142 Farmakologi dan TerapiPosologi. Lihat tabel 10-3. tegang dan adanya faktor-faktor lain. Hanya bila sebab-sebab yang spesilik tidak dapat dihilangkan 4.7. ETINAMAT atau diatasi, baru obat hipnotik dapat dipertimbang_ Ltinamat adalah suatu uretan dengan struktul kan pemberiannya.kimia sebagai berikut : Pada insomnia sementara, misalnya dalam o keadaan stress ringan alau jet tag , dapat digunakan I hipnotik dengan waktu paruh singkat, kecuali bila adanya kebutuhan sedasi siang hari. pengobatan OCNHe sebaiknya dibatasi 1-3 malam. pada insomnia Obat ini memiliki mula kerja yang cepat den_gan lama kerja yang singkat. Dimetabolisme seba- jangka pendek, misalnya terjadi kesedihan yanggian di hati. Metabolitnya dikonjugasi dengan asamglukuronat dan diekskresikan lewat urin, dalam, sakit yang singkat, pikiran yang risau karena. Efek samping elinamat meliputi mual, kadang- masalah keluarga atau pergeseran jabatan dan se_ bagainya, benzodlazepin dapat bermanfaat. peng_kadang muntah, sesekali lerjadi erupsi kulit, dan obalan dimulai dengan dosis kecil kemudian dinaik_eksitasi idiosinkratik. Jarang sekali timbul demam kan bertahap bila diperlukan. pemberian obat harusdan trombositopenia. dihentikan 1 atau 2 malam setelah tidur lelap dapat Dosis letal belum diketahui, pernah dilaporkan dicapai dan pemberian lebih dari 3 minggu teruskematian terjadi dengan dosis 15 g. Ketergantung- menerus lidak dibenarkan. penghentian harus dila-an obat dapat terjadi pada penggunaan jangka kukan secara bertahap.larna. Etinamat 500 mg kira-kira ekivalen dengun Penggunaan hipnotik-sedatf untuk pengobat_100 mg sekobarbital. an insomnia jangka panjang masih belum ada kese_5. PENGELOLAAN INSOMNIA pakatan, karena kemungkinan terjadi toleransi dan penyalahgunaan obat. Selain itu insomnia jangka, lnsomnia dapat disebabkan oleh berbagai hal,sehingga untuk mengobatinya secara efektif perlu panjang seringkali merupakan gangguan sekunderdiketahui kausanya. pada kasus insomnia tertentu, yang dapat diatasi dengan psikoterapi, terapi lisik,terapi perilaku, psikoterapi atau pemberian obat atau terapi dengan nonhipnotik. Bila kausa insom_nonhipnotik mungkin lebih bermanfaat. Sebagai nia yang spesilik tidak ditemukan, perlu terapi ter_contoh, pemberian dekstroamfetamin atau obat se_ hadap sikap psikososial, dalam hal ini hipnotikrupa dapat memperbaiki tidur pada penderita hi-perkinetik dan penyakit parkinson; antidepresan dapat digunakan sebagai penunjang pada lahapbagi penderita insomnia yang depresif; lenotiasin awalnya. Obat hipnotik hanya dapat diberikan tiapduanntu.khapleonpdeerirditoal 3 malam untuk menghindari perubahan pola tidur bagi penderita psikotik; analgetik yang tidak diinginkan, kumulasi obat serta loleransi. insomnia karena rasa nyeri dan Obat harus dihentikan pemberiannya setelahsebagainya. 3-6 bulan, atau bahkan lebih singkat. Obat yang di- eliminasi lambat, memperlihatkan insidensdan Bahkan bila etiologi penyakit tidak diketahui gejala putus obat lebih rendah, termasuk insomnia;secara spesifik, insomnia masih dapat diperkirakan tetapi lebih sering menyebabkan elek sisa di siangkarena sebab-sebab umum lainnya misalnya kebia. hari dibandingkan dengan obat yang dieliminasi lebih cepat. Namun demikian insidens dan beratnyasaan makan malam, minum kopi atau makan elek sisa ini tidak berhubungan dengan lamanya waktu paruh obat. Bagi penderita dengan keluhanmacam-macam obat dekat waktu tidur, perasaan sukar tertidur, tetapi bila sudah tidur dapat tidur lelap, sebaiknya diberikan hipnotik kerja singkat, seperti triazolam yang memiliki mula kerja serta lama kerja yang singkat. Bagi penderita yang mu- dah tidur tapi tidak nyenyak tidurnya, dapat diberi_ kan hipnotik dengan masa kerja yang panjang seperti temazepam dan flurazepam. Umumnya hip_ notik tidak dapat menghasilkan pola tidur fisiologis yang sempurna, sehingga setelah bangun rasa kurang segar masih dirasakan penderita.

Hipnotik- Sed atif dan Alkohol 143 Dipandang dari sudut indeks terapi, interaksi kepribadian menjadi ekspensil dan bersemangat,dengan obat lain, gangguan respirasi dan kemung- perasaan tidak terkontrol dan letupan emosi men-kinan penyalahgunaan obat, benzodiazepin meru- jadi nyata. Perubahan psikis ini disertai gangguanpakan hipnotik terpilih dibandingkan dengan barbi-turat atau hipnotik yang lain., kecuali bila ada indi- sensoris dan motorik.kasi spesifik yang memerlukan hipnotik tertentu Minum alkohol secara kronis, secara langsungatau terapi nonhipnotik. terkait dengan gangguan mental dan neurologis Dokter perlu memberikan penjelasan kepada yang berat misalnya kerusakan olak, kehilangan ingatan, gangguan tidur dan psikis. Selain itu deli-penderita sebelum menggunakan hipnotik, bahwa siensi vitamin dan nutrisi akibat gangguan saluranketergantungan pada hipnotik akan lebih menderita cerna dan lungsi hati, akan mengakibatkan ber-dibandingkan dengan gangguan tidurnya sendiri. bagai gejala neuropsikiatrik yang biasa terdapat 6. ALKOHOL pada peminum alkohol, misalnya ensefalopati Wer- niche, psikosis Korsakoff dan polineuritis dan en- Yang akan dibahas di sini ialah mengenai sefalopati akibat delisiensi asam nikotinat.etil-alkohol yang selanjutnya disebut alkohol. Tidur. Pada bukan pecandu, penggunaan sewaktu Di negara Barat alkoholisme merupakan pada saat lidur mengurangi waktu untuk masuk tidur dan tidur BEM, tetapi meningkatkan waktumasalah sosial yang kronis. Di bagian tertentu di tidur nonrem yang dalam. Tetapi dalam liga harilndonesia juga dijumpai kebiasaan minum alkohol. penggunaan, elek memudahkan masuk tidur hilangAlkohol adalah suatu bahan yang mempunyai efeklarmakologik dan cenderung menimbulkan keter- disusul rebound bila obat dihentikan. Dalam survaigantungan serta dapat berinteraksi dengan obat terungkap bahwa sejumlah orang percaya bahwalain. alkohol mengurangi kualitas tidur. Pada penderita alkoholisme gangguan tidur terjadi dengan digang- Peminum alkohol berat sering mendapatkan gu masa jaga (awakening).kecelakaan, kehilangan produktivitas, terlibat keja-hatan, mendapat gangguan kesehatan sampai ter- Terhadap sistem kardiovaskular. Elek langsungjadi kematian. Pada alkoholisme terdapat variasi alkohol terhadap sirkulasi sangat kecil. Tekanandalam derajat gangguan psikologi, nutrisi, ketergan- darah, curah jantung dan kekuatan kontraksi otottungan fisik dan hilangnya kontrol. Peminum alkohol jantung tidak banyak berubah sesudah meminumjuga sering terlibat dengan penggunaan obat-obat alkohol dalam jumlah sedang. Nadi mungkin me-lain sepertisedatif , amfetamin bahkan juga narkotik.Motivasi peminum alkohol ialah untuk mendapatkan ningkat tetapi hal ini biasanya disebabkan oleh aktFeuforia, melepaskan emosi serta melepaskan dirisementara dari depresi atau ansietas yang dialami- vitas otot atau stimulasi refleks. Depresi kardiovas-nya. kular yang lerlihat pada keracunan akut alkohol yang berat disebabkan oleh faktor sentral dan de- 6.1. FARMAKODINAMIK presi napas. Alkohol dosis sedang dapat menimbul- kan vasodilatasi terutama di pembuluh darah kulitTerhadap susunan saraf pusal SSP lebih banyak dan menimbulkan rasa hangat serta kulit merah.dipengaruhi alkohol dibanding organ-organ lain. Penggunaan alkohol berlebihan jangka panjang menyebabkan kerusakan jantung menetap, danAlkohol mendepresi SSP seperti halnya anestetik.Karena efek depresinya pada pusat-pusat ham- merupakan penyebab utama kardiomiopati dibatan maka didapat kesan adanya efek stimulasiSSP dari alkohol. Proses mental yang dipengaruhi negara Barat. Vasodilalasi ini terjadi karena ham-paling awal ialah yang berhubungan dengan pen- batan vasomotor secara sentral. Elek vasodilatasigalaman dan latihan, yang berperan dalam proses ini tidak berguna untuk meningkatkan vasodilatasiterjadinya kebijaksanaan dan pengendalian diri. koroner. Pada pasien dengan angina stabil yangDaya ingat, konsentrasi dan daya mawas diri men- jelas menderita penyakit koroner, alkohol menurun-jaditumpul lalu hilang. Rasa percaya diri meningkat, kan uji toleransi fisik. Suatu paradoks terlihat pada masyarakat Perancis, mereka makan banyak lemak letapi mem- perlihatkan insidens aterosklerosis rendah. Hal tsr- sebut dikaitkan dengan kebiasaan mereka minum anggur merah. Dari kenyetaan tersebut timbulhipo- tesis bahwa alkohol dalam jumlah tidak lebih dari

