Hormonologia 2

HORMONOLOGIA 2: HORMÔNIOS TIREOIDIANOS, DHEA, METABOLOGIA DO IODO, DESREGULAÇÃO DO EIXO HPA

HORMONOLOGIA 2 • DESREGULAÇÃO DO EIXO HPA • FISIOLOGIA DO IODO • INSUFICIÊNCIA CORTICO RETICULAR • INSUFICIÊNCIA EPIFISÁRIA • TIREOIDE • INSUFICIÊNCIA TIREOIDIANA Professor Ítalo Rachid Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade

Hormonologia 2 Grupo Longevidade Saudável Academia Longevidade Saudável Diretor Científico: Dr. Ítalo Rachid Coordenadora Técnico-científica: Dra. Virna da Costa e Silva 1ª. edição 2018 Rachid, Ítalo – Hormonologia 2 – Desregulação do Eixo HPA, Fisiologia do Iodo, Insuficiência Córtico Reticular, Insuficiência Epifisária, Tireoide, Insuficiência Tireoidiana (Em processo de catalogação) 2

Sumário 1. EIXO HPA - INTRODUÇÃO ................................................................................ 6 1.1 O eixo HPA ................................................................................................ 10 1.1.1 A regulação do eixo HPA .............................................................................. 11 1.1.2 Fisiologia da Adrenal ................................................................................... 11 1.2 Características da desregulação do eixo HPA .................................................. 18 1.2.1 Estressores X Envelhecimento ...................................................................... 21 1.2.2 Fatores desencadeantes .............................................................................. 21 1.2.3 Sintomas mais comuns................................................................................ 22 1.3 Diagnóstico................................................................................................ 25 1.3.1 Clínico!...................................................................................................... 25 1.3.2 Laboratório ................................................................................................ 28 1.4 Tratamento................................................................................................ 29 1.5 Conexão cortisol/DHEA/tireoide .................................................................... 33 1.5.1 Cortisol Elevado e Função da Tireoide ............................................................ 33 1.6 Comentários finais ...................................................................................... 36 1.7 Referências................................................................................................ 37 2. FISIOLOGIA DO IODO - INTRODUÇÃO ............................................................51 2.1 Fisiologia do iodo ........................................................................................ 54 2.1.1 Funções..................................................................................................... 55 2.1.2 Regulação do metabolismo de iodo em seres humanos .................................... 56 2.2 Iodo e implicações ...................................................................................... 60 2.2.1 Bócio endêmico .......................................................................................... 63 2.2.2 Nódulo da tireoide ...................................................................................... 63 2.2.3 Iodo e gravidez .......................................................................................... 64 2.2.4 Iodo: pele e estômago................................................................................. 64

Hormonologia 2 2.2.5 Iodo e comprometimento cognitivo ............................................................... 65 2.2.6 Iodo e outros haletos .................................................................................. 66 2.3 Opções de tratamento com iodo ................................................................... 66 2.3.1 O uso de iodo na prática médica ................................................................... 70 2.3.2 Teste de carregamento de iodo..................................................................... 71 2.3.3 Quanto de iodo o corpo ”toma”? ................................................................... 71 2.3.4 RDA para iodo ............................................................................................ 72 2.3.5 Diferentes tipos de iodo ............................................................................... 72 2.3.6 Formas de iodo não radioativo e inorgânico:................................................... 73 2.4 Referências................................................................................................ 74 3. INSUFICIÊNCIA CORTICO RETICULAR - INTRODUÇÃO ...................................76 3.1 Avaliação de estudos com DHEA ................................................................... 81 3.1.1 Estudo I .................................................................................................... 81 3.1.2 Estudo II ................................................................................................... 82 3.1.3 Estudo III .................................................................................................. 83 3.1.4 Estudo IV .................................................................................................. 84 3.1.5 Estudo V.................................................................................................... 85 3.2 Ações do DHEA........................................................................................... 87 3.3 7-KETO DHEA............................................................................................. 91 3.4 Modulação hormonal com DHEA.................................................................... 92 3.5 DHEA: plano terapêutico.............................................................................. 95 3.6 Referências................................................................................................ 97 4. INSUFICIÊNCIA EPIFISÁRIA - INTRODUÇÃO................................................105 4.1 Funções da melatonina .............................................................................. 112 4.2 Correlações clínicas da insuficiência epifisária ............................................... 129 4.3 Melatonina administração .......................................................................... 132 4.4 Comentários finais .................................................................................... 134 4.5 Referências.............................................................................................. 135 5. TIREOIDE .....................................................................................................140 4

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 5.1 Anatomia................................................................................................. 140 5.2 Estrutura Interna ...................................................................................... 141 5.3 Controle da atividade tireoidiana................................................................. 142 5.4 Fisiologia da tireoide ................................................................................. 143 5.5 Ações dos hormônios tireoidianos ............................................................... 146 6. INSUFICIÊNCIA TIREOIDEANA .....................................................................149 6.1 Diagnóstico.............................................................................................. 150 6.2 Fatores que influenciam a produção de T3/T4 ............................................... 151 6.3 Tratamento combinado levotiroxina e tri-iodotironina .................................... 152 6.4 Tratamento.............................................................................................. 155 6.5 Hipotireoidismo e hipocortisolismo .............................................................. 158 6.6 Conclusão................................................................................................ 160 6.7 Referências.............................................................................................. 161 5

