GMP_Requirement

สรุปเนือ้ หาตามประกาศกระทรวงสาธารณสขุ ฯ ปี ๒๕๕๙ เฉพาะข้อกาหนดท่ีเกี่ยวข้องกบั GHP บริษัท เยเนอรัล ฮอสปิตลั โปรดคั ส์ จากดั (มหาชน) โดย ภญ.ขนิษฐา ศรีบณั ฑิต 1

วตั ถุประสงคก์ ารเรียนรู้ • เพอ่ื ให้ทราบความสาคญั ของ GMP • เพอ่ื ให้ทราบข้อกาหนดของ GMP ตามประกาศกระทรวงฯ ปี 2559 • เพอ่ื นาข้อกาหนดไปปฎิบตั ิให้สอดคล้องกบั GMP รองรับการตรวจประเมนิ 2

Content •Introduction • GMP ข้อกาหนดทว่ั ไปหมวดท่ี 1 – 9 •GMP ข้อกาหนดเฉพาะ ตามภาคผนวก 1-16 (เฉพาะที่เก่ียวกบั GHP) ข้อตกลง ➢ปิดเสยี งโทรศพั ท์ ➢ไม่สง่ เสยี งดงั รบกวน ➢ถามคาถามได้ตลอดเวลาและท้ายบทเรียน ➢ประเมนิ ผลโดยทาแบบทดสอบข้อเขียนหลงั การอบรม 3

What is GMP? Good manufacturing practice From Wikipedia, the free encyclopedia Good manufacturing practices (GMP) are the practices required in order to conform to the guidelines recommended by agencies that control the authorization and licensing of the manufacture and sale of food and beverages,[1] cosmetics,[2] pharmaceutical products,[3] dietary supplements,[4] and medical devices.[5] These guidelines provide minimum requirements that a manufacturer must meet to assure that their products are consistently high in quality, from batch to batch, for their intended use. The rules that govern each industry may differ significantly; however, the main purpose of GMP is always to prevent harm from occurring to the end user.[2] Additional tenets include ensuring the end product is free from contamination, that it is consistent in its manufacture, that its manufacture has been well documented, that personnel are well trained, and the product has been checked for quality more than just at the end phase.[2] GMP is typically ensured through the effective use of a quality management system (QMS). 4

What is The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) was established in 1995 The Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) is a non-binding, informal co-operative arrangement between Regulatory Authorities in the field of Good Manufacturing Practice (GMP) of medicinal products for human or veterinary use. It is open to any Authority having a comparable GMP inspection system. PIC/S presently comprises 52 Participating Authorities coming from all over the world (Europe, Africa, America, Asia and Australasia). PIC/S aims at harmonising inspection procedures worldwide by developing common standards in the field of GMP and by providing training opportunities to inspectors. It also aims at facilitating co-operation and networking between competent authorities, regional and international organisations, thus increasing mutual confidence. This is reflected in PIC/S’ mission which is to lead the international development, implementation and maintenance of harmonised GMP standards and quality systems of inspectorates in the field of medicinal products. ไทยไดร้ ับการรับรองใหเ้ ป็นสมาชิค PIC/S อยา่ งเป็นทางการ เม่ือ 1 สิงหาคม 2559 5

GMP ประเทศไทย เป็ นกฎหมาย ประกาศกระทรวงสาธารณสุข หลกั เกณฑแ์ ละวธิ ีการในการผลิตยาแผนปัจจุบนั ตามกฏหมายวา่ ดว้ ยยา พ.ศ.๒๕๕๙ ผลบงั คบั ใช้ 15 ก.ย. 2559 GMP PIC/S GMP 2559 PIC/S GMP 6

Content of GMP 2559 7

❖หมวดท่ี 1 การบริหารคุณภาพ ❖หมวดท่ี 2 บุคลากร หลกั เกณฑแ์ ละวิธีการในการผลิตยา ❖หมวดท่ี 3 อาคาร สถานท่ี และเคร่ืองมือ ส่วนท่ี 1 ❖หมวดที่ 4 การดาเนินการด้านเอกสาร ❖หมวดที่ 5 การดาเนินการผลติ ❖หมวดท่ี 6 การควบคุมคุณภาพ ❖หมวดท่ี 7 การจ้างการผลติ และการวเิ คราะห์ ❖หมวดท่ี 8 ข้อร้องเรียนและการเรียกคืนผลติ ภณั ฑ์ ❖หมวดท่ี 9 การตรวจสอบตนเอง 8

หมวด ๑ การบริหารคุณภาพ 9

ข้อกาหนด หมวด 1 การบริหารคุณภาพ การประกันคุณภาพ • ต้องมนั่ ใจวา่ ทาการผลิตถกู ต้องตรงตามทะเบียนยา • ต้องมีระบบประกนั คณุ ภาพที่เหมาะสม เชน่ ออกแบบ ผลิต ควบคมุ คณุ ภาพ ตามหลกั GMP/GLP, กาหนดความรับผิดชอบ ชกดัาหเจนนด,แจลดั ะกตา้อรง/จสดัอหดาควลตั ้อถงดุกิบบั อทยะ่าเบงถยี กูนตแ้อลงะ,ขม้อีกกาารหคนวดบทคเ่ี มุกี่ยInวขp้อrงo,cตe้อssง,ไดม้รี Vับaกlาidรaรัtบioรnอ,งFโดGยตผ้้อมู งอี ตารนวาจจวกิเค่อรนาปะลหอ่์ตยาขมาMย,eมthีกoาdร ท่ี จดั การทด่ี ใี นการจดั เก็บ/จดั ส่ง, มวี ธิ ีการตรวจสอบตวั เองอยเู่ สมอ GMP ✓ กาหนดกระบวนการทงั้ หมดอย่างชดั เจนและทบทวนอยา่ งสม่าเสมอ, มี validation ในขนั้ ตอนวิกฤติของกระบวนการผลติ และมี Re-validation เมอ่ื มี Sig.change ✓ สิ่งอานวยความสะดวกทจี่ าเป็นต้องเพยี งพอ (คน, สถานท,่ี เคร่ืองจกั รอปุ กรณ์,RM/PM/Label, Approved SOP,การจดั เก็บ และขนย้ายทเ่ี หมาะสม) ✓ SOP ต้องเขียนให้เข้าใจงา่ ย ไมค่ ลมุ เครือ ชดั เจน ✓ ผ้ปู ฏบิ ตั งิ านได้รับการฝึกอบรม ✓ แมลีบะนั สทบื กึ สรวะนหว่างการผลิตแสดงวา่ ได้ผลติ ตามขนั้ ตอน ปริมาณและคณุ ภาพเป็นไปตามทค่ี าดหวงั กรณีเบ่ียงเบนต้องบนั ทกึ 10

GMP (ต่อ) ✓ บนั ทกึ การผลติ และการจาหน่ายต้องสอบกลบั ได้อย่างสมบรู ณ์ ต้องเก็บรักษาในรูปแบบทเ่ี ข้าใจได้และเรียกนามาใช้ได้ ✓ การจดั สง่ ต้องมคี วามเสยี่ งตอ่ คณุ ภาพน้อยทส่ี ดุ ✓ มรี ะบบการเรียกคนื และจดั การกบั ข้อร้องเรียน มกี ารจดั การกบั ผลติ ภณั ฑ์ทมี่ ีข้อบกพร่องและมมี าตรการปอ้ งกนั การเกิดซา้ การควบคุมคุณภาพ ✓ ส่ิงอานวยความสะดวกเพียงพอ, ผ้ปู ฏิบตั ิงานผา่ นการอบรม, มSี OPการสมุ่ ,การตรวจสอบทดสอบ,การตรวจตดิ ตามสภาพแวดล้อม และต้อง ดาเนินการโดยผ้ปู ฏิบตั งิ านและตามมาตรฐานวิธีท่ผี ่านการรับรอง และต้องมีบนั ทกึ หากเกิดความเบ่ียงเบนใดๆต้องบนั ทึกและสบื สวน ✓ มี Method validation ✓ FG มีปริมาณสารออกฤทธ์ิถกู ต้อง ตรงทะเบียน บรรจใุ นภาชนะทเ่ี หมาะสม ปิดฉลากถกู ต้อง ✓ ไมม่ ีการจาหน่ายก่อนได้รับการรับรองโดยผ้ทู ี่มีอานาจ ✓ เกบ็ ตวั อย่างวตั ถดุ บิ และFGไว้อ้างองิ ในจานวนท่ีเพียงพอเพ่ือการตรวจสอบ และต้องเก็บในภาชะนะที่สง่ จาหนา่ ย นอกจากกรณีเป็นภาชนะ บรรจขุ นาดใหญ่ การทบทวนคุณภาพผลิตภณั ฑ์ (Product quality review) ต้องมีการทบทวนคณุ ภาพยาทงั้ หมดท่ีได้ขนึ ้ ทะเบียนไว้ รวมถงึ ทส่ี ่งออก ให้ทาเป็นระยะอย่างสมา่ เสมอเป็นประจาทกุ ปี อย่างน้อยต้องครอบคลมุ 12 ข้อ เพ่ือประเมนิ ความสม่าเสมอของกระบวนการผลติ และการควบคมุ พจิ ารณาแนวโน้มหรือความจาเป็นในการทา CAPA หรือ Re validation การบริหารความเส่ียงด้านคุณภาพ ต้องจดั ให้มี Quality Risk management policy และมกี ารนาไปใช้ในการประเมนิ ควบคมุ สอ่ื สาร ความเสยี่ งด้านคณุ ภาพ โดยอาจเป็นในขนั้ ตอนการ ออกแบบ หรือการทบทวนย้อนหลงั 11

