UNAN REUM UNA PERHIMP PERHIMP I ATOLOGI I ND ONESIA ND IRA JAKARTA IRA J KUMPULAN MAKALAH VIRTUAL REUMTAEMTUOILLMOIGAHI 2021 Editor: Anna Ariane Johanda Damanik
UNAN REUM UNAN REUM ND ONESIA ND ONESIA IRA JAKARTA IRA JAKARTA ATOLOGI I ATOLOGI I PERHIMP PERHIMP KUMPULAN MAKALAH VIRTUAL TEMU ILMIAH REUMATOLOGI 2021 Theme: Collaborative Approaches for Excellent Care in Rheumatology Jakarta, Friday – Sunday 2 - 4 & 9 - 11 April 2021 Editor: Anna Ariane Johanda Damanik Perhimpunan Reumatologi Indonesia
KUMPULAN MAKALAH VIRTUAL TEMU ILMIAH REUMATOLOGI 2021 Theme: Collaborative Approaches for Excellent Care in Rheumatology Organizing Committee Advisor: dr. Sumariyono, SpPD-KR, MPH (President of IRA) Prof. Dr. dr. Harry Isbagio, SpPD-KR, KGer Chairman: Dr. dr. Rudy Hidayat, SpPD-KR Secretary and Treasurer: dr. Anna Ariane, SpPD-KR Scientific: dr. RM Suryo Anggoro KW, SpPD-KR dr. Abirianty P Araminta, SpPD IT: dr. Faisal Parlindungan, SpPD-KR Publication: dr. Johanda Damanik, SpPD Steering Committee: Dr. dr. Rudy Hidayat, SpPD-KR dr. Anna Ariane, SpPD-KR dr. RM Suryo Anggoro KW, SpPD-KR dr. Abirianty P Araminta, SpPD Secretariat: Acep Yulianto Mulyadi Azzahra Reviewer: Dr. dr. Rudy Hidayat, SpPD-KR Editor: Anna Ariane Johanda Damanik ISBN 978-979-3730-42-4 Hak Cipta Dilindungi Undang-undang: Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit Diterbitkan oleh Perhimpunan Reumatologi Indonesia
Preface Assalamualaikum Wr. Wb. Musculoskeletal disorders are the major contributor to disability around the world. At least 20-30% of people came with pain caused by musculoskeletal disorders with the most common causes are osteoarthritis, neck and back pain, fracture related to osteoporosis, and systemic inflammatory diseases. The same goes for Indonesia. The number of rheumatic patients who came to health care facilities at every level in Indonesia are increasing significantly, both in autoimmune rheumatic and non-autoimmune rheumatic group of patients. Not only in the elderly, rheumatic diseases can also affect young and productive age groups. Inadequate management will cause decreased patients mobility and productivity. Further disorders lead to decreased performance, social function limitation, and early retirement. Nowadays, medical sciences, including rheumatology, have developed very rapidly, consisting of pathophysiology, diagnosis, prognosis, and therapy. On the other hand, it is necessary to understand various regulations and policies in medical practice in Indonesia, besides the variety of diagnosis and therapy modalities available. It is important to know for every doctor working in every level of health care facilities, as well as following the recent updates and upgrading knowledge in rheumatic diseases. It aims to provide the best health care systems for rheumatic patients in Indonesia. Temu Ilmiah Reumatologi (TIR) is one of the media for communication and information exchange in Rheumatology fields in Indonesia. Temu Ilmiah Reumatologi has been held regularly in Jakarta since 1998. In 2021, during this pandemic period, TIR activities will be held virtually on April 2-4, 2021, and April 9-11, 2021. There are various scientific activities including symposia, workshops, scientific paper competition, and seminars for the public. Besides the latest research updates, various recent national and international recommendations in rheumatology will be discussed. Finally, on behalf of the committee, I invite all the doctors to participate in TIR 2021. Hopefully, the entire series of TIR 2021 can provide benefits for all of us. Wassalamualaikum Wr. Wb. Chairman of the committee Dr. dr. Rudy Hidayat, SpPD, K-R, FINASIM Temu Ilmiah Reumatologi 2021 iii
Daftar Isi halaman Kata Pengantar ............................................................................................................................................. iii Daftar Isi .......................................................................................................................................................... v Pendekatan Kolaboratif dalam Pengelolaan Penyakit Reumatik Autoiummune Yoga I Kasjmir......................................................................................................................................................................... 1 Role of Hydroxychloroquin in the Treatment of SLE Lita Diah R............................................................................................................................................................................... 3 Recommendation towards vaccination in autoimmune disease patient Cesarius Singgih Wahono....................................................................................................................................................... 7 Manifestasi Klinis dan Evaluasi Gangguan Kulit Pada Sklerosis Sistemik Rakhma Yanti Hellmi................................................................................................................................................................ 11 Terapi Target pada Nefritis Lupus Ayu Paramaiswari................................................................................................................................................................... 15 Efficacy and Safety of Etanercept in the Management of Rheumatoid Arthritis Sumartini Dewi....................................................................................................................................................................... 19 Penggunaan Leflunomide dalam Pengobatan Artritis Reumatoid Zuljasri Albar........................................................................................................................................................................... 25 Perkembangan Diklofenak Slow Release Untuk Nyeri Kronik G Kambayana.......................................................................................................................................................................... 27 Osteoporosis akibat Glukokortikoid Surya Darma........................................................................................................................................................................... 30 Peranan Interleukin-6 Pada Imunopatogenesis Rheumatoid Arthritis Gede Kambayana.................................................................................................................................................................... 35 Management of Psoriatic Arthritis Yulyani Werdiningsih............................................................................................................................................................... 39 Step-by-step Approach in Patient with Low Back Pain Arief Nurudhin......................................................................................................................................................................... 41 Downtitration of Biologics in Rheumatoid Arthritis: Is it possible? Cesarius Singgih Wahono....................................................................................................................................................... 48 Profile Imunogenisitas antagonis TNF Alpa Bantar Suntoko ...................................................................................................................................................................... 52 Masalah penyakit autoimun dan pilihan pengobatannya di Indonesia Handono Kalim, Kusworini Handono........................................................................................................................................ 54 Asam Hyaluronat Oral sebagai Terapi Osteoartritis IA Ratih Wulansari Manuaba.................................................................................................................................................. 58 Temu Ilmiah Reumatologi 2021 v
Patogenesis dan Diagnosis Osteoarthritis Awalia..................................................................................................................................................................................... 61 Sifat Fisikokimia Cairan Sinovial Normal dan Patologis Femi Syahriani........................................................................................................................................................................ 65 Sjogren’s syndrome and Pregnancy Pande Ketut Kurniari................................................................................................................................................................ 69 Peran Pemeriksaan Genetik dalam Evaluasi Penyakit Autoimun RM Suryo Anggoro Kusumo Wibowo.......................................................................................................................................... 73 The Role of Anti TNF-a in the Management of Rheumatoid Arthritis Rudy Hidayat.......................................................................................................................................................................... 78 Peranan Mikrobiota pada Penyakit Autoimun Perdana Aditya Rahman, Muhammad Anshory, Handono Kalim............................................................................................. 82 Landasan Ilmiah Terapi Sel Punca Cosphiadi Irawan.................................................................................................................................................................... 88 Terapi Sel Punca pada Penyakit Reumatik-Autoimun Faisal Parlindungan................................................................................................................................................................. 92 Peran Imunoglobulin Intravena dalam Tatalaksana Penyakit Reumatik Autoimun RM Suryo Anggoro Kusumo Wibowo..................................................................................................................................... 96 IgG4-Related Disease: Kapan harus curiga dan bagaimana pendekatan diagnosisnya? Perdana Aditya Rahman.......................................................................................................................................................... 101 vi Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Pendekatan Kolaboratif dalam Pengelolaan Penyakit Reumatik Autoiummune Yoga I Kasjmir Klinik Reumatologi, Rumah Sakit PGI Cikini, Jakarta Penyakit reumatik autoimun merupakan kondisi kolaboratif tersebut, yaitu patient’s centred healthcare. yang tidak hanya melibatkan persendian, tulang Banyak topik yang diangkat diantaranya peran dan otot, namun memiliki spektrum klinis yang mikrobiome pada patogenesis penyakit reumatik luas. Beberapa diantaranya sangat spesifik organ, autoimun tersebut.4 namun sebagian besar bersifat sistemik dan memiliki karakteristik yang berbeda satu dengan yang lainnya Pendekatan kolaboratif ini akan melibatkan atau memiliki gambaran klinis yang tumpang tindih.1 banyak cabang ilmu (multidisipliner) seperti para Pada umumnya mudah untuk menemukan adanya dokter ahli reumatologi, ahli saraf, ahli penyakit komorbiditas sejalan dengan kronisitas penyakit ginjal, ahli imunologi klinik, ahli jantung, ahli jiwa, ahli tersebut, terlebih billa tidak terkontrol dengan baik.2,3 penyakit kulit dan kelamin, hingga ahli-ahli lainnya Saat ini kontrol utama ditujukan pada keradangan seperti neuroscience, dan sebagainya. Pendekatan kronik dan segala konsekwensinya. yang dilakukan secara multidisipliner ini telah banyak dilakukan pada kasus penyakit reumatik seperti pada Penyakit reumatik autoimun ini pada umumnya spondilitis ankilosa5 dan membawa beberapa dampak ditangani oleh spesialis penyakit dalam konsultan yang perlu segera dibahas seperti siapa yang bertindak reumatologi. Namun tidak jarang ditangani oleh ahli- sebagai dokter yang melakukan penapisan (screening), ahli lainnya. Hal ini dapat dimaklumi bahwa gejala menangani komorbiditas, dan sebagainya. Disamping awal suatu penyakit reumatik autoimun ini dapat itu proses yang akan dilalui pasien memerlukan waktu mengenai organ tertentu sebelum gejala seluruhnya yang banyak dari tim kolaboratif yang tentunya patut tampak. Misal, keluhan lelah, letih dan lemah disertai untuk dikaji lebih dalam. Time-based consultation di anemia, maka pasien seperti ini akan ditangani Indonesia memang belum berlaku umum. oleh ahli hematologi. Demikian pula untuk keluhan lainnya pada organ kulit, mata dan lain sebagainya Pendekatan kolaboratif ini akan memberikan ditangani sesuai keluhan atau gejala yang menonjol manfaat yang besar bagi penanganan penyakit yang dirasakan pasien untuk memilih dokter yang reumatik autoimun. Kelambatan diagnosis seperti dirasakan tepat. yang sering terjadi pada kasus lupus, artritis reumatoid, spondilitis ankilosa setidaknya dapat Mengingat kondisi di atas dan berbagai kendala dikurangi.6,7 Inisiasi pengobatan menggunakan disease bagi pasien untuk mendapatkan pelayanan kesehatan modifying anti rheumatic drugs (DMARDs) dapat yang tepat sesuai kondisi sakitnya serta kurangnya lebih cepat dengan tujuan menghindari komplikasi ahli reumatologi di Indonesia, maka sudah saatnya dini atau lanjut dari penyakit itu. Kolaborasi dengan untuk melakukan pendekatan kolaboratif dalam pasien dalam proses penanganan penyakit mereka penanganan penyakit reumatik autoimun ini. memberikan dampak psikologik dan kesejahteraan yang lebih baik.8 Mencermati hal-hal yang berkaitan dengan judul makalah di atas, maka proses kolaborasi ini Daftar Pustaka seyogyanya dimulai dari hal mendasar. Selama ini 1. Dwight H Kono, Argyrios N Theofilopoulos. Dalam penelitian akan penyakit reumatik autoimun masih dilakukan secara individual sesuai minat para peneliti. Gary S Firenstein, Ralp C Budd, Sherine E Gabriel, Ian Belum berorientasi pada kepentingan penanganan B McInnes, James R O’Dell, Editor Kelly’s Textbook of penyakit reumatik autoimun secara holistik. Akhir- Rheumatology. Philadelphia, Amerika Serikat: Mosby akhir ini dengan semakin maraknya pertemuan Elsevier, 2013. Hal. 301-317 berskala international yang membahas pendekatan kolaboratif ini, sudah seharusnya fokus penelitian 2. Andres Luque Ramos, Imke Redeker, Falk Hoffmann, terutama imunologi dasar dan klinis mengacu pada Johanna Callhoff, Angela Zink, Katinka Albrecht. hasil akhir yang ingin dicapai melalui pendekatan Comorbidities in Patients with Rheumatoid Arthritis and Their Association with Patient-reported Outcomes: Temu Ilmiah Reumatologi 2021 Results of Claims Data Linked to Questionnaire Survey. J Rheumatol. 2019;46(6):564-571 1
Yoga I Kasjmir 6. Rohit Aggarwal, Anand N. Malaviya. Diagnosis delay in patients with ankylosing spondylitis: factors and 3. Roubille C, Fesler P, Combe B. Shifting from a outcomes—an Indian perspective. Clin Rheumatol. Rheumatologic Point of View toward Patient-centered 2009; 28: 327-331 Care in Rheumatoid Arthritis with an Integrated Management of Comorbidities. J Rheumatol. 7. Javier E Rosa, María Victoria García, Aurelia Luissi, 2019;46(6):545-547. Florencia Pierini, Mirtha Sabelli, Florencia Mollerach, Enrique Soriano. Rheumatoid Arthritis Patient’s 4. Amy D. Proal, Paul J. Albert, Trevor G. Marshall. Journey. Delay in Diagnosis and Treatment Autoimmune disease in the era of the metagenome. Autoimmun Rev. 2009;8(8):677-681 8. Elena Nikiphorou, Alessia Alunno, Loreto Carmona,Marios Kouloumas, Johannes Bijlsma, 5. Fernando Rizzello, Ignazio Olivieri, Alessandro Maurizio Cutolo. Patient–physician collaboration in Armuzzi, Fabio Ayala, Vincenzo Bettoli, Luca Bianchi. rheumatology: a necessity. RMD Open 2017;3:e000499. Multidisciplinary Management of Spondyloarthritis- doi:10.1136/rmdopen-2017-000499. Related Immune-Mediated Inflammatory Disease. Adv Ther. 2018;35:545–562. 2 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Role of Hydroxychloroquin in the Treatment of SLE Lita Diah R Divisi Reumatologi, KSM Ilmu Penyakit Dalam RSUD DR Soetomo – Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya Pendahuluan ds DNA dalam serum akan meningkat karena debris dari sel polymorphonuclear (PMN) yang mati didalam SLE adalah penyakit autoimun kronik yang perangkap neutrofil extraseluler yang terdiri dari dijumpai pada wanita usia reproduksi aktif pada kompleks immune dan protein ribonukleat.6,8 beberapa kelompok ras tertentu. SLE mempunyai manifestasi klinis beragam dengan perjalanan Sinyal molekul endogen toll like receptors ( TLRs) penyakit bersifat remisi dan kekambuhan. SLE yang merupakan penjaga innate immunity adalah TLR memberikan komplikasi terhadap banyak organ 7 dan TLR 9 yang mengenali fragmen nukleus sebagai seperti ginjal, jantung, otak, kulit, sendi, pleura dan antigen dan mengaktivasi sel imun memproduksi perikardium. Prognosis SLE beberapa tahun kedepan sitokin inflamasi. Pada lingkungan inflamasi sel masih bersifat buruk pada kasus yang mengalami dendritik akan mencegah autoantigen menjadi mature kekambuhan dan keterlibatan organ. Saat ini angka serta menghasilkan interferon. Interferon merupakan harapan hidup pasien SLE meningkat dengan survival sitokin utama yang membantu maturasi sel dendritik berkisar 95% pada kasus Nefritis Lupus. Pemahaman dan selanjutnya mengaktivasi sel T. Sel dendrit yang baik, diagnosis dan terapi yang tepat merupakan yang matur dan makrofag akan mempresentasikan faktor penunjang keberhasilan terapi SLE. 5,6 autoantigen kepada sel T immunokompeten yang berinteraksi dengan sel B dan menginduksi produksi SLE merupakan tantangan bagi klinisi karena plasmasite dan autoantibodi pada pasien dengan sebagian besar pasien mendapatkan terapi kerentanan genetik. Akitvasi sel B dan autoreaktivitas glukokortikoid dan imunosupresan yang memiliki efek akan meningkatkan produksi efektor sel Th 1dan Th17 samping cukup berarti. Pemakaian agen biologic dapat yang meningkatkan reseptor sel B dan reseptor B cell menurunkan pemakaian obat imunosupresan , namun activating factor ( BAFF).9,10 efikasi dan safety jangka panjang belum cukup bukti selain harganya yang mahal. Dalam kondisi seperti Saat ini patogenesis SLE dihubungkan dengan ini, pemakaian anti malaria yaitu Hydroxychloroquin proses autofagi yang jika berjalan dengan tepat akan (HCQ) memberikan banyak keuntungan karena berfungsi sebagai homeostasis untuk pemeliharaan dapat mengontrol gejala, menurunkan resiko flare sel. Terdapat 3 bentuk autofagi yaitu secara makro, dan kerusakan organ. HCQ tidak hanya digunakan mikro adan autofagi dengan perantara chaperone. sebagai terapi lupus ringan, studi menunjukkan Proses autofagi canonikal adalah proses autofagi besar pemakaian yang bermanfaat untuk kasus berat melalui membran di sebut autofagosome dengan dengan keterlibatan organ serta kasus SLE dengan penghancuran didalam lisosom melalui vesikel dobel Antiphospolipid Syndrom (APS).10,12 membran. Sedangkan proses autofagi non kanonikal tidak melalui autofagosome dobel membran, sehingga Patogenesis SLE jumlah proteinnya hanya sedikit yang dirubah. Proses degradasi pada autofagi berperan penting pada SLE adalah penyakit autoimun yang ditandai aktivasi sistim imun innate dan adaptif, dimana proses dengan ketidak mampuan sistim imun untuk autofagi akan mempengaruhi peran TLR terhadap membedakan antigen diri atau antigen asing. presentasi asam nukleat dan mengirim pesan kepada Hilangnya toleransi dipicu oleh genetik yang rentan sel T, sel B dan plasmablast. Pada autofagi paralel, dan faktor risiko dari lingkungan sehinggga terjadi protein dapat bersifat menjadi antigen yang dapat disregulasi sistim immun innate dan adaptif. Pada memicu respon spesifik. Suatu proses autofagi yang SLE faktor genetik dan epigenetik serta faktor bersifat tidak berimbang akan bersifat self canibalistic lingkungan seperti sinar ultraviolet, infeksi Eppstein dan berlawanan sehingga fungsi keberlangsungan sel Barr Virus dan merokok menjadi faktor pencetus menjadi terganggu dan sel akan mati. Pasien dengan produksi autoantibodi yang berikatan dengan asam lupus memiliki banyak sel vacuole autophagocytic nukleat sel. Respon imun terhadap inflamasi juga yang menunjukkan proses autofagi abnormal dan dicetuskan oleh defek sistim kliren terhadap sel yang terjadi sel T autoreaktif, yang ditunjukkan pada hewan mati sehingga terjadi akumulasi material sel mati baik pada jaringan maupun pada sirkulasi darah. Kadar 3 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Lita Diah R imun APC seperti sel dendrit, makrofag dan sel B limfosit menghambat presentasi peptida MHC class coba dan sel B pasien. Defisiensi proses autofagi non I dan II kepada sel T limfosit. HCQ menghambat kanonik berhubungan dengan hilangnya tolerasi