DIRETRIZES-SBD-2015-2016

Monitoramento da Glicemia na Doença Renal Crônica 37ex., vitaminas C e E) pode reduzir a HbA1c devido à inibição uma medida de proteínas totais do soro glicada com albuminada glicação. Não está claro se esses fenômenos poderiam levar glicada representando algo em torno de 90% dessas proteínas,a uma mudança de conduta na prática clínica.18 as concentrações de frutosamina podem ser influenciadas pelas concentrações de proteínas séricas e perfil de proteínasEnsaios laboratoriais diferentes.Além das alterações descritas anteriormente, é importante des- Além disso, a frutosamina é influenciada pela concentraçãotacar que novas metodologias detectam de maneira diferente a de bilirrubina e de substâncias com baixo peso molecular, comopresença das hemoglobinopatias e da hemoglobina carbamilada o ácido úrico e a ureia, podendo apresentar resultados duvidososque pode interferir na dosagem. HbA1c dosada por HPLC de- no paciente com ureia significativamente elevada. A frutosaminatecta a fração carbamilada diferentemente da imunoturbidime- glicada (FG) não é modificada por alterações do metabolismo detria que não identifica essa fração; em consequência, pacientes hemoglobina, mas é afetada por alterações no turnover de pro-com insuficiência renal apresentam níveis de A1c mais elevada teínas. Os valores de referência dependem da idade, do sexo, dase dosada por HPLC. população da amostra e do método de ensaio aplicado.22 O Quadro 3 descreve a capacidade de detecção das hemo- Negativamente, dados mostram resultados contraditórios re-globinopatias pelas principais metodologias. lativos à correlação entre frutosamina e a concentração de glicose em pacientes com DRC. Mudanças significativas na concentraçãoAlbumina glicada de proteínas e tempo de meia-vida podem ter efeito na proporção de proteína glicada. Assim, os resultados devem ser analisadosA dosagem de albumina glicada (AG) está ganhando interesse com cautela ou até invalidados em pacientes com síndrome ne-como um potencial marcador de controle glicêmico. AG é uma frótica. Recomenda-se a não utilização da FG quando a albumi-cetoamina formada a partir da oxidação não enzimática da albu- na for inferior a 3,0 g/dl. Outros fatores são doenças da tireoide,mina pela glicose. Como a meia-vida da albumina é de aproxi- administração de glicocorticoides, cirrose hepática e icterícia.22madamente 15 dias, a AG é uma medida de controle glicêmico acurto prazo (ou seja, 2 a 3 semanas) e, como tal, pode atuar como 1,5-Anidroglucitolum índice de tempo intermediário do controle glicêmico.19 1,5-Anidroglucitol (1,5-AG) é outro marcador de glicemia, um Várias metodologias podem ser utilizadas para a dosagem poliol plasmático de ocorrência natural na dieta que é manti-da AG – dentre elas, cromatografia de afinidade, cromatogra- do constante durante a normoglicemia mediante filtração efia de permuta iônica, HPLC, técnicas de imunoensaio, eletro- reabsorção renal. A função fisiológica e o metabolismo do 1,5-forese capilar e outros ensaios eletroforéticos e enzimáticos. AG não estão totalmente definidos. 1,5-Anidroglucitol (1,5-Não é influenciada por sexo, tempo de vida das hemácias e te- AG) é um análogo da glicose não metabolizável encontradorapêutica com eritropoetina. Para a concentração de albumina no plasma após ingestão. Caracteriza-se pela excreção urinária,do soro, os resultados se a AG estaria mais baixa são confli- filtração através dos glomérulos, taxa de 5 a 10 g/l e reabsorçãotantes; portanto, no paciente com DRC e hipoalbuminemia, é tubular muito alta (> 99%), que é inibida pela glicose durantenecessário que o resultado seja interpretado com cautela. períodos de hiperglicemia.23 Praticamente todo o 1,5-AG fil- trado pelo rim é reabsorvido em condições normais. Contudo, No entanto, os resultados podem ser afetados por idade, quando as concentrações glicêmicas ultrapassam o limiar renal,estado nutricional, albuminúria, cirrose, disfunção da tireoide ocorre diminuição da concentração plasmática de 1,5-AG devi-e tabagismo. Recomenda-se a não utilização da FG quando a do à inibição competitiva com a glicose pela reabsorção tubularalbumina for inferior a 3,0 g/dl. AG é inversamente influen- proximal. Não se sabe até que ponto poderia ser afetado pelaciada pelo índice de massa corporal, massa de gordura corpo- DRC. Com relação à interferência analítica, a creatinina somen-ral e tecido adiposo visceral.20 te altera o 1,5-AG quando está acima de 10 mg/dl.Frutosamina glicada Os níveis de 1,5-AG no sangue se alteram em menos de 24 h após episódios hiperglicêmicos, cuja repetição diminui dras-Frutosamina é o nome genérico dado a todas as proteínas glica- ticamente a sua concentração. Os valores de 1,5-AG refletemdas, das quais a albumina é a fração plasmática majoritária, de- a hiperglicemia ao longo de aproximadamente 1 semana. Apois da hemoglobina. Embora a dosagem de frutosamina possa medição de 1,5-AG poderia desempenhar papel adjuvante noser automatizada, apresente menor custo e seja mais rápida que controle do diabetes, especialmente como um marcador únicoa dosagem de A1c, não há consenso da sua utilidade clínica.21 a curto prazo para excursões de hiperglicemia para além do limiar glucosúrico.24 O nível de frutosamina se correlaciona melhor com os ní-veis médios de glicose nos últimos 10 a 14 dias. Por se tratar deQuadro 3 Detecção das hemoglobinopatias pelas principais metodologias.Método HbC HbS HbE HbD HbF Sim Sim (> 5%)HPLC troca iônica Não Não Sim Não Sim Não NãoImunoturbidimetria Não Não NãoHPLC afinidade Sim Não SimHPLC: cromatografia líquida de alta performance.

38 Diretrizes SBD | 2015-2016 Em indivíduos não diabéticos, o 1,5-AG apresenta correla- de albumina sérica total; no entanto, para comprovar essa ob-ção positiva com a creatinina. Nos indivíduos não diabéticos servação, são necessários mais estudos em grande escala comcom DRC, observou-se que o aumento de creatinina e a uremia pacientes em diálise.28podem estar associados ao aumento deste analito. Em diabéti-cos, enquanto alguns estudos relataram correlação negativa em A albumina glicada parece ser um marcador superiordiabéticos tipo 1, outros não observaram qualquer correlação. na capacidade de refletir a exatidão do controle glicêmico em comparação com a HbA1c em pacientes com nefropatia Esse analito não sofre interferência significativa de hemó- diabética. No entanto, devido aos dados limitados, ausêncialise moderada (até 125 mg/dl de hemoglobina), icterícia (até de estudos sobre os resultados de intervenção com base em53 mg/dl de bilirrubina) e de lipemia (até 1.153 mg/dl de tri- albumina glicada e sua metodologia cara e laboriosa, pareceglicerídios), ácido ascórbico (até 25 mg/dl) e ácido úrico (até prematuro abandonar a A1c em favor da albumina glicada.2920 mg/dl). Desse modo, recomendamos que os pacientes diabéticos com A Figura 1 mostra a correlação entre cada marcador e o DRC sejam monitorados da melhor maneira possível, em umatempo de hiperglicemia que ele reflete. tentativa de prevenção de progressão da doença e aumento das complicações. Para isso, a sugestão é o monitoramento da A1cDiscussão a cada 3 meses, associado ao automonitoramento domiciliar, quando possível. Outros exames como a frutosamina glicada, aA relação entre A1c e glicose é mais complexa em estágios mais albumina glicada e o 1,5-AG poderiam ser utilizados como fer-avançados da DRC em virtude de uma grande variabilidade na ramentas adicionais, e não substituindo a hemoglobina glicada.hemoglobina, estado nutricional e inflamação. Além disso, es-sas comorbidades subjacentes também podem dificultar o valor Quadro 4 Recomendações e conclusões.prognóstico da A1c. Recomendações e conclusões Grau de As diretrizes atuais recomendam a A1c como o biomarca- recomendaçãodor preferido do controle glicêmico em pacientes com DRC A HbA1c é o marcador de controle glicêmicocom meta de 7% para evitar ou retardar a progressão das com- de escolha no diabético Aplicações microvasculares do diabetes, incluindo nefropatiadiabética.3 No entanto, essas orientações se referem princi- O nível de HbA1c se correlaciona Apalmente a estágios iniciais da DRC. Em pacientes diabéticos diretamente com a incidência de Acom doença avançada, sugere-se que o objetivo de um contro- complicações crônicas do diabetes mellitus Ble glicêmico muito intensivo, A1c < 6,5%, possa estar associa-do a aumento da mortalidade. O valor de meta da HbA1c deve variar de B acordo com o paciente, a depender de uma Um estudo de coorte avaliando 54.757 diabéticos em he- série de fatores, especialmente comorbidades Bmodiálise observou que a A1c média > 8% ou a glicemia mé- Adia > 200 mg/dl pareciam estar associadas a maior mortalida- A DRC é uma complicação importante do DM Bde cardiovascular por todas as causas.25 e as alterações secundárias à falência renal dificultam o monitoramento do controle B Uma recente metanálise investigando a relação entre A1c e glicêmico Brisco de morte em pacientes diabéticos em hemodiálise mos-trou que o nível de A1c continua a ser uma ferramenta clínica A hemodiálise e a diálise peritonealútil na predição de risco de mortalidade.26 introduzem interferentes específicos que alteram a confiabilidade nos métodos de Embora a albumina glicada apresente vantagens em pa- avaliação do controle glicêmicocientes com DRC, alguns autores argumentam que esta é ca-racterizada por uma homeostase de albumina anormal, e que Em pacientes com DM associado à DRC, ao limiar de albumina sérica em que o risco de morte aumenta frutosamina pode ser útil no monitoramentovaria por modalidade de diálise.27 Na presença de hipoalbu- do controle glicêmico.minemia, a glicação das proteínas do plasma está aumentada.No entanto, a albumina glicada parece refletir o percentual de A HbA1c é uma ferramenta clínica útil naalbumina que é glicada, independentemente da concentração predição de risco de mortalidade em pacientes com DM e DRC 1,5-AG Marcadores de controle glicêmico Em pacientes com DM e DRC, com anemiaGlicose HbA1c importante, a albumina glicada parece ser superior à HbA1c na avaliação do controle Frutosamina glicêmico Albumina glicada O automonitoramento é um excelente 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 método para avaliação do controle glicêmico Tempo em semanas A associação de vários métodos de análiseFigura 1 Tempo em semanas de cada marcador de controle do controle glicêmico do paciente diabéticoglicêmico. com DRC parece trazer mais confiabilidade ao clínico (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos (estudos não controlados); (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Monitoramento da Glicemia na Doença Renal Crônica 39Referências bibliográficas 14. Chen HS, Wu TE, Lin HD et al. Hemoglobin A(1c) and fruc- tosamine for assessing glycemic control in diabetic patients with 1. American Diabetes Association. Standards of in diabetes 2014. CKD stages 3 and 4. Am J Kidney Dis. 2010; 55(5):867-74. Diabetes Care. 2014 Jan.; 37 Suppl 1. 15. Cohen RM, Franco RS, Khera PK et al. Red cell life span het- 2. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia erogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter with macrovascular and microvascular complications of type HbA1c. Blood. 2008; 112: 4284-91. 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12. 16. Gallagher EJ, Le Roith D, Bloomgarden Z. Review of hemoglobin A(1c) in the management of diabetes. J Diabetes. 2009; 1: 9-17. 3. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guide- line for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis. 2012; 17. 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Gerenciamento Eletrônico doDiabetes | Uso da Tecnologia paraMelhor Controle Metabólico do DiabetesIntrodução A bomba de infusão de insulina é um dispositivo mecâ- nico com comando eletrônico, do tamanho de um pager, pe-Desde o final do século 20, aconteceram grandes avanços tec- sando cerca de 80 a 100 g. Colocada externamente ao corpo,nológicos no tratamento do diabetes. Esses avanços possibi- presa na cintura, pendurada por dentro da roupa ou no pes-litaram que milhares de pacientes pudessem ter melhoria nos coço, a bomba de infusão deve ser usada ao longo das 24 h doresultados do tratamento da doença, facilitaram o seu ma- dia. Na maioria dos sistemas de infusão de insulina, a bombanejo e contribuíram para um entendimento mais profundo é ligada a um tubo plástico fino, que tem uma cânula flexíveldas variações glicêmicas e de como obter o melhor controle de teflon, com uma agulha-guia, a qual é inserida sob a pele,sobre elas. geralmente no abdome, e, por ela, envia insulina ao tecido subcutâneo do paciente continuamente em microdoses, de Neste capítulo, citaremos os mais importantes desses avan- acordo com a dosagem previamente definida pelo médico.ços que possibilitaram o gerenciamento eletrônico do diabetes, Outros locais de aplicação da cânula que podem ser usados,contribuindo para melhora dos controles glicêmicos, diminui- mas que normalmente têm menor absorção de insulina, são ação dos episódios de hipoglicemia e hiperglicemia e facilidade região lombar, as coxas e até mesmo os membros superiores.2de cálculos e manejo do diabetes, pela equipe de saúde e pelo Áreas com lipodistrofia, cicatrizes ou quaisquer outras alte-paciente e sua família. Os avanços são: rações na pele devem ser evitadas.3 As bombas de insulina são muito precisas. A liberação de insulina durante as 24 h é• A bomba de infusão de insulina, que, embora tenha sido automática e feita por meio de uma programação prévia, po- desenvolvida e seu uso difundido nos EUA desde 1970, no dendo ser constante ou variável. Podem-se programar doses Brasil chegou há cerca de 15 anos e está sendo cada vez mais tão pequenas quanto 0,025 UI/h, ou nenhuma insulina por conhecida e prescrita algumas horas, adaptando-se às diferentes necessidades de cada período do dia.• Os sensores de glicose: desde os de uso médico até os novos sensores de tempo real de uso individual e acoplados a sis- Por não ser à prova d’água, ela deve ser desconectada da temas de infusão contínua de insulina cânula (por período máximo de até 2 h) quando o paciente quiser nadar ou tomar banho.• Os softwares, que, mediante seu acesso, seja pela internet, seja pelo celular, possibilitam um gerenciamento mais efi- Os implementos da bomba de infusão de insulina são: caz do diabetes e das excursões glicêmicas pelo paciente, • Reservatório da insulina por seus familiares e pela equipe de saúde. • Conjunto de infusão (cateter e cânula) • Baterias.Bomba de infusão de insulina Algumas bombas de infusão já são equipadas também comO objetivo da terapêutica com o sistema de infusão contínua um controle remoto eletrônico para sua operação por tecno-(SIC) de insulina, mais comumente chamado de bomba de in- logia Bluetooth.fusão de insulina, é simular ao que ocorre no organismo dapessoa sem diabetes, mantendo a liberação de insulina duran- O reservatório de insulina contém de 176 a 315 unidadeste 24 h para tentar obter níveis normais de glicose entre as re- de insulina, dependendo do tipo de bomba utilizada.3 Existemfeições e liberar insulina nos horários de alimentação. diversos tipos de conjuntos de infusão, com diferentes mode- los de cateteres. São utilizados os seguintes tipos: Dessa maneira, em vez de receberem múltiplas doses de • De 6 mm, para pessoas com tecido subcutâneo normal ouinjeções subcutâneas de insulina de curta a longa duração, ospacientes, em uso da bomba, passam a receber uma infusão pouco espessosubcutânea contínua de análogos ultrarrápidos em forma dedoses basais ao longo do dia e bolus antes das refeições.1

Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 41• De 9 mm, para pessoas com tecido subcutâneo mais espes- por exemplo, o de maior resistência à ação da insulina, que so, aplicado em 90° (Quick-set, Ultraflex e FlexLink) ocorre nos períodos do alvorecer e do entardecer.9 A infusão de cada hora pode ser mais bem programada após realização• De 17 mm, para uso geral, aplicado em 45° (Silouette, de monitoramento contínuo de glicose, estabelecendo, com Tender, Comfort e Tenderlink), ou menos, dependendo isso, quais os horários de maior necessidade de insulina de da quantidade de tecido celular subcutâneo. cada paciente.10 Além disso, a dose da infusão basal pode ser mudada a qualquer momento durante as 24 h do dia. Todos os conjuntos de infusão utilizam adesivos na pelepara a fixação da cânula, e a escolha do tipo dos conjuntos de Dependendo do modelo, as bombas de infusão de insulinainfusão, após o período inicial de adaptação, é feita pelo pacien- podem liberar taxas basais de 0,025 a 50 unidades/h (em gra-te com base em critérios de preço e conforto. A cânula é um ca- dações de 0,025 a 0,1 unidade), bem como ser programadasteter fino e flexível de teflon. Todas as cânulas têm agulhas-guia, para até 48 diferentes taxas basais em 24 h.7 Em alguns ca-que são retiradas após a sua aplicação. Elas podem ser colocadas sos, sobretudo em crianças, podem-se usar doses tão peque-manualmente ou por intermédio de um aplicador. nas quanto 0,1 unidade por hora, e até suspender a infusão de insulina por algumas horas. A dose basal total é calculada O kit de infusão (cânula e extensão) deve ser trocado fre- segundo a fórmula apresentada a seguir no Quadro 1.quentemente: a cânula, a cada 3 dias, e todo o conjunto de in-fusão (cânula e cateter), a cada 6 dias. O uso do mesmo kit de Pode-se dividir a dose basal encontrada após o cálculo de-infusão por um período maior que 3 dias está associado a de- monstrado no Quadro 1 pelo período de 24 h a fim de se obterterioração no controle glicêmico e maior risco de infecções no a relação inicial de insulina basal por hora (normalmente en-local de implantação do cateter. Os análogos ultrarrápidos (lis- tre 0,5 a 1,0 U/h). Essa taxa pode ser depois ajustada de acordopro, asparte ou glulisina) são as insulinas preferencialmente com as necessidades de cada paciente, de modo a liberar maisusadas na bomba, uma vez que causam menos hipoglicemias ou menos insulina em determinadas horas do dia, baseado nodo que a insulina rápida (R), além de produzirem melhores monitoramento de glicose.3valores de glicemia pós-prandiais.4 Bolus de refeição O paciente deve ser alertado para carregar nas suas viagensfrascos extras de insulina, acessórios para as bombas e serin- O bolus alimentar ou de refeição é liberado no momento dasgas e/ou canetas contendo análogos sem pico e ultrarrápido, refeições, pelo paciente, de acordo com a quantidade de car-para o caso de acontecer algum problema com o equipamento, boidratos que será ingerida, sendo a contagem de carboidratoscom a bomba ou com o kit de infusão. muito utilizada para esse fim. Em média, usamos uma unidade de insulina para cada 15 g de carboidrato ingerido em adultos Já existem bombas sem fio (ainda não disponíveis no Brasil), e uma unidade de insulina para 20 a 30 g de carboidrato emnas quais a cânula é integrada à bomba e um controle remoto crianças e adultos magros mais sensíveis à substância. É pos-manual é usado para ajustar as doses e programar a liberação de sível calcular essa relação usando a fórmula descrita a seguir:insulina.3 Outras bombas, como a Medtronic Paradigm VeoTM,dispõem de um mecanismo de suspensão automática da infu- 550 = gramas de carboidrato por cada unidade de insulinasão de insulina (low glucose suspend ou “suspensão por hipo”). DTIDElas são conectadas a um aparelho de monitoramento contínuode glicose (MCG) e previnem hipoglicemias significativas, sus- DTID = dose total de insulina diária no início da terapia compendendo a infusão de insulina por 2 h quando os níveis de gli- bomba de infusãocose alcançam valores muito baixos.5,6 Bolus adicionais de insulina podem ser liberados durante as Mais recentemente, os estudos relacionados com o siste- refeições ou após seu término, o que é muito vantajoso quan-ma chamado de “pâncreas artificial” têm ganhado cada vez do se trata de crianças, de pacientes com gastroparesia ou apósmais destaque e são um grande desafio. Ele tem como objetivo o consumo de alimentos com grande quantidade de gordura,melhorar o controle glicêmico, reduzir o risco de hipoglice- como pizza ou massas com queijo (D).11mia e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Para isso,o sistema utiliza as informações oriundas do MCG (leitura da As bombas mais modernas em uso no Brasil possibilitamglicemia em tempo real) para, por meio de complexos algorit- alterar o modo e a duração do bolus que é usado para as refei-mos – cálculos realizados por um software em um computa- ções, utilizando esquemas de “onda quadrada” ou “onda dupla”dor externo –, ajustar e liberar automaticamente a quantidadeideal de insulina necessária sem a necessidade de intervenção Quadro 1 Cálculo da dose basal de insulina.do paciente.7,8 Soma da insulina total/dia (N, L, glargina ou detemir) + (R, lispro ou asparte)*Infusão basal de insulina Redução de 10 a 20% da dose prévia se o paciente estiver bem controlado (hemoglobina glicada [HbA1c] < 6,5%) ouCálculo da dose basal de insulina manutenção da dose total diária se o paciente não estiver controladoA infusão basal geralmente representa 40 a 60% da dose total Divisão do total obtido por 2de insulina/dia e seu objetivo é suprimir a produção de glico- *Dose previamente utilizada.se entre as refeições, bem como durante a noite. Pode-se pro-gramar as bombas de infusão para liberar doses constantes ouvariáveis a cada hora, durante as 24 h, adaptando-se, assim, àsnecessidades variáveis dos diferentes períodos do dia, como,

42 Diretrizes SBD | 2015-2016para adequarem-se à quantidade e aos tipos de alimentos in- Algumas das bombas de insulina mais modernas têmgeridos. No esquema de bolus estendido (ou quadrado), uma softwares que as capacitam para calcular a dose da insulina adose constante de insulina é liberada durante algumas horas, ser injetada na forma de bolus, considerando não só o consu-segundo uma programação prévia, enquanto no esquema de mo de carboidratos calculado pelo paciente e introduzido nabolus bifásico (ou de onda dupla), primeiro libera-se uma dose bomba, mas, também, os resultados da glicemia medidos node insulina imediatamente após a refeição e, a seguir, o res- momento da aplicação. A possibilidade de inclusão de diferen-tante da dose. O bolus estendido pode ser usado durante uma tes coeficientes de relação insulina/carboidrato, de fatores defesta ou um churrasco. O bolus bifásico é utilizado após refei- correção variáveis de acordo com diferentes horários do dia eção rica em gorduras e em carboidrato, como pizza ou lasanha, o cálculo da insulina residual e a correção automática da dosequando há necessidade de efeito mais prolongado da insulina. de insulina do bolus a ser liberado são outras características positivas dessas novas bombas.Fator de sensibilidade e bolus corretivo Indicações para a prescrição daO fator de sensibilidade determina, aproximadamente, qual é bomba de insulinao efeito de uma unidade de insulina nos níveis de glicemia dopaciente. Ele é calculado por meio da regra de 1.800, quando Deve-se motivar o paciente candidato a utilizar a bomba de insu-se divide esse valor pela quantidade total de insulina utilizada lina, porém é importante observar se o mesmo conseguirá lidarpor dia. com ela, responder a seus alarmes, monitorar a glicose de 4 a 8 vezes/dia e calcular seu bolus de refeição de acordo com a quanti- 1.800 = diminuição de glicemia mg/dl/unidade de insulina dade de carboidratos. As bombas de insulina não são apropriadas DTID para pacientes que não atendam a esses critérios e não devem ser utilizadas para substituir uma pobre educação em diabetes e pre-DTID = dose total de insulina/dia no início da terapia com cária habilidade de automonitoramento.12 A seguir, as indicaçõesbomba de infusão médicas para a utilização da bomba de insulina: Esse fator também pode ser calculado para valores de gli- • Pacientes que estiverem com dificuldades para manter esque-cemia em milimol/litro da seguinte maneira: 11/DTID = di- mas de múltiplas aplicações ao dia ou que, mesmo usandominuição da glicemia em mmol/l. esses esquemas, ainda não consigam controle adequado (D)11 O bolus corretivo (BC) é usado para corrigir a hiperglice- • Quando houver controle inadequado da glicemia ou ocor-mia e leva em conta a sensibilidade à insulina, a qual é indivi- rerem grandes oscilações glicêmicasdual. Muitos pacientes já utilizam calculadoras de bolus paraestimar a dose de insulina que devem utilizar. Algumas bom- • Ocorrência do fenômeno do alvorecer (dawn phenomenon)bas de infusão também já vão com essa opção. com níveis de glicemia de jejum > 140 a 160 mg/dl Bolus de correção = valor de glicemia – meta glicêmica • Ocorrência do fenômeno do entardecer Fator de sensibilidade • Em casos de hipoglicemias frequentes e graves, hipoglicemiaExemplo: 520 a 120 mg/dl = 400/fator de sensibilidade = noturna frequente ou hipoglicemia assintomática (B)13–15400/50 = 8 unidades de insulina ultrarrápida • Em pessoas com grandes variações das rotinas diárias ouSensibilidade à insulina e ajustes de doses com necessidade de maior flexibilidade no estilo de vida16 • Cetoacidoses recorrentesEla varia em diferentes períodos, podendo ser menor no perío- • Gastroparesiado pré-menstrual, em situações de doenças infecciosas, estresse, • Mulheres com diabetes grávidas ou que queiram engravidardepressão, quando o paciente ganha peso ou até mesmo em di- • Todas as pessoas motivadas que desejem ter autocontrole (A).17ferentes horários do dia, nos quais é preciso lidar com níveis gli-cêmicos muito elevados, quando existe o efeito glicotóxico com Vantagens da terapia com bomba dediminuição da sensibilidade à insulina. A sensibilidade também infusão de insulinapode ser estimada em 50 mg/dl para adultos e 75 a 100 mg/dlpara crianças e adultos magros com boa sensibilidade à insulina. As principais vantagens da terapia com bomba de insulina são: Sempre que o paciente medir a glicemia, ele deve usar esse • Eliminar a necessidade de múltiplas aplicações de insulinafator como modo de calcular quanta insulina é necessária a • Tornar mais fácil o controle do diabetes, possibilitandofim de reduzi-la ao valor desejado. Para todos os pacientes,deve-se fixar uma meta glicêmica a ser alcançada. No caso de ajuste mais fino da dose de insulina a ser injetada e liberarcrianças, por exemplo, é melhor fixar o valor da meta glicêmi- doses necessárias com mais exatidão do que com as injeçõesca de 100 a 120 mg/dl durante o dia e de 150 mg/dl antes de • Na maioria dos casos, podemos obter menores variaçõesdeitar, e, a partir daí, calcular a correção. Ajustes na terapêuti- dos níveis de glicemia, melhorando a qualidade de vida e osca podem ser feitos em situações especiais, tanto nas taxas ba- níveis de HbA1c (nível 1)18sais quanto na relação dos bolus em diferentes situações, como • Reduzir significativamente os episódios de hipoglicemiasexercício, doença, menstruação e estresse. graves e assintomáticas (C)17 • Eliminar os efeitos imprevisíveis das insulinas de ação in- termediária ou prolongada

Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 43• Possibilitar a prática de exercícios sem exigir a ingestão de física que ocorrem diariamente. Esses fatores podem resultar grandes quantidades de carboidratos em grandes oscilações glicêmicas ao longo do dia. O uso do sistema de infusão de insulina diminui as restrições dietéticas• Melhorar a qualidade de vida (nível 2).18 e melhora o controle glicêmico nessa população, reduzindo o risco de hipoglicemia e melhorando a qualidade de vida delas, A vantagem da infusão contínua de insulina subcutânea tornando-se uma opção terapêutica importante para esse gru-(CSII) sobre a terapia de múltiplas doses de insulina (MDI) po de pacientes (nível 3).18é, a princípio, o resultado de melhor cinética da insulina. So-mente a insulina ultrarrápida é usada atualmente no tratamen- Assim, todas as crianças com diabetes, independentemen-to com CSII e seu percentual de variabilidade na absorção é te da idade, podem ser potencialmente elegíveis para a terapiamenor do que a das insulinas neutral protamine Hagedorn com bomba de insulina, desde que tenham pais motivados e(NPH) e glargina, resultando em maior reprodutibilidade dos aceitem realizar de seis a nove testes diários de glicemia, alémníveis glicêmicos. de concordar em usar o aparelho.21,22 Outro fator que contribui para uma absorção mais cons- Em crianças, o índice de hiperglicemias graves/cetoacidosetante da insulina é a utilização de um só local de aplicação a ocorre devido ao maior número de episódios de dobra de cate-cada 2 a 3 dias por meio do uso de um cateter, trocado após ter com obstrução. Esse risco pode ser diminuído com a trocaeste período de tempo, o que não ocorre quando é feito o de cateter de 2 em 2 dias e com monitoramento frequente.rodízio dos locais de aplicação no esquema de MDI. Alémdisso, esse sistema elimina a maioria dos depósitos de insu- No caso de adolescentes, algumas variáveis que tornam olina subcutânea existentes com o uso de doses maiores de tratamento mais difícil, como a não adesão, atividades varia-insulina NPH ou as de ação mais prolongada. O controle das durante o dia e alterações do padrão de sono, são melhorglicêmico noturno é melhorado com as bombas de insulina, administradas com a terapia de infusão contínua de insulina.3pois minimizam o aumento da glicemia anterior ao café damanhã (o fenômeno do alvorecer), observado em pacientes Fatores preditores de sucesso na terapia comcom diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tratados com injeções de bomba de infusão de insulinainsulina.19 Entre os fatores preditivos de sucesso no uso de bomba de in- Por outro lado, o uso da bomba de insulina pode levar ao fusão de insulina, podemos citar: a seleção adequada de pa-aumento de peso, desencadear cetoacidose diabética (CAD) cientes, a frequência das medidas diárias de glicose no dia e apor obstrução de cateter e tem custo mais elevado entre todas presença de uma equipe entrosada.as opções disponíveis de insulinoterapia, além de ser descon-fortável para alguns pacientes. Os resultados de HbA1c são tão melhores quanto maior for o número de medidas de glicemias no dia, além de quan-Situações especiais e o uso de bomba de infusão to mais vezes forem feitas correções de glicemias ao longo dode insulina dia, já que a maioria dos pacientes que mede a glicemia capilar cinco ou mais vezes/dia tem HbA1c médias < 7%.23 Além dis-Gravidez so, embora essa terapêutica possibilite uma vida sem qualquer tipo de restrições alimentares, aqueles pacientes que preferemO rígido controle glicêmico oferece benefícios indiscutíveis tan- seguir uma dieta mais regrada, com horários e estilo de ali-to para a gestante diabética quanto para o feto e o recém-nascido. mentação mais normais, contando corretamente os carboidra-Esse controle pode ser obtido com estratégias terapêuticas que tos e ingerindo dietas com menor teor de gorduras, costumamutilizam múltiplas injeções diárias de insulina ou bomba de in- ter melhores resultados.sulina. Nas grávidas com diabetes, a terapêutica com a bombade infusão de insulina possibilita a diminuição das excursões É fundamental também, para que o resultado do trata-glicêmicas, principalmente as glicemias pré-prandiais, a me- mento com bomba de infusão de insulina seja bom, que selhora do manejo do enjoo matinal e um reequilíbrio pós-parto meçam as glicemias capilares, no mínimo 3 vezes/dia antesmais facilitado. Por outro lado, alguns estudos relatam que a das refeições. O ideal é que sejam medidas 6 a 8 vezes/dia nascetoacidose durante a gestação, a qual pode ocorrer durante pré-refeições e 2 h após, além da hora de deitar-se e 2 vezes/uma falha da bomba, por exemplo, tem consequências que semana, entre 3 e 4 h da manhã. Só assim é possível alcançarpodem ser preocupantes e deve ser avaliada na indicação da melhor controle glicêmico com menos hiperglicemia, menosterapia.3 hipoglicemia assintomática e consequente melhora da quali- dade de vida.9 Embora exista uma tendência a julgar superior o tratamen-to com bomba de insulina em mulheres com diabetes durante Complicações resultantes do uso da bomba dea gravidez em relação aos esquemas de múltiplas injeções di- infusão de insulinaárias, a superioridade desse tipo de tratamento não foi confir-mada por outros estudos.20 Vários trabalhos mostram aumento das complicações em pa- cientes em uso de terapia com bomba de infusão de insulinaCrianças e adolescentes em relação à terapia com MDI e convencional, como infecção dos locais de aplicação, cetoacidose e coma hipoglicêmico.24,25Nas crianças com diabetes, uma das grandes dificuldades do No entanto, é importante salientar que muitos desses traba-tratamento é seguir uma dieta fixada em horários, quantida- lhos são anteriores à década de 1990, quando as bombas de in-des e qualidade das refeições, além das variações da atividade fusão eram menos sofisticadas, com mecanismos de controle

44 Diretrizes SBD | 2015-2016inferiores e menor tecnologia agregada do que os aparelhos Falha da bateria, acusada pelos sensores da bomba, não éatuais. Mesmo assim, ainda nos dias de hoje, existem complica- muito frequente e pode ser facilmente resolvida.ções no uso dessa terapêutica, as quais serão descritas adiante. Contraindicações para o uso da bomba de infusãoHiperglicemia | Cetoacidose de insulinaAumentos importantes das taxas de glicemia podem ocorrer As únicas contraindicações para o uso da bomba de infusãosempre que houver interrupção do fluxo de insulina por causa do de insulina são:uso das bombas de infusão de insulina ultrarrápida, resultandoem CAD, a qual pode ser prevenida se a pessoa que usa a bomba • Pessoas com baixa capacidade de entendimento ou sem su-fizer medições frequentes da glicemia e corrigir as alterações gli- porte familiar ou apoio de enfermagem para as determina-cêmicas sempre que elas se manifestarem. A cetoacidose ocorre ções do basal, bolus e troca dos conjuntos de infusão, reser-com a mesma frequência em pessoas com MDI e em pacientes vatórios de insulina e bateriascom diabetes instável. Ademais, a frequência de cetoacidose éigual à dos pacientes em outras terapias, embora pareça haver • Pessoas que não estejam dispostas a medir a glicemia capi-leve vantagem a favor do uso da bomba de infusão de insulina.19 lar no mínimo 3 vezes/dia Como não é rara essa ocorrência, sobretudo no início da • Indivíduos com problemas psiquiátricos ou distúrbios ali-terapia, o paciente deve saber que hiperglicemias inexplicáveis mentares, como anorexia nervosa e bulimia.e mantidas a despeito de correções são uma indicação de queestá havendo interrupção da liberação de insulina, mesmo sem Abandono e descontinuidade do uso de bombater havido a mensagem de obstrução (no delivery) na bomba. de infusão de insulinaPor conta disso, o conjunto de infusão deve ser trocado e a in-sulina ultrarrápida aplicada com caneta ou seringa no mesmo Os motivos mais comuns para abandonar a bomba de infu-momento da substituição do conjunto. são de insulina são: inabilidade para usá-la, falta de suporte familiar em adolescentes, custo do tratamento ou distorção deInfecções de pele imagem corporal.24 Infecções de pele, problemas psiquiátri- cos, aumento da frequência e/ou gravidade de hipoglicemiasInfecções de pele, embora raras, podem ocorrer no local da co- ou outras emergências são algumas indicações para desconti-locação do cateter em virtude da falta de cuidados na assepsia do nuidade do uso da bomba.3local de aplicação ou de limpeza das mãos. Podem aparecer desdeuma pequena ferida infeccionada a grandes abscessos, dependen- Vantagens e desvantagens da utilização dedo da extensão da contaminação e do estado de saúde do pacien- bomba de insulinate.2 Geralmente, antibióticos sistêmicos resolvem e com poucafrequência é necessário associar drenagens nesses casos. Principais vantagens da utilização de bomba de insulina:Falhas das bombas • Elimina a necessidade de várias aplicações de insulina du- rante o diaSão muito raras, uma vez que elas têm inúmeros mecanismosde autocontrole e alarmes capazes de detectarem as falhas as- • Libera as doses necessárias com mais exatidão do que assim que ocorrem. injeçõesHipoglicemia • Frequentemente, melhora os níveis de HbA1c • Em geral, resulta em variações menores na oscilação habi-Embora ocorra, é menos frequente do que durante a terapiaintensiva (MDI).17 Seus riscos podem ser diminuídos com tual dos níveis de glicemiamedidas regulares da glicemia, sobretudo antes das refeições, • Torna mais fácil o controle do diabetes e possibilita umde madrugada e antes de dirigir. Erros de dose de bolus de re-feição e de correção são causas frequentes de hipoglicemias. ajuste mais fino da dose de insulina a ser injetadaPacientes com hipoglicemia assintomática parecem benefi- • Com frequência, melhora a qualidade de vidaciar-se da terapêutica com bomba de infusão, tendo menos • Reduz significativamente os episódios de hipoglicemia graveepisódios dessa complicação após o início de seu uso. Além • Possibilita a prática de exercícios sem exigir a ingestão dedisso, pode-se interromper ou reduzir a infusão de insulinadurante episódios de hipoglicemia e já existem bombas que grandes quantidades de carboidratos.fazem essa interrupção automaticamente conforme progra-mação prévia e comunicação com o sensor de glicose. Principais desvantagens da utilização de bomba de insulina:Outras complicações • Pode promover aumento de peso • Pode desencadear CAD se o cateter for desconectado ouVazamento do cateter, o qual pode ser percebido pelo aumentodas taxas de glicemia, ou porque a pessoa notou que sua roupa obstruído por tempo prolongadoficou molhada ou, ainda, por sentir o cheiro de insulina. • Custo mais elevado entre as opções disponíveis de insuli- noterapia • Para alguns pacientes, carregar uma bomba de insulina per- manentemente pode ser desconfortável • Requer treinamento especializado.

Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 45Aspectos emocionais e qualidade de vida Devido a esses fatores, começou-se a desenvolver sistemas mais confortáveis e precisos para a avaliação contínua de glice-A terapia de infusão contínua com bomba de insulina propor- mia. Assim, atualmente, um grande número de equipamentosciona ao usuário maior flexibilidade com parcial liberação da foi desenvolvido e testado: desde relógios de pulso que medem adieta, melhora o controle com exercício físico e promove maior glicose intersticial, lentes de contato capazes de mudar de cor defacilidade com turnos de trabalho e viagens. Atua incisivamente acordo com os níveis de glicose da lágrima até sensores implan-no controle metabólico com menor frequência e gravidade dos tados e testados no tecido celular subcutâneo. Nesse caminho,episódios de hipoglicemia, melhor controle glicêmico e meno- muitos equipamentos foram abandonados depois dos primeirosres excursões glicêmicas, além de ter benefício sobre o contro- testes, outros foram lançados comercialmente e esquecidos apósle de peso. Emocionalmente, diminui a ansiedade e aumenta algum tempo e outros se firmaram como instrumentos impor-a confiança no tratamento por parte do paciente e da família. tantes no controle das pessoas com diabetes.27Oferece ao usuário maior independência e aceitação da doença,além de ter um índice de desistência baixo (Figuras 1 e 2).26 No momento, no Brasil e nas Américas, o sistema de mo- nitoramento contínuo de glicose (CGMS) é o único sensor emMonitoramento contínuo de glicose uso. O CGMS é um tipo de Holter de glicose.28 Ele mede ee sensores de glicose registra os níveis de glicose no tecido celular subcutâneo e tem o tamanho de uma bomba de infusão de insulina. O sensorAs medidas de glicemia capilar vêm ganhando cada vez mais es- mede a glicose no fluido intersticial (que se correlaciona bempaço como ferramentas importantes no controle das pessoas com com a glicose plasmática), por meio de uma pequena cânuladiabetes, embora ainda tenham limitações importantes, como: inserida sob a pele, semelhante ao set de infusão da bomba de• Adesão do paciente insulina.29• Dados incompletos com poucos valores medidos durante o Ele é conectado, com um pequeno cabo elétrico, a um apa- dia relho eletrônico (monitor) que pode ser levado preso no cinto• Esquecimento pelo paciente e/ou familiar do diário glicê- ou dentro do bolso. mico na consulta. A leitura dos valores de glicose pelo sensor é feita median- te uma reação eletroquímica da enzima glicose oxidase, a qual Figura 1 Paradigm. converte a glicose intersticial em sinais eletrônicos, que são en- viados continuamente por um cabo para o monitor. O monitor Figura 2 ACCU-CHECK Spirit. capta os sinais a cada 10 segundos e registra a média dos sinais a cada 5 min, totalizando 288 medidas ao dia, durante 3 dias. A amplitude de variação das medidas é de 40 mg/dl a 400 mg/dl. As leituras não são mostradas pelo visor no decorrer dos 3 dias de uso do equipamento. Para o seu funcionamento ade- quado, é fundamental que os usuários insiram, no mínimo, três medidas de glicemia capilar por dia na memória do moni- tor a fim de possibilitar a calibração, além de registrarem todas as vezes que se alimentam, exercitam, injetam insulina e quan- do têm hipoglicemias em uma espécie de “diário”. Os pacientes também devem manter um registro de todas essas variáveis mais os horários, a quantidade e a qualidade das refeições. Es- ses dados são usados para melhor avaliação dos fatores que interferem no controle glicêmico. Após as medidas, as informações do paciente armazenadas no monitor são transferidas para um computador pessoal (é feito um download) por um software. Após o download dos registros, as informações ficam disponíveis para análise e in- terpretação por meio de gráficos, relatórios estatísticos, tabelas e relatório geral e são analisadas pelo médico. As medidas apresentadas como gráficos ou tabelas tornam possíveis a identificação de padrões e tendências de glicose que ocorrem durante as 24 h do dia. O efeito das refeições nos níveis de glicemias das aplicações de insulina ultrarrápidas ou rápidas, das reações à hipoglicemia e ao exercício físico tam- bém pode ser percebido, além da hipoglicemia da madrugada quando existente, facilitando, assim, mudanças e ajustes no tratamento tanto dos pacientes com DM1 quanto daqueles com DM2 e controle insatisfatório do diabetes. Todos os pacientes com DM1, em insulinização intensiva ou não, grávidas com DM, com hipoglicemias frequentes, com DM2 e controle insatisfatório, ou mesmo aqueles com HbA1c

46 Diretrizes SBD | 2015-2016normal, mas com muitos episódios de hipoglicemias, têm in- Entre as vantagens apresentadas por esses sistemas, pode-dicação, ao menos uma vez ao ano, de usar este instrumento mos citar: melhora nas excursões glicêmicas, redução na du-de propedêutica (D). ração e gravidade dos episódios de hipoglicemias e melhora do controle glicêmico em pacientes com DM1 (B).30,31 Esse O uso do CGMS possibilita o ajuste das glicemias das pes- sucesso está relacionado com aderência ao uso dos sensores.29soas com DM, pois ajuda a melhorar o controle glicêmico aodetectar e reduzir o risco de eventos hipoglicêmicos, e, assim, Tais equipamentos já estão sendo usados no Brasil de ma-contribui para o fornecimento de melhores esquemas de insu- neira contínua, pela maior parte dos pacientes, ou por algunslinização intensiva, com maior ajuste do basal e dos bolus de dias. Eles são portáteis, do tamanho de uma bomba de insuli-refeição e correção. O Quadro 2 mostra as principais indica- na ou pouco menores. Constam de três partes: um sensor, umções reconhecidas pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) transmissor e um receptor.para a realização do MCG, com base nas recomendações deKlonoff (A).27 O sensor é introduzido no TCSC. Trata-se de um tubo pe- queno, com uma agulha-guia, revestido internamente de gli-Sensores de uso pessoal e de medida em cose oxidase. A glicose medida tem seu valor transformadotempo real em impulsos elétricos, que são enviados pelo transmissor por meio de comunicação sem fio (radiofrequência) para o mo-Apresentam-se como mais um meio de melhora no manejo do nitor. É necessário calibração do aparelho com a inserção dediabetes, tanto para pacientes com DM1 quanto com DM2 e resultados da glicose plasmática medida pelos pacientes emaqueles que se encontram em esquemas de insulinização in- diferentes horas do dia (em geral, no mínimo três e preferen-tensiva. Vários desses equipamentos já estão em uso. Outros cialmente antes das refeições). O monitor mostra em seu visorpermanecem em fase final de registro e de experimento clínico. as medidas em tempo real.A maioria é implantada no tecido celular subcutâneo (TCSC),com a possibilidade de leituras de glicose em tempo real e de O Enlite, da Medtronic MiniMed, é um novo sensor uti-disparar alarmes de hipoglicemia e hiperglicemias (Quadro 3). lizado para o sistema de monitoramento contínuo. Uma das novidades no âmbito do monitoramento, ele é mais fino e cur- to (8,75 mm, com uma agulha de introdução de 10,5 mm) e éQuadro 2 Principais indicações reconhecidas pela SBD para o monitoramento contínuo da glicose (MCG). A indicação mais importante do MCG é facilitar os ajustes na conduta terapêutica, com o objetivo de melhorar o controle glicêmico. Os referidos ajustes incluem: • Substituição da insulina rápida pelo análogo de insulina ultrarrápida ou adição de aplicações adicionais de insulina de ação rápida ou de análogo de insulina de ação ultrarrápida • Troca da insulina NPH por um análogo de insulina de longa duração ou inclusão de aplicações adicionais de insulina NPH • Ajustes de doses de insulinas basal e prandial • Alterações na composição de carboidratos da dieta • Modificações nas metas desejáveis para glicemia pré ou pós-prandial • Quantificação da resposta a um agente antidiabético Avaliação do impacto de modificações do estilo de vida sobre o controle glicêmico Monitoramento das condições nas quais um controle glicêmico intensivo é desejado (diabetes gestacional, diabetes em crianças e pacientes em UTI) Diagnóstico e prevenção das hipoglicemias assintomática e noturna Diagnóstico e prevenção da hipoglicemia pós-prandialQuadro 3 Características dos sensores de tempo real. Guardian Navigator Dexcom Paradigm 722 (Figura 3) (Figura 4) com MiniLink 3m 1,8 m Sim NãoÁrea de alcance (wireless) 1,8 m Sim Não Sim (90 cm por 30 min) NãoAlarmes Sim Uma vez/dia Duas vezes/dia A cada 1 min A cada 5 minSetas de tendências SimResistente à água Sim (90 cm por 30 min)*Número mínimo de calibrações/dia Duas vezes/diaFrequência de medida de glicose A cada 5 min*Bomba não resistente à água.

Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 47 Figura 3 Navigator. O outro sistema é o Paradigm Real-Time 722 com Mini- Link (Medtronic Comercial Ltda.) (Figura 6), que integra, Figura 4 Conjunto Dexcom com aplicador. em um só equipamento, a bomba de insulina e o monitor deintroduzido em um ângulo de 90° com a pele. Essa nova geração glicose descrito anteriormente.31de sensores pode ser calibrada a qualquer momento, mesmoquando há grandes variações na glicemia ou quando ela se en- Uma novidade anunciada recentemente e já disponível emcontra em valores muito baixos ou muito altos (diferentemen- outros países é o FreeStyle Libre Flash Glucose Monitoring Sys-te dos outros sensores, que devem ser calibrados com valores tem, apresentado como um sistema que substitui o teste conven-glicêmicos mais estáveis). Os resultados do monitoramento cional de glicemia capilar, mas dispõe da tecnologia dos senso-mostram-se mais acurados em diferentes concentrações de res de monitoramento contínuo. Para a medida da glicemia comglicose e taxas de variação. Ele pode ser utilizado como sensor esse sistema, basta aproximar o monitor de um sensor redondopara Paradigm VeoTM MMT 754, Paradigm Real-Time 722 e de aproximadamente 35 mm de diâmetro que é aplicado na re-Guardian Real-Time da Medtronic (citados a seguir).32 gião posterior do braço. Um mesmo sensor pode permanecer no paciente por 14 dias e não são necessárias calibrações com as O sensor funciona efetuando medidas de glicose a cada 1 a medidas de glicemia capilar. Dessa maneira, a grande vantagem5 min. Essas medidas são mostradas na tela do receptor, assim apresentada pela empresa é a redução do desconforto com ascomo gráficos dos resultados do monitoramento, dependen- perfurações cutâneas necessárias para as medidas em glicosí-do do modelo, que podem armazenar os resultados a serem metros convencionais e para a calibração exigida pelos sistemastransferidos para um sistema de gerenciamento de dados via de monitoramento contínuo de glicose. Além disso, ao realizarinternet.29,33 Por enquanto, um dos equipamentos em uso no o escaneamento para a medida da glicose, o monitor mostraBrasil é o Guardian Real-Time (Figura 5), um monitor con- também informações sobre os níveis sanguíneos de glicose nastínuo de glicose que exibe a cada 5 min as medições da glicose últimas 8 h, característica que o aproxima dos aparelhos de mo-lidas do subcutâneo em tempo real mediante um sensor. Ele nitoramento contínuo de glicose. Esses escaneamentos podemdisponibiliza no display do monitor: gráficos de 3, 6, 12 e 24 h ser feitos quantas vezes o paciente quiser ao longo do dia. Umade monitoramento, setas de velocidade de oscilação das gli- desvantagem seria a necessidade de realizar medições habituaiscoses, alerta e disparo de um alarme em condições limítrofes, da glicemia capilar (“pontas de dedo”) durante períodos de rápi-previamente programados para cada paciente, além do status das variações dos níveis de glicose sanguínea, visto que o sensordo monitor e do sensor. recebe dados a partir do fluido intersticial, podendo haver dife- renças nas leituras.34–38 Alguns equipamentos, inclusive os atualmente em uso no Brasil e o novo sensor descrito anteriormente, mostram no visor um gráfico com as oscilações registradas a cada 5 min, além de sugerir com setas apontadas para cima ou para baixo a tendência de queda ou subida. Essas setas, que possibilitam saber e calcular a velocidade de mudança da variação da glico- se (de 1 a 2 mg/dl/min), podem ser programadas para emitir alarmes sonoros de hipo e hiperglicemia. As medidas glicêmicas podem ser vistas nos receptores ou descarregadas diretamente em um computador, desde que se tenha o software e o cabo de conexão (Dexcom) (Figura 4), ou observadas nos aparelhos receptores e armazenadas na internet para, posteriormente, serem examinadas pela equipe de saúde. Isto é possível quando o paciente ou um membro da equipe de saúde faz um upload dos dados armazenados no receptorFigura 5 Guardian Real-Time. Figura 6 Paradigm Real-Time 722 com Minilink.

