Biyokimya Slaytlari

HİPOFİZ VE HİPOTALAMUS 21.09.2017 HORMONLARI • HİPOTALAMUS HORMONLARI: • Hipofizer hormonların salınımı en az bir hipotalamik hormonun kontrolü altındadır. • Hipotalamik hormonlar, hipofiz sapındaki hipotalamik-hipofizer sistem kapillerinin çevresinde sonlanan, hipotalamik sinir uçlarından salınır ve hipotalamus ile ön lobu birbirine bağlayan özgül bir portal sistem yoluyla ön loba ulaşır. • Tümü peptid ve protein yapılı olan hipotalamik Hipotalamik Kısaltma Etkilenen Etkilenen Hedef hormonlar, ritmik biçimde salınırlar. Hormon sı Hipofiz Hormonu Bez Hormonu Hidrokortizon • Hipotalamik hormonlarının dolaşımdaki Kortikotropin CRH ACTH (LPH,MS miktarları, hipotalamik-hipofiz-hedef bez salıcı hormon endorfinler) T3 ve T4 sisteminin etkileşimiyle düzenlenir. Tirotropin TRH TSH (PRL) Androjenler, salıcı hormon östrojenler, GnRH LH, FSH progestinler Gonadotropin (LHRH, IGF-l; salıcı hormon FSHRH) diğerleri(?) IGF-l; T3 ve T4; Büyüme hormonu salıcı hormon GHRH GH Diğerleri (?) GRH Büyüme hormonu salınımını Nörohormonlar (?) inhibe eden hormon; GHRIH GH (TSH, FSH, somatostatin; Somatotropin SRIH ACTH) salınımını inhibe edici hormon Prolaktin salıcı-inhibe PRIH PRL edici hormonlar; PIH dopomin ve GAP • GH’ın bazı etkilerine aracı olan IGF1 (somatomedin C) • Somatostatin, hipothalamusta eminentia media’dan GHRH’nın salınımını baskılarken, somatostatin salınır. (GHRIH) salınımını indükleyerek GHRH’nun salınımını azaltır. • Beyinden ve GİS’den salgılanan iki tipi vardır • PRL sentez ve salınımı hipotalamus kökenli ajanların • İnsülin ve glukagon salınımını olmak üzere pankreas kontrolü altındadır. ve safra kesesinin tüm dış salgısını ve mide mukozasından gastrin, asid, pepsin ve IF salınımını • Dopamin PRL geninin transkripsiyonunu kısıtlayarak inhibe eder. PRL’nin sentez ve salınımını azaltır. • Bu nedenle GIS’deki endokrin salgılayan tümörlerin • GnRH ilişkili peptid (GAP), PRL salınımının etkili bir (vipoma, insülinoma, glukagonoma) tedavisinde inhibitörüdür. kullanılır. • Aynı zamanda GAP, GnRH salınımını arttırır. (LH • Mide, barsak ve safra kesesi motilitesini inhibe eder. salgısını etkilemezken, FSH salgısı üzerinde GnRH kadar etkilidir.) • GH, TSH, PTH, PRL, Kalsitonin ve ACTH salınımını inhibe eder. 8

21.09.2017 HİPOFİZ HORMONLARI BÜYÜME HORMONU, PROLAKTİN, KORİYONİK SOMATOMAMOTROPİN: • Hipofiz, adenohipofiz ve nörohipofiz olmak üzere ikiye ayrılır. • Büyüme hormonu (GH), • Adenohipofiz ön lobu, ara lobu ve sapın büyük Prolaktin (PRL) kısmını; nörohipofiz ise arka lobu ve sapın geri kalan kısmını kapsar. Koriyonik somatomamotropini (CS; plesental laktogen) önemli bir dizgi benzerliği gösteren • Ön hipofiz hormonları bir protein hormon ailesi yapar. • Hormonlar dokuya özgül şekilde üretilmekte 1. Büyüme hormonu-prolaktin-koriyonik olup GH ve PRL ön hipofizde, CS ise somatomamotropin grubu plasentanın sinsisyotrofoblast hücrelerinde üretilir. 2. Glikoprotein hormon grubu 3. Proopiyomelanokortin peptit ailesi • Arka hipofiz hormonları 1. Vasopressin 2. Oksitosin SOMATOTROPİN, BÜYÜME HORMONU (GH): • Salınımını Azaltan Faktörler: • Glukoz • Büyüme hormonu, hipofizdeki asidofil hücrelerin bir • β-adrenerjik altsınıfı olan ve hipofizde en bol bulunan • Serbest yağ asidleri somatotroplarda sentezlenir. • IGF-1 • GH, karbonhidrat, lipid, azot, mineral • Hipothalamustan salınan iki hormon, GHRH ve Somatostatin tarafından salınımı kontrol edilir: metabolizması ve doğum sonrası büyüme için gereklidir. • Salınımını Arttıran Faktörler:  Uyku (en önemlisi)  Non-spesifik stimuluslar: Ekserzis, soğuk, korku gibi stres yapıcı faktörler, bakteriyel endotoksinler, estradiol, vazopressin  Metabolik stimuluslar: Hipoglisemi (açlık GH seviyesini en çok arttıran uyarandır), glukagon, Arginin gibi a.a.ler • GH, dokuları doğrudan etkilemez, büyümeye • Yeterli IGF-I bulunmayıp IGF-II’ye sahip olan ilişkin etkilerini, IGF-I (somatomedin C) ve kişilerde normal boy artışı görülmez. sülfasyon faktörleri denilen ufak peptitler aracılığı ile gerçekleştirir. • Büyüme periyodu sırasında GH ve tiroid hormonu sinerjist etki yapar. • IGF-I, insülin benzeri gen ailesinin bir üyesidir ve çatı olarak proinsüline benzer. • Epifiz plağındaki hücrelerin proliferasyonuna (Lineer büyüme) ve plağın kalınlaşmasına • İnsan plazmasında bulunan ve bunun yakın neden olur. akrabası olan bir diğer peptid IGF-ll’dir. • Bu etkinin oluşması için ortamda tiroid hormonu bulunmalıdır. 9

21.09.2017 • Protein sentezi: GH amino asitlerin kas hücreleri içine taşımasını ve protein sentezini arttırır (anabolik etkilidir ve pozitif azot dengesine yol açar). • Bazı dokularda DNA ve RNA sentezini uyarır. • Bağ dokunun başlıca elemanı olan kollajen sentezini de uyarır. • Karbonhidrat metabolizması: GH, insülinin etkilerini • Lipid metabolizması: GH serbest yağ asitleri genellikle antagonize eder. ve gliserolün yağ dokusundan mobilizisyonunu uyarır, dolayısı ile dolaşımdaki serbest yağ • Büyüme hormonu uygulamasından sonra asitlerinin miktarını ve karaciğerde hiperglisemi görülür. oksidasyonunu artırır. • Bu glukozun azalmış çevresel kullanımı (hücreye • İnsülin eksikliği koşullarında ketogenezde artış glukoz girişi engellenir) ve glukoneogenez yoluyla görülebilir. artmış hepatik üretiminin bileşik sonucudur. • Lipid ve karbonhidrat metabolizması üzerine • GH karaciğerde, aminoasitlerden sağlanan karbon olan etkilere olasılıkla IGF-l aracılık eder. iskeletleriyle glukoneogenezi arttırarak karaciğer glikojenini artırır. • GH’un uzun süre kullanılması diabetes mellitus ile sonlanabilir. • Mineral metabolizması: GH veya çok fazla • GH eksikliği ne şeklinde olursa olsun, olasılıkla IGF-l artı bir kalsiyum, mağnezyum ve çocukluk çağında yetersiz boy uzaması ile fosfat dengesini teşvik eder ve Na+, K+ ve Cl sonuçlanır. tutulmasına neden olur. • GH eksikliği bulunan cüceler ekzojen GH’a • GH büyüme çağındaki çocuklarda uzun normal yanıt verirler. kemiklerin epifiz plaklarında, erişkinlerde ise uçlardaki kemiklerde büyümeyi teşvik eder. • İki tip hedef organ direnci tanımlanmıştır. • Çocuklarda GH kıkırdak oluşumunu da arttırır. 1. Laron tipi cücelerde aşırı miktarda GH bulunur fakat kusur hepatik GH reseptörleri • Kondroblast ve osteoblastlara etki ederek düzeyindedir. büyümeyi artırır. 2. Pigmelerde bariz bir post-GH reseptörü kusuru vardır ve bu olay GH’ın IGF-I yoluyla meydana getirdiği etkilerini sınırlar. 10

21.09.2017 Cücelik Plazma düzeyleri GH • Genel olarak GH fazlalığı (hipofizin asidofilik Tipi Uyarısına tümörleri) epifiz plaklarının kapanmasından önce GH IGF-1 IGF-2 görülürse uzun kemiklerin uzamasında artış olması GH   /N cevap nedeniyle jigantizime neden olur. yetmezliği Var Pigmeler N N • Epifizler kapandıktan ve uzun kemiklerin büyümesi   Yok durduktan sonra başlayan aşırı GH salgılanması Laron tipi yok sonucu ise akromegali ortaya çıkar. cüceler • GH eksikliği bulunan olgular hipoglisemiye, arginine ve levadopaya yanıt olarak kan GH seviyelerini yükseltemezler. • Jigantizim veya akromegali de olduğu gibi tümöre bağlı GH artışı bulunan olgular glukoz yüklemesine yanıt olarak GH düzeylerini süprese edemezler. Prolaktin (PRL; Laktojenik Hormon, Mammotropin, • En önemli fonksiyonu laktasyonu başlatılması Luteotrop Hormon) ve sürdürülmesidir. • Ön hipofizin asidofil hücreleri olan laktotroplar • Aşırı salgılanması FSH ve LH salınımını inhibe tarafından salgılanır. eder (antigonadotropik etki). • Bu hücrelerin sayı ve boyları gebelik sırasında çarpıcı • Lenfositlerde mitogenesisi stimüle eder şekilde artar. (lenfokin salınımını ). • Korpus luteumu aktive eder ve gelişen korpus • Prostaglandin sentezini artırır. luteumda devamlı olarak progesteron salınmasını • Poliaminlerin sentezini (örneğin spermidin), uyarır. RNA sentezini etkiler ve laktasyon sırasında • PRL süt üretiminin başlama ve sürdürülmesine katılır. protein sentezini artırır. • Salınımı için post-partum dönemde meme başının uyarılması en güçlü ve spesifik uyarıyı oluşturur. Prolaktin salınımını Prolaktin salınımını • Hiperprolaktinoma: Yüksek doz PRL; artıran faktörler: azaltan faktörler: hipofizden gonadotropin salgılanmasını (özellikle LH) ve overlerde direk etki ile VIP  Dopamin (PIF): steroidogenezisi inhibe eder. Oksitosin / Östrojen Hipotalamus kaynaklıdır. Serotonin ve antagonistleri  GAP (GnRH associated Kadınlar Erkekler TRH (tirotropin releasing peptid): Prolaktin hormon) geninin Morfin Uyku, Stres transkripsiyonunu azaltarak, sentez ve Hipoglisemi, Egzersiz salınımını azaltır. infertilite libido kaybı Emzirme  Somatostatin oligo / amenore impotans infertiliteye galaktore hirsutizme 11

