Bagian X. Pelbagai Topik Khusus

Gidean Koren, MDEfek berbagai obat terhadap janin clan ueouatus didasar- A. KemnurqN LrPrD Dal,qrvl Lenanxkan pacla prinsip unluln yang dipaparkan dalam Bab 1-4buku ini. Namun, konteks fisioicgis tempat berlarkur,ya Seperti pada membran biologis lainnya, perpindahanberbagai aturan farmakologis tersebut berbeda pada ibu obat melintasi plaserrta bergantung pada keiarutannyahamil dan bayi yang turllruh dengan cepat. Saat ini, fak- dalam iernak dan c{erajat ionisasi obat. Obat lipofilik cenderung cepat berdifusi n-relintasi plasenta dan masuktor farinakokinetik khusus vang berlaku pada pasien- ke claiam sirkulasi janin. Contohnya, tiopental, obat yangpasien ini mulai dapat clir:rengerti, sementara informasi sering digunakarr pada seksio sesarea, segera melintasimengenai perbedaarr farmakoclinam ik (misal n,v a ; respons plasenta dan dapat rrenyebabkan sedasi atau apneadan ciri khas setiap reseptor) masih beium- dipahami pacla neonatus^ Obat yang sangat terionisasi seperti suksinilkolin dan tubokurarirr, yang juga digunakan da-sepenu hn1'a. lam seksio sesarea, lambat melintasi plasenta sehingga kadarnya dalam tubuh janin sangat rendah. Imper-TERAP' OBAT PADA KEHAMILAru meabilitas plasenta terhadap senyawa polar lebih ber-Farnnakokinetik sifat relatif ketimbang absolut. Jika tercapai gradien konsentrasi ibu-janin yang cukup tinggi, senyawa polarKebanyakan obat yang digunakan oleir ibu hamil dapat akar-r melintasi plasenta dalam jumlalr yang cukup. Sa-melintasi plasenta dan menimbulkan efek farmakologis lisilat, yang hampir terionisasi sepenuhnya pada pHdan efek teratogenik pada embrio clan janin yang sedang fisiologis, rnelintasi plasenta dengan cepat' Hal ini ter-berkembang. Faktor-faktor penting yang mernengaruhi jadi karena terdapat sejumlah kecil salisilat yang tidaktransfer obat ke plasenta clan efek obat terhaciap janin terionisasi dan hersifat sangat larut dalam lipid.meliputi: (1) sifat fisikokimiawi cbat; (2) laju obat rnelintasiplasenta dan jurniah obat yang mencapai janin; (3) durasi B. Ukuran Molekulpajanarr obat; (4) ciri distribusi ke berbagai jaringan janinyang berbeda; (5) tahap perkembangan plasenta dan janin Berat rnolekul suatu obat juga memengaruhi laju per-pada wakhr terpajan oleh obat; dan (6) efek obat yang pindahan dan jumlah obat yang melintasi plasenta. Obatdigunakan dalam kombinasi. berberat molekul 250-500 dapat nTeiintasi plasenta dengan*Disokong oleh sur.bangan dari the Canaclian Institutes for Health mudah, bergantrmg pada kelarutannya dalam Iemak dan derajat ionisasinya; obat dengan berat molekul 500-1000 Resear ch. 1007

1008 / BAB 60 ini ditunjukkan oleh sulfonamida, barbiturat, fenitoin, dan agerr a rresteti k Iokal.Iebih sulit melintasi plasenta; dan obat dengan berat mole-kul yang lebih besar dari 1000 sulit melintas. Penerapan E. MrrneolrsME OBAT Dr PLASENTA DAN JANrNpenting sifat ini secara klinis tercermin dalam pemilihan Terdapat dua mekanisme yang membantu melindungi jar-rin dari obat dalam sirkulasi ibu: (1) Plasenta sendiriheparin sebagai antikoagulan pada ibu hamil. Karena me- berperan sebagai sawar semipermeabel dan sebagai tem-rupakan molekul yang sangat besar (dan polar), heparin pat metabolisrne beberapa obat yang melintasinya. Bebera-tidak mampu melintasi plasenta. Tidak seperti warfarin, pa jenis reaksi oksidasi aromatik yang berbeda (misalnya,yang bersifat teratogenik dan harus dihindari selama ma- hidroksilasi, N-dealkilasi, demetilasi) terbukti terjadi disa trimester pertama dan bahkan trimester berikuhrya jaringan plasenta. Pentobarbital dioksidasi dengan cara(karena otak masih terus berkembang), heparin dapat ini. Sebaliknya, kemampuan metabolik pl4senta dapat me-diberikan dengan aman pada ibu hamil yang memerlukan nyebabkan terciptanya metabolit toksik sehingga plasentaantikoagulan. Namury plasenta tetap memiliki transporter sendiri malah dapat meningkatkan toksisitas (misalnya, etanol, benzpiren). (2) Obat yang telah melintasi plasentaobat yang dapat membawa molekul yang lebih besar rnemasuki sirkulasi janin melalui vena umbilikalis. Seki-kepada janin. Contohnya, berbagai macam antibodi. ibu tar 40-6A% d.arah dalam vena umbilikalis mer-rgalir masukdapat melintasi plasenta dan menirnbulkan morbiditas ke dalam hati janin; sisanya memintas hati dan mema- suki sirkulasi umum janin. Obat yang rnasuk ke dalamjanin, seperti pada inkompatibilitas Rh. ha'Li dapat dimetabolisme secara parsial di sana sebelurn memasuki sirkulasi janin. Selain itu, sejumlah besar obatC. TnmrsponrER PLAsENTA yang terdapat dalam arteria umbilikalis (kembali ke pla- senta) dapat dipintas melalui plasenta, kembali ke venaSelama dekade terakhir, banyak transporter obat telah umbiiikalis dan ke dalam hati lagi. Harus diingat bahwa metabolit beberapa obat dapat bersifat lebih aktif daripadateridentifikasi dalam plasenta, dan efeknya terhadap senvawa ir-rduknya dan dapat merugikan janin.transfer obat ke janin semakin dimengerti. Contohnya, Farmakodinamiktransporter P-glikoprotein yang disandi oleh gen MDRI A. Errx Osnr pnoe leumemompa kembali berbagai macam obat ke dalam sir-kulasi ibu, termasuk obat kanker (misalnya, vinblastin, Efek obat terhadap jaringan reproduktif (payudara, uterus,doksorubisin) dan agen lainnya. Serupa dengan hal ini,penghambat protease virus, yang merupakan substrat dll.) ibu hamil sesekali diubah oleh lingkungan endo-P-glikoprotein, hanya mencapai kadar yang rendah dalam krin yang sesuai untuk setiap tahap kehamilan. Efek obatlanin-efek yang dapat meningkatkan risiko infeksi F{IV pada jaringan ibu lainnya (antung, paru, ginjal, sistemvertikal dari ibu ke janin. Obat hipoglikemik gliburid tidakdapat diukur dalam darah umbilikus meskipun men- saraf pusat, dll.) tidak mengalami perubahan yang berarticapai kadar terapeutik dalam sirkulasi ibu. Penelitian ter, selama kehamilan, meskipun konteks fisioiogisnya (curahbaru telah mencatat bahwa agen ini dialirkan ke luar dari jantung, aliran darah ginjal, dll.) dapat mengalami per-sirkulasi janin oleh transporter BCRP serta transporter ubahan sehingga memerlukar-r penggunaan obat yangMRP3 yang terletak dalam membranbrushborder plasenta. tidak diperlukan oleh perempuan yang sama ketika ia tidak hamil. Contohnya, glikosida jantung dan diuretik mungkinD. knrnru PRorernr diperlukan pada keadaan gagal jantung yang elipicu oleh peningkatan beban kerja jantung ketika hamil, atau insulinDerajat keterikatan obat pada plasma protein (khususnya mungkin diperlukan untuk mengendalikan glukosa darahalbumin) dapat turut memengaruhi laju transfer dan jum- pada diabetes yang dipicu oleh kehamilan.lah obat yang dipindahkan. Namun, jika suatu senyawabersifatsangatlarut lipid (misalnya, beberapa gas anestelik), B. Erer Tennpeurrx Oenr onlnM JnNrNikatan protein tidak akan banyak berpengaruh. Transfer Ilmu terapeutik janin nrerupakan area yang mulai munculobat-obat yang bersifat lebih larut-lipid ini dan laju pe- dalam bidang farmakologi perinatal. Ilmu ini meliputinyebarannya lebih bergantung pada (dan setara dengan) pemberian obat pada ibu hamil dengan janinnya yang menjadi target obat. Saat ini, kortikosteroid digunakanaliran darah dalam plasenta. Hal ini terjadi karena obatyang sangat larut-lipid dengan cepat melintasi membran untuk merangsang pematangan paru janin ketika terjadi- nya persalinan prematur diperkirakan. Fenobarbital, bilaplasenta sehingga laju kesetimbangan keseluruhannya ti- diberikan pada ibu hamil mendekati aterm, dapat memicudak bergantung pada kesetaraan kadar obat bebas padakedua sisi. Jika suatu obat tidak terlalu larut dalam lipiddan terionisasi, transfernya berjalan dengan lambat danmungkin akan terhambat akibat ikatannya dengan proteinplasma ibu. Perbedaan kecenderungan ikatan protein jugaberperan penting karena beberapa obat lebih kuat meng-ikat protein pada plasma ibu ketimbang pada plasma janinkarena afinitas ikatan protein janin yang lebih kecil. Sifat

iASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI PERINATAL DAN PEDIATRIK 1OO9enzim hati janin yang berperan pada glukuronidasi bili- pengaruhi jalannya oksigen atau nutrisi melalui plasentarubin sehingga insidens ikterus lebih rendah pada neona-tus yang ibunya mendapat fenobarbital ketimbang jika sehingga berdampak paling besar terhadap jaringan ja-fenobarbital tidak digunakan. Sebelum fototerapi menjadi nin yang paling cepat bermetabolisme. Akhirnya, obatpilihan terapi yang disenangi pada hiperbilirubinemia in-direk neonatus, fenobarbital digunakan atas indikasi ini. dapat memiliki dampak langsung yang penting terl'radap proses diferensiasi jaringan yang sedang berkembang.Pemberian fenobarbital pada ibu dicetuskan baru-baruini sebagai cara untuk menurunkan risiko perdarahan Contohnya, vitamin A (retinol) terbukti memiliki efek ter-intrakranial pada bayi prematur. Namun, berbagai pene- hadap diferensiasi yang penting dalam jaringan norrnal.litian acak berskala besar gagal memastikan efek ini. Obatantiaritmik juga telah diberikan pada ibu untuk menangani Beberapa analog vitamin A (isotretinoin, etretinate) me-aritmia jantung pada janin. Meskipun efikasinya belumditetapkan melalui penelitian terkontrol, digoksin, flekai- rupakan teratogen kuat, yang menandakan bahwa obat-nid, prokainamid, verapamil, dan agen antiaritmia lainnyaterbukti efektif dalam beberapa seri kasus. Selama dekade obat ini mengubah proses diferensiasi yang normal.terakhir, penggunaan zidovudin pada ibu terbukti menu- Akhimya, defisiensi zat y angpenting tampaknya berperanrunkan transmisi HIV dari ibu ke janin sebanyak dua menimbulkan beberapa jenis kelainan. Contohr-rya, su-pertiga jumlah semula, dan penggunaan kombinasi ketigaagen antiretroviral dapat menghilangkan hampir seluruh plementasi asam folat selama kehamilan tampaknyainfeksi janin (Lihat Bab 49). menurunkan insidens defek tabung saraff neural tubeC. Errr Toxsrx Oear vaNc DApAr DIpERKIRAKAN pADA : (misalnya, spina bifida).Jnrurru Pajanan suatu teratogen secara bersinambungan dapatPenggunaan opioid jangka-panjang pada ibu dapat me-nimbulkan ketergantungan pada janin dan neonatus. Ke- menghasilkan efek kumulatif atau dapat memengaruhitergantungan ini dapat bermanifestasi sebagai sindrom bebeiapa organ yang sedang menjalani berbagai macamputus-obat neonatus. Satu toksisitas obat pada janin yang tahap perkembangan. Konsumsi etanol dosis-tinggibelum terlalu dimengerti disebabkan oleh penggunaanpenghambat enzim pengonversi-angiotensin pada keha- jangka-panjang selama kehamilan, khususnya pada tri-milan. Obat ini dapat menimbulkan kerusakan ginjal janinyang signifikan dan ireversibel sehingga dikontraindika- mester pertama dan kedua, dapat menimbulkan sindromsikan pada ibu hamil. Efek simpang juga dapat munculbelakangan, seperti pada kasus janin perempuan yang alkohol pada janin (lihat Bab 23). Irada sindrom ini, sistemterpajan oleh dietilstilbestrol risikonya untuk menderitaadenokarsinoma vagina dapat meningkat setelah pubertas. saraf pusat, pertumbuhan, dan perkembangan wajahD. Erex Ognr TrnaroceNrr dapat terpengaruh.Pajanan intrauterin tunggal oleh suatu obat dapat me- 2. Definisi teratogen-Untuk dianggap bersifat teraioge-mengaruhi struktur janin yang sedang mengalami per- nik, suatu zat atau proses harus (1) menimbulkan serang-kembangan cepat pada waktu pajanan terjadi, Talidomidmenjadi contoh obat yang berdampak besar terhadap per- kaian malformasi khas, yang menandakan selektivitasnyakembangan ekstremitas hanya melalui pajanan singkat.Namury pajanan ini harus terjadi pada saat kritis sewaktu terhadap organ target tertentu; (2) memunculkan efeknyaterjadinya perkembangan ekskemitas. Risiko fokomelia pada suatu tahap tertentu dalam perkembangan janin,akibat talidomid terjadi pada usia gestasi minggu ke-4 yakni, selama waktu tertentu dalam organogenesis organhingga ke-7 karena pada waktu ini, lengan dan tungkai target (Gambar 60-1); dan (3) rnenunjukkan kejadian yangberkembang (Gambar 60-1). bergantung pada dosis, Beberapa obat dengan sifat terato-L. Mekanisme teratogenik-Mekanisme munculnya efek genik yang diketahui atau efek simpang iainnya dalarnteratogenik akibat berbagai macam obat yang berbedabelum begitu dipahami dan mungkin disebabkan oleh kehamilan disajikan pada Tabei 60-1.berbagai macam faktor. Contohnya, obat dapat berdampak Suafu sistem mengenai potensi teratogenik yangIangsung pada jaringan ibu dengan dampak tak langsungatau sekunder pada jaringan janin. Obat dapat mem- dibuat Food and Drug Administration (Tabel 60-2) vang banyak digunakan merupakan suatu upaya untuk meng- hitung risiko teratogenik dari A (aman) hir-rgga X fielas berisiko teratogenik bagi manusia). Sistem ini telah nten- dapat banyak kritik karena dianggap tidak akurat serta tidak praktis. Contohnya, beberapa obat teiah dilabel \"X\" meskipun terbukti sebaliknya melalui data keamanan pada manusia (misalnya, kontrasepsi oral). Diazepam dan benzodiazepin lainnya dilabel \"D\" rneskipun tidak banyak data yang menunjukkan risikonya terhadap janin manusia. 3. Memberi konseling pada perempuan mengenai risiko teratogenik-Sejak tragedi talidomid, penggunaan obat telah dijalankan dengan cara seolah-olah semua obat ber- potensi teratogenik pada manusia; kenyataannya, hanya kurang dari 30 obat yang terbukti memilikj efek demi- kian, dengan ratusan obat lainnya yang terbukti aman bagi

10ts I BAB 60 .E Ot o- CJ qJ a (I) .Fc Jv C) o '- (o i .N; ao ao oj C(o .J; il f Eo .o9 d oc E C ao o) (o E (u -v. (o, F6 :ACcho ! 'Pi:!4) ,.v, c rOOf '6;d6 o\" .6+ .gs FAor€i c.o 6LCr o*C') lrJ Oo *.E :s\ooa:\ :!c {c$c\cLr

IASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI PERINATAL DAI! PEDIATRIK 1011Tabel60-1. Obat dengan efek samping yang signifikan terhadap janin.ACE inhibitor Semua, terutama Kerusakan ginjal kedua dan ketigaAminopterinAmphetamine Pertama Anomali makro multipelAndrogen Kecurigaan adanya pola perkembangan abnormal, penurunan kinerja di sekolahAntidepresan, Semua Maskulinisasi janin perempuan Kedua dan ketiga trisikl ikBarbiturate Ketiga Gejala putus-obat pada neonatus telah dilaporkan pada beberapa kasus akibatBusu lfanCarbamazepine Semua Berbagai malformasi kongenital; berat badan lahir rendah Semua Defek neural tube PertamaCocaine Semua Peningkatan risiko aborsi spontan, solusio placentae, dan persalinan prematur; infark serebral pada neonatus, kelainan perkembangan, dan penurunan kinerja di s.ekolah.._c_v_:!gqlg:l!lg_* .19_1qr3._.._._.___.___.______?:flg\"::_t_qllgtlri.l_9.1s._9.1t_arCytarabine Pertama, kedua Berbagai malformasi tongenitaiDiazepam Semua Penggunaan kronik dapat menyebabkan ketergantungan neonatusDiethylstilbestrol Semua Adenosis vagina, adenokarsinoma sel jernih pada vaginaEthanol Semua Risiko sindrom alkohol janin dan defek perkembangan saraf yang terkait-alkohollodide Semua Goiter kongenital, hipotiroidismelsotretinoin 5emua Risiko yang sangat tinggi terjadilya mal{ormasi SSP, wajah\" telinga. dan malformasi lainnyaLithium Pertama Anomali EbsteinMethadoneMethotrexate Semua Penggunaan kronik menyebabkan ketergantungan neonatusMethylthiouracil Malformasi kongenital multipelMetronidazole Pertama Hipotiroidisme Semua Dapat bersifat mutagenik (dari penelitian pada binatang; tidak terdapat bukti Pertama timbulnya efek mutagenik atau teratogenik pada manr.rsia) Malformasi multipelPelarut organik Pertama Sekuens MobiusMisoprostol Pertama Cutis laxa, malformasi kongenital lainnyaPenicillamine Pertama Kelainan pada pemeriksaan neurologis, refleks mengisap dan makan yang burukPhencyclidine Semua Sindrom hidantoin janinPhenytoin Semua Goiter kongenitalPropylth iouracil Toksisitas saraf kranial kedelapanStreptomycin Semua Retardasi pertumbuhan intrauterin; prematuritas; sudd en i nfa nt deathMerokok (komponen synd ro me; kompl ikasi perinatal Semua Peningkatan risiko aborsi spontan atau cedera janin asap tembakau) Perubahan warna dan defek pada gigi serta gangguan pertumbuhan tulangTamoxifen 5emuaTetracycl ine Semua (berlanjut)

1012 / BAB 60Tabet 60-1. Obat dengan efek samping yang signif ikan terhadap janin. (tanjutan)Thaljdomide Pertama Fokomelia (tulang panjang ekstremitas memendek atau tidak ada) dan banyak malformasi internalTrimethadione Semua .' Anomali kongenital multipel il;;;ili;;' '\";;;;1;;;_\"-\"\"1;il;-----' i;;r;k;;;;J;,b\",;#;;;l;;;;;;;Warfarin Pertama Jembatan hidung hipoplastik, kondrodisplasia Kedua Malformasi SSP Ketiga Risiko perdarahan. Hentikan penggunaan 1 bulan sebelum melahirkanjanin. Karena tingginya tingkat ansietas pada ibu hamil- Tabel 50-2. Kategori risiko teratogenik FDA.dan karena separuh kehamilan di Amerika Utara tidak Penelitian terkontrol pada perempuandirencanakan-setiap tahun, terdapat ribuan perempuan gagal menunjukkan adanya risiko terhadapyang memerlukan konseling mengenai pajanan obat, zat janin pada trimester pertama (dan tidakkimia, dan radiasi pada janin. Pada program Motherisk terbukti adanya risiko pada trimesier ketiga),di Toronto, ribuan.perempuan menerima konseling setiap dan kemungkinannya mencederai janinbulannya, dan konseling yang tepat terbukti dapat men- tampaknya sangat kecil.cegah aborsi yang tidak perlu. Para klinisi yang inginmemberikan konseling kepada ibu hamil harus mernasti- Penelitian reproduksi pada binatang tidakkan bahwa inJormasi yang dipunyainya merupakan inJor- menunjukkan adanya risiko janin tetapimasi termutakhir dan berdasar pada temuan dan bahwa penelitian terkontrol pada ibu hamil belum/ibu memahami batas dasar risiko teratogenik dalam ke- tidak dilakukan, atau penelitian reproduksihamilan (yakni, risiko terjadinya kelainan pada neonatus pada binatang telah menunjukkan adanyatanpa adanya pajanan teratogenik yang diketahui) adalah efek simpang (selain penurunan fertilitas)sekitar 3%. Risiko terhadap ibu dan janin yang ditimbulkan yang tidak dikonfirmasi melalui penelitianoleh suatu penyakit yang tidak diobati juga harus dibahas terkontrol pada perempuan trimesterjika terapi tidak diberikan. Penelitian terbaru menunjukkan pertama (dan tidak terbukti adanya risikoadanya morbiditas berat pada perempuan yang berhenti pada trimester berikutnya).menggunakan selectiue serotonin reuptake inhibitor untukdepresi pada kehamilan. Penelitian pada binatang telah menunjukkan adanya efek simpang pada janin (teratogenikTERAPI OBAT PADA BAYI DAN ANAK atau embriosidal atau lainnya) dan tidak dilakukan penelitian terkontrol padaProses fisiologis yang memengaruhi berbagai variabel far- perempuan, atau tidak tersedia penelitianmakologis pada bayi mengalami perubahan yang signifi- terkontrol pada perempu.an dan binatang.kan pada tahun pertama kehidupan, khususnya beberapa Obat hanya dapat diberikan jika potensi manfaatnya melebihi potensi risiko padabulan pertama. Oleh sebab itu, perhatian khusus harus ja nin.diberikan kepada farmakokinetika dalam kelompok usia Terbukti positif berisiko terhadap janinini\" Perbedaan farmakodinamik antara pasien pediatrik dan manusia, tetapi manfaat yang ditimbulkanpasien lain belum ditelaah secara rinci dan kemungkinan oleh penggunaannya pada ibu hamil dapatkecil, kecuali untuk beberapa jaringan target spesifik yang diterima meskipun terdapat risiko (misalnya,menjadi matur pada waktu lahir atau segera setelahnya jika obat diperlukan pada keadaan yang(misalnya, ductus arteriosus). mengancam nyawa atau penyakit berat, ketika obat lain yang lebih anran tidak dapatAbsorpsi Obat digunakan atau tidak efektif).Absorpsi obat pada bayi dan anak mengikuti prinsip Penelitian pada binatang atau manusiaumum yang sama seperti orang dewasa. Berbagai faktor menunjukkan adanya kelainan janin, atauunik yang memengaruhi absorpsi obat meliputi aliran terbukti berisiko terhadap janin berdasarkandarah pada lokasi pemberian,.seperti yang ditentukan pengalaman pada manusia, atau keduanya,'melalui status fisiologis bayi atau anak; dan, untuk obat dan risiko penggunaan obat pada ibu hamil jelas-jelas lebih besar daripada manfaatnya. Obat tersebut dikontraindikasikan pada perempuan yang memang atau mungkin akan mengandung.

/ASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI PERINATAL DAN PEDIATRIK 1O'I3yang diberikan per oral, fungsi saluran cerna, yang ber- Tabel 60-3. Absorpsi obat oral (bioavailabilitas)ubah dengan cepat selama beberapa hari pertama setelahkelahiran. Usia setelah kelahiran turut memengaruhi re- berbagai macam obat pada neonatus jikagulasi abSorpsi obat. dibandingkan dengan absorpsinya pada anak yang berusia lebih tua dan orang dewasa.A. Aunnru Dannx pADA TEMpAT PeMsenrnN Acetaminophen Menurun Ampicillin MeningkatAbsorpsi pascainjeksi intramuskular atau subkutan, baik Diazepam Normalpada neonafus maupun orang dewasa, bergantung ter- Digoxin Normalutama pacia laju aliran clarah ke otot atau area subkutan Penicillin G Meningkatyang mendapat suntikan. Kondisi fisioiogis yang mung- Phenobarbital Menurunkin nlengurangi aliran darah ke area ini antara lain syok Phenytoin Menurunkardiovaskular, vasokonsh\"iksi akibat agen simpatomime- Sulfonamide Normaltik, dan gagal jantung. Namun, bayi praterm yang sedangsakit dan memerlukan injeksi intramuskular mungkin derung rnenurunkan derajat absorpsi, karena waktu kontakhanya memiliki massa otot yang sangat kecil. Hal ini lebih dengan permukaan absorptif usus yang luas menjadi ber-lanjut dipersulit dengan berkurangnya perfusi perifer ke kurang.area-area ini. Pada kasus seperti demikian, absorpsi men-jadi tidak teratur dan sulit untuk diperkirakan, karena Aktivitas enzim gastrointestinal cenderung lebihobat mungkin tetap berada dalam otot dan diserap lebih rendah pada neonatus jika dibandingkan dengan oranglambat daripada yang diharapkan. Jika perfusi mendadakrnembaik, jumlah obat yang memasuki sirkulasi dapat dewasa. Aktivitas cr-amilase dan enzim pankreatik lairuryameningkat secara mendadak dan tidak dapat diperkira, dalam duodenum rendah pada bayi berusia hingga 4kan sehingga menghasilkan kadar obat yang tinggi dan bulan. Neonatus juga memiiiki kadar asam empedu danberpotensi toksik. Contoh obat yang khususnya berbahaya lipase yang rendah, yang dapat mengurangi absorpsi obatdalam keadaan seperti ini adalah glikosida jantung, anti- larut-lipid.biotik aminoglikosida, dan antikonvulsan. Distribusi ObatB. Fuuesr SnluRnH Cenrun Seiring berubahnya komposisi tubuh sesuai dengan per,Perubahan biokimiawi dan fisiologis yang nyata terjadi kembangan, volume distribusi obat juga mengalami per-di saiuran cerna neonahrs segera setelah kelahiran. Pada ubahan. Neonatus memiliki persentase kandungan airbayi aterm, sekresi asam lambung dimulai segera setelahkeiahiran dan meningkat secara perlahan selarna beberapa yang lebih tinggi dalam tubuhnya (70-75%) daripadajam. Pada bayi praterm, sekresi asam lambung dimulai orang dewasa $A-60%\. Perbedaan juga dapat diamatilebih lambat;.konsentrasinya paling tinggi tercapai padahari keempat kehidupan. Oleh sebab itu, obat yang secara antara neonatus aterm (70% berat badannya adalah air)parsial atau total diinaktivasi oleh pH isi lambung yang dan neonatus kecil praterm (85% berat badannya adalahrendah tidak boleh diberikan per oral. air). Serupa dengan hal ini, kandungan air ekstrasel adalah 40% berat badan neonatus, dibandingkan dengan 20?6 Waktu pengosoitgan lambung memanjang (hingga 6 pada orang dewhsa. Kebanyakan neonafus akan meng-atau 8 jam) pada hari pertama atau hari-hari berikutnya alami diuresis pada 24-48 jarn pertama kehidupan. Ka- rena banyak obat terdistribusi dalam ruang air ekstrasel,pascakelahiran. Oleh seba.b itu, obat yang terutama di- ukuran (volume) kompartemen air ekstrasel pentingserap melalui lambung dapat diserap lebih banyak dari-pada yang diharapkan. Pada obat yang diserap melalui dalam menentukan kadar obat pada lokasi reseptor. Hal ini terutama penting untuk obat larut-air (seperti amino-usus halus, efek terapeutiknya mungkin menjadi tertunda. glikosida) dan tidak begitu penting untuk agen larut-lipid.Peristalsis pada neonatus tidak teratur dan mungkin pulaIambat. Dengan demikian, jumlah obat yang diserap me- Bayi praterm memiliki kandungan lemak yang jauhlalui usus halus tidak dapat diperkirakan; jumlahnya bisa lebih sedikit ketimbang bayi aterm. Kandungan lemak total dalam bayi praterm adalah sekitar 1% berat Lubuhmelebihi jumlah yang biasanya diserap jika peristalsis total, dibandingkan dengan 1.5% pada neonatus aterm. Oleh sebab itu, organ yang biasanya menumpuk obatmelambat sehingga dosis yang biasanya merupakan dosis larutlipid dalam kadar yang tinggi pada orang dewasastandar dapat berpotensi menimbulkan toksisitas. Tabel dan anak berusia lebih tua dapat menumpuk agen ini60-3 merangkum data mengenai bioavailabilitas oral ber-bagai rnacam obat pada neonatus jika dibandingkandengan anak yang berusia lebih fua dan orang dewasa.Peningkatan peristalsis, seperti pada penyakit diare, cen-