sitokin proinflamasi seperti IL-6, IL-1β, TNF-α dan terhadap sel dan perkembangan SLE pada hewan coba menghambat aktivasi sel T melalui reseptor dependent tikus dengan SLE. 10,15 calcium signaling reseptor. Lebih jauh pada proses autofagi HCQ mencegah keasaman kompartemen Data farmakologi HCQ lisosom yang berperan pada proses degradasi protein sebagi step penting aktivasi sistim imun innate adan HCQ adalah basa sulfat lemah yang lengkap adaptif.6,10 terabsorbsi pada saluran cerna. HCQ memiliki bioavailabilitas yang cukup baik dan di metabolisme Pada Anti Phospolipid Sindrom ( APS ), HCQ di liver dengan enzim cytochrom p450 menjadi berperan menurunkan resiko trombosis melalui N-desethylhydroxychloroquine, desethylchloroquine hambatan pada ikatan antiphospholipid antibodi dan bisdesethylchloroquine. Ekskresi HCQ terutama - β2-glycoprotein kompleks terhadap membran oleh ginjal dengan waktu eliminasi yang cukup panjang phospholipid. Antibodi antiphospolipid dapat berkisar 40 sampai 60 hari. Obat akan tersebar merata mengganggu ikatan Annexin A5 suatu protein pada jaringan dengan akumulasi perlahan tergantung antikoagulan pada membran phospolipid. HCQ kadar steady state dan eliminasi. Konsentrasi obat memperbaiki ikatan anexin terhadap membran sangat bersifat individu setelah pemberian dosis phospolipid sehingga fungsinya sebagai antikoagulan standar dengan farmakokinetik bervariasi. Hal ini tidak terganggu oleh antibodi antiphospolipid.12,15 menjadi penyebab kelambatan dan respon yang bervariasi pada tiap individu. Studi tentang interaksi Efikasi HCQ pada SLE. HCQ dengan obat lain sangat terbatas. HCQ memiliki interaksi dengan D- penisilamin dan Cimetidin, selain Publikasi penggunaan HCQ pada pasien SLE itu juga dengan obat-obatan yang metabolismenya dilaporkan tahun 1950. Selama bertahun tahun HCQ terkait enzim Cytochrom p450 seperti INH, obat anti digunakan sebagai obat utama dalam terapi lupus konvulsi dan nondihydropyridinic calcium channel kutan. Studi retrospektif telah menyatakan bahwa blockers. HCQ memperbaiki fungsi sel Beta dan HCQ memberikan hasil yang baik pada manifestasi sensitivitas insulin pada pasien non diabetic, hal kulit baik secara tunggal maupun kombinasi dengan ini menerangkan hubungan HCQ dan rendahnya obat anti malaria lain. Namun pencapaian efikasi resiko terkena DM tipe 2. Pada pasien dengan insulin setara dengan pencapaian kadar HCQ didalam darah, diperlukan penyesuaian dosis untuk mencegah dimana pada kadar pencapaian lebih dari 750 ng/ml, hipoglikemia. Dosis awal yang disarankan adalah 400 tingkat kesembuhan tercapai pada 80% kasus. Pada mg 1 atau 2x perhari dengan dosis rumatan berkisar pasien SLE dapat disarankan untuk mengoptimalkan 200 – 400 mg per hari. Efek terapi dapat berlangsung HCQ sesuai dengan target pencapaian kadar dalam dalam durasi minggu sampai bulan. Dosis pengobatan darah lebih dari 750 ng/ml. Pada pasien dengan dosis yang baik disebutkan merujuk pada berat badan HCQ adekuat namun respon klinis masih kurang dapat yaitu 6.5 mg/kg berat badan (max 400 mg perhari). ditambahkan dengan obat lain seperti glucocorticoids, Untuk berat badan kurang dari 61 kg disarankan cyclophosphamide, azathioprine, mycophenolate dosis dibawah 400 mg perhari. Rendahnya kadar HCQ ,cyclosporin,tacrolimus) dan agen biologis seperti dalam darah dihubungkan dengan risiko terjadinya belimumab, dan intravenous immunoglobulin. Efek kekambuhan pada SLE tidak aktif. Kadar HCQ setelah menguntungkan HCQ selain pada kulit, simtom pemberian 400 mg selama 6 bulan pada SLE aktif sistemik ringan seperti lelah, demam , rash dan sebagai didapatkan rendah ( rerata 694 ng/ml ) dibanding obat pencegahan flare. HCQ menurunkan resiko SLE tidak aktif ( rerata 1079 ng/ml ). Studi multivariat tromboemboli pada APS. Didapatkan bukti bahwa regresi menunjukkan kadar HCQ dalam darah sekalipun HCQ melewati sawar plasenta dari ibu ke merupakan prediktor terjadinya kekambuhan.6,10,12,15 bayi, namun tidak meninggalkan efek teratogenik jika diberikan selama kehamilan.6,9 Mekanisme dan Peran HCQ pada SLE Manfaat lain HCQ pada SLE, mencegah komplikasi Pada SLE, HCQ menghambat respon imun pada jangka panjang seperti osteoporosis akibat berbagai tingkatan. HCQ menghambat aktivasi innate pemakain kortikosteroid jangka panjang dengan efek immun dengan menghambat sinyal melalui reseptor peningkatan kepadatan bone density. Pada pembuluh TLR 7 dan TLR 9 yang berlokasi didalam membran darah mengurangi atherosclerosis sehingga resiko endosom. HCQ menyebabkan pengasaman endosom tromboemboli berkurang. Pada hewan coba, HCQ dan membentuk ligand pada asam nukleat menyerupai memiliki efek kardioprotective melalui peningkatan ikatan TLR dan epitope. HCQ berakumulasi pada sel Temu Ilmiah Reumatologi 2021 4
phosphorylation dari the pro-survival kinase ERK1/2 Role of Hydroxychloroquin in the Treatment of SLE sehingga menurunkan hipertensi, disfungsi endotel dan komplikasi kardiovaskular .10,11 lebih dari 10 tahun, peningkatan dosis obat, renal insufisinensi dan penyakit jantung . Studi tentang HCQ pada SLE c. Komplikasi kulit : psoriasis non light sensitiv, rambut yang memutih, alopecia, gatal, pigmentasi Studi multi etnik Lumina untuk melihat survival mukosa dan kulit, fotosensitivity dan erupsi kulit. pasien SLE yang mendapat HCQ. Analisis regresi Efek samping sering disebabkan karena faktor logistik menunjukkan HCQ memiliki efek protektif dan alergi dalam bentuk berat dapat dijumpai Toxic membuat aktifitas SLE terkendali. Studi di Toronto Epidermal Necrolysis, namun jarang dilaporkan. dengan kasus kontrol nested membuktikan apakah d. Komplikasi sistim syaraf : sakit kepala, vertigo, HCQ dapat mencegah terjadinya kerusakan organ pada tinnitus, dizines dan kesulitan untuk melihat SLE. Pasien dengan SLICC damage index > 0 sebagai tulisan, kejang (namun jarang dilaporkan). kasus (tegak diagnosis 3 Tahun) dengan kontrol SLICC Periferal Neuropathy dan kelemahan tungkai damage index =0. Pada analisa multivariat didapatkan kanan yang agresif dapat karena terjadi myopathy penggunaan HCQ secara signifikan berhubungan e. Komplikasi Liver : faal hati abnormal dan hepatitis dengan sedikitnya kerusakan organ yang terjadi dengan akut fulminan Odds Ratio ( OR ) 0,34, dan jika HCQ dikombinasikan f. Komplikasi gastrointestinal : diare, hilangnya dengan aktivitas sakit dan penggunaan steroid maka nafsu makan. Efek samping gastrointestinal bisa didapatkan OR sebesar 1,73. Studi ini menyimpulkan dikurangi dengan menghentikan obat sementara. HCQ berhubungan dengan kerusakan organ minimal selama 3 tahun jika diberikan saat diagnosis tegak HCQ pada rekomendasi Nasional dan dan disesuaikan dengan aktivitas sakit. Suatu Internasional review sistematik di Inggris pada tahun 1982 – 2007 didapatkan high level evidence bahwa klorokuin dan Perhimpunan Reumatologi Indonesia HCQ dapat mencegah flare up SLE dan meningkatkan Pada panduan Rekomendasi Perhimpunan survival jangka panjang, mencegah kerusakan organ, trombosis dan osteoporosis. Toksisitas obat pada HCQ Reumatologi Indonesia tentang Diagnosis dan tidak sering, bersifat ringan dan reversibel.3,4,13,15 Pengelolaan Lupus Eritematosus Sistemik disebutkan penggunaan obat anti malaria HCQ Evaluasi keamanan obat HCQ dan klorokuin memiliki efek positif bagi pasien SLE karena meningkatkan kesintasan dan remisi HCQ dinyatakan sebagai obat yang aman, meskipun serta menurunkan aktivitas penyakit. Pemberian demikian tetap memiliki sejumlah efek samping yang anti malaria perlu untuk semua pasien SLE dengan sangat tergantung pada dosis. Pasien dengan riwayat memperhatikan efek samping dan komorbiditas. alergi, psoriasis, porphyria dan alkohol lebih banyak Dosis yang diberikan adalah ≤ 6,5 mg/kgBB/hari, mengalami efek samping pada kulit. Kelompok anak sedangkan dosis klorokuin adalah 3 mg /kgBB/ anak biasanya lebih peka pada efek samping terkait hari. Klorokuin basa 150 mg setara dengan dosis dengan jumlah dosis obat. Monitoring efek samping klorokuin fosfat 250 mg atau klorokuin sulfat 200 mg. menjadi hal yang penting, mengingat HCQ digunakan Pemberian terapi anti malaria dapat menyebabkan dalam jangka waktu lama. Berikut adalah komplikasi toksisitas pada retina. Sehingga disarankan untuk efek samping organ yang dapat timbul sekalipun pada melakukan skrining retinopati pada saat evaluasi awal pasien non SLE :10,11 dan evaluasi lanjutan berkala. Pada buku rekomendasi a. Komplikasi mata : deposit kornea ( 10 %), dicantumkan waktu evaluasi mata, macam evaluasi mata dan penggunaan panduan anti malaria serta retinopati ( dosis tinggi dan pemakaian dalam pemantauannya.16 jangka waktu lama ). Disarankan pemeriksaan skrining mata sebelum terapi dan cek berkala ke European League Against Rheumatism (EULAR) bagian mata jika menggunakan HCQ dalam jangka Pada Rekomendasi EULAR, HCQ direkomendasikan waktu yang lama. b. Komplikasi kardiovaskuler : insiden jarang namun untuk semua pasien SLE. Didapatkan bukti bersifat serius. Manifestasi klinis yang sering menguntungkan untuk semua pasien SLE, adalah restriktif atau dilated cardiomiopati, sedangkan efek yang kurang menguntungkan jarang gangguan irama jantung ( AV blok atau RBBB ), nyeri dijumpai. Pemeriksaan kadar obat dalam darah dada tidak spesifik. Faktor resiko kardiotoksik sangat dianjurkan. Untuk menghindari toksisitas obat HCQ meliputi : usia lanjut, wanita, pemakaian retina dianjurkan melakukan test skrining karena abnormalitas retina melebihi 10% pada 20 tahun pemakaian. Faktor resiko mayor untuk retinopati Temu Ilmiah Reumatologi 2021 5
Lita Diah R 2. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, et al. meliputi lamanya waktu terapi (OR 4.71 untuk 5 EULAR recommendations for the management of tahun terapi ), chronic kidney disease ( OR 8.56) and antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. pre-existing retinal atau macular disease (OR 0.37) 2019;78:1296–304. .Berdasarkan data didapatkan resiko toksisitas sangat rendah jika digunakan dosis sangat rendah dibawah 5 3. Fessler BJ, Alarcon GS, McGwin G Jr, Roseman J, mg/kg BB, dalam artian dosis harian tidak melewati Bastian HM, Friedman AW, et al. Systemic lupus batas ini. Namun hal ini perlu konfirmasi lebih lanjut erythematosus in three ethnic groups: XVI. Association dibanding dosis ≤ 6,5 mg /Kg BB karena menyangkut of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage efek terhadap klinis. Pasien dengan remisi jangka accrual. Arthritis Rheum. 2005;52:1473–80. panjang dapat diberikan dosis yang rendah, meskipun tidak ada studi yang menyebutkan demikian. 1,2,6 4. Ibanez D, Gladman DD, Urowitz MB. Adjusted mean systemic lupus Erythematosus disease activity index- American College of Rheumatology (ACR) 2K is a predictor of outcome in SLE. J Rheumatol. Klorokuin atau HCQ telah direkomendasikan oleh 2005;32(5):824–7. ACR sebagai obat yang digunakan pada SLE dengan 5. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI, Garmendia dosis kurang lebih sama dengan 6,5 mg/kgBB. HCQ M, Villar I, Martinez-Berriotxoa A, et al. Effect of diberikan secara jangka panjang dengan berbagai antimalarials on thrombosis and survival in patients with keuntungan terutama untuk mencegah kekambuhan systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15:577–83. dan mencegah kerusakan organ. The American Academy of Ophthalmology (AAO) pada tahun 2002 6. Reis Neto et al. Revisiting hydroxychloroquine and melakukan review terkait efek samping retinopati dan chloroquine for patients with chronic immunity- memberikan rekomendasi skrining retinopati terkait mediated inflammatory rheumatic diseases. Advances pemakaian klorokuin dan HCQ berdasarkan dosis in Rheumatology .2020: 60:32 dan lamanya konsumsi obat. Retinopati terjadi pada 1% pasien dalam 5 tahun dan 20% dari pasien bisa 7. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, mengalami komplikasi retinopati setelah konsumsi Daikh DI, Fitzgerald JD, et al. American College of 20 tahun. Petri dan Rosenbaum,2020, menekankan Rheumatology guidelines for screening,treatment, and bahwa HCQ merupakan obat penting dengan banyak management of lupus nephritis. Arthritis Care Res manfaat untuk pasien SLE. Pemakaian HCQ tetap (Hoboken).2012;64:797–808. disarankan untuk memeriksa kadar obat didalam darah dan menekankan pentingnya compliance karena 8. Ghodke-Puranik Y, Niewold TB. Immunogenetics of HCQ mempunyai waktu panjang untuk tercapai steady systemic lupus erythematosus: a comprehensive review. state dalam darah dengan dosis yang tepat, sehingga J Autoimmun. 2015; 64: 125 menghimbau untuk tetap memberikan HCQ dengan skrining retinopati seperti yang telah ditetapkan tanpa 9. Lu Pan, Mei‑Ping Lu, Jing‑Hua Wang, Meng Xu, Si‑Rui kekhawatiran yang berlebihan. Pasien diwajibkan Yang. Immunological pathogenesis and treatment untuk menerima informasi saat awal diberikan obat of systemic lupus erythematosus .World Journal of HCQ dan wajib melakukan skrining agar tujuan obat Pediatrics (2020) 16:19–30 dapat tercapai dengan baik.6, 7,11 10. Eva Schrezenmeier, Thomas Dörner . Mechanisms Ringkasan of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nature Review Dari studi didapatkan bukti pada SLE, HCQ tidak Rheumatology.2020. Vol 16, March hanya digunakan untuk kasus ringan namun dapat digunakan untuk kasus SLE dengan keterlibatan organ. 11. Alberto Floris , Matteo Piga, Arduino Aleksander HCQ adalah kelompok obat dengan slow acting, efek Mangoni, Alessandra Bortoluzzi ,Gian Luca Erre. terapi bermanfaat pada penggunaan setelah 6 bulan. Protective Effects of Hydroxychloroquine against Pada fase akut HCQ dapat dikombinasikan dengan Accelerated Atherosclerosis in Systemic Lupus modalitas terapi lain. Erythematosus. Hindawi Mediators of Inflammation. Volume 2018, Article ID 3424136. Daftar Pustaka 1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer 12. C.Ponticelli,G.Moroni. Hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Expert Opinion on Drug Safety, M, Bajema I, Boletis JN,et al. Update of the EULAR 2017; 16:3, 411-419 ecommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78:736–45. 13. Kaiser R, Cleveland C, Criswell L. A. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: 6 results from a large, multi‑ethnic cohort. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68, 238–241 14. Ruiz‑irastorza, G. et al. effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus . 2006;15,577–583 15. Jinyoung Choi, Sang Taek Kim, Joe Craft. The Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus – An Update Curr Opin Immunol. 2012 ; 24(6): 651–657. 16. Perhimpunan Reumatologi Indonesia. Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi Indonesia, Diagnosis dan Pengelolaan Lupus Eritematosus Sistemik. 2019; 33-35 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Recommendation towards vaccination in autoimmune disease patient Cesarius Singgih Wahono Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD Saiful Anwar, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang Pendahuluan Prinsip dasar pedoman vaksinasi pada penyakit autoimun Pasien dengan penyakit autoimun pada umumnya rentan terhadap infeksi. Sebuah meta analisis oleh Dari beberapa pedoman pemberian vaksin Furer dkk, tahun 2019, pada pasien dengan lupus diberbagai negara/area (Eropa /EULAR, Swiss, eritematosis sistemik, artritis rheumatoid, sclerosis Kanada, Korea, India, Kuwait), terdapat beberapa sistemik, penyakit otot keradangan (dermatomyositis/ prinsip dasar pemberian vaksin pada pasien autoimun polymyositis), sindroma Sjogren, menunjukkan adanya yang mempunyai kesamaan. 5, 6, 7, 8, 9, 10 peningkatan kerentanan terhadap infeksi yang dapat dicegah dengan vaksinasi. Pasien-pasien tersebut 1. Manfaat vaksinasi jauh lebih besar daripada lebih mudah terkena infeksi Influenza, Streptococcus risikonya infeksi dan vaksinasi tidak mencetuskan pneumonia, Hepatitis B, Herpes zoster dan Human timbulnya penyakit autoimmun maupun papilloma virus, dengan hazard infection-pooled eksaserbasi penyakitnya. incidence rate ratio (IRR) sebesar 2.9 (95% CI 2.4 to 3.3).1 Kerentanan ini dapat karena penyakit autoimun Ditakutkan bahwa pemberian vaksin akan itu sendiri yang menyebabkan imunodefisiensi, mencetuskan autoimun atau memperburuk maupun karena pemberian glukokortikoid, dan derajat penyakit pasien autoimun, namun dari imunosupresan.2 berbagai penelitian, ternyata hal ini tidak terbukti. Beberapa penelitian pada pasien dengan artritis Pengembangan vaksin bukan hanya hasil yang reumatoid, penyakit jaringan ikat, spondiloartritis, paling sukses yang muncul dari penerapan imunologi, dan vaskulitis sistemik menunjukkan bahwa namun juga merupakan salah satu strategi pencegahan pemberian vaksin influenza, pneumokokus, kesehatan masyarakat terbaik dan terus memberikan tetanus toksoid, Haemophilus influenzae tipe b, dampak yang sangat besar terhadap pencegahan hepatitis A, hepatitis B dan human papilloma virus penyakit infeksi dan kematian di seluruh dunia.3 Ada aman dan tidak meningkatkan derajat aktivitas beberapa kekhawatiran mengenai kemanjuran dan penyakit. keamanan vaksinasi pada pasien dengan penyakit autoimun. Kekhawatiran tersebut umumnya karena 2. Vaksin diberikan pada pasien autoimun yang dalam pasien dengan penyakit autoimun dalam kondisi kondisi penyakitnya stabil. imunosupresi karena sedang menjalani pengobatan imunosupresan dan juga potensi peningkatan aktivitas Penelitian-penelitian tentang vaksin pada penyakit penyakit pasca vaksinasi.1, 4, autoimun, sebagian besar dilakukan pada pasien dalam kondisi stabil, dan didapatkan imunogenisitas, Pada umumnya, vaksin yang telah diteliti dalam efikasi daan keamanan yang baik. Terdapat sedikit uji klinis yang melibatkan penyakit autoimun penelitian, yang satu pada LES juvenile aktif, dan menunjukkan efikasi yang baik, imunogenisitas yang yang satu pada AR yang aktif juga, diberikan vaksin baik dan efek samping ringan yang sebanding dengan influenza H1N1, keduanya mendapatkan bahwa kontrol yang sehat, serta tidak memicu terjadinya serokonversi lebih rendah.11, 12, 13 kekambuhan.1 Dengan memperhatikan data-data uji klinis yang menunjukkan keamanan vaksinasi pada 3. Pada pasien yang baru terdiagnosis, sesegera penyakit autoimun,4 maka beberapa negara atau mungkin vaksin diberikan sebelum pemberian wilayah dunia, mengembangkan pedoman vaksinasi imunosupresan. pada penyakit autoimun, sehingga dapat menjadi pegangan para dokter yang akan memberikan Seperti diketahui bahwa terjadi peningkatan vaksinasi pada pasien penyakit autoimun. risiko infeksi pada penyakit autoimun, sehingga sebaiknya sesegera mungkin divaksin. Pada pasien yang baru terdiagnosis dan relatif stabil maka dianjurkan segera diberikan vaksin sebelum menerima pengobatan imunosupresan. Temu Ilmiah Reumatologi 2021 7
