Bagian V. Obat Farmakologi Obat-Obat Sistem Saraf Pusat

em Sa rbf,\".,'1' L ..:..:., :, rr:_.: rr,t,f.r.: . ..:. ::.. '::1, rilt:j:: .., tt. ,t;,i i r .; . 'Farmak ologi Obat-i bat'S iitem'Sa raf Puiatli,::titrl;, ii:t:;l;.l,i1r:,,':,.r . ,. '. ,j.,, ., . , ',; Roger A. Nicoll, MDObat-obat yang bekerja pada sistem saraf pusat (SSP) me- dan zat antagonis akan sarrgat berguna bagi penelitian-rupakan salah satu obat yang pertarna ditemukan manu- penelitian tersebut. Boks Toksin Alamiah: perangkat Untuksia prinritif dan masih digunakan secara luas sebagai zat Mempelajari Kar-ral Ion.farmakologik sampai sekarang. Di sarnping penggunaan-nya dalarn terapi, obat-obat SSP dipakai walaupun tanpa Ketiga, perrguraian kerja obat-obat vang efikasi klinis-resep untuk ureningkatkan kesejahteraan seseorallg. nya diketahui telah menghasilkarr beberapa hipotesis yang sangat bergurra berkaitarr clengan berbagai mekanisme Cara kerja berbagai obat pada SSP tidak selalu dapatdijelaskan. Walaupun denrikian, dalam tigal.ruluh tahurr perrl'akit. N4isaln1,a, inforlrasi terltang kerja obat alti-terakhir, balyak kemajuan 1'ang diperoleh dalar.n biciarrg psikohk pada resel'rtor dopamin memberikan dasar hipo- tesis 1'ang pentirrg mengenai patofisiologi skizofrenia.metodologi farmakologi SSP. Saat ini telah dapat ditelih Kajian beberapa efek agonis dan antagonis reseptor y-ttnitrobutyric rrcirl (GABA) telal\"r rnenghasilkarr konsep-cara kerja suatu obat pada sel-sel tertentu atau bahkan pada konsep baru yang berkaitarr dengan patofisiologi sejurnlahkanal ion tunggal di dalam sinaps. Inforurasi yang c'liper- penyakit, temrasuk ansietas clan epilepsi.oleh dalam studi-studi semacatn ini merupakan dasar darisejumlah perkembangan yang utana dalam peneliriarr SSP. Bab ini akan memberikan perrgantar tentang pem- Pertama, telah jelas bahwa harnpir semua obat SSP bagian secara furrgsional SSP dan transmiter sinaps sebagaibekerya pada reseptor khusus yang mengatur transmisi dasar untuk memahami ke{a obat yang diterangkan padasinaps. Sejumlah kecil obat seperti anestetik urnum dan bab-bab selanjuhrya.alkohol dapat beke{a secara nonspesifik pac'la membran Metode untuk Studi farmakologi SSp(rneskipun perkecualian ini tidak sepenuhnya diterima), Seperti banyak bidang ilmu pengetahuan lain, kemajuantetapi bahkan kerja yang tidak diperantarai oleh reseptorinipun akan menghasilkar-r perubahan dalam transrnisi utar.na perrelitian tentarrg obat-obat SSP tergantung pada perkembangan teknik-teknik eksperimental yang baru.sinaps yang dapat dibuktikan. Deskripsi lerrgkap yang pertalna teritang transmisi sinaps baru dapat dihasilkan setelah ditemukamrya nrikroelek- Kedua, obat-obatan rnerupakan salal-r satu alat ter- troda kaca yang dapat membuat rekaman intraselular.penting untuk rnempelajari seluruh aspek fisiologi SSP, Perkembangan teknik irisan otak (brttin slice teclmique) nte-mulai dari terjadinya bangkitan sampai pada penyiurpan- mungkinkan clilakukannya analisis tentang fisiologi danan memori jangka panjang. Seperti akan diterangkan di fannakologi sinaps. Studi elektrofisiologi yang mencletilbawah, zat agonis yang menyerupai transmiter alanriah(dan dalarn beberapa kasus lebih selektif darizatendogen)341

342 I BAB21Evolusi perkembangan toksin-toksin alamiah tidak menge- banyak untuk disebutkan disini; mereka dibicarakan dalamnal kata lelah. Banyak variasi toksin dimungkinkan tercipta banyak bab di buku ini.dengan hanya sejumlah kecil asam amino peptida, danpeptida-peptida yang menyusun sebagian kecil dari ke- Karena banyak toksin yang bekerja pada kanal ion,satuan luas suatu senyawa toksik. Contohnya, siput laut toksin-toksin ini menyediakan beragam perangkat kimiapredator yang bergenus Conus diperkirakan mencakup untuk mempelajari fungsi kanal-kanal tersebut. Bahkan,lebih dari 500 spesies yang berlainan. Setiap spesies mem- sebagian besar pengetahuan tentang sifat kanal ion saat ini berasal dari penelitian yang menggunakan hanya seba-bunuh atau melumpuhkan korbannya dengan suatu bisa gian kecil dari toksin yang sangat poten dan selektif yangyang mengandung 50-200 peptida atau protein yang tersedia. Toksin-toksin ini secara khusus bekerja padaberbeda. Lebih lanjut, terdapat sedikit duplikasi peptidapada spesies Conus. Hewan-hewan lain dengan toksin- kanal ion yang voltage-sensitive, tetapi beberapa di antara-toksin penting meliputi ular, kodok, laba-laba, lebah, wasp nya bermanfaat untuk menyekat reseptor neurotransmiter ionotropik. Tabel 21-1 menyajikan sejumlah toksin yang(penyengat), dan kalajengking. Spesies tanaman yang umum digunakan dalam penelitian, mekanisme kerja, danmengandung substansi toksik (atau terapeutik) terlalu sumber-sumbernya).tentang kerja obat pada kanal yang dipengaruhi voltase serta berfungsi sebagai rem untuk membatasi pelepasandan transmiter (uol tage- and trttnsmitter-operate d clunnels),semakin berkembang dengan penemuan teknlk patch kerja potensial selanjutnya.clamp yang memungkinkan pencatatan arus yang melaluikanal-kanal tunggal. Metode histokimia, irnunologi, dan Kanal ligand-gated, disebut juga reseptor inotropik,radioisotop banyak digunakan untuk pemetaan distri- terbuka dengan pengikatan neurotransmiter pada kanal.busi transmiter tertentu, sistem enzimnya yang terkait, Reseptor ini terdiri dari subunit-subur-rit, dan kanal ter-dan reseptor-reseptornya. Kloning molekular telah mern-berikan dampak utama pada pemahaman reseptor SSP. sebut merupakan bagian dari kesatuan kompleks reseptorTeknik-teknik tersebut mernungkinkan penentuan struk-tur rnolekular reseptor dan kanal-kanalnya dengan tepat. (lilrat Gambar 22-6 dan 27-7). Kanal-kanal ini tidak atauMencit yang mengalami mutasi pada gen pengode resep- hanya sedikit sensitif terhadap potensial membran. Akti-tor atau enzirn spesifik tertentu (htockout nri cz) dapat mern- vasi kanal-kanal ini biasanya menghasilkan pembukaanberi informasi penting mengenai peran farmakologis dan kanal sesaat (beberapa rnilidetik hingga pulul-ran mili-fisiologis komponen-konrponen irri. detik). Kanal ligand-gated berperan dalam transmisi cepatKANAL ION & RESEPTOR di sinaps yang khas untuk jaras di SSP yang hirarkis (lihatNEUROTRANSMITER bawah).Membran sel saraf mengandung dua jenis kanal, dinamai Telah dibuktikan bal-rwa konsep larna yang membuat batasan jelas antara kanal uoltage-gated dan kanal ligand-berdasarkan mekanisme yang nlengontrol pintu kanal gated tnenerlukan banyak perubahan. Seperti didiskusi-(bu ka dan tu tup) : kanal u oI t age- g atc d dan kanal Ii g and- g nt e d(Gambar 21-1A dan B). Kanal-kanal ztoltage-gafed meres- kan dalam Bab 2, kebanyakan neurotransmiter, selain ber-pons perubahan yang terjadi pada potensial membral sel. ikatan dengan reseptor-reseptor ionotropik, juga berikatanKanal natrium troltage-gated untuk jantung yang dijelaskandalam Bab 14 merupakan contoh jenis kanal yang pertama. dengan reseptor G protein-coupled, yalng sering disebutDalam sel-sel saraf, kanal ini banyak terdapat pada segmen sebagai reseptor metabotropik. Reseptor metabotropik,inisial dan akson, serta berfungsi untuk potensial kerja melalui protein G, mernodulasi kanal-kanal voltage-gated.cepat, yang mernancarkan sinyal dari badan sel ke ujungsaraf. Pada badan sel, dendrit, dan segmen inisial, terdapat Interaksi ini seluruhnya dapat terjadi di dalam membranberbagai jenis kanal kalsium dan kalium yang sensitif sehingga dikenal juga sebagai jaras urcnrbrane delinitedvoltase, yang bekerja jauh lebih larnbat dan memodulasi (lilrat Gambar 2\"1-C). Pada kasus demikian, protein Gkecepatan pelepasan transmiter saraf. Sebagai contoh, be- (sering kali subunit By) berinteraksi langsung denganberapa jer-ris kanai kalium dibuka dengan depolarisasi sel kanal ion yangaoltnge-gated. Umurnnya, dua jenis kanaldan akan menyebabkan perlambatan clepolarisasi lanjutan ionuoltnge-gated: kanal kalsium dan kanal kalium rneru- pakan sasaran penghantaran pesan tersebut di atas. Saat berinteraksi dengan kanal kalsium, protein G akan menghambat fungsi kanal. Mekanisme ini menye- babkan terjadinya hambatan prasinaps pada saat reseptor metabotropik di prasinaps teraktivasi. Sebaliknya, pada reseptor pascasinaps, protein G akan rnengaktifkan (me- nyebabkan terbukanya) kanal kaliun'r dan menyebabkan

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OBAT-OBAT 5I5TEM SARAF PUSAT 343voltage-gated Kanal ion ligand-gated (ionotropik)@8 ,',88 berdifusi messenger yang mudah berdifusiGambar2t-t. Tipe kanal ion dan reseptor neurotransmiter di SSP. A menunjukkankanal voltage-gated yang di dalamnya terdapat komponen sensor voltase dariprotein yang mengontrol pintu kanal (panah putus-putus). B menunjukkan kanalligand-gated dengan neurotransmiter yang terikat pada reseptor kanal ionotropikyang mengontrol pintu kanal (panah putus-putus). C menunjukkan suatu reseptor Gprotein-coupled (metabotropik), yang bila terikat, mengaktifkan protein G yang akanberinteraksi langsung dengan kanal ion. D menunjukkan suatu reseptor G protein-coupled, yang bila terikat, mengaktifkan protein G dan kemudian mengaktifkansuatu enzim. Enzim yang teraktivasi akan menghasilkan second messengeryangmudah berdifusi, misalnya, cAMP, yang berinteraksi dengan suatu kandl ion.hambatan pascasinaps yang lambat. Reseptor metabotro- rnetabotropik dari puluharr detik hingga beberapa menitpik juga dapat memodulasi kanal-kanal ooltagc-gated se- (berbeda dengan efek pada reseptor inotropik yang hanyacara tidak langsung melalui pen'rbuatan secord uressenger berlangsung singkat). Reseptor metabotropik banyak di-yang mudah berdifusi (Gambar 21,-1D). Contoh klasik temukan dalarn sistem saraf difus di SSP (lihat di bawah).dari jenis mekanisme ir-ri adalah adrenoseptor B yang mem-bangkitkan cAMP melalui aktivasi adenilil siklase (lihat SINAPS & POTENSIAL SINAPSBab 2). Sementara aktivitas ntentbrane-delinited te4adi di Pada sebagian besar kasus, kornunikasi antar saraf dalamdalam microdomain membran, efek yang diperantarai oleh SSP terjadi melalui sinaps-sinaps kimia. (Dalam bebe-second nrcssenger dapat terjadi melewati jarak tertenfu. rapa kajian telah dilaporkan adanya ikatan listrik antar-Jadi, peran penting keterlibatan protein G pada proses saraf dan ikatan tersebut memainkan peran dalam prosespenghantaran pesan yaitu bertaharurya aktivasi reseptor sinkronisasi pelepasan saraf. Namun diragukan bahwa

344 / BAB21Tabel 21-1. Beberapa toksin untuk menggolongkan kanal ion. Kanal Natrium Memblok kanal dari luar Puffer fish Tetrodotoksin (TTX) ....y_:ll-_.-lL:_lbat inaktivasi, mensubah aktivasi Kodok cotombia9II1..........1111_?I9l.gl:jl Memblok kanal K yang \" big Ca-activated\" Siput kerucut pasifik Kanal Kalium Funnel web spider Apamin Memblok kanal tipe-N Memblok kanal tipe-P Karibdotoksin Antagonis ireversibel Ular laut Kanal Kalsium Memblok kanal Tanaman pasif ik selatan Omega conotoksin (Io-CTX-GVIA) Antagonis kompetitif Tanaman lndia Memblok kanal Wasp Agatoksin (co-AGA-lVA)Ligand-gated Reseptor ACh nikotinik cr-Bu nga rotoksin Reseptor GABA Pi krotoksin Reseptor Glisin Stri kn in Reseptor AMPA Fil antotoksinsinaps-sinaprs listrik ini rnerupakan tempat kerja obat yang perubahan potensial yang ditunjukkan elektroda, yangpenting.) Peristiwa-peristiwa yang terlibat dalam transmisi besarnya kira-kira -70 mV (Garnl.rar 27-2). Angka tersebutsinaps dapat diringkas sebagai berikut. merupakan potensial membran saraf dalam keadaan isti- rahat. Pada neuron rnotorik tersebut terdapat dua jenis Suatu potensial aksi di serabut prasinaps bergerak rne- jaras yaitu eksitatori dan inhibitori.nuju ujung sinaps dan mengaktifkan kanal kalsium sen-sitif-voltase di membran ujung saraf tersebut (lil-rat Gambar Jika jaras eksitatori dirangsang, tercatat suatu clepola-6-3). Kaual kalsiurn yang melepaskan transrriter umumnya risasi kecil atau potensial pascasinaps eksitatori (EpSp).resisterr telhac.lap obat penyekat kanal kalsium vangclibicarakan pacla Bab 12 (verapamil dan lain-lain), tetapi Potensial ini difimbulkan oleh transmiter eksitatori yangsensitif telhadap pengharnbatan toksin-toksin laut tertentu bekerja pada suatu reseptor ionotropik, rneni^nbulkan pe-clan ion-ion metai (lihat Tabel 12-4 dan 27-7). Kalsium ningkatan perrneabilitas natrium dan kalium. perubahannrer-rgalir masuk ke dalam ujung saraf, c-lan peningkatan intensitas rangsangan pada jaras dan dernikian juga per-korrserrtrasi kalsium pada r-tjung saraf tersebut memacu ubahan jumlah serabut prasinaps yang teraktivasi, akanfusi vesikel sinaps dengarr r-nenrbran prasinaps. Transmiter menghasilkan perubahan besaran depolarisasi secara ber-I'ang terclapat dalam vesikel clilepaskan ke celah sinaps dan tahap. Jika cukup banyak jumlah serabut eksitatori yangberdiiusi ke reseptor di r.nembran pascasinaps. Pengikatan terpacu, EPSP akan nlernacu depolarisasi sel pascasinapstransmiter pada reseptornya menimbulkan perubahan hingga ambang rangsang, dan terjadilah suatu potensialselintas pada hantaran membran (perneabilitas ion) selpascasinal.rs. Tenggang waktu antara sampainya potensial aksi yang all-or-rlone.aksi pada prasinaps hingga terjadinya respons pascasinapskira-kira 0,5 milidetik. Sebagian besar waktu digunakan Jika jaras inhibitori dirangsang, membran pascasinapsselama proses pelepasan, terutama unfuk mernbuka kanal mengalami hiperpolarisasi akibat terbukanya kanal-kanal ion Cl' secara selektif, menghasilkan potensial pascasi-kalsiurn. naps inhibitori (IPSP) (Garnbar 21-3). Walaupun demi- kian, karena kesetimbangan untuk Cl- hanya sedikit lebih Analisis sistematis pertana tentarrg potensial sinaps di negatif daripada potensial istirahat (- -65mV), hiperpola-SSP dilakukan oleh Eccles dkk awal tahun 1950, melalui risasi yang terjadi hanyi kecil dan hanya sedikit berperanpencatatan iutraselular aktivitas neuron motorik spinal. dalam penghambatannya. Pernbukaan kanal ion Cl- se-Jika suahr mikroelektroda dimasukkan ke sel, segera terjadi lama IPSP membuat neuron \"bocor\" sehingga perubahan potensial membran lebih sulit terjadi. Efek jalan pintas ini

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OBAT-OBAT SISTEM SARAF PUSAT 345 '+ t;l lstirahat -60l--Gambar 2r-2. potensiat ,,y#';;.\"ri dan pembentukan -raLspike. Gambar ini menunjukkan masuknya mikroelektroda IPSPke dalam sel pascasinaps dan pencatatan berkelanjutan pada Waktu ----->membran potensial istirahat C70mV). Stimulasi jaras eksitatori(E) membangkitkan depolarisasi sesaat. Peningkatan kekuatan Gambar 21-3. lnteraksi sinaps-sinaps eksitatori dan inhibitorirangsang (E kedua) akan meningkatkan besaran depolarisasisehingga tercapai ambang rangsang untuk terbentuknya Di kiri, diberikan suatu rangsangan di atas ambang rangsangspike. (supratreshold) ke dalam jalur eksitatori (E) dan tercetuslah suatu potensial aksi. Di kanan, rangsangan yang samamenurunkan perubahan potensial membran selarna po- diberikan segera setelah jalur inhibitori (l) diaktifkan, yangtensial pascasinaps eksitatori (EPSP). Akibatnya, EPSP menghasilkan suatu IPSP yang akan mencegah potensialyang mencetuskan potensial aksi pada kondisi istirahat eksitatori mencapai ambang rangsang.tidak dapat mencetuskan potensial aksi selama IPSP ngaruhi pelepasan transmiter. Amfetamin yang bersifat perangsang menginduksi pelepasan katekolamin dari si-(Gambar 21-3). Penghambatan jenis kedua disebut sebagai naps adrenergik (Bab 6 dan 32). Capsaicin menyebabkan pelepasan suafu peptida, substansi P, dari saraf sensorik,inhibisi prasinaps. Proses ini pertama kali digunakan sedangkan toksin tetatrus mengharnbat pelepasan trans- rniter. Setelah suatu transmiter dilepaskan ke dalam celahuntuk menjelaskan serabut sensorik yang masuk ke rne- sinaps, kerjanya akan berhenti setelah mengalami prosesdula spinalis, tempat ujung sinaps eksitatori menerima pengarnbilan (uptake) atau degradasi. Pada sebagian besarsinaps yang dinamai sinaps aksoaksonik (dijelaskan nanti). neurotransmiter terdapat mekanisme yang mengambilJika teraktivasi, sinaps aksoaksonik menurunkan jumlah transrniter ke dalam ujung sinaps dan juga neurogliatransmiter yang dilepaskan dari ujung serabut sensorik. sekitar. Contol-rnya adalah kokain yang menghambatReseptor inhibitori prasinaps terdapat harnpir di seluruh mekanisme pengambilan katekolamin pada sinaps adre-ujung saraf prasinaps dalam otak padahal sinaps aksoak- nergik sehingga meningkatkan kerja amin-amin tersebut. Namun, asetilkolin dinonaktifkan oleh degradasi enzimatik,sonik sangat terbatas jumlahnya di medula spinalis. Di dan bukan dengan mekanisme pengarnbilan kembali. Antikolinesterase menghambat degradasi asetilkolin se-otak, transmiter membanjiri sinaps-sinaps sekitarnya dan hingga rnemperpanjang kerjanya. Belum ditemukan me-mengaktifkan reseptor-reseptor prasinaps yang ada. kanisme pengambilan untuk berbagai peptida SSP danTEMPAT KERJA OBAT masih perlu dibuktikan apakah degradasi enzimatikHampir senrua obat yang bekerja di SSP menimbulkanefek dengan memodifikasi berbagai tahapan transrnisi khusus dapat menghentikan aktivitas transmiter peptidasinaps kimia. Gambar 21-4 memperlihatkan tahap-tahap tersebut.yang dapat diubah itu. Kerja yarrg tergantung pada trans-miter ini dapat digolongkan dalam kategori prasinaps dan Di daerah pascasinaps, reseptor transmiter merupakan tempat kerja obat yang utama. Obat-obat dapat berfungsipascasinaps. sebagai agonis neurotransmiter, seperti opiat-yang kerja- nya menyerupai enkefalin, atau menghambat fungsi re- Dalarn kategori prasinaps terdapat obat-obat yang septor. Antagonisme pada reseptor rnerupakan mekanismebekerja untuk sintesis, penyirnpanan, metabolisme dan pe- kerja umum obat-obatan SSP. Contohnya ialah pengham-lepasan neurotransmiter. Transmisi sinaps dapat ditekan batan striknin pada reseptor transmiter inhibitori, glisin.dengan penghambatan sintesis transmiter atau penyim- Hambatan yang merupakan dasar terjadinya kejang akibatpanan transmiter. Contohnya, reserpin menyebabkan de- striknin ini, menjelaskan bagaimana hambatan pada prosesplesi monoarnin di sinaps dengan mengganggu sirnpanan inhibitori akan rnenimbulkan eksitasi. Obat-obatan dapat intraselular. Penghambatan proses katabolisme transmiter pula mempengaruhi kanal-kanal ion reseptor ionotropikdi ujung saraf akan meningkatkan kadar transmiter dandilaporkan dapat meningkatkan jumlah transmiter yangdilepaskan per impuls. Obat-obatan juga dapat memPe-

346 / BAB 21 safu sistern neurotransrniter. Adar-rya pemilahan ini telah rnemungkinkan para ahli saraf untuk menganalisis fungsi SSP dan n'rengobati berbagai kondisi patologis dengan pen- dekatan farmakologik yang memadai.Sintesis IDENTI FIKASI NEUROTRANSMITER PUSAT Karena selektivitas obat didasarkan pada kenyataan bahwa jalur yang berbeda rnenggunakan transmiter yang berbeda, tugas utama ahli neurofarmakologi yaitu meng- identifikasikan transmiter dalam jalur-jalur SSP. Ternyata cukup sulit menyatakan suatu zat kimia sebagai trans- miter untuk sinaps pusat dibandingkan sir-raps perifer. Kriteria berikut telah dibuat untuk mengidentifikasi trans- miter. i Konduktansi ion Lokalisasi * Sejumlah pendekatan telah digunakan untuk mernbukti- kan bahwa transmiter-transmiter yang diperkirakan terle-Gambar 21-4. Tempat kerja obat. Gambaran skematik tak di ujung prasinaps jalur-jaluryang dipelajari. Pernbukti- kan dilakukan dengan analisis biokimia dari kandunganlangkah-langkah tempat obat dapat mempengaruhi transmisi regional transrniter perkiraan dan teknik imunositokimiasinaps. (1) potensial aksi di serabut prasinaps; (2) sintesis untuk meneliti enzim dan peptida.transmiter; (3)penyimpanan; (4) metabolisme; (5) pelepasan;(6) pengambilan kembali; (7) degradasi; (8) reseptor Pelepasantransmiter; (9) peningkatan atau penurunan konduktansi iony ang receptor-i nd u ced. Untuk menentukan apakah zat tertentu dilepaskan dari daerah tertentu, dapat dilakukan pengurnpulan cairan intraselular (in vivo) setempat. Sebagai tambahan, irisan jaringan otak (in vitro) dapat dirangsang dengan listrik atau kirnia dan zat yang dikeluarkarr dapat diukur. Untuk menentukan apakah pelepasarr zat tersebut berkaitan de- ngan transmisi sinaps, harus dipastikan peiepasan itu ber- gantung pada kalsiur.r'r.secara langsung. Sebagai contoh, barbiturat dapat masuk Mimikri Sinapsdan menghambat kanal-kanal reseptor ionotropik eksitatori.Pada kasus reseptor metabotropik, obat-obat dapat bekerja Akhirnya, pernberian suatu zat yang diduga memilki efekpada tahap mana pun yang terjadi setelah fase pengikatan tertentu seharusnya menimbulkan respolls yang menye-reseptor. Metilxantin mungkin n'rerupakan corrtoh terbaik. rupai aktivitas transmiter hasil rangsangan saraf. LebihObat ini dapat rnemodifikasi respons neurotransrniter yang lanjut, pemberian suatu antagonis yang selektif seharus-diperantarai oleh second nrcssenger cAMP. Pada konsentrasi nya rnenghambat respons yang ada. Mikroiontoforesis,tinggi, rnetilxantin meningkatkan kadar cAMP dengan yang memungkinkan pemberian obat yang sangat terlo-menghambat rnetabolismenya sehingga mernperpanjang kalisasi, rnerupakan teknik yang sangat bermanfaatkeqa nrcssenger tersebut. untuk merrgukur aktivitas transmiter yang diperkirakan. Selektivitas kerja obat SSP hampir seluruhnya ber- Karena kerumitan SSP, antagonisme farmakologik yangdasarkan pada kenyataan bahn'a kelompok-kelompok spesifik terhadap suatu respor-rs sinaps dapat digunakansaraf yang berbeda menggunakan transmiter yang berbeda sebagai teknik yang paling tepat untuk mengidentifikasipula. Ballkan, transn'riter-transtniter ini seringkali dipilah transmiter.sesuai dengan sisten'r-sistem persarafan yang menjalan-kan berbagai fungsi SSP yang luas. Tarrpa pernilahan ini, ORGANISASI SELULAR OTAKtidaklah rnungkin memodifikasi fungsi SSP secara selektifwalaupun terdapat satu obat yang hanya bekerja pada Sebagian besar sistem persarafan dalarn SSP dapat dibagi atas 2 kategori besar: sistem hirarki dan sistem saral nonspesifik atau sistem saraf difus.

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OBAT-OBAT SISTEM SARAF PUSAT 347 A I nte/aksl feed-fotw ard dan rekuren feed-foruard B Interaksi aksoaksonik I neuron sirkuit lokal neuron sirkuit lokal Rekuren Neuron relaiGambar 21-5 Jalur-jalur dalam 55P. A menunjukkanbagian-bagian dari tiga neuron relai (rasterterang) dan dua tipe jalur inhibitori, yaitu rekurendan umpan depan. Neuron-neuron inhibitoriditunjukkan dengan raster gelap. B menunjukkanjalur hambatan prasinaps, yaitu akson dari suatuneuron inhibitori (raster gelap) bersinaps denganujung akson serabut eksitatori (raster terang).Sistem Hirarki umumnya lebih kecil dari neuron proyeksi dan akson-Sistem hirarki melibatkan semua jaras yang terlibat lang- nya berjarak sangat dekat dengan badan selnya. Sebagiansung dalam persepsi sensorik dan pengaturan motorik. besar saraf tersebut bersifat penghambat dan melepaskanJaras tersebut umumnya tergambar jelas, terdiri dari se-rabut-serabut besar bermielin yang seringkali dapat me- GABA atau glisin. Mereka bersinaps terutama di badanneruskan potensial aksi dengan kecepatan lebih dari 50 sel neuron proyeksi, bisa juga di dendritnya, bahkan bisam/detik. Informasi yang dihantarkan bersifat fasik dan bersinaps antar sesama neuron proyeksi. Dua jaras yang umum dilalui neuron-neuron ini (Gambar 21-5A') antaradatangnya seiring dengan letupan potensial aksi. Pada lain jaras arus balik (feedback) rekuren dan jaras arus maju (feed-fonoard). Kelompok khusus neuron sirkuit lokal disistern sensorik, informasi ini diproses secara integratif medula spinalis membentuk sinaps-sinaps aksoaksonik di ujung akson sensorik (Gambar 21-58). Pada beberapamengikuti setiap nukleus relai dalam perjalanannya ke jaras sensorik, seperti retina dan bulbus olfaktorius, neuron sirkuit lokal benar-benar kekurangan akson dankorteks. Kerusakan pada suatu tempat akan menimbulkan melepaskan neurotransmiter dari sinaps-sinaps dendritkegagalan sistem. Di dalam setiap nukleus dan korteks secara perlahan tanpa adanya potensial aksi.terdapat 2 jenis sel: relai atau neuron proyeksi dan neuron Terdapat berbagai macam hubungan sinaps di sistem hirarki ini. Namun, terbatasnya jumlah transmiter yangsirkuit lokal (Gambar 21-5A'). Neuron proyeksi yang dimanfaatkar-r oleh saraf-saraf ini menunjukkan bahwamembentuk jaras interkoneksi dapat meneruskan sinyaluntuk jarak yang jauh..Ukurarl badan sel relatif besar, dan setiap manipulasi farmakologik yang besar akan berefekaksonnya memiliki kolateral yang tersebar luas ke seki- nyata pada keseluruhan eksitabilitas SSP. Sebagai contoh,tarnya. Saraf ini merupakan saraf eksitatori dan respon penghambatan reseptor GABAA secara selektif dengansinapsnya yang melibatkan reseptor ionotropik berumurpendek. Sebagian besar transmiter eksitatori yang dile-paskan sel-sel ini adalah glutamat. Neuron sirkuit lokal

348 I BAB21 NEUROTRANSMITER PUSATpikrotoksin akan menimbulkan kejang umum. Jadi, Sejumlah besar molekul kecil telah diisolasikan dari otakmeskipun mekanisme kerja pikrotoksin sangat spesifik dan penelilian dengan berbagai pendekatan menunjuk-untuk rnenghambat efek GABA; efek fungsional secara kan zat-zat tersebut adalah neurotransmiter (tabel 21-2). Berikut diberikan ringkasan fakta-fakta mengenai senyawakeseluruhan tarnpaknya kurang spesifik karena hambatan tersebut.sinaps yang diperantarai GABA sangat Iuas pengaruhnyadi otak. Asam aminoSistem Persarafan Nonspesifik atau Difus Secara farmakologik, asarn amino yang menjadi perhafian utama termasuk pada 2 kategori: Asam amino netral glisinSistern persarafan yang mengandung salah satu monoa- dan GABA serta asam amino yang bersifat asam glutamat.min berikut-norepinefrin, dopamin, atau S-hidroksi- Semua senyawa ini terdapat dalam konsentrasi tinggi ditriptamin (serotonin) - termasuk dalam kategori ini. Jaras- SSP dan merupakan pengubah eksitabilitas saraf yangjaras lain yang keluar dari formatio reticularis dan mung- sangat kuat.kin jaras-jaras yang mengandung peptida termasuk puladalam kategori ini. Sistem ini sangat berlainan dari sistem A. Gluraunrhirarki, dan sistem noradrenergik ini dapat dijadikan Transmisi sinaps eksitatori diperantarai oleh glutamat, yang terdapat dalam kadar yang sangat tinggi di dalamcontoh perbedaan tersebut. vesikel sinaps eksitatori (- 100 mM). Glutamat dilepaskan ke dalam celah sinaps melalui proses eksositosis yang ter- Badan sel noradrenergik dijumpai terutama dalam gantung Ca2. (Gambar 21-6). Glutamat tersebut bekerjasekelornpok sel padat yang disebut locus ceruleus pada pada reseptor glutarnat pascasinaps .dan diangkut olehkauda pons substansia grisea di tengah batang otak. Jumlahsarafnya tidak besar, pada setiap sisi otak tikus, kira- kira transporter glutarnat yang terdapat di glia sekitarnya.1500. Pada glia, glutamat dikonversikan menjadi glutamin oleh glutamin sintetase, dilepaskan glia, diarnbil oleh ujung Karena akson-akson saraf ini sangat halus dan tak ber- saraf, dan dikonversikan kembali menjadi glutamat oleh enzim glutaminase. Kadar glutamat yang tinggi di vesikelmielin, konduksi berjalan sangat lambat, kira-kira 0,5 m/ sinaps dapat tercapai dengan adanya aesiailar ghttanmtedetik. Akson ini bercabang sangat banyak dan sangat di- tranqtorter (VGLUT).vergen. Cabang-cabang dari saraf yang sarna dapat meng- Sebenamya, seluruh neuron yang telah diuji sangatinervasi beberapa bagian SSP yang berbeda fungsinya. mudah terangsang oleh glutamat. Eksitasi ini disebabkan oleh aktivasi reseptor ionotropik dan metabohopik, yangDalam neokorteks, serabut-serabut ini tersusun dalam telah banyak dikenal dengan adanya kloning molekular. Lebih lanjut, reseptor ionotropik dapat dikelompokkanbentuk tangensial sehingga secara monosinaptik dapat menjadi tiga subtipe berdasarkan kerja agonis selektif-mempengaruhi daerah korteks yang luas. Pola inervasi nya: cr-amino-3-hydroxy-S-methylisoxasole-4-propionicserabut-serabut noradrenergik di korteks dan nukleus acid (AMPA), kainic acid (KA) dan N-methyl-D-aspartatedalam sistem hirarki bersifat difus, dan persentase sera- (NMDA). Semua reseptor ionotropik terdiri dari empatbut noradrenergik di daerah tersebut sangat kecil. Sebagai subunit. Reseptor AMPA, yang terdapat di semua neuron,tambahan, akson ini pada beberapa tempat menggem- merupakan heterotetramer yang tersusun dari empat subunit (GluR1-GluR4). Sebagian besar reseptor AMPAbung, disebut varikositis yang mengandung banyak ve- mengandung subunit GluR2 dan permeabel terhadapsikel. Di beberapa ternpat, varikositis ini tidak memben- Na. dan K., tetapi tidak terhadap Cat..Beberapa reseptor AMPA, terutama yang terdapat di intemeuron inhibitori,tuk sinaps maka dipikirkan bahwa pelepasan norepinefrin kurang memiliki subunit GluR2 dan permeabel pula ter-mungkin dilakukan secara difus, seperti inervasi otonom hadap Ca2*.noradrenergik pada otot polos. Hal ini menunjukkan Distribusi reseptor' kainat tidak semerata reseptor AMPA, reseptor ini terdapat dalam jumlah besar di hipo-bahwa target selular sistem sebagian besar ditentukan olehlokasi reseptor bukan lokasi tempat pelepasan. Akhirnya, kampus, cerebelum, dan medula spinalis. Reseptor kainatsebagian besar neurotransmiter yang digunakan sistem terbentuk dari kombinasi sejumlah subunit (GluRS-GluR7persarafan difus, termasuk norepinefrin, bekerja-mung- serta KA1 dan KA2) Walaupun KA1 dan KA2 tidakkin secara ekslusif -pada reseptor metabotropik dan me- mampu membentuk kanal sendiri, keberadaan merekanirnbulkan efek sinaps yang berlangsung lama. Berdasar-kan pengamatan ini, jelas bahwa sistem monoamin tidakditujukan untuk menyampdikan informasi yang khusussecara topografis; bahkan, daerah SSP yang luas harusmendapat rangsangan serentak dan dalam benfuk yanglebih seragam. Oleh karena itu, tidak mengherankan jikasistern ini berimplikasi pada fungsi-fungsi kehidupanseperti tidur dan bangun, perl'ratian, nafsu makan, danstafus emosional.