1014 / BAB 60dalam jumlah yang tebih kecil pada bayi yang kurang maksimal bergantung pada sistem enzim spesifik yang di- periksa. Pembentukan glukuronida mencapai nilai orangmatur. dewasa (per kilogram berat badan) antara tahun ketiga dan Faktor utama lainnya yang menentukan distribusi obat keempat kehidupan. Karena kemampuan neonatus untuk memetabolisme obat menurury banyak obat memiliki lajuadalah ikatan obat pada protein plasma. Albumin adalah bersihan yang lambat dan waktu-paruh eliminasi yangprotein plasma dengan kapasitas ikatan yang paling besar. berkepanjangan. Jika dosis obat dan waktu pemberianPada urnumnya, ikatan obat oleh protein berkurang pada obat tidak diubah dengan tepat, imaturitas neonatus inineonatus. Hal ini dijumpai pada anestetik lokal, diazepam, membuabrya reRtan menderita efek simpang obat yang di-fenitoin, ampisilirl dan fenobarbital. Oleh sebab itu, kadar metabolisme oieh hati. Tabel 60-4 menunjukkan bagaimanaobat bebas (tidak terikat) dalam plasma awalnya mening- waktu-paruh eliminasi obat pada dewasa dan neonatuskat. Karena obat bebas menimbulkan efek farmakologis, dapat berbeda dan.bagaimana waktu-paruh fenobarbital dan fenitoin menurun sering bertambahnya usia neonatus'hat ini rnenyebabkan bertambahya efek serta toksisitas Proses maturasi harus dipertimbangkan ketika memberi- kan obat pada keiompok usia ini, terutama pada kasus obatoba! meskipun kadar obat total dalam plasma (terikat plus yang diberikan dalam jangka waktu yang lama.tidak terikat) tetap normal atau rendah. Pertimbangkancontoh dosis terapeutik obat berikut (misalnya, diazepam) Pertimbangdn lain pada neonatus adalah apakahyang diberikan kepada seorang pasien. Kadar obat totaldalam plasma adalah 300 mcg/L. JIka 98% obat terikat- sang ibu sedang mengonsurnsi obat (misalnya, fenobar-protein pada anak yang lebih tua atau orang dewasa, ka- bitai) yang dapat memicu pematangan dini enzim dalam hati janin. Pada kasus ini, kemampuan neonatus untukdar obat bebasnya adalah 6 mcg/L. Anggap saja bahwa rnemetabolisme obat-obat tertenhr menjadi lebih besarkadar obat bebas ini menimbulkan efek yang diinginkan daripada yang diharapkan sehingga kita menemukan efekpada pasien tanpa menimbulkan toksisitas. Namun, jika terapeutik dan kadar obat dalam plasma yang lebih rendahobat ini diberikan kepada bayi prematur dalam dosis yang ketika dosis neonatal biasa diberikan pada neonatus'disesuaikan untuk berat badannya dan menghasilkan ka-dar obat total sebesar 300 incg/L-dan ikatan proteinnya Ekskresi Obat Nilai laju filtrasi glomerulus lebih kecil pada neonatushanya 90% - kadar obat bebasnya akan menjad i 30 mcg/L, ketimbang pada bayi yang lebih tua, anak, atau orang de-atau lima kali lebih tinggi. Meskipun kadar obat bebasyang lebih tinggi dapat menghasilkan eliminasi yang lebih wasa, dan pembatasan ini berlangsung selama beberapacepat (lihat Bab 3), kadar tersebut awainya dapat bersifat hari pertama kehidupan. Berdasarkan perhitungan luas cukup toksik. Tabet 60-4. Perbedaan waktu-paruh eliminasi Beberapa obat berkompetisi dengan bilirubin serum berbagai macam obat pada neonatus dan orang untuk berikatan dengan albumin. Obat yang diberikan pada neonatus yang ikterik dapat menyingkirkan biliru- dewasa. bin dari albumin, Karena permeabilitas sawar darah-otak neonatus yang lebih besar, bilirubin dalam jumlah cukup Acetamino- 2,2-5 0,9-2,2 phen 40-50 besar dapat memasuki otak dan menyebabkan kernikterus. 25-1 00 30-60 Hal ini benar terjadi ketika antibiotik sulfonamida diberi- 9i:l:e:l 64-140 kan pada neonatus praterm sebagai profilaksis terhadap 60-70 sepsis. Sebaliknya, bila bilirubin serum meningkat untuk Digoxin 200 12-18 alasan fisiologis atau karena inkompatibilitas golongan 100 darah, bilirubin dapat menyingkirkan obat dari albumin Phenobar- 0-5 hari 50 10-15 sehingga meningkatkan kadar obat bebas secara bermakna' bital 5-15 hari 80 5-1 0 Hal ini dapat terjadi tanpa mengubah kadar obat total dan 1-30 bulan 't8 akan menimbulkan efek terapeutik atau toksisitas yang 6 lebih besar pada kadar yang norrnal. Hal ini ditunjukkan Phenytoin 0-2 hari 4,5-'t1 3-14 hari 13-26 oleh penggunaan fenitoin. 14-50 hari 3-4 Metabolisme Obat Salicylate Metabolisme sebagian besar obat terjadi dalam hati (lihat Theophylline Neonatus Bab 4). Aktivitas metabolisme obat oleh cytochrome P450- dependent mixed-function oxidase dan enzim konjugat lebih Anak rendah (5U70% nilai normal orang dewasa) pada awal kehidupan neonatus ketimbang periode berikutrrya. Titik dalam perkembangan ketika aktivitas enzimatik mencapai

/ASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI PERINATAL DAN PEDIATRIK 1015permukaan tubuh, filtrasi glomerulus pada neonatus gal dalam kurun waktu harian hingga mingguan setelah dilahirkan dapat diselamatkan. Contohnya, pemberianhanya bernilai 30-40% nilainya pada orang dewasa. Laju indometasin (lihat Bab 35) menyebabkan penutupan cepatfiltrasi glomerulus bahkan lebih rendah lagi pada neona- duktus arteriosus paten, yang sejatinya memerlukan pe-tus yang lahir sebelum usia gestasi 34 minggu. Fungsi nutupan bedah pada bayi dengan jantung normal. Infus prostaglandin Er, di lain pihak, menyebabkan duktus iniini meningkat drastis pada minggu pertama kehidupan. tetap terbuka; tindakan ini dapat menyelamatkan nyawaPada akhir minggu pertama, laju filtrasi glomerulus dan bayi yang menderita transposisi pembuluh besar atau tetralogi Fallot (lihat Bab 18). Efek yang tidak diharapkanaliran plasma ginjal meningkat 50% dari hari pertama. Di akibat pemberian infus seperti demikian telah clilaporkanakhir minggu ketiga, filtrasi glomerulusnya bernilai 50- timbul. Obat ini menyebabkan hiperplasia antrum dengan60% nilainya pada orang dewasa; pada usia 6-12 bulan, obstruksi pintu keluar lambung sebagai manifestasi kli-nilainya mencapai nilai pada orang dewasa (per satuanluas pemukaan). Jadi, obat yang bergantung pada fungsi nisnya pada 5 dari 74 bayi yang mendapat inJus ini.ginjal untuk eliminasinya dibersihkan dari tubuh dengansangat lambat pada minggu pertama kehidupan Fenomena ini tampaknya bergantung pada dosis. Contohnya, bersihan penisilin pada bayi praterm ber- SEDIAAN OBAT UNTUK ANAK &nilai 17% nilainya pada orang dewasa berdasarkan luaspermukaan yang sedang dan 34% nilainya pada orang KEPATUHANdewasa bila disesuaikan dengan berat tubuh. Dosis ampi-silin untuk neonatus yang berusia kurang dari 7 hari ada- Bentuk sediaan obat dan cara orang hra memberikan obatlah 50-100 mg/kg/hari dalam dua dosis pada interval 12 , kepada anak menentukan dosis yang sebenarnya diberi-jam. Dosis untuk neonatus yang berusia lebih dari 7 hari kan. Banyak obat untuk anak dibuat dalam bentuk eliksiradalah 100-200 mg/kg/haridalam tiga dosis pada interval8 jam. Penurunan laju eliminasi ginjal pada neonatus juga atau suspensi. Eliksir merupakan larutan alkohol yangtelah diamati pada antibiotik aminoglikosida (kanamisin, mengandung molekul obat yang terlarut dan terdistribusigentamisin, neomisin, dan streptomisin). Dosis gentamisin secara merata. Pengocokan tidak diperlukan, dan kecualiuntuk neonatus yang berusia kurang dari 7 hari adalah 5 jika beberapa vehikulum obat telah menguap, dosis per-mg/kg/hari dalam dua dosis pada interval 12 jam. Dosis tama dari botol dan dosis terakhir mengandung jumlahuntuk neonatus yang berusia lebih dari 7 hari adalah 7,5 obat yang sama. Suspensi mengandung partikel obat tak-mg/kg/hari dalam tig4 dosis pada interval 8 jam. Total larut yang harus didistribusikan ke seluruh vehikuiumbersihan digoksin dari tubuh secara langsung bergantung dengan mengguncangkannya. Jika pengocokan tidak di-pada fungsi ginjal yang adekuat, dan akumulasi digoksin lakukan dengan baik setiap kali memberikan obat, dosis-dapat terjadi bila filtrasi glomerulus menurun. Karena dosis pertama dari botol tersebut dapat mengandungfungsi ginjal pada bayi yang sakit dapat tidak membaik lebih sedikit obat daripada dosis-dosis 1'ang terakhir di-sesuai laju yang diharapkan pada minggu-minggu dan berikan, sehingga. tercapai kadar plasma atau efek obatbulan-bulan pertama kehidupary penyesuaian yang tepat yang lebih kecil dari yang diharapkan pacla awal terapi.pada dosis dan jadwal pemberian obat dapat sangat sulit Sebaliknya, toksisitas dapat timbul belakangan selamadilakukan. Pada keadaan ini, penyesuaian sebaiknya di- pemberian terapi, pada waktu yang tidak diharapkan.lakukan atas dasar kadar obat dalam plasma yang dite- Distribusi yang tidak herata ini berpotensi menyebabkantapkan menurut inteival selarna pemberian terapi. tidak efektifn)ra obat atau timbulnya toksisitas pada anak pengguna suspensi fenitoin. Jadi, pemberi resep Meskipun perhatian lebih terpusat pada neonatus, harus mengetahui bentuk obat yang akan diberikan danpenting untuk diingat bahwa batita memiliki waktu- memberikan instruksi vang tepat pada ahli farmasi danparuh eliminasi obat yang lebih pendek kettrnbang anakyang lebih tua dan orang dewasa, kemungkinan akibat pasien atau orang tuanya.peningkatan eliminasi ginjal dan metabolismenya. Contoh-nya, dosis per kilogram digoksin jauh lebih tinggi pada Kepatuhan meminum obat mungkin lebih sulit dicapaibatita ketimbang pada orang dewasa. Mekanisme per- pada pasien anak daripada pasien lainnya, karena tindakanubahan pada perkembangan tersebut masih belum terlalu ini tidak hanya melibatkan upaya besar dari orang tuadipahami. pasien untuk mengikuti petunluk tetapi juga masalah-Beberapa Gambaran Farmakodinamik masalah praktis seperti kesalahan pengukuran, obat yangKhusus pada Neonatus tumpah, dan obat yang dimuntahkar-r. Contohnya, r'olumePenggunaan berbagai obat dengan tepat telah membuat terukur sendok tel-r berkisar antara 2,5 sampai 7,8 mL.neonafus dengan kelainan berat dan seharusnya mening- Orang tua pasien harus memperoleh sendok obat atau semprit terkalibrasi dari kemasan obat tersebut. Alat ini meningkatkan akurasi pengukuran dosis dan memuclahkan pemberian obat ke anak.

1016 / BAB 60 kesalahan \"titik desimal\" seperti demikian adalah untuk menggunakan angka \"0\" diikuti titik desimal ketika ber- Ketika mengevaluasi kepatuhan, sangat baik untuk urusan dengan dosis kurang dari \"L\" dan tidak meng- gunakan angka 0 setelah titik desimal (lihat Bab 66).ditanyakan apakah orang tua telah berupaya memberikanobat tambahan saat anak menumpahkan separuh dosis PENGGUNAAN OBAT SELAMA LAKTASIyang diberikan. Orang tua mungkin tidak selalu dapatmengatakan dengan yakin seberapa banyak dosis yang Meskipun terdapat fakta bahwa sebagian besar obat di-sebenarnya telah anak,dapatkan. Orang tua harus diberi- ekskresi ke dalam air susu ibu dalam jumlah yang terlalutahu apakah harus atau tidak periu membangunkan bayiuntuk obat yang diberikan setiap 6 jam pada pagi dan kecil untuk menimbulkan efek merugikan bagi kesehatan neonatus, ribuan perempuan yang menggunakan obatmalam hari. Masalah ini harus dibahas dan diperjelas, tidak menyusui bayinya karena kesalahan persepsi ter-dan tidak boleh membuat suatu asumsi mengenai hal hadap risiko ini. Sayangnya, dokter berperan besar me-yang mungkin dilakukan atau tidak dilakukan orang tua nimbulkan bias ini. Penting untuk diingat bahwa susupasien. Ketidakpatuhan sering kali terjadi ketika antibio- formula menyebabkan morbiditas dan mortalitas yangtik diresepkan untuk mengobati otitis media atau infeksisaluran kemih dan anak telah merasa sehat setelah 4 atau lebih tinggi pada semua kelompok sosioekonomi.5 hari terapi. Orang tua pasien mungkin tidak merasa Kebanyakan obat yang diberikan pada ibu menyusuiperiu lagi memberikan obat meskipun telah diresepkanuntuk 10 sampai 14 hari. Keadaan yang umum dijumpai dapat dideteksi dalam air susu ibu. Untungnya, kadar obat yang tercapai dalam air susu ibu biasanya rendahini harus diantisipasi sehingga orang tua dapat diberitahu (Tabel 60-5). Oleh sebab itu, jumlah obat total yang di-pentingnya melanjutkan pengobatan untuk periode yang dapat oleh bayi dalam satu hari cukup jauh di bawahdiresepkan bahkan jika anak telah merasa \"sembuh\". iumlah yang disebut sebagai \"dosis terapeutik\"' Jika ibu Sebisa mungkin, sediaan obat serta jadwal pemberian yang menyusui harus menggunakan obat dan obat yangdipilih yang praktis dan nyarnan. Semakin mudah obat digunakan relatif aman, ibu tersebut harus secara optimaldiberikan dan digunakan dan semakin mudah jadwal menggunakan obat 30-60 menit setelah menyusui danpemberian diikuti, semakin besar kemungkinannya untuk 3-4 jam sebelum menyusui selanjuhrya. Hal ini memberi waktu bagi banyak obat untuk dibersihkan dari darah ibutercapai kepatuhan. sehingga kadarnya dalam air susu ibu akan relatif rendah. Sejalan dengan kemampuannya untuk memahami dan Obat yang tidak memiliki data tentang keamanan harus dihindari selama laktasi atau tindak menyusui dihentikanbekerjasama, anak harus diberikan sedikit tanggung jawabuntuk kesehatan mereka sendiri dan untuk penggunaan bila obat ini diberikan. Sebagian besar antibiotik yang digunakan oleh ibuobat. Hai ini hams dibahas menggunakan istilah yang menyusui dapat dideteksi dalam air susu ibu. Kadar tetra-sesuai bagi anak dan orang tua. Kemungkinan efek sim- siklin dalam air susu ibu adalah sekitar 70% kadar serumpang dan interaksi obat dengan obat bebas atau makanan maternal dan berisiko mewarnai gigibayi secara Perma-juga harus dib)has. Ketika suatu obat tidak mencapai efek nen. Isoniazid dengan cepat mencapai keseimbangan antara ASI dan darah ibu. Kadar yang dicapai dalam airterapeutiknya, kemungkinan terjadinya ketidakpatuhanharus dipertimbangkan. Banyak bukti yang melaporkan susu ibu cukup tinggi sehingga tanda-tanda defisiensibahwa pada kasus-kasus seperti ini, laporan dari orang piridoksin dapat dijumpai pada bayi jika ibu tidak men-tua atau anak mungkin sangat tidak akurat. Penghitunganjumlah pil secara acak dan pengukuran kadar serum dapat dapat suplemen piridoksin.membantu mengungkap adanya ketidakpatuhan. Peng-gunaan wadah pil terkornputerisasi, yang merekam setiap Kebanyakan sedatif dan hipnotik mencapai kadarkali tutup terbuka, terbukti sangat efektif dalam mengukur dalam air susu ibu yang cukup untuk menghasilkan efekkepatuhan. farmakologis pada beberapa bayi. Barbiturat yang di- Karena banyak dosis anak dihitung-misalnya, de- gunakan dalam dosis hipnotik oleh ibu dapat menim-ngan menggunakan berat badan-ketimbang sekedar bulkan letargi, sedasi, dan refleks isap yang buruk padamembaca dari daftar dosis, kesalahan berat dalam pem- bayi. Kloral hidrat dapat menimbulkan sedasi jika bayiberian dosis dapat berasai dari perhirungan yang tidak disusui pada kadar puncak obat ini dalam air susu ter- sebut. Diazepam dapat memiliki efek sedatif pada bayitepat. Biasanya, terjadi kesalahan berupa pemberian dosis yang disusui, tetapi, yang terpenting, waktu-paruhnyasepuluh kali lipat lebih besar akibat kesalahan penem- yang panjang dapat menimbulkan akumulasi obat yangpatan titik desimal. Pada kasus digoksin, contohnya, dosis signifikan.yang diharapkan adalah 0,1 mL yang mengandung 5 mcg Opioid seperti heroin, metadon, dan morfin masukobat; bila diganti dengan 1,0 ml-yang juga termasuk ke dalam air susu ibu dalam kuantitas yang berpotensivolume yang kecil-dapat menimbulkan overdosis yangfatal. Aturan yang sebaiknya diikuti untuk menghindari

/ASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI PERINATAL DAN PEDIATRIK 1017cukup untuk memperpanjang keadaan ketergantungan seperti demikian tidak tersedia untuk kebanyakan produk,neonatus terhadap narkotik jika obat digunakan dalamjangka panjang oleh ibu selama kehamilan. Jika keadaan bahkan ketika penelitian mengenai produk tersebut telahini terkendali dengan baik dan terbina hubungan yangbaik antara ibu dan dokter, bayi dapat tetap menyusu diterbitkan dalam literatur medis; hal ini menunjukkansembari ibu menggunakan metadon. Namun, ibu tidakboleh berhenti menggunakan obat dengan mendadak; keengganan pabrik pembuat obat untuk melabel produk-metadon pada bayi dapat dikurangi secara perlahan. Bayiharus diawasi akan tanda-tanda putus-obat narkotik. nya bagi anak. Baru-baru ini, FDA telah rnenunjukkanMeskipun kodein dipercaya amary kasus kematian neo- harapannya secara lebih terbuka agar pabrik pembuatnatus akibat toksisitas opioid yang baru-baru ini terjadi obat mengujikan produk barunya pada bayi dan anak.mengungkapkan bahwa sang ibu merupakan pemetabo- Memang, kebanyakan obat dalam formularium umum,lisme substrat sitokrom 2D5 yang sangat cepat sehingga misalrrya dalam Physicians' Desk Rcference, tidak secaramenghasilkan morfin dalam jumlah yang lebih tinggi. spesifik disetujui untuk anak, sebagian karena pabrikBerdasarkan fakta ini, polimorfisme dalarn metabolismeobat oleh ibu dapat memengaruhi besarnya pajanan serta pembuat obat sering kali tidak memiliki insentif ekonomi untuk mengevaluasi obat agar dapat digunakan pasienkeamanan neonatus. anak. Penggunaan alkohol dalam jumlah sedikit oleh ibubelum dilaporkan membahayakan bayi yang menyusu. Penggunaan kebanyakan obat yang disetujui padaNamun, alkohol dalam jumlah yang berlebihan dapat anak memiliki dosis anjuran unfuk anak, yang umumnyamenimbulkan efek alkohol pada bayi. Nikotin dalam airsusu ibu yang merokok mencapai kadar yang rendah se- dinyatakan dalam miligram per kilogram atau per pound.hingga tidak memengaruhi sang bayi. Kafein yang dieks- ]ika tidak ada anjuran dosis trntuk anak yang jelas, upayakresikan dalam air susu ibu peminum kopi berjumlah pendekatan dapat dilakukan dengan berbagai metode yang didasarkan pada usia, berat badan, atau luas per-sangat sedikit. mukaan. Aturan-aturan ini tidaklah baku dan tidak boleh digunakan jika pabrik pembuat obat telah rnencantum- Kadar litium yang terdapat dalam air susu ibu setara kan dosis untuk anak. Bila dosis anak dihasilkan daridengan kadamya dalam serum ibu. Bersihan obat ini perhitungan (entah dari salah satu metode yang diberikanhampir seluruhnya bergantung pada eliminasi ginjal, danperempuan yang menggunakan litium dapat memajankan di bawah atau dari dosis yang diberikan oleh pabrikobat ini dalam jumlah yang relatif besar ke bayinya. pembuat obat), dosis anak seharusnya tidak pernah me- Zat radioaktif seperti albumin 12sI teriodinasi dan ra- lebihi dosis untuk orang dewasa.dioiodin dapat menimbulkan supresi tiroid pada bayidan dapat meningkatkan risiko kanker tiroid hingga Luas Permukaan, Usia, & Berat Badansepuluh kali lipat. Menyusui dikontraindikasikan setelah Perhitungan dosis yang didasarkan pada usia atau beratpemberian zat-zat tersebut dalam jumiah besar dan ha- badan (lihat bawah) bersifat konservatif dan cenderungrus difunda hingga selama beberapa hari hingga beberapa menghasilkan nilai yang lebih kecil daripada dosis yangminggu setelah pemberian dosis dalam kecil. Serupa diperlukan. Dosis yang didasarkan pada luas permukaandengan hal ini, menyusui tidak boleh dilakukan oleh ibu (Tabel 60-6) kemungkinan besar lebih adekuat.yang mendapat kemoterapi radiasi atau sedang men-dapat pengobatan agen sitotoksik atau imunomodulator Usia (Hukum Young):untuk penyakit kolagen seperti lupus eritematosus atau Dosis = Dosis dewasa * Usia (tahun)pascatransplantasi organ. Usia + 12DO5I5 OBAT PADA ANAK Berat badan (aturan yang lebih tepat adalah aturanKarena perbedaan dalam hal farmakokinetik pada bayidan anak, penurunan dari dosis dewasa secara sederhana Clark):dan proporsional mungkin tidak cukup unfuk menentu-kan dosis anak yang aman dan efektif. Informasi mengenai Dosrs = u^os.r.s_ d.rewasaBe\"rat badan (:kg)dosis obat pada anak yang paling dapat dipercaya biasa-nya didapatkan dari lembar yang disediakan oleh pabrik lOpembuat obat dalam kemasan obat. Namury informasi atau Dosis = Dosis dewasa x Berat badan (lb) 150 Meskipun terdapat rumus-rumus ini, hanya dengan melakukan penelitian pada anak, dosis yang aman dan efektif untuk setiap kelompok usia dan kondisi dapat ditentukan.

1018 / BAB 60Tabel 6A-5. Obatyangseringkali digunakanpadawaktumenyusui dankemungkinanefekyangtimbul padabayi yang menyusu.Ampicillin Minimal Tidak ada efek simpang yang bermakna; kemungkinan timbul diare atau sensitisasi alergikAspirin Minimal Pemberian sesekali mungkin aman; dosis tinggi dapat menghasilkan kadar yangCaffeine Minimal cukup bermakna dalam air susu ibu€hloral hydrate Signifikan Asupan caffeine dalam jumlah sedang aman; kadarnya dalam air susu ibu adalah sekitar 1% dosis total yang dikonsumsi oleh ibuChloramphenicol Signif ikan Dapat menyebabkan rasa mengantuk bila bayi disusui saat zat ini dalam kadarChlorothiazide Minimal puncaknya dalam air susuChlorpromazine Minimal Kadarnya terlalu rendah untuk menimbulkan sindrom bayi abu-abu; kemungkinan terjadinya supresi sumsum tulang memang ada; chloramphenicol dianjurkan tidakCodeine Minimal diberikan selagi ibu menyusui.Diazepam Signif ikan Tidak ada efek simpang yang dilaporkanDicumarol Minimal Tampak tidak signifikanDigoxin Minimal Aman pada kebanyakan kasus\" Toksisitas neonatus terjadi bila sang ibu merupakanEthanol Sedang pemetabolisme D26 ultra-cepat, yang menghasilkan morfin dari kodein dalam jumlah yang jauh lebih banyakHeroin 5ig n if ikan Akan menyebabkan sedasi pada bayi yang menyusui; akumulasinya dapat terjadilodin(radioaktif) 5ignifikan pada neonatuslsoniazid (lNH) Minimal Tidak ada efek simpang yang dilaporkan; mungkin diperlukan pemantauan masa protrombin bayiKanamycin MinimalLithium Signifikan Jumlah yang masuk ke dalam air susu ibu tidak signifikanMethadone 5ignif ikan lngesti sedang oleh ibu berkemungkinan kecil menimbulkan efek pada bayi; obatKontrasepsioral Minimal dalam jumlah besar yang dikonsumsi oleh ibu dapat menimbulkan efek alkohol pada bayiPenicillin Minirnal Masuk ke dalam air susu ibu dan dapat memperpanjang ketergantungan neonatusPhenobarbital Sedang akan narkotik Sedang Masuk ke dalam air susu dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkan supresiPhenytoin tiroid pada bayi.Prednisone Sedang Kadar dalam air susu ibu setara dengan kadar dalam plasma ibu. Terdapat kemungkinan terjadi defisiensi piridoksin pada bayiPropranolol Minimal Tidak dilaporkan terjadinya efek simpangPropylthiouracil 5ignifikanSpironolactone Minimal lbu tidak boleh menyusui kecuali kadarnya dapat diukur (Lihat heroin.) Di bawah pengawasan ketat oleh dokter, menyusui dapat dilanjutkan. Tanda-tanda putus obat opioid pada bayi dapat muncul jika ibu berhenti menggunakan metadon atau berhenti menyusui secara mendadak Dapat menekan laktasi pada dosis tinggi Kadarnya sangat rendah dalam air susu ibu Dosis hipnotik dapat menyebabkan sedasi pada bayi iumlah yang masuk ke dalam air susu ibu tidak mencukupi untuk menimbulkan efek Dosis ibu yang rendah (5 mg/hari) mungkin aman. Dosis sebesar 2 kali atau lebih daripada jumlah fisiologis (>15 mg/hari) harus dihindari Masuk ke dalam air susu ibu dalam jumlah yang sangat kecil Dapat menekan fungsi tiroid pada bayi Masuk ke dalam air susu ibu dalam jumlah yang sangat kecil (berlanjut)

IASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI PERINATAL DAN PEDIATRIK 1019Tabet 60-5. Obat yang sering kali digunakan pada waktu menyusui dan kemungkinan efek yang timbul padabayi yang menyusu. (lanjutan)Tetracycl ine Sedang Kemungkinan terjadinya pewarnaan permanen pada gigi bayi yang sedang berkembang. Harus dihindari selama laktasiTheophylline Sedang Dapat masuk ke dalam air susu ibu dalam jumlah sedang tetapi tampaknya tidak menghasilkan efek yang signifikanThyroxine MinimalTolbutamide Minimal Tidak ada efek samping pada dosis terapeutik Kadarnya rendah dalam air susu ibuTabel 60-5. Penentuan dosis obat berdasarkan luas Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs irt Pregnancy and Lactntion. A Reference Guide to Fetnl and Neonatnl Risk, 6th ed. Williams &permukaan tubuh.l Wilkins,2002.3 6,6 Neonatus 0,2 12 Gavin PJ, Yogev R: The role of protease inhibitor therapy in6 13,2 3 bulan 0,3 18 28 children with HiV infection. Paediatr Drugs 2002;4:581.'i0 22 1 tahun 0,45 Giiman iR: Therapeulic drug monitoring in the neonate and20 44 5,5 tahun 0,8 48 50 paediatric age group: Problems and clinical pharmacokinetic30 66 9 tahun 1 implications. CLin Pharmacokinet 1990;19:1.\".ql.19... . l2-:l?1r.yr.\".. -l-:l--.--.---.............\"19....50 1 10 14 tahun 1,5 Hansten PD, Horn JR: Dntg lnteractions, Analysis and Management' 90 Facts & Comparisons. [Quarterll'.]60 132 Dewasa 1,7 102 Hendrick V et al: Birth outcomes after prenatal exposure to70 154 Dewasa 1,76 103 antidepressant medication. Am J Obstet Gynecol 2003;188:812.Diproduksi ulang atas izin dari Silver HK, Kempe Ch, Bruyn HB: Handbook 'Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ: The effects of lithium, Valproicof Pediatrics, edisi ke-14. Diterbitkan pertama kali oleh Lange Medical acid, and carbamazepine during pregnancy and lactation. JPublications. Hak Cipta @ 1983 oleh McGraw-Hill Companies, lnc.lContohnya, jika dosis untuk orang dewasa sebesar 1 mg/kg, dosis untuk Toxicol Clin Toxicol 2001;39:381.bayi berumur 3 bulan akan menjadi 0,18 mg/kg atau total 1,1 mg. Ito S, Koren G: Fetal drug therapy. Perinat Clin North AmREFERENSI 1994;21:1American Heart Association (AHA) guidelines for cardiopul- monary resuscitation (CPR) and emergency cardiovascular Koren G: Medication Safety dtrrittg Pregnancy and Breastfeeding; A Clinician's Guidt, 4'h ed. McGraw Hlfi,2A06. care (ECC) of pediatric and neonatal patients: Pediatric basic life support. Circulation. 2005;112(24 Suppl):iV1. Koren G, Klinger G, Ohlsson A: Fetal pharmacotherapy. DrugsBenitz \4trE, Taho DS: The Pediatric Drug Handbook, 3'd ed. Year 200262757. Book,1995.Bennett PN: Drugs and Hunan Lactatiotr,2\"'t ed. Elsevier, 1996. Koren G, Pastuszak A: Prevention of unnecessary pregnancyBerlin CM Jr: Ad.\"'ances in pediatric pharmacology and toxicology. terminations by counseling woman on drug, chemical, and Adv Pediatr 7997 ;M:545. radiation exposure during the fust trimester. TeratologyBesunderJB, Reed lvlD BlumerJL: Principles of drugbiodisposition 1990;41:657. in the neonate: A critical evaluation of the pharmacokinetic- pharmacodynamic interface. (Two parts.) Clin Pharrnacokinet Koren G, Pastuszak A\" Ito E: Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1988;1,4:1,89,261,. 1998;338:1128. Loebstein R, Koren G: Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatr Rev 1998;19:4'23. Neubert D: Reproductive toxicology: The science today. Teratog Carcinog Mutagen 2002;22:159. Nottarianni LJ: Plasma protein binding of drugs in pregrancy and in neonates. Clin Pharmacokinet 1990;18:20. Paap CM, Nahata MC: Clinical pharmacokrnetics of antibacterial drugs in neonates. Clin Pharmacokinet 1'990;L9:280. Peled N et al: Gashic-outlet obstruction induced by prostaglandin therapy in neonates. N Engl J Med\"1992;327:505. Rousseaux CG, Blakely PM: Fetus. In: Haschek WM, Rousseaux CG (editors). Handbook of Toxicologic Pathology. Academic Press, 1.991. van Lingen RA et at: The e{fects of analgesia in the vuhrerable hfant during the perinatal period. Clin Pertnalol2002;29:511\"