Cesarius Singgih Wahono Tabel 1. Rekomendasi pemberian vaksinasi pasca penghentian imunosupresan5, 6 Diharapkan dengan pemberian pada saat yang tepat ini, maka imunogenisitas vaksin optimal, Kategori obat Nama obat Vaksin mati Vaksin hidup dan bahkan vaksin hidup yang dilemahkan, dapat dilemahkan diberikan dengan aman. Glukokortikoid Prednison Obat tidak Dapat diberikan 4. Pada pasien yang telah diberikan imunosupresan, perlu pada: pemberian direkomendasikan untuk memberikan vaksin pada dihentikan setara prednisone saat dosis imunosupresan terendah. <20mg/hari, injeksi Imunogenisitas vaksin dapat berkurang pada pasien intraartikular/ yang sedang menerima terapi imunosupresan. bursa/tendon, Efeknya penekanan ini semakin tinggi sesuai steroid topical. dengan peningkatan dosis imunosupresan, sehingga untuk mencapai perlindungan terbaik, Antimalaria Hidroksikloro- Obat tidak Obat tidak perlu pasien dengan terapi imunosupresan, sebaiknya kuin perlu dihentikan divaksinasi bila dosisnya paling rendah. dihentikan 5. Vaksin hidup dilemahkan (live attenuated vaccine), hanya diperbolehkan pada pasien kondisi stabil dan DMARD/ Metotreksat Obat tidak Hanya untuk tidak dalam pemberian imunosupresan. perlu imunosupresan Leflunomid dihentikan varicella dan Secara umum, vaksin hidup dilemahkan harus dihindari pada pasien yang sedang dalam terapi Azatioprin herpes zoster: imunosupresan, karena vaksin ini mengandung mikro-organisme hidup yang dilemahkan yang Siklosporin dapat diberikan secara teoritis dapat menyebabkan infeksi dalam methotrexate ≤0.4 populasi penyakit autoimun yang rentan. Berdasarkan Sulfasalazin mg/kg/minggu atau pendapat ahli, jendela waktu yang lebih dipilih untuk ≤20 mg/minggu. vaksinasi dengan vaksin hidup adalah minimal 4 Siklofosfamid Untuk vaksin hidup minggu sebelum memulai pengobatan, berdasarkan keadaan dalam praktik klinis (secara lebih detil dapat Mikofenolat yang lain, harus dilihat pada tabel 1). mofetil menunggu 3 bulan. Namun vaksinasi seperti campak, mumps, rubella (MMR) dan vaksin herpes zoster yang dilemahkan Takrolimus Khusus untul hidup mungkin merupakan pengecualian. Pada pasien leflunomid, harus yang menerima steroid dan imunosupresan dosis menunggu minimal rendah, maka kedua vaksin ini dapat diberikan bila 2 tahun. memang sangat diperlukan dan keuntungan lebih besar daripada risikonya. Mengikuti rekomendasi DMARD biologi Etanercept Obat tidak Vaksin diberikan Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Adalimumab definisi dari 'terapi imunosupresif' meliputi Certolizumab perlu minimal setelah 1 penggunaan glukokortikoid selama ≥2 minggu dosis Golimumab setara dengan prednison 20mg/hari atau 2mg/kg Infliximab dihentikan bulan pemberian berat badan, juga metotreksat (MTX) ≥0.4mg/kg/ Tocilizumab minggu, azathioprine ≥3.0mg/kg/hari, sedangkan Abatacept etanercept. dosis di bawah tingkat ini dapat dianggap sebagai imunosupresi 'tingkat rendah'. Bila memung- Untuk Adalimumab, Kapan sebaiknya vaksinasi dilakukan pada kinkan, vaksin Certolizumab, pasien yang mendapatkan imunosupresan? diberikan Golimumab, Pada pasien autoimun yang akan divaksinasi dengan vaksin tidak aktif/mati (inactivated sebelum Infliximab, vaccine), secara umum tidak ada rekomendasi untuk menghentikan imunosupresan sementara, Rituximab pemberian Tocilizumab, namun pada vaksin hidup dilemahkan, ada beberapa rekomendasi khusus seperti terlihat pada tabel 1. abatacept Abatacept, vaksin 8 Vaksin diberikan setelah 3 diberikan 6-12 bulan. bulan pasca dihentikan Untuk rituximab, rituximab vaksin diberikan setelah 12 bulan. Rekomendasi khusus pada beberapa jenis vaksin Vaksin influenza Imunogenisitas vaksin influenza pada beberapa penyakit autoimun, misalnya artritis rheumatoid, lupus eritematosus sistemik, sindroma sjogren, sklerosis sistemik, sebanding dengan individu sehat, dan bahkan imunogenisitas ini dapat dipertahankan dalam pengobatan DMARDs sintetis konvensional (csDMARDs) atau obat anti-TNF. Vaksin influenza adalah inactivated vaccine dengan profil keamanan pada pasien autoimun baik, sehingga diindikasikan untuk semua pasien autoimun. 5, 6, 7, 8, 9 Vaksin pneumokokal Streptococcus pneumoniae menyebabkan sekitar 30-40% dari pneumonia yang didapat masyarakat. Infeksi S. pneumoniae dapat menyebabkan komplikasi parah atau kematian terutama pada orang usia ≥65 tahun, pasien dengan penyakit kronis, dan pasien immunocompromised. Terdapat peningkatan insidens Temu Ilmiah Reumatologi 2021
infeksi S. pneumoniae pada pasien autoimun yang Recommendation towards vaccination in autoimmune disease patient menerima anti-TNF, peningkatan angka masuk rumah sakit, bahkan terjadi peningkatan mortalitas namun imunogenisitas menurun bila pasien sedang sampai 2-5 kali populasi sehat. Oleh karena itulah menerima steroid dan imunosupresan. Jadi sebaiknya maka direkomendasikan vaksin ini diberikan pada vaksin ini diberikan pada kondisi penyakit stabil dan semua pasien autoimun. Vaksin pneumokokal yang pengobatan dosis terendah. 5, 6, 7, 8, 9 merupakan inactivated vaccine, mempunyai efikasi yang relatif sama dengan populasi umum, dengan Rekomendasi khusus vaksin COVID-19 profil keamanan yang baik dan tidak menyebabkan kekambuhan. 5, 6, 7, 8, 9 Beberapa organisasi reumatologi di seluruh dunia telah mulai mempublikasikan konsensus Vaksin hepatitis B tentang vaksinasi COVID-19 untuk pasien penyakit. Penggunaan imunosupresan pada pasien autoimun Diantaranya adalah rekomendasi dari American College of Rheumatology, European Alliance of cenderung menyebabkan reaktivasi hepatitis B, Associations for Rheumatology (EULAR) dan dan menyebabkan risiko komplikasi tinggi [91-93]. Singapore Chapter of Rheumatologist. Rekomendasi Sebuah studi retrospektif pada 123 pasien artritis ini menyatakan bahwa pasien penyakit reumatik reumatoid dengan HBsAg positif, melaporkan bahwa autoimun harus diprioritaskan untuk vaksinasi terjadi reaktivasi hepatitis B pada 30 pasien (24,4%) sebelum populasi umum yang tidak diprioritaskan selama pengobatan AR. [94] Vaksinasi hepatitis B pada usia dan usia yang sama. Disampaikan juga bahwa ditujukan terutama pada pasien dengan risiko tinggi, tidak ada kontraindikasi tambahan untuk vaksinasi dimana salah satunya adalah pasien autoimun yang COVID-19 untuk pasien AIIRD selain alergi yang mendapatkan DMARD biologi, misalnya anti TNF dan diketahui terhadap komponen vaksin. Rekomendasi rituksimab. Vaksin hepatitis B merupakan inactivated ini juga menyatakan tidak ada preferensi untuk satu vaccine, dengan profil keamanan untuk pasien vaksin COVID-19 dibandingkan yang lain. Ketiga autoimun yang baik, seperti populasi sehat, serta tidak rekomendasi ini menyatakan bahwa vaksin COVID-19 ada laporan tentang perburukan penyakit setelah dianjurkan diberikan pada pasien autoimun dalam divaksinasi. 5, 6, 7, 8, 9 kondisi stabil.14,15,16 Belum lama ini, Perhimpunan Ahli Penyakit Dalam Indonesia menyampaikan juga bahwa Vaksin hepatitis A vaksin COVID-19 direkomendasikan pada pasien yang Indikasi pemberian vaksin hepatitis A, sama stabil (tidak mengancam organ dan tidak mengancam nyawa).17 dengan populasi sehat. Vaksin ini sangat aman, bahkan dapat diberikan pada kondisi immunocompromise, Kesimpulan namun disarankan untuk diberikan sebelum pemberian imunosupresan, untuk mendapatkan 1. Manfaat vaksinasi jauh lebih besar daripada imunogenisitas terbaik. Namun dalam wabah hepatitis risikonya infeksi dan vaksinasi tidak mencetuskan A, pemberian vaksin ini tidak menunggu diberhentikan timbulnya penyakit autoimmun maupun imunosupresan pada pasien autoimun. 5, 6, 7, 8, 9 eksaserbasi penyakitnya. Vaksin human papilloma virus (HPV) 2. Vaksin diberikan pada pasien autoimun yang Suatu studi multisenter di Korea menunjukkan dalam kondisi penyakitnya stabil. bahwa dibandingkan kelompok control, pasien lupus 3. Pada pasien yang baru terdiagnosis, sesegera eritematosus sistemik mempunyai risiko yang lebih mungkin vaksin diberikan sebelum pemberian tinggi untuk terinfeksi HPV (24.6% vs. 7.9%, OR imunosupresan. 3.8), serta berisiko lebih tinggi untuk terjadinya pap smear abnormal (16.4% vs. 2.8%, OR 4.4). Vaksin 4. Pada pasien yang telah diberikan imunosupresan, HPV diindikasikan pada pasien autoimun, terutama direkomendasikan untuk memberikan vaksin wanita, usia 13 -16 tahun sampai maksimal 26 tahun, pada saat dosis imunosupresan terendah. dan sebaiknya sebelum mereka melakukan kontak seksual yang pertama. Vaksin HPV merupakan 5. Vaksin hidup dilemahkan (live attenuated vaccine), inactivated vaccine, dengan profil keamanan yang hanya diperbolehkan pada pasien kondisi stabil baik dan tidak memicu peningkatan derajat penyakit, dan tidak dalam pemberian imunosupresan. 6. Vaksin COVID-19 direkomendasikan untuk diberikan pada pasien autoimun yang dalam kondisi stabil. Temu Ilmiah Reumatologi 2021 9
Cesarius Singgih Wahono 9. Kumar S, Rath P, Malaviya AN. A practical guide to adult vaccination for patients with autoimmune Daftar Pustaka inflammatory rheumatic diseases in India. Indian J Rheumatol 2017;12:160-8. 1. Furer V, Rondaan C, Heijstek M, et al. Incidence and prevalence of vaccine preventable infections in adult 10. AlEnizi A, AlSaeid K, Alawadhi A, Hasan E, Husain patients with autoimmune inflammatory rheumatic EH, AlFadhli A, et al.Kuwait Recommendations on diseases (AIIRD): a systemic literature review informing Vaccine Use in People with Inflammatory Rheumatic the 2019 update of the EULAR recommendations for Diseases. Int J Rheumatol 2018. https://doi. vaccination in adult patients with AIIRD. RMD Open org/10.1155/2018/5217461 2019;5:e001041. doi:10.1136/ rmdopen-2019-001041 11. Huang Y, Wang H, Tam WWS. Is rheumatoid arthritis 2. Buhler S, Eperon G, Ribi C, Kyburz D, Gompel F van, associated with a declined immunogenicity of influenza Visser LG, et al. Vaccination recommendations for adult vaccination? A systematic review and meta-analysis. patients with autoimmune inflammatory rheumatic Curr Med Res Opin 2017;0(0):000. Available from: diseases. Swiss Med Wkly. 2015;145:w14159. http://dx.doi.org/10.1080/03007995.2017.1329140 3. Cambronero MR, Prado-Cohrs D, Lopez Sanroma 12. Campos LMA, Silva CA, Aikawa NE, et al. High M. Conceptos inmunológicos básicos aplicados a la disease activity: an independent factor for reduced vacunología. Vacunas. 2017. https://doi.org/10.1016/j. immunogenicity of the pandemic influenza A vaccine in vacun.2017.10.001. patients with juvenile systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res 2013;65:1121–7.10.1002/acr.21948 4. Rondaan C, Furer V, Heijstek MW, Agmon-levin N, Bijl M, Breedveld FC, et al. Efficacy , immunogenicity 13. Ribeiro ACM, Guedes LKN, Moraes JCB, et al. Reduced and safety of vaccination in adult patients with seroprotection after pandemic H1N1 influenza autoimmune inflammatory rheumatic diseases : a adjuvant-free vaccination in patients with rheumatoid systematic literature review for the 2019 update of arthritis: implications for clinical practice. Ann Rheum EULAR recommendations. RMD Open 2019;5:e001035. Dis 2011;70:2144–7 doi:10.1136/ rmdopen-2019-001035 14. American College of Rheumatology. COVID-19 5. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, Levin NA-, Vaccine Clinical Guidance Summary for Patients with Assen S Van, Bijl M, et al. 2019 update of EULAR Rheumatic and Musculoskeletal Diseases [Internet]. recommendations for vaccination in adult patients 2021. Available from: https://www.rheumatology.org/ with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. About-Us/Newsroom/Press-Releases/ID/1138 Ann Rheum Dis 2020;79:39–52. doi:10.1136/ annrheumdis-2019-215882 15. EULAR. EULAR View-points on SARS-CoV-2 vaccination in patients with RMDs Related information [Internet]. 6. Buhler S, Eperon G, Ribi C, Kyburz D, Gompel F van, Available from: https://www.eular.org/eular_sars_ Visser LG, et al. Vaccination recommendations for adult cov_2_vaccination_rmd_patients.cfm patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Swiss Med Wkly. 2015;145:w14159 16. Santosa A, Xu C, Arkachaisri T, Kong K, Lateef A, Lee T, et al. Recommendations for COVID-19 Vaccination 7. Seo BY, Moon SJ, Jeon CH, Song JY, Sung YK, Jeong SJ, in People with Rheumatic Disease: Developed by the et al.The Practice Guideline for Vaccinating Korean Singapore Chapter of Rheumatologists [Internet]. Patients with Autoimmune Inflammatory Rheumatic medRxiv. 2021. Available from: https://www.medrxiv. Disease. Infect Chemother 2020 Jun;52(2):252-280 org/content/10.1101/2021.03.01.21252653v2.full https://doi.org/10.3947/ic.2020.52.2.252 17. PAPDI. Rekomendasi PAPDI tentang pemberian 8. Papp KA, Haraoui B, Kumar D, Marshall JK, Bissonnette R, vaksinasi COVID-19 pada pasien dengan et al. Vaccination Guidelines for Patients with Immune- penyakitpenyerta/ komorbid. 18 Maret 2021. mediated Disorders Taking Immunosuppressive Therapies: Executive Summary. J Rheumatol 2019; doi:10.3899/jrheum.180784 10 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Manifestasi Klinis dan Evaluasi Gangguan Kulit Pada Sklerosis Sistemik Rakhma Yanti Hellmi Divisi Reumatologi, Departemen Penyakit Dalam, RSUP Dr Kariadi /FK UNDIP Semarang Sklerosis Sistemik merupakan suatu penyakit demikian, SS dapat dipicu oleh beberapa faktor risiko autoimun jaringan ikat yang ditandai dengan adanya diantaranya : deposisi kolagen pada kulit dan organ dalam yang berhubungan dengan vaskulopati dan produksi 1. Jenis Kelamin autoantibodi.Terdapat dua klasifikasi pada SS Penelitian menunjukkan kejadian SS memiliki yaitu SS terbatas dan SS difus. SS terbatas memiliki hubungan dengan jenis kelamin dengan karakteristik kekakuan kulit, yang sering terdapat perbandingan perempuan: laki-laki 3:1. pada daerah distal dari lengan dan paha, dan secara umum jarang disertai keterlibatan organ dalam. SS 2. Ras difus memiliki gejala kekakuan kulit pada daerah Studi di Michigan oleh Mayes melaporkan proksimal lengan dan daerah distal paha yang prevalensi Afrika-Amerika dibandingkan dengan berkaitan dengan kerusakan organ dalam. Eropa-Amerika memiliki rasio prevalensi 1.15 (95% CI 1.02-1.30). Kasus skleroderma pertama kali dilaporkan oleh Carlo Curzio pada tahun 1753 di Napoli yang 3. Usia menyerang seorang wanita yang berumur 17 tahun. Pada studi Michigan, secara signifikan pasien Hubungan skleroderma dengan fenomena Raynaud, Afrika-Amerika lebih muda terkena SS pertama kali dilaporkan oleh Maurice Raynaud pada dibandingkan pasien Eropa Amerika (p<0.001). tahun 1865, kemudian pada tahun-tahun berikutnya Mayes et al melaporkan insiden tertinggi terjadi diketahui bahwa penyakit ini juga menyerang organ pada usia 45-54 pada wanita Afrika Amerika, dan visceral. Pada tahun 1964, Goetz mengusulkan istilah 65-74 tahun pada wanita kulit putih. Progressive Systemic Sclerosis yang menggambarkan lesi yang luas, baik di kulit maupun di organ viseral. 4. Riwayat Keluarga Pada tahun 1964, Winterbauer mendiskripsikan salah satu varian dari skleroderma yang hanya terbatas 5. Faktor lingkungan pada ekstremitas distal dan muka yang disebut CREST Para peneliti telah berusaha untuk menemukan Syndrome. hubungan antara agen infeksi tertentu (virus dan bakteri), dan gen yang diduga kuat berkaitan Epidemiologi dengan terjadinya SS, yaitu : a. Silika Skleroderma merupakan penyakit yang b. Bahan pelarut kimia jarang, dengan perkiraan prevalensinya di c. Vinil Clorida Amerika Serikat sekitar 276 – 300 kasus per 1 juta d. Bleomisin orang dan insidensinya sekitar 20 kasus per 1 juta e. Pentazosin orang per tahun. Wanita lebih banyak menderita f. Virus ( Parvovirus B19, Citomegalovirus / penyakit ini dibandingkan laki-laki dan cenderung CMV, Helicobacter pylory) lebih berat pada Afro-Amerika dan warga Amerika asli dibandingkan orang kulit putih. Hal ini jarang terjadi Patofisiologi pada anak-anak dimana usia puncaknya sekitar 45-60 tahun dan memiliki prognosis yang lebih buruk pada Patogenesis sklerosis sistemik kompleks. usia yang lebih tua. Manifestasi klinis dan patologis merupakan hasil dari tiga proses yang berbeda: 1) lesi vaskular Etiologi fibroproliferatif berat dari arteri kecil dan arteriol, 2) deposit kolagen yang berlebihan , sering progresif dan Faktor pemicu yang menyebabkan proses patogen matriks ekstraseluler makromolekul lain (ECM) pada sklerosis sistemik belum diidentifikasi dengan pasti. kulit dan berbagai organ internal, dan 3) perubahan Tidak ada satu penyebab spesifik dari SS . Namun kekebalan humoral dan selular. Tidak jelas proses mana yang paling penting atau bagaimana mereka Temu Ilmiah Reumatologi 2021 saling terkait selama perkembangan dan progesifitas penyakit. 11
Rakhma Yanti Hellmi Tabel 2. Diagnosis SSc berdasarkan ACR-EULAR (American College of Rheumatology-European League Gambar 1. Perkembangan Vaskulopati Disfungsi sel endotel memungkinkan daya tarik Againts Rheumatism) 2013 kemokin dan sitokin-yang diperantarai sel inflamasi dan prekursor fibroblas (fibrosit) dari aliran darah kriteria keterangan skor dan sumsum tulang dan perpindahannya ke jaringan 9 sekitarnya, mengakibatkan pembentukan proses Penebalan kulit jari-jari inflamasi kronis dengan partisipasi makrofag dan kedua tangan memanjang ke limfosit T dan B, dengan produksi lebih lanjut dan proksimal sekresi sitokin dan faktor pertumbuhan dari sel ini. Perubahan vaskular mempengaruhi arteri kecil sendi metacarpophalangeal Jari bengkak 2 dan arteriol. Disfungsi vaskular adalah salah satu (kriteria yang memadai) perubahan paling awal dari sklerosis sistemik. Sclerodactyly jari (distal ke 4 Gangguan berat pada pembuluh darah kulit yang Penebalan kulit jari (hanya sendi metacarpophalangeal kecil dan organ internal, termasuk disfungsi endotel, menghitung skor lebih tetapi proksimal ke sendi inter- fibrosis subendotel dan infiltrasi seluler perivaskular tinggi) phalangeal proksimal) dengan sel T teraktifasi dan makrofag, terdapat pada sklerosis sistemik yang mempengaruhi jaringan. Lesi ujung jari (hanya Ulkus ujung digital 2 Urutan peristiwa (gambar 1) hasil dalam menghitung skor yang lebih perkembangan vaskulopati fibroproliferatif progresif tinggi) Bekas luka pitting ujung jari 3 dan parah, dan akumulasi fibrosis jaringan berlebihan dan luas, merupakan ciri karakteristik fibrosis proses teleangiectasia 2 penyakit. 2 Kapiler lipatan kuku ab- Penegakkan Diagnosis normal PAH 2 ILD 2 Diagnosis sklerosis sistemik ditegakkan Hipertensi arteri pulmonalis berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan dan / atau penyakit paru Anti-centromere 3 penunjang, meskipun penegakkan diagnosis secara interstitial(skor maksimum Anti-topoisomerase 3 klinis agak sulit sebelum timbul kelainan kulit yang adalah 2) Anti-RNA polymerase III khas. Kemungkinan sklerosis sistemik harus dipikirkan bila ditemukan gambaran fenomena Raynaud pada Fenomena Raynaud’s wanita berumur 20-50 tahun. Autoantibodi terkait-SSc (anticentromere, anti-to- poisomerase I [anti-Scl-70], anti-RNA poli- merase III) (skor maksimum adalah 3) Total skor Kriteria ini berlaku untuk setiap pasien yang dipertimbangkan untuk dimasukkan dalam studi sklerosis sistemik. Kriteria tidak berlaku untuk pasien dengan penebalan kulit yang sebagian jari atau untuk pasien yang memiliki kelainan seperti scleroderma (misalnya, fibrosis sklerosis nefrogenik, morphea generalisata, fosciitis eosinofilik, skleredema diabeticorum, scleromyxedema, erythromyalgia, porphyria, lichen sclerosis, penyakit graft-versus-host, cheiroarthropathy diabetes). Skor total ditentukan dengan menambahkan bobot (skor) maksimum di setiap kategori. Pasien dengan skor total ≥9 diklasifikasikan sebagai definitif sklerosis sistemik. Ada beberapa bentuk skleroderma yang mengenai kulit secara lokal tanpa disertai kelainan sistemik. Keadaan ini disebut skleroderma lokal dan harus dibedakan dengan sklerosis sistemik terbatas. Termasuk dalam kelompok ini adalah morfea, skleroderma linier dan skleroderma encoup de sabre. 12 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Tabel 3. Perbedaan antara sklerosis sistemik terbatas dan difus Manifestasi Klinis dan Evaluasi Gangguan Kulit Pada Sklerosis Sistemik Skleroderma terbatas Skleroderma difus Temuan fisik dari Fenomena Raynaud sekunder termasuk sianosis dan tanda-tanda iskemik kerusakan 1. Fenomena Raynaud 1. Fenomena Raynaud berlangsung jari, seperti digital pitting, terlihat pada kapiler kuku, berlangsung dalam jangka dalam jangka waktu yang ulserasi iskemik, dan pterygium inversus unguis waktu yang lama. singkat. (yaitu, distal kuku kepatuhan untuk permukaan ventral lempengan kuku). 2. Penebalan kulit pada wajah, 2. Penebalan kulit ditambah di area paha, tangan, dan kaki badan, seluruh lengan dan kaki, Gambaran yang sering sering jumpai pula pada SSc tendon.. adalah kalsinosis kulit, merupakan deposisi kalsium 3. Progesifitas lambat. pada kulit dan jaringan subkutan. 4. Dapat disertai artralgia ringan, 3. Progesifitas cepat. Pada kasus Skleroderma terbatas maupun difus 4. Disertai artralgia/artritis, terdapat gambaran perubahan kulit yang lain jarang mengenai tendon. diantaranya adalah : 5. Problem utama : ulkus jari, sindrom terowongan karpal. 1. Xerosis 5. Semua organ viseral dapat 2. Alopecia fibrosis esofagus, usus halus 3. Teleangiektasis dan paru. terkena. 4. Dispigmentasi 6. Ketahanan hidup10 tahun 6. Ketahanan hidup10 tahun 40% 5. Kalsinosis Kutis >70% 7. Berhubungan dengan anti scl 70 6. Ulserasi 7. Antisentromer pada 50 – 90% 7. Onikodistropi kasus: Anti-topi-1 pada 10 – 8. Lipodistropi 15% kasus. 9. Atropi Blanche Ada beberapa bentuk skleroderma yang mengenai Modified Rodnan Skin Score (mRSS) kulit secara lokal tanpa disertai kelainan sistemik. Keadaan ini disebut skleroderma lokal dan harus Modified Rodnan skin score (mRSS) adalah ukuran dibedakan dengan sklerosis sistemik terbatas. ketebalan kulit yang digunakan sebagai ukuran Termasuk dalam kelompok ini adalah morfea, klinis sklerosis sistemik. Pengukuran ketebalan kulit skleroderma linier dan skleroderma encoup de sabre. digunakan sebagai ukuran keparahan dan prediktor Morfea adalah perubahan skleroderma setempat kematian pasien SSc. Peningkatan penebalan yang dapat ditemukan pada bagian tubuh mana saja. kulit umumnya terkait dengan keterlibatan organ Fenomena Raynaud sangat jarang didapatkan. internal yang baru atau memburuk dan peningkatan mortalitas. modified Rodnan skin score yang buruk Manifestasi kulit skleroderma dikaitkan dengan keterlibatan ginjal dan jantung yang lebih tinggi. Fenomena Raynaud diinduksi dingin merupakan manifestasi paling umum dari sklerosis, sistemik Modified Rodnan skin score memiliki karakteristik terjadi pada lebih dari 95% pasien. Jari-jari pasien sebagai berikut: dapat berubah putih (vasospasm) biru-ungu (iskemia) merah (hiperemia); Hal ini dipicu oleh pemaparan 1. Layak: Mudah dilakukan tanpa peralatan dan terhadap suhu dingin atau stres emosional. Fenomena membutuhkan sedikit waktu; Raynaud idiopatik atau primer biasanya terjadi pada remaja perempuan, dan tidak terkait dengan 2. Validitas Wajah: Menangkap dan mengukur komplikasi iskemik. Sebaliknya, fenomena Raynaud ketebalan kulit; sekunder cenderung terjadi pada usia lebih tua dan sering menyebabkan kerusakan jaringan. 3. Validitas isi: Meliputi area tubuh yang terpengaruh SS; Gambar 2. Gambaran klinis pada sklerosis sistemik. A. kapiler bantalan kuku dilatasi; B. ulcer jari iskemik; 4. Validitas kontruksi: Berhubungan dengan C. telangektasia; D. sklerodactily dan scleroderma tangan pengukuran SS lainnya seperti durometer dan dengan kontraktur fleksi jari; E. scleroderma siku dengan ultrasound; papula karena fibrosis dermis dengan limphedema; 5. Kriteria Validitas: Mencerminkan standar emas dan F.kalsinosis subkutaneus.2 biopsi kulit. Korelasi antara perkiraan klinis ketebalan dan biopsi 7 mm adalah 0,81. Temu Ilmiah Reumatologi 2021 6. Sensitivitas terhadap perubahan: Analisis uji klinis multisenter menunjukkan perubahan dari waktu ke waktu. 13