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OBAT-OBAT SISTEM SARAF PUSAT 349Tabel 21'2. Ringkasan farmakologi neurotransmiter di SSP (banyak transmiter pusat lain yang telahteridentifikasi ilihat teksl).Asetilkolin Sel tubuh pada semua ):Muskarinik (M, Pirenzepin, atropin Eksitatori: menurunkan tingkatan; sambungan kond uktansi (co n d ucta n ce) panjang dan pendek muskarin Sinaps sel Muskarinik(Mr): Atropin,metoktramin lnhibitori:meningkatkan muskarin, betanekol konduktansi K*, menurunkan cAMP Nikotinik: nikotin Dihidro-p-eritroidin, Eksitatori: meningkatkanDopamin Sel tubuh pada semua Dl Fenotiazin lnhibitori (?): meningkatkan Dr: bromokriptin cAMP tingkatan; sambungan Fenotiazin, pendek, sedang, dan butirofenon lnhibitori (prasinaps): panjang menurunkan Ca ,.; lnhibitori (pascasinaps): meningkatkanGABA rillnterneuron supraspinal GABA^: muscimol k;l;:; ;il;il ; - i.lilllliii;;h1ru; dan spinal yang berperan konduktansi CF dalam penghambatan GABA': baklofen 2-OH saklofen lnhibitori (prasinaps): pra- dan pascasinaps menurunkan konduktansi Ca2* lnhibitori (pascasinaps): meningkatkan konduktansi;l;il;'--_-- i;;;;i;;;i;.'-\"\"\"-\",'i-iiidi;;\"-'t:f;;:;:.'-'-\".\"\" -liKr+ i;i;;;,;;i;k;i;;- -.'- semua tingkatan dan (NMDA):NMDA phosphonovalerate, konduktansi kation, beberapa interneuron .tYLLlY.ll...._........S!!ax Edi;i;;l'.';;;k;ii;;- -\" Kainate: asam kainat, asam domoat Metabotropik: MCPG lnhibitori (prasinaps): ACPD, kuiskualat menurunkan konduktansi Ca2.; menurunkan cAMp Eksitatori: menurunkan konduktansi K.,Glisin lnterneuron spinal dan Taurin, p-alanin Strikhnin lnhibitori: men ingkatkan beberapa interneuron konduktansi Cl- batang otak5-Hidroksitriptamin Sel tubuh pada otak 5-1.{T,o: LSD Metergolin,spiperon lnhibitori: meningkatkan(serotonin) tengah dan pdns yang konduktansi K*, menurunkan cAMP diproyeksikan pada semua tingkatan 5-HT^: LSD Ketanserin Eksitatori: menurunkan konduktansi K., 5-HTr:2-metil-5-HT Ondansetron I 9-1I-9-!.91!:.9 l. ll,: ?49- Eksitatori: meningkatkan konduktansi kation 'S-.HT4 Eksitatori: menurunkan konduktansi K* (berlanjut)

350 I BAB21Tabel 21-2. Ringkasan farmakologi neurotransmiter di SSP (banyak transmiter pusat lain yang telahteridentifikasi ilihat teksl). (berlanjut)Norepinefrin Sel tubuh pada pons o,: fenilefrin Prazosin Eksitatori: menurunkanHistamin dan batang otak yang Yohimbin konduktansi K-, meningkatkan diproyeksikan pada cr.r: klonidin lP3' DAG semua tingkatan lnhibitori (prasinaps): menurunkan konduktansi Ca'?- lnhibitori: meningkatkan d;;1,.p,;l;;;il At\"\";i;i;;;;kiilt ::'1l;1.jj.l;];-;T;lililL;;;.:- dobutamin tansi K-; meningkatkan cAMP Br: albuterol Butoksamin lnhibitori: dapat melibatkan peningkatan pompa natrium elektrogenik; meningkatkan cAMP. Sel-sel di hipotalamus H,:2(m- Mepiramin Eksitatori: menurunkan posterior bagian ventral fluorophenyl)- konduktansi K., meningkatkan Hr:dimaprit Ranitidin Eksitatori: menurunkan konduktansi K-, meningkatkan cAMP Hr: R-o-methyl- Tioperamid otoreseptor inh ibitori histaminePeptida opioid sel tubuh pada Mu:bendorfin Nalokson lnhibitori (prasinaps): beberapa tingkatan; menurunkan konduktansi Ca2', hubungan panjang dan Delta: enkefalin Nalokson menurunkan cAMP pendek lnh ibitori (pascasinaps): Kappa:dinorfin Nalokson meningkatkan konduktansi K-, menurunkan cAMPTakikinin Neuron sensoris primer, NKl: Substansi P Eksitatori:men urunkan sel tubuh pada semua metilester konduktansi K-, meningkatkan tingkatan; hubungan lP3' DAG panjang dan pendek NK2 NK3Endocannabinoid Tersebarluas CBl:Anandamide,2- Rimonabant lnh ibitory (prasinaps): arachidonylglycerol menurunkan konduktansi Ca2-, menurunkan cAMPACPD, trans-1-amino-cyclopentil-1,3-dicaborylate; AMPA, DL-a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate; cAMP, cyclic adenosine mono-phosphate; CNQX, 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione; DAG, diacylglycerol; lP3, inositol triphosphate; LSD, lysergic acid diethylamide; MCPG, o-methyl-4-carboxyphenyl glycine.di reseptor akan mengubah afinitas dan kinetik reseptor. dua subunit NR2 (NR2A-D). Tidak seperti reseptor AMPASerupa dengan reseptor AMPA, reseptor kainat permeabel dan kainat, semua reseptor NMDA sangat permeableterhadap Na* dan K* dan beberapa kombinasi subunitnya terhadap Ca2. sebagaimana terhadap Na. dan K.. Fungsijuga permeabel terhadap Ca 2*. reseptor NMDA dikendalikan oleh berbagai cara yang menarik. Selain dari pengikatan glutamat, kanal tetsebut Reseptor NMDA seperti juga reseptor AMPA ada di juga memerlukan pengikatan glisin di tempat lain. Peranmana-mana dan pada dasamya terdapat di seluruh neuron fisiologis dari pengikatan glisin masih belum jelas sebabSSP. Semua reseptor NMDA memerlukan keberadaan tempat pengikatan glisin tampaknya telah terpenuhisubunit NR1. Kanal tersebut juga mengandung satu atau

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OBAT-OBAT SISTEM SARAF PUSAT 351Gambar 21-6, Diagram skematis sinaps glutamat. Glutamin diangkut ke neuron glutamatergik (A) dan dubahmenjadi glutamat oleh glutaminase. Glutamat lalu terkonsentrasi di vesikel oleh transporter glutamat vesikular(VGLUT). Saat dilepaskan ke sinaps, glutamat dapat berinteraksi dengan kanal reseptor ionotropik AMPA da NMDA(AMPAR, NMDAR) di densitas pascasinaps (PSD) dan dengan reseptor metabotropik (MGluR) di sel pascasinaps (B).Transmisi sinaps berakhir dengan transpot aktif glutamat ke sel glia yang berdekatan (C) oleh suatu transporterglutamat. Glutamat disintensis menjadi glutamin oleh glutamin sintetase dan diangkut ke akson glutamatergik.(D) memperlihatkan model kompleks kanal reseptor NMDA yang terdiri atas protein tetramer yang menjadipermeabel terhadap Na'dan Ca- ketika mengikat molekul glutamat.pada kadar glisin normal. Perbedaan mendasar reseptor kanal menimbulkan peningkatan potensi sinaps yang lebih bertahan lama, dikenal sebagai long-term potentiationAMPA dan reseptor kainat di satu sisi'dengan reseptor (LTP). Perubahan yang terjadi dapat bertahan hingga be-NMDA di sisi lain, yaitu aktivasi kedua reseptor yang berapa jam bahkan hari dan umumnya dianggap sebagaidisebut pertama akan menyebabkan terbukanya kanal mekanisme seluler penting yang mendasari proses pem-pada potensial membran istirahat, yang tidak terjadipada aktivasi reseptor NMDA. Hal ini disebabkan adanya belajaran dan ingatan.penghanrbatan yang aoltage-dependent pada pori NMDA Reseptor glutamat metabotropik merupakan reseptoroleh Mg2* ekstrasel. Ketika neuron sangat terdepolarisasi, G protein-coupled yang bekerja secara tidak langsungseperti yang terjadi akibat aktivasi kuat pada sinapsnya pada kanal ion melalui protein G. Reseptor metabotropikatau sinaps di sekitarnya, ion Mg2* dikeluarkan dan kanal- (mGluRl-mGluRS) terbagi atas tiga golongan (I, II, dankanal akan terbuka. Jadi, terdapat dua persyaratan untukterbukanya kanal reseptor NMDA: glutamat harus terikat III). Telah dikembangkan berbagai macam agonis dan anta- gonis yang berinteraksi secara selektif dengan kelompokpada reseptor dan membranr-rya harus terdepolarisasi. Pe- yang berbeda-beda. Reseptor golongan I terutama terletakningkatan kadar Ca2. intrasel yang menyertai pembukaan pascasinaps dan diduga menimbulkan eksitasi neuron

352 I BAB 21dengan mengaktivasi kanal kation nonselektif. Reseptor ini utama untuk din'ranfaatkan dalam penggunaan klinisjuga mengaktifkan fosfolipase C, menyebabkan pelepasan (lihat bab 22). Reseptor GABA' adalah reseptor metabo-Ca2* intrasel yang diperantarai oleh IP,. tropik yang secara selektif diaktifkan oleh obat antispasme baclofen. Reseptor tersebut dipasangkan dengan protein Sebaliknya, reseptor golongan II dan III biasanya G, yang tergantung lokasi selnya, dapat menghambatterletak di ujung saraf prasinaps dan bekerja sebagaiautoreseptor inhibitori. Pengaktifan reseptor-reseptor kanal Ca2. atau mengaktifkan kanal K-. Komponen GABA, IPSP terlokalisasi di daerah prasinaps dan oleh karenanyaini menimbulkan harnbatan pada kanal Ca?. dan menye- memerlukan limpahan (spillover) GABA dari celah sinaps.babkan hambatan pelepasan transrniter. Reseptor initeraktivasi hanya bila kadar glutamat meninggi akibat Reseptor GABAB juga terdapat di ujung akson banyakrangsangan berulang di sinaps. Pengaktifan reseptor inimenimbulkan hambatan adenilil siklase dan mengurangi sinaps eksitatori dan ir-rhibitori. Pada kondisi ini, GABA melimpah ke reseptor GABAB prasinaps, mengharnbatpembentukan cAMP. transmiter yang terlepas akibat penghambatan kanal Ca2.. Selain bergandengan dengan kanal ion, reseptor GABAB Membran pascasinaps pada sinaps eksitatori menebal juga menghambat adenilil siklase dan mengurangi pem-dan disebut sebagai postsynaptic density (PSD; Gambar bentukan cAMP.21-6). Penebalan ini merupakan struktur kompleks yang Asetilkolinmengandung reseptor glutama! protein pengirim sinyal, Asetilkolin merupakan senyawa pertama yang secara far-protein penggantung (scffiIding), dan protein sitoskeletal. makologik diketahui sebagai transmiter SSp. pada awal 1950, Eccles menunjukkan bahwa eksitasi sel-sel RenshawSinaps eksitatori umumnya rnengandung reseptor AMPA, oleh kolateral akson motorik di medula spinalis dihambatyang cenderung terletak mendekati perifer, dan resep- oleh antagonis nikotinik. Lebih lanjut, sel-sel Renshawtor NMDA, yang terkonsentrasi di pusat. Reseptor kainat sangat sensitif terhadap agonis nikotinik. Percobaan initerletak pada bagian sinaps eksitatori, tetapi lokasi tepat- sangat berarti karena dua alasan. Pertarna, kesuksesannya tidak diketahui. Reseptor metabotropik glutamat (go- awal menemukan suatu transmiter untuk sinaps pusat di- ikuti oleh kekecewaan karena transmiter tersebut rnenjadilongan I), yang terletak tepat di sebelah luar PSD, juga satu-satunya yang dikenal sarnpai akhir 1960, saat data pembanding tersedia untuk glisin ctan GABA. Kedua,terdapat pada beberapa sinaps eksitatori. sinaps kolateral akson motorik tetap merupakan salah satu contoh terbaik sir-raps kolinergik nikotinik SSp mamaliaB. GABA DAN GLtstN yang tercatat, walaupun reseptor nikotinik tersebar agak luas, seperti ),ang dibuktikarr oleh pelelitian hibriclisasiBaik GABA maupun glisin adalal-r neurotransmiter inhi- secara in situ. Sebagian besar resporls SSP terl-radap ase-bitori, yang secara khusus dilepaskan dari interneuron tilkolin diperantarai olel-r keh.rarga besar reseptor rnuska-lokal. Interneuron yang melepaskan glisin terbatas pada rinik G protein-cottplerl. Pada beberapa ternpat, asetilkolinrnedula spinalis dan batang otak, sedangkan interneuron menyebabkan inhibisi lambat pada saraf dengan rneng- aktifkan reseptor subtipe M\", yang nrembuka kanal ka-yang melepaskan GABA terdapat di seluruh SSP, tennasuk lium. Namun, sebagian besar aktivitas muskarinik sebagairnedula spinalis. Hal yang rnenarik adalah beberapa in- respons terl-radap asetilkolin merupakan suatu eksitasi lambat, yang pada beberapa kasus diperantarai oleh re-terneuron di medula spinalis dapat melepaskan baik septor M,. Efek muskarinik ini jauh lebih lanrbat dibanding- kan efek nikotinik pada sel Renshaw atau efek asam amino.CABA maupun glisin. Reseptor-reseptor glisin merupakanstrukfur pentamer yang secara selektif permeabel terhadap Lebih lanjut, eksitasi rnuskarinik M, ini tidaklah IazimCl-. Striknin, yang merupakan suatu konvulsan medulaspinalis kuat dan telah digunakan pada sejumlah racun karena asetilkolin menghasilkannya dengan nrcnurunkantikus, secara selektif memblok reseptor glisin. permeabilitas membran terhadap kalium, berlawanan de- ngan kerja transmiter konvensional. Reseptor GABA terbagi atas dua tipe utama: GABAAdan GABAT. IPSP pada banyak tempat di dalam otak me- Sejumlah serabut yang mengandung aseLilkolin, ter-ngandung komponen cepat dan komponen lambat. Kom- masuk neuron di neostriatum, nukleus septa medial, dan formatio retikularis. Serabut kolitrergik tampaknya ber-ponen cepat diperantarai oleh reseptor GABAA dan kom- peran dalam fungsi kognitif, khususnya memori. Demen-ponen larnbat oleh reseptor GABAT. Perbedaan kinetik sia prasenilis pada Alzheimer dilaporkan sebagai akibatberakar dari perbedaan dalam penggandengan (couplitrg)reseptor dengan kanal ion. Reseptor GABAA adalah re-septor ionotropik dan, seperti reseptor glisin, merupakanstrukfur pentamer yang secara selektif permeabel terha-dap Cl-. Reseptor-reseptor ini secara selektif dihambat olehpikrotoksin dan bikukulin, yang keduanya menyebabkankejang umurn. Banyak subunit untuk reseptor GABA^telah diklon; mencakup keanekaragaman yang luas darifarmakologi reseptor GABAA, menjadikan mereka sasaran

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OBAT-OBAT SISTEM SARAF PUSAT 353sangat menurunnya jumlah saraf kolinergik. Namun, konduktansi kalium yang memperlarnbat letupan neuron.sampai sejauh mana faktor kekurangan tersebut berperanmasih dipertanyakan karena kadar transmiter putatif se- Tergantung pada jenis saraf, efek ini diperantarai oleh reseptor or atau p. Fasilitasi transmisi sinaps eksitatoriperti somatostatin juga menurun. disesuaikan dengan banyak proses perilaku yang didugaMonoamin melibatkan jaras-jaras noradrenergik, misal, perhatian danMonoamin termasuk katekolamin (dopamin dan norepi- siaga (arousal).nefrin) dan S-hidroksitriptamin. Meskipun senyawa inisangat sedikit di dalam SSP, tempatnya dapat diketahui C. 5-HronorsrrRrPTAMINdengan menggunakan metode histokimia yang sangat Sebagian besar jaras S-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin)sensitif. Jaras-jaras ini merupakan tempat kerja berbagai berasal dari neuron-neuron di raplrc (bagian tengah pons) dan batang otak bagian atas. S-HT terdapat dalam sera-obat, rnisalnya stimulan SSP, kokain dan amfetamin, yang but tak bermielin yang mempersarafi kebanyakan daerahsudah dipastikan bekerja terutama pada sinaps kateko- SSP secara difus, namun dengan kepadatan inervasi yanglamin. Kokain rnenghambat ambilan kembali dopamin dan berbeda-beda. 5-HT bekerja pada lebih dari selusin sub-norepinefrin, sedangkan amfetamin menyebabkan ujung tipe reseptor. Kecuali reseptor S-HTr, semua reseptor yangprasinaps melepaskan transmiter-transmiter tersebut. ada bersifat metabotropik. Reseptor 5-HT, menimbulkan aktivitas eksitatori cepat pada sejumlah kecil daeral-r di SSP.A. Doparratru Pada kebanyakan daerah SSP, 5-HT mempunyai aktivitas menghambat yang kuat. Aktivitas tersebut diperantaraiJaras utama yang mengandung doparnin adalah jaras reseptor 5-HT1A dan rnenimbulkan hiperpolarisasi yangproyeksi penghubung substansia nigra ke neostriatum disebabkan oleh peningkatan konduktansi kaliurn. Telahdan penguhubung daerah tegmenturn ventral ke struktur diketahui bahwa reseptor S-HT'A dan reseptor GABABlimbik, terutama korteks limbik. Aktivitas terapeutik obat menempati kanal kalium yang sama. Beberapa tipe selar-rtiparkinson, levodopa, yaitu pada daerah yang pertama dirangsang lambat oleh 5-HT karena blokade kanal kalium(Bab 28), sedangkan obat antipsikotik diduga pada daerah rnelalui reseptor 5-HT\" atau S-HT*. Aktivitas eksitatori danyang terakhir (Bab 29). Saraf yang mengandung dopamin inhibitori dapat terjadi pada neuron yang sama. Telahdalarn hipotalamus ventral tuberobasal berperan penting sering diperkirakan bahwa jaras 5-HT ikut berperan da-dalam pengaturan fungsi hipotalamohipofisis. Telahdiidentifikasi lima reseptor dopamin, yang terbagi atas dua larn halusinasi akibat LSD karena senyawa ini dapatgolongan: serupa-D, (D, dan Dr) dan serupa-D\" (Dr, D3, DJ.Semua reseptor dopamin bersifat n'retabotropik. Aklivitas mengantagonis kerja perifer S-HT. Namun, tampaknyadopamin biasanya berupa hambatan lambat pada neuron- LSD bukan antagonis 5-HT dalarn SSP, dan tingkah lakuneuron SSP. Aktivitas yang demikian terlihat paling jelas akibat LSD yang khas rnasih terlihat pada hewan yangpada neuron-neuron substansia nigra yang mengandung nukleus raphc-nya dirusak. Neuron yang mengandungdopamin, yaitu tempat terjadinya aktivasi reseptor-D, yang 5-HT diperkirakan rnemiliki fungsi-fungsi pengatur, se-menrbuka kanal kalium dengan diperantarai G, coupling perti pengatur tidur, suhu, nafsu makan, dan kontrol terhadap neuroendokrin.protein.B. NoReprruepRrw PeptidaSaraf noradrenergik urnulnnya terdapat pada locus ceru- Banyak sekali peptida SSP yang telah diketahui menim-Ieus atau daerah tegmental lateral dari formasio reticularis. bulkan efek dramatis pada tingkah laku hewan percobaanMeskipun densitas serabut-serabut yang mempersarafi dan aktivitas saraf individu. Peptida tersebut sebagianberbagai daerah sangat berbeda, sebagian besar daerah besar telah dibuat pemetaan dengan teknik imunohisto-di SSP rnenerima input noradrenergik difus. Semua sub- kimia dan di dalamnya termasuk peptida-peptida opioidtipe reseptor noradrenergik bersifat metabotropik. Nore- (misal, enkefalin dan endorfin), neurotensin, substansi P,pinefrin menyebabkan hiperpolarisasi pada saraf dengan somatostatin, kolesistokinin, polipeptida intestinal vaso-meningkatkan konduktansi kalium. Efek ini diperantarai aktif, neuropeptida Y, dan thyrotropin-releasing hornrone, Se-oleh i'eseptor cr, dan banyak ditemukan pada saraf locus perti pada sistem saraf otonom perifer, peptida sering dijum-ceruIeus. Di berbagai daerah SSP, norepinefrir-r sebenarnya pai bersama dengan transmiter nonpeptida konvensionalmeningkatkan input eksitatori baik dengan mekanisme pada neuron yang sama. Contoh-bagus pendekatan yanglangsung maupun tidak langsung. Mekanisme tidak lang- dahulu digunakan untuk menetapkan peran peptida ter-sung adalah disinhibisi; yaitu, inhibisi neuron sirkuit lokal sebut di SSP didapat dari penelitian substansi P dan hu-dihambat. Mekanisme langsung adalah penghambatan bungannya dengan serabut sensorik. Substansi P berada

354 I 8AB 2',1 mengaktifkan reseptor CB1 di neuron prasinaps dan me- nekan pelepasan transmiter. Kanabinoid dapat berpe-di- dan dilepaskan dari neuron sensorik primer kecil yang ngaruh terhadap memori, kognisi, dan persepsi nyeritidak bermielin di medula spinalis dan batang otak, serta melalui mekanisme ini.menyebabkan EPSP lambat pada neuron sasaran. Sera-but sensorik ini diketahui meneruskan rangsangan nyeri REFERENSIsehingga kenyataan bahwa antagonis reseptor substansi Pdapat memodifikasi respons terhadap nyeri tipe tertentu Aizenman CD et al: Use-dependent changes in synaptic strengthtanpa menghambat responsnya merupakan hal yang me- at the Purkinje cell to deep nuclear synapse. Prog Brain Resngejutkan. Glutamat yang dilepaskan dari sinaps-sinapstersebut bersama substansi P dianggap berperan penting 2000;1.24:257.dalam proses transmisi rangsang nyeri. Substansi P pasti-nya terlibat dalam banyak fungsi lainnya sebab peptida Bredt DS, Nicoll RA: AMPA receptor trafficking at excitatoryini ditemukan pada banyak daerah di SSP yang tidak ber- synapses. Neuron 2003;40 :361,.hubungan dengan jaras nyeri. Catterall WA et al: Compendium of voltage-gated ion channels: Banyak dari peptida ini juga ditemukan di struktur- Calcium channels. Pharmacol Rev 2003;55:579.struktur perifer, termasuk sinaps-sinaps perifer. Peptida- Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG:Compendium of voltage-peptida tersebut diterangkan dalam Bab 6 dan17. gated ion channels: Sodium channels. Pharmacol RevNitrogen Oksida 2003;55:575.Sistem saraf pusat rnengandung nitric oxide synflrase (NOS)dalam jumlah besar, yang ditemukan di dalam kelompok Clapham DE et al: Compendium of voltage-gated ion channels:saraf tertentu. NOS saraf adalah suatu enzim yang di- Transient receptor potential channels. Pharmacol Revaktifkan oleh calcium-cahnodulin, dan aktivasirrya pada 2003;55:591.reseptor NMDA, yang meningkatkan calcium intrasel,menghasilkan pembentukan nitrogen oksida. Walaupun Fremeau RT, Jr et al: VGLUTs define subsets of excitatory neuronsperan fisiologi nitrogen oksida telah ditetapkan untuk and suggest novel roles for glutamate. Trends Neurosciotot polos vaskular, perannya dalam transmisi sinaps danplastisitas sinaps masih kontroversial. 2004;27:98.Endokanabinoid Freund TF, Katona I, Piomelli D:Role of endogenous cannabinoids in synaptic signalling. Physiol Rev 2003;83:1017.Bahan psikoaktif utama di cannabis, Ae-tetrahydrocanna-binol (ALTHC), mempengaruhi otak terutama melalui Gouaux E, MacKiruron R:Principles of selective ion hansport in channels and pumps. Science 2005;310:1,46L.aktivasi pada reseptor kanabiloid yang spesifik, CB1.CBL terdapat dalam jurnlah tinggi pada banyak daerah di Hall ZW: In An Introdtctiotr to Moleculor Neurobiology. Sinauer,otak, dan pada beberapa lemak otak endogen, termasukanandamida dan 2-arachidonylglycerol, yang dikenal se- 1992.bagai ligan CB1. Ligan-ligan ini tidak tersimpan, sepertihalnya neurotransmiter klasik, sebaliknya akan disintesis Hille B: Ionic Channels of Excitable Membranes, 3,,r ed. Sinauer,neuron dengan cepat sebagai respons terdapat depolarisasi 2001.dan influks calcium yang terjadi setelahnya. Hal lain Julius D, Basbaum AI: Molecular mechanisms of nociception.yang berbeda dari neurotransmiter klasik, yaitu bahwa Nature 2001;413:203.kanabinoid endogen dapat berfungsi sebagai pembawa Koles L, Furst S, Illes P: P2X and P2Y receptors as possible targetspesan sinaps retrograd. Kanabinoid ini dilepaskan dari of therapeutic manipulations in CNS illness. Drug Newsneuron pascasinaps dan berjalan mundur melewati sinaps, Perspect 2005;18:85 Malenka RC, Nicoll RA:Long-term potentiation - A decade of progress? Scien ce 1,999;285:\870. Mody I, Pearce RA: Diversity of inhibitory neurohansmission tlrrou gh GABA (A) recep tors. Trends Neuros ci 2004;27 :569. Moran MM, Xu H, Clapham DE: TRP ion channels in the nervous system. Curr Opin Neurobiol 2004;14:362. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka RC Molecular Neurophannacology. McGraw-Hill, 2001. Rudolph U, Mohler H: Analysis of GABAA receptor function and dissection of the pharmacology of benzodiazepins and general anethetics through mouse genetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol2004;4:475. Sudhof TC: The synaptic vesicle cycle. Annu Rev Neurosci 2004;27:509. Wilson RI, Nicoll RA: Endocannabinoid signaling in the brain. Science 2002;296:678.