Bertram G. Katzung, MD, phD Masyarakat sudah sejak lama mengelompokkan orang Jadi, para lanjut usia tidak lebih cepat kehilangan fungsi berusia di atas 65 tahun seba6;ai \"kaum usia lanjut,,, te- tertentu ketimbang dewasa muda dan usia pertengahan tapi kebanyakan pakar menganggap bahwa geriatri ber- tetapi \"menumpuk\" lebih banyak defisiensi seiring ber- jalannya waktu. Beberapa perubahan ini mengubah far- laku untuk orang berusia di atas 25 tahun-meskipun makokinetik. Bagi para ahli farmakologi din klinisi, hal ini juga merupakan pendapat bebas. Selain itu, usia kronologis hanya merupakan salah satu faktor penentu perubahan terpenting dari segala perubahan tadi adalah daiarn perubahan yang terkait dengan terapi obat yang penumnan fungsi ginjal. Berbagai perubahan serta penya- terjadi pada orang berusia lanjut. perubahan respons ter_ kit yang menyertai lainnya dapat mengubah karakteristik hadap beberapa obat terjadi seiring meningkatnya usia farmakodinamik obat-obat tertentu pada beberapa pasien. pada banyak individu. Untuk obat-obat lainnya, pertam-bahan usia hanya sedikit menimbulkan perubahan, khu_ Perubahan Farmakokinetiksusnya pada \"orang lanjut usia yang sehat,,. pola peng_gunaan obat juga berubah akibat meningkatnya insidens A. Aesonpstpenyakit seiring dengan usia dan kecenderungan untukmeresepkan obat secara berlebihan bagi pasien di rumah Hanya terdapat sedikit bukti mengenai perubahan besarperawatan. Perubahan umum pada hidup orang-orang fuamemiliki efek yang bermakna pacla cara penggunaan obat. dalam hal absorpsi obat yang disebabkan oleh usia.Akibat bertambahnl'a usia, terladi berbagai perubahanseperti meningkatrya insidens berbagai macam penyakif Namun, berbagai keadaan yang berkaitan dengan usiatimbulnya masaiah nutrisi, menurunnya sumber dana, dapat mengubah kecepatan absorpsi beberapa obat. Ke-dan-pada beberapa pasien-rnenurunnya kepatuhandalam menggunakan obat akibat berbagai alasan. praktisi adaan seperti ini meliputi perubahan perilaku nutrisi,kesehatan harus menyadari berbagai perubahan dalam konsumsi obat-obat tanpa resep yang lebih sering (misal-respons farmakologis yang dapat terjadi pada orang-orang nya, antasid, laksatif), dan perubahan dalam pengosongantua dan cara dalam mengatasi perubahan ini. lambung, yang sering kali melambat pada orang-orang tua, khususnya pada orang-orang tua penderita diabetes.PERUBI\I.IAN FARMAKOLOGIS YANGDISEBABKAN OLEH PENUAAN B. DrsrnleusrPada populasi umum, pengukuran kapasitas fungsional Dibandingkan dengan orang dewasa muda, para lansia mengalami penurunan massa badan tanpa lemak (Ieansebagian besar sistem organ utama menunjukkan adanya body mass), penurunan kandungan air dalam tubuh, dan peningkatan lemak sebagai persentase massa tubuh. Be-penurunan/ vang dimulai dari usia dewasa muda danterus berlanjut di sepanjang kehidupan. Seperti disajikan berapa perubahan ini disajikan dalam Tabel 51-1. Biasa-pada Gambar 61-1, tidak ada \"plateau usia pertengahan,, nya terjadi penurunan albumin serum, yang mengikattetapi yang terjadi adalah penurunan linear, yang dimulai banyak obat, khususnya asam lemah. Mungkin pula ter-tidak lebih lambat dari usia 45 tahun. Namun, data-data jadi peningkafair orosomukoid serum (asam<x glikopro-ini rnenggambarkan nilai rerata dan tidak berlaku untuk tein), suatu protein. yang banyak mengikat obat basa.setiap orang di atas usia tertentu; sekitar sepertiga subjek Jadi, rasio antara obat terikat dan obat bebas dapat sangatyang sehat tidak mengalami penurunar-r terkait usia dalamhal, contohnya, bersihan kreahinin hingga usia 75 tahun. berubah. Seperti dijelaskan pada Bab 3, perubahan- perubahan ini dapat mengubah loading dose yang tepat untuk suafu obat. Namun, karena bersihan maupun efek obat terkait dengan kadar bebasnya, efek steady-state yang ditimbulkan oleh regimen dosis rumatan tidak diubah hanya oleh faktor-faktor tersebut. Contohnya, loading dose digoksin pada pasien lansia yang menderita gagal 1020

!ASPEK KHUSUS DALAI,/ FARMAKOLOGI GERIATRIK 1A21 Tabel 61-2. Efek usia terhadap bersihan hati beberapa obat. 6 80 Alprazolam Etharrol !o Barbiturate lson iazid Carbenorolone Lidoca ine Fa 70 Ch lord iazepoxide Lorazepanr Chlormethiazole N itrazepanr G Clobazam ()xazepanr E Desmethyld iazepam Prazosin Po eo Diazepam 5al icyl ate Flurazepam Warfarin '6 lmipramine Meperidine Pso N ortri ptyl i n e Phenylbutazone oo Propanolol €o 40 Quinidine, quinine Ee so Theophylline Tolbutam ide 20 tambahnya usia. Penelitian pada binatang cian beberapa 80 90 penelitian klinis menunjukkan bahwa beberapa obat di- metabolisme lebih iambat; treberapa dari obat-obat terse- Usia (tahun) but disajikan dalanr. Tabei 61-2. Perubahan terbesar terjadi pada reaksi fase i, yakni reaksi yang dilakukan oleh sistemGambar 61-1. Efek usia terhadap beberapa fungsi fisiologis. mikrosomal P450; terjadi perubahan yang jauh lebih kecil(Dimodifikasi dan diproduksi ulang, atas izin, dari Kohn RR: dalan-r hal kemampuan hati rrntnk menjalankan reaksiPrinciples of Mammalian Aging. Prentice-Hall, 1978.) konjugasi (fase II) (lihat Bab 4). Beberapa dari perubahan- perubahan tersebut dapai disebabkan oleh penurunanjantung harus diturunkan fiika memang harus digunakan) aliran darah.hati (Tabel 6t-1), sualu variabel penting da-karena terjadi penurunan volume distribusinya. Dosis lam bersihan obat yang memiliki rasio ekstraksi hepatikrumatannya mungkin harus diturunkan karena bersihan yang tinggi. Selain itu, seiring bertambahnva usia, terjadiobatnya menurun. penurunan kemampuan hati untuk senrbuh dari cedera, misalnya cedera akibat hepatitis oleh alkohol atau virus.C. MernsoLrsMe Oleh sebab itu, adanya riwayat penyakit yang baru te{adiKemampuan hati untuk memetabolisme berbagai obat hati pada orarrg yang lebih tua mengharuskan kita untuktampaknya tidak menurun secara konsisten seiring ber- berhati-hati daiam memberikan obat yang khususnya di-Tabel 61-1. Beberapa perubahan terkait dengan bersihkan oleh hati, baL,kan setelah oi'ang tersebut tampakpenuaan yang memengaruhi farmakokinetik obat. sembuh sepenuirnya dari permasalahan pada hatinya. Akhirnya, malnulrisi dan penyakit yang n-temengaruhiAir tubuh (% berat 61 53 fungsi hati - misalnya, gagal jarrtu ng - lebih sering clialami 12 badan) 19 oleh lansia. Gagal jantung dapat mengubah kemanpuan hati unfuk memetabolisme obat dengan sangat drastis sertaMassa tubuh tanpa juga dapat mengurangi aliran clarah hati. Serupa dengan hal ini, beberapa defisiensi nutrisi, yang lebih sering terjadi lemak (% berat pada usia lanjut, dapat memengaruhi fungsi hati. badan) D. Elrrvrrrunsr Lemak tubuh (% 25-33 (perempuan) 38-45 l?.:,..g.JF!:l:5.1.........19..3..8_. . ......... Karena ginjal merupakan organ utama untuk pember-.... .9.:rL.?.1.{.qP... sihan obat dari tubuh, penuruflan kapasitas fungsi ginjalAlbumin serum (g/dL) 4,7 terkait-usia yang telah disebutkan sebeiumnya menjadi 3.8Berat ginjal (% (1 00) dewasa muda)Aliran darah hati (% (1 00) 55-60 dewasa muda)

1022 / BAB 61 suatu ide bahwa para lansia lebih sensitif terhadap bebe- rapa sedattf-hipnotik serta analgesik. Selain itu, beberapaamat penting. Penurunan bersihan kreatinin terjadi pada data dari penelitian pacla binatang menunjukkan berbagaidua pertiga populasi. Penting untuk diketahui bahwa perubahan y3ng nyata dalam hal ciri khas atau jumlahpenurunan bersihan kreatinin ini tidak dibarengi dengan reseptor yang sedikit seiring pertambahan usia. Penelitianpeningkatan kadar kreatinin yang setara dalam serum yang paling banyak dilakukan menunjukkan adanya pe-karena produksi kreatinin juga menurun seiring berku- nurunan responsivitas terhadap agonis B-adrenoseptor.rangnya massa tubuh dengan pertambahan usia. Akibat Contoh lain dibahas di bawah ini.yang segera ditimbulkan oleh perubahan ini adalah pe- Beberapa mekanisme kendali homeostasis tampaknya menumpul pada kaum lansia. Karena respons homeosta-manjangan waktu-paruh banyak obat dan kemungkinan sis sering kali menjadi komponen penting dalam responsakumulasinya dalam kadar toksik jika dosis tidak ditu- total terhadap suatu obat, perubahan fisiologis ini dapatrunkan dalam hal ukuran atau frekuensi. Rekomendasi mengubah pola atau intensitas resPons obat. Dalam sis-pemberian obat untuk para lansia sering kali mencakup tem kardiovaskular, peningkatan permintaan akan cural-tbatasan dosis untuk bersihan ginjal yang menurun. Jika jantung yang diperlukan oleh aktivitas ringan atau sedanghanya dosis dewasa muda yang diketahui untuk suatu obat berhasil dipenuhi sampai berusia setidaknya 75 tahun (pa-yang perlu dibersihkan oleh ginjal, koreksi dapat dibuat da individu tanpa penyakit jantung yang nyata), tetapisecara kasar dengan menggunakan formula Cockcroft- peningkatannya terutama disebabkan oleh peningkatanGault, yang dapat diterapkan pada pasien dari usia 40 isi sekuncup dan bukan karena takikardia, seperti padatahun hingga usia 80 tahun: dewasa muda. Tekanan darah rerata tneningkat seiring dengan pertambahan usia (pada sebagian besar negara Bersihan Barat), tetapi insidens hipotensi ortostatik simtomatik juga (140-Usia)x(Berat badan dalam kg) meningkat secara nyata. Oleh sebab itu, pemeriksaan akan adanya hipotensi ortostatik harus dilakukan pada setiap (.mU.-m. eni.t).. T2xKreatinin serum dalam mg/dL kunjungan. Serupa dengan hal ini, rerata kadar gula darah Pada perempuan, hasilnya harus dikalikan dengan 0,85' 2 jam pascaprandial meningkat sekitar 1 mg/dl setiapPerlu ditekankan bahwa perkiraan ini, sebaik-baiknya, me-rupakan perkiraan populasi sehingga mungkin tidak ber- tahunnya pada orang berusia di atas 50 tahun. Pengafuranlaku ur-rtuk pasien tertentu. Jika pasien memiliki fungsi suhu juga turut terganggu sehingga kaum lansia kurangginjal normal (hingga sepertiga pasien lansia), koreksi do- dapat menoleransi hipotermia.sis berdasarkan perkiraan ini akan terlalu rendah-tetapi Perubahan Perilaku & Gaya HiduPdosis obat yang rendah awalnya merupakan dosis yangdiharapkan jika kita tidak yakin akan fungsi ginjal pasien. Berbagai perubahan besar dalam kondisi hidup sehari-hariJika pengukuran yang akurat diperlukan, penentuan ber- menyertai proses penuaan dan berdampak pada kesehatan.sihan kreatinin standar 12 atat 24 iam harus diperoleh.Seperti diindikasikan di atas, perubahan nutrisi mengubah Beberapa perubahan ini (misalrrya, lupa meminum obat)parameter farmakokinetik. Pasien yang mengalami dehi- terjadi akibat adanya perubahan kognitif terkait kelainandrasi berat (tidak jarang dijumpai pada pasien stroke ataudengan gangguan motorik) dapat menunjukkan tambahan vaskular atau patologi lainnya. Perubahan lainnya berkait-penurunan bersihan obat melalui ginjal yang nyata dan an dengan stres ekonomi akibat menurunnya pendapatan dengan sangat drastis dan, kemungkinary meningkatnyadapat dipulihkan sepenuhnya melalui rehidrasi. pengeluaran akibat penyakit, Salah satu perubahan yang Paru berperan penting pada ekskresi obat volatil. Aki- terpenting adalah kehilangan pasangan hidup.bat berkurangnya kapasitas pernapasan (Gambar 61-1) ffi KELOMPOK OBAT UTAMAdan peningkatan insidens penyakit paru aktif pada lansia,anestesia inhalasi menjadi lebih jarang digunakan danagen parenteral menjadi lebih sering digunhkan padakelompok usia ini. (lihat bab 25.)Perubahan Farmakodinamik OBAT SISTEM SARAF PUSATSejak lama, ada kepercayaan bahwa pasien geriatri jauh Sedatif-Hipnotiklebih \"sensitif\" terhadap kerja banyak obat, yang menan-dakan adanya perubahan interaksi farmakodinamik obat Waktu-paruh banyak obat benzodiazepin dan barbituratdengan reseptornya. Saat ini, diketahui bahwa banyak- meningkat sebanyak 50-150% antara usia 30 dan 70 tahun.mungkin sebagian besar-perubahan yang nyata ini ter- Banyak perubahan ini terjadi selama dekade dari usia 60jadi akibat perubahan farmakokinetik atau menurunnya hingga 70 tahun. Bagi banyak benzodiazepin, baik mole-respons homeostasis. Penelitian klinis telah menyokong kul induk maupun metabolitnya (dihasilkan dalam hati)

IASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI GERIATRIK 1023aktif secara farmakologis (lihat Bab 22). Penurunan fungsi efek sedatif obat. Bila suatu antipsikotik sedatif diperlu-ginjal yang terkait-pertambahan usia dan penyakit hati, kan, golongan fenotiazin seperti tioridazin lebih tepatjika ada, berperan dalam terjadinya penurunan eliminasi untuk digunakan. Jika sedasi ingin dihindari, haloperidol lebih tepat untuk digunakan. Namun, haloperidol memi-senyawa-senyawa ini. Selain itu, peningkatan volume liki toksisitas ekstrapiramidal yang tinggi sehingga harus dihindari pada pasien yang sudah menderita penyakitdistribusi'telah dilaporkan terjadi pada beberapa obat ekstrapiramidal. Golongan fenotiazin, kl-rususnya obat-ini. Lorazepam dan oksazepam mungkin tidak terlalu di- obat lama seperti klorpromazin, sering kali memicu hipo-pengaruhi oleh perubahan, ini ketimbang benzodiazepin tensi ortostatik akibat efek obat ini yang memblokadelainnya. Selain faktor-faktor farmakokinetik ini, kaum adrenoseptor-o. Efek ini cenderung lebih nyata padalansia umumnya diyakini memiliki perbedaan sensitivitas kaum lansia.terhadap obat hipnotik-sedatif dalam hal farmakodinamik Karena meningkatnya responsivitas terhadap semuapula. Di antara toksisitas obat-obat ini, ataksia dan tandagangguan motorik lainnya harus mendapat perhatian obat tersebuf besarnya dosis awal biasanya dimulaikhusus agar tidak terjadi kecelakaan. dari sebagian dosis yang digunakan pada dewasa muda. Waktu-paruh beberapa fenotiazin meningkat pada po-Analgesik pulasi geriatrik. Contohnya, waktu-paruh tioridazin me- manjang lebih dari dua kali lipat. Pengikatan flufenazinAnalgesik golongan opioid menunjukkan berbagai ma- pada protein plasma menurun sehingga mengakibatkancam perubahan yang bervariasi dalam hal farmakokinetikseiring bertambahnya usia. Namun, kaum lansia sering peningkatan rasio obat bebas:obat total, Litium sering kali digunakan dalam pengobatan maniakali lebih peka terhadap efek agen-agen ini terhadap pada kaum lansia. Karena dibersihkan di ginjal, dosisnyapernapasan karena berubahnya fungsi pernapasan aki- harus disesuaikan dengan tepat dan kadarnya daiam darah harus dipantau. Penggunaan litium bersama denganbat usia..Oleh sebab itu, kelompok obat ini harus di- diuretik tiazid menurunkan bersihan litium sehingga dosis litium harus diturunkan lebih lanjut dan kadar litiumgUnakan dengan hati-hati sampai sensitivitas obat pa- dalam darah harus lebih sering diukur.da pasien telah dievaluasi sehingga dosis obat untukpasien harus disesuaikan agar tercapai efek maksimal. Depresi psikiatrik sering kali dipandang kurang ter-Sayangnya, berbagai penelitian menunjukkan bahwaopioid sering kali kurang dimanfaatkan pada pasien yang diagnosis dan tertangani pada kaum lansia. Angka bunuhmembutuhkan analgesik kuat untuk mengobati keadaan diri pada kelompok usia di atas 65 tahun (dua kali angkayang menimbulkan nyeri kronik seperti kanker. Tidak rerata nasional) mendukung pandangan ini. Sayangnya,ada pembenaran unfuk hal ini, terutama dalam asuhankaum lansia, karena rencana penanganan nyeri yang baik gejala apatis, afek datar, dan penarikan diri dari sosialsudah tersedia (lihat Rabow, 2004; Schug et al, 1,992). yang ditemukan pada depresi mavor sering kali disalah-Obat Antipsikotik & Antidepresan tafsirkan sebagai demensia senilis. Temuan klinis me- nunjukkan bahwa kaum lansia berespons terhadap anti-Agen antipsikotik lama (fenotiazin dan haloperidol) deprd-an (semua jenis) seperti halnya pasien yang berusiasudah sangat banyak digunakan (dan mungkin diguna- lebih muda tetapi lebih cenderung mengalami efek toksik.kan secara salah) dalam tatalaksana berbagai penyakit Faktor ini, beserta dengan penurunan bersihan beberapa obat antidepresan, mendasari pentingnya pemberian dosispsikiatrik pada kaum lansia. Agen-agen ini memang tidak secara hati-hati dan pemantauan ketat akan munculnyadiragukan lagi bermairfaat dalam tatalaksana skizofrenia efek toksik. Jika kita akan menggunakan antidepresan tri-pada orang tua serta mungkin pula bermanfaat'dalam siklik, obat dengan efek antimuskarinik yang lebih kecilpengobatan beberapa gejala yang terkait dengan delirium, harus dipilih,'seperti nortriptilin atau desipramin (lihatdemensia, agitasi, agresivitas, dan sindrom paranoid yang Tabel 30-2). Untuk memperkecil efek otonomik, selectiaedialami beberapa pasien geriatrik. Namun, agen-agen serotonin reuptake inhibitor (SSRI) dapat digunakan.ini tidak terlalu menunjukkan hasil yang memuaskan Obat yang Digunakan pada Penyakit Alzheimerketika digunakan untuk mengobati penyakit geriatrik inisehingga dosis agen tidak boleh ditingkatkan berdasar- Penyakit Alzheimer ditandai dengan gangguan progresif fungsi ingatan dan kognitif serta dapat menyebabkan ke-kan asumsi bahwa hasil maksimal dapat tercapai dengan adaan vegetatif seutuhnya dan kematian dini. Defek bio- kimiawi . yang bertanggung jawab unfuk perubahan initindakan ini. Tidak terdapat bukti bahwa obat-obat ini belum diidentifikasi, tetapi terdapat banyak tetnuan akanbermanfaat pada demensia Alzheimer; bahkan menurutteori, efek antimuskarinik fenotiazin dapat memperburukgangguan ingatan dan disfungsi intelektual (lihat bawah).Banyak dari perbaikan yang tampaknya dialami oleh pa-sien agitasi dan agresif sebenarnya hanya menunjukkan

1024 / BAB 61 yang lebih baru tampaknya jauh lebih aman daripadaadanya penururum nyata kolin asetiltransferase dan pe- takrin. Penghambat kolinesterase harus digunakan dengannanda lain aktivitas neuron kolinergik serta perubahan hati-hati pada penderita yang mendapat obat lain yangaktivitas glutamat, dopamin, norepinefrirl serotonin, dan menghambat enzim sitokrom P450 (misalnya, ketokonazol,somatostatin dalam otak. Pada akhimya, neuron kolinergik kuinidin; lihat Bab 4). Preparat yang tersedia disajikandan'mungkin neuron lainnya akan mati atau hancur. dalam Bab 7.Penderita penyakit Alzheimer sering kali sangat sensitifterhadap toksisitas obat dengan efek antimuskarinik di Aktivasi eksitotoksik transmisi glutamat melalui re-sistem saraf .pusat. Terdapat pula bukti mengenai terjadinya septor NMDA telah dipostulasikan berperan pada patofi- siologi penyakit Alzheimer. Memantin berikatan denganpernrosesan lipoprotein neuronal yang abnormal, dan satu kanal reseptor NMDA yang bergantung pada penggu-bentuk familial penyakit Alzheimer sangat terkait dengan naannya dan menghasilkan blokade nonkompetitif. Obatlipoprotein abnorrnal, apolipoprotein E4. ini dapat memperlambat perburukan penyakit. Memantin tampaknya ditoleransi lebih baik dan lebih tidak toksik Banyak metode terapi penyakit Alzheimer telah di- daripada penghambat kolinesterase. Memantin tersediateliti. Banyak perhatian telah dipusatkan pada obat ko- dengan merek Namenda dalam tablet oral 5 dan 10 mg.linomimetik karena adanya bukti hilangnya neuron OBAT KARDIOVASKULARkolinergik seperti disebutkan di atas. Inhibisi monoamin Obat Antihipertensioksidase (MAO) tipe B dengan selegilin (L-deprenil) di-anggap memiliki manfaat. Substansi \"ampakin\" yang Seperti dijelaskan sebelumnya, tekanan darah, khususnyamemfasilitasi aktivitas sinaptik pada reseptor AMPA tekanan sistolik, meningkat seiring bertambahnya usia diglutamat, dan faktor pertumbuhan saraf (lihat Bab 21), negara-negara Barat dan pada sebagian besar kebudaya-juga masih dipelajari lebih lanjut, dan telah tersedia satu an dengan asupan garam yang tinggi. Pada perempuan,obat yang menghambat reseptor glutamat NMDA (lihatbawah). Beberapa temuan menunjukan bahwa statin peningkatan ini menjadi lebih nyata setelah berusia 50penurunJipid memberikan manfaat. Vasodilator serebraltidaklah efektif. tahun. Frekuensinya yang tinggi dan perjalanan penyakit yang kadang jinak pada bentuk hipertensi sistolik onset- Takrin (tetrahidroaminoakridiry THA), suatu pengham- lambat ini menyebabkan penyakit ini dahulu ditanganibat kolinesterase kerja-panjang dan modulator muskarinik, secara konservatif. Namury saat ini jelas bahwa hiper-mempakan obat pertama yang diketahui bermanfaat padapenyakit Alzheimer. Takrin aktif secara oral, mudah me- tensi tak-terkontrol menimbulkan sekuelae yang samamasuki sistem saraf pusaf dan memiliki durasi efek G8 pada kaum lanjut usia seperti halnya pada individu yangjam. Takrin memblokade asetilkolinesterase dan butirilko- berusia lebih muda. Kebanyakan klinisi beranggapanlinesterase dan memiliki efek inhibitorik kompleks terha- bahwa hipertensi pada kaum lansia harus ditangani de-dap kolinoseptor nikotinik, M,, dan M' Takrin tampaknya ngan agresif.meningkatkan pembebasan asetilkolin dari ujung sarafkolinergik. Akhimya, takrin dapat menghambat MAO, Prinsip dasar terapi hipertensi pada kelompok usia geriatrik tidak berbeda dengan prinsip yang dijelaskanmengurangi pembebasan asam y-aminobutiraf dan me- pada Bab 11, tetapi kehati-hatian dalam hal perubahanningkatkan pembebasan norepinefrin, dopamin, dan sero- farmakokinetik serta sensitivitas tetap berlaku. Karenatonin dari ujung saraf. Donepezil, rivastigmiry dan galan- keamanannya, terapi nonmedikamentosa (penurunantamin merupakan penghambat kolinesterase terbaru yang berat badan pada obesitas dan restriksi garam) harus di-berpenetrasi secara adekuat ke dalam sistem saraf pusat upayakan. Tiazid menjadi langkah pertama yang tepatserta spektrum kerja yang lebih terbatas pada efek koli- dalam terapi obat. Hipokalemia, hiperglikemia, dan hi-nomimetik tak langsung ketimbang spektmm kerja takrin.Meskipun temuan mengenai manfaat pengh4mbat kolines- perurisemia yang disebabkan oleh agen-agen ini lebihterase tampaknya cukup kuat, efeknya sangat biasa darupaling-paling, hanya menunda penumnan kogmtif lebih bermakna pada kaum lansia karena tingginya insidens aritmia, diabetes tipe 2, dan gout pada pasien-pasien ini.lanjut. fadi, penggunaan dosis antihipertensif yang rendah- ketimbang dosis diuretik maksimum*sangatlah penting. Takrin menimbulkan efek simpang yang bermakna, Penyekat kanal kalsium efektif d,an aman jika dititrasitermasuk mual dan muntah, dan berpotensi toksik ter- hingga respons yang tepat diperoleh. Obat ini terutamahadap hati. Manifestasi toksisitas takrin terhadap hati bermanfaat pada pasien yang juga menderita anginaadalah peningkatan reversibel kadar aspartat atau alanin aterosklerotik (lihat Bab 12). Penyekat beta berpotensiaminotransferase dalam serum yang cukup tinggi se- membahayakan pada penderita penyakit obstruksi jalanhingga memerlukan penurunan dosis atau bahkan peng- napas dan dianggap tidak terlalu bermanfaat daripadahentian pemberian obat pada 40-50% pasien. Nekrosis penyekat kanal kalsium pada pasien yang lebih tua ke-hepatoselular disertai ikterus telah dilaporkan. Obat-obat

IASPEK KHUSUS DALAM FARMAKOLOGI GERIATRIK 1025cuali lika terdapat gagal jantung. Penghambat enzim pe- kan pada penderita geridtrik karena sensitivitas merekangonversi angiotensin juga dianggap kurang berman{aat meningkat terhadap efek toksik obat tersebut.pada kaum lansia kecuali jika terdapat gagal jantung atau Temuan terbaru mengindikasikan bahwa banyak pen-diabetes. Obat yang paling kuaf seperti guanetidin dan derita fibrilasi atrium-aritmia yang sangat sering dideritaminoksidil, jarang diperlukan. Seiap pasien yang men- oleh kaum lansia-sembuh hanya dengan pengendaliandapat obat antihipertensif harus diperiksa secara terafur laju ventrikel secara sederhana seperti halnya dengan konversi irama menjadi irama sinus normal. Tentu saja,unfuk mencari adanya hipotensi ortostatik karena adanya berbagai tindakan (seperti pemberian obat anitkoagulan)bahaya iskemia otak dan jatuh (kolaps). harus dilakukan unfuk menurunkan risiko tromboemboli pada fibrilasi atrium kronik.Agen lnotropik Positif OBAT ANTIMIKROBAGagal janlung merupakan suatu penyakit yang umutndan sangat mematikan pada kaum lansia. Ketakutan akan Beberapa perubahan yang disebabkan oleh pertambahankondisi ini mungkin menjadi satu alasan mengapa dokter usia berperan dalam tingginya insidens infeksi padaterlalu berlebihan dalam menggunakan glikosida jantung pasien geriatrik. Tampaknya terjadi penurunan dalam per-pada kelompok usia ini. Efek toksik kelompok obat ini tahanan pejamu pada lansia, yang bermanifestasi dengansangat berbahaya pada populasi geriatrik, karena kaumlansia lebih rentan menderita aritmia. Bersihan digoksin meningkatnya infeksi berat dan kanker. Hal ini dapatbiasanya menurun pada kaum lansia, dan meskipun volu- menunjukkan adanya perubahan fungsi limfosit T. Dime distribusinya juga sering ikut menurun, waktu-paruhobat ini dapat meningkat hingga 50% atau lebih. Karena paru, penurunan besar dalam bersihan mukosiliar akibat pertambahan usia dan tembakau sangat meningkatkansebagian besar obat ini dibersihkan oleh ginjal, fungsi kerentanan tgrhadap infeksi. Di saluran kemih, iruidensginjal harus dipertimbangkan dalam merencanakan suatu infeksi berat sangat meningkat akibat retensi urine danregimen dosis. Tidak terdapat temuan yang menyata-kan bahwa terjadi peningkatan sensitivitas farmakodina- kateterisasi pada laki-laki.mik terhadap efek terapeutik glikosida jantung; bahkan, Sejak tahun L940, obat antimikroba telah lebih banyakpenelitian pada binatang menunjukkan kemungkinan berperan dalam menambah panjang usia daripada kelom-adanya penurunan sensitivitas terapeutik. Di lain pihak,seperti telah disebutkan di atas, kemungkinan terdapat pok obat lainnya karena obat ini dapat mengompensasipeningkatan sensitivitas terhadap efek aritmogenik toksik- penurunan pertahanan alamidh hingga derajat tertentu'nya. Hipokalemia, hipomagnesemia, hipoksemia (dari pe- Prinsip dasar terapi kaum lansia dengan obat antimi-nyakit paru), dan aterosklerosis koroner berkontribusi pa- kroba tidak berbeda dengan prinsip pada pasien yangda tingginya insidens aritmia akibat digitalis pada pasien berusia lebih muda dan telah disaiikan pada Bab 51. Ber-geriatrik. Toksisitas digrtalis lainnya yang lebih ringan, bagai perubahan besar dalam farmakokinetik terutamaseperti delirium, gangguan visual, dan kelainan endokrin disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal; karena keba-(lihat Bab 13) juga terjadi lebih sering pada pasien yang nyakan antibiotik B-laktam, aminoglikosida, dan fluoro-berusia lebih tua daripada pasien muda. kuinolon diekskresi melalui jalur ini, perubahan pentingAgen Antiaritmia dalam waktu-paruh obat dapat diperkirakan. Hal iniTerapi aritmia pada kaum lansia sangat menantang ka- sangat penting khususnya untuk aminoglikosida karenarena tidak terdapat cadangan hemodinamik yang baik, obat ini menimbulkan toksisitas yang bergantung padatingginya frekuensi gangguan elektrolit, dan tingginya kadar dan waktu di ginjal dan organ lainnya. Pada gen-prevalensi penyakit koroner. Bersihan kuinidin dan pro- tamisin, kanamisin, dan netilmisin, waktu-paruh obat-obatkainamida menurun, dan waktu-paruhnya meningkat se- ini memanjang lebih dari dua kali lipat' Menurut sebuahiring bertambahnya usia. Disopiramid kemungkinan juga penelitian, peningkatan waktu-paruh ini mungkin tidakharus dihindari pada populasi geriatrik karena toksisitas terlalu signifikan untuk tobramisin.utamanya-efek antimuskarinik, yang menyebabkan ke-sulitan berkemih pada laki-laki; dan efek inotropik ne- OBAT ANTIINFLAMASI gatif pada jantung, yang menyebabkan gagal jantung- sangat tidak diharapkan terjadi pada pasien ini. Bersihan Osteoartritis adalah penyakit yang sangat sering diderita lidokain tampaknya sedikit berubah, tetapi waktu-paruh- oleh kaum lansia. Artritis reumatoid mungkin lebil-r tidak nya meningkat pada lansia. Meskipun pengamatan ini eksklusif, tetapi terapi obat yang sama biasanya dapat di- menandakan terjadinya peningkatan dalam volume dis- terapkan. Prinsip dasar yang disajikan dalam Bab 36 dan tribusi antiaritmia, loading dose obat ini sebaiknya diturun- sifat obat antiinflamasi yang disajikan di bab tersebut berlaku sepenuhnya di sini. Obat anti-inflamasi non steroid (OAINS) harus digunakan dengan hati-hati pada pasien geriatrik karena

