Bagian VIII. Obat Kemoterapeutik

lebih baik daripada terapi dengan kortikosteroid saja dan FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK I 897dapat mengeksaserbasi penyakit neurologis. Terapi mung- Bitionol juga rnerupakan obat alternatif pada terapikin paling tepat dilakukan untuk kista intraventrikular paragonimiasis paru.atau parenkimal yang bergejala. Kortikosteroid biasanya Farmakokinetikdiberikan bersama obat antihelmintik untuk meredakanperadangan akibat organisrne yang sekarat. Albendazol Setelah ditelan, bitionol mencapai kadar puncak dalam darah dalarn waktu 4-8 jam. Ekskresinya tampaknya ter-saat ini umumnya dianggap sebagai obat pilihan yang utama terjadi melalui ginjal.lebih baik daripada prazikuantel karena lama terapinya Penggunaan Klinislebih singkat, lebih murah, penetrasinya ke dalam ruangsubaraknoid lebih baik, dan kadar obahya meningkat Pada terapi paragonimiasis clan fasioliasis, digunakan(sementara kadar prazikuantel menurun) jika diberikan dosis bitionol sebesar 30-50 mg/kg dalam dua atau tigabersama kortikosteroid. Albendazol diberikan pada dosis dosis terbagi, yang diberikan per oral setelah rnakan, selang400 mg dua kali sehari selama hingga 21 hari. sehari untuk 10-15 kali pemberian. Unbuk paragonirniasis, arlgka kesembuhan melebihi 90% pada paragonimiasisD. lrurersr Lltn otak, rangkaian terapi berulang mungkin diperlukan.Albendazol merupakan obat pilihan pada terapi larva Reaksi Simpang, Kontraindikasi & Perhatianmigrans kutaneus (400 mg sehari selarna 3 hari), larvamigrans viseral (400 mg dua kali sehari selama 5 hari), ka- Efek simpangnya, yang terjadi pada hingga 40o/o pasien, umumnya ringan darr selintas saja, tetapi sesekali sangatpilariasis intestinal (400 mg sehari selama 10 hari), infeksi parah sehingga terapi perlu dihentikan. Efek simparrg inimikrosporidial (400 mg dua kali sehari selama 2 minggu meliputi diare, kram abdomen, anoreksia, mual, muntah,atau lebih), dan gnatostomiasis (400 mg dua kali sehari se- pusir-rg, dan nyeri kepala. Ruam kulit dapat muncul setelahlama 3 minggu). Albendazol juga aktif terhadap trikinosis serninggu atau lebih terapi berlangsurlg, yang menandai(400 mg dua kali sehari selama 1-2 rninggu) dan klonorkia- terjadinya reaksi terhadap antigen yang dilepaskan darisis (400 mg dua kali sehari selama 1 minggu). Terdapat cacing yang sekarat.beberapa laporan mengenai efektivitas albendazol sebagaiterapi opistorkiasis, toksokariasis, dan loiasis dan laporan Bitionol harus digunakan dengan hati-hati pada anakyang saling bertentangan mengenai efektivitasnya pada yang berusia lebih muda dari 8 tahun karena terbatasnyagiardiasis dan taeniasis. Albendazol dimasukkan dalam pengalamar-r mengenai penggunaan obat pada kelornpokbeberapa program untuk mengendalikan filariasis limfa- usia ini.tik, tetapi tampaknya kurang aktif ketirnbang dietilkarba-mazin atau ivermektin untuk tujuan ini. DIETI LKARBAMAZIN SITRATReaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian Dietilkarbarnazin sitrat merupakan obat pilihan pada te- rapi filariasis, loiasis, dan eosinofilia tropis. Obat ini telal'rKetika digunakan selama l\"-3 hari, albendazol hampir digantikan oleh ivermektin untuk terapi onkosersiasis.bebas dari efek simpang yar-rg bermakna. Distres epigas-trium yang ringan dan transien, diare, nyeri kepala, mual, Kimia & Farmakokinetikpusing, kelelahary dan insomnia. Pada penggunaan alben- Dietilkarbarnazin, suatu turunan piperazhr sintetik, dipasar-dazol jangka-panjang untuk penyakit hidatid, albendazol kan sebagai gararn sitrat. Obat ini cepat diserap dari saluranditoleransi dengan baik tetapi dapat rnenyebabkan distresabdomen, nyeri kepala, demam, kelelahan, alopesia, pe- cema; setelah dosis sebesar 0,5 rng/kg diberikan, kadarningkatan kadar enzim hati, dan pansitopenia. plasma puncaknya tercapai dalam waktu 1-2 jam. Waktu- Pemeriksaan hitung darah dan fungsi hati harus di- parulr plasmanya adalah 2-3 jam pada urine yang bersifatpantau selama terapi jangka-panjang. Albendazol tidak asam tetapi rnenjadi sekitar 10 jan'r jika urine bersifat alkali;boleh diberikan kepada pasien yang diketahui menderita efek ini merupakan efek perangkap Henderson-Hasselbalchhipersensitivitas terhadap obat benzirnidazol lain ataupenderita sirosis. Keamanan albendazol pada kehamilan (lihat Bab 1). Obat ini cepat rnencapai kesetimbangan didan pada anak berusia lebih muda dari 2 tahun belurnditetapkan. sernua jaringan kecuali lernak. Dietilkarbarnazin terutama diekskresi dalam urine dalam bentuk obat yang tak berubahBITIONOL dan n'retabolit N-oksida. Dosisnya perlu diturunkan pada penderita alkalosis urine persisten atau gangguan ginjal.Bitionol merupakan obat pilihan dalarn terapi fasioliasis(cacing daun pada hati dornba). Obat alternatifnya, yakni Efek Antihelmintiktriklabendazol, tidak tersedia di AS. Dietilkarban'razin mengimobilisasi mikrofilaria dan n'rengubah struktur permukaannya, melepas rnikrofilaria

