book excretion full 6 DEC 2021 (ebook)

หลักการพ้ืนฐานทางเภสัชจลนพลศาสตร และการขบั ยาออกจากรางกาย Basic pharmacokinetics principle and drug excretion เภสัชกรหญิงผชู ว ยศาสตราจารย ดร. กรัณฑร ัตน ทิวถนอม ภาควชิ าเภสชั กรรม คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยศลิ ปากร ข

คำนำ หนังสอื เลม น้จี ัดทำขน้ึ เพอ่ื ใชป ระกอบการศึกษาความรูทางดานเภสัชจลนพลศาสตร โดยเฉพาะเรื่องการ ขับยาออกจากรางกาย อยางไรก็ตามไดกลาวถึงเนื้อหาพื้นฐานของเภสัชจลนพลศาสตรอื่นๆ ประกอบดวย กระบวนการดูดซึม การกระจายยา การเปลย่ี นแปลงยา รวมทัง้ การขับยาออกจากรา งกาย นอกจากนีย้ ังกลา วถงึ ศาสตรท่ีกำลังเปนทส่ี นใจคอื กาลเภสชั จลนพลศาสตร ซึง่ เปน ศาสตรท ่ีวาดวยเรื่อง การเปลย่ี นคุณสมบตั ิทางเภสชั ลนพลศาสตรตามชวงเวลาระหวางวัน องคความรดู ังกลา วจะเปน ประโยชนตอการ เลือกเวลาการใหย าเพอ่ื กอเกิดประสิทธภิ าพสงู สดุ และลดอาการไมพึงประสงคใหมากทส่ี ดุ หนังสือเลมนี้จะเปนประโยชนตอ นักศึกษาเภสัชศาสตรที่กำลังเรียนเรื่องเภสัชจลนพลศาสตร รวมทั้ง เภสัชกรหรือบุคลากรทางสายสุขภาพที่สนใจเกี่ยวกับเภสัชจลนพลศาสตรเพื่อนำไปประยุกตใชในการบริบาล ผปู วย ผูเขียนจึงหวังเปนอยางยิ่งวา หนังสือเลมนี้จะเอื้อประโยชนตอผูอานในการนำไปใชเพื่อประโยชนตอ ผูปวยในอนาคต ผชู ว ยศาสตราจารย เภสัชกรหญงิ ดร.กรัณฑร ัตน ทวิ ถนอม ค

สารบญั หนา เรื่อง 1 20 บทที่ 1 ความรูเบอื้ งตน เกี่ยวกับหลักการทางเภสชั จลนพลศาสตร 39 บทที่ 2 หลักการของการขับยาออกจากรา งกาย 59 บทท่ี 3 การขบั ยาทางไต 80 บทที่ 4 การขับยาทางตับ บทท่ี 5 การขบั ยาทาง นำ้ ลาย น้ำดี น้ำนม และ การประยกุ ตใ ชทางคลนิ กิ 102 บทท่ี 6 กาลเภสัชจลนพลศาสตร (Chronophamacokientics) 127 ทเ่ี กย่ี วขอ งกับการขบั ยาออกจากรางกาย 147 บทที่ 7 แบบฝก หดั ดชั นี ง

บทท่ี 1 ความรูเ บ้อื งตน เกี่ยวกับหลกั การทางเภสัชจลนพลศาสตร 1.1 ความหมายของเภสัชจลนพลศาสตร เภสชั จลนพลศาสตร ประกอบดวยศพั ท 2 คาํ คอื เภสัชจลนศาสตร และเภสัชพลศาสตรขอแยก อธิบายนยิ ามของ 2 คาํ นดี้ ังนี้ เภสัชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) หมายถงึ กระบวนการท่ีรางกายกระทําตอยาเม่อื ยาเขาสู รา งกายซึง่ ประกอบดวย การดูดซึม การกระจายยา การเปลย่ี นแปลงยา และการขบั ยาออกจากรางกาย เภสชั พลศาสตร (Pharmacodynamics) หมายถงึ กระบวนการทย่ี ากระทําตอรางกาย เมอื่ ยาเขา สูรางกาย ซึ่งก็คือผลทางเภสัชวิทยาของยาตอรางกายตามฤทธิ์เภสัชวิทยาของยาหรือกลไกการออกฤทธ์ิ ของยา เนื่องจากพจนานุกรมศัพททางแพทยจะใหความหมาย “Pharmacokinetics” วา เภสัช จลนพลศาสตร ซึ่งอาจจะเปนเพราะในกระบวนการทางเภสัชจลนศาสตรมีความเปนพลวัตร (dynamics) และในหนังสอื เลม นี้ขอกลาวถึงเฉพาะกระบวนการทาง Pharmacokinetics ซ่งึ จะขอใชค ำภาษาไทยวา เภสัช จลนพลศาสตร 1.2 กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร 1.2.1 กระบวนการดดู ซึมยา (Absorption) คอื กระบวนการ ทรี่ างกายนาํ ยาเขาสรู ะบบไหลเวยี นโลหิตของรางกาย เพอื่ เขา สูก ระบวนการ พายาไปสตู าํ แหนงออกฤทธ์ิ มีปจจยั หลายประการทส่ี งผลตอกระบวนการดดู ซมึ ยา เชน 1. 2.1.1 ลกั ษณะหรอื คณุ สมบตั ทิ างกายภาพของยา 1.2.1.1.1 การละลายและการกระจายตัวของยา เนอ่ื งจากในสวนประกอบของรางกายมีท้ังสว นท่ีเปนน้ำและไขมนั ดงั นนั้ ในชว งแรก ที่รับประทานยาเขาไปยาตองละลายน้ำได เลือดจะไดพายาไปที่อวัยวะเปาหมายหรือตําแหนง ทีด่ ูดซมึ ขั้นตอ ไปคือ ยาตอ งมีสวนท่ีละลายในไขมันที่จะทำใหยาเขาสูเซลลได เนื่องจากเซลลของรา งกายประกอบดว ยไขมัน (ฟอสโฟ ลิปด) ดังนนั้ กระบวนการดูดซึมยากจ็ ะตองข้ึนกบั คาการละลายของตัวยาและ คา สัมประสิทธ์ิการกระจายตัวของยา (partition coefficient) ซ่ึงคาสัมประสิทธิ์การกระจายตัวของยา จะบอกความสามารถของการผานไปยังเนื้อเยื่อ สวนตางๆของรางกาย (จะกลาวในหัวขอ 1.2.1.1.3) หากยามีคาการละลายและสัมประสิทธิ์การกระจายตัวท่ี เหมาะสมยาจะสามารถถูกดูดซึมไดดี เชน ถายาสามารถมีสวนที่ละลายในน้ำและไขมัน รวมทั้งกระจายตัวเขาสู เซลลเ ยือ่ บุผวิ ของลำไสเล็ก ยากจ็ ะสามารถดดู ซึมทางลำไสเ ล็กไดด ี 1

1.2.1.1.2 คณุ สมบตั ิในการแตกตัวของยาท่ี pH ตาง ๆ จากคุณสมบัติความเปนกรดดา งของยา ยาจะมีการแตกตัวที่ pH ตาง ๆ ซึ่ง สัดสวนหรือรอ ยละของยาในรูปแบบที่แตกตัวและไมแตกตัวมคี วามสาํ คัญ เนื่องจากยาทีถ่ ูกดดู ซึมควรเปนยาที่ แตกตัวในบริเวณที่จะถูกดูดซึมเพ่ือจะเพิ่มการละลายของยา และยังตองพิจารณาถึงสว นที่ไมแตกตัว ที่จะสามารถแพรผานเย่ือหมุ เซลลได (ข้ึนกบั คุณสมบัตกิ ารละลายของไขมันของตัวยา) 1.2.1.1.3 คา สัมประสิทธ์ิการกระจายตวั ของยา (Partition coefficient) เปน คา ที่แสดงถึงความสามารถในการกระจายของยาไปยังสวนตา งๆ ของรา งกาย หากคา นมี้ คี า มากก็แสดงวายากระจายไปยังสวนของรา งกายมาก โดยเปนสดั สวนของความเขม ขน ของยาในสององคป ระกอบของรา งกายเมื่อถึงสมดุล ตัวอยางเชน นอกเซลลกับในเซลล หรือ ในเลือดกับใน เซลล หรือ ในสมองกบั นอกสมองเปนตน ดังน้นั การจะดูดซมึ ยาไดดีบริเวณนน้ั หรอื ไม ขึน้ กบั วาคณุ สมบัติของยา มคี วามสามารถในการกระจายเขาไปบรเิ วณทีด่ ูดซมึ ยามากนอ ยเพยี งใด 1.2.1.1.4 ขนาดอนุภาคของยา เนื่องจากขนาดของอนุภาคของยา มีความสัมพันธกับความสามารถในการละลาย ของยา การทย่ี ามีอนุภาคขนาดเล็ก ทําใหมีพื้นที่ผิวในการสัมผัสตัวทําละลายเพิ่มขึ้นทําใหส ามารถเพิ่ม การละลายของยาได 1.2.1.1.5 ลักษณะของผลกึ ของยา การมีรูปผลึกที่ตางรูปแบบกัน (polymorphism) สงผลตอคุณสมบัติทาง กายภาพ เชน การละลายของตัวยา ความสามารถในการกระจายของตัวยาตางกัน ยาที่ไมม ีรูปผลึก (amorphous) จะมกี ารละลายที่เร็วกวา กระจายตัวไดดี และถกู ดูดซึมไดดีกวายาทม่ี ีรูปผลกึ (crystalline) 1.2.1.1.6 การมีโมเลกลุ ของนำ้ หรือตัวทาํ ละลายแทรกอยูใ นโมเลกลุ ของยา การมีโมเลกุลน้ำแทรกอยูในโมเลกุลของยาอยูแลว จะทำใหขัดขวาง การละลายในตัวทําละลายที่เปนน้ำ ทําใหยาละลายไดชากวาในรปู แบบที่ไมมีน้ำอยูในโมเลกลุ (anhydrous) ขณะท่ยี าที่มีโมเลกุลของตัวทำละลายที่สามารถละลายยาแทรกอยูจะมีคาการละลายท่ีสูงกวาโมเลกุลของยา ที่ไมม ีโมเลกุลของตัวทาํ ละลาย 1.2.1.1.7 ชนดิ ของเกลือในโมเลกุลของยา ชนิดของเกลือในโมเลกุลของยา จะมีผลตอ pH บริเวณที่ยาจะกระจายตัวและ สงผลตอการละลายของตัวยา เชน กรณีที่เปนเกลือของกรดออน ถาปรับ pH บริเวณที่ยามีการ กระจายตัวใหเ พม่ิ ขึ้น จะทําใหเพิ่มการแตกตัวของยามากขึ้น และละลายมากขึ้น ทําใหเพิม่ การดูดซึม กรณีท่ี เปนเกลือของเบสออนใหผลท่ีตรงขามกัน คือหากปรับ pH บริเวณที่ยากระจายตัวใหเพิ่มขึ้นจะทําใหล ด การแตกตวั ของยา ยาละลายลดลงและลดการดดู ซึม 2

1.2.1.2 วิธกี ารใหยา การดูดซมึ ยาจะมปี จจัยทเ่ี กีย่ วของกับวิธกี ารใหยาดังน้ี 1.2.1.2.1 วิธีใหย าโดยการฉีด วิธีการนี้จะใหยาโดยการฉีดซึ่งทําใหยาผานเขาสูรางกาย ไดอยางรวดเร็ว ถา เปนการฉีดทางหลอดเลือดดาํ ยาจะเขาสูระบบไหลเวยี นโลหิตของรางกายโดยตรงไมผาน กระบวนการดูดซึม แตหากฉีดเขาใตผิวหนงั จะมีการดูดซมึ ทำใหยาผานเขาสูระบบไหลเวียดเลอื ดชากวา 1.2.1.2.2 วิธีใหยาโดยการรับประทาน ยาตอ งผา นกระบวนการดูดซึม จากทางเดินอาหารเขา สู ระบบไหลเวยี นโลหติ 1.2.1.2.3 วิธีใหยาทางทวารหนัก/ชองคลอด วัตถุประสงคคือใหออกฤทธิ์เฉพาะที่ หรือการใหย าทางทวารหนักในกรณีเด็กเล็กที่ไมสามารถใหโดยการรับประทานได การใหทางทวารหนัก จะมอี ัตราการดูดซึมเขาสรู ะบบไหลเวยี นโลหติ จะมนี อยและมคี วามผันแปรมาก 1.2.1.2.4 วิธีใหยาทางผิวหนัง วัตถุประสงคเพื่อออกฤทธิ์กับรอยโรคบริเวณ ผวิ หนังยาจะถูกดดู ซึมนอยมาก ดังนั้นการเลือกวิถีการใหยาจึงตองคํานึงถึง วัตถุประสงคในการใช บริเวณท่ียา ออกฤทธิ์ รวมถึงความเรว็ ในการออกฤทธิ์ 1.2.1.3 สตู รตาํ รับของยา/รปู แบบของยา สูตรตํารับของยาที่จะชวยใหยาแตกตัวเร็วขึ้น สารอื่น ๆ ที่เตมิ ลงไปในตํารับ เชน ตัวทําละลาย สารเพิ่มความหนืด สารลดแรงตึงผวิ สารแตงรส แตง สี แตงกลิ่น เหลานี้จะมีผลตอการดูดซึม คือจะสามารถทําใหสารดดู ซึมชาลงหรือเร็วข้ึนได อกี ประการหน่งึ คอื ความแตกตางระหวา งกรรมวธิ ีการผลติ ของ โรงงานทผ่ี ลติ เพราะหากวิธีการผลติ ตางกัน อาจจะสงผลตอการดดู ซึมท่ีตางกันเชน วิธกี ารตอกตรง หรอื การทำเปน แกรนูลเปยกกอ นตอกเพราะมสี ว นทำใหการแตกตัวของยามีความตา งกัน รูปแบบของยาก็มีหลายรูปแบบ ดงั นี้ 1.2.1.3.1 ยานำ้ ยาแขวนตะกอน ยาน้ำแขวนละออง ซึ่งกจ็ ะละลายและดดู ซึมไดเรว็  1.2.1.3.2 ยารูปแบบของแข็ง เชน ยาเม็ด ยาแคปซูล จะมีกระบวนการแตกตัวของยาเพ่ิมข้นึ ทาํ ใหอัตราการดูดซึมชากวายาทเี่ ปน รูปแบบน้ำ 1.2.1.3.3 รูปแบบยาพนละออง ใชกับยาที่ออกฤทธิ์เฉพาะที่เชน ที่ปอด หรือระบบ ทางเดินหายใจ มักไมตองการใหดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนโลหิตในปริมาณมาก 1.2.1.3.4 ยารูปแบบกึ่งแข็ง เชน ครีม หรือ เจล ยารูปแบบน้ี มักมีวัตถุประสงคเพ่ือ ใชภายนอก ไมตองการใหดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนโลหิต 1.2.1.4 ภาวะรางกาย/ โรคของผูปวยทีส่ ง ผลตอ การดูดซึม ภาวะรางกาย/โรคของผูปว ยบางอยา ง สงผลตอ การดูดซึมของยาบางชนิด ดงั จะกลา วตอ ไปน้ี 3