Farmakolqi dan Tenpi209 menurunkan insidens aterosklerosis koroner. 6.2. MEKANISME KERJATetapi, rupa-rupanya kandungan alkohol bukan Sejak lama diduga bahwa elek depresan alko-satu-satunya penjelasan untuk efek proteksi ini. hol dan anestetik berdasarkan pelarutan dalamAnggur merah mengandung zat lenolik dan sifat membran lipid. Elek alkohol terhadap berbagai.aniioksidansnya yang diduga berperan penting. Pe-nelitian in vitro zat fenolik tersebut mendapatkan saraf berbeda karena tidak unilorm distribusi fos-penghambatan oksidasi LDL yang dikatalisis Cu. lolipid dan kolesterol di membran. Juga ada fakta eksperimental yang menyokong dugaan bahwaTerhadap saluran cerna. Alkohol merangsang se- mekanisme kerja alkohol di SSP serupa barbiturat.kresi asam lambung dan saliva secara psikis teruta- 6.3. INTERAKSIma bila individu menyukainya sehingga cairan lam- Alkohol menyebabkan potensiasi pada efekbung yang terbentuk kaya akan asam tetapijumlah obat-obat hipnotik sedatif, anlikonvulsi, antidepresi,pepsinnya normal, Alkohol, melalui relleks dan juga antiansietas, propoksifen dan opiat dalam menye-secara langsung, merangsang penglepasan gas- babkan gangguan koordinasi otot sehingga dapat menimbulkan bahaya bila penderita mengemudi-trin. Karena merupakan stimulan sekresi asam lam- kan kendaraan. Dengan asetosal, alkohol mening-bung yang kuat maka jelas alkohol dikontraindikasi- katkan risiko perdarahan lambung.kan pada pasca ulkus peptikum. Hipoglikemia berat dapat terjadi bila alkoholTerhadap hati. Keracunan akut alkohol pada diberikan bersama obat-obat hipoglikemik oral ka- rena alkohol mempengaruhi metabolisme golonganmanusia tidak menyebabkan gangguan fungsi hati obat ini.menetap. Tetapi diminum secara kronik, alkoholmenyebabkan berbagai kerusakan yang berhubu- Pada peminum akut, alkohol dapal menurun-ngan dengan dosis, terutama akibat metabolisme- kan bersihan fenitoin karena terjadi kompetisi meta- bolisme di hati. Namun pada peminum kronik, ber-nya. Malnutrisi memperkuat gangguan hati dan sihan fenitoin justru meningkat akibal terjadinya induksi enzim.saluran cema, tetapi nutrisi yang baik tidak men-cegah hepatitis alkoholik dan progresinya menjadi 6.4. FARMAKOKINETIKsirosis. Perlemakan hati merupakan kejadian dinipada alkoholisme, terjadi akibat penghambatan sik- Absorpsi etanol dan lambung, usus halus danlus trikarboksilat dan oksidasi lemak, yang sebagian kolon berlangsung cepat. Waktu mencapai kadarberhubungan dengan adanya ekses NADH yang maksimum 30-90 dari saat minum terakhir. Uap alkohol dapat diabsorpsi lewat paru-paru dan me-dihasilkan alkohol dehidrogenase. Asetaldehid nimbulkan keracunan, Makanan menunda pengo-akan menumpuk jika tidak tersedia cukup aldehid songan lambung dengan demikian absorpsi daridehidrogenase. Asetaldehid bersilal toksik karena usus halus juga tertunda. lni yang menjelaskanbersifat reaktil dapat merusak protein antara lain mengapa minum alkohol setelah makan mencegah mabuk alkohol. Perbedaan kecepatan absorpsienzim, dan menghasilkan derivat protein imunoge- antar individu dan pada kondisi berbeda ter-nik, Penderita yang minum alkohol secara kronis utama berhubungan dengan perbedaan waktudapat menunjukkan gejala hipoglikemia karena pengosongan lambung.nutrisi yang jelek dan pengosongan glikogen hati. Distribusi. Dalam tubuh alkohol disebar agak me-Efek teratogenik. Alkohol menimbulkan efek tera- rata ke seluruh jaringan dan cairan tubuh. Alkoholtogenik yang disebul fetal alcohol syndrome. Ke- menembus uri dan masuk ke janin.lainan SSP berupa lQ rendah dan mikrosefali, per-tumbuhan lambat, abnormalilas di daerah muka Metabolisme. Kira-kira 90-98% etanol dioksidasidan kelainan-kelainan lain yang mungkin disebab- dalam tubuh. Metabolismenya mengikuti kinetikakan oleh efek langsung etanol dalam menghambat zero order artinya jumlah yang dimetabolisme tetapprolilerasi sel embrio pada gestasi dini. Penderitadengan kelainan ini mudah terinfeksi karena keru-sakan sistEm kekebalan. Jumlah terkecil alkoholyang dilaporkan dapat menimbulkan tetal alcohotsyndrome ialah 75 ml sehari, karena itu sebaiknyawanita hamil terutama yang hamil muda tidakminum alkohol. Pada peminum berat juga dapatterJadi bayi lahir mati atau aborsi spontan.

146 Farmakologi dan Terapisatu regimen untuk mengatasi reaksi yang sedang 6.6. KERACUNAN AKUTatau berat akibat putus alkohol ialah memberikan Alkohol digunakan secara luas dalam industri?0 rS diazepam per oral serta tindakan suportif. dan di tempat lain sehingga mungkin terminum den_ gan tidak sengaja, bila disimpan dalam botol den-Dosis ini dapat diulang tiap 1-2 jam sampai keadaan gan etiket yang keliru. Alkohol terkadang diminumteratasj (biasanya tercapai dalam 3 x pemberian). bersama obat-obat lain dalam percobaan bunuhTiamin per oral maupun parenteral dengan dosis diri. Dosis letalnya sulit ditentukan karena adanyatunggal 100 mg dapat diberikan secara rutin pada toleransi individual. Alkohol cepat diabsorpsi dari saluran cerna bagian atas dan lersebar dalam jari-awal terapi. ngan-jaringan sesuai kandungan airnya. Efek uta_ manya adalah depresi sistem saraf pusat. Untuk delirium tremens diperlukan tindakankorektif terhadap hipokalemia, alkalosis hipoklore_ Gambaran klinis. Mabuk, inkoordinasi otot, pengli_mik dan hipovolemia. Fenitoin dapat diberikan bila hatan kabur, pada metil alkohol dapat sampai buta.penderita mempunyai riwayat kejang yang tidak Kecepatan bereaksi terganggu, eksitasi, gangguanberhubungan dengan putus alkohol. kesadaran sampai koma, Takikardi dan pernapas_ an lambat. Kadar alkohol dalam darah setinggi g0 Dalam penanganan jangka panjang terhadap mg% akan menyebabkan gambaran mabukyangalkoholisme, konseling dan program rehabilitasi jelas. Kadar 300 mg% berbahaya bagi kehidupan,lebih penting daripada farmakoterapi. pemberian tetapi toleransi dapat timbul pada orang-orang yang terbiasa minum alkohol, sehingga penilaian klinisdisulliram dapat membantu, tetapi untuk jangka penting sekali. Pada anak dapat terjadi hipoglikemia berat dan konvulsi.panjang efektivitasnya menurun. Pengobatan. Tindakan di bawah ini diperlukanDISULFIRAM. Obat ini digunakan dalam pengobat-an pecandu alkohol dan dimaksudkan untuk me- untuk mengatasi keracunan akut alkohol. (1) Aspirasi dan bitas tambung; (2) pengobat_nimbulkan efek samping bila ia meminum etil an suportif intensif; (3) pada keracunan yang sangatalkohol. Disulliram mengganggu metabolisme etil parah, mungkin perlu dialisis peritoneal atau hemo-alkohol dan elek toksik yang ditimbulkannya dis_ebabkan oleh akumulasi asetaldehid. Kareni disul_ dialisis; (4) lnfus tV 200 g fruktosa (500 mt darifiram diekskresi dengan sangat lambat, efek seperti larutan 40%) selama periode 30 menit bermanfaatitu dapat terjadi untuk sekurang-kurangnya tiga karena dapat mempercepat penurunan kadar eta_ nol darah sekitar 25%, perlu diperhatikan elektrolitminggu setelah menelan obat lerakhir. pemben_ darah; asidosis diatasi dengan pemberian larutantukan asetaldehid mengakibatkan efek toksik ter_ Na bikarbonat; (5) Pada keracunan metil alkoholutama pada sistem kardiovaskular. diberikan etil atkohot 50% 1 mt/kgBB per orat dan diikuti dengan 0,5 ml/kgBB setiap 2 jam selama 5 Manifestasi reaksi alkohol-disulliram berupa hari.hal berikut : INDIKASISistem kardiovaskular : takikardi, hipotensi yangmungkin parah dan dapat timbul payah jantung. Alkohol digunakan untuk berbagai keadaan oleh orang awam tetapi penggunaan yang sah diSistem saraf pusat : agitasi yang berkembang klinik sedikit sekali.menjadi rasa mengantuk, dapat pula terjadi konvul_ Sebagai obat luar. Alkohol digunakan sebagai pe_si. larut obat, Berdasarkan sifatnya sebagai pelarut digunakan pada keracunan toksikodendrol (por.son Sistem pencernaan : mual dan muntah. lvy). Alkohol cepat menguap dan digunakan menu_ runkan suhu tubuh dengan mengusapkannya padaGangguan metabolik : kulit merah, berkeringat dan kulit. Larutan 5O-7O% digosokkan di kulit untuk men_takipne karena asidosis. cegah dekubitus pada pasien yang terpaksa berba- ring jangka lama. Disulfiram tersedia dalam bentuk tablet 250dan 500 mg. Dosis untuk dewasa ialah 500 mg/hariselama 1 minggu, dilanjutkan dengan 125_500 mg/hari sebagai dosis penunjang selama maksimal 6bulan, karena adanya bahaya hepatotoksisitas dantidak adanya bukti elektivitas untuk penggunaanyang lebih lama. Sebelum terapi dimulai harus di-pastikan dulu bahwa penderita tidak dalam keadaanintoksikasi akut dan tidak minum alkohol minimal 12jam sebelumnya.