หมวด ๒ บุคลากร 12

หมวด 2 บคุ ลากร ข้อกาหนด • บคุ ลากรท่ีมคี ณุ สมบตั ิและประสบการณ์เหมาะสม มีจานวนเพยี งพอ ภาระหน้าทต่ี ้องไมม่ ากเกินไปจนเกิดความเส่ียงตอ่ คณุ ภาพ • Organization chart, JD, ต้องไมม่ ภี าระหน้าท่ที ่ีซา้ ซ้อนหรือเกิดชอ่ งวา่ งทไ่ี ม่สามารถหาผ้รู ับผิดชอบได้ • ต้องมีการฝึกอบรมพนกั งานท่ีเก่ียวข้องกบั การผลิต (เช่น PD QC EG แมบ่ ้าน) • พนกั งานใหมต่ ้องได้รับการอบรมเกี่ยวกบั GMP และต้องอบรมตอ่ เน่อื ง และต้องประเมนิ ผล ต้องมแี ผนการฝึกอบรมที่ผ่านการ รับรองจากหวั หน้าฝ่ายผลติ หรือฝ่ายควบคมุ คณุ ภาพตามความเหมาะสม • ผ้ปู ฏบิ ตั ิงานในท่ีความเสีย่ งสงู ทจ่ี ะปนเปือ้ น ต้องได้รับการอบรมเฉพาะด้านเป็นพเิ ศษ • ต้องเก็บบนึ ทกึ การฝึกอบรมและการประเมินผล • บคุ คลภายนอก ผ้เู ยี่ยมชมต้องมกี ารควบคมุ และให้ข้อมลู คาแนะนาด้านสขุ อนามยั และการแตง่ กายก่อนเข้าพืน้ ท่ี • มีมาตรฐานสาหรับสขุ อนามยั สว่ นบคุ คล การแตง่ กาย ข้อห้ามตา่ งๆ และต้องฝึกอบรมให้ปฏิบตั ิตาม • ตรวจสขุ ภาพก่อนเข้าทางาน และตรวจซา้ ตามเหมาะสม มีมาตรการควบคมุ ผ้มู ภี าวะติดเชือ้ หรือมีแผลเปิดไมใ่ ห้มีผลกระทบกบั การ ผลติ ยา • ห้ามอาหาร เครื่องดืม่ ขบเคยี ้ ว ห้ามใช้มอื สมั ผสั ยาโดยตรง • มีการสวมใส่เคร่ืองแตง่ กายทเี่ หมาะสมกบั งานทป่ี ฏบิ ตั ิ และต้องมอี ปุ กรณ์/คาแนะนาในการล้างมอื 13

บคุ ลากรหลกั หมวด 2 บุคลากร หวั หน้าฝ่ายผลิต หวั หน้าฝ่ายควบคมุ คณุ ภาพ ผ้มู ีหน้าท่ีในการปลอ่ ยผา่ นผลิตภณั ฑ์ หวั หน้าฝ่ายผลิต ➢ให้ความมนั่ ใจวา่ ผลติ และจดั เกบ็ อยา่ งถกู ต้อง ➢รับรองวธิ ีการปฏิบตั ทิ ่ีเกี่ยวข้องกบั การผลติ และมนั่ ใจวา่ มีการปฏิบตั ติ ามอยา่ งเคร่งครัด ➢มน่ั ใจวา่ มีการประเมนิ บนั ทกึ การผลติ และลงลายมือชื่อก่อนสง่ ฝ่ายQC ➢ตรวจสอบการบารุงรักษาสถานที่และเคร่ืองมอื ในฝ่ายผลติ ➢ให้ความมน่ั ใจวา่ มีการตรวจสอบความถกู ต้องอยา่ งเหมาะสม ➢มน่ั ใจวา่ บคุ ลากรในฝ่ายผา่ นการฝึกอบรมก่อนปฏบิ ตั ิงานและอบรมซา้ อยา่ งตอ่ เน่ือง 14

บคุ ลากรหลกั หมวด 2 บุคลากร หวั หน้าฝ่ายผลิต หวั หน้าฝ่ายควบคมุ คณุ ภาพ ผ้มู ีหน้าท่ีในการปลอ่ ยผา่ นผลิตภณั ฑ์ ➢รับรอง หรือ ไมร่ ับรองผลการตรวจสอบ RM PM Products ➢ประเมนิ บนั ทกึ การผลติ ➢ให้มนั่ ใจวา่ มกี ารทดสอบทกุ อยา่ งที่จาเป็น หวั หน้าฝ่าย ➢รับรองข้อกาหนดตา่ งๆ วธิ ีการสมุ่ ตวั อยา่ ง วิธีทดสอบ/ตรวจสอบและวิธีปฏิบตั ิในการควบคมุ คณุ ภาพ ควบคมุ คณุ ภาพ ➢รับรองและตรวจติดตามผ้รู ับจ้างวเิ คราะห์ ➢ตรวจสอบการบารุงรักษาสถานทแ่ี ละเครื่องมือในฝ่ายควบคมุ คณุ ภาพ ➢มนั่ ใจวา่ บคุ ลากรในฝ่ายผา่ นการฝึกอบรมกอ่ นปฏิบตั งิ านและอบรมซา้ อยา่ งตอ่ เนื่อง 15

หมวด 2 บุคลากร บคุ ลากรหลกั หวั หน้าฝ่ายผลิต หวั หน้าฝ่ายควบคมุ คณุ ภาพ ความรับผดิ ชอบร่วมกนั ➢อนมุ ตั วิ ิธีปฏิบตั ิและเอกสารอื่นๆ รวมถึงการแก้ไข ➢ตรวจติดตามและควบคมุ สภาวะแวดล้อมในการผลิต ➢สขุ ลกั ษณะของสถานทผ่ี ลติ ➢ตรวจสอบความถกู ต้องของกระบวนการ ➢การฝึกอบรม ➢รับรองและตรวจตดิ ตามผ้สู ง่ มอบ ผ้รู ับจ้างผลิต ➢กาหนดและตรวจตดิ ตามสภาวะการจดั เก็บRM PM Products ➢เก็บรักษาบนั ทกึ ➢ตรวจติดตามการปฏบิ ตั ติ ามข้อกาหนดของ GMP ➢ตรวจสอบ สืบสวน เก็บตวั อย่าง เพื่อติดตามปัจจยั ที่มีผลตอ่ คณุ ภาพ 16

หมวด 2 บุคลากร ส่งิ ท่จี ะถูกตรวจ ✓ Organization Chart and JD ✓SOP GMP, การแตง่ กาย, การเข้าพืน้ ที, การควบคมุ บคุ คลภายนอกและคาแนะนาการเข้าพืน้ ท่ี, อปุ กรณ์อานวยความสะดวกในการล้างมือ/PPEตา่ งๆ ✓SOP Training, แผนฝึกอบรม, บนั ทกึ การฝึกอบรม,บนั ทกึ การประเมินผลหรือการทดสอบปฏิบตั ิงาน ✓การตรวจสขุ ภาพก่อนเข้างาน/ตรวจประจาปีต้องเหมาะสมกบั หน้าที่, การควบคมุ กรณีมีผ้ตู ิดเชือ้ หรือมี บาดแผล ✓ข้อห้ามอาหาร เคร่ืองดื่มบริเวณผลติ บริเวณจดั เกบ็ 17

หมวด ๓ อาคารสถานท่ีและเครื่องมือ 18

หมวด 3 อาคารสถานท่แี ละเคร่ืองมือ ข้อกาหนด อาคารสถานที่ • มีความเส่ยี งน้อยทีส่ ดุ ทจี่ ะเป็นสาเหตใุ นการปนเปือ้ นของวตั ถแุ ละวสั ดกุ ารบรรจุ หรือผลิตภณั ฑ์ • บารุงรักษาอย่างระมดั ระวงั การซอ่ มบารุงต้องไมก่ ่อให้เกิดอนั ตรายตอ่ คณุ ภาพของผลิตภณั ฑ์ ต้องทาความสะอาดสถานที่และฆา่ เชือ้ ตามความ เหมาะสม ตามSOPท่ีเขียนไว้ • แสงสวา่ ง อณุ หภมู ิ ความชืน้ และการระบายอากาศอยา่ งเหมาะสม ต้องไมส่ ง่ ผลไมพ่ งึ ประสงค์ตอ่ ผลติ ภณั ฑ์หรือความแมน่ ยาของเคร่ืองมือ • ออกแบบ ตดิ ตงั้ อปุ กรณ์ป้องกันไม่ให้แมลงและสัตว์อ่ืนเข้ามาได้ • ต้องมรี ะบบป้องกันไม่ให้ผู้ท่ไี ม่มหี น้าท่เี ข้าไปในบริเวณดาเนินการผลิต, คลงั สนิ ค้า, QC และต้องไมเ่ ป็นทางเดนิ ผา่ นของผ้ไู มเ่ กี่ยวข้อง บริเวณการดาเนินการผลติ • ยาทีม่ ีอนั ตรายร้ายแรง ต้องแยกสถานท่ี • ต้องวางผงั อาคารสถานท่ีให้ผลิตตอ่ เน่ืองไปตามลาดบั ขนั้ ตอน และระดบั ความสะอาดท่กี าหนด • พืน้ ที่เพียงพอ วางของเป็นระเบียบ ไมว่ างปะปน เพื่อให้เส่ียงน้อยทส่ี ดุ ตอ่ การปะปน ปนเปือ้ นข้าม หรือเกิดความผิดพลาด • รในอยบตริเอ่ วทณีเ่ ชทื่อ่ี RมไMมส่ /นิท1ร๐วPมMทงั้ ไ/มP่ปrลoอ่ dยอuนcภุ tาสคมั ตผ้อสั งกทบั าสคภวาามวะสแะวอดาลด้อไดม้งพ่ายืน้ แผลิวะภมาีปยรในะสสทิถธาิภนาทพ่ี (ผในนงักรพณืน้ ีจแาลเปะ็เนพตด้อางนส)าตม้อางรถเรทียาบกปารรฆาศา่ จเชาือก้ ไรดอ้ ยแตกร้าวหรือ • ท่อ หลอดไฟ จดุ ระบายอากาศ ต้องออกแบบและตดิ ตงั้ ไมม่ ีซอกมมุ ซงึ่ ทาความสะอาดได้ยาก หากเป็นไปได้การบารุงรักษาต้องทาได้จากภายนอก บริเวณการผลิต (หากเดนิ ท่อเข้ามาภายในต้องปิดรอยตอ่ ให้สนิท และทาความสะอาดได้) • ทอ่ ระบายนา้ ให้มขี นาดเหมาะสม และมีทด่ี กั เพื่อปอ้ งกนั การย้อนกลบั 19