Hormonologia 2 1. EIXO HPA - INTRODUÇÃO A diminuição da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (hipoatividade do eixo HPA) é chamada de Desregulação do Eixo HPA. Muitos dentre os profissionais médicos ainda não reconhecem essa condição sub-diagnosticada. O estresse crônico com hipoatividade da adrenal ou a desregulação do eixo HPA afeta de forma pandêmica a atual civilização, em razão de vários fatores como os descritos abaixo: Medo, Estresse emocional, Perda do emprego, Pressão no trabalho, Pressão na escola/ faculdade, Pressão financeira, Alergias, Cigarro, Cafeína, Excesso ou falta de exercícios, Toxinas, Relacionamentos amorosos em crise ou rompimentos, Perdas de entes queridos, Violência urbana, Bullying, Preocupações familiares, Infecções e internações, Fome, Congestionamentos de trânsito, Aglomeração de pessoas, etc. Tudo isto dificulta a atividade humana, impedindo inclusive que as pessoas continuem produtivas sob o ponto de vista social e econômico. As glândulas adrenais são parte importante do sistema endócrino, que é o responsável pelo controle da sua pressão arterial, ciclo do sono, imunidade, regulação do metabolismo do sódio, do potássio, da água, dos carboidratos e também regulação das reações do corpo humano ao estresse, através de um sistema denominado eixo HPA. O Cortisol é um hormônio que exerce funções de central importância nos processos metabólicos humanos. Sua principal função é adaptar nosso organismo ao estresse. O cortisol é liberado em resposta ao estresse. É correlacionado a um leque multivariado de comorbidades que vão desde a depressão até a demência de Alzheimer. 6

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O declínio adrenal, tornou-se um problema frequente na sociedade moderna, implicando em crônico e cumulativo desequilíbrio em vários órgãos e sistemas. Afeta as pessoas de forma pandêmica, independentemente de idade, raça, profissão e posição social. Na medida em que envelhecemos, reduz a capacidade de responder ao stress, e intensifica o processo do envelhecimento, acelerando de forma brutal o catabolismo. A medicina curativa ignora totalmente este fenômeno, só considerando e necessidade de intervenção diante da patologia estabelecida (Síndrome de Addison). Desta forma, o rico e multivariado quadro clínico é atribuído ao processo “normal” da velhice, e o indivíduo irá, por desinformação, experimentar um severo e desnecessário comprometimento da sua qualidade de vida. A manutenção do equilíbrio adrenal, é uma das mais importantes terapias para promoção da qualidade de vida e da redução dos riscos das chamadas “doenças inevitáveis da velhice”. Esta entidade clínica, raramente será detectada no contexto da medicina curativa tradicional: Não é pesquisada de rotina; pouco diagnosticada e não será tratada na sua origem. A Desregulação do eixo HPA pode manifestar-se como uma entidade clínica isolada ou como fator correlacionado a uma vasta gama de comorbidades. Os médicos se deparam com portadores de Desregulação do eixo HPA todos os dias em seus consultórios, mas simplesmente não conseguem enxergá-los. 7

Hormonologia 2 O paciente típico muda incontáveis vezes de médico em busca de uma resolução para o seu problema, o que dificilmente irá ocorrer. Acontece dificuldade em confiar primariamente no diagnóstico laboratorial; os sinais e sintomas inespecíficos; os sintomas usualmente precedem os sinais, que, por sua vez, precedem as síndromes. O diagnóstico é obtido a partir das manifestações das síndromes. Os níveis de referência são definidos por normas estatísticas, ao invés de parâmetros clínicos e fisiológicos, o que leva a composição de faixas de referência muito amplas e de baixa especificidade. Ocorre a inexistência de níveis ótimos de referência e pouca observância às individualidades metabólicas e bioquímicas. A sensibilidade do receptor não é mensurada. As concentrações séricas de vários hormônios oscilam de modo tão súbito que as mudanças não podem ser detectadas por testes laboratoriais convencionais. As variações cíclicas e os ritmos circadianos dos hormônios não são levados em conta ao se determinar os chamados valores normais de referência para um dado hormônio. A maioria dos pacientes portadores de distúrbios hormonais não são diagnosticados por não apresentarem, na maior parte das vezes, sinais e sintomas clássicos de uma dada deficiência. Ao mesmo tempo, a maior parte dos médicos não é treinada para reconhecer sinais e manifestações clínicas sutis dos desequilíbrios hormonais. Distúrbios endócrinos sutis frequentemente não progridem para manifestações clínicas clássicas, e costumam permanecer neste estágio por anos a fio. 8

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Por conta de estreitas correlações metabólicas, usualmente mais de um sistema hormonal costuma estar envolvido no problema. Para agravar ainda mais, um mesmo sintoma ou sinal pode ser resultante de diferentes distúrbios hormonais. Nos distúrbios endócrinos, os sintomas usualmente precedem os sinais, que precedem as síndromes. Os sintomas resultam: • De modificações moleculares; • De modificações coloidais; • De alterações nos compartimentos intra e extracelulares; • De concentrações osmolares, osmóticas e fisiológicas; • Da composição dos fluidos; • De mudanças no metabolismo celular; • De modificações na estrutura e na função de órgãos e tecidos; • De múltiplos sinais e sintomas; • De disfunções em órgãos e sistemas. 9

Hormonologia 2 1.1 O eixo HPA O eixo HPA é um conjunto complexo de relações e sinais que existem entre o hipotálamo, a hipófise e as glândulas adrenais. Esta relação é uma parte absolutamente indispensável da existência humana. A maneira com que as glândulas adrenais, hipófise e hipotálamo interagem uns com os outros é objeto de consideráveis investigações. Estas glândulas se localizam uma sobre cada rim e são constituídas por duas porções, o córtex e a medula. A medula adrenal secreta as catecolaminas noradrenalina e adrenalina, sendo a principal fonte de adrenalina no corpo. O córtex adrenal é subdividido em 3 zonas, cada uma com características anatômicas específicas. A zona glomerulosa, mais externa, secreta um hormônio mineralocorticoide conhecido como aldosterona. A zona fasciculada vem logo a seguir e produz o glicocorticoide cortisol e corticosterona, e por fim, a zona reticular que produz os hormônios sexuais ou esteroides androgênicos. Estas glândulas constituem a primeira parte do corpo a ser diretamente atingida pelos efeitos do estresse e nessas situações, passam a funcionar de forma errada, não secretando os hormônios que deveriam. O estado de estresse crônico em sua fase mais avançada ocorre devido à falência parcial da glândula adrenal, o que provoca a diminuição gradativa do cortisol. Como o cortisol equilibra o sistema imunológico, na sua falta, a pessoa fica mais suscetível a inflamações, infecções, alergias, dermatites, dores musculares e articulares, etc. 10