48 Diretrizes SBD | 2015-2016mediante um cabo ou espécie de pen drive especial que se Sistemas de gerenciamento do controle glicêmico de gran-conecta ao computador (Guardian e Paradigm 722 com de número de pacientes, mediante o envio das medidas deComLink). O descarregamento destes dados é feito na home glicemia capilar obtidas por glicosímetros por telemetria parapage do fabricante, que depois pode ser acessada pelo paciente, centros regionais com softwares aplicados, possibilitam geren-seu médico ou pela equipe de saúde, desde que seja usada a se- ciar o controle glicêmico de um grande número de pacientes.nha autorizada pelo paciente. Um desses sistemas, concebido e utilizado no Brasil, é o Yara Telemedicine System (YTS).41–43 O software de leitura e análise de dados de sistemas de mo-nitoramento contínuo chamado Ambulatory Glucose Profile O In-Car Glucose Sensing – sensor usado no carro – grava(AGP) – em português: perfil de glicose ambulatorial – é um os últimos níveis de glicose enquanto o paciente está dirigindosistema criado por Mazze et al.34 e mais profundamente desen- e avisa sobre hipoglicemia antes que alcance níveis perigosos.volvido pelo International Diabetes Center (IDC), o qual faz aleitura de qualquer aparelho, independentemente do fabrican- Os dispositivos BGStar e iBGStarTM utilizam uma tecno-te. Após colher os dados, o sistema faz uma análise estatística logia que garante leituras de glicemia precisas e confiáveis,e fornece relatórios que buscam mostrar de maneira mais ho- sem necessitar codificação. O BGStar está também equipa-mogênea e de fácil compreensão os perfis de variação glicêmi- do com diversas funcionalidades, como alertas, programa-ca do paciente. O objetivo do produto é padronizar a forma de dor de alarmes e notas para explicar os resultados. Ultracom-análise dos dados provenientes de sistemas de monitoramento pacto, o iBGStarTM pode ser ligado a um iPhone ou iPodcontínuo e criar um formato universal, que facilite a interpreta- touch e oferece a visualização dos resultados dos valores dação pelos médicos e a sua utilização em benefício do paciente, glicose no sangue em uma tela tátil em cores. Pode tambémguiando melhorias no tratamento insulínico. O novo sistema ser usado separadamente para fazer uma medição da glicosede monitoramento que está sendo desenvolvido pela empresa no sangue em qualquer altura. A aplicação do iBGStarTM Dia-Abbott, FreeStyle Libre, oferece como outra novidade o uso do betes Manager foi especificamente concebida para tornar pos-AGP como software para leitura dos dados, dando um passo sível uma gestão fácil dos dados, bem como a sua transmissãono sentido a otimizar o uso das informações fornecidas pelos aos profissionais da saúde.44sensores e iniciando essa nova forma de compilação de dadosuniversal, provável tendência para os monitores futuros.34–38 Por fim, existem diversos aplicativos para smartphones cria- dos com o intuito de ajudar o paciente diabético no registro dasOutros sistemas e ferramentas | Softwares, glicemias e controle das medicações utilizadas, possibilitando,acessos por telemetria e aplicativos de celulares por meio de alarmes, maior atenção do paciente ao tratamento. Alguns desses aplicativos também confeccionam gráficos paraAlém dos equipamentos já citados, alguns sistemas que uti- análise das glicemias. São exemplos destes aplicativos: Glucoselizam telefones celulares ou glicosímetros acoplados a trans- Tracker, Glucose Buddy, Glucose Charter, entre outros.45missores também estão entrando no mercado brasileiro e pro-metem auxiliar o controle do diabetes, ao enviarem os dados Conclusãoobtidos de glicemia e de outros registros feitos pelo pacientevia celular, internet ou por telemetria. A terapia com bomba de infusão de insulina é tão segura quanto a MDI e tem vantagens sobre esta, sobretudo em pa- GlicOnLine é um desses programas já disponíveis e que cientes com hipoglicemias frequentes, fenômeno do alvorecerpode auxiliar o paciente, seus familiares e cuidadores e os pro- importante e gastroparesia na gravidez, em crianças e em pa-fissionais da saúde a manejarem melhor o diabetes, pois possi- cientes com DM1 e com um estilo de vida errático. A terapiabilita, por meio de um software especialmente desenvolvido e com bomba de infusão de insulina possibilita maior probabi-utilizado por telefone celular, orientar o paciente com relação à lidade de alcançar melhor controle glicêmico com menos hi-dose de insulina tipo bolus adequada para a quantidade de car- poglicemia, hipoglicemias assintomáticas e melhor qualidadeboidrato que está sendo ingerida e a glicemia do momento.39 de vida.19,25 A utilização deste sistema só é possível após a prescrição A segurança e a eficácia do uso da bomba de insulina sãoeletrônica do paciente pelo seu médico, que deverá inserir no altamente dependentes da seleção adequada do paciente, de seusistema, via internet, os parâmetros a serem empregados para nível de educação em diabetes, de sua adesão às recomendaçõeso cálculo da dose de insulina a ser administrada para cobrir a terapêuticas e do nível técnico e da competência da equipe mul-refeição e corrigir a glicemia. O uso do sistema também faz com tiprofissional responsável por seu atendimento (D).15que os pacientes não tenham a necessidade de registrar diaria-mente as suas glicemias capilares, a quantidade de carboidratos As bombas de infusão de insulina existentes no mercadoingeridos e as doses de insulina aplicadas, visto que os dados nacional até 2007 eram Disetronic HPlus e Medtronic 508,ficam armazenados no servidor e podem ser acessados a qual- produzidas respectivamente pelos maiores produtores mun-quer momento. Esse sistema foi desenvolvido por um grupo diais de bombas de infusão de insulina, Roche e Medtronic, ascom larga experiência em tratamento intensivo de pessoas com quais são de boa qualidade e atendem às necessidades funda-diabetes e já foi testado no Hospital das Clínicas de São Paulo. mentais da terapêutica intensiva com o uso de bomba de infu- são de insulina. As bombas de insulina mais modernas, como Outro sistema (este já comercial) que também promete faci- a ACCU-CHEK Spirit e ACCU-CHEK Combo (Roche) e alitar o gerenciamento do diabetes por meio de página na internet Paradigm 715 e Paradigm 722 (Medtronic), utilizadas atu-é um programa desenvolvido nos EUA chamado de Nutrihand, almente no mercado nacional, possibilitam obter melhoresque já está traduzido para o português e disponível na internet.40 resultados desta terapêutica, desde que seus recursos sejam adequadamente empregados.

Gerenciamento Eletrônico do Diabetes | Uso da Tecnologia para Melhor Controle Metabólico do Diabetes 49Quadro 4 Recomendações e conclusões. monitoring: drawbacks and way forward. Diabetes Technology & Therapeutics. 2013; 15(1).Recomendações e conclusões Grau de 8. Beck RW, Calhoun P, Kollman C. Challenges for outpatient recomendação closed loop studies: how to assess efficacy. Diabetes Technology & Therapeutics. 2013; 15(1).A bomba de insulina está indicada a todos A 9. Boland EA, Grey M, Oesterle A et al. Continuous subcutaneousos pacientes motivados que desejem ter insulin infusion. A new way to lower risk of severe hypoglyce-autocontrole mia, improve metabolic control, and enhance coping in adoles- cents with type 1 diabetes. Diabetes Care. 1999; 22(11):1779-84.A segurança e a eficácia do uso da bomba D 10. Bode B, Weinstein R, Bell D et al. Comparison of insulin aspartde insulina são altamente dependentes da with buffered regular insulin and insulin lispro in continuousseleção adequada do paciente, de seu nível subcutaneous insulin infusion: A randomized study in type 1de educação em diabetes, de sua adesão às diabetes. Diabetes Care. 2002 mar; 25(3):439-44.recomendações terapêuticas e do nível 11. ADA. Insulin infusion pump therapy. In: Klingensmith GJ, ed.técnico e da competência da equipe Intensive diabetes manegement. 3rd ed. American Diabetes As-multiprofissional responsável por seu sociation. 2003. pp. 102-20.atendimento 12. Inzucchi SE. Diabetes facts and guidelines. Yale Diabetes Center, 2011.A bomba de insulina está indicada a D 13. Bode BW, Steed RD, Davidson PC. Reduction in severe hypogly-pacientes que estiverem com dificuldades cemia with long-term continuous subcutaneous insulin infusionpara manter esquemas de múltiplas in type 1 diabetes. 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Continuous subcutaneous insulin infusion atexigem informações detalhadas sobre as 25 years: Evidence base for the expanding use of insulin pumpflutuações da glicemia, as quais somente therapy in type 1 diabetes [review]. Diabetes Care. 2002; 25:593-8.poderão ser detectadas mediante 18. Craig ME, Twigg SM, Donaghue KC et al. National evidencemonitoramento eletrônico da glicose based clinical care guidelines for type 1 diabetes in children,intersticial adolescents and adults. Canberra: Australian Government De- partment of Health and Ageing, 2011.Os sistemas de sensores de mensuração da B 19. Bode BW, Tamborlane WV, Davidson PC. Insulin pump therapy inglicemia melhoram as excursões the 21 st century: strategies for successful use in adults, adolescentsglicêmicas, reduzem a duração e a and children with diabetes [review]. Postgrad Med. 2002; 111:69-77.gravidade dos episódios de hipoglicemias 20. Farrar D, Tuffnell DJ, West J. 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50 Diretrizes SBD | 2015-201628. Gross TM, Mastrotrotaro JJ. Efficacy and reliability of the contin- 35. Mazze RS. An overview of continuous glucose monitoring and uous glucose monitoring system. Diabetes Technology & Thera- the ambulatory glucose profile. Minnesota Medicine. 2011 aug. peutics. 2000; 2(1):S19-S26. 36. Richard M, Bergenstal MD. Recommendations for standardiz-29. Standards of Medical Care in Diabetes. 2012. Disponível em: ing glucose reporting and analysis to optimize clinical decision <http://care.diabetesjournals.org/content/35/Supplement_1/ making in diabetes: the ambulatory glucose profile. Journal of S11.full.pdf+html>. Diabetes Science and Technology. 2013 mar; 7(2).30. Garg S, Zisser H, Schwartz S et al. Improvement in glycemic ex- 37. Stephan M. Assessing the value of the Ambulatory Glucose Pro- cursions with a transcutaneous, real-time continuous glucose file in clinical practice. Br J Diabetes Vasc Dis. 2014; 14:148-52. monitor. Diabetes Care. 2006; 29(1):44-50. 38. Stephan M, Ramiro AD, Emanuele B et al. Consensus recom-31. Deiss D, Bolinder J, Riveline JP et al. Improved glycemic con- mendations for the use of ambulatory glucose profile in clinical trol in poorly controlled patients with type 1 diabetes using practice. Br J Diabetes Vasc Dis. 2014;14:153-7. real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care. 2006; 29(12):2730-2. 39. Mastrototaro J, Shin J, Marcus A et al. The accuracy and efficacy of real-time continuous glucose monitoring sensor in patients with32. Timothy SB, Andrew A, Ronald B et al. 39 Accuracy and accept- type 1 diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. 2008; 10(5). ability of the 6-day enlite continuous subcutaneous glucose sen- sor. Diabetes Technology & Therapeutics. 2014; 16(5). 40. Disponívelem:<tylenavigator.com/ab_nav/>.Acessoem:16/08/2008. 41. Disponível em: <conline.com.br>. Acesso em: 10/08/2008.33. Skyler JS. Continuous subcutaneous insulin infusion – an his- 42. Disponível em: <trihand.com.br/>. Acesso em: 16/08/2008. torical perspective. Diabetes Technal & Ther. 2010; 12(S1):S5-9. 43. Disponível em: <http:/www.yaratelemedicine.com>. Acesso em:34. Mazze RS, Lucido D, Langer O et al. Ambulatory glucose pro- 16/08/2008. file: representation of verified self-monitored blood glucose data. 44. Disponível em: <fi-aventis.com.br>. Acesso em: 28/10/2010. Diabetes Care. 1987; 10(1):111-7. 45. Disponível em: <http://www.apple.com.br>. Acesso em: 20/10/2010.

Diabetes Mellitus Tipo 2 no JovemIntrodução O aumento na predominância da obesidade na adolescên- cia registrado nos últimos anos explicaria, em grande parte, oO aumento da incidência do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) avanço do DM2 nas populações jovens, assim como o desen-entre crianças e adolescentes vem sendo observado em várias volvimento da síndrome metabólica e de doenças cardiovas-regiões do mundo.¹ Ainda não são conhecidos os motivos culares na maturidade (C, C, B).7–9 Estudo realizado na regiãoresponsáveis pela eclosão da doença nessa faixa etária. Ini- da Espanha não verificou DM2 em jovens caucasianos obesos,cialmente, há duas décadas, esses relatos referiam-se a grupos contudo, revelou intolerância à glicose (IGT) em 9,6% e resis-homogêneos com maior suscetibilidade à doença – índios tência insulínica (RI) em 13,5%, havendo correlação dos doisamericanos e canadenses –, e há dez anos envolvendo mino- parâmetros com a gravidade da obesidade, acantose nigricansrias étnicas, sobretudo os americanos de origem hispânica e os (AN) e risco cardiovascular,10 o que mostra o caráter variá-afro-americanos, além da descrição do aumento em 20 vezes vel da prevalência. Em adolescentes com DM2, a avaliação dona incidência do DM2 na população de adolescentes japone- efeito do diabetes e da obesidade sobre complacência vascularses. No Japão, o DM2 em jovens já é mais comum que o DM1. encontrou aumento da rigidez dos vasos, demonstrando que o DM2 de início precoce pode ser mais agressivo do ponto O aumento da prevalência de DM2 tem sido ainda asso- de vista cardiovascular do que em adultos (A, C, B).11–13 Asciado ao crescimento da industrialização e desenvolvimento elevadas taxas de obesidade na infância e na adolescência es-socioeconômico. Dados divulgados pela Organização Mun- tão relacionadas com sedentarismo crescente e mudança nosdial da Saúde (OMS) sugerem que 19% da população diabética hábitos alimentares, frequentemente associadas a dietas hiper-mundial residem na Índia, onde screening realizado em 126 calóricas e hipergordurosas (B).14estudantes indianos encontrou 8, 79 e 13% respectivamentede alto, moderado e baixo risco de desenvolver a doença (B).2 Os possíveis candidatos que ligam obesidade à alteraçãoA avaliação recente da incidência e características de DM2 em do metabolismo dos carboidratos seriam os ácidos graxos li-crianças canadenses verificou idade média ao diagnóstico de vres aumentados, as citocinas inflamatórias e os baixos níveis13,7 anos, sendo 8% (19 de 227) diagnosticados antes dos 10 de adiponectina. A transição de tolerância normal à glicoseanos. Minorias étnicas predominaram, mas 25% (57 de 227) para a intolerância à glicose e dessa etapa para o diabetes estádas crianças com DM2 eram caucasianas, sendo a prevalência associada a um aumento significativo de peso. A elevação con-encontrada maior que a esperada pela variabilidade regional.3 tínua do peso tem efeito sobre os níveis glicêmicos, indepen- dentemente de mudanças na sensibilidade insulínica ou na de- Novos resultados de DM2 em jovens europeus foram divul- manda da célula beta (C),15 e é por essa razão que um quartogados (A),4 mas sua predominância é ainda inferior à da popu- das crianças obesas e 22% dos adolescentes obesos apresentamlação americana, que vem aumentando ao longo dos anos.5 Ava- intolerância à glicose (B).16liação de DM1 e DM2 em jovens americanos, durante o períodode 2001 e 2009, apontou um aumento da ocorrência da doença Uma das grandes preocupações do diagnóstico de DM2de 30,5% (intervalo de confiança de 95% [95% IC] 17,3 a 45,1%). no jovem é que algumas comorbidades, como a nefropatia,Em 2001, 588 de 1,7 milhão de jovens foram diagnosticados com apresentam-se tão comuns na criança quanto no adulto DM2.DM2, com uma prevalência de 0,34 por 1.000 (95% IC 0,31 a Avaliação retrospectiva de dados de 48 pacientes encontrou0,37). Já em 2009, o mesmo tipo da doença havia sido constata- hipertensão arterial em 52%, microalbuminúria em 35% eda em 819 de 1,8 milhão, o que demonstrou um predomínio de esteatose hepática em 33%. Nenhum caso de retinopatia foi0,46 por 1.000 (95% IC 0,43 a 0,49). Tal aumento foi observado diagnosticado (B).4em ambos os sexos, em todas as faixas etárias avaliadas (10 a 19anos), em brancos, hispânicos e negros, com nenhuma alteração Esse desenvolvimento de complicações precoces terá im-significativa na prevalência entre asiáticos, moradores das ilhas plicações para o resto da vida tanto para criança quanto para odo Pacífico e índios americanos. Essas projeções sugerem, por- orçamento da saúde pública (A).17tanto, que o número de DM2 irá subir de 22.820 em 2010 para84.131 em 2050; um aumento de quatro vezes.5 Fisiopatologia No Brasil, entretanto, os estudos ainda são raros. Avaliação Enquanto no DM1 as características genéticas ficam cada vezde 100 adolescentes com antecedentes familiares para DM2 e mais claras, no DM2 a questão ainda é obscura. Há maior riscooutros fatores de risco para o desenvolvimento da doença não de desenvolvimento da doença em irmãos do que na popula-encontrou nenhum caso de diabetes (B).6 ção geral (10% vs. 3%) (B).18 O DM2 clássico caracteriza-se

52 Diretrizes SBD | 2015-2016pela combinação de resistência à ação da insulina (RI) e à 50% são referidos ao serviço especializado, devido à glicosúriaincapacidade da célula beta em manter adequada a secreção ou à hiperglicemia em exame de rotina. Entre os pacientes,desse hormônio (B).19 Nos jovens com DM2, assim como nos 30% apresentam poliúria, polidipsia leve e emagrecimentoadultos, existem comprometimento tanto da sensibilidade in- discreto. Algumas pacientes podem revelar história de moni-sulínica quanto da função da célula beta, além de aumento da líase vaginal.30produção da glicose hepática. Em comparação com o grupode adolescentes obesos não diabéticos, o prejuízo na função O maior estudo na área denominado TODAY (Treatmentda célula beta parece ser de maior magnitude relativa à sen- Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) acompa-sibilidade insulínica (C).20 A relação com alguns fatores (ge- nhou 704 crianças e adolescentes americanos com DM2 por 2 anéticos, raciais, puberdade, obesidade e peso ao nascimento) 6 anos. Os primeiros dados clínicos publicados apontaram pre-na expressão da RI é demonstrada pela hiperinsulinemia em valência de aproximadamente 65% de meninas, idade média deparentes de primeiro grau, não diabéticos, de pacientes com 14 anos, com história familiar de DM positiva em 89,4%, 41,1%DM2 (fatores genéticos) (C);21 pela sensibilidade à insulina hispânicos, 31,5% não hispânicos negros; 26,3% com pressão30% menor em afro-americanos do que em caucasianos (fato- arterial (PA) ≥ percentil 90 e baixo nível socioeconômico (A).31res étnicos explicam a maior prevalência de DM2 nos grupos Cerca de 33% dos pacientes podem apresentar cetonúria aominoritários) (C);22 pela idade média dos jovens ao diagnósti- diagnóstico, e 5 a 25% com possibilidades de evoluir para ceto-co do DM2, de aproximadamente 13 anos, que coincide com o acidose. Nesses casos, o diagnóstico diferencial com DM1 podeperíodo de maior RI relativa, no qual há diminuição de apro- ser realizado durante a história clínica ou a evolução da doença,ximadamente 30% da ação da insulina (puberdade) (C);23 por à medida que a necessidade diária de insulina diminui além doníveis aumentados de insulina de jejum e resposta exagerada esperado, no período de lua de mel habitual (D).31da insulina à glicose intravenosa (obesidade) (A); e24, final-mente, pelo baixo peso ao nascer, o que aumenta em sete vezes A obesidade, conforme exposto, apresenta-se de modoo risco de RI na vida adulta. constante no DM2 do jovem. Aproximadamente 70 a 90% des- sas crianças são obesas; 38% apresentam obesidade mórbida. Avaliação de mais de 1.000 pacientes no Chile mostrou A obesidade e a história familiar parecem ter efeito aditivo noque crianças que haviam nascido grandes para a idade gesta- risco de desenvolvimento da doença, uma vez que o impactocional (GIG) tinham maior risco de evoluir com obesidade, da obesidade no risco do DM2 é maior em crianças com his-enquanto outras com antecedente familiar de DM2 apresen- tória familiar positiva para essa doença.31tavam maior prevalência de síndrome metabólica (B).25 EmSão Paulo, estudo realizado com crianças e adolescentes evi- A AN, diagnosticada em quase 90% dessas crianças, é ma-denciou elevação na RI em portadores de excesso de peso com nifestação cutânea de RI que consiste em hiperpigmentação deantecedentes familiares de DM2, sugerindo que, já nessa faixa aspecto aveludado com espessamento das regiões flexurais doetária, como observado no adulto, a ação da insulina pode ser pescoço, das axilas e da região inguinal (B).32dificultada pela obesidade (C),26 condição de risco para o de-senvolvimento do diabetes. Distúrbios lipídicos, caracterizados por aumento do co- lesterol total e do LDL-c, assim como dos triglicerídios e da O antecedente familiar tem função fundamental na ocor- hipertensão arterial sistêmica, também ocorrem nas criançasrência do DM2 nessa faixa etária. Os indivíduos afetados apre- com DM2, em uma frequência de 6 a 15% (C).33sentam pelo menos um dos parentes de primeiro ou segundograu afetados e 65% deles, ao menos um familiar de primeiro Sinais da síndrome dos ovários policísticos (SOP) comgrau com DM2 (D).27 Observou-se que irmãos com sobrepe- hirsutismo e distúrbios menstruais associados a baixos ní-so de jovens com DM2 têm risco quatro vezes maior de mani- veis plasmáticos de globulina ligadora dos hormônios sexuaisfestar intolerância à glicose que outras crianças com sobrepe- (SHBG) e predominância do hormônio luteinizante ou altera-so. Isso alerta para uma abordagem preventiva específica a ser ção ultrassonográfica estão em 26% das meninas (C).34adotada nesse grupo de alto risco (B).28 Em estudo que ava-liou aumento da incidência de DM2 em jovens abaixo de 15 Finalmente, a microalbuminúria pode ocorrer em 20 aanos na Nova Zelândia, 68% (34/48) dos pacientes apresenta- 40% dos jovens DM2 nos primeiros anos após o diagnósticovam ao menos um dos pais com DM2 (54% um dos pais, 14% (B).35 Estudo retrospectivo recente, que avaliou 48 pacientes,ambos) (B).4 encontrou hipertensão arterial em 52% deles, 35% com micro- albuminúria e 33% com esteatose hepática. Nenhum caso de Para começar a tentar explicar os resultados epidemioló- retinopatia foi diagnosticado (B).4gicos, foram encontrados valores mais baixos de adiponectinaem crianças obesas filhas de pais diabéticos do que em crian- Em crianças canadenses com DM2, 95% (206 de 216) eramças obesas sem antecedentes familiares de DM2 (C).29 obesas, 37% (43 de 115) tinham ao menos uma comorbida- de ao diagnóstico e 13% (15 de 115) já apresentavam três ou mais comorbidades ao diagnóstico. Estes resultados reforçam as recomendações de realizar-se screening para diagnóstico de comorbidades logo ao diagnóstico de DM2 no jovem.3Quadro clínico DiagnósticoA idade de maior incidência do DM2 no jovem é próxima dos Os critérios diagnósticos de DM, segundo a Associação Ame-13 anos, guardando relação com o estádio III da classificação ricana de Diabetes (ADA), são:de Tanner, e uma proporção de 2:1 para meninas em relaçãoaos meninos. As crianças com DM2 são geralmente assinto- • Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 6,5% (teste realizado emmáticas ou oligossintomáticas por longos períodos, sendo que um laboratório devidamente certificado); ou

Diabetes Mellitus Tipo 2 no Jovem 53• Glicemia de jejum (definida como ausência de ingesta ca- e 22% dos DM2. Além disso, um terço dos jovens com DM2 lórica durante período mínimo de 8 h) ≥ 126 mg/dl (7,0 utilizava insulina e somente 22% dos com DM1 não apresen- mmol/l); ou tavam insulina endógena, sugerindo que uma grande fração desses jovens parece ter diabetes de etiologia mista (A).41• Glicemia plasmática no teste de tolerância oral à glicose no tempo de 2 h ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), devendo o teste A frequência de autoanticorpos contra célula beta em crian- ser realizado de acordo com recomendação da OMS, utili- ças caucasianas saudáveis é de 1 a 4%, de modo que a ocorrência zando solução de glicose contendo 75 g de anidro glicose isolada de autoanticorpos não é suficiente para excluir o DM2 diluída em água; ou em jovens ou afirmar o diagnóstico de DM1.• Glicose plasmática aleatória ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) O diagnóstico de DM2 na infância deverá ser feito levan- com sintomas típicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, do-se em consideração critérios clínicos, como idade e sexo perda de peso).36 do paciente, obesidade e história familiar positiva para DM2. O diagnóstico de DM2, na maioria dos pacientes, poderá Devido à alta miscigenação brasileira, não existem dados, até o momento, para considerar a cor como fator de risco.ser baseado na apresentação clínica e no curso da doença. Odiagnóstico de DM2 deve ser suspeito, sobretudo em pacientes Após esses critérios, os casos duvidosos, sobretudo aque-adolescentes, negros, obesos, muitas vezes sem queixas clíni- les com cetoacidose inicial, devem ser submetidos à pesquisacas, com história familiar positiva para a doença e apresentan- para avaliação da função da célula beta pela dosagem do pep-do hiperglicemia e/ou glicosúria em exame de rotina.30 tídio C e da detecção de marcadores do processo autoimune a partir da pesquisa de autoanticorpos anti-ilhota (anti-GAD, Os indivíduos com maturity onset diabetes of the young anti-IA2, ICA e anti-insulina).(MODY) devem ser diferenciados do DM2 no jovem. NoMODY, observa-se história familiar proeminente de DM, en- Segundo o consenso da ADA, deverá submeter-se à triagemvolvendo três ou mais gerações consecutivas, o que é compa- para DM2 na infância toda criança obesa (índice de massa cor-tível com um padrão autossômico dominante de transmissão poral [IMC] maior que o percentil 85 para idade e sexo, ou pesohereditária. O tipo mais comum de apresentação é a hipergli- maior que 120% do ideal para estatura) que apresente dois oucemia leve e assintomática, em crianças ou adolescentes não mais dos fatores de risco a seguir: (1) história familiar positivaobesos. Alguns pacientes podem apresentar somente discre- para DM2 em parentes de primeiro ou segundo grau; (2) grupotas hiperglicemias de jejum durante anos, enquanto outros étnico de risco (índios americanos, afro-americanos, hispâni-exibem graus variáveis de intolerância à glicose por vários cos, asiáticos/habitantes de ilhas do pacífico); (3) sinais de RIanos antes da eclosão do diabetes. Estima-se que as variantes ou condições associadas à RI (AN, hipertensão arterial, disli-MODY correspondam a 1 a 5% de todos os tipos de DM nos pidemia, síndrome dos ovários policísticos [SOP]). A triagempaíses industrializados (B).37 deverá ser realizada, preferentemente, com a glicemia de jejum, a cada 2 anos, com início após os 10 anos de idade (D).42 Em um indivíduo com diabetes de início abrupto, deve-severificar se há obesidade. É mais provável que o paciente com Os níveis para a glicemia de jejum, com base nos crité-início agudo, não obeso e não pertencente a grupo étnico de rios atualmente adotados para o diagnóstico do DM2, são osrisco seja diabético tipo 1. Quando ele for obeso, outros testes mesmos para adultos ou crianças. Entretanto, é interessantepodem ser necessários, como a determinação do peptídio C comunicar que na classificação, em percentis, das glicemiasde jejum e, ocasionalmente, a dosagem de autoanticorpos con- de jejum obtidas em um grupo de 305 crianças e adolescen-tra as células beta. Nos jovens com DM2, geralmente não são tes normais da grande São Paulo, apenas 5% estão entre 106observados os autoanticorpos e os níveis de peptídio C estão e 108 mg/dl (C).26comumente normais ou elevados, apesar de não tão elevadoscomo esperado para o grau de hiperglicemia. A dosagem do Ainda segundo consenso publicado pela Academia Ameri-peptídio C deve ser efetuada após a compensação clínica, com cana de Pediatria (A),36 com a colaboração da ADA, Sociedadeglicemia de jejum próxima de 120 mg/dl, para afastar-se um de Endocrinologia Pediátrica, Academia Americana de Médi-possível efeito glicotóxico sobre a célula beta. cos de Família e Academia de Nutrição e Dieta, no intuito de melhor guiar o tratamento de pacientes entre 10 e 18 anos de Assim, valores do peptídio C no jejum maiores que 0,6 idade com diagnóstico de DM2, deve-se considerar o diagnós-ng/ml (0,2 nmol/l), ou após sobrecarga com Sustacal oral tico de DM2 típico neste grupo de pacientes quando apresen-maior que 1,5 g/ml (0,6 nmol/l), demonstram reservas de tarem os seguintes critérios:insulina significativas (C).38 Os autoanticorpos positivos con- • Sobrepeso ou obesidade (respectivamente para sexo e idadetra insulina, descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) outirosina-fosfatase (IA2) estão em 85 a 98% dos pacientes com com percentil do IMC ≥ 85 a 94 e > P95)DM1 de origem autoimune. Já em obesos com história suges- • Forte história familiar de DM2tiva de DM2 que desenvolveram cetoacidose ao diagnóstico, • Substancial capacidade residual de secreção de insulinaa prevalência de autoanticorpos (anti-ilhotas-ICA, anti-IA2 eanti-GAD 65) é no máximo de 15% (C).39 No entanto, estudos ao diagnóstico (comprovada por concentração elevada oueuropeus encontraram pelo menos um anticorpo positivo em normal de insulina e peptídio C)36% dos adolescentes diagnosticados como DM2 (B).40 Inte- • Início insidioso da doençaressantemente, no Search for Diabetes in Youth Study, a avalia- • RI (evidência clínica de SOP e de AN)ção de indivíduos diabéticos com menos de 20 anos de idade • Exclusão de existência de diabetes autoimune (autoanti-revelou positividade para anticorpo GAD em 66% dos DM1 corpos tipicamente associados ao DM1 negativos). Esses pacientes apresentam mais comumente hipertensão e disli- pidemia do que pacientes portadores de DM1.