898 / BAB s4 Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatiantersebut dari jaringan dan membuatnya lebih rentan ter- Reaksi terhadap dietilkarbarnazin, yang umumnya ringanhadap penghallcuran oleh mekanisme pertahanan pejamu. dan selintas, meliputi nyeri kepala, malaise, anoreksia,Mekanisme kerja obat ini terhadap cacing dewasa tidak kelernahan, nual, muntah, dan pusing. Reaksi sirnpang akibat pelepasan protein dari mikrofilaria atau cacing de-diketahui. wasa yang sekarat juga terjadi. Reaksi khususnya berat dengan onkosersiasis, tetapi dietilkarbamazin tidak lagiPenggunaan Klinis umum digur\"rakan untuk menyembuhkan infeksi ini karena ivennektin sama efektifnya dan lebih tidak toksik. ReaksiObat ini harus ditelan setelah makan. terhadap rnikrofilaria yang sekarat biasanya ringan pada infeksi W bancrofti, lebih berat pada infeksi B ntalayi, danA. WucnpnentA BANcRoFTt, Bnuen MALAyt, Bnuen kadang-kadang berat pada infeksi L lon. Reaksinya rneli- puti deman\"r, malaise, ruam papular, nyeri kepala, keluhanTIMORI, DAN T.OA IOA saluran cerna, batuk, nyeri dada, dan nyeri otot atau sendi.Dietilkarbamazin menjadi obat pilihan pada terapi infeksi Leukositosis sering terjadi. Eosinofilia dapat meningkatberbagai parasit ini karena efikasinya dan karena obat ini dengan terapi. Proteinuria juga dapat terjadi. Gejala palingtidak menirnbulkan toksisitas berat. Mikrofilaria semua sering terjadi pada pasien dengan kandungarr mikrofilariaspesies dibunuh dengan cepat; parasit dewasa dibunuh yang tinggi. Terjadinya perdarahan retina dan ensefalopatilebih pelan, dan sering kali rnernerlukan beberapa kali (jarang) telah dilaporkan.rangkaian terapi. Obat ini sangat efektif terhadap L loa Antara hari ke-3 clan ke-12 terapi, dapat terjadi reaksidewasa. Derajat terbunuhnya W bancrofti dan B ntalayi setenlpat di dekat cacing dewasa atau cacing imafur yangdewasa tidak diketahui pasti, tetapi setelah terapi yang sekarat. Reaksi ini meliputi limfangitis dengan pembeng- kakan seternpat pada ir\"rfeksi lN btutcrofti dan B nmlayi,sesuai diberikan, mikrofilaria tidak rnuncul kembali pada biduran kecil di kulit pada infeksi L loa, dan papula datarkebanyakan pasien. pada infeksi M strcVtocercrt. Pasien yang menderita lim- Infeksi ini diobati selarna 2 minggu (atau 3 minggu fangitis akibatl\l bttncrofti atau B ntttlayi harus diobati padauntuk L /oa), dengan dosis awal yang rendah untuk menu- periode laten antarserangarl.runkan insidens reaksi alergi terhadap mikrofilaria yang Dietilkarbamazin harus digunakan secara irati-hatisekarat. Regimennya adalah 50 mg (1 mg/kC untuk anak)pada hari ke-1, tiga kali dosis 50 n g pada hari ke-2, tiga pada penderita hipertensi atau perryakit ginjal.kali dosis 100 mg (2mg/kg unluk anak) pada hari ke-3,dan kemudian2mg/kg tiga kali sehari untuk menyelesai- DOKSTSTKHNkan rangkaian terapi selama 2-3 rninggu. Antibiotik tetrasiklin ini digambarkan lebih terperinci di Antihistamin dapat diberikan selama beberapa hari Bab 44. Doksisiklin baru-baru ini terbukti memiliki aktivi-pertama terapi untuk rrernbatasi reaksi alergi; kortikoste-roid harus diberikan dan dosis dietilkarbamazin diturun- tas makrofilarisidal terhad ap W bancroftl, dan tampak akti-kan atau dihentikan jika tirnbul reaksi berat. Penyembuhan vitasnya lebih baik daripada obat lainnya terhadap cacingmungkin memerlukan beberapa kali rangkaian terapi. dewasa. Doksisiklin juga aktif terhadap onkosersiasis. Dietilkarbamazin dapat juga digunakan untuk kemo-profilaksis (300 mg tiap minggu atau 300 rng tiga hari Obat ini bekerja secara tidak langsung dengan membunuhberturut-turut tiap bulannya pada loiasis;50 mg tiap bulan Wolbachia, yakni bakteri simbion parasit filaria dalam sel.pada filariasis Malaya dan bankrofti). Doksisiklin rnungkin akan terbukti merupakan obat yang penting pada filariasis, baik untuk terapi penyakit aktifB. PenccurumN LAIN rnaupun pada kemoterapi massal.Pada eosinofilia tropis, dietilkarbamazin diberikan per IVERMEKTINoral pada dosis,2 mg/kg tiga kali sehari selarna 7 hari. Die-tilkarbamazin efektif mengatasi infeksi Mansonella strep- Ivermektin merupakan obat pilihan pada strongiloidiasistocera, karena obat ini membunuh benfuk dewasa serta dan onkosersiasis. Ivermektin juga merupakan obat alter-mikrofilarianya. Namun, sejumlah informasi terbatas natif pada berbagai infeksi cacing lainnya.menunjukkan bahwa obat ini tidak efektif mengatasi Mozzardi serta M perstans dewasa dan aktivititasnya terbatas Kimia & Farmakokinetikterhadap mikrofilaria parasit-parasit ini. Penerapan dietil-karbamazin yang penting adalah penggunaannya dalam lvermektin, suatu lakton makrosiklik semisintetis, adalahterapi massal infeksi W bancrofti untuk mengurangi pe-nularan. Regimen mingguan atau bulanan telah dipelajari; campuran avermektin 8,\" dan B,n. Obat ini berasal daridan, baru-baru ini, terapi tahunan (dengan atau tanpa actinomyces di tanah, yakni Streptontyces auerntitilis.ivermektin) sangat menurunkan daerah-daerah kantonginfeksi di Papua Nugini.

FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 899 Ivermektin hanya digunakan per oral pada manusla. mengendalikanW bancrofti tetapi tidak membunuh cacingObat ini cepat diserap, mencapai kadar plasma maksimum dewasanya. Obat ini juga belum tentu memberi manfaatdalam waktu 4 jam pada dosis 12 mg. Obat ini terdistri- tambahan lainnya. Pada loiasis, meskipun menurunkanbusi luas di jaringan, dengan volume distribusi sekitar 50 kadar mikrofilaria, ivermektin sesekali dapat mengin-L. Waktu-paruhnya sekitar 1,6 jam. Obat ini dan metabolit- duksi reaksi berat. Ivermektin juga efektif mengendalikannya hampir semuanya diekskresi melalui feses. skabies, fuma, dan larva n'rigrans kutaneus serta membu- nuh sejumlah besar cacing askaris.Efek Antihelmintik Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & PerhatianIvermektin tampaknya melumpuhkan nematoda danartropoda dengan memperkuat penyampaian sinyal ber- Pada terapi strongiloidasis, efek samping yang terkadangperantara-asam 1-aminobutirat (GABA) pada saraf perifer.Pada onkosersiasis, ivermektin bersifat mikrofilarisidal. timbul adalah kelelahan, pusir-rg, rnual, muntah, nyeriObat ini tidak efektif mernbunuh cacing dewasa tetapimemblokade pelepasan mikrofilaria selama beberapa abdomen, dan ruam. Pada terapi onkosersiasis, efek sim-bulan pascaterapi. Setelah pemberian satu dosis standar pangnya terutama berasal dari reaksi Mazotti, akibattunggal, mikrofilaria dalam kulit menghilang dengan penghancuran mikrofilaria. Reaksi ini meliputi demam, nyeri kepala, pusing, somnolen, kelemahan, ruan/ pru-cepat dalam waktu 2-3 hari, dan jumiahnya tetap kecil ritus yang meningkat intensitasnya, diare, nyeri sendiselama beberapa bulan, kemudian bertambah secara per- dan otot, hipotensi, takikardia, limfadenitis, limfangitis,lahan; mikrofilaria dalam camera oculi anterior perlahan dan edema perifer. Reaksi ini dimulai pada hari pertamaberkurang selama beberapa bulan, kemudian menghilang, dan memuncak pada hari kedua terapi. Reaksi Mazottidan perlahan kembali muncul. Dengan pemberian ber- terjadi pada 5-30% orang dan umumnya ringan, tetapiulang, memiliki efek makrofilarisidal ivermektin tampak-nya derajat rendah, dan secara permanen menurunkan reaksi ini mungkin lebih sering terjadi dan lebih berat padaproduksi mikrofilaria. orang yang bukan merupakan penduduk lama di daerah endemi konkosersiasis. Reaksi Mazotti yang lebih intensPenggunaan Klinis terjadi pada'l-3% orang, dan reaksi berat pada 0,'lo/o otang, termasuk demam tinggi, hipotensi, dan bronkospasme.A. Ouxosensrrsrs Kortikosteroid diindikasikan pada kasus ini, terkadangTerapi dilakukan dengan menggunakan ivermektin dosis untuk beberapa hari. Reaksi Mazotti ini menghilang de-tunggaf 150 mcg/kg, yang diminum dengan air pada ke-adaan lambung kosong. Obat kemudian diberikan ber- ngan pemberian obat berulang. Pembengkakan dan absesulang regimennya bervariasi, mulai dari jadwal pemberian sesekali terjadi pada minggu ke-1 sampai ke-3, kemung-bulanan hingga lebih jarang (tiap G12 bulan). Pascaterapi kinan di tempat terdapahrya cacing dewasa.akut, terapi diulang pada interval 12 bulan sampai cacingdewasa mati, yang mungkin membutuhkan waktu 10 Beberapa pasien mengalami kekeruhan komea dantahun atau lebih lama. Pasien dengan mikrofilaria dalam lesi mata lainnya beberapa hari setelah terapi. Keadaan inikomea atau camera oculi anterior dapat diobati dengan jarang bersifat berat dan umumnya membaik tanpa terapikortikosteroid hanya pada terapi ivermektin pertama korbikosteroid.untuk menghindari reaksi peradangan mata, Ivermektin sebaiknya jangan digunakan bersama Ivermektin saat ini juga berperan penting untuk me- dengan obat lain yang meningkatkan aktivitas GABA, misalnya, barbiturat, benzodiazepin, dan asam valproat.ngendalikan onkosersiasis. Terapi massal tahunan sangat Ivermektin sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan.mengurangi penularan penyakit ini. Keamanannya pada anak yang berusia lebih muda dari 5B. SrnoucrrorDrAsrs tahun belum ditetapkan.Terapinya meliputi dua dosis harian sebesar 2ffi mcg/kg. Pada pasien luluh-imun dengan infeksi diseminata, MEBENDAZOLsering kali diperlukan terapi berulang tetapi penyembuh-an mungkin tidak akan tercapai. Pada keadaan ini, terapi Mebendazol merupakan benzimidazol sintetis yang me-supresif -misalnya, sekali sebulan- dapat bermanfaat. miliki aktivitas antihelmintik berspektrum luas dan insi- dens efek simpang yang rendah.C. Panmr Latnt IIvermeklin mengurangi mikrofilaria pada infeksi Brugia Hmalayi dan M ozzarili tetapi tidak pada infeksi M perstans.Obat ini telah digunakan bersama dietilkarbamazin untuk ilebendamle