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 1.1.1 A regulação do eixo HPA A atividade do eixo HPA é governada pela secreção do Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH) e vasopressina (AVP) pelo hipotálamo, os quais, por sua vez, ativam a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela pituitária, que finalmente estimula a secreção de glicocorticoides pelo córtex adrenal. Os glicocorticoides, então, interagem com seus receptores em múltiplos tecidos-alvo, incluindo o eixo HPA, onde são responsáveis pela inibição negativa por feedback da secreção do ACTH pela pituitária e do CRH a partir do hipotálamo. Embora os glicocorticoides regulem a função de quase todos os tecidos do corpo, o efeito fisiológico mais conhecido desses hormônios é a regulação do metabolismo energético. Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos glicocorticoides são evidentes em doses farmacológicas, ao passo que, fisiologicamente, esses hormônios possuem um importante papel regulatório no sistema imunológico. Vários fatores regulam a atividade do eixo HPA. 1.1.2 Fisiologia da Adrenal Estes órgãos estreitos têm uma grande influência no metabolismo de todo o organismo. Os hormônios adrenais atuam em vários órgãos e participam de todo o metabolismo, muitas vezes em associação com outros hormônios. As glândulas adrenais secretam mais de 50 hormônios vitais para o equilíbrio metabólico, produção de energia, controle nutricional proteico, das gorduras e carboidratos, balanço hidroeletrolítico, etc. 11

Hormonologia 2 O mecanismo de secreção obedece em geral a uma retroalimentação negativa, monitorada pelo cérebro. Os hormônios do córtex adrenal são sintetizados a partir do mesmo precursor, o colesterol. São compostos esteroides que têm ação sobre o metabolismo de proteínas, glicídios, lipídios e minerais. O colesterol provém do plasma, transportado por lipoproteínas de baixa densidade (LDL), mas também pode ocorrer a partir do acetil- CoA. A aldosterona contém um grupo aldeído no C-13, que está em equilíbrio com um grupo hidroxila no C-11, formando uma estrutura hemiacetálica. Os demais hormônios são considerados como derivados da corticosterona. A formação de pregnenolona é catalisada pela enzima mitocondrial conhecida por citocromo P45017α ou 17-hidroxilase/liase, que causa a ruptura oxidativa do fragmento de 6 carbonos no C-17 colesterol, liberando isocaproaldeído e pregnenolona, a partir da qual pode ser formada a progesterona. A progesterona é o primeiro hormônio a ser produzido na rota de dos hormônios esteroides. 12

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A zona glomerulosa é a mais externa, estreita e imediatamente abaixo da cápsula, composta por células cuboides e colunares, com núcleo denso e citoplasma escasso com poucos lipídios, dispostas em agrupamentos aciformes de ninhos compactos. Esta seção sintetiza os mineralocorticoides: a aldosterona e desoxicorticosterona. A aldosterona é o principal, agindo na regulação da homeostase dos eletrólitos no líquido extracelular, principalmente sódio (Na) e potássio (K). Exerce o seu efeito nos túbulos contorcidos distais e ducto coletor do néfron. A produção da aldosterona encontra-se sob o controle dos níveis séricos de renina, angiotensina e K. As células da mácula densa dos túbulos distais do rim contêm quimiorreceptores que detectam concentrações de Na+ no fluido do túbulo, sendo que o aumento da concentração de Na+ estimula a liberação de renina. A renina é uma enzima proteolítica produzida nas células justaglomerulares das arteríolas aferentes dos glomérulos do rim. Por ação de estímulos como baixa pressão sanguínea, diminuição do volume sanguíneo detectado por baro-receptores das próprias células justaglomerulares, hiponatremia, hiperpotassemia, estímulos de neurotransmissores β1-adrenérgicos, vasopressina e prostaglandinas ocorre a produção de renina. No caso do ACTH, somente níveis elevados do mesmo induzem liberação de aldosterona. 13

Hormonologia 2 O angiotensinogênio, uma globulina α1 do plasma, é sintetizado no fígado e é hidrolisado pela renina, produzindo um decapeptídeo, chamado angiotensina I. Esta sofre a remoção de 2 aminoácidos, por ação da enzima conversora, uma glicoproteína que se encontra no plasma, nos pulmões e nas células endoteliais, formando a angiotensina II, que, por sua vez, é um potente estimulador da síntese de aldosterona, além do seu efeito vasoconstritor e de elevação de pressão arterial. A angiotensina II tem um efeito de retroalimentação negativa na síntese de renina, participando em dois diferentes pontos da biossíntese de aldosterona: na conversão de colesterol em pregnenolona e na oxidação de corticosterona para a produção de aldosterona. Com a secreção da aldosterona ocorre um aumento de reabsorção de Na+ e de excreção de K, levando a um aumento na reabsorção de água e consequente aumento de volume sanguíneo e do débito cardíaco, ocasionando um aumento de pressão arterial. A zona fasciculada é uma camada espessa composta por cordões radiais de espongiócitos, que são células poliédricas de citoplasma claro com delicados vacúolos contendo lipídios (colesterol e ésteres de colesterol). É responsável pela produção dos glicocorticoides. O principal glicocorticóide é o cortisol. A síntese dos glicocorticoides é estimulada pelo ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) hipofisário, que se encontra regulado pelo CRH hipotalâmico, estando relacionados por retroalimentação negativa com glicocorticoides. 14