54 Diretrizes SBD | 2015-2016Tratamento mentos começam a oferecer informações sobre quais condutas podem ser adotadas e quais medicamentos têm sido estudadosAs metas para o tratamento do DM2 no jovem não diferem das para uso com segurança nesta faixa etária.propostas para o DM1, como manter assintomático, prevenircomplicações agudas e crônicas da hiperglicemia, tentando al- Como os adolescentes com DM2 apresentam forte RI, acançar normoglicemia, sem hipoglicemias frequentes, e susten- primeira escolha medicamentosa recai sobre a metforminatar um ritmo normal de crescimento e desenvolvimento, além (C).47 A metformina age pela diminuição da produção hepá-do controle do peso. Entretanto, vários são os desafios enfren- tica de glicose, aumentando a sensibilidade do fígado à insu-tados no tratamento do jovem com DM2. A natureza insidiosa lina e a captação de glicose no músculo, sem efeito direto nasda síndrome, o atraso na procura pela assistência médica e o células b-pancreáticas. Esse medicamento tem a vantagem,reconhecimento tardio pelo pediatra, ainda pouco familiariza- sobre as sulfonilureias, de reduzir igualmente a hemoglobinado com a doença, estão entre os fatores considerados nesse sen- glicada, sem os riscos de hipoglicemia, e de contribuir para atido. O adolescente, quando da eclosão da doença, já tem um diminuição do peso ou, pelo menos, para a sua manutenção.padrão de comportamento estabelecido em relação à alimen- Além disso, favorece a redução dos níveis de LDL-c e trigli-tação e à atividade física. A baixa adesão ao tratamento decorre cerídios e contribui para a normalização das alterações ovu-da resistência às mudanças de hábitos, somada às características latórias em meninas com SOP. Em um estudo multicêntrico,próprias da idade e, ainda, ao fato de esses indivíduos não apre- confirmaram-se a segurança e a efetividade da metforminasentarem sintomas. no tratamento do DM2 pediátrico (A).48 Os efeitos colaterais encontrados em até 25% dos jovens foram diarreia e/ou dor A importância do envolvimento familiar no manejo do DM2 abdominal no início do tratamento, sendo reduzidos signifi-na infância foi demonstrada em um estudo comparando dois cantemente com o tempo e a diminuição das doses de metfor-grupos de crianças afro-americanas. Em um grupo, o cuidador mina. A acidose láctica é uma complicação rara, porém grave,participou ativamente do manejo do diabetes, enquanto no ou- por isso, a metformina é contraindicada a pacientes com di-tro a participação do cuidador foi aleatória. A supervisão direta minuição da função renal ou hepática e hipoxia ou infecçãoda criança com DM2 teve efeito positivo no controle glicêmico intensa.(B).43 Outro estudo reforça esse conceito, mediante avaliação dacapacidade dos pais em treinarem seus filhos a alimentarem-se Metformina também apresentou efeitos favoráveis modes-melhor. Nesse grupo, houve redução significativa do IMC, ape- tos no peso, composição corporal e homeostase glicêmica emsar de não terem recebido nenhuma orientação específica sobre estudo com 100 crianças obesas com RI que participaram dedieta ou exercícios, indicando que a obesidade pediátrica é um um programa de redução de peso (B).49problema do complexo familiar (C).44 No entanto, há outras evidências de que a metformina, ape- O ponto fundamental do tratamento é a modificação do sar de ser efetiva para crianças com DM2, pode não ser suficien-estilo de vida, a qual inclui modificações dietéticas e aumento te como monoterapia de longo prazo. Em uma análise retros-da atividade física. A dieta com restrição calórica adequada à pectiva, a HbA1c mostrou tendência a aumentar após 2 anosidade melhora a tolerância à glicose e a sensibilidade insulíni- de terapia e poucos pacientes mantiveram perda de peso, in-ca devido ao fato de diminuir a produção hepática de glicose. dependentemente do regime de tratamento (C).47 ConcordanteO exercício aumenta a sensibilidade periférica à insulina por com essa opinião, estudo prolongado (5 anos) com análise re-meio da diminuição da massa gorda. trospectiva de 89 jovens afro-americanos e hispano-caribenhos com DM2 revelou que 18% deles necessitaram de insulina (< 0,4 A dieta sugerida para crianças e adolescentes deve ser UI/kg/dia) em associação à medicação oral (B).50equilibrada e com restrição calórica orientada para que a per-da ponderal possa ocorrer de modo gradual. Estudo randomi- Outro estudo retrospectivo, com tempo médio de tratamen-zado controlado com jovens portadores de DM2, que foram to de 2,4 anos, dividiu 48 pacientes em dois grupos, tratadossubmetidos a um programa de perda de peso, mostrou me- inicialmente com insulina ou antidiabético oral (metformina)lhora do HOMA-IR, do percentual de gordura corporal e do e mudança de estilo de vida. Pacientes com insulina apresen-escore Z-IMC em 24 meses (A).45 taram queda importante da HbA1c nos primeiros 12 meses de tratamento em relação ao grupo da metformina e estilo de vida Entretanto, devido à dificuldade de se conseguirem bons re- (7,1% vs. 8,1%, p < 0,05). Entretanto, após 12 meses de trata-sultados com dieta e exercício, até dietas com muito baixo valor mento, ambos os grupos mostraram aumento progressivo dacalórico e cetogênicas foram estudadas. O efeito dessas dietas por HbA1c (B).4um período foi avaliado em adolescentes com DM2, o qual levoua retirada de medicações, redução de IMC e de HbA1c (C).46 Um estudo que revisou dados de 1.625 pacientes com diag- nóstico de DM detectou 184 casos de DM2 para avaliar a va- O sucesso do tratamento com dieta e exercício é obtido riação terapêutica com o passar do tempo. Foram separadosquando o paciente mantém um crescimento normal, com em três grupos conforme o tratamento para avaliar a depen-controle de peso, glicemia de jejum próximo da normalidade dência da utilização de insulina. As características associadas à(> 120 mg/dl) e hemoglobina glicada perto dos seus valores dependência à insulina no final do estudo foram insulina comonormais. Quando as metas do tratamento não são alcançadas primeiro tratamento (p < 0,0001), HbA1c inicial (p < 0,0001) eapenas com as mudanças de estilo de vida, a terapia farmaco- raça (p < 0,02; raça branca foi menos dependente de insulina).51lógica deve ser indicada. A avaliação da correlação entre hemoglobina glicada e O tratamento medicamentoso do DM2 em crianças e ado- vários parâmetros, como ter melhor educação em diabetes,lescentes, inicialmente baseado no tratamento de adultos com ter uma meta glicêmica, fazer download e/ou cadernos comDM2, vem sendo cada vez mais alvo de estudos. Esses levanta- anotações das glicemias, carregar pastilhas de glicose para

Diabetes Mellitus Tipo 2 no Jovem 55hipoglicemias, encontrou melhora na HbA1c em pacientes étnicos ou raciais (A);54 contudo, preocupações atuais sobre oscom DM1, mas não em DM2. A HbA1c foi menor na coorte resultados negativos com tiazolinedionas em adultos têm atual-com DM2 em que os pacientes tinham duração do DM < 1 ano mente limitado a sua utilização em pediatria (C).55em relação àqueles com duração > 10 anos (p < 0,0001) (95%IC −4,776 a −1,424). Pacientes com tempo de DM2 entre 5 e 10 A glimepirida também foi avaliada em relação à metfor-anos apresentaram maior HbA1c – 10,1 + 2,5% (95% IC −3,804 mima como monoterapia em pacientes pediátricos com DM2a −0,9961). A melhora no controle glicêmico foi maior, quanto em estudo randomizado que analisou 285 pacientes durantemaior o envolvimento dos pais ou de ambos, pais e paciente no período de 24 semanas. A conclusão foi de que a glimepiridacontrole de crianças com DM1, mas não em crianças com DM2. reduz HbA1c igual à metformina, porém com maior ganho dePortanto, DM2 na infância parece apresentar falha da terapia peso (B).56oral mais rapidamente do que o relatado em adultos.52 Na fase inicial, a insulina deverá ser utilizada em todos os O grupo das tiazolidinedionas atua melhorando a sensibi- casos com quadro clínico muito sintomático, nos quais houvelidade insulínica periférica nos músculos e no tecido adiposo, cetoacidose e glicemias superiores a 300 mg/dl. Após a con-porque age por meio da ativação do receptor ativado pelo pro- firmação do diagnóstico de DM2, a dose de insulina deve serliferador de peroxissomos gama (PPAR-g), e poderia ser uma descontinuada progressivamente à medida que o paciente per-opção medicamentosa nos pacientes com DM2 jovens, assim maneça euglicêmico, até a retirada completa, quando, então, ocomo já o é nos adultos diabéticos. Atualmente, não existem paciente poderá manter-se com a dieta e exercícios associadosmedicamentos aprovados para o tratamento de RI isolada em à metformina, se necessário. Essa parece ser uma conduta co-jovens não diabéticos. No entanto, a rosiglitazona vs. o placebo mum entre os médicos, já que levantamento com 130 endo-foi avaliada por 4 meses, em um estudo duplo-cego controla- crinopediatras, realizado nos EUA e no Canadá, mostrou quedo randomizado, em 21 adolescentes obesos com intolerância 48 a 50% das crianças com DM2 foram tratadas inicialmenteoral à glicose (IOG). A restauração da tolerância normal à glicose com insulina.57(TNG) foi associada a aumento significativo nos níveis de sensi-bilidade insulínica (p < 0,04), sugerindo que a rosiglitazona pode Interessante revisão de literatura sobre medicamentos oraismelhorar a RI e a função das células b. Não houve mudanças sig- utilizados em DM2 pediátrico, avaliando segurança, eficácia enificativas no IMC (escore Z) ou outros eventos adversos (B).53 farmacocinética, revela que os dados disponíveis atualmente sobre segurança e eficácia são limitados e reforça a metformi- No final de 2011, foi concluída a parte clínica do maior na como medicamento de primeira linha (A).58ensaio clínico multicêntrico prospectivo e randomizado, oTODAY Study, realizado pelo National Institutes of Health Várias são as condutas empregadas pelos médicos nesses pa-(NIH)/Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e cientes, como demonstrado em pesquisa com 527 endocrino-do Fígado (NIDDK). Foram avaliados 699 jovens com DM2, di- pediatras sobre o manejo do DM2 em crianças. Dos 210 ques-vididos em três grupos de acordo com o tratamento: (a) metfor- tionários respondidos, conclui-se que há grande variabilidademina em monoterapia (dose de 500 mg a 1.000 mg, 2 vezes/dia); no controle do DM2 na infância, e frequentemente as condutas(b) metformina + rosiglitazona (rosiglitazona = 4 mg, 2 vezes/ divergem das recomendações da ADA. Os médicos mais jovensdia) e (c) metformina associada a mudanças de estilo de vida. foram os que realizaram screenings mais agressivos e tiveramAs três terapias foram comparadas quanto ao tempo de falha do condutas mais concordantes com as guidelines da ADA.59tratamento, definido como valor de hemoglobina glicada per-sistentemente elevado (> 8%) por um período maior que 6 me- É importante finalizar com o que foi demonstrado, emses ou descompensação metabólica persistente. A hemoglobina uma população adulta americana, que a intervenção na mu-glicada foi dosada a cada 2 meses no primeiro ano do estudo, e dança do estilo de vida (dieta associada aos exercícios físicos)a cada 3 meses no período subsequente. Aderência foi medida foi mais efetiva que o tratamento medicamentoso para reduzirpela contagem das pílulas utilizadas em cada retorno, com meta a incidência de diabetes (D),60 e o mesmo foi recentementede ao menos 80% de aderência. verificado na população obesa pediátrica (B).61 A metformina como monoterapia alcançou controle gli- Em 2013, guideline da Academia Americana de Pediatriacêmico durável em metade dos participantes nesse estudo. A (A),36 supracitada forneceu algumas recomendações no manejocombinação de metformina mais rosiglitazona (indisponível no do paciente jovem portador de DM2, resumidas no Quadro 1.mercado brasileiro) melhorou a durabilidade do controle glicê-mico, e metformina combinada com intervenção no estilo de Conclusãovida não foi melhor que metformina isolada em manter o con-trole glicêmico. Os níveis de falha no tratamento desse estudo Pode-se afirmar que, até o momento, a prevalência do DM2 noforam maiores que em estudos de coorte similares em adultos jovem está aumentando, mas o termo epidemia não deve sertratados com metformina. Apesar da combinação de rosiglitazo- utilizado. No entanto, há uma epidemia de obesidade na infân-na com metformina ter apresentado pequeno aumento no IMC cia, que está associada a patologias, como hipertensão, dislipi-e massa gorda no grupo, houve melhora dos índices de falha no demia e doença gordurosa do fígado, mais comumente que otratamento, quando comparada com monoterapia com metfor- DM2. Se considerarmos os achados, quase unânimes, de que asmina. Análise dos subgrupos quanto ao sexo, raça e grupo étnico taxas de falha de tratamento oral nos adolescentes são mais ele-sugeriu que metformina mais rosiglitazona foi mais efetiva nas vadas que nos adultos, fica evidente que o ideal seria direcionarmeninas que nos meninos e metformina isolada, menos eficaz ações (campanhas, orientação para pediatras) para prevençãonos participantes negros não hispânicos que em outros grupos de obesidade na infância, especialmente nos grupos de risco. Desse modo, ao avaliar-se um jovem com sobrepeso, os médicos devem levar em consideração um quadro metabóli- co mais amplo e considerar outras intervenções além do peso

56 Diretrizes SBD | 2015-2016para diminuir os riscos das condições associadas. Entretanto, 4. Jefferies C, Carter P, Reed PW et al. The incidence, clinical fea-se houver progressão para DM2, o tratamento atual preco- tures, and treatment of type 2 diabetes in children less than 15nizado é com modificações no estilo de vida e metformina. yr in a population-based cohort from Auckland New Zealand,Insulina está indicada ao diagnóstico, quando for verificada 1995-2007. Pediatr Diabetes. 2012 jun; 13(4):294-300.descompensão ou se HbA1c e glicemias estiverem muito ele-vadas, ou se ocorrer falha da terapêutica com a medicação oral. 5. Writing Group for the SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Prevalence of type 1 and 2 diabetes among children and ad-Quadro 1 Resumo das recomendações da Academia Americana olescents from 2001 to 2009. JAMA. 2014 may 7; 311(17):1778-86.de Pediatria para tratamento e acompanhamento de jovensportadores de DM2. 6. Silva RCQ, Miranda WL, Chacra AR et al. 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Síndrome Metabólica emCrianças e AdolescentesIntrodução outros não descrevem o modo de medição em seu artigo (D),11 inferindo-se que seja semelhante ao usado pelos primeiros au-A prevalência da obesidade tem aumentado entre crianças e tores, visto que os critérios basearam-se no National Choles-adolescentes, e há maior risco de doenças e associação de doen- terol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP/ças ligadas à obesidade (A).1 Algumas das causas do aumento do ATP-III) para adultos. Outros compararam a prevalência denúmero de crianças obesas são a disponibilidade abundante de SM em crianças utilizando os critérios definidos pelo NCEP/alimentos com alto teor calórico e o sedentarismo ligado a ati- ATP-III e pela Organização Mundial da Saúde (OMS), prefe-vidades como televisão, jogos eletrônicos e computadores. Com rindo usar o ponto entre a cicatriz umbilical e a crista ilíacao crescimento da obesidade infantil, as complicações associadas superior (D).12 Um estudo com meninas de 6 a 9 anos usou atornam-se mais comuns. Assim como no adulto, a obesidade medida no ponto médio entre a décima costela e a crista ilíacainfantil leva ao aparecimento de doenças como diabetes melli- (D).13 É de suma importância a normatização de uma medidatus tipo 2 (DM2), hipertensão arterial sistêmica e dislipidemia, no intuito de não haver discordância de resultados, tanto paraque conferem aumento do risco de eventos cardiovasculares. O uso clínico como para estudos epidemiológicos.DM2, por exemplo, tem crescido de maneira dramática entre osadolescentes nos últimos 20 anos (A).2 A classificação de SM em adultos, apesar de ainda ampla- mente discutida, é bem estabelecida. As duas principais de- No adulto, a associação entre obesidade e doença coronaria- finições são a da OMS, criada em 1998 (D),14 e a do NCEP/na está bem estabelecida. Essa associação levou, em anos mais ATP-III (D),15 definida em 2001. A primeira apresenta comorecentes, à criação do termo síndrome metabólica (SM) para obrigatória a resistência à insulina, enquanto pode estar au-definir aqueles indivíduos que teriam mais chances de desen- sente na segunda. Apesar da diferença, os estudos mostramvolver eventos cardiovasculares devido a uma base fisiopatoló- prevalência semelhante em adultos ao comparar as duas clas-gica comum entre os componentes da síndrome, possivelmente sificações (D).16 Uma nova proposta de classificação foi apre-orquestrada pela obesidade central. De qualquer modo, inde- sentada em 2005 pela International Diabetes Federation (IDF)pendentemente da terminologia usada, os riscos cardiovascula- (D),17 que considera a obesidade visceral o mais importanteres são bem estabelecidos e fica cada vez mais claro que as crian- marcador, determinada pela medida da cintura, pela primeiraças, já em tenra idade, podem começar a apresentar alterações vez com propostas de limites específicos por etnia.metabólicas preditivas de problemas mais sérios futuramente.3-5Dentre os fatores incluídos na SM estão a obesidade visceral, a Ao tentar usar essas classificações em crianças e adolescen-dislipidemia aterogênica, a hipertensão e a resistência à insulina, tes, observam-se resultados conflitantes. Goodman et al. (D)12mas outras comorbidades (como esteato-hepatite não alcoólica tentaram determinar a prevalência de SM entre adolescentese apneia obstrutiva do sono) estão comumente associadas.6-9 usando a definição da OMS e do NCEP/ATP-III. Foram utili- zados os mesmos pontos de corte para os fatores de risco dasCritérios para a definição de síndrome duas classificações, com exceção da obesidade, que foi defi-metabólica em crianças e adolescentes nida como índice de massa corporal (IMC) ≥ percentil 95%, de acordo com o gráfico de IMC ajustado para sexo e idadeNo estabelecimento de critérios para definir a SM em crianças (disponível em http://www.cdc.gov).e adolescentes, um primeiro desafio que se impõe é a medidada circunferência abdominal (CA). Critério importante que Dentre os 1.513 indivíduos arrolados no estudo, o autor en-faz parte de várias definições de SM, apontado como impor- controu prevalência de 4,2%, usando-se a primeira definiçãotante indicativo de obesidade visceral, leva ao questionamento (OMS), e de 8,4%, aplicando-se a segunda (NCEP/ATP-III).de como medir a CA na criança. Além da enorme diferença encontrada entre os dois grupos, o que chama a atenção é uma prevalência bem menor que a en- Há diferenças entre os estudos no que concerne à medi- contrada em adultos, estimada em 24% (D).16 A provável jus-da da circunferência abdominal. Alguns autores a definem no tificativa seria a prevalência menor de obesidade em adoles-ponto médio entre o rebordo costal e o topo da crista ilíaca centes em comparação com adultos. É possível conjeturar que(D)10 (mesmo procedimento utilizado em adultos), enquanto pode não ter havido tempo suficiente para a obesidade central deflagrar os mecanismos responsáveis para o aparecimento

Síndrome Metabólica em Crianças e Adolescentes 59dos fatores de risco associados. Assim, nas últimas décadas, em meninos e 10 a 15% em meninas, menor que o percentiltêm sido propostas classificações com base em modificações correspondente a 40 mg/dl de adultos. O nível de triglicerí-dos critérios para adultos, no intuito de identificar crianças e dios de 110 mg/dl representa o percentil pediátrico de 85 aadolescentes com SM (Quadro 1). 95%, também maior que o percentil adulto de 75 a 85%. Por fim, o ponto de corte no percentil 90% usado para CA é bem Um dos primeiros estudos analisando a SM em crianças maior que o percentil 75% usado no critério de adultos dofoi realizado por Cook et al. em 2003 (D).10 Utilizando dados NCEP/ATP-III. Portanto, no estudo de Ferranti et al., foi uti-do Third National Health and Nutrition Examination Survey lizada uma definição pediátrica com base no modo particular(NHANES III, 1988-1994), o autor avaliou os adolescentes de nos critérios adultos definidos pelo NCEP/ATP-III.12 a 19 anos aplicando os critérios definidos para SM, de acor-do com o NCEP/ATP-III, com algumas modificações. A pri- Em um estudo que envolveu 429 crianças classificadas comomeira delas é que obesidade foi definida como CA ≥ 90% para obesas, Weiss et al. (D)18 analisaram indivíduos de 4 a 20 anos eidade e sexo. O ponto de corte da pressão arterial foi extraído encontraram o valor de 38,7% de SM no grupo definido comode valores publicados pelo National Blood Pressure Education obesos moderados (IMC com escore Z de 2 a 2,5) e 49,7% noProgram (NBPEP) (D).19 Além disso, os valores de referência grupo definido como obesos graves (IMC com escore Z > 2,5).para o perfil lipídico foram retirados do National Cholesterol Nesse estudo, foram utilizados critérios diferentes para definir aEducation Report on Lipid Levels in Children (D).20 SM, dentre eles a obesidade, que foi avaliada por meio do IMC, em vez da CA utilizada em outros estudos. Os autores defendem Os resultados mostraram prevalência de 4,2% de SM na o uso do IMC e dizem ser este menos sujeito a variações decor-amostra analisada. Quando estratificados pelo IMC, 28,7% rentes da puberdade ou raça. Além disso, afirmam que o IMCdos adolescentes obesos (IMC ≥ 95% por percentil para idade tem forte correlação com adiposidade visceral e que ele se cor-e sexo) preencheram critério para SM. Essa prevalência não relaciona melhor com a pressão arterial e com o perfil lipídicoé surpreendente, se considerarmos que em torno de 7% dos em comparação com a medida de CA (A).21adultos entre 20 e 29 anos são afetados pela SM (D).16 Os au-tores, no trabalho, defendem o uso da medida de CA em vez Alguns autores sugerem que os valores de corte para lipí-de outras medidas de obesidade, como o IMC, e afirmam ser a dios devem ser específicos por etnia, pois crianças afro-ameri-distribuição corporal de gordura um forte indicativo de corre- canas apresentam valores de triglicerídios mais baixos e maislação com risco cardiovascular. elevados de colesterol HDL, apresentando prevalência menor de síndrome metabólica em relação às crianças caucasianas A mesma população foi analisada por De Ferranti et al. (apesar de apresentarem taxas mais elevadas de obesidade ab-em 2004,11 mas foram usados critérios diferentes para defini- dominal, disglicemia e hipertensão).22ção de SM. Neste estudo, também foram utilizados os critériosdefinidos pelo NCEP/ATP-III, com modificações. O resulta- Em 2007, a IDF desenvolveu uma nova definição de SMdo mostrou prevalência de 9,2% de indivíduos com SM na para crianças (Quadro 2) (D),23 na qual a população pediátricaamostra e 31,2%, quando estratificado para crianças com IMC foi dividida em grupos de acordo com a idade, pelo fato de ha-≥ percentil 85% para idade e sexo. O que explica essa preva- ver diferenças de desenvolvimento entre crianças e adolescen-lência consideravelmente maior que a encontrada por Cook et tes de 6 a 10 anos, de 10 a 16 anos e acima de 16 anos. Criançasal. são os pontos de corte em relação à CA e ao perfil lipídico. menores de 6 anos foram excluídas pela falta de dados comEm relação à CA, o ponto de corte utilizado foi o percentil relação a essa faixa etária.> 75%, em vez de 90% usado por Cook et al. Diferentes pontosde corte também foram utilizados para o perfil lipídico. Isso A entidade sugere que a SM não deve ser diagnosticadalevou a uma definição menos restrita e ampliou o número de em crianças com menos de 10 anos; no entanto, a reduçãoadolescentes que se encaixavam nos critérios. de peso deve ser fortemente recomendada para aquelas com obesidade abdominal. Acima de 10 anos, a SM é diagnosti- Os autores defendem os critérios utilizados por eles e cada pela presença de obesidade abdominal associada a doisafirmam que estes estão relativamente mais próximos daque- ou mais critérios clínicos. Com exceção da medida de CA,les usados nos adultos. Exemplificando: o HDL-c de 40 mg/ os pontos de corte para os outros critérios, como pressãodl apontado por Cook et al. representa o percentil 10 a 25% arterial, perfil lipídico e glicemia, foram estabelecidos me-Quadro 1 Propostas de classificação de síndrome metabólica em crianças e adolescentes. Cook et al.10 De Ferranti et al.11 Weiss et al.18Três ou mais dos seguintes critériosAdiposidade: CA ou IMC CA ≥ p 90% CA > p 75% IMC escore Z ≥ 2Glicemia de jejum ou no teste Glicemia de jejum ≥ 110 Glicemia de jejum ≥ 110 Glicemia no TOTG de 140 a 200oral de tolerância à glicose(TTGO) (mg/dl)Pressão arterial ≥ p 90% > p 90% > p 95%Colesterol da lipoproteína de alta ≤ 40 < 50 (meninas) e < 45 (meninos) < p 5%densidade (HDL-c) (mg/dl)Triglicerídios (mg/dl) ≥ 110 ≥ 100 > p 95%CA: circunferência abdominal; IMC: índice de massa corporal; p: percentil.