Anthony l. Trevor, PhD, & Walter L. Way, MDPenggolongan satu obat ke dalam golongan hipnotik- ditunjukkan oleh obat golongan benzodiazepin dan oleh beberapa hipnotik terbaru yang memiliki mekanisme kerjasedatif menandakan bahwa obat tersebut mampu rnenim-bulkan sedasi (disertai redanya ansietas) atau mernbanLu seruPa.tidur. Karena mengandung berbagai variasi kimia, penggo-longan obat ini lebih didasari pada penggunaan klinis ke- KLASIFIKASI KIMIAWItimbang kesamaan struktur kimia. Ansietas dan gangguantidur adalah masalah yang lazim ditemui sehingga hipno- Golongan benzodiazepin merupakan hipnotik-sedaliftik-sedatif banyak diresepkan di seluruh dunia. yang banyak diperg,rnakan. Semua struktur yang disajikanffi I. FARMAKOLOGI DASAR dalam Gambar 22-2 adalah 1,,4-benzodiazepin, dan sebagi- an besar mengandung gugus karboksamid dalam struktur HIPNOTIK.SEDATIF cincin heterosiklik beranggotakan-7. Satu substituen di po- sisi 7, seperti gugus halogen atau nitro, diperlukan untukSedatif yang efektif (ansiolitik) harus dapat mengurangiansietas dan berefek menenangkan. Tingkat depresi sistem menimbulkan aktivitas hipnotik-sedatif. Strukrur ftiazo-saraf pusat yang disebabkan oleh sedatif haruslah lebih lam dan alprazolam mencakup penambahan cincin triazolkecil daripada efektivitas terapi yang dimiliki. Hipnotikharus dapat menimbulkan kantuk dan menolong timbul- pada posisi-1,2.nya serta mempertahankan keadaan tidur. Efek hipnotik Struktur kimiawi beberapa hipnotik-sedatif yang lebihlebih mendepresi sistem saraf pusat daripada sedasi danmudah dicapai oleh kebanyakan obat dalam golongan fua dan jarang digunakan, termasuk beberapa barbiturat,sedatif hanya dengan meningkatkan dosis. Depresi ber- disajikan pada Gambar 22-3. Struktur kimiawi glutetimidtingkat fungsi sistem saraf pusat yang berkaitan dengan dan rneprobamat agak unik, tetapi efek farmakologiknyadosis obat adalah ciri kebanyakan hipnotik-sedatif. setara dengan golongan barbiturat. Kedua obat ini mulai jarang digunakan di klinis. Beberapa senyawa yang struk-Namun, masing-masing obat berbeda dalam hubungan lur kimiawinya lebih sederhana, seperti etanol (Bab 23)antara dosis dan tingkat depresi sistem saraf pusat. Dua dan kloral hidrat, juga terrnasuk dalam golongan hipnotik-contoh hubungan dosis-respons ini disajikan pada Gambar22-1. Kemiringan linear, yang ditunjukkan oleh obat A, sedatif.adalah khas milik kebanyakan hipnorik-sedatif yang lebihtua, seperti golongan barbiturat dan alkohol. Peningkatan Koma ObatAdosis obat-obat tersebut lebih dari yang diperlukan unfuk Obat Bhipnosis dapat menimbulkan keadaan anestesi umum' Jika Anestesiadosis ditinggikan lagi, hipnotik-sedatif yang lebih tua ini dapat menekan pusat Pemapasan dan pusat vasomotor (Ldi medula oblongata, menimbulkan koma dan kematian. @ U) HipnosisDeviasi dari hubungan linier dosis-respons ini, seperti v yang diperlihatkan oleh obat B, memerlukan proporsi dosis ct yang lebih besar untuk menimbulkan depresi susunan lrJ saraf pusat yang lebih dalam daripada hipnosis. Hal ini Sedasi Peningkatan dosis Gambar22-1. Kurva hubungan dosis-respons dua hipnotik- sedatif hipotetis.355

3s6 t B^Bi2 san (Bab 30). Obat antidepresan saat ini banyak digunakan dalam tatalaksana gangguan ansietas kronik. Beberapa Baru-baru ini, telah diperkenalkan beberapa obat agen antihistaminik, seperti hidroksizin dan prometazin (Bab 16), juga menimbulkan sedasi. Obat-obat ini umum-untuk gangguan tidur yang memiliki struktur kimiawi nya juga mempunyai efek yang nyata pada sistem sarafyang baru. Walaupun secara struktural tidak terkait de- otonom perifer. Beberapa antihistaminik yang memilikingan golongan benzodiazepin, zolpidem, suatu imidazo- efek sedasi tersedia sebagai obat tidur yang bebas diperjual-piridin, zaleplon, suatu pirazolopirimidiry dan eszopiklon, kan (oaer- the - coun t e r).suatu siklopirolon (Gambar 22-4), memiliki mekanisme Farmakokinetikkerja yang serupa, seperti dijelaskan berikut ini. Eszopiklonadalah (S)-enansiomer zopiklon, yakni suatu hipnotik yang A. Aesonpsl DAN DtsrRtgusltelah tersedia di luar Amerika Serikat sejak 1989. Ramel-teon, suatu agonis reseptor melatonin, adalah hipnotik baru Laju absorpsi oral tiap hipnotik-sedatif berbeda-beda ber-(lihat Kotak: Ramelteon). Buspiron adalah agen ansiolitik gantung pada berbagai faktor, termasuk sifat kelarutan-awitan-lambat yang kerjanya agak berbeda dengan hipno- nya dalam lemak (lipofilisitas). Sebagai contoh, absorpsitik-sedatif konvensional (lihat Kotak: Buspiron). Golongan obat lainnya yang mempunyai efek sedatifadalah antipsikotik (Bab 29), dan berbagai obat antidepre-/'\ ttrl 08 N z-ol\ Diazepam Klordiazepoksid Flurazepam il{0 IDesmethyldlazepam Oxazepam Lorazepam Nitrazepam Triazolam Alprazolam Gambar 22-2. Struktur kimiawi golongan benzodiazepin.

OBAT HIPNOTIK-SEDATIF I 357 0HN---{ R1:-CH2-CH3 R1:-CH2-CH=CH, q:-CH-CH2-CH2-CH3oJ\r't s \Rr: - - -R2: CH CH2- CH2 CH3 I cHs o ,/'n^, cHsHN-_1 Pentobarbital Secobarbital 0Barblturate nucleus Phenobarbital o l\"' HO- il -H2N C-0-CHz-C -CH2-O- C -NH2 )cH- ccr, HO' cHrGGlulutettehitmhidime ide Meprobamate Chloral hydrateGambar 22-3. Struktur kimiawi golongan barbiturat dan hipnotik-sedatif lainnyatriazolam berlangsung sangat cepat dan absorpsi diaze- krosomal (reaksi fase I), termasuk N-dealkilasi dan hidrok-pam dan metabolit aktif klorazepat lebih cepat daripada silasi alifatik yang dikatalisis oleh isozim sitokrom P450,benzodiazepin lain yang umum digunakan. Klorazepat terutama CYP3A4. Metabolitnya kemudian berkonjugasisuatu bakal obat Qtrodrug), dikonversi menjadi bentukaktifnya, yakni desmetildiazepam, melalui proses hidro- (reaksi fase II) membentuk glukuronida yang diekskresilisis asam di lambung. Sebagian besar barbiturat dan hip-notik-sedatif terdahulu, demikian juga beberapa hipnotik Zolpidemterbaru (eszopiklon, zaleplon, zolpidem), cepat diabsorpsi Zaleplonke dalam darah pada pemberian oral. (4 Kelarutan dalam lemak sangat berperan menentukanlaju masuknya hipnotik-sedatif tertentu ke dalam sistem osaraf pusat. Sifat ini, yang dimiliki oleh triazolam, tiopen- Eszopiclonetal (Bab 25), dan beberapa hipnotik terbaru, berperan me- Gambar 22-4. Struktur kimiawi beberapa hipnotik terbarunimbulkan awitan cepat obat-obat tersebut dalam sistemsaraf pusat. Semua hipnotik-sedatif melewati sawar plasenta padawaktu kehamilan. Jika diberikan pada masa prapersalin-an, hipnotik-sedatif dapat rnenekan berbagai fungsi vitalneonatus. Hipnotik-sedatif juga ditemukan dalam air susuibu dan dapat menimbulkan efek depresi pada bayi yangdisusui.B. BrornnrusroRMAsrPerubahan metabolik menjadi metabolit yang lebih larutair perlu untuk membersihkan hipnqtik-sedatif daritubuh. Dalam hal ini, sistem enzim pemetabolisasi obatyang dimiliki oleh rnikrosom hati sangatlah penting. Be-berapa hipnotik-sedatif dikeluarkan dari tubuh dalambentuk yang tidak berubah sehingga wakru-paruh elimi-nasinya terutama bergantung pada laju transformasi me-taboliknya.1. Benzodiazepin-Metabolisme hati bertanggung jawabterhadap pembersihan semua benzodiazepin. Pola danlaju metabolisme bergantung pada masing-masing obat.Kebanyakan benzodiazepin mengalami fase oksidasi mi-

358 I BAB22Reseptor melatonin diperkirakan terlibat dalam memper- lisme lintas-pertama yang ekstensif, membentuk metabolittahankan irama sirkadian yang mendasari siklus tidur- aktif dengan waktu-paruh yang lebih lama (2-5 jam) dari-terjaga (Bab 16). Ramelteon, suatu hipnotik baru yang di- pada obat induknya. lsoform CYP1A2 sitokrom p450 sangatresepkan khusus untuk pasien yang mengalami gangguan berperan dalam metabolisme ramelteon; obat ini tidak boleh digunakan bersama dengan fluvoksamin (pengham-tidur, adalah suatu agonis pada reseptor melatonin MT, dan bat CYP142) dan sebaiknya digunakan dengan hati-hatiMT2 yang terletak di nuclei suprachiasmaticum otak. Obat pada penderita disfungsi hati. Efek simpang ramelteonini tidak berefek langsung pada neurotransmisi GABAergik meliputi rasa pusing, somnolen, kelelahan, dan perubahandalam sistem saraf pusat. Pada studi polisomnografi pasien- endokrin, seperti penurunan testosteron dan peningkatanpasien insomnia kronik, ramelteon dilaporkan menurunkan prolaktin. Ramelteon bukanlah substansi yang dapat di-periode latensi menuju fase tidur persisten tanpa disertai kontrol.gejala putus-obat atau rebound insomnia. Obat ini cepatdiabsorpsi pada pemberian oral dan mengalami metabo-ke dalam urine. Namun, kebanyakan metabolit fase I ben- Terbentuknya metabolit aktif mempersulit penelitianzodiazepin bersifat aktif, dan beberapa memiliki waktu-paruh yang lebih lama (Gambar 22-5). Sebagai contoh, mengenai farmakokinetik benzodiazepin pada manusiadesmetildiazepam, yang memiliki waktu-paruh eliminasi karena waktu paruh eliminasi obat induk hanya sedikitlebih dari 40 jam, adalah metabolit aktif klordiazepoksid, berkaitan dengan lamanya efek farmakologik. Benzodiaze-diazepam, prazepam, dan klorazepat. Alprazolarn dan pin yang obat induk atau metabolit aktifnya mempunyaitriazolam mengalami a-hidroksilasi, dan metabolit yang waktu paruh panjang lebih rnungkin menimbulkan efekdihasilkan tampaknya memiliki efek farmakologik yang kumulatif pada dosis berlipat. Efek kumulatif dan efeklebih pendek karena akan cepat berkonjugasi, membentuk sisa, seperli kanfuk yang berlebihan, tampaknya kurangglukuronida yag tidak aktif. Waktu paruh eliminasi tria- ditimbulkan oleh obat-obat seperti estazolam, oksazepam,zolam yang singkat (2-3 jam) membuablya lebih diguna- dan lorazepam, yang mempunyai waktu paruh lebihkan sebagai hipnotik ketimbang sedatif. pendek dan dimetabolisme langsung menjadi glukuronida yang tidak aktif. Beberapa sifat farmakokinetik beirzodia- Chlordiazepoxide \lDiazepam Prazepam Klorazepat (lnaktifl / I Desmethyldiazepam* Alprazolam dan triazolam I YDesmethylchlordiazepoxide* I Demoxepam* I I Oxazepam* v Metabolit alfa-hidroksi* Hidroxyethyl- I flurazepam* -/ Lorazepam Desatkyt-Flurazepam flurazepam' \*Gambar 22-5. Biotransformasi benzodiazepin. (cetak tebal, obat yang tersedia untukpenggunaan klinis di berbagai negara; *, metabolit aktif.)

OBAT HIPNOTIK-SEDATIF I 359BUSPIRON ',, .,' .. ,:Buspiron memiliki efek ansiolitik selektif, dan ciri farma- droksilasi dan dealkilasi, membentuk beberapa metabolitkologiknya berbeda dengan obat lain yang dijelaskan aktif. Metabolit utamanya adalah 1-(2-pirimidil)-piperazin (1-PP), yang memiliki kerja menyekat adrenoseptor-q2 dandalam bab ini. Buspiron meredakan ansietas tanpa menye- masuk ke dalam sistem saraf pusat untuk mencapai kadarbabkan efek sedasi, hipnosis, ataupun euforia yang nyata. yang lebih tinggi daripada obat induknya. Peran 1-PP (ka-Tidak seperti benzodiazepin, buspiron tidak memiliki efek laupun ada) dalam kerja sentral buspiron masih belum di-antikonvulsan atau pelemas otot. Buspiron tidak berinte- ketahui. Waktu-paruh eliminasi buspiron adalah 2-4 jam,raksi langsung dengan sistem GABAergik. Obat ini dapat dan disfungsi hati dapat memperlambat pembersihannya. Rifampin, suatu penginduksi sitokrom P450, menurunkanmenunjukkan sifat ansiolitiknya dengan bekerja sebagai waktu-paruh buspiron; penghambat CYP344 (eg, eritromi-agonis parsial pada reseptor 5-HT,o otak, tapi buspiron sin, ketokonazol) meningkatkan kadarnya dalam plasma.juga memiliki afinitas terhadap reseptor dopamin D, otak.Penghentian obat secara mendadak pada pasien peng- Buspiron lebih sedikit menyebabkan gangguan psiko-guna buspiron tidak menyebabkan ansietas rebound motor ketimbang benzodiazepin dan tidak mempengaruhi kemampuan mengemudi. Obat ini tidak memperkuat efekatau tanda-tanda putus-obat. Obat ini tidak efektif mem- hipnotik-sedatif konvensional, etanol, atau antidepresan triksiklik, dan pasien berusia lanjut tampaknya tidak lebihblokade sindrom putus-obat akut akibat penghentian sensitif terhadap kerja buspiron. Dapat timbul takikardia,mendadak benzodiazepin atau hipnotik-sedatif lainnya. palpitasi, kebingungan, gangguan gastrointestinal, dan pa- restesia serta konstriksi pupil yang bergantung pada dosis.Buspiron memiliki sedikit kemungkinan untuk disalahgu- Tekanan darah dapat meningkat pada pasien yang meng- gunakan penghambat MAO.nakan. Sangat berbeda dengan benzodiazepin, efek an-siolitik buspiron mungkin memerlukan waktu lebih dariseminggu untuk menetap, membuatnya tidak cocok digu-nakan dalam tatalaksana keadaan ansietas akut. Obat inidigunakan dalam keadaan ansietas umum tapi kurangefektif mengatasi serangan panik. Buspiron cepat diabsorpsi per oral tapi mengalami me-tabolisme lintas-pertama yang ekstensif melalui reaksi hi-zepin terpilih dijabarkan pada Tabel 22-1 . Metabolisrne metabolit inaktif oleh aldehid oksidase hati dan sisanvabeberapa benzodiazepin yang umuln digunakan, seperti oleh sitokrom P450 isozim CYP3A4. Waktu-paruh obatdiazepam, midazolam, dan triazolar-n, dipengaruhi oleh ini adalah sekitar 1 jam. Dosisn)/a harus diturunkan padapengharnbat dan penginduksi isozim P450 hati (lihat pasien gangguarr hati darr pasien berusia lanjut. Simetidin, vang merrghambat alclehid dehidrogenase dan CYP3A4,Bab 4). sangat meningkatkan kadar plasma puncak zaleplon. Eszo- piklon climetabolisasi oleh sitokrom P450 hati (terutarna2. Barbiturat-Kecuali fenobarbital, hanva sedikit barbi- CYP3A4), r.nembentuk derivat N-oksida inaktif dan des-turat yang diekskresi tanpa mengalar.ni perubahan. Jalur rnetileszopiklon aktif lemah. Waktu-paruh eliminasi eszo-metabolik utamanya meliputi oksidasi oleh enzim hati, piklon adalah sekitar 6 jam dan menranjang pada pasienmembenfuk alkohol, asam, dan keton, 1'ang dijumpai berusia lanjut serta dengan adanya penghambat CYP3A4dalar.n urine sebagai konjugat glukuronida. Laju keselu- (eg, ketokonazol). Pengirrduksi CYP3A4 (eg, rifampin) r.ne- ningkatkan metabolisme eszopiklon di hati.ruhan rnetabolisme di hati manusia berganturrg pada C. Ersxnesrmasing-masing obat, tapi (kecuali tiobarbiturat) biasanyalambat. Waktu-paruh elirninasi sekobarbital dan pento- N4etabolit hipnotik-sedatif larut-air, yang sebagian besarbarbital berbeda-beda untuk tiap individu, berkisar dari 18 dibentuk dari konjugasi berbagai metabolit fase I, dieks-hingga 48 jam. Waktu-paruh elirninasi fenobarbital pada kresikan terutama melalui girrjal. Pada keban1,6k31 l251tt, perubahan fungsi ginjal tidak meurpengaruhi elirninasimanusia adalah 4-5 hari. Pelipatan dosis obat ini dapat obat indukrrya. Fenobarbital diekskresikan ke dalarnnenimbulkan efek kurnulatif . urine dalam bentuk tidak berubah sar.npai jurnlah tertentu3. Hipnotik terbaru-Pada pemberian oral dalam sediaan (20-30% pada rnanusia), dan laju elimirrasinya dapat di-standar, zolpidem mencapai kadar puncak plasr.na dalam tingkatkan secara bermakna dengan alkalinisasi urine. Halwaktu 1,6 jam. Sediaan lepas bifasik memperpanjang ka-darnya dalarn plasma selanla sekitar 2 jam. Zolpidern ini sebagian disebabkan oleh peningkatan ionisasi padacepat dimetabolisasi menjadi metabolit inaktif melalui ok- pH basa, karena fenobarbital adalah asam lemah dengansidasi dan hidroksilasi oleh sitokrom P450 hati, termasukolel'r isozirn CYP3A4. Waktu-paruh elin-rinasi obat adalah pK^7,4.1,5-3,5 jarn, dan pembersihannya nlenurun pada pasienberusia lanjut. Zaleplon terutatua din\"retabolisasi menjadi

360 I BAB22Tabel 22-1. Sifat farmakokinetik beberapa benzodiazepin dan hipnotik terbaru pada manusia.Alprazolam 1-2 12-15 Absorpsi per oral cepatchrordiazepoxide 2-4 rs-40 ilil;iid; ;ili;; ;;l;il;;;irk-;;lM,Clorazepate 1-2(nordiazepam) 50-100 bioavailabilitasnya tidak teraturDiazepam 1-2 20-80 Bakal obat; terhidrolisasi menjadi bentuk aktif di dalam lambungEszopicloneFlurazepam 1-2 40-1 00 Metabolitnya aktif; melalui suntikan lM, bioavailabilitasnya tidak teraturLorazepam 1-6 10-20 'r0-20 Metabolit aktifnya sedikitOxazepam 2-4 10-40 2-3 Metabolitnya aktif dan memiliki waktu-paruh yang.L:\"lq::r.ll 2-3 1-2 panjang 1 ,5-3,5Triazolam Tidak ada metabolit akti{Zaleplon <1 Tidak ada metabolit akti{Zolpidem 1-3 Absorpsi per oral lambat Awitan cepat; durasi kerja singkat Dimetabolisasi melalui aldehid dehidrogenase Tidak ada metabolit aktiflMeliputi waktu-paruh berbagai metabolit utama.D. Farron vANG MEMpENGARUHT Broorsposrsr molekular reseptor GABAA di membran neuron sistem saraf pusat. Reseptor ini, yang berfungsi sebagai kanalBiodisposisi hipnotik-sedatif dapat dipengaruhi oleh ber-bagai faktor, terutama perubahan pada fungsi hati akibat ion klorida, diaktifkan oleh neurotransmiter GABA yangpenyakit atau peningkatan atau penurunan aktivitas enzirnmikrosom karena obat (lihat Bab 4). bersifat merrghan'rbat (lihat Bab 21). Pada pasien yang berusia sangat lanjut dan pada pasien Reseptor GABA^ rnemiliki struktur pentamerik yangpenvakit hati berat, waktu-paruh elirninasi hipnotik-se-datif sering meningkat secara bermakna. Pada kasus-kasus tersusun atas lima subunit (tiap suburrit rneuriliki empattersebut, pemberian hipnotik-sedatif dalam dosis vang ranah trans-membran 1'ang merryebar) yang dipilih dariberlipat dapat berefek hebat pada sistem saraf pusat. berbagai golorrgan polipeptida (\", 9, y, 6, e, n, p, dll.). Ber- bagai subunit golongan-golongan tersebut telah berhasil di- Aktivitas enzrm mikrosom hati dalam memetabolisasiobat dapat meningkat pada pasien vang telah lama meng- kenali, misalnya, enarn o. yang berbeda, empat B, dan tiga 1.gunakan hipnotik-sedatif terdahulu (induksi enzim; lihat Suatu rnodel kompleks makrornolekular reseptor GABAA-Bab 4). Barbiturat (terutama fenobarbital) dan meprobamat kanal ion klorida hipotetis disajikan dalarn Gambar 22-6.paling sering rnenyebabkan efek ini, yang berakibat padapeningkatan rnetabolisme obat ini, dan juga obat lainnya, Isoform utama reseptor GABA^ yang terdapat didalarn hati. Biotransformasi agen farmakologik lain yang berbagai daerah di otak tersusun atas dua subunit cr, danmeningkat akibat induksi enzim oleh barbiturat adalah dua subunit B, serta satu subunit y.. Dalam isoform ini,mekanisme potensial yang rner-rdasari interaksi obat (Apen-diks II). Sebaliknya, penggurlaan berkepanjangan benzo- situs ikatan GABA terletak di antara subunit u, dan p, yangdiazepin dan berbagai hipnotik terbaru tidak rnengubahaktivitas enzin'r yang memetabolisasi obat. berdekatan, dan kantung ikatan untuk berrzodiazepin (situs BZ reseptor GABAA) terletak di antara subunit cr,Farmakodinamik Benzodiazepi n, Barbiturat,& Hipnotik Terbaru dan y,. Narnun, reseptor GABAA di berbagai tempatA. Fnnmnxolocr Molrruun Resepron GABA^ dalam sistem saraf pusat terdiri atas beragam kombinasiBenzodiazepin, barbiturat, zolpidem, zaleplon, eszopiklon, subunit esensial, dan benzodiazepin berikatarr dengandan berbagai obat lair-rr-rya berikatan dengan komponen sebagian besar reseptor ini, termasuk isoforrn reseptor yang mengandung subunit cL,, (r3, dan crr. Barbiturat juga berikatan dengan berbagai isoform reseptor GABA,, tapi pada tempat yang lain dengan benzodiazepin. Berbeda dengan benzodiazepin, zolpidern, zaleplon, darr eszopi- klon berikatan secara lebih selektif karena obat-obat ini hanya berikatan dengan isoforr.n reseptor GABA^ yang rnengandung subunit a,. Heterogenitas reseptor GABA^

i:e - ,1, OBAT HIPNOTIK-SEDATIF / 361 lf:i*5d'{ teris tanpa secara langsung rnengaktifkan reseptor GABA -, l atau rnernbuka kanal klorida yang terkait. Penguatan kon- , duktansi ion klorida 1'ang dipicu oleh interaksi berrzodia- zepin dengan GABA rnenyebabkan peningkatan frektrcnsilntrasel kejadiarr terbukan)'a kanal. Kanal lon Barbiturat juga mernfasilitasi kerja GABA di berbagai tempat di sistem saraf pusat, tetapi-berbeda dengan ben-Gamhar22-6. Model kompleks makromolekular reseptor zodiazepin-barbiturat tampaknya meningkatkan darri-siGABAo-kanal ion klorida (model lainnya dapat diajukan). terbukanya kanal klorida bergerbarrg-GABA. Pada kon-Sebagai suatu glikoprotein heterooligomerik, kompleks sentrasi tirrggi, barbiturat dapat juga bekerja sebagaiini tersusun atas lima subunit atau lebih yang tersebar di GABA-mir.netik, mengaktivasi kanal klorida secara lang-membran. Berbagai bentuk subunit cr, p, dan y tersusun sung. Efek ini r.nelibatkan situs pengikatan yang berbedadalam beragam kombinasi pentamerik sehingga reseptor dengan situs pengikatan benzodiazepin. Kerja barbiturat kurang selektif c-libandingkan dengan benzodiazepin, ka-GABA^ memperlihatkan heterogenitas molekular. GABA rena barbifurat juga menekan kerja neurotransmiter eksi- tasi (eg, asam glutamat) dan mer-rinrbulkan efek men.rbrantampaknya berinteraksi dengan subunit cr atau p yang nonsinaptik setara dengan efeknya pada neurotransmisimemicu pembukaan kanal klorida, mengakibatkan CABA. Kenrajer.nukan situs kerja barbiturat ini nrungkir.r menjadi dasar kemanlpuann)'a r-rrenginduksi anestesihiperpolarisasi membran. lkatan benzodiazepin dengan sernpurna dalam pembedahan (lihat Bab 25) darr dasar efek depresan sentralnya 1'ang lebih menonjol (yang me-subunit T atau dengan area pada u.nrt a yang dipengaruhi nyebabkan batas kear-nanarlrlya rendah) dibandingkanoleh unit 1 memfasilitasi proses pembukaan kanal tapi tidaksecara langsung memulai arus klorida. (Dimodifikasi dan dengan benzociiazepin dan l'ripnotik terbaru.direproduksi, atas izin, dari Zorumski CF, lsenberg KE: lnsights C. Lrcnru Teupnr lxnrnru Beruzoornzeprruinto the structure and function of GABA receptors: lonchannels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991;148162.) Konrponen makromolekul kanal ion klorida-reseptormurlgkin nenjadi dasar molekular beraganr ke{a farnra- CABA,\ yang berfungsi sebagai ternpat ikatan benzo-kologik benzodiazepin dan obat terkait (lihat Kotak: Hete- diazepirr merrunjukkan heterogenitas (lihat Kotak: Keser-rogenitas & Selektivitas Farr.nakologik Reseptor GABA). bagunaan Kompleks Reseptor GABA Kanal Klorida). Tiga macaur interaksi ligtrn reseptor berrzodiazepin telah Berbeda dengan GABA itu sendiri, benzodiazepin dan clilaporkan, 1,akni: (1) Agonis rremuclahkan kerja GABA,hipnotik-sedatif lainnya merniliki afinitas yarrg rendah cian interaksi iui terjacli pacla obat berrzodiazepin cli ber-terhadap reseptor GABAB, yang diaktivasi oleh obat spas- bagai ternpat ikntarr BZ. Seperti clicatat di atas, obat-obat norrberrzodiazepin, seperti zolpidem, zaleplon, darr eszo-rnolitik baclofen (lihat Bab 2l dan27). piklorr, aclalah agonis yang selektif terhadap tempat BZ vang rlemiliki subunit u,. Diperkirakan terdapat liganB. NeunornnMAKoloct agorris endogerr untuk situs ikatan BZ, karena. suatu baharr kimia nrenyerupai-benzodiazepin telah clitemukanAsam gama-aminobutirat (GABA; gnnmttt-atninohutyric clalan.r jaringan otak binatang yang belum pernah terpajarracid) adalah neurotransnriter penghambat utama pada benzodiazepin. Nlolekul rronbenzodiazepin yang mem-sistern saraf pusat (Bab 21). Penelitian elektrofisiologik punvai afinitas terhadap situs BZ c{i reseptor GABA,\menurijukkan bahwa benzodiazepin memperkuat inhibisi juga telal-r ditemukan dalarn otak uranusia. (2) AntagonisGABAergik pada sernua tingkat neuroaksis, termasuk clikarakter\"isasikarr oleh ttrrunan benzodiazepiu sirrtetikmedula spinalis, hipotalamus, hipokampus, substansia flumazenil, yang memblokacle kerja benzocliazepin, eszo- piklon, zaleplon, dan zolpiclem tetapi tic-lak mengantago-nigra, korteks serebeli, dan korteks serebri. Benzodiazepin nisasi kerja barbiturat, rneprobamat, atau etanol. Neuro- peprtida endogen tertentu juga mar.npu n'renyekat interaksitampaknya meningkatkan efisiensi inhibisi sinaptik benzodiazepin dengan situs ikatarr BZ. (3) Agonis inversiCABAergik. Ber-rzodiazepirr tidak menggarrtikan GABA, bekerja sebagai urodulator alosterik negatif fungsi re- septor-CABA. lrrteraksinl'a dengan situs BZ cli reseptortetapi tampaknya meningkatkan efek GABA secara alos- CABA \ dapat nrctitrtbrrlknt ansietas dan kejang, suafu trksi 1'ang telah c-litr,rnjukkan oleh berbagai sen1,awa, terutama