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A duração de horas-luz, ciclo de alimentação, horas de sono e o estresse determinam o ritmo circadiano que envolve a liberação do CRH. Em geral a produção de glicocorticoides é maior pela manhã e menor à tarde e à noite, elevando-se novamente durante o sono. Ocorre a ativação dos centros hipotalâmicos por estresse inespecífico, como temperatura ambiente extrema, febre, hipoglicemia, inflamação, jejum, dor, trauma, medo, levando a um aumento e liberação de ACTH e consequente atividade adreno-cortical, principalmente da zona fasciculada. Os glicocorticoides atuam no núcleo das células alvo, unindo-se a uma proteína receptora no citosol, sofrendo uma translocação para o núcleo, onde estimula a transcrição de genes que codificam para enzimas específicas, incluindo enzimas da gliconeogênese. Podem interatuar com receptores de membrana nos tecidos linfoides para exercer seus efeitos imunossupressores. Os seus efeitos podem ser impedidos por inibidores da transcrição (actinomicina D) ou da tradução (polimicina). Os glicocorticoides, principalmente o cortisol, têm efeito metabólico sobre os glicídios, lipídios e proteínas. O efeito primário sobre os glicídios é o aumento da gliconeogênese e da síntese de glicogênio. O cortisol inibe a utilização da glicose pelas células e estimula o armazenamento de glicogênio, por estimular a enzima glicogênio sintetase. Causa uma hiperglicemia que pode levar a glicosúria, por ultrapassar o limiar renal. O aumento da glicemia obedece ao estímulo da gliconeogênese, pela ativação de enzimas desta via, a piruvato carboxilase e a fosfoenolpiruvato carboxiquinase. 15

Hormonologia 2 O cortisol causa um aumento do catabolismo proteico, levando a um aumento no nitrogênio urinário. Ocorre um aumento de aminoácidos séricos com maior degradação dos mesmos, elevando a concentração de ureia plasmática. O anabolismo proteico é inibido, com depressão de crescimento. Baixos níveis de cortisol no fígado têm um efeito de aumento de síntese proteica e redução da lise, com aumento de concentração de proteínas plasmáticas. No metabolismo dos lipídeos o cortisol estimula a lipólise, facilitando a ação dos hormônios ativadores da lipase, como o glucagon, a adrenalina e o GH. Ocorre a oxidação de ácidos-graxos e, portanto, o aumento de acetil-CoA, que é uma ativadora da enzima piruvato carboxilase levando a gliconeogênese. O cortisol tem efeito anti-inflamatório e antialérgico, causando a redução da hiperemia, da resposta celular, da migração de neutrófilos e macrófagos ao lugar da inflamação, da exudação, da formação de fibroblastos e da liberação de histamina. Os glicocorticoides estabilizam a membrana dos lisossomos, impedindo a saída das enzimas hidrolíticas, que ocorre na inflamação. Sobre as células sanguíneas, os glicocorticoides em geral induzem uma neutrofilia madura, sendo o resultado de diversos fatores como diminuição da migração de neutrófilos do sangue para os tecidos e para o pool marginal e aumento da liberação pela medula óssea. 16

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Os corticosteroides inibem a síntese de algumas citoquinas (IL-1 e IL-2) impedindo a resposta imune adequada, tendo assim um efeito imunossupressor. O cortisol tem efeito sobre o trato gastrointestinal levando ao aumento de secreção de ácido clorídrico, pepsina e tripsina pancreática; diminui a secreção de muco, favorecendo o desenvolvimento de úlceras gastroduodenais. A medula adrenal tem origem da crista neural e é composta por células especializadas neuroendócrinas produtoras das catecolaminas. As células cromafínicas são células ovais ricas em grânulos de secreção, arranjadas em ninhos ou trabéculas, sustentadas por um estroma escasso, porém intensamente vascularizado. Representa 10% da glândula. As catecolaminas são a dopamina, adrenalina e noradrenalina (epinefrina e norepinefrina). Também existe um sistema extra- adrenal, de grupos de células neuroendócrinas amplamente distribuídas: células do coração, fígado, rins, gônadas e neurônios adrenérgicos do sistema nervoso simpático pós-ganglionar e sistema nervoso central. Em conjunto com a medula constituem o sistema paraganglionar. 17

Hormonologia 2 1.2 Características da desregulação do eixo HPA Uma primeira fase descreve reação imediata do organismo a um estressor. Testes de laboratório mostram níveis elevados de adrenalina, noradrenalina, cortisol, DHEA e insulina. Estado de maior excitação e atenção. No entanto os padrões de sono podem alterar e você pode sentir cansaço intermitente. Aparecem níveis supra-fisiológicos de cortisol: • Diminuição da utilização celular de glicose • Aumentos dos níveis da glicemia • Redução da síntese de proteínas • Aumento da quebra da proteína muscular, levando à sarcopenia • Desmineralização óssea, levando à osteopenia ou osteoporose • Redução dos processos de cicatrização e reparo • Atrofia do tecido linfático • Diminuição da atividade e número dos linfócitos • Imunossupressão que pode provocar aumento da susceptibilidade a alergias, infecções e doenças degenerativas O excesso de cortisol aumenta a expressão da 5-lipooxigenase (5-LOX), enzima que modula a síntese de leucotrienos pró- inflamatórios envolvidos na neurodegeneração. Numa segunda fase os níveis de DHEA e outros hormônios sexuais podem começar a cair. Isso ocorre porque os recursos necessários para produzir os hormônios sexuais estão sendo desviados para a produção de hormônios do estresse, como cortisol. Durante este estágio, a pessoa começa a sentir os efeitos do excesso de esforço das suas adrenais. Um sentimento comum é o de estar “inquieto, mas cansado”. 18