60 Diretrizes SBD | 2015-2016Quadro 2 Definição de síndrome metabólica (SM) para crianças e adolescentes de acordo com a IDF. 6 a 9 anos 10 a 16 anos > 16 anosDiagnóstico de SM Não estabelecido Sim (presença de obesidade abdominal Sim (presença de obesidade em mais de dois critérios) abdominal em mais de dois critérios)Obesidade abdominal (CA) ≥ percentil 90 ≥ percentil 90 Mesmos critérios usados em adultosGlicemia de jejum (mg/dl) – ≥ 100 Mesmos critérios usados em adultosPressão arterial (mmHg) – Sistólica/diastólica ≥ 130 ou ≥ 85 Mesmos critérios usados em adultosColesterol HDL (mg/dl) – < 40 Mesmos critérios usados em adultosTriglicerídios (mg/dl) – ≥ 150 Mesmos critérios usados em adultosdiante valores fixos, sem considerar os índices de percentil Diretrizpara idade e sexo. Isso vai contra a tendência observada nasoutras classificações, em que os valores em termos de percen- Aplicação dos critérios da IDF (Quadro 2) para o diagnósticotis vêm sendo cada vez mais usados, haja vista as alterações de SM na infância e adolescência para indivíduos de 10 a 16corporais e metabólicas que existem entre as diferentes faixas anos de idade (D).etárias da adolescência. Quadro 3 Recomendações e conclusões. Apesar de se mostrar mais adequado, um dos problemasdo uso de percentis para idade e sexo, na avaliação dos crité- Recomendações e conclusões Grau derios para SM, é o ajuste do valor de corte na transição para a recomendaçãofase adulta.24 No adulto, os critérios não se baseiam em dis-tribuição de percentis, mas sim em valores fixos. Assim, en- O aumento global da prevalência da Aquanto na criança é utilizado o ponto de corte de 90% para a obesidade em crianças e adolescentesCA, no adulto, o valor fixo (102 cm para homens e 88 cm para resulta em maior risco de desenvolvimentomulheres pelos critérios do NCEP/ATP-III) corresponderia a de diabetes tipo 2, hipertensão arterial eum percentil entre 75 e 90% para homens e 75% para mulhe- dislipidemiares. Dessa maneira, um indivíduo de 18 anos poderia ser clas-sificado como tendo obesidade central na definição de adultos Os critérios para definir a SM em crianças e De como não tendo se fosse usada a classificação para crianças. adolescentes não são específicos para essa faixa etária Em 2014, foi realizada uma análise de prevalência de SMcom critérios sugeridos pelo estudo IDEFICS com 18.745 Na definição de síndrome metabólica para Dcrianças com idade entre 2 e 10 anos. Foi encontrada prevalên- crianças e adolescentes pela IDF, noscia de 5,5% – níveis maiores que os encontrados em estudos indivíduos com mais de 16 anos,com critérios anteriormente propostos. Os critérios utilizados utilizam-se os mesmos critérios adotadosforam: CA ≥ percentil 90%, pressão arterial ≥ percentil 90%, para adultostriglicerídios ≥ percentil 90% ou colesterol HDL ≤ percentil10% e HOMA IR ≥ percentil 90% ou glicemia de jejum ≥ per- Não há normatização da medida da Dcentil 90%.25 circunferência abdominal nessa faixa etáriaConclusão O IMC teria correlação com a adiposidade AComo conclusão, as crianças e os adolescentes estão sendo ví- visceral e se correlacionaria melhor com atimas da epidemia de obesidade observada atualmente. Além pressão arterial e com o perfil lipídico dodo aumento do risco de síndrome metabólica persistente na que a medida da circunferência abdominalidade adulta,20 as complicações futuras dessa situação podemser catastróficas caso não sejam instituídas medidas de inter- Não há normatização dos pontos de corte Dvenção preventiva. Para isso, é necessário identificar aqueles para pressão arterial, HDL-c e triglicerídiosindivíduos com maior risco de desenvolver complicações de- nesta faixa etáriacorrentes do excesso de peso. Nesse contexto, o termo SM, usa-do geralmente em adultos, pode ser aplicado às faixas etárias (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B)menores. Alguns modelos de classificação de SM em crianças Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatosjá foram apresentados e observa-se considerável divergência de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliaçãoentre eles. Assim, embora uma padronização de critérios para crítica, com base em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.a classificação de SM em crianças e adolescentes seja necessá-ria e ainda careça de estudos e discussões, os autores sugerem Referências bibliográficasa aplicação dos critérios da IDF. São recomendadas revisõessobre o tema.26-34 1. D’Adamo E, Santoro N, Caprio S. Metabolic syndrome in pediat- rics: old concepts revised, new concepts discussed. Pediatr Clin North Am. 2011; 58(5): 1241-55. 2. van Vliet M, Heymans MW, von Rosenstiel IA et al. Cardiometabo- lic risk variables in overweight and obese children: a worldwide comparison. Cardiovasc Diabetol. 2011; 10: 106. 3. Damiani D et al. Metabolic syndrome in children and adoles- cents: doubts about terminology but not about cardiometabolic risks. Arq Bras Endocrinol Metab. 2011; 55: 576-82.

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Alvos no Controle Clínico eMetabólico de Crianças e Adolescentescom Diabetes Mellitus Tipo 1Introdução glicêmico e redução no desenvolvimento de complicações mi- crovasculares, tornando-se um marco que definiu mudançasO diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é a segunda doença crôni- nos objetivos de controle em adultos (A).14ca mais frequente da infância (menos prevalente apenas que aasma) e sua incidência vem aumentando nas últimas décadas, No entanto, o DCCT não envolveu crianças, sendo o grupoespecialmente nas faixas etárias menores (B).1-3 mais jovem o de adolescentes entre 13 e 17 anos de idade. O tratamento intensivo demonstrou redução no desenvolvimen- O DM1 é responsável por 90% dos casos de diabetes na to de complicações similar à dos adultos, mas os valores de he-infância; no entanto, apenas 50% dos casos são diagnostica- moglobina glicada obtidos foram mais elevados que nos adul-dos antes dos 15 anos. Dados epidemiológicos publicados no tos, refletindo a dificuldade do controle metabólico nessa faixa“Atlas de Diabetes 2013”, da International Diabetes Federation etária. Além disso, houve aumento ainda maior da taxa de hipo-(IDF), estimam uma prevalência de cerca de 500 mil crianças glicemia que em adultos no grupo intensivo. Assim, a extrapo-menores de 15 anos com diabetes tipo 1 no mundo. Dentre lação dos dados do DCCT para crianças em idade pré-puberalos países com maior número de casos novos por ano, figuram depara-se com alguns obstáculos, principalmente o risco deEUA (13 mil), Índia (10.900) e Brasil (5 mil).4-7 hipoglicemia.15,16 As características próprias dessa faixa etária levam a inú- Previamente, acreditava-se que crianças pequenas apre-meros questionamentos quanto aos parâmetros de tratamen- sentariam risco de problemas cognitivos relacionados com hi-to, pois os objetivos devem incluir não apenas o bom con- poglicemia, mas tais dados não foram confirmados. Por outrotrole da doença, mas um plano que possibilite crescimento lado, evidências recentes sugerem que tanto a hiper quanto ae desenvolvimento adequados, evitando sequelas e propor- hipoglicemia alteram agudamente o funcionamento e a per-cionando um ambiente emocional saudável para o amadu- formance social, e que ambos podem, a longo prazo, afetar orecimento do indivíduo (D).8,9 Além disso, é necessário le- desenvolvimento cerebral. (B)13-17var em consideração mudanças na sensibilidade à insulinaconforme a evolução puberal e maior vulnerabilidade à hi- Somando-se a esses dados, trabalhos de seguimento dopoglicemia e, possivelmente, à hiperglicemia do cérebro em DCCT (como o EDIC) vêm mostrando a importância de umdesenvolvimento. bom controle desde o diagnóstico para a prevenção de com- plicações precoces, visto que 5 a 7 anos de controle glicêmico Apesar da necessidade de normatização clara, crianças ruim, mesmo durante a adolescência, resultam em risco au-costumam ser excluídas de ensaios clínicos e, até o momento, mentado de doença micro e macrovascular nos 6 a 7 anos sub-várias questões relacionadas com o tratamento do DM1 nessa sequentes (B).18-21faixa etária carecem de evidências claras. Assim, a maioria dasrecomendações para tratamento em crianças deriva de dados Além disso, trabalhos recentes mostraram que o controle gli-de ensaios clínicos realizados em adultos ou de consensos de cêmico no primeiro ano da doença em crianças, avaliado pela he-especialistas.9-13 moglobina glicada (HbA1c) de 1 ano, é um bom preditor de con- trole a longo prazo, enfatizando a importância de se obter bom Neste capítulo, serão abordados os alvos do controle clíni- controle desde tal momento, mesmo em crianças pequenas.22,23co e metabólico do diabetes em crianças, enquanto questõesterapêuticas serão abordadas em outro capítulo. O Hvidoere Childhood Diabetes Study Group demonstrou que determinar objetivos de HbA1c mais baixos está relacio-Objetivos glicêmicos nado com a obtenção destes.24O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) de- Comparando-se os resultados de hemoglobina glicada domonstrou a importância do controle glicêmico em pacientes Prospective Diabetes Follow-up Registry (Diabetes Patientencom DM1 e documentou a relação entre melhora no controle Verlaufsdokumenation [DPV]) e do T1D Exchange Study em crianças < 6 anos, usando os objetivos do ISPAD e da ADA de HbA1c, respectivamente, as crianças no T1D Exchange

Alvos no Controle Clínico e Metabólico de Crianças e Adolescentes com Diabetes Mellitus Tipo 1 63apresentaram HbA1c média de 8,2 ± 1,0 (66 ± 11 mmol/l) Hipoglicemiacomparada com 7,4 ± 0,9 (57 ± 10 mmol/l) na coorte do DPV;56% das crianças no DPV tinham HbA1c < 7,5%, enquanto Não existe uma definição clara de valor para hipoglicemia. Hásomente 22% do T1D Exchange alcançaram essa meta.25 certo consenso na literatura de que valores entre 60 e 70 mg/dl indicam um risco de hipoglicemia grave. Nesses níveis, já há Assim, em 2014, a ADA mudou seu posicionamento refe- alterações nos sistemas contrarregulatórios, e glicemias abaixorente à meta de hemoglobina glicada para menor que 7,5% em desse valor associam-se a sintomas de hipoglicemia e prejuízo datodas as faixas etárias, corroborando a recomendação anterior função cerebral (A).30 Em crianças, pode-se observar deteriora-do ISPAD nas Guidelines de 2011 (Quadro 1) (D).10,26 ção aguda da função cerebral em valores inferiores a 60 mg/dl (A).31 Recomendação da ADA sugere o nível de 70 mg/dl como Importante definição para trabalhos de pesquisa e alvo glicêmico inferior no controle de crianças e adolescentes com diabetes (D).30 Meta de hemoglobina glicada (ISPAD e ADA): HbA1c < 7,5% em todas as faixas etárias pediátricas. Não há evidência demonstrando qual a gravidade ou fre- quência de episódios hipoglicêmicos que estaria associada a Podem ser definidos objetivos até menores (A1c < 7%), sequelas. Estas parecem ser mais relacionadas com episódioscom base em uma avaliação de risco/benefício. O uso de novas graves (com convulsão) ou repetidos, principalmente em umamodalidades terapêuticas – tais como análogos de insulina de idade mais precoce. Pacientes com maior risco para compro-curta e longa duração, sistemas de infusão contínua de insu- metimento cognitivo são aqueles diagnosticados antes dos 6lina com suspensão por hipoglicemia e sensores de glicose – anos de vida, que podem cursar com deficiências em testespossibilita obter mais facilmente esses níveis sem incorrer em de memória verbal e visuoespacial. Em um único estudo queum maior risco de hipoglicemias. precisa ser confirmado, a performance acadêmica encontra-se comprometida em pacientes pouco tempo depois do diagnós- É necessário ajustar os objetivos individualmente, levan- tico, com piora progressiva do desempenho, parecendo atingirdo-se em consideração o comprometimento da família, a ca- um platô na adolescência (B).32pacidade de cuidado e a percepção de hipoglicemia. As metaspodem ser aumentadas em crianças com hipoglicemias recor- Alguns estudos iniciais em crianças relacionaram hipo-rentes ou assintomáticas. glicemias graves com comprometimento neurocognitivo em funções visuoespaciais. No entanto, em adultos, não houve De acordo com ambos os consensos, os objetivos de he- declínio cognitivo substancial em pacientes seguidos após omoglobina glicada para adolescentes deveriam obedecer às DCCT, apesar de uma taxa elevada de hipoglicemias, inclusiverecomendações para adultos, com valores menores que 7%. com convulsão (B).15,33No entanto, sabe-se que é nessa faixa etária que os pacientesmais se distanciam da meta. Pela extrema dificuldade em se A realização de exercício físico no período da tarde foi as-obterem esses níveis, sem elevar demasiadamente a incidência sociada à maior frequência de hipoglicemia na noite subse-de hipoglicemia, conforme já discutido, a ADA admite o valor quente à sua realização do que em dias sedentários; indicandode 7,5% como um objetivo mais realista nessa faixa etária (D). uma clara necessidade de ajuste na terapêutica após atividade física para minimizar esse risco (C).34 Em um estudo-piloto em adolescentes com mau controle,observou-se que a supervisão da realização de testes e a aplica- Crianças pequenas e seus cuidadores apresentam menorção de insulina (por enfermeira escolar), em associação à troca acurácia na percepção de hipoglicemia; portanto, é necessá-da insulina basal por glargina, foram capazes de melhorar o rio encorajar medidas frequentes de glicemia, especialmentecontrole glicêmico, com redução da hemoglobina glicada em em momentos com flutuações previstas, tais como durante a1,6%, sugerindo uma possível estratégia de intervenção nesse noite, nos picos de ação de insulina, durante doenças e apósgrupo (B).25 exercício físico intenso (D).35,36 O automonitoramento glicêmico é essencial para alcançar Outros fatores de risco para hipoglicemia, além da idade, são:as metas de controle, com no mínimo três a quatro testes por história prévia de hipoglicemia grave, hipoglicemias despercebi-dia, podendo ser usados até oito testes para ajustes específicos, das, doses mais altas de insulina, níveis menores de hemoglobinatais como relação insulina-carboidrato e exercícios físicos. Além glicada, maior duração da doença e sexo masculino (B).31disso, é recomendada a dosagem de hemoglobina glicada qua-tro a seis vezes ao ano em crianças pequenas e pelo menos três Pacientes diabéticos, especialmente crianças, devem sem-vezes nos maiores.27 Recomendam-se medidas pós-prandiais pre dispor de uma fonte de carboidrato de absorção rápidaquando houver disparidade entre hemoglobina glicada e con- para consumo imediato (A).37trole pré-prandial (D).28,29 A conduta diante de um paciente hipoglicêmico varia em função da gravidade do quadro. Hipoglicemias leves (carac- terizadas por fome, tremor, nervosismo, ansiedade, sudorese,Quadro 1 Recomendações para o tratamento em todas as faixas etárias. Jejum ou pré-prandial (mg/dl) Pós-prandial (mg/dl) Dormir Hemoglobina glicada (%) 80 a 100 < 6,05ISPAD ideal 65 a 100 80 a 126 120 a 180 < 7,5% 90 a 150 < 7,5%ISPAD ótimo 90 a 145 90 a 180ADA 90 a 130 –

64 Diretrizes SBD | 2015-2016palidez, taquicardia, déficit de atenção e comprometimento cog- Quadro 2 Distribuição do valor energético total (VET).nitivo leve) ou assintomáticas podem ser tratadas com 15 g de Carboidrato: 50 a 55%carboidrato, preferencialmente glicose.32 Se não estiverem dis- Sacarose: < 10% VETponíveis tabletes de glicose, é possível utilizar uma colher de Gorduras: 30 a 35%sopa de açúcar ou mel, 150 ml de suco de laranja ou 150 ml de < 10% saturadarefrigerante comum. Nos casos moderados a graves com cefa- < 10% poli-insaturadaleia, dor abdominal, agressividade, visão turva, confusão, tontu- > 10% monoinsaturadara, dificuldade para falar ou midríase, deve-se oferecer imediata- Ômega 3: 0,15 g/diamente 30 g de carboidrato (açúcar ou glicose) por via oral (D).27 Proteína: 10 a 15% A quantidade de carboidrato necessária depende da idade glicêmica) seja superior aos demais. Em diabéticos adolescen-e do tamanho da criança, do tipo de insulina utilizado, da úl- tes, o menor consumo de açúcar simples e a maior ingestãotima aplicação e se houve exercício físico vigoroso. Em geral, de fibras na dieta, além dos padrões regulares de alimentação,quando frutose é oferecida, são necessárias quantidades maio- foram associados a melhor controle glicêmico (C).42res do que quando são utilizados tabletes de glicose. Alimen-tos gordurosos, como leite e chocolates, causam absorção mais É necessário realizar a adequação do plano alimentar emlenta do açúcar e devem ser evitados no tratamento inicial da função do crescimento e desenvolvimento acompanhados ba-hipoglicemia. Após o tratamento, é necessário reavaliar a gli- sicamente por peso e altura.38 De modo semelhante, é precisocemia em 10 a 15 min. Caso não haja melhora, todo processo efetuar ajustes em função do índice de massa corporal (IMC),deve ser repetido (D).27 com restrição calórica, caso haja evolução para sobrepeso.43 Se o paciente estiver inconsciente ou apresentando convul- Estudo recente avaliou a trajetória de IMC no primeirosões, o tratamento extra-hospitalar de escolha é o glucagon, ano após o diagnóstico de DM1 em crianças de 2 a 18 anos.na dose de 0,5 mg por via subcutânea (SC), para menores de 5 Foi encontrado um ganho de IMC importante ao longo dosanos, e 1 mg, para maiores de 5 anos, sendo possível repeti-lo primeiros 3 meses de tratamento, refletindo provavelmenteem 10 min caso não haja resposta. O tratamento hospitalar um retorno ao estado metabólico anterior ao catabolismo.consiste em infusão venosa de glicose 0,3 a 0,5 mg/kg, seguida Tal ganho ponderal foi especialmente marcante nas criançaspor glicose intravenosa (IV) de manutenção (A).27,28,30,31 menores de 5 anos. Sabendo-se que a obesidade em pacientes com DM1 está relacionada com o desenvolvimento de síndro-Objetivos nutricionais me metabólica, esse risco deve ser monitorado, com interven- ções precoces para evitá-lo.43Não existem determinações das necessidades nutricionais es-pecíficas de crianças com diabetes tipo 1. As recomendações Avaliação do crescimento eatualmente propostas derivam das necessidades de crianças e desenvolvimentoadolescentes em geral (D).32 O ISPAD recomenda que todas ascrianças e as suas famílias recebam orientação nutricional ao O acompanhamento do crescimento é parte essencial do exa-diagnóstico, em duas ocasiões subsequentes e pelo menos anu- me físico pediátrico. Todas as crianças devem ser medidas ealmente, seguindo os preceitos de alimentação saudável para pesadas a cada consulta periódica, com os dados plotados nostodos (Quadro 2).38 Não há estudos específicos para pacientes gráficos de referência adotados nos serviços.44 A velocidadediabéticos, mas o foco do planejamento alimentar é alcançar de crescimento normal é um ótimo índice de saúde global;os objetivos glicêmicos, evitando hipoglicemia. Há diversas enquanto déficits de crescimento indicam mau controle ourecomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA) doenças associadas, tais como hipotireoidismo ou doença ce-em relação à nutrição de pacientes diabéticos em geral (D).39 líaca, que devem ser rastreadas nessas situações (D).25 Não deve haver restrição de carboidratos em crianças com A avaliação do desenvolvimento puberal é importante, poisdiabetes tipo 1, para evitar efeitos deletérios no crescimento. a evolução adequada também reflete o bom controle metabó-Em adultos, há evidências de que a quantidade de carboidrato lico. Além disso, conforme a puberdade progride, há aumentoingerida em uma refeição é mais importante que a fonte ou o fisiológico da resistência insulínica, indicando a necessidadetipo de carboidrato na determinação da glicemia pós-prandial de ajustes nas doses de insulina, além de maior vigilância de-e, consequentemente, na dose de insulina necessária, haven- vido à dificuldade esperada no controle.do maior satisfação e melhor controle glicêmico com o uso dedieta por contagem de carboidratos e ajuste da dose de insu- Screening de doenças autoimuneslina por refeição.40 Para crianças, ainda não há estudos seme-lhantes, mas a possibilidade de adequar o apetite à ingestão O diabetes é frequentemente associado a outras doenças au-de carboidratos e à dose de insulina, tornando o tratamento toimunes, tais como doença autoimune tireoidiana, doençamais flexível, pode reduzir os problemas com a irregularidade celíaca e deficiência de vitamina B12 por gastrite autoimune.alimentar, comumente observada em pré-escolares. Estudos A presença dessas doenças pode comprometer o crescimentorecentes mostram que a precisão da contagem de carboidratos e o desenvolvimento e piorar o controle glicêmico, por vezesefetuada pelos pais associa-se à redução dos níveis de hemo- sem sintomatologia clássica (daí a recomendação de rastreioglobina glicada em crianças (B).41 rotineiro conforme detalharemos a seguir). Não há evidências de que um método de contagem de car-boidratos (substituição por porções, gramas, índices ou carga

