Bab 33 Onkologi Medik Umum

11133ONKOLOGI MEDIK UMUMDasar-Dasar Biologis Penanggulangan NyeriLimfoproliferatif 2863 pada Kanker 2938Pendekatan Diagnostik Netropenia Febril Pada Kanker2942Tumor Padat 2870 Sindrom ParaneoplastikSitogenetika 2877 2951Prinsip Dasar Terapi PenatalaksanoonSistemik pada Kanker Metastasis Kanker ke Tulang 29542882 Penotoloksonoan PosienTeknik-Teknik Pemberian Konker Terminal donKemoterapi 2890 Perowotan di RumahTerapi Hormonal poda Hospis 2960Konker 2907 Aspek Selular donTerapi Biologi pado Molekular Kanker 2964Konker2916 Teknik-Teknik BiologiPengoboton Suportif Molekular don Selularpoda Posien Konker2921 podo Konker 2968llMU PENYAKIT DAlAM Edisi VI 2014



376DASAR-DASAR BIOLOGIS LIMFOPROLIFERATIF Amaylia Oehadian, Trinugroho Heri FadjariPENDAHULUAN PERKEMBANGAN LEUKEMIA DAN LIMFOMA BERDASARKAN DIFERENSIASI SELKelainan limfoproliferatif yaitu leukemia limfoid danlimfoma maligna merupakan keganasan sel limfoid yang Leukemia dan Limfoma Sel Bterjadi pada ta hap diferensiasi yang berbeda. Pada tahapperkembangan sel pre-B dan pre-T pada sumsum tulang, Delapan puluh persen leukemia limfoblastik dan 90%keganasan yang terjadi adalah limfoblastik lekemi sel limfoma non-Hodgkin's berasal dari sel B. Hal ini didasarkanprekursor B dan T yang bermanifestasi di sumsum tulang . pada didapatkannya ekspresi antigen 8-lineage-restrictedSebaliknya, pada limfoma maligna terjadi perubahan dan clonal rearrangements gen imunoglobulin rantaikeganasan dari sel limfoid yang terdapat terutama pada berat dan ringan. Keganasan-keganasan ini berhubunganjaringan limfoid. Meskipun leukemia dan limfoma kedua- dengan subpopulasi sel pre-B dan sel B matur dan secaranya melibatkan organ retikuloendotelial, mereka berbeda klinis dibedakan menjadi indolen dan agresif. Pada gambarsecara klinis dan biologis. Pengetahuan biologik tentang 1 dapat dilihat keganasan sel limfosit B dan hubungannyakelainan limfoproliferatif menjadi dasar pemahaman dengan tahap perkembangan sel.patogenesis, diagnosis dan terapi.Pre-B STAGES OF NORMAL B CELL DIFFERENTIATION Secretory B Differentiating BPan B cell antigens: CD : 19, 20 ; HLA-DR Pre- B antigens: Resting B cell antigens: CD : 11a/18, -Myeloma Cd10 , cm 21 , 22 , 24, slgM , slgD-Pre - BALL B cell activation antigens: CD: 25, 54 , 71 ; 80 Non - Hodgkin's Lymphomas B CELL MALIGNANCIESGambar 1. Keganasan sel limfosit Bdan tahap perkembangan sel

2864 ONKOLOGI MEDIK UMUMLeukemia dan Limfoma Sel T paranasal. Sering disebut juga lethal midline granulomaAntigen sel T yang terbanyak diekspresi sebagai petanda atau polimorfik retikulo sis. Nasal type limfoma mempunyaisel T adalah CD 2 da n CD? . Pada gambar 2 dapat gambaran histo logis yang sama , t etapi berasal daridilihat hubungan antara keganasan sel T dan tahapan ekstranodal seperti kulit, traktus gastrointestinal, testis,perkembangan sel T. ginjal, traktus respirato ri bagian atas dan mata/orbita.T CELL DIFFERENTIATION •THYMUS T CELL MALIGNANCIES Hodgkin's Disease Reed-Sternberg (RS) sel merupakan karakteristik penyakit Stage 1 CD: 2, 7. 38,71 Manorityof Hodgkin's. Sel RS dibedakan dengan sel limfoma non - Prothymocyte T Cell ALL Hodgkin secara imunologis dengan tidak ditemukannya ~ T atau 8-cell associated antigens. Sel RS mempunyai Stage 2 Manority of T- ALL ekspresi : thymocyte Majority of T- ALL CD15 Stage 3 CD: 1 2 4 7 8 38 Manority of T- AL L Merupakan antigen golongan darah Lewis X yang thymocyte Rare T-ALL berfungsi sebagai reseptor adhesi. 00 CD 30 (Ki-1) CD: 2, 3, 4/8, 5, 6, 7; TCR Sel RS dapat mempunyai monoklonal atau poliklonal immunoglobulin gene rearrangemen ts. Pada beberapa kasusMature T Helper Cell PERIPHERAL BLOOD Majority of ditemukan j uga T cell receptor b-chain rearrangements. T-Cll ,CTCL Mature T Cytotoxic/ 0 Sezary Cell .NHL IMUNOGLOBULIN (IG) DAN T CELL RECEPTOR Suppressor (TCR) REARRANGEMENT CD: 2, 3, 4, 5, 6, 7; TCR Minority of T-CLL ,NHL Sebagian besar keganasan limfoid berasal dari sel B atau 0 T yang telah mengalami clonal immunoglobulin atau TCR rearrangement yang fisiologis. Karena itu, identifikasi clonal CD: 2, 3, 4, 5, 6, 7; TCR lg/ TCR rea rrangement (ly mphoid clonality) digunakan untuk membantu diagnosis dan pemantauan terapi .Gambar 2_ Diferensiasi dan keganasan sel T Perkembangan Sel B dan lmmunoglobulin GeneLeukemia dan Limfoma Sel Natural Killer (NK) RearrangementNeoplasma sel NK merupakan neoplasma yang jarang Perkembangan sel B di sumsum tulang dimulai denganditemukan. Sel NK berasa l dari sel induk plu ripoten dan pembentukan gen -gen untu k variable region antibodiberhubungan dengan sel limfosit T yang berkembang ranta i ringan dan berat pada progenitor se l B melaluisecara terpisah pada tahap tertentu . Sel NK dibedakan proses yang disebut V(D)J (Variable -Diversity-Joining)dengan sel T secara imunologis. Sel NK tida k mempunyai recombination. Pada proses ini, DNA yang terletak di antaraTCR (T cell receptor) gene rearrangement, protein TCR, bagian gen mengalami delesi. Gen -gen pada variableCD3 dan biasanya tida k mempu nya i CDS. Sel NK biasanya region immunoglobulin rantai ri ngan (k atau I) terbentukmempunyai ekspresi NK-associated antigen (CD16, CD56, dari elemen V dan J, sedang kan pada imunoglobulinCD57).2 Klasifikasi neoplasma sel NK dapat dilihat pada ranta i berat, variable region terbe ntu k dari elemen V, Dtabel 1. dan J. Proses rekombinasi ini dapat dilihat pada gambar 3. Terdapat bermacam -macam segmen V, D dan J padaTabel 1. Neoplasma Sel NK germ line sehingga setiap sel B memi li ki gen tertentu untuk variable region yang berbeda satu sama lain danlmatur Matur mengkode antibodi yang berbeda . Gene rearrangement inijuga membuat setiap sel B mempunyai petanda klonalMyeloid/NK cell precursor Leukemia : tersendiri yang penting dalam anal isis limfoma sel B.acute leukemia • Indolent : Large granular Sel Bnai\"ve yang mengenali antigen melalui membrane-Blastic NK - ce// lymphocyte (LGL) leukemia bound antibodi , terdapat pada senter germinal organlymphoma • Agresif : NK-cell leukemia limfoid sekunder: kelenja r limfe, limpa dan MALT (mucosa- Nasal/nasal type NK/T cell associated ly mphoid tissue). Genomik DNA sel B kemudian lymphoma mengalam i 3 tipe modifikasi ya itu (Gambar 4):Nasal dan Nasal Type NK-cell Neoplasma, Merupakanneoplasma sel NK ya ng pal ing sering ditemu kan dengankarakteristik adanya pola pertumbuhan angiosentrik/angiodestruktif dengan nekrosis zonal. Tumor inimempunyai predile ksi pada kavitas nasal dan sinus

DASAR-DASAR BIOLOGIS LIMFOPROLIFERATIF 2865 Light chain (K) v Jc5'~3' \ I Rearrangement 5' =OOJJOFCJ== 3' Heavy chainV DJ Cµ Constant region5' 3'~ ~Rearrangement5'===QOI[J::fCJ= 3'Gambar 3. V(D)J Recombination pada perkembangan sel B Receptor editing Class switching Somatic hypermutation ~f ~f. ~f •~ ~~~• ~i •J v ~ =(][]ll]=:[g::: ~f ~ =rn=JIJ==[}:: ~f. ~fGambar 4. Proses modifikasi molekular gen yang mengkode antibodiReceptor editing. Proses pergantian rantai polypeptide Hipermutasi Somatik. Proses mutasi (terutama perubahanantibodi dengan rantai yang lain, biasanya terjadi pada single-nucleotide,juga delesi dan duplikasi) terjadi denganimunoglobulin rantai ringan. frekuensi tinggi pada gen variable-region. Proses mutasi ini menyebabkan berkembangnya sel B mutan pada senterClass switching. Beberapa sel B pada senter germinal germinal yang menghasilkan antibodi dengan peningkatan afinitas terhadap antigen tertentu . Sel B mutan yang tidakmengalami pergantian dari ekspresi lgM dan lgD mempunyai kemampuan berikatan dengan antigen ataumenjadi lgG, lgA atau lgE. Proses ini menimbulkan tidak menghasilkan antibodi tertentu akan mengalamiperubahan fungsi efektor antibodi tanpa perubahan apoptosis.V(D)J region.

2866 ONKOLOGI MEDIK UMUMRearrangement pada Sel B Normal. Setiap sel B normal Rearrangement pada Sel B Limfoma. Sel B limfomamempunyai 2 gen lgG rearrangement: VH-N-DH-N-JH dan mempunyai sekuens VH-N- DH-N-JH dan VL-N-\ yangVL-N-JL yang berbeda untuk setiap sel. Masing-masing identik. Hal ini menunjukkan bahwa sel limfoma berasalsel B berbeda satu sama lain berdasarkan rearrangement dari sel B yang sama sehingga disebut monoklonalitasgen lgH yang berbeda. Keadaan diversitas ini disebutpoliklonalitas Perkembangan sel B, immunoglobulin gene rearrangement dan hubungannya dengan limfoma dapat dilihat pada tabel 2 dan gambar 5.Tabel 2. Perkembangan Sel B, lmmunoglobulin Gene Rearrangement dan LimfomaSelB Genimunoglobulin Mutasi Protein lg Marker Limfoma somatikSel induk Germ line lgG CD34 B-LBL/ALLSel pro-B Germ line mulai mutasi lgM CD19,CD79a, somatik (membrane) BSAP,CD34,CD10, TdT B-CLL, MCLSel pre-B /gH rearrangement, lgM/lgD CD19, CD45R, CD79a, BF, FL , LPHL, µ-chain (sitoplasma) lg (minimal atau BSAP, CD34, CD10, TdT DLBCL, cHLSel B imatur lgL/lgH rearrangement, tidak ada) CD19, CD20, CD45R, MZL, B-CLL lgM (membran) CD79a, CD10, BSAP Plasmasitoma/Mature-na 'lve lgH/L rearrangement, CD19, CD20, CD45R, mielomaB-cell lgM, lgD (membran) CD79a, BSAP, CDSGerminal center lgH/L rearrangements, CD19, CD20, CD45R,CD79a,(CB, CC) class switch BSAP, CD10, BCL6Sel B memori lgH/L rearrangement m u ta s i lgM CD19, CD20, CD4SR, somatik lgG>lgA>lgD CD79A, BSAPSel plasma lgH/L rearrangement mut asi CD38, Vs38c, MUM-1, somatik CD138KeteranganCB centroblast; LPHL lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma DLBCL Diffuse large cell B -cell lymphomacc centrocytesc cHL classic Hodgkin lymphoma MZL marginal zone 8-cell lymphomalg imunoglobulin BSAP B cell specific activator protein MUM-1 Multiple myeloma oncogeneB-LBL : 8-cell lymphoblastic lymphoma TdT Terminal deoxynucleotidylB-CLL : chronic lymphocytic leukemiaMCL mantle cell lymphomaBL Burkitt lymphomaFL follicle center lymphoma Tidak ada mutasi pada gen region variatif Mutasi somatlk pada gen region variatlf Leukemia Pusat r (Penyak1t Hodgkin klasik ) limfoblastik =---.._ge_rminal /£ pl!'se~ar+ akut seleksi SelB progeni) ( Mult1pel SelB Mutasi Se! B dengan nail somatik kerusakan pusat ( seleksi Peralihan germin al , .............. Penyakit Hodgkin kelas sel B ---~ ~ predominan limfosit CD5+ Rekombinasi gen region variatif Se! B pusat germinal - - - - . Limfoma folikular leukemia Limfoma zona l\ Um'~'limfoma limfoplasmasitoid limfositik mantel kronis sel B Se! B --+ ? limfoma s'e\"l b\"e\"sa' r difus, limfoma sel B monositoid , memori · limfoma MALT. leukemia sel rambut, leukemia prolimfositik Gambar 5. Limfoma sel B dan perkembangan sel B

DASAR-DASAR BIOLOGIS LIMFOPROLIFERATIF 2867Perkembangan Sel T dan T-cell Receptor (TCR) gen yang mengalami transformasi ini (onkogen) diaturT-cel/ receptor merupakan molekul transmembran, terdiri oleh elemen regulatori yang dalam keadaan normaldari a/b atau g/d heterodimer. Setiap a,b,g dan d chain mengatur proliferasi dan diferensiasi sel. Beberapaterdiri dari variable domain dan constant domain . Proses translokasi kromosom pada limfoma non Hodgkin dapatrearangement segmen V, D, J dan Cjuga terjadi pada TCR dilihat pada tabel 3 dan gambar 6.seperti pada lgH rearrangement. Pre-T cell mempunyaiimatur TCR yang terdiri dari b chain dan pre-Ta chain yang Translokasi kromosom pada leukemia akut pre-B.akan berkembang menjadi a chain dan membentuk maturTCR pada sel T. t(9;22) BCR-ABL (Break chain region-Abelson) rearrangement yang menghasilkan tirosin kinasePATOGENESIS LIMFOMA DAN LEUKEMIA abnormal (p190 atau p210 BCR-ABL) didapatkanBeberapa gen berperan dalam patogenesis limfoma dan pada 30% kasus.leukemia. Abnormalitas sitogenetik telah ditemukan Translokasi kromosom 11 q23 (gen MLL, HRX,pada beberapa tipe limfoma dan leukemia. Translokasi ALL-1) didapatkan pad a 5% kasus. Translokasi ini menghasilkan abnormal DNA binding protein yangkromosom merupakan genetic hallmark keganasan selanjutnya menimbulkan transkripsi gen abnormal.limfoid. Proses ini diduga berhubungan dengan antigenreceptor gene rearrangement (gen lg pada sel B dan Pada sekitar 50% kasus leukemia akut sel T, ditemukan translokasi yang melibatkan gen reseptor antigen sel Tgen TCR pada sel T) . Gambaran umum translokasi (14q11,7q34) yang menimbulkan ekpresi abnormal faktor-gen ini adalah berubahnya letak protoonkogen pada faktor transkripsi tertentu.daerah proksimal rekombinasi kromosom . Hal inimenyebabkan berubahnya pola ekspresi gen sebagai IMPLIKASI KLINIS PENGETAHUAN DASAR BIOLOGISakibat juxtaposition regulatory sequens dari kromosom Dasar biologis keganasan limfoproliferatif meliputi(deregulasi protoonkogen). Sekuens DNA dari beberapa pengetahuan tentang diferensiasi limfosit dan molekulartranslokasi kromosom menunjukkan bahwa gen-gen yang genetik. Pengetahuan tentang hal tersebut mempunyaidalam keadaan normal mengatur sintesis imunoglobulin implikasi yang berhubungan dengan beberapa aspekrantai ringan dan berat berpindah posisi pada gen-gen klinis antara lain:yang mengatur aktivasi dan proliferasi sel. Diduga, gen- BL --C~~S.-1.i.iii,ii. ~ ~1'l(J; ' /~ LPLCLUSLL Vt(e;14J ~ ? ?-I~ I (BCL-1 IA;2MLT ...._ T(11;18)vt(11;14> MALT ~1(14;18) t(3;X) FL:- - - -----c-µ- ---- - • DLBCL p-53 INACTIVAtTI-O-NGambar 6. Translokasi gen pada limfoma

2868 ONKOLOGI MEDIK UMUMTabel 3. Translokasi Kromosom pada Limfoma non HodgkinTipe histologis Translokasi % kasus Proto-onkogen Mekanisme aktivasi Fungsi proto-onkogen proto-onkogenLimfoplasmasitik t(9;14)(p13;q32) 50 PAX-5 Faktor transkripsi Deregulasi regulasi proliferasi danFolikular t(14;18)(q32;q21) 90 BCL-2 transkripsional diferensiasi sel B t(1;18)(p11;q21) 70 Regulasi negatifMantle cell t(18;22)(q21;q11) BCL-1 /cyclin 01 Deregulasi apoptosisMALT t(11;14)(q13;q32) APl2/MLT transkripsional BCL-10 t(11;18)(q21;q21) 50 Deregulasi Regulator siklus sel t(1 ;14){p22;q32) jarang transkripsional Anti apoptosis Protein fusi deregulasi transkripsionalDiffuse large der(3){q27) 35 BCL-6 Deregulasi Represor transkripsional8-cell c-MYC transkripsional pada pembentukan senter germinalBurkitt t(8;14)(q24;q32) 80 Deregulasi t(2;8)(p11;q24) 15 transkripsional Faktor transkripsiAnaplastic large t(8;22)(q24;q 11) 5 regulasi proliferasi selT-cell t(2;5)(p23;q35) 60 NPM/ALK Protein fusi ALK merupakan tirosin kinaseKeterangan: : Paired homeobox family-5 BCL-6 8-cell leukemia/lymphoma-6PAX-5 : B-cell leukemia/lymphoma-2 BCL-10 8-cel/ leukemia/lymphoma- 70BCL-2 NPM/ALK Nucleophosmin/anaplastic lymphoma kinaseBCL-1 B-cell leukemia/lymphoma-1APl2/MLT : Apoptosis inhibitor kinaseGambaran Klinis genetik translokasi atau mutasi gen imunoglobulin yang Sia pa yang terkena penyakit: pasien dengan populasi mengakibatkan perkembangan neoplasma. Sebagian sel normal yang banyak mempunyai kemungkinan besar translokasi kromosom pada neoplasma limfoid mengalami transformasi neoplasma. Limfoblastik memindahkan protoonkogen ke daerah promoter gen limfoma sering ditemukan pada masa anak-anak reseptor antigen (gen imunogloblulin atau gen reseptor karena pada usia ini didapatkan banyak sel prekursor sel T). B. Mieloma sel plasma sering ditemukan pada usia dewasa tua karena pada usia ini didapatkan banyak Klasifikasi dan Diagnosis sel plasma yang telah mengalami paparan antigen Kombinasi morfologi, imunofenotipe, rearrangement setelah melewati senter germinal. dan mutasi gen serta gambaran klinis digunakan untuk Perjalanan penyakit: tumor yang berhubungan dengan klasifikasi dan diagnosis keganasan limfoproliferatif. sel normal yang aktif berproliferasi seperti limfoblas dan sentroblas cenderung berkembang dengan cepat Pengobatan dan agresif. Tumor yang berasal dari sel-sel pada Pengetahuan dasar biologis neoplasma limfoid digunakan keadaan istirahat seperti CLL/SLL cenderung bersifat untuk penelitian terapi. Tumor dengan proliferasi yang indolen cepat pada umumnya berespon dengan obat-obat yang Letak tumor: tumor yang berasal dari sel prekursor mengganggu sintesis DNA. Abnormalitas genetik dapat akan berkembang menjadi leukemia akut; sel pada menjadi target terapi seperti antisense oligonucleotida senter germinal akan berkembang menjadi tumor terhadap gen anti-apoptosis seperti BCL2, obat dengan pada folikel limfoid di seluruh tubuh; sel pada MALT target protein fusi seperti NPM/ALK atau APl2/MLT1 atau akan berkembang pada daerah ekstranodal. obat penghambat protein pengatur siklus sel seperti siklin D1.PatogenesisProses genetik yang terjadi selama diferensiasi sel Deteksi Minimal Residual Disease (MRD)melibatkan rearrangementdan mutasi gen imunoglobulin.Selama proses ini, dapat terjadi kelainan-kelainan Dengan teknik PCR untuk mendeteksi lg ,TCR gene rearrangement atau translokasi kromosom lainnya, dapat dideteksi 1 sel tumor di antara 105-106 sel normal.

DASAR-DASAR BIOLOGIS LIMFOPROLIFERATIF 2869PCR dapat digunakan untuk mendeteksi sel limfomapada darah atau sumsum tulang. Pemeriksaan ini dapatmenilai remisi komplit secara lebih akurat dan sebagaipertimbangan apakah terapi harus diteruskan, dihentikanatau diganti dengan yang lebih intensif.REFERENSIDelves PJ, Roitt IM. Advanced in immunology: the immune system. N Engl J Med 2000; 343: 37-49.Freedman AS, Nadler LM. Malignancies of lymphoid cells. In : Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, et al. editors. Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 1998. p. 695-8.Gaidano G, Dalla-Fevera R. Lymphomas. In: De Vita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincot-Raven; 2001. p. 2215-35.Greer JP, Kinney MC, Loughran Jr TP. T cell and NK cell lymphoproliferative disorders. Hematology 2001: 259-81.Harris NL, Stein H, Coupland SE, Hummel M, Favera RD, Pasqualucci L, et al. New approaclfto lymphoma diagnosis. Hematology 2001: 194-220.Macintyre E, Willerford D, Morris SW. Non-Hodgkin's lymphoma: molecular features of B cell lymphoma. Hematology 2000: 180-94.Kuppers R, Klein U, Hansmann ML, Rajewsky K. Cellular origin of human B-cell lymphomas. N Engl J Med 1999;341:1520-9.

377PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAT Budi D Machsoos, Djoko H Hermanto, Shinta O WardhaniPENDAHULUAN fisik, yaitu : inspeksi, palpas i, pe rkusi, aus kultasi , rectal toucher, dll. Pemeriksaan ini sangat penting, karena dari hasilDiagnosis tumor padat adalah usaha untuk mengidentifikasi pemeriksaan klinik yan~ dilakukan secara tel iti, menyeluruh,jenis tumor solid yang diderita dengan cara pemeriksaan dan sebaik-baiknya dapat ditegakkan diagnosa klinik yangtertentu secara Lege artis. Menegakkan diagnosis suatu baik pula. Pemeriksaan klinik yang dilakukan harus secaratumor padat adalah sangat penting walaupun t idak selalu holistik, meliputi bio-psiko-sosio-kulturo-spiritual. 1·8mudah dan harus dilakukan sebelum memberikan terapi/penatalaksanaan tumor padat itu send iri. Berbagai upaya Anamnesa tentang keluhan kan ker pada seorangklinik yang meliputi pendekatan multidisipliner diperlukan penderita, dapat bermacam-macam mulai dari tidak adasecara rutin untuk menegakkan diagnosis tumor padat. keluhan sampai banyak sekali keluhan, bisa ringan sampa iAtas dasar azas manfaat dan memudahkan cara kerja di dengan berat. Pada kanker stad ium dini pada umumnyaklinik serta efisiensi tenaga dan biaya, maka pembahasan tidak menimbulkan keluhan/gejala apapun. Keluhan/pendekatan diagnostik tumor padat selanjutnya difokuskan gejala yang t imbul biasanya terga ntung lokasi tumorpada : pemeriksaan klin is, pemeriksaan laboratorium, pada organ, stadium lanjut dari tumor, dan penyulit yangpemeriksaan Patologi Anatomi, pemeriksaan penunjang ditimbulkannya. Lokasi tumor pada organ vital seperti:lain, staging tumor padat, Tata cara penulisan diagnosis otak, mediastinum, paru, hepar, pan kreas, ginjal, dll akantumor padat dan status penampilan (performance status) lebih cepat men imbulkan keluhan/gejala yang khas .dari penderita. Begitu juga stadium dari t umor; semakin lanjut stad ium tumor, maka akan semakin banyak t imbul keluhan/DEFINISI gejala akibat tumor padat itu sendiri atau akibat penyulit yang ditimbulkannya. Apabila ditemukan tumor padatTumor padat adalah suatu penyakit yang berbentuk didalam atau dipermukaan tubuh yangjumlahnya banyakbenjolan yang abnormal dalam tubuh, yang disebabkan (multiple), maka perlu ditanyakan tumor mana yang timbuloleh berbagai macam penyakit, seperti penyakit keganasan lebih dahulu. Tujuannya adalah unt uk memperkirakan(neoplasma), infeksi, dll. Dalam arti khusus tumor padat origin dari tumor padat.disini didefinisikan sebagai benjolan yang disebabkan olehpenyakit keganasan (neoplasma); dan neoplasma ganas Pemeriksaan fisis sebaga imana d ilakukan secarasecara umum disebut kanker. Pembahasan selanjutnya rutin di klinik jug a perlu dilakukan pad a penderita tumorpada bab ini yang dimaksud tumor padat adalah tumor padat. Pemeriksaan fisis ini sangat penting sebagai datapadat ganas.1 dasar keadaan umum penderita dan keadaan awal tumor padat tersebut saat did iagnosa. Selain pemeriksaanPEMERIKSAAN KLINIK. 1•4•6•7•8 umum, pemeriksaaaan khusus terhadap tumor padat tersebut perlu dideskripsikan secara teliti dan rinci. UntukPemeriksaan Klinik disini adalah pemeriksaan rutin yang tumor padat yang letaknya berada di atau dekat denganbiasa dilakukan dengan cara anamnese dan pemeriksaan permukaan tubuh, jika perlu dapat di gambar topografinya pada organ tubuh supaya mudah mendeskripsikannya. Sela in itu j uga perlu dicatat: (1). Ukuran tumor padat, dalam 2 atau 3 dimensi, (2). Kons istensinya, (3). Ada perlekatan atau tidak dengan organ dibawahnya atau kul it

PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR SOLID 2871diatasnya. Jika ada komplikasi lokal juga perlu dicatat, Sedangkan hiperurikemia pada kasus yang sama selainmisalnya terdapat ulkus diatasnya, tanda -tanda infeksi, merupakan manifestasi turn over rate limfoma agresif,jugaabses, retraksi, dll. ditemukan pada low grade limfoma yang ekstensif. Pemeriksaan klinis juga mempunyai peranan penting PEMERIKSAAN PATOLOGI ANATOMl 1•13dalam memperkirakan apakah tumor padat tersebutj inakatau ganas (Ta beI 1). Pemeriksaan Patologi Anatomi (PA) ialah pemeriksaan morfologi tumor, meliputi pemeriksaan makroskopi danTabel 1. Beberapa Karakteristik Tumor Jinak dan mikroskopi. Bahan untuk pemeriksaan PA dapat diperolehGanas.1 dari biopsi tumor padat atau dari spesimen operasi. Ada beberapa cara biopsi yang sering dilakukan, yaitu :No. Karakteristik TumorJinak Tumor Ganas1. Batas tumor Jelas Biopsi Tertutup:2. Kapsul Jelas Tidakjelas 1. Biopsi aspirasi dengan jarum (Needle Aspiration3. Kecepatan Umumnya Tidak jelas/ lambat pseudo kapsul Biopsy), yaitu mengambil sebagian kecil jaringan tumbuh Tidak ada Umumnya tumor padat dengan cara disedot menggunakan4. lnfiltrasi cepat jarum yang dituskkan kedalam jaringan tumor. Ada 2 .Sangat jarang Ada, bahkan macam biopsi aspirasi yaitu :5. Nekrose/ merupakan ciri ulserasi khas Fine Needle Aspiration Biopsy, tindakan memeriksa Sering suatu bagian tubuh dengan cara menyuntikkan6. Struktur sebuah jarum yang ha Ius (lebih kecil dari jarum jaringan Khas Atypi, ( suntik biasa) ke bagian tumor, lalu melakukan menunjukkan sering sulit aspirasi (penyedotan) untuk mengambil isi tumor7. Bentuk sel asal jaringan menentukan tersebut. Selanjutnya bahan hasil sedotan itu8. Warna inti sel asal jaringan dikirim ke dokter Ahli Patologi untuk diperiksa. Uniform Polikromasi Core biopsy, dilakukan dengan jarum besar Uarum Warna Normal Hiperkromasi/ no 18 atau jarum Jamshidi), atau jarum halus9. sitoplasma pol ikromasi (jarum nomer 23), atau menggunakan jarum10. Rasio nukleus/ Normal Hiperkromasi/ khusus (jarum Vin Silverman) Normal polikromasi Bila lesi atau masa tumor yang direncanakan untuk plasma dilakukan biopsi tidak dapat di raba biasanya biopsi11. Metastase Naik aspirasi membutuhkan tuntunan (guiding) pemeriksaan12. Residif imaging seperti ultrasonografi, mamografi atau CT Tidak ada Sering scan .13. Efek sistemik Jarang Sering 2. Biopsi endoskopi, yaitu mengambil sebagian kecil jaringan tumor dengan menggunakan alat Jarang, Sering endoskopi. kecuali tumor Keuntungan biopsi tertutup ini adalah sedikit invasif, endokrin tidak meninggalkan skar, bisa di lakukan di tempat praktek dokter jika tidak membutuhkan guiding imaging. KerugianPEMERIKSAAN LABORATORIUM. 1•4•6•8 biopsi ini adalah sampel jaringan yang diambil biasanya sedikit sehingga bisa terjadi false negatif.Pemeriksaan laboratorium rutin untuk menunjangdiagnosa tumor padat tidak banyak artinya, tetapi penting Biopsi Terbuka, Terdiri daridilakukan dengan tujuan untuk mengetahui keadaan 1. Biopsi insisi, yaitu mengambil sebagian kecil jaringanpenderita apakah ada penyulit kanker atau penyakitsekunder, dan juga untuk persiapan terapi yang akan tumor padat dengan menggunakan pisau bedah.dilakukan baik itu tindakan bedah maupun tindakan Keuntungan biopsi ini adalah jaringan tumor yangmedik. Beberapa pemeriksaan yang perlu dilakukan, diambil untuk pemeriksaan lebih banyak, sehinggaantara lain: darah lengkap, urin lengkap, tes fungsi hati, tes kemungkinan false negatif lebih kecil. Kerugiannya,f.ungsi ginjal, gula darah, faal hemostatik, protein serum, lebih infasive, menyisakanjaringan parut (skar), butuhalkali fosfatase, elektrolit serum, LOH, asam urat, serum waktu untuk recovery.immunoglobulin, dll 2. Biopsi eksisi (biopsi in toto), yaitu mengambil seluruh Pada kasus limfoma maligna, pemeriksaan LOH yangmeningkat dapat menggambarkan massa tumor dan turnover rate, terutama pada limfoma yang bersifat agresif.

2872 ONKOLOGI MEDIK UMUM tumor secara eksisi. Untuk tumor jinak, tindakan ini menegakkan diagnosis tumor padat (radiodiagnosis) sekaligus sebagai terapi . Keuntungannya disamping banyak jenisnya mulai dari yang konvensional sampa i mengambil contoh jaringan biopsi ini juga sekaligus dengan yang canggih, dan untuk efis iensi harus dipilih sebagai terapi .Kerug iannya seperti biopsi incisi di- sesuai dengan kasus yang dihadapi (Lihat tabel). Pada tambah lagi ada jaringan sehat yang terangkat yang tumor padat yang letaknya profunda dari bagian di kenal sebagai margin. tubuh atau organ, pemeriksaan imaging diperlukan u ntu k tu ntu nan (guiding ) pen g am bi Ian sa m pel Setelah bahan sediaan PA diperoleh, selanjutnya patologi anatomi, baik itu dengan cara fine needlediproses melalui beberapa cara agar dapat dipotong aspiration biopsi (FNAB) atau biopsi lainnya . Selainsangat halus. Proses tersebut antara lain: sed iaan beku untuk membantu menegakkan diagnosis, pemeriksaan(Vries coupe), paraf{i.ne block, plastic coupe, dll dan imagingjuga berperan dalam menentukan staging daridilakukan pengecatan sesuai tujuan pemeriksaan. tumor padat. Beberapa pemeriksaan imaging tersebut antara lain : Pemeriksaan PA ini sangat penting dalam menetukan a. Radiografi polos atau radiografi tanpa kontras .jenis tumor padat, dan selanjutnya akan sangat bergunauntuk menentukan tindakan terapi apa yang akan Contoh: X-foto tengkora k, leher, thoraks, abdomen,diberikan kepada pasien. Pemeriksaan PA ini antara lain tulang, mammografi, dll.dipergunakan untuk menentukan: b. Radiografi dengan kontras. Contoh: Foto Upper GI,1. Diagnosis patologi atau morfolog i yang didasarkan bronchografi, Colon in Loop, kistografi, MRCP dll . c. USG (Ultrasonografi), yaitu pemeriksaan dengan pada hasil pemeriksaan mikroskopis, dan sekaligus menggunakan gefombang suara . Contoh : USG bisa untuk menentukan j aringan asal tumor padat abdomen, USG urologi, mammosografi, dll. apakah berasal dari jaringan: Epithel, embrional, d. CT-scan (Computerized Tomography Scanning). mesenkim, atau campuran . Contoh: Scan kepala, t horaks, abdomen, whole body2. Sifat tumor: Jinak, Ganas, karsinoma in situ . scan, dll.3. Derajad diferensiasi sel. Ada 4 derajad, yaitu : e. MRI (Magnetic Resonance I maging) . Adalah (a) G1 = diferensiasi baik (well differentiated) sebuah teknik pencitraan peme riksaan medis yang (b) G2 = diferens i as i seda n g (moderately menggunakan lapangan magnet dan frekuens i radio (RF) untuk menggambarkan dan menganalisa differentiated) berbaga i macam karakteristik j aringan . Dikatakan (c) G3 = diferensiasi jelek (poorly differentiated) sebagai salah satu pencitraan diagnosis yang paling (d) G4 = Tanpa diferensias i (undifferentiated atau komprehensif dan efektif dan dianggap sebaga i teknik yang aman karena tidak menggunakan radiasi anaplastic) peng ion . Pada umumnya derajad keganasan tumor padat f. MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) adalah bagiansesuai dengan derajad diferensiasi sel. Makinjelek derajad dari pemeriksaan MRI untuk menilai profil metabolikdiferensiasi sel, makin ganas tumor padat tersebut. dari lesi bagian tubuh, umumnya jaringan lunak .1. Stadium Penyakit. Penentuan stadium penyakit Misalnya, dengan menilai rasio choline-cytrate pada juga penting artinya, karena stadium ini sangat nodul di prostat dapat membedakan nodul prostat menentukan prognosis pasien. Beberapa stadium yang ganas sehingga biopsi dapat terarah dan menilai dari kanker dapat ditentukan dari pemeriksaan PA. respon pengobatan. Untuk lebihjelasnya dapat dilihat pada staging tumor g. Sc intigrafi atau Radio isotop scanning . Alat ini padat di bawah. merupakan salah satu alat scannning dengan2. Prognosis Penyakit Dengan pemer i ksaan menggunakan isotop radioaktif, seperti: lodium 131, imunohistokimia tertentu kita dapat menentukan Technetium 99, dll. Contoh: Scinfi grafi tiroid, tulang, prognosis penyakit dengan menilai respons kanker otak, dll. terhadap obat-obat targeted terapi. Misalnya pasien h. RIA (Radio lmmuno Assay), untuk mengetahui petanda kanker kolon dengan mutasi K- Ras tidak akan tumor (tumor marker). memberikan respon terapi yang baik dengan obat i. PET (Possitron Emmision Tomography) dapat digunakan Cetuximab, Non hodgkin lymphoma dengan CD 20 untuk mendiagnosa nodul, apakah jinak atau ganas: positif memberikan respons terapi yang baik dengan j. SPECT (Single Photon Emmision Computed Tomography) pemberian Rituximab. adalah deteksi secara radio imunolog i dengan menggunakan preparat antibodi dengan label padaPEMERIKSAAN PENUNJANG LAIN tumor.Imaging s,9,10, 11 ,12Pemeriksaan imaging yang diperlukan untuk membantu

PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR SOLID 2873Tabel 2. Pemeriksaan Radiodiagnosis.1·4·6·8Organ yang Jenis radiodiagnosisNo diperiksa No Organ yang diperiksa Jenis radiodiagnosis1. Otak Ro tengkorak, CT, 11. Esofagus UGI, CT Ventrikulografi, Angiografi 12. Lambung, Duodenum 13. Kolon, Rektosigmoid UGI, CT2. Mielum Ro tulang vertebrae, Mielografi Colon in loop, CT, Ro toraks3. Sinus Maksilaris Ro Tengkorak, water, CT USG, CT USG, CT, MRI4. Mulut Ro Tengkorak, water, CT- 14. Hepar IVP, CT, Angiografi5. Nasofaring USG, Kistografi Ro Tengkorak (lateral, 15 Pankreas USG, Kistografi, CT USG, CT6. Laring abdomen, Ro thorax basis), water, CT, MRI, Bone 16. Ginjal Ro polos, CT, MRI7. Tiroid Angiografi, MRI8. Paru scan, Ro toraks- 17.. Vesika ·urinaria Limfografi9. Mediastinum Limfografi, USG, CT10. Payudara Laringografi, CT 18 Prostat Ro tulang, Scintigrafi, CT 19. Uterus, ovarium, serviks CT, MRI 20. Jaringan lunak 21. Pembuluh darah 22.. Pembuluh limfe USG, Scan 1131 uptake 23. Kelenjar limfe Ro thorax (PA, lateral), CT, 24. Tulang bronkografi, PET Scan Ro toraks, CT 25. Otot Mammografi, USG, Ro toraks, bone scan, CTKeterangan: UGI = Upper Gastro Intestinal IVP =Intra Venous Pye/ographyCT =Computerized tomography PET =Positron Emission TomographyMRI =Magnetic Resonance ImagingUSG = UltrasonographyPenanda Tumor (Tumor Marker) Bila secara klinis ada dugaan residif atau metastasis, (5). Bila ada peningkatan kadar PT, pemeriksaan diulang ± 4Penanda tumor (PT) atau tumor marker ialah molekul minggu kemudian. Dalam hal pemantauan, interpretasiprotein berupa enzim, hormon, dll yang dalam keadaan hasil pemeriksaan tidak didasarkan pada hasil satunormal tidak atau sedikit sekali diproduksi oleh sel tubuh. kali pengukuran tetapi pada trend peningkatan atauPT merupakan salah satu penunjang pemeriksaan kanker penurunan kadar PT tersebut. 3tertentu, baik untuk skrining, menegakkan diagnosis,prognosis, pemantauan hasil pengobatan danjuga deteksi PENTAHAPAN TUMOR PADAT 1.4·5•6•8kekambuhan. Untuk tujuan skrining, diagnosis, maupununtuk menilai hasil pengobatan, maka harus dipilih Pentahapan tumor padat ialah penentuan stadium daripenanda tumor yang memiliki sensitifitas dan spesifisitas tumor padat, meliputi penentuan letak topografi tumoryang tinggi. Tetapi perlu diingat bahwa hingga saat ini primer, ekstensinya ke organ sekitar, dan ada tidakn,yabelum ditemukan PT tupggal yang memiliki sensitifitas metastasenya ke organ lain. Mengetahui stadium tumordan spesifisitas yang tinggi . Pemeriksaan kombinasi PT padat sangat penting artinya untuk menentukan tindakanberupa panel pemeriksaan tertentu, untuk jenis tumor terapi apa yang akan diberikan dan juga prognosistertentu, dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas penyakit. Beberapa cara menentukan stadium dari tumordiagnostik (Ii hat tabel di bawah). padat, antara lain berdasarkan : (1). Letak topografi tumor beserta ekstensi dan metastasenya dalam organ, (2). Pada umumnya pemeriksaan PT pertama/awal Sistem TNM, (3). Staging menurut AJCC (American Jointdilakukan sebelum terapi untuk menunjang diagnosis Committee on Cancer), dan (4) . Berdasarkan kesepakatandan atau untuk memperoleh data awal kadar PT yang para ahli (konvensi).diperlukan untuk pemantauan berikutnya . Secara 1. Stadium tumor padat berdasarkan letak topografi,umum jadwal pemeriksaan PT berikutnya dalam rangkapemantauan atau deteksi kekambuhan adalah: (1). Antara ekstensi, dan metastasenya dalam organ.2-10 hari setelah tindakan, (2). Setiap 3 bulan selama 1-2tahun pertama, (3). Setiap 6 bulan pada tahun ke 3-5, (4).

2874 ONKOLOGI MEDIK UMUMTabel 3. Aplikasi Klinis Beberapa Penanda Tumor2·3Kanker Skrining Diagnosis Prognosis Pemantauan Tx, Deteksi kekambuhanPayudara CA 125, CA 72-4 ER, p R , AFP, P-HCG, LDH HER-2 CA 15-3, CEA, MCAOvarium PSA PSA AFP, P-HCG , CEA, Ca 125Testis LDH AFP NSE, sec, Cyfra 21-1 CEA AFP, p-HCG , LDHKolorektal lgA anti EBV-VCA & EA PSAProstat HPV Typing Kalsitonin, Thyroglobul in CEA, CA 19-9Paru P-HCG PSA.Tiroid NSE, VMA, katekolaminKoriokarsinoma AFP, PIVKA II NSE, sec, Cyfra 21-1,CEANeuroblastoma CA 19-9, CEAHati CA 72-4, CA 19-9 Kalsitonin, ThyroglobulinPankreas lgA anti EBV-VCALam bung CEA, SCC CA 19-9 NSENasofaring AFPEsofagus CA 19-9Servi ks CA 72-4, CEA lgA anti EBV-VCA sec a. Stadium lokal: pertumbuhannya masih terbatas sarjana Perancis Piere de Noix, kemud ian dipergunakan pada organ semula tempatnya tumbu h. dan disempurnakan oleh UICC (Union Internationale Karsinoma in situ: pertumbuhannya masih Contre le Cancere ), dan sejak 1958 sistem in i terbatas intra epitel ial, intraduktal,intra lobuler. dipergunakan secara luas di berbagai belahan lstilah ini hanya dikenal pada tumor ganas dunia. epitelial. lnfiltrasi lokal atau invasif: Tumor padat Sistem TNM ini berdasarkan 3 kategori, Ya itu : telah tumbuh melewati jaringan epitel, duktus, T (Tumor primer), N (Nodu l regional, metastase ke atau lobulus, tetap i masih da lam organ yang kelenjar limfe reg ional ), dan M (Metastase jauh ). bersangkutan (pengertian patologi : telah Masing-masing kategori tersebut dibagi lagi menjad i melewati stratum papilare atau membrana basalis) subkategori untuk meluk iska n keadaan masing - atau telah menginfiltrasi jaringan sekitarnya masing kategori dengan cara memberi indeks angka (pengertian klinis: sudah ada perlekatan dengan dan huruf dibelakang T, N, dan M, yaitu: organ sekitarnya). 1. T =Tumor Primer b. Stadium metastase regional: Tumor padat telah metastase ke kelenjar limf e yang berdekatan (1). lndeks angka : Tx, Tis, TO, T1 , T2, T3, dan T4. (kelenjar limfe reg ional) (2). lndeks huruf: T1 a, T1 b, T1c, T2a, T2b, T3b, c. Stadium metastase jauh: Tumor padat telah dst 2. N = Nodul, metastase R:e kelenjar regional. metastase pada organ yang letaknya jauh dari tumor primer. (1). lndeks angka: NO, N1, N2, dan N3. (2) . lndeks huruf: N1a, N 1b, N2a, N2b, dst Secara klinis kadang-kadang dipakai dua istilah 3. M = Metastase organ jauh di atas sekaligus untuk menyebutkan stadium tumor (1) lndeks angka: MO, M1 padat yaitu Stadium lokoregional, oleh karena pada (2) lndeks huruf: Mx kenyataannya sering ditemukan stadium lokal dan regional secara bersamaan pada waktu dilakukan Tiap-tiap indeks angka dan huruf mempunyai arti pemeriksaan klinis. klinis sendiri-sendiri untuk t iap j en is atau t ipe tumor2. Sistem TNM (Stadium TNM) .1•5 padat. Jadi arti indeks untuk karsinoma payudara Sistem ini pertamakal i diperkenalkan oleh seorang tidak sama dengan karsinoma nasofaring, dsb. Pada umumnya arti sistem TNM tersebut adalah sebagai berikut:

PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR SOLID 2875 1. Kategori T = Tumor Primer. Tabel 4. Staging Karsinoma Payudara Menurut AJCC a. Tx = Syarat minimal menentukan indeks T Edisi 6 Tahun 2002.4 tidak terpenuhi. b. Tis = Tumor in situ Stadium Deskripsi TNM c. TO = Tidak ditemukan adanya tumor primer d. T1 = Tumor dengan ~ maksimal ~ 2 cm Stadium 0 Tis NO MO e. T2 = Tumor dengan ~ maksimal 2-5 cm Stadium I f. T3 =Tumor dengan ~ maksimal >5 cm Stadium II A T1 NO MO g. T4 = Tumor invasi keluar organ. N1 MO Stadium II B TO N1 MO 2. Kategori N = Nodu l, metastase ke kelenjar Stadium Ill A T1 NO MO regional. T2 N1 MO a. NO = Nodul regional negatif Stadium Ill B T2 NO MO b. N1 = Nodul regional positif, mobil (belum T3 N2 MO ada perlekatan) Stadium Ill C TO N2 MO c. N2 = Nodul regional positif, sudah ada Stadium IV T1 N1 MO perlekatan T3 N2 MO d. N3 = Nodus juxtaregional atau bilateral. T3 NO MO T4 N1 MO 3. Kategori M = Metastase organ jauh T4 N2 MO a. MO = Tidak ada metastase organ jauh T4 N3 MO b. M 1 = Ada metastase organ jauh Sembarang T Sembarang N M1 c. Mx = Syarat minimal menentukan indeks M Sembarang T tidak terpenuhi. pada kesepakatan para ahli dibidangnya masing-3. Staging menu rut AJCC (American Joint Committee on masing. Beberapa contohnya antara lain: Cancer) .5•8 a. Stadium Dukes, untuk karsinoma kolorektal Setelah sistem TNM diperkenalkan dan dipakai b. Stadium Ann Arbor, untuk limfoma maligna secara luas pada tahun 1958, kelompok para ahli c. Stadium FIGO, untuk karsinoma serviks dan tumor yang menangani kanker di USA, pada tahun 1959 juga mengemukakan suatu skema staging kanker ginekolog i yang merupakan penjabaran lebih lanjut dari sistem d. Stadium Jewett, untuk karsinoma bladder TNM . Kelompok para ahli tersebut semula bernama: The American Joint Committe for Cancer Staging and (ka ntu ngkenci ng) End Results Reporting (disingkat: AJC). AJC tersebut e. American staging for prostate cancer, untuk kanker kemudian berubah nama pada tahun 1980 menjadi American Joint Committee on Cancer (disingkat prostat AJCC) . Tujuan pembuatan skema staging kanker tersebut adalah agar lebih praktis dan lebih mudah f Staging melanoma maligna menurut Clark, dan pemakaiannya di klinik . Buku manual stadium kanker (Manual for Staging of Cancer) edisi satu hasil kerja Breslow, dll AJCC dipublikasikan pertamakali pada tahun 1977 dan diperbarui setiap beberapa tahun, sehingga pada TATA CARA PENULISAN DIAGNOSIS TUMOR tahun 2002 sudah dikeluarkan edisi 6 yang sampai PADAT.4,s,6,1,a saat ini dipakai secara luas. Staging menurut AJCC ini pertama harus Setelah semua pemeriksaan yang diperlukan untuk menentukan T,N,M dari tumor padat tersebut sesuai diagnosis telah lengkap, maka selanjutnya penegakkan ketentuan yang ada, dan selanjutnya dikelompokkan diagnosis tumor padat hendaknya ditulis selengkap- dalam stadium tertentu yang dinyatakan dalam lengkapnya, meliputi: (1). Organ asal tumor padat (origin- angka Romawi (I-IV) dan angka Arab (khusus untuk nya), (2). Histopatologi, dan (3). Stadiumnya. Tumor primer stadium 0). Lebih mudahnya, sebagai contoh dapat pada umumnya diberi nama berdasarkan nama organ dilihat staging kanker payudara menurut AJCC pada atau jaringan tempat tumor padat tersebut pertama kali tumbuh. Namun ada beberapa tumor padat diberi nama tabel dibawah. berdasarkan nama sarjana yang pertamakali menemukan4. Staging berdasarkan kesepakatan para ahli atau melaporkan jenis tumor tersebut (eponim), antara lain: Limfoma Burkitt, Limfoma Hodgkin (keduanya (konvensi) .1·5 merupakan keganasan kelenjar limfe), Tumor Wilm Beberapa jenis tumor padat stagingnya didasarkan (nefroblastoma, keganasan pada ginjal), Tumor Brenner (tumor ovarium, dapat ganas atau jinak), Ewing Sarcoma (tumor ganas tulang), dll.