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Numa terceira fase, o sistema endócrino continua a se concentrar na produção de hormônios do estresse, à custa de hormônios sexuais. Os níveis de DHEA e outros hormônios sexuais continuam a cair. Neste ponto, o indivíduo ainda é capaz de funcionar, ter um emprego e continuar uma vida bastante normal. Os sintomas incluem cansaço, falta de entusiasmo, infecções regulares e um menor impulso sexual. Esta fase pode continuar por vários meses ou mesmo anos. A quarta fase ou fase de Burnout acontece depois de algum tempo, com esgotamento do organismo. As maneiras de fabricar os hormônios do estresse, e os níveis de cortisol caem vertiginosamente. Agora, os níveis d os hormônios sexuais e do estresse estão baixos. Durante este estágio final de desregulação do eixo HPA, o indivíduo pode sofrer de cansaço extremo, falta de desejo sexual, irritabilidade, depressão, ansiedade, perda de peso, apatia e desinteresse pelo mundo ao seu redor. A recuperação desta fase da desregulação do eixo HPA requer um tempo significativo, paciência e muitas vezes mudança completa no estilo de vida. O estresse é aditivo e cumulativo. Quanto mais estressores, maior a intensidade de cada estresse, quanto mais tempo durarem, quanto maior a carga de tensão acumulada. A depleção do equilíbrio fisiológico adrenal, compromete de forma severa a homeostase e acelera todos os processos de envelhecimento, causando uma redução da capacidade de resposta fisiológica adrenal global. 19

Hormonologia 2 Uma pessoa pode permanecer na fase de resistência ou exaustão leve por meses ou anos. Existem padrões variáveis de colapso e recuperação. A pessoa geralmente permanece um pouco funcional. A fadiga adrenal está frequentemente relacionada a outras condições clínicas. A Recuperação é possível 20

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 1.2.1 Estressores X Envelhecimento • Má qualidade do sono; • Álcool; • Aumento do uso de medicamentos; • Doença em entes queridos; • Aumento da incidência de doenças crônicas; • Isolamento; • Solidão; • Problemas financeiros; • Redução da capacidade imunológica; • Doenças autoimunes; • Doenças infecciosas (principalmente do trato respiratório); • Doenças do trato gastrointestinal; • Sobrecarga de informações do mundo moderno; • Stress: efeito cumulativo e aditivo; • Stress iatrogênico: - Cirurgia - Quimioterapia - Radiação - Drogas 1.2.2 Fatores desencadeantes • Após um longo período de estresse ou um evento estressante grave (estresse mental, trauma, queimaduras, toxemia, acidente de carro, etc.); • Depois que alguém se levou ao esgotamento (exaustão); • Excesso de trabalho com pouca folga ou relaxamento por longos períodos; • Depois de infecções respiratórias extensas ou severas - influenza, bronquite, pneumonia, tuberculose; • Beber pesado ou compulsão anterior ou ingestão de drogas; • Participação intensa em esportes competitivos; • Após longo período de stress: - Acidente - Sobrecarga mental - Politraumatismo - Queimaduras • Severo evento estressor isolado; 21

Hormonologia 2 • História de um \"colapso nervoso”. 1.2.3 Sintomas mais comuns Os hormônios produzidos pelas glândulas adrenais e particularmente o cortisol, desempenham um papel importante na regulação do sistema imunológico. Uma das muitas funções do cortisol é reduzir a inflamação. Se os níveis de cortisol forem muito baixos ou muito altos, isso pode levar a infecções regulares, inflamação crônica, doenças autoimunes ou alergias. A manutenção de um nível equilibrado de cortisol é uma parte importante do “se manter saudável”. Os níveis de cortisol podem tornar-se desequilibrados durante as diferentes fases do estresse adrenal. Na verdade, os níveis de cortisol dependerão em grande parte de que fase a doença atingiu. Se ainda está nos estágios iniciais, os níveis de cortisol tendem a ser elevados, junto com adrenalina e noradrenalina. Se está nos estágios mais avançados da desregulação do eixo HPA, os níveis de cortisol serão muito menores. Nenhum dos casos é benéfico para o sistema imunológico. Durante os primeiros estágios da desregulação do eixo HPA, o eixo HPA está produzindo grande quantidade de hormônios do estresse. Isto significa que o nível de cortisol é elevado, o que suprime o sistema imunológico e reduz a inflamação. O sistema imunológico suprimido nos deixa vulneráveis a doenças. E aqueles que estão sob estresse de longo prazo tendem a sofrer desproporcionalmente com vírus de gripes e resfriados, além de infecções bacterianas. Se o cortisol cai muito abaixo do nível ótimo, remove-se completamente a válvula de segurança que impede o sistema imunológico de reagir contra as ameaças. 22

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Durante os últimos estágios da desregulação do eixo HPA, as glândulas adrenais tornam-se esgotadas e incapazes de produzir os hormônios que o corpo precisa. Isto significa que a regulação do efeito anti-inflamatório pelo cortisol estará ausente. Sem cortisol suficiente, não há nada para prevenir a inflamações. Com efeito, o sistema imunológico passa a funcionar fora de controle. Baixo nível sérico de cortisol leva ao aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, que levam a um excesso de ativação do sistema imunológico, processos inflamatórios, dor crônica e intolerância à dor. O resultado é a amplificação de inúmeras vias inflamatórias e aumento da susceptibilidade para o desenvolvimento de doenças inflamatórias, incluindo doenças autoimunes, transtornos do humor, atopia, malignidade, síndrome da fadiga crônica, síndrome de dor crônica, obesidade, desequilíbrio da glicemia e fibromialgia. Sintomas mais comuns relacionados: • Dificuldade em se levantar todas as manhãs, mesmo dormindo bem; • Cansaço persistente que atrapalha convívio social, vida profissional e pratica regular de exercícios; • Incapacidade de lidar com o estresse – irritação demasiada; • Desejos por alimentos sabidamente calóricos pois tende-se a buscar energia de forma inconsciente – e caloria é energia; • Níveis mais elevados de energia à noite; • Sistema imunológico enfraquecido; • Baixo poder de concentração; • Asma, alergias ou problemas respiratórios antes inexistentes; • Olheiras; • Tontura; • Compulsão por café e bebidas estimulantes; • Cansaço extremo após o exercício ou impossibilidade de realizar algum exercício; 23