หมวด 3 อาคารสถานท่แี ละเคร่ืองมือ ข้อกาหนด บริเวณการดาเนินการผลิต (ต่อ) • บริเวณผลติ ห้ามมีประตเู ปิดออกสภู่ ายนอกโดยตรง (ยกเว้นประตหู นีไฟ) • การชง่ั วตั ถตุ งั้ ต้นต้องทาในห้องชง่ั ซง่ึ แยกตา่ งหากที่มีการออกแบบสาหรับการชงั่ เป็นการเฉพาะ มี dispensing booth • มี environment monitoring • ต้องออกแบบและวางผงั เพ่ือให้หลีกเลยี่ งการปะปน หรือการปนเปือ้ นข้าม • มีแสงสวา่ งเพียงพอ โดยเฉพาะบริเวณที่มีการควบคมุ ด้วยสายตา • มีห้องเฉพาะสาหรับการตรวจสอบในกระบวนการ ต้องไมท่ ดสอบทางเคมี/จลุ ชีวะในบริเวณ ผลติ ไมน่ าตวั อยา่ งตรวจสอบกลบั เข้าสบู่ ริเวณผลิต 20

หมวด 3 อาคารสถานท่แี ละเคร่ืองมือ ข้อกาหนด บริเวณจัดเกบ็ • พืน้ ท่ีเพียงพอท่ีจะจดั เรียงได้อยา่ งเป็นระเบียบ แยกสถานะได้ และควรมี log book แตล่ ะห้อง • ออกแบบหรือดดั แปลงให้อยใู่ นสภาวะที่ดีสาหรับการจดั เกบ็ ต้องกาหนดสภาวะจดั เกบ็ เช่น อณุ หภมู ิ ความชืน้ และต้อง มีการตรวจสอบและตรวจตดิ ตาม และบนั ทกึ • บริเวณรับและสง่ สนิ ค้าต้องสามารถปอ้ งกนั สินค้าจากสภาพอากาศ มีอปุ กรณ์ทาความสะอาดภาชนะบรรจุ วตั ถแุ ละ วสั ดกุ ารบรรจทุ ่ีสง่ เข้ามา มี SOP การรับ ตรวจ ทาความสะอาดก่อนนาไปจดั เก็บ • มีพืน้ ที่เฉพาะสาหรับสินค้าแตล่ ะสถานะ (Quarantined), Rejected, Returned บง่ ชีใ้ ห้ชดั เจน ผ้ไู ด้รับมอบหมายเทา่ นนั้ ท่ี จะเข้าได้ หรือถ้าใช้ระบบอน่ื เชน่ Computer ต้องให้ระดบั การปอ้ งกนั ที่เทา่ เทียมกนั • ต้องมีบริเวณสมุ่ ตวั อยา่ ง เทียบเทา่ บริเวณผลติ • วสั ดกุ ารบรรจทุ ่ีพมิ พ์ข้อความแล้ว ต้องถกู ต้องตรงกนั กบั ผลิตภณั ฑ์ยา และเก็บรักษาในบริเวณท่ีมีการรักษาความ ปลอดภยั ที่แนน่ หนา มีบนั ทกึ การเบกิ จา่ ย 21

หมวด 3 อาคารสถานท่แี ละเคร่ืองมือ ข้อกาหนด บริเวณควบคุมคุณภาพ • แยกจากผลิต พืน้ ท่ีเพียงพอ มีบริเวณสาหรับจดั เก็บตวั อย่างและจดั เก็บบนั ทกึ อยา่ งเพียงพอ • เคร่ืองมือท่ีมีความไว ต้องแยกห้อง บริเวณอนื่ ๆ • ห้องพกั ผ่อนต้องแยก ห้องเปลี่ยนเสอื ้ ผ้า อา่ งล้างมือ และสขุ า มีจานวนเพียงพอ ห้องสขุ าต้องไมต่ ดิ กบั บริเวณผลติ หรือบริเวณจดั เก็บ • ห้องสาหรับงานซอ่ มบารุงต้องแยกจากบริเวณผลิต หากเก็บอะไหลห่ รืออปุ กรณ์ซ่อมในบริเวณผลติ ต้องเก็บในห้องหรือต้เู ก็บของท่ีจดั ไว้เฉพาะ • สถานท่ีเลยี ้ งสตั ว์ ต้องแยก และมีระบบอากาศแยกจากบริเวณอ่ืน เคร่ืองมอื • ออกแบบ จดั วางและบารุงรักษาให้เหมาะสม การซอ่ มบารุงต้องไมท่ าให้เกิดอนั ตรายตอ่ คณุ ภาพของผลิตภณั ฑ์ • ออกแบบให้ล้างได้ง่ายและสะอาดอย่างทว่ั ถงึ มีSOPการทาความสะอาด หลังทาความสะอาดต้องเกบ็ ท่สี ะอาดและแห้ง • อุปกรณ์สาหรับการล้างและทาความสะอาดต้องไม่เป็ นแหล่งกาเนิดของการปนเปื้อน • ติดตงั้ ในลกั ษณะท่ีปอ้ งกนั ความเสี่ยงตอ่ ความผิดพลาดหรือการปนเปือ้ น ต้องไมก่ อ่ ให้เกิดอนั ตรายตอ่ ผลติ ภณั ฑ์ รวมถงึ ชิน้ สว่ นที่สมั ผสั กบั ผลิตภณั ฑ์ต้องไมเ่ กิดปฏิกิริยา ปลอ่ ยสาร หรือดดู ซบั สารจนเกิดผลตอ่ คณุ ภาพผลิตภณั ฑ์ • ครื่องชงั่ และเครื่องวดั ต้องมีชว่ งการใช้งานและความแม่นยาที่เหมาะสม 22

หมวด 3 อาคารสถานท่แี ละเคร่ืองมือ ข้อกาหนด เคร่ืองมือ(ต่อ) • เครื่องชง่ั เคร่ืองวดั เคร่ืองบนั ทกึ และเครื่องควบคมุ ต้องสอบเทียบและตรวจสอบในชว่ งเวลาทก่ี าหนด และมีบนั ทกึ ไว้ • ทอ่ ตา่ งๆ ต้องมีการบง่ ชีส้ งิ่ ท่ีอยภู่ ายในและทิศทางการไหล • ทอ่ นา้ กลนั่ ทอ่ นา้ บริสทุ ธ์ิ และทอ่ นา้ ชนิดอื่น ต้องมีการกาจดั เชือ้ ตามวิธีการปฏิบตั ทิ ่ีเขียน มี Alert/Action limitการ ปนเปือ้ นจลุ นิ ทรีย์ และมาตรการท่ีต้องทา • เคร่ืองมือท่ีชารุด ต้องนาออกไป หรืออยา่ งน้อยต้องตดิ ปา้ ยให้ชดั เจนวา่ ชารุด 23

หมวด 3 ส่งิ ท่จี ะถูกตรวจ ✓ ความสะอาด,เป็นระเบียบเรียบร้อย, ความเส่ียงเร่ืองการปนเป้ื อน ปะปน, สภาพสถานท่ีไม่ชารุดแตกร้าว, ✓แสงสวา่ ง อณุ หภูมิ ความช้ืน ✓การตรวจติดตามสภาพแวดลอ้ ม ✓หอ้ งชง่ั ยา ระบบกาจดั ฝ่ นุ ✓บริเวณผลิตหา้ มใชว้ สั ดุจากไม้ ✓SOP การทาความสะอาด การฆ่าเช้ือ การ PM ✓Pest control, ช่องเปิ ดตา่ งๆ ✓มาตรการควบคุม security card หรือเคร่ืองหมายหา้ มบุคคลที่เก่ียวขอ้ ง ✓บริเวณจดั เกบ็ การบ่งช้ี ความสะอาด การแยกสถานะ การจดั เกบ็ สินคา้ กกั กนั ,Reject, returned ✓SOPการตรวจรับ ทาความสะอาดก่อนนาไปจดั เกบ็ ✓อปุ กรณ์ทาความสะอาด การจดั เกบ็ สภาพ ✓Log book ประจาเครื่องมือ ✓เคร่ืองชง่ั /เครื่องวดั : พสิ ัย, ความม่นยา Log book, calibration, daily check ✓การบ่งช้ีท่อตา่ งๆ ✓ทอ่ นา้ กลนั่ ทอ่ นา้ บริสทุ ธ์ิ และทอ่ นา้ ชนิดอื่น ต้องมกี ารกาจดั เชือ้ ตามวธิ ีการปฏบิ ตั ทิ ่เี ขียนไว้ (Sanitization) ✓เคร่ืองมอื ทีช่ ารุด ต้องนาออกหรืออยา่ งน้อยต้องติดปา้ ยให้ชดั เจนวา่ ชารุด 24

