VITAMINA D E DOENÇAS AUTOIMUNES É uma honra apresentar para vocês esse tema que hoje considero como sendo uma das coisas mais importantes que aconteceu na minha vida profissional, talvez a mais importante, que foi ter descoberto a importância da vitamina D. A vitamina D foi descoberta em 1918 e em 1922 foi erradamente chamada de vitamina, quando na realidade sempre foi um hormônio, um hormônio esteroide. Em 1922, ela foi determinada como sendo um fator antirraquítico, ou seja, capaz de tratar e prevenir e curar a ocorrência de raquitismo em crianças. A vitamina D foi encontrada no óleo de fígado de bacalhau.
Naquela época havia uma epidemia de raquitismo nas crianças europeias e se descobriu que no norte da Noruega praticamente inexistia raquitismo. Era um lugar aonde a dieta era completamente diferente do resto dos países europeus ao norte da Noruega, inóspito sob o ponto de vista do clima, da temperatura, ou seja, não se consegue criar gado, não se consegue plantar trigo e as populações que se sediaram lá conseguiram subsistir às custas do consumo de peixes de água fria, principalmente o bacalhau e o salmão. Então se extraiu o óleo de fígado de bacalhau, oriundo de suas vísceras que não eram aproveitadas pelos noruegueses, e administrado às crianças europeias. Verificou-se que lá havia um princípio ativo desconhecido que era capaz de curar o raquitismo, promovendo absorção de cálcio ao nível do intestino, que era o grande problema das crianças portadoras de raquitismo. Só em 1930 se descobriu que a vitamina D era de fato um hormônio esteroide com essa estrutura mais apropriadamente chamada secosteroide. Ela pertence ao mesmo grupo dos hormônios corticoides, da testosterona, do estrógeno e progesterona, sendo considerado um quinto elemento desse grupo. Aqui temos uma senhora de 37 anos de idade, portadora de Lupus com lesões próprias da asa de borboleta, da vasculite lúpica que afeta a pele.
Depois de um mês tomando 10.000 unidades de vitamina D por dia, ela se apresenta dessa forma. Na imagem a seguir vocês vêm um detalhe do lado direito do rosto e depois de um mês como ficou.
Do lado esquerdo, a mesma coisa.
Nessa outra imagem a seguir vemos o antebraço próximo ao cotovelo. Vários pontos de vasculite, uma delas com áreas de necrose e depois de um mês nós temos essa mesma lesão já reduzida. Observe a redução depois de dois meses edepois de quatro meses praticamente não se nota mais. Apenas a cicatriz na área necrótica e uma diferença muito grande de textura da pele.
Aqui nós temos um paciente com esclerose múltipla com várias lesões desminilizante. Esse paciente possui já cinco anos de evolução da doença. Depois de um ano a lesão antiga permanece igual ela não mudou. A lesão recente desapareceu e a mais volumosa está bem reduzida. Em um corte acima, verificamos depois de um ano sua redução, algumas desapareceram e outras estão se apagando com o tratamento de altas doses de vitamina D.
Aqui temos um caso não de cinco anos como no anterior, mas sim de dois meses de início do tratamento com altas doses de vitamina D.
Depois de um ano essas lesões estão bem apagadas. Na próxima imagem temos, antes do tratamento, na fase aguda, a captação de contraste, indicando que essa lesão se encontrava ativa e depois de um ano não tem atividade alguma.
A mesma coisa se verifica aqui, aquela mesma lesão em um corte mais acima, porque ela é muito volumosa e a ausência de captação depois de um ano. Aqui também outros detalhes das mesmas lesões antes e depois de um ano de tratamento.
No exemplo a seguir, temos um quadro grave de psoríase, chamada de psoríase eritrodérmica, em que quase todo o corpo está coberto pelas lesões psoriáticas e depois de 4 meses em tratamento com 10.000 unidades de vitamina D por dia, nós temos esse resultado.
Aqui um outro detalhe da psoríase na mesma paciente, antes e depois de quatro meses. Aqui as costas da mesma paciente antes e depois de quatro meses.
Aqui a mesma coisa. Observe a parte superior das costas antes e depois de quatro meses.
Aqui temos lesões de psoríase no couro cabeludo e depois de quatro meses o que aconteceu.