Hormonologia 2 Sintomas mais comuns relacionados: • Cansaço extremo após uma situação estressante; • Hipoglicemia após situações de estresse; • Dor nas articulações; • Dor de cabeça crônica, dor lombar e outras dores que não melhoram; • Pressão arterial baixa -principalmente se renina/ aldosterona/ adrenalina estiverem baixas também; • Desejo por alimentos salgados – principalmente se renina/ aldosterona estiverem baixas também; • Baixo desejo sexual em função do cansaço; • Ganho de peso em função do cansaço e da compulsão alimentar. 24

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 1.3 Diagnóstico 1.3.1 Clínico! O paciente percebe uma mudança nos padrões de energia. Padrões alterados de energia: • Fadiga matinal; • Dificuldade de acordar pela manhã; • Usualmente só se sentem “acordados” após as 10 da manhã; • Só conseguem produzir no período vespertino; • Sentem-se muito melhor após as 6 da tarde; • Sentem-se cansados novamente após 21/22h, mas resistem em dormir; • Se não dormirem neste horário, experimentam uma “recarga” de energia, que perdura da 23 até 1 da manhã; • Relatam que a melhor fase do sono é entre 7 e 9 da manhã; • Pico de produção física e mental à noite ou madrugada; • Dificuldades para acordar; • Come exageradamente durante a tarde; • Não demonstra o menor interesse por sexo; • Se irrita com facilidade; • Astenia muscular; • Hipoglicemia após situações de stress; • Sonolência após situações de stress; • Desenvolvimento de alergias antes inexistentes; • Diarreia ou constipação que se instalam após situações de stress; • Tosse crônica; • Infecções respiratórias recorrentes; • Fibromialgia; • Queda PA (> 10 mmHg), após levantar; • Ocorre também uma alteração no padrão alimentar: - Compulsão por sal e alimentos salgados; 25

Hormonologia 2 Padrões alterados de energia: - Compulsão por alimentos gordurosos; - Maior sensação de saciedade ao ingerir alimentos gordurosos; - Aumento da dependência de cafeína; - Pouca tolerância a carboidratos ingeridos isoladamente; - Intolerância a alimentos ricos em potássio: • - Banana; • - Feijão; • - Frutas secas. A desregulação do eixo HPA ocorre devido à exposição prolongada ao estresse do trabalho, estresse emocional ou doença crônica. Testes hormonais podem ajudar no diagnóstico, mas as queixas clínicas são soberanas e de extrema importância no diagnóstico. Esta fadiga é raramente diagnosticada por médicos, mesmo em face das evidências apresentadas pelos novos trabalhos. Razões pelas quais os médicos são relutantes: acham que devem se basear por testes de laboratório complementares que muitas vezes são inconclusivos; não se conectam com o diagnóstico clínico e sintomatológico; inércia por protocolos médicos. Não existe um teste laboratorial que indique especificamente a desregulação do eixo HPA, todos os testes são complementares ao quadro clínico. Deve-se também excluir possíveis causas de fadiga, por exemplo: insuficiência cardíaca, hipotireoidismo, deficiência gonadal feminina, câncer em atividade. Não devemos confundir fadiga com perda da força muscular, como acontece na polirradiculoneurite ou na hemiplegia. Nesses casos, a pessoa vai apresentar fraqueza muscular, e não fadiga. 26

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Outras patologias como câncer, doenças autoimunes, infecciosas, anemias, déficit nutricional, apneia do sono, deficiência gonadal feminina, deficiência hormonal masculina, hipotireoidismo, doença de Addison, doenças cardiovasculares, doenças neurológicas e pulmonares devem ser excluídas. Entidades clínicas relacionadas com frequência: • Bronquite frequente ou recorrente, gripe; • Asma, resfriados e outros envolvimentos respiratórios; • Torna-se alérgico ou aumenta a frequência / gravidade das reações alérgicas do tipo histamina; • Sensibilidades Ambientais; • Reações hiperalérgicas e universais; • Intolerância química; • Tendência para estados alérgicos crônicos (condições da pele, erupção cutânea, dermatite, etc.); • Doença crônica; • Anorexia; • Diminuição da resistência a doenças infecciosas (“pega tudo o que está ao redor”) - Maior susceptibilidade a infecções; • Doença Pulmonar Obstrutiva Congestiva (DPOC); • A maioria das doenças para as quais os corticosteroides estão envolvidos no tratamento; • Imunidade diminuída; • Função cardíaca fraca (inotrópico e cronotrópico); • Falta de resistência; • Paralisia emocional; • Síndrome de Estresse Pós-Traumático; • Cicatrização deficiente; • Alcoolismo e toxicodependência; • Burnout; • Alterações e disfunção gonadal feminina; • Disfunção sexual, falta de libido; • Hipotireoidismo não responsivo - Persistência de sintomas de hipotireoidismo apesar do tratamento com hormônios tireoidianos. 27

Hormonologia 2 1.3.2 Laboratório • Níveis fisiológicos de Cortisol até 08:00 AM: 15 a 25 mcg/dL; • Níveis fisiológicos de Cortisol 4:00 PM: 10 a 15 mcg/dL; • Cortisol livre matinal: 20 a 30 ng/mL; • Transcortina matinal: 20 a 30 mg/L; • Elevação do cortisol (fase aguda); • Queda do cortisol (fase crônica); • Curva salivar de Cortisol em 04 amostras; • Contagem de leucócitos (interpretados de forma conjunta); • Relativas linfocitose e eosinofilia; • Relativa neutropenia; • Redução dos níveis de sódio e aumento dos níveis de potássio; • Ambos podem se apresentar dentro dos níveis normais; • Leve queda de T3, com níveis normais ou aumentados de T4; • Relação Ht/Hb < 3; • Queda moderada ou severa de TSH, mas presença de indicativos clínicos de hipotireoidismo (fenômeno ainda mais acentuado em jovens). 28