21.09.2017 Koriyonik Somatomamotropin (CS; Plesental Glikoprotein Hormonlar: Laktojen): Tiroit stimulan hormon (TSH) • hPL üretimi plasental gelişim ile doğru Lüteinizan hormon (LH) orantılıdır ve plasental durumu yansıtır. Follikül stimulan hormon (FSH) Koriyonik gonadotropin (CG) • Bu hormonlar çatısal olarak birbirlerine çok benzerler. • Bu hormonlar adenilat siklazı etkileyerek, hücre içi habercileri olarak cAMP’yi kullanırlar. • Bu hormonların hepsi α ve β olmak üzere iki farklı Follikül uyarıcı hormon (FSH): subünitten oluşmuştur. • Follikül büyümesini hızlandırır, follikülleri LH’ın • Bu hormonların hepsi preprohormonlar olarak sentez etkisine hazırlar. edilirler, glikoprotein yapıdadırlar ve glikozillenmiş proteinlerini açığa çıkarmak için posttranslasyonel • Kadında ovaryan follikülleri uyararak ovumun modifikasyona tabii tutulurlar. gelişmesini sağlar ve östradiöl sentezini uyarır. • Bir türe ait tüm α subünitler birbirinin aynıdır. • FSH düzeyi ovülasyonda veya ondan biraz önce bazal düzeyin 10 katı veya daha fazla artar. • Biyolojik aktivite kısmen farklı olan β subünitler tarafından gerçekleştirilir. • Erkekte seminifer tübülüslerde sertoli hücrelerine etki ederek, testislerin büyümesini sağlar. • β subünitesi tek başına aktif değildir, aktivite için mutlaka iki subünit birlikte bulunmalıdır. • Spermatogenezin erken dönemlerinde rol oynar, sperm proteinlerinin ve sperm yapımını artırır. • Hormonlar arası hibrid moleküller tamamı ile aktiftir (örneğin; TSHα+LHβ = LH aktivitesi gösterir). Lüteinleştirici hormon (LH): İnsan koriyonik gonodotropini (hCG): • Erkeklerde testis leyding hücrelerine etki ile • Plasentanın sinsityotrofoblast hücrelerinde testesteron sentez ve salgılanmasını artırır. sentezlenen bir glikoproteindir. • Testesteron spermatogenez ve erkek sekonder seks • 8. günde sentezi başlar 6-8 haftada karakterleri için gereklidir. maksimuma ulaşır. • Kadınlarda graaf follikülünün olgunlaşmasını, • hCG korpus luteumdan progesteron salgısını ovülasyonu ve corpus luteumun gelişmesini uyarır. uyarır. • Hem östrojen hem de progesteron sentez ve salınmasını uyarır. • Hem LH hem de FSH kolesterolden pregnenalon sentezini hızlandırır. 12

TSH: 21.09.2017 • Tiroid hormonları ve tiroglobulin sentezini, tiroid Pro-opiyomelanokortin (POMC) Peptid Ailesi: hormon salınımını uyarır. • TSH’ın tiroid işlevi üzerine olan akut etkisi dakikalar içinde görülür ve iyodür konsantrasyonu, organik hale getirilmesi, eşleşme ve tiroglobülin hidrolizini kapsayan T3 ve T4 biyosentezinin bütün evreleri üzerine etkilidir. • TSH’ın tiroid üzerine olan geç etkisi günler içinde görülür ve protein, fosfolipid ve nükleik asitlerin sentezinde artış ve ayrıca tiroid hücrelerinin sayı ve büyüklüklerinde artış yapar. • ACTH kolesterolün pregnenolona çevirimini • Adrenal kortekse kolesterol girişini artırır, arttırarak adrenal steroidlerinin yapım ve kolesterol esterlerinin hidrolize olup, steroid salınmasını arttırır. sentezine girmesini sağlar, kolesterolün mitokondriye taşınması hızlanır, hız kısıtlayıcı • Pregnenolon adrenal steroidlerinin tümünün enzim aktivasyonu ile steroid sentezini öncülüdür. hızlandırır ve HMY’nun aktivasyonunu artırır. • Temel olarak zona fasikulataya etki ederek kortizol salınımını ve sentezini uyarır. • ACTH, protein ve RNA sentezini arttırarak adrenal kortikal büyümeyi (tropik etki). • -Lipotropin (-LPH): Bu madde olasılıkla sadece -endorfinin bir öncülü olarak hizmet eder. • Endorfinler: -endorfin, -LPH’nin karboksi terminal ucundaki 31 amino asitten oluşur. • Endorfinler merkezi sinir sisteminde opiyatlara ait reseptörlere bağlanır ve ağrı algılanmasının iç kaynaklı denetiminde rol oynayabilirler. • Bunların ağrı giderici güçleri morfinden 20-30 kat daha fazladır. 13

21.09.2017 • Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH): MSH deri ARKA HİPOFİZ HORMONLARI: rengini koyulaştıran hücre içi melanin taneciklerinin dağılıma uğramasına neden olur • Buradan salınan iki hormonda hipotalamusta üretilir ve melanogenez’i uyarır. ve aksoplazmik akışla arka hipofize taşınırlar. • Yetersiz glukokortikoid üretimi olan olgularda • ADH supraoptik çekirdekte, oksitosin ise (Addison Hastalığı) plazma MSH etkinliğinde paraventriküler çekirdekte sentezlenir ve ikiside artışa eşlenik hiperpigmentasyon vardır. nörofizinler denen özgül taşıyıcı proteinlerle akson boyunca taşınır. • Bu olay ACTH’a bağlı olabilse de olayın daha olası nedeni, MSH etkinliğine sahip - ve - • Her ikisinin de plazmadaki yarı ömürleri çok kısadır LPH’nın eş zamanlı salgılanmasıdır. (2-4 dk). • Her ikiside 9 amino asitten oluşan birer nonapeptiddir ve yapılarındaki 1.-6. pozisyonlarındaki sistein amino asidi sayesinde disülfid köprüsü içerirler. • Oksitosin: Meme başının uyarılmasından doğan • Antidiüretik Hormon (ADH, Vazopressin):Supraoptik sinirsel uyarılar oksitosin salınmasının ana uyaranıdır. nukleusda sentezlenir ve nörofizin II ile taşınır. • Vajen ve uterus gerilmesi oksitosin salınımı için ikincil • ADH salınmasında ana fizyolojik uyaran plazma uyarılardır. osmolalitesindeki artıştır. • Uterus düz kasında kasılmaya neden olur. • Buna hipotalamusta yer alan osmoreseptörler ile kalp ve damar sisteminin diğer bölgelerine yerleşik • Ayrıca doğum sonrası uterusun küçülerek normale baroreseptörler aracılık eder. gelmesine neden olmaktadır. • Hemodilüsyon (osmolilatede düşme) ise zıt etkilidir. • Oksitosinin en önemli fizyolojik işlevi meme • ADH’ın en önemli hedef hücreleri böbrekte distal alveollerini saran miyoepitel hücrelerinin kasılmasını uyarmaktadır. tübüller ve toplayıcı kanallardır. • ADH yokluğunda idrar yoğunlaştırılamaz ve 2 L/gün’ü • Bu sayede süt alveoler kanal sistemi içine akar ve dışa çıkışı uyarılır. aşan ve arasıra 15 L/gün’e kadar çıkan idrar çıkışları görülebilir. • V1 ve V2 olarak iki tip ADH veya vazopressin • Hormonun yetersiz miktarda bulunması primer reseptörü vardır. diabetes insipidus olarak tanımlanır. • V2 almacı sadece böbrek epitel hücrelerinin • Kalıtımsal nefrojenik diabetes insipidusta ise ADH yüzeyinde bulunur. salgılanması normaldir fakat hedef hücre, olasılıkla bir reseptör kusuruna bağlı olarak buna yanıt • Tüm böbrek dışı ADH reseptörları V1 tipindedir. veremez. (manik-depresif hastalarda lityum uygulanması kazanılmış nefrojenik diabetes • V1 reseptörlerinin büyük bir etkisi damar büzülmesi insipidusa yol açar). ve artmış periferik damar direncidir ve bu nedenle bu hormonu işaret etmek için vazopressin adı da • Çeşitli tümörler (genellikle akciğer tümörleri), beyin, kullanılır. akciğer enfeksiyonları ve hipotiroidizim uygunsuz ADH salgılanmasına neden olabilir. • ADH salgılanması veya ADH etkisinde görülen anormallikler, büyük hacimde dilüe idrar çıkışı ile karakterize diabetes insipidusa yol açar. 14

TİROİD HORMONLARI: 21.09.2017 • T3 ve T4 birer aminoasit türevidir ve foliküler hücrelerde sentezlenirken , kalsitonin peptid yapılıdır ve parafoliküler hücrelerde sentezlenir. • Tiroid hormonları tirozinden sentezlenir. • Esas aktif olan form T3’tür. • T4 öncül bir moleküldür, periferik dokularda T3’e dönüşür. • Tiroid hormonlarının sentezi için 2 substrat gereklidir. • İntrensek substrat bir glikoprotein olan tiroglobulindir. • Folikül hücrelerinin granüllü endoplazmik • İyodür metabolizması: retikulumunda sentezlenir ve folikül lümenine • İyodür (I) değiştirilmesi (Tiroidal I pompası): salınır. • İyot TSH tarafından denetlenerek tiroid bezi • Ekstrensek substrat ise diyette bulunan içine aktif transportla alınır. elementer iyottur. • Perklorat ve tiyosiyanat gibi bazı anyonlar • Tiroglobulin T3 ve T4’ün kolloid içinde iyotla yarışırlar. depolanan formudur. • Bu basamak tiroid hormon sentezinde hız • Normal şartlarda tiroid bezinde bu hormonlar kısıtlayıcı basamaktır. birkaç haftalık gereksinimi karşılayacak miktarda bulunurlar. • İyodun oksidasyonu ve tirozinin iyotlanması: • İyodotirozillerin Kenetlenmesi: Tiroglobulinde iki DİT T4, bir MİT ve bir DİT T3 vermek için • Tetramerik bir protein olan tiroperoksidaz kenetlenirler. hidrojen peroksit ve NADPH’ gereksinim duyar. • Oluşan hormonlar parçalanıncaya kadar • İlk iyotlanma 3. Pozisyonda olur ve 3- tiroglobülinin bütünleyici bir parçası olarak monoiyodotirozin (MIT) oluşur. görev yaparlar. • İkincisi 5. Pozisyonda olur ve 3,5-diiyodotirozin • Tiroglobülinin hidrolizi TSH tarafından uyarılır (DIT) oluşur. ve iyot tarafından inhibe edilir. • Antitiroid ilaçlar hormon biyosentezini bu • Hipertiroidi tablolarında iyotudun basamakta bloke ederler. inhibisyonundan yararlanmak için potasyum iyodür bileşikleri kullanılır. • Bunların en önemlisi tiyoüre ilaçlardır. 15

21.09.2017 İyodürün içeri alınması (hız kısıtlayıcı) • Vücuttaki T4 ve T3’ün yarısı tiroid dışında bulunur ve İyodun oksidasyonu ve tirozinin iyotlanması büyük bölümü özgül proteinler olan tiroksin bağlayıcı globülin (TBG) ve tiroksin bağlayıcı prealbümin İyodotirozillerin kenetlenmesi (TBPA)’e bağlı formdadır. TSH tarafından uyarılır • TBG karaciğerde üretilir. Östrojenler Androjen ted. TBG üretimi Glukokortikoid ted. TBG üretimi Gebelik OK Bazı karaciğer hast. Bunlar, serbest düzeyde bir değişikliğe neden olmaksızın total T4 ve T3’te düşmeyle sonuçlanır. Serbest formda artış yapanlar ise T3 ve T4 ile TBG’ye bağlanmada yarışan fenitoin ve salisilatlardır. • T3 miktarının büyük bir kısmı periferde T4’ün Reseptörlere T3, T4’ten 10 kat Glukozun barsaktan dönüşümünden sağlanır. fazla bir afinite ile bağlanır. emilimini ve kh yapım ve yıkımını arttırırlar • T4’ün % 80 kadarı 5’-deiyonidazla T3 veya ters Reseptörleri hücrenin T3’e (r T3) çevrilir. çekirdeğinde bulunur. Temojeniktir ve oksijen tüketimini arttırır • Ters T3 kronik hastalık, karbonhidrat açlığı ve Hormona duyarlı lipazı aktive fetusta görece büyük miktarda üretilen çok ederek lipolizi arttırırlar. zayıf bir agonisttir. TİROİD HORMONLARININ ÖZELLİKLERİ • Propiltiyourasil ve propranolol T4’ün T3’e çevrimini azaltır. Protein sentezini arttırır ve artı Kolesterolün safra azot dengesine neden olurlar asitlerine dönüşümünü arttırırlar. Sinir matürasyonu ve gelişimi, Lipid sentez ve lineer kemik büyümesi ve yıkımını arttırırlar iskelet matürasyonu için gereklidir. Serum kolesterol ve TAG düzeylerini azaltırlar • Guatr: En sık sebebi iyot eksikliğidir. Tiroid KALSİYUM METABOLİZMASI: hormon biyosentezindeki çeşitli basamaklardaki bozukluklar da diğer sebeplerdir. • Hipotiroidizm: Tiroid bezi (en sık), hipofiz, hipotalamus kaynaklı olabilir. • Hipertiroidizm: En sık sebebi graves hastalığıdır. 16