1.2.1.4.1 ภาวะทางรางกาย ตัวอยางเชน พยาธิสภาพของเยื่อหุมเซลล ซี่งโดยปกติ แลว เยื่อหุมเซลลจะประกอบดวยโปรตีนและไขมัน (lipid bilayer) ยาที่ถูกดูดซึมไดดีตอมีการละลายน้ำ และการละลายในไขมนั จึงจะสามารถเขาสูเ ซลลของรา งกายได ถา มีภาวะทผ่ี นงั เซลลบาดเจ็บหรอื ทาํ งานผดิ  ปกติก็จะสงผลตอการดดู ซึมยา หรือเวลาของการบีบตัวของกระเพาะอาหารเพื่อทําใหกระเพาะอาหารวาง (gastric emptying time) การเคล่อื นท่ีของลาํ ไสก็จะมีผลตอการดดู ซึมยาคือ หากกระเพาะอาหารบีบตัวเร็ว คอื สามารถไลอาหารออกจากระเพาะไปสูล ำไสไดเ รว็ จะสง ผลใหย าดดู ซมึ บรเิ วณลำไสหรือออกฤทธ์ิท่ลี ำไสได เรว็ การเคล่อื นท่ขี องลำไสท เ่ี ร็ว จะลดเวลาทย่ี าสมั ผสั กบั ลำไส การดดู ซมึ ยาจะลดลง 1.2.1.4.2 ข้ันตอนในการนาํ ยาเขาสเู ซลลซึ่งมีหลายกระบวนการ ไดแก กระบวนการแพร ธรรมดาโดยไมใชพ ลังงาน (passive transport) หรือการใชต ัวพาและใชพลังงาน (carrier mediated, active transport) การแพรผ า นรูเล็ก (pore transportation) หรือการจับกับ ion ในรา งกาย (ion formation)หากกระบวนการใดถูกรบกวนหรือบกพรอ งไป การดดู ซมึ จะเปลี่ยนไป เชน ถายาอาศัยตัวพา ในการดูดซึมหากเกดิ การอิ่มตัวของตวั พา ก็จะทำใหอ ตั ราการดดู ซึมคงท่ีไมส ามารถเพิ่มการดดู ซึมได 1.2.1.4.3 อายุ เมื่ออายุมากขึ้นการเคลื่อนที่ของลําไสจ ะลดลง กรดในกระเพาะ อาหารลดลง สงผลตอการดูดซึมยา หรือในเด็กเล็ก ภาวะทางเดินอาหารคอ นขา งเปนดางจะทำใหยาที่ตอง อาศยั กรดในการดูดซมึ มอี ตั ราการดดู ซึมไมด ีนกั  1.2.1.4.4 โรคตาง ๆ เชน Parkinson ซึ่งมีความผิดปกติของการกลืนอาหาร (กลืนได ลำบาก) ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลำไส ซึ่งสงผลตอ gastric emptying time, ภาวะ ไมม กี รดในกระเพาะอาหาร ผูติดเชอ้ื HIV ซึ่งจะมีอาการของระบบทางเดินอาหาร, โรคหัวใจลมเหลว ซึง่ ทำให เลือดที่ไปเลี้ยงระบบทางเดินอาหารไมเพียงพอ ภาวะโรคลำไสอักเสบเรื้อรัง (Crohn’sdisease) จะรบกวนการดดู ซึมของผูป วยทำใหด ูดซมึ ลดลง 1.2.1.5 ยา/อาหาร ที่ไดรับรวมดวย ในบางกรณี เกิดอันตรกิริยาระหวางยา/อาหารที่ผูปวยไดร ับรว มกันที่สง ผลตอ การดูดซึม แบง ไดด งั น้ี 1.2.1.5.1 เพ่มิ การดูดซึมของยา เชน  - อาหารไขมัน อาหารที่มีไขมันเปนสวนประกอบจะมีผลตอการดูดซึมของ ยาบางชนิดเชน ยาตานเช้ือ HIV ritonavir จะมีการดดู ซึมเพ่ิมขึน้ หากรับประทานรวมกับอาหารไขมนั - วิตามิน D จะสามารถเพิ่มการดูดซึมของ calcium ในลําไสได ดังนัน้ ในผทู มี่ ีระดับวิตามนิ D ตำ่ และตองรบั ประทาน calcium จงึ ควรใหวติ ามิน D รวมดวย 1.2.1.5.2 ลดการดดู ซึมของยา เชน - นม/ยาลดกรด จะเกิดปฏิกริยากับยาปฏิชีวนะบางกลุมเชน tetracycline, doxycycline, norfloxacin มผี ลทําใหการดูดซมึ ของยาลดลง หรือยาฆาเช้ือรากลุม azole ท่ีตองการภาวะ กรดในการดดู ซึม 4

- ยาที่ออกฤทธิ์ตอการเคลื่อนไหวของลําไส เชน metoclopramide หรือ hyoscine อาจจะมีผลทําใหการดดู ซึมของยาอนื่ ลดลง - cholestyramine ซึ่งเปนยาลดไขมันที่ออกฤทธิ์เป็น ion exchange resin อาจจะมผี ลตอการดดู ซมึ ยา warfarin, levothyroxine เชนเดยี วกบั activated charcoal 1.2.1.5.3 ไมเปลีย่ นแปลงปริมาณการดูดซึมของยา แตอ าจจะมผี ลตอระยะเวลาที่ยาจะ ดดู ซมึ เชน amoxicillin อาหารไมม ีผลตอปริมาณการดูดซึมของยา แตอาจจะชะลอเวลาการดูดซึมยาใหน าน ขนึ้ 1.2.1.6 คาทางเภสัชจลนศาสตรท ีเ่ ก่ียวของกับการดูดซึมยาพ้ืนฐานที่จะขอกลาวโดยสังเขปดังน้ี 1.2.1.6.1 Bioavailability (F) เปน สดั สวนของปริมาณยาที่อยใู นระบบไหลเวยี นโลหติ ของรา งกายตอปริมาณ ยาท้ังหมดที่ใหเขา ไป โดยทวั่ ไปจะใชใ นกรณที ่ีบรหิ ารยาโดยวิถีอื่นท่ีไมใ ชทางหลอดเลือด เชนการรบั ประทาน (คา F ของการใหยาทางหลอดเลอื ด = 1) 1.2.1.6.2 Absorption coefficient (ka) เปนคา คงท่ขี องกระบวนการดดู ซึมซงึ่ จะบงถงึ อัตราการดดู ซึมยา 1.2.6.1.3 Area under the concentration time curve (AUC) เปนพน้ื ท่ีใตก ราฟระหวางความเขมขนของยาในเลือดกับเวลาซึง่ บงช้ีถึงปริมาณยา ในรางกาย เมื่อยาถูกดูดซึมเขาสูระบบไหลเวียนของรางกาย ยาจะมีการกระจายไปสูสวนตางๆของ รางกาย ดังจะกลา วถงึ ในหวั ขอ ของการกระจายยา 1.2.2 การกระจายยา (Drug distribution) เปน กระบวนการทีย่ ากระจายไปยังสวนตา งๆ ของรา งกาย ปจจัยที่สงผลในกระบวนการนี้จะ ขึ้นกับคุณสมบัติทางกายภาพของยาเป็นสําคัญ ตัวอยางเชน คุณสมบัติความเปนกรดดาง คุณสมบัติความ ชอบจับกับโปรตีน เปนตน กลาวโดยสังเขปคือโมเลกุลโปรตีนท่ีมีสวนชวยใหยากระจายไปยังเนื้อเยื่อมีดังนี้ Thyroxine binding globulin (TBG), Sex hormone binding globulin (SHBG),Ttranscobalamin, lipoproteins นนั่ คอื หากโมเลกลุ เหลานมี้ ีความเขมขน สูงจะชว ยใหการกระจายยาทีม่ ีความจำเพาะตออวัยวะ ที่จะออกฤทธิ์ดีขึ้น เชน Thyroxine binding globulin จะมีผลตอการกระจายยาที่จำเพาะตอการออกฤทธ์ิ ของฮอรโ มนไทรอยด เปนตน 1.2.2.1 การกระจายยาไปยังเนอ้ื เย่ือ 1.2.2.1.1 ปจจัยท่มี ีผลตอการกระจายยาไปสูเ น้อื เยือคือ 1.2.2.1.1.1 ปจจัยทางเคมี (Chemical factors) เชน มวลโมเลกุลยา (molecular weight) มวลโมเลกลุ ทีมขี นาดพอดีกบั เนือเยอื จะสามารถกระจายไปสเู่ นือเยือนนั ไดด้ ี 5

1.2.2.1.1.2 การจับกับโปรตีนในเลือด (Binding to plasma proteins) แมวารูปแบบ ของยาในการผานเขาเน้ือเย่ือจะตองอยูในรูปอิสระ แตเ พราะโปรตีนเปรยี บเสมือนตัวพายาไปสูเนื้อเยื่อ หาก ยาจับกับโปรตีนไดดีก็จะถูกพาไปยังเนื้อเยื่อไดมาก โอกาสที่เมื่อยาแตกตัวอิสระจะเขาไปสูเนื้อเยื่อก็มีมาก (Wanat K 2020) 1.2.2.1.1.3 การละลาย (Solubility) เพราะในบางอวัยวะมีเลือดไปเลี้ยง ยาที่สามารถ ละลายในเลอื ดหรอื องคประกอบสวนทีเ่ ปน น้ำก็จะถูกพาไปยังอวยั วะไดในปริมาณมากขน้ึ 1.2.2.1.1.4 ปัจจัยทางชีวภาพ (Biological factors) เชน ปริมาณของเลือดที่ไหล เวียนไปยังเนื้อเย่ือ หากมีปริมาณของเลือดที่ไหลเวียนมาก ยาที่ละลายอยูในเลือดจะไปสูเนื้อเยื่อนั้นไดม าก ความพรุนของหลอดเลือดเล็กๆ (capillary porosity) การมีรูพรนุ ของหลอดเลือดเล็กๆ จะชวยทำใหอนุภาค ของยาผานออกจากหลอดเลอื ดเขาสเู น้ือเยื่อไดเ พม่ิ ขึน้ 1.2.2.1.1.5 ปจจยั อนื่ ๆ ปจ จยั อื่นๆทมี่ ผี ลตอปรมิ าตรการกระจายยาคอื 1.2.2.1.1.5.1 ภาวะบวม (Edema) เมือเกิดภาวะบวม พบว่าจะมีของเหลวอยูใน Intracellular compartment ทําใหปริมาตรมีการเปลึ่ยนแปลง เชน ภาวะบวมจากการเกิดการ บาดเจ็บของเซลล (trauma) ที่จะมีการรั่วของของเหลวจากหลอดเลือดออกมาอยูใน intracellular compartment อธิบายดังรูปท่ี 1-1 รูปท่ี 1-1 การเกิดภาวะบวม ที่มา https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dependent+edema 1.2.2.1.1.5.2 ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด (Sepsis) เมื่อเกิดภาวะติดเชื้อในกระแส เลอื ดเกิดขน้ึ การติดเชอื้ จะทําใหเกดิ การเปลย่ี นแปลงคุณสมบตั ิการเลอื กผ่าน (permeability) ของหลอดเลือด 6

อาจจะเกดิ การรั่วไหลของของเหลวในหลอดเลอื ด สงผลใหปริมาตรการกระจายตวั ของยามีการเปลีย่ นแปลง 1.2.2.1.1.3.3 ภาวะตง้ั ครรภ (Pregnant) ในภาวะตั้งครรภปริมาตรการกระจายตวั ของ ยาจะเพิ่มขึ้น ของเหลวและเนื้อเยื่อจะเพิ่มขึ้น ตามสภาวะทางสรีรวิทยา อยางไรก็ตาม ในภาวะตั้งครรภ สวนใหญจ ะมีปริมาณโปรตีน (albumin) ลดลง เนื่องจากรางกายตอ งใชไปในการเจริญเติบโตของทารก ความเขม ขนของยาอิสระในเลือดไมเปลี่ยนแปลง เพราะรางกายจะพยายามรักษาสัดสวนความเขมขนของยา อสิ ระกบั ยาทจ่ี บั กับโปรตีน จึงไมจาํ เปนตอ งปรับขนาดยาในหญิงต้ังครรถ 1.2.2.1.1.3.4 ภาวะอวน (Obese) ในคนที่อว นจะมีเนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue) เพิ่มขึ้นปริมาตรการกระจายตัวของยาทีล่ ะลายในไขมันจะมีการเปล่ียนแปลง คือจะมีปริมาตร การกระจาย ตัวของยาเพิม่ ขึน้  1.2.2.2 การกระจายยาเขาสูเน้ือเยื่อเฉพาะ ยาสามารถกระจายไปยังเนอื้ เย่ือเฉพาะได ดังตัวอยา งตอ ไปน้ี 1.2.2.2.1 ตบั (Liver) ยาสว นใหญจะไปที่ตับและมีการเปลี่ยนแปลงหรือเกิดปฏิกิริยาเคมี จึงเปนเหตผุ ลวา ยาบางชนิดสะสมหรอื มคี วามเขมขน สงู ท่ีตับ 1.2.2.2.2 ปอด (Lung) ในชวงหลังจากฉีดยา ยาจะผา นไปที่ปอดชั่วคราว แตย าที่เปน ประจุบวกและ มีองคประกอบ 2 สว นคอื สว นทีช่ อบนำ้ และชอบไขมนั จะสามารถอยูท ่ีปอดได 1.2.2.2.3 เนื้อเยื่อไขมัน (Adipose tissue) ยาที่ละลายในไขมันไดดี คือยาที่จับกับกรดไขมันสายยาวดวยการเกิดเอสเทอร จะสามารถกระจาย ในเน้ือเย่อื ไขมนั และสะสมในเนือ้ เยือไขมนั ได 1.2.2.2.4 กระดูก (Bone) ยาจะจับกับ calcium โดยแทนทหี่ มู PO3- ทลี่ อ มรอบกับโมเลกุล calcium 1.2.2.2.5 ผวิ หนัง (Skin) ยาท่ชี อบอยูใน keratin (keratophilic drugs) เชน itraconazole, terbinafine, griseofulvin มกั จะอยูท ผี่ วิ หนงั 1.2.2.2.6 ตอมไทรอยด (Thyroid gland) เชน iodide, I 131-iodide ซึ่งสารดังกลาวจะถูกนำเขาตอมไทรอยดโดย Sodium iodide transporter (NIT) ดงั นั้นจึงใชส ารดงั กลาวในการวินิจฉัย หรอื รกั ษาความผิดปกตขิ องตอม ไทรอยด 1.2.2.2.7 สมอง (Brain) กลไกที่ยาเขาสูสมอง ยาที่สามารถเขาสูสมอง ตอ งมีการแพรผา นแนวกั้น เลอื ดสมอง (Blood Brain Barrier, BBB) 7