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 1.4 Tratamento Tratamento da fase aguda: Ø Cortisol > 25 mcg / dl, em indivíduos sintomáticos: # Mudança nos estilos de vida • Terapia do riso * • Meditação e relaxamento * • Atividade física regular * • Siesta * (* moduladores da atividade parassimpática) # Tratamento comportamental • Restringir o consumo de alimentos refinados como pão, arroz e massas brancas • Evitar Alimentos de alto índice glicêmico, que elevam a insulina em demasia e está diminui o cortisol • Café e bebidas estimulantes são desaconselhados, bem como açúcar principalmente nos horários de pico do cortisol como ao acordar, antes do almoço e no fim da tarde • Não comer carboidratos ao acordar se estiver em fadiga crônica A insulina diminui os níveis de cortisol e piorará o quadro. • Acordar e dormir sempre nos mesmos horários – é importante manter o relógio biológico ajustado, pois há liberação de cortisol de manhã e melatonina ao dormir. • De preferência acorde com a luz solar e não com um despertador o qual gerará estresse logo ao acordar. Quando cortisol sobe, a melatonina desce • Tentar” viver” a maior parte do tempo durante o dia em ambientes claros e calmos de preferência e usar a noite para descansar • Exercícios a noite liberam cortisol e o corpo interpretará aquilo como se estivesse começando o dia de novo e isto pode atrapalhar o sono. • Fazer exercícios ao longo do dia • Não realizar trabalhos que demandem muita atividade mental no período noturno • Não dormir mais que 20 minutos ao longo do dia para que não ocorra liberação de melatonina (começar um novo dia no meio da tarde) • Técnicas de relaxamento com yoga, meditação e acupuntura • É certo que pessoas espiritualizadas tendem a ter menos fadiga • Fazer mais amigos, socializar-se mais 29

Hormonologia 2 # Alimentação • Evitar cafeína; • Evitar gorduras hidrogenadas; • Evitar Junk Food; • Dieta geneticamente correta. Quando se bebe café e bebidas estimulantes o cérebro envia uma mensagem para a glândula hipófise, que aciona as adrenais a produzirem adrenalina e cortisol. Provoca-se então o mesmo tipo de resposta ao estresse que o corpo usa em perigo iminente. Uma xícara de café ocasionalmente faz com que as glândulas adrenais reajam de maneira rápida e eficazmente a este tipo de estimulação. Mas bebendo várias xícaras de café por dia, ocorre uma reação de lentificação. Podem relatar uma “tolerância”, mas na depois de longo prazo e repetidas doses de cafeína, as glândulas adrenais são menos capazes de responder adequadamente ao estímulo persistente. 1.# Vitaminas e Nutracêuticos • Vitamina C ............................................ 1 a 3 g/d • Ácido pantotênico ................................... 1500 mg/d • Vitamina E ............................................ 800 UI/d • Complexo B ........................................... Usual • Biotina ................................................. 1000 mcg/d • Magnésio ............................................... 400 mg 30

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana # Suplementação de Suporte Adrenal • Fenilalanina............................................................ 1.000-2.000 mg/dia • Ácido Pantotênico……................…….........................…. 1.000-1.500 mg/dia • Vitamina C.............................................................. 2-8 mg/dia * Liberação prolongada * pH balanceado • Vitamina E com mix de tocoferóis……........................... 800 IU • Complexo B niacina (25mg) e niacinamida .................. (125mg) • Biotina ................................................................... 1000mcg • B6 (piridoxina) 250 mg/dia com piridoxal 5’ fospato ..... (10 mg). • B6 é metabolizador de ácidos graxos e cofator para enzimas envolvidas na síntese de vários hormônios adrenais • Magnésio (malato, citrato, glicinato) ........................... 200-400 mg # Ervas Medicinais • Alcaçuz; • Ashwagandha; • Maca; • Ginseng Siberiano; • Ginseng Coreano (para homens). 31

Hormonologia 2 Fórmula de Suporte Adrenal Rx Ashwagandha....................250 mg Uso: Interno Baccopa Moniera................50 mg FÓRMULA DE SUPORTE ADRENAL Eleutherococcus..................80 mg Ginseng Coreano....................60 mg Euterpe oleraceae Mart........50 mg Withaferin A............................80 mg Rhodiola Rosea...................60 mg Schizandra...........................80 mg Posologia: Tomar 1 dose após acordar em jejum com aproximadamente 300 ml de água e outra dose antes de dormir, com a mesma quantidade de água. Obs.: 60 doses = 120 cápsulas (1 dose = 2 cápsulas).532(P) Tratamento da fase avançada: • Modulação Hormonal: ajustar de acordo com o paciente • DHEA • Pregnenolona • Estradiol • Progesterona • Testosterona • Melatonina # Cortisol 5 ou 10 mg • COMPOSIÇÃO - Cada dose contém • HIDROCORTISONA BASE (Cortisol Bioidêntico) • Posologia • Tomar duas cápsulas pela manhã em jejum e uma cápsula às 17 horas. 32