Rakhma Yanti Hellmi Gambar 3. Dokumen mRSS. 2. Hachulla E, Bruni C, Mihai C. EULAR Textbook on Systemic Sclerosis. BMJ Publishing Group Limited; 2019. https:// Daftar Pustaka : on the books.google.co.id sclerosis. 1. Fuschiotti P. Current perspectives 3. Barnabe C, Joseph L, Belisle P, et al. Prevalence of immunopathogenesis of systemic Systemic Lupus Erythematosus and Systemic Sclerosis ImmunoTargets Ther. 2016;5:21-35. in the First Nations Population of Alberta , Canada. 2012;64(1):138-143. doi:10.1002/acr.20656 4. Matucci-cerinic M, Kahaleh B, Wigley FM. Systemic Sclerosis ( Scleroderma , SSc ) is a Vascular Disease. Published online 2003. doi:10.1002/art. 5. Van Den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: An American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-1755. doi:10.1136/ annrheumdis-2013-204424 6. Hamijoyo L. Sklerosis Sistemik. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 5th ed. Jakarta: Interna; 2013;3277-86 7. Khanna D; Furst DE; Clements PJ; et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2017;2(1):11–8. 14 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Terapi Target pada Nefritis Lupus Ayu Paramaiswari Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RSUP Dr Sardjito- Fakultas Kedokteran Kesehatan Masyarakat Keperawatan Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta Keluaran pasien dengan nefritis lupus yang optimal, maka dipertimbangkan untuk mengkombinasikan imunosupresan standart atau Nefritis lupus (LN) adalah komplikasi yang berat menambahkan inhibitor kalsineurin. Beberapa pada Lupus Eritematosus Sistemik (SLE) yang bisa penelitian dengan populasi etnis Asia menduga bahwa berkembang menjadi gagal ginjal pada sekitar 10% kombinasi MMF dosis rendah dengan takrolimus lebih pasien dalam waktu 5 tahun setelah pertama kali efektif daripada MMF tunggal meskipun keamanan muncul. Diagnosis dan terapi standart saat ini tidak dan efikasi jangka panjangnya masih dipertanyakan. cukup memuaskan dan tidak bisa memprediksi secara Kalsineurin inhibitor baru, voclosporine, yang akurat akan respon terapi maupun luaran jangka dimodifikasi untuk meningkatkan potensi dan panjang pada pasien (Davidson, Aranow and Mackay, menurunkan toksisitas telah menunjukkan efikasi 2019). dalam bentuk kombinasi dengan MMF dosis rendah dan menyebabkan penurunan dosis steroid yang lebih Glomerulonefritis SLE adalah karakteristik dari cepat pada 2 uji klinis. Kombinasi imunosupresan penyakit kompleks imun dan manifestasi yang paling dengan obat biologik belum menunjukkan kesuksesan sering dari LN. Diantara semua autoantibodi, anti ds dalam uji klinis acak pada pasien LN. Penambahan DNA memegang peran sentral karena yang paling belimumab pada siklofosfamid atau rituksimab atau sering ditemukan pada biopsi ginjal dan bisa dipakai keduanya adalah pendekatan yang rasional untuk sebagi biomarker. Sel B adalah prekursor dari sel mencegah ekspansi dari sel B autoreaktif yang yang memproduksi autoantibodi dan berperan disebabkan tingginya kadar B cell Activating Factors sentral dalam patogenesis LN. Nefritis interstitial (BAFF) akibat deplesi sel B. Tetapi data dari uji klinis juga bisa terjadi pada LN sebagai manifestasi yang CALIBRATE menunjukkan tidak ada perbaikan luaran unik dari penyakit ginjal atau terjadi terkait adanya pada minggu ke 24 dan 48 pada pemberian regimen glomerulonephritis. Kondisi ini biasanya ditandai siklofosfamid, rituksimab, prednison dan belimumab dengan adanya infiltrat yang kaya akan sel T dan B dibandingkan dengan regimen yang sama tetapi tanpa yang kadang terorganisir dalam bentuk agregat atau belimumab (Davidson, Aranow and Mackay, 2019). mungkin struktur yang menyerupai germinal sentral dan adanya produksi dari autoantibodi lokal. Inflamasi Konsep terapi target pada nefritis lupus tubulointerstitial biasanya berhubungan dengan prognosis jangka panjang LN dan risiko terjadinya Pemahaman yang lebih baik terhadap gagal ginjal terminal. Diagnosis dan pengobatan LN etiopathogenesis SLE menyebabkan munculnya yang tepat mempunyai dampak positif pada survival sejumlah obat biologik yang secara spesifik mentarget maupun resiko terjadinya penyakit ginjal terminal. jalur yang menyebabkan terjadinya maupun Induksi dan mempertahankan remisi adalah kunci dari berkembangnya SLE. Rituksimab (RTX) dan belimumab pengobatan LN. Identifikasi dari keseimbangan yang adalah obat agen biologik yang sudah tersedia di tepat antara aktivitas penyakit, kerusakan organ, dan praktek klinis, sementara obat-obat yang lain masih derajat imunosupresan adalah penting. Kortikosteroid dalam uji klinis (Basta et al., 2020). Tersedianya obat sendiri tidak cukup dalam pengobatan LN sehingga biologik dengan target molekular menjadi menarik, perlu dikombinasi dengan imunosupresan. dan diantara target yang mungkin, kompartemen sel B Siklofosfamid adalah regimen yang sudah diketahui mempunyai rasionalitas yang cukup kuat. Tetapi bukti efektifitas jangka panjangnya. Meskipun demikian yang mendukung penggunaanya dalam praktek klinis MMF juga mempunyai efikasi yang sama paling tidak masih sedikit (Basta et al., 2020). pada uji klinis jangka pendek dan menengah dengan profil efek samping yang lebih sedikit (Cassia et al., Pendekatan anti CD-20 dan rituksimab 2017). CD 20 adalah antigen yang spesifik pada Mycophenolate (MMF) atau siklofosfamid (CYC) membrane sel B yang terlibat dalam diferensiasi dan yang dikombinasi dengan prednison dosis tinggi stimulasi sel B dan T. Antigen ini diekspresikan secara adalah terapi standard untuk LN. Karena remisi luas oleh semua lini sel B kecuali pada pro limfosit B dari LN rendah meskipun dengan penatalaksaaan dan sel plasma. RTX adalah suatu antibodi monoklonal Temu Ilmiah Reumatologi 2021 15
Ayu Paramaiswari stimulator limfosit B (Blys) atau B cell Activating Factor (BAFF). Peran sentralnya dalam autoimunitas sudah chimeric tipe I yang mentarget molekul permukaan jelas. Pada uji klinis fase III, BLISS-52 dan BLISS -76 CD 20 sel B secara selektif. Pada tahun 1997 disetujui untuk melihat efikasi belimumab intravena pada SLE sebagai terapi untuk NHL dan penggunaannya makin aktif. Kedua studi mengeluarkan pasien dengan LN luas pada berbagai penyakit autoimun seperta RA aktif berat dan manifestasi sistem syaraf pusat berat. dan vaskulitis terkait ANCA. Kerja dari RTX adalah Perbaikan aktivitas penyakit yang bermakna tercapai mendistribusikan kembali CD 20 ke dalam rakitan pada kelompok terapi dibandingkan kontrol, sehingga lemak dan menginduksi kematian CD 20 sel B melalui bisa dikatakan end point nya tercapai. Belimumab 3 mekanisme yaitu complement dependent cytotoxicity juga menurunkan flare dan penggunaan steroid, serta (CDC), antibody dependent cytotoxicity (ADCC), dan perbaikan dalam hal HRQol dan derajat kelelahan. Hal antibody dependent cellular phagocytosis. Mekanisme ini yang menyebabkan belimumab disetujui untuk di yang lain adalah menyebabkan kematian sel secara pakai sebagai terapi SLE. Efektivitas dan keamanan langsung melalui aktivasi pensinyalan intraselular pro belimumab subkutan juga sudah dikonfirmasi pada uji apoptosis. Enam survey restrospektif dan prospektif klinis yang lain. Berdasarkan hasil uji klinis acak (RCT) yang melibatkan lebih dari 50 pasien untuk menilai dan pengalaman praktek sehari-hari, belimumab efektifitas RXT pada SLE dengan LN menunjukkan efektif diberikan pada pasien dengan penyakit bahwa RTX efektif dalam mengontrol penyakit secara yang aktif, secara serologi aktif, dengan pemakaian keseluruhan dan menggantikan steroid. Respon prednison yang tinggi. Penggunaan yang lebih awal ginjalnya memberikan hasil yang positif dengan efek akan mencapai respon klinis yang lebih baik. Peran samping yang relatif rendah khususnya pada populasi belimumab dalam LN masih diperdebatkan dan akan yang mempunyai karakteristik kekambuhan berulang menjadi lebih jelas apabila sudah ada publikasi hasil dan memerlukan beberapa obat imunosupresan. uji klinis RCT yang sedang berlangsung yaitu BLISS- Kohort yang lebih besar pada pasien LN yang LN fase III. Pengumpulan analisis post hoc dari studi mengalami relaps atau refrakter dan mendapat terapi BLISS yang ditujukan untuk melihat efek belimumab RTX menunjukkan hasil adanya response rate yang pada pasien dengan keterlibatan ginjal menunjukkan positif yaitu 67% pada bulan ke 6 dan 12 dengan perbaikan yang besar pada kelainan ginjal pada perbaikan proteinuria (4,41 gram saat awal vs 1,31 pasien dengan aktivitas serologik pada saat awal atau gram post terapi , p =0,006) dan kadar albumin serum mendapatkan terapi MMF. Ditemukannya ekspresi (28,55 gram pada awal dengan 36,46 gram post terapi, BAFF yang berasal dari sel epitel tubulus ginjal yang p< 0,001) (Cassia et al., 2017). menyebabkan kerusakan ginjal dan berhubungan dengan aktivitas LN pada tikus dan manusia lebih Dua studi besar fase III randomized placebo- mendukung efikasi belimumab ini pada LN. Tetapi controlled trials in non-renal lupus (EXPLORER) perlu dicatat bahwa terdapat laporan kejadian onset dan renal lupus (LUNAR) gagal mencapai primary baru LN pada pasien yang menerima belimumab. endpoint, sehingga RTX masih belum mendapatkan Suatu studi preliminary observasional retrospective lisensi. Meskipun demikian efikasi RTX dalam dari suatu kohort di Swedia menunjukkan adanya mengobati LN refrakter dan SLE non renal berat peningkatan risiko dan/atau waktu yang lebih pendek terlihat dalam beberapa studi observasional. untuk munculnya LN de novo pada pasien SLE non EULAR baru menyatakan bahwa RTX sebaiknya renal yang menerima belimumab. Jadi seleksi pasien dipertimbangkan untuk pengobatan lupus refrakter yang cocok untuk terapi belimumab yang didasarkan yang mengancam jiwa(Basta et al., 2020). Meskipun atas aktivitas serologinya bisa bermasalah karena gagal dalam menunjukkan keberhasilan secara klinis, adanya resiko yang tinggi untuk terjadinya LN de novo kedua uji klinis tersebut menunjukkan bahwa RTX (Basta et al., 2020). efektif dalam menurunkan kadar anti dsDNA dan meningkatkan kadar komplemen. Deplesi sel B saat ini Disain terapi kombinasi untuk mentarget dua hanya direkomendasikan sebagai terapi penyelamatan atau lebih jalur bisa merupakan strategi yang efektif untuk pasien yang refrakter pada terapi induksi dan dalam pengobatan lupus, termasuk pada terapi pemeliharaan lini ke-satu dan ke-dua atau pada biologik ini. Dua uji klinis yang sedang berjalan yaitu kondisi khusus dimana sangat diperlukan adanya BLISS-BELIEVE dan BEAT adalah mengevaluasi terapi terapi pengganti steroid (Cassia et al., 2017). kombinasi RTX dengan belimumab. Pendekatan terapi kombinasi ini sangat rasional. Pertama, belimumab Modulasi survival sel B menyebabkan mobilisasi sel B memori dari jaringan, Satu-satunya agen biologi yang mempunyai meskipun penurunan kadar sel B perifer secara lisensi untuk SLE adalah belimumab, suatu antibodi Temu Ilmiah Reumatologi 2021 monoklonal human yang dapat menghambat 16
keseluruhan menyebabkan sel B yang terdapat dalam Terapi Target pada Nefritis Lupus jaringan menjadi lebih rentan terhadap deplesi akibat RTX. Kedua, pengeblokan dari kadar BAFF yang tinggi 22 monoclonal antibody ), terapi yang mentarget jalur- pada serum akan memberikan efek yang baik terhadap jalur intraselular seperti The Bruton’s tyrosine kinase rekonstitusi sel B setelah deplesi. Efek sinergis dan (BTK), The spleen Tyrosin kinase (SYK), janus kinase aditif pada kombinasi tersebut telah ditunjukkan pada -signal transducer and activator of transcription (JAK- studi pre klinis pada tikus yang rentan tejadi lupus dan STAT), CD 40 inhibitor (BG9588), dan CTLA4. Selain beberapa laporan kasus (Basta et al., 2020). itu juga ada inhibitor proteasome yang terutama mentarget sel plasma. Ixasomib suatu inhibitor Terapi target sel B yang lain proteasome oral dikatakan mempunyai kemanan yang Beberapa obat yang masih dalam uji klinis lebih baik pada uji klinis LN (NCT02176486) tetapi masih memerlukan penelitian lebih lanjut (Cassia et fase II dan III mentarget protein-protein yang ada al., 2017). pada sel B seperti atacicept yang mentarget TACI (Transmembrane activator and calcium-modulator Alur tatalaksana nefritis lupus and cytophilin ligand interactor). Trial LN dengan atacicept dihentikan disebabkan karena munculnya Rekomendasi penatalaksanaan LN adalah hipogamaglobulinemia dan infeksi bila ditambahkan glukokortikoid pulse dose diikuti dengan dosis pada MMP dan kortikosteroid dosis tinggi. Berapa maintenance 1 mg/kgBB/hari sebagai tambahan terapi terapi target lain yang memodulasi respon sel B denga imunosupresan seperti CYP yang dianggap diantaranya adalah epratuzumab ( humanized anti CD paling efektif dalam mengobati glomerulonefritis difus proliferatif (Hahn et al., 2012). Gambar 1. Rekomendasi terapi induksi pada LN klas III-IV (Hahn, 2012). Gambar 2. Rekomendasi terapi induksi untuk perbaikan pasien NL kelas V pure membranous (Hahn, 2012) Temu Ilmiah Reumatologi 2021 17
Ayu Paramaiswari dengan reseptor yang berbeda, FK-binding protein-12, yang kemudian akan berinteraksi Rekomendasi terapi induksi untuk perbaikan pasien dengan kalsineurin, menghambat produksi IL-2. NL klas IV atau IV/V dengan cellular cresent Obat ini secara sukses dipakai untuk mengobati nefritis yang refrakter (Habibi, 2013). Rekomendasi sama dengan gambar di atas, hanya saja para ahli cenderung memilih CYC dosis tinggi intra 2. Leflunomide vena (iv) pada Cressentic LN. Secara umum adanya Leflunomide, yang saat ini dipakai sebagai gambaran cressent menunjukkan prognosis yang lebih buruk meskipun mendapatkan terapi yang adekuat. disease modifying drug (DMARD) pada pasien Satu studi retrospektif di Cina menduga bahwa MMF artritis rheumatoid (AR) , telah menunjukkan 1 gram tiap 12 jam sama efektif nya dengan CYP dosis efikasi pada pasien NL refrakter atau intoleran tinggi pada cressentic LN kelas 4. dengan terapi standard. Sembilanbelas pasien LN, 12 diantaranya telah refrakter terhadap CYP, Pemilihan obat pada nefrits lupus diberikan leflunomide loading dose 100 mg/ hari selama 3 hari dilanjutkan dengan 20 mg/ hari ACR merekomendasikan bahwa semua pasien selama rata-rata 52 minggu. Tigabelas dari 17 SLE yang mengalami nefritis diterapi dengan (76%) pasien mencapai respon. Respon komplit hidroksiklorokuin (HCQ) (level C), kecuali terdapat teramati pada 5 dari 17 (29%) pasien dan respon kontra indikasi. Semua pasien LN dengan proteinuria parsial terdapat pada 8 dari 17 (47%) pasien NL 0,5 gram/24 jam sebaiknya diberikan angiotensin (Habibi, 2013). blocker (Level A). Terapi baik dengan Ace Inhibitor (ACEi) atau Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) 3. Intravenous Immunoglobulin (IVIG) akan menurunkan proteinuria sampai lebih kurang Pada RCT kecil, ivig (400mg/kg BB setiap bulan 30% dan secara bermakna memperlambat kreatini serum untuk menjadi dua kali lipatnya dan progresi selama 18 bulan) sama efektifnya dengan CYP menjadi penyakit ginjal terminal. ACEi dan ARB lebih pulse (1 gram/m2 setiap 2 bulan selama 6 bulan baik dibandingkan Calsium Channel Blocker (CCB) dilanjutkan dengan setiap 4 bulan selama 1 dan diuretik saja dalam memelihara ginjal pada CKD tahun) sebagai terapi pemeliharaan pada pasien (Hahn et al., 2012). nefritis proliferatif. Meskipun terdapat beberapa review tentang efikasi obat ini, RCT masih tetap Berdasarkan rekomendasi ACR untuk terapi LN, diperlukan. Efek samping dilaporkan terjadi pada RTX bisa dipakai bila nefritis gagal dengan terapi sekitar 20% pengobatan, kebanyakan reaksi minor induksi setelah 6 bulan atau memburuk dengan terapi dan transien seperti sakit kepala dan reaksi terkait MMF atau CYC atau keduanya (Level C). Takrolimus transfuse. Potensi terjadinya reaksi serius dapat ekuivalen dengan CYC intra vena dalam menginduksi terjadi sekitar 2-6% pasien seperti hemolysis, remisi komplit dan parsial pada LN selama periode komplikasi trombotik, meningitis aseptic,atau penelitian 6 bulan. Siklosporin sama dengan gagal ginjal akut (Habibi, 2013). azatioprin dalam mencegah flare renal pada pasien yang sudah dalam terapi pemeliharaan. Apabila Daftar Pustaka nefritis memberat pada pasien yang diobati selama 1. Basta, F. et al. (2020) ‘Systemic Lupus Erythematosus 3 bulan dengan glukokortikoid plus CYC atau MMF, klinisi bisa mencari obat alaternatif seperti kombinasi (SLE) Therapy: The Old and the New’, Rheumatology and MMF dengan CNI atau RTX dan MMF (Hahn et al., Therapy, 7(3), pp. 433–446. 2012). Terapi alternatif yang lain di bawah ini, bisa 2. Cassia, M. et al. (2017) ‘Lupus nephritis and B-cell dipertimbangkan (Habibi, 2013). targeting therapy’, Expert Review of Clinical Immunology, 13(10), pp. 951–962. 1. Calcineurin inhibitors (CNI) 3. Davidson, A., Aranow, C. and Mackay, M. (2019) ‘Lupus Siklosporin (CsA) adalah suatu prodrug, dimana nephritis: Challenges and progress’, Current Opinion in Rheumatology, 31(6), pp. 682–688. setelah terikat pada reseptor sitoplasmiknya 4. Habibi, S. (2013) ‘Review of refractory lupus nephritis’, siklofilin, selanjutnya akan terikat dengan International Journal of Clinical Rheumatology, 8(1), pp. kalsineurin, dan mempengaruhi produksi 61–72. Il-2, yang menyebabkan aktivasi sel T dan 5. Hahn, B. H. et al. (2012) ‘American College of mengurangi produksi sitokin sel T. Obat ini juga Rheumatology guidelines for screening, treatment, menyebabkan henti sel di fase G0-G1 dalam siklus and management of lupus nephritis’, Arthritis care & sel, sehingga menurunkan proliferasi sel T. Selain research, 64(6), pp. 797–808. itu juga menstabilkan aktin rangka podosit dan menurunkan proteinuria. Takrolimus berikatan Temu Ilmiah Reumatologi 2021 18