21.09.2017 • İnsan bedeninde bulunan yaklaşık 1 kg kalsiyumun • Plazma kalsiyumu 3 biçimde bulunur: %99’u, iskeletin inorganik ve çatısal yapıtaşını sağlamak üzere fosfat ile hidroksiapatit kristalleri 1. Organik asitlerle karma yapmış (kemikte kollagen lifler üzerine kalsiyum ve fosfat depolanarak oluşturulur) oluşturduğu kemiğe 2. Proteine bağlı yerleşiktir. 3. İyonize • Kemik dinamik bir yapı olup, üzerine binen • Total kalsiyumun %6 kadarı sitrat fosfat ve kuvvetlerin etkisinde sürekli yapılıp yıkılır. diğer anyonlarla karma yapmıştır. • Kemik, mekanik rolüne ek olarak büyük bir kalsiyum • Geri kalan kısımın yarısı proteine bağlı deposu olarak hizmet görür. (albümin başta olmak üzere), diğer yarısı ise • İskelet kalsiyumunun %1 kadarı serbest değiş tokuşa iyonize olarak bulunur. uğratılan kalsiyum havuzunu yapar (bu havuz subperiostal aralıktadır). • Kalsiyumun proteine bağlanması, kalsiyumun • Kalsiyumun plazma proteinleri ile birlikteliği gelişi güzel çökmesini ve ektopik pH’ya bağımlıdır. kalsifikasyonları engeller. • Asidoz iyonize kalsiyum miktarını arttırırken, • Plazma protein derişiminde bir değişiklik alkaloz proteinlere bağlanmayı arttırır ve olması total plazma kalsiyum düzeyinde koşut iyonize kalsiyum miktarında düşmeye neden değişikliklerle sonuçlanır. olur. • Hipoalbüminemi, total plazma kalsiyumunda • Hiperventilasyonda respiratuar alkaloza yol dL’de her gr albümin düşmesi başına yaklaşık açar, bunun sonucunda iyonize kalsiyum 0.8 mg/dL düzeyde bir alçalma ile sonuçlanır. miktarını düşürür. • Plazma albümini arttığında bunun tersi • Kalsiyum dengesini iki temel hormon düzenler. gözlenir. Paratiroid Hormonu (PTH) ve kalsitriyoldür. • PTH: GER ve golgi yolu ile sentezlenir ve veziküllenir. • Olgun PTH bu süre içinde kullanılmamışsa yıkıma gider. • ProPTH düşük kalsiyum konsantrasyonlarında PTH’ya dönüşerek salınırken, normal ya da yüksek kalsiyum • Serum PTH’sı, serum kalsiyum ve magnezyum konsantrasyonlarında ise proPTH’nın yıkım hızı artar. düzeyleri ile ters orantı gösterir. • Yani kalsiyum PTH’yı proPTH’nın PTH’ya dönüşümü • Kalsiyum reseptörleri paratiroid hücreleri aşamasında kontrol eder (sentez yerine yıkım üzerine yerleşik özgül bir G proteini ile aşamasında kontrol eder). birleşiktir. • Miktar olarak fazla PTH salgılanması ise hemen daima • Serum kalsiyum düzeyi 10.5 mg/dL veya bezin hipertrofisi ile ilişkilidir. üzerinde iken biyolojik olarak etkin PTH varlığı hiperparatiroidizm’in bir göstergesidir. • ProPTH’nın sentezlenmesiyle, oluşmuş PTH’nın yıkımı arasında yaklaşık 20 dakikalık süre vardır. 17

21.09.2017 • Dolaşımdaki PTH hedef dokuları olan böbrek PTH ve kemikte adenilat siklaz aktive ederek cAMP miktarını arttırarak etki eder. 1. Kalsiyumun renal atılımını azaltarak plazma seviyelerini arttırır. • Uzun süreli besinsel kalsiyum eksikliği halinde barsaktan Ca emilimi yetersiz kalacak ve PTH 2. Kalsitriol sentezini uyararak barsaktan Ca devreye girecektir. emilimini artırır. • PTH normal hücre dışı Ca derişimini, doğrudan 3. Kemiğin hem organik hem de inorganik fazlarının kemik ve böbrekler üzerine etki ederek ve çözünme hızını artırır, bu da Ca’u kemikten dolaylı olarak barsak mukozası üzerine etki hücre dışı sıvıya iter. ederek (kalsitriol sentezini uyararak) normale getirir.  Plazma kalsiyumunu arttırmaya yönelik en hızlı etki böbrekler üzerine olurken, en büyük etki kemiklere olmaktadır.  Sonuçta, diyetsel kalsiyum eksikliğininden kaynaklanacak hipokalsemiyi kemikten kalsiyumu çözerek giderir. • Kalsiyumun karşıt iyonu ise fosfattır ve kemikteki Barsak PTH Kemik hidroksiapatit kristalleri kalsiyum-fosfattan oluşur. Kan Ca Kalsitriyol Ca ve P mobilizasyonu • Dolayısı ile ne zaman kemikten kalsiyum çözünerek sentezi Ca kana karışsa yanında fosfatta salınır. Ca P P emilimi • PTH fosfatı kemikten mobilize ederken böbrekten ise Böbrek fosfat atılımını artırır. Ca Ca tutulur, P atılır P • Distal tüp ve toplayıcı kanallarda Ca emilimini artırır. Ca • Sonuçta PTH’nın kemik ve böbrek üzerine olan net P etkisi sonucu, ekstrasellüler ortamlarda kalsiyum arttırken fosfat azalır. Hipoparatiroidi serum iyonize Ca Kalsitriyol (Vitamin D): Pseudohipoparatiroidi fosfat Hiperparatiroidi • Kalsitriol barsaktan Ca emilimini uyaran tek aktif PTH var, hormondur (fosfat emiliminide arttırır). sorun reseptör kusuru • Kalsitriyol eksikliği yeni kemik oluşumunu yavaşlatır PTH ve remodelingi bozar. serum iyonize Ca serum fosfatı • Besinlerde küçük miktarda vitamin D bulunursa da, kalsitriol sentezi için kullanılacak vitamin D’nin büyük kısmı epidermisin malpighi katında, enzimsel olmayan fotoliz tepkimesi ile 7-dehidrokolesterolden sentezlenir. • Bu dönüşümün şiddeti alınan UV ışınla doğru, derinin pigmentasyon derecesi ile ters orantılıdır. 18

21.09.2017 • Karaciğer tarafından tutulan vitamin D3’ün 25. • Monooksijenaz enzimi 1α-hidroksilaz olarak karbonu burada hidroksilasyona uğrar. adlandırılır ve bir flavoprotein olan renal ferrodoksin redüktaz, bir FeS proteini olan • 25-hidroksilasyon karaciğer ER’da yapılır ve renal ferrodoksin ve sitokrom P450 içerir. magnezyum, NADPH, oksijen varlığında gerçekleşir. • Böylece vitamin D’nin doğada bilinen en güçlü • 25-OH-D3 zayıf bir agonist olup tam etkinlik için metaboliti olan 1,25(OH)2-D3’e (kalsitriol) böbrekte birinci karbonuna bir hidroksil grubu daha sentezlenmiş olur. eklenmelidir. • Plasenta da 1-hidroksilaz aktivitesine • Bu hidroksilasyon NADPH, magnezyum, moleküler sahiptir. oksijen ve monooksijenaz enzim sayesinde böbrek proksimal tubul hücrelerinin mitokondrilerinde gerçekleştirilir. • Kalsitriol de diğer steroid hormonlar gibi sıkı bir şekilde negatif feedback ile düzenlenir. • Hipokalsemi PTH salınımını uyarır, PTH’da böbrekte 1-hidroksilazı aktive eder ve kalsitriyolün salınımını uyarır. • Kalsitriyol de kendi sentezinin önemli bir düzenleyicisidir. • Yüksek kalsitriol düzeyleri renal 1-hidroksilazı inhibe eder ve etkin olmayan bir yan ürün olan 24,25-(OH)2- D3 oluşumuna yol açan 24-hidroksilazı uyarır. Birincil düzenleyiciler İkincil • Kalsitriyol reseptörleri barsak villus ve kripta düzenleyiciler hücreleri, osteoblastlar ve distal renal tübül Hipokalsemi  hücrelerinin nukleusunda bulunur. PTH  Östrojenler Androjenler • Kalsitriyol reseptörleri steroid reseptör ailesinin bir Hipofosfatemi  Progestinler üyesidir. Kalsitriol  İnsülin • Kalsitriyol reseptörleri diğer steroid reseptörleri gibi GH çinko parmak motifine benzeyen bir DNA bağlayıcı parçaya sahiptir. PRL Tiroid hormonu • Raşitizm bir çocukluk çağı hastalığı olup düşük plazma kalsiyum ve fosfor düzeyleri ve iskelet deformitelerine eşlik eden, kemikte zayıf mineralizasyon ile karakterizedir. • Raşitizmin en sık rastlanan nedeni vitamin D eksikliğidir. 19

21.09.2017 • İki tip vitamin D bağımlı raşitizm vardır. Böbrek parankiminde 1-hidroksilaz Kalsitriol sentezi • Tip I’de 25-OH-D3’ün kalsitriole çevriminde bir problem vardır ve otozomal resesif kalıtılır. PTH Ca barsaktan emilimi • Tip II hastalarda ise reseptör bozukluğu vardır (çinko Sonuç parmakların birinde amino asit değişikliği vardır). Artmış kemik turnoveri renal osteodistrofi • Erişkinde ise vitamin D eksikliği osteomalaziye neden Çatı değişiklikleri olur. • Kalsiyum ve fosforun barsaktan emilimi azalmıştır ve hastalarda serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri düşüktür. • Sonuçta osteoidin yeni kemik yapmak üzere mineralize olması bozulur. • Kalsitonin: Tiroidin parafolliküler C hücrelerinde ADRENAL KORTEKS HORMONLARI: sentezlenir. • PTH’a karşıt etkiler gösteren bir hormondur. • Kalsitoninin İV uygulanmasından sonra serum Ca ve P düzeyleri hızla azalır. • Kalsitonin kemikten plazmaya Ca ve P akışını inhibe eder. • Ayrıca böbreklere etki ile böbreklerden Ca, P, Na, K, Mg emilimin azaltmaktadır. • Kalsitonin primer olarak serum Ca konsantrasyonu ile düzenlenmektedir (hiperkalsemide, hipokalsemide). • Adrenal kortekste üç ayrı katman bulunur. • Glukokortikoidler: • Kapsül altı alana zona glomerüloza adı verilir • Etkilerin en önemli olanı glukoneogenezi uyarmaktır. ve mineralokortikoidlerin üretimi burada gerçekleşir. • İnsanda baskın glukokortikoid zona fassikülatadan salınan kortizoldür. • Orta katman zona fassikülata olup bu iç katman zona retikülaris ile birlikte • Mineralokortikoidler: glukokortikoid ve androjenleri üretir. • Bu hormonların ana etkisi, böbrekte Na+ tutulması ile • Tüm doğal glukokortikoidlerin K+ ve H+ atılmasını uyarmaktır. mineralokortikoid etkinliği ve tüm mineralokortikoidlerin ise glukokortikoid • Bu sınıftaki en güçlü hormon aldosterondur ve etkinliği vardır. sadece zona glomerülozada üretilir. • Adrenal korteksin zona fassikülata ve zona retikülarisi androjen öncülü olan dehidroepiandrosteron ile zayıf bir androjen olan androstenedionu da önemli miktarlarda üretir. 20