H i pnotik- Sed atif dan Al kohol 147Mengatasi nyeri. Alkohol terdehidrasi disuntikkan memperpanjang kehamilan hampir sama dengandidekat saral atau ganglia simpatis untuk mengatasi ritodrin, tetapi tidak disertai penurunan insidensnyeri trigeminal, nyeri kanker terminal dan kondisi fetal respiratoqydisfress. Karena itu telah digantikanlain. dengan penggunaan p-agonis. Alkohol masih digu- nakan bila karena suatu sebab p-agonis dikontrain-Penggunaan sistemik. Alkohol digunakan dalampengobatan keracunan metil alkohol dan etilen dikasikan. Penghambatan kontraksi uterus terjadiglikol. lni didasarkan kenyataan bahwa kedua zat pada kadar etanol 0,12 - 0,18%. lni dicapai dengantersebut di atas diubah menjadi metabolit yang lebihtoksik oleh alkohol dehidrogenase. pemberian infus lV larutan 10% dengan kecepatan 7,5 mUkg/jam selama 2 jam dan dipertahankan de- Selama 2 dekade alkohol digunakan untuk ngan 1 ,5 mg/kg/jam samPai 10 jam.mencegah partus prematur. Efektivitasnya dalam

148 Farmakologi dan Tarapi 11. PSIKOTROPIK Sardjono O. Santoso dan Metta Sinta Sari Wiria1. Pendahuluan Antidepresi 4.1. Penghambal mono-amin-oksidase2. Antipsikosis 4.2. Antidepresi trisiklik 2.1. Klorpromazin dan derivat fenotiazin 4.3. Senyawa lain 2.2. Antipsikosis lain 4.4. Litium 2.3. Pemilihan sediaan 4.5. Pemilihan sediaan3. Antiansietas Psikotogenik 5.1. Meskalin 3.1. Golongan Benzodiazepin 5.2. Dietilamid asam lisergat. 3.2. Buspiron 3,3. Pemilihan sediaan l.PENDAHULUAN dilaksanakan lebih cepat pada penderita yang tidak kooperatil. Psikotropik ialah obat yang bekerja pada ataumempengaruhi fungsi psikik, kelakuan atau peng- Berdasarkan penggunaan klinik, psikotropikalaman (WHO, 1966), Sebenarnya psikotropik dibagi menjadi 4 golongan (lihat Tabel 1 1-1), yaitubaru diperkenalkan sejak lahirnya suatu cabang (1) antipsikosis (major tranquilizer, neuroleptik); (2) antiansietas (antineurosis, minor tranq uilizer,); (3)ilmu larmakologi yakni psikofarmakologi, yang antidepresin; dan (4) psikotogenik (psikotomimetik, psikodisleptik, halusinogenik).khusus mempelajari psikofarmaka atau psikotropik.Psikolarmakologi berkembang dengan pesat sejak Neuroleptik bermanfaat pada terapi psi-ditemukannya alkaloid Rauwollia dan klorpromazinyang ternyata efektif untuk mengobati kelainan psi- kosis akut maupun kronik. Kegunaannya pada psi-kiatrik. Sekarang psikolarmakologi menjadi titik per- koneurosis dan penyakit psikosomatik belum jelas.temuan antara cabang ilmu klinik dan preklinik yaitu:farmakologi, fisiologi, biokimia, genetika serta ilmu Ciri terpenting obat neuroleptik ialah : (1).berelekbiomedik lain. Berbeda dengan antibiotik, pengo- antipsikosis, yaitu berguna mengatasi agresivitas,batan dengan psikotropik bersifat simtomatik danlebih didasarkan atas pengetahuan empirik. Hal ini hiperaktivitas dan labilitas emosional pada pasiendapat dipahami, karena patolisiologi penyakit jiwa psikosis. Efek ini tidak berhubungan langsung den-itu sendiri belum jelas, Psikotropik hanya mengubah gan elek sedatif; (2) dosis besartidak menyebabkan koma yang dalam ataupun anestesia; (3) dapatkeadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif menimbulkan gejala ekstrapiramidal yang reversi- bel atau ireversibel; dan (4) tidak ada kecenderung-dan dapat menerima psikoterapi dengan lebih baik. an untuk menimbulkan ketergantungan psikik dan Dewasa ini terapi renjatan listrik (ECT, electro lisik.convulsive therapy) masih digunakan dalam psi- Antiansietas terutama berguna untuk peng-kiatri, terutama untuk mengatasi depresi hebat den- obatan simtomatik penyakit psikoneurosis dan ber-gan kecenderungan bunuh diri. Biasanya ECT guna sebagai obat tambahan pada terapi penyakit somatik yang didasari ansietas (perasaan cemas)lebih cepat menghilangkan depresi daripada obat.Keuntungan penggunaan obat ialah pemberiannya dan ketegangan mental. Penggunaan antiansietaslebih mudah, dapat digunakan untuk pengobatanmasal, relatil murah (penderita tidak memerlukan dosis tinggijangka lama, dapat menimbulkan keter-perawatan di rumah sakit) dan pemberiannya dapat gantungan psikik dan fisik. Dibandingkan dengan sedatil yang sudah lebih lama dikenal, antiansietas tidak begitu banyak menimbulkan kantuk.

148 Farmakologi dan Tenpi 11. PSIKOTROPIK Sardiono O. Sanloso dan Metta Sinta Sari Wiria1, Pendahuluan 4. Antidepresi 4.1. Penghambat mono-amin-oksidase2. Antipsikosis 4.2. Antidepresi trisiklik 2.1. Klorpromazin dan derivat lenotiazin 4.3. Senyawa lain 2.2. Antipsikosis lain 4.4. Litium 2,3. Pemilihan sediaan 4.5. Pemilihan sediaan3. Antiansietas Psikotogenik 5.1. Meskalin 3.1, Golongan Benzodiazepin 5.2. Dietilamid asam lisergat. 3.2. Buspiron 3,3. Pemilihan sediaan l.PENDAHULUAN dilaksanakan lebih cepat pada penderita yang tidak kooperatif. Psikotropik ialah obat yang bekerja pada atau Berdasarkan penggunaan klinik, psikotropikmempengaruhi fungsi psikik, kelakuan atau peng- dibagi menjadi 4 golongan (lihat Tabel 1 1-1), yaitu (1 ) antipsikosis (major tranquilizer, neuroleptik); (2)alaman (WHO, 1966). Sebenarnya psikotropik antiansietas (antineurosis, minor tranquilizer,); (3) antidepresin; dan (4) psikotogenik (psikotomimetik,baru diperkenalkan sejak lahirnya suatu cabang psikodisleptik, halusinogenik).ilmu larmakologi yakni psikofarmakologi, yang Neuroleptik bermanfaat pada terapi psi-khusus mempelajari psikofarmaka atau psikotropik. kosis akut maupun kronik. Kegunaannya pada psFPsikolarmakologi berkembang dengan pesat sejak koneurosis dan penyakit psikosomatik belum jelas.ditemukannya alkaloid Rauwollia dan klorpromazin Ciri terpenting obat neuroleptik ialah : (1) berelekyang ternyata elektif untuk mengobati kelainan psi- antipsikosis, yaitu berguna mengatasi agresivitas, hiperaktivitas dan labilitas emosional pada pasienkiatrik, Sekarang psikofarmakologi menjadi titik per- psikosis. Efek ini tidak berhubungan langsung den-temuan antara cabang ilmu klinik dan preklinik yaitu: gan elek sedatif ; (2) dosis besartidak menyebabkan koma yang dalam ataupun anestesia; (3) dapatfarmakologi, lisiologi, biokimia, genetika serta ilmu menimbulkan gejala ekstrapiramidal yang reversi- bel atau ireversibel; dan (4) tidak ada kecenderung-biomedik lain. Berbeda dengan antibiotik, pengo- an untuk menimbulkan ketergantungan psikik danbatan dengan psikotropik bersifat simtomatik dan lisik.lebih didasarkan atas pengetahuan empirik. Hal ini Antiansietas terutama berguna untuk pgng-dapat dipahami, karena patolisiologi penyakit jiwa obatan simtomatik penyakit psikoneurosis dan ber- guna sebagai obat tambahan pada terapi penyakititu sendiri belum jelas. Psikotropik hanya mengubah somatik yang didasari ansietas (perasaan cemas)keadaan jiwa penderita sehingga lebih kooperatif dan ketegangan mental. Penggunaan antiansietas dosis tinggi jangka lama, dapat menimbulkan keter-dan dapat menerima psikoterapi dengan lebih baik. gantungan psikik dan lisik. Dibandingkan dengan sedatil yang sudah lebih lama dikenal, antiansietas Dewasa ini terapi renjatan listrik (ECT, electro tidak begitu banyak menimbulkan kanluk.convulsive therapy) masih digunakan dalam psi-kialri, terutama untuk mengatasi depresi hebat den- ECTgan kecenderungan bunuh diri. Biasanyalebih cepat rnenghilangkan depresi daripada obat.Keuntungan penggunaan obat ialah pemberiannyalebih mudah, dapat digunakan untuk pengobatanmasal, relatif murah (penderita tidak memerlukanperawatan di rumah sakit) dan pemberiannya dapat