1026 / BAB 61 ngan bertambahnya usia dan diakibatkan oleh penyakit terkait-usia. Beberapa kesalahan terjadi karena dokter ti-obat-obat ini menyebabkan toksisitas yang sangat rentan dak mengetahui adanya obat yang berinteraksi negatifdiderita oleh kaum lansia. Untuk aspirin, toksisitas yang yang diberikan pada pasien yang sama oleh dokter lain.paling sering ditimbulkannya adalah iritasi saluran cerna Contohnya, simetidin, suatu obat penyekat H, yang banyakdan perdarahan. Untuk OAINS yang lebih baru, toksisi- diresepkan (atau dianjurkan dalam bentuk obat bebasnya)tas'yang terpenting adalah kerusakan ginjal, yang dapat kepada kaurn lansia, rnerryebabkan insidens efek merugi-bersifat ireversibel. Karena terutama dibersihkan oleh kan (misalnya, kebingungan, gangguan wicara) yang jauhginjal, obat-obat ini lebih cepat terakumulasi pada pasien iebih tinggi ketimbang pada pasien yang berusia lebihgeriatrik dan khususnya pada pasien yang fungsi ginjal- muda. Simetidin juga menghambat metabolisme hepatiknya sudah berada di bawah nilai rerata untuk orang se- banyak obat, termasuk fenitoin, warfarin, penyekat B, danusianya. Dengan mudah, terbentuk lingkaran setan, de- agen lainnya. Seorang pasien yang telah menggunakanngan akumulasi OAINS yang menyebabkan kerusakar-r salah satu dari obat-obat tersebut tanpa mengalami efekginjal lebih lanjut, dan menyebabkan akumulasi lebih yang merugikan dapat memperlihatkan peningkatan ka-lanjut lagr. Tidak terdapat bukti bahwa OAINS yang darnya dalam darah dan toksisitas berat jka simetidin di-selektif untuk COX-2 lebih aman untuk ginjal. Pasien tambahkan ke dalam regimen tanpa penyesuaian dosislansia yang mendapat OAINS dosis tinggi harus dipantau obat lainnya. Contoh obat lain yang menghambat enzimdengan sangat hati-hati untuk melihat adanya perubahan mikrosomal hati dan menyebabkan reaksi simpang disaji- kan pada Bab 4 dan Apendiks II.pada fungsi ginjal. Kortikosteroid sangat bermanfaat pada pasien lansia Kesalahan dari pihak pasien dapat disebabkan oleh ke-yang tidak dapat menoleransi OAINS dosis penuh. tidakpatuhar-r yang didasari atas alasan-alasan di bawahNamun, bergantung pada dosis dan durasi pemberiannya, ini. Selain itu, kesalahan sering kali disebabkan oleh peng-kortikosteroid secara konsisten meningkatkan kejadian gunaan obat yang tidak diresepkan dan digunakan tanpaosteoporosis, suatu efek toksik yang sarigat berbahaya sepengetahuan pasien. Seperti disajikan pada Bab 64 dan65,pada kaum lansia. Efek akibat obat ini belum tentu dapat banyak agen dan obat herba yang bebas dijual rnengandungdikurangi dengan meningkatkan asupan kalsium dan vi- \"kandungan rahasia\" dengan efek farmakologis yang kuat.tamin D, tetapi tampaknya pemberian agen-agen tersebut Contohnya, berbagai macam antihistamin memiliki efek(dan bifosfonat jika telah dijumpai adanya osteoporosis) sedatif yang sigrufikan dan lebih berbahaya pada pende-dan aktivitas rutin pada pasien yang menggunakan kor- rita gangguan fungsi kognitif. Serupa dengan hal ini, efektikosteroid merupakan tindakan yang bijak. antimuskariniknya dapat memicu terjadinya retensi urine pada kaum lelaki lalsia atau glaukoma pada penderita trfi dengan sudut karnera anterior yang sempit. Jika pasien ter- sebut juga menggunakan penghambat metabolisme sepertiffi REAKSI SIMPANG OBAT PADA simetidin, kemungkinan terjadinya reaksi simpang sangat KAUM LANSIA meningkat. Pasien yang menggunakan obat herbal yar-rg mengandung gingko lebil-r rentan mengalami perdarahanHubungan positif antara jumlah obat yang digunakan dan ketika menggunakan aspirin berdosis rendah.insidens reaksi simpang terhadapnya teiah didokumen-tasikan dengan baik. Pada fasilitas perawatan jangka- iiffihtffi W':iil$$iffi $fltrS'ffi:i;ig*iiAi{$!r$ffi #*S;SS*i$*i:S351*ilS$l;lpanjang delgan populasi utamanya adalah lansia, reratajumlah peresepan per pasien bervariasi antara 6 dan 8. Pe- ffi ASPEK PRAKTIS DAIAMnelitian telah menunjukkan bahwa persentase penderitareaksi simpang meningkat dari sekitar 10% ketika llanya FARMAKOLOGI GERIATRIKsatu obat yang digunakan hingga mencapai hampir 100% Kualitas hidup pada pasien lansia dapat sangat mening-ketika sepuluh obat digunakan. Oleh sebab itu, sekitar kat dan rentang usia pasierr dapat diperpanjang denganseparuh pasien di fasilitas perawatan jangka-panjang di- penggunaan obat secara pintar. Natnun, terdapat beberapa halangan praktis untuk menuju tercapainya kepatuhanperkirakan akan mengalami reaksi yang telah dikenal atau pasien yang harus diketahui oleh pembuat resep.belum dikenal seiring berjalannya waktu. Reaksi obat padapasien geriatrik diperkirakan setidaknya terjadi sebanyak Pengeluaran biaya untuk obat clapat menjadi masaiahdua kali lebih'besar ketimbang pada populasi yang berusia besar pada pasien yang mendapat sedikit uang pensiunlebih muda. Tidak ayal lagi, tingginya insidens ini turut di- dan tidak ditanggung atau tidak cukup ditanggung olehsebabkan oleh kesalahan dalam peresepan dari pihak dokter asuransi kesehatan. Pemberi resep harus sadar akan biayadan kesalahan dalam penggunaan obat dari pihak pasien. peresepan dan adanya terapi alternatif yang lebih murah. Kesalahan dokter sesekali terjadi karena dokter tidakmengerti arti perubahan farmakokinetik yang terjadi de-

/ASPEK KHUsUs DALAM FARMAKOLOGI GERIATRIK 1027Contohnya, biaya bulanan untuk terapi artritis dengan (1) Catat riwayat Penggunaan obat dengan cermat. Penyakit yang akan diobati bisa saja ditimbulkan olehOAINS yang lebih baru dapat melebihi $100, sementara obat, atau obat yang sedang digunakan dapat berinteraksibiaya untuk aspirin generik adalah sekitar $5, dan untuk dengan obat yang akan diberikan'ibuprofen, NSAID yang lebih lama, adalah sekitar $20. (2) Hanya resepkan obat atirs dasar indikasi yang Ketidikpatuhan dapat terjadi karena lupa atau ke- rasional dan spesifik. jangan resepkan omeprazol untukbingungan, terutama jika pasien memiliki beberapa resep \"dispepsia\".obat dan interval dosis yang berbeda. Suatu survei yang (3) Tetapkan tujuan terapi obat. Lalu, mulailahdilakukan pada tahun 1986 menunjukkan bahwa 32ok dati dengan dosis kecil dan titrasi hingga merrcapai responsobat yang diresepkan di AS diperuntukkan bagi populasi yang diharapkan. Tunggu setidaknya tiga waktu-paruhyang berusia di atas 65 tahuru meskipun pasien-pasien inihanya mewakili sekitar 11.-12% populasi pada waktu itu. (disesuaikan dengan usia) sebelum meningkatkan dosis. Jika respons yang diharapkan tidak terjadi pada dosisKarena resep sering kali ditulis oleh beberapa dokter yang dewasa normal, periksa kadarnya dalam darah. Jikaberbeda, biasanya tidak ada vpaya untuk merancang iespons yang diharapkan tidak terjadi pada kadar darah yang tepa! gantilah dengan obat yang lain.suatu regimen \"terintegras7\" yang rnenggunakan o'bat de-ngan interval pemberian dosis yang sama untuk penyakit (4) Pertahankan indeks kecurigaan yang tinggi dalamyang tengah diobati. Pasien dapat melupakan instruksi hal reaksi obat dan interaksinya. Ketahui obat lain yangtentang pentingnya menyelesaikan satu durasi terapi sedang digunakan pasien.terfiksasi ketika satu rangkaian obat alti-infeksi sedang (5) Sederhanakan regimen sebisa mungkin. Bila ter-diberikan. Hilangnya gejala sering kali dianggap sebagai clapat banyak obat yang diresepkan, cobalah gunakanalasan untuk menghentikan penggunaan obat, terutama obat-obatan yang dapat digur-rakan pada waktu yang sama clalam satu hari. iika memungkinkary kurangi jumlah obatjika obat yang diresepkan mahal. yang akan diresepkan. Ketidakpatuhan mungkin juga dilakukan secara REFERENSIsengaja. Keputusan untuk tidak menggunakan satu obatmungkin didasari oleh pengalaman terdahulu dengan Ancolli-Israel S, Ayalon L: Diagnosis and hearment of sleepobat tersebut. Mungkin terdapat alasan yang sangat disorders in older adults. Anl J Geriatr Psychiatry 2006;14:95'bagus untuk ketidakpatuhan \"pintar\" ini, dan dokter Aronow WS: Drug treatment of systolic and diastolic heart failureharus mencoba untuk menemukannya. Upaya seperti in elderly persons. J Gerontol A Biol Med Sci 20O5;60:1597 ' demikian juga dapat meningkatkan kepatuhan dengan obat alternatif, karena mengikutsertakan pasien dalam Birnbaum l5: Pharmakokinetic basis of age-related changes pengambilan keputusan mengenai terapi cenderung in sensitivily to toxicants. furnu Rev Pharmacol Toxicol menir-rgkatkan motivasi untuk berhasil. 199\"1;31:101.. Beberapa kesalahan dalam penggunaan disebabkan Chatap G, Giraud K Vincent JP: Atrial fibrillation in the elderly: oleh hendaya fisik. Artritis, tremor, dan masalah pada,penglihatan dapat turut berkontribusi. Obat cair yang Facts and management. Drugs Aging 200219:819. seharusnya ditakar dengan \"safu sendok makan penuh\" Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from sangat tidak tepat bila diberikan pada pasien dengan segala jenis tremor atau disabilitas motorik. Penggunaan serurn creahnine. Nephron 197 6;1'6:37' Dergai JM et a1: Potential interactions between herbal medicines semprit pediatrik urituk memberikan obat dapat berman- faat dalam kasus tersebut. Karena menurunnya produksi incl conventional drug therapies used by older adults attending saliva, pasien yang berusia tua sering kali mengalami a memory clinic. Drugs Aging2002;19:879' kesulitan menelan tablet yang besar. Wadah yang \"anti- Docherty JR: Age-related changes in adrenergic neuroeffector anak\" (childproofl sering kali \"anti-pasien\" (patient-proofl jika pasien menderita artritis. Katarak dan degenerasi ma- transmission. Auton Neuros ci 2002;96:8. kular terjadi pada sejumlah besar pasien yang berusia di atas 70 tahun; jadi, label pada botol obat harus cukup Drugs in the elderly. Med Lett Drugs Therap 2006;48:6' besar bagi pasien dengan penurunan penglihatan untuk Ferrari AU: Modifications of the cardiovascular system with aging dapat membaca, atau diberi tanda dengan warna bila pasien dapat melihat tetapi tidak lagi mampu membaca' Am J Geriatr Cardiol 2O02;\1':30. Terapi obat berpotensi menimbulkan efek yang meng- Flynn BL, Theeson KA: Pharmacologic management of untungkan sekaligus merugikan pada pasien geriatrik. Alzheimer disease part III: Nonsteroidal anti-inllammatory' Keseimbangan ini mungkin diarahkan ke sisi yang meng- drugs-emergir-rg protective evidence? Ann Pharmacother untungkan dengan mematuhi beberapa prinsip berikut: 1999;33:840. Finkelstein MS: Difficuliies in estimating Goldberg TH, glon\"rerular filhation rate in the elderly. Arch Intern Med L987;1,47:1,430. Karlsson I: Drugs that induce delirium. Dement Geriatr Cogn Disord 7999;10112. rcirby I et al: A systematic review of the clinical and cost-effec- tiveness of memantihe in patients with moderately severe to severe Alzheimer's disease. Drugs Aging. 2006;'23:227'

1028 / BAB 61 Sawhney & Sehl M, Naeim A: Physiologic aspects of aging: ImpactMangoni AA: Cardiovascular drug therapy in elderly patients: on cancer management and decision making, part I. Cancer J 2005;11,:M9. Specific age-related pharmacokinetic, pharmacodynarnic dan therapeutic considerations. Drugs Aging 2005;22:913. Schug SA\" Dunlap If Zech D: Pharmacologic management ofMcLean AJ, LeCouteur DG: Aging biology and geriahic clinical .pharmacology. Pharmacol Rev 2004;56:163. cancer pain. Drugs 1992;43:M.Palmer A: Pharmacotherapy for Alzheimer's disease: Progress and prospec ts. Trends Pharma col Sa 2002;23 426. Staskin DR: Overactive bladder in the elderly: A guide toRabow MW, Pantilat SZ: Care at the end of life. Crment Medical pharmacological management. Drugs Aggrg 2005;22:1013. Diagrosis €s Treahnent, 43'd ed, Tiemey LM, McPhee 5J, Vik SA et al: Medication nonadherence and subsequent risk of Papadakis MA, eds. McGraw-Hill, 2004. hospitalisation and mortality among older adults. DrugsRichards SS, Hendrie HC: Diagnosis, management and treatment Agng2006;'23:345. of Alzheimer disease: A guide for the internist. Arch Intern Wade PR: Aging and neural control of the GI tract. I. Age- Med]999;159:789. related changes in the enteric nervous system. Am J PhysiolRodriguez EG et al: Use of lipid-lowering fuugs in older adults Gastrointest Liver Physiol 2002;283:G489. with and without dementia: A community-based epidemio- logical study. J Am Geriatr Soc 2002;50:1852.

Dirk B. Robertson, MD, & Howard l. Maibach, MDKulit menawarkan beberapa kesempatan emas bagi para sehari tampaknya sama efektifnya dengan pemberiannyaklinisi. Contoh, jalur pemberian obat topikal sangat tepat beberapa kali pada banyak keadaan.digunakan untuk mengobati beberapa penyakit kulit,meskipun beberapa penyakit dermatologik berespons 4. Vehikulum dan oklusi: Vehikulum yang tepat dapatsama baiknya atau malah lebih baik terhadap obat memaksimalkan ken-rampuan obat unfuk menembus la-sistemik. pisan terluar kulit. Selain itu, melalui sifat fisiknya (efek melembapkan atau mengeringkan), vehikulum sendiri Prinsip farmakokinetik umum yang mengatur peng- dapat memiliki efek terapeutik yang penting. Oklusigunaan semua obat yang dioleskan ke kulit pada dasarnya (penggunaan pembungkus plastik untuk menahan .obatsama dengan prinsip farmakokinetik yang berlaku untuk dan vehikulumnya agar tetap menempel pada kulit)obat-obat yang diberikan melalui jalur lain (lihat Bab 1 dan sangat efektif memaksimalkan efikasi terapi.3). Meskipun sering kali digambarkan sebagai struktursederhana dengan tiga lapisan, kulit manusia merupakan ffi VEHIKULUM DERMATOLOGIKserangkaian sawar difusi yang rumit. Pengukuran aliyanobat serta vehikulumnya yang mengalir melalui sawar- Obat topikal biasanya terdiri atas bahan aktif yang di-sawar ini menjadi dasar bagi analisis farmakokinetik terapi gabungkan dalam suatu vehikulum yang memfasilitasidermatologik, dan teknik yang digunakan untuk melaku-kan pengukuran tersebut semakin banyak jumlahnya dan aplikasi kutaneus. Beberapa pertimbangan penting dalam memilih vehikulum antara lain kelarutan agen aktif da-semakin tinggi sensitivitasnya. lam vehikulum; laju pelepasan agen dari vehikulum; ke- Berbagai variabel utama yang menentukan respons mampuan vehikulum untuk menghidrasi stratum kor-farmakologik terhadap obat yang dioleskan ke kulit antara neurn sehingga meningkatkan penetrasi; stabilitas agen terapeutik dalam vehikulum; serta interaksi, baik kimiawilain: maupun fisik, antara vehikulum, stratum komeum, dan 1. Variasi regional dalam penetrasi obat: Sebagai agen aktif.contoh, skrotum, whjah, ketiak, dan kulit kepala bersifat Bergantung pada vehikulumnya, sediaan dermatolo-jauh lebih permeabel ketimbang lengan bawah sehinggamemerlukan lebih sedikit obat untuk menimbulkan efek gik dikelompokkan menjadi tinktur, wet dressing, losion, gel, aerosol, bubuk, pasta, krem, dan salep. Kemampuanyang seruPa. vehikulum untuk menghambat penguapan dari permuka- an kulit meningkat sesuai urutan ini; paling lemah adalah 2. Gradien konsentrasi: Meningkatkan gradien konsen- tinktur serta wet dressing dan paling kuat adalah salep.trasi berarti meningkatkan massa obat yang disalurkan Umumnya, inflamasi akut yang \"disertai dengan keluar-dalam tiap unit waktu, seperti halnya difusi melalui sawar nya cairan, vesikulasi, dan pernbentukan krusta paling tepat diobati dengan sediaan pengering seperti tinktur,lainnya (lihat Bab 1). Oleh sebab itu, resistensi terhadap wet dressing, dan losiory sementara inflamasi kronik yang disertai dengan xerosis, pembenfukan skuama, dan like-kortikosteroid topikal sesekali dapat diatasi dengan meng- nifikasi paling tepat diobati dengan sediaan yang lebihgunakan konsentrasi obat yang lebih tinggi. bersifat membasahi seperti krem dan salep. Tinktur, losiory gel, dan aerosol baik untuk digunakan pada kulit kepala 3. Jadwal pemberian obat: Karena sifat fisiknya, kulitberperan sebagai reservoir berbagai macam obat. Akibat-nya, \"waktu-paruh setempat\" yang dimiliki oleh suatuobat mungkin cukup panjang sehingga obat denganwaklu-paruh sistemik yang singkat dapat diberikan sekalisehari. Sebagai contoh, pemberian kortikosteroid sekali1029

I10\"39 BAB 62 7. Basitrasin & Gramisidindan area berarnbut. Krem pernberslh (oanishing cream) Basitrasin dan gramisidin adalah antibiotik peptida yangteremulsifikasi dapat digunakan untuk area intertriginosatanpa menimbulkan maseiasi. aktif terhadap berbagai organisme gram-positif seperti Agen pengemulsi digunakan untuk membuat sediaan streptokokus, pneumokokus, dan stafilokokus. Selain itu,yang stabil dan homogen pada pembuatan campuran kebanyakan kokus anaerobik, neisseria, basil tetanus, danlarutan yang tidak dapat menyatu seperti krem minyak- basil difteri bersifat sensitif. Basitrasin dicampur dalamdalam-air. Beberapa pasien mengalarni iritasi akibat agen dasar salep sendiri atau dalam kombinasi dengan neomisin, polimiksin B, atau keduanya. Penggunaan basitrasin dalamini. Masalah ini dapat diatasi dengan menggantinya de- nares anterior dapat mengurangi kolonisasi stafilokokus patogenik secara sementara. Resistensi mikroba dapatngan sediaan yang tidak mengandung agen tersebut atau timbul akibat penggunaan jangka panjang. Sindrom urti-dengan agen yang konsentrasinya lebih rendah. karia kontak akibat induksi basitrasin, termasuk anafilak- sis, jarang terjadi. Dermatitis kontak alergik serir-rg kaliKffi AGEN ANTIBAKTERI . terjadi. Basitrasin diserap dengan buruk melalui kulit sehingga jarang menimbulkan toksisitas sistemik.SEDIAAN ANTI BAKTERI TOPIKAL Gramisidin dalam kombinasi dengan antibiotik lainAgen antibakteri topikal bermanfaat dalam mencegah seperti neomisin, polimiksin, basitrasin, dan nistatin, ter-timbulnya infeksi pada luka bersih, sebagai terapi dini sedia hanya untuk penggunaan topikal. Toksisitas sistemikpada dermatosis dan luka yang terinfeksi, dalam menu- membuat obat ini hanya digunakan sebatas topikal. Insi- den sensitisasi setelah pemberian topikal pada konsentrasirunkan kolonisasi stafilokokus di nares, deodorisasi aksila, terapeufik sangat rendah.dan dalam tatalaksana akne vulgaris. Efikasi antibiotik 2. Mupirosinyang terkandung dalam berbagai sediaan topikal ini ti- Mupirosin (asam pseudomonat A) secara struktural tidakdaklah sama. Farmakologi umum obat-obat antimikroba terkait dengan agen antibakteri topikal lain yang saat inidibahas dalam Bab 43-51. tersedia. Kebanyakan bakteri aerobik gram-positif, ter- masuk S aureus resisten metisilin, sensitif terhadap mupi- Selain mergandung antibiotik, berbagai macam se- rosin (lil-rat Bab 50). Agen ini efektif dalam terapi impe-diaan anti-infeksi topikal juga mengandung kortikoste- tigo yang disebabkan oleh S aureus dan streptokokusroid. Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa korti- B-hemolitikus grup A.kosteroid topikal menghambat efek antibakteri dariantibiotik bila keduanya dicampur dalam preparat yang Mupirosin intranasal dalam salep Bactroban Nasalsama. Pada terapi infeksi sekunder dermatosis, yang bia- yang digunakan untuk menghilangkan S aureus di hidungsanya terkolonisasi dengan streptokokus, stafilokokus, dapat menimbulkan iritasi membran mukosa yang dise-atau keduanya, terapi kombinasi terbukti lebih ampuh babkan oleh vehikulum polietilen glikol. Mupirosin tidakketimbang terapi kortikosteroid saja. Kombinasi antibio- terlalu diserap secara sistematik setelah pemberian topikaltik-kortikosteroid dapat bermanfaat mengatasi dermatitis pada kulit yang utuh.akibat popok, otitis eksterna, dan ekzema impetiginosa. 3. Polimiksin B Sulfat Pemilihan-antibiotik tertentu sudah pasti bergantungpada diagnosis penyakit dan, jika memungkinkary pada Polimiksin B merupakan antibiotik peptida yang efektifbiakan in vitro dan studi sensitivitas dari sampel klinis. terhadap organisme gram-negatif, termasuk Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, enterobakter, dan klebsiella.Berbagai patogen yang diisolasi dari sebagian besar Kebanyakan galur proteus dan serratia bersifat resisten,dermatosis yang terinfeksi antara lain streptokokus begitu pula dengan semua organisme gram-positif. Se-B-hemolitikus grup A, Staphylococcus al.LreLts, atau kedua- diaan topikal dapat dibuat dalam bentuk solusio ataunya. Patogen-patogen yang dijumpai pada luka bedah salep. Tersedia berbagai kombinasi antibiotik siap pakaiadalah patogen-patogen yang dijumpai di lingkungan. yang mengandung polimiksin B. Kadar yang terdeteksiOleh sebab itu, informasi mengenai pola regional resis- dalam serum sukar dicapai melalui pemberian topikal, tapi dosis harian total yang dioleskan pada kulit yangtensi obat penting dalam memilih suatu agen terapeutik. terbuka atau luka terbuka tidak boleh melebihi 200 mgSediaan antibakteri topikal siap pakai Qtrepackaged) yang untuk mengurangi kemungkinan neurotoksisitas danmengandung berbagai macam antibiotik tersedia dalam nefrotoksisitas. Hipersensitivitas terhadap polimiksin Bdosis tetap (fixed dose) yang besarnya jauh di atas ambang sulfat topikal jarang d ijumpai.terapeutik. Formulasi-formulasi ini memberikan berbagaikelebihan akibat efikasinya terhadap infeksi campuran,cakupannya yang lebih luas bagi infeksi yang disebabkanoleh patogen yang belum jelas, dan penundaan resistensimikroba terhadap salah satu antibiotik komponen.

4. Neomisin & Gentamisin FARMAKOLOGI DER.MATOLOGIK I 1031Neomisin dan gentamisin merupakan antibiotik amino- an dan iritasi kulit, dengan keiuhan adanya rasa terbakar dan rasa tersengat. Sediaan losion dan gel berbahan da-glikosia yang aktif terhadap organisme gram-negatif, sar air ditoleransi dengan baik dan cenderung kurang menyebabkan iritasi. Dermatitis kontak alergik jarang ter-termasuk'E coli, proteus, klebsiella, dan enterobakter. Gen- jadi. Klindamisin juga tersedia dalam gel topikal kombi-tamisin umumnya menunjukkan aktivitas yang lebih kuat nasi-tetap dengan benzoil peroksida (BenzaClin, Duac).terhadap P aeruginosa daripada neomisin. Gentamisin jugajauh lebih aktif terhadap stafilokokus dan streptokokus EritromisinB-hemolitikus grup A. Penggunaan gentamisin topikal Pada sediaan topikal, basa eritromisiru bukan garamnya/yang luas, khususnya di lingkungan rumah sakit, harus digunakan untuk memfasilitasi penetrasinya. Meskipundihindari untuk memperlambat timbulnya organisme mekanisrne kerja eritromisin topikal pada akne vulgarisyang resisten terhadap gentamisin. inllamatorik tidak diketahui, efikasinya kemungkinan Neomisin tersedia dalam berbagai macam sediaan timbul akibat efeknya dalam menghambat P acnes. Salahtopikal, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan satu kemungkinan komplikasi terapi topikal adalah tim-polimiksin, basitrasin, dan antibiotik lainnya. Obat ini juga bulnya galur organisme yang resisten-antibiotik, termasuktersedia sebagai bubuk steril untuk penggunaan topikal. stafilokokus. Jika hal ini terjadi berkaitan dengan infeksiGentamisin tersedia dalarn bentuk salep atau krem. klinis, pemberian eritromisin topikal harus dihentikan dan mulai diberikan terapi antibiofik sistemik yang tepat. Penggunaan neomisin topikal jarang membuat kadar- Reaksi simpang setempat terhadap larutan eritromisinnya terdeteksi dalam serum. Namun, pada kasus genta- meliputi sensasi terbakar pada waktu obat diberikan dan rasa kering serta iritasi kulit. Gel topikal berbahan dasarmisin, kadar serum sebesar 1-18 mcg/ml dapat tercapai air tidak terlalu mengeringkan sehingga mungkin dito-jika obat digunakan dalam preparat campur-air pada leransi iebih baik. Hipersensitivitas alergik tampaknyakulit yang terbuka luas, seperti pada pasien luka bakar. jarang terjadi. Eritromisin juga tersedia dalam sediaanKedua obat tersebut larut dalam air dan diekskresi kombinasi tetap dengan benzoil peroksida (Benzamycin)terutama dalam urine. Gagal ginjal dapat menyebabkan untuk terapi topikal akne vulgaris.terjadinya akumulasi antibiotik-antibiotik ini, dengan ke- Metronidazolmungkinan terjadinya nefrotoksisitas, neurotoksisitas,.dan Metronidazol topikal efektif dalam terapi akne rosasea.ototoksisitas. Mekanismenya tidak diketahui, tapi mungkin berkaitan Neomisin sering kali menimbulkan sensitisasi, khusus- dengan efek inhibitorik metronidazol terhadap Demodex breuis atau sebagai agen anti-inflamasi melalui efeknya jika dioleskan pada derrnatosis eksematosa atau jika langsung terhadap fungsi selular neutrofil. Metronidazoldicampur dengan vehikulum salep. Bila terjadi sensitisasi, oral terbukti merupakan karsinogen pada spesies hewandapat terjadi sensitivitas silang terhadap streptomisin, pengerat yang peka, sehingga penggunaan topikalnyakanamisin, paromomisin, dan gentamisin. tidak dianjurkan selarna kehamilan dan oleh ibu yang sedang nenyusui serta anaknya.5. Antibiotik Topikal pada Akne Efek simpang setempat akibat sediaan gel berbahanBeberapa antibiotik sistemik yang sudah lama digunakan dasar air (MetroGel) meliputi kekeringan, rasa terbakar,dalam terapi akne vulgaris terbukti efektif bila digunakan dan tersengat. Sediaan lain yang tidak terlalu membuatsecara topikal. Saat ini, telah digunakan empat antibiotik: kering mungkin ditoleransi lebih baik (MetroCream, Me-klindamisin fosfat, eritromisin basa, metronidazol, dan trolotion, dan krem Noritate). Pemberian metronidazolsulfasetamid. Efektivitas terapi topikal lebih kecil dari- pada area dekat mata harus dilakukan dengan hati-hatipada yang dicapai pada pemberian sistemik antibiotik untuk menghindari keluarnya air mata secara berlelqihan.yang sama. Oleh sebab itu, terapi topikal umumnya tepatdigunakan pada kasus akne inflamatorik ringan hingga Natrium Sulfasetamidsedang. Sulfasetamid topikal tersedia secara tersendiri sebagai lo- sion 10% (Klaron) dan sebagai obat cuci 10% (Ovace), danKlindamisin pada beberapa sediaan dalam kombinasi dengan:sulfur untuk terapi akne vulgaris dan akne rosasea. MekanismeKlindamisin memiliki aktivitas in vitro terhadap Propio- kerjanya diperkirakan melalui inhibisi P acnes oleh inhibisinibacterium acnes; hal ini diperkirakan merupakan me- kompetitif penggunaan asam p-aminobenzoat. Sekitar 4%kanisme kerjanya dalam terapi akne. Sekitar 10% daridosis yang digunakan akan diserap, dan telah dilaporkanpemberian bebrapa kasus jarang diare berdarah dankolitis pseudomembranosa pasca penggunaan topikal.Sediaan klindamisin berbentuk busa (Evoclin) dan dalamvehikulum hidroalkoholik dapat menimbulkan kekering-

iblz I BAB 62 pun obat sebaiknya terus diberikan sampai terbukti ter- jadi eradikasi organisme. Paronikia dan kandidiasis inter-sulfasetamid yang digunakan secara topikal diserap se- triginosa dapat diobati secara efektif oleh agen-agen inicara perkutaneus, sehingga penggunaannya dikontraindi- jika digunakan sebanyak tiga hingga empat kali sehari.kasikan pada pasien yang diketahui memiliki hipersen- Dermatitis seboroik harus diobati dengan ketokonazolsitivitas terhadap sulfonamida. dua kali sehari sampai bersih secara klinis.E AGEN ANTIJAMUR Reaksi simpang setempat terhadap irnidazol antara lain rasa tersengat, pruritus, eritema, dan iritasi setemPat.Terapi infeksi jamur superfisial yang disebabkan oleh Dermatitis kontak alergik tampaknya jarang terjadi.jamur dermatofitik dapat dilakukan (1) menggunakanagen antijamur topikal, misalnya, klotrimazol, mikonazol, 2. Siklopiroks Olaminekonazol, ketokonazol, oksikonazol, sulkonazol, siklopi-roks olamin, naftifin, terbinafiru butenafin, dan tolnaftat; Siklopiroks olamin adalah agen antimikotik sintetikatau (2) menggunakan agen oral, misalnya, griseofulvin, spektrum luas dengan aktivitas inhibitorik terhadap der-terbinafin, ketokonazol, flukonazol, dan itrakonazol. In- matofit, spesies kandida, dan P orbiculare. Agen ini tam-feksi superfisial yang disebabkan oleh spesies kandidadapat diobati dengan aplikasi topikal klotrimazol, mi- paknya menghambat ambilan prekursor sintesis makro-konazol, ekonazol, ketokonazol, oksikonazol, siklopiroks molekular; tempat kerjanya mungkin di membran selolamin, nistatin, atau amfoterisin B. Kandidiasis muko- jamur.kutaneus generalisata kronik responsif terhadap terapi Penelitian farmakokinetik menunjukkan bahwa ab-jangka-panjang menggunakan ketokonazol oral. sorpsi obat ini*etika digunakan sebagai solusio di pung- gung, dengan ditutup oleh penutup luka oklusif, adalahSEDIAAN ANTIJAMUR TOPI KAL 1\"-2% dari dosis. Siklopiroks olamin tersedia sebagai krem dan losion 1% (Loprox) untuk terapi topikal dermatomi-7. Turunan Azol Topikal kosis, kandidiasis, dan tinea versikolor. Insiden reaksi simpang yang disebabkan olehnya rendah. Telah dila-Imidazol topikal, yang saat ini meliputi klotrimazol, eko- porkan terjadi pruritus dan perburukan penyakit klinis.nazol, ketokonazol, mikonazol, oksikonazol, dan sulko- Potensi terjadinya hipersensitivitas kontak alergik lambatnazol, memiliki aktivitas yang luas terhadap dermatofit(epidermofiton, mikrosporum, dan trikofiton) serta ragi, tampaknya kecil.termasuk Candida albicans dan Pityrosporum orbianlare. Siklopiroks olamin 8% topikal (kutek kuku Penlac) Mikonazol (Monistat, Micatin) tersedia dalam bentuk telah disetujui untuk terapi onkomikosis ringan hingga sedang pada kuku jari tangan dan kaki. Meskipun dito-krern atau losion untuk penggunaan topikal dan sebagai leransi dengan baik serta menghasilkan efek sampingkrem vaginal dan supositoria untuk digunakan pada kan- yang minimal, angka kesembuhan keseluruhan dalamdidiasis vulvovaginal. Klotrimazol (Lotrimin, Nlycelex) berbagai uji klinis kurang dari1.Z%.tersedia dalam bentuk krem atau losion untuk pengguna-an topikal pada kulit dan sebagai krem serta tablet vagi- 3. Alilamin: Naftifin & Terbinafinnal untuk digunakan dalam kandidiasis vulvovaginal.Ekonazol (Spectazole) tersedia dalam bentuk krem untuk Naftifin hidroklorida dan terbinafin (Lamisil) merupakanpenggunaan topikal. Oksikonazol (Oxistat) tersedia dalam aiilamin yang sangat aktif terhadap dermatofit tapi kurangbenfuk krem dan losion untuk penggunaan topikal. Ke- aktif terhadap ragi. Aktivitas antijamurnya berasal daritokonazol (Nizoral) tersedia dalam bentuk krem untuk inhibisi selektif skualen epoksidase, suatu enzim kunciterapi topikal dermatofitosis dan kandidiasis serta dalambentuk sampo untuk terapi dermatitis seboroik. Sulkona- dalam sintesis ergosterol.zol (Exelderm) tersedia dalam bentuk krem atau solusio.Baru-baru ini, telah diperkenalkan kombinasi tetap anti- Obat ini tersedia sebagai krem 1% dan bentuk lainnyajamur-kortikosteroid topikal yang lebih cepat memberi- untuk terapi topikal dermatofitosis, diberikan sebanyakkan perbaikan simtomatik daripada agen antijamur saja. dua kali sehari. I(eaksi simpangnya meliputi iritasi se-Krem klotrimazol-betametason dipropionat (Lotrisone) tempat, sensasi terbakar, dan eritema. Kontak denganmerupakan contoh kombinasi tersebut. membran mukosa harus dihindari. Pemberiannya sekali atau dua kali sehari pada daerah 4. Butenafinyang mengalami kelainan biasanya akan menyembuhkaninfeksi dermatofit superfisial dalam 2-3 minggu, meski- Butenafin hidroklorida (Mentax) adalah benzilamin yang secara struktural terkait dengan alilamin. Seperti semua alilamin, butenafin menghambat epoksidasi skualen se- hingga menyekat sintesis ergosterol, suafu komponen