21.09.2017 zona glomerüloza mineralokortikoidlerin zona fassikülata glukokortikoid zona retikülaris androjenleri dehidroepiandrosteron androstenedionu Steroid hormonların tümünde ortak bir çatı dört halkaya sahip 17 karbonlu siklopentanoperhidrofenantren halkası bulunur. Adrenal korteks hormon sekresyonu hipothalamusdan CRF ve hipofizden ACTH ile kontrol edilir. • Glukokortikoidlerin etkileri: • İskelet kası, adipoz doku, kemik matriksi ve deri gibi dokularda glukoz kullanımını azaltır ve • Glukoz üretimini artırır. yağ asidi kullanımını uyarır. • Glukoneojenez enzimlerini arttırırlar ve hücre • Lipidler üzerine ana etkileri lipoliz yönündedir. içine glukoz girişini azaltırlar. • Kas hücresine amino asit girişini azaltarak • Çevre dokulardan amino asit sağlanmasını protein sentezini inhibe ederler. artırarak ve bir çok allosterik enzimin miktarını ve etkinliğini artırarak glukoneogenezin • Ayrıca protein yıkımını da arttırırlar (katabolik hızlandırırlar. etki). • Antienflamatuar etkilidirler. • Mineralokortikoidlerin Etkileri: Fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederler İnflamasyon bölgesine hücre proliferasyonunu • En potent mineralokortikoid olan aldosteronun ana düzenleyicisi renin-anjiotensin sistemidir. engellerler (yara iyleşmesinde gecikme). • İmmünsüpressif etkilidirler • Kc’de 5α-redüktaz enzimince metabolize edilirler. • Hemoglobulin / eritrosit / trombosit ve • Mineralokortikoid hormonlar, böbrekte distal tübül nötrofil yapımını arttırırlar ve esas olarak toplayıcı kanalları etkileyerek Na+ geri • Lenfosit, eozinofil ve bazofil sayısını azaltırlar. emilimini ve buna karşılık K+ ve H+ atılımını arttırır. • Tromboembolizm eğilimi oluştururlar. • Dolayısıyla hipokalemik alkaloz oluşturur. • Aldesteron salınımını inhibe edenler: Na iyonu, Atriyel Natriüretik Peptit, Somatostatin / Dopamin 21

21.09.2017 • Primer böbreküstü yetmezliği (Addison hastalığı) • Sekonder böbreküstü yetmezliği • Cushing sendromu • Mineralokortikoid Fazlalığı Bozuklukları: birincil aldosteronizim (Conn sendromu) ikincil aldosteronizim • Konjenital adrenal korteks hiperplazisi: ADRENAL MEDULLA HORMONLARI • KATEKOLAMİN HORMONLAR • Dopamin, noradrenalin ve adrenalin böbreküstü kromaffin hücrelerinde sentez edilir. • Bu hücre toplulukları kalp, karaciğer, böbrek gonadlar, postgangliyonik sempatik sistemin adrenerjik nöronları ve merkezi sinir sisteminde de bulunur. • Böbreküstü medullası ana ürünü adrenalindir. • Adrenalin ve noradrenalin, böbreküstü medullası ve diğer kromoffin dokularda farklı hücrelerde üretilip depo edilebilir. • Egzersiz, korku heyecan, hipoglisemi, anoksi ve MI gibi stres durumlarında sentezi artar. • Böbreküstü medullasının sinirsel uyarılması depo tanecikleri zarlarının plazma zarı ile kaynaşmasıyla sonuçlanır ve bu da noradrenalin ve adrenalinin ekzositozla salınmasına yol açar. • Bu olay kalsiyum bağımlıdır. • Katekolaminlerin nöronal geri alımı bu hormon veya nörotransmiter etkinliğini hızla sonlandıran önemli bir mekanizmadır. • Böbrek üstümedullası kaynaklı dolaşımdaki katekolaminler hızla metabolize edilir. • Katekolaminler, etkin olmayan O-metillenmiş ve aminsizleştirilmiş metabolitler vermek üzere katekol- O-metiltransferaz (COMT) ve monoamin oksidazla (MAO) hızla metabolize edilir. • İdrarla çok düşük miktarda (%5) adrenalin atılır. 22

21.09.2017 • Katekol-O-metiltransferaz (COMT): • Monoamin oksidaz (MAO): Monoaminleri • Bir çok dokuda bulunan sitozolik bir enzimdir. aminsizleştiren bir oksidoredüktazdır. • Bu tepkime metil verici olarak S- • MAO-A ve MAO-B olmak üzere iki tipi bulunur. adenozilmetiyonin gereksinir. • Katekolaminler çok sayıda metabolit vermektedir. • Tepkime sonunda, kullanılan substrata bağımlı • Bunlardan metanefrinler adrenalin ve noradrenalinin olarak homovanilik asit, normetanefrin ve metoksi türevleridir, 3-metoksi-4-hidroksimandelik metanefrin oluşur. asit ise adrenalin ve noradrenalinin O-metillenmiş aminsizleştirilmiş ürünüdür. • Feokromositomalı olguların %95’den fazlasında idrar metanefrin veya VMA derişimi artar. Pankreas İçinde Enzim Yüzde Oranı B() hücreleri 75 İnsülin A() hücreleri 20 Glukagon PANKREAS HORMONLARI D() hücreleri 5 Somatosta F hücreleri tin <2 Pankreatik polipeptit • İNSÜLİN: • İnsülin parsiyel exositoz ile salınırken beraberinde; çinko, proinsülin ve C-peptitte • Kısa (A) ve uzun (B) olmak üzere iki peptit salınır. zincirinden oluşur. • C-peptitin varlığı; endojen insülini eksojenden • Bu zincirler birbirlerine disülfit bağı ile (-S-S-) ayırt etmek için önemlidir. bağlanmıştır. • Ayrıca antiinsülin antikorları varlığında C • GER’de sentezlenen bu yapı proinsülindir; peptid ölçümüyle insülin miktarı tayin proinsülin golgi aparatında proteazların etkisi edilebilir. ile C peptit segmentini kaybeder. • İnsülin bifazik bir salınımı gösterir. • C peptitini kaybeden insülin, çinko iyonu ile veziküllerde depolanır. • İnsülinin salınımında en önemli faktör; ATP- bağımlı K kanallarıdır. 23

21.09.2017 • İnsülin Salınımını Arttıran Faktörler: • İnsülin Salınımını Azaltan Etkenler: • Karbonhidratlar, amino asidler (lösin en güçlü • Somatostatin: Hem insülin hem de glukagon uyaran) yağ asitleri salınımını güçlü bir şekilde inhibe eder. • Glukagon • Gastrik inhibitör polipeptit (GIP), gastrin, • 2-adrenerjik uyarı (hipoksi, hipotermi, cerrahi vb. gibi stress oluşturup sempatik sekretin, kolesistokinin, VIP, enteroglukagon ve stimülasyon yapan durumlar) glukagon-benzeri peptit 1 gibi hormonlar insülin salınımını arttırırlar. • Vagal uyarı • 2-adrenerjik uyarı • Bazı dokularda glukozun hücre içine girişi • İnsülin: insülinden bagımsızdır: • Glikoliz • Glukojen sentezi Karaciğer, • Lipogenez (LL’da aktifler) sinir hücreleri, • Kolesterol biyosentezi retina hücreleri, • HMY koroid pleksus, • Amino asitlerin hücreye girişini ve protein eritrositler, böbrek tubulus hücreleri, sentezini arttırır. barsak mukoza hücreleri • SOMATOSTATİN: • Somatostatin pankreas adacık D hücrelerinde sentezlenir. • Hipotalamus, pankreas, sindirim kanalı, MSS gibi birçok yerde bulunur. • Somatostatin diğer adacık hormonlarının salınımını inhibe eder. • Mide boşalmasını uzatır, gastrin salgılanmasını ve dolayısıyla mide asit içeriğini azaltır, pankreas ekzokrin salgısını azaltır, splanknik kan akışını azaltır, şeker emilimini yavaşlatır. 24

NÜKLEİK ASİTLER 21.09.2017 PÜRİNLER, PİRİMİDİNLER, NÜKLEOZİDLER VE NÜKLEOTİDLERİN YAPISI Genetik bilgilerin transferinde ve kullanımında 3 ana aşama Nükleozid vardır: N-glikozidik bağ 1. Replikasyon benzer kopyanın yapılması; bir hücrenin bölündüğü her seferde bilginin korunması ve bir sonraki nesle 1 aktarımı için replikasyon gerçekleşir 2. Transkripsiyon DNA’daki genetik mesajın okunduğu ve sonuçta messenger RNA (mRNA) nın oluşarak protein sentez bölgelerine gerekli bilgiyi taşımak için nukleusu terkettiği aşama 3. Translasyon mRNA’nın taşıdığı genetik mesajın kodunun çözülerek protein sentezinde kullanıldığı aşama • Pürinler ve pirimidinler heterosiklik bileşiklerdir. • Heterosiklik bileşikler halkalı (siklik), karbon ve karbon dışı atomlar (hetero) içeren bileşiklerdir. • Pürin ve pirimidinlerde karbon dışı atom, azottur.

21.09.2017 Nükleotid Pürinler Pirimidinler Ester bağı Fosfoanhidrit bağı Tüm nükleik asitler A, G ve C içerirler. veya Ayrıca DNA T içerirken, RNA U içerir. Asit anhidrit bağı • Nükleozidler, içerdikleri şekerin riboz veya 2- deoksiriboz oluşuna göre ribonükleotidler ve deosiribonükleotidler olarak ikiye ayrılırlar. A+G+S+T DNA A+G+S+U RNA • Nükleik asitler ayrıca pürin ve pirimidin Baz formülü) Baz (X=H) Nükleozid Nükleotid bazlarının metillenmiş türevlerini de az (X=Şeker) (X=Fosfatlanmış miktarda içerebilir. Adenin şeker A • 5-Metilsitozin hem bakteri hem de insan Adenozin Adenozin DNA’sında bulunan metilli bir DNA türevidir. monofosfat • Bitkilerde bulunan kafein (1,3,7-trimetil AMP ksantin) ve teofilin (1,3-dimetil ksantin) gibi metillenmiş pürinler çeşitli farmakolojik Guanin Guanozin Guanozin özelliklere sahiptir. G monofosfat Sitozin GMP C Sitidin Sitidin monofosfat Urasil U CMP Üridin Üridin monofosfat UMP Timin Timidin Timidin T monofosfat TMP 2

21.09.2017 Nükleotidlerin Fonksiyonları • Bir asit anhidrid bağının parçalanması sonucu açığa çıkan enerji, kovalent bağ sentezi gibi • Nükleozid trifosfatlar yüksek düzeyde grup endergonik bir işlemde kullanılır. transfer potansiyeline sahiptir. • ATP, serbest enerjinin başlıca biyolojik ileticisi • Spesifik nükleotidlerin grup transferleri, olarak fonksiyon yapar. protein sentezi, düzenleyici mekanizmalar ve hücre içi ve hücreler arası sinyal iletimi gibi • ATP memeli hücrelerinde en çok bulunan fonksiyonları vardır. serbest nükleotiddir. • cAMP (adenozin 3’,5’-monofosfat), adenilil NH2 siklaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonla N ATP’den oluşur ve hücre içinde ikincil habercil olarak işlev yapar. N • cAMP, cAMP bağımlı protein kinaz etkinliğinin N N düzenlenmesi gibi birçok düzenleyici işleve katılır ve cAMP fosfodiesteraz tarafından 5’- -O O O O CH2 AMP’ye parçalanarak inaktive edilir. P P P HO HO HO HO O O O O 4’ 3’ 2’ 1’ OOH O Monophosphate P Diphosphate Triphosphate O- O- ADENOZİN 2’-3’ SİKLİK MONOFOSFAT ADENOZİN 3’-5’ SİKLİK MONOFOSFAT (cAMP) GUANOZİN 3’-5’ SİKLİK MONOFOSFAT (cGMP) cAMP (adenozin 3’,5’-monofosfat) hücre içinde ikincil habercil olarak işlev yapar. 3

21.09.2017 • Adenozin 3’-fosfat-5’-fosfosülfat • Nükleotidler ultraviyole ışığı absorbe ederler (fosfoadenozin fosfosülfat; PAPS) (260 nm’de). proteoglikanların sülfatlanmasında ve ilaç metabolitlerinin sülfatlanarak, sülfat • Pürin ve pirimidinlerin UV ışığı absorbe konjugatları halinde idrarla atılmasını sağlayan etmelerinin sebebi, heterosiklik bazlarında önemli bir fosfat vericisidir. bulunan konjuge çift bağlardır. • S-adenozil metiyonin yine adenin bazı içeren • UV ışığın güçlü bir mutajen olmasıda DNA’da ve hem metilasyon tepkimeleri için metil bulunan nükleotidlerin bu ışığı absorbe etme vericisi olarak hizmet eder. yeteneklerinin bir sonucudur. • Nükleotidlerin yapay benzerleri kemoterapide PÜRİN VE PİRİMİDİN kullanılırlar. NÜKLEOTİDLERİNİN 5-florourasil 5-iyodourasil METABOLİZMASI 6-tiyoguanin 6-merkaptopürin PÜRİN 5- veya 6-azaüridin METABOLİZMASI 5- veya 6-azasitidin 8-azaguanin 4 • Azatiyopirin red reaksiyonlarını baskılamak için organ nakillerinde, 5-iyododeoksiüridin ise herpetik keratitin tedavisinde kullanılır. • Diyetle alınan nükleik asitlerin pürin ve pirimidinleri, doğrudan dokudaki nükleik asitlere katılmazlar. • İnsanda amfibolik ara maddelerden (amino asitler, riboz 5-fosfat, CO2 ve NH3) pürin ve pirimidinler sentezlenir. • Diyetle alınan nükleik asitler; ribonüklezalar, deoksiribonükleazlar, nükleotidazlar ve fosfatazlar gibi sindirim enzimlerince pürin ve pirimidin bazlarına kadar yıkılırlar fakat pek azı emilir.