PsikotropikTabel tt-1. PENGGOLONGAN OBAT PSIKOTROPIK memuaskan terhadap ECT. Perbaikan depresi di- tandai dengan perbaikan alam perasaan, bertam-I. OBAT ANTIPSIKOSIS bahnya akiivitas lisik dan kewaspadaan mental, A. DERIVAT FENOTIAZIN nalsu makan dan pola tidur yang lebih baik dan l. SenYawa dimetilaminoProPil: berkurangnya pikiran morbid, Perbaikan alam pera- saan sukar dinilai dan tidak dapat diukur secara KlotPromazin objektil. Obat golongan inilebih elektil pada depresi Promazin TrilluPromazin Derivat dibenzazepin paling cocok untuk \"dne'dporegs\"ni .endogen, yang disertai regresi dan inak' 2. SenYawa PiPerldll: Mepazin tivitas. lmipramin, salah satu derivat dibenza- Tioridazin zepin, lebih disukai daripada penghambat MAO 3. Senyawa PiPerazln: karena imipramin lebih aman, lebih dapat diterima Asetofenazin penderita dan lebih praktis daripada ECT' Obat ini Karlenazin iidak menimbulkan euforia pada orang normal' obat Flufenazin pe-rangsang SSP misalnya amletamin tidak ber- Perfenazin guna pada teraPi Psikoneurosis' ProklorPerazin TritluoPerazin tioProPazat Psikotogenik ialah obat yang dapat menim- bulkan kelainin tingkah laku, disertai halusinasi, B. NON FENOTIAZIN ilusi, gangguan cara berpikir dan perubahan- alam KlorProtiksen peraslanJ iadi dapat menimbulkan psikosis' lstilah psikotogenik ini mungkin paling cocok untuk golong- C. BUTIROFENON an obaiyang dahulu disebut psikotomimetik, arti- HaloPeridol nya oUat ying menimbulkan keadaan mirip psi- 1I. ANTIANSIETAS A. BENZODIAZEPIN kosis, kading-t<adang obat inidisebut obat halusi- Diazepam, klordiazepoksid, klorazepat' B. GOLONGAN LAIN nogenik yang berarti obat yang menimbulkan nat-usinasi. Piixosis toksik memang dapat timbul III, OBAT ANTIDEPBESI A. PENGHAMBAT MAO setelah pemberian berbagai jenis obat' Tetapi obat lsokarboksazid, nialamid, fenelzin' baru digolongkan psikotogenik bila menimbulkan keadaan psikotik tanpa delirium dan disorientasi' B. SENYAWA DIBENZAZEPIN lmipramin, desmetilimipramin, amitriptilin, Di bawah ini, akan dibicarakan prototip desmetilamiviPtilin. masing-masing golongan, yaitu klorpromazin, me- C. SENYAWA LAIN probamat, derivat benzodiazepin, derivat dibenza- Amoksapin, maprotilin, trazodon, fluoksetin, zepin, penghambat MAO, meskalin, LSD, marihua- buProPion, nomif ensin, mianserin' na, dan haloPeridol. 2. ANTIPSIKOTIKIV. OBAT PSIKOTOGENIK 2.1. KLORPROMAZTN DAN DERIVAT Meskalin, dietilamid asam lisergat dan FENOTIAZIN marihuana (gania). Antidepresi ialah obat untuk mengatasi Prototip kelompok ini adalah klorpromazindepresi mental. Obat initerbukti dapat menghilang- (CPZ). Pembahasan terutama mengenai CPZ den-kan atau mengurangi depresi yang timbul padabeberapa jenis skizofrenia' Antidepresi tidak dapat iun t\"ng\"tukakan tentang lenotiazin lain bilamemperbaiki geiala skizolrenia lain, bahkan dapatmemperberat gangguan pikiran yang merupakan ada.dasai penyakit ini. Antidepresi bukan pengganti KlMlA. Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-ECT, tetapi kadang-kadang obat ini bermanlaat (dimetil-aminopropil)- lenotiazin' Derivat lenotiazinpada penderita yang tidak menunjukkan respons iain didapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin.

150 Farmakologi dan Tenpiq;o, Otot Rangka. CpZ dapat menimbulkan relaksasi otot skelet yang berada .Re Cara kerja dalam keadaan spastik. relaksasi ini diduga bersifat sentral, Fenotiazin Re - -(cHz)g--N-(cHs)e sebab sambungan saraf-otot dan medula spinalis Rt = -Cl tidak dipengaruhi CpZ. Klorpromazin Efek Endokrin. CpZ menghambat ovulasi danGambar 11-1. Struktur kimia fenotiazin dan ktorpro_ menstruasi. CPZ juga menghambat sekresi ACTH. mazin Efek terhadap sistem endokrin ini terjadi berdasar_ kan efeknya terhadap hipotalamus. Semua lenotiazin, kecuali Klozapin menimbul_ kan hiperprolaktinemia lewat penghambatan elek sentral dopamin.FARMAKODTNAMTK. CpZ (Largactit) beretek tar_ Kardiovasku lar. CPZ dapat menimbulkan hipolen- si berdasarkan beberapa hal, yaitu: (1) refleks pre_makodinamik sangat luas. Largactit diambil dari sor yang penting untuk mempertahankan tekanankata large action. darah dihambat oleh CpZ; (2) CpZ berelek o- bloker; dan (3) CpZ menimbulkan efek inotropik Susunan Saraf pusat. CpZ menimbulkan efek negatil pada jantung. Toleransi dapat timbul ter- sedasi yang disertai sikap acuh tak acuh terhadap hadap efek hipotensif CpZ. rangsang dari lingkungan. pada pemakaian lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Tim_ FARMAKOKINETIK. pada umumnya semua feno- bulnya sedasi amat tergantung dari status emo_ tiazin diabsorpsi dengan baik bila diberikan per oral sional penderita sebelum minum obat. maupun parenteral. penyebaran luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru, hati, Klorpromazin berefek antipsikosis terlepas kelenjar suprarenal dan limpa. Sebagian fenotiazindari elek sedasinya. Relleks terkondisi yang diajar_ mengalami hidroksilasi dan konyugasi, sebagiankan pada tikus hilang oleh CpZ. pada rianusia lain diubah menjadisulloksid yang kemudian dieks_kepandaian pekerjaan tangan yang memerlukan kresi bersama leses dan urin. Setelah pemberiankecekatan dan daya pemikiran berkulang. Aktivitas CPZ dosis besar, maka masih ditemukan ekskresimotorik diganggu antara lain terlihat sebagai efek CPZ alau metabolitnya selama 6-12 bulan.kataleptik pada tikus. CpZ menimbulkan eiek me_nenangkan pada hewan buas. Efek inijuga dimiliki EFEK SAMPING. Batas keamanan CpZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek sampingoleh obat lain, misalnya barbiturat, narkotik, mepro- umumnya merupakan perluasan efek farmakodina-bamat, atau klordiazepoksid. miknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul, berupa Berbeda dengan barbiturat, CpZ tidak dapat ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini diser-tmrieknmceaguaphutnimrabnuglnsyaangkoonlveuhlsoi abkaitb.aSt ermanugasadneg-rilvisa_t tai eosinolilia dalam darah perifer.fenotiazin mempengaruhi ganglia basal, se-hingga menimbulkan gejala parkinsonisme (elek Neurologik. Pada dosis berlebihan, semua derivatekstrapiramidal). lenotiazin dapat menyebabkan gejala ekstrapira_ midal serupa dengan yang terlihat pada parkin_ CPZ dapat mengurangi atau mencegah mun_ sonisme. Berat ringannya gejala ekstrapiramidaltah yang disebabkan oleh rangsang an padAchemo_ dari berbagai antipsikosis dapat dilihat pada Tabelreceptot trigger zone. Muntah yang disebabkanoleh kelainan saluran cerna atau vestibuler, kurang 1 1-2. Dikenal 6 gejala sindrom neurologik ybngdipengaruhi, tetapi lenotiazin potensi tinggi, dapatberguna untuk keadaan tersebut. karakteristik dari obat ini. Empat di antaranya biasa terjadi sewaktu obat diminum, yaitu distonia akut, Fenotiazin terutama yang potensinya rendah akatisia, parkinsonisme dan sindrom neuroleptikmenurunkan ambang bangkitan sehinggi penggu_ malignant yang terakhir jarang terjadi. Dua sindiom yang lain terjadi setelah pengobatan berbulan_naanny€ pada pasien epilepsi harus sangatberhati_ bulan sampai bertahun-tahun, berupa tremor piperazin dapat digunak-an secara perioral (jarang) dan diskinesia tardif (lihat Tabelhati. Derivat 1 1-3).aman pada penderita epilepsi bila dosis diberikanbertahap dan bersama anti konvulsan.

Psikotropik 't51 Tabel 11-2. EFEK SAMPING DAN EFEK ANTIEMETIK OBAT ANTIPSIKOSISObat antipsikosis Efek Efek Elek Elek ekstrapiramidal antiemetik sedatif hipotensilA. DERIVAT FENOTIAZIN ++ ++ +++ ++ 1. Senyawa dimetilaminoProPil: ++ ++ ++ +++ Klorpromazin +++ +++ Promazin +++ + Triflupromazin ++ ++ 2. Senyawa piperidil: + + +++ ++ Mepazin ++ ++ Tioridazin ++ ++ 3. Senyawa piperazin: +++ +++ + + Asetofenazin +++ +++ ++ ++ Karfenazin +++ +++ ++ Flufenazin +++ +++ + Perfenazin +++ +++ + + Proklorperazin ++ + Tritluoperazin tiopropazat ++ ++ ++ +B. NON-FENOTIAZIN +++ +++ +++ ++ Klorprotiksen + +C. BUTIROFENON Haloperidol Tabel 11-3. EFEK SAMPING NEUROLOGIK OBAT NEUROLEPTIKEfck Gambaran Klinis Waktu Mekanirmc Pcngobaten risiko maksimalDistonia akut Spasme otot lilah, wajah, 1 -5hari B€lum diketahui Dapat diberikan b€rbagai leher, punggung; dapat Belum diketahui p€ngobalan, obat anti-Akatisia menysrupai bangkitan; 5 - 60 harl parkinson b€rsitat bukan histeria diagnoslik dan kuratilParkinsonism€Sindroma malignan K€tidak-tenangan (restbssness), Kurangi dosb alau ganti motorik, bukan ansi€tas atau obat; obat antiParkinson,Trornor perioral agilasi b€nzodiazopin, atau pro-(sindroma k6linci) pranolol.Diskinesia tardil Bradikinssia, dgidilas, 5 - 30 hari Antagonisms macam-macam tr€mor, waiah- dengan dopamin Obat anliparkinson monolong topeng, suffr,hg gaft B€rminggu-minggu, dapat bertahan Ada kontribusi - Henlikan n€oroleptik s€g€ra; Katatonik, stupor, d€mam, beb€rapa hari anlagonism€ danlrol€ne atau bromokriPlin tekanan darah tidak stabil, s6telah obal dongan dopamin dapat menolong; obat antF mioglobinem'ta; dapal latal dihenlikan parkinson lainnya tidak Belum diketahui €f€klil Trsmor perioral (mungkin Setelah b€rbulan- sejenb parkinsonism€ Yang bulan atau Dkluga: kelebihan Obat antiparkinson sering dalang torlambat) berlahun-tahun elek dopamin menolong p€ngobatan - klsm - Sulil dicogah, p€ngobatan Diskln€sia mulut-wajah; (m€mburuk dsngan tidak m€muaskan korsoatetosls atau distonia m€luas p€nghenlian)