FARMAKOLOGI DERMATOLOGIK / 1033esensial dalam membran sel iamur. Butenafin tersedia Efek simpang yang terkait dengan pemberian nistatindalam bentuk krem 1% untuk diberikan sekali sehari pada oral meliputi mual ringan, diare, dan sesekali muntah.terapi dermatofitosis superfisial. Aplikasi top,ikal tidak bersifat iritatif, dan hipersensiti- vitas kontak alergik jarang terjadi. Amfoterisin B topikal5. Toliaftat ditoleransi dengan baik dan hanya sesekali bersifat iritatif setenpat. Hipersensitivitas sangatlah jarang. Obat iniTolnaftat adalah senyawa antijamur sintetik yang efektif dapat menyebabkan pewarnaan kurung sementara padasecara topikal terhadap infeksi dermatofit yang disebab- kulit, khususnya bila vehikulum yang digunakan adaiahkan oleh epidermofiton, mikrosporun't, dan trikofiton.Obat ini juga aktif terhadap P orbiculare tapi tidak terha- krem.dap kandida. AGEN ANTIJAMUR ORAL Tolnaftat (Aftate, Tinactin) tersedia sebagai krem, so- '1. Turunan Azol Orallusio, bubuk, atau aerosol bubuk untuk digunakan duakali sehari pada area yang terinfeksi. Penyakit sering Turunan azol yang saat ini tersedia untuk terapi oralberulang setelah terapi dihentikan, dan infeksi telapaktangan, telapak kaki, dan kuku biasanya tidak berespons mikosis sistemik meliputi flukonazol (Diflucan), itrako-terhadap tolnaftat saja. Bubuk atau aerosol bubuk dapat nazol (Sporonax), ketokonazol (Nizoral), dan lainnya,digunakan untuk jangka waktu lama pascaterapi inisial Seperti dibahas pada Bab 48, turunan imidazol bekerjapada penderita yang rentan terhadap infeksi tinea. Tol- dengan mempengaruhi permeabilitas membran sel ber-naftat umumnya ditoleransi dengan baik dan jarang me- bagai sel yang ser-rsitif melalui perubahan biosintesis lipid,nyebabkan iritasi atau sensitisasi kontak alergik. khususnya sterol, pada sel jamur.6. Nistatin & Amfoterisin B Ketokonazol merupakan turunan imidazoi pertama yang digunakan untuk terapi oral mikosis sistemik. Pen-Nistatin dan amfoterisin B bermanfaat pada terapi topikal derita kandidiasis mukokut4neus kronik berespons baikinfeksi C albicans tapi tidak efektif terhadap dermatofit. terhadap dosis ketokonazol 200 mg sekali sehari, denganNistatin terbatas pada terapi topikal infeksi kandida kuta- median waktu bersihan selama 16 minggu. Sebagian besarneus dan mukosal karena spektrumnya yang sempit dan pasien memerlukan terapi rumatan jangka-panjang. Ber-absorpsinya yang kecil dari saluran cerna seielah pemberi- bagai hasil yang variatif telah dilaporkan dalam terapian oral. Amfoterisin B memiliki spektrum antijamur yanglebih luas dan diberikan melalui intravena dalam terapi kromomikosis.berbagai mikosis sistemik (lihat Bab 48) dan, dalam derajat Ketokonazol terbukti cukup efektif dalam terapi infek-yang lebih kecil, dalam terapi infeksi kandida kutaneus. si kutaneus yang disebabkan oleh spesies epidermofiton, Dosis nistatin sediaan topikal yang dianjurkan dalam mikrosporum, dan trikofiton. Infeksi pada kulit tanpa ram-mengobati kandidiasis intertriginosa dan paronikial ada- but sering kali berespons dalam waktu 2-3 minggu terha-lah dua atau tiga kali sehari. Kandidiasis otal (thrush) dap dosis oral sekali sehari sebanyak 200 mg. Kulit palmardiobati dengan menahan nistatin suspensi oral sebanyak dan plantar berespons lebih lambat, sering kali memakan5 mL (bayi, 2 mL) dalam mulut selama beberapa menit waku 4-6 minggu pada dosis sebesar 200 mg dua kaliempat kali sehari sebelum ditelan. Terapi sariawan lain- sehari. Infeksi rambut dan kuku mungkin memakan wakfunya adalah dengan menahan tablet vagina dalam mulut lebih lama untuk menyembuh dengan angka kesembuhan yang rendah untuk tinea kapitis. Tinea versikolor sangat'hingga rnelarut empat kali sehari. Kandidiasis rekurenatau rekalsitran pada area perianal, vaginal, vulvar, dan berespons terhadap terapi singkat dosis sekali sehari sebesararea popok berespons terhadap nistatin oral, 0,5-1 juta unit 200 mg.pada orang dewasa (100.000 unit pada anak) empat kalisehari selain mendapat terapi lokal. Kandidiasis vulvova- Mual atau gatal tercatat pada sekitar 3% pasien yang ginal dapat diobati dengan memasukkan 1 tablet vaginal menggunakan ketokonazol. Efek simpang lain yang lebih dua kali sehari selama 1\"4hari, kemudian pada malam hari signifikan meliputi ginekornastia, peningkatan kadar enzim hati, dan hepatitis. Ketokonazol harus digunakan dengan untuk 14-21 hari kemudian. hati-hati pada penderita dengan riwayat hepatitis. Evaluasi Amfoterisin B (Fungizone) tersedia untuk pengguna- rutin fungsi hati sebaiknyq dilakukan pada pasien yang an topikal dalam bentuk krem clan losion. Dosis yang mendapat terapi jangka Panjang. dianjurkan dalam terapi kandidiasis paronikial dan inter- triginosa adalih dua hingga empat kali sehari pada area Turunan azo! yang lebih baru untuk terapi oral me- yang terinfeksi. liputi flukonazol dan itrakonazol. Flukonazol diserap dengan baik pascapemberian oral, dengan waktu-paruh plasma 30 jam. Melihat waktu-paruhnyq yang panjang

1034 I BAB 62 ini, dosis harian 100 mg cukup untuk mengobati kandi- umumnya, infeksi kulit kepala berespons terhadap terapi dalam 4-6 minggu, dan infeksi kulit tak berambut akan diasis mukokutan; dosis selang sehari cukup untuk meng- berespons dalam 3-4 minggu. Infeksi dermatofit pada obati infeksi dermatofit. Waktu-paruh plasma itrakonazol kuku hanya berespons terhadap pemberian griseofulvin jangka panjang. Kuku jari tangan dapat berespons ter-. serupa dengan flukonazol, dan kadar terapeutiknya tetap hadap terapi hingga 6 bulan, sementara kuku jari kaki terdeteksi dalam stratum komeum hingga 28 lirari setelah terapi dihentikan. Itrakonazol terbukti efektif dalam te- cukup rekalsitran terhadap terapi dan membutuhkan B-18 rapi onkomikosis pada dosis 200 mg sehari yang ditelan bulan terapi; relaps hampir selalu terjadi. bersama makanan untuk memastikan penyerapan yang maksimal selama 3 bulan berturut-furut. Laporan terak- Efek simpang yang terlihat pada terapi griseofulvin meliputi nyeri kepala, mual, muntah, diare, fotosensiti- hir mengenai terjadinya gagal jantung pada pasien yang vitas, neuritis periferal, dan sesekali kebingungan mental. mendapat itrakonazol untuk mengobati onikomikosis Griseofulvin berasal dari kapang penisilium sehingga sen- sitivitas-silang dengan penisilin dapat terjadi. Obat ini di- menghasilkan rekomendasi yang menyatakan bahwa itra- kontraindikasikan pada penderita porfiria atau gagal hati konazol tidak boleh digunakan untuk mengobati oniko- atau mereka yang memiliki riwayat reaksi hipersensiti- mikosis pada penderita disfungsi ventrikular. Selain itu, vitas terhadap griseofulvin. Keamanannya pada penderita evaluasi rutin fungsi hati dianjurkan pada penderita yang yang hamil belum dipastikan. Leukopenia dan proteinu- mendapat itrakonazol untuk mengobati onikomikosis. ria sesekali dilaporkan teryadi. Karena itu, pada penderita yang mendapat terapi berkepanjangan, evaluasi rutin Pemberian azol oral dengan midazolam atau triazo- sistem hati, ginjal, dan hematopoietik dianjurkan. Akti- lam menimbulkan peningkatan kadar plasma dan ddpat vitas antikoagulan koumarin dapat terganggu oleh gri- memperkuat serta mempelp4njang efek hipnotik dan se- seofulvin, sel-ringga dosis antikoagulan mungkin perlu datif agen-agen ini. Pemberian penghambat HMG-KoA reduktase terbukti berisiko menyebabkan rabdomiolisis. disesuaikan. OIeh sebab itu, azol oral tidak boleh digunakan bersama mida- zolam, trialolam, atau penghambat HMG-KoA.2. Griseofulvin 3. TerhinafinGriseofulvin oral efektif mengobati infeksi dermatofit Terbinafin oral (dijelaskan di atas) terbukti cukup efektif untuk mengobati onikon-rikosis. Dosis oral yang dianjur-yang disebabkan oleh epidermofiton, mikrospomm, dan kan adalah 250 mg tiap hari selama 6 minggu untuk in-trikofiton. Obat ini tidak efektif terhadap kandida dan P feksi pada kuku jari tangan dan 1,2 minggu untuk infeksiorbiculare. Mekanisme efek antijamur griseofulvin tidak kuku jari kaki. Penderita yang mendapat terbinafin untuksepenuhnya dipahami, tapi obat ini hanya aktif terhadap onkomikosis harus dipantau dengan ketat dan mendapat evaluasi laboratorium secara periodik untuk mencari ke-sel yang sedang tumbuh. mungkinan adanya disfungsi hati. Setelah pemberian oral griseofulvin termikronisasisebanyak 1 g, obat dapat dideteksi dalam stratum kor- #ffi AGEN ANTIVIRAL TOPIKALneum 4-8 jam kemudian. Memperkecil ukuran partikel ASIKLOVI R, VALASIKLOVIR, PENSIKLOVIR,obat menyebabkan peningkatan penyerapan obat. Sediaan & FAMSIKLOVIRyang mengandung ukuran partikel terkecil dilabel \"ter-ultramikronisasi\". Griseofulvin terultramikronisasi men- Asiklovir, valasiklovir, pensiklovir, dan famsiklovir meru-capai kadar plasma yang bioekuivalen dengan separuh pakan analog sintetik guanin dengan aktivitas inhibitorikdosis obat termikronisasi. Selain itu, tindakan melarutkangriseofulvin dalam polietilen glikol meningkatkan penye- terhadap anggota famili herpesvirus, termasuk herpesrapan lebih lanjut. Griseofulvin termikronisasi tersediadalam bentuk tablet 250 mg dan 500 mg, dan obat ter- simpleks tipe 1 dan 2. Mekanisme kerjanya, indikasi, dan kegunaannya dalam terapi in{eksi kutaneus dibahas padaultramikronisasi tersedia dalam bentuk tablet 125 mg, 165 Bab 49.mg, 250 mg, dan 330 mg, serta kapsul 250 mg. Asiklovir topikal (Zovirax) tersedia sebagai salep 5%; Dosis dewasa griseofulvin termikronisa si (\" microsize\" ) pensiklovir topikal (Denavir) tersedia sebagai krbm 1% pada terapi infeksi virus herpes simpleks orolabial yangbiasanya sebesar 500 mg tiap hari dalam dosis tunggal rekuren pada orang dewasa yar-Lg imunokompeten. Reaksiatau terbagi bersama makanaft sesekali, dosis I g/hari di- sirnpang setempat terhadap asiklovir dan pensiklovirindikasikan dalam terapi infeksi rekalsitran. Dosis untuk dapat meliputi pruritus dan nyeri ringan dengan rasaanak adalah sebesar 10 mg/kg berat badan tiap hari dalamdosis tu4ggal atau terbagi dengan makanan. Suspensi tersengat atau terbakar sementara.oralnya tersedia untuk digunakan oleh anak. Griseofulvin paling efektif mengobati infeksi tineapada kulit kepala dan kulit yang tidak berambut. Pada

FARMAKOLOGI DERMATOLOGIK I 1035W IMUNOMODULATOR penutup oklusif. Efek samping yang paling sering di- iumpai pada kedua obat adalah sensasi seperti terbakartMTQUTMOD pada area yang diolesi obat, yang membaik dengan peng- gunaan bersinambungan' The Food and Drug Adminis-Imiquimod (Aldara) merupakan suatu imunomodulator tration telah menambahkan peringatan kotak hitam padayang disetujui penggunaannya untuk terapi kutil genita- takrolimus dan pimekrolimus topikal karena adanya dataIia eksternal dan perianal pada orang dewasa, keratosis tu morigenisitas pada hewan'aktinik padA wajah dan kulit kepala, serta karsinoma ffi EKTOPARI\SITISIDAsel basal primer yang sudah terbukti lewat biopsi pada PERMETRINbatang tubuh, leher, dan ekstremitas. Mekanisme kerja-nya dipikilkan berkaitan dengan kemampuan imiquimod Permetrin bersifat toksik terhadap Pediculus humanus,untuk merangsang sel mononuklear perifer untuk mele- Pthirus pubis, dan Sarcoptes scabiei. Kurang dari 2o/o daripaskan interferon-cx dan merangsang makrofag unfukmenghasilkan interleukin-1, -6, dan -8, serta tumor necrosis obat yang dioleskan diserap secara perkutan. Obat residual tetap tinggal hingga 10 hari setelah pemberian.factor-a (TN F-c). Krem bilas permetrin 1% (Nix) dianjurkan untuk di- Imiquimod harus dioleskan pada jaringan kutil tiga gunakan tanpa diencerkan pada area pedikulosis selamakali seminggu dan dibiarkan melekat pada permukaan 10 menit dan kemudian dibilas dengan air hangat. Padakulit selama 6-10 jam sebelum dibersihkan dengan sa- terapi skabies, diberikan krem permetrin 5% (Elimite)bun lunak dan air. Terapinya harus dilanjutkan sampai dosis tunggal, dioleskan pada tubuh dari leher ke bawah,eradikasi kutil selesai seluruhnya, tapi tidak lebih dari dibiarkan selama 8-14 jan, dan kemudian dibilas. Reaksitotal 16 minggu. Terapi keratosis aktinik yang dianjur- sirnpang terhadap permetrin meliputi rasa terbakar, ter-kan meliputi pemberian obat ini pada area )'ang terkena sengat, dan pruritus sementara. Sensitisasi silang terhadapsebanyak dua kali seminggu. Krem kemudian dibersih- piretrin atau krisantemum dapat terjadi.kan setelah sekitar 8 jam menggunakan sabun lunak danair. Terapi karsinoma sel basal superfisial meliputi 5 kali LINDANseminggu pemberian ke tumor, termasuk batas 1 cm dikulit sekeliling tumor, selama 6 minggu terapi. (HEKSAKLOROSIKLOHEKSAN) Penyerapan perkutaneus minimal; penyerapamya Isomer gamma heksaklorosikloheksan dulu sering di-setelah pemberian dosis tunggal adalah kurang dari0,9o/o. Efek samping yang merugikan meliputi reaksi sebut sebagai gamma benzena heksaklorida, suatu mis- radang setempat, termasuk pruritus, eritema, dan erosi nomer, karena tidak,dijumpai adanya cincin benzena pa- superfisial. da senyawa ini. Studi absorpsi perkutan menggunakan larutan lindan dalam aseton n'renunjukkan bahwa hampirTAKROLIMUS & PIMEKROLIMUS 10% dosis yang digunakan pada lengan bawah diserap, kemudian akan diekskresi dalam urine selama 5 hari' Takrolirnus (Protopic) dan pimekrolimus (Elidel) meru- Setelah absorpsi, lindan menumpuk dalam jaringan pakan imunosupresan makrolida yang terbukti sangat bermanfaat dalam terapi dermatitis atopik. Kedua agen berlemak, termasuk otak. tersebut menghambat aktivasi limfosit T dan mencegah Lindan (Kwell, etc) tersedia dalam bentuk sampo atau pelepasan sitokin dan mediator inflamasi dari sel mast losion. Pada pedikulosis kapitis atau pubis, 30 mL sampo in vitro setelah stimulasi oleh kompleks antigen-IgE. digunakan pada rambut yang kering di kulit kepala atau genitalia selama 4 menit dan kemudian dibilas. Tidak di- Takrolimus tersedia dalam bentuk salep 0,03% danO,1'%' perlukan pengolesan tambahan kecuali dijumpai adanya dan pimekrolimus tersedia dalam bentuk krem 1%. Ke- tuma yang hidup dalam waktu 1 minggu setelah terapi' duanya diindikasikan untuk terapi jangka-pendek dan Pemberian ulang diperlukan pada kondisi ini. terapi jangka-panjang intermiten dermatitis atopik ringan hingga sedang. Salep takrolimus 0,03% dan krem pime- Kekhawatiran baru-baru ini mengenai toksisitas lindan krolimus 1% disetujui penggunaannya untuk anak yang telah mengubah panduan terapi untuk penggunaannya berusia lebih tua dari 2 tahun, sementara obat dalam se- pada skabies; menurut anjuran terkini, Iindan diberikan mua kekuatan disetujui untuk penggunaan pada orang sekali pada seluruh tubuh dari leher ke bawah, dibiarkan dewasa. Pemberian yang dianjurkan untuk kedua agen selama 8-'1,2 jam, dan kemudian dibersihkan. Pasien harus tersebut adalah dua kali sehari pada kulit berlesi sampai diobati kembali hanya jika terbukti adanya tungau yang bersih. Kedua obat tersebut tidak boleh ditutup dengan

1036 / BAB 62 aktif, dan tidak boleh diiakukan dalam waktu 1 minggu t]**frtr*lr|llirftI*s$:jil#iffi,*ifsl&t:i$*!*f{f: ittqtXrru.j*$* setelah terapi awal. I* AGHN YANG MEMPENGARUHI PIGMEruTAS! Kekhawatiran mengenai neurotoksisitas dan hema_ totoksisitas menyebabkan lahirnya peringatan bahwa HIDROKUINON, MONOBENZON, lindan harus digunakan dengan hatiiati pada bayi, anak, & MEQUTNOL dan ibu hamil. Kemasan yang saat ini beredar di AS rne- nyisipkan anjuran bahwa lindan tidak boleh digunakan Hidrokuinon, tnonobenzon (Benoquin, eter monobenzil hidrokuir-ron), dan mequinol (eter monometil hidrokui- sebagai skabisida pada bayi prematur dan pada penderita non) digunakan untuk mengurangi hiperpigmentasi kr_rlit. yang diketahui menderita gangguan kejang. Caiifornia Hidrokuinon dan mequinol topikal biasanya menghasil- telah melarang penggunaan iindan untuk keperluan medis kan pemutihan sementara, sedangkan monobenzou me- setelah adanya evaluasi mengenai profil toksikologiknya. nyebabkan depigmentasi ireversibel. Risiko reaksi sistemik simpang terhadap lindan tampak- Flekanisme kerja senyawa-senyawa ini tarnpaknya nya minimal jika digunakan dengan tepat dan menurut melibatkan inhibisi enzim tirosinase, sehingga meng- petunjuk penggunaan pada pasien dewasa. Narnun, dapat ganggu biosintesis melanin. Selain ifu, monobenzon dapat bersifat toksik terhadap melanosii, menyebabkan depig- terjadi iritasi setempat, dan kontak dengan mata clan mentasi permanen. Senyawa ini cukup diabsorpsi perku- membran mukosa harus dihindari. tan karena monobenzon dapat menyebabkan hipopigmen- KROTAMITON tasi pada iokasi yang jauh dari tempat pemberian. Baik hiclrokuinon maupun monobenzon dapat menyebabkan Krotamiton, N-etil-o-krotonotoluidicl, adalah skabisida iritasi 1oka1. Sensilisasi alergik terhadap sen),arA,a-senydwa dengan sifat antipruritik. N{ekanisme kerjanya ticlak di- ini dapat terjadi\" Kombinasi preskripsi hidrokuinon, fluo- sinolon asefonid, dan asam retinoat (l'ri-Luma) dan me- ketahui, dan penelitian rnengenai absorpsi perkutan belum cluinol serta asam retincat (Solag6) lebih efektif daripada diterbitkan. tiap-tiap komponen yang digunakan secara terpisah. Krotamiton (Eurax) tersedia dalam bentuk krerl atau TRIOKSALEN & METOKSALEN Iosion. Panduan terapi skabies yang dianjurkan menyebut Trioksalen dan metoksalen merupakan psoralen yang cli- gunakan untuk repigmentasi makula depigrnentasi dalam pemberiannya sebanyak dua kaii ke seiurulL tirbuh dari vitiligo. Dengan munculnya lampu flr.roresen ultravioiet gelon'rbang panjang intensitas tinggi baru-baru ini. foto- dagu ke bawah selarna 24 jam, kemuciian dihilas bersih 4g kemoterapi c{engan metoksalen oral untuk psoriasis danjam setelah pernberian terakhir. Krot\"rmitcn nierupakan dengan trioksalen oral untuk vitiligo diteliti lebih iaftjut.agen efektif yang dapat digunakan sebagai alternatif ter-hadap lindan. Hipersensitivitas kontak aiergik dan iritasi Psoralen harus difotoaktivasikan oleh cahaya ultra-primer dapat terjadi, sehingga mernerlukan penghentian violet gelombang-panjang dengan rentang 320-400 runterapi. Aplikasi pada kulit yang mengalami inflamasi akut (UVA) untuk menghasilkan efek yang bermanfaat. psora-atau ke mata atau membran mukosa harus dihindari. len berinterkalasi dengan DNA dan, dengan raCiasi UVA selanjutnya, terbentuk produk aduk sikiobutan denganSULFUR basa pirin-ridin. Dapat terbentuk reaksi adisi (aduk) mono- fungsional maupun bifungsional; aduk bifungsional me-Sulfur memiliki riwayat penggunaan yang parrjang seba- nyebabkan taut-silang antarhelai. Berbagai fotoprodukgai skabisida. Meskipun tidak bersifat iritatif, sulfur me- DNA dapat menghar:rlrat sintesis DNA. Risiko utana foto-miliki bau yang tidak sedap, rnewarnai, sehingga ticlak kemoterapi psoralen jangka-panjang antara lain kataraknyaman untuk digunakan. Obat ini telah digantikan de- dan kanker kulit.ngan skabisida yang lebih estetik dan efektif beberapatahun terakhir ini, tapi sulfur tetap menjadi obat alternatif i, TAP:R St.tRYAuntuk digunakan pada bayi and ibu harnil. Sediaan bia-sanya adalah 5% sulfur terpresipitasi dalam petrolabum. Pengobatan topikal yang bermanfaat melindungi kulitMALATION . dari sinar matahari mengandurrg senyawa kimiarviMalation merupakan penghambat kolinesterase organofos-fat yang dihidrolisis oleh karboksilesterase plasma jauh le-bih cepat pada manusia ketimbang pada serangga, sehing-ga memberikan keuntungan terapeutik dalam mengobatipedikulosis (lihat Bab 7). Malation tersedia sebagai losion0,5% (Ovide) yang harus digunakan pada rambut ketikakering 4-6 jam kemudiary rambut disisir untuk member-sihkan telur tuma dan fuma dewasa.