2876 ONKOLOGI MEDIK UMUM Selain itu sebaiknyajuga disebutkan status penampilan Tabel 7. Approximate Relationship of Karnofsky topenderita (performance status) saat diagnosis ditegakkan, Zubrod Performance Scales.8untuk tujuan persyaratan sebelum dilakukan tindakante rapi dan sekal igus untuk eval uasi perkembangan Zubrod Karnofsky Scaleskeadaan umum penderita selama dan sesudah terapi Scalesdiberikan . 100% 0 85 %STATUS PENAMPILAN PASIEN 1 65 % 2 40%Status penampilan pas ien juga perl u ditetapkan sejak 3 15%diagnosis tumor padat d itegak kan . Hal ini sangat 4berguna untuk menilai base line status penampilan pasiensejak diagnosis ditegakkan dan perubahannya selama RE FE REN SIpengobatan, maupu n se lesai pengobatannya . Padaumumnya status penampilan pasien ditampilkan dalam Sukardja IDG. Onkologi Klinik. Ed.2. Airlangga University Press.bentuk skala tertentu. Beberapa diantaranya yang sering Surabaya, 2000. Hlm.133-208.dipakai adalah Skala Karnofsky, Skala Zubrod (ECOG =Eastern Cooperative Oncology Group) seperti terlihat dalam Sturgeon C. Practice Guidelines for Tumor Markers in the Clinic.tabel di bawah. Clinical Chemistry 2000; 48:1151-1159.Tabel 5. Karnofsky Performance Scales. 8 Ampi R. Penanda tumor: Prinsip Umum dan Aplikasi Klinis. Informasi Laboratorium 2005; 2:3-5.Scale Description No evidence of diseases Bakornas HOMPEDIN. Kanker Payudara. Panduan Tata Laksana100% Normal activity with minor signs of disease Kanker Tumor Solid dalam hal Kemoterapi. Jakarta, 2005.90% Normal activity with effort; signs of disease Hlm.4-22.80% Can not do normal activity but cares for self70% Required occasional assistance AJCC staging system s [on line]. Available at: http:/ /www.train-60% Required considerable ass istance; frequent ing.seer.cancer. gov/ module_staging_cancer/ unit03_sec03_50% medical care partOO_ajcc.htrnl. Akses: tanggal 21 Nopember 2005. Disabled; required special care40% Severely disabled; hospitalization may be Jardine L, Haffty BG, Doroshow JH, et al. Breast Cancer Overview30% indicated Very sick; hospitalization in necessary for Risk fac tors, screening, genetic testing, and prevention . In:20% supportive treatment Pazd ur RP, Coia LR, et al editors: Cancer Management: A Multidisiplinary Approach medical, surgical, and radiation10% Moribund Oncology. 8th ed. New York: United Business Media; 2004. pp.165-188.Tabel 6. Zubrod (ECOG) Performance Scales.8 Bresalier RS. Malignant & premalignant lesions of the colon . In: Friedm an SL, McQuaid KR, Grendell JH. editors: CurrentScale Description diagnosis & treatment in gastro-enterology. 2nd ed. Boston:0 McGrawHill; 1996.pp. 422-428. Asymptomatic; normal activity Skeel RT. Systemic Assessment of the Patient with Cancer and1 Symptomatic but fully ambulatory Long-term Medical Complications of Treatment. In: Skeel RT2 Symptomatic; in bed less then 50% of time editor: Handbook of Cancer Chemotherapy. 6th ed. Philadel- Symptomatic; in bed more then 50% of time; not phia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003.pp.26-29.3 bed ridden Husband E Janet, Reznec H Rodney. Imaging in oncology, Informa 100% bed ridden healtcare 2\"d edition, volume l, 20044 Czemin Johannes, Dahlbom Magnus, Ratib Osm an, Schiepers Christian, Atlas of PET/CT imaging in oncology, Spinger, 2004 Pomper G Martin, Gelovani G Juri, Molecular imaging in oncology, Informa health care, 2008 Anwary F, Peranan Imeging Radiologi pada onkology, Basic Sci- ence of oncology m odul pu taran ke 5, 2009 Hardjolukito EndangSR, Pemeriksaan khusus di bidang pathologi, Basic Science of oncology modul putaran ke 5, 2009

378SITOGENETIKA Aru W. SudoyoPENDAHULUAN Gambar 1. Kromosom dalam tahap metafase setelah men- galami perlakuan dengan enzim tripsin . Tampak pita-pitaSitogenetika, atau pemeriksaan terhadap kromosom, yang terbentuk dan memberikan gambar khas bagi setiaptelah mengalami perkembangan yang pesat dalam dua kromosom.dasawarsa ini sehingga sudah menjadi bagian dari ilmukedokteran klinis. Selain untuk mendeteksi kelainan Translokasi, disingkat t, yaitu bila sebagian dari sebuahbawaan seperti sindrom Down (trisom i 21), teknik ini telah kromosom berpindah ke kromosom lain. Perpindahan inimembuktikan bahwa pada berbagaijenis keganasan darah dapat bersifat resiprokal (bertukar) atau tidak . Contoh:dan padat didapatkan kelainan kromosom yang khas. t(9;22) yang berarti telah terjadi perpindahan, dalah hal ini pertukaran tempat, sebagian sepotong/segmen Pada tahun 1960, sitogenetik telah berkembang dari kromosom 9 ke kromosom 22. Dikenal sebagai kromosomlaboratorium genetika yang mempelajari tanaman serta Philadelphia pada leukemia granulositik kronik.lalat Drosophila ke dunia klinik. Penemuan kromosomPhiladelphia pada spesimen sumsum tulang seorang lnsersi (insertion) atau \"ins\". Sepotong/sebagian kromosompasien leukemia granulositik kronik (LGK) oleh Nowell berpindah ke lokasi baru, menyelipkan diri di antara pita-pitadan Hungerford, membuka era baru di mana didapatkan kromosom yang sama atau kromosom lainnya. Misalnya:kelainan kromosom yang secara konsisten dihubungkan ins(5;2)(p14;q22q32) berarti pematahan dan penyambungandengan jenis keganasan tertentu. Sepuluh tahun berlalu kembali terjadi pada pita Sp14 pada lengan pendeksebelum kemajuan teknologi berikutnya, ya itu pada kromosom 5 dan pita-pita 2q22 dan 2q32.tahun 1970, dengan ditemukannya teknik pemitaan(chromosome banding) oleh Caspersson. Diketahui bahwa lnversi, disingkat inv. Sebagian dari sebuah kromosompada kromosom Philadelphia tersebut terjadi translokasi mengalami rotasi 180 pada kariotip 46, XV, inv(3)(q26q29),antara kromosom 9 dan 22. Teknik pemitaan tersebut terjadi pematahan (breakage) dan penyambungan kembalimerupakan awal perkembangan sitogenetik kanker yang (reunion) di kromosom 3 pada lokasi pita q26 dan q29.sesungguhnya di mana hingga saat pencetakan bukuini telah dilaporkan lebih dari 8000 kelainan kromosompada kanker. Kemajuan teknologi biologi molekularselanjutnya mendapatkan bahwa pada breakpoint ataulokasi translokasi tersebut (translokasi kromosom 9 dan 22pada LGK) terbentuk gen baru atau gen fusi BCR-ABL yangdianggap memicu terjadinya penyakit ganas tersebut. Dikaitkan dengan konsep di atas, beberapa istilahsitogenetik perlu diketahui terlebih dahulu, yaitu :Lengan Pendek Kromosom, dinyatakan sebagai \"p\",lengan panjang kromosom, dinyatakan sebagai \"q\", dansentromer yaitu bagian yang menyempit di antara \"p\" dan\"q\" (Gambar 1).

2878 ONKOLOGI MEDIK UMUMDelesi atau del berarti hilangnya sebagian dari sebuah random (kebetulan) atau non-random (didapatkan padakromosom . Suatu sebutan del (1 )(q23) berarti pad a lebih dari satu metafase atau set kromosom). Kelainankromosom 1 telah terjadi kehilangan sebagian daripadanya baru dapat dilaporkan sebagai kejadian bermakna bilapada lokasi pita q23. bersifat non-random. Pada proses pemitaan kromosom (chromosome banding), kromosom mengalami pemrosesanMarker disingkat \"mar \" digunakan bila pada kelainan dengan enzim sehingga tampak sebaga i memiliki pita-pitatidak dikenal. Tanda + atau : Tanda ini dipasang di depan atau band. Setiap kromosom mem iliki ciri susunan pitasebuah angka kromosom untuk menunjukkan adanya tertentu, yang menjadi dasar pengenalan dan interpretasipenambahan atau kehilangan sebuah kromosom . adanya kelainan dalam suatu kariotip (susunan kromosom menurut ukuran). Pemeriksaan tersebut ditujukan padaKlon (clone) : dua sel dengan kromosom yang mengalami tahap mitosis di mana kromosom sudah mulai memisahkantambahan kromosom (atau bagiannya) atau perubahan diri dengan pasangannya tetapi tetap pada satu sumbustruktur yang sama. Suatu kelainan dikatakan sebagai atau spindel, yaitu tahap metafase.klonal bila berasal dari satu sel dan mempunyai cirigenetik sama. PERUBAHAN PRIMER DAN SEKUNDERDiploid : jumlah dan susunan kromosom yang normal. Sungguhpun kelainan non -random di atas menetapkan keabsahan interpretasi, suatu pengamatan pada sebuahHaploid : setengah dari susunan normal (misalnya 23 metafase kadang-kadang akan membingungkan karenakromosom) banyaknya kelainan yang ditemukan. Apakah kelainan kromosom tersebut penting secara patogenesis, perluHipodiploid : hilangnya kromosom dengan jumlah 45 sebelumnya dipilah menjad i dua kategori yaitu kelainanatau kurang . primer dan sekunder.Kariotip : susunan kromosom dari sebuah sel tertentu Kelainan primer biasanya merupakan kelainan satu-yang dibuat berdasarkan suatu sistem yang telah satunya pada sebuah kariotip dan seringkali merupakandisepakati, dimulai dari kromosom berukuran paling kelainan yang khas untuk keganasan tertentu , sepertibesar dan berakhir dengan yang terkecil. Kariotip manusia translokasi kromosom 9 dan 22 pada LGK (kromosomnormal ditulis sebagai 46, XY untuk laki-laki dan 46, XX Philadelphia) . Kelainan tersebut dianggap sudah munculuntuk perempuan. pada tahap dini suatu keganasan dan mempunyai kemungkinan peran kausal. Sedangkan kelainan sekunder Hingga saat ini tidak diketahui seberapa konsisten merupakan kejadian yang ditemukan pada tahapan lebihrearrangements atau perubahan kromosom itu terjadi- lanjut perjalanan suatu tumor atau kanker sehinggada pat secara kebetulan , yaitu seleksi alam akan sudah menjadi banyak dan seringkali sudah tidak adamenyingkirkan sel-sel yang tidak memiliki kelebihan makna klinis dan tidak dapat membantu untuk mencariproliferatif. Sebaliknya , banyaknya ragam kelainan penyebab.kromosom yang ditemukan pada kanker mencerminkansuatu kelemahan (instabilitas genetik) dalam sel itu sendiri, MAKNA KLINIK PEMERIKSAAN SITOGENETIKAdan beberapa peneliti mengusulkan bahwa adanya titik-titik lemah atau fragile sites sebagai mediator untuk Dalam bidang hematologi, penggunaan sitogenetik sebagaiperubahan kromosom tersebut. pemeriksaan penunjang dalam pendekatan diagnostik terhadap leukemia telah menyebabkan diusulkannyaKELAINAN KROMOSOM: SIFAT RANDOM ATAU penyempurnaan klasifikasi FAB dengan klasifikasi MICNON-RANDOM (morphology-immunophemotype-cytogenetics) .Dalam kaitannya dengan keganasan, dikenal apa yang Sistem klasifikasi FAB (French-American-British)disebut sebagai perubahan random atau kebetulan, dan yang lazim digunakan dianggap mempunyai beberapanon-random atau tida k kebetulan . Pengertian ini penting kelemahan , antara lain karena butuh persentase seluntuk dipakai sebagai landasan pembahasan selanjutnya bias, ketidak-jelasan akan sel bias tipe II , kesulitankarena kelainan random adalah perubahan pada kromosom membedakan antara leukemia mieloblastik akut danyang terjadi dan ditemukan secara kebetulan pada sebuah sindrom mielodisplastik, dan definisi dari M6. Sitogenetik,preparat metafase dan dianggap sebagai penemuan yang bersama dengan pemeriksaan imunofenotip, kemudiantidak bermakna. masuk sebagai alat bantu tambahan . Salah satu contoh Hal yang perlu dipastikan pada waktu mendapatkankelainan kromosom adalah apakah perubahan tersebut(translokasi insersi, dan sebagainya) merupakan kelainan

SITOGENETIKA 2879adalah pada acute mixed lineage Leukemia, suatu keadaan tersebut dapat sedikit ataupun sangat banyak. Dalamyang tidak tercakup dalam klasifikasi FAB. Pada leukemia hal LMA dengan kelainan sekunder, penyakit cenderungjenis ini didapatkan positivitas untuk CALLA seperti pada untuk memiliki perjalanan yang lebih agresif denganLLA dengan (t(1 )(q23) dan t(l 1)(q23) dan t(9;22) yang masa sakit pendek serta respons terhadap sitostatik yangbiasanya didapatkan pada LMA. The MIC (morphology- sangat jelek.immunophemotype-cytogenetics) Cooperative of StudyGroup bertujuan menjajaki kemungkinan meningkatkan Setiap subtipe LMA mempunyai kejadian biologisketetapan klasifikasi cara FAB (French-American-British) (termasuk jug a aspek klinis dan prognosis) berhubunganmengajukan bahwa kasus-kasus LMA perlu dipelajari dengan atau bahkan ditentukan oleh perubahansecara morfologi, imunologi, dan sitogenetik (sistem MIC). secara spesifik pada kromosom . Bila muncul kelainanDengan sistem MIC ini, maka leukemia mieloblastik akut kromosom tambahan, biasanya leukemia menjadi lebihakan dibagi menjadi sepuluh kategori dan bukan tujuh agresif dalam perjalanan penyakit. Kelainan-kelainanseperti sekarang ini. kromosom dihubungkan dengan prognosis yang buruk. The Sixth International Workshop on Chromosomes inSITOGENETIK DAN PROGNOSIS Leukemia, yang bertemu di London tahun 1987, mencapai kesimpulan yang hampir sama, bahwa kariotip merupakanKelainan kromosom pada leukemia dianggap sebagai faktor prognostik yang independen pada LMA de novosalah satu variabel prognostik leukemia akut yang (baru). Penelitian-penelitian di masa yang akan datangindependen. Kejadian sitogenetik yang paling penting masih dibutuhkan, karena hasil akhir pasien LMA amatdalam menentukan sifat dan perjalanan leukemia akut ditentukan oleh protokol pengobatan yang digunakan.adalah perubahan kariotipik primer. Kelainan primersering ditemukan sebagai kelainan kromosom tunggal Kesimpulan ini didukung oleh penelitian yangpada keganasan, dan seringkali dihubungkan denganjenis dilakukan secara terpisah oleh Schiffer! yang mengatakankeganasan tertentu, suatu hal yang berlaku pada LMA. bahwa hasil pemeriksaan sitogenetik yang siap kurangSebaliknya, kelainan sekunder jarang atau tidak pernah lebih 3 atau 4 minggu setelah diagnosis dapat membantuditemukan sebagai kelainan tunggal, terjadi sebagai penentuan langkah berikutnya setelah remisi tercapai .kejadian tambahan dan seringkali menjadi penemuanutama pada tahap lanjut penyakit. Munculnya resistensi terhada~ sitostatik, yang ditemukan Kelainan kromosom pada LMA diketahui mempunyai juga pada mereka dengan prognosis baik, menunjukkannilai prognostik yang tidak bergantung pada faktor lain bahwa pemeriksaan sitogenetik secara serial diharapkankecuali protokol pengobatan yang digunakan. Secara dapat membantu mendeteksi munculnya klon-klon yangumum, prognosis paling baik didapatkan pada kelainan resisten terhadap obat.kromosom inv(16) dan paling buruk pada delesi ataumonosomi kromosom 5,7, atau keduanya, t(1;7(,t(6;9), I, IIinv(3), t(3;3), dan kariotip yang rumit. Contoh lain,misalnya, adanya translokasi t(8;21)(q22;q23) pada IC I' II 12LMA menunjukkan prognosis yang lebih baik apabilapada penyakit tersebut ditemukan t(6;9)(p23;q34), LMA I 10 11 Ibiasanya didahului oleh MDS. Dengan adanya korelasiantara gambaran kariotip atau kelainan kromosom 13 14 15 I 18tertentu dengan beberapa subtipe LMA, dapat dikatakanbahwa diperkirakan hasil akhir pengobatannya, hal 16 17yang penting karena terapi terhadap LMA direncanakandengan tujuan kesembuhan. Dengan kata lain, perubahan Jr 21 22kromosom primer cenderung untuk menentukan sifatpenyakit, dalam hal ini LMA, seperti yang tercermin pada 19 20sitologi, respons terhadap pengobatan, dan sifat biologispenyakit. Selama perubahan keriotipik ini tidak mengalami Gambar 2. Contoh foto kromosom-kromosom yang telahperubahan, LMA tidak akan menunjukkan banyak variasi digunting dan disusun berurutan sesuai kesepakatanperjalanan penyakitnya sampai terjadinya penambahan internasional. Dikenal sebagai sebuah kariotip, membantupada perubahan tersebut (perubahan sekunder), seperti dalam menentukan kelainan kromosom.hilangnya kromosom seks atau trisomi 8. Perubahan SITOGENETIKA TUMOR PADAT Walaupun teknik sitogenetik telah mengalami banyak kemajuan, tumor padat masih mencakup 27% dari kelainan kromosom yang dilaporkan . Perubahan kromosom pada tumor padat biasanya sangat kompleks dan sudah melibatkan kelainan sekunder akibat lanjutnya progresifitas

2880 ONKOLOGI MEDIK UMUMkeganasan pada waktu diperiksa. Membedakan kelainan Pemeriksaan kromosom pada tumor padat lebih sulitprimer dan sekunder jauh lebih sulit daripada leukemia. karena beberapa hal:Sungguhpun demikian, kemajuan mulai dicapai dengandiidentifikasinya berbagai kelainan primer yang khas untuk Pada waktu tumor padat dapat dilihat oleh matabeberapa tumor padat tertentu walaupun hanya sedikit telanjang, yaitu pada saat pasien datang ke dokter,yang telah ditelaah pada tingkat molekular. biasanya kelainan kromosom sudah lanjut sedemikian rupa sehingga sudah banyak kelainan sekunder. BcA Jaringan tumor padat, berbeda dengan sumsum tulang pada keganasan hematologi, mengandungjaringan • ' ' ' '9 ikat dan penunjang yang masih harus \"disingkirkan\" 8 21 16 dahulu sebelum dapat diteliti.,D E F Deng an tingkat prol iferasi jaringan yang lebih lam bat dari sumsum tulang diperlukan biakan yang lebih lama l \" '' 17' dengan konsekuensi pemeliharaan biakan yang lebih 91 memerlukan kecermatan.Gambar 3. Potongan-potongan kariotip dari metafase yang Sebagai akibat berbagai hal di atas, pada kariotip akan didapatkan jumlah dan kelainan yang sangat banyak.diproses dengan trypsin -Giemsa memperlihatkan perubahan KEGUNAANSITOGENETIKTUMORPADATDALAMtatanan kromosom pada leukemia mieloblastik akut:(A)t(9;22) KLINIK(q34;q11), CML;(B)t(8;21)(q22;q22),AML-M2; (C)inv(16)(p13q22}, Untuk keganasan hematologi, analisis sitogenetik sudah menjadi bagian dari pendekatan diagnostik. GambaranAMMol-MS;(D)t(15;17)(q22;q11-12),APL; (E) t(9;11)(p22;q23}, kariotip sel darah tepi , sumsum tulang, maupun kelenjar getah bening sudah dapat memastikan adaAmal-MS; dan (F) del(S)(q13q33) pada t-AM. Lokasi kelainan tidaknya penyakit keganasan, menentukan jenisnya, dan memberikan prognosis. Analisis sitogenetik dan modalitasditunjukkan dengan anak panah (Van den Berghe, 1995) Tabel 1. Macam Perubahan Macam Tumor Translokasi dari 12q13 (5,t(3;8)(p21q12) del(3) (p14-23) Tumor Epitelial del(3) (p14-23)'t(3;S)(p13;q22) Pleomorfik adenoma i(Sp),trisomi7, monosomi 9 Karsinoma paru del(11}(p13) Karsinoma ginjal add(19)(p13) Karsinoma kandung kemih del(7)(q22}, del(1 O)(q24) TumorWilms Karsinoma ovarium Translokasi dari 12q 13-15, ring kromosom Karsinoma prostat Perubahan struktur dari 12q13- 15, Tumor Mesenkim del(7)(q21q31),trisomi 12 Lipoma t(12;16)(q13,3;p11.2) Leiongioma t(X;18}(p11;q11) t(2;13)(q35-37;q14) Liposarkoma (miksoid) add(19)(p13) Sarkoma sinovia Rabdomiosarkoma Monosomi22, del(22)(q12-13) Malignant fibris histiocytoma del(9)(p13-24),dmin Tumor Sel Germinal, Neurogenik, Neuroekstradermal del(1 )(32-36), her/d min Meningioma del(15)(q14).1(6}(p10) Astrositoma Delesion of 6q,t(6)(p10) Neuroblastoma t(11;22)(q24;q12) Retinoblastoma Melanoma malignum t(12)p10 Sarkoma Ewing, tumor askin, Neuroepitelioma perifer Tumor sel geminal

SITOGENETIKA 2881diagnostik lainnya sudah dianggap saling melengkapi. REFERENSI Analisis sitogenetik pada tumor padat, di lain pihak, Arthur DC, Berger R, Golomb HM, Swansbury GJ, Reevesharus dilakukan secara lebih hati-hati karena kesulitan BR,Alimena G, Van Den Berghe H. General report of theteknik dan masih kurangnya pemahaman mengenai Sixth. International Workshop on Chromosomes in Leukemia:perangai tumor padat itu sendiri. Beberapa kelainan theclinical significance of karyotype in acute myelogenousseperti -X atau -Y, misalnya, dapat ditemukan pada leukemia. Cancer Genet Cytogenet. 1989;40:203-16.keadaan non-neoplastik. Beberapa translokasi terdapatpada sel normal dalam biakan. Tetapi bila ditemukan Bain BJ. Leukemia diagnosis-a guide to the FAB classification.kelainan yang bersifat multipel dan kompleks, dapat Philadelphia: JB Lippincott Company; 1990.dipastikan bahwa sel tersebut ganas. Greenberg P, O' Brien S, Goldman J, Sawyer C. Myelodysplatic Sitogenetik tumor padat sebagai alat diagnostik syndromes and myeloproliferative disorders: clinical,bermanfaat pada keadaan tertentu misalnya efusi pleura, therapeutic, and molecular advances. Education programsuatu keadaan di mana cara -cara sitologi maupun lainnya book,American Society of Hematology Meeting. Seattle;tidak membawakan hasil. 1995. p.10. Dalam beberapa keadaan, analisis sitogenetik Heim S, Mitelman F. Cancer cytogenetics. In: Alan R Liss, editor.berguna dalam membedakan tipe tumor, seperti y(11;22) New York; 1995. p. 83.pada sarkoma Ewing dan tumor serupa, t(2;13) padarabdomiosarkoma, t(X;18) pada sarkoma sinovial, dan Hirsch-Ginsberg C, Yang OH, Kagan J, Liang JC, Stass SA Avancest(12;16) pada liposarkoma miksoid. Karena sarkoma Ewing, in the diagnosis of acute leukemia.neuroblastoma metastatik neuroblastoma, rabdomiosarkoma, dan limfoma non Hodgkin jelas berbeda dalam Mitelman F, Heim S. Quantitative acute leukemia cytogenetics.ciri-ciri sitogenetik, maka analisis kromosom dapat Gene, Chromosomes & Cancer. 1992;5:57-66.menjadi alat bantu diagnostik dengan konsekuensiterapeutik jelas. Diagnosis sitogenetik bahkan dapat Schiffer CA, Lee EJ, Tomiyasu T, Wiernick PH, TestaJR. Prognosticditegakkan berdasarkan pemeriksaan cucukjarum halus impact of cytogenetic abnormalities in patientswith de novo(fine needle aspiration biopsy). acute nonlymphocytic leukemia. Blood.1989;73(1):263-70. Peran sitogenetik pada tumor padat belum baku Schumacher HR, Shirt MA, Kowal-Vern A, Dizikes D, Radvanyseperti pada keganasan hematologi, tetapi beberapa RM, Le Beau MM. Acute leukemia and related entities: Impacthubungan antara sitogenetik dan prognosis telah of new technology. Arch Pathol Lab Med. 1991;115:331-7.dilaporkan. Sebuah contoh, pada tumor sel germinativatestikular, kemungkinan gagalnya kemoterapi meningkat Sullivan AK. Classification, pathogenesis, and etiology ofdengan jumlah 1(12)(p10). Pada kanker prostat, kelainan neoplastic disease of the hemopoetic system. In: Kee GR,kromosom berhubungan dengan pendeknya masa harapan Bithell TC, Foerster J, editors. Wintrobe's clinical hematology.hidup. Pada neuroblastoma pemeriksaan sitogenetikjuga 9th edition. Philadelphia: Lea & Febiger.mempunyai nilai prognostik. Karena teknologi untukmengatasi kesulitan tersebut belum lama digunakan Van den Berghe H, Dal Cin P. Chromosomes and cancer. In:sampai saat ini banyaknya penemuan masih jauh lebih Peckham M, Pinedo H, Veronesi U, editors. Oxford textbooksedikit daripada sitogenetik keganasan hematologi. of oncology. Oxford-New York: Oxford University Press;Sungguhpun demikian, pemeriksaan sitogenetik pada 1995. p. 32.tumor padat sudah mulai membuka tabir genetikmasing-masing tumor, menyusul ditemukannya kelainanpada kromosom 13 pada retinoblastoma yang menjadidasar penelitian terhadap kausa tumor tersebut. Sepertipada keganasan hematologi, pada tumor padat kelainankromosom akan menjadi pembuka ke arah penelusurankelainan genetik yang terjadi, dengan jalan yang masihpanjang dan kesempatan yang sangat terbuka lebar untukpelaporan dan penelitian.

379PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADAKANKER AbdulmuthalibPENDAHULUAN Sel-selModalitas pengobatan pada kanker secara umum Berdifere~~-=---.terbagi dua, yaitu terapi lokal, berupa pembedahan danradiasi, dan terapi sistemik. Jenis terapi sistemik pada I IApoptosiskanker adalah kemoterapi dengan obat sitotoksik, terapihormonal, dan terapi biologi, atau target molekular. Se.1-sel pada / fase istirahat Pengetahuan dan penerapan kemoterapi saat initelah berkembang dengan pesat, semenjak pertama kali (Go)digunakannya musta r nitrogen untuk pasien dengankeganasan hematologi pada tahun 1943 . Perkembangan Gambar 1. Kelompok sel di dalam tubuhpengetahuan dan aplikasi tekn ik-teknik baru di bidangbiologi molekular, sangat mendukung penemuan obat- Setiap sel memulai pertumbuhannya selama faseobat baru yang lebih efektif membunuh sel kanker dengan pasca-mitotik (G 1) dimana enzim-enzim yang pentingefek samping yang makin minimal serta dapat membunuh untuk produksi DNA, RNA, dan protein lain diproduksi.sel kanker yang resisten dengan obat kemoterapi Fase ini diikuti oleh fase sintesis DNA (S) . Setelah sintesiskonvensional. DNA lengkap, sel memasuki fase pra -mitotik (G2) dimana terjadi sintesis protein dan RNA lebih lanjut. Fase ini diikutiKINETIKA SEL DAN TRANSFORMASI KEGANASAN oleh fase mitosis (M) dimana pembelahan sel terjadi, satu sel akan membelah menjadi dua sel. Sel kemudianSemua sel, baikyang normal maupun sel kanker, membelah memasuki fase G1 kembali . Sel yang berada pada fase G,dalam diri dalam suatu siklus sel. Namun, sel-sel yang dapat memasuki fase istirahat (G0).normal di dalam tubuh berada pada keseimbanganantara kecepatan sel-sel tersebut untuk membelah dan Kanker muncul dari lesi genetik yang menyebabkanmembentuk sel-sel baru dengan kecepatan kematian pertumbuhan atau pembelahan sel yang berlebihan yangsel. tidak diiringi dengan kematian sel yang adekuat. Kegagalan diferensiasi selular menyebabkan perubahan posisi selular Secara umum, sel-sel di dalam tubuh terbagi menjadi dan kapasitas untuk berproliferasi. Secara normal, sel-sel3 kelompok (Gambar 1): akan dirangsang untuk memasuki siklus sel dari G0 atau tetap berada dalam siklus sel di bawah pengaruh sinyal- kelompok sel yang aktif berproliferasi sinyal tertentu seperti oleh faktor pertumbuhan, sitokin kelompok sel yang berdiferensiasi dan hormon. Sel kemudian memasuki G1 dan fase Ssetelah kelompok sel yang tidak aktif berproliferasi (G0) yang melalui 'titik pemeriksaan' untuk memastikan bahwa dapat masuk ke dalam siklus sel dengan stimulasi gen-nya siap melakukan replikasi . Enzim-enzim kinase tertentu . tergantung siklin (eye/in-dependent kinases, CDKs) adalah

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA KANKER 2883enzim yang berperan mengatur perjalanan sel memasuki akan mengurangi tumor dari 1010 menjadi 107 sel. Dosissetiap fase dalam siklus sel. Salah satu titik pemeriksaan yang sama juga akan mengurangi 105 sel tumor menjadiyang penting agar sel dapat memasuki fase Sadalah yang 102 sel.diatur oleh produk dari gen pensupresi tumor p53. Produkgen ini merupakan inhibitor dari CDK 4 dan 6. Enzim CDK Jika terapi gaga! membunuh galur sel yang sensitif,4 dan 6 yang teraktivasi akan memfosforilasi produk hal ini disebabkan karena pada awalnyajumlah sel tumorgen retinoblastoma (pRb). pRb yang terfosforilasi akan asal terlalu tinggi untuk dosis kuratif potensial dari obatmelepaskan E2FS yang berperan dalam menyelesaikan tersebut. Sel-sel kanker dapat terdeteksi secara klinisreplikasi DNA selama fase S. Selama fase G2, CDK2 setelah berjumlah 109 sel dan tidak akan menunjukkanbersama-sama dengan siklin Adan E memastikan bahwa respons terhadap terapi setelah berjumlah 1012 sel.sintesis DNA yang benar telah lengkap. Sel selanjutnyamemasuki fase M di bawah pengaruh CDK1 dan siklin B. Kemoterapi membunuh sel -sel yang aktif membelah. Model Gompertzian menunjukkan bahwa pertumbuhan Proliferasi sel kanker juga diatur oleh proto- tumor tidak konstan, mula-mula akan tumbuh secaraonkogen yang dalam keadaan aktif akan menyebabkan eksponensial kemudian pertumbuhannya melambatpertumbuhan sel. Proto-onkogen merupakan produk dari secara eksponensial. Fraksi pertumbuhan puncak terjadionkogen. Onkogen dapat dibagi menjadi 2 kelompok, 1) kira-kira saat ukuran tumor 37% dari ukuran maksimum.onkogen yang bekerja di sitoplasma untuk mengganggu Berdasarkan model ini, maka jika kemoterapi diberikan pada stadium lanjut dimana fraksi pertumbuhannyasinyal faktor pertumbuhan normal, seperti ras, raf, dan rendah maka fraksi sel yang terbunuh menjadi kecil Jadi, kemoterapi akan lebih efektif bila dimulai sedini mungkin.enzim tirosin kinase dari src, erbB atau sis; 2) onkogeninti, yang mengubah kontrol transkripsi gen, sepertijum, Model ini juga penting dalam pemberian terapifos, myc, dan myb. Gen pensupresi tumor, seperti p53 ajuvan. Angka ketahanan hid up dan masa bebas penyakitdan pRb, bekerja menghambat atau mencegah terjadinya tidak dipengaruhi oleh jumlah residu sel kanker, apakahpertumbuhan sel yang tidak teratur akibat aktivitas proto- populasinya 1 sel atau 1 juta sel, karena pertumbuhanonkogen tersebut. kembali populasi residu sel akan lebih cepat pada volum yang kecil dibandingkan yang lebih besar. Selanjutnya, kapasitas sel untuk membelah diatur olehaktivitas telomerase yang mengatur replikasi kromosom . OBAT SITOTOKSIK DAN SIKLUS SELKapasitas invasi dan metastasis dipengaruhi oleh kerjasamaantara metaloprotease matriks dan aktivator plasminogen Sebagian besar obat menunjukkan variasi toksisitas letalserta kapasitas untuk menarik sel stroma pejamu pada pada sepanjang siklus sel. Sebagian besar antimetabolittempat invasi melalui tumor-induced angiogenesis. menimbulkan toksisitas letal hanya pada sel-sel yang mensintesis DNA, di mana metotreksat dan doksorubisinDASAR BIOLOGI TERAPI SISTEMIK PADA KANKER mempunyai toksisitas maksimum untuk fase S. Banyak obat dari golongan ini juga menghambat onset atauObat sitotoksik mempunyai efek primer pada sintesis kelanjutan sintesis DNA dari sel yang lolos dari terapi .atau fungsi makromolekul, yaitu mempengaruhi DNA,RNA, atau protein yang berperan dalam pertumbuhan Toksisitas letal pada suatu fase siklus sel tidak selalusel kanker, sehingga sel kanker menjadi mati. Oleh karena sinkron dengan mekanisme kerja suatu obat. Vinkristinitu sebagian besar obat sitotoksik tidak efektif terhadap dan vinblastin diketahui menganggu pembentukansel -sel pada G0, oleh karena sel-sel tersebut relatif inaktif, mitotic spindle, menyebabkan terhentinya sel pada faseartinya tidak ada sintesis makromolekul. mitosis. Namun, penelitian menunjukkan bahwa efek letal dari obat ini terjadi ketika sel berada pada fase S, yaitu Kematian sel tidak terjadi pada saat sel terpapar ketika pembentukan mitotic spindle dimulai. Docetaxeldengan obat. Seringkali, suatu sel harus melalui beberapa dan pac/itaxel yang bekerja dengan distabilisasi tubulintahap pembelahan sebelum kemudian mati. Oleh karena mempunyai efek letal pada siklus sel yang berbeda .hanya sebagian sel yang mati akibat obat yang diberikan, Docetaxel memberikan efek toksik maksimal pada fase S,dosis kemoterapi yang berulang harus terus diberikan sedangkan paclitaxel menunjukkan peningkatan toksisitasuntuk mengurangi jumlah sel kanker. Terdapat hubungan pada sel-sel yang meninggalkan fase S melalui G2, masukterbalik antarajumlah sel dan kurabilitas obat kemoterapi . ke fase M.Berdasarkan model pada tikus, efek sitotoksik dari obatantikanker bersifat logaritmik. Secara umum, suatu obat Obat sitotoksik dapat dikategorikan menjadi 1). obatdiperkirakan membunuh sel tumor dalam fraksi yang yang efektif pada fase tertentu dari siklus sel (phase-konstan bukan dalam jumlah yang konstan. Artinya, jika specific drugs), 2). obat yang efektif pada sel yang beradasuatu obat membunuh sel kanker sebanyak log 3, berarti pada siklus sel, namun tidak tergantung pada fase-nya (cell

2884 ONKOLOGI MEDIK UMUMcycle-specific drugs), dan 3). obat yang efektif baik saat sel minimalisasi efek letal serta dapat memaksimumkanberada pada siklus sel ataupun istirahat (cell cycle-non intensitas dosis.specific drugs) . TOLAK UKUR PENGOBATAN Obat kategori pertama yang bekerja pada fase Scontohnya adalah antimetabolit (sitarabin, fluorourasil , Tera pi sistemik yang diberikan kepada pasien dapat diberikangemsitabin, metotreksat, tioguanin, fludarabin) yang dengan tujuan kuratif maupun paliatif. Pemberiannya saatmengganggu sintesis DNA atau inhibitor topoisomerase ini dapat digolongkan menjadi empat kelompok, yaitu : 1).I (topotecan) yang mengganggu struktur DNA. Obat terapi induksi primer untuk kanker di mana kemoterapiyang bekerja pada fase G2 adalah antibiotik (bleomisin), merupakan satu-satunya cara pengobatan yang efektifinhibitor topoisomerase II (etoposid), serta stabilisator/ (m isalnya limfoma, tumor Wilm , rabdomiosarkomapolimerisator mikrotubulus (paclitaxel). Obat yang bekerja embrional, kanker paru sel kecil) atau kanker stadiumpada fase M dengan mengganggu segregasi kromosom lanjut; 2). terapi neoajuvan, untuk pasien dengan kankeradalah golongan alkaloid vinka (vinblastin, vinkristin, terlokalisir namun ukurannya terlalu besar untuk dilakukanvindesin, vinorelbin) . pembedahan atau radiasi dengan optimal; 3).terapi ajuvan, sebagai tambahan terapi lokal, baik pembedahan atau Obat yang efektifitasnya tidak bergantung pada sel radiasi, yang bertujuan menghilangkan mikrometastasis;berada di fase manapun adalah sebagian besar obat dan 4). pemberian langsung pada lokasi tumor.alkilator (klorambusil, siklofosfamid, melfalan, busulfan,dakarbazin, sisplatin, karboplatin) dan antibiotika Terapi induksi primer untuk kanker stadium lanjut(daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, idarubisin). dan metastatik diberikan sebagai te rapi paliatif, untukSebenarnya obat-obatan ini tidak benar-benar nonspesifik memperbaiki kualitas hidup, menghilangkan gejala/karena mereka tetap menunjukkan efektivitas yang lebih sindrom akibat tumor, serta memperpanjang masabesar pada suatu fase dibanding fase yang lain, namun progresifitas tumor dan masa harapan hidup.derajatnya tidak sama dengan obat yang fase-spesifik. Terapi neoajuvan saat ini umumnya diberikan pada Pemberian obat kategori ketiga serupa dengan pengobatan kanker anal, kandung kemih, payudara,pemberian iradiasi foton, sehingga tidak tergantung esofagus, larings, kanke r paru non-sel kecil lokal lanjut,apakah sel berada pada siklus sel atau tidak. Contohnya dan sarkoma osteogenik. Untuk beberapa penyakit, sepertimustard nitrogen (mekloretamin) dan nitrosourea kanker anal, gastroesofageal, larings dan kanker paru(karmustin, lomustin). non-sel kecil, manfaat klinis yang optimal akan terjadi bila kemoterapi diberikan bersama dengan radioterapi, baikKEMOTERAPI KOMBINASI bersama-sama atau berurutan.Pemberian obat sitotoksik tunggal dengan dosis yang Respons pengobatan dapat diuku r dengan perubahanmasih dapat ditoleransi secara klinis tidak dapat digunakan obyektif dari ukuran tumor atau produk tumor, masauntuk mengobati kanker, dengan beberapa kekecualian ketahanan hidup dan respons subyektif. Tidak semua tolokseperti pada koriokarsinoma dan limfoma Burkit. ukur ini dapat diukur untuk menilai res pons pengobatan. Pada pengobatan ajuvan, misalnya , tumor primer Kemoterapi kombinasi memberi beberapa keuntungan telah diangkat, sehingga indikator utama keberhasilansebagai berikut, 1)pemusnahan sel-sel kanker dapat terjadi pengobatan, yaitu pengurangan ukuran tumor, tidaksecara maksimal dengan kisaran toksisitas yang masih dapat menjadi tolok ukur. Jadi pada kemoterapi ajuvan,dapat ditoleransi oleh tubuh pasien, 2) lebih luasnya masa bebas kekambuhan (relaps-free survival) dan masakisaran interaksi antara obat dan sel tumor dengan ketahanan hidup keseluruhan (overall survival) menjadiabnormalitas genetik yang berbeda pada populasi tumor tolok ukur akhir yang utama. Yang dimaksud denganyang heterogen, dan 3)kemoterapi kombinasi dapat relaps -free survival pada kemoterapi ajuvan adalah waktumencegah atau memperlambat tumbulnya resistens i yang dibutuhkan untuk tumbuhnya kembali sel-sel kankerobat selular. yang dapat terdeteksi secara klinis. Pemeriksaan obat-obat sitotoksik sebagai kombinasi Regresi tumor secara obyektif dapat diukur denganmengikuti panduan sebagai berikut: pengurangan ukuran tumor atau produk tumor seperti imunoglobulin pada limfoma. Lesi tumor awal dikategorikan Pertama, pilihan hanya pada obat yang terbukti sebagai 'dapat diukur ' (diameter terpanjang lebih dari 20memberikan respons parsial sebagai obat tunggal. Obat mm dengan teknik konvensional atau lebih dari 10 mmyang dapat menimbulkan respons komplit lebih disukai dengan spiral CT scan) atau 'tidak dapat diukur' (lesi lebihdibandingkan yang hanya menimbulkan respons parsial. kecil atau benar-benar tidak terukur). Respons Komp/itKedua, toksisitasnya tidak tumpang tindih dengantoksisitas obat lain dalam kombinasi, sehingga dapat

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA KANKER 2885didefinisikan sebagai tidak ditemukannya kembali tanda - POLA SENSITIVITAS KAN KER TERHADAP KEMO-tanda tumor baik secara radiologis maupun biolog is. TERAPIRespons Parsial adalah penurunan ukuran diameter tumor Kelompok Isekurang-kurangnya 50%. Penyakit Progresif adalah Kanker dengan sitostatika mutakhir menghasilkan efekpeningkatan diameter tumor sekurang-kurangnya 25 %. sitoreduktif yang cepat dan kesembuhan umumnya terjadi pada kanker yang secara intrinsik sensitif terhadapKriteria lain adalah Penyakit Stabil di mana pengurangan kemoterapi sitostatika (contohnya: leukemia limfoblastik akut pada anak-anak, penyakit Hodgkin, beberapa jenisukuran tumor tidak memenuhi syarat untuk respons parsial limfoma non-Hodgkin, kanker testis) .atau pen ingkatan ukuran tumor tidak memenuhi syaratuntuk kriteria penyakit progresif. lndikator yang pal ing Kelompok IIpenting dari kualitas rem isi komplit adalah masa bebas Kanker yang biasanya berespons baik pada saatkekambuhan (relaps -free surviva0. permulaan diberikan sitostatika namun kemudian sering berubah menjadi refrakter terhadap sitostika berikutnyaTabel 1. Penilaian Status Penampilan (contohnya: kanker payudara, kanker paru sel kecil, kanker ovarium yang kambuh).ECOG Karn o fsky Kelompok Ill Kriteria Status FungsionalDerajat (disederhanakan) % Tumor yang secara intrinsik res isten terhadap hampir semua kemoterapi sitostatika (contohnya: melanoma0 Aktivitas normal 100 Dapat melakukan maligna) aktivitas normal, tidak memerlukan FAKTOR-FAKTOR YANG HARUS DIPERHATIKAN perawatan khusus DALAM MELAKUKAN KEMOTERAPI (tidak ada gejala) Faktor yang harus diperhatikan dalam merencanakan 90 Aktifitas normal kemoterapi adalah pilihan regimen pengobatan, dosis, dengan gejala cara pemberian dan jadwal pemberian. Faktor yang harus minimal diperhatikan pada pasien adalah usia,jenis kelamin, status sosioekonomi, status gizi, status penampilan (Tabel 1), Ada gejala, cukup 80 Aktivitas normal cadangan sumsum tulang, serta fungsi paru, ginjal, hati, rawatjalan dengan usaha ekstra, jantung dan adanya penyakit penyerta. Faktor yang ada gejala penyakit berhubungan dengan tumor adalah jenis dan derajat histologi, tumor primer atau metastasis, lokasi metastasis, 70 Tidak dapat bekerja, ukuran tumor, serta adanya efusi . dapat dirawat di rumah, perlu bantuan KONTRAINDIKASI untu k beberapa aktivitas Kontraindikasi absolut adalah penyakit terminal (harapan hidup sangat pendek), kehamilan trimester pertama,2 <50% waktu harus 60 Kadang - kadang septikemia, dan koma. berbaring perlu bantuan Kontraindikasi relatif adalah bayi di bawah 3 bulan, usia tua , terutama pada pasien dengan tumor yang 50 Perlu bantuan dan tumbuh lambat dan kurang sensitif terhadap kemoterapi; seringkali perawatan status penampilan buruk (kurang dari 40), terdapat gaga! med is organ yang parah, metastasis otak (jika tidak dapat diobati dengan radioterapi), demensia, pasien tidak dapat3 > 50% waktu harus 40 T i d a k d a pat datang secara reguler, pasien tidak kooperatif, serta jenis tumornya resisten terhadap obat antikanker. berbaring merawat di r i sendiri, memerlukan perawatan di rumah sakit, perjalanan penyakit d a pat sangat cepat 30 Ti d a k d a pat beraktifitas sama se ka Ii, ind i kasi dirawat di rumah sakit4 Harus berbaring 20 Sangat sakit, perlu terus-menerus dirawat di RS untuk pengobatan suportif 10 Sekarat5 Meninggal 0 Meninggal

2886 ONKOLOGI MEDIK UMUMOBAT YANG DIGUNAKAN SEBAGAI TERAPI dari beberapa macam golongan. penggolongan ini dapatSISTEMIK PADA KANKER didasarkan pada cara kerjanya atau sumber obat tersebut berasal. Beberapa contoh obat dan golongannya dapatObat yang digunakan untuk terapi sistemik kanker terdiri dilihat pada tabel 2.Tabel 2. Obat-obat AntikankerGolongan Sub-Golongan Obat Contoh Dosis ObatAlkilator Mustar Nitrogen Siklofosfamid 400-200 mg/m2 IV; 100 mg/m2 PO qd lfosfam id Aziridin dan Epoksida Melfalan 8 mg/m2 qd x 5, PO Alkil sulfonat Klorambusil 1-3 mg/m2 qd PO Nitrosurea Tiotepa 6-10 mg/m2 q6 minggu Mitomisin C Dianhidrogalaktitol 200 mg/m2 IV; 150 mg/m 2 PO Busulfan 100-300 mg/m2 PO Karmustin (BCNU) Lomustin (CCNU)Antimetabolit Hidrazin dan Turunan Semustin (metil 100 mg/m2 per hari X 14 Triazin CCNU) 375 mg/m2 IV hari 1 & 15 Prokarbazin Antifolat Dakarbazin 150-200 mg/m2 qd X 5 q28; atau Temozolomid 75 mg/m2 qd X 6-7 mgg 15-30 mg/m2 PO atau JM qd X3-5 Metotreksat Raltitreksed Analog pirimidin Pemetreksed 375 mg/m2 IV qd XS; 600 mg/m2 IV hr 1&8 Analog cytidine 5-fluorourasil (5-FU) 1250 mg/m2 PO bid 2 mgg, 1 minggu stop Capecitabin 100 mg/m2 per hr qd X 7 dengan infus kontinyu; Analog purin Sitarabin (cytosine 103 g//m2 IV bolus arabinoside, ara-C) 1000 mg/m2 IV per minggu X 7I n h i b i t o r Analog Camptothecin Gemcitabine 75 mg/m2 PO atau s.d 500 mg/m2 PO (dosis tinggi)Topoisomerase 6-merkaptopurin 1-5 mg/kg per hari (6-MP) 2-3 mg/kg per hr sampai 3-4 mgg Epipodofilotoksin Azatioprin Antrasiklin 6-tioguanin (6-TG) 100-150 mg/m2 IV> 90 mnt q3-4 mgg atau 30 mg/m2 per hari lrinotecan > 120jam Lain-lain Topotecan 20 mg/m2 IV q3 -4 mgg >30 mnt atau 1,5-3 mg/m2 q 3-4 mgg >Antimikrotubul Alkaloid vinka 24 jam atau 0,5 mg/m2 per hari > 21 hari Etoposide 100-150 mg/m2 IV qd X3-5 hr Taksan Teniposide 150-200 mg/m2 IV 2X seminggu, 4 mgg Doksorubisin, 45-60 mg/m2 q3-4 mgg;10-30 mg/m2 per mgg; atauPlatinum Daunorubisin regimen infus kontinyu Epirubisin 150 mg/m2 IV q3 mggLain-lain ldarubisin 10-15 mg/m2 q3mgg; 10 mg/m2 IV qd X3Terapi target Mitoksantron 12 mg/m2 qd X3 Aktinomisin D 10-15 µg/kg per hr qd X 5 IV bolus Vinblastin 6-8 mg/m2 per mgg Vinkristin 1-1,4 mg/m2 per mgg (maks 2 mg) Vindesin Vinorelbin 15-30 mg/m2 per mgg Paklitaksel 175 mg/m2 per infus 3jam;135-175 mg/m2 per infus 24jam; 140 mg/m2 per infus 96 jam; 250 mg/m2 per infus 24 jam + G-CSF Dosetaksel 60-75 mg/m' per infus 1 jam, q3 mgg Sisplatin 75-100 mg/m2 per dosis IV q3-4 mgg Karboplatin 365 mg/m2 IV q3-4 mgg (Paraplatin) 130 mg/m2 q3 mgg > 2jam atau 85 mg/m2 q2 mgg Oksaliplatin (Eloksatin) 25.000 IU/m2 q 3-4 mgg L-Asparaginase Bleomisin 400 mg/hr lmatinib mesilat 250 mg/hr Gefitinib lnisial: 4 mg/kg, infuse 90'. Dosis pemeliharaan: 2 mg/kg, infus Trastuzumab 30'BCNU: bischloroethylnitrosourea; CCNU: cyclohexylchloroethylnitrosourea; qd : setiap hari; PO: per oral; IV: intravena;q: setiap; bid : dua kali sehari; mg: miligram; mgg :minggu

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA KANKER 2887Obat Alkilator menjadi asam aspartat dan amonia sehingga sel ganasObat alkilator adalah obat yang membentuk ikatan dengan menjadi kekurangan asam amino esensial yang pentingasam nukleat, protein, dan banyak molekul dengan berat bagi kehidupannya.molekul rendah. Obat ini merupakan senyawa elektrofilatau menjadi elektrofil di dalam tubuh untuk menghasilkan Prociuk natural yang merupakan antibiotik terbuktimolekul terpolarisas i dengan daerah bermuatan positif. sangat bermanfaat dalam pengobatan kanker dan efektifMolekul yang terpolarisasi ini kemudian dapat berinteraksi pada berbagai jenis kanker. Obat golongan antibiotikadengan daerah yang kaya dengan elektron pada banyak berdasarkan mekanisme kerjanya terbagi menjadimolekul selular. Mekanisme utama golongan obat ini beberapa jenis, 1). obat yang menyebabkan pembelahanadalah interaksi antara molekul elektrofil dengan DNA. DNA yang tergantung topoisomerase II dan berinterkalasilnteraksi ini menyebabkan terjadinya reaksi substitusi, dengan untai ganda DNA, contohnya: daktinomisin,ikatan silang (cross-linking), atau pemutusan untai DNA. antrasiklin (doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, dan ldarubisin), mitoksantron; 2). obat yang menyebabkan Obat alkilator berinteraksi dengan DNA, RNA, atau fragmentasi untai DNA, contohnya; bleomisin; 3). obatprotein yang telah terbentuk, sehingga obat golongan ini yang menyebabkan reaksi ikatan silang antara untaimerupakan obat yang tergolong tidak spesifik pada fase komplementer DNA yang mengganggu proses replikasi,tertentu, bahkan beberapa juga dapat aktif pada sel yang contohnya mitomisin.tidak berada di siklus sel (cell cycle-nonspecific). Prociuk natural, selain alkaloid vinka yang telahObat Antimetabolit disebutkan, yang termasuk golongan obat antimikrotubulObat golongan ini adalah kelompok senyawa dengan berat adalah taksan. Paklitaksel merupakan senyawa yang mula-molekul rendah yang mempunyai efek antineoplasma mula ditemukan, disusul oleh analognya yaitu dosetaksel.karena struktur atau fungsinya mirip dengan metabolityang Obat ini memiliki spektrum aktivitas antikanker yang luas dansecara alami terlibat dalam sintesis asam nukleat. Obat ini mempunyai mekanisme sitotoksisitas yang unik. Paklitakselbekerja dengan menghambat enzim-enzim penting yang berinteraksi dengan mikrotubul, tetapi tidak seperti alkaloidterlibat dalam sintesis asam nukleat atau terinkorporasi ke vinka yang menghambat pembentukannya, paklitakseldalam asam nukleat dan menghasilkan kode genetik yang menstabilkan mikrotubul dan menghambat pengrusakannya.salah. Kedua mekanisme ini menyebabkan penghambatan Paklitaksel menciptakan keseimbangan dinamis antarasintesis DNA dan akhirnya kematian sel. Oleh karena pembentukan dan pengrusakan mikrotubul. Proses yangefeknya terutama pada sintesis DNA, maka obat ini pal ing paling dipengaruhi oleh obat ini adalah mitosis.aktif pada sel yang aktif tumbuh dan sebagian besartermasuk kategori fase-spesifik. TERAPI HORMONALProduk Natural Sejak dilaporkan pada tahun 1895 bahwa ooforektomi dapat memperlambat progresifitas kanker payudara,Obat-obat ini dimasukkan ke dalam satu golongan bukan telah diketahui peranan hormon dalam perkembangan kanker. Estrogen, progestin, dan androgen diketahuiberdasarkan cara kerjanya namun karena sumbernya berperan dalam perkembanan kanker payudara dan endometrium.yang berasal dari produk natural. Golongan obat ini Molekul yang terkait dengan famili reseptor steroidterdiri dari beberapa jenis, yaitu a) . Inhibitor mitotik saat ini merupakan target yang tepat untuk molekul kecil dalam pengobatan kanker. Jika terikat dengan ligannya,(vinkristin, vinblastin, vindesin,vinorelbin), aktivitasnya reseptor ini dapat mengubah transkripsi gen dan, pada beberapa jaringan, dapat menginduksi apoptosis.terutama disebabkan karena efeknya terhadap protein Glukokortikoid diberikan dengan dosis tinggi padamikrotubular sehingga terjadi penghentian metafase leukemia dan limfoma, sehingga diharapkan terjadi apoptosis pada sel tumor.Contoh lain adalah pengobatan kanker prostatdan inhibisi mitosis. Jadi, berdasarkan cara kerjanya dengan dietilstilbesterol (DES). DES bekerja seperti estrogen pada tingkat hipotalamus untuk menurunkan produksiobat ini digolongkan sebagai antimikrotubul; b). Derivat luteinizing hormone (LH), sehingga akan terjadi penurunan produksi testosteron oleh testis. Untuk mendapatkan efekPodophyllum (etoposide, teniposide), podofilotoksin supresi androgen testikuler tersebut dapat pula diberikan obat agonis luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)semisintetik ini dapat membentuk kompleks dengan enzim seperti leuprolide dan goserelin. Obat lain adalah antagonisDNA topoisomerase II, yaitu enzim yang penting untukmenyelesaikan replikasi DNA. lnteraksi ini menyebabkanuntai DNA terputus dan siklus sel terhenti pada fase Sakhirdan G awal; c). Camptothecin (irinotecan, topotecan), target 2primernya adalah DNA topoisomerase I; d). Antibiotik,merupakan senyawa antimikroba yang diproduksi olehStreptomyces sp., bekerja dengan mempengaruhi fungsidan sintesis asam nukleat; e). Enzim, contohnya adalahasparaginase yang mengkatalisis hidrolisis asparaginase