Efficacy and Safety of Etanercept in the Management of Rheumatoid Arthritis Sumartini Dewi Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran UNPAD, RSUP Dr. Hasan Sadikin, Bandung Pendahuluan kita seringkali terlambat untuk memulai pengobatan yang adekuat. Diagnosis AR saat ini mengacu pada Artritis Reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun kriteria diagnosis menurut ACR/ EULAR tahun dengan etiologi yang belum diketahui, ditandai adanya 2010. Kriteria klasifikasi terkini memberikan suatu sinovitis erosif yang simetris dan dapat disertai pendekatan baru dengan penekanan pada pengenalan keterlibatan jaringan ekstraartikular. Perjalanan pasien yang baru menderita AR sehingga dapat segera penyakit AR ada 3 macam yaitu monosiklik, polisiklik diberi DMARD dan mendapatkan manfaat terapi dan progresif. Sebagian besar kasus berlangsung terbaik. kronis. Prevalensi dan insiden penyakit ini bervariasi antara populasi satu dengan lainnya. Di Amerika Serikat Prinsip Umum Pengelolaan Artritis Reumatoid dan beberapa daerah di Eropa prevalensi AR sekitar 1% pada ras kaukasia dewasa; di Perancis sekitar 1. Pengobatan AR harus didasarkan pada 0,3%, Inggris dan Finlandia sekitar 0,8% sedangkan keputusan bersama antara pasien dengan di Cina sekitar 0,28%. Di Jepang terdapat kasus AR dokternya (ahli reumatologi). Pasien tak hanya sekitar 1,7% dan India 0,75%. Di Indonesia dari diberikan penjelasan tentang pilihan terapi yang hasil survey epidemiologi di Bandungan Jawa Tengah ada dengan alasan-alasan penggunaannya serta didapatkan prevalensi AR 0,3 %5, sedang di Malang pendekatan terapi tertentu dengan menimbang pada penduduk berusia diatas 40 tahun didapatkan keuntungan dan kerugiannya. Sebaiknya pasien prevalensi AR 0,5 % di daerah Kotamadya dan 0,6% di juga diberikan peran dalam menetapkan pilihan daerah Kabupaten. Di Poliklinik Reumatologi RSUPN terapi mana yang akan dipilih. Cipto Mangunkusumo Jakarta, pada tahun 2000 kasus baru Artritis Reumatoid mencapai 4,1% dari seluruh 2. Sasaran utama pengobatan adalah kasus baru. Di Poliklinik Reumatologi RS Hasan mempertahankan kualitas hidup yang baik Sadikin didapatkan 9% dari seluruh kasus baru pada selama mungkin, mengatasi keluhan yang tahun 2000-2002. Penyakit ini sering menyebabkan muncul, mencegah kerusakan struktural, kerusakan sendi dan kecacatan. Pasien AR banyak memperbaiki fungsi gerak sendi dan kehidupan mengenai penduduk usia produktif sehingga memberi sosialnya. dampak sosial dan ekonomi yang besar, serta menjadi beban kesehatan nasional. 3. Penekanan keradangan sendi merupakan cara yang penting untuk mencapai sasaran tersebut. Penatalaksanaan AR telah mengalami banyak Prinsip ini berkaitan dengan kenyataan bahwa perubahan dalam 15 tahun terakhir. Pemahaman beratnya keradangan pada AR berperan penting bahwa AR berkaitan dengan komorbiditas lain pada timbulnya keluhan/gejala penyakit serta dan mortalitas dini, membuat penatalaksanaan AR berkaitan dengan prognosis. menjadi lebih agresif dan dilakukan sedini mungkin. Penatalaksanaan yang baik akan meningkatkan hasil 4. Pengobatan dilakukan dengan pengukuran terapi baik jangka pendek maupun jangka panjang. berkala aktivitas penyakit dan pemilihan jenis Metotrexat merupakan anchor drug untuk terapi terapi serta penyesuaian dosis disesuaikan AR yang memberikan hasil kesintasan yang lebih berdasarkan hal tersebut untuk mencapai baik dibandingkan jenis Disease Modifying Arthritis keberhasilan pengobatan yang optimal. Reumatoid Drugs (DMARD) lain. Pilihan Pengobatan pada Artritis Reumatoid (AR) Penentuan diagnosis dini sering menghadapai adalah : kendala karena pada fase awal penyakit sering belum didapatkan gambaran karakteristik yang khas, dan Terapi pada AR telah banyak mengalami baru akan berkembang sejalan dengan waktu, namun kemajuan dewasa ini dan sejalan dengan pengetahuan tentang patogenesis AR, tujuan terapi saat ini adalah Temu Ilmiah Reumatologi 2021 mengubah perjalanan dan mengontrol aktivitas penyakit AR. Beberapa kelompok obat-obatan telah 19
Sumartini Dewi d. Leflunomide (Arava) Mekanisme kerja Arava adalah dengan digunakan dalam terapi AR diantaranya adalah jenis obat-obat anti nyeri yaitu obat antiinflamasi menghambat sintesis pirimidin. Dosis yang nonsteroid (OAINS), disease modifying antirheumatic diberikan adalah 10–20 mg p.o. per hari. drugs (DMARD) yang terbagi dalam jenis konvensional Waktu timbulnya respon terapi adalah 4-12 (cDMARD) maupun jenis agen biologi (bDMARD), minggu. Efek samping yang mungkin terjadi serta golongan glukokortikoid . Dalam beberapa adalah mual, diare, ruam, alopesia, sangat tahun terakhir, perkembangan agen biologi yang teratogenik meskipun obat telah dihentikan, memiliki target spesifik terhadap mediator-mediator leukopenia, hepatitis, dan trombositopenia. inflamasi seperti interleukin (IL)-1, IL-6 dan Tumor Necrosis Factor (TNF) menunjukkan efek terapi yang e. Cyclosporine. poten terhadap AR. Mekanisme kerja cyclosporine adalah dengan 1. Pemberian Disease Modifying Anti Rheumatic menghambat sintesis IL-2 dan sitokin sel T Drugs (DMARD) lainnya. Dosis yang diberikan adalah 2,5-5 mg/ KgBB p.o per hari. Waktu timbulnya respon Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARD) terapi adalah 2-4 bulan. Efek samping yang memiliki potens mengurangi kerusakan sendi, mungkin terjadi adalah mual, paresthesia, mempertahankan integritas dan fungsi sendi tremor, sakit kepala, hipertrofi gusi. dan pada akhirnya mengurangi biaya perawatan dan meningkatkan produktivitas/kualitas 2. Pemberian Agen Biologi (bDMARD) hidup pasien AR. Obat-obat DMARD yang sering Pengobatan yang terbaru dan paling efektif digunakan pada pengobatan AR adalah: untuk Artritis Reumatoid adalah jenis agen a. Methotrexate (MTX). biologi DMARD. Terapi biologi secara genetik Mekanisme kerja MTX adalah sebagai mengalami rekayasa protein. Mereka dirancang untuk menghambat komponen spesifik sistem Inhibitor dihidrofolat reduktase, menghambat kekebalan tubuh yang memainkan peran penting kemotaksis, efek antiinflamasi melalui dalam peradangan dan merupakan komponen induksi pelepasan adenosine. Dosis yang kunci dalam AR. digunakan antara 7,5-25 mg p.o, i.m atau s.c Salah satu jenis agen biologi DMARD adalah obat per minggu. Waktu timbulnya respon terapi Penghambat TNF. adalah 1-2 bulan. Efek samping yang mungkin TNF merupakan suatu sitokin proinflamasi yang terjadi adalah mual, diare, kelemahan, ulkus dihasilkan oleh monosit yang teraktivasi dan mulut, ruam, alopesia, gangguan fungsi mengalami upregulasi pada jaringan sinovium hati, penurunan leukosit dan trombosit, AR yang sedang aktif. Penghambatan terhadap pneumonitis, sepsis, penyakit hati, limfoma TNF telah terbukti memberikan perbaikan yang berhubungan EBV, nodulosis. gejala klinis dan juga mengurangi progresifitas kerusakan struktur sendi berdasarkan gambaran b. Sulfasalazine radiologi. Sampai saat ini, terdapat lima agen Mekanisme kerja Sulfasalazine adalah biologi yang bekerja sebagai penghambat TNF dan telah digunakan pada terapi AR yaitu: Infliximab menghambat respon sel B, dan menghambat (INF), Etarnecept (ETN), Adalimumab (ADA), angiogenesis. Dosis yang digunakan sebesar Golimumab (GLM) dan Certolizumab (CMZ). Pada 2-3 gr p.o per hari. Waktu timbulnya respon artikel ini akan dipaparkan agen biologi anti terapi adalah 1-3 bulan. Efek samping yang TNF Etanercept sebagai terapi pada RA. mungkin terjadi adalah mual, diare, sakit kepala, ulkus mulut, ruam, alopesia, mewarnai Prinsip-prinsip penggunaan DMARD lensa kontak, oligospermia reversible, gangguan fungsi hati, dan leukopenia. 1. Semua pasien AR yang diagnosisnya sudah tegak harus mendapatkan DMARD sedini c. Hidroksiklorokuin (Plaquenil) dan mungkin kecuali ada kontra indikasi. Idealnya Klorokuin fosfat dalam waktu 3 bulan sejak timbulnya gejala. Mekanisme kerja dari obat-obat kina ini adalah 2. Penggunaan DMARD pada pasien yang hamil. menghambat sekresi sitokin, enzim lisosomal Sebagian besar pasien AR akan membaik selama dan fungsi makrofag. Dosis yang digunakan adalah 200 – 400 mg p.o. perhari, dan 250 mg kehamilan. Hasil observasi dari sejumlah p.o per hari. Waktu timbulnya respon terapi penelitian didapatkan 60-94% AR akan adalah 2-6 bulan. Efek samping yang mungkin mengalami perbaikan selama kehamilan dan terjadi adalah mual, sakit kepala, sakit perut, miopati, serta toksisitas pada retina. Temu Ilmiah Reumatologi 2021 20
sebagian besar (74-76%) terjadi pada trimester Efficacy and Safety of Etanercept in the Management of Rheumatoid Arthritis pertama. Terdapat risiko kekambuhan pada saat postpartum. Tidak didapatkan peningkatan dengan pengobatan DMARD dengan dosis dan kejadian abortus atau kematian ibu hamil dengan waktu yang optimal, dapat diberikan pengobatan AR. Pengobatan AR dengan kehamilan merupakan DMARD tambahan atau diganti dengan DMARD masalah khusus, karena sebagian besar obat-obat jenis yang lain. Terapi AR umumnya dimulai yang digunakan pada pengobatan AR (DMARD) dengan monoterapi DMARD dengan penekanan belum terbukti keamananya sehingga tidak bisa pada peningkatan yang cepat hingga mencapai diberikan pada kehamilan. Berdasarkan laporan dosis klinis efektif, ‡ atau agen biologik dengan penelitian pada pasien Lupus eritematosus hati-hati. Pertimbangkan mengurangi dosis atau sistemik/LES, klorokuin dan azatioprin dapat menghentikan obat DMARD setelah penyakit AR diberikan pasien yang hamil sehingga obat mengalami remisi (dapat dikendalikan) harus tersebut dapat dipertimbangkan untuk diberikan disiapkan dengan seksama. Konsultasi dengan pada pasien AR yang hamil. Kortikosteroid konsultan reumatologi sangat penting pada saat merupakan obat yang dapat dipertimbangkan akan memulai atau menghentikan pemberian untuk digunakan pada wanita hamil dengan AR, DMARD. tetapi perlu penilaian lebih cermat mengenai manfaat dan risikonya sebelum memberikan obat Profil farmakologi etanercept/ETN ini. Pengelolaan pasien seperti ini perlu kerjasama yang baik antara dokter kandungan dan dokter ETN yang merupakan soluble dimer dari reseptor ahli penyakit dalam konsultan reumatologi. p75 TNF yang berikatan dengan komponen Fc IgG1, fungsinya adalah mencegah TNF berikatan dengan 3. Pemilihan jenis DMARD ditentukan oleh 3 sel. ETN juga mempunyai kemampuan menetralkan faktor : lymphotoxin (sebuah sitokin proinflamasi yang a. Faktor obat : efektivitasnya, kemudahan berikatan dengan reseptor TNF p55 dan p75). Hal pemberian, sistem pemantauan, waktu yang inilah yang membedakan ETN dari TNF inhibitor diperlukan sampai obat memberikan khasiat, lainnya. kemungkinan efek samping dan yang tidak kalah penting adalah biaya pengobatan. ETN diberikan melalui injeksi subkutan (25 mg b. Faktor pasien: kepatuhan pasien, 2x per minggu atau 50 mg 1x per minggu). Efikasi komorbiditas, beratnya penyakit dan obat penghambat TNF ini telah terbukti pada terapi kemungkinan prognosisnya. AR, namun beberapa pasien gagal mencapai remisi c. Faktor dokter: kompetensi dalam atau gagal mencapai aktifitas penyakit yang rendah pemberian dan pemantauan obat. Memulai dengan obat-obat tersebut. Pada kasus seperti ini, dan menghentikan DMARD perlu dilakukan apakah akan dilakukan penggantian dengan jenis obat penapisan adanya TB. (tes tuberculin, penghambat TNF lainnya? atau diganti obat dengan pemeriksaan TCM atau IGRA dan foto toraks; mekanisme kerja yang berbeda ? mana yang paling jika ada keraguan dapat dikonsulkan dengan tepat dalam respon inkomplit ini, masih belum jelas. TS di bagian paru). Pemeriksaan ini sebaiknya Mengganti jenis anti TNF dari bentuk chimeric ke fully juga dilakukan pada orang-orang yang sering humanized antibodi monoklonal telah menunjukkan berhubungan dengan pasien. efektifitas terhadap peningkatan penurunan aktifitas penyakit pada banyak pasien AR, sama halnya dengan Semua jenis DMARD memiliki beberapa ciri mengganti jenis antibodi monoklonal dengan fusion yang sama yaitu bersifat relatif slow acting yang protein. Penghambat TNF sebagian besar dapat memberikan efek setelah 1-6 bulan pengobatan ditoleransi dengan baik, walaupun golongan ini kecuali jenis agen biologik yang efeknya lebih juga dihubungkan dengan jenis efek samping yang awal. Setiap DMARD mempunyai toksisitas berbeda-beda. masing-masing dan memerlukan persiapan serta monitoring yang cermat. Keputusan untuk Bukti-bukti ilmiah efektivitas dan keamanan memulai pemberian DMARD harus dibicarakan etanercept terlebih dahulu kepada pasien tentang risiko dan manfaat dari pemberian jenis obat DMARD Penghambat TNF telah terbukti mempunyai ini. Pemberian DMARD bisa diberikan tunggal efektifitas yang baik dalam pengobatan AR. Saat ini, atau kombinasi. Pada pasien-pasien yang tidak tidak ada data yang menyatakan efikasi yang berbeda- ber-respon atau memiliki respon terapi minimal beda diantara obat-obatan golongan penghambat TNF. Salah satu jenis penghambat TNF mungkin lebih Temu Ilmiah Reumatologi 2021 menguntungkan dibandingkan jenis penghambat TNF lainnya pada pasien-pasien tertentu. Pada pasien- 21
Sumartini Dewi [95% CI, 41% -60%] dan 49% [95% CI, 43% -54%]). Etanercept juga memiliki lama penggunaan obat pasien dengan risiko tinggi terjadinya TB, ETN lebih tertinggi pada rangkaian pengobatan lini kedua (56%; menjadi pilihan, karena rendahnya insiden TB yang 95% CI, 52% -61%). Pada 48 bulan, lama penggunaan dilaporkan selama penggunaan ETN ini. Pada kasus obat pada rangkaian lini pertama dengan etanercept AR dengan skleritis, golongan antibodi monoklonal berkisar antara 23% hingga 69%, dengan adalimumab mungkin merupakan pilihan yang tepat. Pilihan pasien dari 27% hingga 54%, dan dengan infliximab dari 18% terhadap jenis obat-obatan tersebut juga memegang hingga 79%. Pada setiap titik waktu yang dievaluasi, peranan penting pada penggunaan obat-obatan etanercept memiliki tingkat kelangsungan hidup golongan penghambat TNF ini. tertinggi. Secara total, 134 publikasi melaporkan data tentang penghentian pengobatan. Pada 36 bulan, Obat-obatan golongan penghambat TNF tidak pengobatan infliximab memiliki tingkat penghentian menunjukkan efek teratogenik pada penelitian di total tertinggi (42% -62%); diikuti adalimumab (38% binatang dan kategori B untuk kehamilan. Pada -59%), etanercept (38% -48%), dan golimumab penelitian post marketing surveillance terdapat (35%). Dalam hal penghentian terkait efek samping, peningkatan prevalensi anomali kongenital, terutama pasien yang menggunakan terapi etanercept memiliki pada mereka dengan sindrom VACTERL (Vertebral, tingkat penghentian yang lebih rendah (8% hingga Anal Atresia, Cardiac defects, Tracheoesophageal, 16%) dibandingkan dengan mereka yang menerima Renal dan Limb abnormalities) telah dilaporkan adalimumab (8% -26%) atau infliximab (15% -27%). pada wanita-wanita yang mendapat terapi obat- obatan golongan penghambat TNF (ETN dan INF) Penghambat TNF vs MTX selama kehamilan. Kontraindikasi terapi obat obatan golongan penghambat TNF adalah pada penderita Dalam sebuah penelitian, erosi tulang yang mengalami hepatitis B akut dan gagal jantung menunjukkan tingkat perbaikan yang lebih tinggi pada kongestif NYHA klas III dan IV. pasien AR yang diobati dengan anti TNF dibandingkan pasien yang diobati dengan MTX. Setelah 1 tahun Hasil pengumpulan review artikel dan studi follow-up, kelompok yang diobati dengan penghambat metaanalisis untuk mengevaluasi penggunaan obat TNF menunjukkan lebar rata-rata 2 mm dan jangka panjang dan penghentian etanercept, infliximab, kedalaman rata-rata 2,3 mm; kelompok yang diobati adalimumab, certolizumab pegol, dan golimumab dengan MTX menunjukkan lebar rata-rata 2,4 mm dan pada pasien AR, didapat total 170 publikasi (133 kedalaman rata-rata 2,4 mm. Lesi yang lebih dalam artikel lengkap dan 37 abstrak konferensi), didapatkan pada kelompok yang mendapat anti TNF juga sangat mayoritas publikasi dinilai sebagai kualitas “sangat mungkin untuk diperbaiki dibandingkan dengan lesi baik” atau “baik”. Populasi pasien berkisar antara 18 yang lebih dangkal. hingga 17.405 pasien, dengan rata-rata atau median periode tindak lanjut mulai dari 12 bulan hingga 12 Van Vollenhoven dkk melaporkan bahwa pada tahun. Sebagian besar penelitian melibatkan lebih pasien dengan AR dini yang mengalami kegagalan banyak wanita daripada pria (70% hingga 90% pengobatan MTX, penambahan anti TNF lebih unggul wanita) dengan usia rata-rata atau median dari 50 daripada penambahan DMARD konvensional lainnya. hingga 60 tahun. Pada awal, durasi penyakit rata-rata atau median berkisar antara 2,4 sampai 18,5 tahun. Komplikasi pengobatan DMARD Penggunaan jangka panjang anti TNF diperkirakan menggunakan data dari 109 publikasi. Pada beberapa penelitian terdapat kecenderungan periode peningkatan kerentanan terhadap infeksi Pada pengobatan lini pertama, lama penggunaan dalam 3-6 bulan terapi anti-TNF. Risiko reaktivasi dari obat anti TNF pada 12 bulan berkisar dari 62% tuberkulosis (TB) laten telah dilaporkan berhubungan hingga 71% dan 57% hingga 72% pada 12 hingga 24 dengan penggunaan obat-obat penghambat TNF bulan. Pada pengobatan lini kedua lama penggunaan sehingga skrining TB laten sebelum dimulai obat anti TNF berkisar antara 55% hingga 69% pada pengobatan golongan penghambat TNF ini harus 12 bulan, dan 38% hingga 57% pada 12 hingga 24 dilakukan. bulan. Pemakaian obat selama ≥36 bulan, kelompok yang mendapatkan etanercept memiliki tingkat lama Hal yang penting lainnya adalah kemungkinan penggunaan obat tertinggi pada sebagai pengobatan terjadinya keganasan pada pasien-pasien yang lini pertama (59%; 95% CI, 46% -72%); diikuti oleh mendapat terapi penghambat TNF inhibitor, adalimumab dan infliximab (masing-masing 51% khususnya limfoma. Laporan post-marketing oleh US 22 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
FDA telah melaporkan 26 kasus limfoma yang terjadi Efficacy and Safety of Etanercept in the Management of Rheumatoid Arthritis pada pasien yang mendapat terapi penghambat TNF. Sebuah penelitian observational telah melaporkan dan kualitas hidup serta menurunkan angka mortalitas peningkatan insiden penyakit limphoproliferative pasien AR. (terutama limfoma Non-Hodgkin dan Hodgkin Limfoma) pada pasien-pasien AR dan risiko terjadinya Pasien AR yang diobati dengan etanercept lebih limfoma kelihatannya berhubungan dengan aktifitas mungkin untuk tetap menggunakan terapi ini selama penyakit. 12 bulan dibandingkan dengan jenis penghambat TNF lainnya, menurut penelitian yang diterbitkan dalam Pasien dengan diagnosis AR yang mendapat The Journal of Rheumatology obat DMARDs, terutama yang diobati dengan terapi kombinasi, termasuk agen biologis seperti anti TNF, Etanercep juga masuk dalam EULAR mungkin dapat mengalami infeksi serius, keganasan, recommendations for the management of rheumatoid atau keduanya. Efek samping lain dari obat AR adalah arthritis with synthetic and biological disease- toksisitas hati, toksisitas ginjal, depresi sumsum modyfing antirheumatic drugs pada tahun 2013, dan tulang, radang paru, dan manifestasi kulit. rekomendasi perhimpunan reumatologi Indonesia dalam diagnosis dan pengeloaan AR tahun 2014. Pasien yang memakai agen anti-TNF harus menghindari pemberian vaksin virus hidup (misalnya, DAFTAR PUSTAKA campak-gondok-rubella [MMR], HZV, virus varicella- zoster [VZV], dan vaksin bacillus Calmette-Guérin 1. Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid. [BCG]) untuk menghindari potensi penyakit infeksi Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi Indonesia, yang serius. 2014. Hasil dari penelitian lain menegaskan bahwa 2. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid risiko infeksi serius dan keganasan tidak meningkat arthritis classification criteria: an American College of pada pasien yang menerima terapi anti-TNF ketika Rheumatology/European League Against Rheumatism pasien diterapi saat gejala awal AR dan belum pernah collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep. diobati dengan MTX atau DMARD lain. 62(9):2569-81. [Medline]. [Full Text]. Dalam tinjauan sistematis literatur dan studi 3. Singh JA, Saag KG, et al. 2015 American College meta-analisis yang melaporkan risiko keganasan pada of Rheumatology Guideline for the Treatment of pasien AR yang diobati anti TNF, data yang didapat Rheumatoid Arthritis. http://dx.doi.org/10.1002/ menunjukkan bahwa agen ini tidak meningkatkan art.39480 (2015). Arthritis Care and Research. risiko keganasan, terutama limfoma; namun obat 2015. [Medline]. [Full Text]. ini tampaknya meningkatkan risiko kanker kulit, termasuk melanoma. 4. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid Posisi etanercept pada tatalaksana AR: arthritis with synthetic and biological disease-modifying Etanercept (Enbrel) Reseptor TNF terlarut antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jan 22. 73(3):492-509. [Medline]. [Full Text]. (soluble) dengan dosis 25 mg yang diberikan secara s.c dua kali per minggu atau 50 mg s.c per minggu. Waktu 5. Kelly JC. Rheumatoid arthritis: Updated timbulnya respon terapi adalah dalam beberapa recommendations released. Medscape Medical hari hingga 12 minggu. Efek samping yang mungkin News. Available at http://www.medscape.com/ terjadi adalah reaksi ringan pada tempat suntikan, viewarticle/845495. May 28, 2015; Accessed: June 30, kontraindikasi pemberian ETN adalah pada infeksi 2015. akut dan penyakit demyelinisasi. 6. Barrett JH, Brennan P, Fiddler M, Silman AJ. Does Etanercept adalah terapi anti sitokin spesifik rheumatoid arthritis remit during pregnancy and pertama yang disetujui untuk pengobatan AR. relapse postpartum? Results from a nationwide study Kemanjuran dan keamanan klinisnya telah dibuktikan in the United Kingdom performed prospectively from pada beberapa uji klinis pada awal penyakit AR. late pregnancy. Arthritis Rheum. 1999 Jun. 42(6):1219- Etanercept, bersama dengan inhibitor TNF lainnya, 27. [Medline]. telah merevolusi manajemen AR dan secara dramatis menurunkan aktivitas penyakit, meningkatkan fungsi 7. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd. 2010 rheumatoid arthritis Temu Ilmiah Reumatologi 2021 classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep. 69(9):1580-8. [Medline]. 8. Katchamart W, Johnson S, Lin HJ, Phumethum V, Salliot C, Bombardier C. Predictors for remission in rheumatoid arthritis patients: A systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Aug. 62(8):1128-43. [Medline]. 9. Garces S, Demengeot J, Benito-Garcia E. The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune- mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2013 Dec. 72(12):1947-55. [Medline]. 23