21.09.2017 Pürin ve pirimidinlerin diyetle alımları esansiyel değil; hemen hemen tamamı endojen kaynaklardan elde edilir SALVAGE DE NOVO normal hücre turnover’ı Aa, riboz-5-P, CO2, NH3 TEKRAR (özellikle yaşlanmış eritrositler, kas hücreleri, KAZANIM yara bölgesindeki hücreler) YIKILIM Daha az enerji harcanır • Pürin bazları adenin ve guanindir. Riboz aktive olur • Pürin sentezinde ilk ara madde, 5-fosforibozil-1- Pürin bazları atomların bu aktive riboz üzerine pirofosfat (PRPP)’tır. doğrudan dizilmesiyle oluşurlar • ATP’den riboz 5-fosfatın 1. karbonuna PRPP sentaz enzimi ile pirofosfat transfer edilerek PRPP sentezlenir. • PRPP sentaz enzimi riboz 5-fosfat ve inorganik fosfat ile aktive, AMP, ADP, GMP ve GDP ile inhibe olur. NH2 NH2 N RİBOZ-5-FOSFAT FON SFONRİBOZİLPİROFOSFAT NH2 N N N N _N N -O O O O N O N HO P _OP - P O -O O O O O HO HO OOHH OH N -O O O_OH O OOO OH + HO PPP HO HO OHOH OH PPP MonoOphosphateO O HO HO_OH HO RİBOZ-5-FOSFAT Diphosphate ATP OHOH OH Monophosphate Triphosphate OOO Diphosphate PRPPNH2 - AMP, ADPTriphosphate + sNentaz Riboz-5-P GMPN,H2GDP Monophosphate N Diphosphate Triphosphate NN N NH2 N N HMP ŞANTINDAN SAĞLANIR -O O OOH O + N N HO P P HO_ OH P O HO -O O N AMP N Monophosphate OOO-H O Diphosphate Monophosphate OOO OOOH- OO N Triphosphate Diphosphate MonopPhosphate HO P O-O P O P HDOiphOOos-Hphate O OOHH HO PHO O P OH HO O HO O OH O OOO FOSFORİBOZİLPİROFOSFAT-PTrRiphPosPphOaHte PRPP Triphosphate 5

21.09.2017 • Daha sonra glutaminden bir amino grubu glutamin PRPP’ye aktarılarak PRPP glutamil amido transferaz enzimi ile fosforibozilamin oluşur. O NH2 NH2 N • Pürin biyosentezindeki bu basamak, AMP ve NH2 C CH2 CH2 CH GMP tarafından inhibe edilir. N N N NH2 COOH • Üçüncü basamakta glisin molekülü büyüyen NH2 pürin prekürsörüne katılır. NN NH2 NN N -O O OOH O O HIZ KISIT-OLAYNICON I OOH BANSAHOMANOPKHO P HO_OHN P HO P P HO_OH P O OO O NH2 HO O + PPİ OOO-H OOO -O O P OP ON N OOHH OH HO P O-O PHO O P MOoOOnoHp-PhosphOOateGLUTAMİN PRPP Monophosphate OOHH OOHHHOO O HO O O Diphosphate Triphosphate OO HDiOphOoOsp-Hhate AMİDOTRANSF. O Monophosp5ha-teP-b-D- TriphosphOaHte PRPP OH DiphosphateriMbonoopzhoilsaphamte in Triphosphate Diphosphate Triphosphate glutamik asid O CH2 CH NH2 C CH 2 OH COOH • IMP, hem AMP’nin hem de GMP’nin öncülüdür. • Her bir ürün feedback inhibisyonla IMP’den kendi sentezini düzenler. • Riboz parçasının deoksiriboza indirgenmesi difosfat seviyesinde olur ve tioredoksin denen bir proteine gerek duyan ribonükleotid redüktaz tarafından katalizlenir. • Difosfatlar fosforillendikten sonra oluşan dATP ve dGTP, DNA sentezi için kullanılabilir. • Oluşan AMP ve GMP mononükleotidlerine nükleozid monofosfat kinaz enzimleri ile ATP’den bir fosforil grubu daha aktarılarak ADP ve GDP nükleozid difosfatları sentezlenir. • GTP sentezi için ATP’den nükleozid difosfat kinaz enzimi ile GDP’ye bir fosforil grubu daha transfer edilir. • ADP’den ATP oluşumu ise oksidatif fosforilasyon ve glikoliz tepkimeleri ile gerçekleşir. 6

AMP + ATP Nükleozid ADP + ADP 21.09.2017 GMP + ATP monofosfat kinaz GDP + ADP • 4. ve 10’uncu tepkimelerde moleküle sokulan GDP + ATP Nükleozid GTP + ADP iki karbon atomu tetrahidrofolattan gelir. difosfat kinaz • Dolayısı folat bileşiklerinin oluşumunun inhibisyonu nükleik asit sentezini engeller. • Azaserin, diazanorlösin, 6-merkaptopürin ve mikofenolik asit pürin sentezini inhibe eden ajanlardır. ADP + Pi Oksidatif fosf. ATP Glikoliz Kurtar-kullan yolu (Salvage yolu) • Pürin bazları yeniden nükleotid oluşturmak üzere PRPP ile reaksiyona girerek kurtarılabilir. • Daha az enerji harcanır. • Organizma kurtar-kullan yolunu daha fazla tercih eder. PÜRİN SENTEZİNİN KONTROLÜ • De novo pürin biyosentezinin hızını denetleyen ana etmen PRPP konsantrasyonudur. • PRPP yapım hızı hem kullanılabilir riboz-5-fosfat miktarına hem de PRPP sentetaz aktivitesine bağlıdır. • PRPP sentetaz enzimi pürin ribonükleotidleri tarafından allosterik olarak düzenlenir. • Pürin sentezinin ikinci enzimi olan PRPP-glutamil amidotransferaz enzimi de pürin nükleotidleri tarafından negatif feedback ile kontrol edilir. 7

21.09.2017 PÜRİN YIKIMI • Pürin nükleotidlerinin yıkımında önce fosfat, riboz ve amino grubu yapıdan kaldırılır sonra da azotlu baz okside olur. Guanin Adenin Yıkım Ksantin Hipoksantin • Hipoksantin daha sonra molibdene gerek ADA ADA duyan ksantin oksidaz enzimi tarafından ksantine okside olur. Ksantin oksidaz • Ksantin daha sonra ksantin oksidaz tarafından ürik aside okside olur ve böbrekler tarafından PİRİMİDİN BAZLARI ekskrete edilir. PİRİMİDİN SENTEZİ 8

21.09.2017 • Pirimidin bazı pürinlerden farklı olarak riboz parçası • Bu reaksiyon UTP tarafından inhibe, PRPP ilave olmadan önce sentezlenir. tarafından aktive edilir. • Sentezdeki ilk reaksiyon da glutamin, CO2 ve 2ATP ile • Daha sonra tüm aspartat molekülü karbamoil reaksiyona girerek karbamoil fosfat oluşturur. fosfata katılır ve molekül kapanarak bir halka yapısı oluşur. • Bu reaksiyon üre döngüsünün ilk reaksiyonuna benzemekle birlikte, pirimidin sentezinde, azot • Gerçekleşen oksidasyon ile orotat elde edilir. glutamin tarafından sağlanır ve karbamoil fosfat sentetaz II tarafından katalizlenen reaksiyon ile sitozolde gerçekleşir. SİTOZOLDE PRPP UTP TİMİDİLAT OLUŞUMU Kemoterapötik ajanların etki mekanizması: Dihidrofolat Doğrudan Dolaylı rMedeütokttraezksat timidilat sentaz inhibisyonu dihidrofolat redüktaz inhibisyonu Timidilat sentazı inhibe eden Methotreksat moleküller enzimi irreversible Aminopterin Trimethoprim olarak inhibe ederler. Folik asid analogları 5-floroürasil 5-fluorodeoksiüridin 9

21.09.2017 PİRİMİDİN NÜKLEOTİDLERİNİN YIKIMI Lösemi ve Radyasyon • İnsan hücrelerinde pürin halkaları kırılıp açılmazken, maruziyeti pirimidin halkası açılarak, β-alanin ve β- sonucu idrar aminoizobütirat gibi daha kolay çözünen maddelere atılımı artar. parçalanabilir. Karnozin • β-alanin'den asetil-KoA, β-aminoizobütirattan ise Anserin süksinil-KoA oluşabilir. • β-alanin'den ayrıca karnozin ve anserin sentezlenebilir. β-Alanin β-Aminoizobütirat Malonat Metilmalonat semialdehit PÜRİN VE PİRİMİDİN semialdehit Metilmalonil-KoA METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI Malonil-KoA • Gut GUT ve HİPERÜRİSEMİ • X’e bağlı resesif geçiş gösteren, hiperürisemi ile Tedavide: karakterize pürin katabolizmasının metabolik bir ALLOPÜRİNOL bozukluğudur. HİPOKSANTİN İZOMERİ verilir • PRPP sentetaz aktivitesinin yüksek olması veya HGPRTaz’ın kısmi yetersizliği sonucu gelişir. Ksantin oksidazın substratı; enzime sıkıca bağlanarak ksantini oksidlemesini önler • Pürin sentezi ve atılımı artmıştır. Akut atakta-antiinflamatuvar ajanlar Ürik asid üretimi azalır, ksantin ve • Ürik asitin suda çözünürlülüğünün az olması Uzun dönem tedavi-diyet hipoksantin seviyeleri artar nedeniyle eklemlerde biriken ürik asit gut artritine, böbreklerde ise taş oluşumuna yol açar. (pürin-alkol alımının azalması), Bu ürünler, ürattan daha soluble renal eksresyonun arttırılması, olduğundan eklemlerde kristal şeklinde allopurinol depolanmaları daha az olasıdır 10

21.09.2017 • Lesch-Nyhan sendromu • Von Gierke hastalığı • X’e bağlı resesif geçiş gösterir ve HGPRTaz’ın • Glukoz 6-fosfataz enzimi eksikliği sonucu yokluğu sonucu gelişir. PRPP’nin prekürsörü olan riboz 5-fosfatlar fazla miktarda üretilir. • Pürin sentezi ve atılımında artış (hiperürisemi), kendi kendine zarar verme ile karakterizedir. • Buna bağlı olarak pürin üretiminde artış olur ve hiperürisemi gelişir. HİPERÜRİSEMİ • Ksantinüri Glikojen depo hastalıklarından von Giercke hst’da ürik asid • Ksantin oksidaz eksikliği sonucu hipoürisemi üretimi artar ve hipoksantin ve ksantinin artmış atılımı bulunur. Glikoz-6-fosfataz eksikliği Glikoz-6-fosfat artışı Pentoz fosfat yolunda yığılım Riboz-5-fosfat ve PRPP’de artış Artmış pürin biyosentezi • Adenozin deaminaz eksikliği NÜKLEİK ASİTLER • Ciddi kombine (T ve B hücre disfonksiyonu) immün yetmezlik vardır. • Kırmızı kürelerde dATP birikerek ribonükleotid redüktazı dolayısıyla DNA sentezini inhibe eder. • OR kalıtılır ve 2 yaşından önce infeksiyona bağlı ölüm gözlenir. 11