Um outro caso de psoríase, esse foi da tese de um aluno de doutorado da Unifesp em dermatologia, utilizando doses que já naquela época em que essa tese foi feita, já estavam sendo utilizadas entre 30 e 40 mil unidades de vitamina D por dia antes e depois de seis meses de tratamento.
Aqui outro paciente antes e depois de seis meses.
Aqui uma paciente portadora de vitiligo.
Temos todas essas áreas despigmentadas na face e depois poucas áreas despigmentadas após seis meses de tratamento. As extremidades são mais difíceis de serem pigmentadas, mais lentas a repigmentação e aqui vocês têm um exemplo do período anterior ao tratamento e depois de seis meses.
Neste outro exemplo a seguir temos outro caso de vitiligo.
Essa senhora tem 43 anos de idade, possui vitiligo desde os 3 anos de idade. São 40 anos de vitiligo, ela despigmentou quase a totalidade de seu corpo. Aqui se observa o que ocorre.
Em 2012 usávamos 10.000 unidades de vitamina D por dia de colecalciferol, e nós verificamos que as lesões dentro de uma área completamente despigmentadas verificam o surgimento de lesões com pigmentação discreta, que vão ficando mais densas, vão confluindo, formando placas e retículos. Inserir imagem
Aqui novamente a mesma paciente, todas essas pigmentações são novas, assim como é nova essa pigmentação também. Todas essas doenças auto imunitárias, colesteróis e esclerose múltipla têm tido a sua incidência aumentada ao longo dos anos.
Como se verifica nessa imagem é esclerose múltipla e Lúpus eritematoso sistêmico.
Aqui o amento de miastemia e cirrose biliar primária, ascendendo rapidamente oo percentual da população afetada por essas doenças. Em 1997 se estimava em 8,5 milhões de portadores de doenças auto imunitárias nos Estados Unidos. Já em 2005 foi elevado para 24 milhões. Havia 1 milhão de novos casos por ano, havia o gasto de 100 bilhões de dólares anuais com o tratamento dessas doenças e se projetava um gasto de 400 bilhões nos anos seguintes a 2007. A literatura foi aos poucos chegando à conclusão de que as doenças auto imunitárias são dependentes da existência da vitamina D. Se nós analisarmos o que ocorre ao nível da linha do Equador, a ocorrência de doenças auto imunitárias é relativamente menor do que ocorre em áreas mais distantes da linha do Equador, em latitudes mais afastadas.
Ela aumenta com o aumento da latitude devido ao frio, à temperatura mais fria do hemisfério norte e hemisfério sul em relação ao Equador, mas poderia também ser devido à exposição solar. O que acabou definindo se seria uma coisa ou outra? Situações como essa da Suíça.
A Suíça possui uma geografia interessante por causa da presença dos Alpes Suíços ao sul e por ser um lugar alto é o lugar mais frio da Suíça.
E o que nós observamos? Que no Sul, onde existem os Alpes, apesar da temperatura ser muito fria, existe sol e as pessoas estão acima das nuvens e o tempo no norte da Suíça costuma ser nublado. Então o que aconteceu? A incidência dessas doenças auto imunitárias é muito menor nos municípios situados nos Alpes Suíços em relação ao norte da Suíça, demonstrando que não se trata do frio porque esse é o lugar mais frio do que o norte da Suíça, apesar de ser mais frio por ser mais ensolarado e muito menor incidência e prevalência de doenças auto imunitárias.
Identificamos que a questão do sol, da disponibilidade de exposição ao sol e não a questão do frio se trata do efeito mais óbvio do Sol que é a produção de vitamina D na pele e para isso de novo a gente volta aqui no norte da Noruega que levou à descoberta da vitamina D devido ao fato de que eles têm uma dieta muito diferente do resto dos países da Europa.
Nesse lugar no norte da Noruega, a típica fonte de subsistência é o bacalhau, tanto é que nós conhecemos muito bem o bacalhau da Noruega.
A imagem a seguir é uma paisagem típica do norte da Noruega: o bacalhau secando para que possa ser usado ao longo de todo o ano. Aí vocês veem como diminui a incidência, a prevalência de esclerose múltipla a cada 100 mil habitantes em relação ao sul da Noruega.