เนื่องจากสมองเปนอวัยวะที่สำคัญของรางกายจึงขอกลา วรายละเอียดอธิบายถึง ปจจัยที่จะทำใหย ากระจายไปสูสมองกรณีที่มีความผิดปกติที่สมองและจำเปนตองใหยากระจายไปสูสมอง ปจจยั ท่ีสงผลตอการนําเขายาสสู มอง แบงไดดังนี้ 1.2.2.2.7.1 ปจจยั ทางโครงสรางและคุณสมบตั ทิ างเคมี (Chemical factors) รายละเอียดเหมือนดังที่กลาวในหัวขอ 1.2.2.1.1 ปจจัยท่ีมีผลตอการ กระจายยาไปสูเน้ือเย่ือ 1.2.2.2.7.2 ปจ จัยทางชีวภาพ (Biological factors) ได้แก่ แนวก้ันเลือดสมอง องคป ระกอบของแนวกั้นเลือดสมองประกอบดว ยโครงสรางของผนัง เซลลหลอดเลือดฝอยในสมอง สวนสําคัญคือ endothelial cells ที่อยูช ิดกันมากและสว นของเซลล astrocyte ที่อยูรอบ endothelial cells โครงสรางของผนังหลอดเลือดในสมองดังกลาว สามารถกั้น สารโมเลกุลใหญไ มใหผ านแนวกัน้ เลือด แตส ารโมเลกุลเล็กบางชนิด เชน oxygen, carbon dioxide และ steroid hormones บางตัวผา นได โดยละลายผานไขมันที่ประกอบเปนผนังเซลล สารบางชนิด เชน น้ำตาล, กรดอะมิโน ผานได เนื่องจากมีระบบขนสงพิเศษ แนวกั้นเลือดสมองจึงทาํ หนาท่ีปองกันสมองจากสารเคมที ี่เปนอันตรายในเลอื ด ใ นเวลาเดียวกัน ยอมใหเมทาบอไลททีจ่ ําเปนตอ เซลลสมองผานเขาไปได ยาที่ไมสามารถผานเขาสมองได เชน ตัวยาที่มกี ารแตกตัวหรอื จับกบั ตัวรับเหลานี้ คือ MDR (Multi-drugs resistance receptor), MRP (Multi- drugs resistance protein), BCRP (Breast-cancer resistant protein) ดังนั้นกระบวนการนํายาออกจากแนวกั้นสมอง ยาจะตองมีการแตกตัวหรือจับกับ ตัวรับที่จะสามารถนํายาออกจากสมองได สวนบริเวณที่ไมมีแนวกั้นเลือดสมองคือ บริเวณ area postrema (ใกลๆ กับ chemoreceptor trigger zone) ซึ่งยาจะสามารถกระตุนบริเวณนี้ ทําใหเกิด การคลื่นไส หรืออาเจียน เชน digitalis การทีย่ าจะสามารถผานแนวก้ันเลือดสมองได จะตองมี 1. การเปดโดยแรงดัน osmotic ตัวอยางคือ การให intracarotid infusion ของสาร ละลาย mannitol 1.4 M และยาที่ใหทางหลอดเลอื ด (เชน methotrexate, cyclophosphamide) 2. การเปด ของรอยก้ันแคบๆ (tight junction) โดย tight junction opener endogenous substances เชน TNF, endothelin-1, bradykinin, histamine 3. การยับยั้งตัวรับท่ีทําหนาที่ขับยาออก (exporter inhibitors) สารท่ีทําหนาที่ยับ ย้งั ตัวรบั ท่ขี บั ยาออก (exporter inhibitors หรือ poorly transported substrates) ตัวอยา งเชน - Inhibitors of P-gp: cyclosporine, quinidine, verapamil - Inhibitors of Bcrp: pantoprazole - Inhibitors of Mrp: probenecid 8

1.2.2.2.8 การกระจายของยาสรู่ กและทารกในครรภ์ (Placenta and fetus) ในการกระจายของยาสูร กและทารกในครรภอาศยั ปจ จัยตอ ไปน้ี 1.2.2.2.8.1 ชั้นของเซลลเนื้อเยื่อรกซึ่งเปน trophoblast cells (squamous tissue, connective tissue) หรอื interstitial connective tissue หรือ endothelial cells หรอื เซลลเยอ่ื บผุ วิ ซึง่ จะมีคุณสมบัติเปนเยื่อเลือกผาน คือจะยอมใหสารบางอยางที่มีประโยชนสวนใหญ เชน เกลือแร หรือ ออกซเิ จน ผา นได 1.2.2.2.8.2 กลไกการผานของยาสูร ก (Mechanism for placental transport of drugs) มีหลายกลไกประกอบกนั คอื 1.2.2.8.2.1 การแพรผ าน (Diffusion) 1.2.2.8.2.2 การแพรผ านเยอ่ื เลือกผา น (Facilitate diffusion) 1.2.2.8.2.3 การเคลอื่ นท่ีแบบใชพลังงาน (Active transport) กลาวโดยสรุป รกจะเปนอวัยวะที่กั้นการเคลื่อนที่สําหรับยาบางตัวแตไมร วมสารอื่นๆ ที่สามารถผานรกได 1.2.2.2.8.3 ยาทท่ี าํ ใหเ กิดอาการไมพึงประสงคตอทารกในครรภ  1.2.2.8.3.1 ยาผานรกแลวมีผลทําใหทารกเกดิ มะเร็งได เชน diethylstilbestrol (DES) ทําใหเ กดิ vaginal clear cell adenoma  1.2.2.8.3.2 ยาผานรกแลวทำใหทารกผิดปกติ เกิดทารกวิรูป เชน thalidomide, retinoids, cumarins, ACEI, ATII-inhibitors, fetal hydantoin syndrome, fetal alcohol syndrome 1.2.2.8.4 การจัดประเภทยาโดยแบง ตามความเสีย่ งตอ ทารกในครรภ ในอดีต (2015) องคการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาไดแบง ระดับตาม ความเสีย่ งตอทารก ในครรภดงั น้ี (Brucker M and King T. 2017) 1.2.2.8.4.1 ระดบั A (Category A) หมายถึง มีการศึกษาในมนุษยที่เหมาะสมและที่ทําการควบคุมอยางดี ท่ไี มพ บความเสยี่ งตอ ทารกในชวงไตรมาสแรก (และไมมหี ลกั ฐานถงึ ความเสี่ยงในไตรมาสอ่นื ) ตวั อยาง: levothyroxine, folic acid, liothyronine 1.2.2.8.4.2 ระดบั B (Category B) หมายถึง มีการศึกษาในสัตวทดลองเกี่ยวกับระบบสืบพันธุไมพบวา มีความ เสี่ยงตอตัวออน และยังไมม กี ารศึกษาทเี่ หมาะสมและควบคมุ อยางดใี นหญิงต้งั ครรภ ตวั อยา ง metformin, hydrochlorothiazide, cyclobenzaprine 1.2.2.8.4.3 ระดับ C (Category C) หมายถึง การศึกษาในสัตวทดลองแสดงใหเ ห็นวา มีผลไมพึงประสงคตอ ตัวออ นและยังไมม ีการศึกษาควบคุมที่เหมาะสมในคน แตยานั้นมีหลักฐานวาอาจจะมปี ระโยชน ในการใชยา ในหญิงตง้ั ครรภทง้ั ท่ีมคี วามเส่ียง ตัวอยาง tramadol, gabapentin, amlodipine 9

1.2.2.8.4.4 ระดบั D (Category D) หมายถึง มีหลกั ฐานท่ีดวี ามคี วามเสย่ี งตอตัวออน ตามขอ มลู ของการเกิดอาการ ไมพึงประสงคจากการศกึ ษาวิจัยหรอื ประสบการณการใชยาในมนษุ ย แตยาน้นั มีหลักฐานวา อาจจะมี ประโยชนในหญงิ ตง้ั ครรภแ มว าจะมีความเสีย่ ง ตัวอยาง lisinopril, alprazolam, losartan 1.2.2.8.4.5 ระดบั X (Category X) หมายถึง การศึกษาในสัตวทดลองหรือในคนแสดงใหเ ห็นวาจะทํา ใหเ กิดความผิดปกติตอตัวออนและหรือ มีหลักฐานแสดงใหเห็นถึงความเสี่ยงในคน จากขอ มูลของการเกิด อาการไมพ ึงประสงคจ ากการศึกษา หรือจากประสบการณก ารใชยาและความเสี่ยงที่เกิดขึ้นจากการใช ยาในหญงิ ตัง้ ครรภ มีมากกวาประโยชน ตัวอยาง atorvastatin, simvastatin, warfarin อยางไรก็ตาม ทางองคการอาหารและยาไดเสนอใหทางผูผ ลิตยาใหขอมลู เกีย่ ว กับความปลอดภัยของยาตอทารก มารดาท่ีใหนมบุตรดังน้ี 1. ความปลอดภัยของยาตอการต้ังครรภ การคลอด (ท้ังการคลอดธรรมชาติ และผาคลอด) 2. การรายงานการศกึ ษาของยาท่เี กี่ยวของใน หญิงตงั้ ครรภ 3. การสรุปความเส่ยี งของยาทม่ี ีตอหญงิ ตัง้ ครรภ 4. ขอ พิจารณาในทางคลินิกสาํ หรับการใชยา 5. ขอ มลู การศึกษาทางคลินกิ  6. ความปลอดภัยของยาตอหญงิ ใหนมบุตร 7. สรุปความเสยี่ งของยาในหญิงใหนมบุตร 8. ขอ พิจารณาทางคลินิกสําหรบั การใชยา 9. ขอ มูลการศกึ ษาทางคลินกิ  10. ผลของยาตอระบบสืบพันธุทั้งเพศชายและเพศหญิง 11. ผลกระทบของยาตอการทดสอบการต้งั ครรภ 12.ผลกระทบของยาตอการคมุ กําเนดิ  13.ผลกระทบของยาตอการมีบตุ รยากหรอื การทาํ ใหเปน หมัน ดังนั้นในขอมูลของเอกสารกํากับยาจึงตอ งมี 13 ประเด็นขา งตน อยูด ว ย ซึ่งปจจุบันทาง สหรฐั อเมรกิ าก็ไดย กเลิกการจัดแบงแบบ A, B, C, D, X ในการแสดงบนเอกสารกำกับยาแลว จากทก่ี ลาวมาทง้ั หมดจึงตองคํานงึ ถึงปจ จยั ตา งๆ ที่มีผลตอการกระจายยาไปยังอวัยวะตางๆ ของรางกายดวย 10

1.2.3 กระบวนการเปล่ยี นแปลงยา (Metabolism) เปน กระบวนการที่ยามีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางเพื่อเตรียมจะขับออกจากรางกาย ในกระบวนการน้ีจะแบงเปน 2 ระยะ 1.2.3.1 ระยะที1่ (Phase 1 metabolism) เปนขัน้ ตอนการเปลีย่ นแปลงโครงสรางโดยใชการทํางานของเอ็นไซม Cytochrome P450 หรือ อื่นๆ จากตับ วัตถุประสงคข องขั้นตอนนี้คือการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของสารใหมีขั้ว (polarity) และละลายนำ้ ไดงายข้นึ ในระยะนี้ประกอบดวยปฏิกิรยิ า ออกซเิ ดชัน่ (oxidation) ไฮโดรไลซิส (hydrolysis) รีดกั ชนั่ (reduction) การเปลี่ยนแปลงยาระยะที่1 (Phase I metabolism) จะเกี่ยวของกับการ ทําใหโ มเลกุล ของยามีความมีขัว้ (polar) มากขึ้น โดยการเติมหมูที่มีความมีขั้ว เชนหมู –OH, -SH เขาไปในโมเลกุลของยา ซึ่งจะทาํ ใหเหมาะตอ การทําปฏิกิริยาในระยะท่ี 2 ตอไป โมเลกุลทีไ่ ดอาจจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาลดลงหรอื เพ่ิมขนึ้ เอนไซมท ี่ตบั ที่เกี่ยวขอ งกับการเปลี่ยนแปลงยาในระยะท1ี่ คือ Cytochrome P450 ซึ่งมี18 families ทีพ่ บในมนุษย ดงั แสดงในตารางที่ 1-1 มียาหลายชนิดที่มีการเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซมในระบบ CYP 450 และยาบางชนิด สามารถกระตุน (iinducer) และยับย้งั (inhibitor) การทํางานของเอนไซมดังกลา วแสดงในตารางที่ 1-2 และ 1-3 ตามลาํ ดบั 1.2.3.2 ระยะท่ี 2 (Phase 2 metabolism) เปน ขั้นตอนการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาโดยมีการทําใหโมเลกุลของยาใหญขึ้น ละลาย ไดดีขึ้นและพรอมที่จะขจัดออกจากรา งกาย ปฏิกริ ิยาในขั้นตอนนี้เชน การเติมหมูสารโมเลกุลใหญ ที่เพิ่มการ ละลายน้ำ (conjugation), การเติมหมูเมทิล (methylation), การเติมหมูซ ัลเฟต (sulfation), กลูโคโรไนด (glucuronide) กระบวนการดังกลาวนี้เป็นพื้นฐานของการพัฒนายาในรูป “Prodrugs” ซึ่งจะมีการเปลี่ยน แปลงโครงสรางตา งไปจากยาหลักที่ออกฤทธิ์โดยการเติมหมูฟ ง กช ันเขาไปยังโครงสรางที่ออกฤทธิ์เพื่อยับย้ัง ไมใ หอ อกฤทธิ์แตจ ะออกฤทธ์เิ ม่อื ยาเขา สูร า งกายแลว 11

ตารางที่ 1-1 เอนไซมใ นระบบ CYP 450 Families Subfamilies P450 1 CYP1A1, CYP1A2 P450 2 CYP1B1 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, P450 3 CYP2B6 P450 4 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 CYP2D6 P450 5 CYP2E1 P450 7 CYP2F1 P450 8 CYP2J2 P450 11 CYP2R13 P450 17 CYP2S1 P450 19 CYP2U1 P450 20 CYP2W1 P450 21 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, P450 24 CYP4A11, CYP4A20, CYP4A22 P450 26 CYP4B1 P450 27 CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22 P450 39 CYP4V2 P450 46 CYP4X1 P450 51 CYP5A1 CYP7A1 CYP7B1 CYP8A1 CYP8B1 CYP11A1 CYP11B1, CYP11B2 CYP17A1 CYP26A1 CYP26B1 CYP26C1 CYP27A1 CYP27B1 CYP27C1 12