152 Farmakologi dan Terapi Kardiovaskular. Hipotensi ortostatik sering terlihat Dalam hal yang terakhir, terapi kausal harus dilaku- kan, pada penderita dengan sislem vasomotor yang Elek ekstrapiramidal tidak terjadi, mungkin labil. Takar lajak tioridazin (lebih dari 300 mg) karena obat ini tidak melewati sawar darah-otak. menyebabkan aritmia ventrikular dan blok lan- tung.'Karena efek terhadap jantung mungkin aditif Dosis oral, 10 mg diberikan 4 kali sehari 15-30 menit dengan anti tioridazin dan pimozid dapat menye- sebelum makan. Dosis rektal 60 mg per kali. Dosis babkan kelainan EKG mirip hipokalemia. Efek sam- lM, 10 mg maksimum 6 kali sehari dan dosis lM ping hipotermia dapat digunakan pada terapi hiber- pada anak 0,1-0,2 mg/kgBB,3-6 kalisehari. Tetapi nasi. Efek antikolinergik berupa takikardia, mulut sedia-an yang ada saat ini hanya tablet 50 mg dan sirup. dan tenggorok kering, sering terjadi pada pemberi- an fenotiazin. Perlu digunakan berhati-hati pada SEDIAAN. Klorpromazin tersedia dalam bentuk penderita glaukoma dan hipertrofi prostat, tablet 25 mg dan larutan suntik 25 mg/ml. Larutan CPZ dapat berubah warna menjadi merah jambu lNDlKASl. lndikasi utama fenotiazin ialah skizo-lrenia gangguan psikosis yang lersering ditemukan. oleh pengaruh cahaya. Gejala psikotik yang dipengaruhi secara baik oleh Perfenazin tersedia sebagai obat suntik danlenotiazin dan antipsikosis lain ialah ketegangan, hiperaktivitas, combativeness, hosta/ily, halusinasi, tablet2dan4mg.delusi akut, susah tidur, anoreksia, perhatian diri Tioridazin tersedia dalam bentuk tablet 25yang buruk, negativisme dan kadang-kadang me-ngatasi silat menarik diri. Pengaruhnya lerhadap mg. insight, judgement, dayaingat dan orientasi kurang. Flufenazin tersedia dalam bentuk tablet 1 mg,Pemberian antipsikotik sangat rnemudahkan pera-watan pasien. Walaupun antipsikosis sangat ber- Masa kerja flufenazin cukup lama, sampai 24 jam.manfaat untuk mengatasi gejala psikosis akut,namun penggunaan antipsikosis saja lidak men- 2.2. ANTIPSIKOSIS LAINcukupi untuk merawat pasien psikotik. perawatan,perlindungan, dan dukungan mental-spiritual ter- BUTIROFENON. Haloperidol berguna untuk me-hadap pasien sangatlah penting, nenangkan keadaan mania penderita psikosis yang karena hal tertentu tidak dapat diberi fenotiazin. Semua antipsikosis kecuali mesoridazin, moli- Beaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% penderitandon, tioridazin dan klozapin mempunyai elek an- yang diobati haloperidol. Oksipertin merupakantiemetik. derivat butirofenon yang banyak persamaannyaDomperidon. Derivat benzimidazolin ini secara in dengan CPZ. Oksipertin berelek blokade adrener-vitro merupakan antagonis dopamin, seperti CpZ.Obat ini diindikasikan pada mual dan muntah, jadi gik dan antiemetik serta dapat menimbulkan parkin-elek obat ini secara klinis sangat mirip metoklo- sonisme pada manusia dan katalepsi pada hewan.pramid. Domperidon mencegah relluks esolagusberdasarkan efek peningkatan tonus sfingter esofa- FARMAKOLOGI. Struktur hatoperidot berbedagus bagian bawah. Penelitian terbatas melaporkan dengan lenotiazin, tetapi butirofenon memperlihat-bahwa hasilnya memuaskan untuk dispepsia pas-camakan pada penderita diabetes dengan gastro- kan banyak sifat farmakologi fenotiazin. padaparesis; mual dan muntah pada gastroenteritis danakibat radiasi dan hemodialisis. Obat ini kurang orang normal, elek haloperidol mirip lenotiazin pipe-berguna untuk mengatasi mual pascabedah, akibat razin. Haloperidol memperlihatkan antipsikotik yangnarkotik dan kemoterapi kanker. kuat dan efektil untuk lase mania penyakit manik depresil dan skizofrenia. Elek fenotiazin piperazin CPZ merupakan obat terpilih untuk menghi- dan butirolenon berbeda secara kuantitatil karena butirofenon selain menghambat elek dopamin, jugalangkan hiccup. Obat ini hanya diberikan pada hic- meningkatkan tum over ratenya.cup yang berlangsung berhari-hari sangat meng-ganggu. Penyebab hiccup seringkali tidak dapat SUSUNAN SARAF PUSAT. Hatoperidot mene-ditemukan, tetapi nervositas dan kelainan di esofa-gus atau lambung mungkin merupakan kausanya. nangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat dibanding dengan CPZ, sedangkan elek halo- peridol terhadap EEG menyerupaiCPZ yakni mem- perlambat dan menghambat jumlah gelombang teta. Haloperidol dan CPZ sama kuat menurunkan

153Psikotropikambang rangsang konvulsif. Haloperidol mengham- dan explosive utterances ol loul expletivesbat sistem dopamin dan hipotalamus, iuga meng-hambat muntah yang ditimbulkan oleh apomorlin' (coprolali a, men geluarkan kata-kata jorok)'SISTEM Slnef OTONOM. Elek haloperidol ter- DIBENZOXAZEPINhadap sistem saral otonom lebih kecil daripada Termasuk derivat senyawa ini adalah loksa-efek antipsikotik lain; walaupun demikian halope'ridol dapat menyebabkan pandangan kabur (blur- pin. FARMAKOLOGI. Obat ini mewakili golongan anti-ring of vision)' Obat ini menghambat aktivasi re- o yang disebabkan oleh amin simpatomi- psikosis yang baru dengan rumus kimia yang ber' teOa Oaii lenotiazin, butirofenon, tioksanten dan\"m\"eittoik,t tet;pi hambatannya tidak sekuat hambatan dihidroiodolon' Namun sebagian besar elek larma- kologiknya sama.cPz. Loisapin memiliki efek antiemetik, sedatif'Sistem kardiovaskular dan respirasi' Haloperidolmenyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan antikolinergik dan antiadrenergik' Obat ini berguna untuk mengobati skizolrenia dan psikosis lainnya'sehibat akibat CPZ. Haloperidol menyebabkan EFEK SAMPING. lnsiden reaksi ekstrapiramidal (selain diskinesia tardif) terletak antara le.notiazintakikardia meskipun kelainan EKG belum pernahdilaporkan. Klorpromazin atau haloperidol dapat O\"n lenotiazin piperazin. Seperti antipsikotik menimbulkan potensiasi dengan obat penghambat respirasi. \"latlitn\"tnitya dapat menurunkan ambang bangkitan Efek Endokrin. Seperti CPZ, haloperidol menye- pasien, seningga harus hati-hati digunakan padababkan galaktore dan respons endokrin lain' pasien dengan riwayat keiang.FARMAKOKINETIK. Haloperidol cepat diserap FARMAKOKINETIK. Diabsorpsi baik per oral'dari saluran cerna. Kadar puncaknya dalam plasma kadar puncak plasma dicapai dalam waktu.1. jamtercapai dalam waktu 2-6 jam sejak menelan obat' (lM) dan 2iam (oral)' Waktu paruh loksapin ialah 3'4menelap sampai 72 iam dan masih dapat ditemu- jam. Meta6dn utamanya (8-hidroksi loksapin) me-kan dalam plasma sampai berminggu-minggu' obat milikiwaktu paruh yang lebih lama (9 jam)'ini ditimbun dalam hati dan kira-kira 1% dari dosis empedu' Ekskresiy-haanlgopdeirbideorilkalanmdbiaetksmkerelasliuimgeinlajalul,i kira-kira40oh obal DIBENZODIAZEPINdikeiuarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis KLOZAPIN. Merupakan salah satu obat golongan ini yang menuniukkan elek antipsikosis lemah' Pro-tunggal\" tit tarmaXotogiknya atipikal bila dibandingkan anti- psikosis yang tain; terutama risiko timbulnya efekEFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI' Haloperi- samping eksirapiramidal obat ini sangat minimal' dan kaiar protaXtln serum pada manusia tidak di'dol menimbulkan reaksi ekstrapiramidal dengan tingkatkan. Diskinesia tardif belum pernah dilapor- t<ai terlaOi pada pasien yang diberi obat ini' walau-insidens yang tinggi, terutama pada penderita usia pun be'berapa pasien telah diobati hingga 10 tahun'muOa. eengobatan dengan haloperidol harus dimu- bioandingkan terhadap psikotropik yang lain' klo-lai dengan hati-hati. Dapat teriadi depresi akibat zapin mlnuniukkan elek dopaminergik lemah' tetapi dapat mempengaruhi fungsi saral d.opaminreversi keadaan mania atau sebagai efek samping pada sisiem mesolimbik'mesokortikal otak; yangyang sebenarnya. Perubahan hematologik ringan Lerhubungan dengan fungsi emosional dan mentalian selintas dapat teriadi, tetapi hanya leukopenia yang leb-ih tinggl, yang berbeda dari dopamindan agranulositosis sering dilaporkan' Frekuensi n\"uion di daerah nigrostriatal (daerah gerak) dankejadiin ikterus akibat haloperidol rendah' Halope-rid'ol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamilsampaiterdapat bukti bahwa obat initidak menim-bulkan elek teratogenik.lNDlKASl. lndikasi utama haloperidol ialah untuk tuberoinlundibular (daerah neuroendokrin)'psikosis. Butirofenon merupakan obat pilihan Klozapin elektil untuk menggontrol gejala-untuk mengobati sindrom Gilles de la Tourette' gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positilsuatu kelainan neurologik yang aneh yang ditandai iiritabiliias) maupun yang negalif (socra/ dr'srnteresfdengan keiang otot hebat, menyeringai (grimacing) dan incompetence, personal neatness)' Elek yang