O norte da Noruega apesar de ser muito mais frio e ter menos sol, ele possui e tem prevalência menor de esclerose múltipla, indicando que é a questão da disponibilidade de vitamina D a causa dessa distribuição geográfica. Em relação às publicações que têm surgido na literatura médica sobre doenças auto imunitárias, havia 1.851 artigos publicados em maio de 2009, cujo número aumentou para 2.228 e hoje nós estamos com 7.256 artigos publicados. Observamos como artigos envolvendo vitamina D e psoríase cresceram. Passou de 1.463 para 4.700 artigos publicados. Nesses três anos. A doença de Hashimoto passou de 1.000 artigos publicados para 3.491. Observando a doença de Crohn, nós passamos de 800 artigos publicados nesses três anos para 3.571. Esclerose múltipla talvez tenha sido uma das doenças que mais tem
aumentado. A publicação de 756 artigos em maio de 2009 para 3.812 hoje. Diabetes tipo 1 passamos de 591 artigos publicados para mais de 3.000 artigos publicados hoje. Uma coisa importante a se dizer é que o que tem sido dito na literatura é que o conhecimento crescente tem indicado que a deficiência de vitamina D é muito mais prevalente do que havia sido reconhecido anteriormente e se apresenta hoje em 50% dos adultos jovens, conforme dados de 2007 (N Engl J Med 2007; 357: 266-81. Então se sabe que em 2002 havia 25% e 57% dos adultos tendo baixos níveis de vitamina D. A vitamina D, a vitamina do sol, tem um papel importante em reduzir o risco de muitas doenças crônicas, incluindo o Diabetes do tipo 1, a esclerose múltipla, artrite reumatoide, cânceres letais, doença cardíaca, infarto, angina e doenças infecciosas. Os níveis de vitamina D são normais ou mesmo elevados quando em uma pessoa os níveis da forma ativa da vitamina D se encontram normais, mesmo quando a pessoa apresenta uma severa insuficiência da vitamina D. Todos os tecidos e as células do organismo têm receptores para vitamina D. Não existe uma única célula no nosso organismo que não responda aos seus efeitos biológicos. Então a revelação de que todos esses cânceres de cólon, de mama, câncer de próstata, de macrófagos e outros órgãos tenham a maquinária enzimática para transformar a forma inativa da vitamina D na forma ativa. Isso mostra como a vitamina D joga um papel essencial na saúde geral do indivíduo. A forma ativa da vitamina D regula diretamente ou indiretamente mais de 200 diferentes genes, exatamente 229 genes em cada uma de todas as nossas células, e
por isso ela tem sido chamada por vários autores como sendo caracterizada como sendo o mais poderoso hormônio esteroide do nosso organismo com grande espectro de atuação como nenhuma outra substância no nosso organismo, com grande potência hormonal ao executar ações biológicas. A vitamina D é produzida na pele ou ingerida sob a forma de colicalciferol. É transformada no fígado por ação dessa enzima 25 hidroxilase na forma circulante, que deve ser medida para demonstrar a deficiência de vitamina B e em diversas outras células do nosso organismo e não só no rim como se pensava anteriormente. Existe a expressão 1-Alfa hidroxilase que é uma enzima chave em toda essa nossa discussão porque ela produz a forma ativa de vitamina D em vários tecidos do nosso
organismo, como no cérebro e nas células do sistema imunológico. Essa produção é chamada de secreção autócrina e parácrina. A vitamina D tem funções importantíssimas no sistema nervoso. Lesões de portadores de esclerose múltipla regridem, desde que sejam lesões suficientemente recentes, e hoje nós sabemos que isso não é uma coisa nova porque esse artigo é um artigo de revisão publicado em 2002. Aqui vemos a micróglia recebendo a vitamina D na forma circulante da vitamina D, tendo presente nela a enzima que eu classifiquei como fundamental e transformando a vitamina D na sua forma ativa ou hormonal. Nesse caso temos a vitamina D no sistema nervoso central fazendo o papel parácrina. Autócrina porque ela age sobre a própria célula que é representante do sistema imunológico no sistema nervoso, que é
a micróglia que tem esses receptores com vitamina D ligada ao receptor. Quando está ligada ao seu receptor ela é impedida de agredir os oligodendrócitos produtores da bainha de mielina. Ela vai agir sobre o próprio oligodendrócitos, estimulando a produção de bainha de mielina que está ligada ao seu receptor no oligodendrócito. Sobre ação da vitamina D, há produção de fatores neurotróficos como NGF NT3 e essas neurotrofinas que agem sobre a célula neural, mantendo a vitalidade das células neurais, ou seja, mantendo vivos os neurônios e fazendo com que haja crescimento dos axônios e conexão de um neurônio com outro e restabelecimento de conexões quando forem perdidas. Um dos sonhos da neurociência é administrar essas proteínas neurotrofinas no sistema nervoso para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Todas as pessoas com doenças neurodegenerativas têm deficiência gravíssima de vitamina D e baixa produção de substâncias dessas neurotrofinas. Ocorre que como são proteínas, elas não passam a barreira hematoencefálica. Manter um nível alto de vitamina D ou pelo menos dentro do valor normal ou próximo do limite superior do normal representa uma oportunidade de mantermos a produção de substâncias neurotróficas no nosso sistema nervoso, preservando as nossas células cerebrais do envelhecimento. Na imagem a seguir nós temos os níveis de vitamina D nos primatas, nas pessoas tais como os indígenas que estão sempre expostos ao sol e o homem urbano moderno que tem níveis de vitamina D inferiores aos de ratos ou similares de ratos de laboratório porque eles não se expõem ao sol.