หมวด ๔ การดาเนินการด้านเอกสาร 25

หมวด ๔ การดาเนินการด้านเอกสาร • คลอบคลมุ ถึงสง่ิ พมิ พ์ สือ่ อิเลก็ ทรอนิกส์ หรือภาพถ่าย • มีการแบง่ เอกสารเป็นสองประเภทหลกั ➢คาแนะนา (แนวทาง ข้อกาหนด) ➢บนั ทกึ /รายงาน • เอกสารทจี่ าเป็น เก่ียวกบั หลกั เกณฑ์และวิธีการในการผลิตยา (แบง่ ตามประเภท) ➢Site Master File ให้รายละเอียดของกิจกรรมท่ีเกี่ยวข้องกบั การผลิตตาม GMP ➢คาแนะนา (แนวทางหรือข้อกาหนด) : ข้อกาหนด, สตู รการผลิต คาแนะนากระบวนการผลติ การบรรจุ และวธิ ีการ ทดสอบ, วิธีการปฏิบตั ิ(SOP), โปรโตคอล (เกณฑ์วิธี), สญั ญาทางเทคนิค ➢บนั ทกึ /รายงาน : บนั ทกึ , ใบรับรองผลการวเิ คราะห์, รายงาน 26

การจัดทาและการควบคุมเอกสาร • เอกสารต้องกาหนดไว้ชดั เจนและต้องปฏิบตั ติ ามข้อกาหนด • เอกสารต้องสอดคล้องกบั ข้อกาหนดของผลติ ภณั ฑ์ตามทะเบียนตารับยา • ถ้าระบบซบั ซ้อนต้องทาความเข้าใจระบบเอกสาร มีการบนั ทกึ และตรวจสอบความถกู ต้อง • ต้องมีระบบควบคมุ เอกสารและบนั ทกึ ท่ีเหมาะสม • เอกสารต้องออกแบบ จดั ทา ทบทวน แจกจา่ ยอยา่ ระมดั ระวงั ต้องไมม่ ีความผดิ พลาดจากการทาสาเนา • มาตรฐานวิธีการปฏิบตั ิ ตอ้ งเขียนในลกั ษณะเป็นขอ้ บงั คบั ชดั เจน ไม่คลมุ เครือ มีการรับรองลงลายมือช่ือและวนั ท่ี โดยผ้มู ีอานาจ และต้องกาหนดวนั ที่มีผลบงั คบั ใช้ • เอกสารไมเ่ ขียนด้วยลายมือ แตถ่ ้าเป็นบนั ทกึ ต้องเว้นช่องวา่ งสาหรับลงบนั ทกึ ให้เพียงพอ • ต้องมีการทบทวนเอกสารให้เป็นปัจจบุ นั อยเู่ สมอ มีมาตรการไม่ใหม้ ีการนาฉบบั ยกเลิกมาใช้ 27

ข้อปฏบิ ตั ทิ ี่ดีในการดาเนินการด้านเอกสาร 28 • การลงบนั ทกึ ด้วยการเขียน ให้ใช้หมกึ ถาวร เขียนให้ชดั เจน อา่ นง่าย • ต้องลงบนั ทกึ ให้สมบรู ณ์ ทนั ทีเม่ือปฏิบตั ิงานเสร็จสนิ ้ และต้องสามารถตรวจสอบกลบั ได้ • การแก้ไขต้องลงลายมือช่ือและวนั ที่กากบั ให้อา่ นข้อความเดิมได้ ให้บนั ทกึ เหตผุ ลตามเหมาะสม การเกบ็ รักษาเอกสาร • ตอ้ งระบุใหช้ ดั เจนวา่ บนั ทึกไหนเกี่ยวขอ้ งกบั กิจกรรมการผลิต พร้อมระบุการจดั เกบ็ • ตอ้ งมีการควบคุมความปลอดภยั ของเอกสาร ใหส้ มบูรณ์ตลอดอายกุ ารเกบ็ • ตอ้ งเกบ็ รักษาเอกสารที่เกี่ยวกบั รุ่นผลิตไว้ ๑ ปี หลงั วนั สิ้นอายขุ องผลิตภณั ฑ์ หรืออยา่ งนอ้ ย ๕ ปี หลงั จากรุ่นผลิตน้นั ไดร้ ับการรับรอง(หลงั ปลอ่ ยผา่ น) • เอกสารอ่ืนๆ จดั เกบ็ ตามความเหมาะสม เช่น เอกสารที่เป็นขอ้ มูลใชส้ นบั สนุนทะเบียนตารับยาตอ้ ง เกบ็ รักษาไวห้ ากทะเบียนตารับยาน้นั ยงั มีผลบงั คบั ใชอ้ ยู่ เอกสารจาเป็ นตามGMP

ข้อกาหCนด SD-RR, SD- RP, SD-RQ ข้อกาหนดสาหรับผลิตภณั ฑ์สาเร็จรูป • ช่ือผลิตภณั ฑ์ตามท่ีขนึ ้ ทะเบยี น ต้องมีข้อกาหนดท่ีได้รับการอนมุ ตั ิและลงวนั ท่ีกากบั ไว้ สาหรับ • รหสั อ้างอิง - วตั ถตุ งั้ ต้น • สตู รตารับ - วสั ดกุ ารบรรจุ • ข้อมลู ลกั ษณะรูปแบบของเภสชั ภณั ฑ์ - ผลติ ภณั ฑ์ระหวา่ งผลติ ผลติ ภณั ฑ์รอบรรจุ และผลติ ภณั ฑ์สาเร็จรูป • รายละเอียดของภาชนะหีบห่อ • วธิ ีการสมุ่ ตวั อย่างและการทดสอบ ข้อมูลของวัตถุดบิ วสั ดุการบรรจุ ข้อกาหนดสาหรับวตั ถุตงั้ ต้นและวสั ดุการบรรจุ • ข้อกาหนดเชิงคณุ ภาพและเชิงปริมาณ ชื่อท่ีกาหนด/รหสั อ้างอิง.................. • ข้อมลู ของวตั ถดุ บิ วสั ดกุ ารบรรจุ เอกสารอ้างอิง (โมโนกราฟ)............. • วิธีการสมุ่ ตวั อย่างและการทดสอบ พร้ อมเกณฑ์การยอมรับ ผ้สู ง่ มอบ/ผ้ผู ลติ ............................. • ข้อกาหนดเชิงคณุ ภาพและเชงิ ปริมาณ พร้อมขีดการ • สภาวะการเก็บรักษา และข้อควรระวงั ตวั อย่างของวสั ดกุ ารบรรจทุ ี่พิมพ์ข้อความแล้ว • อายกุ ารใช้ ยอมรับ • สภาวะการเก็บรักษาและข้อควรระวงั 29 • ระยะเวลานานท่ีสดุ ของการเก็บ ก่อนท่ีจะต้อง ตรวจสอบซา้

สูตรการผลติ และคาแนะนากระบวนการผลติ คาแนะนากระบวนการผลติ SD-RF, SD-RM, SOP • สถานท่ีของกระบวนการผลิต • เคร่ืองมือหลกั ที่ใช้ในการผลิต • สตู รการผลติ และคาแนะนากระบวนการผลติ ต้องจดั ทาสาหรับแตล่ ะ • วธิ ีการหรืออ้างอิงวิธีการสาหรับการเตรียม ผลติ ภณั ฑ์ แตล่ ะขนาดการผลติ เครื่องมือท่ีสาคญั เชน่ การทาความสะอาด • ต้องมีการอนมุ ตั ิอยา่ งเป็นทางการ การประกอบ การสอบเทียบ การฆา่ เชือ้ เครื่องมือ • ต้องมีคาแนะนาการบรรจสุ าหรับผลติ ภณั ฑ์แตล่ ะชนิด • การตรวจสอบความสะอาดของเคร่ืองมือและ สถานที่ผลติ ปราศจากผลิตภณั ฑ์ เอกสาร • ต้องมีการจดั ทาและเกบ็ รักษาบนั ทกึ กระบวนการผลติ และวตั ถจุ ากการผลติ ครัง้ ก่อนหน้านี ้ และ • ต้องมีการจดั ทาและเกบ็ รักษาบนั ทกึ รุ่นการบรรจแุ ตล่ ะรุ่น ความสะอาด เหมาะสม (Line Clearance) • รายละเอียดขนั้ ตอนกระบวนการผลิต เชน่ สูตรการผลิต ลาดบั การเติม พารามิเตอร์ ช่ือผลติ ภณั ฑ์ตามท่ีขนึ ้ ทะเบียนตารับยา...................... • ข้อกาหนดการควบคมุ ระหวา่ งกระบวนการ รหสั อ้างอิง................................................................ พร้ อมเกณฑ์ฯ รูปแบบและลกั ษณะเภสชั ภณั ฑ์.................................. ขนาดรุ่นการผลติ ......................ความแรง................................... • ข้อกาหนดการจดั เก็บผลิตภณั ฑ์รอบรรจุ รายการและปริมาณของวตั ถตุ งั ้ ต้นทกุ ชนิดที่ใช้………………… • ขีดการยอมรับของข้อกาหนดต่างๆ กาหนดผลผลติ ท่ีคาดว่าจะได้.................................ขีดการยอมรับ……..... • ข้อควรระวงั พิเศษ ผลผลติ ระหว่างการผลติ (ถ้ามี)…………………………………..