154 Farmakologi dan Terapibermanlaat terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti 2.3. PEMILIHAN SEDIAANperbaikan secara bertahap pada minggu-mingguberikutnya. Obat ini berguna untuk pengobatan Berbeda dengan antibiotik, obat golongan inipasien yang refraker dan terganggu berat selama merupakan obat simtomatik. Di sini pemilihan obatpengobatan. Selain itu, karena risiko efek samping ditujukan untuk sejauh mungkin menghilangkanekstrapiramidal yang sangat rendah, obal ini cocok gejala penyakit dalam rangka pemulihan kesehat-untuk pasien yang menunjukkan gejala ekstrapira- an mental penderita, obat dengan elek sampingmidal yang berat bila diberikan antipsikosis yang seringan mungkin, dan bebas interaksi merugikanlain. Namun karena klozapin memiliki risiko timbul- dengan obat lain yang mungkin diperlukan.nya agranulositosis yang lebih tinggi dibandingkan Pemilihan sediaan obat antipsikosis dapat di_antipsikosis yang lain, maka penggunaannya diba_ dasarkan atas strukur kimia serta elek farmakolo-tasi hanya pada pasien yang resisten atau tidakdapat mentoleransi antipsikosis yang lain. pasien gik yang menyertainya. Berhubung perbedaanyang diberi klozapin perlu dipantau jumlah sel antar golongan antipsikosis lebih nyata daripada perbedaan masing-masing obat dalam golongan_darah putihnya setiap minggu. nya, maka cukup dipilih salah satu obat dari tiap golongan untuk tujuan pengobatan tertentu.EFEK SAMPTNG DAN INTOKSIKAS|. Agranutosi-losis merupakan elek samping utama yang ditim_ Menonjolnya salah satu gejala umumnyabulkan pada pengobatan dengan klozapin-. padapasien yang mendapat klozapin selama 4 minggu bukan merupakan patokan dalam pemilihan obat.atau lebih, risiko terjadinya kira-kira 1,2%. Gejala ini Tidak perlu mengenal semua obat psikotik untuktimbul paling sering 6-18 minggu setelah pem-berian pengobatan jangka panjang tetapi 1 atau 2 obat dariobat. Pengobatan dengan obat ini tidak boleh lebih tiap kelompok perlu dikenal secara baik efeknyadari 6 minggu kecuali bila terlihat adanya perbaikan. maupun efek sampingnya. pedoman lerbaik dalam memilih obat secara individual ialah riwayat respons Efek samping lain yang dapat terjadi antara pasien terhadap obat.lain hlpertermia, takikardia, sedasi, pusing kepala,hipersalivasi. Kecenderungan pengobatan saat ini ialah me_ Gejala takar lajak meliputi antara lain : kantuk, ninggalkan obat antipsikosis berpotensi rendah,letargi, koma, disorientasi, delirium, takikardia, de_presi napas, aritmia, kejang dan hipertemia. misalnya klorpromazin dan tioridazin, ke arah peng- gunaan obat berpotensi tinggi, misalnya tiotiksen,FARMAKOKINETIK. Klozapin diabsorpsi secara haloperidol dan f lufenazin. pada pemberian per oral;cepat dan sempurna Pada saat ini penggunaan klozapin dibatasi hanya diindikasikan pada pasien yang gagal diobatikadar puncak plasma tercapai pada kira-kira 1,6 dosis tinggi antipsikosis konvensional, dan yangjam setelah pemberian obat. Klozapin secara eks_ mengalami diskinesia tardil berat; sehubungan den-tensil diikat protein plasma (> gS%), obat inidimeta- gan elek agranulositosis dan kejang yang disebab- kannya.bolisme hampir sempurna sebelum diekskresi lewaturin dan tinja, dengan waktu paruh rata-rata 11,g Sebagai pedoman pemilihan antipsikosisjam. dapal disebutkan hat-hat sebagai berikut : (1) bitaDIHIDROINDOLON risiko tidak diketahui atau tidak ada komplikasiyangMOLINDON. Obat ini memiliki struktur kimia yang diketahui sebelumnya maka pilihan jatuh pada feno-berbeda dariantlpsikosis yang lain. Elektil terh;dap tiazin berpotensitinggi; (2) bila kepatuhan penderitaskizofrenia dan psikosis lainnya. Kadar puncak (compliance) dalam menggunakan obat tidak ter-plasma dicapai kira-kira 1,5 jam. Molindon dimeta_ jamin, maka pilihan jatuh pada flulenazin oral danbolisme secara cepat dan ekstensif, tapi efek klinik_ kemudian tiap dua minggu diberikan suntikan llufe-nya bertahan 24-36 jam. nazin enantat atau dekanoat; (3) bila penderitaEfek samping. Gejala ekstrapiramidal dan anti_adrenergik molindon secara umum lebih sedikit di_ mempunyai riwayat penyakit kardiovaskular ataubandingkan antipsikosis yang lain. Elek sedatif ter_ stroke sehingga hipotensi merupakan hal yangletak antara lenotiazin alifatik dan lenotiazin membahayakan maka pilihan jatuh pada lenotiazinpiperazin. piperazin atau haloperidol; (4) bila karena alasan usia atau laktor penyakit, terdapat risiko efek sam- ping gejala ekstrapiramidal yang nyata, maka pilih- an jatuh pada tioridazin; (S) tioridazin tidak boleh digunakan apabila terdapat gangguan ejakulasi; (6)

Psikotropik 155bila elek sedasi berat perlu dihindari, maka pilihan MEKANISME KEFJA BENZODIAZEPIN. Meka-jatuh pada haloperidol atau lenotiazin piperazin; nisme kerja benzodiazepin merupakan potensiasidan (7) bila penderita mempunyai kelainan heparatau cenderung menderita ikterus, haloperidol me- inhibisi neuron dengan GABA sebagai mediatornya.rupakan obat yang paling aman pada stadium awal Hal ini telah dijelaskan pada Bab 10.pengobatan. Efek farmakodinamik derivat benzodiazepin Tentu saja pemilihan obat dipengaruhi olehfaktor pengalaman dokter, pertimbangan bagi ke- lebih luas daripada efek meprobamat dan barbitu'pentingan penderita, interaksi obat, laktor hargadan sebagainya. rat. Klordiazepoksid tidak saja bekerJa ssntral, ts' tapi juga periler pada susunan saral kolinergik' 3. ANTIANSIETAS adrenergik dan triptaminergik. Obat yang digunakan untuk pengobatan an- Klordiazepoksid lebih berguna untuk meng-sietas ialah sedatif, atau obat'obat yang secaraumum memiliki silat yang sama dengan sedatil' atasi $ifat agresif hewan coba (monyet) daripadaAntiansietas yang terutama ialah golongan ben- pentobarbital, meprobamat dan CPZ' Dan berbedazodiazepin. Banyak golongan depresan SSP yang dengan CPZ, klordiazepoksid dan diazepam ber'lain telah digunakan untuk sedasi siang hari pada silat nonselektil dalam menghambat respons ter-pengobatan ansietas. Namun penggunaannya saatini telah ditinggalkan, obat-obat tersebut antara lain kondisi.golongan barbiiurat dan meprobamat. Pembahasan Setelah pemberian per oral, klordiazepoksidmengenai kedua golongan ini dapat dilihat di Bab 10. mencapai kadar tertinggi dalam 8 iam dan tetap 3.1. GOLONGAN BENZODIAZEPIN tinggi sampai 24 iam. Ekskresi benzodiazepin me- lalui ginjal lambat; setelah pemberian satu dosis' Benzodiazepin yang dianjurkan sebagai anti- obat ini masih ditemukan dalam urin selama bebe- ansietas ialah : klordiazepoksid, diazepam, oksaze- rapa hari. Sifat larmakokinetik beberapa benzodia- pam, klorazepat, lorazepam, prazepam, alprazolam dan halozepam. Sedangkan klorazepam dianiurkan zepin dapat dilihat pada Tabel 10-4. untuk pengobalan panic disorder. EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI. Pada FARMAKOLOGI. Klordiazepoksid dan diazepam merupakan prototip derivat benzodiazepin yang di- penggunaan dosis terapi jarang timbul kantuk; gunakan secara meluas sebagai antiansietas. tetapi pada takar lajak benzodiazepin menimbulkan Struktur kimia kedua zat dapat dilihat pada Gambar depresi SSP. Elek samping akibat depresi susunan 11-2. saraf pusat berupa kantuk dan ataksia merupakan c@6:c10@\" $ kelanjutan elek farmakodinamik obat-obat ini. Elek antiansielas diazepam dapat diharapkan terjadi bila Gambar 11-2. Struktur kimia diazepam dan klordiaze- kadar dalam darah mencapai 300-400 ng/ml; pada Poksid kadar yang sama teriadi pula efek sedasi dan gang- guan psikomotor. lntoksikasi SSP yang menyeluruh dapat diharapkan terjadi pada kadar diatas 90G 1.000 ng/ml. Kadar terapi klordiazepoksid mehde- kati 750-1.000 ng/ml. Peningkatan hostilitas dan iritabilitas dan mimpi-mimpi hidup (vivid dreams) dan mengganggu kadang-kadang dikaitkan dengan pemberian ben- zodiazepin, mungkin dengan kekecualian oksaze' pam. Hal yang ganjil adalah terjadinya peningkatan ansietas. Respons semacam ini rupa-rupanya ter- jadi khusus pada penderitayang merasa ketakutan, terjadi penumpulan daya pikir sebagai akibat efek samping sedasi obat antiansietas' Dapat ditambah' kan bahwa salah satu penyebab yang paling sering dari keadaan bingung yang reversibel pada orang- orang tua adalah pemakaian yang berlebihan ber- bagai jenis sedatif, termasuk apa yang biasanya disebut sebagai benzodiazepin 'dosis kecil\". Elek yang unik adalah perangsangan nafsu makan, yang mungkin ditimbulkan oleh derivat benzodiazepin secara mental.