Uma pesquisa publicada pela USP e pela Unifesp em 2010 demonstrou que 77% da população paulistana é deficiente de vitamina D no inverno e que no verão esse número cai para 39%. Como esse hormônio esteroide controla 229 genes no nosso organismo, vocês podem ter uma ideia do impacto que isso provoca para saúde pública em geral. Três coisas transformam essa questão em uma tragédia de saúde pública. 1º - uma grande quantidade de pessoas deficientes da vitamina D; 2º - uma grande quantidade de doenças favorecidas diretamente provocadas por essa deficiência; 3º - na classe médica esse assunto é ignorado.
Essas três coisas juntas transformam esse assunto em um problema de saúde médica mundial, atualmente chamada de pandemia da deficiência de vitamina D. Por que que isso está acontecendo? Deixamos de nos expor ao sol. Efeito da migração do campo para a cidade. Hoje nós trabalhamos em ambientes fechados, não andamos mais pelas ruas para fazer compras entrando em uma loja, saindo em outra. Hoje nós pegamos o metrô no subsolo, descemos no shopping center, sob luz artificial fazemos compras, saímos do supermercado, entramos no carro com insulfilm na janela do carro, entramos no nosso prédio no subsolo, subimos pelo elevador, ou seja, nunca houve tão baixa exposição solar na história da humanidade como nós estamos vendo nos dias de hoje, no ambiente urbano.
Isso está se tornando um problema terrível. Hoje os pais com o intuito de deixarem crianças longe da violência urbana permitem que seus filhos fiquem fixados nesse tipo de diversão eletrônica. Não se brinca mais na praça como se fazia. Quando nós procuramos saber a causa de um problema, como por exemplo doenças auto imunitárias, podemos utilizar o princípio da parcimônia que foi proposto pelo frade franciscano Willian Ockham na idade média e que se transformou no princípio que levou os fundamentos da estatística moderna. Nós médicos fazemos isso ao realizar um diagnóstico de um paciente. Recebemos o paciente no consultório com uma constelação de sintomas e sinais e temos que achar uma única explicação, um único diagnóstico que explique todas as manifestações. Se você usar dois diagnósticos simultâneos, você errou no diagnóstico. Então nós temos que utilizar esse princípio, uma única explicação para que se possa explicar toda a
epidemiologia das doenças auto imunitárias e nada consegue explicar tudo como a biodisponibilidade da vitamina D. O que ela explica? a regra da linha do Equador e a sua inversão ao comparar o sul da Noruega com o norte da Noruega; as diferenças epidemiológicas entre as zonas montanhosas e aquelas situadas próximas ao nível do mar como o caso da Suíça; a diferença epidemiológica entre a zona urbana e a rural com muito maior incidência de doenças auto imunitárias na zona urbana; a redução da incidência das doenças auto imunitárias associadas à dieta rica em peixes de água fria que é o que ocorre no norte da Noruega; a relação inversa entre a severidade das doenças auto imunitárias e os níveis circulantes de vitamina D, ou seja, quanto mais baixo for esse nível, mais intensa e frequente vai ser a agressão do sistema imunológico contra o próprio organismo; a vulnerabilidade da população da raça negra às doenças auto imunitárias do hemisfério norte, que desenvolvem os níveis mais graves de lupus e de esclerose múltipla e de quaisquer doenças auto imunitárias, contrastando com a resistência dessa mesma raça a doenças auto imunitárias na África, onde praticamente não existe doença autoritária devido à grande exposição ao sol, à grande disponibilidade de radiação solar. Essa proteção contra o excesso de radiação solar acaba se transformando no fator de vulnerabilidade da população da raça negra, quando essa população se sedia no hemisfério norte;