21.09.2017 • Nükleik asitlerin monomerik birimleri nükleotidlerdir; • DNA’da deoksiriboz, RNA’da ise riboz şeklinde her bir nükleotid heterosiklik bir azot bazı, bir şeker şeker bulunur. ve fosfat içerir. • Polinükleotidler, 3’,5’-fosfodiester köprüleriyle • DNA; bağlı nükleozidlerden oluşmuştur. adenin (A) guanin (G) • Genetik bilgi, polinükleotid zinciri boyunca sitozin (C) yerleşmiş baz dizelerinde bulunur. timin (T) RNA; adenin (A) guanin (G) sitozin (C) urasil (U) • DNA’da, iki polinükleotid zinciri birbirlerine • RNA, tek bir sarmal olmakla birlikte, sarmallar kendi bazları arasındaki eşleşmelerle bağlanır etrafında dönüş yaparlar. adenin ------ timin guanin ------ sitozinle • Haberci RNA (mRNA), 5’ ucunda bir şapka ve 3’ ucunda poli (A) kuyruğa sahiptir. • Bir zincir 5’→3’ yönüne giderken, diğer zincir ters yönde, 3’→5’ yönüne gider. • Ribozomal RNA’da (rRNA) yoğun bir baz eşleşmesi bulunur. • • DNA molekülleri histonlarla etkileşime girerek • Transfer RNA (tRNA) ise bir antikodon içeren karanfil yaprağına benzeyen yapı oluşturur. nükleozom ipliklerini yapar. • Bunlar sıkıca sarmalanmış oluşumlardır. DNA’nın yapısı • Her bir DNA molekülü karşılıklı bazlar arasında oluşan hidrojen bağlarıyla birbirine bağlı iki polinükleotid • DNA’nın A Heliksi: zincirinden oluşmuştur. • DNA’nın her bir polinükleotid zinciri; bir azot • Bir zincir üzerindeki adenin, diğer zincirdeki timinle bazı (A, G, C veya T), deoksiriboz ve fosfattan iki hidrojen bağı ile bir baz çifti oluştururken, guanin, oluşan nükleotidler içerir. sitozinle üç hidrojen bağı ile bir baz çifti oluşturur. • Fosfodiester bağları bir şekerin 3’-karbonunu • Oluşan zincirler antiparaleldir ve bir zincir 5’→3’ bir sonrakinin 5’-karbonuna bağlar. yönüne giderken diğeri 3’→5’ yönüne doğru hareket eder. 12

21.09.2017 • İki sarmalı birleştiren baz çiftleri molekülün iç tarafında spiral bir merdiven gibi üst üste dizilirken fosfat grupları heliksin dışında yer alır. • Her bir fosfatın iki asidik grubu fosfodiester bağıyla birbirine bağlanır. • Üçüncüsü ise serbesttir ve fizyolojik pH’da protonuna ayrışarak moleküle negatif bir yük kazandırır. • DNA’nın B Heliksi: • İlk olarak Watson ve Crick tarafından tanımlanmış olup sağa dönüşlüdür ve her dönüşte 10 baz çifti içerir. • DNA’nın A formu sola dönüşlüdür ve B’ye göre daha kompakt yapıdadır. • Ayrıca bazları heliksin daha periferine doğru yerleşim gösteren Z formu da bulunur. ÇİFT SARMAL YAPI • Alkali veya ısı DNA sarmallarının ayrılmasına yol açar Antiparalel fakat fosfodiester bağları koparmaz. “Right handed” heliks • Buna denatürasyon denir. A, B ve Z formları • Heliks yapısının yarısının açıldığı ısıya, DNA’nın erime derecesi (melting temperature, Tm) denir. • A ve T’den zengin DNA, G ve C’den zengin DNA’ya kıyasla daha düşük ısıda denatüre olur. 13

21.09.2017 • DNA molekülü uygun ortam bulduğu zaman DNA’nın • Ökaryotik hücrelerin kromatini, nükleozomlardaki tamamlayıcı sarmalları tekrar bir araya gelir. histonlarla kompleks haldeki DNA’dan oluşmuştur. • Buna renatürasyon denir. • Mitokondriler de kendilerine ait prokaryotlardaki gibi çembersel DNA molekülleri içerirler. • DNA’nın tek bir sarmalının, DNA veya RNA’nın diğer sarmalı üzerindeki tamamlayıcı baz dizisiyle • MtDNA histon proteinleri ve nükleozom içermezken, eşleşmesine ise hibridizasyon denir. bir kısım oksidatif fosforilasyon proteinlerini, 2 adet rRNA ve 22 çeşit tRNA’yı kodlayabilir. • En uzun insan kromozomundaki DNA molekülü lineerdir ve uzunluğu 7.2cm’den fazladır. RNA’NIN YAPISI • RNA ile DNA arasıda bazı farklar vardır: • RNA, deoksiriboz yerine riboz ve timin yerine urasil içerir. • DNA çift sarmallı iken RNA genellikle tek sarmallıdır. Bu yüzden adenin içeriği timine, guanin içeriği sitozine eşit olmak zorunda değildir. • Bazı RNA molekülleri reaksiyonların katalizörü • RNA başlıca dört ana sınıf altında incelenir. olarak fonksiyon görürler yani proteinler gibi • Tüm ökaryotik hücreler; enzimatik aktiviteye sahip olabilir (ribozimler). ribozomal RNA, • RNA alkali ile muamele edildiğinde hidroliz transfer RNA, olurken DNA alkaliye dayanıklıdır. haberci RNA küçük nükleer RNA (snRNA) • RNA’nın alkaliye dayanıksızlığından hem tanı olmak üzere dört büyük RNA sınıfı içerir. hem de analiz için faydalanılır. • İlk üçü protein sentezinde görev alırken, snRNA ise RNA uçlarının birbirine bağlanmasında rol oynar. 14

21.09.2017 • Haberci RNA (mRNA): • Şapka; • Büyüklük ve kararlılık açısından en heterojen mRNA’nın 5’ ucundaki ribozun hidroksil grubuna bağlı RNA grubu olan haberci RNA (mRNA) hücre metillenmiş guanin trifosfattan oluşurken, içindeki RNA’nın sadece %5’ini oluşturur. poli (A) kuyruğu mRNA’nın 3’ ucundaki hidroksil grubuna • mRNA bir gendeki bilgiyi ribozomlara bağlı 20-250 arası adenin nükleotidi içerir. aktarmakla ve protein sentezi için kalıp olmakla görevlidir. • 5’ ucundaki kapalı uç (şapka) hem mRNA’yı 5’- ekzonükleazların saldırısından korur hem de protein sentezi • mRNA bir şapka (cap) yapısı ve bir poli(A) için bir başlangıç noktası olarak hizmet eder. kuyruğu içerir. • Kuyruk kısmının görevi tam olarak bilinmemekle birlikte 3’- ekzonüklazların saldırısına karşı mRNA’yı koruyarak kararlılığını arttırdığı sanılmaktadır. • Transfer RNA (tRNA): • Hücredeki RNA’nın %15 kadarını oluşturur. • tRNA molekülleri RNA’lar arasında en küçük boyuta sahip olanıdır ve 80 civarında nükleotid içerir. • tRNA molekülleri, bağladıkları amino asitleri ribozoma taşıyarak protein sentezine amino asit sağlarlar. • İnsanların yapısında bulunan 20 aminoasitin herbirine özgü en az bir tRNA molekülü mevcuttur. • tRNA’ların ortak özellikleri: • Antikodon, kodona karşılık gelen bir nükleotid • Hepsi yonca yaprağına benzeyen bir yapıya dizisi taşır ve tRNA’nın özgüllüğünden sorumludur. sahiptir. • D kolu ve TψC kolu tüm tRNA’larda ortak olan • Hepsi 3’-ucunda ACC dizesi taşır (alıcı kol) ve diğer yapılardır. bu kol amino asitlerin karboksil grubuna bir ester bağı ile bağlanır. • Fazladan kol, tRNA’nın en değişken niteliğidir ve tRNA’ların uzunluklarının farklılıklarından • Bütün tRNA’lar, kalıp mRNA’nın üçlü sorumludur. nükleotid dizesini veya kodonunu tanıyan antikodon taşırlar. 15

21.09.2017 Amino asitlerin • Ribozomal RNA (rRNA): • Hücredeki RNA’nın %80’ini oluşturur. karboksil grubunu bağlar. • Memeli ribozomlarının sedimentasyondaki çökelme hızları 80S’dir (Svedberg, S) ve ÖmzRgNüAll’enkınten büyüğü 60S, küçüğü 40S olan iki ksoodruomnulnuudutarn. ır. nükleoprotein alt biriminden oluşur. • rRNA molekülleri sedimentasyon katsayıları yönünden farklılık gösterirler ve ribozomları oluşturmak üzere proteinlerle ilişkiye girerler. • Prokaryotlar; • 40S’lik altbirim; 16S, 23S, ve 5S rRNA 18S rRNA + 30 protein • Ökaryotlar; • 5S rRNA hariç diğerlerinin hepsi çekirdekte yer 18S, 28S, 5S ve 5.8S rRNA alan 45S’lik öncül rRNA molekülünden türetilir. • Memelilerdeki 60S’lik altbirim; • Mitokondriyal ribozomlar ise prokaryotik ribozomlara benzer. 5S rRNA + 50’den fazla 5.8S rRNA protein 28S rRNA 16

DNA Sentezi 21.09.2017 (Replikasyon) • Kromatin; • Çok uzun çift iplikçikli DNA molekülleri, buna yakın miktarda histonlar adı verilen bazik proteinler, az miktarda da histon dışı proteinler (çoğu asidik yapıda ve histonlardan büyüktürler) ve yine az miktarda RNA içerir. • Histon dışı proteinler arasında DNA • Beş tip histon proteini izole edilmiştir. replikasyonuna katılan enzimler bulunur. • H1 histonu DNA’ya en gevşek bağlanan olup, • Her kromozomda bulunan çift iplikli DNA’nın tuz çözeltisiyle kolayca uzaklaştırılır ve DNA’yı boyu hücre çekirdeğinin çapının binlerce çözünür hale getirir. katıdır. H2A ve H2B lizinden, • DNA, histonlarla sıkıca paketlenir (DNA histon proteinlerinin etrafına sarılır) ve nükleozom H3 ve H4 argininden denen yuvarlak yapıları oluşturur. zengindir. • DNA zinciri histonların üzerine sarılır ve nükleozomları oluşturur. DNA süpersarmalları • Nükleozomlar nükleoplazmin isimli anyonik bir protein sayesinde bir araya gelirler. 17

• Kromatin hücre bölünmesi sırasında 21.09.2017 birbirinden ayırd edilebilir kromozomlara dönüşür. • Telomeraz telomer sentezinden yani telomerin boyunun sürdülmesinden sorumlu enzimdir. • Her kromozomun uçlarında telomer denilen ve kısa yineleyen baz dizileri vardır. • Telomer kısalması hücre ömrü kısalması ve yaşlanmayla ilişkilidir. • Bu dizeler T ve G’den zengindir ve insan telomerleri 5’-TTAGGG-3’ dizisinin değişik • DNA zincirinin kendisinin eşini sentezlemesi işlemine sayıda yinelemesiyle oluşur. replikasyon denir. • DNA replikasyonun ana işlevi atadan yavrulara kalıtım bilgisinin aktarılması olarak kabul edilir. • DNA replikasyonu, ökaryotlardaki hücre • DNA polimeraz, kalıp zinciri 3’→5’ yönüne döngüsünün S fazında meydana gelir ve DNA doğru kopyalar ve yeni zinciri 5’→3’ yönünde polimeraz enziminin de dahil olduğu bir sentezler. protein kompleksi tarafından katalizlenir. • Deoksiribonükleozid trifosfatlar bu sentez • Parent DNA’nın (ebeveyn) her bir zinciri, sırasında prekürsör olarak fonksiyon görür. tamamlayıcı zincirin sentezi için bir kalıp görevi görür. • DNA polimerazın yeni bir sarmalın sentezini başlatması için kısa bir RNA parçası primer olarak fonksiyon görür. • Replikasyonda görev alan diğer protein ve enzimler ebeveyn sarmalları çözmek ve her iki sarmalın da aynı anda kopyalanması için gereklidir. • Replikasyon esnasında oluşan hatalar, replikasyon kompleksiyle ilişkili enzimler tarafından düzeltilir. 18