2888 ONKOLOGI MEDIK UMUMandrogen yang bekerja pada reseptor androgen, seperti cepat membelah. Namun, terkadang obat inijuga memiliki efek pada sel-sel tubuh normal yangjuga mempunyai sifatflutamide atau bicalutamide. cepat membelah seperti rambut, mukosa (selaput lendir}, sumsum tulang, kulit, dan sperma. Obat ini juga dapat Terapi hormonal telah memberikan hasil yang bersifat toksik pada beberapa organ seperti jantung, hati,memuaskan pada pasien kanker payudara dengan ginjal, dan sistem saraf. Berikut akan dibahas beberapareseptor estrogen/progesteron positif. Sejak awal 1960- efek samping yang sering ditemui pada pasien.an, sewaktu reseptor estrogen pertama kali ditemukan,diketahui bahwa kanker payudara yang mempunyai SUPRESI SUMSUM TULANGreseptor estrogen atau reseptor progesteron memberikanhasil pengobatan yang lebih baik. Tanpa reseptor, hasil Trombositopenia, anemia, dan leukopenia adalah efekpengobatan hormonal kurang dari 5%, sedangkan yang samping yang terjadi akibat kemoterapi . Sebagian besarreseptornya positif, 30-40%, bahkan hasil pengobatan program pengobatan standar dirancang sesuai dengan60-70% bila tumornya mempunyai kombinasi reseptor kinetika pemulihan sumsum tulang setelah paparanestrogen dan progesteron. kemoterapi. Beberapa tahun terakhir mulai diberikan faktor perangsang koloni seperti faktor perangsang Obat antiestrogen, seperti tamoksifen, telah terbukti koloni-makrofag (macrophage-colony stimulating factor,dapat memperbaiki outcome pada setiap stadium kanker M-CSF}, faktor perangsang koloni-granulosit (granulocyte- colony stimulating factor, G-CSF). Faktor pertumbuhan inipayudara dengan reseptor hormonal positif. Obat inhibitoraromatase seperti anastrozol, letrozol, atau eksemestan mempunyai peran penting dalam pemberian dosis intensifjuga telah dilaporkan memberikan hasil yang baik dan kemoterapi dengan mencegah leukopenia sehinggamerupakan obat pilihan pada pasien pascamenopause, mengurangi insidens infeksi dan lamanya rawat inap.baik yang alamiah maupun menopause buatan (pascaablasi ovarium). Mukositis Mukositis dapat terjadi pada rongga mulut (stomatitis},TERAPI DENGAN TARGET MOLEKULAR lidah (glossitis}, tenggorok (esofagitis}, usus (enteritis), dan rektum (proktitis). Umumnya mukositis terjadi padaTerapi dengan target molekular pada pengobatan kanker hari ke-5-7 setelah kemoterapi. Satu kali mukositis muncul,adalah strategi pengobatan yang dirancang untuk siklus berikutnya akan terjadi mukositis kembali, kecualimenghambat molekul spesifik yang terlibat dalam proses jika obat diganti atau dosis diturunkan. Mukositis dapattransformasi keganasan atau mempengaruhi metastasis menyebabkan infeksi sekunder, asupan nutrisi yangsel-sel kanker. Terapi ini dapat ditujukan pada produk buruk, dehidrasi, penambahan lama waktu perawatan,onkogen yang terlibat secara langsung pada insiasi dan peningkatan biaya perawatan.transformasi keganasan, contohnya adalah imatinibuntuk pengobatan leukemia mielositik kronik . Selain itu Untuk mencegah terjadinya infeksi sekunder akibatdapat ditujukan pada produk onkogen yang terlibat pada mukositis, maka kebersihan mulut harus dijaga. Pasienjugastadium selanjutnya dari proses transformasi keganasan harus diingatkan untuk berhati-hati dengan gigi palsunya(berperan dalam progresifitas tumo r, tidak pada awal dan memilih sikat gigi yang bulunya halus. Setiap kali habispembentukan tumor}, contohnya adalah trastuzumab makan, mulut harus dibersihkan dan berkumur denganuntuk pengobatan kanker payudara. obat antiseptik. Jika telah terjadi infeksi sekunder, apakah disebabkan oleh jamur, herpes, atau bakteri, maka infeksi Obat yang digunakan untuk terapi ini terbagi harus diobati dengan obat yang sesuai .atas beberapa jenis . Molekul beru kuran kecil dapatmenghambat enzim atau reseptor pertumbuhan yang Mual dan Muntahterlibat dalam pertumbuhan sel. Contohnya adalah Mual dan muntah terjadi karena peradangan dari sel-imatinib dan gefitinib. Obat penginduksi apoptosis bekerja sel mukosa (mukositis) yang melapisi saluran cerna .melalui interaksinya dengan protein yang terlibat proses Muntah dapat terjadi secara akut, dalam 0-24 jamapoptosis. Contoh obat jenis ini adalah bortezomib yang setelah kemoterapi, atau tertunda, 24-96 jam setelahdigunakan pada pengobatan mieloma multipel. Jenis kemoterapi.lain adalah antibodi monoklonal, vaksin kanker, inhibitorangiogenesis, dan terapi gen. Setiap obat tidak sama derajatnya dalam menimbulkan mual/muntah. Obat yang dapat sangat sering (>90%)EFEK SAMPING KEMOTERAPI menyebabkan muntah contohnya sisplatin, dakarbazin, mekloretamin, dan melfalan/arabinosa-C dosis tinggi. ObatObat sitotoksik menyerang sel-sel kanker yang sifatnya

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA KANKER 2889yang sering (60-90%) menimbulkan muntah contohnya masih berlangsung . Tumbuhnya kembali , merefleksikansiklofosfamid, prokarbazin, etoposid, metotreksat,sisplatin. Obat yang insidensnya sedang (30-60%) dalam proses proliferatif kompensatif yang meningkatkan jumlahmenimbulkan muntah misalnya doksorubisin, 5-fluorourasil, sel-sel induk atau mencerminkan perkembangan resistensikarboplatin, ifosfamid, sitarabin, mitoksantron. Obat yang obat pada jaringan normal.sedikit menimbulkan muntah adalah alkaloid vinka,5-fluorourasil, bleomisin, etoposid . Obat yang sangat lnfertilitasjarang (< 10%) menimbulkan muntah adalah vinkristin, Spermatogenesis dan pembentukan folikel ovariumklorambusil, paklitaksel. merupakan hal yang rentan terhadap efek toksik obat Prinsip dasar terapi antimual adalah, pertama, antikanker. Pria yang mendapat kemoterapi seringkalisingkirkan sebab lain mual dan muntah, kedua, evaluasi produksi spermanya menu run . Biopsi testis menunjukkanobat kanker yang potensial membuat muntah dan hilangnya sel-sel germinal pada tubulus seminiferus, halkemudian pilih antimual yang sesuai, ketiga, obati beberapa ini disebabkan karena efek obat terhadap sel-sel yanghari untuk mencegah muntah berkepanjangan, keempat, berploriferasi cepat. Efek antispermatogenik ini dapat pulihkombinasi antimual akan memberikan pencegahan lebihkuat, dan kelima, cegah muntah sebelum pemberian obat kembali setelah kemoterapi dosis rendah tetapi beberapakemoterapi (premedikasi). pria mengalami infertilitas yang menetap. Obat yang dapat diberikan untuk mencegah mual/ Kemoterapi seringkali menyebabkan perempuanmuntah adalah deksametason 8 mg, 2 kali sehari (hari pramenopause mengalami penghentian menstruasike-1 dan 2) dilanjutkan 4 mg, 2 kali sehari (hari ke-3 dan sementara atau menetap dan timbulnya gejala-gejala4) dan metoklopramid 0,5 mg/kg, 4 kali sehari, hari ke-1sampai 4. Alternatif lain adalah ondansentron, hari ke-1 menopause. Hilangnya efek ini sangat tergantung daridan 2, dan proklorperazin, 15 mg, tiga kali sehari, hari umur,jenis obat yang digunakan, serta lama dan intensitaske-1 sampai 4. Untuk mengantisipasi mual/muntah makasebelum kemoterapi dapat diberikan obat penenang kemoterapi . Biopsi ovarium menunjukkan kegagalanseperti lorazepam. pembentukan folikel ovarium. Selain pemberian obat, lingkungan di sekitar pasien REFERENSIdan makanan harus diperhatikan . Pasien sebaiknyaditempatkan di ruangan yang sejuk, makan makanan Blay JY, Cesne AL, Alberti L, Ray-Coquart I. Targeted cancerdingin, hindari makanan yang pedas dan berbau therapies. Bull Cancer. 2005;92 (2):E13-8.menyengat, makan dan minum dalam porsi yang sedikittetapi sering, hindari makan 1-2jam sebelum dan sesudah Ch u E, DeVita Jr VT . Principles of cancer management:kemoterapi, relaksasi dengan menonton televisi, bermain chemotherapy. In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA,game, atau membaca, tidur selama periode mual yang editors. Cancer principles and practice of oncology. 6th edition.hebat, menjaga kebersihan mulut serta berolahraga. Philadelphia: Llppincott Williams & Wilkins; 2001.p. 289-302.Diare Doroshow JH. Principles of medical oncology. In: Pollock RE,Diare disebabkan karena kerusakan sel epitel saluran Doroshow JH, Khaya t D, Nakao A, O'Sullivan B, editors.cerna sehingga absorpsi tidak adekuat. Obat golongan UICC manual of clinical oncology. 8th edition. New Jersey:antimetabolit adalah yang sering menimbulkan diare. John Wiley & Sons; 2004. p. 245-62. Pasien dianjurkan makan rendah serat, tinggi protein Kastan MB, Skapek SX. Molecular biology of cancer: the cell cycle.(enteramin) dan minum cairan yang banyak. Obat antidiare In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principlesjuga dapat diberikan. Sepertijuga diare karena sebab lain, and practice of oncology. 6th edition. Philadelphia: Lippincottmaka penggantian cairan dan elektrolit yang telah keluar Williams & Wilkins; 2001. p. 91-102.harus dilakukan. Pada pemeriksaan harus dilihat apakahada lecet perianal, jika ada harus segera diatasi agar tidak Liu G, Robins HI. The natural history and biology of cancer. In:memicu infeksi. Pollock RE, Doroshow JH, Khayat D, Nakao A, O'Sullivan B, editors. UICC manual of clinical oncology. 8th edition. NewAlopesia Jersey: John Wiley & Sons; 2004. p. 1-18.Kerontokan rambut sering terjadi pada kemoterapi akibatefek letal obat terhadap sel-sel folikel rambut. Pemulihan Moore MJ, Erlichman C. Pharmacology of anticancer drugs. In:total akan terjadi setelah terapi dihentikan. Pada beberapapasien, rambut dapat tumbuh kembali pada saat terapi Tannock IF, Hill RP, editors. The basic science of oncology. 3•dedition. New York: Mc Graw-Hill; 1998. p. 350-69. Sausville EA, Longo DL. Principles of cancer treatment: surgery, chemotherapy, and biologic therapy. In: Kasper DL, et al. Harrison's principles of internal medicine. 16th edition. New York: McGraw Hill; 2005. p. 464-81. Skeel RT, Khleif SN. Biologic and pharmacologic basis of cancer chemotherapy. In: Skeel RT, editor. Handbook of cancer chemotherapy. 6th edition. Philadelphia: Lippincot William & Wilkins; 2003. p. 3-25. Skeel RT. Antineoplastic drugs and biologic response modifiers: classification, use, and toxicity of clinically useful agents. In: Skeel RT, editor. Handbook of cancer chemotherapy. 6th edition. Philadelphia: Lippincot William & Wilkins; 2003. p. 53-156.

380TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI AdiwijonoPENDAHULUAN Tidak perlu mengeluarkan biaya untuk obat-obat dan alat infus, alat suntik dan biaya perawatan maupunAda beberapa teknik pemberian kemoterapi. biaya pemondokan, dan lain-lain.Masing-masing teknik ditentukan oleh: ETOPOSID ORAL Jenis keganasan yang diobati Lokasi dari pada keganasan tersebut di dalam tubuh lndikasi manusia . Kanker ovarii yang kambuh setelah penggunaan Jenis obat sitostatika yang diperlukan kemoterapi dengan platinum dan taksan. Di bawah ini diuraikan masing-masing teknik Hal-hal yang Perlu Diperhatikanpemberian kemoterap i dan disertakan contoh-contoh Periksa darah rutin lengkap sebelum mulai kemoterapi.seperlunya . Bila jumlah sel neutrofil <1, 5 x 109/I atau jumlah trombosit < 100 x 109/I, kemoterapi ditunda 1 minggu.KEMOTERAPI ORAL Kalau sesudah seminggu tidak membaik, hentikan kemoterapi.Beberapa Kasus yang Dapat Diobati Secara Oral Etoposid per oral potensial menimbulkan toksisitas Untuk pengobatan kanker ovarii yang relaps setelah yang sulit diramal, karena absorbsi di usus diantara pengobatan dengan platinum atau taksan . individu sangat bervariasi . Risiko tinggi untuk Untuk pengobatan kanker kolorektal yang telah lanjut, terjadinya toksisitas yang berat terjadi pada orang tua, kanker payudara metastatik setelah gagal dengan status performance yang jelek dan gangguan fungsi antrasiklin dan taksan . hepar dan ginjal. Alopesia biasanya berat. Untuk pengobatan leukemia limfositik kronik sel B dan Nilai bersihan kreatinin dapat dihitung dengan LNH derajat keganasan rendah dan lain-lain. rum us:Obat yang Digunakan Cockroft - Gault Etoposid Kapesitabin 1,04 (&) atau 1,73 (%) x (140-umur) x BB Fludarabin Bersihan kreatinin =--------Cara Pemberian Per oral Kadar kreatinin (1 mol/I)Keuntungannya Kreatinin diekskresi lewat ginjal, etoposid tak perlu Pemberian mudah dikurangi dosisnya pada insufisiensi renal yang Dapat secara berobat jalan ringan. Kalau insufisiensi renal sedang atau berat, jangan digunakan etoposid. Periksa fungsi hati, bila ada insufisiensi hati sedang sampai beratjangan digunakan etoposid.

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2891Dosis Beberapa Hal Penting Diperhatikan Periksa darah rutin lengkap sebelum mulai kemoterapi .Seri 1 Bila jumlah sel neutrofil <1500/mm3 atau trombosit Etoposid 50 mg (dosis total) PO dua kali sehari, hari <100.000/mm 3 tunda dulu kemoterapi . 1-7. (Peningkatan dosis hanya dilakukan bila tidak ada Periksa tes fungsi hati. Bila kadar bilirubin >3x nilai toksisitas derajat 3 atau 4 setelah seri 1. normal tertinggi atau transaminase (GOT, GPT) >2,5 x nilai normal tertinggi tunda dulu kemoterapi .Seri 2 Etoposid 50 mg (dosis total) PO dua kali sehari, hari Dosis dan Cara Pemberian 1-10. (Peningkatan dosis hanya dilakukan bila tak ada 1250 kg/m 2/oral diberikan dua kali sehari bersama toksisitas derajat 3 atau 4 setelah seri 1). makan pada hari 1-14 disusul 1 minggu tanpa obat, sehingga satu siklus lamanya 21 hari .Seri 3-6 Jumlah siklus: sampai terbukti bahwa penyakitnyajadi Etoposid 50 mg (dosis fatal) PO dua kali sehari, hari progresif atau terjadi toksisitas yang berat. 1- 14. Berikan antiemetik sesuai kebutuhan . Peningkatan dosis hanya dilakukan apabila tidak ada toksisitas derajat 3 atau 4 setelah seri 1 atau 2. Efek Samping Sistem pencernaan : diare, mual, muntah, mukositisCara Pemberian nyeri di abdomen. Per oral 2 x 1 tablet 50 mg sehari Gangguan fungsi hati: peningkatan kadar bilirubin Lama waktu yang diperlukan tiap seri 21 hari dan dan enzim transaminase. jumlah seri biasanya 6 seri. Kulit: hand-foot syndrome (telapak tangan dan kaki terasa gatal, sakit, bengkak, kemerahan), adanyaEfek Samping bintik-bintik di kulit, kulit kering dan gatal, dermatitis Supresi sumsum tulang, alopesia, nausea-vomitus, (radang kulit) . mukositis, hand and foot syndrome. Alopesia (biasanya tidak terlalu berat). Supresi sumsum tulang (biasanya tidak berat).Anti Emetik Bila terjadi efek samping diatasi dengan menurunkan Potensi emetogenik rendah . Dapat diatasi dengan dosis atau terapi simptomatik. antiemetik apa saja sesuai kebutuhan. KontraindikasiKAPESITABIN ORAL Hipersensitif terhadap Kapesitabin atau 5-FU. lnsufisiensi ginjal yang berat (bersihan kreatinin <30Mekanisme Kerja ml/menit). Bila bersihan kreatinin 30-50 ml/menit, Kapesitabin adalah derivat fluoropirimidin karbamat dosis diturunkan menjadi 75% dari dosis semula. disajikan dalam bentuk preparat oral. Tidak boleh diberikan kepada perempuan hamil, Kapesitabin bersifat nonsitotoksik, selanjutnya diubah perempuan menyusui dan anak. menjadi 5-FU yang bersifat sitotoksik, setelah itu baru mengalami metabolisme. Untuk Hand Foot Syndrome Menggunakan Skala Perubahan menjadi 5-FU di dalam jaringan tumor, Berikut: dikatalisasi oleh enzim timidin fosforilase, karena itu paparan jaringan normal terhadap 5-FU menjadi Derajat 1. Mati rasa disastesia/paraetesia, gatal , minimal. pembengkakan yang tak nyeri, atau eritema yang Aktivasi yang selektif terhadap tumor, menyebabkan menyebabkan rasa tak nyaman , tetapi masih bisa kadar 5-FU dalam jaringan tumor jauh lebih besar melakukan aktivitas normal. daripada dalam jaringan normal. Derajat 2. Eritema yang nyeri dan pembengkakan tanganlndikasi atau kaki atau rasa tidak nyaman yang mengganggu Obat baris pertama (first line treatment) untuk aktivitas. kanker kolorektal yang telah lanjut; kanker payudara metastatik yang telah gagal dengan antrasiklin dan Derajat 3. Deskuamasi yang basah, ulserasi, rasa panas, taksan . nyeri yang hebat pada tangan dan kaki atau rasa tak nyaman yang menyebabkan tidak dapat melakukan aktivitas.

2892 ONKOLOGI MEDIK UMUMTabel 1. Derajat Toksisitas Menurut National Cancer Jumlah siklus 6Institute of Canada (NCIC) Kecuali Hand-Foot Syndrome Obat ini menimbulkan rasa mual ringan, jadi dapat diatasi dengan obat anti emetik biasa. Derajat Selama Masa Pengobatan Penyusunan Toksisitas Dosis untuk Toksisitas Pertahankan Dosis Semula Siklus y.a.d. Netropenia trombositopenia, sering diikuti terjadinya (NCIC) Pertahankan febril neutropenia. Tunggu sampai derajat 0-1 Dosis' Semula Anemia hemolitik, jarang terjadi, tetapi bila terjadiDerajat 1 Tunggu sampai derajat 0-1 be rat. Tunggu sampai derajat 0-1 100% Limfopenia yang mungkin bertahan sampai 1 tahunDerajat 2 Hentikan pengobatan 75% atau lebih. Dapat terjadi infeksi: herpes zoster, herpesMuncul ke-1 50% simpleks, pneumosistis carinii, kandida, aspergilusMuncul ke-2 Tunggu sampai derajat 0-1 dan lain-lain.Muncul ke-3 Tunggu sampai derajat 0-1 75% Neurotoksis, terjadi pada 15% pasien dengan dosisMuncul ke-4 Hentikan pengobatan 50% standar. Bila dosis lebih dari dosis standar, dapatDerajat 3 terjadi neurotosisitas yang berat dan fatal.Muncul ke-1 Tunggu sampai derajat 0-1 50% Sindrom lisis tumor dapat terjadi <0,5%, tetapi bilaMuncul ke-2 atau hentikan pengobatan terjadi fatal dan tak dapat dicegah dengan allopurinolMuncul ke-3 dan hidrasi.Derajat 4 Toksisitas yang lain: nausea, vomitus dan alopesia.Muncul ke-1 Toksisitas dapat lebih berat pada orang tua atau pada pasien yang tak ada respons terhadap terapi .FLUDARABIN ORAL KEMOTERAPI INTRAVENAPenggunaan Untuk terapi CLL sel B yang resisten terhadap Obat-obat Sitostatika yang Digunakan Secara alkylating agent, juga untuk NHL derajat keganasan lntravena rendah yang kambuh . Banyak obat kemoterapi yang penggunaannya secara IV, misalnya Siklofosfamid, Epirubisin, Vinkristin, 5-FU,Mekanisme Kerja Metotreksat, Sitarabin dan lain-lain. Derivat purin nukkleosida Masuk sel melalui mekanisme transpor oleh nukleosida. Cara pemberian kemoterapi secara IV diantaranya Mengalami refosforilasi pada F-are-ATP melalui untuk pengobatan kanker payudara, kanker kolorektal, deoksitidin kinase. limfoma maligna, leukemia akut dan lain-lain. Cara Trifosfat diubah jadi DNA pemberian kemoterapi secara IV bervariasi, tergantung Menghambat ribonukleotida reduktase, DNA pada jenis obat maupun jenis keganasannya. Misalnya: polimerase, DNA primase, DNA ligase. Menyebabkan apoptosis. Epirubisin, pemberian secara IV pelan-pelan . Siklofosfamid, dilarutkan dulu dalam larutan NaClHal-hal yang Perlu Diperhatikan 0,9%, lalu disuntikkan secara IV pelan-pelan, atau Beritahu bahwa pasien dapat berobat jalan. dengan infus drip selama 10-20 men it. Sebelum pengobatan periksa kadar ureum, kreatinin Sitarabin dilarutkan dulu dalam 500 cc salin diberikan dan tes fungsi hati. Hati-hati pada pengobatan pasien secara infus drip selama 24 jam. dengan disfungsi hati dan insufisiensi renal. Karena obat-obat kemoterapi yang penggunaannya Beritahu pasien untuk: secara IV banyak, dan indikasinya juga berbeda-beda, Menghindari obat yang mengandung aspirin. maka di sini disajikan satu contoh: pemberian kemoterapi Mengenali tanda-tanda dan gejala dari anemia pada kanker payudara . dan trombositopenia. Mengenali tanda-tanda sindrom lisis tumor dan FEC (5-FLUOROURASIL. EPIRUBISIN, SIKLOFOSFAMID) penting mempertahankan hidrasi. Mengenali tanda-fanda efek samping lainnya dan lndikasi usaha-usaha yang bisa dilakukan. Kemoterapi kanker payudara baik sebagai terapi ajuvan, neoajuvan maupun kanker payudara yang sudah metastatis.Dosis dan Cara Pemberian Fludarabin 40 mg/m2 per oral selama 5 hari. Lama siklus 28 hari