คำแนะนำกำรบรรจุ • ชอ่ื ผลติ ภณั ฑต์ ามที่ขน้ึ ทะเบยี น, LOT ของผลติ ภัณฑร์ อบรรจแุ ละผลิตภัณฑ์ สาเร็จรูป • รูปแบบ ลกั ษณะ ความแรง • ขนาดบรรจแุ สดงเปน็ จานวน น้าหนกั หรือปริมาตร • รายการของวัสดุการบรรจุ ปริมาณทีใ่ ช้ รหสั อา้ งองิ • ตัวอย่างหรือสาเนาของวัสดุการบรรจทุ ีพ่ ิมพข์ ้อความแลว้ • line clearance • การอธิบายวธิ ีการบรรจรุ วมถึงขั้นตอนย่อยท่มี ีนัยสาคัญ • การควบคมุ ระหวา่ งการบรรจุ คาแนะนาสาหรับการสมุ่ ตัวอย่างและขดี จากัด ทย่ี อมรับ 31

บันทกึ กระบวนการผลติ • บนั ทกึ กระบวนการผลติ ของแตล่ ะLOTต้องเก็บรักษาไว้ ซง่ึ ต้องมีข้อมลู ท่ีเกี่ยวข้องตามสตู รตารับและ คาแนะนากระบวนการผลติ ที่ได้การรับอนมุ ตั คิ รัง้ ลา่ สดุ และต้องประกอบด้วยข้อมลู ดงั ตอ่ ไปนี ้ ▪ ช่ือและรุ่นผลติ ▪ วนั และเวลา นบั ตงั้ แตเ่ ริ่มต้นการผลติ ขนั้ ตอนที่สาคญั ระหวา่ งการผลิต จนกระทงั่ การผลติ เสร็จสิน้ สมบรู ณ์ ▪ ลายมือชื่อของผ้ปู ฏิบตั ิงานในแตล่ ะขนั้ ตอนสาคญั และมีลายมือช่ือของผ้ตู รวจสอบตามความเหมาะสม ▪ LOT และปริมาณของวตั ถตุ งั้ ต้นแตล่ ะชนิดที่ชงั่ จริง ▪ กระบวนการผลติ ใด ๆ ท่ีเกี่ยวข้อง และเครื่องมือหลกั ท่ีใช้ ▪ บนั ทกึ ของการควบคมุ ระหวา่ งกระบวนการผลิต และลายมือชื่อของผ้ปู ฏิบตั ิ และผลการควบคมุ ท่ีได้ ▪ ปริมาณผลผลิตท่ีได้ในแตล่ ะขนั้ ตอนของกระบวนการผลติ (Yield) ▪ บนั ทกึ ปัญหาท่ีเกิดขนึ ้ พร้อมทงั้ รายละเอียด และลายมือช่ือผ้อู นมุ ตั คิ วามเบีย่ งเบนไปจากสตู รการผลติ และคาแนะนา กระบวนการผลติ ในกรณีที่ยอมรับได้ ▪ อนมุ ตั ิโดยผ้รู ับผิดชอบในแตล่ ะขนั้ ตอนของกระบวนการผลิต 32

บนั ทกึ การบรรจุ • ตอ้ งเกบ็ รักษาบนั ทึกการบรรจุของผลิตภณั ฑแ์ ตล่ ะรุ่น หรือบางส่วนของรุ่น (ในกรณีท่ีมีการบรรจุไม่ ตอ่ เนื่องกนั ) ตามคาแนะนาการบรรจุท่ีเกี่ยวขอ้ ง อยา่ งนอ้ ยตอ้ งประกอบดว้ ยขอ้ มูลดงั ต่อไปน้ี • ช่ือผลิตภณั ฑต์ ามที่ข้ึนทะเบียนตารับยาและรุ่นผลิต • วนั และเวลาของการบรรจุ • ลายมือชื่อของผปู้ ฏิบตั ิงานในแต่ละข้นั ตอนสาคญั และมีลายมือช่ือของผตู้ รวจสอบตามความเหมาะสม • บนั ทึกการตรวจสอบเอกลกั ษณ์และความถูกตอ้ งตรงกนั กบั คาแนะนาการบรรจุ รวมถึงผลของการควบคุมระหวา่ งการ บรรจุ • รายละเอียดของวธิ ีการบรรจุ เคร่ืองมือ และสายการบรรจุที่ใช้ • ตวั อยา่ งของวสั ดุการบรรจุท่ีพมิ พข์ อ้ ความแลว้ ซ่ึงระบุหมายเลขรุ่น วนั สิ้นอายุ และอื่น ๆ ที่พิมพเ์ พ่ิมเติม • บนั ทึกปัญหาท่ีเกิดข้ึนพร้อมท้งั รายละเอียด และลายมือช่ือผอู้ นุมตั ิความเบ่ียงเบนไปจากคาแนะนาการบรรจุ • ปริมาณและหมายเลขอา้ งอิง หรือการบ่งช้ีของวสั ดุการบรรจุที่พมิ พข์ อ้ ความแลว้ ทุกชนิดและผลิตภณั ฑร์ อบรรจุที่รับมา ใชไ้ ปทาลายหรือส่งคืนคลงั เพอื่ การตรวจสอบความสอดคลอ้ งของปริมาณท้งั หมดกบั ปริมาณของผลิตภณั ฑท์ ี่บรรจุได้ ในกรณีที่ใชร้ ะบบอิเลก็ ทรอนิกส์ท่ีสมบูรณ์น่าเชื่อถือในการควบคุมการบรรจุ อาจมีเหตุผลที่ไม่ตอ้ งมีขอ้ มูลเหล่าน้ี • อนุมตั ิโดยผรู้ ับผดิ ชอบในการบรรจุ 33

วธิ ีการปฏิบตั ิและบนั ทึก บนั ทกึ การรับ • ต้องมีวธิ ีการปฏิบตั ิและบนั ทกึ อยา่ งเป็นลายลกั ษณ์อกั ษรสาหรับ ชื่อวตั ถ.ุ ............................................................................. การรับ RM/PM หมายเลขรุ่นผลติ /หมายเลขอ้างองิ ...................................... ชื่อหรือรหสั ที่กาหนด.......................................................... • ต้องมีวิธีการปฏิบตั ิอยา่ งเป็นลายลกั ษณ์อกั ษรสาหรับการตดิ ฉลาก หมายเลขรุ่นที่กาหนด........................................................ การกกั กนั และการจดั เกบ็ RM/PM วนั ท่ีรับ ............................................................................. ปริมาณ/จานวนที่รับ ......................................................... • ต้องมีวธิ ีการปฏิบตั ิอยา่ งเป็นลายลกั ษณ์อกั ษรสาหรับการสมุ่ ช่ือผ้ผู ลติ .......................................................................... ตวั อยา่ ง ชื่อผ้สู ง่ มอบ....................................................................... ข้อสงั เกต........................................................................... • ต้องมีวิธีการปฏิบตั แิ ละบนั ทกึ อยา่ งเป็นลายลกั ษณ์อกั ษรสาหรับ การทดสอบวตั ถดุ ิบ วสั ดกุ ารบรรจุ และผลิตภณั ฑ์ในแตล่ ะขนั้ ตอน 34 ของการผลติ • ต้องมีวธิ ีการปฏิบตั ิเป็นลายลกั ษณ์อกั ษรในการปลอ่ ยผ่านและไม่ ผา่ น โดยผ้มู ีอานาจ มีระแสดงผลเม่ือพบสงิ่ ผิดปกตหิ รือการ เปลีย่ นแปลงใดๆ ในข้อมลู ที่สาคญั

วธิ ีการปฏิบตั ิและบนั ทึก • ต้องเกบ็ รักษาบนั ทกึ ของการจาหนา่ ยผลติ ภณั ฑ์แตล่ ะรุ่น • ต้องมนี โยบาย วิธีการปฏิบตั ิ โปรโตคอล (เกณฑ์วิธี) รายงาน และบนั ทกึ หรือข้อสรุป เป็นลายลกั ษณ์อกั ษรตามความ เหมาะสม ดงั ตวั อยา่ งตอ่ ไปนี ้ ➢การตรวจสอบความถกู ต้องและการตรวจรับรองของกระบวนการ เคร่ืองมือ และระบบ ➢การประกอบเครื่องมอื และการสอบเทียบ ➢การถ่ายทอดเทคโนโลยี ➢การบารุงรักษา การทาความสะอาด และสขุ อนามยั ➢เรื่องเก่ียวกบั บคุ ลากรซง่ึ รวมถงึ บญั ชีลายมอื ช่ือ การฝึกอบรมทีเ่ กี่ยวกบั GMP และเร่ืองทางเทคนิค การแตง่ กาย สขุ อนามยั และการตรวจสอบประสิทธิผลของการฝึกอบรม ➢การตรวจติดตามสภาวะแวดล้อม ➢การควบคมุ การเปล่ียนแปลง ➢การควบคมุ สตั ว์และแมลง ➢ ข้อร้องเรียน ➢การสืบสวนเม่ือพบความเบ่ยี งเบน และผลที่ไม่สอดคล้องกนั ➢การเรียกคนื ผลิตภณั ฑ์ ➢ การตรวจสอบภายในด้านคณุ ภาพ หรือการตรวจประเมินการปฏิบตั ิ ➢ การคืนผลติ ภณั ฑ์ ตามหลกั เกณฑ์และวิธีการในการผลติ ยา ➢สรุปบนั ทกึ ตา่ ง ๆ ท่ีเกี่ยวข้อง (เชน่ การทบทวนคณุ ภาพผลติ ภณั ฑ์) ➢ การตรวจประเมินผ้ผู ลิต/ผ้จู ดั จาหน่าย 35