Alvos no Controle Clínico e Metabólico de Crianças e Adolescentes com Diabetes Mellitus Tipo 1 65 Outras doenças menos comuns, mas que também ocorrem da puberdade mantêm um padrão estável na vida adulta. Já ascom frequência aumentada nos pacientes portadores de DM1, dosagens realizadas durante a puberdade podem refletir níveisdevem ser lembradas (p. ex., doença de Addison, hepatite au- menores de LDL devido à influência hormonal.toimune, dermatomiosite e miastenia gravis) e devem ser pes-quisadas caso surja sintomatologia sugestiva. Independentemente da falta de evidências em relação ao screening de dislipidemia na população pediátrica em geral, há As doenças tireoidianas autoimunes são as principais associa- consenso de que a população diabética deve ser rastreada, poisdas ao DM1, em uma frequência que varia de 17 a 30%. A presen- faz parte do grupo de pacientes com pelo menos um fator deça de anticorpos tireoidianos positivos é preditiva para disfunção risco cardiovascular, nos quais a avalição deve ser feita a par-tireoidiana, principalmente hipotireoidismo. O rastreio ao diag- tir dos 2 anos. O posicionamento da ADA 2003 e 2005 indicanóstico com dosagens dos anticorpos antiperoxidase e antitireo- screening para dislipidemia em crianças com diabetes tipo 1globulina, seguidos por medidas a cada 1 a 2 anos de hormônio a partir dos 2 anos de idade, repetindo-se a cada 5 anos se atireoestimulante (TSH), é uma recomendação razoável (E). avaliação inicial for normal. Para pacientes com diabetes tipo 2, a avaliação inicial deve ser feita com o diagnóstico e a cada Doença celíaca pode afetar 1 a 6% dos indivíduos com 2 anos (D).48,50diabetes e é, muitas vezes, assintomática ou pode apresentarsintomas como falência de crescimento, flatulência, hipogli- Níveis limítrofes (LDL = 100 a 129 mg/dl) ou anormaiscemias, constipação intestinal e dor abdominal. O screening é (LDL > 130 mg/dl) devem ser checados novamente e, casorealizado utilizando-se medidas de antitransgutaminase IgA confirmados, recomenda-se tratamento nutricional inicial, re-e a dosagem dos níveis de IgA total, visando excluir falso-ne- duzindo gorduras saturadas para < 7% das calorias diárias egativos por deficiência seletiva de IgA. Uma biopsia intesti- limitando a ingestão de colesterol a < 200 mg/dia. Indica-senal é recomendada para confirmar o diagnóstico. Indivíduos tratamento medicamentoso para níveis de LDL > 160 mg/dlcom sorologias altamente positivas e que sejam sintomáticos ou que se mantêm > 130 mg/dl após intervenção nutricionalpodem prescindir da mesma. Em crianças pequenas ou com e de mudança de estilo de vida ou associado a outros fatoresdiagnósticos duvidosos, pode ser realizado teste genético (C). de risco(D).48A confirmação do diagnóstico e a introdução de uma dietaisenta de glúten garantem normalização dos sintomas e me- A AACE recomenda farmacoterapia para crianças e ado-lhora no controle glicêmico. As recomendações sugerem ras- lescentes maiores de 8 anos que não respondem suficiente-treio ao diagnóstico e posteriormente, caso surjam sintomas, mente a mudanças no estilo de vida, falhando em alcançar osou a cada 3 a 5 anos, sem evidências claras para determinar seguintes critérios (B): LDL-c ≥ 190 mg/dl, ou LDL-c ≥ 160qual a periodicidade ideal (E).10 mg/dl na presença de dois ou mais fatores de risco (diabetes, inclusive).Objetivos lipídicos O posicionamento recente da American Heart AssociationPesquisas como Bogalusa Heart Study (BHS), dentre outras, (AHA) insere os pacientes diabéticos tipo 1 em um grupo dedemonstraram que o processo de aterosclerose inicia-se na in- alto risco para desenvolver doença cardiovascular precoce (A),fância e a extensão da doença relaciona-se com o número e a recomendando níveis de LDL colesterol inferiores a 100 mg/dl,gravidade dos fatores de risco cardiovascular encontrados.45 associados a IMC < 90%, pressão arterial inferior a 90% do va-Diabetes é um fator de risco isolado para o desenvolvimento lor recomendado para idade e sexo e controle glicêmico comde doença coronariana em adultos35 e contribui também para HbA1c menor que 7%. Caso esses objetivos não sejam alcança-aterosclerose precoce em crianças (A).46 dos, recomenda-se o uso de medicações hipolipemiantes (D).48 O estudo SEARCH, que avaliou jovens com diabetes melli- Ensaios clínicos de curta duração demonstraram eficácia etus tipo 1, indicou alta frequência de dislipidemia nesses pa- segurança no uso de sinvastatina, lovastatina e pravastatina emcientes, com 3% dos pacientes apresentando LDL-c > 160 mg/ crianças e adolescentes (A).50 Os objetivos terapêuticos são LDL-cdl, 15% > 130 mg/dl e 48% > 100 mg/dl. No entanto, somente < 100 mg/dl e HDL-c > 35 mg/dl e triglicerídios < 150 mg/dl.1% desses pacientes recebia terapêutica medicamentosa hipo- Apesar das recomendações, até o momento, não existem evidên-lipemiante, mostrando claramente um hiato entre as recomen- cias de desfecho cardiovascular a longo prazo para o tratamentodações clínicas mais agressivas e sua aplicação clínica (A).47 farmacológico em jovens com diabetes tipo 1 e 2 (D).51,52 As recomendações da Academia Americana de Pediatria Objetivos pressóricos(AAP) de 2007 para crianças sugerem screening seletivo empacientes com risco, que consiste em história familiar de do- Considera-se hipertensão em crianças e adolescentes uma médiaença cardiovascular precoce ou de dislipidemia, ou a presença de pressão sistólica ou diastólica maior que 95% para idade e sexo,de fatores de risco como diabetes (tipo 1 ou 2), obesidade e em três medidas distintas, uma vez excluídas outras causas.53,54hipertensão (D). Na mesma época, o United States Preventive Hipertensão predispõe ao desenvolvimento de aterosclerose emServices Task Force (USPSTF) concluiu não haver evidências crianças e adultos jovens, constituindo-se em um fator de riscosuficientes para a recomendação do screening universal (C).48 cardiovascular bem estabelecido em adultos. Crianças e adoles- centes hipertensos têm mais chance de serem hipertensos na vida Recomendações mais recentes do Expert Panel Integrated adulta. Em crianças com hipertensão leve, detecta-se hipertrofiaGuidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in ventricular esquerda em 40 a 45% dos pacientes.Children and Adolescents foram publicadas em 2011, endos-sando screening universal de crianças entre 9 e 11 anos e um A hipertensão arterial é uma comorbidade comum dosegundo rastreio após os 17 anos. As dosagens de LDL antes DM, podendo contribuir tanto para lesões micro quanto ma- crovasculares.55,56

66 Diretrizes SBD | 2015-2016 Existem diversos ensaios clínicos randomizados demons- doença, com exame oftalmológico completo após dilataçãotrando que o tratamento de hipertensão reduz o risco cardio- (B). Depois da avaliação inicial, exames rotineiros podem servascular e a mortalidade. (A) Em crianças, as evidências são realizados a cada 1 a 2 anos, dependendo da avaliação especí-indiretas, indicando intervenção para redução de pressão ar- fica do oftalmologista (D).terial (PA) (Quadro 3). A neuropatia também deve ser avaliada após 10 anos de O tratamento inclui medidas farmacológicas e não far- idade ou 5 anos de doença, com exame detalhado dos pés, in-macológicas e envolve intervenção alimentar, exercícios e cluindo palpação de pulsos, teste de reflexos, detecção de áreascontrole de peso (B) (adulto).57 Se não houver eficácia em 3 de pressão e calosidade, exame de propriocepção e sensibilida-a 6 meses, será indicado tratamento farmacológico, sendo a de com microfilamento.classe de medicamentos de escolha a dos inibidores da enzi-ma de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueadores do A inspeção dos pés pode ser realizada a cada consultareceptor de angiotensina. O uso dos IECA é efetivo e seguro como meio de educação sobre a necessidade de cuidados.em crianças, e estudos clínicos randomizados demonstraramas mesmas ações de redução de pressão e proteinúria encon- Quadro 4 Recomendações e conclusões.tradas em adultos (A), mas não existem estudos específicosrelativos à DM (D). Recomendações ou conclusões Grau de recomendação Em 2004, o National High Blood Pressure Education Pro-gram Working Group (NHBPEP) reviu os objetivos pressóri- O bom controle glicêmico deve ser Acos para cada grupo. Em pacientes com comorbidades como objetivo do tratamento em crianças ediabetes, os objetivos são PA menor que o percentil 90 para adolescentes, pois a gênese deidade, sexo e altura.58 complicações micro e macrovasculares tem início já nessa faixa etáriaRastreio de complicações microvasculares Os objetivos de hemoglobina glicada DRaramente as complicações microvasculares surgem nos anos devem ser < 7,5%, mas compré-puberais ou antes de 5 anos de doença; no entanto, o con- individualizaçãotrole glicêmico estrito e o monitoramento adequado são es-senciais na sua prevenção. Eventos de hipoglicemia grave devem ser B evitados, pois podem levar a prejuízo Recomenda-se realização de microalbuminúria e determi- neuropsicomotor a longo prazonação do clearance de creatinina como referência inicial após 5anos de doença ou conforme o controle glicêmico e a idade do Rastreio de complicações deve ter início Bpaciente. Feito isso, o screening deve ser realizado anualmente, na adolescência, após 10 anos de idadeutilizando-se microalbuminúria ou relação albuminúria/crea- ou 5 anos de doença (o que ocorrertinina. O tratamento com IECA deve ser instituído caso sejam primeiro)detectadas duas de três amostras com microalbuminúria > 30mg/dl, em associação à intensificação do controle glicêmico e Tratamento adequado das comorbidades – Dde pressão arterial. dislipidemia, hipertensão para redução de risco cardiovascular deve ser Da mesma maneira, apesar de raramente encontrado em realizadocrianças antes da puberdade, o screening para retinopatiadeve ser realizado aos 10 anos de idade ou após 3 a 5 anos de (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.Quadro 3 Percentis de pressão arterial conforme altura e sexo.Meninos Meninos Meninos Meninos Meninas Meninas Meninas Meninas PAS p 90% PAS p 95% PAD p 90% PAD p 95%Altura (cm) PAS p 90% PAS p 95% PAD p 90% PAD p 95% 110 113 66 70 112 115 68 72100 109 112 65 70 114 118 70 74 118 123 72 75110 113 118 68 110 122 126 73 76 125 130 74 77120 115 120 70 112 129 134 75 78 133 138 76 80130 117 122 72 114 – – – – – – – –140 120 124 73 118150 125 130 74 123160 133 138 75 126170 140 146 77 130180 144 151 79 134190 143 148 81 138Pressão arterial medida em mmHg; PAS: pressão arterial sistólica. PAD: pressão arterial diastólica; p: percentil.Fonte: www.nhlbi.nih.gov/health/prof/heart/hbp/hbp_ped.pdf

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Diabetes Mellitus Gestacional |Diagnóstico, Tratamento eAcompanhamento Pós-GestaçãoIntrodução gravidez. Caso glicemia plasmática em jejum seja ≥ 92 mg/dl e < 126 mg/dl, é feito o diagnóstico de DMG. Em ambos osDiabetes mellitus gestacional (DMG) é uma intolerância a car- casos, deve ser confirmado o resultado com uma segunda do-boidratos de gravidade variável, que se iniciou durante a gesta- sagem da glicemia de jejum. Caso a glicemia seja < 92 mg/dl,ção atual e não preenche os critérios diagnósticos de diabetes a gestante deve ser reavaliada no segundo trimestre.mellitus franco.1 É o problema metabólico mais comum nagestação e tem prevalência entre 3 e 25% das gestações, depen- A investigação de DMG deve ser feita em todas as gestantesdendo do grupo étnico, da população e do critério diagnóstico sem diagnóstico prévio de diabetes. Entre a 24a e a 28a semanautilizado.2-4 Muitas vezes, representa o aparecimento do dia- de gestação, deve-se realizar TOTG com dieta sem restrição debetes mellitus tipo 2 (DM2) durante a gravidez. A incidência carboidratos ou com, no mínimo, ingestão de 150 g de carboi-de DMG está aumentando em paralelo com o aumento do dratos nos 3 dias anteriores ao teste, com jejum de 8 h. Há dife-DM2 e da obesidade feminina. Os fatores de risco para DMG rentes métodos sendo atualmente utilizados para o diagnósticosão mostrados no Quadro 1. do DMG (Quadro 2). Em 2010, a International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) decidiuRastreamento e diagnóstico que os critérios diagnósticos do DMG deveriam basear-se nos resultados do estudo Hyperglycemia and Adverse PregnancyAté o momento, não há consenso sobre a indicação do rastre- Outcomes (HAPO), uma pesquisa observacional que tinhaamento e sobre o método diagnóstico do DMG. A maioria das como meta encontrar um ponto de corte que ligasse a hipergli-recomendações advém de consensos de especialistas (D).1,5-7 cemia materna a eventos perinatais adversos.8 Foram propostos, então, novos pontos de corte para o jejum, em 1 e 2 h, que são A Sociedade Brasileira de Diabetes recomenda que sejam ≥ 92 mg/dl, ≥ 180 mg/dl e ≥ 153 mg/dl, respectivamente. Deseguidos os critérios aceitos em 2013 pela OMS.1 acordo com esses novos critérios, um valor anormal já leva ao diagnóstico de DMG (ver Quadro 2). Em 2013, a OMS endos- Na primeira consulta pré-natal, deve ser solicitada glice- sou o uso desses pontos de corte para o diagnóstico de DMG,mia de jejum. Caso o valor encontrado seja ≥ 126 mg/dl, é fei- destacando que glicemia de jejum igual ou maior que 126 mg/dlto o diagnóstico de diabetes mellitus franco diagnosticado na ou após sobrecarga acima de 200 mg/dl seriam critérios diag- nósticos para diabetes mellitus franco e não DMG.1 A utilizaçãoQuadro 1 Fatores de risco para diabetes gestacional. do critério proposto pela IADPSG/OMS não é consenso mun- Idade materna avançada dial (Quadro 3). A SBD sugere a utilização dos novos critérios Sobrepeso, obesidade ou ganho excessivo de peso na internacionais, pois são os únicos determinados por estudo que gravidez atual demonstrou associação entre os valores da glicemia materna e Deposição central excessiva de gordura corporal os desfechos perinatais (Quadro 3). As pacientes classificadas História familiar de diabetes em parentes de com DMG são as que apresentam glicemia de jejum de 92 a 125 primeiro grau mg/dl, 1 h ≥ 180 mg/dl ou 2 h de 153 a 199 mg/dl, sendo que Crescimento fetal excessivo, polidrâmnio, hipertensão um ponto alterado na curva já faz o diagnóstico de DMG. ou pré-eclâmpsia na gravidez atual Antecedentes obstétricos de abortamentos de repetição, Tratamento malformações, morte fetal ou neonatal, macrossomia ou DMG Evidências sugerem que a intervenção em gestantes com Síndrome de ovários policísticos DMG possa diminuir a ocorrência de eventos adversos na gra- Baixa estatura (menos de 1,5 m)9 videz (B).14-16

70 Diretrizes SBD | 2015-2016Quadro 2 Diagnóstico de DMG com TOTG com ingestão de 75 g níveis glicêmicos permanecerem elevados (jejum ≥ 95 mg/de glicose. dl e 1 h pós-prandial ≥ 140 mg/dl, ou 2 h pós-prandiais ≥ 120 mg/dl), deve-se iniciar tratamento farmacológico (B).18OMS/20131** NIH/20127* International O critério de crescimento fetal para iniciar a insulinoterapia Association é uma alternativa sugerida quando a medida da circunfe- of the Diabetes and rência abdominal fetal for igual ou superior ao percentil 75 Pregnancy Study em uma ecografia realizada entre a 29a e a 33a semana de Groups** gestação (B).21 (IADPSG, 20108 ADA/201110 A dose inicial de insulina deve ser em torno de 0,5 U/kg, SBD/2011) com ajustes individualizados para cada caso (B);22 em geral, associam-se insulinas humanas de ações intermediária e rá-Jejum 92 a 125 mg/dl 95 mg/dl 92 mg/dl pida. Os análogos de insulina asparte e lispro têm vantagens sobre a insulina regular, promovendo melhor controle dos1 h 180 mg/dl 180 mg/dl 180 mg/dl níveis de glicemia pós-prandiais com menor ocorrência de hipoglicemias (B).23,24 Em 2015, a agência reguladora nor-2 h 153 a 199 mg/dl 155 mg/dl 153 mg/dl te-americana, Food and Drug Administration (FDA), e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) classifica-*Dois valores alterados confirmam o diagnóstico. ram como categoria A o análogo de insulina detemir.25 O uso**Um valor alterado já confirma o diagnóstico. de insulina glargina ainda não está oficialmente recomenda-OMS: Organização Mundial da Saúde; NIH: National Institute of Health/ do, apesar de muitos relatos (com um número pequeno deEUA; SBD: Sociedade Brasileira de Diabetes; TOTG: teste de tolerância oral casos) evidenciarem a segurança dessa insulina na gravidezà glicose; ADA: American Diabetes Association. (C).26,27 Não existem, até o momento, estudos conclusivos com uso dos análogos de insulina glulisina e degludeca du-Quadro 3 Potenciais vantagens e desvantagens do uso do rante a gestação.critério diagnóstico para DMG proposto pela InternationalAssociation of the Diabetes and Pregnancy Study Groups Um número crescente de estudos não mostra efeitos dele-(IADPSG) e aceito pela OMS 2013. térios do uso na gestação de metformina.28,29 Com relação à glibenclamida, dados recentes mostraram que está associadaPrós Contras a aumento no risco de hipoglicemia neonatal, maior ganho de peso materno, maior ganho de peso neonatal e macrossomia,Único cujos valores são Não há validação da eficácia sugerindo que deva ser utilizada com precauções.30,31 Comodeterminados pelo risco de da intervenção os dois medicamentos ultrapassam a barreira placentária,32,33complicações perinatais os estudos que avaliam crianças expostas a eles na gestação, a longo prazo, deveriam ser realizados para maior segurançaTem potencial de evitar Percentual significativo de na utilização destas medicações (B). Outros agentes orais sãoepidemia de obesidade macrossomia fetal não tem contraindicados. correlação com DMG PartoCapacidade de detectar Aumento do número deprecocemente o risco de indicação de parto cirúrgico A conduta obstétrica de uso de corticosteroides para maturaçãomacrossomia e pulmonar fetal não é contraindicada, mas eles devem ser admi-hiperinsulinemia fetal nistrados de modo concomitante ao monitoramento intensivo da glicemia e aos ajustes na dose da insulina. Caso o obstetraCusto-eficácia para prevenção Faltam estudos custo-eficácia indique o uso de tocolítico de efeito adrenérgico a dose de in-de DM2 na mulher afetada e nacionais sulina deve ser aumentada durante o período de administraçãona redução de complicações Sobrecarga do sistema de do medicamento.22perinatais11-13 saúde As gestantes com ótimo controle metabólico e que não apre- O tratamento inicial do DMG consiste em orientação ali- sentam antecedentes obstétricos de morte perinatal, macros-mentar que possibilite ganho de peso adequado e controle somia ou complicações associadas (p. ex., hipertensão) podemmetabólico (A).17 O cálculo do valor calórico total da dieta aguardar a evolução espontânea para o parto até o termo.18,22pode ser feito de acordo com o índice de massa corporal Não se indica cesariana pelo DMG, sendo a via de parto uma(IMC)17, na frequência e intensidade de exercícios físicos, decisão obstétrica.no padrão de crescimento fetal e visando ao ganho de pesoadequado em torno de 300 a 400 g por semana, a partir do No parto programado, é necessário que a gestante perma-segundo trimestre de gravidez. O valor calórico total prescri- neça em jejum, devendo-se suspender a insulina neutral prota-to deve ter 40 a 45% de carboidratos, 15 a 20% de proteínas mine Hagedorn (NPH) e infundir uma solução de glicose a 5 oue 30 a 40% de gorduras (A).18 É possível utilizar adoçantes 10% intravenosamente, com controle horário da glicemia capi-artificiais (aspartame, sacarina, acessulfame-K e sucralose) lar. Se necessário, administra-se infusão contínua de insulina re-com moderação (B).19 gular intravenosa com baixas doses (uma a duas unidades/hora) ou insulina regular, lispro ou asparte subcutânea, conforme as A prática de atividade física deve fazer parte do trata- glicemias capilares. Quando o parto for de início espontâneo emento do DMG, respeitando-se as contraindicações obsté-tricas (B).20 Recomenda-se o monitoramento das glicemias capila-res 4 a 7 vezes/dia pré e pós-prandiais, especialmente nasgestantes que usam insulina. Se após 2 semanas de dieta os

Diabetes Mellitus Gestacional | Diagnóstico, Tratamento e Acompanhamento Pós-Gestação 71já se tiver administrado a insulina diária, recomenda-se manu- Quadro 4 Recomendações e conclusões (continuação).tenção de um acesso venoso com infusão contínua de soluçãode glicose, além do monitoramento da glicemia capilar a cada Recomendações e conclusões Grau dehora. Durante o trabalho de parto, deve-se manter a glicemia recomendaçãoem níveis entre 70 e 140 mg/dl.18 É recomendada a presença deum neonatologista na sala de parto (D). A prática de atividade física promoverá A sensação de bem-estar, menos ganhoPós-parto de peso, redução da adiposidade fetal, melhor controle glicêmico eNo primeiro dia após o parto, os níveis de glicemia devem ser menos problemas durante o parto.observados e a insulina basal deve ser suspensa; orienta-se a A atividade física é contraindicada emmanutenção de uma dieta saudável. A maioria das mulheres casos de hipertensão induzida pelaapresenta normalização das glicemias nos primeiros dias após gravidez, ruptura prematura deo parto. É necessário estimular o aleitamento materno;34 caso membranas, parto prematuro,ocorra hiperglicemia durante esse período, a insulina é o tra- sangramento uterino persistente apóstamento indicado. Deve-se evitar a prescrição de dietas hipo- o segundo trimestre e restrição decalóricas durante o período de amamentação. crescimento intrauterino É recomendado reavaliar a tolerância à glicose a partir A recomendação de medicamentos Bde 6 semanas após o parto com glicemia de jejum35 ou com antidiabéticos orais glibenclamida eum teste oral com 75 g de glicose,36 dependendo da gravi- metformina no diabetes gestacional temdade do quadro metabólico apresentado na gravidez (B). sido utilizada em alguns países. EstudosNas revisões ginecológicas anuais, é fundamental recomen- recentes têm mostrado a segurança dadar a manutenção do peso adequado, revisando as orienta- metformina durante a gravidez; noções sobre dieta e atividade física, e incluir a medida da gli- entanto, ainda existem dúvidas dos efeitoscemia de jejum.22 Em torno de 15 a 50% das mulheres com a longo prazo para a mãe e o filho. ADMG desenvolvem diabetes ou intolerância à glicose após glibenclamida está associada a pioresa gestação.37 desfechos perinatais quando comparada a metformina e insulina O aleitamento materno por períodos maiores que 3 me-ses está relacionado com a redução do risco de desenvolvi- O uso de análogos de insulina de ação Amento de DM2 após a gestação.34,38 Por outro lado, o uso rápida, como a insulina aspart e lispro, éde contraceptivos compostos apenas de progestógenos está seguro durante a gravidez, propiciandorelacionado com o risco aumentado de desenvolvimento de melhor controle dos níveis de glicemiaDM2 após o parto.39 Mulheres com intolerância à glicose e pós-prandial e menor ocorrência dehistórico de DMG quando reduzem 7% do peso corporal, hipoglicemia. A insulina NPH humanacom prática de atividade física regular ou quando utilizam é a primeira escolha entre as insulinasmetformina, apresentam decréscimo de 53% da incidência basaisde DM2.40,41 O análogo de insulina de ação prolongada C glargina tem se mostrado seguro paraQuadro 4 Recomendações e conclusões. utilização no diabetes gestacional, mas os relatos são de um número pequeno de Recomendações e conclusões casos e não tornam possível a sua indicação generalizada Na primeira consulta pré-natal, deve ser solicitada glicemia de jejum em todas Grau de Em 2015, a agência reguladora A as gestantes. Caso ≥ 126 mg/dl, recomendação norte-americana, Food and Drug confirmado em duas medidas, é feito B Administration (FDA), e a Agência diagnóstico de diabetes franco Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) diagnosticado na gravidez, e essa A classificaram como categoria A o análogo gestante deve ser acompanhada como as de insulina detemir com diabetes pré-gestacional B O uso de metformina ou de B O diagnóstico de DMG deve ser (continua) glibenclamida deve ser indicado investigado em todas as grávidas sem apenas nos casos em que não se diabetes pré-gestacional pela realização, a alcançou controle adequado da glicemia partir da 24a semana de gestação, de um com medidas não farmacológicas nos TOTG com 75 g de glicose anidra VO quais o uso de insulina não é viável. Glibenclamida pode estar relacionada A quantidade de calorias ingeridas deve com pior desfecho fetal basear-se no IMC. O valor calórico total recomendado deve ser composto por: 40 a Deve-se realizar um TOTG com 75 g de B 45% de carboidratos, 15 a 20% de proteínas glicose 6 semanas após o parto para e 30 a 40% de lipídios avaliar o status glicêmico da paciente. Caso o teste esteja normal, é necessário realizar ao menos uma glicemia de jejum anualmente (continua)