Sumartini Dewi 16. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid 10. Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, et al. Risk of septic arthritis and the risk of serious infections and arthritis in patients with rheumatoid arthritis and the malignancies: systematic review and meta-analysis effect of anti-TNF therapy: results from the British of rare harmful effects in randomized controlled Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum trials. JAMA. 2006 May 17. 295(19):2275-85. [Medline]. Dis. 2011 Oct. 70(10):1810-1814. [Medline]. [Full Text]. 17. Thompson AE, Rieder SW, Pope JE. Tumor necrosis factor 11. Lan JL, Chen YM, Hsieh TY, et al. Kinetics of viral loads therapy and the risk of serious infection and malignancy and risk of hepatitis B virus reactivation in hepatitis B in patients with early rheumatoid arthritis: A meta- core antibody-positive rheumatoid arthritis patients analysis of randomized controlled trials. Arthritis undergoing anti-tumour necrosis factor alpha Rheum. 2011 Jun. 63(6):1479-85. [Medline]. therapy. Ann Rheum Dis. 2011 Oct. 70(10):1719- 25. [Medline]. 18. Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor 12. Askling J, van Vollenhoven RF, Granath F, et al. Cancer inhibitors in registries and prospective observational risk in patients with rheumatoid arthritis treated with studies: a systematic review and meta-analysis. Ann anti-tumor necrosis factor alpha therapies: does the risk Rheum Dis. 2011 Nov. 70(11):1895-904. [Medline]. change with the time since start of treatment?. Arthritis Rheum. 2009 Nov. 60(11):3180-9. [Medline]. 19. Ince-Askan H, Dolhain RJ. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015 Aug-Dec. 13. Finzel S, Rech J, Schmidt S, et al. Repair of bone erosions 29 (4-5):580-96. [Medline]. in rheumatoid arthritis treated with tumour necrosis factor inhibitors is based on bone apposition at the base 20. Bröms G, Granath F, Ekbom A, Hellgren K, Pedersen L, of the erosion. Ann Rheum Dis. 2011 Sep. 70(9):1587- Sørensen HT, et al. Low Risk of Birth Defects for Infants 93. [Medline]. Whose Mothers Are Treated With Anti-Tumor Necrosis Factor Agents During Pregnancy. Clin Gastroenterol 14. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Hepatol. 2016 Feb. 14 (2):234-41.e1-5. [Medline]. Coster L, Waltbrand E. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine 21. Combe B, Landewe R, Daien CI, et al. 2016 update of the to methotrexate in patients with early rheumatoid EULAR recommendations for the management of early arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Dec 15. [Medline]. [Full trial. Lancet. 2009 Aug 8. 374(9688):459-66. [Medline]. Text]. 15. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head 22. Callhoff J, Weiss A, Zink A, Listing J. Impact of biologic comparison of Emery P, Horton S, Dumitru RB, Naraghi therapy on functional status in patients with rheumatoid K, van der Heijde D, Wakefield RJ, et al. Pragmatic arthritis--a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2013 randomised controlled trial of very early etanercept Dec. 52(12):2127-35. [Medline]. and MTX versus MTX with delayed etanercept in RA: the VEDERA trial. Ann Rheum Dis. 2020 Jan 9. [Medline]. [Full Text]. 24 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Penggunaan Leflunomide dalam Pengobatan Artritis Reumatoid Zuljasri Albar Tujuan pengobatan artritis reumatoid dengan MTX sama dengan yang dilaporkan pada tahun (Rheumatoid Arthritis = RA) ialah menghentikan pertama. atau mengurangi peradangan sampai serendah mungkin (atau remisi), mengatasi keluhan, mencegah ULTRA trial dilanjutkan dengan follow-up sampai kerusakan sendi atau organ tubuh lain, memperbaiki 5 tahun. Tujuannya meneliti efikasi dan keamanan fungsi serta keadaan umum dan mengurangi LEF setelah pemakaian lebih dari 2 tahun. Ini berupa komplikasi jangka panjang. Berbagai modalitas penelitian multinasional, open-label, merupakan yang dipakai untuk mencapai tujuan tersebut ialah kelanjutan dari dua fase III studi double-blind. edukasi, medikamentosa (simtomatis dan Disease Didapatkan ACR20, ACR50, ACR70 dan skor HAQ pada Modifying Anti Rheumatic Drugs [DMARDs]), tahun pertama dapat dipertahankan sampai tahun fisioterapi/rehabilitasi dan tindakan operatif. Dalam ke 4 atau sampai end point. Tidak ada efek samping pelaksanaannya, filosofi yang dipakai ialah ‘treat baru yang muncul, fungsi hati normal pada base-line to target”(TTT/T2T). Ini merupakan strategi yang dan end point pada sebagian besar pasien. Kesimpulan menetapkan sasaran yang spesifik, yaitu remisi atau : Perbaikan kapasitas fungsional dan physician-based low disease activity. efficacy measures pada LEF setelah 1 tahun tetap bertahan sampai 5 tahun. Ini menunjukkan bahwa Leflunomide termasuk salah satu DMARD. efikasi awal LEF pada pasien RA dapat bertahan lama. Metabolit aktif leflunomide ialah teriflunomide yang Disamping itu terlihat bahwa profil keamanan LEF bertanggung jawab terhadap aktifitas terapeutik tidak berbeda dengan yang terlihat pada trial fase III. leflunomide. Leflunomide mencapai kadar puncak dalam darah setelah 6-12 jam, dengan waktu Meta-analisis pada tahun 2012 dari berbagai paruh ± 2 minggu. Elimimasi terjadi setelah 28 studi acak menunjukkan bahwa tidak terdapat hari. Merupakan imunomodulator yang bekerja perbedaan bermakna antara efek pengobatan dengan dengan jalan menghambat enzim mitochondria leflunomide, MTX atau sulfasalazine. Leflunomide yaitu dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) yang sebagai terapi tunggal terbukti lebih efektif daripada memegang peranan kunci dalam sintesis de novo plasebo dalam mengurangi keluhan dan gejala RA. uridine monophosphate (rUMP) yang diperlukan Pada 2017, tinjauan sistematik dan meta-analisis untuk sintesis DNA dan RNA. Jadi leflunomide terhadap efikasi dan keamanan leflunomide dan menghambat reproduksi sel yang aktif membelah diri, MTX dalam pengobatan RA menyimpulkan bahwa terutama limfosit. Hambatan terhadap DHODH oleh leflunomide sebagai DMARD pertama pada RA sama teriflunomide terjadi pada kadar sekitar 600 nM yang efektifnya dengan MTX; hanya perbaikan swollen dapat dicapai selama pengobatan RA. Aktifitas sel T joint count (SJC) lebih nyata pada MTX. Leflunomide dihambat pada fase G1. dikaitkan dengan peningkatan enzim hati yang lebih tinggi, tetapi keluhan saluran cerna lebih sedikit. Utilization of Leflunomide in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (ULTRA) trial membandingkan Leflunomide merupakan salah satu DMARD leflunomide (LEF) dengan methotrexate (MTX) yang direkomendasikan oleh IRA (Perhimpunan selama 24 bulan. Pada bulan ke 24 didapatkan ACR20 Reumatologi Indonesia). Pada EULAR guideline response rate terhadap LEF lebih tinggi daripada MTX (update 2019), leflunomide dan sulfasalazine (79 % berbanding 67 %). ACR50 dan ACR70 pada LEF merupakan pilihan pada fase pertama jika terdapat juga lebih baik daripada MTX, tetapi secara statistik kontra-indikasi pemakaian metotreksat. tidak bermakna. LEF secara bermakna lebih efektif daripada MTX dalam memperbaiki fungsi jasmani Daftar Pustaka dan kualitas hidup pasien. Profil keamanan setelah pengobatan selama 24 bulan baik dengan LEF maupun 1. Cohen S, Cannon GW, Schiff M, Weaver A, Fox R, Olsen N et al. Two-Year, Blinded, Randomized, Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With Leflunomide Compared With Methotrexate. Arthritis Rheum 2001;44:1984-92. Temu Ilmiah Reumatologi 2021 25
Zuljasri Albar ic Reports. 2020;10: 12339. 2. Kalden JR, Schattenkirchner M, Sorensen H, Emery P, 4. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Bykerk V, Dou- Deighton C, Rozman B, Breedveld F. The Efficacy and gados M, Emery P. et al. Treating rheumatoid arthritis Safety of Leflunomide in Patients With Active Rheu- to target: 2014 update of the recommendations of an matoid Arthritis. A Five-Year Followup Study. Arthritis international task force. Ann Rheum Dis 2016;7:3-15. Rheum 2003;48:1513-20. 5. Perhimpunan Reumatologi Indonesia. Diagnosis dan 3. Deng D, Zhou J, Li M, Li S, Tiam L, Zou J et al. Leflunomide pengelolaan artritis reumatoid. 2014:11. monotherapy versus combination therapy with conven- tional synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis : a retrospective study. Scientif- 26 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Perkembangan Diklofenak Slow Release Untuk Nyeri Kronik G Kambayana Divisi Reumatologi, Departement/KSM Penyakit Dalam, FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar Bali ABSTRAK bervari seitiap orang. Sensasi nyeri merupakan respon fisiologik yang dialami terhadap stimulus yang berasal Nyeri kronik merupakan sensasi nyeri yang dari luar. Berbagai factor mempengaruhi terhadap dirasakan dalam waktu yang lama, dan berhubungan ketahanan seseorang terhadap nyeri, meliputi jenis dengan peningkatan biaya kesehatan. Nyeri juga kelamin, etnis, genetik.1,2 diketahui merupakan penyebab utama keluhan untuk datangnya seseorang untuk mendapatkan pelayanan Penelitian mengenai jalur fisiologis terjadinya kesehatan. Saat ini, pengembangan diklofenak nyeri semakin berkembang, dan hal ini juga diikuti sebagai agen obat anti inflamasi non steroid (OAINS) dengan pengembangan strategi untuk mengatasi mengalami perkembangan. Salah satu pencapaian nyeri. Salah satu analgesik yang mengalami pengembangan yaitu pelepasan dari efek total yang perkembangan yaitu obat anti inflamasi non steroid diperpanjang, missal slow release. Efek dari pelepasan (OAINS) diklofenak. Seperti OAINS pada umumnya, obat yang diperpanjang mampu mengurangi efek diklofenak memiliki efek analgesik, anti-inflamasi, dan samping dari OAINS yang ditimbulkan. Selain itu, anti-piretik. Sejak pertama kali dipasarkan di Amerika efeknya terhadap nyeri juga telah dilakukan dengan pada tahun 1990, dikolofenak telah banyak melalui hasil yang memuaskan. Adapun keamanan dari slow berbagai pengembangan dari segi keamanan serta release diklofenak terhadap gastro intestinal lebih efikasi yang diperoleh.3 Salah satu pengembangan rendah dibandingkan OAINS lainnya. yang dilakukan adalah pemanjangan waktu paruh, missal extended release. Kata kunci: diklofenak, OAINS, slow release, nyeri Mekanisme Kerja Diklofenak Pendahuluan Diklofenak tergabung dalam kelompok OAINS, yang Nyeri merupakan sensasi rasa dan merupakan menghambat baik enzim COX-1 dan COX-2. Ikatan alarm terkait potensi kerusakan jaringan. Sebagian antara OAINS terhadap COX menghambat sintesis besar pasien reumatik mengalami nyeri kronik, yang prostanoid [misal prostaglandin (PG)-E2, PGD2, berasal dari nyeri akut yang rekurens yang berlangsung PGF2, prostacyclin (PGI2)] dan tromboksan A2. PGE2 lebih dari 6 bulan. Pada awalnya nyeri bersifat merupakan prostanoid yang memproduksi inflamasi. reversibel, tergantung dari sifat penyakit dasar, umur Penghambatan dari sintesis PGE2 diduga merupakan pasien dan factor genetik, kemudian nyeri berlanjut mekanisme utama dari analgesic danefek anti- menjadi kronik karena penyakit dasar tidak bias inflamasi yang ditimbulkan.4 Mekanisme kerja dari diatasi dengan baik, seperti pada penyakit reumatik. OAINS dapat dilihat pada Gambar 1. Nyeri merupakan sensasi yang bersifat subjektif, Gambar I. Mekanisme kerja dari diklofenak.3 Temu Ilmiah Reumatologi 2021 27
G Kambayana pada kondisi fisiologis dan stres fisik.4 (Altman R, 2015) Sebuah studi lain yang dilakukan di Indonesia Efek Diklofenak Dengan Sistem Pemanjangan pada tahun 2016 mencoba membuat tablet natrium Waktu Paruh untuk Nyeri Kronik diklofenak sustained release dengan menggunakan matriks xanthan gum-crosslinked amylose. Penelitian Tablet sodium diklofenak extended-release yang dilakukan mendapatkan bahwa matriks xanthan pertama kali diperkenalkan pada akhir tahun 1990. gum-crosslinked amylase dapat digunakan sebagai Desain tablet extended-release di desain untuk secara preparat sediaan natrium diklofenak sustained release terus menerus melepaskan diklofenak aktif dalam dan dapat mencapai waktu pelepasan obat hingga 16 jangka waktu yang lebih lama. Telah diketahui bahwa dan 32 jam.6 tablet 100 mg satu kali per hari dapat digunakan pada pasien dengan osteoarthritis dan rheumatoid Sebuah studi yang dilakukan pada 2017 arthritis.4,5 membandingkan efek dari diklofenak oral sustained release dengan patch diklofenak transdermal pada Desain yang digunakan pada tablet terdiri dari kondisi nyeri musculoskeletal kronik. Diketahui bahwa matriks beberapa lapis, dengan lapisan luar berupa oral OAINS berhubungan dengan terjadinya efek hydroxypropylmethylcellulose diselingi dengan samping gastro-intestinal, insufisiensi ginjal, toksisitas senyawa obat. Lapisan luar akan mengembang selama hati, eksaserbasi asma, retensi sodium, dan lainnya. obat larut, namun tidak terjadi erosi pada lapisan luar Oleh karena itu, rasionalitas dalam penggunaan tersebut, sehingga dapat berperan sebagai lapisan diklofenak patch transdermal berhubungan dengan yang mengatur pelepasan obat aktif. Pada lapisan penurunan resiko terjadinya komplikasi tersebut. dalamnya, lapisan tersebut dapat terjadi erosi yang Hasil yang didapatkan menunjukkan bahwa baik memungkinkan terjadinya pelarutan yang progresif diklofenak oral sustained release dan patch trans dari senyawa aktif obat diklofenak. Oleh Karena dermal tidak berbeda dalam hal penurunan numeric itu waktu pelepasan dan penyaluran obat akan rating scale pada akhir minggu keempat (p = 0,8393) menjadi lebih panjang. Jika dilihat dari waktunya, (Gambar 2).7 diklofenak extended-release mampu melepaskan dan mengirimkan obat aktif seluruhnya dalam waktu 8-10 jam. Namun perlu diingat bahwa pelarutan yang terjadi dari obat dapat bervariasi bergantung A B Gambar II. Efekdari oral diklofenak sustained release dengan transdermal dari segi A). Numeric Rating Scale; dan B). Penurunan yang terjadi.7 28 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Pada pasien dengan rheumatoid arthritis atau Perkembangan Diklofenak Slow Release Untuk Nyeri Kronik osteoarthritis, efikasi dari natrium diklofenak sustained-release sebanding dengan nabumetone8 2. Dionne RA, Bartoshuk L, Mogil J, dkk. Individual dan meloksikam.9 Ditambah lagi, pada pasien dengan responder analyses for pain: does one pain scale fit all? nyeri kronik akibat osteoarthritis panggul dan lutut, Trends Pharmacol Sci. 2005;26:125-30. natrium diklofenak sustained-release diketahui efektif setara dengan analgesic opioid, yaitucontrolled-release 3. Gan TJ. Diclofenac: an update on its mechanism of tramadol.10 Jika dilihat dari segi keamanan, diklofenak action and safety profile. Current Medical Research and memiliki resiko relatif yang lebih rendah untuk Opinion. 2010;26(7):1715–31. terjadinya komplikasi gastro-intestinal yang serius bila dibandingkan dengan OAINS yang lain. Namun 4. Altman R, Bosch B, Brune K, dkk. Advances in NSAID tetap resiko terjadinya ulkus gaster atau duodenal dan Development: Evolution of Diclofenac Products Using perforasi saluran cerna atas dan tidak dapat hilang Pharmaceutical Technology. Drugs. 2015;75(8):859- sepenuhnya meskipun menggunakan mekanisme 877. pelepasan yang lebih lama. Studi lain menemukan bahwa pemberian diklofenak dengan pemanjangan 5. Patrono C, Patrignani P, Garcia Rodriguez LA. waktu paruh berhubungan dengan peningkatan resiko Cyclooxygenase-selective inhibition of prostanoid kejadian gastro-intestinal dan kardiovaskular. Oleh formation: transducing biochemical selectivity into karena itu, perlu diperhatikan terjadinya kejadian clinical read-outs. J Clin Invest. 2001;108(1):7–13. gastro-intestin dan kardio vascular yang lebih serius pada diklofenak dengan pemanjangan waktu paruh 6. Ariani L, Surini S, Hayun. Formulation of diclofenac obat. Diduga hal ini disebabkan karena inhibisi sodium sustained release tablet using coprocessed dari COX-1 dan COX-2 yang terjadi lebih lama pada excipients of crosslinked amylose–xanthan gum sirkulasi sistemik membatasi pemulihan oleh enzim as matrix. International Journal of Pharmacy and COX endogen.4,11 Pharmaceutical Sciences. 2016;8(6):151-5. Simpulan 7. Shinde VA, Kalikar M, Jagtap S, dkk. Comparison of efficacy and safety of oral diclofenac versus transdermal Efek dari diklofenak dengan pemanjangan diclofenac patch in chronic musculoskeletal pain: A waktu paruh telah teruji, baik dari segi efikasi randomized, open-label trial. J PharmacolPharmacother. maupun keamanan. Dari segi efikasi, efek anti nyeri 2017;8:166-71. yang didapatkan tidak berbeda dengan OAINS lain. Sedangkan dari segi keamanan, resiko terjadinya 8. Scott DL, Palmer RH. Safety and efficacy of nabumetone komplikasi gastro-intestinal maupun kardio vascular in osteoarthritis: emphasis on gastrointestinal safety. juga lebih rendah. Aliment PharmacolTher. 2000;14(4):443–52. Daftar Pustaka 9. Chopra A, Bichile L, Rayadhyaksha AG, dkk. Randomized double-blind clinical drug trials of meloxicam in 1. Bergius M, Kiliaridis S, Berggren U. Pain in orthodontics. rheumatoid arthritis and osteoarthritis knees: an Indian A review and discussion of the literature. J OrofacOrthop. experience. APLAR J Rheumatol. 2004;7(2):108–16. 2000;61:125-37. 10. Beaulieu AD, Peloso PM, Haraoui B, dkk. Once-daily, controlled-release tramadol and sustained-release diclofenac relieve chronic pain due to osteoarthritis: a randomized controlled trial. Pain Res Manag. 2008;13(2):103–10. 11. Garcia Rodriguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti- inflammatory drugs in the general population. J Am CollCardiol. 2008;52(20):1628–36. Temu Ilmiah Reumatologi 2021 29