362 I BAB22Berbagai penelitian pada mencit yang dirancang secara Di lain pihak, mencit dengan mutasi histidin-arginin selektifgenetis telah menunjukkan bahwa berbagai kerja farma- pada subunit cr2 reseptor GABA^ menunjukkan resistensikologik benzodiazepin dan obat lainnya yang memodulasi selektif terhadap efek antiansietas benzodiazepin. Ber-kerja GABA dipengaruhi oleh komposisi subunit yang dasarkan penelitian pada tipe ini, subunit or reseptorterkumpul untuk menyusun reseptor GABAo. Benzodiazepin GABA^ tampaknya memperantarai efek sedasi, amnesia,hanya berinteraksi dengan reseptor GABA^ otak, yang dan mungkin efek antikejang benzodiazepin, sementaramemiliki subunit a (1,2,3, dan 5) yang menyimpan residu subunit o., terlibat dalam kerja benzodiazepin sebagaihistidin dalam ranah terminal-N. Berbagai galur mencit, ansiolitik dan pelemas otot. Penelitian lainnya mengenaiyang telah disisipi mutasi titik (point) sehingga histidin mutasi menunjukkan bahwa suatu subtipe a, setidaknyapada subunit o.,nya berubah menjadi arginin, menunjukkan berperan dalam gangguan ingatan yang disebabkan olehresistensi terhadap efek sedasi dan amnesia benzodiazepin, benzodiazepin. Harus diperhatikan bahwa penelitian-pe-tapi efek ansiolitik dan pelemas ototnya tidak berubah.Binatang ini juga tidak responsif terhadap kerja hipnosis nelitian yang melibatkan manipulasi genetik reseptorzolpidem dan zaleplon, dua obat yang berikatan secara GABA^ ini menggunakan model hewan pengerat untukselektif ke reseptor GABAA yang mengandung subunit a,. meneliti kerja ansiolitik dan amnesia berbagai obat.p-karbolin, misalnya, rr-butil-B-karbolin-3-karboksilat (B- Efek hipnotik-sedatif pada tiap tahapan tidur bergantur-rgCCB). Selanr kerja langsurrgnya, molekul ini dapat mem- pada beberapa faktor, seperh jenis obat, dosis, dan fre-blokade efek benzodiazepirr. kuensi pemberiannya. Efek benzodiazepin dan l-ripnotik- sedatif yang lebih tua terhadap pola tidur norrnal yang Arti fisiologik modulator endogen fungsi GABA di biasanya muncul aclalal-r sebagai berikut: (1) penurunan masa laten mulainya tidur (waktu jatuh tertidur); (2) pe-sistem saraf pusat tetap belum jelas. Hingga saat ini, belurn rringkatan lar.nanya tidur NREM tahap 2; (3) penurunanditetapkan bahwa ligar-r endogen putatif situs ikatan BZ lamanya tidur REIvt; dan (4) penurunan lamanya tidur ge-berperan mengendalikan ansietas, pola tidur, atau ekspresi lornbang lambat NREM tahap 4. Semua hipnotik terbaruperilaku fungsi sistem saraf pusat yang khas. menurunkarr nrasa laten nrenuju tidur persisten. Zolpidem menurunkan tidur REM tapi sedikit berefek pada tidurD. Ttrucxararu Erex TrnxnoAP ORGAN gelorrrbang-larrrbat. Zaleplon lnelnperpendek masa laten1. Sedasi-Benzodiazepin, barbiturat, dan sebagian besar awitan tidur dengarr efek y,arrg kecil pada total rvaktu tidur,hipnotik-sedatif merniliki efek menenangkan serta nlenu- tidur NREM, atau REM. Eszopiclone r.neningkatkan totalrunkan ansietas pada dosis yang relatif kecil. Nanrun, \4,aktu tidur, terutama melalui perringkatan tidur NREMpada sebagian besar kasus, aksi ansiolitik hipnotik-seda- tahap 2, dan pada dosis kecil, hanya sedikit berefek padatif ini diikuti oleh efek depresan terhadap fungsi psiko- pola tidur. Pada dosis tertinggi yang direkomendasikan,notor dan kognitif. Pada model hewarr percobaan, benzo-diazepin dan hipnotik-sedatif )/ang lebih tua rnampu eszopiklon menurunkan lidur REM.menghilangkan hambatan perilaku yang disupresi oleh Awitan ticlur yang lebih cepat dan pemanjanganhukuman. Disinhibisi ini diseir\"nbangkan derrgan efek an-tiansietas hipnotik-sedatif, dan hal ini tan'rpaknya tidak tahap 2 mungkin merupakan efek 1'6119 berrnanfaat secaraselalu dirniliki oleh semua obat yang berefek sedasi, misal- klinis. Namun, llakna efek hipnotik-sedatif pada tidurnya, antidepresan trisiklik dan antihistarnin. Narnun, dis- REM dan tidur gelombang-lambat belum jelas. Interupsiinhibisi perilaku yang dulunya tersupresi mungkin lebih tidur REM derrgan ser.rgaja men)/ebabkan ansietas dan iri-terkait dengan efek disinhibisi hipnotik-sedatif terhadal.r tabilitas, diikuti dengarr peningkatan rebomtd tidur REM diberbagai perilaku, seperti euforia, gangguan pengarnbilankeputusan, dan kehilangan kontrol diri sendiri, yang dapat akhir percobaan. Pola \" rebolnld REM\" yang serupa dapatterjadi pada dosis dalam kisaran yang cligunakan untuk dijumpai setelah hipnotik-sedatif yang lebih tua dihenti-mengatasi ansietas. Benzodiazepin juga memiliki efek am- kan rnendadak, terutama jika obat yang rnemiliki durasinesia anterograd (tidak rnampu rnengingat kejadian yangterjadi selarna obat bekerja). kerja singkat (misalnya, triazolanr) digunakar-r dalam dosis tinggi. Jika penggunaan zolpider.n dan hipnotik terbaru2. Hipnosis-Per definisi, semua hipnotik-sedatif nrerrye- diherrtikan, reholtrld REM terbukti jarang terjadi. Namun,babkan tidur jika diberikan dalam dosis yang cukup tinggi. insor\"nnia rebowtd terjadi pacla zolpiclem dar-r zaleplon jika digunakan dalarn dosis yarrg lebih tinggi. Walaupun

dapat terjadi penurunan tidur gelombang-lambat, tidak OBAT HIPNOTIK.SEDATIF I 363dilaporkan terjadinya gangguan sekresi hormon hipofisis pam, nitrazepam, lorazepam, dan diazepam-cukup se-atau adrenal ketika barbiturat dan benzodiazepin diguna- lektif digunakan secara klinis dalarn tatalaksana kejangkan sebagai hipnotik. Penggunaan hipnotik-sedatif lebih (lilrat Bab 24). Dari golongan barbiturat, fenobarbital dandari 7-2 minggu menimbulkan toleransi pada efeknya metarbital (diubah menjadi fenobarbital di dalam tubuh)terhadap pola tidur. efektif dalam terapi kejang umum tonik-klonik. Zolpidern, zaleplon, dan eszopiklon tidak rnemiliki aktivitas anti-kon-3. Anestesi-Seperti disajikan pada Gambar 22-1, dosis vulsan, mungkin karena ikatarurya pada isoform reseptortinggi hipnotik-sedatif tertentu akan menekan susunan GABAA lebih selektif daripada benzodiazepin.saraf pusat ke titik yang dikenal sebagai stadium III anestesiumum (lihat Bab 25). Kecocokan suatu agen tertentu seba- 5. Relaksasi otot-Beberapa hipnotik-sedatif, kl-rususnyagai tambahan dalarn anestesi terutalla bergantung pada anggota kelompok karbamat (misalnya, meprobamat) dansifat fisikokirnianya yang menenfukan kecepatan awitan benzodiazepin, mempunyai efek inhibisi terhadap refleksdan durasi kerjanya. Di antara barbiturat, tioperrtal dar-r polisinaptik dan transmisi internunsial, dan pada dosismetoheksital bersifat sangat larut-lernak, cepat menembus tinggi, dapat menekan transrnisi pada taut neurolnus-jaringan otak setelah pemberian intravena sehingga baik kular otot rangka. Suatu kerja selektif jer-ris ini yang mere-digunakan untuk induksi anestesi. Redistribusi jaringan laksasi otot dapat diperiihatkan pada hewan dan telahyang cepat (bukan eliminasi cepat) bertanggung jawab atas dinl'312Lut-r berrnanfaat merelaksasi otot volunter yangsingkatnya kerja obat ini; suatu sifat yang menguntungkan belkontraksi pada penyakit sendi atau spasme otot (lihat Fannakologi Klinis). Relaksasi otot bukan rnerupakan ciridalam pemulihan anestesi. kerja zolpidem, zaleplon, dan eszopiklon. Benzodiazepin-termasuk diazeparn, lorazepam, dan 6. Efek pada fungsi respirasi dan kardiovaskular-Padamidazolarn-digunakan secara intravena dalam anestesi pasien yang sehat, efek hipnotik-sedatif terhadap respirasi(lihat Bab 25) dan sering dikombinasi dengan agen lain. sebanding clengan perubahan selama tidur alarniah.Tidak mengherankan, benzocliazepin yang diberikan Namun, bahkan dalar.n dosis terapi, hipnotik-sedatif dapatdalam dosis besar sebagai tambahan anestesi umunr dapat menimbulkan depresi pernapasan yang bermakna pada penderita penyakit paru. Efek pada pernapasan berkaitanmenirnbulkan depresi pernapasan persisteu pascaanestesi. dengan dosis, clan depresi pada pusat pernapasan diHal ini rnungkir-r berkaitan dengan waktu paruhrlya yarlg rnedula oblongata biasanya menjadi penyebab kernatian a kibat overdosis hipnotik-sedatif.relatif lama dan terbenfuknya rnetabolit aktif. Narnuu,kerja depresan benzodiazepin tersebut biasanya dapat di- Sampai p.rada dosis hipnosis, tak terlihat efek ber-pulihkan oleh flumazenil. makna terhadap sistem kardiovaskular pasien yang sehat. Namun, pada keadaan hipovolernik, gagal jantung, dan4. Efek antikonvulsan-Kebanyakan hipnotik-sedatif penvakit lain vang melemairkan fungsi kardiovaskular,sanggup n'renghambat perkembangan dan penvebaranaktivitas listrik epileptiformis dalam sistem saraf pusat. dosis nomral hipnohik-sedatif dapat mer.ryebabkan depresiAda beberapa selektivitas pada obat terterltu 1'ang c'lapat kardiovaskular, mungkin akibat kerja obat pada pusatmenimbulkan efek antikonvulsi tanpa efek depresi rrvata vasomotor meciula oblongata. Pada dosis toksik, kontrak-sistem saraf pusat (walaupurr fungsi psikomotor dapat tilitas miokardiur-n dan tonus vaskular mungkin tertekanterganggu). Beberapa benzodiazepin- termasuk klonaze-Kompleks makromolekular kanal klorida-GABAo adalah vigabatrin); dan ivermectin (agen antihelmintik). Sebagiansalah satu mesin responsif-obat dalam tubuh yang palingserbaguna. Selain benzodiazepin, barbiturat, dan bebera- besar agen ini memfasilitasi atau meniru kerja GABA.pa hipnotik terbaru (misalnya, zolpidem), kebanyakan obat (Belum terbukti bahwa obat-obat ini hanya atau teruta-lain yang memiliki efek terhadap sistem saraf pusat dapat ma bekerja melalui mekanisme ini.) Agen pengeksitasimemodifikasi f.rngsi reseptor ionotropik yang penting ini.Obat-obat ini meliputi alkohol; alfaksolon, etomidat, dan sistem saraf pusat yang bekerja pada kanal klorida meli-propofol (anestetik intravena); anestetik volatil (misalnya, puti picrotoxin dan bicuculline. Obat konvulsan ini bekerjahalotan); beberapa antikonvulsan (misalnya, gabapentin, dengan menyekat langsung kanal tersebut (picrotoxin) atau mengganggu ikatan GABA, (bicuculline).

364 I BAB22oleh efek sentral dan perifer, menyebabkan kolaps sirku- sedatif - termasuk benzodiazepin - sanggup menimbul-lasi. Efek terhadap pernapasan dan kardiovaskular rnen- kan ketergantungan fisiologik bila digunakan secarajadi lebih jelas bila hipr-rotik- sedatif diberikan intravena. menahun. Namun, tingkat keparahan gejala putus-obatToleransi; Ketergantungan Fisiologik &Psikologik berbeda antara masing-masing obat dan bergantung jugaToleransi-yakni suatu penurunan responsivitas terhadap pada besarnya dosis yang digunakan tepat sebelum peng-suatu obat setelah pemajanan kontinu-umurn ditemuipada penggunaan hipnotik-sedatif. Akibat toleransi, murrg- hentian penggunaan. Bila digunakan dosis hipnotik-sedatifkin diperlukan peningkatan dosis unfuk tetap rnemperta-hankan perbaikan gejala atau untuk mempermudah tidur. yang lebih tinggi, penghentian mendadak akan menimbul-Penting untuk diketal-rui bahwa terjadi toleransi-silangparsial antar hipnotik-sedatif yang dilelaskan di sini dan kan tanda-tanda putus-obat yang lebih berat. perbedaanjuga dengan etanol (Bab 23) - suatu sifat yang rnernpun;,aiberbagai kepentingan klinis, seperti yang dijelaskan di keparahan gejala putus-obat masing-masing hipnotik-bawah. Mekanisme yang berperan dalarn timbulnya to-leransi terhadap hipnotik-sedatif belurn dipaharni dengan sedatif sebagian berhubungan dengan waktu-paruh, ka-baik. Peningkatan laju metabolisrne obirt (toleransi meta-bolik) rnungkin sebagian berperan menyebabkan pembe- rena obat-obat dengan waktu paruh larna dieliminasirian benzodiazepin berkepanjangan, tetapi perubahan res-ponsivitas sistem saraf pusat (toleransi farmakodinarnik) cukup lambat untuk mencapai penghentian obat bertahaplebih berperan pada sebagian besar hipnotik-sedatif. padabenzodiazepin, timbulnya toleransi pada binatang di- dengan sedikit gejala fisik. Penggunaan obat yang waktu-kaitkan dengan regulasi-rnenurun (dozun-regulation) olehreseptor benzodiazepin di otak. Toleransi dilaporkan telah paruhnya sangat singkat untuk efek hipnosis bahkanterjadi pada penggunaan zolpidern yang berkepanjangan.Toleransi minimal diamati pada penggunaan zaleplon dapat memunculkan tanda putus-obat di antara dua dosis.delama lebih dari 5 minggu dan eszopiklorr selama lebihclari 6 bulan. Sebagai contoh, triazolam, suatu benzodiazepin yang me- Redanya ansietas, euforia, clisinhibisi, dan kemudahan miliki waktu paruh sekitar 4 jarn, telah dilaporkan menye-tidur yang dirasakan penggunanya telah menvebabkan babkan ansietas siang hari bila digunakan untuk rneng-hampir seluruh hipnotik-sedatif disalahgunakan secarakompulsif. (Lihat Bab 32 untuk per.nbahasan vang terpe- obati gangguan tidur. Penghentian mendadak zolpidern,rinci.) Oleh karena itu, sebagiarr besar hipnotik-sedatif di-golongkarr ke dalarrr obat Tahap III atau Tahap IV untuk zaleplon, atau eszopiklon dapat juga rnenimbulkan gejalakepentingan peresepan. Konsekuensi penyalahgunaanl-ripnotik-sedatif dapat didefinisikan dalarn termirrologi putus-obat, walaupun intensitasnya biasanya lebih rendahpsikologik dan fisiologik. Awalnya, komponerr psikologikdapat menyerupai pola tingkah laku neurotik sederhana ketimbang intensitas pufus-obat benzodiazepin.sehingga sulit dibedakan dari komponen psikologik yangdijumpai pada perninum kopi atau perokok sigaret berat. ANTAGONIS BENZODIAZEPIN :Jika pola penggunaan hipnotik-sedatif rnenjadi kompulsif, FLUMAZENILtimbul komplikasi yang lebih serius, terrnasuk ketergan-tungan fisiologik dan toleransi. Flumazenil adalah salah satu dari berbagai turunan 1,4- benzodiazepin dengan afinitas tinggi untuk situs ikatan Ketergantungan fisiologik dapat digambarkan sebagaiperubahan keadaan fisiologik yang rnemerlukan pembe- benzodiazepin di reseptor GABA,, yang bekerja sebagairian obat secara kontinu untuk mencegah tirnbulnya sirr- arrtagonis kompetitif. Obat ini memblokade berbagaidrom abstinensi atau putus-obat. Pada hipnotik-sedatif, kerja benzodiazepin, zolpiderr, zaleplon, dan eszopiklon,sindrorn ini ditandai dengan meningkahrya ansietas, in- tetapi tidak nlengantagonisasi efek sistem saraf pusat hip- notik-sedatif lain, etanol, opioid, atau anestetik umum.sornnia, dan eksitabilitas sistem saraf pusat 1,ang dapat Flumazenil disetujui penggunaannya untuk rnemulihkanberkembang menjadi konvulsi. Sebagian besar hipnotik- efek depresar-r sistern saraf pusat akibat overdosis benzo- diazepin dan untuk mempercepat pemulihan setelah penggunaan obat-obat ini dalam prosedur anestesi dan diagnostik. Walaupun flumazenil memulihkan efek sedatif benzodiazepin, flumazenil kurang melawan depresi per- napasan yang ditimbulkan benzodiazepin. Jika diberikan rnelalui intravena, flumazenil cepat bekerja tetapi waktu parulrnya pendek (0,7-\"1,3 jam) karena cepat dibersil-rkan oleh hati. Karena durasi kerja semua benzodiazepin lebih lama ketimbang flumazenil, sedasi biasanya kembali ter- jadi sel-ringga pernberian flumazenil perlu diulang. Efek simpang flumazenil rneliputi agitasi, kebingung- an, pusing, dan nausea. Flurnazenil dapat menyebabkan sindrom abstinensia terpresipitasi yang berat pada pende- rita yang mengalarni ketergantungan fisiologik terhadap benzodiazepin. Pada pasien yan g mendap at benzodiaze- pin bersarna dengan antidepresan trisiklik, kejang dan arit- mia jantung dapat timbul akibat pen.rberian flumazenil.

t\"Sd{fdiit#itr,*.Y$:i*,-*iE!S41 .:.:r\"ii}i':,S}$:r,lliiin;Sti,li,iil*\"!t;i.:r:ii OBAT HIPNOTIK-SEDATIF I 365 ir::.i!*..,,,-ii*, gangguan panik dan agorafobia serta lebih selektif untukffi II. FARMAKOLOGI KLINIS keadaan-keadaan tersebut daripada benzodiazepin yang lain. Pemilihan benzodiazepin unhlk tatalaksana ansie-HIPNOTIK.SEDATIF tas didasarkan pada beberapa prinsip farrnakologi yang baik: (1) indeks terapinya relatif tinggi (lihat obat B padaPENGOBATAN KEADAAN ANSIETAS Gambar 22-1), ditambah tersedianya flumazenil untuk pengobatan overdosis; (2) rendahnya risiko interaksi obatRespons psikologi, tingkah laku, dan fisiologi yang men- yang didasarkan atas induksi enzirn hati; (3) efek yangjadi ciri armietas dapat tirnbul dalam berbagai bentuk. Bia- minimal terhadap fungsi kardiovaskular atau otonom.sanya, kesadaran psikis yang timbul pada ansietas disertaidengan peningkatan kewaspadaan, ketegangan rnotorik, Kerugian benzodiazepin meliputi risiko ketergantung-dan hiperaktivitas otonom. Ansietas sering disebabkan an, depresi fungsi sistem saraf pusat, dan efek arnnesia.(sekunder) oleh berbagai keadaan penyakit organik-in- Selain itu, benzodiazepin meniurbulkau depresi susunanfark miokard akut, angina pektoris, ulkus saluran cerna,dll-yang memerlukan terapi spesifik. Kelonrpok keadaan saraf pusat yang bersifat aditif bila diberikan bersamaansietas sekunder lairurya (ansietas situasional) disebab- obat lain, termasuk etanol. Penderita harus diingatkankan oleh keadaan yang mungkin hanya ditemui satu atau akan kemungkinan ini untuk menghinclari gangguanbeberapa kali, seperti mengantisipasi tindakan nedis atau perfonna melakukan tugas apa pun yang memerlukangigi yang menakutkan serta penyakit keluarga atau tra-gedi lain. Walaupun ansietas situasional cenderurrg mern- kewaspadaan mental dan koordinasi motorik. Pada terapibaik sendiri, penggunaan hipnotik-sedatif jangka-pendek gangguarl cenras rnenyeluruh dan beberapa fobia, berbagairnungkin cocok untuk mengatasi keadaan ini dan berbagai antidepresan terbaru, termasuk penghambat ambilan-keadaan ansietas yang berkaitan dengan penyakit tertentu.Serupa dengan hal tersebut, penggurlaan hipnotik-sedatif ulang serotonin selektif (sel e c tiac sero totlin reuptake inhibitor),sebagai pramedikasi sebelurn pembedahan atau tindakanmedis yang tak menyenangkan tepat dilakukan dan ra- saat ini dipertimbangkan oleh banyak pihak sebagai obat piliharr pertama (lihat Bab 30). Namun, efektivitas obat-sional (Tabel 22-2). obat ini kecil pada keadaan cernas akut. Kecemasan yang berlebihan atau tak beralasan (gang- Hipnotik-sedatif harus digunakan dengan hati-hatiguan cemas menyeluruh, GCM), gangguan panik, dan untuk meminimalisasi efek sirnpang. Suabu dosis harusagorafobia juga berespons terhadap terapi medikarnen-tosa, yang kadang diberikan bersarna dengan psikoterapi. diresepkan 'agar tidak mengganggu aktivitas rnentalBenzodiazepin tetap digunakan secara luas dalam tata-laksana keadaan cemas akut dan untuk rnengendalikan dan fungsi motorik selarna terjaga. Beberapa penderita mungkin nrenoleransi obat lebih baik jika sebagian besarserangan panik dengan cepat. Obat ini juga digunakan dosis harian diberikan pada waktu akan tidur, dan dosisdalam tatalaksana jangka-panjang GCM dan gangguan )'ang diberikan pada siang hari lebil'r kecil. Resep haruspanik. Gejala ansietas mungkin dapat dipulihkan oleh diberikan untuk waktu singkat, karena harlya sedikitkebanyakan benzodiazepin, tetapi tidak selalu mudah terapi jangka-parrjarrg (lrerarti ]renggurlaan dosis terapi untuk 2 bulan atau lebih lama) vang dibenarkan. Dokteruntuk menunjukkan keunggulan satu obat dari yang lain. harus menilai kernanjuran terapi dari respons subyektifNamun, alprazolam khususnya efektif pada pengobatan perrderita. Kombinasi obat antiansietas harus dihindarkan, dan orang yar-rg mellggunakan sedatif harus diperingatkan mengenai komsurnsi alkohol dan penggunaan bersarna dengan obat bebas yang mengatrdung antihistamin atau antikolinergik (lihat Bab 64).Tabet 22-2. Penggunaan klinis hipnotik-sedatif. TERAPI GANGGUAN TIDUR Meredakan ansietas Cangguan tidur urnurn ditemr.ri dan sering diakibatkan lnsomnia oleh tidak adekuahrya pengobatan kondisi ruedis atau Sedasi dan amnesia sebelum dan selama tindakan medis gangguarl psikiatrik yang rnendasari. Jarang ditemui in- somnia primer yang sejati. Terapi nonfarmakologik yang dan bedah bermanfaat menangani gangguan ticlur meliputi cliet dan Pengobatan epilepsi dan keadaan bangkitan kejang olahraga yang sesuai, menghindari zat perangsang se- Sebagai komponen anestesi yang seimbang (pemberian belum istirahat, rner-nastikarl suasarla tidur yang nyatltan, intravena) dan istirahat pada waktu yang teratur tiap rnalar-n. Namun, Mengendalikan keadaan putus-obat etanol atau hipnotik- pada beberapa kasus, penderita tetap akan membutuhkan dan harus diberikan hipnotik-sedarif untuk waktu yang sedatif lain terbatas. Harus diir.rgat bahwa penghentian mendadak Relaksasi otot pada kelainan neuromuskular spesifik Bantuan diagnostik atau terapi dalam bidang psikiatri

366 I BAB22 tatalaksana gangguan tidur. Manfaat klinis zolpidem dan beberapa hipnotik terbaru yang menguntungkan rneliputisebagian besar hipnotik-sedatif dapat rnenimbulkan in- awitan aktivitas yang cepat dan depresi psikon'rotor sedang yang tirnbul sehari setelah penggunaannya, diser-somnia rebound. tai efek amnestik yang sedikit. Zolpidem, yang saat ini Bergantung pada dosisnya, benzodiazepin dapat me- merupakan hipnotik yang paling sering diresepkan di Amerika Serikat, tersedia dalarn sediaan lepas bifasiknyebabkan berkurangnya tidur REM dan tidur gelorn- yang mernberikarr kadar obat yarrg tetap untuk rumatanbang-lambat, walaupun pengurangannya tidak sebesar tidur. Zaleplon cepat bekerja, dan karer-ra waktu-paruhnyayang disebabkan oleh barbiturat. Hipnotik-hipnotik ter- singkat, obat ini tampaknya bermanfaat clalam tatalak-baru, yakni zolpidem, zaleplon, dan eszopiklon, tidak ter-lalu mengubah pola tidur dibandingkan benzodiazepin. sana pasien yang terlalu cepat bangun dalam siklus tidur-Akan tetapi, hanya sedikit yang diketahui mengenai nya. Pada dosis yang dianjurkan, zaleplon dan eszopiklondampak klinis efek-efek ini sehingga pernyataall rnenge- (walaupun waktu-parulnya relatif panjang) tampaknyanai kelebihan suatu obat tertentu, yang didasarkar-r pada lebih sedikit menyebabkan amnesia atau somnolensiaefeknya terhadap tatanan tidur, lebih bermakna secara esok harinya ketimbang zolpidern atau benzodiazepin.teori daripada praktis. Kriteria klinis mengenai efektivitasdalam mengatasi gangguan tidur tertentu cenderung lebih Obat-obat yang umum digunakan untuk sedasi danbermanfaat. Obat yang dipilih harus yang cepat mernulaitidur (mengurangi masa laten tidur) dan memberikan tidu; hipnosis dicantumkan dalam Tabel 22-3 bersama dengandalanr waktu yang rnencukupi, dengan efek \"lnngotcr\", dosis anjurannya. Ctttntan: Penggunaan hipnotik jangka- panjang merupakan praktik medis yang berbahaya danseperti rasa mengantuk, disforia, dan depresi mental atau irasional.notorik, yang kecil pada hari berikuhrya. Obat-obat yang PENGGUNAAN TERAPI LAINNYAlebih tua, seperti kloral hidrat, sekobarbital, dan pen-tobarbital masih tetap digunakan, tetapi umunlnya ben- Tabel 22-2 nreringkaskan beberapa penggunaan kliniszodiazepin, zolpiden'r, zaleplor-r, atau eszopiklon lebih penting lainr-rya obat-obat golongan hipnotik-sedatif. Obatdianjurkan. Sedasi siang hari lebih sering terjadi pada yang digunakan dalam tatalaksana gangguan kejang danbenzodiazepin yang rnempunyai tingkat elimirrasi lambat untuk anestesi intravena dibicarakan dalam Bab 24 dan(misalnya, lorazeparn) dan yang dibiotransformasikan 25.menjadi rnetabolit aktif (misalnya, flurazepam, quazeparn).Jika benzodiazepin digunakan setiap rnalarn, dapat timbul Untuk efek sedatif dan mungkin efek amnesia selamatoleransi, yang dapat menyebabkan penirrgkatan dosis tindakan medis atau bedah, seperti endoskopi dan bron-yang dilakukan oleh penderita sendiri untuk nrencapai koskopi-maupun premedikasi sebelurn anestesi-obatefek yang diinginkan. Amnesia anterograd kadang terjadi bentuk oral bermasa kerja lebih singkat lebih disukai.pada penggunaan sernua benzodiazepin yang digunakansebagai hipnotik. Obat-obat dengan masa kerja lama, seperh chlordia- zepoxide dan diazepant serta, dalam derajat yang lebih Eszopiklon, zaleplon, dan zolpider.n memiliki efekti- rendah, fenobarbital, diberikan dalan-r dosis yang lnenurunvitas yang serupa dengan hipnotik benzodiazepin dalamTabel 22-3. .Dosis obat yang lazim digunakan untuk sedasi dan hipnosis., Obat Sedasi Obat Hipnosis Alprazolam (Xanax) Dosis Chloral hydrate Dosis (pada waktu Tidur) Buspirone (BuSpar) 0,25-0,5 mg 2-3 kali sehari Estazolam (ProSom) 500-1000 mg Chlordiazepoxide (Librium) 5-10 mg 2-3 kali sehari Eszopiklon (Lunesta) 0,5-2 mg Clorazepate (Tranxene) 10-20 mg 2-3 kali sehari Lorazepam (Ativan) 1-3 mg Diazepam (Valium) 5-7,5 mg dua kali sehari Quazepam (Doral) 2-4mg Halazepam (Paxipam) 5 mg 2 kali sehari Secobarbital 7,5-15 mg Lorazepam (Ativan) 20-40 mg 3-4 kali sehari Temazepam (Restoril) 100-200 mg Oxazepam Triazolam (Halcion) 7,5-30 mg Phenobarbita I l-2 mg satu atau dua kali sehari Zaleplon (Sonata) 0,125-0,5 mg 15-30 mg 3-4 kali sehari Zolpidem (Ambien) 5-20 mg l5-30 mg 2-3 kali sehari 5-10 mg

secara progresif pada penderita dalam masa putus-obat OBAT HIPNOTIK-SEDATIF I .367dari ketergantungan fisiologik terhadap etanol atau hip-notik-sedatif lain. Lorazepanl parenteral digunakan untuk an hati atau pada penderita berusia tua. Hipnotik-sedatifmenekan gejala delirium tremens. dapat mengeksaserbasi gangguan penlapasan pada pen- Meprobamat dan, baru-baru ini, benzodiazepin sering derita penyakit paru kronik dan apnea tidur simtomatik.digunakan sebagai pelemas otot sentral, walaupun takcukup bukti untuk efektivitas umum tanpa disertai se- Hipnotik-sedatif adalal-r obat yang paling sering di-dasi. Sebagai perkecualian, diazepam mempunyai efekpelemas pada spastisitas otot rangka yang berasal dari gunakan dalam overdosis yang disengaja, sebagian karenasentral (lihat Bab 27). ketersediaannya secara umurn sebagai obat yang sangat Selain pada pengobatan keadaan ansietas, benzodia- lazirn diresepkan. Dalam hal ini, benzodiazepin dianggapzepin juga digunakan pada gangguan psikiatrik lain dalam sebagai obat yang \"lebih arnan\" karena mempunyai kurva dosis-respons yang lebih datar. Penelitian epidemiologiktatalaksana inisial mania, kontrol keadaan hipereksita-bilitas akibat obat (misalnya, intoksikasi fensiklidin), dan terhadap insiden kernatian yang berhubungan dengan obatmungkin pengobatan gangguan depresi mayor denganalprazolam. Hipnotik-sedatif kadang juga digunakan se- mendukung anggapan ulnum ini-misalnya, 0,3 kema- tian per juta tablet diazepam yang diresepkan dibanding-bagai bantuan diagnostik dalam neurologi dan psikiatri. kan dengan 11,6 kernatian per juta kapsul sekobarbital dalarn satu penelitian. Overdosis alprazolam diperkira-TOKSIKOLOGI KLINIS HIPNOTIK.SEDATIF kan lebih toksik daripada benzodiazepin lainnya. Suclah pasti, banyak faktor selain hipnohik-sedatif tertentu yangKerja Toksik Langsung dapat mempengaruhi data tersebut-khususnya adanyaBanyak efek sirnpang hipnotik-sedatif yang sering di- depresan sistem saraf pusat lain, termasuk etanol. Bahkan,jumpai terjadi akibat depresi fungsi susunan saraf pusatyang berkaitan dengan dosis. Dosis yang relatif rendah sebagian besar kasus overdosis obat yang berat, disengajadapat menyebabkan kantuk, gangguan pengan'rbilan ke-putusan, dan menurururya keterampilan rnotorik, yang ataupun tidak, rnelibatkan polifarmasi; dan bila digunakankadang berdampak besar pada keterampilan mengemu- kornbinasi obat, tingkat keamanan benzodiazepin mung-di, performa kerja, dan hubungan pribadi. Benzodiazepindapat menyebabkan amnesia anterograd bermakna yang kin berkurang dari yang sebelurnnya diperkirakan.berkaitan dengan dosis; obat irri dapat sangat menggang- Dosis letal hipnotik-sedatif rnanapun bervariasi rnenu-gu kemarnpuan untuk mernpelajari inforr-nasi baru, khu-susnya yang rnenlrangkut proses da1,6 kognitif, tetapi rut penderita dan keadaamya (lihat Bab 59). Jika riwayatinformasi yang telah dipelajari sebelumnl'a tetap utuh. penggunaan obat diketahui dengan cepat dan regimenEfek ini digunakan pada proseclur vang tidak nvarnan, pengobatan konservatif dirnulai, l-rasil akhirnya jarangmisalnya endoskopi, karena perrderita kooperatif selatna berakibat fatal, walaupun dosisnya sangat tinggi. Diprosedur tetapi sesudah itu tidak ingai akan prosedur lain pihak, pada kebanyakan hipnotik-sedatif-kecualitersebut. Penggunaan benzodiazepir-r untuk kejahatan, se- benzodiazepin dan mungkin beberapa hipnohik terbaruperti pada kasus \"date rape (perkosaar\"r waktu kerrcan)\", yang rnemiliki mekarrisrne kerja serupa-dosis serendahdidasarkan pada efek atnnesianva yang berkaitau dengan 10 kali dosis hipnotik dapat berakibat fatal jika penderitadosis. Efek hangouer tidak jarang teljadi setelah penggu- tidak ditemukan atau tidak mencari pertolongan padanaan hipnotik dengan waktu-paruh panjang. Kareua petr- u'aktunva. Akibat toksisitas berat, depresi pemapasanderita berusia lanjut lebih sensitif terhadap efek hipr-rotik- karena kerja sentral obat dapat dipersulit oleh aspirasi isisedatii pemberian dosis sekitar separuh dosis dewasa lambung pada penderita yang tidak diawasi-kejadian muda biasanya lebih aman dan efektif. Penyebab status yang lebil'r sering ditemui jika ada etanol. Depresi kardio- konfusional tersering yang reversibel pada orang berusia vaskular lebih mempersulit tercapainya resusitasi yang lanjut adalah penggunaan hipnotik-sedatif yang berlebih- berhasil. Pada penderita seperti ini, terapi terdiri atas me- an. Pada dosis lebih tinggi, toksisitas dapat tirnbul berupa rnastikan bebasnya jalan napas, jika perlu rnenggunakan letargi atau keadaan kelelahan atau, lainnya, kurnpular-r ge- ventilasi mekanis, dan pemeliharaan volurne plasma, ke-jala yang serupa dengan intoksikasi etanol. Dokter harus luaran ginjal, dan fungsi jantung. Penggunaan inotropik menyadari keberagaman penderita dalam hal dosis yang positif seperti dopamin, yang menjaga aliran darah menyebabkan efek sirnpang. Sensitivitas yang meningkat ginjal, kadang diperlukan. Hemodialisis atau hernoper- terhadap hipnotik-sedatif lebil-r sering dijumpai pada pa- fusi mungkin digunakan untuk mernpercepat eliminasi sien gangguan kardiovaskular, pernapasar-r, atau ganggu- beberapa obat ini. Flumazenil memulihkan sedasi akibat kerja benzo- diazepiry dan rnungkin juga akibat kerja eszopiklon, zale- plon, dan zolpidem, walaupun pengalamannya dalam memulihkan overdosis akibat hipnotik terbaru rnasih ter- batas. Namun, durasi kerjanya singkat, antagonismenya terhadap depresi pernapasan tidak dapat diperkirakan, dan terdapat risiko presipitasi disertai gejala putus-obat pada pengguna lama benzodiazepin (lihat bawah). Oleh