วธิ ีการปฏิบตั ิและบนั ทึก • ต้องมีวธิ ีการปฏบิ ตั ทิ ่ีชดั เจนเกี่ยวกบั การใช้เคร่ืองมือหลกั ของการผลติ และการทดสอบ • ต้องมีและเก็บรักษาสมดุ บนั ทึกสาหรับเคร่ืองมือหลกั หรือเคร่ืองมือสาคญั ที่ใช้สาหรับการวิเคราะห์ การ ผลติ และพืน้ ท่ีท่ีใช้ทางาน สมดุ บนั ทกึ ต้องบนั ทกึ โดยเรียงตามลาดบั การใช้ตามความเหมาะสม การใช้งาน ใด ๆ ของพืน้ ที่เคร่ืองมือหรือวิธีทาการสอบเทียบการบารุงรักษาการทาความสะอาดหรือการซ่อมแซมต้อง มีการบนั ทกึ ลงลายมือชื่อผ้ปู ฏบิ ตั ิงานและวนั ท่ีกากบั • รายการของเอกสารในระบบการบริหารจดั การคณุ ภาพต้องเกบ็ รักษาไว้ (Master list) 36

หมวด 4 ส่งิ ท่จี ะถกู ตรวจ ✓Document control/ Record control procedure and master list ✓ความถูกตอ้ ง เป็นปัจจุบนั ของเอกสาร ✓การลงบนั ทึก, Batch record, การจดั เกบ็ /อายจุ ดั เกบ็ ควบคุม การเรียกหา การทาลาย บนั ทึก/Batch Record ✓SD-RF,RD,RM,RR,RQ ขอ้ กาหนดและคาแนะนาการผลิต โดยเทียบกบั ทะเบียนยาและBPR ✓SOP ท่ีตอ้ งมี ไดแ้ ก่ การรับ,การติดสถานะ,การกกั กนั , การสุ่ม,การตรวจสอบ RM/PM ✓SOP การปลอ่ ยผา่ น ✓บนั ทึกการจาหน่าย การสอบยอ้ นกลบั ได้ ✓SOP/Protocol ท่ีจาเป็นตอ้ งมีตามรายการ slide 34 ✓SOP การใชเ้ ครื่องมือ เครื่องจกั รหลกั และ Log book ประจาเคร่ือง 37

หมวด ๕ การดาเนินการผลติ 38

ข้อกาหนดท่ัวไป • ตอ้ งปฏิบตั ิและควบคุมโดยผทู้ ี่มีความรู้ความสามารถ • การจดั การทุกอยา่ งเก่ียวกบั RM/PM และผลิตภณั ฑ์ ตอ้ งทาใหถ้ ูกตอ้ งตาม SOP ท่ีเขียนไว้ และตอ้ งมีบนั ทึก • RM/PM ท่ีรับเขา้ มาทุกคร้ัง ตอ้ งตรวจสอบใหแ้ น่ใจวา่ ถูกตอ้ งตรงกบั ท่ีสง่ั ซ้ือ ภาชนะบรรจุตอ้ งทาความสะอาดและมีฉลากท่ีมี ขอ้ มูลตามท่ีกาหนด ภาชนะบรรจุท่ีเสียหายและมีปัญหา ตอ้ งสืบสวน บนั ทึก และรายงาน QC • RM/PM และผลิตภณั ฑส์ าเร็จรูปท่ีรับเขา้ มา ตอ้ งกกั กนั ไวท้ นั ทีหลงั จากรับหรือผลิตเสร็จ จนกวา่ จะมีการปล่อยผา่ น • Intermediates/Bulk productsรอบรรจุ ท่ีซ้ือมา ตอ้ งจดั การในการรับเขา้ มาเช่นเดียวกบั วตั ถุต้งั ตน้ • ตอ้ งเกบ็ รักษาในสภาวะท่ีเหมาะสมตามที่ผผู้ ลิตกาหนดและเกบ็ เป็นระเบียบ จดั แยกแต่ละรุ่น และสะดวกต่อการหมุนเวยี นไปใช้ • ตอ้ งทาการตรวจสอบผลผลิตและตรวจสอบความสอดคลอ้ งของปริมาณเม่ือจาเป็น เพือ่ ใหแ้ น่ใจวา่ ไม่มีความแตกต่างเกินกวา่ ขีดจากดั ที่ยอมรับ • ตอ้ งไม่ทาการผลิตผลิตภณั ฑต์ า่ งชนิดกนั ในหอ้ งเดียวกนั ในเวลาเดียวกนั หรือผลิตต่อเนื่องกนั นอกจากวา่ ไม่มีความเส่ียงการ ปะปนหรือปนเป้ื อนขา้ ม • ในทุกข้นั ตอน ตอ้ งมีการป้องกนั ผลิตภณั ฑแ์ ละวตั ถดุ ิบจากการปนเป้ื อนจุลินทรียแ์ ละสิ่งปนเป้ื อนอ่ืน 39

ข้อกาหนดทัว่ ไป (ต่อ) • วตั ถุดิบหรือผลิตภณั ฑช์ นิดแหง้ ตอ้ งระวงั เป็นพิเศษเพอื่ ป้องกนั การเกิดและการฟุ้งกระจายของฝ่นุ • ตลอดเวลาระหวา่ งผลิต วตั ถุ เครื่องมือหลกั และหอ้ งผลิต ตอ้ งติดฉลากหรือมีป้ายบ่งช้ีของผลิตภณั ฑ์ หรือวตั ถุท่ีกาลงั อยใู่ นกระบวนการ ตอ้ งระบุความแรง หมายเลขรุ่น และข้นั ตอนของการผลิตดว้ ย • ฉลากท่ีติดตอ้ งชดั เจน ไม่คลุมเครือ และมีรูปแบบตามกาหนด อาจใชส้ ีช่วยเพ่อื บ่งช้ีสถานะ • ตอ้ งมีการตรวจสอบวา่ ท่อและชิ้นส่วนอ่ืนของเคร่ืองมือท่ีใชส้ าหรับลาเลียงผลิตภณั ฑว์ า่ มีการเช่ือมต่อ ถูกตอ้ ง • หลีกเล่ียงความเบ่ียงเบนจากคาแนะนาหรือ SOP ถา้ มีความเบี่ยงเบน ตอ้ งรับรองโดยผทู้ ี่มีความรู้ ความสามารถ พร้อมท้งั การมีส่วนร่วมของ QC ตามความเหมาะสม • การเขา้ ไปในบริเวณการผลิต ตอ้ งจากดั เฉพาะผทู้ ่ีไดร้ ับมอบหมาย • หลีกเลี่ยงการผลิต ผลิตภณั ฑท์ ี่ไม่ใช่ยา ในบริเวณเดียวกนั กบั ยา หรือไม่ใชเ้ ครื่องมือร่วมกนั 40

การป้องกนั การปนเปื้ อนข้ามในการดาเนินการผลติ • หลีกเลี่ยงการปนเป้ื อนขา้ มของวตั ถุดิบและผลิตภณั ฑใ์ นทุกข้นั ตอน ความเสี่ยง การปนเป้ื อนขา้ มมกั เกิดจากขาดการควบคุม เช่น การปล่อยฝ่ นุ ก๊าซ ไอ, ตกคา้ ง ตามเครื่องมือ เส้ือผา้ ผปู้ ฏิบตั ิงาน • ตอ้ งหลีกเล่ียงการปนเป้ื อนขา้ มโดยเทคนิคหรือมาตรการท่ีเหมาะสม เช่น ▪ แยกสถานที่ผลิต หรือทาการผลิตโดยแยกเวลาการผลิต ▪ มี Air lock และกาจดั อากาศตามเหมาะสม ▪ ใหม้ ีระบบกรองอากาศท่ีหมุนเวยี นหรือนากลบั เขา้ มาใหม่ ▪ เกบ็ เครื่องแต่งกายสาหรับปฏิบตั ิงานไวภ้ ายในบริเวณผลิต กรณีผลิตภณั ฑท์ ี่มีความ เสี่ยงสูง ▪ ใชว้ ธิ ีทาความสะอาดและกาจดั ส่ิงปนเป้ื อนท่ีมีประสิทธิภาพ ▪ ใชร้ ะบบปิ ดในการผลิต ▪ มีการทดสอบสารตกคา้ ง และมีการแสดงสถานะเคร่ืองมือที่ทาความสะอาดแลว้ ▪ ตอ้ งมีการตรวจสอบมาตรการและประสิทธิภาพในการป้องกนั การปนเป้ื อนขา้ มเป็น ระยะ 41