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2893Hal-hal yang Perlu Diperhatikan Obat yang Digunakan MetotreksatPasien usia di atas 60 tahun atau ada riwayat penyakit Tiotepa Sitarabinjantung, sebelum kemoterapi harus dilakukan Cara Pemberianpemeriksaan ekokardiogram atau MUGA (multiple Intraventriku la r Dengan pemasangan reservoar sub Q secaragated acquisition test of cardiac output), untuk operatif dan dengan kateter ventrikular (SRVC).menjamin bahwa ventrikel kiri berfungsi baik. Keuntungannya Pemberian obat mudahPeriksa fungsi hati . Jika ada insufisiensi hati, dosis Dijamin bahwa obat yang dimasukkan dapat mencapai cairan serebrol spinal (CSS).epirubisin dan 5-FU dikurangi. Obat dapat diberikan pada pasien dengan trombositopeniaPeriksa fungsi ginjal. Jika ada insufisiensi ginjal, Kemungkinan respons dan survival lebih baik dari pada melalui lumbal.kurangi dosis siklofosfamid. KekurangannyaPeriksa darah rutin lengkap. Jika netrofil < 1500/mm3 Biaya dan komplikasi yang berkaitan dengan pemasangan SRVC (infeksi, perdarahan, malfungsi,atau trombosit < 100.000/mm3 tunda dulu kemoterapi . pemasangan pada tempat yang kurang tepat. Komplikasi yang diakibatkan oleh pemasanganBerikan antiemetik yang kuat sebelum kemoterapi . SRVC yang berulang. CSS dikeluarkan dulu sedikit, baru obatKontrol dosis kumulatif epirubisin, untuk menghindari dimasukkan pelan-pelan (<1 ml/men it) untuk menghindari pergeseran CSS yang terlalu cepatkardiotoksisitas bila dosis kumulatif epirubisin >900 di dalam otak.m g / m 2 Lumba I • Melalui pungsi lumbal berulang. SistemikBeritahu pasien tentang kemungkinan rambut dapat Penelitian yang baru, menunjukkan bahwa metotreksat dosis tinggi mungkin bermanfaat.rontok, akibat kemoterapi. Pendekatan Terapeutik pada Pasien NeoplastikDosis Meningitis 5 FU 500 mg/m 2/IV pada hari 1 Epirubisin 60 mg/m 2/IV pada hari 1 Diagnosis pengobatan dini perlu cepat untuk Siklofosfamid 500 mg/m 2/IV pada hari 1. mempertahankan fungsi neurologik. Evaluasi secara keseluruhan untuk menilai faktorCara Pemberian prognostik dan menentukan pengobatan. 5 FU dan siklofosfamid disuntikkan secara l.V pelan- Faktor prognostik yang baik meliputi: pelan atau dilarutkan dalam NaCl 0,9% 100 ml dan diinfuskan dalam 10-20 menit. Riwayat perjalanan tumor sistemik yang lambat. Epirubisin disuntikkan lewat selang infus salin. Kanker sistemik responsif terhadap terapi neoplastik. Tak ada bukti kanker sistemik.Siklus dan Jumlah Siklus Tak ada gangguan neurologik yang menetap. Lama siklus 21 hari Status performance yang baik. Jumlah siklus 6 Terapi radiasi pada bagian yang besar dan menunjukkan gejala.Efek Samping Kemoterapi intratekal bertujuan mengobati penyakit Mielosupresi yang masih minimal dan sel -sel tumor yang terdapat Alopesia di dalam lcs. Nausea, vomitus Umumnya dimulai dengan fungsi lumbal. Mukositis Jika ini memperbaiki keadaan pasien dengan Kardiomiopati (bila dosis kumulatif dari epirubisin terapi intratekal jangka panjang, dipasang SCRC >900 mg/m 2. Sistitis hemoragik pada pemakaian siklofosfamid dosis tinggi . Tetapi pada regimen ini dosisnya tidak tinggi, sehingga tak perlu penggunaan mesna dan hidrasi.KEMOTRAPI INTRATEKAL INTRAVENTRIKULARlndikasi Terapi untuk meningitis neoplastik, akibat tumor solid, limfoma atau leukemia. Terapi profilaksis untuk pasien dengan risiko tinggi pada limfoma atau leukemia.

2894 ONKOLOGI MEDIK UMUM (Sub Q Reservoir and Ventricular Catheter) . (negatif). Lalu teruskan dengan terapi pemeliharaan , dua Penggunaan scan Indium DTPA untuk mengamati pengobatan setiap minggu (satu minggu tiap bulan). kelainan aliran CSS, yang akan mempengaruhi distribusi kemoterapi intratekal. Farmakokinetik Kemoterapi intratekal dimulai dua kali dalam 10 MTX IT dapat menghasilkan kadar lebih dari 10 lM satu minggu. dalam CSS sampai 48 jam. Bila pemeriksaan sitologi lcs menjadi negatif, MTX intratekal dibersihkan dari CSS sebagian besar terapi intratekal diberikan dua kali/minggu untuk melalui aliran lewat granulosis araknoid dan sirkulasi 1 minggu setiap bulannya. vena . Respons terhadap kemote rapi intratekal harus Kelainan aliran CSS dapat mengakibatkan kadartinggi dinilai dengan pemeriksaan CSS yang diambil dari MTX yang masuk jaringan otak menjadi lama yang dari tempat yang sama pada saat pemeriksaan dapat mengakibatkan leuko ensefalopati. sitologi positif. Kira-kira 90% MTX dalam sirkulasi sistemik dibersihkan Dosis sebaiknya dalam mg (leb ih baik dari pada oleh ginjal. mg/m2) karena orang dewasa mempunyai volume MTX dapat tertahan dalam cairan efusi atau asites CSS yang hampir sama tan pa memandang tinggi yang mengakibatkan pembers ihan yang tertunda dan berat badannya. dan toksisitas.Toksisitas Toksisitas Mielosupresi Toksisitas primer yang dini ada lah pada mukosa GI Tiotepa >metotreksat >sitarabin dan sumsum tulang . Potensial menimbulkan ensefalopati yang fatal. Jika toksisitas ini menjadi problema klinis, hal ini dapat Kombinasi kemoterapi intratekal >metotreksat dicegah dengan menggunakan kalsium leukovorin >sitarabin >t iotepa. oral, yang melindungi jaringan sistemik, tetapi tak lnsidensi meningkat setelah lebih dari 6 bulan menembus keadaan CSS. dari permulaan terapi . Toksisitas utama yang t imbulnya terlambat, Mula - mula sering d i ketahu i pada MRI , adalah nekrosis tersebar yang menyebabkan diikuti gangguan neurologi k yang tak dapat leukoensefalopati. disembuhkan . Faktor risiko utama meliputi: Meningitis stafilokokus epidermid is muncul MTX intratekal subakut pada pasien SRVC. Radiasi kranial (t.u. bila didahului MTX intratekal) MTX sistemikMETOTREKSAT (MTX) INTRAVENTRIKULAR Terapi SuportifMekanisme Kerja Obat antiemetik biasanya t idak diperlukan Antimetabolit Target dihidrofolat reduktase Perawatan yang Penting Mengurangi donor karbon yang diperlukan untuk sintesis purin dan pirimidin. CSS dikeluarkan sebanyak volume obat yang akan Meningkatkan dihidrofolat poliglutamat, yang dimasukkan (5-15 cc), obat dimasukkan pelan-pelan selanjutnya menghambat sintesis purin. (< 1 ml/menit) untuk menghindari al iran (pergeseran) Farmakologi klinik : yang cepat dari CSS di dalam otak. Umumnya aktif terhadap pembelahan sel j aringan Hindari kontaminasi, gunakan teknik aseptik yang ketat. yang cepat. Obat dapat dimasukkan bila ada aliran yang mudah Umumnya efektif bila kadar obat tetap tinggi dari CSS yang tak mengandung darah. untukjangka waktu yang lama. lntoksikasi berat dapat terjadi pada orang tua atau pasien dengan lesi meningeal yang berat.Penentuan Dosis Penilaian 10 mg dalam 5-10 ml larutan elliot B dua kali dalam satu minggu melalui ruang intratekal di daerah lumbal Status dasar neurologik atau di ventrikel. Untuk araknoiditis akut (kebanyakan reaksi Teruskan sampa i sitologi CSS menjadi bersih toksik): sakit kepala, nyeri punggung, kaku kuduk, dan demam. Mielopati subakut: paraplegi/paraparesis pada

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2895 satu atau lebih radiks saraf. Pasien yang menderita kanker yang sudah lanjut Leukoensefalopati kronik: iritabel, ataksia dan dan menginfiltrasi sumsum tulang . meningkatnya tekanan CSS. Sering mendapat terapi radiasi pada kolumna Neurotoksisitas yang ditandai oleh: rasa panas, ventebralis atau pelvis sebagai bagian dari mati rasa di kaki, stupor, agitasi, kejang-kejang pengobatan metastasis leptomeningeal. dan sesak napas. Toksisitas utama adalah terjadinya leukemia non Menentukan tempat-tempat yang mudah terkena limfositik akut seperti obat-obat alkylating yang lain. infeksi . Neurotoksisitas nampaknya lebih rendah daripada Edukasi pasien metotreksat intratekal. Jelaskan caranya: pasien diminta tidur telentang selama prosedur berlangsung. Perawatan Suportif Komplikasi akut yang dapat meliputi: nausea, Biasanya tak perlu obat antiemetik. vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk, biasanya akan mereda dalam 72 jam. Segi Farmasi Catat gejala-gejala yang tak biasa. Larutan Elliott B (CSS buatan) atau salin normal merupakan pelarut yang cocok .Tl OTEPA I NTRATEKAL/I NTRAVENTRI KU LAR Segi PerawatanMekanisme Kerja Pemeriksaan darah rutin dilakukan setiap semi~ggu . Alkylating agent fungsional CSS dikeluarkan dan obat dimasukkan pelan-pelan Secara farmakologis sama dengan nitrogen mustard. ( < 1 ml/menit) untuk menghindari pergeseran CSS Dapat dimasukkan ke dalam ruang-ruang dalam yang cepat di dalam otak. badan (body cavities) Pakai sarung tangan bila memegang larutan tiotepa karena dapat terjadi skin rash setelah kontak denganFarmakologi Klinik bahan tersebut. Tak spesifik untuk siklus sel. Larutan tiotepa yang baru dibuat, sering keruh/ Metabolit primer trietilen-fosforamid (TEPA ) berkabut dan harus disaring dengan saringan yang bertanggungjawab untuk semua aktivitas obat pori-porinya ukuran 0,22 mcg. Jika tetap keruh setelah terhadap tumor solid. disaring, jangan dipakai. Hindari kontaminasi, gunakan teknik aseptik yang ketat.Dosis Awasi 10 mg dalam 5-10 ml larutan Eliot B atau salin normal Status dasar neurologik dua kali dalam seminggu, masukkan dalam ruang Lokasi yang memungkinkan terjadinya infeksi intratekal dari daerah lumbal atau ventrikel. Jelaskan kepada pasien Teruskan sampai sitologi CSS bersih. Untuk tetap telentang selama 30 menit selama Lalu teruskan dengan terapi pemeliharaan dua kali pengobatan. dalam seminggu (satu minggu setiap bulan). Komplikasi akut bisa terjadi diantaranya : nausea vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk danFarmakokinetik semuanya itu akan hilang dalam 72 jam. Half life terminal dari tiotepa intraventrikular 8 jam. Laporkan gejala-gejala yang tak biasa terjadi. Bersihan ventrikular kira-kira 4% dari bersihan total Kadar tiotepa lumbal hanya 5% dari kadar ventrikular, SITARABIN INTRAVENTRIKULAR tetapi masih cukup tinggi untuk aktif. SinonimToksisitas Ara-C Efek samping dari tiotepa adalah mielosupresi. Sitosin Arabinosid Dosis yang dimasukkan lewat CSS (10 mg dua kali Sitosar seminggu) mendekati dosis yang diberikan secara sistemik . Penggunaan Mielosupresi dapat terjadi pada pasien-pasien yang : Penggunaan sitarabin intratekal, telah diakui sebagai Sebelumnya sudah sering mendapat kemoterapi tindakan preventif dan pengobatan leukemia atau radiasi . meningeal.

2896 ONKOLOGI MEDIK UMUMMekanisme Kerja sistemik Antimetabolit Metabolit dari sitarabin yang intraselular, Ara-CTP Limfoma, small cell lung cancer, dapat diberi bergabung dengan DNA terapi sistemik setelah torasentesis.Dosis Tumor yang menunjukkan respons sedang Untuk meningitis leukemik 30 mg/m2 Ara-C diberikan seperti kanker payudara, kanker ovarii dapat secara intratekal langsung. menunjukkan respons terhadap terapi setelah Jumlah dosis yang diberikan tergantung pada torasentesis tetapi harus diawasi baik-baik. beratnya leukemik meningitis. Kebanyakan tumor solid akan memerlukan terapi Jika diberikan secara intratekal, Ara-C sebaiknya intrapleural. dilarutkan dalam salin yang bebas larutan pengawet. Pelarut yang mengandung benzil alkohol sebaiknya Drainase tak digunakan. Torakoskopi merupakan prosedur terbaik agar arah jarum tepat dan paru mengembang kembali .Farmakokinetik Tube standard yang besar: Mekanisme utama untuk bersihan sistemik melalui Dapat mengembangkan paru semaksimal mungkin. metabolisme di hati oleh sitidin deaminase yang Kateter yang lentur (soft catheter) membentuk nukleosid inaktif, ara -U. Baik untuk cairan efus i yang dapat mengalir dengan bebas.Perawatan Dapat digunakan untuk pasien rawat jalan. Bahan pengencer yang terdapat dalam container, Pompa pleura-peritoneal kadang-kadang sebaiknya tidak digunakan (ini adalah pengawet: benzil digunakan, tetapi sering macet dan sulit dipakai alkohol); gunakan salin USP (yang tak diawetkan) atau untuk penggunaan jangka panjang. larutan ringer USP (yang tidak diawetkan). Hindari kontaminasi ; gunakan teknik aseptik yang Pleurodesis ketat. Paru harus dikembangkan kembali . Risiko terjadinya toksisitas neurologik yang berat lebih Volume dari drainase <150 cc/24jam. kecil pada sitarabin dari pada metotreksat. Jika lokulasi minimal, injeksi urokinase dapat Amati : membantu ekspansi maksimal dari paru. Status dasar neurologik. Pemberian narkotik sistemik atau intrapleural dapat Bila terjadi araknoid itis akut (umumnya reaksi mengurangi rasa sakit pada kebanyakan pasien. toksik), sakit kepala, nyeri punggung, kaku kuduk Anestesi lokal intrapleural juga sering dipakai. dan demam. Drainase ulang <250 cc/24 jam pada waktu tube ditarik. Port d'entre untuk infeksi. Jelaskan kepada pasien: Obat Apa yang Digunakan ? Untuk tetap tidur telentang selama 30 menit Dimasukkan talc paudrage ke dalam kavum pleura. selama pengobatan. Komplikasi akut dapat terjad i, meliputi: nausea, Bleomisin vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk; Cukup efektif tetapi mahal. biasanya akan hilang dalam 72 jam. Beritahukan bila ada keluhan yang tidak biasa. Doksisiklin Efektivitas sedang, tetapi murah.KEMOTERAPI INTRAPLEURAL Perlu terapi ulang, dan menaikkan biaya.Pasien yang Dapat Diobati dengan Cara lni BLEOMISIN INTRAPLEURA Simptom masih minimal,jangan tunggu sampai terjadi gangguan pernapasan. Penggunaan Prognosis baik, pasien mempunyai harapan hidup Telah disetujui FDA untuk pengobatan keganasan yang yang cukup baik sehingga mondok di rumah sakit menyebabkan efusi rleura dengan cara intrapleural. 3-4 hari tidak jadi masalah. Juga digunakan untuk efusi peritoneal dan Penyakitnya tak mungkin disembuhkan dengan terapi perikardial. Mekanisme Kerja Digunakan untuk menimbulkan i nflamasi pleurodesis .

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2897Dosis lnaktivasi dengan menggunakan hidrogen peroksida, Dosis umumnya 60 mg dalam 100 ml salin dengan senyawa-senyawa yang mengandung sulfidril dan menggunakan kateter. vitamin C. Pasien di tempat tidur dengan berbagai posisi untuk melengkapi kontak dengan semua bagian pleura. Segi Perawatan Terapi diulang cukup satu kali. Obat-obat dan peralatan untuk keadaan daruratFarmakokinetik 45% dari dosis intrapleural dapat masuk sirkulasi. harus siap. Waktu paruh dalam kavum pleura 3 jam. Bleomisin yang diabsorbsi, dikeluarkan lewat ginjal Pasien yang sebelumnya mempunyai riwayat radiasi (60-70%) dan mempunyai waktu paruh 2-4 jam. Waktu paruh akan bertambah panjang pada pasien dengan pada paru atau penyakit paru obstruksi kronik insufisiensi renal. mempunyai risiko komplikasi dan toksisitas yangToksisitas lntrapleural yang sering: lebih tinggi. Demam, nyeri ringan sampai sedang, mual, Iuka infeksi lokal. Pemberian obat mungkin sangat sakit, berikan lntrapleural yang jarang: Reaksi anafilaktik, retensi cairan, kemerahan dan premedikasi sebelum pengobatan sampai 24-48 jam diare. Sistemik (45% dosis diabsorbsi) sesudahnya . Reaksi kulit (pruritus, hiperpigmentasi, edema, eritema, penebalan kuku, mukositis, alopesia). Setelah obat masuk, pasien diberi posisi yang tepat Anoreksia . Pneumonitis interstisial. (telentang, tengkurap, miring ke kanan atau ke kiri) Hipotensi, nyeri pada tempat suntikan, demam dan menggigil selama infus. untuk menjamin distribusi yang merata dari obat Mielosupresi. Trombosis mikroangiopati. sklerosing . Alergi, anafilaksis. Chest tube yang terpasang di dada dapat diklemPerawatan Suportif Paru perlu dikembangkan penuh agar pleurodesis sesuai kebutuhan . efektif. Asetaminofen diberikan bila demam. Jumlah obat sklerosing dapat dikeluarkan kembali Suntikkan morfin 10 mg diberikan 30 menit sebelum pengobatan . melalui chest tube yang tidak diklem 1 dicatat. Lidokain 25 cc 2% disuntikkan ke dalam kavum pleura sebelum bleomisin. harus Kadang-kadang perlu antiemetik. Obat dan alat untuk mengatasi kemungkinan reaksi Awasi : anafilaksis harus siap. Bila terjadi reaksi hipersensitivitasSegi Farmasi Vial yang intak disimpan di kulkas, buat larutan yang Bila ada tanda toksisitas pulmonal: napas yang stabil dan dapat disimpan 1 bu Ian di kulkas, 2 minggu bila disimpan pada suhu kamar. pendek, wheezing, rash, menggigil, timbul Salin normal merupakan pelarut yang cocok. Jangan dicampur dengan larutan yang mengandung demam. kation divalen atau trivalen (terutama tembaga) karena problem kelasi . Pasien diajari: Cara mengatur peralatan intrapleural. Untuk memberi laporan bila terjadi serangan nyeri dada atau demam yang akut. KEMOTERAPI INTRAPERITONEAL Kegunaan Dikenal sebagai cara pengobatan yang rasional untuk kanker ovarium residual (kemoterapi inisial, pengobatan dengan obat-obat baris kedua, konsolidasi). Untuk trial terapi ajuvan, kanker gaster dan kolon . Pengobatan yang telah teruji untuk sel-sel residual dari mesotelioma setelah reseksi maksimal. Dasar Pemikiran Meningkatkan paparan dari tumor yang ada dalam kavum peritoneal dengan obat sitotoksik yang aktif dan obat antineoplastik. Cara yang paling tepat untuk obat-obat yang aktivitas antineoplastiknya terhadap beberapa jenis tumor masih diragukan (kanker ovarium, kolon, gaster, mesotelioma dan lain-lain) dapat dibuktikan bahwa aktivitas neoplastiknya dapat ditingkatkan dengan cara meningkatkan kadar dan lama paparan.

2898 ONKOLOGI MEDIK UMUMTrio( Fase I keganasan tinggi stadium Ill dan IV pasca operasi dan Banyak obat telah diuji dari segi keamanan dan menunjukkan respons komplit. farmakokinetik melalui pemberian intra peritoneal. Dasar pemikiran: Misal perbaikan Farmakokinetik pada pemberian secara intraperitoneal dibanding secara sistemik. Meningkatkan paparan terhadap sisplatin pada Sisplatin/karboplatin (10-20 kali Ii pat) kanker yang ada dalam kavum peritoneal. 5 FU (200 x lipat) Mempertahankan secara maksimal dan aman, Metotreksat (90 x lipat) kontak antara tumor dan sisplatin yang masuk Doksorubisin (300 x lipat) lewat kapiler. Paklitaksel (1000 x Iipat) Interferon alfa (100 x Ii pat) Penentuan Dosis Sisplatin diberikan secara intraperitoneal dengan dosisToksisitas 100 mg/m2 dalam salin normal 1 - 2 I. Batas dosis toksis ditentukan oleh obat yang Sisplatin dapat diberikan secara intraperitoneal pada dimasukkan ke dalam kavum peritoneal. dosis 200 mg/m2 bersamaan dengan sodium tiosulfat Sisplatin/karboplatin (batas dosis toksis: ada efek untuk nephroprotection (cara dengan dosis tinggi ini sistemik, abdominal discomfort minimal dan risiko masih eksperimental). terbentuknya adhesi). Pilihan cara pemberian terapi : Doksorubisin (batas dosis toksis: nyeri abdominal Dipasang kateter parasentesis pada setiap yang berat/terjadi adhesi). pengobatan. Paklitaksel (batas dosis toksis: nyeri abdominal). Dipasang kateter Tenckhoff terus menerus. Risiko terjadinya komplikasi akibat pemberian obat: Kateter Tenckhoff dihubungkan dengan alat Sub lnfeksi Q untuk mengalirkan obat lewat v. porta. Perforasi usus akibat pemasangan kateter. Terapi dapat diulang maksimal 6 seri dengan Risiko toksisitas yang unik akibat pemberian obat ke interval 3-4 minggu. dalam kavum peritoneal tak nampak pada pemberian secara sistemik. Farmakokinetik Puncak kadar peritoneal dari sisplatin reaktif 20x lebihCara Pemberian tinggi daripada terapi sistemik. Pemasangan kateter semi permanen dengan AUC untuk paparan sisplatin pada kavum peritoneal pembedahan atau pemasangan kateter perkutan pada 10 kali lebih tinggi daripada sirkulasi sistemik. setiap pengobatan. Kira-kira 70% sisplatin yang diberikan secara Biasanya dimasukkan 1-2 I volume obat, dan tak perlu intraperitoneal menyebar secara sistemik sebagai mengeluarkan cairan setelah pengobatan. obat yang reaktif.Keberatan Teoritis untuk Merencanakan Terapi ToksisitasAntineoplastik Intra Peritoneal Efek samping utama obat yang menyebar secara sistemik, diakibatkan oleh toksisitas sisplatin Kesulitan untuk memasukkan obat antineoplastik yang (nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan muntah-muntah). adekuat melalui kavum peritoneal. Pemberian sisplatin secara intraperitoneal, jangan Obat yang mencapai tumor melalui aliran darah dianggap merupakan cara untuk mengurangi kapiler sedikit. toksisitas dari obat tersebut. Toksisitas lokal umumnya terbatas pada abdominalSISPLATIN INTRAPERITONEAL discomfort yang ringan. Dapat terjadi adhesi intraperitoneal yang dapatKegunaan menyebabkan obstruksi usus. Terapi inisial untuk kanker ovarium residual/ Risiko infeksi intraperitoneal dan perforasi usus mikroskopik atau tumor residual dengan diameter berkaitan dengan pemasangan kateter dan manipulasi maksimal 0,5 cm) pada pasien pasca operasi. yang dilakukan. Terapi tahap kedua untuk tumor residual setelah ada respons terhadap terapi sistemik dengan obat-obat Perawatan Suportif platinum. Sebelum memasukkan sisplatin intraperitoneal, Terapi konsolidasi pada pasien dengan tumor derajat berikan hidrasi seperti pemberian sistemik dosis 100 mg/m2•

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2899 Gunakan regimen antiemetik standar untuk sisplatin Toksisitas sistemik lebih ringan. (serotonin reseptor antagonis plus deksametason). respons lebih tinggi: 50-70%. Kemungkinan menghasilkan survival yang lebihSegi Farmasi baik . Larutkan sisplatin dalam 1-2 I salin normal. Penelitian oleh CALGB untuk mengetahui apakah HAC menghasilkan survival lebih baik dari padaSegi Perawatan terapi sistemik. Hidrasi pra dan pasca terapi; monitor asupan dan Kerugian dibanding terapi sistemik: keluaran . Lebih mahal dan perlu tindakan bedah. Berikan diuretik: manitol dan furosemid. Kemungkinan terjadi komplikasi akibat Posisi pasien: semi Fowler. penggunaan kateter dan sklerosis bilier. Gunakan teknik aseptik untuk mencegah infeksi karena penggunaan kateter dan peritonitis. Pendekatan terapeutik pada pasien dengan Bila infus telah selesai, slang diklem dan catat metastasis di hepar waktunya. Bila cairan telah dikeluarkan, bilas kateter dengan salin steril. Diagnosis dini dan reseksi dengan pembedahan jika Karena dapat terjadi mielosupresi, perlu dimonitor mungkin. AE, AL, AT. Evaluasi menyeluruh untuk menentukan faktor Awasi : prognostik dan menentukan sejauh mana terapi yang Perubahan nutrisi karena mual dan muntah. harus diberikan. Tanda-tanda infeksi melalui kateter. Jika inoperabel, dapat diterapi dengan HAC atau terapi Tanda-tanda gangguan pendengaran. sistemik atau kombinasi kedua cara tersebut. Tanda-tanda neuropati perifer. Faktor prognostik yang baik meliputi:Kurang dari dua Tanda-tanda gangguan fungsi ginjal. metastase Edukasi pasien Perlu mengamati dan menjaga posisi kateter. Tidak ada bukti adanya penyakit ekstra hepatik. Perlu melaporkan bila ada tanda-tanda infeksi: LDH dan CEA dalam batas normal. demam, radang, nyeri abdominal, diare, sesak napas. Toksisitas Laporkan bila terjadi : mati rasa, gatal-gatal di Tidak ada mielosupresi, nausea, vomitus dan diare. jari tangan dan kaki, sulit memegang pensil atau Jika diare, harus dicurigai adanya shunting ke mengancingkan baju. Beri jaminan bahwa gejala usus. ini hanya sementara. Toksisitas hepatobilier: Efek iskemia dan inflamasi pada saluran empedu,KEMOTERAPI ARTERIAL HEPATIK (HEPATIC karena saluran empedu mendapatkan darah dariARTERIAL CHEMOTHERAPY/!'IAQ a. hepatika. Toksisitas bilier nampak sebagai kenaikan SGOTlndikasi alkali fosfatase dan bilirubin. Pengobatan metastasis hepatik dari kanker Pada stadium awal dari toksisitas, kenaikan enzim kolorektal. hepar akan kembali normal jika obat dikeluarkan Mungkin bermanfaat sebagai terapi ajuvan setelah dan pasien disuruh istirahat; pada kasus yang reseksi hepar. lanjut sulit diatasi. Jika ikterus tidak teratasi, dilakukan retrogradObat yang Digunakan kolangio pankreatografi (ERCP) yang dapat FUDR menunjukkan lesi seperti kolangitis sklerosis FU idiopatik. Mitomisin C Striktura mungkin nampak di bifurkasio duktus hepatikus.Cara Pemberian Prosedur drainase dengan ERCP atau kolangiogram Dengan pompa sub Q yang dipasang saat operasi. transhepatik mungkin berguna. Keuntungan dibanding pemberian secara sistemik: Monitor yang ketat dari tes fungsi hati perlu, Pemberian obat mudah. untuk menghindari komplikasi bilier. Jika kadar bilirubin serum meninggi sampai ~3 mg% tidak ada lagi pengobatan yang bisa diberikan.