358 I BAB22karena itu, penggunaan flumazenil pada overdosis benzo- ketergantungan fisiologik. Hal ini dapat berkembangdiazepin masih kontroversial dan harus disertai denganpemantauan yang adekuat dan pendukung fungsi perna- hingga mencapai tingkat yang tak mampu dicapai olehpasan. Penggunaan triazolam secara luas dalam klinis penggunaan menahun kelompok obat apa pun, termasukdilaporkan memiliki efek yang hebat terhadap sistem opioid. Putus-obat hipnotik-sedatif dapat bermanifestasisaraf pusat, meliputi disirrhibisi perilaku, delirium, agre- berat dan mengancam jiwa. Gejala putus-obat berkisarsivitas, dan kekerasan. Walaupun dapat diakibatkan oleh dari kegelisahan, ansietas, kelemahan, dan hipotensi orto-hipnotik-sedatif, disinhibisi perilaku tampaknya tidak statik hingga refleks hiperaktif dan kejang umum. DerajatIebil-r sering pada penggunaan triazolam daripada peng- keparahan gejala putus-obat biasanya lebih berat pasca-gunaan benzodiazepin lainnya. Reaksi disinhibisi selama penghentian hipnotik-sedatif dengan waktu-paruh yangterapi benzodiazepin lebih jelas berkaitan dengan peng- lebih singkat. Namun, eszopiklon, zolpidem, dan zaleplongunaannya dalam dosis yang sangat tinggi dan derajat tampaknya merupakan perkecualian hal ini, karena gejalasikap permusuhan yang dimiliki pasien. putus pasca penghentian obat-obat ini minimal. Gejala Efek simpang hipnotik-sedatif yang tidak berkaitandengan kerjanya pada sistern saraf pusat jarang terjadi. putus-obat kurang menonjol pada obat dengan masaReaksi hipersensitivitas, termasuk ruarn kulit, harrya kerya lebih lama, mungkin akibat \" tapering\" oleh obat sen-kadang terjadi pada sebagian besar obat dalam golongan diri karena eliminasinya yang lambat. Ketergantungan-ini. Laporan teratogenisitas yang menimbulkan defornri-tas janin pascapenggunaan piperidinedion dan beberapa silang, yang didefinisikan sebagai kemampuan salah satubenzodiazepin meurbenarkan kewaspadaan penggunaan obat untuk menekan gejala abslinensi akibat penghen-obat ini selama kehamilan. Karena barbiturat meningkat- tian obat lain, terlihat jelas di antara hipnotik-sedatif. Halkan sintesis porfirin, obat ini merupakan kontraindikasi ini mendasari rasionalisasi untuk regimen terapi padaabsolut pada penderita ;rang memiliki riwayat porfiria tatalaksana keadaan pulus-obat. Obat yang memiliki masaintermiten akut, porfiria v arigata, koproporfiria heriditer, kerja yang lebih larna, seperti chlordiazepoxide, diaze-atau porfiria simtomatik. pam, dan fenobarbital dapat digunakan untuk rneredakan gejala putus-obat yang ditimbulkan oleh obat bermasaPerubahan pada Respons Obat kerja lebih singkat, termasuk etanol.Bergantung pada closis dan lamanya penggunaan, timbul Interaksi Obatberbagai derajat toleransi terhadap banyak efek farmako-logik hipnotik-sedatif. Namun, tidak boleh diasurnsikan Interaksi obat yang paling sering melibatkan hipnotik-bahwa derajat toleransi yang clicapai identik bagi sernua sedahif adalah interaksi derrgan obat depresan sistemefek farmakologik. Terdapat bukti bahwa kisaran dosis letal saraf pusat lain, yang rnenyebabkan efek aditif. Interaksitidak diubah secara bermakna oleh penggunaan menahun ini mempunyai beberapa manfaat terapi jika obat-obat inihipnotik-sedatif. Toleransi silang antara hipnotik-sedatif digrrnakan sebagai tarnbahan obat anestesi. Namun, jikayang berbeda, terr.nasuk etanol, dapat menimbulkan res- tidak diantisipasi, interaksi tersebut dapat berakibat berat,pons terapi yang tidak memuaskan bila obat digunakan melipuhi peningkatan depresi dengan penggunaan banyakdalam dosis standar pada penderita dengan riwayat peng- obat lain secara bersamaan. Efek aditif dapat diramal- kan dengan penggunaan bersama minuman beralkohol,gunaan obat berlebil'ran belakangan ini. Namun, hanya analgesik opioid, antikonvulsan, dan fenotiazin. Efek yangsangat sedikit laporan timbulnya toleransi ketika eszo- kurang jelas tetapi sama pentingnya adalah peningkatan depresi susunan saraf pusat akibat penggunaan berbagaipiklon, zolpidern, atau zaleplon digunakan kurang dari 4 antihistamin, obat antihipertensi, dan obat antidepresi go-minggu. , longan hisiklik. Pada penggunaan menahun hipnotik-sedatif, teruta- Interaksi yang rnelibatkan perubahan dalam aktivitas sistem enzim rnetabolisme obat di hati telah dibahas (lihatma jika dosisnya ditingkatkan, clapat tirnbul keadaan juga Bab 4 dan Apendiks II).

OBAT HIPNOTIK-SEDATIF I 369Brruzoonzspnr BnRsfiunlr Alprazolam (generik, Xanax) Amobarbital (Amytal) Oral: tablet, tablet lepas-berkepanjangan, dan tablet yang hancur di mulut O,25; 0,5: 1;2 Parenteral: bubuk dalam vial 250, 500 mg; mg; larutan 1,0 mg/mL dilarutkan untuk suntikan Chlordiazepoxide (generik, Librium) Mephobarbital (Mebaral) oral: tablet 32, 50, 't00 mg Oral: kapsul 5, 10,25 mg Parenteral: bubuk untuk suntikan 100 mg Pentobarbital (generik, Nembutal Sodium) Clorazepate (generi k, Tra nxene) Oral: kapsul 50, 100 mg; eliksir 4 mg/mL Oral:tablet dan kapsul 3,75; 7,5; 15 mg Rektal: supositoria 30, 60,120, 200 mg Parenteral: suntikan 50 mg/mL Oral lepas-lambat: tablet 11,25; 22,5 mg Clonazepam (generik, Klonopin) Phenobarbital (generik, Luminal 5odium) Oral: tablet 15, 16,30, 60, 90, 100 mg; kapsul 1G Oral: tablet 0,5;1;2 mg; tablet yang hancur di mg; eliksir 15, 20 mg/5 mL mulut 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2 mg Parenteral: suntikan 30, 60, 65, 130 mg/mL Diazepam (generik, Va I ium) Secobarbital (generik, Secona l) Oral: tablet 2,5,10 mg; larutan 1, 5 mg/mL Oral: kapsul 50,100 mg Parenteral: suntikan 5 mg/mL Oslr LllNl,rvn Estazolam (generik, ProSom) Oral: tablet 1,2 mg Buspirone (generik, BuSpar) Oral: tablet 5;7,5; 10; 15; 30 mg Flurazepam (generik, Dalmane) Chloral hydrate (generik, Aquachloral Supprettes) Oral: kapsul 15, 30 mg Oral: kapsul 500 mg; sirup 250, 500 mg/5 mL Lorazepam (generik, Ativan) Rektal: supositoria 324,648 mg Oral: tablet 0,5;1;2 mg; larutan 2 mg/mL Eszopiclone (Lunesta) Parenteral: suntikan 2,4 mglmL oral: tablet 1,2, 3 mg Midazolam (Versed) Oral: sirup 2 mg/mL Hydroxyzine (generik, Atarax, Vistaril) Parenteral: vial untuk suntikan '1,5 mg/mL Oral: tablet 10, 25,50, 100 mg; kapsul 25, 50, 100 mg; sirup 10 mg/5 mL; suspensi 25 mg/5 dalam 1, 2, 5,10 mL Oxazepam (generik) mL Oral: kapsul 10, 15, 30 mg Parenteral: suntikan 25, 50 mg/mL Quazepam (Doral) Meprobamate (generik, Equanil, Miltown) Oral: tablet 7,5; 15 mg Oral: tablet 200,400 mg Temazepam (generik, Restoril) Paraldehyde (generik) Oral: kapsul 7,5; 15;22,5; 30 mg Oral: cairan rektal: 1 g/mL Triazolam (generi k, Halcion) Ramelteon (Rozerem) Oral: tablet 0.125; 0,25 mg Oral: tablet 8 mg Zaleplon (Sonata)Anmcolrrs Beruzoonzrpru Oral: kapsul 5, 10 mg Flumazenil (Romazicon) Zolpidem (Ambien, Ambien-CR) Parenteral: suntikan lV 0,1 mg/mL Oral: tablet 5, 10 mg; tablet-lepas berkepanjan gan 6,25; 1 2,5 mgREFERENSI Drover DR: Comparative pharmacokinetics and pharmacodyna-Ancolilsrael S et al: Long-term use of sedative hypnotics in older mics of short-acting hypnosedatives: Zaleplon, zolpidem ancl patients with insomnia. Sleep Med 2005;6:107. zopiclone. Clin Pharmacoktnet 2004;43:227.Bateson AN: The benzodiazepine site of the GABA A receptor: An old target with new potential? Sleep Med 2004;5(Suppl 1):S9. Fricchione G: Generalized anxiety disorder. N Engl J MedBlednov YA et al: Depletion of the alphq or beta, subunit of 20M;357:675. GABAA receptor reduces actions of alcohol and other drugs. J Gottesmann C: GABA mechanisms and sleep. Neuroscience Pharmacol Exp Ther 2003;304:30.Crestani F et al: Molecular targets for the myorelaxant actions of 2002;11\"1:231. diazepam. Mol Pharmacol 2001 ;59:M2. Hesse LM et al: Clinically important drug interactions with zopiclone, zolpidem, and zaleplon. CND Drugs 2003;77:51,3. Israel AG, Kramer JA: Safety of zaleplon in the heatment of insomnia. Ann Pharmacother 200236:852.

370 I BAB22Kato K et al: Neurochemical properties of ramelteorL a selective Mohler H, Fritschy JM, Rudolph U: A new benzodiazepineMT1/MT2 receptoragonist. Neuropharmacology 2005;48:301. pharmacology. J Pharmacol Exp Ther 2ffi2;3ffi:2.I(alic JE et at GABA(A) receptor alpha-1 subunit deletion Patat A, Paty I, Hindmarch I: Pharmacodynamic profile ofalters receptor subtype assembly, pharmacological and beha- Zaleplon, a new non-benzodiazepine hypnotic agent. Humvioral responses to benzodiazepines and zolpidem. Neuro- Psychopharmacol20}l.;16:369.pharmacology2D2;43:685. Rickels K Rynn M: Pharmacotherapy of generalized anxietyKrystal AD: The changing perspective of chronic insomnia disorder. J Clin Psychiahy 2002;63(Suppl 14):9. management. J Clin Psychiatry 2004;65(suppl 8):20. phar- Rosenberg R et al: An assessment of the efficacy and safety ofMahmood I, Sahalwalla C: Clinical pharmacokinetics and eszopiclone in the heatrnent of bansient insomnia in healthymacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug. Clin Phar- adults. Sleep Med 2005;6:15. macokimetl999;36:277. of diazepam: Which Silber MH: Chronic insomnia. N Engl J Med 2005;353:803.McKeman RM et al: Anxiolytic-like action Turek FW, Gillette MU: Melatonin, sleep and circadian rhythms:SciGABA(A) receptor subtype is involved? Trends Pharmacol2001;22:402. Rationale for development of specific melatonin agonigts. Sleep Med 2004;5:523.Mintzer MZ, Griffiths RR: Triazolam and zolpidem: Effects on Verster JC et al Residual effects of sleep medication on drivinghuman memory and attentional processes. Psychopharma- ability. Sleep Med Rev 2004;8:309.cology (Berl) 1999;L44:8.

!.i:lt;:::;.i'; :.;;,,iii,r:i i,ii,;- Susan B. Masters, PhDAlkohol, terutatna dalam bentuk etil alkohol (etanol), semua orang yang dirawat di rur\"nah sakit mempunyairnenempati suatu tempat penting dalam sejarah nratrusia rnasalah alkohol. Pasien pengidap alkoholisrne kronik disetidaknya selama 8000 tahun. Pada masyarakat barat, bir rumah sakit urnumnya mempunyai prognosis yang lebihdan anggur merupakan minutnau pokok utama dalamkehidupan sehari-hari sampai abad ke-19. Minuman al- buruk. Selain itu, setiap tahun, ribuan anak di Amerika Serikat lahir dengan defek rnorfologik dan fungsionalkohol yang relatif encer ini lebih disukai dibandingkanair, dan diketahui berhubungan dengan penyakit akut akibat pajanan terhadap etanol pada masa pranatal. Wa-dan kronik. Minuman-minuman ini mengandung kalori laupun sudah banyak dilakukan penelitian dasar dan pe- manfaatan berbagai sumber daya, alkoholisrne tetap me-dan nutrisi yang penting serta disajikan sebagai sumber rupakan penyakit kror-rik yang sering dijumpai dan sulitutama asupan minuman sehari-hari. Sejak sistem untuk diobati. Etanol dan banyak alkohol lain yang potensialmeningkatkan sanitasi dan penjernihan air diperkenalkan rnenimbulkan efek toksik digunakan dalam industri, se-pada tahun 1800-an, bir dan anggur menjadi komponen bagian terdapat dalan'r jurnlah yang sangat besar. Selainyang kurang penting pada diet manusia, dan konsurnsi etanol, toksisitas metanol dan etilen glikol cukup seringminuman beralkohol termasuk preparat penyulinganyang mengandung konsentrasi alkohol yang lebih tinggi, terjadi sehingga perlu dibahas dalam bab ini.perannya saat ini telah bergeser, yaitu sebagai bentuk '\"1-_ i : '|i-r-hiburan yang dapat diterin.ra secara sosial pada banyak .. I. FARMAKOLOGI DASARmasyarakat. ETANOL Saat ini, alkohol dikonsumsi secara luas. Seperti obat Farmakokinetikhipnotik sedatif lain, alkohol dalam jurnlah l'ang sedikitsampai sedang dapat menghilangkan ausietas serta menl- Etanol (C.H-OH) ialah suatu molekul kecil, larut dalambantu membuat perasaan menjadi lebih baik dan bahkan air, dan diserap dengan cepat dari saluran pencernaan.euforia. Natnun, alkohol iuga rnerupakan obat vang paling Setelah menelan alkohol dalam keadaan puasa, maka kadar puncak alkohol dalam darah dapat dicapai dalambanyak disalahgunakan di dunia, dan penyebab sangat 30 menit. Adanya makanan dalam usus mernperlambatmeningkatnya biaya pengobatan dan sosial. Di Amerika penyerapall karena pengosongan gaster melambat. Dis- tribusinya cepat, konsentrasi dalan-r jaringar-r kurang lebihSerikat, sekitar 75% populasi orang dewasa nreminum sama dengan konsentrasi plasma. Volume distribusi eta-alkohol secara teratur. Kebanyakan populasi perninum nol kira-kira sejumlah total cairan tubuh (0,5-0,7 L/kg). Wanita rnempunyai kadar puncak alkohol lebih tinggiini dapat menikmati efek kesenangan alkohol tanpa dibandingkan pria untuk dosis oral ekuivalen, sebagian karena wanita mempunyai kandungan total cairan tubuhmemikirkan kemungkinan konsumsi alkohol tersebut yang lebih renclah. Konsentrasi etanol meningkat dengandapat menjadi risiko kesehatan. Namun, sekitar 10% po- cepat pada SSP karena otak menerima total aliran darahpulasi umum di Arnerika Serikat tidak dapat membatasi dalam jumlahbesar dan etanol n'rudah menembus membrankonsumsi alkoholnya, suatu kondisi yang dikenal sebagaipenyalahgunaan alkohol. Orang yang mengkonsumsi biologik. alkohol terus rnenerus selain mendapat konsekuensi dari Lebih dari 90% aikohol yang dikomsumsi dioksidasi efek samping obat atau sosial yang terkait secara langsung dalam l\"rati, kebanyakan sisanya diekskresikan melalui dengan alkohol yang dikonsumsinya, akan menderita paru-paru dan urin. Ekskresi alkohol dalam jumlah kecil alkoholisme, suatu gangguan kompleks yang tampaknya dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan. Biaya sosial dan pengobatan penyalahgunaan alko- hol rnengejutkan. Diperkirakan bahwa sekitar 30% dari 371

372 / BAB 23tetapi konsisten melalui paru-paru digunakan pada uji daan kadar alkohol terkait seks dalam darah seperti yangnapas alkohol (breath test) yang dapat menjadi dasar de- telah disebutkan di atas.finisi legal \"mengemudi dibawah pengaruh alkohol,, dibanyak negara. Pada kadar etanol yang biasanya dicapai Saat perubahan etanol menjadi asetaldehid, ion hi_dalam darah, laju oksidasi mengikuti zero-order kinetic drogen dipindahkan dari alkohol ke faktor nicotinamideyaitu fidak tergantung pada waktu dan kadar obat. Orang adenine dinucleotide (NAD) untuk membentuk NADH. Sebagai hasil akhir, oksidasi alkohol menghasilkan zatdewasa biasanya dapat mematobolisme 7-10 g (150-220 yang bersifat mereduksi di dalam hati dalam jurnlah yang berlebihan, terutama NADH. Kelebihan produksimmol) alkohol per jam, yang ekuivalen dengan kira-kira NADH tampaknya turut berperan pacla banyak gangguanjumlah sekali \"minum\" (10 oz bir; 3,5 oz anggur; 'l oz metabolik yang menyertai alkoholisme kronik.distilled 80 proof spirits). B. Srsreru Oxsrorsr Enruol MlrRosoru (SOEM) Dua jalur utama metabolisme alkohol menjadi asetal- Sistem enzim ini juga dikenal sebagai sistem oksiclasi de_dehid telah diketahui (Gambar 23-1). Asetaldehid kemu- ngan fungsi campuran, menggunakan NADpH penggantidian dioksidasi oleh proses metabolik ketiga. NAD sebagai kofaktor dalam metabolisme etanol (Gambar 23-1, sebelah kanan) dan terutama terdiri. dari sitokromA. Jalun Alroxol Detronocrruasr P450 2E1,1A2, dan 3A4 (lihat Bab 4).Jalur utama metabolisme alkohol melibatkan alkohol de- Pada kadar alkohol dalarn darah di bawah 100 mg/hidrogenase (ADH), suatu enzim sitosolik yang meng- dL (22 mmol/L), sistem SOEM yang n.rempunyai Kn, rela_katalisis perubahan alkohol menjadi asetaldehid (Gambar ttaifbtoinligsmgieuenttaunkoal.lkNoahmoluln-r,anjiykaaseetdaikniot lmdeikmonpseunrgnasriuidilal-a\"m_23-1, sebelah kiri). Enzirn ini terutama terdapat di hati, jumlah besar, sistem alkohol dehidrogenase menjadi tak_ jenuh akibat deplesi kofaktor yang dibutuhkan, NAD-.tetapi juga dapat ditemukan di organ lain, seperti otak danlambung. Pada sebagian populasi Asia yang mengidap Jika kadar etanol meningkat diatas 100 mg/dl, terdapatpolimorfisme ADH yang mempengaruhi aktivitas enzim,suatu bentuk ADH yang aktivitasnya berkurang akan di- pengaruh yang besar dari sistem SOEM yang tidak ber_sertai peningkatan risiko alkoholisme. gantung pada NAD. sebagai kofaktor. Pada lambung pria terjadi metabolisrne etanol dalam Aktivitas SOEM akan rneningkat dalarn konsumsijumlah yang signifikan oleh ADH lambung, tetapi pada alkohol kroirik. Akibahrya, konsumsi alkohol kronik akanwanita hanya terjadi dalam jumlah yang lebih sedikit. rnenyebabkan peningkatan yang signifikan ticlak hanyaWanita tampaknya mempunyai kadar enzim lambungyang lebih rendah. Perbedaan metabolisme alkohol daiam pada metabolisme etanol tetapi juga pada klirens obat_obatlambung ini pada wanita mungkir.r memperbesar perbe- lain yang dieliminasi oleh sitokrom p450 yang berperan dalam sistem SOEN4 dan pembentukan produk toksin clari NAD. Etanol NADPH + Oz reaksi sitokrom P450 (toksin, radikal bebas, H,O.). CHgCHzOH Fl *^o, C. MereeoLrsrrne AsereLDEHtD Ft..*IFomepizole Banyak asetald\"li /\ dioksidasi di dalanr hati dalam suatu reaksi yang dikatalisis Asetaldehid NADP- oleh aldehid dehidroger-rase (ALDH) bergantung NAD cH3cHo dalam mitokondria. Produk dari reaksi ini adalah asetat (Gambar 23-7), yang dapat dimetabolisme lebih lanjutdehidrogenase dan m i crosom a I eth a no !-oxi d i zi ng syste m(MEOS). Alkohol dehidrogenase dan aldehid dehidrogenase, menjadi CO\" dan air.masing-masing dihambat oleh fomepizole dan disulfiram. Oksidasi asetaldehid diharnbat oleh disulfiram, suatu obat yang telal-r digur-rakan untuk mencegah keinginan minum alkohol pada pasien kecanduan alkohol saat men_ jalani pengobatan. Jika etanol dikonsumsi bersama di_ sulfiram, asetaldehid akan menumpuk clan menyebabkan reaksi tidak nyaman, seperti muka merah, rnual, muntah, pusing, dan sakit kepala. Beberapa obat lain (misalnya, melronidazole, cefotetan, trirnetlroprirn) rnenghambat ALDH dan menyebabkan reaksi mirip disulfiram jika cli- berikan bersarna etanol. Sebagian orang, terutama kefurunan Asia, mempunyai defisiensi genebik aktivitas bentuk ALDH dalarn mitokon_

dria. Jika orang-orang tersebut meminum alkohol, kadar ALKOHOL I 373asetaldehid dalam darahnya akan meningkat dan menye-babkan reaksi kemerahan serupa dengan yang tampak mempunyai kadar alkol.rol hampir atau di atas kadar legalpada kombinasi disulfiram dan etanol. Walaupun adanya intoksikasi dalam darahnya dan pengemudi yang mabukbentuk ALDH yang aktivitasnya berkurang dapat melin- merupakan penyebab terpenting kematian pada dewasadungi dari alkoholisme, keberadaannya dalam keadaan muda.alkoholik dapat menyebabkan peningkatan risiko penyakithati berat, yang diperkirakan akibat efek toksik aldehid. Seperti halnya obat hipnotik sedatif lain, alkohol me- rupakan penekan SSP. Kadar alkohol yang tinggi dalamFarmakodinamik Konsumsi Etanol Akut darah dapat menyebabkan koma, depresi napas, dan ke-A. Susuruaru Slner Pusnr matian.Susunan saraf pusat sangat dipengaruhi pada konsurnsi Etanol dapat mempengaruhi banyak protein membranalkohol akut. Alkohol dapat menyebabkan sedasi danmenghilangkan kecemasan, serta pada kadar yang lebih yang berpartisipasi dalam jalur penyampai sinyal, ter_tinggi dapat menyebabkan ngoceh tidak keruan, ataksia, masuk neurotransmiter unfuk amina, asam amino, dankemampuan menyatakan pendapat terganggu, tingkah laku opioid; enzinr-enzim seperti Na-/K. ATpase, adenil si-tidak terkontrol, merupakan suatu keadaan yang biasanyadisebut intoksikasi atau mabuk (Tabel 23-1). Gejala SSp klase, fosfolipase C spesifik-fosfoinositida, dan kanal ion.ini akan sangat menonjol bila kadar alkohol dalam darah Banyak perhatian terpusat pada efek alkohol mengenaimeningkat karena toleransi akut terhadap efek alkohol neurotransmisi oleh glutamat dan GABA, yang merupa_muncul setelah beberapa jarn meminum alkohol. Untuk kan neurotransmiter eksitatori dan inhibitori utama pada SSP. Pajanan etanol akut memperkuat kerja GABA padapeminum kronik yang sudah toleran terhadap efek reseptor GABAA, yang sesuai dengan kemampuan GABA_alkohol, membutuhkan kadar yang lebih tinggi untuk mimetik untuk meningkatkan banyak efek akut alkohol dan antagonis GABAo untuk memperlemah sebagian kerjamenirnbulkan efek SSP ini. Sebagai contoh, seorang alko- etanol. Etanol menghambat kemampuan glutamat untuk membuka kanal kation yang berhubungan dengan reseptorholik kronik dapat tampak tidak mabuk atau hanya glutamat subtipe N-rnethyl-D-aspartate (NMDA). Resep-sedikit terintoksikasi dengan kadar alkohol 300-400 mg/ tor NMDA terlibat dalam berbagai aspek fungsi kognitifdL, sementara kadar ini dapat nrenyebabkan intoksikasi termasuk pembelajaran dan memori.'rKehilangan kesaclar- an (blackout)\" periode kehilangan rnemori yang disebab-yang sangat nyata atau bahkan korna pada orang yang kan karena kadar alkohol yang tinggi dapat diakibatkantak-toleran. Kecenderungan dosis sedang alkohol untuk oleh harnbatan aktivasi reseptor NMDA. percobaan yang menggunakan pendekatan genetik modern pada akhirnyamenghambat konsentrasi dan kemampuan mengolah akan menghasilkan definisi )'ang lebih tepat tentang target langsung dan tak-langsung etanol. pada beberapa tahuninformasi seperti rnenghambat keterampilan motorik 1'angdibutuhkan untuk mengoperasikan kendaraan bermotor belakangan ini, percobaan yang menggunakan strainmempunyai efek yang sangat besar. Kira-kira separuhdari sernua kecelakaan lalu lintas penl,ebab ker.natian di cacing dan lalat irrutan telah dipusatkan perhatiarrnya padaAmerika Serikat rnelibatkan setidaknya satu orang yang beberapa gen utanra, termasuk kanal kalium yang dire- gulasi kalsium dan bergerbang-tegangan yang,lrerupaka,\",Tabel 23-1. Kadar alkohol darah (BAC) dan efek salah satu target langsung etanol. (lihat Kolom: Apa yang Dapat Dikatakan Oleh Cacing, Lalat, dan Mencit Mabukklinisnya pada individu yang intoleran. Kepada Kita Tentang Alkohol?).50-1 00 Sedasi, \"tinggi subjektif\", waktu reaksi B. Jnrruruc'100-200 lebih lambat Suatu depresi yang bermakna pada kontraktilitas otot Gangguan fungsi motorik, meracau, jantung telah diobservasi pada individu yang rnengkon- ataksia surnsi alkohol secara akut dalarn jurnlah seclang yaitu200-300 Emesis, stupor kadar alkohol dalam darah di atas 100 ng/ dL.300-400 Koma C. Oror Polos Depresi pernapasan, kematian Etanol adalah suafu vasodilator, mungkin karena efek pada susunan saraf pusat (depresi pada pusat vaso-1Di banyak bagian A5, kadar alkohol darah di atas 80-100 mg/dL untuk motor) dan relaksasi langsung pada otot polos disebabkanorang dewasa atau 10 mg/dL untuk orang berusia di bawah 21 tahun oleh metabolitnya, asetaldehid. Dalam kasus kelebihansudah cukup untuk menuntut seseorang berkendara dalam pengaruh dosis (overdosis) yang heba! hipotermia sebagai akibatalkohol. vasodilatasi mungkin jelas pada lingkungan dingin. Eta- nolnya merelaksasi uterus dan sebelum dikenal pelemas-