FARMAKOLOGI DERMATOLOGIK / 1037yang merlyerap sinar ultraviolet, disebut tabir surya retinoic acld (isotretinoin), terbukti efektif dalam berbagai{sunscreen), atau materi opak seperti titanium dioksida penyakit dermatologik bila diberikan per oral. Alkohol vltamin A merupakan bentuk fisiologik vitamin A. Agenyar-rg memantulkan cahaya, disebut sunshade. Tiga kelas terapeutik topikal, yakni asam retinoat, dibentuk oleh oksidasi gugus alkohol, dengan semua (empat) ikatansenyawa kimiawi yang paling banyak digunakan sebagai ganda pada sisi rantai dalam konfigurasi trans sepertisunscreeri adaiah asam p-aminobenzoat (PAtsA) dau disajikan di bawah ini.esternya, benzofenon, dan dibenzoilmetan. Asam retinoat Kebanyakan sediaan ;unscreen dirancang untuk me- Asam reLinoat tidak larut dalam air tapi larut dalamnyerap sinar ultraviolet dalam panjang gelornbang ultra- banyak peiarut organik. Obat ini peka terhadap oksidasi, khususnya iika terpajan cahaya, dan pembentukan ester.vioiet B (UVB) yang berkisar antara 280 sampai 320 nm, Asam retinoat )'ang diberikan topikal menetap terutamayakrri rentang yang berperan menimbulkan sebagian be- di epidermis, dengan absorpsi ke dalam sirkulasi kurang dari 10?/\". Sejumlah kecil asam retinoat yarrg diserap se-sar eritema dan penggelapankulit (tanninr) akibat pajanan telah pemberian topikal dimetabolisasi oleh hati dansinar matahari. Pajanan kronik terhadap sinar dalam rer-r- diekskresi dalarrr empedu dau urine.tang ii'ri memicu penuaan kulit dan fotokarsinogenesis. Asani reLinoat memiliki beberapa efek pada jaringanAsam para-aminobenzoat dan esternya merupakan penye- epitei. Obat ini menstabilkan lisoson'r, meningkatkan akti- vitas polimerase asam ribonukleat, meningkatkan kadarrap yang paling efektif pada daerah panjang gelombang B. prostaglandin E,, cAMP, dan cGMP, serta meningkatkan Berrzofenon rneliputi oksibenzon, dioksiLrenzon, dan penggabungan timiriin ke DNA. Manfaatnya pada akne diperkirarkan terjadi akibat erfeknya menurunkan kohesisulisobenzon. Senyawa-senyewa ini nremberikan spek- antara sel epidermal clan meningkatkan peremajaan sel epiderrnal. i\"i;;l ini dipikirkan menimbulkan ekspulsi ko-trurn absorpsi yang lebih luas, mulai 250 hingga 360 nm, medo terbuka dan transforrnasi komedi iertufup menjaditapi efektivitasnya pada rentang eritema {-lVB lebih ren-dah daripada asam p-aminobenzoat, Dibenzoilmetair meli- kornedo tcrbu ka.puti Parasol dan Eusolex. Senyawa-senyawa ini menyerap Asam retinoat topikal arvalnya digunakan dalam kon-panjang gelombang di sepanjang rentang uitraviolet A sentrasi yang cukup untuk rnemicu sedikit eritema ringan dengan sedikit efek pengelupasan. Konsentrasi atau fre-yang lebih panjang, 320 nm hingga 400 nm, dengan ab-sorpsi maksimum pacia 360 nm. Pasien yang khususnya kuensi pemberian dapat diturunkan jika terjadi iritasisensitif terhadap panjar-rg gelon-rbang UVA meliputi indi-vidu dengan erupsi sinar polimorfik, lupus eritematosus berlebihan. Asam retinoat topikal harus diberikan hanyakutaneus, dan fotosensitivitas terinduksi obat. Pada pada kulit kerir-rg, dan hindari kontak dengan tepi hidung,pasien-pasien ini, sunscreen yang mengandung diben- mata, mulut, dan memirran mukosa. Selama 4-6 mingguzoilmetan dapat mengirasilkan peningkatan fotoproteksi. pertama terapi, konredo yang dahulu tidak tampak akanMeskipun lidak clisetujrri oleh FDA saat ini, asam teref- muncul clan memberikan kesan bahwa jerawat diperpa-talilirlen dikamporsulfurat (Nlexorl'l) tampaknJ'd nrem- rah oleh asam retinoat. Namun, dengan terapi bersinam-berikan prot\"eksi UVA yang lebih besar dalipacia cliben- bungan, lesi akan bersih, dan dalam B-12 minggu akan ter- jadi perringkatan klinis yang optimal. Sediaan timed-releasezoilmetar-1. tretinoin yang mengandung mikrosfer (Retin-A Micro) Faktor pelindung sinar matahari (srrrr protcction fttctor, senantiasa menyalurkan obat ini secara bersinambunganSPF) dalam suatu sunscreen menjadi alat ukur efektivi- dan tidak terlalu bersifat iritatif pada Pasien yang sensitif'tasnya dalarn menyerap sinar ultraviolet eritrogenik.SPF ditentukan ciengan mengukur dosis eritema minimal Efek rrerinoin terhadap keratinisasi dan deskuamasidengan dan tanpa sunscreen pada sekeiompok orang nor- memberi man{aat pada pasien yang kulitnya rusak akibatmal. Rasio antara dosis eritema minirnal dengan sutlscreefl cahaya. Penggunaan tretinoin berkepanjangan memicu ter- jadinl.s sintesis kolagen dermal, pembentukan pembuluhdan dosis eritema minimal tanpa sunscreen adalah SPF. darah baru, dan penebalan epidermis, yang tnembantuIndividu berkulit terang yang rnudah terbakar n'rataharidisarankan untuk menggunakan produk dengan SPF 15atau lebih.W PREPARAT AKNE i&t$:*-'-.'-' ' '' :')ASAM RETINOAT & TURUNANNYAAsam retinoat, juga dikenal sebagai tretinoin atau all-trans-retinoic acid, merupakan bentuk asam vitarnin A.Obat ini merupakan terapi topikal yang efektif untukakne vulgaris. Beberapa analog vitamin A, seperti 13-cis-

1038 I BAB62 mengurangi garis tipis dan keriput. Sediaan khusus krem dengan obat ini. Kelainan lipid (trigliserida, lipoprotein pelembap 0,05% (Renova) dipasarkan untuk tujuan ini. densitas-tinggi) sering dijumpai; relevansi klinisnya belum Efek simpang asam retinoat topikal yang paling diketahui hingga saat ini. sering muncul antara lain eritema dan kekeringan yang timbul pada beberapa minggu pertama penggunaan, tapi Teratogenisitas merupakan risiko yang bermakna efek ini diharapkan mernbaik dengan terapi bersinam- bungan. Penelitian pada binatang menunjukkan bahwa bagi pasien yang menggunakan isotretinoin; oleh sebab obat ini dapat meningkatkan potensi tumorigenik radiasi itu, perempuan yang mungkin akan mengandung harusultraviolet. Dalam hal ini, pasien yang menggunakan asam retinoat harus disarankan untuk menghindari atau menggunakan satu bentuk kontrasepsi yang efektif se- memperkecil pajanan matahari dan menggunakan sun- lama setidaknya 1 bulan sebelumnya, di sepanjang terapi isotretinoin, dan untuk satu siklus menstruasi atau lebih screen pelind:ung. Dermatitis kontak alergik terhadap asam setelah terapi dihentikan. Satu uji serum kehamilan harus retinoat topikal jarang terjadi. diperoleh dalam wakfu 2 minggu sebelum memulai terapi Adapalen (Differin) merupakan turunan asan naftoat pada pasien-pasien ini, dan terapi harus dimulai hanyayang menyerupai asam retinoat dalam strukfur dan efek. pada hari kedua atau ketiga pada periode menstruasi normal berikutnya. Di AS, petugas layanan kesehatan, ahliObat ini diberikan sebagai gel 0,L% sekdli sehari. Tidak farmasi, dan pasien wajib menaati sistem pendaftaran danseperti tretinoin, adapalen stabil secara fotokimiawi dan tindak lanjut yang sudah baku.menunjukkan sedikit penurunan efikasi bila digunakandalam kombinasi dengan benzoil peroksida. Adapalen BENZOIL PEROKSIDAbersifat kurang iritatif daripada tretinoin dan paling efek-tif pada penderita akne vulgaris ringan hingga sedang. Benzoil peroksida adalah agen topikal yang efektif da- lam terapi akne vulgaris. Obat ini memenetrasi stiatum Tazaroten (Tazorac) merupakan retinoid asetilenat korneum atau muara folikular tanpa mengalami per-yang tersedia sebagai gel dan krem 0,1% untuk terapi ubahan dan diubah secara metabolik menjadi asam ben-akne wajah ringan hingga sedang-berat. Tazaroten topi-kal dapat digunakan oleh perempuan usia reproduktif zoat di dalam epidermis dan dermis. Kurang d,ari So/ohanya setelah mendapat konseling mengenai kontrasepsi. dosis yang digunakan diserap dari kulit dalam periodeObat ini tidak boleh digunakan oleh ibu hamil. 8 jam. Mekanisme kerja benzoil peroksida pdda akne diperkirakan berkaitan dengan aktivitas antimikrobanyaISOTRETINOIN terhadap P acnes dan dengan efek pengelupasan danIsotretinoin (Accutane) merupakan retinoid sintetik yang komedolihiknya.saat ini dibatasi penggunaannya untuk terapi akne kistik Untuk menurunkan kemungkinan iritasi, aplikasinyaberat yang tidak berespons terhadap terapi..standar. Me-kanisme kerja pasti isotretinoin pada akne kistik tidak harus dibatasi hingga konsentrasi yang rendah (2,5%) se-diketahui, meskipun tampaknya bekerya dengan meng- kali sehari selama min$gu pertama terapi dan ditingkat-hambat ukuran dan fungsi kelenjar sebasea. Obat ini di-serap dengan baik, sangat terikat pada albumin plasma, kan frekuensi dan kekuatannya jika sediaan ditoleransidan memiliki wakfu-paruh eliminasi 10-20 jam. dengan baik. Sediaan kombinasi tetap benzoil peroksida 5% dengan basa eritromisin 3% (Benzamycin) atau klinda- Kebanyakan penderita akne kistik berespons terha- misin 1% (BenzaClin) tampaknya lebih efektif daripadadap 1-2 mg/kg, yang diberikan per oral dalam dua dosisterbagi tiap hari selama 4-5 bulan. Jika akne kistik berat masing-masing agen saja.tetap ada setelah terapi inisial ini, setelah periode 2btilan,terapi kedua dapat mulai diberikan. Efek simpang obat Melalui penelitian eksperimental, benzoil peroksidaini umumnya menyerupai hipervitaminosis A dan meli- dibuktikan sebagai sensitizer kontak yang kuat, dan efekputi kekeringan serta rasa gatal pada kulit dan membran simpang ini dapat dialami oleh 1% pasien akne. Hindarimukosa. Efek sarnping yang lebih jarang meliputi nyeri kontak dengan mata dan membran mukosa. Benzoil pe-kepala, opasitas kornea, pseudotumor serebri, penyakit roksida adalah suatu oksidan sehingga kadang-kadang dapat memutihkan rambut atau baju berwama.peradangan usus, anoreksia, alopesia, dan nyeri otot sertasendi. Semua efek ini dapat kembali pulih setelah terapi ASAM AZELAIKdihentikan. Hiperostosis skeletal telah diamati terjadipada pengguna isotretinoin dengan penutupan epifisis Asam azelaik adalah asam dikarboksilat jenuh rantai-yang prematur, yar.g dijumpai pada anak yang diobati lurus yang terbukti efektif dalam terapi akne vulgaris (dalam bentuk Azelex) dan akne rosasea (Finacea). Meka- nisme kerjanya belum sepenuhnya ditentukan, tapi pene- litran terdahulu memperlihatkan aktivitas antimikrobial terhadap P acnes serta efek inhibitorik in vitro terhadap perubahan testosteron menjadi dihidrotestosteron. Terapi

FARMAKOLOGIDERMATOLOGIK / 1039awalnya dimulai dengan pemberian krem 20% atau gel Terapi psoriasis harus dibatasi hingga pemberian15% sekali sehari pada area yang terkena selama 1 minggu sekali sehari dan tidak melebihi 20% total permukaandan setelahnya diberikan dua kali sehari. Kebanyakan tubuh. Efek simpang setempat meliputi sensasi terbakarpasien mengalami iritasi ringan dengan kemerahan dan atau tersengat (iritasi sensorik) dan pengelupasan, erite-kekeringan kulit pada minggu pertama terapi. Perbaikan ma, dan edema setempat pada kulit (dermatitis iritan).klinis diamati dalam waktu 6-8 minggu setelah terapi Potensiasi obat penyebab fotosensitisasi dapat terjadi se- hingga pasien harus diperingatkan untuk sebisa mungkinbersinambungan. mengurangi pajanan sinar matahari dan menggunakan sunscreen dan baju pelindung.ffi OBAT UNTUK PSORIASIS KALSIPOTRIENASITRETIN Kalsipotrien (Dovonex) merupakan turunan vitamin D,Asitretin (Soriatane), suatu metabolit retinoid aromatik sintetik yang terbukti efektif dalam terapi psoriasis vul-etretinat, cukup efektif dalam terapi psoriasis, khususnya garis tipe plak dengan derajat keparahan sedang. Sekitarbentuk pustular. Obat ini diberikan per oral dengan dosis 6% salep 0,005% yang digunakan secara topikal diserap25-50 rng/hari. Efek simpang yang disebabkan oleh terapi melalui plak psoriatik, menyebabkan peningkatan selintasasitretin serupa dengan yang diakibatkan oleh isotretinoin kalsium serum pada kurang da{'l'% subjek yang diobatidan menyerupai hipervitaminosis A. Peningkatan koles- dalam uji klinis. Perbaikan psoriasis umumnya terlihat se-terol dan trigliserida mungkin terjadi akibat penggunaan telah 2 minggu terapi, dengan perbaikan bersinambunganasitretin, dan hepatotoksisitas disertai peningkatan enzim hingga 8 minggu terapi. Namury kurang dati 10% pasienhati telah dilaporkan. Asitretin bersifat lebih teratogenik menunjukkan hasil bersilr total ketika mendapat kalsi-daripada isotretinoin pada spesies binatang yang dipelajari potrien sebagai agen terapi tunggal. Efek simpangnyahingga saat ini, hal ini menjadi perhatian khusus karena meliputi rasa terbakar, gatal, dan iritasi ringan, disertaidiketahui asitretin memiliki waktu eliminasi obat yang kekeringan dan eritema pada area yang diobati. Hindaripanjang (lebih dari 3 bulan) setelah pemberian kronik.Ketika etretinat terbdntuk oleh pemberian asitretin ber- kontak d\"rlgun wajah karen a dapat menyebabkan iritasisama dengan etanol, etretinat dapat dijumpai dalam plas-ma dan lemak subkutan selama beberapa tahun. okular. Asitretin tidak boleh digunakan pada perempuan yang AGEN BIOLOGIKhamil atau mungkin akan mengandung selama menjalani terapi atau sewaktu-wakfu selama setidaknya 3 tahun setelah Agen biotogik yang bermanfaat dalam mengobati pasien terapi dihentikan. Etanol harus dihindari sepenuhnya selama dewasa dengan plak psoriasis kronik sedang hingga berat terapi asiketin dan selama 2 bulan setelah terapi dihentikan. meliputi modulator sel T alefacept dan efalizumab, danPasien tidak boleh mendonorkan darahnya selama terapi dan selama 3 tahun setelah asitretin dihentikan. penghambat TNF-o etanercePt.TAZAROTEN 1, Alefacept Tazaroten (Tazorac) merupakan calon obat retinoid ase- Alefacept (Amevive) merupakan protein fusi dimerik imu- tilenik topikal yang dihidrolisis menjadi bentuk aktifnya nosupresif yang terdiri atas bagian ikatan-CD2 ekstrasel oleh esterase. Metabolit aktifnya, yakni asam tazarotenat, dalam hwnan leukacyte function antigen-3 yang terhubung berikatan dengan reseptor asam retinoat, menghasilkan dengan bagian Fc IgG, inanusia. Alefacept mengganggu perubahan ekspresi gen. Mekanisme kerja yang pasti aktivasi limfosit, yhng memegang peranan dalam pato- dalam psoriasis tidak diketahui tapi kemungkinan ber- fisiologi psoriasis, menyebabkan penurunan subset limfo- kaitan dengan kerja anti-inflamasi dan antiproliferatif. sit T CD2 dan hitung total limfosit T CD4 dan CD8 dalam Tazaroten diserap perkutan, dan kadar sistemik tera- sirkulasi. Dosis yang dianjurkan adalah 7,5 mg yang dibe- togenik tercapai jika diberikan pada lebih dari 20% total rikan sekali seminggu sebagai bolus intravena atau 15 mg sekali seminggu sebagai suntikan intramuskular selama permukaan tubuh. Oleh sebab itu, perempuan yang 12 minggu terapi. Hitung limfosit CD4 pada pasien harus dipantau tiap minggunya selama menggunakan alefacept berpotensi rnengandung harus diberitahu mengenai ri- dan pemberian dosisnya harus ditunda jika hitung CD4 siko obat ini sebelum terapi mulai diberikan, dan teknik keluarga berencana yang adekuat harus digunakan se- di bawah E0 sel/pL. Obat harus dihentikan jika hitung Iama terapi. CD4 tetap menunjukkan hasil di bawah 250 sel/pl selama 1 bulan. Alefacept merupakan agen imunosupresif sehing- ga tidak boleh diberikan pada pasien dengan infeksi yang

1040 I .BAB 62secara klinis sigmfikan. Karena ada kemungkinan terjadi der\"rgan peningkatan peremajaan sel. Farmakologi umumpeningkatan risiko keganasan, obat ini tidak boleh dibe- agen endokrin ini dibahas padaBab3g.rikan pada pasien dengan riwayat keganasan sistemik. Kimiawi & Farmakokinetik2. Efalizumah Glukokortikosteroid topikal yang asli adalah hidrokorti-Efalizumab (Raptiva) merupakan antibodi monokional son, yakni glukokortikosteroid alamiah dalam korteksisotipe kappa IgG, terhumanisasi rekombinan imuno-supresif yang berikatan dengan subunit CD11a pada adrenal. Turunan 9cr-fluoro hidrokortison aktif secaraIeukocyte function antigen-L. Ikatan ini merripengaruhi topikai, tapi sifatnya yang meretensi garam membuatnya tidak disenangi bahkan untuk penggunaan topikal se-aktivasi, adhesi, dan migrasi limfosit T. Dosis yang di- kalipun\" Prednisolon dan metilprednisolon topikal samarekomendasikan adalah dosis pengondisian berupa in- aktifnya seperti hidrokortison (Tabel 62-1). Steroid ter-jeksi subkutan tunggal 0,7 mg/kg diikuti dengan injeksi fluorinasi-9cr deksametason dan betametason tidak me-subkutan tiap minggu sebesar 1 mg/kg yang tidak me- miliki manfaat di atas hidrokortisonlebihi dosis maksimum tunggal sebesar 200 mg. Peman-tauan hitung trombosit bulanan diindikasikan' untuk Namun, triamsinolon dan fluosinolon, yang merupa-mendeteksi kemungkinan trcimbositopenia berat yang kan turunan asetonid dari steroid terfluorinasi, jelas-jelasdiperantarai imun. Efalizumab merupakan agen imuno- memiliki keuntungan efikasi dalam terapi topikal. Serupasupresif sehingga tidak boleh diberikan bersama dengan dengan hal ini, betametason tidak begitu aktif secara to-obat imunosupresif lainnya. pikal, tapi bila rantai S-karbon valerat dilekatkan pada3. Etanercept senyawa terselrut di posisi 17-hidroksil, akan terbenflrkFtanercept (Enbrel) merupakan protein fusi dimerik yang senyawa dengan kekuatan 300 kali lebih aktif dari hidro-terdiri atas bagian pengikat-ligan ekstrasel dalam reseptor kortison untuk penggunaan topikal. Fluosinonid merupa-TNF manusia yar.g terhubung dengan bagian Fc dalam kan furunan 2L-asetat dari fluosinolon asetonid; penam-IgG, manusia. Etanercept berikatan secara spesifik dengan bahan 21-asetat meningkatkan aktivitas topikal sekitarTNF-o dar-r -B serta menyekat interaksi dengan reseptor lima kali lipat. Fluorinasi steroid tidak diperlukan untukTNF pada permukaan sel yang berperan dalam proses memunculkar-r potensi yang tinggi.inllamasi psoriasis plak. Dosis etanercept yang dianjurkanadalah injeksi subkutan 50 mg yang diberikan dua kali KorLikosteroid hanya sedikit diabsorpsi setelah dibe-seminggu selama 3 bulan, diikuti dengan dosis rumatan 50 rikan pada kulit yang normal; sebagai contoh, sekitar 1%mg tiap minggunya. InJeksi berat yang mengancam jiwa dosis larutan hidrokortison yang dioleskan pada lengandan sepsis telah dilaporkan muncul akibat penggunaan bawah venLral diabsorpsi. Oklusi jangka-panjang denganetanercept sehingga penggunaannya bersama dengan te, fihn impermeabel seperti pembungkus plastik merupakanrapi imunosupresif lainnya harus dihindari. metode yang efektif untuk meningkatkan penetrasi se- hingga meningkatkan absorpsinya sebesar sepuluh kali ffi{*s::#s lipat. Terdapat variasi anatomi regionai yang nyata dalam penetrasi kortikosteroid. Dibandingkan dengan absorpsi# AGEN ANTIINFLAMASI dari .lengan bawah, hidrokorlison diserap 0,14 kalinya melalui lengkung telapak kaki, 0,83 kali melalui telapakKORTIKOSTEROID TOPIKAL tangary 3,5 kali melalui kulit kepala, 6 kali melalui dahi, 9 kali melalui kulit vulvar, dan 42 kaii melalui kulit skro-Efikasi kortikosteroid topikal yang nyata dalam terapi der- tum. Penetrasinya meningkat beberapa kali lipat melaluimatosis inflamatorik tercatat segera setelah diperkenalkan- kulit yang terinflamasi pada dermatitis atopik; dan pada penyakit eksfoliatif berat, seperti psoriasis eritrodermik,nya hidrokortison pada tahun 1952. Sejak saat itu, telah pada keadaan ini hanya ada sedikit sawar untuk mencegah penetrasi.dikembangkan berbagai macam analog yang memberikan Penelitian eksperimental pada absorpsi perkutan hi-sejumlah pilihan potensi, konsentrasi, dan vehikulum. drokortison gagal, mengungkap adanya penifigkatan absorpsi yang sigrnfikan bila obat ini dioleskan berulangEfektivitas terapeutik kortikosteroid topikal didasarkan ter- kali, dan penggunaan sekali sehari cukup efektif untukutama pada aktivitas anti-inflamasinya. Penjelasan definiti-f kebanyakan penyakit. Vehikulum salep cenderung mem-mengenai efek kortikosteroid terhadap mediator in{lamasi berikan aktivitas yang lebih baik untuk kortikosteroidendogen masih menunggu klarifikasi eksperimental lebih daripacla vehikulum krenr atau losion. Peningkatan kadarlanjut. Efek antimitotik kortikosteroid terhadap epidermis kortikosteroid meningkatkan penetrasinya tapi tidak padamanusia berperan dalam mekanisme kerja tambahan pada derajat yang sama. Sebagai contoh, sekitar 1% dari larut-psoriasis dan penyakit dermatologik lairurya yang terkait

IFARMAKOLOGI DERMATOLOGIK 1041Tabel 62-1. Efikasi relatif beberapa kortikosteroid topikal dalam berbagai macam sediaan.Efikasi terendah Efikasi sedang (lanjutan)0,25-2,5% Hyd rocortisone 0,05% Fluticasone propionate (Cutivate)02s% Methylprednisolone acetate (Medrol) 0,050/0 Desonide (Desowen)0,10/o Dexamethasonel (Decaderm) 0,0250/o Halcinon.ide'(Halog)1,00/o Methylprednisolone acetate (Medrol) 0,050/o Desoximetasoner (Topicort L.P.)0,50/o Prednisolone (MetiDerm) 0,05% Flurandrenolidel (Cordran)0,2% Betamethasonel (Celestone) 0,10/o Triamcinolone acetonider 0,0250/o Fluocinolone acdtonidet0,010/o Fluocinolone acetonidel (Fluonid, Synalar) Efikasi tinggi0,010/o Betamethasone valerater (Valisone)0,0250/o Fluorometholoner (Oxylone) 0,05% Fluocinonidel (Lidex) 0,050/o Betamethasone dipropionatel (Diprosone, Maxivate)0,05% Alclometasone dipropionate (Aclovate) 9'1Y Lryld9:l !Sv:lg:\"\".Il0,0250/o Triamcinolone aceton idel (Aristocort, 0,250/o Desoximetasonel (Topicort)0,1 o/o Kenalog, Triacet) Clocortolone pivalate' (Cloderm) 0,50/o Triamcinolone acetonider9:9.?.'/.1 Flumethasone pivalatel (Locorten) 0,20/o Fluocinolone acetonidel (Synalar-HP) 0,050/o Diflorasone diacetatel (Florone, Maxiflor)Ii!::i: Hydrocortisone va I erate (Westcort) 0,1 0/o Halcinonidel (Halog)0,20/o Efikasi tertinggi Betamethasone dipropionate dalam vehikulum yang optimal (Diprolene)1.9'.1.\"/:..-.....-.....----Ygn:-tl:gl9-.lyrg9!9--!ll9-!9-r.1.....-. 0,050/o Dif lorasone diacetatel dalam vehikulum0,1 0/o Hydrocortisone butyrate (Locoid) 0,050/o yang optimal (Psorcon)Q,1 0/o Hydrocortisone probutate (Pandel) 0,050/o Halobetasol propionater (Ultravate) 0.050/o Clobetasol propionatel (Temovate)0,02s% Betamethasone benzoatel (Uticort)0,0250/o Flurandrenolidel (Cordran)9:.1.vj :l :lI 9j3T.:\"lli:_\"_1_\"..y 1_\"1# !Y.:l I :0,1 0/o Pred nicarbate (Dermatop)lSteroid terf luorinasi.an hidrokortison 0,25% diserap dari lengan bawah. Pe- menurut responsivitasnya terhadap obat-obat ini. Padaningkatan konsentrasi sebesar 10 kali lipat hanya menye- kelompok penyakit pertama, sediaan kortikosteroid ber-babkan peningkatan absorpsi sebesar 4 kali lipat. Kelarutan efikasi rendah hingga sedang sering kali menghasilkansuatu kortikosteroid dalam vehikulum merupakan pe- remisi klinis. Pada kelompok kedua, sediaan berefikasinentu bermakna dalam absorpsi perkutan steroid topikal. tinggi, terapi oklusi, atau keduanya sering kali perlu di-Terjadi peningkatan efikasi yang nyata bila digunakan gunakan. Setelah tercapai remisi, tiap upaya harus dila-vehikulum yang optimal, seperti ditunjukkan oleh sediaan kukan untuk mempertahankan perbaikan klinis denganbetametason diproprionat dan diflorason diasetat yang kortikosteroid berefikasi rendah.lebih baru. Tabel 62-\"1 mengelompokkan sediaan kortikosteroid Terbatasnya penetrasi kortikosteroid topikal dapat diatasi dalam beberapa keadaan klinis dengan suntikantopikal menurut efikasi relatifnya yang terdekat. Tabel kortikosteroid intralesi yang relatif tidak larut, seperti62-2 menyajikan berbagai penyakit dermatologik utama triamsinolon asetonid, triamsinolon diasetat, triamsinolon

1042 / BAB 62 terjadinya efek sistemik. Diperlukan lebih sedikit faktor- faktor tersebut untuk menghasilkan efek simpang sistemikTabel 62-2. Kelainan dermatologik yang responsif pada anak, dan retardasi pertumbuhan menjadi perhatian khusus pada kelompok usia anak.terhadap kortikosteroid topikal, diurutkan berdasarkan Efek simpang lokal kortikosteroid topikal meliputisensitivitas. hal-hal berikut atrofi, yang tampak sebagai kulit yang tertekan, mengila! dan sering kali keriput seperti \"kertas Sangat responsif rokok\" dengan teleangiektasis yang nyata dan kecende- Dermatitis atopik rungan untuk mengalami purpura dan ekimosis; rosasea Dermatitis seboroik steroid, dengan eritema persistery pembuluh teleangiek- Liken simp.leks kronik Pruritus ani tatik, puslul, dan papula yang terdistribusi di sentral Fase lanjut dermatitis kontak alergik Fase lanjut dermatitis iritan wajah; dermatitis perioral, akne steroid, perubahan infeksi Dermatitis ekzematosa numularis kutaneus, hipopigmentasi, hipertrikosis; peningkatan te- Dermatitis statis kanan intraokulari dan dermatitis kontak alergik. Penya- kit yang terakhir dapat dipastikan dengan uji patch meng- Psoriasis. khususnya genitalia tan wajah gunakan kortikosteroid dosis tinggi, yakni 1% dalam Kurang responsif petrolatum, karena kortikosteroid topikal tidak bersifat Lupus eritematosus d iskoid iritatif. Skrining untuk kernungkinan dermatitis kontak Psoriasis telapak tangan dan telapak kaki alergik dilakukan dengan tiksokortol pivalaf budesonid, Nekrobiosis lipoidika diabetikorum dan hidrokortisonvalerat atau butirat. Kortikosteroid topikal Sarkoidosis dikontraindikasikan pada individu yang menunjukkan Liken striatus hipersensitivitas terhadap obat-obat tersebut. Beberapa Pemfigus orang yang tersensitisasi menunjukkan flare genetalisata Pemfigus familial benigna bila diberikan dengan hormon adrenokortikotropik'atau Vitiligo Granuloma annulare prednison oral. Paling tidak responsif: Diperlukan injeksi intralesi SENYAWA TAR Keloid Parut hipertrofik Sediaan tar digunakan terutama dalam terapi psoriasis, Liken planus hipertrof ik dermatitis, dan liken simpleks kronik. Konstituen fenolik Alopesia areata melengkapi senyawa ini dengan sifat antipruritik sehing- Kista akne ga membuatnya sangat berman-faat dalam terapi derma- Prurigo nodularis titis terlikenifikasi kronik. Dermatitis akut yang disertai Kondrodermatitis nodularis kronika helisis vesikulasi dan pengeluaran cairan dapat teriritasi oleh sediaan tar yang lemah sehingga harus dihindari. Namun,heksasetonid, dan betametason asetat-fosfat. Bila agen- pada dermatitis dan psoriasis tahap subakut dan kronik,agen ini disuntikkan ke dalam lesi, obat dalam jumlah sediaan ini cukup bermanfaat dan menjadi alternatifyang cukup banyak akan tetap berada dalam lesi tersebut pemberian kortikosteroid topikal.dan dilepaskan secara perlahan dalam waktu 3-4 minggu.Bentuk terapi ini sering kali efektif untuk lesi dalam Tabel Reaksi simpang senyawa tar batubara yang paling62-2yang umumnya tidak responsif terhadap kortikoste- sering terjadi adalah folikulitis iritan sehingga memerlu- kan penghentian terapi pada area yang terkena selamaroid topikal. Dosis garam triamsinolon harus dibatasi 3-5 hari. Fototoksisitas dan dermatitis kontak alergik jugahingga 1 mg tiap lokasi terapi, misalnya, 0,1 mL suspensi dapat terjadi. Sediaan tar harus dihindari pada pende-10 mg/ml, untuk menurunkan insiden atrofi lokal (lihat rita yang sebelumnya menunjukkan sensitivitas terhadapbawah). senyawa tar.Efek Simpang W KERATOLITIK & AGENSemua kortikosteroid topikal yang dapat diserap memiliki DESTRUKTIFpotensi untuk menekan aksis hipofisis-adrenal (lihat Bab39). Meskipun kebanyakan pasien dengan supresi aksis ASAM SALISILAThipofisis-adrenal hanya menunjukkan kelainan dalamhasil uji laboratorium, dapat terjadi gangguan berat dalam Asam salisilat telah banyak dig-unakan dalam terapi der-respons stres. Sindrom Cushing iatrogenik dapat terjadi matologik sebagai agen keratolitik. Mekanisme asam sali-akibat penggunaan kortikosteroid topikal dalam jumlahbesar yang terlalu lama. Pemberian kortikosteroid potenpada area yang luas di tubuh untuk waktu yang lama,dengan atau tanpa oklusi, meningkatkan kemungkinan

silat menghasilkan efek keratolitik dan terapeutik lainnya FARMAKOLOGIDERMATOLOGIK I 1043tidak begitu dipahami. Obat ini dapat melarutkan proteinpermukaan sel yang menjaga keufuhan stratum korneum hidrasi lapisan terluar dengan menarik air keluar darisehingga menyebabkan deskuamasi debris keratotik. Asamsalisilat bersifat keratolitik dalam konsentrasi 3-6%. Dalam lapisan dalam kulit.konsentrasi yang lebih besar dari 6%, asam salisilat d4pat Propilen glikol digunakan di bawah oklusi polietilenmenghancurkan jaringan. atau dengan asam salisilat 6% untuk terapi iktiosis, kera- cooH toderma palmar dan plantar, psoriasis, pitiriasis rubra pilaris, keratosis pilaris, dan liken planus hipertrofik. V(-(o' Asam salisilat Pada kadar yang lebih besar dari 10%, propilen glikol dapat berperan sebagai iritan pada beberapa pasien; pende- Salisilisme dan kematian dapat terjadi setelah peng- rita dermatitis ekzematosa mungkin lebih sensitif. Dermati- tis kontak alergik dapat disebabkan oleh propilen glikol, dangunaan topikal. Pada orang dewasa, 1 g sediaan asam larutan propilen glikol 4% dianjurkan untu.k uji patch.salisilat 6% yang diberikan secara topikal akan mening-katkan kadar salisilat serum tidak lebih dari 0,5 mg/ dL UREAplasma; ambang toksisitasnya adalah 30-50 mg/dl. Kadarserum yang lebih tinggi dapat tercapai pada andk-anak, Urea dalam vehikulum krem atau salep yang cocoksehingga mereka memiliki risiko lebih tinggi menderita memiliki efek melembutkan dan melembapkan pada stra-salisilisme. Pada kasus intoksikasi berat, hemodialisis tum korneum. Urea mampu membuat krem dan losionmerupakan terapi pilihan (lihat Bab 59). Sebaiknya, terasa tidak terlalu berlemak, dan zat ini telah digunakan dalam sediaan dermatologik unfuk mengurangi sensasijumlah total asam salisilat yang digunakan dan frekuensipemberiannya dibatasi. Reaksi urtikaria, anafilaktik, dan berminyak pada sediaan yang tadinya terasa tidak nyamaneritema multiforme dapat terjadi pada pasien yang alergiterhadap salisilat. Penggunaan topikalnya dapat berkaitan untuk digunakan. Urea berbentuk bubuk kristal putihdengan iritasi setempat, inflamasi akut, dan bahkan ulse-rasi akibat penggunaan asam salisilat kadar tinggi. Per- dengan sedikit bau amonia bila lembap.hatian khusus harus diberikan ketika memberikan obat Urea diserap secara perkutary meskipun jumlah pastipada ekstremitas penderita diabetik atau pasien denganpenyakit vaskular perifer. yang diser4p belum diketahui dengan baik.'Urea keba- nyakan didistribusi ke dalam rongga ekstraselular danPROPILEN GLIKOL diekskresi dalam urine. Urea merupakan produk alamiah metabolisme, dan tidak terjadi toksisitas sistemik denganPropilen glikol digunakan secara luas dalam sediaan pemberian topikal.topikal karena merupakan vehikulum yang baik untuksenyawa organik. Obat ini baru-baru ini telah digunakan Urea meningkatkan kandungan air dalam strafumsecara tersendiri sebagai agen keratolitik dalam konsen- komeum, kemungkinan akibat sifat higroskopik molekulttasi 40-70%, dengan penutup plastik, atau dalam bentukgel dengan asam salisilat 6%. alamiah ini. Urea juga bersifat keratolitik. Mekanisme Hanya sedikit dari dosis topikal yang digunakan kerjanya tampaknya melibatkan perubahan pada prekera-yang diserap melalui stratum korneum normal. Propilen tin dan keratin sehingga kelarutannya meningkat. Selainglikol yang diserap perkutan dioksidasi oleh hati men- itu, urea dapat memecah ikatan hidrogen yang menjagajadi asam laktat dan asam piruvat, lalu digunakan dalammetabolisme umum tubuh. Sekitar 12-45% dari agen yang keutuhan stratum korneum.diserap diekskresi tanpa mengalami perubahan di urine. Sebagai humektan, urea digunakan dalam bentuk Propilen glikol merupakan agen keratolitik yang efek- krem dan losion berkad ar 2-20%. Sebagai agen keratolitik,tif untuk mengangkat debris hiperkeratotik. Obat ini juga urea pada kadar 20% digunakan dalam berbagai penya-merupakan humektan yang efektif dan meningkatkan kit seperti iktiosis vulgaris, hiperkeratosis pada telapakkandungan air dalam stratum komeum. Sifat higrosko- tangan dan telapak kaki, xerosis, dan keratosis pilaris. Kadar 30-50% yang digunakan pada kuku bermanfaatpik propilen glikol membantunya menciptakan gradien melunakkan kuku sebelum diavulsi.osmotik melalui stratum korneum sehingga meningkatkan PODOFILUM RESIN & PODOFILOKS Podofilum resin, ekstrak alkohol dari Podophyllum pelta- tum, yang banyak dikenal sebagai akar mandrake atau May apple, digonakan dalam pengobatan kondiloma akumi- nata dan veruka lainnya. Obat ini merupakan campuran podofilotoksin, peltatin cr dan p, desoksipodofilotoksin, dehidropodofilotoksin, dan senyawa lainnya. Obat ini larut dalam alkohol, eter, kloroform, dan senyawa tinktur benzoin.