การตรวจสอบความถูกต้อง • ตอ้ งปฏิบตั ิใหถ้ ูกตอ้ งตาม Protocol ตอ้ งบนั ทึกและสรุปผลการศึกษา • เมื่อมีสูตรการผลิตหรือวธิ ีการผลิตใหม่ ตอ้ งมีข้นั ตอนที่แสดงใหเ้ ห็นวา่ กระบวนการท่ีเป็นอยมู่ ีความเหมาะสม และใหผ้ ลิตภณั ฑ์ ท่ีมีความสม่าเสมอและมีคุณภาพตามที่ตอ้ งการ • ในกรณีมีการเปลี่ยนแปลงแกไ้ ขท่ีสาคญั ตอ้ งทาการตรวจสอบความถูกตอ้ ง • Re-validation เป็นระยะ วตั ถุต้งั ต้น (Starting Materials) • การจดั ซ้ือตอ้ งมีผปู้ ฏิบตั ิงานท่ีมีความรู้โดยเฉพาะ และมีรายละเอียดของผสู้ ่งมอบ • จปแผดลัผู้รซะละกก้ืิตอาอวจรตาบั ไกถดมผุตว้่ยสู้้งยัอ่ตงขมมน้อ้ รอกับกบาาวหทรตั นี่ผผถลาด่ ุตนิตเ้งักกแตี่ยาลน้วระกรกบัับารรกอคางวรบจ(AดัคกSุมLาวร)ตั แกถลาุตระ้งั ตมติดีรน้ ฉาทยลี่มชาื่ีอขกออ้ กยสาใู่รงนสบขยัรอ้ใรหกจุทาม้ ห่ีีกกนาาหรดพนขจิอดางรววณธิ ตั ีกาถารตุ ร่ว้งัปมตฏกน้ ิบนั ชตรั นะิสิดหานหว้นัา่รงับ(ผSกผpู้ าeลรcิตจ)ยดัแากลแาะลรตะก้อผบั งสู้ ขซ่งอ้้ือมรโอ้อดบงยเตรียรนงจาก • ฉกาลราสก่งขมอองบผสูท้ ่งุกมคอร้บังตอ้ งตรวจสอบความสมบูรณ์และการปิ ดผนึกของภาชนะบรรจุ และความถูกตอ้ งตรงกนั ระหวา่ งใบส่งของกบั • หากการรับมีหลายรุ่นผลิต ตอ้ งแยกการสุ่ม ทดสอบและ แยกการปล่อยผา่ นของแต่ละรุ่น 42

วตั ถุต้งั ต้น (Starting Materials) (ต่อ) • วตั ถตุ งั้ ต้นต้องมีการตดิ ฉลากท่ีเหมาะสม ช่ือและรหสั อ้างองิ (ถ้ามี) ถา้ ใชร้ ะบบทีค่ วบคมุ ดว้ ยคอมพิวเตอร์ (เช่น บาร์โคด) ขอ้ มูลทง้ั หมดไม่จาเป็น หมายเลขรุ่นที่กาหนดเม่ือรับเข้า สถานะของวตั ถตุ งั้ ต้น Q P R วนั สนิ ้ อายุ หรือกาหนดทดสอบซา้ ตอ้ งอยู่ในรูปของฉลาก (แต่ตอ้ งตรวจสอบความถูกตอ้ ง) • ต้องมีมาตรการที่เหมาะสมเพื่อให้มน่ั ใจในเอกลกั ษณ์ของวตั ถตุ งั้ ต้นที่อยใู่ นแตล่ ะภาชนะ และต้องมีการบง่ ชีภ้ าชนะที่ ถกู สมุ่ ตวั อยา่ ง • วตั ถตุ งั้ ต้นท่ีมีการปลอ่ ยผ่านและยงั อยภู่ ายในอายกุ ารใช้เทา่ นนั้ จงึ จะนาไปใช้ได้ • วตั ถตุ งั้ ต้นต้องจ่ายโดยผ้ทู ี่ได้รับมอบหมายเทา่ นนั้ มีการชงั่ /ตวงอยา่ งแมน่ ยา บรรรจภุ าชนะท่ีสะอาด ติดฉลากถกู ต้อง • ต้องมีการตรวจสอบชนิด และนา้ หนกั หรือปริมาตรของวตั ถตุ งั้ ต้นที่จา่ ย มีบคุ คลท่ีสองทาการตรวจสอบซา้ และมีการ บนั ทกึ ผล (การชง่ั ยา) วตั ถตุ งั้ ต้นท่ีจ่ายสาหรับการผลติ แตล่ ะรุ่นต้องเก็บรวมไว้ด้วยกนั และติดฉลากให้ชดั เจน 43

การดาเนินกระบวนการผลติ ผลติ ภัณฑ์ระหว่างการผลติ และผลติ ภัณฑ์รอบรรจุ (intermediate) • ก่อนเริ่มดาเนินการผลติ ต้องแน่ใจวา่ บริเวณทท่ี างานและเคร่ืองมือมีความสะอาด ปราศจากวตั ถตุ งั้ ต้น ผลิตภณั ฑ์ ผลติ ภณั ฑ์ ตกค้างหรือเอกสารที่ไมเ่ กี่ยวข้องกบั การผลติ ครัง้ นีห้ ลงเหลอื อยู่ (Line Clearance) • ผลติ ภณั ฑ์ระหวา่ งผลติ และผลิตภณั ฑ์รอบรรจตุ ้องเก็บภายใต้สภาวะทเ่ี หมาะสม • กระบวนการวิกฤตต้องตรวจสอบความถกู ต้อง • ต้องทาการควบคมุ ระหวา่ งกระบวนการผลติ และการควบคมุ สภาวะแวดล้อมการผลิต และบนั ทกึ • ผลผลิตท่ีได้ถ้ามีความเบ่ียงเบนอย่างมนี ยั สาคญั จากทกี่ าหนดไว้ ต้องมีการบนั ทกึ และสบื สวนหาสาเหตุ วสั ดุการบรรจุ • Primary packaging และ printed material ต้องปฏิบตั ิเช่นเดียวกบั วตั ถตุ งั้ ต้น • printed material ต้องเก็บรักษาไว้ในสภาวะทปี่ ลอดภยั กนั การเข้าถงึ หลกั เลย่ี งการปะปน อนมุ ตั จิ ่ายโดยผ้ไู ด้รับมอบหมาย • printed material และ Primary packaging ทีส่ ง่ มอบทกุ ครัง้ หรือทกุ รุ่น ต้องให้หมายเลขอ้างองิ เฉพาะ หรือเคร่ืองหมายบง่ ชีเ้ฉพาะ (เช่นVersionแม่พิมพ)์ • วสั ดทุ ี่ล้าสมยั หรือเป็นรุ่นเก่าทเี่ ลกิ ใช้งานแล้ว หรือวสั ดกุ ารบรรจทุ ีเ่ หลือจากการใช้งานซง่ึ พิมพ์หมายเลขรุ่นผลติ แล้ว ต้องนาไป ทาลายและมีบนั ทกึ การทาลาย 44

การดาเนินการบรรจุ • จดั กาหนดการบรรจุ ต้องลดความเสย่ี งของการปนเปื้อนข้าม การปะปน หรือการสลับกนั โดยต้องไมท่ าการบรรจผุ ลิตภณั ฑ์ ตา่ งชนิดกนั ในสถานทีใ่ กล้ชดิ กนั นอกจากมกี ารแยกทางกายภาพตามความเหมาะสม เชน่ มีผนงั กนั้ เป็นสดั สว่ น • ก่อนเร่ิมดาเนินการบรรจหุ บี หอ่ ต้องทา Line Clearance • ต้องแสดงชื่อและหมายเลขรุ่นผลติ ของผลติ ภณั ฑ์ทีก่ าลงั บรรจุ • ต้องตรวจสอบผลิตภณั ฑ์และวสั ดกุ ารบรรจทุ กุ ชนิดทจ่ี ะใช้ วา่ มีปริมาณ เอกลกั ษณ์ และความถกู ต้องตรงกบั คาแนะนาการบรรจุ • ภาชนะบรรจกุ ่อนการบรรจตุ ้องสะอาดและกาจดั ส่ิงปนเปือ้ น เช่น เศษแก้ว เศษโลหะ • เมอ่ื บรรจใุ สภ่ าชนะและปิดผนกึ แล้ว ต้องทาการตดิ ฉลากให้เร็วทส่ี ดุ ถ้าทาไมไ่ ด้ต้องมวี ธิ ีการปฏิบตั ิท่ีเหมาะสม • ต้องทาการตรวจสอบและบนั ทกึ ความถกู ต้องของการพมิ พ์ กรณีพิมพ์ด้วยมอื ต้องตรวจสอบซา้ เป็นระยะ • กรณีทใี่ ช้ฉลากที่ตดั เสร็จเรียบร้อยแล้วและมีการพมิ พ์นอกสายการบรรจุ ต้องปอ้ งกนั มใิ ห้มีการปะปนกนั หากเป็นไปได้ให้ใช้ฉลาก ชนิดม้วน • ต้องมีการตรวจสอบเพือ่ ให้แนใ่ จวา่ เครื่องอิเลก็ ทรอนิกส์สาหรับอ่านรหสั เคร่ืองนบั ฉลาก หรืออปุ กรณ์คล้ายกนั มกี ารทางานอย่าง ถกู ต้อง • ข้อมลู ที่พิมพ์หรือประทบั นนู บนวสั ดกุ ารบรรจุ ต้องเหน็ ชดั เจนและทนทานไมล่ บเลอื น 45