374 / BAB 23 YANG DAPAT DICERITAKAN CACING, LALAT DAN MENCIT YANG MABUKUntuk obat seperti etanol, yang memperlihatkan potensi dibayangkan. Sebenarnya, kedua hewan tak bertulangdan spesifisitas yang rendah serta memodifikasi perilaku belakang tersebut berespons terhadap etanol denganyang kompleks, identifikasi target molekular langsung cara yang selaras dengan respons mamalia. Lalat buahsulit dilakukan sehingga terbukti sukar dipahami. Penelitietanol semakin sering menggunakan pendekatan genetika Drosophila melanogaster yang terpapar dengan uap eta- nol memperlihatkan peningkatan pergerakan pada kon-untuk melengkapi eksperimen neurobiologis standar' Tiga sentrasi yang rendah tetapi pada konsentrasi yang lebih tinggi mengalami penurunan koordinasi, sedasi dan ak-sistem hewan percobaan dengan teknik genetik yang hirnya tidak bergerak. Perilaku ini dapat dipantau mela-ampuh-mencit, lalat, dan cacing-memberikan hasil yang lui laser yang canggih atau metode video pelacak ataumenarik. dengan suatu 'kromatografi' kolom yang alami dan me- misahkan lalat yang tidak sensitif dari lalat yang meng- Galur mencit dengan sensitivitas abnormal terhadapetanol telah diidentifikasi beberapa tahun lalu melalui alami intoksikasi dan terjatuh ke bawah kolom tersebut.peranakan dan program seleksi. Dengan menggunakanpemetaan genetik dan teknik penentuan sekuens yang Demikian halnya, cacing Caenorhabditis e/egans memper-canggih, peneliti membuat kemajuan dalam mengiden- lihatkan peningkatan pergerakan pada konsentrasi etanoltifikasi gen yang memiliki ciri-ciri (tralt) tersebut Pen- yang rendah, dan pada konsentrasi yang lebih tinggi, pe-dekatan yang lebih terarah adalah penggunaan mencit nurunan pergerakan, sedasi, dan-sesuatu yang dapattransgenik untuk menguji hipotesis mengenai gen yang diubah menjadi skrining yang efektif terhadap cacingspesifik. Contohnya, setelah eksperimen-eksperimen awal mutan yang resisten terhadap etanol-gangguan bertelur.mengisyaratkan keterkaitan antara neuropeptida otak Y(NPY) dan etanol, para peneliti menggunakan dua mencit Keuntungan penggunaan lalat dan cacing sebagai model genetik untuk penelitian etanol adalah neuroanatomitransgenik untuk menginvestigasi keterkaitan tersebut kedua hewan tersebut yang relatif sederhana, tekniklebih lanjut. Mereka menemukan bahwa sebuah galur manipulasi genetik yang sudah dikenal baik, daftar yangmencit yang tidak memiliki gen untuk NPY-mencit yang cukup lengkap tentang hewan mutan yang dikenal baikmengalami knockout NPY-mengonsumsi lebih banyak dan kode genetik yang telah sepenuhnya atau hampir sepenuhnya terpecahkan. Banyak informasi telah dikum-etanol ketimbang mencit kontrol dan kurang sensitif ter- pulkan mengenai protein kandidat yang terlibat dalamhadap efek sedatif etanol. Seperti yang diperkirakan bila efek etanol pada lalat. Pada suatu penelitian yang kompre-peningkatan konsentrasi NPY di otak membuat mencit hensif pada C elegans, peneliti menemukan bukti bahwamenjadi lebih sensitif terhadap etanol, galur mencit yang suatu kanal BK bergerbang-tegangan yang diaktifkanmengekspresikan NPY secara berlebihan akan lebih sedi- kalsium merupakan suatu target langsung etanol. Kanalkit meminum alkohol ketimbang mencit kontrol meskipun ini, yang diaktifkan etanol, memiliki homolog yang dekatkonsumsi total makanan dan cairannya masih normal. pada lalat dan vertebrata, dan bukti semakin bertambah bahwa etanol memiliki efek serupa pada homolog terse-Kajian dengan mencit knockout transgenik lainnya jugamengisyaratkan reseptor dopamin D2 dan D4 dan suatu but. Eksperimen genetik pada sistem model ini seharusnya menyediakan informasi yang akan membantu penelitiansubtipe protein kinase C dengan perubahan sensitivitas yang fokus dan spesifik mengenai efek etanol yang kom-terhadap etanol. pleks dan penting pada manusia. Membayangkan bahwa mencit memiliki respons peri-laku yang dapat diukur terhadap alkohol mudah dila-kukan, tetapi cacing dan lalat buah yang 'mabuk' sulitnya rahim yang lebih efektif dan lebih aman (nrisalnva, (misalrrva, kokain, opiat, anrfetamiu) untuk menimbulkan efek irrtoksikasinva. Sel'ringga, etanol dikonsumsi dalampengharnbat kalsium, ion tnagnesium, dan stiurulan jurllah varrg biasanya tidak begitu besar untuk obat yang aktif secara famrakologis. Kerusakan jaringan karena kon-adrenoreseptor B.)-pernah digunakan secara intravena sumsi alkohol krorrik diakibatkan oleh kor.nbinasi efekuntuk rnencegah pelsalinan prematur. langsung etanol dan konsekuensi rnetabolik pemrosesan beban berat substansi aktif secara rnetabolik. NlekanismeAkibat Konsumsi Alkohol Kronik sl.resifik yang terlibat dalarn kerusakan jaringan termasukKonsumsi alkohbl kronik sangat rnempengaruhi fungsi stres oksidatif bersama deplesi glutation, kerusakan r.nito-berbagai orgarr vital-terutama hati dan otot polos-serta kondria, disregulasi faktor pertumbuhan, dan potensiasisistem saraf, pencernaan, kardiovaskular, dan imun. Ka- cedera yang c-liinduksi sitokin. Konsumsi alkolrol kronikrena etanol mempunyai potensi I'ang rendah, obat terse- dalam jumlah besar menyet.rabkan Lreningkatan risiko ke-but mernbutuhkan kadar beribu-ribu kali lebih ftrggi cii-bandingkan elengan obat-obat lain yang disalahgunakan

ALKOHOL I 375matian. Kematian yang terkait konsumsi alkohol disebab- B. Stsrem Snnmkan oleh penyakit hati, kanker, kecelakaan, dan bunuhdiri. 1. Toleransi dan ketergantungan fisik-Konsumsi alko- hol dosis tinggi dalam jangka waktu lama menimbulkanA. Han DAN SAIURAN Cenrun toleransi dan ketergantungan fisik serta psikologi. Tole- ransi terhadap efek intoksikasi alkohol merupakan suatuPenyakit hati merupakan kompilkasi medis yang paling proses kompleks yang melibatkan perubahan yang sulit di-sering dijumpai pada penyalahg-unaan alkohol; dalamsuatu perkiraan 15-30% peminum alkohol berat yang pahami dalam sistem saraf serta perubahan metabolik yangkronik pada akhimya akan berkembang menjadi penyakit telah dijelaskan sebelumnya. Seperti halnya dengan obathati berat. Perlemakan hati (fatty liaer) alkoholik yang meru- hipnotik sedatif lain, alkohol mempunyai batas toleransi sehingga hanya terjadi peningkatan dosis letal yang relatifpakan suatu keadaan reversibel, dapat berkembang men- kecil dalam peningkatan penggunaan alkohol.jadi hepalitis alkoholik dan akhimya menjadi sirosis dan Jika peminum alkohol kronik dipaksa untuk mengu-gagal hati. Di Amerika Serikat, penyalahgunaan alkohol rangi atau menghentikan konsumsi alkohol, akan meng-kronik merupakan penyebab utama sirosis hati dan suatu alami sindrom putus obat, yang menujukkan adanya ke-keadaan yang membutuhkan transplantasi hati. Risiko tergantungan fisik. Sindrom putus obat karena alkohol secara klasik terdiri dari hipereksitabilitas pada kasusterjadinya penyakit hati berhubungan dengan jumlah rata- yang ringan dan kejang, psikosis toksik, dan delirium tre-rata konsumsi alkohol setiap hari dan lamanya penyalah- mens pada kasus-kasus berat. Dosis, frekuensi, dan lamagunaan alkohol. Wanita tampaknya lebih rentan terhadap konsumsi alkohol menentukan intensitas sindrom pufus obat. Jika dosis konsumsi alkohol telah terlalu tinggi,hepatotoksisitas alkohol dibandingkan pria. Penyalah- hanya dengan mengurangi konstrmsi alkohol dapat me-gunaan alkohol yang terjadi bersamaan dengan hepatitis nimbulkan tanda putus obat.virus B atau C meningkatkan risiko penyakit hati berat. Ketergantungan psikologis terhadap alkohol ditandai Patogenesis penyakit hati alkoholik merupakan pro- dengan keinginan kompulsif untuk mengalami efek ke-ses multifaktor yang melibatkan reaksi metabolik ok- puasan alkohol dan untuk yang masih pemabuk, merupa-sidasi etanol di dalam hati, disregulasi oksidasi serta kan suatu keinginan kuat untuk menghindari akibat negatif dari putus obat. Orang yang telah sembuh darisintesis asam lemak, dan aktivasi sistem kekebalan ba- alkoholisme dan dapat menahan diri tetap mengalamiwaan melalui gabungan efek langsung etanol dan meta-bolitnya serta endotoksin bakteri yang dapat masuk ke saat-saat munculnya keinginan kuat untuk mengkonsumsidalam hati sebagai akibat dari berbagai perubahan yang alkohol yang dapat dimulai oleh rangsangan lingkungandiinduksi oleh etanol dalam saluran usus. Tumor necrosis yang berhubungan dengan konsumsi minuman keras difactor-a merupakan suatu sitokin pra-inflamasi yang akan masa lalu, seperti tempat-tempat yang familiar, kelornpokmeningkat pada model hewan dan pasien yang mengidappenyakit hati alkoholik dan tampaknya berperan sangat orang, atau suatu peristiwa.penting dalam progresivitas penyakit hati alkoholik dan Dasar molekular toleransi dan ketergantungan alkoholmungkin merupakan sasaran terapeutik yang bermanfaat. belum diketahui, dan kedua fenomena yang mencermin- Bagian lain saluran cerna juga dapat mengalami cedera. kan efek berlawanan pada jalur molekular bersama jugaKonsumsi alkohol kronik selama ini merupakan penyebab belum diketahui. Toleransi dapat disebabkan olelr. up-pankreatitis kronik yang paling sering dijumpai di negara regulation suatu jalur yang diinduksi oleh etanol sebagaiBarat. Selain efek toksik langsungnya pada sel asinar pan- respons terhadap adanya etanol yang berkesinambungan. Ketergantungan dapat disebabkan oleh aktivitas berle-kreas, alkohol mengubah permeabilita epitel pankreas bihan dari jalur yang sama tersebut setelah efek etanoldan memicu pembentukan plug protein serta batu yang menghilang dan sebelum sistem mempunyai waktu untukmengandung kalsium karbonat. kembali ke keadaan normal yang bebrrs etanol. Pajanan kronik hewan atau sel yang dikultur terhadap alkohol Alkoholik kronik cenderung menyebabkan gastritis menimbulkan banyak respons adaptif yang melibatiran neurotransmiter serta reseptornya, kanal ion, dan enzim-dan meningkatkan kerentanan terhadap kehilangan pro- enzim yang berperan dalam jalur transduksi sinyal. Up-tein dalam darah serta plasma selama mengkonsumsi mi- regulatiott reseptor glutamat subtipe NMDA dan kanalnuman keras, yang akan menyebabkan anemia dan mal- Ca2* dapat menyebabkan terjadinya kejang yang me-nutrisi protein. Alkohol juga menyebabkan cedera usus nyertai sindrom putus alkohol. Berdasarkan kemampuanhalus yang reversibel, diare, kehilangan berat badan, dan obat hipnotik-sedatif yang meningkatkan neurotransmisidefisiensi banyak vitam in. Malnutrisi akibat defisiensi makanan dan vitaminyang disebabkan oleh malabsorpsi sering dijumpai padaorang-orang alkoholik. Malabsorpsi vitamin yang larutdalam air merupakan defiseinsi vitamin yang paling berat.

376 / BAB 23 besar. Perubahan ini biasanya bilateral dan simetris serta diikuti oleh degenerasi saraf optik. Konsumsi penggantiGABA-ergik sebagai pengganti alkohol saat putus peng-gunaan alkohol dan bukti doton-regulation respons yang etanol seperti metanol (lihat Farmakologi Berbagai Alkoholdiperantarai GABAA terhadap pajanan alkohol kronik, Lain) menyebabkan gangguan penglihatan yang berat.perubahan dalam neurotransmisi GABA diyakini ber-peran penting dalam toleransi dan pufus penggunaan C. Srsreru Knnolovnsxuunalkohol. 1. Kardiomiopati dan Gagal Jantung-Alkohol mempu- Peristiwa neurotransmisi yang terlibat dalam sensasi nyai efek yang kompleks terhadap sistem kardiovaskular.imbalan (rezuard) juga penting. Alkohol mempengaruhi Konsumsi alkohol berkadar tinggi dalam waktu yangkonsentrasi lokal serotonin, opioid, dan dopamin-neuro- lama berhubungan dengan kardiomiopati dilatasi akibattransmiter yang terlibat dalam sirkuit imbalan (reutard) hipertrofi dan fibrosis ventrikel. Pada hewan dan manu-otak (lihat Bab 32). Alkohol juga mempunyai efek yang sia, alkohol menyebabkan sejumlah perubahan pada selkompleks pada ekspresi reseptor untuk neurotransmiter ini jantung yang dapat menyebabkan terjadinya kardiornio-dan berbagai jalur penyarnpai sinyalnya. Penemuan bahwa pati. Perubahan-perubahan tersebut termasuk gangguannaltrexone, suatu antagonis reseptor opioid nonselektif, membran, tertekannya fungsi mitokondria dan retikulummernbantu pasien yang sedang dalarn tahap penyembuh- sarkoplasma, penumpukan fosfolipid dan asam lemakan dari alkoholisme akibat menjauhkan diri dari minum di dalam sel, serta up-regulation kanal kalsium bergan-alkohol rnendukung pendapat bahwa sistem imbalan tung-tegangan. Terdapat bukti bahwa pasien yang meng-(reward) neurokimiawi umum juga dipengaruhi oleh obat- idap kardiomiopati dilatasi akibat alkohol mengalamiobat lain yang sangat berbeda yang terkait dengan keter- perburukan lebih signifikan dibandingkan pasien yanggantungan fisik dan psikologis. mengidap kardiomiopati dilatasi yang idiopatik walaupun penghentian minuman keras dapat mengurangi ukuran2. Neurotoksisitas-Konsumsi alkohol dalam jumlah besar jantung dan meningkatkan fungsi. Prognosis yang lebihdalarn waktu yang sangat lama (biasanya bertahun-tahun) buruk pada pasien yang tetap meminum minuman kerassering rnenyebabkan defisit neurologik. Kelainan neu- tampaknya sebagian disebabkan oleh gangguan etanolrologik yang paling sering dijumpai dalam alkoholisme terhadap manfaat obat penyekat p dan penghambat ACE.kronik adalah cedera saraf perifer simetris menyeluruh,yang dimulai dengan parestesia bagian distal tangan dan 2. Aritmia-Minum minuman keras berkadar tinggi-dankaki. Seorang alkoholik kronik juga akan memperlihatkan terutama \"pesta minum minuman keras\" menyebabkangangguan gaya berjalan dan ataksia yang disebabkan oleh aritmia atrium dan velrtrikel. Pasien yang mengalami sin-perubahan degeneratif dalarn SSP. Gangguan neurologik drom putus alkohol dapat berkembang menjadi aritmialain yang menyertai alkoholisme termasuk demensia, dankadang-kadang, penyakit demielinisasi. berat yang dapat mencerminkan gangguan rnetaboluisme kalium atau magnesiurn serta meningkatkan pelepasan Sindrom Wernicke-Korsakoff relatif jarang dijumpai katekolamin. Kejang, sinkop, dan kematian mendadak saattetapi sungguh penting yang ditandai dengan kelurnpuh- putus konsurnsi alkohol dapat disebabkai-r oleh aritmiaan otot-otot r.nata eksternal, ataksia, dan delirium 1'ang ini.dapat mernburuk menjadi korna dan kematian. Sindrom 3. Hipertensi-Hubungan antara konsurnsi alkohol beratini berhubungan dengan defisiensi tiamin tetapi jarang tinggi (lebih dari tiga kali sehari) dan hipertensi telah sangat diyakini dalam penelitian epiderniologi. Alkoholterlihat pada ketiadaan alkoholisme. Karena pentingnya diperkirakan sebagai penyebab dari sekitar 5% kasustiamin pada keadaan patologik ini dan ketiadaan toksisi- hipertensi sehingga membuat alkohol menjadi penyebabtas berhubungan dengan pemberian tiamir-r, semua pasien tersering hipertensi reversibel. Penyebab tersebut tidakyang dicurigai rnengidap sindrom Wernicke-Korsakoff terkait dengan obesitas, asupan garam, minurn kopi, dan(sebenarnya termasuk selnua pasien yang berada di unit merokok. Pengurangan asupan alkohol tampaknya efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensigawat darurat dan mengalami perubahan kesadaran, yang juga merupakan pemabuk berat; hipertensi pada po-kejang, atau keduanya) harus mendapat terapi tiamin. pulasi ini juga berespons terhadap pengobatan tekananTanda-tanda okular, ataksia, dan delirium sering meng- darah standar.alami perbaikan segera dengan pemberian tiamin. Namurykebanyakan pasien memiliki gejala sisa yakni gangguan 4. Penyakit jantung koroner-Walaupun efek berbahayadisabilitas memori kronik yang dikenal sebagai psikosis dari konsumsi alkohol dalam jumlah berlebihan telah di- ketahui dengan baik, terdapat perdebatan mengenai efekKorsakoff. pada konsumsi alkohol tingkat sedang (satu sampai tiga Alkohol juga dapat mengganggu ketajaman penglihat-an, penglihatan kabur tanpa rasa nyeri yang timbul bebe-rapa rninggu setelah mengoluumsi alkohol dalam jumlah

ALKOHOL I 377kali sehari) terhadap insidens penyakit jantung koroner kelemahan otot dan dapat diperberat oleh terapi diuretik.(PJK). Banyak kajian pengamatan menyimpulkan bahwa Sebagian pasien pecandu alkohol mengalami hipoglike-konsumsi alkohol tingkat sedang sebenarnya mencegah mia, yang mungkin sebagai akibat dari gangguan gluko-PJK dan bahkan mengurangi mortalitas. fenis hubungan neogenesis hati. Sebagian pecandu juga menderita ketosis yang disebabkan oleh faktor lipolitik yang berlebihan ter-antara mortalitas dan dosis obat ini disebut hubungan utama peningkatan hormon pertumbuhan dan kortisol.\"bentuk-J\". Hasil dari kajian pengamatan ini didukungoleh kemampuan etanol untuk meningkatkan kadar F. Srruonona Alroxol PADA JANINkolesterol high density lipoprotein (HDL) serum (bentuk Penyalahgunaan alkohol kronik pada ibu selama masakolesterol yang tampaknya melindingi dari ateroskle- kehamilan disertai dengan efek teratogenik, dan alkoholrosis; lihat Bab 35), kemampuannya untuk rnenghambatsebagian proses peradangan yang terjadi pada ateroskle- tampaknya merupakan penyebab utama retardasi mentalrosis, dan keberadaannya dalam minuman beralkohol dan malformasi kongenital. Kelainan-kelainan yang telah(terutama anggur merah) sebagai antioksidan dan sub- dinyatakan sebagai sindrom alkohol pada janin termasuk:stansi lain yang dapat sebagai perlindungan terhadap ate-rosklerosis. Akhir-akhir ini, hubungan antara konsumsi (l) intrauterine grottttlr retardatiort; (2) rnikrosefali (ukuranalkohol tingkat sedang dan PJK menimbulkan suatu ke- kepala relatif kecil); (3) koordinasi kurang; (4) bagianraguan berdasarkan penyelidikan lebih lanjut tentangfaktor perancu yang mempengaruhi hasil penelitian epi- tengah wajah kurang berkembang (tampak seperti wajahdemiologi terdahulu. Sebagai contoh, peminurn alkohol datar); dan (5) anomali pada sendlsendi kecil. Kasus yangtingkat sedang, terutama peminum anggur, berasal dari lebih berat dapat berupa kelainan jantung kongenital dantingkat sosioekonomi yang lebih tinggi dan mempunyai retardasi mental. Walaupun tingkat asupan alkohol yangkebiasaan makan yang lebih sehat; konsurnsi alkohol dibutuhkan untuk rnenimbulkan defisit neurologik yangcenderung menurun seiring bertambahnya usia; pantang berat cukup tinggi, ambang untuk menimbulkan defisitminum alkohol sering dikaitkan dengan kondisi umum neurologik yang lebih ringan masih belum jelas.tubuh yang buruk; dan sulitnya pencatatan yang tepatsejumlah konsumsi alkohol. Oleh karena itu, kesimpulan Mekanisme yang menyebabkan efek teratogenik etanoldefinitif mengenai efek kardioprotektif harus menunggu belum diketahui. Etanol rnenembus plasenta dengan cepatbukti klinis yang lebih baik. dan mencapai kadar yang sama antara kadarnya di dalam janin dan dalam darah ibu. Hati janin tidak rnempunyaiD. Drnnx atau hanya sedikit terdapat aktivitas alkohol dehidro- genase sehingga janin harus mengandalkan enzirn ibu danAlkohol mempengaruhi hernatopoiesis secara tak- plasenta untuk rnengeluarkan alkohol.langsung melalui efek metabolik dan nutrisional serta Kelainan neuropatologik yang tampak pada n'rodeldapat juga secara langsung dengan menghambat proliferasi manusia dan her,r'an yang mengidap sindrom alkoholsemua elemen di dalarn sel pada sumsum tulang. Canggu- janin menrrnjukkan bahwa etanol memicu neurodegene-an hematologik yang paling sering dijumpai pada pe- rasi apoptotik dan juga rnenimbulkan neuronal abberantminum kronik adalah anemia ringan yang disebabkan serta migrasi glia dalam perkembangan sistem saraf. Padaoleh defiensi asam folat akibat penggunaan alkohol. sistem kultur jaringan, etanol menyebabkan penurunanAnemia defisiensi besi dapat disebabkan oleh perdarahan yang hebat pertumbuhan neurit yang berlebihan.saluran cerna. Alkohol juga dianggap sebagai penyebabbeberapa sindrom hemolitik, sebagian disertai dengan G. Srsrrrvr huuruhiperlipidemia dan penyakit hati berat. Efek alkohol pada sistem imun sangat kornpleks, fungsiE. Srsrena Eruooxntru DAN KESETMBANGAN Eterrnollr imun pada sebagian jaringan dihambat (misah-rya, paru), sementara fungsi imun hiperaktif yang patologik pada Konsumsi alkohol kronik mempunyai efek penting pada jaringan lain (misalnya, hati, pankreas) dipicu. Selain itu, pajanan akut dan kronik terhadap alkohol mempu- sistem endokrin serta pada cairan dan keseirnbangan elek- nyai efek yang sangat berbeda pada sistem imun. Jenis trolit. Laporan klinis ginekomastia dan atrofi testis pada perubahan imunologik yang terjadi pada paru termasuk pecandu alkohol dengan atau tanpa sirosis menunjukkan supresi fungsi makrofag alveolar, inhibisi kemotaksis gra- nulosit, dan penurunan jumlah serta fungsi sel T. Pada hati, gangguan keseimbangan hormon steroid. terdapat peningkatan fungsi sel utama pada sistern imun Pecandu alkohol dengan penyakit hati kronik dapat bawaan (misalnya, sel Kupffer, sel stelata hati) dan pening- katan produksi sitokin. Selain menimbulkan kerusakan di mengalami gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit, hati dan pankreas akibat inflamasi yang disebabkan oleh termasuk asites, edema, dan efusi. Perubahan kalium di konsumsi alkohol tingkat tinggi yang kronik, perubahan seluruh tubuh yang diinduksi oleh muntah dan diare serta imunologik ini cenderung menyebabkan terjadinya infeksi, aldosteronisme sekunder berat juga dapat menimbulkan

378 I BAB23 sedatif merupakan yang paling penting. Alkohol jugaterutama di paru dan memperburuk morbiditas dan me- berpotensi meningkatkan efek farmakologik berbagai obatningkatkan risiko mortalitas pasien yang mengidap pneu- non-sedatif, termasuk vasodilator dan obat hipoglikemik oral.monia. t:r!i'j'i:'!i;:::,;;{;;.lni.i:tt:;iiii'ii.:iiii::!i.,i:j:::r:,..]:::j,:'r:.:.r:ri':l:.;:4t':!;;tt,,i.f:i :,':::,f,i,'::r:,:.:aH. PerutrucrnrnN RrsrKo Karuxen ]I:$ II. FARMAKOLOGI KLINISKonsumsi alkohol kronik meningkatkan risiko kankerpada mulut, fafing, laring, esofagus, dan hati. Beberapa ETANOLbukti juga menunjukkan adanya sedikit peningkatan ri- Etanol merupakan penyebab dari banyak morbiditassiko kanker payudara pada wanita. Sebelum menentukanambang batas konsumsi alkohol yang dapat menimbulkan dan mortalitas yang dapat dicegah dibandingkan obatkanker, dibutuhkan lebih banyak lagi informasi mengenai lain yang digabungkan dengan perkecualian tembakau.hal tersebut. Alkohol sendiri tampaknya bukan merupakan Pencarian faktor etiologi spesifik atau identifikasi faktorkarsinogen pada berbagai sistem percobaan. Walaupun, predisposisi penting untuk penyalahgunaan alkohol ke-metabolit utamanya, asetaldehid, dapat merusak DNA, banyakan memberikan hasil yang mengecewakan. Tipekarena dapat sebagai jenis oksigen reaktif yang dihasilkan kepribadian, stres kehidupan yang berat, gangguan psi-melalui peningkatan aktivitas sitokrom P450. Faktor lain kiatrik, dan teladan peran orang tua bukan merupakanyang terlibat dalam hubungan antara alkohol dan kanker prediktor penyalahgunaan alkohol yang dapat diandal-meliputi perubahan metabolisme folat dan efek in{lamasi kan. Walaupun, faktor lingkungan tentu saja mernpunyaikronik yang dipicu oleh pertumbuhan. peranan, bukti menunjukkan bahwa terdapat peran ge- netik yang besar terhadap perkembangan alkoholisme.Interaksi Alkohol-Obat Tidaklah mengherankan, polirnorfisme pada alkohol dehi- drogenase dan aldehid dehidrogenase akan menyebab-Interaksi antara etanol dan obat lain dapat-menpunyai kan peningkatan akurnulasi aldehid (dan karenanya ge-efek klinik penting yang berasal dari perubahan farmako- jala hangoaer yang lebih berat) tirnbul untuk melindungi terhadap alkoholisrne. Berbagai perhatian dalam perco-kinetik atau farmakodinamik obat kedua. baan pemetaan genetik terpusat pada protein membran Interaksi farmakokinetik alkohol-obat palir-rg sering ter- penyampai sinyal, yang diketahui dipengaruhi etanol, dan unsur-unsur pokok protein pada jalur imbalan (rezoard)jadi sebagai akibat peningkatan enzim yang memetaboli- di otak. LaporanJaporan terdahulu mengenai hubungansasi obat yang diinduksi alkohol, seperti yang dijelaskan alel reseptor dopamin D, dengan ketergar-rtungan alkoholpada Bab 4. Jadi, asupan alkohol yang berkepanjangan belum dapat dipasbikan. Gen kandidat lainnya yang ber-tanpa merusak hati dapat meningkatkan biotransformasi peran dalam kerentanan terhadap alkoholisme dan di-obat-obat lain. Induksi enzim sitokrom P450 hati yang identifikasi dalam genonte-toide screen pada manusia, ter-diperantarai etanol terutama penting dalam kaitannya masuk reseptor dopamin Dn, subunti 0, reseptor GABA,dengan acetaminophen. Konsumsi alkohol kronik se- dan tirosin hidroksilase, suatu enzim yang terlibat dalambanyak tiga kali atau lebih setiap hari meningkatkan risiko sintesis dopamin, norepinefrin, dan epinefrin (lihat Bab 6).hepatotoksisitas akibat kadar terapeutik acetaminophen PENATALAKSANAAN KERACUNANyang toksik atau bahkan tinggi. Hal ini rnungkirr akibat ALKOHOL AKUTpeningkatan konversi acetarninophen yang diperantarai- Individu nontoleran yang mengkonsurnsi alkol-rol dalamP450 menjadi metabolit hepatotoksik yang reaktif (lihat jurnlah besar menunjukkan gejala khas kelebihan dosisGambar 4-4). Pada tahun 1998, FDA mengumumkan bahwa akut dari suatu obat hipnotik-sedatif, bersama dengan efeksemua produk obat yang dijual bebas yang mengandung kardiovaskular yang telah dijelaskan di atas (vasodilatasi,acetaminophen harus mencanfumkan peringatan tentang takikardia), dan iritasi gastrointestinurn. Karena toleransihubungan antara konsumsi etanol kronik dan hepato- tidak bersifat mutlak, seorang alkoholik kronik dapattoksisitas yang diinduksi acetaminophen. mengalarni keracunan yang berat jika mengkonsumsi alko- hol dalam jumlah yang cukup banyak. Sebaliknya, konsumsi alkohol akut dapat mengham-bat metabolisme obat-obat lain. Hambatan ini dapat dise- Tujuan paling penting dalam penanganan keracunanbabkan karena penumnan aktivitas enzim atau penurunan alkohol akut adalah mencegah depresi napas yang berataliran darah hati. Fer-rotiazin, antidepresan trisiklik, dan dan aspirasi muntahan. Walaupun kadar etanol dalamobat hipnotik-sedatif merupakan obat-obat paling penting darah sangat tinggi, kelangsungan hidup tetap mungkinyang dapat berinteraksi dengan alkohol melalui mekanis-me farmakokinetik ini. Interaksi farmakodir-ramik alkohol juga mempunyaimakna klinis yang sangat penting. Depresi SSP yang ber-sifat aditif dengan depresan SSP lain, terutama hipnotik