a biodisponibilidade da vitamina; a crescente incidência e prevalência das doenças auto imunitárias, acompanhando a crescente urbanização da civilização, o abandono dos parques, o hábito das famílias de passar um final de semana em ambientes fechados como shopping center, por exemplo; a existência de um fator genético que explica também a influência da genética na ocorrência das doenças auto imunitárias. Aquela enzima que eu classifiquei como sendo enzina fundamental, a 1- Alfa-hidroxilase, presente nas células do sistema imunológico, no sistema nervoso e em vários outros tecidos é polimórfica em doenças graves como na tireoidite de Hashimoto e no diabetes do tipo 1. É chamada de 127B1 porque pertence à família da citocromo p450. Em 2010, se soube que as pessoas portadoras de esclerose múltipla também têm polimorfismo dessa enzina. O que que isso significa? Isso é fundamental para entender porque recomenda-se usar altas doses de vitamina D no tratamento dessas doenças. Temos o Calcidiol, que é a vitamina D com apenas uma hidroxila, colocada no fígado pela 25-hidroxilase.
Aqui nós temos o calcitriol que é a forma ativa circulante da vitamina D com duas hidroxilas. Quem faz essa conversão no sistema imunológico, no sistema nervoso e em vários outros tecidos é essa 1 Alfa hidroxilase que é polimórfica e é geneticamente modificada nas pessoas que têm tendência a desenvolver doenças autoimunes.
Se vocês lembrarem da curva de saturação de Michaelis-Menten, vocês vão lembrar que a medida que a gente aumenta a concentração de substrato, a velocidade da reação promovida pela enzima vai aumentando proporcionalmente à medida que são ocupados nos sítios de ligação entre a enzima e o seu substrato, mas chega um momento em que todos os sítios estão ocupados, ou seja, ficaram saturados e assim atingiram a velocidade máxima.
Quando se calcula qual a velocidade máxima e a concentração de substrato necessária para atingir a metade da velocidade máxima, nós temos a constante de Michaelis-Menten.
Se nós consideramos que esta é uma enzima Alfa 1 hidroxilase normal, vamos verificar se é Alfa hidroxilase polimórfica, que pode ter essa curva de saturação. Isso significa que para manter a mesma velocidade eu tenho que aumentar concentração de substrato.
Se o polimorfismo for muito grave como nesse caso aqui, ou seja, se afetar drasticamente a velocidade da cinética enzimática, então eu tenho que aumentar muito mais a concentração de substrato para obter o mesmo efeito.
Isso serve para introduzir o fato de que ao longo dos últimos anos em que nós estivemos tentando auxiliar as pessoas portadoras de esclerose múltipla, nós fomos aumentando os níveis de vitamina D e hoje nós sabemos que a dose média para manter controlada, em remissão permanente uma doença auto imunitária vai variar de pessoa para pessoa. Deve-se levar em conta a gravidade do polimorfismo que essa pessoa tem em 1.000 unidades de vitamina D por quilo de peso por dia, o que sugere que uma pessoa de 70kg tenha que tomar cerca de 70.000 unidades por dia e uma pessoa de 100 kg teria que tomar 100.000 unidades de vitamina D por dia. No entanto, algumas pessoas precisam um pouco menos. Talvez precisem 20% a menos para manter inativa essa doença normalmente associada ao estresse emocional. Deve-se observar que quanto maior for o estresse emocional maior também a dose final.