1044 I BAB62 Podofilum resin diabsorpsi perkutan, khususnya di disajikan dalam Bab 55. Fluorourasil digunakan secaradaerah intertriginosa dan bila digunakan pada kondiloma topikal untuk terapi keratosis aktinik multipel.yang lembap dan berukuran besar. Podofilum resin larutdalam lemak sehingga terdistribusi secara luas di seluruh Sekitar 6% dosis obat topikal diserap-jumlah yangtubuh, termasuk sistem saraf pusat. tidak cukup untuk menimbulkan efek simpang sistemik. Sebagian besar obat yang diabsorpsi dimetabolisasi dan Penggunaan podofilum resin yang utama adalah dalam diekskresi sebagai karbon dioksida, urea, dan o-fluoro-terapi kondiloma akuminata. Podofilotoksin dan turunan- B-alanin. Obat dalam persentase kecil dieliminasi tanpanya merupakan agen sitotoksik aktif dengan afinitas spe- mengalami perubahan dalam urine. Fluorourasil meng- hambat aktivitas timidilat sintetase, mengganggu sintesissifik terhadap protein mikrotubulus dalam gelendongmitotik. Perakitan normal gelendong dicegah agar tidak DNA dan, lebih kecil, RNA. Efek-efek ini paling nyataterjadi, dan mitosis epidermal terhenti pada metafase.Podofilum resin berkadar '25% dalam senyawa tinktur terlihat dalam sel atipik yang berproliferasi cepat.benzoin dianjurkan untuk terapi kondiloma akuminata. Fluorourasil tersedia dalam berbagai bentuk sediaanPemberiarurya harus dibatasi hanya pada jaringan kutil, yang mengandung kadar 0,5Yo, Lo/o,2%, dan 5%. Responsuntuk membatasi jumlah total obat yang digunakan dan terhadap terapi dimulai dengan eritema dan berkembanguntuk mencegah perubahan erosif berat pada jaringan melalui vesikulasi, erosi, ulserasi superfisial, nekrosis,sekitar. Dalam mengobati kondiloma besar, pemberian se- dan akhirnya reepitelisasi. Fluorourasil harus dilanjutkan sampai reaksi inflamasi mencapai tahap ulserasi dan ne-baiknya dibatasi hanya pada beberapa bagian yang terkena krosis, biasanya dalam 3-4 minggu, dan setelahnya terapiuntuk meminimalkan absorpsi sistemik. Pasien diberitahu harus dihentikan. Proses penyembuhan dapat berlanjutunhrk mencuci bersih obat2-3 jam setelah pemberian per- hingga 1-2 bulan setelah terapi dihentikan. Reaksi sim-tama, karena reaksi iritasi yang terjadi sifabrya beragam. pang lokal dapat meliputi nyeri, pruritus, sensasi terba- kar, nyeri tekan, dan hiperpigmentasi pascainflamasi resiiBergantung pada reaksi tiap pasien, periode ini dapat di- dual. Pajanan berlebihan terhadap sinar matahari selamaperpanjang hingga 6-8 jam pada pemberian berikutnya. terapi dapat meningkatkan intensitas reaksi sehinggaJika pemberian sebanyak tiga hingga lima kali fidak meng- harus dihindari. Dermatitis kontak alergik terhadap fluo-hasilkan perbaikan yang bermakna, metode terapi lainnya rourasil telah dilaporkan terjadi, dan penggunaannya di-harus dipertimbangkan. kontraindikasikan pada pasien yang diketahui memiliki Gejala toksik yang berkaitan dengan penggunaan hipersensibivitas.yang sangat luas meliputi mual, muntah, perubahan sen-sorik, kelemahan otot, neuropati dengan penurunan OBAT ANTI INFLAMASI NONSTEROIDrefleks tendon, koma, dan bahkan kematian. Iritasi setem-pat sering terjadi, dan kontak tidak sengaja dengan mata Sediaan gel topikal 3% obat antiinflamasi nonsteroid di-dapat menyebabkan konjungtivitis berat. Penggunaan se- klofenak (Solaraze) menunjukkan efektivitas sedang padalama kehamilan dikontraindikasikan atas dasar adanya - terapi keratosis aktinik. Mekanisme kerjanya tidak dike- tahui. Seperti OAINS lainnya, reaksi anafilaktoid dapatkemungkinan efek sitotoksik pada janin. terjadi dengan diklofenak, dan pemberiannya harus dila- kukan dengan hati-hati pada pasien yang diketahui men- Podofilotoksin murni (podofiloks) disetujui untuk derita hipersensitivitas terhadap aspirin (lihat Bab 36).digunakan dalam bentuk sediaan podofilotoksin 0,5% ASAM AMINOLEVULINAT(Condylox) untuk digunakan sendiri oleh pasien dalamterapi kondiloma genitalia. Podofiloks berkadar rendah Asam aminolevulinat (ALA) merupakan prekursor endo-mengurangi potensi toksisitas sistemik secara bermakna. gen dari metabolit porfirin yang fotosensitif. Ketika ALAKebanyakan laki-laki dengan kutil penis dapat diobati eksogen diberikan ke sel melalui pemberian topikal,dengan dosis kurang dari7} pL pada tiap pemberian. Pada protoporfirin IX (PpIX) terakumulasi dalam sel. Bila dipa-dosis ini, podofiloks tidak rutin terdeteksi dalam serum. jankan ke cahaya dengan panjang gelombang dan energiTerapinya dilakukan dengan mengoleskan obat sendiri yang tepat, PpIX yang terakumulasi menghasilkan reaksisecara berulang sebanyak dua kali sehari selama 3 hari fotodinamik yang menyebabkan pembentukan superok-berturut-turut, diikuti dengan periode bebas obat selama sida sitotoksik dan radikal hidroksil. Fotosensitisasi ke-4 hari. Efek simpang lokal meliputi inflamasi, erosi, nyeri ratosis aktinik menggunakan ALA (Levulan Kerastick) dan iluminasi menggunakan iluminator terapi fotodinamikterbakar, dan gatal. cahaya biru (BLU-U) menjadi dasar dalam terapi foto-FLUOROURASIL dinamikALA.Fluorourasil merupakan antimetabolit pirimidin terfluo-rinasi yang menyerupai urasil, dengan atom fluorin yangmenggantikan gugus S-metil. Farmakologi sistemiknya

IFARMAKOLOGI DERMATOLOGIK 1045 Terapinya melipufi penggunaan larutan topikal ALA ffi AGEN TRIKOGENIK & ANTITRIKOGENIK 20% pada penderita keratosis aktinik, diikuti dengan iluminasi fotodinamik cahaya biru 14-18 jam kemudian. MINOKSIDIT Rasa tersengat atau terbakar selintas pada lokasi terapi Minoksidil topikal (Rogaine) efektif memulihkan minia- terjadi selama periode penyinaran. Pasien harus meng- turisasi progresif ujung rambut kepala akibat alopesia hindari pajanan sinar matahari atau sinar terang dalam ruangan selama setidaknya 40 jam setelah pemberian androgenik. Kebotakan di daerah puncak kepala lebih responsif terhadap terapi daripada kebotakan di daerah ALA. Kemerahan, bengkak, dan krusta pada keratosis aktinik akan terjadi dan perlahan membaik selama 3-4 frontal. Mekanisme kerja minoksidil pada folikel rambut tidak diketahui. Penelitian pada pemberian obat jangka- minggu. panjang menunjukkan bahwa efek minoksidil tidaklah permanen, dan penghentian terapi akan menyebabkanffi AGEN ANTIPRURITIK kerontokan rambut dalam waktu 4-6 bulan. Absorpsi per- kutan minoksidil pada kulit kepala normal hanya sedikit,DOKSEPIN tapi kemungkinan efek sistemiknya terhadap tekanan daqah (lihat Bab 11) harus dipantau pada penderita pe-Krem doksepin hidroklorida S% (Zonalon) dapat mem- nyakit jantung.berikan aktivitas antipruritik yang nyata bila digunakandalam terapi pruritus akibat dermatitis atopik atau liken FINASTERIDsimpleks kronik. Mekanisme kerja yang pasti tidak dike-tahui tapi mungkin berhubungan dengan sifat antagonis Finasterid (Propecia) merupakan penghambat Sa-reduk-kuat terhadap reseptor H, dan H, yang dimiliki senyawa tase yang menyekat konversi testosteron menjadi dihidro-dibenzoksepin trisiklik. Absorpsi perkutan bervariasi dan testosteron (lihat Bab 40), androgen yang bertanggung-menyebabkan rasa mengantuk yang signifikan pada be- jawab menimbulkan alopesia androgenik pada laki-lakiberapa pasien. Melihat efek antikolinergik doksepin, peng- yang memiliki predisposisi genetik. Finasterid oral, L mg/gunaan topikalnya dikontraindikasikan pada penderita hari, meningkatkan perfumbuhan rambut dan mencegahglaukoma sudut-sempit yang tidak mendapat pengobatan kerontokan rambut lebih lanjut pada sejumlah taki-lakiatau cenderung menderita retensi urine. penderita alopesia androgenik. Terapi setidaknya dilaku- kan selama 3-6 bulan untuk melihat adanya peningkatan Kadar plasma doksepin yang sempa dengan yang pertumbuhan rambut atau mencegah kerontokan rambutdicapai melalui terapi oral dapat dicapai melalui pembe- lebih lanjut. Terapi finasterid bersinambungan diperlu-rian topikal; dapat terjadi interaksi obat dengan antide- kan untuk mempertahankan manfaat ini. Efek simpangpresan trisiklik. Oleh sebab itu, penghambat monoamin yang dilaporkan (dan dapat diperkirakan) te4adi meliputioksidase harus dihentikan setidaknya 2 minggu sebelumterapi dengan krem doksepin dimulai. Pemberian topikal penurunan libido, gangguan ejakulasi, dan disfungsikrem ini harus dilakukan empat kali sehari hingga 8 hari ereksi, yang membaik pada kebanyakan laki-laki yangterapi. Keamanan dan efikasi pemberian obat jangka- tetap mendapat terapi dan pada semua laki-laki yangpanjang belum ditentukan. Efek simpang lokal meliputirasa terbakar dan tersengat yang hebat di lokasi terapi se- menghentikan finasterid.hingga pemberian krem perlu dihentikan pada beberapa Tidak ada data untuk mendukung penggunaan fina-pasien. Dermatitis kontak alergik tampaknya sering ter-jadi, dan pasien harus dipantau untuk melihat adanya sterid pada perempuan penderita alopesia androgenik.gejala hipersensitivitas. Ibu hamil tidak boleh terpajan pada finasterid baik melalui penggunaan atau menangani tablet yang hancur karenaPRAMOKSIN ada risiko hipospadia pada janin laki-laki.Pramoksin hidroklorida merupakan anestetik topikal yang EFLORNITINdapat secara sementara meredakan prurifus yang diakibat-kan oleh dermatosis ekzematosa ringan. Pramoksin tersedia Eflomitin (Vaniqa) merupakan penghambat ornitin dekar-dalam bentuk krem, losiory atau gel 'i,% dan dalam kombi- boksilasi ireversibel yang mengatalisasi tahap pembatasnasi dengan hidrokortison asetat. Pemberiannya ke daerah kecepatan dalam biosintesis poliamin. Poliamin diper-yang terkena sebanyak dua hingga empat kali sehari dapat lukan untuk pembelahan sel dan diferensiasinya, dan in-sejenak meredakan pruritus. Efek simpang lokal meliputi hibisi ornitin dekarboksilase mempengaruhi kecepatanrasa terbakar dan tersengat selintas. Hindari kontak dengan pertumbuhan rambut. Eflornitin terbukhi efektif menu-mata. runkan pertumbuhan rambut di wajah pada sekitar

1045 I BAB62 Tabel 62-3. Agen antiseborea30% perempuan bila diberikan dua kali sehari selama 6 Busa (foam) Betamethasone valerate Luxiqbulan terapi. Pertumbuhan rambut diamati kembali ke Sampo Chloroxine Capitroltingkat praterapi 8 minggu setelah terapi dihentikan. Sampo tar batubara lonil-T, Pentrax,Efek simpang lokal meliputi rasa tersengat, terbakar, dan Theraplex-T, T-Gelfolikulitis. Sampo fluocinolone acetonide FS Shampooffi AGEN ANTINEOPLASTIK Sampo ketoconazole N izoralAlitretinoin (Panretin) merupakan formulasi topikal 9-cis-retinoic acid yang disetujui penggunaannya dalam terapi Sampo selenium sulfide Selsun, Exsellesi kutaneus pada pasien sarkoma Kaposi akibat AIDS.Reaksi setempat melipufi eritema intens, edema, dan ve- Sampo zinc pyrithione DHS-Zinc,sikulasi, yang memerlukan penghentian terapi. Pasien Theraplex-Zyang menggunakan alitretinoin tidak boleh menggunakansecara bersamaan segala produk yang mengandung deet, berlangsung dan setidaknya 1 bulan setelah obat dihen-yakni komponen yang banyak terkandung dalam produk tikan.pengusir serangga. ffi AGEN ANTISEBOREA Beksaroten (Targretin) merupakan anggota subkelas Tabel 62-3 menyajikan sediaan topikal untuk terapi der-retinoid yang secara selektif berikatan dengan dan meng- matitis seboroik. .sediaan ini memiliki beragam efikasiaktifkan subtipe reseptor X retinoid. Obat ini tersedia dan mungkin perlu disertai terapi tambahan dengandalam bentuk sediaan oral dan gel topikal untuk terapi kortikosteroid topikal pada kasus berat.limfoma sel T kutaneus. Teratogenisitas merupakan risikosignifikan yang disebabkan baik oleh terapi beksarotensistemik maupun topikal, sehingga perempuan yang ber-potensi mengandung tidak boleh hamil selama terapiTabel 62-4. Berbagai macam terapi lainnya dan penyakit dermatologik yang memperoleh manfaat daripenggunaannya.Alitretinoin Sarkoma Kaposi terkait AIDSAntimalaria Lupus eritematosus, fotosensitisasi Lihat juga Bab 36.Antimetabolit Psoriasis, pemfigus, pemfigoid Lihat juga Bab 55'Becaplermin Ulkus neuropatik diabetik Lihat juga Bab 41BexaroteneCorticosteroid Limfoma sel T kutaneus Lihat juga Bab 55. Pemfigus, pemfigoid, lugus eritematosus, dermatitis kontak alergik, dan Lihat juga bab 39'Dapsone Dermatitis herpetiformis, eritema elevatum diutinum, pemfigus, Lihat juga Bab 47. pemfigoid, lupus eritematosus bulosa Lihat juga Bab 36 dan 56.Denileukin diftitox Limfoma sel T kutaneus Lihatjuga Bab 56. Lihat juga Bab 56.Etanercept Artritis psoriatik Lihat juga Bab 47 dan 56.I nterferon Melanoma, kutil viralYv:ge!.\"r glqle r9l91il Penyakit bulosaThalidomide Eritema nodosum leprosum

re TERAPI LAINNYA FARMAKOLOGIDERMATOLOGIK I 1047Sejumlaft obat yang terutama digunakan untuk kondisi Agen yang Memengaruhi Pigmentasilainnya juga berguna sebagai agen terapeutik oral untuk Engasser PG, Maibach HI: Cosmetics and dermatology: Bleachingpenyakit dermatologik. Beberapa sediaan ini disajikan creatrrs. J Am Acad Dermatol 1981,;5:1.43.dalamTabel62-4. Stolk LML, Siddiqui AH: Biopharmaceutics, pharmacokinetics,REFERENSI and pharmacology of psoralens. Gen Pharmacol 1988;19:649.l!mum Retinoid & Sediaan Akne LainnyaBaran & Maibach HL Cosmetic Dennatology, 3.d ed. Taylor & Ellis CN et al: Ehetinate therapy reduces inpatient treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol'1987;17:787. Francis, 2005. Lammer Ej et al: Retinoid acid embryopathy. N Engl J MedBronaugh & Maibach III:; Peraftaneous Penetration: Pinciples and 1,985;313:837. Practices,4'h ed. Taylor & Francis, 2005. Leyden JJ: Topical beaknent of acne vulgaris: Retinoids andWakelin 9 Maibach Hl Systernic Drugs itr Dennatology. Manson, cutaneous irritation. j Am Acad Dermatol 1,998;38:51. 20M Shalita AR et al: Tazarotene gel is sa,fe and effective in the treat- ment of acne vulgaris. A multicenter, double-blind\" vehicle-Obat Antibakterial, Antifungal, & Antiviral controlled study. Cutis 1999;63:349.Aly & Beukrer K Maibach Hl: Aianeous Microbiology. Marcel Thami GP, Sarkar R: Coal tar: Past, present, and future. Clin Exp Dermatol200Z27:99. Dekker,1996. Weinstein GD et al: Topical tretinoin for heatment of photoda-Aly R, Maibach HI: Atlas of Artaneous Microbiology. Saunders, maged skin. Arch Dermatol 1991.;1,27:659. 1,999. Agen Anti-inflamasijames WD: Clinical practice. Acne. N Engl J Med 2005;352:1463. Brazziri B, Pimpinelli N: New and established topical corticos-McClellan KJ et al Terbinafine. An update of its use in superficial teroids in dermatology: Clinical pharmacology and thera- mycoses. Dtttgs 1999;58:179. peutic use. AmJ Clin Dermatol2}02;3:47.Ektoparasitisida Surber C, Maibach HI Topical Corticosteroids. Karger, 1994. Williams JD, Griffiths CE: Cytokine blocking agents in dermato-Elgart ML: A risk'benefit assessment of agents used in the logy. Clin Exp Dermatol 2002Oct;27:585. treatrnent of scabies. Drug Saf \"1996;1,4:386.Orkin M et al (editors): Scabies and Pediadosis. CRC Press, 1990. Agen Keratolitik & Destruktif Roenigk H, Maibach HI (editors): Psoriasis,3'd ed. Marcel Dekker, 1998.

Kenneth R. McQuaid, MDBanyak kelompok obat yang dibahas di tempat lain dalam Di dekat sel parietal, terdapat sel endokrin usus yangbuku ini memiliki kegunaan penting dalam terapi penyakit disebut sel enterochromffin-like (ECL). Sel ECL memilikisaluran cerna dan organ lainnya. Kelompok obat lainnya reseptor untuk gastrin dan asetilkolin serta menjadidigunakan hampir hanya karena efeknya terhadap usus; sumber utama pelepasan histamin. Histamin berikatan dengan reseptor H, pada sel parietal dan mengaktifkanobat-obat tersebut dibahas di bawah menurut kegunaan adenilil siklase yang meningkatkan adenosin monofosfatterapeutiknya. siklik (cAMP) intrasel. cAMP mengaktifkan protein kinaseW I. OBAT YANG DTGUNAKAN yang merangsang sekresi asam oleh H./Kt ATPase. DALAM PENYAKIT ASAM- Pada manusia, efek utama gastrin terhadap sekresi asam PEPTIK dipercaya diperantarai secara tidak langsung melalui pe- lepasan histamin dari sel ECL ketimbang melalui stimu- lasi langsung sel parietal.Penyakit asam-peptik meliputi refluks gastro-esofagus, ANTASIDulkus peptikum (gastrik dan duodenal), dan jejas mukosaakibat stres. Pada semua keadaan tersebut, terjadi erosi Antasid telah digunakan selama berabad-abad untukmukosa atau ulserasi bila efek kaustik yang ditimbulkan mengobati penderita dispepsia dan kelainan asam-peptik.oleh faktor-faktor agresif (asam, pepsin, empedu) menga- Antasid merupakan terapi utama untuk kelainan asam-lahkan faktor pertahanan mukosa saluran cerna (sekresimukus dan bikarbona! prostaglandin, aliran daratu dan peptik hingga lahirnya antagonis reseptor H, dan peng-proses restitusi dan regenerasi pascajejas sel). Lebih dari hambat pompa proton. Antasid masih banyak digunakan99% ulkus peptikum disebabkan oleh infeksi bakteri HeIi- oleh pasien sebagai obat bebas untuk mengobati nyeri ulucobacter pylori atau oleh penggunaan obat antiinflamasinonsteroid (OAINS). Obat yang digunakan dalam terapi hati dan dispepsia intermiten.kelainan asam-peptik dapat dibagi menjadi dua golongan:agen yang menurunkan keasaman dalam lambung dan Antasid adalah basa lemah yang bereaksi dengan asamagen yang meningkatkan pertahanan mukosa. hidroklorida lambung rrntuk membentuk garam dan air.AGEN YANG MENGURANGI Meskipun mekanisme kerja utamanya adalah PenurunanKEASAMAN DALAM LAMBUNG keasaman dalam lambung, antasid juga meningkatkan mekanisme pertahanan mukosal melalui perangsanganFISIOLOGI SEKRESI ASAM produksi prostaglandin oleh mukosa. Setelah makan, terjadi sekresi asam hidroklorida sekitar 45 mEq/iarn.Sel parietal mengandung reseptor untuk gastrin, histamin Antasid dengan dosis tunggal 156 mEq yang diberikan 1(Hr), dut asetilkolin (muskarinik, Mr) (Gambar 63-1). Ke- jam setelah makan secara efektif menetralisasi asam lam-tika asetilkolin atau gastrin berikatan dengan reseptor sel bung selama hingga 2 jam. Namun, kemampuan untukparietal, keduanya meningkatkan kalsium sitosolik, yangselanjutnya merangsang protein kinase yang merangsang menetralisasi asam sangat bervariasi di antara berbagaisekresi asam dari H-/K-ATPase (pompa proton) pada per-mukaan kanalikular. sediaan antasid, bergantung pada laju disolusinya (tablet versus cairan), kelarutan dalam air, laju reaksi dengan asam, dan laju pengosongan lambung. Natrium bikarbonat (misalnya, soda kue, Alka Seltzer) bereaksi cepat dengan HCI untuk menghasilkan karbon dioksida dan NaCl. Pembentukan karbon dioksida me- nimbulkan peregangan lambung dan sendawa. Alkali 1044

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA TERAPI PENYAKIT GASTROINTESTINAL 1049 FUNDUS ANTRUM G (CCK-B) Sel yang G (CCK-B) mengandnug gastrinSel parietal LM\"k\"n\"n Lumen ususGambar 63-1. Skema salah satu model kendali fisiologis terhadap sekresi ion hidrogen yang dilakukanoleh set parietal lambung. Sel ECL, sel enterochromaffin-like; G(CCK-B), reseptor gastrin-kolesistokinin-B;H, histamin; H' reseptor histamin Hr; M,, M' reseptor muskarinik; 5T2. reseptor somatostatin-2; ATPase,pompa proton H-/K.ATPase. Beberapa peneliti menempatkan reseptor histamin - dan kemungkinankolinoseptor - pada sel jaringan di dekatnya ketimbang pada sel parietal sendiri. (Dimodifikasi dandigambar ulang dari Sachs G, Prinz C: Gastric enterochromaffin-like cells and the regulation of acidsecretion. News Physiol Sci 1996;11:57, dan sumber lainnya.)yang tidak bereaksi diserap dengan cepat sehingga ber- reaksi netralisasi berjalan dengan efisien. Karena garampotensi menyebabkan alkalosis metabolik bila diberikan rnagnesium yang tidak diserap dapat menyebabkan diaredalam dosis tinggi atau kepada penderita insufisiensi osmotik, dan garam aluminium menyebabkan konstipasi,ginjal. Penyerapan natrium klorida dapat mengeksaser- agen-agen ini umumnya diberikan bersama dalam sediaanbasi retensi cairan pada penderita gagal jantung, hiper- khusus (misalnya, Gelusil, Maalox, Mylanta) untuk mem- perkecil dampak terhadap fungsi usus. Baik magnesiumtensi, dan insufisiensi ginjal. maupun aluminium diserap dan diekskresi oleh ginjal. Kalsium karbonat (misalnya, Tums, Os-Cal) kurang Karena itu, penderita insufisiensi ginjal tidak boleh meng- gunakan obat ini untuk waktu yang lama.larut dan bereaksi lebih larnbat daripada natrium bikar- Semua antasid dapat memengaruhi penyerapan obatbonat dengan HCI yang membentuk karbon dioksida dan lain dengan mengikat obat lain tersebut (mengurangi pe-CaCl' Seperti natrium bikarbonat, kalsium karbonat nyerapannya) atau meningkatkan pH dalam lambungdapat menimbulkan sendawa atau alkalosis metabolik. sehingga disolusi atau kelarutan obat (khususnya obatKalsium karbonat turut digunakan untuk berbagai indi- basa atau asam lemah) berubah. Jadi, antasid tidak bolehkasi lainnya di luar sifat antasidnya (lihat Bab 42). Dosis diberikan dalam waktu 2 jam setelah pemberian tetrasi-natrium bikarbonat atau kalsium karbonat yang berle- klin, fluorokuinolon, itrakonazol, dan zat besi.bihan, bila diberikan bersama produk susu yang me-ngandung kalsiurn, dapat rnenyebabkan hiperkalsemia, ANTAGONTS RESEPTOR H2insufisiensi ginjal, dan alkalosis metabolik (sindrom susu- Sejak kemunculannya pada tahun 1970-an sampai awalalkali). tahun 1990-an, antagonis reseptor H, (sering disebut pe- Sediaan yang mengandung magnesium hidroksida nyekat Hr) merupakan salah satu obat yang paling seringatau aluminium hidroksida bereaksi lambat dengan HCl diresepkan di seluruh dunia (lihat Penggunaan Klinis).untuk membentuk magnesium klorida atau aluminiumklorida dan air. Karena gas tidak dihasilkan, sendawa Dengan diketahuinya peran H pyloi dalam penyakit ulkustidak te4adi. Alkalosis metabolik juga jarang terjadi karena