2900 ONKOLOGI MEDIK UMUMPenyakit Ulserasi Sering lebih efektif bila diberikan melalui infus Gastritis atau ulkus peptikum dapat terjadi karena yang lama dan bila dipakai FUDR dosisnya harus perfusi obat dari gaster dan duodenum melalui dikurangi. cabang-cabang dari arteria hepatika. Toksisitas biasanya terbatas pada jaringan yang pembelahan selnya cepat misalnya mukosa GI,Komplikasi dari Pemasangan dan Penggunaan sumsum tulang .Infuse Pump Melalui Arteria Hepatika Dosis Perfusi inkomplit atau ekstrahepatik. Pemberian terbaik dicapai dengan memakai pompa, Mungkin terjadi emboli pada arteri yang berakibat untuk mengatasi tekanan dalam arteri-arteri yang terjadinya perfusi ekstra hepatik. besar dan menjamin tetesan infus yang tetap. Dapat terjadi kesalahan teknik selama pemasangan Dosis terapeutik melalui infus arterial kontinu kateter dimana kateter terpasang terlalu jauh dari 0, 1-06 mg/kgBB/hari. percabangan a. gastroduodenal dan a. hepatika 0, 16 mg/kg BB x 14 hari jika diberikan dengan yang dapat meningkatkan paparan terhadap pompa eksternal. ob at. Dosis sebaiknya dikombinasikan dengan 20 mg deksametason untuk setiap botol FUDR.Usaha Untuk Mengurangi Toksisitas Terhadap PenyediaanHepar 500 mg bubuk FUDR steril dalam vial 5 ml. lni harus diencerkan dengan 5 ml akualides steril Deksametason. (SWFI) . Modifikasi sirkadian. Dosis dan pemberian Selang-seling HAI FUDR dengan 5-FU pada a. Setiap vial harus dilarutkan dengan 5 ml SWFI hepatika. untuk menghasilkan larutan yang mengandung kira-kira 100 mg FU DR/ml. Dosis harian yang telahRekomendasi ditentukan diencerkan dengan dekstrosa 5% atau Dilakukan monitor yang ketat dari tes fungsi hati. NaCl 0,9% sampai volum yang tepat untuk alat Bila ada peningkatan dari Alkali fosfatase, SGOT atau infus yang dipakai. bilirubin, dosis harus disesuaikan. Tes fungsi hati harus diperiksa dua kali setiap minggu Segi Perawatan untuk mengevaluasi masalah-masalah ini. Cara pemberian Periksa kateterFLOKSURIOIN INTRA ARTERI HEPATIK (FUDR, Setelah pemasangan pompa dengan cara5-FLUOR0-2-DEOKSIU RI DIN) operasi, awasi injeksi intraarterial dari kateter fluorosein .Kegunaan Pemberian intra hepatik Kanker kolorektal metastatik.Kadang-kadang dipakai Tak dianjurkan mengambil sampel darah sebagai terapi ajuvan setelah operasi reseksi . arterial, karena tekanan dalam arteri tinggi Kanker hepatobilier primer. dan kemungkinan terjadi pembekuan. Terapi intraperitoneal. Pastikan aliran infus yang lancar untuk menilai aliran kembali dari darah.Mekanisme Kerja Masukkan obat kemoterapi melalui pompa Analog pirimidin. infus intraarterial ke hepar. lndikator timidilat sintase. Untuk mencegah nyeri epigastrik, berikan Inhibitor dari timidilat sintase, menyebabkan simetidin 4 x 300 mg per oral atau ranitidin 2x penurunan dari DTTP. dengan demikian mempengaruhi 150 mg per oral. sintesis DNA. Untuk mencegah sklerosing kolangitis, tambahkan Over ekspresi dari timidilat sintase menyebabkan deksametason 0,3-0,5 mg/hari bersamaan resistensi terhadap obat. dengan FUDR. ManajemenFarmako Kinetik Monitor fungsi hati untuk menetapkan jika Sitotoksisitor tergantung pada dosis dan waktu . modifikasi dosis FUDR diperlukan. Bandingkan Ekstraksi dari FUDR oleh hepar yang normal ± 95%, nilai yang diperoleh dengan nilai referensi. Lihat sedang FU 20-50%.

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2901 modifikasi dosis yang dianjurkan dalam tabel di Farmakokinetik bawah . Menghambat sintesis DNA. Untuk tanda-tanda sklerosis bilier: ikterus, Klirens terjadi terutama karena metabolisme di hepar, pruritus, dan nyeri perut kanan atas. tetapi metabolisme terjadi juga di jaringan lain. Atasi diare: berikan infus RL, bismut subsalisilat, kaolin dengan pektin atau loperamid-HCI Toksisitas Edukasi pasien Trombositopenia dan atau leukopenia. Jelaskan kemungkinan komplikas i karena Dapat tertunda sampai 8 minggu setelah terapi. pemasangan kateter arterial. Nekrosis dan berakibat mengelupasnya jaringan jika Efek samping FUDR: mual/muntah, nyeri epigastrik, terjadi ekstravasasi pada waktu menyuntikkan. nyeri abdominal kram, diare, menurunnya nafsu Dapat terjadi peningkatan alkali fosfatase, transaminase makan, mengantuk, rasa capai. dan sklerosis bilier. Manajemen di rumah: catat wujud feses, sering kencing, kram, asupan cairan, obat antidiare. Perawatan Suportif Penjelasan tentang pompa: Premedikasi dengan deksametason. lnformasi tentang pompa. Segi Farmasi Batasi aktivitas yang dapat menyebabkan Heparin 10.000 unit masukkan dalam pompa reservoar trauma pada balon pompa. pada setiap pengisian kembali. Hindari aktivitas yang dapat menyebabkan perubahan yang lama dari suhu badan, tensi, Segi Perawatan perubahan ke arah tempat yang tinggi, yang Modifikasi dosis didasarkan pada leukosit dan dapat mengubah kecepatan aliran infus. trombosit, dengan demikian perlu dimonitor pemeriksaan darah rutin .MITOMISIN C (INTRAHEPATIK} Monitor fungsi ginjal sebelum pemberian setiap dosis. Kurangi dosis bila kadar kreatinin serum >1,7Mekanisme Kerja mg/di. Antiobiotik yang diisolasi dari Streptomisin Premedikasi dengan serotonin antagonis merupakan caespitosus. indikasi seperti pemberian anti emetik untuk menunda mu al.Dosis Jika terjadi ekstravasasi, hentikan infus segera. 10 mg/m2 IA atau IV setiap 4 minggu 2x, lalu setiap Evaluasi : 6 minggu. Fungsi ginjal, amati bila ada tanda-tanda dan gejala Dosis yang lebih tinggi pada pemakaian IA dari gagal ginjal atau sindrom hemolitik uremik. mengakibatkan kejadian sklerosis bilier yang lebih Fungsi paru, amati bila ada tanda-tanda dan tinggi. simptom pneumonitis interstisial dan ARDS.Tabel 2. s 50 µ/I 2 50 µ/I Dosis FUDK Nilai Referensi SGOT 0 - < 3 x referensi 0 - < 2 x referensi 100%SGOT pada saat pengosongan pompa 3 - < 4 x referensi 2 - < 3 x referensi 80%atau pada hari mulai pengobatan 4 - < 5 x referensi 3 - < 4 x referensi 50% 2 5x referensi 2 4x referensi stop terapiNilai Referensi Alk. Fosfatase > 90 µ/I Dosis FUDRAlk. Fosfatase. pada saat pengosongan s 90 µ/I 0 - 1,2 x referensi 100%pompa atau pada hari mulai pengobatan 1,2 - <1,5 x referensi 50% 0 - 1,5 x referensi 2 1,5 referensi stop terapiNilai Referensi Bilirubin 1,5 - < 2 x referensi > 1,2 mg/di Dosis FUDRBilirubin pada saat pengosongan pompa 2 2 referensi 0 - 1,5 x referensi 100%atau pada hari mulai pengobatan 1,5 - < 2 x referensi 50% s 1,2 mg/di 2 2 referensi stop terapi 0 - 1,5 x referensi 1,5 - < 2 x referensi 2 2 referensi

2902 ONKOLOGI MEDIK UMUM Amati untuk kemungkinan terjadinya kelainan Dosis Prahidrasi dan antiemetik profilaksis diberikan 24 jam akibat veno occlusive disease dari hepar pada sebelum pengobatan dimulai. Sisplatin 150 mg/m2 setiap satu minggu untuk 4 pasien ABMT. minggu . Edukasi pasien: Sebelum pengobatan dimulai dilakukan pemeriksaan angiografi transfemoral dan menunjukkan aliran darah Kemungkinan terjadinya efek samping dan usaha ke tumor yang dominan. untuk dapat mengatasi sendiri. Natrium tiosulfat 9 g yang dilarutkan dalam 200 ml Pentingnya pelaksanaan KB. akuades diberikan secara IV 15-20 menit bersamaan dengan pemberian infus sisplatin intra arterialKEMOTERAPI INTRAARTERIAL (diberikan dengan pompa kecepatan tinggi, 1-2 ml/ detik-waktu infus total 2-3 menit).Dasar Pemikiran Pemberian natrium tiosulfat diteruskan pada dosis 12 lnfus intraarterial mencapai kapiler Uaringan tumor), g/m2 dilarutkan dalam 1 I akuades, diinfuskan 167 ml/ kadarnya dapat sampai 2.500 kali lipat dibanding jam selama 6 jam. dengan infus intravena. Pemberian sisplatin diamati sampai 2 minggu untuk Supra doze dari obat yang masuk dapat mengatasi kemungkinan terjadinya toksisitas derajat Ill atau IV. resistensi terhadap obat. Radiasi dimulai 24 jam setelah pemberian dosis Selektivitas dapat ditingkatkan lebih lanjut. sisplatin pertama, diteruskan 5 hari/minggu, 200 c Dapat dikombinasikan dengan obat penetral Gy setiap hari selama 6-7 minggu. sistemik atau obat kemo proteksi. Dapat diberikan dengan angiografi selektif, untuk Farmakokinetik meminimalkan dosis untukjaringan normal. Setelah melewati tumor, sisplatin menyebar seperti Presentasi suplai darah pada jaringan tumor pemberian IV (dikurangi jumlah yang dinetralisir oleh dari setiap pembuluh darah ditentukan secara natrium tiosulfat). radiologis dan dipakai untuk menghitungjumlah Kadar puncak intraselular terjadi 48-72 jam. obat yang harus dimasukkan melalui kateter yang selektif atau superselektif. Toksisitas Sama dengan sisplatin intravena.SISPLATIN INTRAARTERIAL Mukositis biasanya terjadi bersamaan dengan radiasi (45% memerlukan nutrisi dengan NGT jangka panjang).Kegunaan Nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan ototoksisitas Karsinoma sel skuamosa dari kepala dan leher (sangat jarang, biasanya derajat I. selektif bila diberikan bersama radiasi). Mielosupresijarang, neutropenia dapat diatasi dengan Telah digunakan di Jepang untuk tumor hepar, dan pemberian GCSF. strategi yang sama telah digunakan untuk kanker Mual, muntah dan diare dapat diatasi dengan hidrasi ovarium (intraperitoneal lebih banyak dipakai dan obat anti emetik dan antidiare. daripada intra arterial). Perawatan SuportifMekanisme Kerja Antiemetik. lnfus intraarterial mencapai kadar kapiler (dalam Prahidrasi (sampai batas nefrotoksisitas). tumor) sampai 2500 kali daripada kadar yang dicapai Pengobatan profilaksis dengan deksametason 4 mg dengan infus intravena. 1.V. atau per oral dimulai pada malam hari sebelum Supradosis dari obat yang dilepaskan dapat mengatasi pengobatan dan dilanjutkan setiap 6 jam sampai resistensi obat. pagi harinya setelah pengobatan, berguna untuk Dosis mingguan yang tinggi menghasilkan intensitas membatasi pembengkakan tumor, terutama bila pengobatan yang tinggi (150 mg/m2/minggu). tumor mengenai saluran napas bagian atas. Karena dosis sisplatin yang tinggi, harus diberikan Edema muka akibat terapi ini juga dapat dikurangi. dengan obat penetral natrium tiosulfat (diberikan PEG tube dianjurkan sebelum pengobatan. secara IV pada saat mulai infus sisplatin). Mucositis mix (Benadryl, Maalox, salep hidocame) atau Natrium tiosulfat berikatan dengan sisplatin hanya di anestesi topikal lainnya berguna untuk mengantisipasi dalam serum (tidak intra selular), yang membentuk mukositis. senyawa inaktif yang diekskresi lewat urin.

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2903Segi Farmasi Bila ada efek samping, minum obat sendiri. Dosis sisplatin dilarutkan dalam salin normal sampai Laporkan bila terjadi: mati rasa, gatal-gatal dan kadar 1 mg/ml. perubahan pendengaran.Perawatan KEMOTERAPI INTRAVESIKA Kontrol : darah rutin , AT, BUN, kreatinin, bersihan kreatinin elektrolit dan audiogram. Tinjauan Hidrasi yang cukup sebelum sampai sesudah terapi; Kira-kira 70% dari pasien yang terdiagnosis sebagai awasi intake yang cukup dan output. Monitor urin karsinoma sel transisional pada vesika urinaria, output agar mencapai 100 cc/jam. Bila kurang dari 100 cc berikan furosemid. ) penetrasinya superfisial. Misalnya Ta (papiler), Tcis Pertimbangkan pemberian cytiprotectant misal amifostin untuk mencegah nefrotoksisitas, (carcinoma in situ) Ti (invasi ke lamina propria). neurotoksisitas, toksisitas hematologik dan toksisitas akibat radiasi . 50-70% dari pasien kanker vesika urinaria mengalami Premedikasi dengan kortikosteroid dan antihistamin kekambuhan dan 30-50% pasien kanker vesika untuk mencegah anafilaksis. urinaria progresi ke arah stadium yang lebih tinggi . Hati-hati agar menghindari kesalahan dalam pemberian sisplatin. Overdosis dari sisplatin dapat Tujuan menyebabkan gaga! ginjal, gagal hati, toksisitas Terapi ajuvan profilaksis dan etiologik adalah okuler, mielosupresi, nausea dan vomitus yang berat, untuk mengeliminasi karsinoma in situ, karsinoma neuritis dan kematian . superfisial yang tidak dapat direseksi dan mencegah Tidak dianjurkan mengambil sampel darah dari kekambuhan. arteri, karena tekanan dalam sistem arteri tinggi dan Keputusan untuk menggunakan terapi intravesikal, kemungkinan dapat mengental. didasarkan pada kecenderungan dan risiko terjadinya Jika terjadi ekstravasasi, cabut infusnya dan pindahkan progresi dan kekambuhan . ke tempat lain. lnteraksi obat Pemilihan Obat Ototoksis itas meningkat bila obat diberikan Tak ada obat tunggal yang terbaik; faktor-faktor bersama diuretik. seperti toksisitas, absorbsi dan efektivitas adalah Toksisitas renal meningkat bila obat diberikan penting. bersama aminoglikosida. Kemoterapi intravesikal yang terbaik untuk tumor Sisplatin mengurangi efek fenitoin; karena itu transisional grade I. dosis fenitoin perlu ditingkatkan. Jadwal pengobatan yang optimal dari terapi Awasi : intravesikal tak diketahui. Pengobatanjangka pendek Mual/muntah, berikan antiemetik sebelum terapi sama efektifnya dengan dosis multipel yang diberikan diteruskan sampai 24 jam. dalam waktu yang lama. Tanda-tanda anafilaksis: edema muka, mengi, takikardia, hipotensi; berikan obat-obat Mekanisme Kerja emergensi. Kontrol antara sel kanker epitel dengan obat Monitor elektrolit serum, mungkin perlu sangat perlu. Selanjutnya sangat penting agar obat suplemen. sitostatika itu dapat diabsorbsi oleh sel kanker untuk Status dasar neurologik dan selama terapi, menghentikan pembelahan dan pertumbuhan sel. mungkin perlu terapi fisik untuk neuropati Kadar dan lamanya keberadaan obat di dalam vesika perifer. urinaria sangat penting. Edukasi pasien: Absorbsi sistemik sebaiknya minimal untuk Tunjukkan dan tulis informasi yang berkaitan menghindari toksisitas sistemik. dengan manajemen dan perawatan. Hubungan efek sementara terhadap fertilitas; BACILLUSCALMEITE-GUERIN (BCG) INTRAVESIKAL pertimbangkan bank sperma, minimum sampai 2 tahun setelah pengobatan selesai. Kegunaan Minum obat antiemetik, minum sampai 3 l/hari, Telah diakui FDA berguna dapat pengobatan TCC makan makanan yang tak berwarna dan berbau. (Transitional Cel Carcinoma) in situ (CIS) dari vesika urinaria.

2904 ONKOLOGI MEDIK UMUM Obat pilihan pertama untuk profilaksis dari kekambuhan Edukasi pasien: dari TCC papiler superfisial vesika urinaria. Cuci tangan dan higiene yang ketat. Juga digunakan untuk pengobatan TCC superfisial Obat perlu dipertahankan dalam vesika urinaria yang tidak direseksi pada vesika urinaria. 2jam. Merupakan obat intravesikal yang paling efektif Dianjurkan banyak minum selama 48 jam pasca dengan disease free survival (DFS) 5 tahun sampai pengobatan. 70% pada CIS. Berikan desinfektan pada urin 6 jam setelah DFS tu run sampai 30% dalam 10 tahun . pemberian obat, dengan menambahkan volume desinfektan yang sama dengan volumeMekanisme Kerja urin. Strain mikobakterium bovis yang telah dilemahkan Catat suhu badan, laporkan bila ada kenaikan mempunyai efek stimulator pada respons imun. suhu sampai 103°F beberapa saat, atau demam Menginduksi respons inflamasi yang memproduksi >101°F terus menerus selama dua hari. berbagai sitokin, meliputi tumor nekrosis faktor, Laporkan bila ada simptom malaise, batuk atau interferon gamma dan interleukin-2. adanya darah dalam urin. Mungkin menghasilkan imunitas anti kanker vesika urinaria melalui sistem imuni t as humeral dan TIOTEPA INTRAVESIKAL selular. BCG harus adhesi pada tumor vesika urinaria dan Kegunaan lamina basal is melalui reseptor fibronektin. Profilaksis terhadap kekambuhan TCC superfisial dari vesika urinaria terutama pada grade I.Penentuan Dosis Pengobatan tumor yang superfisial. Berikan secara intravesikal seminggu sekali selama Kurang efektif daripada BCG pada CIS dan 6 minggu. profilaksis. Pertahankan dalam vesika urinaria selama 2 jam. Pemberian segera setelah reseksi transuretral dari TCC Minimal diperlukan 10 juta organisme dalam 50- 75 yang superfisial. ml salin nonbakteriostatik. Penelitianjangka panjang menunjukkan aktivitas yang Diberikan pengobatan ulang 6 minggu; tetapi minimal untuk mencegah kekambuhan atau progresi rekurensi dua kali pengobatan 6 minggu, berarti dari TCC superfisial dari vesika urinaria. efektivitas BCG kurang. Penentuan DosisToksisitas lnstilasi intravesikal 30 mg dalam 30 ml salin atau 60 lritabilitas vesika urinaria, frekuensi, urgensi, disuria. mg dalam 60 ml salin . Hematuria, demam, malaise, mual, kedinginan, Sebaiknya dipertahankan di dalam vesika urinaria artralgia dan pruritus. selama 1-2 jam seminggu sekali dalam 6-8 minggu. BCG dapat menyebabkan sakit karena penyebaran sistemik dari mikrobakterium yang membahayakan. Farmakokinetik Pengobatannya dengan OAT + sikloserin. Bila diberikan intravesikal, absorbsi sistemik minimal; tetapi pada pasien dengan kerusakan epitel yangSegi Perawatan ekstensif, tiotepa dapat diabsorbsi karena ukuran Setelah pengobatan posisi pasien di rubah setiap molekulnya kecil. 15 menit untuk menjamin distribusi yang sempurna dari obat. Toksisitas Pemeliharaan obat yang baik dan cuci tangan. Mielosupresi pada 15-20% pasien , terutama Amati : granulositopenia dan trombositopenia. Tanda-tanda toksisitas sistemik dari BCG: demam, Kadang-kadang terjadi sistitis. malaise, batuk. Tanda dan gejala dari sistitis; amati volume urin, Segi Perawatan frekuensi dan hematuria. Li hat pada bab sebelumnya mengenai hal-hal khusus Tambahkan antispasmodik, antiseptik untuk berkenaan dengan pemberian obat intravesikal, traktus urinarius dan obat anti inflamasi nonsteroid. penyimpanan obat yang baik, dan cuci tangan. (OAINS) bila perlu.