ตารางที่ 1-2 ยาที่เป็นซับสเตรตของ CYP system ซับสเตรต เอนไซม CYP1A2 amitriptyline, betaxolol, caffeine, clomipramine clozapine, chlorpromazine, fluvoxamine, haloperidol, imipramine, olanzapine, ondansetron, propranolol, tacrine, theophylline, verapamil, (R)-warfarin CYP2A6 coumarin, butadiene, nicotine CYP2C9 amitriptyline, diclofenac, fluoxetine, ibuprofen, losartan, naproxen, phenytoin, piroxicam, tolbutamide, torsemide, (S)-warfarin CYP2C19 amitriptyline, citalopram, clomipramine, diazepam, CYP2D6 imipramine, omeprazole amitriptyline, betaxolol, clomipramine, codeine, clozapine, CYP2E1 desipramine, fluoxetine, haloperidol, imipramine, CYP3A4/5 methadone, metoclopramide, metoprolol, nortriptyline, olanzapine, ondansetron, paroxetine, propranolol, risperidone, sertraline, timolol, venlafaxine acetaminophen, caffeine, chlorzoxazone, dextromethorphan, ethanol, theophylline, venlafaxine alprazolam, amiodarone, amitriptyline, astemazole, bupropion, buspirone, caffeine, carbamazepine, cerivastatin, cisapride, clarithromycin, clomipramine, codeine, cyclosporin, dexamethasone, dextromethorphan, DHEA, diazepam, diltiazem, donepezil, doxycycline, erythromycin, estradiol, felodipine, fluoxetine, imipramine, lansoprazole, lidocaine, loratadine, lovastatin, midazolam, nicardipine, nifedipine, omeprazole, orphenadrine, paroxetine, progesterone, quinidine, rifampin, sertraline, sibutramine, sildenafil, simvastatin, tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, theophylline, verapamil, vinblastine, (S)-warfarin 13

ตารางท่ี 1-3 ยาที่เหนย่ี วนํา (inducer) และยบั ย้ัง (inhibitor) enzyme ใน CYP system เอนไซม ตัวเหนย่ี วนำ ตวั ยับยง้ั CYP1A2 cigarette smoke, phenobarbital, enoxacin, ciprofloxacin, ritonavir, carbamazepine, greprofloxacin, fluvoxamine, charbroil foods, vegetables, fluoxetine, nefazodone omeprazole CYP2A6 barbiturate CYP2C9 rifampin, carbamazepine, ethanol, amiodarone, fluvastatin, phenytoin fluvoxamine, fluoxetine, fluconazole, miconazole, metronidazole, ritonavir, sulfamethoxazole CYP2C19 rifampicin fluvoxamine, fluoxetine, ticlopidine, ritonavir CYP2D6 pregnancy quinidine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, CYP2E1 ethanol, isoniazid, ritonavir thioridazine, cimetidine, CYP3A4/5 carbamazepine, dexamethasone, diphenhydramine, haloperidol, rifapentine, prednisolone, ticlopedine, ritonavir growth hormone, rifampicin, cimetidine, watercress phenobarbital, phenytoin, troglitazone ketoconazole, Iitraconazole, erythromycin, grapefruit juice, fluvoxamine, fluoxetine, diazepam, verapamil, clarithromycin, omeprazole, ritonavir, indinavir ทีม่ า (ตารางที่ 1-1, 1-2, 1-3) Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. 14

มีเหตุผลหลายเหตผุ ลทต่ี องทํายาอยูในรูป Prodrugs เชน 1. ยาที่ออกฤทธิ์นั้นมีความมีขั้วมากเกินไป ทําใหไมส ามารถดูดซึม หรือมีชีวประสิทธิผล (bioavailability) เพียงพอที่จะผานเยื่อหุมเซลล ไ ปยังบริเวณตัวรับที่ออกฤทธิ์ เชน ในเซลลประสาท ซ่ึง มีองคประกอบของไขมัน ดังนั้นจึงตอ งมีการเติมหมู carboxylic หรือ หมู hydroxyl group ที่จะ ทําใหยาผานเยื่อหุมเซลลไ ด และภายหลังจากดูดซมึ กระจายตวั แลว หมูฟง กชันที่เติมจะถูกเปลี่ยนเปน ยาท่ี ออกฤทธิ์ 2. ยาทอ่ี อกฤทธม์ิ คี วามไมคงตวั จงึ ตองเปล่ียนแปลงโครงสรา งใหมีความคงตวั มากขึน้ 3. ยาทีอ่ อกฤทธิ์มีกล่ินหรอื รสท่ีไมพึงประสงค 4. ยาที่ออกฤทฺธิ์ไมส ามารถอยูในรา งกายไดนาน จึงตองเปลี่ยนแปลงโครงสรางเพื่อใหอยู่ ในรางกายนานขึ้น มีประเดน็ หนึ่งทต่ี องคํานงึ คือ ยาทุกตัวไมจําเปนตองผานกระบวนการเปลย่ี นแปลงท้ัง 2 ระยะ และไมจ ําเปนตองเรียงลําดับ ยาบางชนิดผา นกระบวนการระยะที2่ กอน และคอ ยผานกระบวนการ ระยะท่ี1 เรียกวา “Reversal of order of the phases” (การผกผันของกระบวนการ) ตัวอยางเชน ยา isoniazid จะมีการเปล่ียนแปลงโดยกระบวนการ acetylation (ระยะที่ 2) ตอจากนั้นจะถูก hydrolyzed เปน isonicotinic acid (ระยะท1ี่ ) 1.2.4 กระบวนการขับยา (Excretion) เปน ขั้นตอนการขับถา ยยาออกจากรางกายภายหลังจากไดมีการเปลีย่ นแปลงยา ดังนั้น กระบวนการนี้จะไมมีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาอีก ซึ่งมีการนิยามกระบวนการเปลี่ยนแปลง ยาและการขับยา เรียกวา “กระบวนการกําจัดยา (drug elimination)” รางกายมีการขับยาออก จากรา งกายไดหลายทาง เนื่องจากมีหลายอวัยวะที่รับผิดชอบในการขับยา เชน ตับ ไต ปอด น้ำดี น้ำลาย น้ำนม (ดังตารางที่1-4) ดังจะกลาวรายละเอียดในบทตอๆ ไป นอกจากนั้น คุณสมบัติของยา เชน การละลายในน้ำ หรือ ไขมัน คุณสมบัติการแพรผาน ความเปนกรดดางของยา รวมทั้งคุณสมบัติของ การชอบจับกับโปรตีน ก็มีผลตออัตราเร็วหรือวิถีในการขับยาออกจากรางกายเชนกัน ซึ่งจะกลาวใน รายละเอียด ตอไป สามารถสรปุ กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตร ตามรปู ท่ี 1-2 15

รูปที่ 1-2 สรปุ กระบวนการทางเภสัชลนพลศาสตรของยา ทีม่ า Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. 16

ตารางที่ 1-4 สรปุ เรื่องวิถกี ารขับยา วิถกี ารขบั ยา กลไก ตัวอยาง most drugs in free (non protein ปสสาวะ glomerular filtration, active tubular bound) form, salicylic acid ion, PAH, secretion, passive diffusion N-methylnicotinamide, PABA, penicillin, sulfadimethylpyrimidine, น้ำดี active transport, passive diffusion, sulfamethyhlthiadiazole, pinocytosis acethylsufonamide, organic mercuric, ลำไส passive diffusion and unrecycled diuretics, chlorothiazide น้ำลาย billary secretion quaternary mammonium compounds, passive diffusion strychnine, quinine, digoxin, ปอด tetracycline เหงอื่ passive diffusion inonized organic acids, doxycycline น้ำนม passive diffusion passive diffusion and active penicillin, tetracyclines and many transport other drugs, thiamine, desoxycholates, ethanol, ether camphor, guaicol, ethereal oil, ammonium chloride, iodides weak organinc acid and bases, thiamine primary weak organic bases, less weak acids, thyreostatics, anesthetics, anticancer, erythromycin, and other antibiotics ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 17

สรุป 1. กระบวนการทางเภสัชจลนพลศาสตรป ระกอบดวย กระบวนการดูดซึม กระบวนการกระจายยา กระบวนการเปลี่ยนแปลงยา และกระบวนการขจดั ยา 2. มีปจ จัยตา งๆ ท่ีกระทบตอ กระบวนการดูดซึมยา เชน ลักษณะหรือคุณสมบัติทางกายภาพของยา วิธีการใหยา สูตรตํารับของยา/รูปแบบของยาโรคหรือภาวะของผูป วย รวมถึงอาหารหรือยาอืน่ ทไ่ี ดร ับรวมดว ย อาจมผี ลตอกระบวนการดดู ซมึ  3. ในกระบวนการกระจายยานนั้ มีปจจยั ท่มี ีผลตอการกระจายยา 3.1 ปจจัยทางเคมี (chemical factors) เชน มวลโมเลกุล (molecular weight) การจับกับ โปรตีนในเลือด (binding to plasma proteins) การละลาย (solubility) 3.2 ปจจัยทางชีวภาพ (biological factors) เชน ปรมิ าณเลอื ดทไ่ี หลเวียนไปยงั เน้ือเยื่อ (blood flow to tissues); ความพรุนของหลอดเลือดเล็กๆ (capillary porosity) 4. ยาสามารถกระจายไปยังอวัยวะตางๆของรา งกายเชน ตับ ไต กระดูก สมอง ซึ่งก็ตองพิจารณาปจ จัยที่ มีผลตอ การกระจายยาไปยังอวัยวะเหลานั้นดวย เชน การกระจายยาไปสสู มอง จะตองผา นบริเวณ ตัวก้ัน ระหวางหลอดเลอื ดและสมอง (blood brian barrier, BBB) หรอื ภาวะการกระจายยาที่เปลย่ี น ไป ในหญิงตั้งครรภ รวมท้ังปจจยั อนื่ ๆ ที่มผี ลตอปรมิ าตรการกระจายยา 5. การเปลี่ยนแปลงยาแบงเป็น 2 ระยะใหญ ๆ คือระยะที่ 1 มีการทํางานของเอนไซมเปลี่ยนแปลงยา เพื่อใหโมเลกุลยามีการเปลี่ยนแปลง ระยะที่ปจจัยใดที่มีผลกระทบตอการทํางานของเอนไซม จะมีผลกระทบตอการเปลี่ยนแปลงยา เชนสารหรือยาทีเ่ หน่ียวนํา หรือยับย้ังการทํางานของเอนไซม สว นระยะที่ 2 จะเปนการทําใหโมเลกุลของยามีขนาดใหญขึ้นโดยการเชื่อมกับโมเลกุลอื่นเชน glucoronide หรือ methyl หรอื sulphate 6. ยาทุกตวั ไมจ ําเปนตองผา นกระบวนการเปลี่ยนแปลงทั้ง 2 ระยะ และไมจําเปนตองเรยี งลําดับ ยาบาง ชนิดผา นกระบวนการระยะที่2 กอน และคอยผานกระบวนการท่ี 1 เรยี กวา “Reversal of order of the phases” (การผกผนั ของกระบวนการ) 7. กระบวนการขับยา (excretion) เปนขั้นตอนการขับถายยาออกจากรางกายภายหลังจากไดมีการ เปลี่ยนแปลงยา ดังนั้นในกระบวนการนี้จะไมม ีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางของยาอีก ซึ่งมีการนิยาม กระบวนการโดยรวมกระบวนการเปลีย่ นแปลงยาและการขับยา เรยี กวา “กระบวนการกําจัดยา (drug elimination)” 8. รา งกายมีการขับยาออกจากรา งกายไดหลายทาง เนื่องจากมีหลายอวัยวะที่รับผิดชอบในการขับยา เชน ตับ ไต ปอด นำ้ ดี นำ้ นม น้ำลาย 9. คุณสมบัติของยา เชน การละลายในน้ำหรือไขมัน คุณสมบัติการแพรผาน ความเปนกรดดา งของยา การชอบจับกับโปรตนี ก็มผี ลตออัตราเร็วหรอื วถิ ีในการขับยาออกจากรางกายเชนกัน 18

เอกสารอา งอิง Brucker M, King T. The 2015 US Food and Drug Administration Pregnancy and Lactation Labeling Rule. Journal of Midwifery & Women's Health. 2017;62(3):308-316. Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2018 [cited 11 April 2017]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinical- pharmacology/pharmacokinetics/drug-excretion. Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic- concepts-and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug-elimination. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics, and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing; 2015. Wanat K. Biological barriers, and the influence of protein binding on the passage of drugs across them. Molecular Biology Reports. 2020;47(4):3221-3231. สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตรและเทคโนโลยีแหงชาติ (สวทช.) การแพทย | Thai Word Repository คลังศัพทไทย โดยศูนยบ รกิ ารความรูทางวิทยาศาสตรและเทคโนโลยี [Internet]. Thaiglossary.com. 2018 [อางเมอ่ื 9 มิถุนายน 2561]. เขา ถึงจาก: http://www.thaiglossary.com/groups/med/browse/published/search/kinetics 19

บทที่ 2 หลกั การของการขบั ยาออกจากรางกาย 2.1 กระบวนการขบั ยา (Excretion) จากหลักการของเภสัชจลนพลนศาสตรในบทที่ 1 ยาหรืออาหารที่เรา ไดร ับเขาสูร างกาย ไมว าโดยทางใดจะเกิดกระบวนการทางเภสชั จลนพลศาสตร (การดูดซึม กระจายยา การเปลี่ยนแปลงยา การขับยา) ภายในรางกาย บทน้ีจะกลาวครอบคลุมเพียงกระบวนการขับยาออกจากรางกาย ซ่ึงวถิ ีตางๆ ของการขับยาสรุปไวใ นบทท่ี 1 แลว กอ นที่จะกลาวถึงหลักการทางเภสัชจลนพลศาสตรในการขบั ยาออกจกรา งกาย ขอกลา วถงึ นิยาม ศัพทบ างคำ เพ่ือใหม คี วามเขาใจท่ตี รงกนั 1. การกำจัดยา* (drug elimination): จะหมายถึงกระบวนการนำยาออกจากรางกายโดย สมบูรณ 2. การเปลี่ยนแปลงยา/การแปรสภาพยา (drug metabolism/biotransformation) : หมายถึง การเปลย่ี นแปลงโครงสรางทางเคมีของยาไปเปนสารอ่ืน 3. การขับยา (drug excretion): หมายถึงกระบวนการขั้นสดุ ทายของการสูญเสยี ยาผา นอวัยวะที่ทำ หนาที่กำจัดยา เชน ไต ตับ ถุงน้ำดี ปอด และสารในกระบวนการสุดทายนี้จะขบั ออกจากรางกาย โดยไมเ ปลย่ี นแปลง * การกำจัดยา จะหมายรวมถึง กระบวนการเปลีย่ นแปลงยาและกระบวนการขบั ถายยาออกจาก รางกาย 2.2 แนวคดิ เกีย่ วกบั คาการขจัดยา (Clearance) นิยาม: คา การขจัดยา (clearance) คือ ปริมาตรของพลาสมาซึ่งสามารถกาํ จัดยาไดอยา งสมบรู ณตอ หนง่ึ หนวยเวลา หรือสัดสวนที่สัมพันธกับอัตราการขจัดยาและระดับความเขมขน ของยาในพลาสมา ซึ่งสามารถ อธบิ ายไดโดย สมการตอ ไปนี้ Rate of elimination = CL x C CL = Rate of elimination/C CL = คา การขจัดยา (mL/min) C = คา ความเขมขน ของยาในพลาสมา (mg/mL) กลาวอีกนยั หนง่ึ เพ่ือใหเ ขา ใจงายขึ้นการขจัดยาคือ “การสูญเสยี ยาจากรางกายโดยอวัยวะที่ทําหนาที่กาํ จัดยา” 20