900 / BAB s4 karia), agranulositosis, alopesia, dan peningkatan kadar enzim hati.Kimia & Farmakokinetik Mebendazol bersifat teratogenik pada binatang se-Absorpsi mebendazol per oral kurang dari1.O%. Obat yang hingga dikontraindikasikan pada kehamilan. Obat inidiserap terikat pada protein (>90%), dengan cepat diubah harus digunakan secara hati-hati pada anak yang berusiamenjadi metabolit yang tidak aktif (terutama selama lintas kurang dari 2 tahun karena terbatasnya pengalaman danpertama dalam hati), dan waktu-paruhnya adalah 2-6 adanya laporan bahwa obat ini menimbulkan kejang pada kelompok usia ini (meskipun jarang). Kadar plasmanyajam. Obat ini diekskresi terutama dalam urine, terutama dapat menurun jika digunakan bersama karbamazepinsebagai turunan dekarboksilasi. Selain itu, sebagian obat atau fenitoin, dan meningkat jika digunakan bersama si-yang diserap dan turunannya diekskresi dalam empedu. metidin. Mebendazol harus digunakan secara hati-hatiAbsorpsinya meningkat jika obat ditelan bersama makanan pada pasien sirosis.berlemak. METRIFONAT (TRIKLORFON)Efek Antihelmintik Metrifonat merupakan obat alternatif yang aman danMebendazol diduga bekerja dengan mengharnbat sin- murah pada terapi infeksi Schistosoma haematobium, Obattesis mikrotubuli; obat induknya tampaknya .merupakan ini tidak aktif terhadap S mansoni atau S japonicutn. Metri-bentuk aktif obat ini. Efikasi obat ini berwariasi menurut fonat tidak tersedia di AS.waktu transit dalam saluran cerna, intensitas infeksi, danmungkin menurut galur parasitnya. Obat ini membunuh Kimia & Farmakokinetiktelur cacing tambang, telur askaris, dan telur trikuris. Metrifonat, suatu senyawa organofosfat, cepat diserap se-Pengunaan Klinis telah pemberian oral. Setelah pemberian standar per oral, kadar puncaknya dalam darah tercapai dalam waktu 1-2Di AS, mebendazol telah disetujui untuk digunakan pada jam; waktu-paruhnya sekitar 1,5 jam. Obat ini tampaknyainfeksi askariasis, trikuriasis, dan cacing tambang serta dibersihkan melalui transformasi nonenzimatik menjadi diklorvos, yakni metabolit aktifnya. Metrifonat dan diklor-cacing kremi. Obat ini dapat digunakan sebelum atau vos terdistribusi dengan baik ke jaringan dan seluruhnya dieliminasi dalam waktu 24-48 jam.setelah makan; tabletnya h4rus dikunyah sebelum ditelan.Pada infeksi cacing kremi, dosisnya 100 mg sekali, dan Efek Antihelmintikdiulang setelah 2 minggu. Pada infeksi askariasis, triku-riasis, cacing tambang, dan trikostrongilus, dosis 100 mg Cara kerja obat ini tampaknya terkait dengan inhibisi ko-dua kali sehari selama 3 hari digunakan pada orang de-wasa dan anak yang berusia lebih tua daripada 2 tahun. linesterase. Inhibisi ini secara temporer melumpuhkanAngka kesembuhannya 90-L0O% pada infeksi cacingkremi, askariasis, dan trikuriasis. Angka kesembuhan ini cacing dewasa, menyebabkan cacing dewasa ini berpindahlebih rendah pada infeksi cacing tambang, tetapi terjadi dari pleksus vena kandung kemih ke arteriol paru; di sini,penumnan nyata jumlah cacing dalam tubuh penderita cacing tersebut terperangkap, terkepung oleh sistem imun,yang belum sembuh dengan obat ini. Pada kapilariasis dan mati. Obat ini tidak efektif terhadap telur 5 haemato-usus, mebendazol digunakan pada dosis sebesar 400 mg/ bium; telur yang hidup akan terus keluar bersama urinehari dalam dosis terbagi untuk 21 hari atau lebih. Pada selama beberapa bulan setelah semua cacing dewasa mali.trikinosis, laporan yang terbatas menunjukkan bahwaobat ini efektif terhadap cacing dewasa di saluran cerna Penggunaan Klinisdan terhadap larva jaringan. Terapinya diberikan tiga kalisehari, dengan makanan berlemak, sebesar 200-400 mg per Pada terapi S haematobiu;rr, dosis oral tunggal sebesardosis untuk 3 hari dan kemudian 400-500 mg per dosis 7,5-10 mg/kg diberikan tiga kali setiap 14 hari. Angkaselama 10 hari. Kortikosteroid harus diberikan bersama kesembuhan dengan pemberian obat menurut jadwal iniobat ini pada infeksi berat. adalah 44-93%, dengan penurunan nyata dalam jurnlah telur pada penderita yang belum sembuh dengan obatReaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian ini. Metrifonat juga efektif sebagai agen profilaktik ketikaTerapi mebendazol jangka-pendek pada nematoda usus diberikan setiap bulan pada anak di daerah endemikhampir tidak memiliki efek simpang. Sesekali dilaporkanadanya mual ringan, muntah, diare, dan nyeri abdomen. tinggi, dan obat ini telah digunakan pada program terapiEfek simpang yang jarang, biasanya akibat terapi dengandosis-tinggi, adalah reaksi hipersensitivitas (ruam, urti- massal. Pada in-feksi campuran akibat S luematobium dan S mansoni, metrifonat telah berhasil dikombinasikan dengan oksamnikuin.

/FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK 9O1Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian laporan tentang terjadinya kasus sistiserkosis seperti de- mikian pascaterapi.Beberapa penelitian memperlihatkan gejala kolinergikringan dan selintas, termasuk mual dan muntah, diare, B. Cacrruc Ptrn Lrururuvnnyeri abdomen, bronkospasme, nyeri kepala, berkeringat,kelelahan, kelemahan, pusing, dan vertigo. Gejala ini dapat Kebanyakan penderita infeksi H diminuta dan Dipylidiummuncul dalam waktu 30 menit dan bertahan hingga 12 caninum yang diobati clengan niklosamid sembuh denganju-. terapi selama 7 hari; beberapa penderita memerlukan Metrifonat tidak boleh digunakan pascapajanan ins- rangkaian terapi kedua. Prazikuantel lebih baik untukektisida akut atau obat yang dapat memperkuat inhibisi infeksi Hymenolepis nana (cacing pita kurcaci/ dzuarf tape-kolinesterase. Mehifonat dikontraindikasikan pada ke- zuorn). Niklosamid tidak efektif terhadap penyakit sis- tiserkosis atau hidatid.hamilan. C. lrurersr Cncrruc Ptptx ol UsusNIKLOSAMID Niklosamid dapat digunakan sebagai obat alternatif padaNiklosamid merupakan obat lini-kedua dalam terapi se- terapi infeksi Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes, danbagian besar infeksi cacing pita, tetapi tidak tersedia di Metagonintus yokogawai. Dosis standarnya diberikan selang sehari sebanyak tiga dosis.AS.Kimia & Farmakokinetik Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & PerhatianNiklosamid merupakan turunan salisilamid. Obat ini Sesekali, timbul efek simpang yang ringan dan sifahryatdmpaknya sedikit diserap melalui saluran cerna-baik sernentara, seperti mual, muntah, diare, dan keluhan sa-obat ini maupun metabolitnya tidak terdeteksi pada darah luran cerna.atau urine. Alkohol tidak bolel-r dikonsumsi pada hari pemberian terapi dan satu hari setelahnya. Keamanan obat ini belum ditetapkan pada kehamilan atau untuk anak yang berusia lebih muda dari 2 tahun' Niclosamide OKSAMNIKUINEfek Antihelmintik Oksamnikuin merupakan alternatif prazikuantel pada terapi irr-feksi S mansoni. Obat ini juga telah banyak di-Niklosamid cepat membunuh cacing dewasa (tetapi gunakan dalam pengobatan massal' Oksamnikuin tidaktidak telurnya), kemungkinan melalui inhibisi fosforilaseoksidatif atau stimulasi aktivitas ATPase. efektif terhadap S haematobium atau S iaponicum.Penggunaan Klinis FarmakokinetikDosis niklosamid untuk orang dewasa adalah 2 g sekali, Oksamnikuin, suatu tetrahidrokuinolin semisintetis, cepatdan diberii<an di pagi hari pada keadaan lambung kosong.Tabletnya harus dikunyah seluruhnya dan kemudian di- diserap per oral. Waktu-paruh plasmanya adalah.sekitartelan dengan air. 2,5 jam. Obat ini dimetabolisme dalam jumlah besarA. Teewte sActNArA (Clcrr'rc Ptn peol Slpr), I soLIUM menjadi metabolit inaktifnya dan diekskresi ke dalam(Cncruc Prrn pnoa Bret), pnN DnxvttosowntuM LATUM urine - hingg a 75% pada 24 iam pertama' Terdapat variasi(Cncrr,rc Prra rnon knru)Niklosamid dengan dosis tunggal sebanyak 2 g meng- antarindividu dalam hal kadar serumnya; hal ini dapathasilkan angka kesembuhan lebih dari 85% pada infeksiD latum dan sekitar 95o/\" pada infeksi T saginata. Obat ini menjelaskan terjadinya beberapa kegagalan terapi.kemungkinan sama efektifnya terhadap T solium. Secatateoretis, dapat terjadi sistiserkosis pascaterapi infeksi T Efek Antihelmintiksoliumkarenatelur yang viabel dilepaskan ke dalam lumenusus setelah segmennya dicerna. Namun, tidak terdapat Oksamnikuin bekerja aktif terhadap S mansoni stadium matur dar-t imatur tetapi tampaknya tidak bersifat serka- sidal. Mekanisme kerjanya tidak diketahui. Kontraksi dan paralisis.cacing ini menyebabkan cacing ini terlepas dari venula terminal di mesenterium dan berpindah ke hati; di tempat ini, banyak cacing tersebut akan mati' Cacing betina yang tetap hidup kembali ke pembuluh mesenterik tetapi berhenti bertelur.