O peso é uma coisa que influencia muito porque o tecido celular exige uma relação desfavorável de peso e altura. Existe muito tecido celular subcutâneo sequestrando vitamina D, então a dose pode passar até de 1.000 unidades por quilo, por dia. Pessoas de mais idade possuem resistência maior à vitamina D porque têm redução dos receptores para vitamina D nas células, ou seja, idade também acaba fazendo com que tenhamos que administrar doses altas de vitamina D. Eu tenho um paciente que vem de Campos do Goytacazes, no Rio de Janeiro, que tem quatro doenças auto imunitárias, entre as quais: esclerose múltipla, miastenia gravis, asma e tireoidite de Hashimoto. Esse rapaz, cerca de 35 nos de idade, se hospitalizava uma vez por mês por insuficiência respiratória em UTI por causa da correlação entre a data do fato dele ter asma com broncoespasmo e também ter fraqueza da musculatura respiratória provocada pela miastemia. Hoje, para se manter livre de hospitalizações e ter uma vida normal, ele toma 200.000 unidades de vitamina D por dia e não houve como parar ou desligar a doença auto imunitária desse rapaz sem uma dose tão grande. É importante destacar que não houve nenhum efeito colateral, visto que a medida que o indivíduo é resistente à vitamina D, aos efeitos desse hormônio esteroide, ele também é resistente aos efeitos colaterais. O grande receio que todos nós temos em pessoas que tomam doses altas de vitamina D se refere à absorção excessiva de cálcio ao nível do intestino e a elevação dessa absorção faz com que o indivíduo tenha que excretar o excesso de cálcio que está
penetrando através do intestino, através dos rins, ou seja, ele tem que fazer a excreção renal. Ao jogar uma quantidade muito grande de cálcio, principalmente se o cálcio estiver muito concentrado por uma baixa hidratação desse indivíduo, ele pode depositar esse o cálcio no rim e levar à nefrocalcinose com insuficiência renal permanente. Como posso utilizar uma dose alta de vitamina D sem ter risco de desenvolver esse problema? A solução é muito simples. A vitamina D não tira cálcio dos ossos. Ela não tira cálcio do fígado, não tira cálcio de nenhum lugar. Ela retira o cálcio do alimento. Então se eu limitar a quantidade de cálcio que existe no alimento, eu consigo impedir que ocorra a hipercalcemia, hipercalciúria e calcinose. Como é que nós chegamos a essa conclusão? Na tentativa de auxiliar essas pessoas, nós fomos elevando a vitamina D até que em um determinado momento atingiu-se o limite do normal de cálcio na urina de 24 horas. Então o que nós fizemos? Nós não modificamos o nível de vitamina D. Mantivemos a dose diária e pedimos para que as pessoas retirassem os laticínios e os leites vegetais, leite de soja, leite de aveia e leite de arroz, nos quais a indústria colocou uma grande quantidade de cálcio para chamar de leite, para apresentar como substituto de leite. Para nossa surpresa, o nível de cálcio na urina desses indivíduos caiu abaixo do nível que eles tinham antes da suplementação de altas doses de vitamina D, ou seja, uma vez acertada a dose, atingido o nível de vitamina D, toda a toxicidade passa a ser
determinada pela disponibilidade de cálcio no intestino, o qual é absorvido pelos alimentos ingeridos pelo indivíduo. Outra coisa que nós reforçamos e chega a ser uma condição para que eles possam fazer esse tratamento é a obrigatoriedade da ingestão de líquidos, ou seja, no mínimo 2 litros por dia, incluindo água, suco, refrigerante, chá, sopas, água de coco. Isso garante uma diurese aproximada de 2 litros, diluindo o cálcio na urina, não precipitando nos rins. Isso é uma forma de proteger o rim desse paciente efetivamente. De qualquer forma, os pacientes são monitorados periodicamente em relação aos níveis de vitamina D, especialmente após 2 meses após o aumento de cada dose, visto que se leva dois meses para o indivíduo atinja o platô de concentração plasmática. Ao final desses dois meses, recomenda-se medir novamente o nível de cálcio na urina, no sangue, ureia, creatinina para que se possa ajustar a dose através do paratormônio porque este costuma estar alto, especialmente em pessoas de meia-idade ou idosas. Quando a pessoa está com deficiência de vitamina D e à medida que se aumenta a dose, o paratormônio não precisa mais retirar cálcio dos ossos para manter a calcemia e o paratormônio vai caindo. Nesse ponto, deve-se acertar a dose, de forma manter o paratormônio no limite inferior do normal, inferindo que com isso a vitamina D está no máximo do valor biológico dela para todo o organismo e para todas as funções que ela tem no nosso organismo, inclusive outra função de controle do sistema imunológico.
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