2.3 ชนดิ ของคาการขจดั ยา คา การขจดั ยาท่คี าํ นวณไดแบงเปน 2.3.1 คา การขจดั ยาโดยรวม (Total body clearance) 2.3.2 คา การขจัดยาของอวยั วะหลกั ท่ที ำหนา ทขี่ จดั ยา (Organ clearance) ซงึ่ นยิ ามของคา ตา งๆ เปน ดงั น้ี Total body clearance: คือ ปริมาตรเลือดหรือของเหลวท่ีถูกขจดั จากรางกายตอหน่ึงหนว ยเวลา Organ clearance: คือ ปรมิ าตรเลอื ดหรอื พลาสมาท่ีสามารถนํายาทก่ี าํ จดั โดยอวัยวะน้นั ๆ ออกไปตอหนงึ่ หนวยเวลา Extraction ratio: คอื คาการสกดั ยา เปนสดั สวนระหวางยาทถ่ี กู กําจัด เปรียบเทียบกับ ยาที่อยูในรา งกายกอนท่ีจะผานอวัยวะที่ทําหนาที่ขจัดยา (กรณีที่ ไดร บั ยา 1 คร้ัง) เรยี กยอ วา E คา การสกดั ยาสามารถอธิบายไดโดยใชสมการ Rate of excretion = Q (Ca-Cv) Q = blood flow Ca = concentration of drug in blood at arterial side Cv = concentration of drug in blood at venous side Rate of excretion (Ca − Cv) Extraction ratio = Rate of pesentation = Ca คา ดังกลา วจะอยูระหวาง 0-1 จากนิยามขา งตน สามารถอธิบายโดยใชสมการดงั ตอไปน้ี Ca − Cv Clearance = Q ( Ca ) เนือ่ งจาก (Ca-Cv)/Ca มีความสัมพันธกับ E ดงั นั้นจงึ สามารถแสดงดังสมการ Clearance = QE 21

จากสมการ สามารถสรปุ ไดว า E เปน สดั สวนของยาท่ถี ูกกำจัดและ 1-E จะเปนสัดสวนของยาที่เหลอื อยูในรา งกาย สัดสวนดังกลาวสัมพันธกับอัตราไหลของเลือด ตามหลักของสมดุลของมวลกลาวคือปริมาณยาในเลือดที่เขา ไป ตองเทากับปริมาณยาที่ถูกขจัด (คือปริมาณยารูปที่ไมเปลี่ยนแปลงเรวมกับปริมาณยาที่มกี ารเปลีย่ นแปลงโดย อวยั วะท่กี ำจดั ยา) ซึ่งสรปุ ไวด ังรปู ที่ 2-1 รปู ที่ 2-1 แบบจําลองการขจดั ยา ทีม่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 22

จากขอมูลของคาการสกดั ยา (Extraction ratio) สามารถแบงยาเปนกลมุ ตามคาดังกลา วดงั นี้ 1. กลมุ ทม่ี คี า Extraction ratio สูง (Highly extracted substance, E>0.7): คาการขจัดยา (Clearance) จะขึ้นอยูกับอัตราการไหลของเลือด ดังนั้น เมื่อ Cv=0 คา การการขจัดยาจะเทากบั อตั ราการไหลของเลือด 2. กลมุ ท่ีมีคา Extraction ratio ปานกลาง (0.3 < E < 0.7) คาการขจัดยาจะมีคาอยรู ะหวางกลาง 3. กลมุ ทีม่ คี า Extraction ratio ต่ำ (E< 0.3) คา การขจัดยาจะมคี าตำ่ เมือ่ เปรียบเทียบกบั อัตราการไหลของเลือด คาการขจัดยาจะสามารถคํานวณไดจ ากความเขมขน ของพลาสมา อยา งไรก็ตาม มีหลักฐานที่แสดงความสมั พันธระหวางลักษณะของของเหลวและรูปแบบของยา (รูปอสิ ระหรือจบั กับโปรตีน) ใน การคำนวนคาการกำจัดยาในยาบางประเภท จึงตองคำนึงถึงประเด็นของความเขมขนของยาในรูปอิสระหรอื ใน รปู ท่ีจับกบั โปรตนี ดวย ซ่งึ จะกลาวถงึ ในบทตอ ๆไป คาการขจัดยาที่อวัยวะตางๆที่ทาํ หนา ที่กําจดั ยาจะเทากับ คา การขจัดยาโดยรวมตอเม่อื ยาตา งๆนั้นถกู ขจดั ออกจากรางกายสมบรู ณแลว ตอไปจะเปนรายละเอยี ดของคาการขจัดยา 2.3.1 คาการขจัดยารวมของรางกาย (Total body clearance) เปน ที่ทราบกันดีอยูแลว วา กระบวนการขจัดยาจะไมเกิดขึ้นเพียงอวัยวะเดียว แตมี หลายอวัยวะทท่ี าํ หนาทด่ี งั กลน า้ี วนอกจากสารท่ถี ูกขจัดไมจาํ เปกเล ี่ยนแปลงเปนตองถูน สารท่มี ีโครงสรางเดียวกัน ดังนั้น กลไกการกําจัดยาจึงแบงเปน 2 สว น 1. กาํ จดั โดยไมเปลี่ยนแปลงโครงสรางผา นทางปสสาวะหรือนาํ ดี 2. กําจัดสารที่ผานการเปลี่ยนแปลงโครงสราง (metabolites) จากอวัยวะที่ทําหนาที่กําจัดยา เชน ไต ตับ ลาํ ไส ปอด ยาหลายตัวมีขน้ั ตอนในการขจัดยามากมาย ดังนั้น คาการขจัดยารวมของรางกายคือ การรวมคาการขจัดยา ตัวอยางเชน คา การขจัดยาทางไต (renal clearance = CLR) และคา การขจัดยานอกเหนือจากไต (extra renal clearance CLER) คาการขจัดยารวมของรางกาย (CLT)= CLR + CLER Rate of elimination Total clearance = Plasma concentration โดย dose = CL x AUC CL = Dose/ AUC หรอื F x Oral dose CL = AUC oral CL = Clearance, F= Bioavailability, AUC = Area under concentration-time curve 23

คา การขจดั ยาอาจจะนิยามเปนผลคูณระหวางคาคงท่ีของการขจัดยาแบบลำดบั ทีหนึ่ง (first order elimination rate constant) และปรมิ าตรการกระจายตวั (Vd) ซง่ึ หาไดจ ากสมการตอไปนี้ Clearance = keVd ความสมั พนั ธระหวางคาการการขจดั ยาและปริมาตรการกระจายยาสามารถอธิบายไดด ังรปู ที่ 2-2 จากรูป สมมุติปริมาตรบรรจุ 1000 mL ขนาดยา 10 mg ความเขมขนเร่ิมตน = 0.1 mg/mL กรณีท่ี อวัยวะการกรองทำงานไดดี สามารถขับยาไดหมด อตั ราการไหล 100 mL/min clearance: (ปริมาตรของเลือดที่สามารถกำจัดยา ไดหมดตอ1 หนวยเวลา) = อัตราการไหล Q= 100 mL/min CL=100 mL/min คา คงทีใ่ นการขจดั ยา (k) หรอื สัดสวนในการขจดั ยา k = 100 mL/min/1000mL = 0.1 หรอื 10% /min หากปริมาตรนอยลง คาคงที่การขจัดยาเทาเดิม คาการขจัดยาจะลดลง จะเห็นไดวา คาการขจัดยา จะสัมพนั ธก ับปริมาตรการกระจายยา รปู ท่ี 2-2 รปู อธิบายความสมั พันธร ะหวา งคา การขจัดยาและปรมิ าตรการกระจายยา ตวั อยางเชน จงคํานวณคา การขจดั ยา A ซึง่ มีคา ครึ่งชวี ติ 3 hr และ มปี ริมาตรการกระจายตวั เทา กบั 100 mL/kg คาํ นวณ elimination rate constant จากสมการ k=. / = 0.693/3 hr-1= 0.231 hr-1 CL = keVd = 0.231 hr-1 x 100 mL/kg = 23.1 mL/hr kg คา ดังกลาวคอื คา การขจดั ยาโดยรวมของรางกาย หนวยจะเปน็ mL/body weight หากตอ งการทราบคาการขจัดยาทางไต และยาดงั กลาวมีการขจัดยาใน 2 อวยั วะหลกั คอื ไต และตบั และทราบคา ขจัดยาทางตับคอื 10 mL/hr 24

เนอ่ื งจาก; total clearance (CLT) = CLR + CLER (Liver) 23.1 = CLR +10 CLR = 23.1 – 10 CLR = 13.1 mL/hr/ kg สรุปวิถีของการเดินทางของยาจนกระทั่งยาถูกกําจัดออกจากรา งกาย แสดงดังรูปที่ 2-3 โดยเริ่มตน จากการรับประทานยาเขาไป ยาจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหาร บางสว นจะเกิด กระบวนการเปล่ียน แปลงยา หรือ เขาสกู ระบวนการ enterohepatic circulation (คอื การทีย่ าทีถ่ ูกซมึ แลวซง่ึ ถกู เปล่ียนแปลงทีต่ ับ สามารถถกู ดดู ซึมกลบั เขา ไปในลำไสเ ล็กไดอกี ครั้ง) สำหรับกรณีของรปู ท่ี 2-3 แบคที่เรียในลําไสทำใหมีการเปลี่ยนแปลงโครงสรางยากลับมาเปนยาที่ออกฤทธ์ิ และมีการ ดูดซึมผา นทางทอ น้ำดีอกี ครั้ง ยาท่ี ผานการเปล่ียนแปลง จนถึงถูกขจัดออกจากรางกายโดยอวัยวะตาง ๆ ต า ม ท ี ่ ก ล า ว ก อ น ห น า น ี ้ โ ด ย อ ว ั ย ว ะ ห ลั ก ๆ ข อ ง ก า ร ข จ ั ด ย า ค ื อ ไ ต แ ล ะ ต ั บ ซ่ึ ง ยาที่ขจัดทางไตจะขับออกมาในรูปที่ละลายน้ำและขับออกทางปัสสาวะ สวนยาที่ขจัดทางตับจะผา น มาทางทอนำ้ ดแี ละขบั ออกทางอุจจาระ รูปท่ี 2-3 สรุปวิถกี ารกระจายยาโดยเร่มิ ตัง้ แตรบั ประทานยาเขาไปจนยาออกจากรางกาย ที่มา https://www.slideshare.net/raghuprasada/class-excretion-of-drugs-66658994 25

2.4 ปจจัยท่ีมีผลตอคา การขจดั ยา เมื่อพิจารณาจากสมการ Clearance = QE และ สมการ Clearance = ke x Vd เราสามารถทราบถึง ปจจยั ที่มีผลกระทบตอคา การขจัดยาดงั นี้ 2.4.1 อัตราการไหลเวยี นของเลือด: จากสมการจะเห็นวา หากอัตราการไหลของเลือด (Q) มี คามาก ก็จะทําใหคาการขจัดยามีคา มากดว ย ปจ จัยที่มีผลตอ อัตราการไหลเวียนเลือดจะ สงผลกระทบ ทางออมกบั คา การขจัดยา เชน กรณีทีเป็นโรคทีทําใหอตั ราการไหลเวยี นของเลอื ดลดลงเชน โรคหัวใจ ลมเหลวหรือโรคหวั ใจขาดเลือด หรือโรคไต ก็จะมีผลทาํ ใหอัตราการไหลเวียนเลือดลดลงหรือ ยาที่มีผลตอ การไหลเวียนเลือด เชน ยาลดความดันโลหิต หรือยาที่ออกฤทธิ์ตอ ระบบประสาทอัตโนมตั ิ ซึ่งจะมีผลตอ ตัวรบั ที่สง ผลตออัตราการไหลเวียนเลือดเชน กราฟความสัมพันธ◌์กันระหวางคา การขจัดยา และอัตราการไหลเวียนของเลือดเมื่อคา extraction ratio คงที่ แสดงดังตารางที่ 2-1 และรูปที่ 2-4 ซึง ความสมั พนั ธด์ งั กลา่ วจะเกดิ ในยาทีเป็นกลมุ่ high extraction ratio ดงั จะกลา่ วตอ่ ไป ตารางที่ 2-1 คาการขจัดยา และ อตั ราการไหลของเลือด เมื่อคา extraction ratio คงที่ เทากบั 0.8 Blood flow Clearance Extraction ratio (Q) (CL) (E) 3 2.4 0.8 6 4.8 0.8 12 9.6 0.8 24 19.2 0.8 ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 Clearance Graph between Clearance and Blood flow 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 Blood Flow รปู ท่ี 2-4 กราฟความสัมพันธระหวางคา การขจัดยาและอัตราการไหลเวียนของเลือด ที่มา Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 26

2.4.2 คา Extraction ratio: คาการสกัดยาจะบงบอกถงึ ความชอบของยาตออวัยวะที่ทําการ ขจัดยา หากคานี้มีคาสูง หรือจัดเปนยาในกลุม high extraction ratio ก็มคี าการขจัดยาสําหรับอวัยวะนั้นสูง ในทางตรงกันขาม หากเปน ยาในกลุม low extraction ratio ก็จะมีคาการขจัดยาท่ีอวัยวะนั้นๆนอยตามไป ดวย กราฟความสัมพนั ธระหวาง คาการขจัดยาและ extraction ratio เมื่ออัตราการไหลเวียนของเลือดคงที่ แสดงดงั ตารางที่ 2-2 และรูปท่ี 2-5 ตารางท่ี 2-2 คาการขจดั ยา และ คา extraction ratio เม่ือคา อตั ราการไหลของเลือดเทา กับ 3 mL/min Extraction ratio Clearance Blood flow (E) (CL) (Q) 0.1 0.3 3 0.2 0.6 3 0.3 0.9 3 0.4 1.2 3 0.5 1.5 3 ท ี ่ ม า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw Hill Professional Publishing; 2015 Graph between Clearance and Extraction ratio Clearance 1.6 1.4 1.2 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Extraction ratio 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 รปู ท่ี ท2มี่-5า กSMhรcaาGฟrgrคaewวl าLมH, สiYllมัuPพArนัo. ธfAeรpsะpsหiloiวenาdaงlคbiา oPกpuาhรbaขlriจsmhัดaiยncาge;uแ2tล0icะ1sค5&าpEhxatrrmacatcioonkinraettiiocs. 7th ed. New York: 27