72 Diretrizes SBD | 2015-2016Quadro 4 Recomendações e conclusões (continuação). 12. Duran A et al. Introduction of IADPSG criteria for the screening and diagnosis of gestational diabetes mellitus results in improvedRecomendações e conclusões Grau de pregnancy outcomes at a lower cost in a large cohort of pregnant recomendação women: the St. Carlos Gestational Diabetes Study. Diabetes Care. 2014; 37(9):2442-50.Mulheres com histórico de DMG, com o Bobjetivo de evitar DM2, devem ser 13. Werner EF et al. Screening for gestational diabetes mellitus: areorientadas a reduzir peso corporal, the criteria proposed by the International Association of the Dia-manter atividade física regular e evitar betes and Pregnancy Study Groups cost-effective? Diabetes Care.uso de contraceptivos compostos 2012; 35(3):529-35.apenas de progestógenos. O uso demetformina pode ser indicado para 14. Crowther CA et al. 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Disglicemias na Gestação |Recomendações paraPreparo e Acompanhamento daMulher com Diabetes durante aGravidezIntrodução Recomendações para pacientes com diabetes pré-gestacionalA disglicemia é, atualmente, a alteração metabólica mais co- Orientações pré-concepcionaismum na gestação, e o diabetes gestacional é a forma mais pre-valente, cuja definição é uma intolerância a carboidratos de Da adolescência em diante, é necessário aconselhar as mulhe-gravidade variável, que se iniciou durante a gestação atual e res a evitar a gravidez não planejada (B). Deve-se informar àsnão preenche os critérios diagnósticos de diabetes mellitus pacientes e às famílias o modo como o diabetes pode compli-franco.1,2 A ocorrência de gestações em mulheres com diabetes car a gravidez e como sua ocorrência pode agravar o diabetespré-gestacional tem aumentado nas últimas décadas. Um estu- (Quadro 1).7do na população dos EUA revelou que, no início dos anos 2000,o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) estava presente em 7%, e o dia- É necessário oferecer cuidado pré-concepcional e aconse-betes mellitus tipo 2 (DM2) em 4,7% das gestações complicadas lhamento às pacientes que planejam engravidar antes que elaspelo diabetes.3 descontinuem o método contraceptivo que vêm utilizando. Além disso, elas devem ser informadas de que um bom con- É muito importante a diferenciação entre os tipos de dia- trole glicêmico antes da concepção e durante toda a gravidezbetes, uma vez que causam impactos diversos sobre o curso da reduz, mas não elimina, os riscos de aborto, malformação con-gravidez e o desenvolvimento fetal. O diabetes pré-gestacio- gênita, natimortalidade e morte neonatal (B).nal pode resultar em complicações graves, pois seu efeito co-meça na fertilização e implantação, afetando de modo parti- Para mulheres que estejam planejando engravidar, é ne-cular a organogênese. Esse fato faz aumentar o risco de aborto cessário disponibilizar, ainda, um programa de educação con-precoce, defeitos congênitos graves e retardo no crescimento tinuada que forneça melhor compreensão sobre o binômiofetal, sobretudo nos casos tratados de maneira inadequa- diabetes-gravidez no que diz respeito a dieta, contagem deda.4 Além das complicações no concepto, as manifestações carboidratos, autoaplicação de insulina e automonitoramentomaternas também são relevantes, em especial na presen- de glicemia capilar; isso deve ser feito o mais precocementeça prévia de complicações, tais como retino, neuro, nefro e possível. As pacientes devem ser avaliadas quanto à presençavasculopatia.5 de nefropatia, neuropatia, retinopatia, doença cardiovascular, hipertensão, dislipidemia, depressão e disfunções tireoidianas; Mais recentemente, as recomendações da Internatio- quando diagnosticadas quaisquer dessas doenças, tratá-las.8nal Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups(IASDPG) indicam solicitar a medida da glicemia de jejum Controle glicêmico antes e durante a gravidezna primeira consulta pré-natal, com o objetivo de detectar apresença de DM em uma fase precoce da gravidez. Caso a gli- Deve-se aconselhar as pacientes com diabetes preexistente, quecemia seja ≥ 126 mg/dl ou a hemoglobina glicada (HbA1c) estejam planejando engravidar, a manter os níveis de HbA1cseja ≥ 6,5%, é provável que se trate de um diabetes de qualquer o mais próximo possível dos valores normais, sem a ocor-tipo, já existente na fase pré-gestacional, mas não diagnostica- rência de hipoglicemias.9 O nível ideal de HbA1c é < 6%, sedo previamente. Esse rastreamento tem como objetivo evitar utilizado o método de cromatografia líquida de alta eficiênciaas complicações mais graves nessas mulheres.6

Disglicemias na Gestação | Recomendações para Preparo e Acompanhamento da Mulher com Diabetes durante a Gravidez 75Quadro 1 Temas a serem abordados com pacientes diabéticas 80 até 120 mg/dl (D). Os índices de glicemia pós-prandial deem período pré-gestacional e seus familiares. 1 h após o início das refeições são os que melhor refletem os valores dos picos pós-prandiais avaliados pelo monitoramento O impacto do mau controle do diabetes sobre o curso da contínuo de glicose (C).11 O uso de monitoramento contínuo gravidez e sobre o risco materno e fetal da glicose em tempo real pode estar indicado nos casos de ges- tantes com grande variabilidade glicêmica ou naquelas com A importância da dieta, do controle do peso corporal e da risco de hipoglicemia sem aviso (D).12 prática regular de exercício físico (incluindo aconselhamento para perda de peso em pacientes com índice de massa corporal Terapia nutricional [IMC] > 25) As gestantes com diagnóstico de diabetes devem receber orien- O aumento do risco do nascimento de um bebê macrossômico, tação dietética individualizada, necessária para alcançar as me- o que aumentaria as chances de tocotraumatismos, tanto para tas do tratamento. A dieta deve conter os nutrientes essenciais a mãe quanto para o feto para o adequado desenvolvimento do concepto. A quantidade de calorias deve basear-se no índice de massa corporal (IMC), A importância do controle glicêmico materno antes, durante e na frequência e na intensidade de exercícios físicos, no padrão após o parto, e também a importância da amamentação de crescimento fetal e visando ao ganho de peso adequado (E).13 precoce do recém-nascido, com o intuito de reduzir o risco de Em mulheres com IMC pré-gestacional entre 18,5 e 24,9 kg/m2, hipoglicemia neonatal o ganho de peso esperado ao longo da gestação é de 11,5 a 16 kg. Já nas gestantes com IMC pré-gestacional ≥ 30 kg/m2, é consi- A possibilidade da ocorrência de internação do recém-nascido derado seguro ganho até o final da gravidez entre 5 e 9 kg (C).14 em unidade de terapia intensiva, por hipoglicemia ou imaturidade pulmonar, dentre outras situações A distribuição recomendada do conteúdo calórico é: O risco aumentado que o recém-nascido tem de desenvolver • 40 a 45% de carboidratos obesidade e/ou diabetes no futuro • 15 a 20% de proteínas (no mínimo, 1,1 g/kg/dia) • 30 a 40% de gorduras. A necessidade de suplementação com ácido fólico até a 12a semana de gestação para reduzir os riscos de ocorrência de A dieta também deve ser planejada e distribuída ao longo malformação do tubo neural do dia, objetivando-se evitar episódios de hiperglicemia, hi- poglicemia ou cetose. É preciso ter atenção especial quanto à Os riscos de hipoglicemia clínica ou até mesmo assintomática adequação de doses de insulina e horários de sua administração durante a gravidez e os efeitos das náuseas e do vômito no e ao conteúdo dos nutrientes fornecidos em cada refeição. Em controle glicêmico durante a gravidez geral, deve-se fracionar a ingestão alimentar em três refeições grandes e três pequenas (C).15 A ceia tem grande importância, A necessidade de se avaliar a existência de retinopatia e em especial para as mulheres que fazem uso de insulina à noite, nefropatia antes, durante e após o término da gravidez, e o e deve conter 25 g de carboidratos complexos, além de proteínas risco de piora dessas complicações ou lipídios, para evitar hipoglicemia durante a madrugada.(HPLC), ou até 1% acima do valor máximo informado pelo la- Mulheres que utilizam insulina podem ser orientadas a ajus-boratório de análises clínicas onde os testes são feitos. A dosa- tar a dose prandial de insulina de ação rápida pelo cálculo dogem de HbA1c deveria preferencialmente ser feita usando-se conteúdo de carboidrato de cada refeição. A relação insulina/um método semelhante ao utilizado no Diabetes Control and carboidrato deve ser individualizada (D). Os adoçantes artifi-Complications Trial (DCCT)/HPLC (B).9 É necessário en- ciais não nutritivos (p. ex., aspartame, sacarina, acessulfame-K efatizar para as pacientes que qualquer redução nos níveis de sucralose) podem ser utilizados com moderação (C).16 O con-HbA1c visando ao alvo de 6% tende a diminuir o risco de mal- sumo de álcool está contraindicado durante a gestação (A).formações fetais e abortamentos.10 A gravidez deve ocorrerquando o diabetes estiver bem controlado e, preferencialmen- Suplementação de vitaminas e mineraiste, com valores de HbA1c dentro da normalidade. Mulherescom HbA1c > 10% devem ser desencorajadas a engravidar até O uso de ácido fólico (600 mg a 5 mg/dia) desde o períodoque seja alcançado melhor controle glicêmico. pré-concepcional até a 12a semana de gravidez é recomendado para reduzir o risco de nascimento de uma criança com defei- A HbA1c deve ser medida na primeira consulta pré-natal; to no fechamento do tubo neural (A).17 A suplementação comdepois, mensalmente, até que valores < 6% sejam alcançados, outras vitaminas e sais minerais deverá ser realizada quandoquando então poderá ser avaliada a cada 2 ou 3 meses. É neces- detectadas deficiências nutricionais (C).15sário motivar cada paciente a realizar glicemias capilares antes e1 h após as refeições, ao se deitar e, esporadicamente, entre 2 e 4 Exercícios físicosh da manhã (C).11 Esses testes devem ser feitos, de preferência,nos dedos das mãos, não utilizando locais alternativos, uma vez A prática regular de exercícios físicos causa sensação de bem-que eles podem não identificar mudanças rápidas dos níveis de estar, diminuição do ganho de peso, redução da adiposidade fe-glicemia, o que é característico da gravidez com diabetes (C).11 tal, melhora do controle glicêmico e diminuição de problemas O controle glicêmico durante a gravidez é considerado óti-mo quando os valores de glicemia pré-prandial ficam entre 65e 95 mg/dl, com um pico 1 h pós-prandial até 140 mg/dl. Emmulheres com risco aumentado de hipoglicemia, esses alvosdevem ser aumentados para um valor de glicemia de jejum deaté 99 mg/dl e ao deitar-se, ou entre 2 e 4 h da madrugada de

76 Diretrizes SBD | 2015-2016durante o trabalho de parto.18 A atividade física reduz a resis- com ação antagônica à da insulina resulta em uma necessi-tência à insulina, facilitando a utilização periférica de glicose, dade ainda maior de elevação da dose de insulina, chegan-com consequente melhora do controle glicêmico. do ao dobro ou triplo da dose usada pré-gravidez. Pacientes com DM2 geralmente precisam de uma dose inicial diária de Atividade física de baixa intensidade deve ser encoraja- 0,7 unidade/kg de peso. As doses devem ser frequentementeda para mulheres previamente sedentárias. Aquelas que já ajustadas conforme os resultados do automonitoramento dapraticavam alguma atividade podem fazer exercícios de mo- glicemia capilar.derada intensidade durante a gravidez (E). Está contrain-dicada a prática de exercício físico durante a gravidez em Após o parto, as necessidades de insulina caem abrupta-caso de:19 mente e, muitas vezes, nos dias subsequentes, a dose deve ser ajustada para 30% da dose final na gestação ou para a dose• Doença hipertensiva induzida pela gravidez sem controle pré-gravídica. Os análogos de insulina de ação ultrarrápida, adequado como as insulinas asparte e lispro, são seguros durante a ges- tação e levam à melhora dos níveis de glicemia pós-prandial e• Ruptura prematura de membranas à diminuição da ocorrência de hipoglicemias (B).22 A insulina• Trabalho de parto prematuro humana neutral protamine Hagedorn (NPH) é a primeira es-• Sangramento uterino persistente após o segundo trimestre colha como insulina basal (A). Recentemente, um estudo ran-• Incompetência istmocervical domizado controlado comparativo não mostrou inferioridade• Restrição de crescimento intrauterino do análogo de ação prolongada detemir em relação à insulina• Síndrome nefrótica NPH em gestantes com DM1.23 Em 2015, a agência regula-• Retinopatia pré-proliferativa grave e proliferativa dora norte-americana, Food and Drug Administration (FDA),• Hipoglicemia sem aviso e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) classi-• Neuropatia periférica avançada e disautonomia. ficaram como categoria A o análogo de insulina detemir. Os estudos até o momento publicados com o uso do análogo de Pacientes que não tenham contraindicações para realizar insulina glargina na gravidez não são randomizados e contro-exercícios devem fazê-los diariamente por pelo menos 30 min lados.24,25 Embora esses estudos tenham mostrado resultados(B),19 de preferência após as refeições. Deve-se monitorar a promissores e sem complicações a curto prazo, a insulina glar-glicemia capilar antes e após os exercícios e manter boa hi- gina tem classificação C para uso na gestação. Não existem,dratação. É preciso orientar a prática de exercícios que não te- até o momento, estudos conclusivos com uso dos análogos denham alto risco de quedas ou traumas abdominais e que não insulina glulisina e degludeca durante a gestação. Quando dis-levem ao aumento da pressão arterial, contrações uterinas ou ponível, a bomba de infusão contínua de insulina pode ser uti-sofrimento fetal (B).19 lizada. A maioria dos estudos não mostrou superioridade do uso da bomba em relação ao tratamento intensivo em termosTratamento medicamentoso | de doses usadas de insulina, controle glicêmico e ocorrênciaInsulinoterapia, segurança dos de eventos maternos e fetais adversos.26 Isso leva à conclusãomedicamentos usados no controle do de que o fator mais importante para a obtenção de bons re-diabetes e suas complicações antes e sultados em uma gravidez acompanhada de diabetes é o bomdurante a gravidez controle glicêmico. A indicação do uso de bomba de infusão contínua pode ser especificamente vantajosa nos casos de ges-Atualmente, devido à segurança e à eficácia comprovadas do uso tantes que experimentam episódios frequentes de hipoglice-da insulina para o controle da glicemia, prevalece a orientação mia ao longo do dia e da noite.27de descontinuação do uso de antidiabéticos orais, garantindo-sesua imediata substituição por insulina, de preferência antes da É necessário suspender o uso de inibidores da enzima degravidez ou logo após seu diagnóstico (E). Até o momento, não conversão da angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptorexistem estudos controlados que comprovem se é seguro o uso da angiotensina (BRA) devido à sua associação a embriopatiasdos antidiabéticos orais em gestantes com DM2. A glibencla- e fetopatias, antes da gravidez ou tão logo esta seja confirmada,mida atravessa minimamente a placenta20 e a metformina o faz e substituí-los por agentes anti-hipertensivos seguros duranteem quantidades significativas.21 Portanto, é necessário ter cau- a gestação (A).28,29 Os anti-hipertensivos a serem utilizadostela na indicação rotineira dessas medicações a mulheres com são a metildopa, os bloqueadores de canais de cálcio não di-hi-diabetes pré-gestacional. dropiridínicos de duração prolongada e os betabloqueadores com atividade beta-agonista parcial, como carvedilol, labetalol Para obter controle glicêmico adequado em mulheres e pindolol. O uso de atenolol tem sido associado à restriçãocom DM1 e DM2, deve-se utilizar esquemas intensivos de in- de crescimento fetal e, portanto, deve ser evitado (C).30,31 Em-sulinização, com múltiplas doses subcutâneas de insulina de bora ainda não estejam totalmente estabelecidos os riscos doação intermediária, rápida ou ultrarrápida, ou mediante infu- uso de estatinas, recomenda-se suspender sua administraçãosão subcutânea contínua. Em mulheres que usavam insulina antes ou tão logo a gravidez seja confirmada, em razão de seusantes da gravidez, costuma ser necessário reduzir a sua dose potenciais efeitos teratogênicos (B).32,33em 10 a 20%, durante o primeiro trimestre. Entre a 18a e a 24asemana de gestação, essa dose pode ser aumentada. No 3o tri- Como não está claro se o uso dos fibratos na gravidez émestre, o aumento da produção de hormônios placentários seguro, sua indicação deve ocorrer apenas nos casos mais gra- ves de hipertrigliceridemia (quando há risco de evolução para pancreatite aguda) e que não respondam à dietoterapia (C).34

Disglicemias na Gestação | Recomendações para Preparo e Acompanhamento da Mulher com Diabetes durante a Gravidez 77Emergências e complicações do diabetes Quadro 2 Avaliação fetal na gravidez complicada por diabetes.durante a gravidez 1o trimestre US para avaliar idade gestacional/Deve-se alertar as pacientes em insulinoterapia sobre os ris- translucência nucal para avaliar possibilidadecos de hipoglicemia, em especial durante a noite e a madru- de malformações fetaisgada, e estabelecer medidas de prevenção. Além disso, é pre-ciso orientar seus parceiros e familiares sobre esses riscos e 2o trimestre US morfológica para avaliar malformaçõescomo prestar os primeiros socorros (B). A gestação promove – 20a a 24a semanaum estado fisiológico de catabolismo acelerado, com aumentodo risco de desenvolver cetonúria e cetonemia, mesmo com Doppler das artérias uterinas e artériasníveis glicêmicos normais ou pouco elevados.35 Deve-se des- umbilicais – 26a semanacartar a presença de cetoacidose diabética caso a paciente com Ecocardiograma fetal – 24a a 28a semana (emDM1 apresente intercorrências infecciosas, desidratação e au-mento da glicemia (D).7 casos de diabetes preexistente) US mensal a partir da 24a semana para avaliar O controle das funções renal e terapêutica das complica-ções retinianas deve ser feito antes, durante e após a gravidez o crescimento fetal e polidrâmnionas pacientes com diabetes preexistente, visto que algumascomplicações – tais como retinopatia, nefropatia clínica e in- 3o trimestre US mensal até o parto. Em caso de suspeitasuficiência renal – podem se agravar com a gestação. O risco de restrição de crescimento ou feto grandede piora da retinopatia proliferativa é extremamente elevado para idade gestacional, realizar avaliação anas mulheres que não fizeram tratamento prévio com laser. A cada 15 diascardiopatia isquêmica, quando não tratada, está associada a CTG basal a partir de 34 semanas (semanal)altos índices de mortalidade. A presença de nefropatia diabéti- Doppler de artérias umbilicais se houverca aumenta de maneira significativa os riscos de complicações hipertensão arterial sistêmica, toxemia ouperinatais, tais como pré-eclâmpsia, restrição do crescimento vasculopatiaintrauterino e prematuridade (B).7,36 Contagem de movimentos fetais: orientar a partir de 28 semanasCuidados na assistência pré-natal US: ultrassonografia; CTG basal: cardiotocografia basal.Deve-se oferecer às pacientes diabéticas grávidas um progra-ma de educação em diabetes fornecido por equipe multiprofis- Momento e tipo de partosional. As consultas devem ser direcionadas para o cuidado dodiabetes, além de toda a rotina pré-natal básica (A).37 O diabetes não é uma indicação absoluta de cesariana. Nas gestantes bem controladas, a indicação da via de parto é obs- A avaliação do controle glicêmico deve ser feita a cada 1 tétrica. O uso de anestesia de bloqueio é permitido para alívioou 2 semanas pelo médico assistente ou por um membro da das dores do trabalho de parto. É necessário controlar os ní-equipe multiprofissional. Nas pacientes com diabetes pré-ges- veis de glicemia capilar a cada hora durante todo o trabalhotacional, entre a 24a e a 28a semana de gravidez, é prioritário de parto e em todo o período pós-anestésico. O parto eletivorealizar uma ecocardiografia fetal para a avaliação das quatro pode ser realizado, por indução do trabalho de parto ou cesa-câmaras cardíacas, objetivando a visualização de disfunção riana, se houver indicação materna ou fetal (D).7anatômica ou funcional do coração fetal (A).38 Os objetivosda avaliação fetal são verificar a vitalidade no primeiro tri- Controle glicêmico durante o partomestre, a integridade estrutural no segundo trimestre e mo-nitorar o crescimento e o bem-estar fetal no terceiro trimestre Deve-se controlar a glicemia capilar de hora em hora durante(Quadro 2). o parto para manter os níveis entre 70 e 140 mg/dl. Caso a glicemia não seja mantida nesses níveis, é preciso fazer uso in- Nas pacientes com controle glicêmico inadequado e nas travenoso de glicose e/ou insulina em forma de infusão contí-hipertensas, os testes para avaliar o bem-estar fetal devem nua intravenosa (D).7 Usuárias de bomba de infusão contínuaser antecipados e realizados em intervalos menores de tem- de insulina devem ter ajustada a programação da infusão dopo, uma vez que o risco de morte fetal é proporcional ao grau medicamento, dependendo do tipo de parto realizado.de hiperglicemia materna e, mais frequente, em gestantes comcomplicações vasculares (B). Cuidados iniciais com o recém-nascidoParto As pacientes devem ser aconselhadas a dar à luz em hospitais onde existam unidades de cuidados intensivos com atendi-Trabalho de parto pré-termo mento 24 h. É preciso manter o recém-nascido com a mãe, a não ser que surja uma complicação clínica que necessite deNão é contraindicado o uso de corticosteroides para ma- internação em unidade de terapia intensiva (A).7turação pulmonar fetal, assim como de tocolíticos, mas énecessário administrá-los de modo concomitante com mo- O recém-nascido deve ser amamentado o mais rápido possívelnitoramento intensivo da glicemia e ajustes da dose da in- após o parto (dentro de 30 min) e depois a cada 2 ou 3 h, até quesulina (D).7 a amamentação mantenha as concentrações de glicose sanguínea entre as mamadas em pelo menos 40 mg/dl. É preciso medir a concentração de glicose sanguínea a cada 2 a 4 h após o nasci- mento. Medidas adicionais, tais como alimentação por sonda ou injeção de glicose intravenosa, devem ser adotadas somente em caso de concentrações de glicose sanguínea < 40 mg/dl em duas

78 Diretrizes SBD | 2015-2016medidas consecutivas ou na presença de sinais clínicos sugestivos exclusivo durante mais de 6 meses se associou à redução dode hipoglicemia ou, ainda, se o recém-nascido não conseguir se risco de desenvolvimento de doença celíaca e autoimunidadealimentar de modo eficaz por via oral. Além disso, é necessário pancreática em filhos de mulheres com diabetes tipo 1 e me-testar os níveis de glicose sanguínea em recém-nascido que apre- nor incidência de obesidade desses conceptos (B).39-41sente sinais clínicos de hipoglicemia (como hipotonia muscular,nível de consciência rebaixado e apneia) e iniciar tratamento com É possível considerar o retorno ou a continuação do uso deglicose intravenosa o mais precocemente possível (A).7 É preciso agentes antidiabéticos orais, como metformina e glibenclami-fazer ecocardiograma no recém-nascido com sinais sugestivos de da, imediatamente após o parto em pacientes com DM2 pree-doença cardíaca congênita ou cardiomiopatia. xistente que estiverem amamentando. Apenas 0,4% da dose de metformina ingerida pela mãe é detectada no leite materno, Exames confirmatórios devem ser realizados nos casos de e a presença da medicação no leite independe do horário dapresença de sinais clínicos sugestivos de policitemia, hiperbi- tomada. Estudos com pequena casuística (no máximo, novelirrubinemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. É importan- crianças) não detectaram a substância nos lactentes.42,43 A gli-te ter critérios bem-definidos para admissão em uma unidade benclamida e a glipizida não foram detectadas no leite mater-de terapia intensiva neonatal, tais como hipoglicemia, sinais no e não foi verificada hipoglicemia nos bebês, embora sejaclínicos anormais que sugiram imaturidade pulmonar, des- muito reduzido o número de casos estudados (Quadro 3).44compensação cardíaca ou encefalopatia neonatal. A quantidade média total de carboidrato secretado no leiteCuidado pós-natal com o diabetes materno é de 160 mg/dia.45 Portanto, mulheres que utilizam insulina devem ingerir 15 g de carboidrato, preferencialmenteDeve-se reduzir a dose de insulina imediatamente após o parto junto com proteína, antes ou durante o aleitamento, a fim deem mulheres que a utilizavam no período pré-gestacional. Além evitar hipoglicemia (D). Durante o aleitamento noturno, devedisso, é preciso monitorar os níveis de glicemia de maneira ri- ser feito o automonitoramento da glicemia, com o objetivo degorosa (para estabelecer a dose apropriada) e informar às pa- evitar hipoglicemia (D). O consumo de álcool pela lactantecientes acerca do risco aumentado de hipoglicemia no período deve ser evitado (D).pós-natal, especialmente se estiverem amamentando (D). Tratamento de comorbidades após o parto As pacientes com diabetes pré-gestacional devem ser en- Terapia anti-hiperlipemiantecaminhadas para seus locais originais de tratamento, sendonecessário lembrá-las da importância da contracepção e dos As estatinas e os fibratos não devem ser usados durante a ama-cuidados pré-concepcionais que devem ter, caso estejam pla- mentação, pois são excretados pelo leite materno e podemnejando engravidar no futuro. apresentar potenciais efeitos adversos para o bebê (recomen- dação dos fabricantes). Quando os níveis de triglicerídios es-Aleitamento tão acima de 1.000 mg/dl, mesmo com uma dieta adequada, e na presença de alto risco de pancreatite, deverão ser conside-O aleitamento ao seio deve ser incentivado, pois a amamenta- rados a niacina, o óleo de peixe (sem adição de mercúrio) oução exclusiva é a nutrição ideal para o bebê e promove prote- até mesmo a interrupção da amamentação (D).ção contra infecções em crianças (A).39 O aleitamento maternoQuadro 3 Uso de medicações antidiabéticas em mulheres com diabetes durante a amamentação.Substância Presença no leite materno Permissão para uso Referência durante a lactação 44 Não publicadaGlibenclamida Não Sim 44 Não publicadaGlicazida Desconhecida Não 42 e 43 FDA*Glipizida Não Sim FDA* FDA*Glimepirida Desconhecida Não FDA*Metformina Menos que 1% SimAcarbose Menos que 2% NãoPioglitazona Estudos em animais mostram pequena quantidade NãoSita, vilda, saxa e Sitagliptina é secretada pelo leite de ratas lactantes Nãolinagliptina em uma razão leite: plasma de 4:1; não se sabe se a sitagliptina é excretada pelo leite humano. Vildagliptina não tem dados publicadosExenatida e liraglutida Não há estudos em humanos Não Estudos em camundongos revelaram 2,5% da dose de exenatida no leite; 50% da dose de liraglutida do plasma são secretados pelo leite de ratas*Fonte: http://www.fda.gov