Osteoporosis akibat Glukokortikoid Surya Darma Pendahuluan yang lama, sebaliknya proses resopsi oleh osteoklas makin meningkat. Peningkatan resopsi terjadi Osteoporosis merupakan efek samping terbanyak sangat cepat pada awal penggunaan glukokortikoid penggunaan glukokortikoid. Terminologi GIOP saat (terutama pada tahun pertama pengobatan), ini lebih sering dipakai dalam berbagai publikasi kemudian melandai tetapi berjalan progresif dan resmi dibandingkan dengan nama steroid-induced tidak sepenuhnya reversibel walaupun pengobatan osteoporosis atau corticosteroid-induced osteoporosis. dihentikan. Beberapa mekanisme glukokortikoid Glucocorticoid induce osteoporosis (GIOP) memiliki menyebabkan osteoporosis yang sudah ditemukan patomekanisme yang berbeda dengan osteoporosis para ahli sebagai berikut: post menopause dimana terjadi penurunan massa tulang yang cepat pada tahap awal penggunaan 1. Pengaruh langsung glukokortikoid kemudian melandai tetapi progresif pada tahap Glukokortikoid memengaruhi osteoblas melalui berikutnya. Prevalensi penggunaan glukokortikoid oral jangka lama pada studi populasi diperkirakan berbagai jalur seperti peroxisome proliferator- 0,5% - 0,9%. activated reseptor γ2 (PPARγ2), Kruppel-like factor 15 (KLF15), CCAAT/enhancer binding Penurunan densitas mineral tulang yang cepat protein- α (C/EBPα), adipocyte protein 2 (aP2) terjadi pada tahun pertama, diperkirakan 6-12 %, dan WNT signaling. Glukokortikoid meningkatkan selanjutnya sekitar 3% pertahun. Glukokortikoid aktivitas PPARγ2, KLF15, C/EBPα dan aP2 agar menurunkan densitas mineral tulang 2-6 kali lipat sel pendahulu (progenitor cell) yang pluripoten dalam dua tahun. Sehingga terjadi peningkatan lebih banyak berdiferensiasi menjadi sel risiko fraktur yang berkorelasi kuat dengan lama adiposit daripada osteoblas. Melalui jalur WNT, penggunaan dan dosis glukokortikoid (besar dosis glukokortikoid meningkatkan ekspresi inhibitor kumulatif dan dosis harian). Dosis prednison 2,5 – osteoblatogeneisis seperti sclerotin. Peningkatan 7,5 mg/hari sudah bisa meningkatkan risiko fraktur ekspresi sclerotin berbanding lurus dengan lama vertebra dan hip. Pasien usia 18 hingga 64 tahun yang mengkonsumsi dan besar dosis glukokortikoid. mengkonsumsi prednison 10 mg /hari selama lebih Pengaruh lain adalah meningkatkan enzim kurang 90 hari memiliki risiko fraktur vertebra 15 kolagenase intersisial yang akan mendegradasi kali lipat dan fraktur hip 7 kali lipat dibanding pasien kolagen tipe I pada osteoblas dan kadar vascular yang tidak mengkonsumsi glukokortikoid. Rerata endothelial growth factor yang diproduksi insiden fraktur pada enam bulan pertama sebesar osteoblas juga turun sehingga berisiko terjadi 5,1% pada vertebra dan 2,5% pada non vertebra. nekrosis pada area tertentu di tulang. Hal ini bisa Pada pemakaian kronik (> 6 bulan), rerata insiden menjelaskan kenapa penurunan kekuatan tulang fraktur pada vertebra 3,2% dan non vertebra 3,0%. lebih cepat daripada hanya akibat penurunan Glucocorticoid induce osteoporosis harus dipikirkan densitas massa tulang. dan risiko fraktur harus dinilai pada pasien yang Jalur sinyal receptor activator of nuclear factor- κΒ mengkonsumsi prednisolon > 2,5 mg/hari minimal (RANK), RANK ligand (RANKL)–osteoprotegerin selama tiga bulan. pada osteoblas dan osteosit juga dipengaruhi glukokortikoid. Glukokortikoid meningkatkan Patofisiologi produksi RANKL dan menurunkan trankripsi mRNA osteoprotegerin, sehingga rasio RANKL Patofisiologi glukokortikoid menyebabkan terhadap osteoprotogerin meningkat selanjutnya osteoporosis terjadi secara langsung terhadap sel- resopsi lebih aktif dari formasi. sel tulang dan melalui mekanisme tidak langsung terhadap berbagai hormon, organ dan mineral lainya. 2. Pengaruh tidak langsung glukokortikoid Glukokortikoid menghambat pembentukan osteoblas, Insulin like growth factor 1 (IGF-1) berperan mempercepat apoptosis osteoblas dan osteosit tetapi disaat bersamaan justru memparpanjang usia dalam formasi tulang dengan merangsang sintesis osteoklas. kolagen tipe 1, menekan degradasi kolagen tulang dan menghambat apoptosis osteoblas. Proses formasi tulang yang dilakukan osteoblas Glukokortikoid justru menghambat kerja Insulin mengalami gangguan dan penurunan dalam waktu like growth factor 1 (IGF-1) ini. 30 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Osteoporosis Akibat Glukokortikoid Homeostasis kalsium plasma juga dipengaruhi Assessmen glukorkortikoid walaupun pasien memiliki kadar vitamin D yang cukup. Absorbsi kalsium di usus Assessmen (penilaian) terhadap pasien GIOP menurun karena berkurangnya ekspresi active sangat penting untuk menentukan kapan terapi bisa transporters calsium di usus dan reabsorbsi dimulai dan apa terapi yang bisa diberikan. Penilaian kalsiumditubulusginjaldihambat.Sekresi hormon ini sudah harus dilakukan minimal enam bulan setelah paratiroid juga ikut dipengaruhi. Glukokortikoid pemakaian glukokortikoid terutama penilaian risiko secara langsung meningkatkan sekresi paratiroid fraktur. Penilaian ini dilakukan melalui anamnesis, dan meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor di pemeriksaan fisik, radiologi dan Frax tool, meliputi: tulang. Efek ini akan mempercepat resopsi pada fase awal pemberian glukokortikoid tetapi belum Anamnesis Data dasar: usia, jenis kelamin, ras, pekerjaan dan diketahui pada pemberian jangka panjang apakah pendidikan mekanismenya sama dengan hiperparatirod Pemeriksaan primer, karena osteoporosis yang diinduksi fisik Riwayat (previous and current) mengkonsumsi glukokortikoid dominan pada tulang trabekular Radiologi glukokortikoid (jenisnya, lamanya dan dosisnya). (cancellous bone) berbeda dengan hiperparatiroid primer yang dominan mengenai tulang kortikal Riwayat patah tulang (fragility fracture ), usia (cortical bone). menopause, diet (kalsium dan vitamin D), kebiasaan minum alkohol, kebiasaan minum kopi yang berlebihan dan merokok. Riwayat penyakit yang berhubungan dengan densitas mineral tulang yang rendah atau osteoporosis sekunder (artritis reumatoid, spondiloartritis, hipertiroid, hiperparatiroid, hipoparatiroid, inflammatory bowel disease, osteogenesis imperfekta pada dewasa, hipogonadisme, dll). Riwayat keluarga dengan fragility fracture Riwayat pemeriksaan bone mineral density (BMD) Riwayat pengobatan osteoporosis (bifosfonat, denosumab, teriparatide, dll) Berat badan, tinggi badan dan indeks massa tubuh (IMT). Tanda-tanda klinis penyakit yang berhubungan dengan densitas mineral tulang yang rendah atau osteoporosis sekunder. Tanda-tanda fraktur hip atau vertebra (khyposis, leg length discrepancy) Bone mineral density (BMD) X ray Gambar 1. Patofisiologi glucocorticoid induce osteoporosis Penilaian risiko fraktur menggunakan Fracture Risk Assessment Tool (FRAX; https://www.sheffield. Glukokortikoid tidak hanya berpengaruh pada ac.uk/FRAX/index.aspx) yang di keluarkan World tulang tetapi juga pada otot yang bisa meningkatkan Health Organization tahun 2008 tidak hanya khusus risiko jatuh. Glukokortikoid mempengaruhi untuk pasien GIOP tetapi memasukan faktor risiko (upregulation) gen yang mengkoding E3 ubiquitin lain seperti umur, IMT, artritis reumatoid, alkohol, ligase yaitu Atrogin1, MuRF1 and MUSA1. Enzim E3 merokok, riwayat fraktur dll . Frax dapat menilai ubiquitin ligase merupakan salah satu enzim yang risiko fraktur mayor (major osteoporotic fracture) bisa menyebabkan degradasi sel-sel otot sehingga pada hip, spine, wrist atau proximal humerus dan timbul myopati. Pengaruh glukokortikoid juga ada ke hip fracture dalam 10 tahun kedepan. Probabilitas mata berupa katarak. Akumulasi kedua faktor ini akan risiko fraktur yang dihitung dengan Frax pada pasien meningkatkan risiko jatuh pada pasien. diatas 40 tahun dianggap bermakna bila risiko major osteoporotic fracture diatas 20% dan hip fracture diatas 3%. Tabel 1. Perbandingan potensiasi dan ekuivalensi Dosis glukokortikoid yang diperhitungkan dosis glukokortikoid pada Frax adalah prednison 2,5 s/d 7,5 mg/hari. Ketidaktepatan prediksi risiko fraktur pada pasien Jenis Potensi Lama kerja Dosis ekuivalen yang mengkonsumsi dosis < 2,5 mg dan > 7,5 mg sangat glukokortikoid antiinflamasi (mg) mungkin terjadi sehingga Kanis dkk menyarankan diperlukan penyesuaian (adjustment) terhadap usia Hidrokortison 1 8-12 jam 20 dan dosis glukokortikoid (Tabel 2). American College Rheumatology (ACR) merekomendasikan untuk pasien Kortison 0,8 8-12 jam 25 yang mengkonsumsi dosis > 7,5 mg, menambahkan Prednison 4 12-36 jam 5 Prednisolon 4 12-36 jam 5 Methylprednisolon 5 12-36 jam 4 Dexametason 25 36-72 jam 0,75 Temu Ilmiah Reumatologi 2021 31
Surya Darma probabilitas risiko fraktur 10 tahun yang akan datang rekomendasi yang paling banyak digunakan (Tabel 4). yang dihitung dengan FRAX sebesar 15% untuk major Beberapa rekomendasi lain juga bisa digunakan atau osteoporotic fracture dan 20% untuk fraktur hip. sebagai pembanding seperti European League Against Misalnya, seorang pasien didapatkan probabilitas Rheumatism (EULAR), International Osteoporosis risiko fraktur hip dengan Frax 2%, dalam penerapanya Foundation and European Calcified Tissue Society dan risiko fraktur harus dinaikan menjadi 2,4%. National Osteoporosis Guideline Group (Tabel 6). Tabel 2. Penyesuaian skor frax berdasarkan umur dan Tabel 4. Rekomendasi tatalaksana GIOP dosis glukokortikoid Dewasa ≥ 40 tahun Dewasa < 40 tahun Umur Prednison Modifikasi gaya hidup > 2,5 mg ≥ 3 Asupan kalsium 1000-1200 mg/hari Dosis 40 50 60 70 80 90 semua bulan Asupan vitamin D 600-800 IU/hari Risiko fraktur Risiko fraktur Hip tinggi Rendah Skor 0,6 0,6 0,5 0,4 0,7 0,7 0,65 Risiko fraktur Bifosfonat oral atau Bifosfonat oral atau Frax kali sedang intravena intravena Tinggi Skor 1,25 1,25 1,25 1,20 1,10 1,10 1,20 Risiko fraktur Atau Atau Frak kali rendah Raloxifene, teriparatide Raloxifene, teriparati- Risiko major osteoporotic fracture dan denosumab de dan denosumab Rendah Skor 0,8 0,8 0,85 0,8 0,8 0,8 0,8 Bifosfonat oral atau Bifosfonat oral atau Frax kali intravena intravena Tinggi Skor 1,2 1,2 1,15 1,15 1,10 1,10 1,15 Atau Atau Frax kali Raloxifene, teriparatide Raloxifene, teriparati- dan denosumab de dan denosumab Berdasarkan penilaian risiko fraktur tersebut ACR Optimalisasi kalsium Optimalisasi kalsium dalam rekomendasi GIOP tahun 2017 mengkategorikan dan vitamin D dan vitamin D risiko fraktor menjadi (Tabel 3): Bisfosfonat adalah obat yang paling banyak Tabel 3. Kategori risiko fraktur pada GIOP untuk terapi GIOP dan dianggap sebagai pilihan lini pertama. Jenis bifosfonat yang direkomendasi Risiko Dewasa ≥ 40 tahun Dewasa < 40 tahun secara resmi untuk terapi GIOP adalah alendronate, fraktur Riwayat fraktur osteoporosis Riwayat fraktur etidronate, risedronate, ibandronate dan zoledronate tinggi BMD lumbal atau hip osteoporosis (Tabel 5). Sedangkan golongan obat-obat lain yang direkomendasi adalah teriparatide, raloxifene dan Risiko o T score ≤ -2,5 pada wanita post meno- BMD lumbal atau denosumab. fraktur pause dan laki-laki > 50 tahun. hip sedang Z score < -3 ATAU Semua bisfosfonat pada pasien GlOP mampu Risiko fraktur dalam 10 tahun menekan proses kehilangan massa tulang pada tulang Risiko (setelah adjusted glukokortikoid) Kehilangan massa belakang dan hip. Bifosfonat tidak terserap dengan fraktur o Major osteoporotic fracture ≥ 20%. tulang yang cepat baik bila dikonsumsi bersamaan dengan makanan. rendah o Fraktur hip ≥ 3%. >10% dal setahun. Penyerapan akan optimal bila dikonsumsi pagi hari, DAN perut kosong dan dengan segelas air putih. Bifosfonat Risiko fraktur dalam 10 tahun dapat mengiritasi kerongkongan karena mengandung (setelah adjusted glukokortikoid) Terapi prednison nitrogen sehingga pasien tidak boleh berbaring o Major osteoporotic fracture 10 - 19%. dengan dosis ≥7,5 sampai setelah makan (untuk menghindari refluks) o Fraktur hip > 1% dan < 3%. mg dalam 6 bulan. atau lebih kurang 30 menit. Risiko fraktur dalam 10 tahun Tidak ada faktor Tabel 5. Pilihan terapi bifosfonat pada GIOP (setelah adjusted glukokortikoid) risiko lain selain o Major osteoporotic fracture <10%. glukokortikoid o Fraktur hip ≤1%. Intervensi Regimen dosis Cara pemberian Tatalaksana Alendronate Oral 5 atau 10 mg setiap hari Tatalaksana GIOP hampir sama dengan tatalaksana Etidronate 70 mg seminggu sekali Oral osteoporosis pada post menopause, meliputi tatalaksana nonfarmakologik dan farmakologik. Ada Risedronate 400 mg setiap hari selama Oral beberapa rekomendasi tatalaksana yang bisa dipakai 2 minggu setiap 3 bulan saat ini. Rekomendasi tatalaksana GIOP dari American Ibandronate Infus intravena College Rheumatology (ACR) 2017 merupakan Zoledronate 5 mg setiap hari Infus intravena Teriparatide 35 mg seminggu sekali Injeksi subkutan 3 mg setiap 3 bulan 5 mg setahun sekali 20 µg setiap hari 32 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Osteoporosis Akibat Glukokortikoid Tabel 6. Perbandingan rekomendasi tatalaksana GIOP Pemantauan kumulatif >5 g pada tahun sebelumnya) atau mereka yang memiliki riwayat fraktur akibat osteoporosis. Penilaian ulang risiko fraktur pada orang dewasa dan anak-anak yang menjalani pengobatan Orang dewasa ≥ 40 tahun yang terus menjalani glukokortikoid jangka panjang, penilaian ulang pengobatan glukokortikoid dan saat ini mendapat dilakukan setiap 12 bulan. Orang dewasa ≥40 tahun pengobatan osteoporosis selain kalsium dan vitamin yang melanjutkan pengobatan glukokortikoid dan D, pemeriksaan BMD harus dilakukan setiap 2-3 tidak mendapat pengobatan osteoporosis selain tahun apabila mendapat glukokortikoid dosis tinggi kalsium dan vitamin D, penilaian ulang dengan FRAX (dosis prednison awal ≥30 mg / hari, dosis kumulatif dan atau BMD jika tersedia, harus dilakukan setiap >5 g pada tahun sebelumnya) atau riwayat fraktur 1-3 tahun. Penilaian ulang ini harus dilakukan lebih osteoporosis terjadi setelah ≥18 bulan pengobatan awal dalam waktu 1-3 tahun bagi orang dewasa usia osteoporosis atau kepatuhan pengobatan yang buruk ≥40 tahun yang menerima dosis glukokortikoid yang atau penyerapan obat tidak bagus atau faktor risiko sangat tinggi (dosis prednison awal ≥30mg / hari, dosis 33 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Sumartini Dewi Simpulan osteoporosis signifikan lainnya. Orang dewasa ≥ 40 Glukokortikoid memiliki efek samping yang tahun yang menerima pengobatan osteoporosis di cukup banyak pada muskuloskeletal, salah masa lalu dianjurkan melakukan pemeriksaan BMD satunya osteoporosis. Osteoporosis yang terjadi setiap 2-3 tahun. diklasifikasikan sebagai osteoporosis sekunder. Patofisiologi kerusakan tulang akibat osteoporosis Semua orang dewasa <40 tahun yang terus adalah meningkatnya resorpsi tulang, mengurangi menjalani pengobatan glukokortikoid dan berisiko pematangan osteoblas, sehingga menurunya patah tulang sedang-tinggi (riwayat patah tulang massa tulang, berkurangnya kekuatan tulang, dan sebelumnya, skor BMD Z <-3 menerima prednison meningkatnya risiko patah tulang. Penilaian risiko dosis sangat tinggi (≥ 30 mg / hari dan dosis kumulatif> fraktur harus dilakukan sedini mungkin pada pasien 5 g) pada tahun sebelumnya, risiko kepatuhan atau yang mendapat terapi glukokortikoid jangka panjang. penyerapan obat yang buruk, atau beberapa faktor Terapi yang adekuat dan penilaian berkala perlu risiko OP), tes BMD harus dilakukan setiap 2-3 tahun. dilakukan untuk mencegah fraktur. Gambar 2. Penilaian ulang (reassessment) risiko fraktur Referensi 1. Adami G, Saag KG. Glucocorticoid-induced osteoporosis Pencegahan update. Curr Opin Rheumatol. 2019 Apr 30. Pencegahan primer terhadap GIOP dilakukan saat terapi glukokortikoid dimulai sampai dengan waktu 2. Humphrey MB, Buckley L.Glucocorticoid-Induced 3 bulan. Segera setelah terapi glukokortikoid dimulai Osteoporosis. Reply. N Engl J Med. 2019 Apr dianjurkan untuk melakukan tindakan pencegahan 4;380(14):1379. meliputi berhenti merokok, latihan fisik, asupan kalsium antara 1000 sampai 1500 mg perhari, dan 3. Sosa M, Gómez de Tejada MJ. Glucocorticoid-Induced asupan vitamin D 800 sampai 1000 IU per hari. Osteoporosis. N Engl J Med. 2019 Apr 4;380(14):1378- 1379 Hasil meta-analisis dari The Cochrane Database menunjukkan bahwa pemberian kalsium dan vitamin 4. Chotiyarnwong P, McCloskey EV. Pathogenesis of D selama 2 tahun pada pasien yang mendapat terapi glucocorticoid- induced osteoporosis and options glukokortikoid mempunyai perbedaan bermakna for treatment. Nature reviews: Endocrinology. 2020. pada BMD tulang belakang lumbal lebih tinggi 2,6% https://doi.org/10.1038/ s41574-020-0341-0 dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pemberian kalsium dan vitamin D juga aman dan murah 5. Briot K, Roux C. Glucocorticoid-induced osteoporosis. sehingga dianjurkan mengkonsumsi kalsium dan RMD Open 2015;1:e000014. doi:10.1136/ vitamin D untuk setiap pasien yang mendapat terapi rmdopen-2014-000014 glukokortikoid 6. Kanis JA, Johansson H, Oden A et. al. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporos Int (2011) 22:809–816 7. Saag KG. Epidemiology and Clinical Assessment. In: Osteoporosis. 35: 576-583. 8. Buckley L, Humphrey M. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. N Engl J Med 2018;379:2547-56. DOI: 10.1056/NEJMcp1800214 9. Buckley L, Guyatt G, Fink HA, Cannon M, Grossman J. 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid- Induced Osteoporosis. Arthritis Rheumatol. 2017 Aug;69(8):1521-1537. 10. Compston K, Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J. Endocrine. 2018 Jul;61(1):7-16. 11. Hayat S, Magrey MN. Glucocorticoid-induced osteoporosis: Insights for the clinician. Cleveland Clinic Journal Of Medicine; Vol 87:7. 2020, doi:10.3949/ ccjm.87a.19039 12. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid- induced side effects: A comprehensive review: A review of glucocorticoid pharmacology and bone health. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):1-9. 34 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Peranan Interleukin-6 Pada Imunopatogenesis Rheumatoid Arthritis Gede Kambayana Divisi Reumatologi, Departemen/KSM Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia ABSTRAK Patogenesis RA melibatkan berbagai proses inflamasi yang kompleks, yang mencakup sel-sel dan Rheumatoid arthritis (RA) merupakan penyakit sitokin proinflamasi. Keterlibatan proses inflamasi auto-imun sistemik dengan proses keradangan kronis pada imunoparogenesis RA berdampak pada target pada lapisan sinovium sendi. Keradangan pada RA terapi untuk RA kedepannya. Hal ini ditandai dengan bersifat kronik, progresif, melibatkan inflamasi makin banyaknya agen yang menjadi target di berbagai sistemik yang berakibat pada sinovium sendi dan titik patogenesis RA. Salah satu titik tangkap yang umumnya melibatkan artritis yang simetris. Efek yang dapat dilakukan intervensi sebagai upaya pengobatan ditimbulkan tidak hanya terbatas pada sendi, namun penyakit RA yaitu interleukin-6 (IL-6).2 juga memiliki manifestasi ekstra-artikular. Mekanisme inflamasi yang mendasari terjadinya peradangan Interleukin-6 merupakan sitokin yang pada kondisi RA disebabkan berbagai macam sitokin memiliki sifat pleiotropik. Interleukin-6 diketahui maupun mediator proinflamasi. Jalur inflamasi yang memicu berbagai jalur pensinyalan lain yang akan baru menunjukkan adanya peran dari interleukin-6 mempengaruhi aktivitas penyakit RA.3 Berbagai (IL-6). Interleukin-6 memiliki efek pleiotropik, dan penelitian telah melakukan intervensi terhadap jalur salah satunya berperan dalam imunopatogenesis RA. pensinyalan tersebut, dengan upaya menghalangi IL-6, Mekanisme yang mendasari dari efek yang ditimbulkan baik dari inhibisi pada ligannya maupun reseptornya dari jalur pensinyalan IL-6 meliputi mekanisma klasik (IL-6R). Nah, kita akan bahas bagaimana peranan dan mekanisma trans. Melihat rasionalitas peran dari interleukin 6 dalam imunopatogenesis RA, serta bukti IL-6 dalam inflamasi pada RA, maka target terapi klinis dalam penghambatan IL-6 terhadap RA. terbaru dari RA yaitu dengan menghambat aksi kerja dari IL-6. Studi telah dilakukan untuk menilai efek Imunopatogenesis Rheumatoid Arthritis pemberian anti-IL-6 terhadap aktivitas penyakit RA, dengan hasil yang didapatkan yaitu perbaikan kondisi Patogenesis RA dimulai dengan terdapatnya suatu klinis yang baik. antigen yang berada pada membran sinovial. Pada membran sinovial tersebut, antigen akan diproses Kata kunci: Rheumatoid arthritis, interleukin-6, IL-6, oleh antigen presenting cell (APC) yang terdiri dari imunopatogenesis, inflamasi berbagai jenis sel, seperti sel sinoviosit A, sel dentritik atau makrofag, dan semuanya mengekspresikan PENDAHULUAN determinan HLA-DR pada membran selnya. Antigen yang sudah diproses APC selanjutnya di letakkan pada Rheumatoid Arthritis (RA) merupakan penyakit CD4+, suatu subset sel T sehingga terjadi aktivasi. auto-imun sistemik dengan proses keradangan kronis Untuk memungkinkan terjadinya aktivasi CD4+, sel pada lapisan sinovium sendi. Keradangan pada RA tersebut harus mengenali antigen dan determinant bersifat kronik, progresif, melibatkan inflamasi HLA-DR yang terdapat pada permukaan membran sistemik yang berakibat pada sinovium sendi dan APC3-5. Proses aktivas CD4+ ini juga dibantu oleh umumnya melibatkan artritis yang simetris.1 Jika interlekuin-1 (IL-1) yang disekresikan oleh monosit tanpa terapi akan menyebabkan destruksi struktur atau makrofag. Pada tahap selanjutnya antigen, sendi yang progresif, inflamasi yang terjadi akan determinan HLA-DR yang terdapat pada permukaan menyebabkan terjadinya nyeri berkepanjangan, membran APC dan CD4+ akan membentuk kompleks kehilangan fungsi sendi dan menimbulkan kecacatan. antigen trimolekular. Kompleks antigen trimolekular Patofisiologi yang mendasari RA memberikan tersebut akan mengekspresikan interleukin-2 (IL-2) manifestasi yang beragam dan mencakup keterlibatan pada permukaan CD4+. IL-2 ini akan mengikatkan sendi dan berbagai organ diluar sendi. Selain itu, RA diri pada reseptornya dan menyebabkan terjadinya juga berhubungan dengan komorbid lain seperti mitosis dan proliferasi sel tersebut. Selain IL-2, CD4+ osteoporosis, penyakit jantung dan pembuluh darah, yang telah teraktivasi juga mensekresikan berbagai diabetes, ineksi, keganasan, depresi, dan lainnya.2 Temu Ilmiah Reumatologi 2021 35