21.09.2017 Replikasyon mekanizması • DNA replikasyonu ökaryotlarda çift taraflıdır ve semikonservatif bir süreçtir. • Replikasyonun bir bölgede başlayıp bu noktadan her iki yöne aynı anda hareket etmesi çift yönlü olmasını ifade eder. • Replikasyonu takiben yeni oluşan DNA molekülünün her bir üyesi birbiriyle eşleşmiş durumda bir ebeveyn sarmal ve bir yeni sentezlenmiş sarmal içerir (semikonservatif). • Replikasyon çatalları DNA sentezinin oluştuğu • Bir replikasyon çatalı 4 yapı taşından kurulur: bölgelerdir. • DNA helikaz: Ata DNA çift sarmalının kısa bir • Replikasyon çatalları, her zaman başlama noktası parçasını açar. (orijin veya kısa adıyla ori) denilen özel yerlerden • Primaz: DNA sentazinin başlaması için gereken öncü başlar. RNA’yı (RNA primer) sentezler. • DNA polimeraz: Her iki ipliğin sentezlerini başlatır. • SSBs (single strand binding proteins: tek bağlayan proteinler): açılmış DNA’nın tek ipliğine bağlanırlar ve DNA’nın iki zincirinin bağlanmasını önlerler. 19

21.09.2017 • Replikasyon çatallarında, DNA’nın ebeveyn • Topoizomerazlar helikazın yaptığı zincir açılmasından sarmalları DNA helikaz sayesinde ikiye ayrılır doğan burkulma gerginliğini alırlar ve ebeveyn ve replikasyon çatalının önünde kıvrımlı yapı heliksin aşırı kıvrılmasını önlerler. düzleşir. • Topoizomerazlar, DNA zincirlerini kırar ve tekrar • Helikazlar zinciri açarken, tek sarmal bağlayıcı birleştirir. proteinler heliksi tek sarmallı halde tutarlar. • DNA giraz, kinolonlar tarafından inhibe edilen bir topoizomerazdır ve sadece prokaryotlarda bulunan bir enzimdir. • DNA polimerazlar DNA sentezini katalizlerler. • DNA polimerazlar sadece 3’-5’ yönündeki bir DNA kalıbını kesintisiz kopyalayabilir ve buna karşılık gelen • Ökaryotlarda DNA polimeraz a, b, g, d ve e olmak 5’-3’ yönünde yeni sentezlenmiş sarmalı parça parça üzere beş adet DNA polimeraz bulunur. üretirler. • DNA polimeraz a, nükleer DNA’nın replikasyonunda • Deoksiribonükleotid trifosfatlar (dATP, dGTP, dTTP ve rol oynar ve polimeraz d, replikasyon esnasında DNA dCTP) DNA sentezinin prekürsörleridir. polimeraz a ile birlikte işlev görür. • Her bir prekürsör, kalıp sarmal üzerinde uygun bazla • DNA polimeraz b ve e, nükleer DNA’nın tamirinde rol eşleşir ve büyüyen zincirin ucundaki şekerin 3’- oynarlar. DNA polimeraz g ise mitokondride karbonundaki hidroksil grubuyla bir fosfodiester bağı fonksiyon görür. oluşturur. • DNA polimeraz, tek başına yeni sarmalların sentezini başlatamaz bir primere gerek duyar. • RNA, in vivo DNA polimeraz için primer olarak fonksiyon yapar. • Yaklaşık 10 nükleotid birimi içeren RNA primer, primaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonla ebeveyn sarmaldan kopyalanarak oluşturulur. • Heliksin daha fazlası açıldıkça seken sarmalın (5’-3’ yönü) sentezi diğer primerden başlar. 20

• 5’-3’ yönünde oluşan kısa parçacıklar Okazaki 21.09.2017 parçacıkları olarak bilinir. 5’ 3’ • RNA primerleri nükleazlar tarafından kaldırılır ve 5’ 3’ oluşan boşluklar diğer DNA polimeraz tarafından 5’ 3’ uygun deoksiribonükleotidlerle doldurulur. • Sonuçta, kısa RNA primerleri olan Okazaki parçacıkları, DNA ligazlar tarafından birleştirilir. • Bu enzim ayrıca iki polinükleotid zinciri arasındaki fosfodiester bağlarının oluşumunu da katalizler. 5’ 3’ 21

21.09.2017 5’ 3’ • Reverse transkripsiyon: Bir RNA kalıbından DNA RNA Sentezi sentezine denir ve reverse transkriptaz tarafından (Transkripsiyon) katalizlenir. • Retroviruslar genetik materyal olarak RNA içerir. • Retroviral RNA, reverse transkriptaz (RNA-bağımlı DNA polimeraz) tarafından DNA sentezi için bir kalıp olarak fonksiyon görür. • Bir DNA kalıbından, RNA polimeraz sayesinde gerçekleşen RNA sentezine transkripsiyon denir. • RNA polimeraz, DNA kalıbı üzerinde promotor denilen bölgeye bağlanır ve DNA kalıbını 3’-5’ yönünde kopyalar ve bir sonlanma dizisine ulaşıncaya kadar 5’-3’ yönünde tek sarmallı bir RNA molekülü sentezler. 22

21.09.2017 • Ökaryotlarda, transkripsiyonun primer ürünü, • rRNA ise RNA polimeraz I tarafından protein sentezine katılmadan önce modifiye nükleolusta üretilir. olur ve düzeltilir. • 5S RNA, RNA polimeraz III tarafından ayrı bir • Ökaryotlarda; mRNA RNA polimeraz II genden nükleusta üretilir. tarafından üretilir. • Ökaryotik tRNA, RNA polimeraz III tarafından 5’ ve 3’ uçlarından kesilen bir prekürsör olarak üretilir. • RNA polimeraz yeni zincirlerin sentezini • mRNA sentezi: başlatabilir ve bu iş için bir primer gerekmez. • mRNA üreten ökaryotik genler bazal bir • DNA kalıbı, 3’-5’ yönünde kopyalanır ve RNA promoter bölge içerirler ve bu bölge RNA zinciri 5’-3’ yönünde sentezlenir, işlem DNA polimeraz II’yi bağlayan proteinler olan sentezine benzer. transkripsiyon faktörlerini bağlar. • RNA polimeraz II başlangıçta heterojen nükleer RNA (hnRNA) olarak adlandırılan ve intronlar ve eksonlar içeren büyük bir RNA zincirini DNA’dan sentezler. • İntronlar çıkarılır ve eksonlar uç uca eklenir ve matür mRNA oluşturulur. • Oluşan matür mRNA nükleer porlardan sitoplazmaya geçer. • Transkripsiyon sırasında 5’ ucuna şapka yapısı ve 3’ ucuna 20-250 nükleotid uzunluğunda bir poli(A) kuyruğu eklenir. 23

21.09.2017 • rRNA sentezi: • 45S prekürsör, RNA polimeraz I tarafından nükleolusun fibröz bölgesinde lokalize rRNA genlerinden üretilir. • Daha sonra 45S prekürsör metilasyonla modifiye olur ve bir miktar parçalanarak 28S rRNA, 18S rRNA ve 5.8S rRNA üretilir. • 18S rRNA proteinlerle birleşir ve 40S ribozomal subüniti oluştururken, 28S, 5.8S ve 5S rRNA’lar proteinlerle birleşer ve 60S ribozomal subüniti oluşturur. • 5S rRNA, nükleolusun dışında RNA polimeraz III tarafından üretilir. • Ribozomal subünitler nükleer porlar içinden sitoplazmaya geçerek mRNA ile kompleks yaparlar ve 80S ribozomlar oluşur. • tRNA sentezi ise RNA polimeraz III tarafından gerçekleştirilir. 24

Protein Sentezi 21.09.2017 (mRNA’nın Translasyonu) • Translasyon (protein sentezi) esnasında mRNA, üretilen proteindeki amino asitin dizilimini belirler. • mRNA, rRNA içeren ribozomlarla birleşir. • tRNA’lar ise uygun amino asitleri protein sentezinin gerçekleştiği ribozomal bölgelere taşır. • Her bir tRNA’nın antikodonu, mRNA’daki tamamlayıcı kodonla birleşir. • Bir kodon, özel bir amino asiti belirleyen • Bir polipeptid zinciri sentezinin başlaması AUG mRNA’daki üç nükleotid dizisidir ve kodonu içeren metionin amino asitiyle translasyon esnasında mRNA’daki kodonlar, gerçekleşir. büyüyen polipeptid zincirine hangi amino asitin ekleneceğini belirler. • Daha sonra amino asitler, büyüyen polipeptid zincirine mRNA’daki kodon dizisine göre • Protein sentezine katılan 20 amino asitin eklenir. herbirinin en az bir kodonu bulunur; bir çok amino asit birkaç kodona sahiptir. • tRNA’lar ve GTP, zincir uzaması için gerekli olan enerjiyi sağlar. • mRNA’daki kodonlar 5’-3’ yönüne ilerlerken bir • DNA’daki mutasyonlar mRNA’ya kopyalanır ve protein N-ucundan C-ucuna doğru sentezlenir. böylece proteinlerin kodlanmasında değişikliklere neden olur. • Polipeptid sentezi tamamlandığında, UGA, UAG veya UAA gibi bir sonlanma kodonu • Nokta mutasyonlar: polipeptid zincirinin serbestleşmesine yol açar. • DNA’daki bir baz bir diğeriyle değiştiğinde oluşur ve mRNA’daki kodonu değiştirir. 25

21.09.2017 • Sessiz mutasyonlar bir proteinin amino asit • Yanlış (missense) mutasyonlar da bir amino dizisini etkilemez asit bir diğeriyle yer değiştirir. CGA CGG • Saçma (nonsense) mutasyonlarda ise büyüyen polipeptid zinciri erkenden sonlanır Arginin CGA UGA Arginin Sonlanma kodonu • İnsersiyonlar: • Delesyonlar: • Bir veya birden fazla baz DNA’ya eklendiğinde • Bir veya birden fazla baz DNA’dan çıkmıştır. gözlenir. • Normalden daha az amino asitli bir proteinin senteziyle sonuçlanır. • Normalden daha fazla amino asitli bir proteinin sentez edilmesiyle sonuçlanır. • Çerçeve kayması mutasyonları: • Amino asitler, aminoaçil-tRNA sentetaz olarak • Eklenen veya kaldırılan baz sayısının üçün bilinen oldukça spesifik enzimler tarafından aktive edilir ve kendilerine uygun tRNA’lara katları olmadığı durumlarda gözlenir. bağlanır. • Okunan çerçeve kaymıştır, öyle ki mutasyonun • Her bir aminoaçil-tRNA sentetaz, bir amino başladığı noktanın ötesinde tamamen farklı asiti ve o amino asit için spesifik tRNA’yı tanır. kodon dizileri okunur. • Ökaryotlarda, metionil-tRNA, küçük ribozomal subünite bağlanırak protein sentezini (translasyonu) başlatır. 26

21.09.2017 • Peptid bağının oluşumu rRNA olan peptidil transferaz (60S subünitinin 28S rRNA’sının yapıtaşı olan bir enzimdir, bir ribozimdir) tarafından katalizlenir. • UGA, UAG veya UAA bir sonlanma kodonu A bölgesine yerleşince, salınım faktörleri ribozomdan yeni sentezlenmiş polipeptidin salınımına yol açarlar ve ribozomal subünitler mRNA’dan ayrılır. AUGCAGCCGAAG Peptidil Transferaz 1 2 GUC AUGCAGCCGAAG 1 1 2 2 UF GUC AUGCAGCCGAAG GUC AUGCAGCCGAAG 27