การดาเนินการบรรจุ (ต่อ) • การควบคมุ ผลติ ภณั ฑ์แบบออนไลน์ระหวา่ งการบรรจุ ต้องมีการตรวจสอบดงั ตอ่ ไปนี ้ ➢ลกั ษณะทว่ั ไป,ความสมบรู ณ์ของภาชนะบรรจ,ุ ความถกู ต้องของผลิตภณั ฑ์และวสั ดกุ ารบรรจทุ ี่ใช้,ความถกู ต้อง ของการพมิ พ์, ความถกู ต้องในการทางานของอปุ กรณ์ตรวจติดตามที่สายการบรรจ,ุ ➢ตวั อยา่ งที่นาออกไปจากสายการบรรจุ ต้องไมน่ ากลบั คืนมาใช้อีก • ผลติ ภณั ฑ์ที่เกี่ยวข้องกบั เหตกุ ารณ์ที่ไมป่ กติ สามารถนากลบั คืนมาในกระบวนการได้ หลงั จากมีการตรวจสอบเป็นพเิ ศษ สบื สวน และผา่ นการรับรองจากผ้ไู ด้รับมอบหมายเทา่ นนั้ และต้องบนั ทกึ การดาเนินการ • การตรวจสอบความสอดคล้องของปริมาณผลิตภณั ฑ์รอบรรจแุ ละวสั ดกุ ารบรรจทุ ี่พิมพ์ข้อความแล้ว กบั จานวน ผลติ ภณั ฑ์ที่บรรจไุ ด้ ถ้าพบวา่ มีความแตกตา่ งกนั อยา่ งมีนยั สาคญั หรือผิดปกติ ต้องสืบสวนสาเหตแุ ละได้เหตผุ ลท่ีน่า พอใจกอ่ นจงึ ปลอ่ ยผ่านได้ • หลงั จากการบรรจเุ สร็จ วสั ดกุ ารบรรจทุ ี่มีการพมิ พ์หมายเลขรุ่นแล้ว ต้องนาไปทาลายและบนั ทกึ การทาลาย ถ้ายงั ไมม่ ี การพมิ พ์ให้สง่ กลบั คืนคลงั โดยทาตามวิธีการปฏิบตั ทิ ี่เขียนไว้ 46

ผลติ ภัณฑ์สาเร็จรูป • ต้องกกั กนั จนกวา่ จะมกี ารปลอ่ ยผ่านภายใต้เง่ือนไขท่ีกาหนด • ต้องมีการประเมินผลิตภณั ฑ์และเอกสาร ก่อนการปลอ่ ยผ่าน • หลงั จากปลอ่ ยผ่าน ต้องเก็บรักษา FG ในคลงั สนิ ค้าภายใต้เงื่อนไขที่กาหนดโดยผ้ผู ลติ วตั ถุทไ่ี ม่ผ่านข้อกาหนด วตั ถุทน่ี ากลบั มาใช้ใหม่ และวตั ถุทสี่ ่งกลบั คืน • ต้องทาเคร่ืองหมายให้ชดั เจนและเกบ็ แยกในบริเวณควบคมุ อาจสง่ กลบั คืนผ้สู ง่ มอบ หรืออาจไปทาซา้ ด้วยกระบวนการ เดมิ หรือทาลาย โดยต้องผา่ นการรับรองและบนั ทกึ โดยผ้ทู ี่ได้รับมอบหมาย • การ Re-process สามารถทาได้เมื่อไมม่ ีผลตอ่ คณุ ภาพ มีความถกู ต้องตรงตามข้อกาหนดของผลติ ภณั ฑ์ และถกู ต้องตาม วธิ ีการปฏิบตั ทิ ่ีกาหนดซงึ่ ได้รับอนมุ ตั ิ ต้องเกบ็ รักษาบนั ทกึ ผลการดาเนินการ • การนาผลติ ภณั ฑ์ทงั้ หมดหรือบางสว่ นของรุ่นที่มีคณุ ภาพตามข้อกาหนดกลบั มาใช้ใหม่ โดยผสมกบั อีกรุ่นหนง่ึ ต้องทา ตามวิธีการท่ีกาหนดซง่ึ ได้รับการอนมุ ตั ิ หลงั จากผา่ นการประเมนิ ความเส่ียงที่เก่ียวข้องรวมถงึ ผลตอ่ อายผุ ลติ ภณั ฑ์ โดย ต้องมีการบนั ทกึ ผลการดาเนินการดงั กลา่ วไว้ 47

วตั ถุทไ่ี ม่ผ่านข้อกาหนด วตั ถุทนี่ ากลบั มาใช้ใหม่ และวตั ถุทสี่ ่งกลบั คืน (ต่อ) • ต้องจดั ให้มีการทดสอบเพิม่ เตมิ สาหรับผลิตภณั ฑ์ท่ีได้มีการนาไปทาซา้ ด้วยกระบวนการเดมิ หรือมีการนาผลิตภณั ฑ์ กลบั มาใช้ใหมผ่ สมร่วมลงไป • ผลติ ภณั ฑ์ท่ีสง่ คืนมาจากท้องตลาด (Return) ต้องนาไปทาลาย ยกเว้นในกรณีที่ผ้ผู ลติ พจิ ารณาแล้ววา่ การนาไป จาหนา่ ยใหม่ นาไปติดฉลากใหม่ หรือนากลบั มาใช้ใหมร่ ่วมกบั รุ่นตอ่ ไป ได้ผา่ นการประเมินอยา่ งเข้มงวดจากฝ่าย ควบคมุ คณุ ภาพตามวธิ ีการปฏิบตั ทิ ี่กาหนดไว้ และพบวา่ ไมม่ ีข้อสงสยั ในคณุ ภาพการประเมินนีต้ ้องพจิ ารณาถงึ ประเภท ของผลติ ภณั ฑ์ สภาวะพเิ ศษของการเกบ็ รักษาที่กาหนด สภาพและประวตั ิ และเวลาท่ีผ่านไปหลงั จากจาหน่าย การ ปฏบิ ตั ิการทกุ อยา่ งต้องบนั ทกึ ไว้ 48

หมวด 5 ส่งิ ท่คี าดว่าจะถูกตรวจ ✓SOP การจดั การ RM/PM และFG, การควบคุมติดตามสภาวะจดั เกบ็ , จดั แยกรุ่น, หมุนเวยี นนาไปใช(้ FIFO,FEFO) ✓กาหนด Std. yield แต่ละข้นั ตอน และมีการตรวจสอบActual yield ท่ีได้ และตอ้ งสืบสวน บนั ทึกเมื่อเกินขีดยอมรับ ✓การจดั สาย ลาดบั การผลิต การป้องกนั การปนเป้ื อน/ปะปนในระหวา่ งแต่ละข้นั ตอน ✓ป้ายบ่งช้ีและสถานะของทุกวตั ถุหรือการผลิตในแต่ละข้นั ตอน ✓การดาเนินการเม่ือมี Deviation หรือ Change control ✓การควบคุมผเู้ ขา้ ปฏิบตั ิงาน ✓การแยกสายการผลิต ผลิตภณั ฑท์ ี่ไม่ใช่ยา ✓มาตรการป้องกนั การปนเป้ื อนขา้ ม เช่น Cleaning validation ✓rSeOjePctกวาตั รถจุตดั ้งั ซต้ือน้ ปแรละะกผอปู้ บฏดิบว้ ตั ยิงกานารจปดั รซะ้ือเมตินอ้ งแมลีคะวราับมรรอู้แงลผะสู้ ผ่งา่มนอกบารกฝาึกรอจดบั กรามรดกา้ นารกตาิดรจฉดัลซาก้ือแแลละะคกวาารมบรรู้เรกจี่ยุ วกการบั จวดัตั กถาุดริบกบั ขอ้ ร้องเรียน และการ ✓ASL และขอ้ มูลผสู้ ่งมอบ ✓การจดั เกบ็ RM/PM ฉลากบ่งช้ี , การ Identification ✓การชงั่ ยา การเกบ็ วตั ถุดิบหลงั การชง่ั และการบ่งช้ี ✓Line Clearance ✓การตรวจสอบความถูกตอ้ งกระบวนการวิกฤต 49

หมวด 5 ส่งิ ท่คี าดว่าจะถูกตรวจ ✓SOP การควบคุมระหวา่ งกระบวนการ/การควบคุมสภาพแวดลอ้ ม และบนั ทึก ✓การดาเนินการเมื่อ yield เบี่ยงเบนไปจากเกณฑย์ อมรับ ✓SOP การควบคุมฉลากและPrinted material, การบ่งช้ี Version ฉลาก, การควบคุมทาลายฉลากท่ีลา้ สมยั หรือเหลือจาก การใช้ ✓การบ่งช้ี ชื่อและLOT ยาท่ีกาลงั ผลิต/บรรจุหีบห่อ ✓การตรวจสอบและบนั ทึกการพมิ พ์ ✓SOP การบรรจุและการบรรจุหีบห่อ ✓SOP การกกั กนั FG รอปล่อยผา่ น ✓การเกบ็ รักษา FG ✓SOP Rework ,Re-process ✓SOP การจดั การยาคืน 50