2.4.2.1 ปจจัยทม่ี ผี ลกระทบตอ คา extraction ratio ก็จะสงผลทางออมตอ คา การขจัดยา เชนกัน ตัวอยางเชน 2.4.2.1.1 กรณขี องยาที่เป็น high extraction ratio อตั ราการไหลเวียนของเลอื ดจะ คอนขา งมอี ิทธิผลตอคา การขจัดยา 2.4.2.1.2 หากเปน ยาท่ีเป็น low extraction ratio การทาํ งานของ enzyme ท่ีทาํ หนา ท่เี ปลีย่ นแปลงยารวมถึงความสามารถจับกับโปรตีน จะมผี ลทางออมตอ คา การขจัดยา กลา วคอื 2.4.2.1.2.1 หากการทํางานของ enzyme เปลีย่ นแปลงไป เชน ทํางานมาก หรอื นอ ยกวา ปกติ จะสงผลตอคา การขจดั ยา ดงั จะกลา วรายละเอียด ในบทตอ ๆ ไป 2.4.2.1.2.2 ในกรณีที่ปริมาณโปรตีนในเลอื ดเปลี่ยนแปลงไป สําหรับยาที่มี low extraction ratio จะสงผลตอ คา การขจดั ยา (จะกลาวในรายละเอียดในบทตอ ไปวาดวยการขจัดยาทางไต และทางตบั ) 2.4.3 ปริมาตรการกระจายตัวของยา จากสมการคํานวณคาการขจัดยา Clearance = ke x Vd จะเห็น ไดวาคาการขจัดยา มีความสัมพันธโ ดยตรงตอปริมาตรการกระจายยา กลาวคือ หากคาปริมาตรการกระจายยาเพิ่มข้ึน เมือ่ คาคงท่ใี นการขจัดยาเทาเดิม คาของการขจดั ยาจะเพมิ่ ข้ึน ในทางตรงกันขาม หากคาปริมาตรการกระจายตัวของยาลดลงก็จะมีผลทําใหก าร ขจัดยาลดลง 2.4.4 ปจจยั ท่กี ระทบตอปรมิ าตรการกระจายยาตามทีก่ ลาวไปแลวในบทแรกก็จะ สงผลถึงการขจดั ยาดวย 2.4.4.1 คณุ สมบัติทางกายภาพและทางเคมีของยา เชน การละลายในไขมนั ความเปนกรด- เบสของตวั ยา 2.4.4.2 สภาวะรางกาย เชน ภาวะบวม ภาวะอวน ภาวะตงั้ ครรภ 2.4.4.3 ยาทีไ่ ดรบั รวมท่ีมีผลตอปรมิ าตรการกระจายยาเชน ยาขบั ปสสาวะ 2.4.5 คา คงที่ในการขจดั ยา (Elimination rate constant) คาคงทใี่ นการขจัดยาคอื อตั ราเรว็ ในการขจัดยาซง่ึ จะขึน้ อยูก ับยาแตละตัว และสภาวะที่ มีผลตออัตราการขจัดยาเชน มกี ารยับยั้งหรือเรงปฏิกริ ิยาการขจัดยา เปนตน ซง่ึ หากคา คงทีข่ องการขจัดยา มีคา มาก คา การขจดั ยาก็จะมคี ามากตามไปดวย อยางไรก็ตาม เนื่องจากมีหลายปจจัยที่สง ผลกระทบ ดังนั้น ผลสุดทา ยจึงเปน ผลลัพธสุทธิของปจ จัยตา งๆที่มีผลตอคาการขจัดยา ดังนั้น เพื่อใหคาการขจัดยาท่ีได มีความถูกตอง แมนยำ ท่ีสุด จงึ ตองมีขอ มลู ของปจจยั ที่นา จะสง ผลกระทบตอการขจัดยา สรปุ ความสมั พันธของปจจัยทมี่ ีผลกระทบตอ ขจัดยาที่ไดกลาวไปแลวขางตน ดังตารางที่ 2-3 และ ตาราง 2-4 ซึ่งเปนการเปรียบเทียบคาการขจัดยาใน อวัยวะตา งๆ 28

ตารางท่ี 2-3 สรปุ ความสัมพันธของปจจยั ที่มผี ลกระทบตอ คา การขจัดยา* CL Vd ke Q E * สำหรับยาที่อยูในกลมุ ทีม่ คี า การสกัดยาสูง (high extraction ratio) Vd = Volume of distribution, ke = Elimination rate constant, Q= Blood flow, CL = Clearance หมายถงึ ไมเ ปลย่ี นแปลงหรอื คงท่ี หมายถึง เพ่ิมขึน้ หมายถึง ลดลง ดดั แปลงจาก: Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015  29

ตารางท่ี 2-4 เปรียบเทียบคาการขจดั ยาผานอวัยวะตาง ๆ (หนว ยเปน mL/min) ยา ไต (CLR) ตบั (CLH) นํา ดี (CLBiliary) A 12 35 20 B 50 12 60 C 65 25 15 D 30 30 15 ดัดแปลงจาก Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 จากตารางเปรยี บเทียบคา การขจดั ยาจะเห็นวา ยา A ขจดั ทางตับเปนหลัก ยา B ขจดั ทางนำ้ ดีเปนหลัก ยา C ขจัดทางไตเปนหลัก ยา D ขจัดทางไตและตับเปนหลัก เพราะเมื่อดูจากคาการขจัดยาทีอ่ วัยวะตางๆ ยา A จะมีคา การขจัดยาที่ตับมากที่สุด ยา B จะมีคาการขจัดยาทางน้ำดีมากที่สุด ยา C จะมีการขจัดยา ทางไตมากทส่ี ุด และยา D มคี าการขจดั ยาทางตับและไตเทากัน การไดมาซงึ่ คา การขจัดยาของอวัยวะตางๆน้ัน จะมีการศึกษาทั้งในสัตวทดลองและในมนุษย ซึ่งกอนการขึ้นทะเบียนยาตองมีขอมูลการศึกษาเหลานี้ใหกับ หนวยงานที่รับผิดชอบการขึ้นทะเบียนยา สําหรับในประเทศไทยคือสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา กระทรวง สาธารณสุข ซ่ึงดูแลรับผิดชอบเกีย่ วกับการรับขนึ้ ทะเบยี นยาทั้งยาใหมและยานําเขาจากตางประเทศ สมนุ ไพรดวย 2.5 ประโยชนข องคา การขจัดยา ขอมูลการขจัดยาผานอวัยวะตางๆ จะเปนประโยชนต อไปในการชวยเหลือเม่ือเกิดพิษจากยา ซึ่งจะ กลา วตอ ไป อยางไรกต็ ามกอนนําขอมลู มาใชนั้นควรประเมินความนาเชื่อถอื ของขอมูลดวย เชน คา ที่ไดค ำนวน มาอยางไร เปน คาที่ไดจากการศึกษาในสัตวทดลองหรือในมนุษย หรือวิธีการศึกษามีความนาเชื่อถือหรือมี มาตรฐานเพียงใด 2.5.1 ดปู ระสิทธภิ าพในการทาํ งานของอวัยวะที่ทาํ การขจดั ยา จากตัวอยา งขอแรกท่ยี กมาน้ันจะเห็นไดวาเราใชคาการขจัดยาเปนสิง่ พจิ ารณาวา ยานั้นขับออก โดยทางใดเปนทางหลัก นอกจากนี้แลว คาดังกลาวยังสามารถใชด ูประสิทธิภาพของอวัยวะท่ีทําการขจัดยา ไดอีกดว ย ตามปรกติแลวหากปจ จัยทุกอยา งคงที่ คา การขจดั ยาในรางกายก็ควรจะมีคาคงที่ไมตางกันมาก แตหากมี ภาวะการทาํ งานของอวัยวะที่ทําหนา ที่ขจัดยาบกพรองไป เชน มีการทํางานของไตบกพรอง จะสง ผลตอการขจัดยา เชน หากมีภาวะที่ทําใหเลือดไหลเวียนไปทีไ่ ตนอ ยลง หรือดว ยอายุท่ีมากขึ้น ทำใหอัตราการกรองของไตลดลง เราก็จะสามารถทราบไดจากคาของการขจัดยา เนื่องจากคาการขจัดยามีความสัมพันธกับการไหลเวียนเลือดผาน อวัยวะที่ทําการขจัดยาและปจ จัยอื่นๆที่มีผลตอ การทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาเชน การทำงาน ของเอนไซม (ซ่งึ จะกลาวในบทของการขจัดยาทางไตและตับตอไป) ดังนนั้ ในทางคลินิกก็จะมีการตรวจวดั คาการขจัดยาของอวัยวะหลักๆ เชนไต หากคาดังกลา วมี แนวโนม ลดลงก็แสดงวา การทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยาลดลงซึ่งตอ งหาปจจัยที่เปน สาเหตุ 30

การศึกษาถึงการเปลี่ยนแปลงคา การขจัดในผูป วยโรคไตในระดับตา งๆ (รายละเอียดจะกลาวถึงในบทของ ยาขจัดยาทางไต) แตสรุปผลการศกึ ษาไดดังตารางที่ 2-5 ตารางท่ี 2-5 คาทางเภสชั จลนศาสตรข องการขจัดยา ceftriaxone 1 g ในผปู ว ยไตบกพรอ งระดับตา งๆ Renal Age (year) Bodyweight CLcr  (h-1) T½ V CLp CLr Fe(%) function (Kg) (mL/min/1 (h) (liters) (mL/h) (mL/h) (N) .73m2) Dialysis (4) 44.3+ 17.7 67.2+ 12.6 0.040+0.08 17.3 13.8+3.2 538+69 - - Impaired Severe 63.6+ 8.6 62.5+ 5.3 8.6 + 2.9 0.048+0.014 14.4 13.8+ 3.2 603+177 58.7+16.0 10.1+ 2.4 Moderate 53.8+ 18.6 60.1+7.1 25.3+5.4 0.053+0.015 13.1 13.8+ 3.2 529+97 142+127 26.9+21.6 Mild 60.7+ 10.5 69.5+6.7 52.3+11.5 0.059+0.023 11.7 13.8+ 3.2 705+251 231+108 32.0+3.4 Normal 28.9+ 4.6 72.3 + 12.7 114 + 26 0.093+0.014 7.5 11.0+1.7 1203+ 189 416.+ 69 41.4+ 4.0 Young 70.5+ 4.5 71.5 + 9.3 92 + 14 0.078+0.019 8.9 10.7+2.1 833+ 250 318.+ 66 39.6+ 8.0 Elderly ท่มี า I H Patel, J G Sugihara, R E Weinfeld, E G Wong, A W Siemsen, and S J Berman. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment... Antimicrob Agents Chemother. 1984 Apr; 25(4): 438–442. จากขอมูลจะเห็นไดว าคา การขจัดยาแปรผกผนั กบั ภาวะของความผิดปกติของไต กลาวคือ หากความ ผิดปกติของไตอยูในระดับที่รุนแรง คา การขจัดยาทางไตจะมีคา นอ ย เราจึงสามารถใชค าการขจัดยา สะทอนการทาํ งานของไต หรืออวัยวะท่ที ําการขจัดยาได 2.5.2 ใชในการศกึ ษาหรือดูการเปล่ียนแปลงหากมีการเรงการกาํ จดั ยาเมอื่ เกิดพิษในรา งกาย คาการขจัดยาสามารถใชดูการเปลยี่ นแปลง เพอื่ ดผู ลของการเรงกาํ จัดยาเมือ่ เกดิ รา งกายได เนื่องจากคาการขจัดยาสะทอนการทํางานของอวัยวะที่ทําการขจัดยา ดังที่กลาวมาแลว ดังนั้น ในทางคลินิกจึงนํามาประยุกต ในการดูการเปลี่ยนแปลง เมื่อมีการเรงการกําจัดยาเมื่อเกิดพิษในรางกาย ตวั อยาง เชน ในการขจัดยาทางไต วิธีหนึ่งในการเรงการกําจัดยาออกจากรางกายคือการปรับ pH ของปส สาวะ เพือ่ ใหยาถูกขจัดทางไตไดเ ร็วขึ้น เราจะสามารถติดตามผลของการขจดั ยาหลังจาก ปรบั เปลี่ยน โดยการดูจากคาการขจัดยาที่เปลี่ยนแปลงไป นอกเหนือจากการดูอาการทางคลินิก (รายละเอียด ของการคาํ นวณคาการขจัดยาทางไต จะกลาวถึงในบทตอไป) ตวอยางการศกึ ษาผลในการปรบั pH ตอการขจัด ยาคือ การศึกษาผลของ pH ตอคา ทางเภสัชจลนพลศาสตรข องยา ciprofloxacin (แสดงดงั ตารางท่ี 2-6) จาก ตารางจะเห็นวาคา การขจัดยา ciprofloxacin เพิม่ ข้นึ เมื่อปสสาวะเปนกรดสงผลใหความเขมขน และปริมาณยา ในรา งกายลดลง 31

ตารางที่ 2-6 ผลการศึกษาปจจัยของการเปล่ียนแปลง pH ตอคา ทางเภสชั จลนพลศาสตรของยา ciprofloxacin Pharmacokinetics Results (SD) under treatment with variables NaHCO3 NH4Cl H2O Cmax (mg/mL) 1.729 (0.33) 1.506 (0.238) 1.804 (0.421) Tmax (h) 1.2 (0.2) 1.3 (0.5) 1.0 (0.4) T1/2 (h) 4.6 (1.6) 4.3 (1.1) 4.2 (0.8) AUC (mg*hr/mL) 5.147 (0.680 5.320 (0.770) 5.649 (0.884) CL/F (L/h) 37.971 (6.711) 39.011 (5.599) 37.464 (5.194) V/F (L) 248.462 (78.602) 234.484 (46.28) 223.377 (37.52) CLR(L/h) 16.08 (3.02) 16.78 (2.67) 16.31 (2.67) Ae (mg) 82.4 (16.5) 88.4 (14.5) 90.53 (9.5) ท่ีมา Marika Kamberi, Kimiko Tsutsumi, Tsutomu Kotegawa, Koichi Kawano, Koichi Nakamura, Yoshihito Niki, and Shigeyuki Kanako. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-29. 2.5.3 ปรบั ขนาดยาในผูปวยท่ีมีการทํางานของอวยั วะทีท่ าํ การขจัดยาบกพรอง คาการขจัดยาที่ไดจะชวยในการปรบั ขนาดยาในผูป วยที่มกี ารทํางานของอวัยวะที่ทํา หนาที่กำจัดยาบกพรอง ในการขึ้นทะเบียนยาตองมีการรายงานขอมูล ดังกลา ววาตองปรับขนาดยา อยา งไรหรือไม ในผูปวยที่มีการทํางานของอวัยวะหลักที่ทําการขจัดยาบกพรองเชน ตับ หรือไต ซง่ึ ในการคํานวณขนาดยาจะมีคาการขจดั ยาอยูด วยตามสมการ Dose = CL x AUC/F หรือหากเราทราบความเขมขนของยาในเลือดที่สภาวะคงท่ี (C steady state) เราก็จะ สามารถคำนวนขนาดยาได หากทราบคาการขจัดยาของผูปว ยตามสมการ Dose= CL x C steady state x /F 32

ตัวอยาง ขนาดยา ceftriaxone เมื่อผูปวยมี Renal clearance = 25 mL/min และใหร ะดับยาใน เลอื ดที่สภาวะคงทเ่ี ทากับ 30 µg/mL โดยใหยาทุก 12 hrs แทนคา ในสมการ Dose= CL x C steady state x /F ดังน้ี CL= 25 mL/min = 1.5 L/hr C steady state = 30 µg/mL  = 12 hrs F=1 จะไดขนาดยาเทา กับ 0.54 g /12 h = 0.5 g q 12 hrs ซ่งึ ขนาดของ ceftriaxone ในผปู ว ยทีม่ ไี ตปกตคิ ือ 1-2 g q 12 hrs จะเหน็ วาในผปู ว ยรายน้ี มกี ารทำงานของไตบกพรอ งจึงไดร ับขนาดยานอ ยกวา ในคนที่ไตทำงานปกติ เราสามารถคำนวนการคาการขจัดยาดังกลาวในผูปวยทม่ี กี ารทำงานของไตปกติดังน้ี จากสมการ Dose= CL x C steady state x /F แทนคา ในสมการ Dose = 1 g, C steady state = 30 µg/mL  = 12 hrs F=1 จะได CL = 166.67 mL/min หรือ 2.78 L/hr จะเห็นวาในผปู ว ยรายนี้มีการทำงานของไตบกพรองจึงมีการขจัดยานอ ยกวาเม่อื เปรียบเทียบ กับคนท่ีไตทำงานปกติ 33