ALKOHOL I 379terjadi, selarna sistem pernapasan dan kardiovaskular yang tidak terlalu sering. Karena metabolit aktif obat-obatdapat dibantu. Kadar rata-rata alkohol dalam darah pada tersebut secara farmakologik dieliminasi dengan lambat,kasus yang berat diatas 400 ng/ dL; walaupun dosis letal dengan sendirinya obat-obat dengan masa kerja panjangalkohol bervariasi karena adanya variasi dalam tingkat mempunyai tapering effect. Kerugiannya adalah obat-obat dengan masa kerja panjang dan metabolit aktifnya secaratoleransi. farmakologik dapat menumpuk, terutama pada pasien Perubahan metabolik mungkin memerlukan pengobat- yang mengidap gangguan fungsi hati. Obat-obat dengan masa kerja pendek seperhi lorazepam dan oxazepam cepatan hipoglikemia dan ketosis dengan pemberian glukosa. diubah menjadi metabolit larut air yang tidak aktif danTiamin diberikan untuk perlindungan terhadap sindrom tidak akan menumpuk sehingga obat-obat dengan masaWernicke-Korsakoff. Pasien pecandu alkohol yang meng- kerja pendek terutama berguna bagi pasien alkoholik yangalami dehidrasi dan muntah harus mendapat larutan elek- mengidap penyakit hati. Benzodiazepin dapat diberikantrolit. Bila muntahnya hebat, diberi kalium dalam jumlah secara oral pada kasus ringan atau sedang, atau secarabesar selama fungsi ginjal normal. Yang sangat penting parenteral pada pasien yang menderita sindrom pufusadalah mengetahui penurunan kadar fosfat serum yang alkohol yang lebih berat.mungkin diperberat dengan pemberian glukosa. Setelah sindrom putus alkohol diterapi dengan sangatPENATALAKSANAAN SINDROM PUTUS baik, obat-obat hipnotik-sedatif harus diLurunkan secaraALKOHOL bertahap secara per]ahan-lahan dalarn waktu beberapa minggu. Detoksikasi sernpuma hdak clapat tercapai hanyaBila konsumsi alkohol dihentikan secara mendadak dengan pantang alkohol selarna beberapa hari. Mungkinakan menimbulkan sindrorn yang khas berupa agitasi diperlukan beberapa bular-r untuk mengembalikan fungsimotorik, kecemasan, insomia, dan penurunan atnbang sistem saraf ke dalam keadaan norrnal, khususnya tidur.kejang. Beratnya sindrom putus alkohol biasanya seban- PENGOBATAN ALKOHOLISMEding dengan dosis dan lamanya penyalahgunaan alkohol. Setelah detoksifikasi, terapi psikososial baik pada pasienNamury hal ini dapat dirnodifikasi dengan penggunaansedatif lain, begitu juga dengan faktor terkait (misalnya yang dirawat intensif di run-rah sakit atau pasien rawatdiabetes, cedera). Dalam bentuk yang paling ringan, sin- jalan, program rehabilitasi tersedia sebagai pengobatandrom putus alkohol berupa kejang, kecemasan, dan sulit utarna untuk ketergantungan alkohol. Masalah psikiatriktidur, terjadi 6-8 jam setelah alkohol dihentikan. Gejala ini lain, terutama gangguan depresif dan kecemasan, seringbiasanya berkurang dalam 1-2 hari. Pada beberapa pasien,reaksi putus alkohol disertai halusinasi, disorientasi total, terjadi pada alkoholisme dan jika tidak diobati dapat menyebabkan kecenderungan seorang alkoholik yangdan terjadi kelainan tanda-tanda vital yang mencolok. telah didetoksifikaasi karnbul-r kembali. Pengobatan gang-Sindrom putus alkohol merupakan salah satu penyebab guan-gangguan ini dengan konseling dan obat-obatan da- pat membantu menurunkan kecepatan kambuh seorangtersering kejang pada orang dewasa. pasien alkoholik. Tujuan utama pengobatan dalam masa putus alkohol Ketiga obat, yakni disulfiram, naltrexone, dan acam-ini adalah mencegah kejang, delirium, dan aritmia. Per- prosate, telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan tam-baikan keseimbangan kalium, magnesium, dan fosfat bahan ketergantungan alkohol.harus secepatnya dicapai bila fungsi ginjal masih normal.Pemberian tiamin dimulai untuk semua kasus. Individu Naltrexonedengan gejala putus alkohol ringan tidak memerlukan Naltrexone merupakan antagonis reseptor opioid aktif perbantuan obat-obat lain. oral yang memblok efek opioid eksogen dan endogen di Obat-obat khusus untuk detoksifikasi pada kasus berat reseptor opioid pr (lihat Bab 31). Penelitian pada hewan percobaan awalnya memperkirakan ada suatu hubunganrnelibatkan dua prinsip dasar: menggantikan alkohol de- antara konsumsi alkohol dan opioid. Penyuntikan opioidngan obat hipnotik-sedatif dengan masa kerja panjang dan dalarn dosis kecil akan diikuti peningkatan konsumsi al-kemudian secara bertahap mengurangi dosis obat terse- kohol sementara pemberian antagonis opioid akan mengu-but (\"tapering'). Karena batas keamanannya yang lebar, rangi keinginan mengonsumsi alkohol.penggunaan benzodiazepin lebih dianjurkan, walaupunsebelumnya digunakan barbiturat seperti phenobarbital. Naltrexone, suatu antagonis opioid oral yang mempu-Karena semua golongan benzodiazepin dapat mencegah nyai masa kerja relatif panjang, telah diperlihatkan dalam gejala sindrom putus alkohol, pilihan obat tertentu dalam sejumlah percobaan yang menggunakan plasebo sebagaigolongan ini biasanya berdasarkan pertimbangan farma- kontrol dalam waktu yang singkat (12 minggu) dapat kokinetik dan ekonomik. Benzodiazepin dengan masa kerja panjang, termasuk chlordiazepoxide, clorazepate, dan diazepam, mempunyai keuntungan berupa pemberian

380 / BAB 23 aldehid dehidrogenase. Jadi, alkohol akan dimetabolisime seperti biasanya tetapi asetaldehid akan terakumulasi.mengurangi keinginan kuat untuk mengonsumsi alkoholdan kecepatan kekambuhan minum minuman keras Disulfiram diabsorpsi secara cepat dan sempurna dariatau ketergantungan alkohol. Percobaan yang Iebih lama saluran cerna; tetapi dibutuhkan waktu 12 jam untuk(G12 bulan) tidak berhasil menunjukkan bukti-bukti yangdapat mendukung pengobatan dalam jangka waktu lama. menimbulkan efek totalnya. Kecepatan eliminasinyaNaltrexone telah disepakati oleh FDA untuk pengobatanketergantungan alkohol pada tahun 1994. lambat, sehingga efeknya dapat bertahan selama beberapa hari setelah dosis terakhir. Obat ini menghambat metabo- Naltrexone diberikan sekali sehari dalam dosis 50 mg lisme banyak obat terapeutik lainnya, termasuk fenitoin,untuk pengobatan alkoholisme. Obat tersebut harus digu- antikoagulan oral, dan isoniazid. Disulfiram tidak bolehnakan secara hati-hati pada pasien alkoholik yang terbukti diberikan bersama obat lain yang mengandung alkohol, termasuk yang bukan obat-obat dari dokter seperti yangmenderita kelainan ringan pada aktivitas aminotrans- tercanLu m dalam Tabel 64-3. Disulfiram dapat menyebabkanferase serum. Gabungan naltrexone dengan disulfiram sedikit peningkatan nilai pada pemeriksaan fungsi hati.harus dihindari karena kedua obat tersebut merupakanhepatotoksin yang potensial. Pernberian nalbrexone pada Karena ketaatan dalam terapi disulfiram rendah danpasien yang secara psikis terganfung opioid akan memicusindrom putus alkohol yang akut, sehingga pasien harus bukti dari uji klinis untuk keefektifannya lemah, disul-bebas opioid terlebih dahulu sebelum diberikan terapi firam sudah lama tidak digunakan lagi.naltrexone. Naltrexone juga memblok efek terapeutik padadosis lazim opioid. Obat LainAcamprosate Terdapat beberapa bukti bahwa topiranlate, suatu obat yang digunakan pada kejang tonik klonik parsial danAcamprosate telah digunakan di Eropa selama bebera- menyeluruh (Bab 2a), dan ondansetron, suatu antagonispa tahun untuk pengobatan ketergantungan alkohol dan reseptor serotonin 5-HT, (Bab 16,63), efektif dalam rnengu-penggunaannya telah disetujui FDA pada tahun 2004. rangi keinginan yang kuat untuk mengonsumsi alkoholSeperbi etanol sendiri, acamprosate mempunyai banyak pada alkoholik kronik.efek molekular termasuk efek GABA, glutamat, serotoner-gik, noradrenergik, dan dopaminergik. Aksi khususnya ig;.:iir;:i1j;jiili;j;j:.:rj:;;,i.i _r;{;;;i;ii:::.i.r..1.:!::,':i::ti.::j r..:ir:r:!j;;ir:::::.:.:i.::;;!,. ::ir..r.;;::r-.::;yang terbaik adalah sebagai antagonis reseptor-NMDA i.1i III. FARMAKOLOGI ALKOHOL-lemah dan aktivator reseptor-GABA^. Pada uji klinis, ALKOHOT LAINacamprosate mengurangi kecepatan kekambuhan jangka Arkohor-arkorrol rain r\"\"; ;\";^\";;;;\" ;\"^*;.'lo\".tpendek dan jangka panjang (lebih dari 6 bulan) jika di-kombinasi dengan psikoterapi. digunakan secara luas dalam pelarut industri dan kadang- kadang menyebabkan keracunan hebat. Di antara alkohol Acamprosate diberikan 1-2 tablet salut enterik 333mg tiga kali sehari. Obat ini sulit diabsorpsi dan bahkan lainnya tersebut. metanol dan etilen glikol merupakanmakanan mengurangi absorpsinya. Acamprosate didistri-busi secara luas dan dikeluarkan melalui ginjal. Acam- dua penyebab intoksikasi yang paling sering.prosate tidak berperan dalam interaksi obat-obat. Efeksamping yang paling sering adalah keluhan gastrointes- Metanolnal (mual, muntah, diare) dan ruam. Obat ini merupakankontraindikasi bagi pasien yang menderita gangguan Metanol (metil alkohol, uood alcohol) digunakan secara luasginjal berat. dalam industri pembuatan senyawa organik sintetik dan sebagai unsur pokok banyak pelarut komersial. Metanol diDisulfiram dalam rumah tangga paling sering ditemukan dalam bentuk \" canned heat\" atau produk pernbersih kaca mobil. Kera-Disulfiram menyebabkan rasa tidak enak yang sangat cunan terjadi akibat menelan produk yang mengandungpada pasien yang mengonsurnsi minuman beralkohol. metanol secara tidak sengaja atau jika metanol digunakanDisulfiram hanya memberikan sedikit efek pada yang oleh seorang alkoholik sebagai pengganti etanol.bukan peminum; walaupun dapat terjadi kemerahan, sakit Metanol dapat diabsorpsi melalui kulit atau dari salur-kepala berdenyut, mual, muntah, berkeringat, hipotensi, an napas atau saluran cerna yang kemudian didistribusi-dan delirium dalam beberapa menit setelah mengonsumsi kan dalam cairan tubuh. Mekanisme utama eliminasi pada manusia adalah melalui oksidasi rnetanol menjadialkohol. Efek tersebut dapat berlangsung selama 30 formaldehid, asam format, CO,.menit pada kasus ringan dan beberapa jam dalam kasusyang berat. Disulfiram bekerja dengan cara menghambat Spesies hewan mempunyai variasi yang sangat besar dalam dosis letal rata-rata rnetanol. Kerentanan spesifik

CH30H --------+ H2C0 -------> HCOO-+ COr+Hr6 ALKOHOL I 381 Mothanol Formaldehyde Formate metanol. Sifat metabolisme etanol yang bergantung dosismanusia terhadap toksisitas metanol mungkin disebab-kan karena pembentukan format yang membutuhkan folat dan variasi metabolrsme etanol membutuhkan peng-dan bukan dari metanol sendiri atau formaldehid yangmerupakan metabolit intermediet. awasan yang sering terhadap kadar etanol darah untuk memastikan kadar alkohol dalam darah yang tepat. Fome- Gejala yang paling khas dari keracunan metanol adalah zipole, suatu inhibitor alkohol dehidrogenase, diberikangangguan penglihatan, yang sering dideskripsikan seba- untuk pengobafan keracunan etilen glikol (lihat bagiangai \"seperti berada dalam badai salju\". Keluhan kekabur- selan.lutnya) dan keracunan metanol.an penglihatan dengan sensorium yang relatifjernih akanmenunjukkan dengan sangat jelas diagnosis keracunan Hemodialisis menghilangkan metanol dan fcirmat se-metanol. Karena banyak keracunan yang disebabkan oleh cara cepat. Namun, etanol juga dieliminasi dalam dialisat,metabolit metanol, sering terdapat keterlambatan hingga yang membut'.rhkan perubahan dosis etanol. Hemodialisis dibahas padaBab5g.30 jam sebelum terjadinya gangguan penglihatan dan Biasanya digunakan dua ukuran lain. Karena terjaditanda-tanda intoksikasi berat lainnya. asidosis metabolik yang hebat pada keracunan metanol, sering dibutuhkan pengobatan dengan bikarbonat. Karena Penemuan fisik keracunan metanol biasanya tidak sistem yang membutuhkan folat bertanggung jawab untukspesifik. Pada kasus yang berat, bau formaldehid dapat oksidasi asam fornrat menjadi CO\" pada manusia, pem-dijumpai pada pernapasan atau dalam urin. Perubahan berian asam folat kepada pasien yang mengalami keracun- an metanol mungkin merupakan hal yang berguna, walau-retina kadang-kadang dapat dideteksi dalam perneriksaan, pun hal ini tidak pemah diuji secara total pada uji klinis.tetapi hal ini biasanya terlambat diketahui. Terjadinya Etilen Glikolbradikardia, koma yang lama, kejang, dan asidosis resis- Alkohol polihidrat seperti etilen glikol (CHTOH-CHTOH)ten, hal ini menunjukkan prognosis yang buruk. Penyebab digunakan sebagai pengubah panas, zat anti beku, dankematian pada kasus yang fatal adalah henti napas secara sebagai pelarut industri. Anak-anak kecil dan hewanmendadak. kadang-kadang tertarik rasa manis etilen glikol dan kadang-kadang, etilen glikol ditelan dengan sengaja seba- Jika telah dicurigai suatu diagnosis, sangat penting gai penganti etanol atau pada percobaan bunuh diri. Se-unfuk sesegera mungkin menentukan kadar metanol mentara etilen glikol sendiri relatif tidak berbahaya dandalam darah. Kadar metanol yang lebih tinggi dari 50 mg/ dieliminasi ginjal, senyawa ini akan dirnetabolisasi men-dL diduga sebagai indikasi rnutlak untuk hemodialisis dan jadi aldehid dan oksalat yang toksik.pengobatan etanol, walaupun kadar format dalam darahmerupakan indikasi patologi klinis yang lebih baik. Bukti Overdosis etilen glikol terjadi dalam tiga tahap. Bebe-laboratorium tambahan termasuk asidosis metabolik de- rapa jam pertama setelah menelan senyawa ini, terdapatngan peningkatan celah anion dan celah osrnolar (lihat eksitasi sementara yang diikuti depresi SSP. Setelah 4-12Bab 59). Penurunan bikarbonat serum merupakan ciri khas jam kemudian, akan terjadi asidosis metabolik akibat aku- mulasi metabolit asam dan laktat. Akhirnya, insufisiensikeracunan metanol yang berat. ginjal yang lambat diikuti penumpukan oksalat dalam tubulus ginjal. Kunci untuk mendiagnosis keracunan etilen Pengobatan awal keracunan metanol, seperti pada glikol adalah dengan mengenali asidosis celah anion, celahsemua keadaan keracunan yang kritis, adalah dengan osmolar, dan kristal oksalat di urin pada pasien yang tidakmembantu pernapasan. Ada tiga modalitas spesifik untuk menunjukkan gejala yang dapat lihat.pengobatan keracunan metanol berat: supresi metabo-lisme oleh alkohol dehidrogenase menjadi produk toksik, Seperti pada keracunan metanol, infus etanol awalhemodialisis untuk meningkatkan ekskresi metanol serta dan hemodialisis adalah pengobatan standar untuk ke-produk toksiknya, dan alkalinisasi untuk menetralkan asi- racunan etilen glikol. Fomepizole, suatu inhibitor alkohol dehidrogenase, mempunyai persetujuan FDA sebagaidosis metabolik. pengobatan keracunan etilen glikol pada orang dewasa Enzim yang terutama bertanggung jawab untuk oksi- berdasarkan kemampuannya unfuk menurunkan kadar metabolit toksik dalam darah dan urin serta untuk men-dasi metanol dalam hati yaitu alkohol dehidrogenese. Etanol cegah kerusakan ginjal. Pengobatan fomepizole secaramempunyai afinitas yang lebih tinggi dibandingkan meta- intravena dilakukan segera dan diteruskan sampai kadarnol terhadap alkohol dehidrogenese; sehingga penjenuhan etilen glikol serum pasien turun hingga di bawah ambangenzim dengan etanol dapat mengurangi produksi format. toksik (20 mg/dL). Efek samping fornepizole ridak berat.Etanol sering diberikan secara intravena unfuk keracunan Sakit kepala, mual, dan pusing merupakan efek samping

382. I BAB 23 mencapai $4000 per pasien cukup tinggi dibandingkan harga infus etanol, tetapi fomepizole memberikan banyakyang paling sering dilaporkan, dan beberapa pasien keuntungan melebihi etanol sebagai suafu antidot untuk keracunan yang cukup fatal.mengalami sedikit reaksi alergi. Fomezipole digolongkansebagai obat orphan (lihat Bab 5) karena keracunan etilenglikol relatif jarang terjadi. Harganya diperkirakanf:itii.. :::l--:,1.:-1:'flEWsIry-l'yg::n:FP!$:...i::,i:,,::t-:,-.-1..,---,-----iOslr ururux Trnnpr Sruonou Purus-Auouol Arur Disulfiram (Antabuse) Oral: tablet 250 mg Diazepam (generik. Valium, lainnya) Oral: tablet 2,3, 10 mg; larutan 5 mg/5 mL Naltrexone (generik, ReVia) (lihat juga Bab 22) Oral: tablet 50 mg Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi Parenteral (Vivitrol): 380 mg untuk injeksi lM sekali sebulan Lorazepam (generik, Alzapam, Ativan) Oral: tablet 0,5, 1, 2 mg Osnr uNrux Tennpr Krnncunnru Axur Mernruor ATAu Parenteral: 2, 4 mglml untuk injeksi Euyuur Grvcol- Oxazepam (generik, Serax) Etanol(generik) Oral: kapsul 10, 1 5, 30 mg, tablet 15 mg Parenteral: etanol 5% atau 10% dan dekstrosa 5% dalam air untuk injeksi lV Thiamine (generik) Parenteral: 100 mg/mL untuk injeksi lV Fomepizol (Antizol) Parenteral: 1 g/mL untuk injeksi lVOanr uurur PencrcnxnH Prruvnuxcul'rAAN ALKoHor Acamprosate (Campral) Oral: tablet lepas-lambat 333 mgREFERENSI Key TJ et al: The effect of diet on risk of cancer. Lancet 2002;Brent J et al: Fomepizole for the treahnent of ethylene glycol 360:861. poisorung. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. N Li TK: Phamracogenetics of resporxes to alcohol ancl genes that influence alcohol drinking. J Stuct Alcohol 2000;61:5. Engl J Med 7999;340:8?2.CDC Fetal Alcohol Syndrome Website: http:/ /r.r'wvr'.cc-lc.gov/ Lieber CS: Mectcal clisorders of alcoholism. N Engl J Med 1995; ncbddd/fast 333:1058.Corrao G et al: Alcohol and coronary heart disease: A rneta- Littleton J: Receptor regulation as a unitary mechanism for drug analysis. Addiction 2000;95:i 505. tolerance anc-l physical dependence-not quite as simple as itCrabbe JC et al: Identi$ing genes for alcohol ald drug seruitivity: seemed. Acldiction 2001;96:87. Recent progress and future directions. Trends Neurosci1999; National hrstitute on Alcohol Abuse and Alcoholism Website: 22:773. http:/ / www.niaaa.nih.gov/Davies AG et al: A cenhal role of the BK potassium channel in Nelson S, Knolls JK: Alcohol, host defense and society. Nat Rev I m rn unolo gy 2002;2:205. behavioral responses to ethanol in C. elegans. Cell 2003; Srisurapanont M, Jarusuraisin N: Opioid antagonists for alcohol 115:655. depenclence. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD001867.Hoffman PL et al: Transgenic and gene \"knockout\" models rn Williams SH: Medications for heating alcohol dependence. Am alcohol research. Alcohol Clin Exp Res 2001;25(Suppl):606.Jacobsen D: New treahnent for ethylene glycol poisoning. N Engl Fam Physician 2005;72:-17 55. J Med'1999;340:879. Wolf FW, Heberlein U: Invertebrate models of drug abuse. J Neu- robiol 2003;54:161.Johnson BA et al: Ondansetron for recluction of drinkurg among You M, Crabb DW: Recent advances in alcoholic liver disease II. biologically predisposeci alcoholic patients: A randornized Minireview: Molecular mechanisms of alcoholic fat$ liver. Am J Plrysiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G7. conholled hial. JAMA 2000;284:963.

r Ob'at'Rntikejang Roger J. Porter, MD, & Brian S. Meldrum, MB, PhDSekitar 1% penduduk cli dunia menyandang epilepsi, yang oleh fenitoin dan karban'razepin. Obat yang bekerja secaramerupakan gangguan neurologik kedua tersering setelah selektif pada kejang nbsence dapat diketahui clari berbagaistroke. Walaupun terapi standar dapat mengendalikan uji pada binatang, baik dari mencit atau tikus yang men-kejang pada 80% pasien, berjuta-juta lainnya (di Arnerika derita kejang tipe klonik akibat pemberian pentylenetetra-sendiri terdapat 500.000 orang) masih r.nenyandang epi- zol dosis anrbang maupurl mencit rnutan yang memperli-lepsi yang tak terkontrol. Epilepsi merupakan suatu kum- hatkan episode kejang mirip-nbsence (tampak terhuyung-pulan gejala yang heterogen-suatu gangguan kronik huyung ltotteritrgl, terus menatap ke atas fstargazerf, danyang ditandai oleh adanya kejang berulang. Kejang rne- men gantu k |e tlur gi cl). Sebali knya, uji nnxi nt aI el e c t r o sho ck (MES), disertai supresi fase ekstensor tonik, berhasil me-rupakan suatu episode disfurrgsi otak yang terbatas, nemukan berbagai obat, seperti fenitoin, karbarnazepin,tirnbul akibat cetusan listrik abnormal neuron serebral. dan lamotrigin, yang ampuh mengobati kejang umum tipePenyebab kejang jurnlahnya banyak sekali dan meliputi tonik-klonik dan kejang parsial kornpleks. Penggunaanberbagai penyakit neurologik-rnulai dari infeksi sarnpai uji MES sebagai uji penapis utarna untuk obat-obat anti-neoplasma dan trauma kepala. Pada beberapa kelornpok kejang baru mungkin menjadi penyebab ditemukannyakecil, faktor keturunan terbukti merupakan faktor yang obat-obat yang r.nemiliki rnekanisme kerja yang serupacukup dominan. satu sama lain, yakni inaktivasi kar-ral natrium sensitif- te gan ga n (rt o I t n ge - s e ns i titt e s o diuttt clunnel) yan g berkepan- Obat antiepilepsi yang diterangkan dalam bab ini juga jangan. Kejang limbik pada tikus yang dipicu melaluidigunakan untuk pasien kejang demarn atau kejang akibat proses penyetruman (meliputi episode stirnulasi elektrikgejala penyakit akut, seperti meningitis. Istilah \"epilepsi\"tidak umum digunakan untuk pasien-pasien tersebut, ke- fokai berulang) dapat menjadi alat penapis yang lebih baik untuk rnemperkirakan efektivitas obat pada kejang parsialcuali jika timbul kejang kronis di kemudian hari. Kejarrgterkadang dapat ditimbulkan oleh intoksikasi akut atau kornpleks.gangguan rnetabolik, dan hal ini rnemerlukan terapi yangtepat untuk tiap keadaan, misainya hipokalsemia. Akan Obat-obat antikejang yang tersedia saat ini dapattetapi, pada kebanyakan kasus epilepsi, pilihan pengobatan mer-rgendalikan kejang pada dua per tiga pasien. Sekelom-bergantung pada klasifikasi kejang secara empiris. pok kecil penyandang epilepsi resisten terhadap segala macarn obat yang tersedia, clan hal ini mungkin disebab-Pengembangan Obat Epilepsi kan oleh adanya peningkatan ekspresi P-glikoproteinSejak lama, telah terpikir untuk menciptakan satu obat 170, yakni suatu transporter berbagai macan obat yangyang mampu mengobati segala rnacarn bentuk epilepsi, rnerupakan produk gen ABCB1. Pada anak, beberapa sin- drom kejang hebat akibat kerusakan otak yang progresiftapi penyebab epilepsi sangatlah beragarn, rneliputi infeksi sar-rgat sulit untuk diobati. Pada orang dewasa, beberapadan defek genetik serta perkembangan, trauma, neoplas- kejang fokal refrakter terhadap pengobatan medikamen-ma, dan proses penyakit degeneratif. Terapi medikamen-tosa sampai saat ini masih menunjukkan spesifisitas yang tosa. Beberapa kejang fokal, terutama pada lobus tempo-rendah terhadap etiologi epilepsi. Namun, terdapat bebe- ralis, dapat ditatalaksana melalui reseksi bedah. Beberaparapa spesifisitas berdasarkan jenis kejang (Tabel 24-1). pasien yang resisten terhadap pengobatan medikamen- tosa mungkin berespons terhadap stimulasi nervus vagusHal ini jelas terlihat pada kejang umun tipe nbsence. Pada (t,ngustentc stinrultttion, VNS), yakni suafu terapi non-tipe kejang tersebut, umurllnya terlihat cetusan listrik de- farmakologik untuk epilepsi, yang saat ini sudah banyakngan garnbaran taji-dan-gelonibang (spike- and-to arte) ber- disetujui penggunaannya untuk mengobati kejang par-frekuensi 2-3 Hz pada ensefalogram, yarlg berespons ter- sial. VNS diindikasikan untuk kasus-kasus refrakter atauhadap etosuksimid dan valproat tapi dapat dieksaserbasi383

384 / BAB24 RRor':'-(i-u-aXt- i?:oTabel 24-1. Klasifikasi tipe kejang. 3 ru-ns Kejang parsial Gambar 24-1. Struktur cincin heterosiklik obat antikejang. Kejang parsial sederhana Tanda \"X\" bervariasi sebagai berikut: derivat hidantoin, Kejang parsial kompleks Kejang parsial umum sekunder (Partial seizures -N-; barbiturat, -C-N-; oksazolidinedion, -O-; suksinimid, _ se cond a ri Iy ge ne ra I i zed) C-; asetilurea, -NH, (N terhubung dengan Cr). R,, R, dan R, bervariasi dalam tiap subgrup. Kejang umum Kejang umum tonik-klonik (grand mal) larnortrigin, levetiracetarn, okskarbazepin, pregabalin, tia- Kejang absence (petit mat) gabin, topiramat, vigabatrin dan zonisamicl. Kejang tonik Kejang atonik Farmakokinetik Kejang klonik dan mioklonik Spasme infantilt Obat-obat antikejang r.nemperlihatkan berbagai sifat far- makokinetik yang serupa-walaupun memiliki strukturrLebih merupakan suatu sindrom epileptik ketimbang suatu jenis dan sifat kimia yang sangat berbeda-karena kebanyakanke.iang spesifik; obat yang berguna pada spasme infantil akan dibahas obat-obat ini telah ctipilih untuk digunakan secara oralterpisah. dan semua obat ini harus masuk ke dalam susunan sarafuntuk pasien yang memiliki toleransi buruk terhadap obatantikejang. Elektroda perangsang ditanam pada nervus pusat. Meskipur-r kebanyakan senyawa ini hanya dapatvagus sinistra, dan alat pelnacu (pacennker) ditanam padadinding dada atau aksila. Penggunaan alat ini rnemung- larut sebagian, absorpsinya biasanya baik, sekitar g0-100%kinkan kejang dikendalikan rnenggunakan dosis obat dosis dapat mencapai sirkulasi. Kebanyakan obat-obatyang lebih rendah. antikejang ini tidak terlalu terikat erat dengan protein Berbagai obat antikejang baru saat ini sedang dikern-bangkan hdak hanya rnelalui uji-uji skrinir-rg, tapi juga plasma.melalui pendekatan yang lebih rasional. Senyawa yangdikembangkan adalah senyawa yang bekerja melalui tiga Obat antikejang terutama dibersihkan melalui meka- nisme di hati, walaupun obat-obat ini memiliki rasio eks-mekanisme berikut: (1) peningkatan transmisi GABAergik traksi yang rendah (lihat Bab 3). Sebagian besar cliubah(inhibitoris), (2) penurunan transmisi eksitatoris (biasanyaglutamatergik), atau (3) moclifikasi hantaran ion. menjadi nletabolit aktif yang juga dibersihkan oleh hati. Obat-obat ini urnumnya tersebar dalam air tubuh.. '1:::;'i;,i,.ilr :,:: ;,: ,.: ' :'.., . :r. :. keseluruhan. Bersihan plasma untumnya relatif rendah;;I;: I. FARMAKOLOGI DASAR dengarr demikian, sebagian besar antikonvulsan dapat dianggap rneuriliki kerja jangka rnenengah atau panjang.9BAT-O BAT ANT| EPI LEPS I Beberapa obat memiliki waktu paruh melebihi 12 jam. Banvak obat-obat anbikejang lama merupakan penginduksiKimiawi aktivitas enzir.n mikrosornal hati yang kuat.Sampai tahun 1990, sudah sekitar 16 obat antiepilepsi OBAT YANG DIGUNAKAN DALAM KEJANG PARSIAL DANberedar, dan 13 di antaranya dapat digolongkan dalam KEJANG UMUM TONIK.KLONIK5 golongan kirniawi yang hampir sama, yaifu barbiturat, Obat-obat klasik yang utama untuk kejang parsial danhidantoin, oksazolidinedion, suksinimid, dan asetilurea. kejang ulnum tonik-klonik aclalah fenitoin (dan turun-Golongan ini mempunyai kesamaan struktur cincin hete-rosiklik dengan perbedaan pada substituennya (Gambar annya), karbatrazepin, valproat, dan barbiturat. Tetapi, ke-24-1). Untuk obat.obat yang merniliki struktur dasar se- tersediaan beberapa obat baru - larnotrigin, levetiracetam,perLi ini, substituen pada cincin l-reterosiklik akan menen-tukan golongan farrnakologinya, apakah anti-MES atau gabapentin, okskarbazepin, pregabalin, topiramat, viga-anti-pentylenetetrazol. Perubahan sekecil apapun pada batrin, dan zonisamid telah mengubah praktik klinis distruktur dapat mengubah mekanisr.rre kerja dan sifat-sifat negara-negara tempat senyawa baru tersebut tersedia.klinis senyawa tersebut. Obat-obat lainnya - karbanrazepin, FENITOINasam valproat dan benzodiazepin-memiliki struktur Fenitoin merupakan obat antiepilepsi nonsedatif tertua,yang berbeda, demikian pula senyawa-senyawa baru yang yang diperkenalkan pada tahun 1938, setelah dilakukannyadipasarkan sejak tahun 1990, seperti felbamat, gabapentin,

suatu evaluasi sistematik pada berbagai senyawa, seperti OBAT ANTIKEJANG / 385fenobarbital, yang mampu meredakan kejang akibat listrikpada binatang percobaan. Fenitoin dikenal selama puluhan gantung penggunaan (use-dependenf; lihat Bab 14), yangtahun sebagai dif enilhidantoin. muncul dari ikatannya dengan-dan perpanjangan dari-Kimiawi kanal Na. dalam keadaan tidak aktif. Efek ini juga terlihatFenitoin merupakan hidantoin dengan substitusi difenil pada konsentrasi terapeutik karbamazepin, lamotrigin, dan valproat serta mungkin juga berperan pada kerja anti-dan memiliki struktur seperti disajikan di bawah. Sifat kejang obat-obat tersebut dalam model elektrosyok dan kejang parsial.sedatifnya lebih kecil dibanding senyawa substitusi alkilpada posisi 5. Prekursor fenitoin yang lebih mudah larut, Sebagai tambahan, fenitoin secara paradoks menye-yakni fosfenitoin, tersedia untuk pengunaan parenteral; babkan eksitasi pada beberapa saraf serebral. Reduksisenyawa ester fosfat ini cepat diubah menjadi fenitoin di permeabilitas kalsium, disertai inhibisi influks kalsium di sepanjang membran sel, dapat menjelaskan kemampuandalam plasma. fenitoin dalam menghambat berbagai proses sekresi yang dipicu kalsium, termasuk pelepasan hormon dan neuro- H transmiter. Rekaman potensial eksitatoris dan inhibitoris pascasinaptik menunjukkan bahwa fenitoin menurunkan ccl'iN\\"-cNl:o pelepasan glutamat di sinaps dan meningkatkan pelepas- an GABA. Mekanisme kerja fenitoin mungkin melibatkan ll H kornbinasi kerja-kerja pada berbagai tingkat lain. Pada konsentrasi terapeutik, kerja utama fenitoin adalah untuk o memblokade kanal natrium dan menghambat pemben- tukan potensial aksi berulang yang cepat. Kerja fenitoin Phenytoin prasinaptik pada glutamat dan pelepasan GABA mungkin timbul dari kerja-kerja fenitoin lain selain pada kanal Na-Mekanisme KeriaFenitoin memiliki beberapa efek besar pada beberapa bergerbang-tegangan.sistem fisiologik. Obat ini mengubah konduktansi Na., K., Penggunaan Klinisdan Ca2* , potensial membran, dan konsentrasi asam aminodan neurotransmiter norepinefrin, asetilkolin, dan asam Fenitoin efektif untuk kejang parsial clan kejang ulnulny-aminobutirat (GAB A). tonik-klonik. Untuk kasus kejang unum tipe tonik-klonik, Penelitian pada neuron dalam kultur sel menunjukkan fenitoin tampaknya efektif untuk serangan-seranganbahwa fenitoin memblokade pelepasan berulang potensialaksi frekuensi tinggi yang bertahan lama (Gambar 24-2). primer atau sekunder akibat jenis kejang lainnya.Efek ini terlihat pada konsentrasi terapeutik yang relevan.Efeknya pada konduktansi Na. rlrerupakan efek yang ber- Farmakokinetik Absorpsi fenitoin sangat bergantung pada formulasi ben- tuk dosis. Ukuran partikel dan zat aditif mempengaruhi Phenytoin Carbamazepine Sodium valproateP,--Llttrlttiltiltiiltrriluuriilrrnilrirl1 r1 tttt 11Otr On Off On Off On o.Gambar 24-2. Efek tiga obat antikejang pada cetusan potensial aksi yang diberikan dalamfrekuensi tinggi secara terus-menerus pada neuron yang dibiakkan. Perekaman intraseldilakukan pada neuron-neuron tersebut, sambil mengaplikasikan impuls arus depolarisasi,dalam durasi sekitar 0, 75 detik (perubahan pada langkah menyala-padam ditandai olehanak panah). Pada keadaan tidak digunakannya obat, serangkaian potensial aksi berulangberfrekuensi tinggi mengisi seluruh durasi impuls arus. Fenitoin, karbamazepin, dan natriumvalproat secara nyata menurunkan jumlah potensial aksi yang dihasilkan oleh impuls arus.(Dimodifikasi dan direproduksi, atas izin, dari Macdonald RL, Meldrum 85: Principles of anti-epileptic drug action. Dalam: Levy RH, et al [editor]: Antiepileptic Drugs,4'h ed. Raven Press,199s.)