Disglicemias na Gestação | Recomendações para Preparo e Acompanhamento da Mulher com Diabetes durante a Gravidez 79Terapia anti-hipertensiva Quadro 4 Uso de medicamentos em mulheres com diabetes, durante a gravidez e a amamentação (continuação).Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), blo-queadores dos canais de cálcio, baixas doses de diuréticos tiazí- Substância Uso Uso Grau dedicos e metildopa durante a amamentação, mesmo sendo trans- durante a durante a recomendaçãoferidos para o leite em quantidades pequenas, são seguros.30 O gravidez lactaçãouso de atenolol está associado à bradicardia e à hipotensão embebês (C).31 O propranolol e o metoprolol podem estar indica- Antidiabéticos oraisdos, mas os bebês devem ser observados quanto a manifesta-ções clínicas que sugiram um betabloqueio (C).30 Glibenclamida Falta Sim B consensoContracepção Não B Glicazida Não Sim BO aconselhamento contraceptivo é um método efetivo para Não Bevitar as consequências indesejáveis de uma gravidez não pla- Glipizida Não Sim Bnejada. Não há um método contraceptivo que seja apropriadopara todas as mulheres com diabetes; portanto, esse aconse- Glimepirida Não Não Clhamento deve ser individualizado.46 Não C Metformina Falta Se um contraceptivo oral for a melhor escolha, uma pílu- consenso Não Cla combinada com baixa dose (estrógeno + progestágeno) ouuma pílula sequencial com ≤ 35 mg de estrógeno e um proges- Acarbose Nãotágeno novo (levonorgestrel, desogestrel, gestodeno ou nor-gestimato) em baixas doses podem ser a melhor opção, mas o Rosi e Nãorisco de alterações pró-aterogênicas no perfil lipídico deve ser pioglitazonaconsiderado. Pílulas que contenham somente progestágenossão uma alternativa, mas existe a possibilidade de aumento Sita, vilda, Nãodos níveis séricos de lipídios e outros efeitos adversos. lina e saxagliptina O uso de progestágeno injetável, de longa duração, não érecomendado para pacientes diabéticas. Exenatida, Não Não D liraglutida, Dispositivos intrauterinos (DIU) são seguros (B). Métodos lixisenatidade barreira, como diafragma com espermicida ou preservati-vo, apresentam alto grau de falha. Insulinas Controle de gravidez por tabela aumenta o risco de falha, NPH Sim Sim Auma vez que as mulheres diabéticas podem apresentar ciclos Sim Amenstruais irregulares. Regular Sim Sim B Quando a prole estiver completa, a esterilização perma- Lispro Simnente (quando permitida) das pacientes diabéticas ou de seusparceiros pode representar um meio conveniente para evitar Asparte Sim Sim Buma gravidez não planejada, em comparação com outros mé- Sim Ctodos contraceptivos.47 Glargina Não Sim A Sim DConsiderações finais Detemir Sim Sim DOs medicamentos que podem ser usados por gestantes com Glulisina Nãodiabetes são mostrados no Quadro 4, e os itens mais impor-tantes focados neste consenso estão no Quadro 5. Ambos Degludeca Nãoapresentam os devidos níveis de evidência das principais reco-mendações e conclusões. Anti-hiperlipemiantes Genfibrozila Não Não A Não A Estatinas Não Anti-hipertensivos Enalapril Não Com A precaução Captopril Não A Lisinopril Não Não A Metildopa Sim A Losartana Não Não A Candesartana Não Sim A C Hidroclorotiazida Sim Com (baixas doses) precaução Não SimQuadro 4 Uso de medicamentos em mulheres com diabetes, Inibidores dos Não Sim Cdurante a gravidez e a amamentação. canais de cálcio Uso Uso Grau de Βetabloqueadores Sim Sim B durante a durante a recomendação (labetalol,Substância gravidez lactação metoprolol, propranolol)Adoçantes artificiaisAspartame, Com Com C Atenolol Não Não Asacarina, moderação moderaçãoacessulfame-K Hormônios tireoidianos Sim Ae sucralose (continua) Levotiroxina Sim (continua)

80 Diretrizes SBD | 2015-2016Quadro 4 Uso de medicamentos em mulheres com diabetes, Quadro 5 Recomendações e conclusões (continuação).durante a gravidez e a amamentação (continuação). Grau de Uso Uso Recomendações e conclusões recomendação durante a durante aSubstância gravidez lactação Grau de O uso de ácido fólico antes da gravidez até AAntitireoidianos recomendação o fechamento do tubo neural é recomendado para todas as mulheres,Metimazol Com Sim B inclusive as diabéticas precaução Evitar no A dosagem de TSH e anticorpo B primeiro antitireoperoxidase deve ser realizada em trimestre mulheres com diabetes tipo 1, idealmente quando estiverem planejando a gestaçãoPropiltiouracila Sim Sim B ou na primeira consulta pré-natalIodo radioativo Não Não A A prática de atividade física promoverá B sensação de bem-estar, menos ganho deAntidepressivos peso, redução da adiposidade fetal, melhor controle glicêmico e menos problemasFluoxetina Não Não B durante o parto. A atividade física é contraindicada em casos de hipertensãoParoxetina Com Sim B não controlada induzida pela gravidez; ruptura prematura de membranas; parto precaução prematuro; sangramento uterino persistente após o segundo trimestre;Tricíclicos Com Sim B incontinência istmocervical; restrição de(amitriptilina, crescimento intrauterino; síndromenortriptilina, precaução nefrótica; retinopatia pré-proliferativa eclomipramina) proliferativa; hipoglicemia sem sinais clínicos de aviso; neuropatia periféricaAnti-inflamatórios avançada e disautonomiaNimesulida Com Com B precaução precauçãoÁcido Com Sim Bmefenâmico, precauçãocetoprofeno, A recomendação é descontinuar o uso de Bdiclofenaco, medicamentos antidiabéticos orais eibuprofeno, substituí-los por insulina, antes da gravidez,meloxicam ou imediatamente após seu diagnósticoParacetamol Sim Sim B O uso de análogos de insulina de ação B rápida, tais como insulina aspart e lispro, éAntibióticos seguro durante a gravidez, promove melhor controle dos níveis de glicemia pós-prandialQuinolonas Não Não C e menor ocorrência de hipoglicemia. A(norfloxacino, insulina NPH humana e o análogo de açãomoxifloxacino, prolongada detemir são seguros e eficazesciprofloxacino) para uso durante a gestação Deve-se descontinuar o uso de IECA, BRA e A estatinas, em decorrência de sua associaçãoQuadro 5 Recomendações e conclusões. Grau de a embriopatias e fetopatias, antes da recomendação gravidez ou assim que esta seja confirmada Recomendações e conclusões B (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Pacientes diabéticas devem engravidar em C Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos condições metabólicas ideais (HbA1c < 6% de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação ou até 1% acima do valor máximo B crítica, com base em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais. informado pelo laboratório de análises clínicas) (continua) Referências bibliográficas Deve-se motivar pacientes a realizar 1. World Health Organization. Diagnostic criteria and classifica- glicemias capilares antes e 1 h após as tion of hyperglycaemia first detected in pregnancy. 2013. refeições, ao deitar-se e, esporadicamente, entre 2 e 4 h da madrugada 2. Negrato CA et al. Dysglycemias in pregnancy: from diagnosis to treatment. Brazilian consensus statement. Diabetol Metab Syndr. A quantidade de calorias ingeridas deve 2010; 2: 27. basear-se no IMC. O valor calórico total recomendado deve ser composto por: 40 a 3. Albrecht SS et al. Diabetes trends among delivery hospitaliza- 45% de carboidratos, 15 a 20% de proteínas tions in the US, 1994-2004. Diabetes Care. 2010; 33(4): 768-73. (mínimo de 1,1 mg/kg/dia) e 30 a 40% de gordura 4. Ray JG, O’Brien TE, Chan WS, Preconception care and the risk of congenital anomalies in the offspring of women with diabetes mellitus: a meta-analysis. QJM. 2001; 94(8): 435-44.

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Avaliação da Função Endotelial eMarcadores Laboratoriais de EstresseOxidativo no DiabetesIntrodução O ânion superóxido é capaz de inativar o óxido nítrico (NO) derivado do endotélio. Como consequência, desenvol-O estresse oxidativo e a disfunção endotelial são considerados ve-se a disfunção endotelial, considerada a alteração mais pre-eventos precoces no desenvolvimento de complicações tanto cocemente detectável nas doenças vasculares. Adicionalmen-micro quanto macrovasculares do diabetes, e poderiam ser te, no endotélio de pacientes diabéticos, a óxido nítrico sintasejulgados os denominadores comuns por meio dos quais a hi- (NOS) pode desviar a produção de NO para produzir O emperglicemia, a hipertensão arterial e a dislipidemia atuam na condições de deficiência de arginina ou tetraidropterina.1,2patogênese de tais complicações. Quando ambos são produzidos, ocorre formação de peroxini- trito (NOO–), causador de dano a estruturas celulares.3 Define-se estresse oxidativo como o estado de desequilíbrioentre a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e as Sabe-se que o endotélio é um tecido dinâmico que apre-defesas antioxidantes, apresentando como consequências danos senta ações críticas para a homeostase sistêmica.4 Dentre asa proteínas, carboidratos, lipídios e ao DNA celular. Apresenta-se suas principais funções, é possível citar: manutenção da flui-aumentado no diabetes, desde as fases iniciais, piorando com a dez sanguínea, controle do tônus vascular por meio da secre-evolução da doença. EROs são moléculas quimicamente instá- ção de substâncias vasoativas, regulação da proliferação dasveis e altamente reativas, produzidas constantemente nos orga- células musculares lisas vasculares (VSMC), participação nanismos aeróbios.1 Funcionam como mensageiros secundários na reação inflamatória local e hemostasia sanguínea.regulação da expressão de genes sensíveis ao sinal redox (p. ex.,gene do fator nuclear kappa-beta [NFκB]) e na síntese de molé- As EROs são neutralizadas por um sistema antioxidanteculas fisiologicamente ativas (p. ex., mediadores inflamatórios). que inclui enzimas (superóxido dismutase, glutationa peroxi- dase, catalase) e sistemas não enzimáticos (glutation, vitami- O aumento da glicose intracelular é determinante do dano nas A, C e E). Quantitativamente, albumina e ácido úrico sãotecidual causado pelo diabetes, e a participação do estresse os principais antioxidantes.oxidativo nesse processo é de grande importância. Acredita-seque possa participar como fator desencadeante ou perpetua- Atualmente, vários fatores plasmáticos ou urinários sãodor do dano celular. considerados marcadores de disfunção endotelial, podendo ser utilizados na prática diária como preditores de doença A auto-oxidação da glicose também é capaz de produzir ra- cardiovascular. São citados na literatura: o fator de von Wil-dicais livres. Postula-se que o ânion superóxido (O) mitocon- lebrand, o inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1),drial atue como um fator iniciador de uma cascata de eventos a albuminúria, a endotelina 1, a proteína C reativa (PCR), aque resulta em maior produção de EROs e espécies reativas de homocisteína e vários outros associados a coagulação, fibrinó-nitrogênio (ERNs), mediante a ativação do NFκB com produ- lise, inflamação e regulação do tônus vascular.4,5 No entanto,ção de citocinas inflamatórias, a ativação da proteinoquinase estudos prospectivos são necessários para estabelecer a vanta-C (PKC) e da fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídio gem de utilizarmos também esses fatores na estratificação do[NADPH] oxidase. A ativação da PKC regula uma série de risco cardiovascular em conjunto com os fatores clássicos jáfunções vasculares, tais como permeabilidade vascular, con- estabelecidos.6-8tratilidade, proliferação celular, síntese de matriz extracelulare transdução de sinais para produção de citocinas. Paralela- Marcadores do estresse oxidativomente, os principais mediadores das complicações crônicas no diabetesdo diabetes (p. ex., hiperglicemia, estresse oxidativo e fatoresinflamatórios) podem levar à desregulação de mecanismos Um marcador de estresse oxidativo ideal deve ser capaz de for-epigenéticos, afetando a estrutura da cromatina e a expressão necer indicação precoce da doença e/ou de sua progressão. Suasgênica. A persistência dessas alterações epigenéticas poderia características devem ser: um produto estável, não suscetívelser responsável pelo mecanismo de memória metabólica.

Avaliação da Função Endotelial e Marcadores Laboratoriais de Estresse Oxidativo no Diabetes 83à indução por artefatos, oxidação ou perda durante o proces- Capacidade antioxidante total do plasmasamento, a análise e o armazenamento; acessível por meio dotecido-alvo ou de um material biológico derivado deste tecido; A medida plasmática direta de EROs é difícil, devido à altadetectado em concentrações suficientes; específico da ERO a reatividade dessas moléculas. Alguns estudos têm focado aser avaliada e não sofrer interferência de fatores confundido- medida da capacidade total antioxidante do plasma (total an-res derivados da dieta; avaliado de maneira invasiva; especí- tioxidant buffering capacity of plasma), que reflete a respostafico, sensível e reprodutível; de fácil detecção em estudos po- do sistema antioxidante à presença de EROs.pulacionais; e apresentar pouca variabilidade intraindividual.9Sabe-se que há evidência clínica e experimental do aumento A atividade de enzimas antioxidantes como superóxidodo estresse oxidativo em ambos os tipos de diabetes, inclusi- dismutase e glutationa peroxidase foi menor em pacientesve em suas fases precoces; há, no entanto, controvérsias sobre com diabetes em comparação com controles, mas não foi as-qual marcador de estresse oxidativo seria mais confiável e apli- sociada à presença de retinopatia.20cável na prática clínica.10 Outros possíveis marcadores de estresseNitrotirosina oxidativoA exposição a EROs em altas concentrações e/ou por tempo Outro possível marcador sérico de estresse oxidativo encon-prolongado, principalmente ao peroxinitrito, leva à nitração trado em níveis elevados no diabetes tipo 2 é a glutathionylde resíduos de tirosina (causando modificações oxidativas de hemoglobin, resultado da incubação da hemoglobina e do glu-proteínas e resultando em mudanças estruturais e funcionais) tation reduzido com peróxido de hidrogênio.9ou, frequentemente, à inibição de função enzimática ou maiordegradação proteolítica.11 Em estudo experimental, foi de- Outra candidata a marcador de estresse oxidativo foi a cha-monstrado que enzimas como Mn-superóxido dismutase ou mada “idade oxidativa”, avaliada por Phillips et al. e que de-sarcoplasmic reticulum calcium ATPase type 2 (SERCA2), im- monstrou estar aumentada nos diabetes tipos 1 e 2. Tal índiceportantes no controle do tônus vascular, são nitradas em um ou foi calculado pela correção da área sob a curva da concentra-mais locais de tirosina em estados patológicos, tais como ate- ção respiratória de compostos orgânicos voláteis avaliados porrosclerose, diabetes, hipertensão arterial sistêmica (HAS) in- cromatografia gasosa, pela idade cronológica.21duzida por angiotensina-2, assim como no envelhecimento.12 Outros compostos orgânicos avaliados in vitro como pos- A nitrotirosina, um produto da lesão dos peroxinitritos síveis indicadores de estresse oxidativo são as substâncias rea-sobre as proteínas, já foi identificada em placas ateroscleróti- tivas do ácido tiobarbitúrico (TBARS).22cas e é um marcador de estresse oxidativo. Níveis plasmáticosaumentados foram descritos no diabetes e no estado de hiper- A atividade da enzima paraoxonase do colesterol da lipo-glicemia pós-prandial aguda.13 proteína de alta densidade (HDL-c) foi menor em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) em comparação com controles, o que poderia predispor a maior oxidação do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c).23Isoprostanos e outros marcadores da Marcadores de lesão oxidativa ao DNAperoxidação lipídica Níveis séricos maiores de 8-hidroxideoxiguanosina (8-OHdG)Os isoprostanos constituem uma série de compostos seme- foram demonstrados em pacientes com diabetes tipo 2 emlhantes às prostaglandinas formados in vivo por um meca- comparação aos controles e relacionados com a presença denismo não enzimático envolvendo peroxidação do ácido ara- retinopatia.24quidônico por EROs, independente da ciclo-oxigenase.14 Sãoproduzidos fisiologicamente e podem ser mediadores na regu- Métodos de avaliação da função endoteliallação do tônus vascular. em diabéticos A primeira classe de isoprostanos descoberta foi a F2-iso- A disfunção endotelial aparece como um denominador co-prostano, assim denominada por conter um anel prostano mum na fisiopatologia das complicações crônicas no diabe-análogo à prostaglandina F2 alfa (PGF2-alfa).15 tes. Além disso, ainda é necessária uma definição precisa pelo fato de a célula endotelial apresentar múltiplas funções.25 A A dosagem urinária de 8-epi-PGF2, um dos produtos do integridade na produção de NO, que evidencia a vasodilataçãoácido araquidônico mais estáveis formado por oxidação não dependente do endotélio, pode ser avaliada, sobretudo, por es-enzimática, foi associada a estresse oxidativo.16 tímulos fisiológicos, tais como hiperemia reativa pós-oclusiva e hiperemia térmica e, ainda, por estímulos farmacológicos, Outros produtos derivados da peroxidação enzimática do como a resposta vasodilatora após a administração transcu-ácido araquidônico incluem tromboxana B2 e seu metabólito tânea de acetilcolina. Por sua vez, a vasodilatação produzida11-deidrotromboxano B2. pela administração de nitroprussiato de sódio (NPS) ou deri- vados (doador de NO) reflete a integridade estrutural do vaso; O malonildialdeído (MDA), os conjugados dienos e os hi- ou seja, a resposta independente do endotélio.26droperóxidos lipídicos também são considerados marcadoresde peroxidação lipídica. O MDA é um cetoaldeído produzi- O método padrão-ouro para a avaliação do fluxo sanguí-do pela decomposição peroxidativa de lipídios insaturados neo in vivo é a mensuração por cateter intravascular do fluxoque apresenta níveis plasmáticos aumentados no diabetes, coronariano por angiografia e por Doppler, ambos invasivos ee foi demonstrado em placas ateroscleróticas de pacientesdiabéticos.17-19

84 Diretrizes SBD | 2015-2016dispendiosos, acarretando riscos para o paciente, tendo sido de ser razoavelmente independente do operador.31 No entan-realizada apenas em poucos centros de pesquisa.25 De modo to, a variabilidade inter e intraindivíduo fica em torno de 20 ageral, o custo, a subjetividade, a alta variabilidade e a ausência 30%.31,32 Além disso, indica-se a avaliação da função endotelialde validação têm reduzido a confiabilidade de outros métodos pela utilização simultânea de testes farmacológicos (acetilcoli-funcionais como a ultrassonografia, a pletismografia e a tomo- na) e fisiológicos (hiperemias térmica e pós-oclusiva). Na litera-grafia com emissão de pósitrons. tura, está descrita a redução da vasodilatação endotélio-depen- dente (acetilcolina) nos diabéticos tipo 1, quando comparados Em virtude da crescente relevância da predição do risco com controles.33,34cardiovascular a longo prazo, vem aumentando o interessenas técnicas não invasivas de avaliação da função endotelial.27 A avaliação da perfusão tecidual é feita mediante o aumen-Inúmeras técnicas podem ser utilizadas, dentre as quais a flu- to de fluxo sanguíneo cutâneo, resultante de manobras comoxometria por laser-Doppler, a tonometria da artéria periférica hiperemia reativa e aquecimento local. Essa técnica, acoplada(Endo-PAT) e o laser speckle imagem de contraste (LSCI) des- à iontoforese, oferece a vantagem de avaliar, de maneira nãopontam como técnicas não invasivas promissoras. invasiva, estímulos farmacológicos no endotélio, por meio da administração transdérmica de pequenas quantidades de Atualmente, as sofisticadas técnicas de imagens para o es- substâncias vasoativas, usadas em pequena corrente elétrica.tudo da função endotelial – tais como a tomografia com emis- O princípio que rege essa técnica tem como base a carga posi-são de pósitrons em três dimensões, a ressonância magnética tiva ou negativa das moléculas da substância em solução, que,e a ecografia contrastada – apresentam como principal limita- desse modo, migram através da pele, sob a influência de umação à sua aplicabilidade os elevados custos envolvidos.28 corrente monopolar aplicada.26Pletismografia de oclusão venosa Laser speckle imagem de contrastePossibilita a mensuração das alterações do fluxo sanguíneo O LSCI surge como uma técnica recente, de excelente repro-muscular do antebraço em resposta a manobras fisiológicas dutibilidade,35 útil para medir o fluxo sanguíneo nos tecidosou farmacológicas, representando uma avaliação funcional em tempo real. Além disso, torna-se atraente, pois supera ados vasos de resistência (macro e microcirculação).29 Além fluxometria por laser-Doppler, visto que oferece resoluçãode constituir uma técnica, a princípio, não invasiva, as prin- espacial e temporal excelentes, podendo ser facilmente com-cipais vantagens consistem no baixo custo da aparelhagem e binada com outras modalidades de imagem.36 Essa técnicana possibilidade de avaliação da função endotelial mediante consiste na iluminação do tecido examinado pela luz laser,a infusão intra-arterial (artéria radial) de acetilcolina ou me- que produz um padrão randômico de interferência – o padrãotacolina.29 A técnica foi concebida para utilização isolada, e a speckle na superfície do tecido. Devido ao alto custo desse apa-variabilidade dos resultados ao longo do tempo dificulta sua relho, poucos centros na atualidade dispõem dessa tecnologiautilização em estudos clínicos com intervenção a longo prazo. mundialmente.37Ultrassonografia de alta resolução | EndoPATTMVasodilatação da artéria braquialmediada pelo fluxo O teste da tonometria arterial periférica (EndoPATTM) é uma técnica destinada à avaliação não invasiva da função endo-Esta técnica não invasiva, que pode ser correlacionada com a telial, validada em diversos estudos e com ótima reproduti-função coronariana, avalia a resposta da vasodilatação mediada bilidade, além de já ter sido demonstrada correlação com apelo fluxo na artéria braquial.30 Utiliza-se a hiperemia reativa disfunção coronariana.38-41 Esse método também possibilitapós-oclusiva, que consiste na indução de isquemia no antebraço a avaliação quantitativa da função endotelial, sendo definidose na avaliação da resposta vasodilatadora pós-isquêmica pela valores de normalidade com base no EndoScore, que são cal-medida do diâmetro da artéria braquial por meio de ultrassono- culados automaticamente. Baseia-se na mensuração das alte-grafia. A isquemia é induzida com o uso de manguito de pressão rações no tônus vascular, mediadas pelo endotélio, captadasarterial inflado pelo menos 30 mmHg acima da pressão sistólica por biossensores colocados nas polpas digitais. Essas altera-do paciente, durante 3 a 5 min, e a resposta vasodilatadora má- ções são produzidas com uso de uma resposta hiperêmica in-xima ocorre aproximadamente de 30 a 60 s após a rápida libera- duzida por uma oclusão de 5 min da artéria braquial de umção da oclusão arterial. O aumento abrupto do fluxo sanguíneo braço. A mensuração no braço contralateral é utilizada comoinduz aumento de shear stress (forças de cisalhamento), o que controle simultâneo das alterações no tônus vascular não de-resulta em liberação de óxido nítrico. Ao contrário da pletis- pendentes do endotélio.38mografia, essa técnica avalia essencialmente a função endotelialda macrocirculação. Além disso, caracteriza-se por ser muito Quadro 1 Recomendações e conclusões. Grau dedependente do operador e de execução laboriosa. recomendação Recomendações e conclusões AFluxometria laser-Doppler O controle glicêmico da pressão arterial e da dislipidemia diminui o risco de evolução (continua)Em relação à técnica de ultrassonografia, a fluxometria laser- para as complicações crônicas vascularesDoppler tem como principais vantagens ser de utilização sim- do diabetesples e possibilitar a obtenção de resultados imediatos, além

Avaliação da Função Endotelial e Marcadores Laboratoriais de Estresse Oxidativo no Diabetes 85Quadro 1 Recomendações e conclusões (continuação). 5. Dawber TR, Meadors G, Moore FEJ. Epidemiological approach- es to heart disease. The Framingham Study. Am J Public Health.Recomendações e conclusões Grau de 1951; 41: 279-86. recomendação 6. Pearson TA. New tools for coronary risk assessment. What areO estresse oxidativo e a disfunção B their advantages and limitations. Circulation. 2002;105: 886-92.endotelial são os elementos iniciais napatogênese das complicações crônicas 7. Wang TJ, Gona P, Larson MG et al. Multiple biomarkers for thevasculares do diabetes prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2006; 355: 2631-9.Marcadores de estresse oxidativo têm sido Bidentificados em pacientes diabéticos 8. Widlansky ME, Gokce N, Keaney Jr. JF et al. The clinical impli- cations of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003; 42:Complicações maiores do diabetes têm B 1149-60.sido associadas ao aumento do estresse Coxidativo, incluindo retinopatia, nefropatia, 9. Hartnett ME, Stratton RD, Browne RW et al. Serum. Markers ofneuropatia e doença arterosclerótica Oxidative Stress and Severity of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2000; 23: 234-40.A memória celular glicêmica e do estresseoxidativo contribui para que haja 10. Marra G, Cotroneo P, Pitocco D et al. Early increase of oxidativeperpetuação dos mecanismos intracelulares stress and reduced antioxidant defenses in patients with uncom-responsáveis pela patogênese das plicated type 1 diabetes. A case for gender difference. Diabetescomplicações crônicas vasculares do diabetes Care. 2002; 25: 370-5.A fluxometria laser-Doppler cutânea é B 11. Viappiani S, Schulz R. 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