2.5.4 ใชในการตรวจสอบอตั รกิรยิ าของยาทไ่ี ดรบั รวมกนั  ในการใหยาสองชนิดรวมกัน ยาทั้งสองชนิดอาจจะเกิดปฏิกิริยาตอกัน หรือเรียกวาอันตรกิริยา ซึ่งการเกิดอันตรกิริยาตอกันของยานั้นจะแบง เปน สองแบบใหญ ๆ คือ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสชั จลนพลศาสตร (pharmaco kinetics interaction) กลาวคือมีผลตอ กระบวนการทางเภสชั จลนพลศาสตร และ การเกิดอันตรกิริยาทาง เภสัชพลศาสตร (pharmacodynamics interaction) คือมีผลตอ กระบวน การทางเภสัชพลศาสตร เชนมีผลตอการจับกับตัวรับ ในกรณีของคา การกําจัดยา จะมีประโยชน ในการตรวจสอบอันตรกิริยาของยากรณีที่ยาตัวหนึ่งไปมีผลตอกระบวนการกําจัดยาของยาอีกตัวหน่ึง เพราะหากมีผลจริงจะมีการเปลี่ยนแปลงของคา การขจัดยา เมื่อไดรับยารว มกัน เปรียบเทียบกับยาเดี่ยวๆ และคาการขจัดยาจะกลับมาใกลเ คียงเดิม เมื่อหยุดการใหย า ตัวอยางการ เกิดอันตรกิริยาของยาที่มีผลตอ คา การกําจัดยาแสดงดังตารางที่ 2-7 ซึ่งเปนการศึกษาผลของยา rifampicin และ ยา rifabutin ตอการ กาํ จดั ยาของ theophylline จากตารางจะเห็นไดว า ยา rifampicin จะมีผลทำใหคาการขจดั ยา theophyline เพิ่มขึ้น ยาจะอยูในรางกายสั้นลงแตยา rifabutin แถบจะไมมีผลตอคาการขจัดยาของ theophylline (Gillum et al 1996) จากผลการศึกษาดังกลาว สามารถนําไปใชประโยชนในการดูแลผูปว ยที่ไดรับยา 2 ชนิดน้ีรว มกับ theophylline คืออาจจะตอ้ งมกี ารปรบั ขนาดยา theophylline ในผูป้ ่ วยทีไดร้ บั rifampicin แตไ่ มต่ อ้ งปรบั ขนาดยาในผปู้ ่ วยทีไดร้ บั rifabutin ตารางที่ 2-7 คา ทางเภสชั จลนพลศาสตรของ 4 ปจ จยั ที่ศกึ ษา Treatment AUC CL renal T1/2 Cmax (µgxh/mL) (L/h) (h) (µg/mL) theophylline alone 140+ 24 3.2+ 0.7 7.2+ 1.7 10.9+ 1.3 (rifampicin base line) theophylline 100+ 24* 4.4+ 0.7* 5.4+ 1.0* 10.6+ 1.1 +rifampicin theophylline alone 136+ 48 3.5+ 0.9 6.8+ 1.9 11.0+ 1.2 (rifabutin base line) theophylline 138+ 45 3.6+ 0.9 6.8+ 1.9 10.3+ 0.8 +rifabutin * p< 0.001 ทมี่ า J. Gregory Gillum, Jefferson M Sesler, Vivian L Bruzzer, Debra S Israel, and Ron E Polk. Induction of Theophylline Clearance by Rifampin and Rifabutin in Healthy Male Volunteers. Antimicrobial agents and Chemotherapy.1996;40 (8): 1866-69. 34

2.5.5 ใชในการคาํ นวนคาทางเภสัชจลนพลศาสตรอ่นื ๆ คาการขจดั ยาสามารถใชคํานวณคา ทางเภสัชจลนพลศาสตรอน่ื ๆไดต ามสูตรตางๆ* ดังน้ี 2.5.5.1 Elimination rate constant (ke) (CC12) CL ln − t2) = lnC1 − lnC2 ke = Vd = (t1 t1 − t2 Half-life 0.693 Vd ln(2) 0.693 t 1⁄2 = CL = ke = ke 2.5.5.2 Average concentration (steady state) FD C = CL 2.5.5.3 Constant rate infusion 2.5.5.3.1 Plasma concentration (during infusion k C = CL (1 − e ) 2.5.5.3.2 Plasma concentration (steady state) k C = CL 2.5.5.4 Short term infusion 2.5.5.4.1 Peak (single dose) Dose ) C = CL ∙ T ∙ (1 − e 2.5.5.4.2 Trough (single dose) C = C ∙ 1−e 2.5.5.4.3 Peak (multiple dose) C= ( ) ) ∙( * (รายละเอียดของสมการสามารถอา นเพม่ิ ไดใ นเอกสารอา งอิงทายบท (Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics 2009, Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics 2015) 35

จากสมการจะเห็นไดว าคาการขจัดยาจําเปนตองใชในการคํานวณหาตัวชี้วัด หรือนํามาใช พารามิเตอรทางเภสชั จลนพลศาสตรอน่ื ๆ เชน 1. คา คงที่ในการกําจดั ยา (elimination rate constant) 2. ปริมาตรการกระจายตัวของยา (volume of distribution) 3. คา คร่งึ ชีวิตของยาในรา งกาย (half-life) 4. ความเขมขน เฉลยี่ ของยาในพลาสมา ทีส่ ภาวะคงที่ (steady state) 5. ความเขมขน ของยาในพลาสมาเมือ่ ใหยาแบบหยด (infusion) 6. ความเขมขน ของยาสงู สุดเมื่อใหยาแบบหยดระยะส้นั (short infusion)  ตัวอยาง ผูปวยหญิงรายหนึ่ง ตอ งเขารับการรักษาที่โรงพยาบาลดว ยภาวะติดเชื้อ ไดรับ ceftriazone ขนาด 1 g ทุก12 ชั่วโมง หากคาการขจัดยาในผูปว ยหญิงรายนี้เทากับ 0.7 L/h จงหาความ เขมขน เฉล่ยี ของยาในพลาสมา ท่ีสภาวะคงท่ี (steady state) จากสถานการณดังกลา ว เราทราบ 1.ขนาดยาและความถ่ึในการใหยา  D = คอื 1 g ความถ่ีในการใหยา หรือชวงในการใหยา () = 12 hr 2. คาการขจัดยา = 0.7 L/hr เราสามารถหาความเขมขน เฉลีย่ ของยาในพลาสมา ท่ีสภาวะคงท่ี (steady state) ไดจากสูตร average concentration (steady state) FD C = CL โดยคา bioavailability (F) = 1 เนื่องจากเปนยาฉดี ดังนั้นเมือ่ แทนคาจะได คาค วามเขม ขนเฉล่ีย ของยาในพลาสมาท่สี ภาวะคงที่ (Steady state) 1x1 (g) C = 0.7 (L/hr) ∙ 12hr = 0.11 (g/mL) = 100 mg/L ดังนั้นคาความเขมขนเฉลี่ยของยา ceftriazone ในพลาสมา ที่สภาวะคงที่ (steady state) ของ ผูปวยรายนี้คือ100 mg/L 36

สรปุ 1. คา การขจัดยาแบงได เปน 2 ประเภทใหญๆ คือคาการขจัดยาโดยรวม และคาการขจัดยาของแตละ อวัยวะท่ีทําการขจัดยา 2. ปจจยั ที่สงผลตาการขจัดยามดี ังนี้ 2.1 ปรมิ าตรการกระจายตัวของยา 2.1.1 อตั ราการไหลเวียนของเลอื ด 2.1.2 คา การสกัดยา (extraction ratio) 3. ประโยชนของคาการขจดั ยาที่สามารถนาํ ไปใชได 3.1.1 ทราบวถิ ใี นการขจัดยาอยางครา วๆ วาขจัดผา นอวัยวะใดบาง 3.1.2 ดูประสิทธภิ าพในการทาํ งานของอวัยวะทท่ี ําการขจดั ยา 3.1.3 ใชในการศกึ ษาหรอื ดูการเปลย่ี นแปลงหากมกี ารเรงการกําจัดยาเม่อื เกดิ พิษในรางกาย 3.1.4 ปรบั ขนาดยาในผูปวยท่ีมีการทาํ งานของอวยั วะทท่ี ําการขจัดยาบกพรอง 3.1.5 ใชในการตรวจสอบอตั รกิรยิ าของยาที่ไดรบั รวมกนั  3.1.6 ใชในการคาํ นวนคาทางเภสชั จลนพลศาสตรอื่นๆ 37

เอกสารอางองิ Gillum J, Sesler J, Bruzzese V, Israel D, Polk R. Induction of theophylline clearance by rifampin and rifabutin in healthy male volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1996;40(8):1866-69. Kamberi M, Tsutsumi K, Kotegawa T, Kawano K, Nakamura K, Niki Y et al. Influences of Urinary pH on Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Humans and Antimicrobial Activity In Vitro versus Those of Sparfloxacin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(3):525-529. Kok-Yong S, Lawrence L. Drug Distribution and Drug Elimination [Internet]. 2015 [cited 24 April 2017]. Available from: https://www.intechopen.com/books/basic-pharmacokinetic- concepts-and-some-clinical-applications/drug-distribution-and-drug-elimination Le J. Drug Excretion - Clinical Pharmacology - MSD Manual Professional Edition [Internet]. MSD Manual Professional Edition. 2019 [cited 11 April 2019]. Available from: https://www.merckmanuals.com/professional/clinicalpharmacology/pharmacokinetics/drug- excretion Patel I, Sugihara J, Weinfeld R, Wong E, Siemsen A, Berman S. Ceftriaxone pharmacokinetics in patients with various degrees of renal impairment. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1984;25(4):438-442. Ritschel W, Kearns G. Handbook of basic pharmacokinetics. Washington, D.C.: American Pharmacists Association; 2009. Rowland M, Tozer T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer-Lippincott William & Wilkins; 2011. Sakai J. Practical pharmacology for the pharmacy technician. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer; 2009. Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw- Hill Professional Publishing.; 2015. 38

บทท่ี 3 การขับยาทางไต 3.1 การขับยาทางไต จากหลักการการขับยาในบทที่ 2 จะเห็นไดวา ไตเปนอวัยวะหลักที่ทําหนาที่ขจัดยา ยาหลายตัวขับออกทางไตในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลง กอนท่ีจะกล่าวถึงกระบวนการขจัดยาทางไต จะกลา วถงึ โครงสรางและหนา ทขี่ องไตพอสังเขปดังน้ี ไต (Kidneys): มี 2 ขาง ซายและขวา ในชอ งเชิงกราน ลักษณะจะเหมือนรูปถ่ัว จะประกอบดวยหนว ยเล็กมากมายเรียกวาหนว ยไต (nephron) ซึ่งมีหนาท่ีผลิดน้ำปส สาวะ (ตามรูปที่ 3-1) โครงสรางของไตประกอบดวย 1 Renal corpuscle  2 Renal tubules  Renal corpuscle ประกอบดวย 1. Glomerulus: เปน กลมุ ของหลอดเลือดฝอย 2. Bowman’s capsule: เปน ผนงั ท่หี มุ Glomerulus ประกอบดว ยเน้ือเยื่อบผุ ิว 2 ช้ัน (2 layers-epithelium). ทอไต (Renal tubules) ประกอบดวย 4 สวน 1. ทอ ไตสวนตน (Proximal tubules) 2. Loop of Henle 3. ทอไตสว นปลาย (Distal tubules) 4. ทอ โดยรวม (Collecting tubules) เสนเลอื ดหลักทไ่ี ปเลี้ยงไต (Renal blood vessels) คอื 1. Renal artery 2. Afferent arteriole 3. Efferent arteriole 39

รูปท่ี 3-1 โครงสรางของไต ที่มา: https://www.topperlearning.com/answer/structure-human-brain-and-structure-of-a- nephron/cji7pkk http://www.popsugar.co.uk/files/health/BodyGuide/reftext/html/urin_sys_fin.html การขจดั ยาทางไตนั้น ประกอบดว ย 3 กระบวนการ 3.1.1 กระบวนการกรอง (Glomerular filtration) กระบวนการดังกลาวคือ ของเหลวจากรางกาย (พลาสมา) จะถูกกรองผานกรวยไตซึ่งเปน กระบวนการแรกของการสรางน้ำปสสาวะ การแพรผ า นแบบ passive จะเปน กลไกหลกั ที่สําคัญซ่ึงขึ้นกับความ ดนั ของเยือ่ บุผิวท้งั สองดานของ glomerulous ซง่ึ ประกอบดว ย 3.1.1.1 Hydrostatic pressure ของเสน้ เลอื ดเขา้ สไู่ ต (afferent arteriole) 3.1.1.2 Intracellular hydrostatic pressure และ Osmotic pressure ของปัสสาวะ (ซึงขนึ อยู่ กับโปรตีนทอ่ี ยใู นพลาสมา แตปกติจะไมมโี ปรตนี ในปสสาวะ) 40