386 I BAB24 katan dosis lebih lanjut, walaupun relatif kecil, dapat rnenghasilkan perubahan yang sangat besar dalarn kon-laju dan jumlah absorpsi. Absorpsi natriurn fenitoin dari sentrasi fenitoin. Dalam keadaan demikian, waktu paruhsaluran cema pada sebagian besar pasien hampir sem- obat meningkat tajam, kadar plasma yang stabil Lidak akanpurna, meskipun waktu untuk mencapai puncak berkisar diperoleh (karena kadar plasma akan rneningkat), clan pa-antara3-12 jam. Absorpsi setelah suntikan intramuskular sien akan cepat rnemperlihatkan tanda-tanda toksikasi.tidak dapat diperkirakan, dan dapat terjadi pengendapan Waktu paruh fenitoin berkisar antara ^12-36 jam, rata-obat dalam otot; cara pemberian ini tidak dianjurkan rata24jam pada sebagian besar pasien dalam terapi feni- toin kadar rendah atau menengah. Banyak waktu paruhuntuk fenitoin. Sebaliknya, fosfenitoin, fosfat prekursor fe- yang lebih lama terlihat pada konsentrasi yang lebihnitoin yang lebih rnudah larut, diabsorpsi dengar-r baik se- tinggi. Pada kadar fenitoin dalam darah yang rendah,telah pemberian intramuskular. dibutuhkan 5-7 hari untuk mencapai kadar darah yang stabil pada setiap perubahan dosis; pada kadar yang Fenitoin terikat sangat erat dengan protein plasma. lebih tinggi, waktu yang dibutuhkan dapat mencapai 4-6 minggu sebelum kadar darah stabil.Kadar plasma total menurun jika persentase fenitoin Kadar & Dosis Terapeutikyang terikat menurun, seperti pada urernia atau hipoalbu-minemia, namun hubungan kadar obat bebas dengan Kadar plasma terapeutik fenitoir-r pada sebagian besar pa-keadaan klinis tetap tidak jelas. Konsentrasi obat dalanrcairan serebrospinal sebanding dengan kadar obat bebas sien berkisar antara 10 dan 20mcg/mL. Dosis beban (lottdhtgdalam plasma. Fenitoin dapat menumpuk di otak, hati, dose) dapat diberikan per oral atau intravena; pernberian fosfenitoin intravena rnerupakan metode pilihan padaotot, dan lemak. status epileptikus konvulsif (akan dibahas kernudian). Ke- tika rnernulai terapi oral, dosis dewasa biasanya adalah Fenitoin dimetabolisasi rnenjadi metabolit inaktif yang 300 rng/hari, tanpa memperhatikan berat badarr pasien.diekskresi melalui urine. Hanya sebagian kecil fenitoin Dosis ini mungkin dapat diterima oleh beberapa pasien,yang dikeluarkan tanpa mengalami perubahatr. tetapi dosis ini sering hanya menimbulkan kadar darah Eliminasi fenitoin bergantung pada dosisnya. Pada stabil dibawah 10 mcg/mL, yang merupakan kadar tera-kadar darah yang sangat rendah, metabolisme fenitoinmengikuti prinsip kinetik orde pertama. Akan tetapi, se- peutik rninimurn untuk sebagian besar pasien. Jika kejangiring meningkatnya kadar darah fenitoin dalam rentang berlanjut, biasanya diperlukan dosis yang lebih tinggiterapeutik, kapasitas maksimum hati untuk memeta- untuk mencapai kadar plasrna dalam batas atas rentangbolisasi fenitoin mulai tercapai (Gambar 24-3). Pening- terapeutik. Karena kinetik obat ini bergantung pada dosis, beberapa keracunan dapat terjadi llanya dengan pening- 30 FI katan dosis vang kecil. Peningkatan dosis fenitoin tiap I kalin;'a hany'a dapat dilakukan sebesar 25-30 mg padaJ I dewasa, dan perlu waktu yang cukup unfuk mencapai ke-(') adaan stabil yang baru sebelurn dilakukan penambahanE I,I I dosis berikutnya. Kesalal-ran klinis yang biasa terjadi ada-E { lah meningkatkan dosis langsung dari 300 mg/hari ke 400 mg/hari; keracunan biasanya terjadi pada waktu-waktuEzo tI berbeda setelahnya. Pada anak, dosis 5 mg/kg/hari perlu6c) I I !\" diikuti dengan penyesuaian setelah kadar stabil tercapai.'c6 il,it_r Dua jenis natrium ferritoin oral yang terdapat di=c Arnerika, berbeda hanya dalam laju pelarutannya; yang 200 'Jt 600 800:(goD10 !:l satu diabsorpsi cepat danyang lain diabsorpsi lebih lambat. Hanya formulasi lepas-lan'rbat, kerja-berkepanjanganlahc 400 yang dapat diberikan dalanl dosis tunggal, dan perlu hati-0) hati jika berganti merek (lihat Preparat yang Tersedia).Yoacn O Meskipun beberapa pasien yang diberi fenitoin dalam 0 jangka panjang telah terbukti rnempunyai kadar daral-r rendah karena absorpsi sedikit atau metabolisme cepat, Dosis fenitoin (mg/hari) penyebab tersering terjadinya kadar rendah tersebutGambar 24-3. Hubungan nonlinear dosis dan konsentrasi adalah kurangnya kepatuhan pasien. Natriurn fosfenitoin tersedia unfuk penggunaan intravena atau intramusku-plasma fenitoin. Lima pasien yang berbeda (ditandai dengansimbol yang berbeda) menerima fenitoin dosis oral yangmeningkat bertahap, dan konsentrasi serum dalam keadaanyang stabil diukur pada tiap dosis. Kurva-kurva tersebuttidak linear, karena, seiring peningkatan dosis, metabolismedapat tersaturasi. Perhatikan juga variasi nyata di antarapasien dalam kadar serum yang dicapai untuk tiap dosisnya.(Dimodifikasi, atas izin, dari Jusko WJ: Bioavailability anddisposition kinetics of phenytoin in man. Dalam: Kellaway P,Peterson I [editor]: Quantitative Analytic Studies in Epilepsy.Raven Press, 1977.)

OBAT ANTIKEJANG I 387lar dan menggantikan natrium fenitoin intravena, yakni bawah. Penggunaan jangka-panjang dapat pula menyebab- kan abnormalitas metabolisme vitamin D, menyebabkanbentuk obat yang lebih sulit larut. osteornalasia. Kadar folat yang rendah dan anemia mega- loblastik juga telah dilaporkan, namun kepentingan klinislnteraksi Obat & Gangguan pada Uii atas hal tersebut belurn diketahui.Laboratorium Reaksi idiosinkrasi fenitoin relatif jarang. Ruam kulitInteraksi obat yang melibatkan fenitoin terutama terkait dapat menandakan adanya hipersensitivitas obat padadengan ikatan protein atau metabolisrnenya. Karena 90% pasien. Dapat juga terjadi deman, dan pada kasus yangfenitoin terikat dengan plasma protein, obat-obat lain yang jarang, lesi pada kulit mungkin berat dan bersifat eksfo-terikat kuat dengan plasma protein, seperti fenilbutazon liatif. Limfadenopati mungkin sulit dibedakan denganatau sulfonamid, dapat menggusur fenitoin dari ikatan limfoma maligna, dan rneskipun beberapa penelitian me-tersebut. Secara teori, penggusuran ini akan meningkat- nunjukkan hubungan kausal antara fenitoin dan penyakitkan kadar fenitoin bebas untuk sementara waktu. Penu- Hodgkin, belurn dapat ditarik kesimpulan dari data yangrunan dalam ikatan protein-misalnya akibat hipoalbu- dihasilkan. Kornplikasi hernatologik sangat jarang terjadi,minemia-akan menurunkan pula konsentrasi obat total walaupun agranulositosis pernah dilaporkan bersamaandalam plasma tetapi bukan konsentrasi bebas. Intoksikasi terjadinya dengan demam dan ruam.dapat terjadi jika dosis obat ditingkatkan demi memperta-hankan kadar obat total agar tetap dalam rentang terapeu- MEFENITOIN, ETOTOIN, DAN FENASEMIDtik. Ikatan fenitoin dengan protein menurun pada penya-kit ginial. Fenitoin mempunyai afinitas terhadap globulin Banyak turunan fenitoin telah disintesis, tetapi hanya tigapengikat |;rroid (thyroid-binding globulin) yang dapat me- di antaranya yang telah dipasarkan di AS, dan satu di an-ngacaukan uji fungsi tiroid; uji skrining fungsi tiroid yang taranya (fenasemid) telah ditarik dari peredaran. Dua tu-paling terpercaya pada pasien pengguna fenitoin adalah runan fenitoin lainnya, mefenitoin dan etotoin, seperti fe-pengukuran kadar tlryroid-stintulating hormone (TSH). nitoin, tarnpaknya paling efektif rnengobati kejang urnum tonik klonik dan kejang parsial. Tidak ada uji klinis yang Fenitoin telah terbukti menginduksi enzim mikroso- cukup terkontrol yang telah membuktikan efektivitasmal yang bertanggung jawab dalam metabolisme berbagai obat-obat tersebut. Kejadian berbagai reaksi berat, sepertiobat, Namun, autostimulasi metabolisme fenitoin sendiri dermatiLis, agranulositosis, atau hepatitis, lebih tinggi padatampaknya lidak begitu mencolok. Obat-obat lain, teruta- mefenitoin dibandingkan pada fenitoin.ma fenobarbital dan karbamazepin, menyebabkan penu-runan konsentrasi kondisi stabil fenitoin melalui induksi Etotoin dapat dianjurkan untuk pasien hipersensitifenzim mikrosomal hati. Sebalikr-rya, isoniazid mengham- terhadap fenitoin, tetapi dibutuhkan dosis yang lebihbat metabolisme fenitoin, rnengakibatkan peningkatan kon- besar. Efek simpang dan toksisitas etotoin umumnya tidaksentrasi kondisi stabil fenitoin jika kedua obat diberikan begitu berat dibandingkan fenitoin, tetapi etotoin tarnpak- bersamaan. nya kurang efektif. Serupa dengan fenitoin, etotoin dan mefenitoin memi-Toksisitas liki sifat yaitu metabolisrne obat-obat ini dapat tersaturasiSayangnya, efek simpang bergantung-dosis yang disebab- dalam rentang dosis terapeutik. Monitoring pasien se-kan fenitoin sama dengan obat antikejang lainnya dalam cara ketat selama pengubahan dosis kedua obat tersebut penting dilakukan. Mefenitoin dirnetabolisasi menjadikelompok ini sehingga pada pasien yang menggunakan 5,5-etilfenilhidantoin melalui demetilasi. Metabolit ini,banyak obat, sulit untuk melakukan diferensiasi. Pada nirvanol, berkontribusi dalam sebagian besar aktivitas awalnya, terjadi nistagmus, begitu juga dengan hilang- antikejang mefenitoin. Mefenitoin dan nirvanol meng- alami hidroksilasi dan selanjutnya terkonjugasi lalu di- nya gerak perburuan Qnrsuit mouentent) otot ekstraokular ekskresi. Kadar terapeutik rnefenitoin berkisar dari 5 mcg,/ yang mulus, tetapi keduanya bukanlah indikasi untuk mL sampai 1,6 mcg/ mL, dan kadar di atas 20 mcg/ml menurunkan dosis fenitoin. Diplopia dan ataksia merupa- dianggap toksik. kan efek simpang bergantung-dosis yang paling banyak dijumpai sehingga memerlukan penyesuaian dosis; sedasi Kadar terapeutik nirvanol dalam darah berkisar antara biasanya hanya terjadi pada kadar fenitoin yang lebih tinggi. Hiperplasi gingiva dan hirsutisme dapat terjadi 25 dan 40 mcg/ml. Rentang terapeutik untuk etotoin pada kebanyakan pasien; hirsuhsrne terutama menjadi gangguan bagi kaum perernpuan. Penggunaan jangka belun'r ditetapkan. panjang menimbulkan perubahan kulit muka menjadi KARBAMAZEPIN kasar dan neuropati perifer ringan, biasanya terlihat me- Terkait erat dengan imiprarnin dan antidepresan lain, lalui penurunan refleks tendon profunda pada tungkai karbamazepin adalah senyawa trisiklik yang efektif untuk

388 I BAB24 pengobatan depresi bipolar. Karbamazepin awalnya di- pada semua pasien. Kadar puncak biasanya tercapai pasarkan untuk pengobatan neuralgia trigeminal tetapi 6-8 jam setelah pemberian obat. perlambatan absorpsi telah terbukti juga bermanfaat untuk epilepsi. melalui pemberian obat setelah makan mernbantu pasien N menoleransi dosis harian total yang lebih besar. Distribusi karbamazepin berlangsung lamba! clan vo_ oArr, lume distribusinya sekitar -l L/kg. Obat ini hanya terikat Karbamazepin 70% dengan protein plasma; menurut pengamatan, tidak Kimiawi terjadi penggusuran obat lain dari ikatan protein. Karbamazepin mempunyai bersihan sistemik yang Meskipun tidak terlihat jelas dari struktur 2 dimensinya, karbamazepin merniliki banyak kesamaan dengan fenitoin. sangat rendah, sekitar 1L/Kg/hari pada awal terapi. ObatGugus ureida (-N-CO-NHr) yang dijumpai dalam cincinheterosiklik sebagian besar obat antikejang juga terclapat ini rnampu memicu enzim-enzim mikrosomal. Secaradalam karbamazepin. Penelitian pada struktur 3 dimensimenunjukkan bahwa konforrnasi spasial karbamazepin kl-ras, waktu paruh 36 jam vang diamati pada subjek yangsama dengan fenitoin. diberi dosis awal tunggal menurun menjacli sekitar g_12 jam pada pasien yang mendapat terapi kontinu. Maka,Mekanisme Keria perlu dilakukan penyesuaian dosis pacla minggu pertama terapi. Karbarnazepin juga n.rengubah bersihan obat lainMekanisme kerja karbamazepin tampaknya serupa de- (lihat bawal-r).ngan fenitoin. Seperti fenitoin, karbamazepin menun-jukkan aktivitas terhadap kejang elektrosyok rnaksimal. Pada manusia, karbamazepiir dimetabolisasi sempur-Karbamazepin, seperti fenitoin, memblokade salurannatrium pada konsentrasi terapeutik dan menghambat na menjadi beberapa turunan. Salah safu di antaranya,cefusan berulang berfrekuensi-tir-rggi pada kultur neuron(Gambar 24-2). Karbamazepin juga bekerja secara prasi- carbantnzepine-10,11-epoxide, terbukti memiliki aktivitas an_naptik untuk menurunkan transmisi sinaptik. Efek ini tikonvulsan. Kontribusi metabolit ini dan metabolit lainnyamungkin berperan dalam kerja karbamazepin sebagai terhadap aktivitas klinis karbam azepin belum diketahui.antikonvulsan. Penelitian mengenai ikatan menunjukkanbahwa karbamazepin mengadakan interaksi dengan resep- Kadar Terapeutik & Dosistor adenosin, tetapi arti fungsional pengamatan ini belurn Karbarnazepin hanya tersedia dalam bentuk oral. Obatjelas. ini efektif untuk anak, dengan dosis yang sesuai yaitu 15_ 25 mg/kg/hari. Dosis harian dewasa 1 g atau bahkan 2 gPenggunaan Klinis dapat ditoleransi. Dosis yang lebih tinggi clicapai melalui pemberian dosis harian terbagi yang multipel. preparatWalaupun karbamazepin telah lama dianggap sebagai lepas-berkepanjangan (extcttded release) memungkinkanobat pilihan untuk kejang parsial dan kejang umum tonik- diberikannya dosis dua kali sehari pada sebagian besarklonik, beberapa obat antikejang terbaru mulai mengganti- pasien. Pada pasien yang darahnya diambil sesaat sebelumkan peran karbamazepin. Pada rentang terapeutik normal, dosis pagi diberikan (tingkat palung, trough leuel), kadarkarbamazepin tidak bersifat sedatif. Karbamazepin juga terapeutik biasanya 4-8 mcg/mL. Meskipun banyak pasiensangat efektif pada beberapa pasien neuralgia trigeminal, mengeluhkan diplopia pada kadar obat di atas 7 mcgf n.L,walaupun pasien-pasien yang usianya lebih tua memiliki pasien lain dapat menoleransi kadar obat di atas 10 mcg/toleransi yang buruk terhadap dosis karbamazepin yang mL, terutama pada monoterapi.lebih tinggi, ditandai dengan ataksia dan gangguan kese-imbangan. Karbamazepin juga berguna pada beberapa lnteraksi Obat.pasien mania (gangguan bipolar). Interaksi obat yang melibatkan karbamazepin hampir se-Farmakokinetik muanya terkait dengan sifat enzim obat tersebut clalam memicu enzim. Seperfi telah dituliskan sebelumnya, pe-Laju absorpsi karbamazepin berbeda-beda antar pasien, ningkatan kapasitas metabolik enzim hati dapat menye_meskipun urnumnya absorpsi bersifat hampir sempurna babkan penurunan konsentrasi keadaan stabil karbamaze- pin dan peningkatan laju metabolisme obat lain, seperti primidon, fenitoin, etosuksimid, asam valproat, dan klo- nazepam. Obat-obat lain, seperti propoksifen, troleando- misin, dan asam valproat dapat menghambat bersihan karbamazepin dan meningkatkan kadar karbamazepin dalam darah yang stabil. Namun, antikonvulsan lain, se- perti fenitoin dan fenobarbital, dapat menurunkan kon_ sentrasi karbamazepin dalam darah yang stabil melalui

OBAT ANTIKEJANG I 389induksi enzimatik. Dilaporkan bahwa tidak ada interaksiikatan protein yang memiliki arti klinis.Toksisitas NEfek simpang karbamazepin yang paling sering dijumpai oA*r,adalah diplopia dan ataksia. Diplopia sering terjadi per- Okskarbazepintama kali dan dapat berlangsung kurang dari l jam selamawaktu-waktu tertentu pada hari tersebut. Pengaturan FENOBARBITALulang dosis harian yang terbagi sering dapat meredakan Selain bromida, fenobarbital merupakan obat antiepilepsikeluhan-keluhan tersebut. Keluhan lain yang terkait dosis tertua yang tersedia saat ini. Meskipun dianggap sebagai obat antiepilepsi yang paling aman, obat lain yang merni-termasuk rasa tidak nyaman pada pencemaan yang liki efek sedatif yang lebih kecil lebih didorong pengguna-ringan, gangguan keseimbangan, dan pada dosis yang annya. Banyak yang menganggap bahwa barbiturat hanya merupakan obat kejang pilihan pada bayi.lebih tinggi, mengantuk. Hiponatremia dan intoksikasi airkadang dapat terjadi dan mungkin bergantung pada dosis Kimiawiyang diberikan. Terdapat 4 turunan asam barbiturat yang digunakan se- Timbul perhatian mengenai terjadinya idiosinkrasidiskrasia darah akibat karbamazepiry termasuk kasus bagai obat antikejang yaitu fenobarbital, mefobarbital,fatal anemia aplastik dan agranulositosis. Sebagian besar metarbital, dan primidon. Tiga obat pertama sangat se-diskrasia tersebut terjadi pada pasien lanjut usia pende- rupa satu sarna lain sehingga dapat dibahas bersamaan.rita neuralgia trigeminal, dan kebanyakan terjadi dalam Metarbital adalah barbiturat yang dimetilasi, dan rnefo-4 bulan pertama terapi. Leukopenia ringan dan persisten barbital adalah fenobarbital yang dirnetilasi; keduanyayang terdapat pada beberapa pasien bukan merupakan in- mengalami demetilasi in vivo. pKa ketiga senyawa asamdikasi unluk menghentikan pengobatan tetapi memerlukan lemah ini berkisar dari 7,3 sampai 7,9. Dengan demikian,monitoring ketat. Reaksi idiosinkrasi yang paling umum sedikit perubahan pada keseimbangan asam basa normalterjadi adalah ruam kulit eritematosa; resporls lain seperti dapat menyebabkan fluktuasi yang penting dalam rasiodisfungsi hati tidak biasa terjadi. antara spesies yang terionisasi dan yang tidak. Hal ini khu- susnya penting untuk fenobarbital, yakni suatu barbitalOKSKARBAZEPIN yang paling sering digunakan, yang memiliki pKa serupa dengan plasma pH7,4.Okskarbazepin terkait erat dengan karbamazepin danbermanfaat untuk tipe kejang yang sarna, tetapi mungkin Konforrnasi 3-dirnensi fenobarbital dan N-metilfeno-memiliki toksisitas yang lebih kecil. Waktu paruh okskar- barbital serupa dengan fenitoin. Kedua senyawa rnem-bazepin hanya 1-2 jam. Maka, hampir seluruh aktivitas punyai cincin fenil dan aktif terhadap kejang parsial.obat ini terletak pada metabolit l0-hidroksi. Okskarba- Mekanisme Kerjazepin dengan cepat diubah menjadi metabolit 10-hidroksi,yar-rg memiliki wakru paruh yang sama dengan karbama- Mekanisme pasti kerja fenobarbital belum diketahui,zepin, yakni 8-12 jam. Obat ini kebanyakan diekskresi se- tetapi peningkatan proses inhibisi dan penguranganbagai glukuronida metabolit 10-hidroksi. Okskarbazepin transmisi eksitasi kemungkinan ikut berperan secara sig- nifikan. Data terakhir menunjukkan bahwa fenobarbitalkurang poten dibandingkan karbamazepin, baik pada dapat menekan saraf abnormal secara selektif, mengham-model hewan yang menderita epilepsi maupun pada bat penyebaran, dan menekan ceLusan listirik dari berba-penderita epilepsi; dosis klinis okskarbazepin mungkin gai fokus. Seperti fenitoin, fenobarbital menekan cetusanperlu 50% lebih tinggi dibanding karbamazepin untuk listrik berulang berfrekuensi-tinggi dalam kultur neuronmencapai kernampuan mengontrol kejang yang serupa. melalui kerja pada konduktansi Na*, tapi hanya pada kon-Beberapa penelitian melaporkan reaksi hipersensitivitas sentrasi tinggi. Barbiturat juga hanya dapat memblokade arus Ca2* (tipe L dan N) pada konsentrasi tinggi. Fenobarbi-yang lebih kecil terhadap okskarbazepin, dan reakLivitas- tal berikatan dengan situs pengatur alosterik pada reseptorsilang dengan karbamazepin tidak selalu terjadi. Lebih GABAA dan memacu arus yang diperantarai reseptorjauh lagi, okskarbazepin tampaknya tidak terlalu memicu GABA melalui pemanjangan pen\"rbukaan kanal Cl. Feno- enzim hepafik seperli halnya karbamazepin sehingga barbital juga memblokade respons eksitatoris yang dipicumemperkecil interaksi obat. Walaupun hiponatremia dapat terjadi lebih sering pada penggunaan okskarbazepin dibandingkan karbamazepin, kebanyakan efek simpang akibat penggunaan okskarbazepin serupa dengan sifat reaksi pada karbamazepin.

390 I BAB24 Primidon Fenobarbitaloleh glutamat, terutama respons yang diperantarai oleh Iaktivasi reseptor AMPA (lihat Bab 21). Pada konsentrasiterapeutik yang relevan, fenobarbital meningkatkan inhi- Ybisi yang diperantarai GABA dan reduksi eksitasi yangdiperantarai glutamat. o ilPenggunaan Klinis H5c2\^,/,c- NH2Fenobarbital bermanfaat dalam terapi kejang parsial dankejang umum tonik-klonik, meskipun obat ini sering di- l4-''{\"ltlc-NHl 2coba digunakan untuk setiap jenis kejang, terutama jikaserangan sulit dikendalikan. Fenobarbital terbukfi tidak \-/ oterlalu efektif untuk berbagai kejang umum, seperti absence,serangan atonik, atau spasme infantil; fenobarbital dapat Phenylethylmalonamide (PEMA)lebih memperburuk keadaan pasien penderita jenis-jeniskejang tersebut. Gambar 24-4. Primidon dan berbagai metabolit aktifnya. Beberapa dokter lebih menyukai metarbital atau me- lebih efektif dibanding fenobarbital. Prirnidon sebelumnya dianggap sebagai obat pilihan untuk kejang parsial kom-fobarbital - terutarna mefobarbital - dibanding fenobarbi- pleks, tetapi penelitian terakhir terhadap kejang parsial pada orang dewasa rnenunjukkan bahwa karbarnazepintal karena efek samping obat-obat tersebut lebih sedikit. dan fenitoin jauh lebih baik dibanding primidon. Berba-Hanya data anekdotal yang tersedia untuk menyokong gai upaya untuk menetapkan potensi relatif obat asli danpernbandingan ini. kedua metabolitnya telah dilaksanakan pada bayi baru lahir. yang rnemiliki sistem enzim rnetabolisme obat yangFarmakokinetik belum sernpurna dan yang memetabolisasi primidonLihat Bab 22. secara perlahan. Primidon terbukti efektif mengontrol kejang pada kelompok ini dan pada pasien-pasien yangKadar & Dosis Terapeutik berusia lebih tua yang memulai terapi dengan primidon;Kaclar terapeutik fenobarbital pacla kebanyakan pasien kejang pada pasien-pasien yang berusia lebih tua ini dapatberkisar dari 10 mcg/mL sampai 40 rncg/rnl-. Fenobarbital terkontrol sebelum konsentrasi fenobarbital rnencapaipaling efektif untuk kejang demarn, dan kadar di bawah rentang terapeutik. Akhirnya, penelitian pada kejang akibat elektrosyok rnaksimal pada hewan menunjukkan1.5 mcg/ml tanipaknya tic{ak efektif untuk pencegahan kemampuau primidon sebagai antikonvulsan Lidak ber- gantung pada konversinya rnenjadi fenobarbital danrekurensi kejang demam. Batas atas rentang terapeutik PEMA (PEMA ini relahif lernah).lebih sulit ditetapkan, karena banyak pasien tampaknyatoleran dengan kadar kronis di atas 40 mcg/mL. Farmakokinetiklnteraksi & Toksisitas Obat Primidon diabsorpsi sernpurna, biasar-rya rnencapai kon- sentrasi puncak sekitar 3 jam pascapernberian oral, wa-Lihat Bab 22. laupun beberapa variasi pernah dilaporkan. Primidon unurnnya berada dalam air tubuh total, men-riliki volumePRIMIDON distribusi 0,6 L/kg. Primidon tidak terikat kuat denganPrimidon, atau 2-desoksifenobarbital (Garnbar 24-4), per-tama kali dipasarkan awal tahun 1950. Baru dilaporkan protein plasrna; sekitar 70% primidon beredar sebagai obatkemudian bahwa primidon dimetabolisasi menjadi feno-barbital dan feniletilmalonarnid (PEMA). Ketiga senyawa bebas.itu aktif sebagai antikonvulsan. Primidon dimetabolisasi rnelalui proses oksidasi men-Mekanisme Keria jadi fenobarbital, yang menumpuk sangat lambat, dan me- lalui pen'rotongan cincin heterosiklik untuk membentukMeskipun primidon diubah n-renjadi fenobarbital, meka- PEMA (Garnbar 24-4). Primidon dan fenobarbital selanjut-nisme kerja primidon sendiri lebih banyak menyerupai nya juga mengalami konjugasi dan ekskresi.fenitoin. Bersihan primidor-r lebih besar dibanding antiepilepsiPenggunaan Klinis lain (2 L/Kg/harl), sesuai dengar-r waktu paruh 6-8 jarn.Primidon, seperti metabolitnya, efektif terhadap kejangparsial dan kejang urnum tonik-klonik serta mungkin