156 Farmakologi dan Terapi Umumnya, toksisitas klinik benzodiazepin nya panjang dan terjadi perubahan menjadi meta- bolit aktif, gejala putus obat mungkin tidak akanrendah. Bertambahnya berat badan, yang mungkindisebabkan karena perbaikan nafsu makan, terjadi nampak selama 1 minggu sesudah penghentianpada beberapa penderita. Banyak efek samping obat pada pemakaian kronik. Umumnya denganyang dilaporkan untuk obat ini tumpang tindih den- pemberian dosis biasa tidak terjadi gejala putusgan gejala ansietas, oleh karena itu perlu anam-nesis yang cermat untuk mengetahui apakah yang obat.dilaporkan adalah benar suatu efek samping ataugejala ansietas. Diantara reaksi toksik klordiaze- 3.2. BUSPIRONpoksid yang dijumpai adalah rash, mual, nyeri Buspiron merupakan contoh dari golongankepala, gangguan lungsi seksual, vertigo dan azaspirodekandion yang potensial berguna dalamkepala rasa ringan. Agranulositosis dan reaksi pengobatan ansietas. Semula golongan obat ini di-hepatik telah dilaporkan, namun jarang. Telah kembangkan sebagai antipsikosis. Buspiron mem-dijumpai ketidakteraturan menstruasi dan wanita perlihatkan larmakodinamik yang berbeda denganyang sedang menggunakan benzodiazepin dapat benzodiazepin, yaitu tidak memperlihatkan aktivitasmengalami kegagalan ovulasi. GABA-ergik dan antikonvulsi, interaksi dengan obat Obat ini sering digunakan untuk percobaan depresan susunan saral pusat minimal, Buspiron merupakan antagonis selektil reseptor serotonin (5-bunuh diri oleh penderita dengan mental yang labil, HTls); potensi antagonis dopaminergiknya rendah,tetapi intoksikasi benzodiazepin biasanya tidak be- sehingga risiko menimbulkan elek samping ekstra-rat dan tidak memerlukan terapi khusus. Eeberapa piramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.kematian pernah dilaporkan dengan dosis di atas700 mg klordiazepoksid atau diazepam. Tidak jelas Studi klinik menunjukkan, buspiron merupa-apakah hanya karena obat ini, kombinasi dengan kan antiansietas efektil yang elek sedatifnya relatifdepresan lain atau kondisi tertentu penderita. ringan. Diduga risiko timbulnya toleransi dan keter- gantungan juga kecil. Obat ini tidak efektil pada Derivat benzodiazepin sebaiknya jangan dibe- panic disorder. Efek antiansietas baru timbul se-rikan bersama alkohol, barbiturat atau lenotiazin.Kombinasi ini mungkin menimbulkan elek depresi telah 10-1 5 hari dan bukan antiansietas untukyang berlebihan. penggunaan akut. Tidak ada toleransi silang antaraINDIKASI DAN SEDIAAN. Derivat benzodiazepin buspiron dengan benzodiazepin sehingga kedua obat tidak dapat saling menggantikan.digunakan untuk menimbulkan sedasi, menghilang-kan rasa cemas, dan keadaan psikosomatik yang 3.3. PEMILIHAN SEDIAANada hubungan dengan rasa cemas. Selain sebagai Pemilihan obat antiansietas didasarkan padaansietas, derivat benzodiazepin digunakan juga pengalaman klinik, berat ringannya penyakit sertasebagai hipnotik, antikonvulsi, pelemas otot dan tujuan khusus penggunaan obat ini. Sebaiknya pe-induksi anestesi umum; pembahasan tentang indi- ngobatan ansietas dimulai dengan obat paling efek-kasi-indikasi tersebut dapat dilihat pada bab-bab til dengan sedikit efek samping. Penggunaan obatyang bersangkutan. Sebagai antiansietas, klordia- untuk ansietas hanya bersifat simtomatik dan meru-zepoksid dapat diberikan secara oral atau suntikan pakan tambahan psikoterapi. Dosis harus disesuai-(dapat diulang 2-4 jaml dengan dosis 25-100 mg kan dengan kebutuhan penderita dan jangan diberi-sehari dalam 2 alau 4 pemberian. Dosis diazepam kan terus-menerus melainkan sebagai regimen ter-adalah 2-20 mg sehari; pemberian suntikan dapat putus.diulang tiap 3-4 jam. Klorazepat diberikan secaraoral 30 mg sehari dalam dosis terbagi. Secara kualitatif obat antiansietas memper- lihatkan efek larmakologik yang sama. Perbedaan Klordiazepoksid tersedia sebagai lablet 5 dalam rumus kimia dapat menyebabkan perbedaan dalam segi farmakokinetik, Hal ini perlu dipertim-dan 10 mg. Diazepam berbentuk tablet 2 dan 5 mg. bangkan dalam memilih obat.TOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN FISIK. Sebagai antiansietas, golongan benzodiaze- pin dan meprobamat dianggap lebih baik daripadaKeadaan ini dapat terjadi bila benzodiazepin diberi-kan dalam dosis tinggi dan dalam jangka waktulama. Jadi pemberian golongan obat ini lebih dari 3minggu sebaiknya dihindari. Habituasi dapat terjadiakibat benzodiazepin, namun, karena waktu paruh-

157Psikotropikbarbiturat karena barbiturat menyebabkan hang Penghambat MAO tidak hanya menghambatover, elek ketergantungan dan gejala putus obat MAO, tetapi juga enzim- enzim lain, karena itu obat ini mengganggu metabolisme banyak obat di hati'yang lebih besar, eengnamOatan enzim ini sifatnya irreversibel' 4. ANTIDEPRESI Penlhambatan ini mencapai puncaknya dalam Depresi adalah gangguan yang heterogen' beberapa hari, tetapi efek antidepresinya baru ler-Ada beberapa klasifikasi depresi, Dalam bab ini lihat setelah 2-3 minggu. Sedangkan pemulihanakan digunakan klasifikasi DSM-lll-R (Diagnostic metabolisme katekolamin baru terjadi setelah obatana Stair'stica I Manuatof Mental Disorders Fevised)yang dikeluarkan oleh lkatan Ahli Psikiatri Amerika' dihentikan 1-2 minggu. Penghambat MAO digunakan untuk menga- Menurut klasilikasi tersebut depresi major dan distimia (minor) merupakan sindrom depresi murni' tasi depresi, tetapi penggunaannya sangat ter- sedangkan gangguan bipolar dan gangguan siklo- timik memperlihatkan depresiyang diselingi dengan batas karena toksik. Kadang-kadang dapat dicapai mania. elek yang baik, penderita menjadi aktif dan mau bicara. Keadaan ini mungkin berubah menjadisuatu Klasilikasi sederhana depresi adalah sebagai keadaan mania' Hasil stimulasi psike oleh peng- berikut : hambat MAO tidak selalu baik, banyak keadaan depresi yang tidak dapat diubah sama sekali' 1. Depresi reaktif/sekunder Hipotensi dan hipertensi, kedua-duanya' Paling umum diiumpai sebagai respons terha- dap penyebab nyata, misalnya : penyakit dan dapat teriadi. Hipertensi dapat disebabkan oleh ter- kesedihan, Dulu dikenal sebagai depresi ek- timbunnya katekolamin. Hipotensi mungkin terjadi sogen. karena pengambat MAO mencegah terlepasnya 2. Depresi endogen norepinefrin dari ujung saral (lihat Bab 2)' Elek samping penghambat MAO merangsang SSP Merupakan gangguan biokimia yang ditentukan secara genetik, bermanilestasi sebagai ketidak- berupa gejala tremor, insomnia dan konvulsi' Peng- mampuan untuk mengatasi stres yang biasa' nambat ItIRO dapat merusak sel hati. Penghambat 3. Depresi yang berhubungan dengan gangguan MAO jangan diberikan bersama makanan me- ngandung tiramin, fenilpropanolamin, amletamin' afektif bipolar, yaitu depresi dan mania yang n6repineirin, dopamin' obat antihipertensi' dan terjadi bergantian' levodopa. Golongan obat ini tidak banyak diguna- Dalam bab ini akan dibahas obat antidepresi kan lagi karena telah ada obat yang lebih aman' (AD) yang terutama digunakan untuk mengatasi Oepreli endogen yaitu penghambat MAO, antide- SEDIAAN DAN POSOLOGI. lsokarboksazid se- pres- trisiklik dan antidepresi yang relatil baru' bagai tablet 10 mg' Dosis isokarboksazid 3 kali 10 mg- sehari. Efek terapi baru terlihat setelah 1-4 4.1. PENGHAMBAT MONO AMIN OKSIDASE ming-gu. sebagai tablet 25 dan 100 mg' Sifat Penghambat mono amin oksidase (MAO) di- Hiatamid gunakan sebagai antidepresi sejak 15 tahun yang obat ini kurang toksik, tetapi juga kurang efektil' tatu. tvtRO dalam tubuh berlungsi dalam proses Saat ini telah dikembangkan penghambat MAO tipe A yang lebih selektil untuk pengobatan deaminasi oksidatif katekolamin di mitokondria' depresi, misalnYa moklobemid. Proses ini dihambat oleh penghambat MAO karena Moklobemid menghambat MAO-A secara terbentuk suatu kompleks antara penghambat MAo dan MAO. Akibatnya kadar epinelrin, norepinelrin spesifik dan reversibel (lihat Bab 13)' Sembilan- dan S-HT dalam otak naik' Hubungan antara fakta puluh persen aktivitas MAO usus ialah tipe A' Jadi ini dengan elek stimulasi psike belum terpecahkan' moklobemid menghambat deaminasi katekolamin' Setelah pemberian 1 00 mg, 3,4'dihidroksitenilglikol dalam piasma ielas turun. Dalam uji klinik efek anti- depresi obat ini terlihat mulai hari ke-7' Dosis rata- rata + 300 mg/hari' Berbedi dengan MAO yang tidak selektil mi- salnya tranilsipromin, moklobemid kurang menye- babian lenomena tiramin. Fenomen ini berupa ter- jadinya krisis hipertensi pada pasien yang sedang