คา นี้จะแสดงถึงความเหมาะสมของความดันที่กรองผาน glomerulus นอกจากนี้เสน ผา น ศนู ยก ลางควรจะอยูร ะหวาง 75-100 Angstrom ยาที่มีมวลโมเลกุล (MW) สูงกวา 20,000- 50,000 จะไมสามารถผา น glomerulus. จากการศึกษา hemoglobin ซึ่งมี MW = 68,000 หรือ albumin ซึ่งมี MW = 69,000 จะไมถูกกรอง ดังนั้นจึงเปน เหตุผลที่มาอธิบายวาเพราะเหตุใดจึงไมม ีโปรตีนในปส สาวะหากการทํางานของไตยังปกติ และอาจจะสรุปไดวาสิ่งที่กรองออกมาจะมีสวนประกอบคลายกบั พลาสมายกเวนโปรตีน อัตราการกรองข้ึนกับ ขนาดของโมเลกุล ยาซ่ึงจะจับกับอลั บูมินจะไมถูกกรองและอัตตราการกรองจะเปนสัดสวนโดยตรงกับยาอิสระใน พลาสมา โดยทั่วไปแลว อัตราการกรองจะอยูประมาณ120-130 mL/hr ขณะที่ปริมาตรของพลาสมาตอนาที ประมาณ 600 mL ยาที่มีมวลโมเลกุลต่ำจะถูกกรอง (MW<20,000-50,000) และอัตราการกรองสามารถ คาํ นวณไดจากสมการตอ ไปนี้ Rate of filtration = GFR x Cu Cu = Concentration of unbound drug GFR = Glomerular filtration rate การคาํ นวณ Glomerular filtration rate การคํานวณเริ่มจากการหายาหรือสารทมี่ ีกระบวนการขับออกจากรางกายโดยการกรองผานทางไตอยางเดยี ว เชน innulin หรือ creatinine, ดังนั้นคาการขจัดยาของสารนั้นก็จะเทากับอัตราการกรอง ซึ่งปกติมีคาประมาณ 120-130 mL/min.GFR จะสมั พันธกับพน้ื ทผ่ี ิวของรางกาย (Body surface area) และรปู แบบของยา (free หรอื protein bound drug) หากยาในรูปแบบอสิ ระเพม่ิ ขนึ้ GFR กจ็ ะเพิม่ ขน้ึ 3.1.2. กระบวนการดูดกลับทางทอไต (Tubular reabsorption) บางครั้งแมวายาจะสามารถกรองผา นไดแตก ็ไมพบยาในของเหลวที่กรองผานหรือปริมาตร ของเหลวที่กรองผานลดลง ปรากฏการณดังกลา วยืนยันไดว ามีกระบวนการดูดกลับทางทอไต กระบวน ดังกลาวจะเกิดขนึ้ ท่ีทอไตซ่งึ ประมาณ 80-90% ของ ของเหลวท่ีกรองไดจะถูกดดู กลบั ที่ทอไตสว นตน (Proximal tubule) ซึ่งสวนที่เหลือจะถูกดูดกลับที่ทอไตสว นปลาย (Distal tubule) และทอ รวม (Collecting tubule) กลไกจะสามารถอธิบายโดยประเดน็ ตอไปน้ี 3.1.2.1 กระบวนการดังกลาวเกี่ยวกับคุณสมบัติการชอบละลายในไขมัน (lipophillic) และ จะตอ งเปนรปู แบบ ที่ไมแตกตวั (non-ionized form) 3.1.2.2. จะตองเกดิ การแพรผานแบบ passive ที่ทอไตสวนตน (proximal) หรือสวนปลาย (distal) 3.1.2.3 กระบวนการแพรผานแบบ active อาจจะเกิดขึ้นบริเวณทอไตสวนตน (proximal) หรือสว นปลาย (distal) ได เชน methyldopa 41

3.1.2.4 ปจจยั ท่ีมผี ลตอการดดู กลับของทอไต 3.1.2.4.1 การจบั กับโปรตนี (Plasma protein binding) 3.1.2.4.2 สดั สวนระหวาง non-ionized และ ionized ซงึ่ ข้นึ กบั คณุ สมบัติทางกายภาพของยา (pKa) และ pH ของของเหลวในทอไต โดยทั่วไป ยาในรปู non-ionized form จะมี lipophilicity มากกวา และสามารถละลายกลับ ไปสูเ นื้อเยื่อไดงายกวา ดังนั้น อาจจะสามารถดูดกลับผาน renal tubule กระบวนการดงั กลาวจะลดปรมิ าณยา ท่ีขบั ออกทางปสสาวะ ดงั นั้น ยาซงึ่ มคี าการขจัดยาตำ่ กวา GFR จะสามารถอนุมาณไดว ามีกระบวนการการดูดกลบั ผา นทอ ไต นอกจากนี้ เน้ือหาในเรอ่ื งนี้จะกลาวถึงผลของ pH ของปสสาวะ และ คุณสมบตั ิทางกายภาพ ของยาตอกระบวนการดูดกลับของไต ปจจัยทีจ่ ะกลาวถึงคือ 1. Partition coefficient ของยา 2. % of non-ionized ของยาในปสสาวะซึ่งขนึ้ กับ pKa ของยาและ pH ของปสสาวะ สัดสว นหรือ %non ionized ของยาในปสสาวะสามารถคํานวณโดยใชสูตร Henderson-Hassenbach [Ionized] weak acid; pH = pKa + log [Non-ionized] [Inonized] [Non − ionized = 10 [Ionized] x100 % drug inonized = [Ionized] + [Non − ionized] [Ionized] weak acid; pH = pKa + log [Non-ionized] 10 x100 = 1 + 10 1 % drug inonized = 1 + 10pH-pKa ������100 42

ดังนั้น สมการนี้จะทําใหเราทราบวายานั้นจะพบในรูปใดในปัสสาวะมากกวากัน ผลของ pH ในทางเดินปสสาวะ ตอการแตกตัวของยาและตอ กระบวนการดูดกลับทางทอ ไตแสดงดังตารางที่ 3-1 และตัวอยางของยาที่มีคาการขจัดยาเปลี่ยนไป เมื่อมีการเปลี่ยน pH แสดงดังตารางที่3-2 คําอธิบาย โดยสังเขปเปนดังน้ี ยาทม่ี คี ุณสมบตั เิ ปนกรด 1. pH ของปสสาวะจะไมมีผลตอยาที่คา pKa <2 เนื่องจากยาดังกลาวจะแตกตัวในทุก pH และในทางปฏบิ ัติกระบวนการดดู กลบั จะไมเกิดขน้ึ 2. กรณีที่ยามีคา pKa >8 หรือ ยาที่เปนกรดออนมาก ๆ ยาเกือบทุกตัวจะอยูในรูป non-ionized ท่ีทุก pH ของปสสาวะและมักจะถูกดูดกลับทําใหการขจัดยาลดลง 3. การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอการแตกตัวของยาตอเมื่อ ยานั้นมี pKa ในชวง 3.0-7.5 และคาการขจัดยาทางไต (renal clearance) จะขึ้นอยูกับ pH เนอ่ื งจาก pH ทาํ ใหมกี ารเปลยี่ นแปลงกระบวนการขบั ยา ตารางที่ 3-1 ผลของ pH ปส สาวะตอ การแตกตัวของยา pH of urine Percent of drug (ionized) Percent of drug (ionized) pKa = 3 pKa = 5 7.4 100 99.6 5 99 50 34 5910 09.9.19 ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 ตารางท่ี 3-2 ตวั อยางยาทีจ่ ะมีการเปลยี่ นแปลงคาการขจดั ยาหากpHของปสสาวะเปลีย่ นแปลง Clearance เพ่มิ ข้ึนเม่ือปสสาวะเปน กรด Clearance เพ่ิมขึน้ เม่ือปสสาวะเปน ดาง amphetamine barbiturate chloroquine nalidixic acid codeine nitrofurantoin imipramine phenylbutazone morphine probenecid nicotine salicylic acid procaine sulfonamide quinine ทมี่ า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 43

สําหรับยาท่ีมีคณุ สมบตั ืเป็นดา ง 1. pH ของปส สาวะ ไมม ีผลตอยาที่มีคา pKa >12 เน่ืองจากยาจะอยูในรูปแตกตัวทุกคา pH ของทางเดินอาหาร ในทางปฏบิ ัติจะไมมกี ารดดู กลับเกดิ ข้นึ 2. กรณที ี่ยา pKa < 6 หรือยาทีเ่ ปนดางออน ยาเกือบทุกตวั จะอยูในรูปไมแ ตกตวั ในทกุ คา pH ของปสสาวะและมกั จะถูกดูดกลบั ทําใหคาการขจัดยาลดลง 3. กรณีของยาทเี่ ปนดา งออนทม่ี โี มเลกุลมขี ั้ว การดดู กลบั จะไมเกดิ ข้นึ การเปลี่ยนแปลง pH จะมีผลตอ การแตกตัวของยาตอ เมื่อ ยามีคา pKa ในชวง 6.0 - 12.0 และคาการขจัดยาทางไตจะขึ้นอยูกับ pH เพราะ pH ทําใหม ีการเปลี่ยนแปลงกระบวนการขจัดยา จากทั้งสองกรณี สามารถประยุกตใชท างคลินิกได ตัวอยา งเชน กรณีของ phenobarbital over-dose จากทฤษฏขี อง pH สามารถประยุกตใชไดด งั น้ี เนื่องจาก phenobarbital เปน weak acid, pKa = 7.2 ดงั นน้ั ขั้นตอนแรกของการเรง การขบั ถายยาคอื การปรบั pH ของปสสาวะ ใหอยูใ นสภาวะดาง เพอ่ื จะเพมิ่ การแตกตัว ของยาซึ่งจะลดการดูดกลับและเพิ่มการขับออกทางปสสาวะมากขึ้น ซงึ่ ในทางปฏิบัติจะทําการปรับ pH ปสสาวะใหเปนดา ง โดยใช NaHCO3 และปรับ pH ใหเปนกรดโดยใช NH4Cl 3.1.3. การหล่ังสารทางทอไต (Tubular secretion) กระบวนการนีเ้ ก่ียวของกบั กลไก active transport ซง่ึ จาํ เปนตอ งใชพลังงานและสามารถ เกิดกระบวนการอ่ิมตวั ได สวนใหญจะเกดิ ที่ท อไตสว นตน (proximal tubule) ซง่ึ จะสามารถแบงเป็น 2 ระบบ คือ 3.1.3.1 Weak acid systems: เชน penicillin, sulfonamide, diuretics 3.1.3.2 Weak base systems: เชน thiamine, cimetidine, glibenclamide ลกั ษณะของกระบวนการนี้คือ 1. สามารถอ่ิมตัวได (Saturation) ตัวอยางแรกคือ para-aminohippuric acid (PAH); เปนสารท่ใี ชเ พ่อื หา renal blood flow โดยใชสมการดังนี้ ERPF = Cu x V (mL/min) C ERPF = effective renal blood flow or renal plasma flow (mL/min) CuPAH= PAH concentration in urine (mg/mL) CPAH = PAH concentration in plasma (mg/mL) V = urine volume excreted per unit time (mL/min) 44

กรณีที่คา ความเขม ขนของ PAH ในเลือดต่ำ แสดงวา สารดังกลา วจะถูกขจัดโดยไต และ coefficient of extraction (Er) จะเทากบั 1 และ คา การขจัดยาทางไตของสารนี้ จะเทากับ อตั ราการไหลของ เลือดผานไต (จากสมการ CL = QE) คาการขจัดยาจะอยูป ระมาณ 650-700 mL/min ในกรณีที่คาความ เขมขนของ PAH ในเลือดเพิ่มขึ้น จะทําใหคาการขจัดยาลดลง และจะไมเทากับอัตราการไหลของเลือดผานไต สารอ่ืนที่มกั ใชในการหาอตั ราการไหลของเลอื ดผานไต คือ idopyracet (Diodrast). เนอื่ งจากสารทั้งสองชนดิ นี้ จะถูกกําจัดโดยกระบวนการกรองผา นไตและ การหลั่งสารผา นทอไตซึ่งจะสัมพันธกับอัตราการไหล ของเลือดผานไตและกระบวนการดังกลาวจะเกิดขึ้นอยาง รวดเร็วและสามารถขจัดยาออกไดหมด (กรณีที่มีความเขม ขน ต่ำ) ดังนั้น คาดังกลา วจะสามารถใชเป็นคาอัตราการไหลของเลือดผานไตไดซึ่งจะมีคา ประมาณ 450-650 mL/min. ตัวอยางเพิ่มเติมเกี่ยวกับการเกิดภาวะอ่ิมตัวของกระบวนการน้ี เชน กรณีที่คาความเขมขน ของยาในเลือดเทากับ4ng/mL และอัตราการขับออก เทากับ 2600 ng/min ยาจะมี clearance เทากบั 650 mL/min หรือเมื่อยามีความเขมขน 200 ng/mL และ อัตราการขจัดยาเทาเดิม คาการขจัดยาจะลด ลงเป็น 13 mL/min 2. มรี ะบบการแขงขัน (Competition) ยาสองชนิดอาจจะใชระบบเดยี วกันในการขจัดยา ดังนัน้ เมื่อใหยา 2 ชนิดรว มกันใน เวลาเดียวกัน จากนั้นเมื่อยาผานไปที่หนวยไต จะเกิดระบบการแขงขันกับการจับตัวพา (carrier) เกิดขึ้น ตัวอยางเชน probenecid จะถูกกําจัดโดยกระบวนการ active tubular secretion เหมือนกับ penicillin เมื่อผูปว ยไดรับ probenecid รวมกับ penicillin การแขงกันในการจับกับตัวพาจะทําใหก ารขับยาชาลง และจะมีผลตอระยะเวลาการออกฤทธ์ิของยา penicillin 3. การจบั กับโปรตีน (Protein binding) การจับกับโปรตีนไมไ ดมีผลตอกระบวนการนี้เทาใด เพราะกระบวนการนี้ยาจับกับ โปรตีนแบบชั่วคราว (reversible) และชวงเวลาที่สารผา นสูทอ ไตสว นตน เพียงพอที่จะทําใหเกิดการแยกตัว จากโปรตีนและ ทางทอไต ดังนั้นยาที่มีการจับกับโปรตนี สูงจะสามารถขับออกทางทอ ไตได จากการศึกษา เปรียบเทียบคาการขจัดยาของยาที่ศึกษากับคาการขจัดสารมาตรฐาน (innulin) จะใชเพื่อบอกกลไก ของการขจดั ยาทางไต (แสดงดังตารางท่ี 3-3) คาการขจัดยาที่ขับออกมาโดยกระบวนการหลั่งจากทอไต จะไม มีภาวะอิ่มตัวท่ีความเขมขนต่ำๆ และ สามารถขจัดโดยการกรองและการหล่ังจากทอไตรวมดวย อยางไรก็ตาม ที่ความเขมขน ของยาสงู รอยละของการหลัง่ จากทอไตจะลดลง เพราะอตั ราการขบั ยาลดลง และคาการขจัดยา จะลดลงจนกระทง่ั อตั ราการขบั ยาเทากบั อตั รากรอง glomerular filtration rate, GFR) 45

ตารางท่ี 3-3 เปรยี บเทียบระหวางคา การขจัดยากับคาการขจดั สารมาตรฐาน (inulin) สดั สวนคา การขจัดยา (Clearance ratio) กลไกการขับยาทางไตทีน่ าจะเปนไปได (Probable mechanism of renal excretion) Cldrug < 1 ยาถูกดดู กลับบางสว น Clinulin (drug is partially reabsorbed) Cldrug = 1 ยาขจดั โดยการกรองเทานั้น Clinulin (drug is filtered only) Cldrug > 1 มีการขบั ออกทางทอไตเพมิ่ Clinulin (drug is active secreted) Cldrug = คา การขจัดยาของยา Clinulin = คาการขจดั ยาของ inulin ทม่ี า Shargel L, Yu A. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. 7th ed. New York: McGraw-Hill Professional Publishing.; 2015 3.2 Renal extraction ratio จากสมการ (Ca-Cv) CL = QE = Q Ca Q (Ca-Cv) คืออัตราการกําจัดและหากยานั้นขับโดยกระบวนการกรองผานไตเทานั้น คาสัดสว นดังกลาวจะ เทากบั อัตราการกรอง ดังน้ัน Q (Ca-Cv) = GFR x fu x C = GFR X Cu E = GFR x Cu QxC กรณีท่ี Cu = C E = GFR Q จากสมการขางตน มีขอสงั เกตดังนี้ 46