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI 2905 Obat mempunyai berat molekul yang kecil dan ada Dosis berkisar 20-40 mg; encerkan sampai 1 mg/ml kecenderungan terjadinya absorbsi vaskular; dapat dengan akuades steril; larutan pengencer dapat diganti terjadi mielosupresi; pemeriksaan darah rutin harus lidokain hidroklorida 1% jika sistitis diakibatkan oleh dilakukan sebelum pengobatan. pengobatan sebelumnya. Perbesar area kontak dengan reposisi pasien setiap Lihat pada bab sebelumnya tentang hal-hal yang interval 15 menit. khusus berkaitan dengan terapi intravesikal. Awasi; Dapat diresepkan oksbutinin untuk pasien yang kesulitan menahan air seni selama 2 jam; gunakan Tanda-tanda dan simptom sistitis akibat obat. secara hati-hati pada pasien tua. Kelainan kulit berupa: kemerahan, eksfoliasi, Batasi asupan cairan mulai 8 jam sebelum pengobatan deskuamasi (meskipunjarang dengan dosis intra- untuk mengurangi pengenceran dari obat; vesikal) . tingkatkan asupan cairan setelah pengobatan untuk Edukasi pasien: membersihkan vesika urinaria dari sisa-sisa obat (3-4 Jaga kebersihan tangan dan higiene badan secara I dalam 24 jam). ketat. Cuci tangan yang bersih dan gunakan obat dengan Obat perlu dipertahankan 2jam dalam kandung benar. kemih agar efeknya maksimal. Awasi: Pasien diminta banyak minum setelah pengobatan. Laporkan bila sering kencing, disuria atau Tanda-tanda dan simptom dari ISK, demam dan hematuria. kedinginan. Hasil pemeriksaan urin untuk kemungkinanMITOMISIN C INTRAVESIKA adanya bakteria, jika dicurigai periksa biakan dari urin dan lapor dokter untuk kemungkinanKegunaan penggunaan antibiotik. Profilaksis untuk kekambuhan dari TCC yang superfisial Tanda-tanda reaksi alergi berupa kemerahan dari vesika urinaria. pada kulit yang difus, dermatitis kontak dengan Mengobati tumor superfisial dari vesika urinaria. adanya kemerahan pada kulit di bagian palmar Penggunaan segera setelah reseksi transuretral dari dan genital. TCC yang superfisial. Edukasi pasien: Pengobatan dari CIS, sebagai terapi intravesikal primer Obat perlu dipertahankan di dalam vesika urinaria atau untuk CIS yang refrakter terhadap BCG. selama 2 jam. Lebih efektif daripada tiotepa untuk tumor superfisial Penting untuk meningkatkan asupan cairan setelah derajat keganasan tinggi. pengobatan sampai 24 jam dan sesudahnya Kurang efektif untuk CIS dan kanker superfisial dari mengosongkan vesika urinaria tiap 2-3 jam. vesika urinaria dan lebih mahal daripada BCG. Tanda-tanda dan gejala dari ISK. Cuci tangan dan higiene laksanakan dengan ketat.Penentuan Dosis Pantang dari hubuns an seksual atau gunakan alat Selama 8 minggu diberi pengobatan 40 mg Mitomisin-C protektif segera setelah pengobatan. dalam 40 cc salin setiap seminggu sekali, diikuti terapi pemeliharaan tiap bulan selama satu tahun. DOKSORUBISIN INTRAVESIKA Obat dibiarkan 1-2 jam dalam vesika urinaria. KegunaanFarmakokinetik Profilaksis terhadap kekambuhan TCC superfisial pada Absorbsi sistemik minimal dari permukaan vesika vesika urinaria. urinaria. Pengobatan untuk karsinoma superfisial. Dilaksanakan segera setelah reseksi transuretral dariToksisitas TCC superfisial. Sistitis akibat obat, klasifikasi mural dan kemerahan Pengobatan untuk CIS sebagai terapi intravesikal pada kulit. primer. Kurang efektif daripada BCGSegi Perawatan Lebih efektif daripada tiotepa untuk tumor superfisial Periksa urin sebelum pengobatan, catat bila ada derajat keganasan tinggi. bakteri dan eritrosit. Di Amerika jarang digunakan karena kurang efektif

2906 ONKOLOGI MEDIK UMUM dibanding BCG dan mitomisin c dan terjadinya Tingkatkan asupan cairan setelah pengobatan toksisitas lokal. selesai sampai 24 jam dan bilas vesika urinaria tiap 2-3 jam.Penentuan Dosis Tanda dan simptom dari ISK. Telah digunakan jadwal instilasi intravesika multipel. Cuci tangan dan pertahankan higiene personal Paling banyak 30-90 mg/minggu selama 3 minggu dengan ketat. dan obat dipertahankan intravesikal 1-2 jam. Pantang hubungan seksual atau gunakan alat Regimen lain 60-90 mg dalam 50 ml salin setiap 3 protektif segera setelah pengobatan. minggu diulangi sampai 8 kali. REFERENSIFarmakokinetik Absorbsi sistemik minimal digunakan secara Cassi J., Twelves C., Van Cutsem E., et al., 2002: First-line oral intravesikal. Capecilabine therapy in metastatic Colorectal Cancer:Toksisitas a favorable safety profile compared with intravenous Sistitis kemikal, yang dapat lanjut dan terjadi 5-fluvouracil/leucovarin. Am. Oncol 13: 566-75 kontraktur vesika urinaria yang permanen. Belum pernah dilaporkan terjadinya leukopenia dan Ratain M. J., Tempero M., Skosey C. 2001: Outline of Oncology toksisitas kardial. Therapeutic. W.B. Sounders Company, Toronto.Segi Perawatan Summerhayes Mand Daniel S., 2003: Practical Chemotherapy. Periksa urin sebelum pengobatan, catat adanya bakteri dan eritrosit. Radchiffe Medical Press, Bristol. Dosis 40-60 mg. Diencerkan sampai 1 mg/kg dengan salin normal, obat ini mahal. Chemical cystitis/lb/adder irritability merupakan efek samping utama dan dapat diobati dengan fenazo- piridin hidroklorid, meskipun sering aapat sembuh tanpa intervensi. Lihat bab sebelumnya tentang hal-hal spesifik berkaitan dengan terapi intravesikal. Oksibutinin diberikan kepada pasien yang sulit menahan kencing selama 2 jam; hati-hati untuk penggunaan pada orang tua. Batasi asupan cairan mulai 8jam sebelum pengobatan dimulai agar obat tidak menjadi lebih encer; tingkatkan asupan cairan setelah pengobatan dan bersihkan vesika urinaria dari sisa-sisa obat (3-4 I dalam 24 jam). Cuci tangan dan gunakan obat secara benar. Awasi: Tanda dan gejala dari ISK; demam dan kedinginan. Hasil pemeriksaan urin untuk adanya bakteri dan bila dicurigai periksa biakan urin dan konsultasi pada dokter untuk penggunaan antibiotik. Toksisitas lokal dapat berat dengan pembentukan jaringan fibrotik dan kontraktur dari vesika urinaria; jika kapasitas vesika urinaria menurun sebaiknya obat dihentikan. Edukasi pasien: Obat perlu dipertahankan dalam vesika urinaria selama 2 jam.

381TERAPI HORMONAL PADA KANKER Noorwati SutandyoHarmon adalah protein yang normal diproduksi oleh karena status menopause menentukan sumber produksitubuh, diperlukan untuk perkembangan organ dan estrogen. Pada perempuan premenopause, pilihan terapimempertahankan fungsi dari organ tersebut. Namun pada hormon terutama adalah antiestrogen (tamoksifen). Padabeberapa keadaan tertentu hormon dapat menyebabkan perempuan post menopause, pilihan utamanya adalahterjadinya kanker,d isebut hormonal carcinogenesis. Oleh aromatase inhibitor (Al).karena itu selain kemoterapi,radiasi dan operasi , adamodalitas lain untuk mengobati kanker yaitu dengan ANTI ESTROG ENmenghambat kerja hormon, disebutjuga terapi hormonal.Tentu saja obat ini digunakan untuk kanker yang proses Antiestrogen bekerja langsung memblok kerja estrogenkarsinogenesisnya dipengaruhi hormon tadi,seperti kanker pada tingkat sel. Obat yang bekerja sebagai antiestrogenpayudara,prostat atau endometrium. adalah tamoksifen dan fulvestran.Tamoksifen dan Fulvestran mempunyai aktivitas antiestrogenik dengan menduduki Sudah sejak lama diteliti bahwa hormon mempunyai ER dan kemudian akan menginhibisi faktor pertumbuhanperanan penting dalam perkembangan kanker payudara dan faktor angiogenik. Tamoksifen selain mempunyai. Konsep bahwa hormon dapat meningkatkan insiden efek antiestrogenik (antagonis), juga mempunyai efekkeganasan pertama kali dicetuskan oleh Bittner, estrogenic (agonis) tergantung dari spesies, jaringanberdasarkan pada studi eksperimental mengenai estrogen da·n gen. Efek estrogenik ini terlihat dari efeknya padapada kanker payudara mencit. Estrogen dianggap tulang, konsentrasi serum lipid dan kemampuannya dalamsebagai hormon terpenting yang berpengaruh dalam menstimulasi endometrium. Sedangkan fulvestran hanyakanker payudara sejak 100 tahun yang lalu. Telah banyak mempunyai efek antiestrogenik (antagonis).dikembangkan manipulasi hormon estrogen sebagai salahsatu terapi tambahan untuk kanker payudara. Kebanyakan Tamoksifenkerja terapi hormon ini adalah memblok produksi estrogen Tamoksifen merupakan terapi hormonal yang palingatau memblok kerja estrogen di tingkat sel. sering dipakai sebagai terapi hormonal ajuvan (tambahan pengobatan setelah operasi/kemoterapi) dengan banyak Menurut National Comprehensive Cancer Network bukti pendukung mengenai efikasinya sebagai terapi(NCCN) 2011 , pasien kanker payudara dengan status kanker payudara. Tamoksifen terbukti dapat menurunkanreseptor hormonal positif (reseptor estrogen atau risiko kekambuhan sebanyak 39% dan risiko kematianprogesteron) direkomendasikan untuk pemberian terap i sebanyak 31%n tanpa memandang penggunaanhormonal adjuvan tanpa memandang usia pasien, status kemoterapi, usia, status menopause, dan status KGB .kelenjar getah bening (KGB), atau mendapat/tidak Studi prospektif menganjurkan penggunaan tamoksifenmendapat kemoterapi adjuvan. harus diteruskan selama lima tahun . Tamoksifen juga telah melalui berbagai studi prospektif sebagai obat Secara umum pembagian terapi hormon untuk kemopreventif kanker payudara. Studi-studi tersebutkanker payudara berdasarkan cara kerjanya dapat dibagi memperlihatkan bahwa tamoksifen menurunkan insidensmenjadi 2 yaitu bekerja dengan memblok produksiestrogen (aromatase inhibitor) dan memblok kerjaestrogen pada tingkat sel (antiestrogen). Pilihan agenterapi hormon tergantung dari status menopause

2908 ONKOLOGI MEDIK UMUMkanker payudara sebesar 38% dibandingkan plasebo, ada beberapa keluhan kekeringan vagina, sedangkandengan catatan tidak ada efek pada kanker yang ER- yang lain mengalami peningkatan sekresi vaginal. Efeknegatif tetapi penurunan insidens sebesar 48% pada tamoksifen yang kurang lazim adalah toksisitas retina,kanker payudara yang ER-positif. Namun tidak ada tetapi tidak sampai mengancam kehilangan penglihatan.manfaat tambahan pada kelangsungan hidup yang Tamoksifen dapat menjadi predisposisi fenomenaditunjukkan dalam kelompok tamoksifen. tromboembolik, khususnya jika digunakan bersamaan dengan kemoterapi. Tamoksifen direkomendasikan untuk diberikanpada pasien dengan kanker payudara stadium 0 (non- Potensi karsinogenik tamoksifen telah diketahuiinvasif) dan kanker payudara invasif pada perempuan pada tikus dan manusia. Tamoksifen dapat meningkatkanpremenopause. Pada kanker payudara non invasif (stadium kejadian kanker endometrium sekitar 2,4-3,4 kali atau0), pemberian tamoksifen terbukti dapat memperkecil 2 kasuk/100 pasien/tahun. Meskipun mekanisme efekkemungkinan terjadinya kanker payudara invasif dibanding karsinogenik ini tidak dipahami, telah diusulkan bahwaplasebo (8.2% versus 13.4%) dan memperkecil kejadiankekambuhan setelah operasi. Pada kanker payudara perubahan senyawa antara reaktif (reactive intermediates)pre-menopause, penundaan pemberian tamoksifensetalah pemberian kemoterapi selesai terbukti dapat yang berikatan kovalen dengan makromolekul mendasarimeningkatkan disease free survival dibandingkan jika proses ini dan telah diperlihatkan secara in vitro. Olehdiberikan secara bersamaan. Sedangkan penggunaan karenanya pasien yang mendapat tamoksifen dianjurkantamoksifen pada kanker payudara postmenopause hanya untuk dilakukan pemeriksaan ginekologi secara rutindianjurkan sebagai lini kedua,kecuali ER/PR pos kuat dan setiap 12 bulan selama masih mempunyai uterus.stadium dini. Resistensi terhadap tamoksifen bersifat instrinsik atau Dosis standar tamoksifen adalah 20 mg per oral. Waktu didapat dan dapat terjadi dengan beberapa cara. Padaparuh obat yang panjang menunjukkan bahwa dosis ini setiap langkah alur transduksi sinyal yang dipengaruhidapat diberikan sekali sehari. Tamoksifen merupakan tamoksifen, terdapat potensi terjadinya perubahanobat neoplastik yang paling sedikit toksisitasnya . Uji respons. Setelah tamoksifen berikatan dengan ER, terjadiklinik acak terkontrol plasebo memperlihatkan bahwa translokasi kompleks ER-tamoksifen ke inti sel dantamoksifen tidak mengakibatkan keluhan gastrointestinalyang lebih banyak dibandingkan plasebo. Toksisitas yang berikatan dengan estrogen response element. lkatan inipaling menonjol adalah gejolak panas (hot flushes) pada mencegah aktivasi transkripsi gen -gen yang responsif estrogen. Data laboratorium dan klinis memberi kesansekitar 50% perempuan yang menggunakannya dengan bahwa kanker payudara ER-positif yang mengekspresikanintensitas dan lama yang bervarias i. Gejolak panas HER-2 secara berlebihan mungkin berkaitan dengankarena tamoksifen meningkat selama 3 bulan pertama resistensi tamoksifen . Pada tumor-tumor ini, aktivasi yangterapi dan kemudian mendatar. Geja la ini tampak lebihmenonjol pada perempuan dengan riwayat gejo~ak tidak tergantung ER oleh alur mitogen-activated proteinpanas atau terapi sulih estrogen. Gejolak panas dapat kinase (MAPK) membantu terjadinya resistensi. Selaindikurangi dengan pemberian megestrol dosis rendahatau antidepresan seperti venlafaksin, paroksetin, atau itu, ekspresi Al B1, suatu koaktivator reseptor estrogen,fluoksetin . dapat terkait dengan resistensi tamoksifen pada pasien yang mengoverekspresikan HER-2. Resistensi tamoksifen Di satu sisi efek estrogenik tamoksifen bermanfaat, dapat pula diterangkan oleh kenyataan bahwa kankernamun di sisi lain dapat menyebabkan efek samping payudara dengan kadar ekspresi HER-2 yang lebih tinggiberbahaya, yaitu kanker endometrium. Meskipun insidens atau amplifikasi HER-2 secara bermakna menurunkankanker endometrium pada pasien yang mendapat kadar ER/progesteron reseptor (PgR) dibandingkan tumortamoksifen meningkat, namun risiko absolutnya kecil. dengan kadar overekspresi HER-2 atau amplifikasi yanglnsidens tahunan kanker endometrium di Amerika Serikat lebih rendah.adalah 1 per 1000. Pada perempuan yang mendapattamoksifen, insidens kanker endometrium meningkat Pada beberapa keadaan, resistensi terjadi setelahdengan rasio 2,8. Efek estrogenik tamoksifen yang sel-sel ER-positif hilang. Mutasi ER diduga merupakanbermanfaat adalah penurunan kolesterol total, pemeliharaan mekanisme yang mendasarinya, tetapi sedikit buktidensitas tulang pada perempuan pascamenopause, dan yang menunjukkan hal tersebut. Fosforilasi ER dapatmungkin penurunan penyakit kardiovaskular. Pada memerantarai pengikatan hormon, pengikatan DNA, danperempuan pramenopause, tamoksifen mempunyai akhirnya aktivasi transkripsi . Perubahan pada fosforilasiefek negatif pada densitas tulang. Sebagian besar yang diperantarai perubahan-perubahan pada proteinpasien tidak mengeluhkan gejala-gejala vaginal, namun kinase A dan C juga dapat menyebabkan resistensi . Terakhir, modifikasi pada estrogen response element, seperti perubahan urutan dan duplikasi, dapat menyebabkan pengikatan kompleks tamoksifen-ER dengan peningkatan transkripsi gen-gen yang responsif estrogen.

TERAPI HORMONAL PADA KANKER 2909Raloksifen stadium lanjut yang ER-positif dan pernah mendapatRaloksifen adalah agonis dan antagonis estrogen terapi antiestrogen (terutama tamoksifen) atau aromataseyang mulanya dibuat sebagai obat antikanker inhibitor. Hasil dari uji klinik fase II pada perempuanpayudara. Raloksifen bersifat estrogenik pada tulang post-menopause dengan kanker payudara stadium lanjutnamun antiestrogenik pada jaringan payudara dan dan mengalami progresi setalah pemberian aromataseuterus. Sebenarnya penelitian-penelitian awal tidak inhibitor, pemberian fulvestrant menghasilkan responmemperlihatkan hasil yang menjanjikan, namun lima studi 14,3% partial response, dan 20,8% pasien mengalami stableskala besar melaporkan bahwa obat ini menekan laju disease minimal selama 6 bu Ian. Sedangkan uji klinik faseosteoporosis pada perempuan-perempuan dengan risiko Ill pada perempuan post-menopause dengan ER-positif,osteoporosis. Dari tiga penelitian terdahulu menunjukkan stadium lanjut dan mengalami progresi setelah pemberianbahwa raloksifen tidak hanya menurunkan insiden fraktur aromatase inhibitor non-steroidal, menunjukkan bahwayang berhubungan dengan osteoporosis tapi juga efek fulvestrant dan exemestane sama baiknya (32.2%mempunyai efikasi mencegah kanker payudara. Penelitian- versus 31.5%)penelitian tersebut memperlihatkan penurunan kankerpayudara pada perempuan yang menerimanya sehingga Dosis fulvestrant yand disetujui oleh FDA adalah 250dikembangkan uji kemopreventif kanker payudara mg, satu kali perbulan, injeksi intramuscular. Fulvestrantgenerasi kedua yang membandingkan raloksifen dengan dapat ditoleransi dengan baik . Efek samping yangtamoksifen pada perempuan pascamenopause risiko paling sering (insidensnya lebih dari 10%) pada studitinggi. Penelitian tersebut yaitu perbandingan dengan acak fase Ill adalah reaksi di tempat injeksi dan gejolakagen anti-fraktur alendronate (EVA trial) dan kemopreventif panas. Peristiwa yang juga sering (dengan insidens 1%tamoksifen (STAR trial) menunjukkan bukti lebih lanjut sampai 10%) adalah astenia, sakit kepala dan gangguanbahwa raloksifen merupakan pilihan yang lebih baik. Dapat gastrointestinal seperti mual, muntah, dan diare, dengandisimpulkan bahwa indikasi pemberian raloksifen adalah gangguan gastrointestinal minor sebagai efek sampingsebagai manajemen osteoporosis, mencegah fraktur, dan yang paling sering dijumpai.menurunkan insiden kanker payudara invasif. Sehinggasangat beralasan jika raloksifen merupakan obat yang INHIBITORAROMATASE/AROMATASE/NH/B/TORtepat sebagai obat untuk mengatasi gejala klimakterum (Al)pada perempuan post menopause. Ketika menopause, sintesis hormon-hormon ovarium Meskipun obat ini relatif dapat ditoleransi baik, namun berhenti. Namun, estrogen terus diproduksi dari hasildapat pula timbul gejolak panas (hot flashes). Namun, konversi androgen (yang dihasilkan kelenjar adrenal)dibanding dengan tamoksifen, raloksifen berhubungan oleh aromatase, suatu enzim dari keluarga besar CYP.dengan berkurangnya vaginal discharge dan hot Aromatase adalah kompleks enzim yang bertanggungflashes. Keuntungan lain raloksifen dibadingkan dengan jawab dalam langkah terakhir sintesis estrogen melaluitamoksifen adalah raloksifen tampaknya tidak memicu konversi androsetenedion dan testosteron menjadi estronkanker endometrium. Penelitian yang dilakukan oleh (E1) dan estradiol (E2).Freedman dkk, menemukan bahwa setelah lima tahun,perempuan post menopause dengan uterus yang masih Inhibitor Aromatase (Al) telah dikelompokkan dalamintak mempunyai keuntungan jika diberikan raloksifen sejumlah cara, seperti pembagian generasi pertama,dibanding dengan tamoksifen . Sedangkan perempuan kedua dan ketiga; steroid (tipe 1) dan non-steroid (tipepost menopausal tanpa uterus, rasio keuntungan/risiko 2); serta reversibel (ikatan ionik) dan ireversibel (ikatanraloksifen dan tamoksifen sama. kovalen). Inhibitor aromatase steroid meliputi formestan (generasi kedua) dan exemestane (generasi ketiga). InhibitorFulvestrant aromatase non-steroid misalnya aminoglutetimida (generasiAlternatif lain untuk tamoksifen adalah fulvestrant pertama), rogletimida dan fadrozole (generasi kedua), dan(sebelumnya dikenal dengan ICI 182,780). Fluvestrant anastozol, letrozol, vorozol (generasi ketiga).adalah antagonis ER yang diketahui tidak memilikiaktivitas agonis dan menyebabkan penurunan ER. Seperti Inhibitor aromatase steroid dan non-steroid berbedatamoksifen, fulvestrant berikatan secara kompetitif dengan dalam hal cara interaktivasi dan inaktivasi enzim aromatase.ER tetapi dengan afinitas yang jauh lebih kuat, yaitu Inhibitor aromatase steroid (tipe 1) merupakan tipe inhibitorsekitar 100 kali lebih besar daripada tamoksifen, sehingga bunuh diri (suicide inhibitors) yang berkompetisi denganmencegah efek estrogen endogen pada sel-sel target. substrat endogen androstenedion dan testosteron untuk situs aktif enzim dan diproses menjadi senyawa antara yang Fulvestrant direkomendasikan diberikan pada berikatan secara ireversibel dengan situs aktif sehingga efekperempuan post menopause dengan kanker payudara yang dihasilkan akan tahan lama. Struktur unik dari tipe ini

2910 ONKOLOGI MEDIK UMUMadalah obat yang terikat secara kovalen pada dan diaktivasi Pada terapi ajuvan, hasil dari uj i klinik Arimidex,oleh aromatase kemudian menginaktivasi aromatase tamoksifen, Alone or in Combination (ATAC) menghasilkansehingga tidak terbentuk estrogen. persetujuan penggunaan anastrozol untuk terapi ajuvan kanker payudara pasca menopause. Dalam studi ini, Inhibitor non-steroid merupakan inhibitor kompetitif yang membandingkan anastrozol, tamoksifen, danyang berkompetisi dengan substrat endogen, dengan kombinasi tamoksifen-anastrozol, pasien yang mendapatmembentuk ikatan yang reversibel dengan atom besi pada anastrozol mengalami perbaikan bermakna dalam halheme sehingga aktivitas enzim tersebut dapat dipulihkan kelangsungan hidup bebas penyakit, lama waktu sampaibila inhibitor dibuang. Tidak jelas apakah jenis inhibisi terjadi kegagalan terapi, dan tolerabil itas. Namun, tidak(reversibel atau ireversibel) mempunyai implikasi klinik. ada perbedaan dalam kelangsungan hidup keseluruhan .Kemampuan aromatase inhibitor generasi pertama dan Sebal iknya, kelompok kombinasi t idak memperlihatkankedua dalam mensupresi aromatse adalah 92-96%, dan manfaat lebih dibandingkan tamoksifen saja.lebih dari 96% pada generasi ketiga. Selain itu data yang membandingkan kemampuanAminoglutetimida masing-masing Al masih sangat terbatas . PadaAminoglutetimida (AG) merupakan inhibitor aromatase penelitian ditemukan bahwa Letrozole lebih efektifyang pertama kali digunakan di klinik. Ketika itu obat dibandingkan dengan sesama generasi tiga yaituini digunakan sebagai adrenalektomi medik. Pada anstrozole. Terdapat perbedaan bermakna padakanker payudara metastatik dilaporkan terdapat rata-rata inhibisi aromatisasi letrozole dibandingkanangka respons sebesar 32%. Namun, karena agen anastrozole (99, 1% vs 97,3%, p= 0.002). Keuntunganini merupakan aromatase inhibitor non selektif yang penggunaan aromatase inhibitor adalah dapat secaradalam kerjanya juga menghambat semua enzim selektif mengurangi estrogen endogen dan mendukungsitokrom P450, sehingga menghambat pembentukan targeted therapy untuk kanker payudara tergantunghormon steroid lainnya, pemberian aminoglutetimida hormon. Al direkomendasikan untuk perempuan yangperlu dibarengi pemberian kortikosteroid, seperti mempunyai kontraindikasi absolut atau relatif terhadaphidrokortison . Selain itu generasi pertama non selektif tamoxifen atau perempuan dengan riwayat trombosisini membutuhkan konsentrasi obat yang tinggi dan atau stroke. Al juga be rmanfaat sebagai terapi lanjutansering menimbulkan efek samping berupa ruam kulit, setelah penggunaan tamoxifen.letargi dan hipotensi ortostatik. Generasi kedua danketiga mempunyai karakteristik yang superior daam Dosis anastrozole adalah 1 mg/hari dan Letrozole 2,5hal lebih selektif, efek samping lebih rendah dan tidak mg/hari . American Society of Clinical Oncology Clinicalmembutuhkan suplementasi kortikosteroid. Oleh Practice merekomendasikan pemberian Al sebagai terapikarenanya aminoglutetimida sekarang jarang dipakai adjuvan untuk menurunkan risiko kekambuhan baikuntuk pengobatan kanker payudara metastastik. sebagai terapi primer atau setelah 2-3 tahun pemberian tamoksifen . Durasi terapi yang optimal belum diketahuiLetrozol dan Anastrozol namun sebaiknya tidak melebihi lima tahun .Baik letrozol dan anastrozol diindikasikan sebagaiterapi lini pertama pada perempuan post menopause Efek samping anastrozole adalah gangguandengan kanker payudara yang reseptor hormonal- muskuloskeletal dan fraktur, serta gangguanpositif. Rekomendasi ini didasarkan pada dua studi fase gastrointestinal. Efek samping yang ditemukan padaIll terpisah, salah satunya membadingkan anastrozol Letrozole adalah hot flushes , artritis, atralgia, mialgia, dandengan tamoksifen dan satu lagi membandingkan meningkatkan risiko fraktur.letrozol dengan tamoksifen. Pada kedua uji klinik, medianlama perburukan bagi pasien yang menerima baik Exemestane.anastrozol atau letrozol secara bermakna lebih panjangdibandingkan tamoksifen. Lebih lanjut, pada pasien yang Exemestane juga memperlihatkan efikasi yang baikmenerima letrozol, terdapat kecenderungan perbaikan melebihi tamoksifen sebagai terap i lini pertama padapada kelangsungan hidup keseluruhan dibandingkan perempuan post-menopause dengan kanker payudaradengan tamoksifen. stadium lanjut. Pada penelitian fase II menunjukkan bahwa exemestane meningkatkan efikasi klinik Pada terapi lini kedua kanker payudara metastatik dalam hal respon terapi (complete response, partialuntuk perempuan yang tidak berhasil diterapi dengan response, or disease stabilization), waktu progresi, dantamoksifen, uji klinik kedua obat memperlihatkan waktu kegagalan terapi . Selain itu, exemestane jugaperbaikan efektivitas klinis letrozol dan anastrozol digunakan sebagai terapi pada kanker payudara stadiumdibandingkan megestrol asetat. dini . Dosis exmestone adalah 25mg. Efek samping exemestone adalah artralgia, diare, gangguan penglihatan