902 I BABs4 Kepekaan galur 5 mansoni terhadap oksamnikuin ber- cepat, dan kadar plasma puncaknya tercapai dalarn waktuvariasi di berbagai belahan dunia. Oksamnikuin efektif 2-4 jam. Kebanyakan obat ini diekskresi tanpa mengalami perubalran di urine dalam waktu 2 -6 jam, dan ekskresinyamengobati galur yang resisten terhadap prazikuantel. sempufiur dalam waktu 24 jam.Pengjgunaan Klinis Piperazin menyebabkan paralisis askaris dengan me-Oksamnikuin aman dan efektif digunakan pada semua nyekat asetilkolin pada taut mioneural; karena tidaktahap penyakit S mansoni, termasuk hepatosplenomegalilanjut. Pada sindrom akut (Katayama), terapi menyebab- marnpu mempertahankan posisinya dalam pejamu, cacingkan hilangnya gejala akut dan penyembuhan infeksi. Obat yang masih hidup dikeluarkan oleh peristalsis normal.ini umumnya kurang efektif pada anak, yang membutuh-kan dosis yang lebih tinggi ketimbang pada orang dewasa. Pada askariasis, dosis piperazin (dalam bentuk heksa-Obat ini ditoleransi lebih baik bersama makanan. hidrat) adalah 75 rng/kg (dosis maksimum, 3,5 g) per oral sekali sehari selama 2 hari. Pada infeksi berat, terapinya Jadwal pemberian obat yang optimal bervariasi pada harus dilanjutkan selama 3-4 hari atau diulang setelah 1berbagai daerah di dur-ria. Pada Belahan Barat dan Afrika minggu.bagian baraf dosis oksamnikuin dewasa adalah 12-15 mg/kg diberikan sekali. Di Afrika bagian utara dan selatan, Efek simpang ringan yang sesekali terjacli meliputidosis standarnya adalah 15 ng/kgdua kali sehari selama 2 mual, muntah, diare, nyeri abdomery pusing, dan nyerihari. Di Afrika bagian timur dan semenanjung Arab, dosis kepala. Neurotoksisitas dan reaksi alergr jarang terjadi.standarnya adalah \"15-20 mg/kg dua kali dalam sehari. Senyawa piperazin sebaiknya tidak diberikan padaAngka kesembuhanny a adalah7}-95%, dengan penumnan perempuan yang sedang hamil, pada penderita gangguannyata ekskresi telur pada penderita yang tidak sembuh fungsi ginjal atau hati, atau pada pasien dengan riwayatdengan obat ini. epilepsi atau penyakit neurologis kronis. Pada infeksi skistosoma campurary oksamnikuin telah PRAZIKUANTETberhasil digunakan dalam kombinasi dengan metrifonat. Prazikuantel efektif pada terapi infeksi skistosoma yangReaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian disebabkan oleh semua spesies dan kebanyakan infeksi trematoda dan cestoda lainnya, termasuk sistiserkosis.Gejala ringan, yang dimulai sekitar 3jam setelah pemberian Keamanan dan efektivitas dosis tunggal per oral obat inisatu dosis dan bertahan selama beberapa jam, terjadi pada juga membuabrya bermanfaat pada terapi massal beberapa infeksi.lebih dari sepertiga pasien. Gejala yang paling seringtimbul adalah gejala pada sistem saraf pusat (pusing, Kimia & Farmakokinetiknyeri kepala, mengantuk); mual dan muntah, diare, kolik,pruritus, dan urtikaria juga terjadi. Efek simpang yang Prazikuantel adalah turunan isokuinolin-pirazin sintetis.sesekali muncul adalah demam berderajat rendah, per- Obat ini cepat diserap, dengan bioavailabilitas sekitar 80%ubahan warna urine menjadi jingga hingga merah, pro- setelah pemberian oral. Kadar puncak serum tercapai 1-3teinuria, hemafuria mikroskopik, dan penurunan leukosit jam setelah dosis terapeutik diberikan. Kadar prazikuantel dalam cairan serebrospinal mencapai 1.4-20% kadarnyaselintas. Kejang juga dilaporkan terjadi, walaupun jarang. dalam plasma. Sekitar 80% obat ini terikat pada protein Karena banyak pasien merasa pusing atau mengantuk plasma. Sebagian besar obat ini segera dimetabolismebila menggunakan obat ini, oksamnikuin harus diguna-kan dengan hati-hati pada pasien dengan pekerjaan atau menjadi produk monohidroksilasi dan polihidroksilasiaktivitas yang memerlukan kewaspadaan mental (misal- yang'tidak aktif setelah melewati Iintas pertama di hati.nya, tidak mengemudi selama 2a jam). Obat ini harus Waktu-paruhnya adalah sekitar Q8-1,5 jam. Ekskresinyadigunakan secara hati-hati pada pasien yang memiliki terutama terjadi melalui ginjal (60-80%) dan empedu (15- 35%). Kadar prazikuantel dalam plasma meningkat jikariwayat epilepsi. obat diingesti bersama makanan tinggi-karbohidrat atau Oksamnikuin dikontraindikasikan pada kehamilan. dengan simetidiru bioavailabilitasnya sangat menurun jika digunakan bersama beberapa antiepileptik (fenitoin,PIPERAZI'\"N karbamazepin) atau bersama kortikosteroid.Piperazin menjadi obat altematif pada terapi askariasis, Efek Antihelmintikdengan angka kesembuhan di atas 90% jika digunakan Prazikuantel tampaknya meningkatkan permeabilitasselama zhan., tetapi piperazin tidak dianjurkan pada in- membran sel trematoda dan cestoda terhadap kalsium,feksi cacing lainnya. Piperazin tersedia dalam bentuk hek- yang menyebabkan paralisrs, pelepasan, dan kematian.sahidrat dan berbagai garam. Obat ini diserap dengan

FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 903 Pada inJeksi skistosoma yang diderita oleh binatang mulai dari perbaikan kejang dan gejala neurologis lain-percobaary prazikuantel efektif terhadap cacing dewasa nya secara dramatis hingga tidak ada respons sama sekali,dan tahap imatur. Prazikuantel juga efektif terhadap infeksi dan bahkan terjadi perburukan penyakit. Bioavailabilitas prazikuantel-tapi bukan albendazol-menurun ketikaserkaria. diberikan bersama kortikosteroid. Rekomendasi terhadap penggunaan kortikosteroid pada neurosistiserkosis ber-Penggunaan KlinisTablet prazikuantel climinum dengan zat cafu setelah variasi.makan; tablet harus ditelan tanpa dikunyah karena rasa- E. H naxenya yang pahit dapat memicu mual dan muntah. Prazikuantel merupakan obat pilihan pada infeksi H nanaA, Srrsrosorvrlsls nan dan menjadi obat pertama yang sangat efektif' Dosis tunggal sebesar 25 mg/kg digunakan pada awalnya danPrazikuantel merupakan obat pilihan untuk semua ben- diulang 1 minggu kemudian.tuk skistosomiasis. Dosisnya 20 mg/kg sebanyak dua (Smansoni dan S haematobiunt) atatt tiga (S japonicum dan S F. Peruvnxlr Htonrtomekongl kali pemberian berselang 4-6 jam. Tercapai angkakesembuhan yang tinggi (75-95%) sewaktu pasien di- Pada penyakit hidatid, prazikuantel membunuh protos-evaluasi 3-6 bulan kemudian; terdapat penurunan nyata koleks tetapi tidak memengaruhi membran germinal. Prazi-jumlah telur pada penderita yang tidak sembuh dengan kuantel sedang dievaluasi sebagai tambahan albendazolobat ini. Obat ini efektif bagi orang dewasa dan anak serta pra- dan pascabedah. Selain efeknya yang langsung,umumnya ditoleransi dengan baik oleh pasien dalam prazikuantel meningkatkan kadar albendazol sulfoksidatahap hepatosplenik penyakit lanjut. Namury tidak jelas dalam plasma.apakah obat ini dapat secara aman atau efektif digunakanselama tahap akut penyakit ini (demam Katayama) karena G. Pnnasrr Lntrupelepasan antigen dari cacing imatur yang sekarat dapat, Uji coba terbatas pada dosis sebesar 25 mg/kg tiga kali sehari selama 1-2 hari memperlihatkan efektivitasnya ter-mengeksaserbasi gejala. Berbagai bukti menunjukkan hadap fasiolopsiasis, metagonimiasis, dan bentuk hete- rofiiasis lainnya. Namun, prazikuantel tidak efektif padaadanya peningkatan resistensi S mansoni terhadap prazi- fasioliasis, bahkan pada dosis setinggi 'E mg/kg tiga kalikuantel yang jarang terjadi; keadaan ini dapat diobati sehari selarna 3-7 hai.dengan menggunakan oksamnikuin. Efektivitas obat inisebagai kemoprofilaksis masih belum ditetapkan.B. KrcnonxtAsrs, OptsroRKtAsts, DAN PARAGoNlMlAslS Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & PerhatianDosis sebesar 25 mg/kg tiga kali sehari selama t hari Sering terjadi efek simpang yang ringan dan sifatnya se- lintas. Efek ini mulai muncul beberapa jam setelah inges-menghasilkan angka kesembuhan yang hampir mencapai tinya dan dapat bertahan selama hitungan jam hingga 11tX)% untuk klonorkiasis dan opistorkiasis, dan terapi se- hari. Efek simpang yang paling sering adalah nyeri kepala,lama 2 hari memberikan angka kesembuhan 9G100% pada pusing, mengantuk, dan kelelahan; efek lainnya meliputi mual, muntah, nyeri abdomery feses yang lembek, pruritugparagonimiasis iaru. urtikaria, artraTga, mialgia, dan demam berderajat-rendah-C. Tlrunsrs DAN DtHLoBorRtAsts Terjadinya peningkatan kadar enzim hati yang ringan danDosis tunggal prazikuantel sebesar 5-10 mg/kg meng- sifahrya selintas. Beberapa hari setelah memulai prazikuan-hasilkan angka kesembuhan yang hampir mencapai 100% tef dapat terjadi demam berderajat-rendah, pruritus, danpada in{eksi T saginata, T solium, dan D latum- Karena pra- ruam kulit (makular dan urtikarial), yang kadang terkaitzikuantel tidak membunuh telur, larva T solium yang di- dengan eosinofilia yang memburuk; hal ini mungkin di-lepaskan dari telur dalam usus besar, secara teoretis, dapat sebabkan oleh pelepasan protein dari cacing yang sekaratmenembus dinding usus dan menimbulkan sistiserkosis, ketimbang akibat toksisitas obat langsung. Intensitas dantetapi kemungkinan terjadinya hal ini sangat kecil. frekuensi efek simparrg meningkat dengan dosis; sedemi-D. NrunossnsERKosrs kian rupa sehingga insidennya mencapai 5O% pada pasienAlbendazol saat ini merupakan obat yang dianjurkan, yang menddpat dosis E ng/kg tiga kali sehari-tetapi jika penggunaannya tidak tepat atau tidak tersedia, Pada neurosistiserkosis, kelainan neurologis dapat di-prazikuantel memiliki efikasi yang serupa. Indikasinya se- eksaserbasi oleh reaksi peradangan yang terjadi di sekitarrupa dengan indikasi albendazol. Dosis prazikuantel ada- parasit yang sekarat. Gejala yang sering dijumpai padalah 50 mg/kg/hari dalam figa dosis terbagi selama 14 hari pasien yang tidak mendapat kortikosteroid, yang biasanyaatau lebih. Respons klinis terhadap terapi sangat bervariasi,