158 Farmakologi dan Terapidiobati dengan MAO (yang tidak selektif) yang gugus metil dinamakan amin tersier, sedangkanmakan makanan kaya tiramin misalnya keju. produk demetilasi dengan hanya satu gugus metilTiramin yang masuk melalui makanan biasanya dinamakan amin sekunder. Dengan mengubah be_diaktifkan oleh MAO yang terdapat di mukosa usus berapa unsur rumus bangun, tetapi dengan mem_dan hati. Pemberian penghambat MAO akan meng_ pertahankan gugus trisiklik, diperoleh obat : klomi_akibatkan tiramin makanan mencapai kadar tinggidan terjadilah fenomen tersebut. pramin, doksepin, opipramol, dan trimipamin. Secara biokimia obat amin sekunder diduga ber_ Pada uji klinik terbatas makanan yang me- beda mekanisme kerjanya dengan obat amin ter_ngandung sampai 150 mg tiramin yang diberikanbersama moklobemid tidak membahayakan. sier. Amin sekunder menghambat ambilan kembali norepinelrin sedangkan amin tersier menghambat Dalam dosis terapi, obat ini tidak mempenga_ ambilan kembali serotonin pada sinaps neuron. Halruhi sekresi GH (Gonadotropic Hormon) dan kor- ini mempunyai implikasi antara lain bahwa depresitisol. Dosis yang umum digunakan ialah 150 mg oral akibat kekurangan norepinelrin lebih responsil ter_2-3 kali sehari. hadap amin sekunder, sedangkan depresi akibat kekurangan serotonin akan lebih responsif ter- Belum cukup data untuk menentukan status hadap amin tersier.obat ini dalam pengobatan depresi. Dari data yangtersedia, elek antidepresinya sebanding dengan AD Struktur kimia imipramin dan amitriptilin ter_trisiklik. lihat pada Gambar 11-3. 4.2. ANTIDEPRESAN TRISIKLIK lmipramin suatu derivat dibenzazepin, dan O|-^JO OAOamitriptilin derivat dibenzodikloheptadin, merupa-kan antidepresi klasik yang karena struktur kimia_ CHCHzCHeN(CHo)e CHeCHzCHaN(CHs)anya disebut sebagai antidepresi trisiklik. Keduaobat inj paling banyak digunakan untuk terapi lmipramin Amitriptilindepresi; boleh dianggap sebagai pengganti peng-hambat MAO yang tidak banyak digunakan lagi.Derivat dibenzazepin telah dibuktikan dapat me_ngurangi keadaan depresi, lerutama depresi en_ Gambar 11-3. Struktur lmipramin dan amitriptilin.dogen. Perbaikan berwujud sebagai perbaikan sua_ FARMAKODTNAMTK. Sebagian efek antidepresisana perasaan (mood), bertambahnya aktivitas trisiklik mirip efek promazin.lisik, kewaspadaan mental, perbaikan nalsu makan, Efek Psikologik. Pada manusia normal imipramindan pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya menimbulkan rasa lelah, obat tidak meningkatkanpikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euloria alam perasaan (elevation of mood), dan meningkat_pada orang normal. nya rasa cemas disertai gejala yang menyerupai Golongan obat ini bekerja dengan mengham_ elek atropin (lihat bawah). pemberian berulangbat ambilan kembali neurotransmitor di ota[. Dari selama beberapa hari akan memperberat gejala iniberaneka jenis antidepresi trisiklik terdapat perbe_ dan menimbulkan kesukaran konsentrasi dan ber_daan potensi dan selektivitas hambatan ambilan pikir, serupa dengan yang ditimbulkan oleh CpZ.kembali berbagai neurotransmitor. Ada yang sangat Sebaliknya, bila obat diberikan untuk jangkasensitif terhadap norepinefrin, ada yang sensitif ter_ lama pada penderita depresi; terjadi peningkatan alam perasaan. Belum dapat dijelaskan mengapahadap serotonin dan ada pula yang sensitif ter_ hilangnya gejala depresi baru terlihat setelah peng-hadap dopamin. Tidak jelas hubungan antara obatan sekitar 2-3 minggu. Tidak jelas hubunganmekanisme penghambatan ambilan kembati kate- antaia efek obat dan kadar dalam plasma. Meka- nisme antidepresi imipramin tidak jelas, tetapi ter-kolamin dengan efek antidepresinya. jadinya mania, euforia dan insomnia pada penderita psikiatri menunjukkan bahwa obat ini berefek sti- Berdasarkan rumus bangun kedua antidepre_ mulasi.si klasik ini telah dicari antidepresi lain. Sebagaiderivat desmetil telah ditemukan desipramin(demetilasi imipramin) dan nortriptilin (demetilasiamitriptilin), Obat trisiklik yang mempunyai dua

Psikotropik 159Susunan Saraf Otonom. lmipramin jelas sekali bulkan ikterus kolestatik, gejala ini hilang jika peng-memperlihatkan elek antimuskarinik, sehingga da- obatan dihentikan. Berdasarkan idiosinkrasi ataupat terjadi penglihatan kabur, mulut kering, obsti' alergi, imipramin dapat menimbulkan agranulosi-pasi dan retensi urin. lmipramin juga menghambat tosis. Kadang- kadang timbul eksantema, fotosensi-elek spasmogen histamin dan S'HT pada sediaan tivitas, serupa akibat fenotiazin. Efek toksik imi'ileum marmot. pramin akut ditandai dengan hiperpireksia, hiper- tensi, konvulsi dan koma, Pada keracunan dapatKardiovaskular. Pemberian imipramin dalam dosisterapi pada manusia sering menimbulkan hipotensi menimbulkan gangguan konduksi jantung dan arit-ortostatik. lnlark jantung dan presipitasi gagal jan-tung pernah dihubungkan dengan pemberian imi- mia.pramin. Dalam dosis toksik, imipramin dapat me-nimbulkan aritmia dan takikardia. 4.3. SENYAWA LAINSEDIAAN DAN POSOLOGI. lmipramin tersedia Obat-obat di bawah ini merupakan antidepresi yang relati{ baru. Obat-obat ini merupakan hasil daridalam bentuk tablet berlapis gula 10 dan 25 mg dan usaha mendapatkan obat yang efek sampingnya lebih ringan dari AD terdahulu.dalam bentuk sediaan suntik 25 mg/2 ml. Dosis AMOKSAPlNharus ditentukan untuk tiap kasus. Biasanya dimulaidengan 75 alau 100 mg lerbagi dalam beberapa kali Obat antidepresi ini merupakan metabolit an-pemberian untuk 2 hari pertama, kemudian 50 mg tipsikosis loksapin dan memiliki elek antipsikosis.tiap hari sampai dicapai dosis lotal harian 200 - 250 Gabungan efek antidepresi dan antipsikosis mem-mg. Biasanya elek mulai timbul setelah 2'3 minggu' buat obat ini cocok bagi pasien psikosis denganDosis yang memberikan efek antidepresi diperta- depresi. Namun sama seperti obat antipsikosis lain obat ini dapat menimbulkan gejala akatisia, parkin-hankan selama beberapa minggu. Lambat laun sonisme, amenore-galaktore dan diskinesia tardif' Obat ini juga menunjukkan efek sedasi dan anti'dosis dikurangi hingga 50 - 100 mg sehari dan muskarinik seperti antidepresi trisiklik. Dibanding- kan terhadap amitriptilin dan imipramin, obat inidipertahankan selama 2-6 bulan, atau lebih. Pada jarang menimbulkan gejala takikardia dan aritmia'awal pengobatan mungkin diperlukan pemberian tetapi tetap perlu hati-hati digunakan pada pasienlM, baru setelah penderita lebih kooperatif, dapat dengan kelainan jantung, dan tidak dianjurkan pe-diberikan pengobatan oral. makaiannya pada pasien infark jantung. Obat ini dilaporkan menimbulkan bangkitan dengan lnsidenDesmetilimipramin berbentuk tablet 25 mg' Dosis yang tinggi, terutama setelah penggunaan dosispermulaan biasanya 3 kali 25 mg sehari, selama terapi tinggi atau pada takar lajak. 7-10 hari. Dosis kemudian ditambahkan atau diku- rangi sesuai dengan kebutuhan. Dosis penunjang Amoksapin diabsorpsi secara cepat dan baik 50 mg sehari dengan dosis maksimal per hari 200 setelah pemberian oral. Kira-kira 90% terikat protein plasma, dan mengalami hidroksilasi menjadi 7-hi- mg. droksiamoksapin dan 8-hidroksiamoksapin. Meta- Amitriptilin tersedia dalam bentuk tablet 10 dan 25 bolit yang kedua memiliki efek antidepresi dan mg, dan dalam bentuk larutan suntik 100 mg/'|0 ml. Dosis permulaanTS mg sehari. Dosis ini kemudian waktu paruh yang lebih panjang (30 iam) daripada ditinggikan sampai timbul elek terapeutik, biasanya obal asalnya (8 jam). Setelah mengalami konjugasi antara 150 mg - 300 mg sehari. dengan asam glukuronat, obat ini diekskresi lewat urin. EFEK SAMPING. Sebagian elek samping dibenza' zepin mirip atropin. Tetapi sering terjadi pengeluar- Dosis dewasa 75 mg, dapat dinaikkan hingga 200 mg per hari diberikan dalam dosis terbagi. an keringat yang berlebihan, yang bertentangan Untuk maintenance (rumatan), dianjurkan dosis dengan elek atropin; mekanisme efek samping ini terendah yang dapat mempertahankan elek terapi. tidak diketahui. Obat ini harus digunakan dengan Pada pasien usia lanjut dan anak-anak, dosis awal hati-hati pada penderita glaukoma atau hipertroli 25-50 mg/hari, ditingkatkan hingga 100 mg per hari dalam dosis terbagi. prostat. Dibenzazepin menyebabkan perasaan le- mah dan lelah menyerupai efek fenotiazin. Pende- rita lanjut usia lebih sering menderita pusing, hipo' t€nsi postural, sembelit, sukar berkemih, udem dan tremor. lmipramin serupa dengan lenotiazin menim-