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana 1.5 Conexão cortisol/DHEA/tireoide 1.5.1 Cortisol Elevado e Função da Tireoide Os receptores da tireoide nos tecidos-alvo são menos responsivos aos hormônios da tireoide quando há alteração dos níveis de cortisol. A alteração do cortisol causa resistência funcional à tireoide e surgem sintomas de hipotireoidismo com níveis \"normais\" de T4 e TSH e níveis mais altos de RT3. 80% das pessoas com desregulação do eixo HPA grave, também terão baixa função da tireoide. O T4 é incapaz de converter para T3 sem cortisol. O cortisol necessário para ativar receptores da tireoide no cérebro. O cortisol pode substituir a tiroxina no pâncreas tanto pelas funções exócrinas quanto endócrinas. O cortisol é necessário para a afinidade pelo T3 aos locais receptores dos hormônios tireoidianos. Ausência de cortisol diminui a atividade do receptor em mais de 50%. Pacientes que sofrem da doença de Addison frequentemente apresentam sinais de hipotireoidismo na presença de níveis circulantes normais de T3. A adição de cortisol normaliza os sintomas da tireoide e restaura os locais dos receptores à função normal. O cortisol aumenta a estimulação T3 da produção de hormona do crescimento. A ausência de cortisol, diminui a produção de GH, diminuindo a atividade de T3 no GH. Os níveis fisiológicos de cortisol são necessários para a liberação de TSH, com níveis de TSH decrescendo com a diminuição dos níveis de cortisol. Pesquisas indicam que mesmo os níveis séricos fisiológicos de cortisol influenciam a secreção endógena de TSH. Portanto é recomendado pela Broda Barnes Foundation e é a experiência de 33

Hormonologia 2 médicos mais experientes que na detecção de um hipotireoidismo, deve ser tratado as glândulas supra-renais em primeiro lugar. Há semelhanças comuns entre hipotireoidismo subclínico e a desregulação do eixo HPA. São sintomas comuns: Fadiga (é a queixa mais predominante), depressão (geralmente não aliviada por antidepressivos, muitas vezes torna o paciente pior), falta de interesse (apatia), perda de prazer, dificuldade em focar, memória mais fraca, mais irritado ou irritado sobre assuntos triviais, distúrbios do sono, aumento do envelhecimento, falta de resistência, alterações cardíacas, constipação, pele seca, imunidade diminuída. O hipotireoidismo subclínico e a desregulação do eixo HPA são condições muito comuns. O médico não está treinado para reconhecer ou tratar. Testes de laboratório habituais ou intervalos de referência não definitivos e são diagnósticos geralmente esquecidos ou mal diagnosticada. 34

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Diferenças entre Hipotireoidismo subclínico e Desregulação do Eixo HPA: HIPOTIREOIDISMO DESREGULAÇÃO DO EIXO HPA • Fadiga - o dia todo • Fadiga - de manhã cedo e meio da • Sente relativamente o mesmo tarde. durante todo o dia • Sente pior em AM e melhor depois • Alimentos - prefere alimentos das 18h açucarados com cafeína • Alimentos - prefere gorduras e • Baixa temperatura corporal basal - proteínas com cafeína sinal precoce • Temperatura corporal baixa se for • Intolerância ao frio • Perda de cabelo, couro cabeludo, severa • Intolerância não tão extrema ou sobrancelhas • Pele seca pronunciada • Constipação persistente • Pele seca • Perda do exterior 1/3 das • Constipação leve, muitas vezes sobrancelhas alterna com diarreia • Depressão constante • A resistência varia, geralmente no • Hipoglicemia não tão acentuada • Energia mais constantemente baixa dia • Desejo por doces, CHOs refinados • Depressão mais intermitente • Hipoglicemia - especialmente sob ou alimentos de alta energia que requerem digestão. estresse • Não mudam significativamente • Padrões de energia diurna adicionando sal • Desejo por alimentos salgados, ou • Adicionar proteína muitas vezes diminui os desejos doces) gordurosos, com proteína e • Bom nível de energia às 21:30 cafeína • O tempo que eles levantam não faz • Melhora adicionando sal à dieta diferença • Frequentemente cansado às 21:30 • Cardíaco - bradicardia sinal mais • Muitas vezes se sente melhor se comum eles podem dormir até 9:00 AM • Ganho de peso- nem sempre • Cardíaco pode ter menor volume e presente, não calórico relacionado menor contração se for grave • Distribuição de peso - quadris e • Ganho de peso: presente, pode coxas ser ganho ou perda, ganho • Perda de peso - muito difícil sem calórico relacionado tratamento • Distribuição de peso - avental • A terapia de estrogênio / abdominal progesterona pode aumentar, • Perda de peso- geralmente embora a deficiência de hormônio diminui gradualmente com o sexual feminino está presente exercício, monitoramento de ingestão calórica, diminuindo CHOs • Terapia com estrogênio / progesterona pode ajudar alguns, mas não altera a maioria da desregulação do Eixo HPA 35

Hormonologia 2 1.6 Comentários finais Ambos os estados de tireoide baixa e alta e função adrenal baixa são muitas vezes perdidas em medicina clínica. A fadiga é frequentemente a queixa presente em ambas as disfunções da tiroide e da adrenal. Existe uma relação funcional íntima entre as glândulas supra- renais e a tireoide. Baixa função adrenal é um dos principais contribuintes para distúrbios da baixa da tireoide. Aproximadamente 80% dos portadores de desregulação do eixo HPA têm sintomas baixos de tireoide. Sempre que a tireoide baixa for descoberta, investigue a função adrenal antes de iniciar o tratamento com hormônio tireoidiano. Se a função adrenal estiver diminuída, comece com o tratamento das glândulas supra-renais antes de tratar a tireoide. Fazer uma história clínica e um exame clínico adequados, com ênfase na função tireoidiana e adrenal, juntamente com testes laboratoriais apropriados, usando intervalos de referência adequados, produzirá um diagnóstico bem documentado e preciso. O profissional de saúde que procura mais do que o óbvio é o cuidador superior. Quanto mais completamente a fisiologia e bioquímica do paciente forem abordadas, mais profundo e eficaz será o tratamento. 36

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