1 21.09.2017 2 3 1 2 GGC 3 AUGCAGCCGAAG UF GGC AUGCAGCCGAAG 28

VİTAMİNLER 21.09.2017 SUDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER: • Vücutta depo edilmeyip (kobalamin hariç) fazla miktarda alındıklarında değişmeden idrarla atıldıkları için toksik dozlara ulaşmaları nadirdir. • Diyetle sürekli alınmaları gerekir. • Bu vitaminlerin çoğu ara metabolizmada kullanılan enzimlerin koenzimleridir. A. Tiamin (B1 vitamini) • Bu tip tepkimlerin iki tipi vardır: • Tiamine tiamin difosfotransferaz enzimi 1. -keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda aracılığıyla ATP’den bir pirofosfat grubunun  -Ketoglutarat dehidrogenaz transferiyle aktif şekli olan tiamin pirofosfat  pirüvat dehidrogenaz (TPP)’a dönüşür.  lösin, izolösin ve valinin gibi dallı zincirli • Tiyamin pirofosfat, etkin bir aldehit biriminin aminoasit dehidrogenaz aktarıldığı enzimsel tepkimelerin bir koenzimidir. 2. transketolaz reaksiyonunda -ketollerin yıkımı ve oluşumunda koenzim olarak rol oynar. • Tiaminin günlük gereksinimi 1-2 mg.’dır. • Kuru Beriberi • Bu gereksinim protein ve karbonhidrattan Duyusal ve motor sinirleri ilgilendiren simetrik zengin diyetle artarken lipidden zengin polinörite bağlı belirtiler ön plandadır. diyetle azalır. Periferik sinirlerde Wallerian dejenerasyon • Tiamin eksikliğinde TPP’nin koenzim olarak bulunmaktadır. kullanıldığı tepkimeler engellenir ve - ketoglutarat, piruvat, dallı zincirli Özellikle alt ekstremitelerde ağrı ve paresteziler aminoasitler, pentoz şekerler birikir. gelişir. • Tiamin eksikliğinde ATP üretimi azalacağı için Ciltte kuruluk, düşünce bozukluğu ve hücre fonksiyonları bozulur. konvülsiyonlar görülür. • Tiamin eksikliğine yol açan en önemli sebep Yine laringeal sinir paralizilerine bağlı olarak ses alkolizmdir. kısıklığı oluşabilir. 1

21.09.2017 • Yaş Beriberi • Wernicke-Korsakoff sendromu • Kalp ve damarlardaki bozukluk ön plandadır. Kronik alkoliklerde sıklıkla görülür. • Myokardda yağlı dejenerasyon vardır. Beyinde organik bozukluğa bağlı olarak progresif • Yüksek debili konjestif kalp yetmezliği (sağ ataksi, spastik parapleji, mental konfüzyon, apati ventrikülde dilatasyon) ve buna bağlı olarak ve hafıza kaybı ile karakterizedir. yaygın ödem ve assit oluşur. • Taşikardi en önemli semptomdur. • Tiamin eksikliği olan hastalarda teşhis için eritrositlerde transketolaz aktivitesi ölçülür. İdrar ve kanda glioksalat artar. B. Ribofilavin (B2 vitamini) • Riboflavin, yapısında izoalloksazin halkası bulundurur. • Flavin mononükleotid (FMN) ve flavin adenin dinükleotid (FAD) biyolojik aktif şekilleridir. • Hem FMN hem de FAD irreversibl olarak iki hidrojen atomu bağlayarak FMNH2 ve FADH’ ye dönüşebilirler. • FMN ve FAD flavoenzimlere (oksidasyon ve redüksiyon yapar) sıkıca bağlanırlar. Bu enzimler kofaktör olarak birçok metal iyonu (demir, molibden gibi) kullanırlar ve bundan dolayı metalloflavoproteinler olarak da adlandırılırlar. • FAD’nin rol aldığı reaksiyonlar: • Riboflavin eksikliğinde daha çok ektodermal D-aminoasit dehidrogenaz kökenli dokular etkilenir. UDPglukoz dehidrogenaz Aldehid dehidrogenaz • En tipik lezyon angüler stomatittir. Ksantin oksidaz (pürin katabolizması) • Seboreik dermatit, keratit korneal Gliserol 3-fosfat dehidrogenaz Süksinat dehidrogenaz vaskülarizasyon ve glossit (dil düz ve morumsu) Açil Koa dehidrogenaz ile seyreder. Dihidrolipoil dehidrogenaz • Ağız köşelerinde çatlaklar ve fissürlerle • FMN reaksiyonları: seyreden Çelozis denilen bir tablo oluşturur. L-aminoasit dehidrogenaz • Eritropoetin yapımı da azalmıştır. 2

21.09.2017 C. Niasin (Nikotinamid, B3 Vitamini) • Nikotinamid, nikotinik asidin amid formudur ve her ikisi de vitamin etkisi gösterir. • Niasin (nikotinamid) veya nikotinik asit bir piridin türevidir. • Nikotinamid adenin dinükleotid (NAD+) ve onun fosforile şekli olan nikotinamid adenin dinükleotid fosfattır (NADP+) biyolojik olarak aktif olan koenzim şekilleridir (sitokrom P450). • NAD+ ve NADP+ oksidasyon redüksiyon tepkimelerinde koenzim olarak görev yaparlar. • Niasin yağ dokusunda lipolizi güçlü bir şekilde inhibe eder. • Birçok dehidrogenaz enziminin koenzimi olarak • Hayvansal ve bitkisel besinlerde yaygın olarak işlev gördükleri için karbonhidrat, yağ ve bulunur ve ayrıca triptofandan da sentezlenir. aminoasit metabolizmalarında çok önemlidirler. • Eksikliğinde pellagra tablosu görülür. • Karaciğerde yağ asitlerinden trigliserit ve VLDL • Pellegra triptofanın niasine dönüşümünün yapımını azaltır. yeterli olmadığı durumlarda da görülür. • VLDL yapımının azalmasıyla dolaşımda LDL Dönüşümde rol oynayan piridoksinin eksikliği, dönüşümü de baskılanır ve hem trigliserit hem Malign karsinoid sendrom, de kolesterol düzeyi düşmüş olur. Hartnup hastalığı İzoniazid tedavisidir. • Bu etkisinden dolayı niasin tip IIb hiperlipoproteinemi tedavisinde kullanılır. • Pellegranın genel belirtileri; büyümenin durması, D. Pantotenik asit (B5 vitamini) kilo kaybi, anemi, barsak liberkün kriptlerinde kistik genişlemelerdir. • Pantoik asit ve -alaninden meydana gelmiştir. • Etkin pantotenik asit, KoA ve Açil taşıyıcı • Ayrıca 4 kardinal bulgusu vardır.(4 D): dermatit,diyare, demans, death. proteindir (ACP). • KoA-SH’ın yapısında: Pantotenik asit, • İdrar N-metil nikotinamid düzeyleri azalmıştır. tiyoetanolamin-SH, Pirofosfat ve adenin riboz-3P • Tanı niasin tevdisine verilen dramatik yanıtla bulunur. konur. • Pantoteik asit hayvansal ve bitkisel gıdalarda çok miktarda bulunduğu için eksikliği pek görülmez. 3

21.09.2017 F. Piridoksin (B6 vitamini) Enzimatik reaksiyonlar Örnek Aminoasit Tirozin, histidin, 5-OH-triptamin, • Vitamin B6, pirodoksin, piridoksal ve piridoksamin gibi üç piridin türevi ve bunların dekarboksilasyonu glutamin dekarboksilaz fosfatlarından oluşur. Aminoasit transaminasyonu AST, ALT • Piridoksal fosfat, özellikle aminoasitlerle ilgili transaminasyon, dekarboksilasyon ve Aminoasitlerden H2O Serin, treonin dehidrataz rasemizasyon reaksiyonlarını katalizleyen çok ayrılması sayıda enzimin koenzimidir. Aminoasitlerden H2S Sistein, homosistein desülfidraz • Aynı zamanda glikojen yıkımında gerekli olan ayrılması fosforilaz enzimi için de gereklidir. Aminoasit parçalanması Kinüreninaz, treonin aldolaz, serin aldolaz Transsülfirasyon Sistation sentetaz, sistationaz Kondensasyon -aminolevülinik asit sentaz Rasemizasyon Alanin rasemaz (D-alanin L- alanin) • INH kullanımı atılımını arttırır ve eksikliğine neden olur. E. Biyotin • Yine oral kontraseptif ve alkol kullananlarda da eksikliği • Biyotin bir imidazol türevidir. sık görülür • Tüm doğal besinlerde yaygın bulunur ve ayrıca • Yetmezlik belirtileri çocuklarda konvülsiyon, aşırı barsak bakterileri tarafından sentezlenebilir. hassasiyettir. • Biyotin, karboksilasyon reaksiyonlarında bir • Bunun nedeni glutamat dekarboksilaz aktivitesinde koenzimdir. azalma sonucu beyinde GABA azalmasıdır. • Aktive edilmiş karbondioksitin taşıyıcısı olarak • Ayrıca periferik nörit de oluşur. görev yapar. • Yetişkinde dermatozlar, anemi (-aminolevülinik asit sentaz eksikliğine bağlı hem sentezi bozulmasından), kas distrofisi, cheliosis, glossit, oksalüri, homosistinüri, mesane taşları, hiperglisinemi, gebelerde bulantı kusma görülür. • Pirüvat karboksilaz  3 C’lu birimleri glukoza • Çiğ yumurta akının içerdiği avidin biotini bağlayıp çeviren yolda ilk tepkimedir (glukoneogenez), TCA emilmesini bloke eder. için oksaloasetatı yeniler. • Eksiklik belirtileri esansiyel yağ asidi veya çinko • Asetil KoA karboksilaz  yağ asidi sentezinde hız eksikliğinde görülen belirtilere benzer. kısıtlayıcı basamak • Alopesi, ciltte deskuamasyon ve grimsi-soluk bir • Propionil KoA karboksilaz  Tek C sayılı yağ asidi renk, eritemler, ruhsal depresyon, yıkımında propionil KoA’yı metil malonil KoA’ya halüsinasyonlar, hiperestezi ve laktik asidoz çevirir. oluşur. • -matilkrotonil KoA karboksilaz  Lösin ve bazı izopronoid birimlerini yıkar. 4

21.09.2017 • Eksikliğinde spesifik olarak propionik asidemi H. Kobalamin (B12 vitamini) oluşur: İdrarda laktat, metilkrotonat, • Yapısında korrin halkası bulunur ve merkezde bir hidroksiizovalerat ve hidroksipropionatın idrarla atılımı artar. kobalt iyonu vardır. • Başlıca 4 kobalamin türevi mevcuttur: • Biyotini biyotin taşıyıcı proteinin lizin kalıntısına bağlayan holokarboksilaz sentaz enziminin -Metilkobalamin: Plazmada en fazla bulunandır. yokluğu çoğul karboksilaz eksikliğinin nedenidir ve biyotin eksikliği belirtilerine neden olur. -Hidroksikobalamin: Diğerlerinin prekürsörüdür. -Siyanokobalamin: Ticari preparatıdır. -Deoksiadenozilkobalamin • Kobalamin barsaklarda midenin paryetal hücrelerince sentezlenen intrensek faktör tarafından bağlanarak aktif transportla özel reseptörler aracılığı ile emilir. • Emildikten sonra transkobalamin II’ye bağlı olarak plazmada taşınır. • Dokulara geçen kobalamin transkobalamin I’e bağlı olarak aquakobalamin şeklinde depo edilir. • Dokularda depolanabilen tek suda çözünen vitamindir. • Fonksiyonları: • Folik asidin aktif türevi olan Tetrahidrofolat’ın (THF) oluşumu; homosisteinin metionine • Bu vitaminin en önemli temel fonksiyonu, folik dönüşümü olayı ile kenetlenme gösterir. asit ile birlikte hücre bölünmesi ve çoğalması için gerekli DNA sentezinde rol oynamasıdır: • Metilkobalamin; bu dönüşümü gerçekleştiren metionin sentazın koenzimidir. • Bu vitaminlerin eksikliğine en duyarlı olan sistem, hücre çoğalma hızının en yüksek olduğu • B12 eksikliğinde metilTHF birikir (bu olaya hematopoietik sistemdir. metilfolat tuzağı denir). • B12 vitamini ayrıca santral ve periferik sinir • Bu birikim ile DNA sentezine yönelik olaylar sistemindeki nöronların normal yapı ve durur. fonksiyonlarının sürdürülmesinde rol oynar. • Bu durum KI’de megaloblastik dönüşümün • Bu iki etki birbirinden bağımsızdır. temelini teşkil eder. 5