1050 i BAB 53 H, dan H,. Volume sekresi lambung dan kadar pepsin juga(yang dapat diobati dengan terapi antibakteri yang tepat), berkurang.dan munculnya penghambat pompa protory peresepanpenyekat H, telah berkurang drastis. Antagonis H, mengurangi sekresi asam yang dirang- sang oleh histamin serta oleh gastrin dan agen kolino-kimia & FarmakokinetikTerdapat empat antagonis H, yang digunakan dalam mimetik melalui dua mekanisme. Pertama, histamin yangklinis: simetidin, ranitidin, famotidin, dan nizatidin dilepaskan dari sel ECL akibat perangsangan gastrin atau(Gambar 63-2). Keempat agen tersebut cepat diserap vagus disekat agar tidak berikatan dengan reseptor H,dari usus. Simetidin, ranitidin, dan famitidin mengalami sel parietal. Kedua, perangsangan langsung sel parietal oleh gastrin atau asetilkolin menyebabkan penurunan se-metabolisme lintas-pertama di hati sehingga membuat kresi asam bila terjadi blokade reseptor Hr. Tampaknya,bioavailabilitasnya menjadi sekitar 50%. Hanya sedikit penurunan kadar cAMP sel parietal melemahkan aktivasinizatidin yang mengalami metabolisme lintas-pertama dihati sehirrgga bioavailabilitasnya mencapai hampir 100%. protein kinase dalam sel oleh gastrin atau asetilkolin.Wakfu-paruh serum keempat agen tersebut berkisar dari1-L,4 jam; namun, durasi kerjanya bergantung pada dosis Potensi keempat antagonis reseptor H, bervariasi se- kitar 50 kali lipat (Tabel 63-1). Namun, bila diberikan da-yang diberikan (Tabel 63-1). Antagonis H, mengalami lam dosis biasa, semua antagonis H, tersebut mengham- bat 60-70% sekresi asam-24 jam. Antagonis H, terutamabersihan oleh kombinasi metabolisme hati, filtrasi glo- efektif menghambat sekresi asam di rnalam hari (yangmerulus, dan sekresi tubulus ginjal. Penurunan dosis di- sangat bergantung pada histarnin) tetapi hanya berdam-perlukan oleh penderita insufisiensi ginjal sedang hingga pak kecil terhadap sekresi asam yang dipicu oleh ma-berat (dan kemungkinan insufisiensi hati berat). Pada kanan (yang dirangsang oleh gastrin dan asetilkolin se- lain histamin). Jadi, agen ini menyekat lebih dari 90%lansia, terjadi penurunan bersihan obat sebesar 50% serta sekresi asam di malam hari tetapi hanya 60-80% sekresipenurunan volume distribusi secara bermakna. asam di siang hari. Karena itu, pH dalam lambung pa- da malam hari dan saat berpuasa meningkat hingga 4-5Farmakodinamik tetapi dampaknya terhadap profil pH siang hari (yang dipicu oleh makanan) lebih kecil. Dosis obat yang biasaAntagonis H, menunjukkan inhibisi kompetitif di resep- dianjurkan mempertahankan inhibisi asam lebih dari 50%tor H, sel parietal dan menekan sekresi asam, baik sekresi selama 10 jam; karena itu, obat-obat ini biasa diberikanasam basal maupun yang dirangsang oleh makanan, sebanyak dua kali sehari. Obat yang dijual bebas memilikisecara linear dan bergantung pada dosis (Gambar 63-3). durasi inhibisi asam yang kurang dari 6 jam.Obat ini sangat selektif dan tidak memengaruhi reseptorObat Penggunaan Klinis,,,CHz.-ar-,, NH -C - -NH CH3 Antagonis reseptor H, masih terus banyak diresepkan. N-C:N Namun, karena inhibisi asarnnya yang lebih hebat danGimetidine profil keamanannya, penghan-rbat pompa proton (lihat bawah) secara bertahap mulai menggantikan antagonislH,f ;s*c-'.r,{o\ \,,llt'r'-. rcHr'-.r- il'-.- il..r, H, untuk sebagian besar indikasi klinis. il A. Penverrr Rerluxs GnsrnoesomcEAL (GERD) cH- NO2 Penderita yang sesekali merasakan nyeri ulu hati atauRanitidine dispepsia (kurang dari tiga kali seminggu) dapat meng- gunakan antasid atau antagonis H, intermiten. Karena.- ,.NHz r,,cHz.-ar-,fi antasid menetralisasi asam dengan cepat, antasid lebih cepat meredakan gejala ketimbang antagonis Hr. Namun, N -So2NH2 efek antasid hanyalah sebentar (1'-2 jam), dibandingkanFamotidine dengan antagonis H, (6-10 jam). Antagonis H, dapat di- gunakan sebagai profilaksis sebelum makan untuk me- HH nurunkan kemungkinan timbulnya nyeri ulu hahi. Nyeri ulu hati yang sering muncul sebaiknya diobati dengan-ilz: r,rCHz.-ar-,, N.- a,, N .- ar, antagonis H, sebanyak dua kali sehari; regimen ini efektifNizaiidine -CH N02 mengendalikan gejala pada 50-75% orang (Tabel 63-1). Pada penderita esofagitis erosif (sekitar separuh pende-Gambar 63-2. Obat penyekat reseptor Hr. rita GERD), antagonis H, memberikan kesembuhan pada

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA TERAPI PENYAKIT GASTROINTESTINAL 1051Tabel 63-1. Perbandingan klinis berbagai penyekat reseptor H2.Cimetidine 4-1 0x 400-800 mg 800 mg HS atau 800 mg bid 50 mg/jam infus kontinuRanitidine 150 mg 400 mg bid 150 mg bid 300 mg HS atau 6,25 mg/jam infusN izatid ine 4-1 0x 150 mg 150 mg bid 150 mg bid kontinu atau 50 mg lVFamotidine 20-50x 20 mg 20 mg bid setiap 5-8 jam 300 mg HS atau Tidak tersedia 150 mg bid 20 mg lV setiap 12 jam 40 mg HS atau 20 mg bid +oed*t *\"t s *$ ++^o' \".$$ ++i- go 0) + E= 80 Asam (kontrol) EE rc /t j!. 'E3 oo I \ul I 0o). .i ii ' Blokade H\" '; F50 i PPI E i\ E+o r!l (s igo i,'.l I .(! jj!\Ezo 10 t 0 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600 0800jam Waktu dalam sehari Gambar 63-3. Median keasaman dalam lambung selama 24 jam, praterapi (hitam) dan setelah 1 bulan terapi menggunakan r*nitidine, 150 mg dua kali sehari (raster terang, blokade Hr), atau omeprazole, 20 mg sekali sehari (raster lebih gelap, PPI). Perhatikan bahwa antagonis treesrheaptdoar pH\"' memiliki efek yang nyata terhadap sekresi asam di malam hari tetapi hanya efek kecil sekresi asam yang dipicu oleh makanan. Penghambat pompa proton sangat menekan sekresi asam, baik sekresi yang dipicu oleh makanan maupun sekresi di malam hari. (Digambar ulang dari data dalam Lanzon-Miller S et al: Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239.)

1052 / BAB 63 A. Srsrrru Srn* Pusnrkurang dari 50o/. pasien. Meskipun dosis antagonis H, Perubahan status mental (kebingungan, halusinasi, agitasi)yang lebih tinggi meningkatkan angka kesembuhan\" peng-gunaan penghambat pompa proton lebih dianjurkan. dapat terjadi dengan pemberian antagonis H, intravena, terutama pada penderita dalam unit perawatan intensifB. PeruYnxn Uxus Prpnx yang berusia lanjut atau yang menderita disfungsi ginjalPenghambat pompa proton telah banyak menggantikanantagonis H, dalam terapi penyakit ulkus peptik. Supresi atau hati. Kejadian-kejadian ini lebih sering diakibatkanasam di malam hari oleh kedua kelompok obat tersebutmemberikan kesembuhan ulkus yang efektif pada keba- oleh simetidin. Perubahan status mental jarang dialaminyakan penderita ulkus gaster maupun duodenum tanpa oleh pasien rawat jalan.komplikasi. Oleh sebab itu, semua agen dapat diberikansekali sehari pada malam hari untuk ulkus akut tanpa B. Erer EuoorRrukomplikasi, yang menimbulkan angka kesembuhan ulkusyang lebih besar dari 80-90% setelah terapi selama 6-8 Simetidin menghambat ikatan dihidrotestosteron padaminggu. Bagi penderita ulkus peptik akut yang disebabkan reseptor androgen, menghambat metabolisme estradiol,oleh H pylori, antagonis H, tidak lagi memegang peranan dan meningkatkan kadar prolaktin serum. Bila digunakanterapeutik penting. Pada sebagian kecil pasien yang H untuk jangka-panjang dalam dosis tinggi, simetidin dapatpylori-nya tidak berhasil dieradikasi sepenuhnya, anta- menyebabkan ginekomastia atau impotensi pada laki-lakigonis H, dapat diberikan setiap hari sewaktu akan tidur dan galaktorea pada perempuan. Efek-efek ini bersifatdengan dosis separuh dari dosis terapi ulkus untuk men- spesifik untuk simetidin dan tidak terjadi pada penggu-cegah berulangnya ulkus (misalnya, ranitidin, 150 mg; fa- naan antagonis H, lainnya.motidin, 20 mg). Bagi penderita ulkus yang disebabkanoleh aspirin atau OAINS lainnya, antagonis H, memberi- C. KexnruulN DAN IBU MrruYusutkan kesembuhan ulkus yang cepat asalkan OAINS tidaklagi diberikan. Jika pemberian OAINS harus dilanjutkan Meskipun tidak diketahui adanya efek yang berbahaya ter-untuk alasan-alasan klinis, meskipun obat ini menimbul- hadap janin, agen-agen ini melintasi plasenta. Jadi, agen-kan ulserasi aktif, penghambat pompa proton harus dibe-rikan untuk memudahkan penyembuhan ulkus. agen ini tidak boleh diberikan pada ibu hamil, kecualiC. Drspepsrn Nou-ut-xus sangat perlu. Antagonis H, disekresi ke dalam air susu ibu sehingga dapat memengaruhi bayiyang disusui.Antagonis H, banyak digunakan dalam bentuk obat bebasmaupun obat yang diresepkan dalam terapi dispepsia D. Erer Lnrruuveintermiten yang tidak disebabkan oleh ulkus peptikum.Namun, manfaatnya dibandingkan dengan plasebo belum Antagonis H, kadang dapat menyebabkan diskrasia da-sepenuhnya dibuktikan dengan mantap. rah. Blokade reseptor H, jantung clapat menyebabkan bra-D. PerucrcnxAN PERDARAHAN AKTBAT Grsrnlrls ynruc dikardia tetapi hal ini jarang berarti secara klinis. InfusDrrrMeurrnN oLEH SrREs intravena secara cepat dapat menyebabkan bradikardiaAntagonis reseptor H, secara bermakna menurunkan dan hipotensi melalui blokade resePtor Hr; jadi, injeksi intravena harus diberikan selama 30 menit. Antagonis H,insidens perdarahan akibat gastritis terkait-stres pada kadang-kadang menyebabkan kelainan kimia hati yangpenderita yang sakit berat dalam unit perawatan inten-sif. Antagonis H, diberikan melalui intravena, baik se- reversibel.bagai suntikan intermiten maupun infus kontinu. Agarefikasinya maksimal, pH aspirat lambung harus diukur lnteraksi Obatdan dosis obat dititrasi agar tercapai pH lambung yang Simetidin mengganggu beberapa jalur metabolisme obatlebih tinggi dari 4. dalam hati oleh sitokrom P45Q termasuk obat yang dikatali-Efek Simpang sis oleh CYFIA2, CYP?C9, CYP2D6, dan CYP3A4 (lihat Bab 4). Jadi, waktu-paruh obat-obat yang dimetabolisrne melaluiAntagonis H, adalah obat yang sangat aman. Efek jalur-jalur tadi dnpat memanjang. Ranitidin berikatan 410simpang dialami kurang dari 3% pasien, dan meliputi kali lebih longgar terhadap sitokrom P450 dibandingkandiare, nyeri kepala, kelelaharu mialgia, dan konstipasi. dengan simetidin. Interaksi yang tidak bermakna terjadi pada penggunaan nizatidin dan famotidin. Antagonis H, berkompetisi dengan beberapa obat ter- tentu (misalnya, prokainamid) agar disekresi dalam tubu- lus ginjal. Semua agen ini, kecuali famotidiry mengham- bat metabolisme lintas-pertama etanol dalam lambung, terutama pada perempuan. Meskipun makna penting kejadian ini masih diperdebatkan, peningkatan bioavai-

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA TERAPI PENYAKIT GASTROINTESTINAL 1053 ocH3 Omeprazole 0cH3 )-)*'-[1,ru--7\ocFzH H Pantoprazole /c-H, -cH?-\ '-ii,iN-( o cH3- cH2 -o Lansoprazole RabeprazoleGambar 63-4. Struktur molekular penghambat pompa proton: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, dan garamnatrium rabeprazol. Omeprazol dan esomeprazol memiliki struktur kimiawi yang sama (lihatteks).labilitas etanol dapat menyebabkan peningkatan kadar menyerupai antagonis H, (Gambar 63-4) tetapi memilikietanol dalam darah. mekanisme kerja yang amat berbeda. Omeprazol adalahPENGHAMBAT POMPA PROTON (PPI) campuran rasemat isomer R- dan 5-. Esomeprazol merupa-Sejak kemunculannya pada akhir tahun 1980-an, agen kan S-isomer dari omeprazol. Semuanya tersedia dalampenghambat asam yang efektif ini dengan cepat meme- bentuk oral. Esomeprazol, lansoprazol, dan pantoprazol juga tersedia dalam bentuk sediaan intravena Qabel63-2).gang peranan penting dalam terapi penyakit asam-peptik.PPI saat ini termasuk dalam obat-obat yang paling banyak Penghambat pompa proton diberikan sebagai pre-dijual di seluruh dunia karena efikasi dan keamanannya kursor obat yang tidak aktif. Untuk melindungi prekursoryang mengagumkan. obat yang labil-asam ini agar tidak cepat dihancurkanKimia & Farmakokinetik dalam lumen lambung, sediaan oralnya diformulasikanTerdapat lima penghambat pompa proton yang tersediauntuk dignnakan dalam klinis: omeprazol, lansoprazol, dalam bentuk tablet atau kapsul resisten-asam atau salut-rabeprazol, pantoprazol, dan esomeprazol. Semuanya enterik. Setelah melalui lambung dan masuk ke dalammerupakan benzimidazol tersubstifusi yang struktumya lumen usus halus yang bersifat alkali, salut enterik tadi akan larut dan prekursor obat tersebut kemudian diserap. Pada anak atau penderita dengan disfagia atau mendapat makanan enteral melalui selang, kapsul dapat dibuka dan mikrogranula di dalamnya dicampur dengan jusTabel 63-2. Farmakokinetik penghambat pompa proton.Esomeprazole 4 >80 1,2-1 ,5 1 ,6 20-40 mg qd 20-40 mg qdPantoprazole 3,9 77 1,0-'1,9 2,5-4,0Rabeprazole 52 1,0-2,0 2,0-5,0 40 mg qd 20 mg qd

1054 / BAB 63 hari diperlukan sebelum tercapai potensi inhibisi asam yang lengkap. Serupa dengan hal ini, setelah penghentianapel atau jeruk atau dicampur dengan makanan lunak obat, waktu 3-4 hari diperlukan agar sekresi asam kembali(misalnya, bubur apel). Lansoprazol juga tersedia dalambentuk tablet yang terdisintegrasi dalam mulut atau dapat normal sepenuhnya.dicampur dengan air dan diberikan melalui semprit oralatau pipa enteral. Omeprazol juga tersedia dalam bentuk Penghambat pompa proton dengan cepat mengalamibubuk tanpa-salut-enterik yang mengandung natrium bi-karbonat (1680 mg NaHCOT; 460 mg natrium) untuk me- metabolisme lintas pertama dan sistemis dalam l-rati sertalindungi obat \"telanjang\" (tanpa salut enterik) tadi dari hanya sedikit dibersihkan oleh ginjal. Penurunan dosisdegradasi oleh asam. Bila dicampur dengan air dan dibe-rikan pada lambung yang kosong melalui mulut atau pipa tidak diperlukan oleh penderita insufisiensi ginjal atauenteral, suspensi \"lepas-segera\" ini menghasilkan absorpsi penderita penyakit hati berderajat ringan hingga sedangomeprazol (T-\", <30 menit) dan mula kerja inhibisi asam tetapi harus dipertimbangkan pada penderita gangguan hati berat. Meskipun terdapat pompa proton lainnyayang cepat. dalam tubuh,Ht/K. ATPase tampaknya hanya terdapat dalam sel parietal serta sangat berbeda dalam hal struktur Penghambat pompa proton merupakan basa lemah maupun fungsi dari enzim pengangkut H* lainnya.lipofilik (pK\" 45) dan berdifusi dengan cepat pasca-absorpsinya di usus, dan melintasi membran lipid ke Sediaan esomeprazol, lansoprazol, dan pantoprazol intravena memiliki ciri khas yang sama dengan sediaandalam kompartemen terasidifikasi (seperti kanalikulus sel oralnya. Ketika diberikan pada pasien yang sedang ber-parietal). Di dalam kompartemen terasidifikasi, prekursor puasa, obat-obat ini menginaktifkan pompa asam yangobat dengan cepat terprotonasi dan terkonsentrasi lebih aktif menyekresi tetapi tidak berefek terhadap pompadari 1000 kali lipat di dalam kanalikulus sel parietal oleh pada vesikel yang tenang dan tidak aktif menyekresi. Ka-perangkap Henderson-Hesselbalch (lihat Bab 1). Di sana, rena waktu-paruh suntikan funggal sediaan intravenaprekursor obat dengan cepat mengalami konversi mole- singkat, sekresi asam kembali te4adi beberapa jam ke- mudian seiring bergeraknya pompa dari vesikel tubularkular menjadi kation sulfonamida tiofilik yang aktif serta ke permukaan kanalikulus. Oleh sebab itu, agar terciptareaktif. Sulfonamida bereaksi dengan H*/K* ATPase, inhibisi maksimal selama 24-48 jam pertama terapi, se-membentuk hubungan disulfida kovalen, dan secara ire- diaan intravenanya harus diberikan sebagai infus kontinu atau sebagai injeksi bolus berulang. Dosis penghambatversibel menginaktilkan enzim. Laju konversinya berban- pompa proton intravena yang optimal untuk rnencapai blokade maksimal pada pasien yang sedang berpuasading terbalik dengan pK, obat. belum ditetapkan dengan pasti. Farmakokinetik penghambat pompa proton yangtersedia disajikan dalam Tabel 63-2. Rabeprazol (akibat Dari perspektif farmakokinetik, penghambat pompapK\"nya yang lebih tinggi) atau omeprazol lepas-segera proton merupakan obat yang ideal; selain memiliki waktu-(akibat pelepasan dan absorpsinya yang cepat) memilikimula kerja inhibisi asam yang lebih cepat daripada for- paruh yang singkat, obat-obat ini terkonsentrasi danmulasi oral lainnya. Meskipun perbedaan profil farma-kokinetik dapat memengaruhi kecepatan mula kerja dan teraktivasi di dekat lokasi kerjanya serta memiliki durasidurasi inhibisi asam pada beberapa hari pertama terapi,perbedaan-perbedaan ini hanya sedikit memiliki makna kerja yang panjang.klinis dengan pemberian obat secara bersinambungan tiaphari. Bioavailabilitas semua agen menurun sekitar 50% Farmakodinamikdengan makanan; oleh sebab itu, obat ini harus diberikan Berbeda dengan antagonis Hr, penghambat pompa protondalam keadaan lambung kosong. Ketika berpuasa, hanya menghambat sekresi baik saat berpuasa maupun sekresiterdapat 10% pompa proton yang aktif menyekreisi asamdan rentan untuk dihambat. Penghambat pompa proton yang dipicu oleh makanan karena obat-obat ini menye-harus diberikan sekiiar 1 jam sebelum makan (biasanya kat jalur final bersama untuk sekresi asam, yakni pompasarapan atau makan malam) sehingga kadar puncaknyadalam serum bertepatan dengan aktivitas maksimal se- proton. Pada dosis standar, penghambat pompa protonkresi pompa proton. Obat-obat ini memiliki waktu-paruh menghambat 90-98% sekresi asam-24 jam (Gambar 63-3).serum yang singkat, yakni sekitar 1,5 jam; akan tetapi, Di antara formulasi yang tersedia secara farmakalogis, 40durasi inhibisi asamnya bertahan hingga 24 jam akibat mg esomeprazol mencapai supresi asam-24 jam sedikit'Jirjadinya inaktivasi ireversibel pompa proton. Sintesis lebih besar daripada penghambat pompa proton oral lepas- lambat lainnya dalam dosis standar (lansoprazol, 30 mg;molekul pompa H-/K* ATPase baru memerlukan waktu rabeprazol,20 mg omeprazol, 20-40 rr.g; atau pantoprazolsetidaknya 18 jam. Karena tidak semua pompa proton 40 mg); akan tetapi, ketika diberikan dalam dosis yangdiinaktifkan oleh dosis pertama terapi, terapi selama 3-4 ekuivalen, hanya terdapat sedikit perbedaan dalam hal efikasi klinis di antara berbagai agen yang berbeda. Dalam studi silang pasien yang mendapat kelima penghambat

/OBATYANG DIGUNAKAN PADATERAPI PENYAKITGASTROINTESTINAL 1055pompa proton tersebut untuk waktu yang lama, rerata pH 1. Ulkus yang disebabkan oleh H pylori-Pada ulkusintragaster-24 jam bervariasi mulai dari 3,3 (pantoprazol, yang disebabkan oleh H pylori, terdapat dua tujuan tera-a0 mg) hingga 4,0 (esomeprazol, a0 mg) dan rerata lamanya peutik: menyembuhkan ulkus dan membunuh organis-nilai pH berada di atas 4 (dAlam hitungan jam) bervariasi me. Regimen yang paling efektif untuk mengeradikasi Hdari 10,1 (pantoprazol, 40 mg) hingga 14,0 (esomeprazol, pylori adalah kombinasi dua antibiotik dan' penghambata0 mg). pompa proton. Penghambat pompa proton memicu era-Penggunaan Klinis dikasi H pylori melalui beberapa mekanisme: sifat anti-A. Peruyrxn Rerruxs GnsrnorsorncEAl (GERD) mikroba langsung (minor) dan-dengan meningkatkan pH intragaster-menurunkan konsentrasi inhibitorik mi-Penghambat pompa proton merupakan agen yang paling nimal antibiotik terhadap H pylori. Regimen terapi yangefektif dalam terapi penyakit refluks erosif dan nonerosif, terbaik meliputi regimen \"terapi tripel\" selama 10-14 hari:komplikasi esofageal dari penyakit refluks (striktur penghambat pompa proton dua kali sehari; klaritromisin, 500 mg dua kali sehari; dan amoksisilin, 1 g dua kali se-peptik atau esofagus Barrett), dan manifestasi ekstra- hari. Pada pasien yang alergi terhadap penisilin, metroni-esofageal dari penyakit refluks. Dosis sekali-sehari efektif dazol sebanyak 500 mg dua kali sehari, harus menjadimeredakan gejala dan memulihkan jaringan pada 85-90% pengganti amoksisilin. Setelah menyelesaikan terapi tripel,pasien; hingga 15% pasien memerlukan dosis dua kali penghambat pompa proton harus terus diberikan sekali sehari selama total 4-6 minggu untuk memastikan tun-sehari. tasnya penyembuhan ulkus. Gejala GERD berulang pada lebih dari 80% pasien 2. Ulkus yang disebabkan oleh OAINS-Pada penderitadalam waktu 6 bulan setelah penghentian pemberian ulkus yang disebabkan oleh aspirin atau OAINS lainnya,penghambat pompa proton. Untuk penderita esofagitis antagonis H, atau penghambat pompa proton denganerosif atau komplikasi esofageal, terapi rumatan harianjangka-panjang dengan penghambat pompa proton dosis cepat menyembuhkan ulkus asalkan pemberian OAINSpenuh atau separuh dosis biasanya diperlukan. Banyak dihentikan; penggunaan OAINS secara kontinu meng-pasien dengan GERD nonerosif berhasil diobati dengan ganggu penyembuhan ulkus. Terapi dengan penghambatpemberian penghambat pompa proton atau antagonis H, pompa proton yang diberikan sekali sehari memicu pe-secara intermiten (digunakan sesuai keperluan, pro-re nyembuhan ulkus meskipun terapi OAINS tetap dilan-nata) untuk gejala yang berulang. jutkan. Pada praktik klinis saat ini, banyak penderita GERD Penghambat pompa proton juga diberikan untuk men-simtomatik diobati secara empiris dengan obat tanpa ter- cegah komplikasi ulkus akibat OAINS. Ulserasi peptiklebih dulu diendoskopi, yakni tidak diketahui apakah asimtomatik terjadi pada10-20% orang yang sering meng-pasien menderita penyakit refluks erosif atau nonerosif. gunakan OAINS, dan timbul komplikasi akibat ulkus ter-Terapi empirik dengan penghambat pompa proton cukup sebut (perdarahary perforasi) pada 1-2% orang per tahun.efektif meredakan gejala pada 70-80% pasien, dibandingkan Penghambat pompa proton yang digunakan sekali seharidengan 50-60% bila diobati menggunakan antagonis Hr. efektif menurunkan insidens ulkus dan komplikasinyaAkibat penurunan harga baru-baru ini, penghambat pompa pada pasien yang menggunakan aspirin atau OAINSproton semakin banyak digunakan sebagai terapi lini per- lainnya.tama bagi penderita GERD simtomatik. 3. Pencegahan terjadinya perdarahan ulang akibat ulkus peptik-Pada penderita perdarahan gastrointestinal akut Supresi asam dalam waktu lama oleh penghambat akibat ulkus peptik, terjadi peningkatan risiko perdarahanpompa proton sebanyak dua kali sehari selama sedikitnya ulang akibat ulkus pada daerah dengan pembuluh darah3 bulan digunakan untuk mengobati komplikasi ekstra- yang terlihat atau bekuan yang menempel. Perdarahanesofageal penyakit refluks (asma, batuk kronik, laringitis,dan nyeri dada yang tidak disebabkan oleh kelainan ulang pada kasus ulkus berisiko tinggi ini menurun se-jantung). cara bermakna dengan penggunaan penghambat pompa proton yang diberikan selama 3-5 hari, baik sebagai terapiB. Peruvnrrr Uxus Prpnr oral dosis-tinggi (misalnya, omeprazol, 40 mg per oralDibandingkan dengan antagonis Hr, penghambat pompa dua kali sehari) atau sebagai infus intravena kontinu.proton lebih cepat meredakan gejala dan menyembuh-kan ulkus duodenum dan, dalam derajat yang lebih kecil, pH intragaster yang lebih tinggi dari 6 dipercaya mening-ulkus lambung. Semua penghambat pompa menyem- katkan koagulasi dan agregasi trombosit. Dosis optimalbuhkan lebih dari 90% ulkus duodenum dalam waktu 4 penghambat pompa proton intravena yang diperlukanminggu, dan persentase yang sama berlaku untuk ulkus untuk mencapai dan mempertahankan kadar inhibisilambung dalam waktu 6-8 minggu. asam yang hampir sempurna ini masih belum diketahui;

1056 / BAB 63namun, pemberian bolus inisial (60-80 mg) yang diikuti memuaskan pada semua pasien. Dosisnya dititrasi untukdengan pemberian infus konstan (8 mg/jam) umumnya menurunkan keluaran asam basal hingga kurang dari 5-10dianjurkan. mEq/jam. Dosis omeprazol biasanya adalah 60-120 mg/ hari.C. Dlspepsln Noruulrus Efek SimpangPenghambat pompa proton memiliki efikasi yang A. Umurvrsedang-sedang saja pada terapi dispepsia nonulkus, yangmemberikan keuntungan sebesar 10-20% lebih besar pada Penghambat pompa proton sangatlah aman. Diare, sakitpasien dibandingkan dengan plasebo. Meskipun peng- kepala, dan nyeri abdomen dilaporkan pada 1,-5% pasien,gunaannya meningkat pada indikasi ini, penghambat meskipun frekuensi kejadian-kejadian ini hanya sedikit.pompa proton belum terbukti lebih unggul daripada an- meningkat jika dibandingkan dengan plasebo. Pengham-tagonis H, (atau bahkan plasebo). bat pompa proton tidak menunjukkan aclanya teratogeni- sitas pada model binatang; namun, keamanannya selamaD. PerucecnsAN PERDARAHAN MuKosA AKTBAT SrREs kehamilan belum ditetapkan.Perdarahan akibat ulkus atau erosi saluran cerna bagian B. Nurnrsratas yang penting secara klinis terjad! pada 1,-5% pasienyang menderita sakit kritis akibat iskemia mukosa. Mes- Asam berperan penting melepaskan vitamin B,, darikipun sebagian besar pasien yang menderita sakit kritismemiliki sekresi asam yang normal atau menurun, ber- makanan. Terjadi sedikit penurunan pada penyerapan sia-bagai penelitian telah menunjukkan bahwa tindakan nokobalamin oral akibat inhibisi pompa proton sehinggamempertahankan pH dalam lambung agar lebih tinggi terapi jangka-panjang berpotensi menyebabkan kadardaripada 4 menurunkan insidens perdarahan yang ber-makna secara klinis. Penghambat pompa proton satu- B, menjadi subnormal. Asam juga memicu penyerapansatunya yang disetujui oleh the Food and Drug Admi- mineral dalam makanan (besi, kalsium, seng); akan tetapi,nistration untuk menurunkan perdarahan mukosa akibat belum ada laporan terjadinya defisiensi mineral akibatstres adalah sediaan omeprazol oral lepas-segera, yang terapi dengan penghambat pompa proton.diberikan melalui pipa nasogastrik dua kali sehari padahari pertama, kemudian sekali sehari. Pada uji terkontrol C. lrurrrsr Penrunplsllv DAN ENTERTKyang besar, omeprazol lepas-segera yang diberikan lewatpipa nasogastrik ini memiliki efikasi yang serupa dengan Asam lambung merupakan sawar yang penting terhadap kolonisasi dan in-feksi lambung serta usus akibat bakteriinfus antagonis H, intravena kontinu (simetidin) dalam yang diingesti. Terlihat adanya peningkatan kadar bakteripencegahan perdarahan akibat stres dan terbukti lebih dalam lambung pada pasien yang menggunakan peng-baik dalam menghambat keasaman lambung (pH median hambat pompa proton; hal ini belum diketahui makna klinisnya secara jelas. Beberapa penelitian melaporkan>6). terjadinya peningkatan risiko in{eksi pemapasan yang didapat dari masyarakat dan pneumonia nosokomial di Saat ini, belum dipastikan agen apa yang benar-benar antara pasien yang menggunakan penghambat pompaoptimal menurunkan perdarahan mukosa akibat stres.Pada pasien yang terpasang pipa nasogastrik, penggu- proton.naan omeprazol lepas-segera mungkin lebih dianjurkan Sedikit risiko peningkatan infeksi enterik dapat timbulketimbang antagonis H, intravena karena efikasinya sama,biayanya lebih rendah, dan pemberiannya lebih mudah pada pasien yang menggunakan penghambat pomPadilakukan. Meskipun penghambat pompa proton semakin proton, khususnya jika bepergian ke negara-negara yang belum berkembang. Pasien rawat-inap memiliki pening-banyak digunakan, tidak terdapat uji terkontrol yang katan risiko untuk mengalami infeksi Clostridium dfficile.membuktikan efikasi atau dosis yang optimal. D. Mnsnux Porrrusrnt AKIBAT Perulrucrnrnru GnsrnlntE. GnsrnrruoluA DAN KEADAAN HrpERsEKRrionrr Letruruvn SenuvrPasien dengan gastrinoma terisolasi paling baik diobati Kadar gastrin diatur oleh keasaman dalam lambung. Su-dengan res€ksi bedah. Pada penderita gastrinoma yang presi asam mengubah inhibisi umPan balik normal se-metastatik atau tidak dapat direseksi, hipersekresi asam hingga kadar gastrin median meningkat 1,5 hingga 2 kalimasif menyebabkan ulserasi peptik, esofagitis erosif, dan lipat pada pasien yang menggunakan penghambat pompamalabsorpsi. Dahulu, pasien-pasien ini memerlukan vago- proton. Meskipun kadar gastrin tetap berada dalam nilai normal pada kebanyakan pasien, kadarnya melebihi 500tomi dan dosis antagonis H, yang sangat tinggi, yang :pg/ml (normalnya <100 pg/ml-) pada3% pasien. Setelahmenyebabkan supresi asam suboptimal. Dengan peng-hambat pompa protorL dapat tercapai supresi asam yang obat dihentikan, kadarnya kembali normal dalam waktu 4 minggu.