Gede Kambayana seperti PGE2 dan oksida nitrit (nitric oxide). Peningkatan regulasi prostaglandin dan mediator pro- limfokin lain seperti A-interferon, tumor necrosis factor inflamasi lainnya oleh IL-1 menyebabkan nyeri dan β (TNF-β), IL-3, IL-4 (B-cell differentiating factor), pembengkakan sendi yang khas pada RA. granulocytelmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF) serta beberapa mediator lain yang bekerja B-cells mempunyai permukaan imunoglobulin merangsang makrofag untuk bekerja meningkatkan yang berperan sebagai antigen reseptor. Sel ini aktifitas fagositosisnya dan merangsang terjadinya mempunyai pengaruh yang kecil terhadap sel sinovial proliferasi serta aktivasi sel B untuk memproduksi namun berpengaruh besar terhadap terjadinya antibodi. inflamasi, ini melalui autoantibodi yang dihasilkan B-cells yaitu faktor reumatoid (FR) dan anti-cyclic Produksi antibodi oleh sel B ini juga dibantu oleh citrullinated peptide (CCP) antibodies. FR dan anti- IL-1, IL-2 dan IL-4 yang disekresikan oleh CD4+ yang CCP antibodies adalah antibodi yang terkait dengan telah teraktivasi. Setelah berikatan dengan antigen progresifitas peenyakit RA. FR dan anti-CCP antibodies yang sesuai, antibodi yang dihasilkan akan membentuk adalah suatu autoantibodi terhadap epitope fraksi Fc kompleks imun yang akan berdifusi secara bebas IgG yang dijumpai pada 70-90% pasien RA.4 FR dapat ke dalam ruang sendi. Pengendapan komplek imun berikatan dengan komplemen atau dapat beragregasi pada membran sinovial akan menyebabkan aktivasi sendiri, sehingga proses peradangan akan berlanjut sistem komplemen dan membebaskan komplemen terus. Demikian pula keberadaan anti-CCP antibodies C5a. Komplemen C5a merupakan faktor kemotaktik sebelum awitan penyakitnya berkaitan erat dengan yang selain meningkatkan permeabilitas vaskular beratnya kerusakan struktural secara radiografik. juga menarik lebih banyak sel PMN yang menfagositir Titer yang tinggi juga dikatakan berhubungan dengan komplek imun tersebut sehingga mengakibatkan berat ringannya aktivitas penyakit.1,8 degranulasi mast cell dan pembebasan radikal oksigen, leukotrine, enzim lisosomal, prostaglandin, kolagenase dan stromelysin yang semuanya bertanggung jawab Sitokin dan Regulasi Osteoklast Pada Erosi Sendi atas terjadinya inflamasi dan kerusakan jaringan seperti erosi rawan sendi dan tulang. IL-1 dan TNF-α berperan penting pada degradasi rawan sendi dengan merangsang fibroblast sinovium Hubungan yang saling mempengaruhi dan kondrosit menghasilkan enzim yang bersifat (interdependent network) dari berbagai sitokin merusak (degradative enzyme) seperti matrix meliputi interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosing metalloproteinase (MMP), cathepsin dan proteinase factor-α (TNF-α) mempunyai peran paling penting sel mast. IL-1 berinteraksi secara sinergi dengan dalam proses patofisiologi inflamasi dan destruksi sitokin lainnya seperti TNF-α, IL-6 dan IL-17 dalam jaringan pada RA6. Sitokin berperan dalam proses meningkatkan regulasi ekspresi MMP. IL-1, TNF-α tersebut melalui pengaruhnya pada sel endotel, dan IL-6 juga besifat menghambat sintesis komponen sinoviosit, kondrosit, dan sel-sel lainnya yang matriks yang baru. Remodeling tulang diatur oleh menghasilkan kolagenase, sitokin lainnya (seperti IL-6 berbagai faktor yang mengontrol diferensiasi dan dan lainnya), kemokin (seperti IL-8) atau berbagai aktivasi osteoklast. Dalam cairan sendi penderita RA prostanoid (seperti prostaglandin E2 (PGE2)). didapat kadar IL-1 dan TNF-α yang lebih tinggi. Faktor Makrofag adalah sel utama yang menghasilkan sitokin lainnya bekerja secara langsung pada progenitor IL-1 dan TNF-α, tetapi belum jelas mekanisme yang osteoklast menyebabkan osteoklastogenesis yaitu mengontrol produksi IL-1 dan TNF-α oleh makrofag receptor activator of NF-kB (RANKL), IL-1, TNF, IL-6, tersebut. Diperkirakan mekanisme kontak langsung IL-11, dan IL-15. Sebaliknya beberapa sitokin anti- antara makrofag dan limfosit T teraktivasi dengan inflamasi dan imunoregulator seperti IL-4, IL-13, IL- protein yang mengalami denaturasi pada matriks dan 18 dan interferon-γ menghambat osteoklastogenesis. pengaruh hormonal adalah mekanisme utama yang Osteoprotegrin (OPG), termasuk keluarga dari reseptor mengaktifkan produksi IL-1 dan TNF-α pada jaringan TNF yang berperan sebagai pengikat faktor-faktor sinovium pada penderita RA. yang akan meningkatkan diferensiasi dan regulasi osteoklas melalui reseptor RANKL dan prekursor IL-1 adalah mediator utama pada inflamasi osteoklas, dikenal sebagai osteoclast differentiation sinovium dan pembentukan pannus dengan cara factor (ODF) atau osteoprotegerin ligand (OPGL) 1. mengaktifkan monosit- makrofag, limfosit T dan limfosit B. IL-1 juga menginduksi ekspresi molekul PERANAN INTERLEUKIN-6 PADA RA adesi sel, sitokin lainnya, kemokin dan reseptor kemokin, faktor angiogenik dan mediator inflamasi Interleukin-6 merupakan sitokin yang memiliki berbagai efek terhadap tubuh. Aksi pleiotropik dari 36 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
IL-6 meliputi pengaruhnya terhadap mood, dimana Peranan Interleukin-6 Pada Imunopatogenesis Rheumatoid Arthritis peningkatan IL-6 berhubungan dengan kelainan depresi. Hiperaktivasi dari aksis HPA oleh pensinyalan berikutnya serupa dengan mekanisma klasik yang IL-6 merupakan mekanisme yang memungkinkan terjadi, yaitu mengaktifkan jalur pensinyalan JAK/ menjadi penyebab kelainan mood dan depresi. Efek STAT, pembentukan kompleks baru, kemudian STAT3 lainnya meliputi efek terhadap system saraf pusat, menuju nucleus untukmenghasilkan ekspresi gen.2,4,5 kardiovaskular, hati, sendi, skeletal, diabetes, dan hematopoiesis.2 Efek yang ditimbulkan aktivasi IL-6 bergantung pada jalur pensinyalan yang terjadi. Mekanisma Mekanisme interleukin 6 dalam menimbulkan pensinyalan klasik diduga berperan dalam kondisi efeknya melalui dua jalur, yaitu pensinyalan klasik hemostatik normal, sedangkan pensinyalan (ataucis-) dan pensinyalan trans. Terdapat dua trans secara predominan membantu dalam efek komponen reseptordari IL-6, yaitu membrane bound proinflamasi sistemik seperti perekrutan monosit, IL-6R dan soluble IL-6R. Pada mekanisme klasik, IL-6 diferensiasi makrofag, ambilan dan diferensiasisel T.2,4 berinteraksi dengan membrane bound IL-6R. Ikatan yang terbentuk berikutnya menghasilkan kompleks Interleukin-6R diekspresikan baik pada osteoklas baru dengan subunit gp130. Adanya kompleks maupun osteoblast. Sementara itu, IL-6 diketahui baru yang terbentuk tersebut mengaktifkan jalur merupakan mediator utama untuk aktivitas osteoklas.6 pensinyalan JAK/STAT. Akan terjadi aktivasi dari Padakondisi RA tahap awal, dimana belum adanya JAK, kemudian STAT3 akan membentuk kompleks efek dari pengobatan dengan glukokortikoid, IL-6 baru dengan kompleks IL-6/IL-6R/gp130 dan terjadi meningkatkan resorpsi tulang, sehingga menyebabkan dimerisasi. Dimer dari STAT3 akan menghasilkan bone loss. Interleukin-6 juga meningkatkan produksi transkripsi gen.2,4,5 Receptor Activator of Nuclear Factor-κB (RANK) Ligand (RANKL), menginduksi ekspresi RANKL Sedangkan pada mekanisma jalur pensinyalan mRNA, dan meningkatkan resorpsi tulang melalui trans, IL-6 berinteraksi dengan subunit IL-6Ra soluble. interaksi RANK/RANKL/osteoprotegerin (OPG).7 Kompleks yang terbentuk akan berikatan dengan Selain itu, IL-6 secara tidak langsung memiliki efek sel-sel yang mengekspresikan gp130, sehingga terhadap tulang, memediasi efek resorpsi tulang dari membentuk kompleks baru. Mekanisme yang terjadi tumornecrosis factor-α (TNF-α) daninterleukin-1 (IL- 1). Interleukin-6 juga berikatan dengan berbagai tipe sel dan menyebabkan migrasi neutrofilke sendi.2 Gambar I. Mekanisme IL-6 melalui jalur pensinyalan klasik dan trans.2 37 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Gede Kambayana 3. Pandolfi F, Franza L, Carusi V, DKK. Interleukin-6 in Rheumatoid Arthritis. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:5238 SIMPULAN 4. Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble Interleukin-6 memiliki berbagai efek terhadap IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory organ. Telah diketahui pula bahwa IL-6 juga memiliki activities of IL-6. Int J Biol Sci. 2012;8:1237–47. pengaruh terhadap imunopatogenesis dari RA. Mekanisme yang mendasari yaitu kerusakan tulang 5. Scheller J, Garbers C, Rose-John S. Interleukin-6: from dan peningkatan inflamasi melalui mekanisme klasik basic biology to selective blockade of pro-inflammatory dan mekanisme trans. Adapun penggunaan anti-IL-6 activities. SeminImmunol. 2014;26:2–12. terhadap aktivitas RA menunjukkan efek yang baik. 6. Yoshitake F, Itoh S, Narita H, DKK. Interleukin-6 directly DAFTAR PUSTAKA inhibits osteoclast differentiation by suppressing 1. Cross M, Smith E, Hoy D, DKK. The global burden of receptor activator of NF-kappaB signaling pathways. J Biol Chem. 2008;283:11535–40. rheumatoid arthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014;73:1316– 7. Kwan Tat S, Padrines M, Theoleyre S, dkk. IL-6, RANKL, 22. TNF-alpha/IL-1: interrelations in bone resorption pathophysiology. Cytokine Growth Factor Rev. 2. Favalli EG. Understanding the Role of Interleukin-6 (IL- 2004;15:49–60. 6) in the Joint and Beyond: A Comprehensive Review of IL-6 Inhibition for the Management of Rheumatoid 8. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, dkk. TCZ Arthritis. RheumatolTher. 2020;7:473–516. monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): A randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;381:1541–50. 38 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Management of Psoriatic Arthritis Yulyani Werdiningsih Divisi Reumatologi SMF IPD RSUD dr Moewardi/FK UNS Surakarta ArtritisPsoriatik(PsA)adalah merupakanpenyakit 2. Aktivitas penyakit yang rendah dapat menjadi inflamasi sendi yang bersifat kronis dan diperantarai target terapi alternatif apabila perbaikan klinis oleh sistem imun serta dapat mengakibatkan tidak dapat tercapai akibat beberapa faktor, kerusakan sendi permanen 1. Keterlibatan sendi seperti deformitas yang menetap, efek samping pada PsA sangat bervariasi mulai dari : oligoartritis terapi, dan respon pasien terhadap terapi yang asimetrik,poliartritis simetrik yang mirip dg Artritis diberikan6. Reumatik, sub domain Spondiloartropati maupun bermanifestasi berat seperti artritis mutilan. 3. Aktivitas penyakit dapat dinilai berdasarkan skor Sedangkan manifestasi ekstra artikuler dapat berupa: DAPSA, yaitu : 0-4 remisi, 5-14 aktivitas penyakit Psoriasis kulit, Psoriasis kuku, daktilitis, entesitis, rendah, 15-28 aktivitas penyakit sedang, >28 Uveitis, Iritis, IBD, dsb. aktivitas penyakit tinggi6. Artritis psoriatik diderita oleh 7-48% pasien Target terapi SpA tersebut dapat tercapai psoriasis2. Risiko PsA meningkat pada obesitas, dengan menggunakan terapi Non farmakologi dan resistensi insulin, diabetes mellitus tipe 2, sindrom farmakologi3,7,8 metabolik, hipertensi, hiperlipidemia dan penyakit kardiovaskuler. Namun sekitar 15 persen pasien Terapi Non farmakologi meliputi: mengistirahat- psoriasis tidak terdiagnosis sebagai PsA sehingga seringkali terlambat mendapatkan penanganan3. kan sendi, menghindari olahraga yang high impact, Rata-rata psoriasis muncul 10 tahun mendahului fisioterapi, okupasi, menurunkan berat badan menuju artritis, dan 15 % ditemukan bersamaan4. Erosi tulang ideal, serta akupuntur7,8. terjadi pada 47% pasien dalam 2 tahun pertama terapi4. Penatalaksanaan secara dini dan tepat dapat Sedangkan terapi farmakologi meliputi : OAINS, menghambat kecacatan serta mortalitas . glukokortikoid topikal dan sistemik, csDMARD Patogenesis PsA yang mendasari terapi dari PsA (Metotreksat,Leflunomid,Sulfasalazin, Siklosporin A), sangat kompleks dan belum semua dapat diterangkan bDMARD (anti TNF, anti IL17, anti IL12/23),JAKi dan secara jelas, namun diduga faktor predisposisi genetik yang dipengaruhi oleh faktor-faktor lingkungan PDE49. seperti: stress mekanik, infeksi dan dysbiosis menyebabkan aktivasi sistem imun innate dan Berikut adalah rekomendasi PsA menurut IRA9 adaptif, kemudian berujung pada ekspansi sel dendrit, makrofag,sel limfosit T CD4+ dan CD8+, neutrofil, (gambar 1): nonsteroid dapat monosit, sel NK,dan sel-sel lain yang mengakibatkan • Obat antiinflamasi inflamasi dan kerusakan kulit, sendi, enthesis, dan tulang5. digunakan untuk meredakan tanda dan gejala Penatalaksanaan PsA muskuloskeletal. Target terapi PsA adalah sebagai berikut6 : • Injeksi glukokortikoid lokal dipertimbangkan 1. Perbaikan terhadap keluhan dan kelainan dari sebagai terapi tambahan sedangkan glukokortikoid sistemik diberikan dengan dosis efektif terendah. domain klinis (artritis perifer, keterlibatan kulit, daktilitis entesitis, keterlibatan spinal) dan • Pada pasien poliartritis, csDMARD dimulai segera, pencegahan terhadap kerusakan struktur pada dan metrotexat disarankan untuk keterlibatan PsA stadium awal atau mencegah progresifitas kulit yang sesuai. penyakit pada stadium lanjut3. • Pasien dengan monoartritis/oligoartritis, dengan Temu Ilmiah Reumatologi 2021 faktor prognostik buruk (kerusakan struktural, tingkat sedimentasi eritrosit yang tinggi/protein C reaktif, daktilitis, keterlibatan kuku) disarankan menggunakan csDMARD. • Pasien dengan artritis perifer dan kurang berespons dengan csDMARD, terapi bDMARD harus dimulai; bila ada keterlibatan kulit yang relevan, IL-17i atau IL-12/23i lebih dipilih. 39
Yulyani Werdiningsih Faktor prognostik PsA yang mempengaruhi prognosis buruk pada PsA adalah4,8 : derajat keparahan penyakit, • Pasien dengan artritis perifer dan kurang berespon peningkatan CRP, wanita,keterlambatan penyakit > dengan setidaknya satu csDMARD dan bDMARD, 2 tahun, merokok, respon rendah terhadap DMARD, atau ketika tidak berespon dengan bDMARD, JAKi jumlah sendi yang mengalami inflamasi, erosi sendi dapat diberikan. dan pengukuran HAQ. • Pasien dengan penyakit ringan* dan tidak Kesimpulan berespon terhadap setidaknya satu csDMARD †, di mana tidak ada bDMARD atau JAKi yang sesuai *, 1. Terapi PsA harus segera diberikan sedini mungkin PDE4i dapat diberikan. dan tepat, untuk mencegah kecacatan. • Pasien dengan entesitis dan tidak berespons 2. Obat Anti Inflamasi Non Steroid dan Glukokortikoid dengan NSAID atau injeksi glukokortikoid lokal, topikal maupun sistemik dapat diberikan dengan terapi bDMARD harus diberikan. dosis efektif terendah sebagai terapi simptomatik . • Pasien dengan penyakit aksial yang dominan 3. Golongan csDMARD, bDMARD, JAKi dan PDE4i aktif dan tidak berespon terhadap NSAID, terapi dapat diberikan dengan pertimbangan sesuai bDMARD (TNFi) harus diberikan; bila ada rekomendasi. keterlibatan kulit, disarankan IL-17i. 4. Dalam kondisi remisi menetap, dosis DMARD • Pasien yang gagal berespon, atau terdapat dapat diturunkan secara hati-hati. kontraindikasi terhadap bDMARD, diganti dengan bDMARD atau tsDMARD lain Daftar Pustaka • Pasien dengan remisi yang menetap, pengurangan DMARD harus dipertimbangkan dengan hati-hati. 1. Belasco J & Wei N. Psoriatic Artritis: What is Happening at the Joint? Rheumatol Ther 2019; 6(3):305-315. ȋεͶȌǡ ǦȀ 2. Karkowski P, Gerkowicz A, Pietrzak A, Krasowska D, Jurkiewicz A, Gorzelak M, Schwartz RA. Psoriatic Arthritis-New Perspectives. Arch Med Sci 2019; Faktor prognostik buruk 15(3):580-589. doi:10.5114/aoms.2018.77725. ΪȀǦ ΪȀǦ
YA
YA 3. D’Angelo S, Tramontano G, Gilio M, Leccese P, Olivieri δͶ ͶǦͳʹ I. Review of the Treatment of Psoriatic Arthritis with Biological Agents: Choice of Drug for Initial Therapy TIDAK TIDAK and Switch Therapy for Non-responders. Open Access Rheumatol2017; 9:21- 28. doi:10.2147/OARRR.S56073. ǡǡ ͵ YA
TIDAK Entesitis 4. Ritclin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. terutama N Engl J Med 2017; 376:957-70. doi: 10.1056/ NEJMra1505557. Mulai bDMARD (TNFi atau IL-12/23i atau IL-17i); jika bDMARD tidak berhasil, mulai JAKi Mulai bDMARD (TNFi atau IL-17i); jika 5. Talotta Ra , Atzeni Fa,*, Sarzi-Puttini Pb , Masal bDMARD tidak berhasil, mulai JAKi ȋǦͶ ȋ Ȍ Ȍ IPacPsoriatic arthritis: From pathogenesis to ͵ YA pharmacologic management.Pharmacological Research
148(2019) 104394.https://doi.org/10.1016/j. TIDAK phrs.2019.104394 Artritis dan/atau entesitis Penyakit aksial yang dominan ǦͶȋ ͳ 6. Mease PJ, Coates LC. Considerations for the Definition of Ȍ ͳ Remission Criteria in Psoriatic Arthritis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2018;47:786-796. ͵ YA ͵ YA doi:https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.10.021.
7. Ogdie A, Coates LC, Gladman DD. Treatment Guidlines TIDAK TIDAK in Psoriatic Arthritis. Rheumatology 2020; 59:137-146. doi:10.1093/rheumatology/ kez383. Gambar 1. Algoritma Terapi Farmakologi dan Non Farmakologi untuk Artritis Psoriatik menurut IRA yang 8. Jadon DR. Psoriatic Arthritis and Seronegative diadaptasi dari EULAR 2019. bDMARDs, biological disease- Spondyloarthropathies. Medicine 2018; 46(4):237-242. modifying antirheumatic drugs; EULAR, European League https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2018.01.003. Against Rheumatism; IL-12/23i, interleukin-12/23 inhibitor; IL-17i, interleukin-17 inhibitor; JAKi, Janus kinase inhibitor; 9. Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, Mclnnes I, Dougados M, et al. EULAR Recommendations NsAIDs, nonsteroidal antiinflammatory drugs; PDE4i, for the Management of Psoriatic Arthritis with phosphodiesterase-4 inhibitor; PsA, psoriatic arthritis; tNFi, Pharmacological Therapies: 2019 Updates. Ann Rheum tumour necrosis factor inhibitor. (Diadaptasi dari Gossec et Dis 2020; 79:700-712. al. AnnRheumDis2020;79:700-712). 40 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Step-by-step Approach in Patient with Low Back Pain Arief Nurudhin Divisi Reuamatologi Bagian Penyakit Dalam, FK UNS/RSUD DR Moewardi Nyeri adalah alasan paling umum untuk mencari Mekanisme nyeri diawali dengan Transduksi yaitu perawatan kesehatan. Nyeri yang tidak teratasi akan adanya perubahan dari rangsang (termal, mekanik, mempengaruhi kualitas hidup, psikologis, sosial dan kemikal) menjadi elektrik oleh nosiseptor di jaringan ekonomi. Di amerika biaya kesehatan untuk terapi perifer. Konduksi yaitu penghantaran aksi potensial nyeri sebesar 560 – 635 milyar dolar setiap tahun. dari akson terminal perifer ke terminal nosiseptif Manajemen dan asesesment nyeri kronis masih banyak di CNS. Transmission yaitu transfer ke sinap dan yang undertreatment. 1,2 Data dari US dilaporkan 20 memodulasi antar neuron. Modulasi yaitu inhibisi dan % pasien yang mengalami nyeri sedang – berat tidak fasilitasi dari otak yang akan memodulasi trasmisi mendapatkan analgetik. Hasil analisis pada 1305 nosiseptif di medulla spinalis. Perception adalah pasien didapatkan durasi median CNCP adalah 24 penerjemah impuls oleh CNS.6 (kisaran interkuartil [IQR], 39) bulan. Tingkat nyeri rata-rata pada skala BS-11 adalah 6,0 (SD 1,9), dengan Gambar 1. Mekanisme Nyeri6 mayoritas pasien melaporkan nyeri sedang (44,4%) atau nyeri berat (44,9%) pada saat survei. Penyebab nyeri yang paling umum adalah artritis (33,3%) dan postur tubuh yang buruk (27,6%). Hanya 51% yang medapatkan terapi serta yang 39 % pasien yang mendapatkan terapi, terapinya tidak adequate. 2 Low Back pain (LBP) merupakan penyebab nyei yang sering muncul. LBP menyebabkan gangguan fungsi, sering rekuren dan sering dialami pasien. 84% pasien mengalami LBP sepanjang hidupnya. Dalam satu tahun 50% mengalami LBP, dengan pont prevalence sebesar 25%. Insidensi dari LBP menigkat pada dekade ketiga dan terus meningkat hingga usia 60-65 tahun dan perlahan menurun. Klasifikasi LBP berdasarkan durasi nya: AKut bila kurang dari 4 minggu, Sub-Acute 4-12 minggu dan kronik >12 minggu.3,4,5 Gambar 2. Klasifikasi nyeri7,8,9 Temu Ilmiah Reumatologi 2021 41
Arief Nurudhin Gambar 3. Klasifikasi Nyeri10 Penyebab dari LBP dapat dikelompokkan mechanical Spinal Conditions meliputi Kanker, infeksi, menjadi mekanikal (80-90 %), Neurogenik (5- inflamasi artritis, paget’s disease. Reffred Visceral pain 10%), Non mechanical Spinal Conditions (1-2%), meliputi GIT disease, penyakit ginjal, aneurismi aorta. Reffered visceral pain (1-2%) dan lainya (2-4%). Penyebab nyeri lainya sperti Fibromyalgia, gangguan Setiap jenis nyeri memiliki karakteristik masing- somatoform dan malingering.11 masing, nyeri karena mekanik penyebabnya tidak diketahui biasanya berkiatan dengan muscle strain Tantangan dalam pengelolaan LBP meliputi atau trauma pada ligamentum (65-70%), gangguan kurangnya efikasi dari pengobatan farmakologis, sendi, fraktur vertebra, kelainan kogenital, spondilosis sulitnya untuk menangani aspek psikologis, gagalmya dan instabilitas. Gangguan neurologis seringnya dokter dan pasien untuk mengikuri guideline, disebabkan oleh adanya herniasi pada nucleus rendahnya adherne pada program pengobatan, pulposus, adanya stenosis spinalis, Osteophytic tidak semua pasien harus diberikan terapi yang nerve root composition, Annular fissure with chemical sama.12,13,14,15,16 RED Flag Warning Sign dapat digunakan irritation of nerve root, kegagalan operasi tulang untuk asesemet nyeri pada pasien LBP. 17 belakang, Infeksi seperti (Herpes Zoster). Non Tabel 1. RED Flag LBP17 42 Temu Ilmiah Reumatologi 2021
Search
Read the Text Version
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 7
- 8
- 9
- 10
- 11
- 12
- 13
- 14
- 15
- 16
- 17
- 18
- 19
- 20
- 21
- 22
- 23
- 24
- 25
- 26
- 27
- 28
- 29
- 30
- 31
- 32
- 33
- 34
- 35
- 36
- 37
- 38
- 39
- 40
- 41
- 42
- 43
- 44
- 45
- 46
- 47
- 48
- 49
- 50
- 51
- 52
- 53
- 54
- 55
- 56
- 57
- 58
- 59
- 60
- 61
- 62
- 63
- 64
- 65
- 66
- 67
- 68
- 69
- 70
- 71
- 72
- 73
- 74
- 75
- 76
- 77
- 78
- 79
- 80
- 81
- 82
- 83
- 84
- 85
- 86
- 87
- 88
- 89
- 90
- 91
- 92
- 93
- 94
- 95
- 96
- 97
- 98
- 99
- 100
- 101
- 102
- 103
- 104
- 105
- 106
- 107
- 108
- 109
- 110
- 111
- 112
- 113
- 114
- 115
- 116