904 / BAB s4 ini merupakan agen penyekat neuromuskular yang me- nyebabkan pelepasan asetilkolin dan inhibisi kolineste-muncul selama atau segera setelah terapi, adalah nyeri ke- rase; hal ini menyebabkan paralisis, yang diikuti denganpala, meningismus, mual, muntah, perubahanmental, dankejang (sering kali disertai peningkatan pleositosis dalam pengeluaran cacing.cairan serebrospinal). Temuan yang lebih beraf termasuk Penggunaan Klinisaraknoiditis, hipertermia, dan hipertensi intrakranial, Dosis standarnya adalah 11 mg (basa)/kg (maksimum,dapat juga terjadi. Kortikosteroid umumnya digunakan \"I g), yang diberikan per oral sekali dengan atau tanpabersama prazikuantel dalam terapi neurosistiserkosis makanan. Pada cacing kremi, dosis ir-ri diulang setelah 2untuk mengurangi reaksi inflamasi, tetapi hal ini menjadiperdebatan karena kortikosteroid diketahui menurunkan minggu, dan angka kesembuhannya lebih besar dari 95%.kadar prazikuantel dalam plasma hingga sebesar 50%.Pta-zikuantel dikontraindikasikan pada sistiserkosis okular Unluk indikasi tersebut, pirantel tersedia di AS tanpakarena penghancuran parasit di mata dapat menyebabkankerusakan permanen. Beberapa pekerja juga dianjurkan memerlukan resep.untuk berhati-hati ketika menggunakan obat ini pada neu- Pada askariasis, dosis tunggalnya menghasilkan angkarosistiserkosis spinal. kesembuhan sebesar 85-100%. Terapi harus diulang bila Keamanan prazikuantel pada anak yang berusia lebih telur masih ditemukan 2 minggu pascaterapi. Pada in-muda dari 4 tahun belum ditetapkan, tetapi masalah khu-sus terkait penggunaannya belum pemah tercatat pada feksi cacing tambang, dosis tunggalnya efektif mengobati infeksi ringan tetapi pada infeksi berat, terutama dengankelompok anak berusia dini. Bahkan, obat ini tampaknya N americanus, terapi selama 3 hari perlu dilakukan untuk mencapai angka kesembuhan sebesar 90%. Terapi dapatlebih ditoleransi oleh anak ketimbang oleh orang dewasa, diulang 2 minggu kemudian.Prazikuantel meningkatkan angka aborsi pada tikus se-hingga tidak boleh digunakan pada kehamilan jika mung- Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatiankin. Karena obat ini memicu rasa pusing dan mengantuk,pasien tidak boleh mengemudi selama menjalani terapi Efek simpang obat ini jarang timbul, sifatnya ringan dandan harus diperingatkan agar berhati-hati ketika melaku- selintas, rneliputi mual, muntah, diare, kram abdomen, pusing, mengantuk, nyeri kepala, insomnia, ruam, demam,kan aktivitas yang memerlukan koordinasi fisik khusus dan kelemahan. Pirantel harus digunakan secara hati- hati pada penderita disfur-rgsi hati, karena telah dijumpaiatau kewaspadaan. adanya sedikit peningkatan aminotransferase selintas pada sejumlah kecil pasien. Pengalaman mengenai peng-PIRANTEL PAMOAT gunaan obat ini pada ibu hamil dan anak yang berusia lebih muda dari 2 tahun masih terbatas.Pirantel pamoat merupakan antihelmintik berspektrum-luas yang sangat efektif untuk terapi cacing kremi, aska- TIABENDAZOLris, dan infeksi Trichostrongylus orientalis. Obat ini cukupefektif terhadap kedua spesies cacing tambang. Pirantel Tiabendazol menjadi alternatif ivermektin pada terapipamoat tidak efektif terhadap trikuriasis atau strongiloi- strongiloidiasis dan larva migrans kutaneus.diasis. Oksantel pamoa! suatu analog pirantel yang tidaktersedia di AS, telah berhasil digunakan pada terapi triku- Kimia & Farmakokindtikriasis; kedua obat ini telah dikombinasikan untuk menca-pai aktivitas antih'elmintik berspektrum luas. Tiabendazol merupakan suatu senyawa benzimidazol. Meskipun merupakan agen pernbentuk kelat yangKimia & Farmakokinetik membentuk kompleks yang stabil dengan berbagai logam, termasuk besi, tiabendazol tidak mengikat kalsium.Pirantel pamoat merupakan turunan tetrahidropirimidin. Tiabendazol cepat diserap.setelah ditelan. Pada dosisObat ini diserap dengan buruk dari saluran cerna dan standar, kadar obat dalam plasma mencapai puncaknya dalam waktu 1-2 jam; waktu-paruhnya adalah 1,2 jam.terutama aktif terhadap organisme luminal. Kadar plasmapuncaknya tercapai dalam waktu 1-3 jam. Lebih dari se- Obat ini hampir seluruhnya dimetabolisme dalam hati menjadi bentuk S-hidroksinya; 90% diekskresi melaluiparuh obat yang diberikan ditemukan kembali di feses urine dalam 48 jam, sebagian besar sebagai konjugat glu-tanpa mengalami perubahan. kuronida atau sulfonat. Tiabendazol juga dapat diserap melalui kulit.Efek AntihelmintikPirantel efektif terl-radap bentuk matur dan imatur cacingyang peka di saluran cerna tetapi tidak terhadap tahapmigratoris di jaringan atau terhadap bentuk telur. Obat

Efek Antihelmintik FARMAKOLOGI KLINIS OBAT ANTIHELMINTIK / 9O5Mekanisme kerja tiabendazol kemungkinan sama dengan albendazol bersifat lebih tidak toksik sehingga lebihmekanisme kerja benzimidazol lainnya (lihat di atas). dianjurkan).Obat ini.memiliki efek ovisidal untuk beberapa parasit. Reaksi Simpang, Kontraindikasi, & Perhatian Tiabendazol jauh lebih toksik daripada benzimidazolPenggunaan Klinis lain atau ivermektin, sehingga agen lain sekarang lebihDosis standarnya sebesar 25 mg/kg (maksimum, 1,5 g) dua dianjurkan pada sebagian besar indikasi. Efek simpangkali sehari, harus diberikan bersama makanan. Tabletnya yang umum terjadi meliputi pusing, anoreksia, mual, danharus dikunyah. Pada infeksi strongiloides, terapi dija- muntah. Masalah yang lebih jarang timbul meliputi nyerilankan selama 2 hari. Angka kesembuhan yang dilapor- epigastrium, kram abdomen, diare, pruritus, nyeri kepala,kan adalah sebesar 93%. Terapi dapat diulang dalam pusing, dan gejala neuropsikiatrik. Terjadinya gagal hatiwaktu 1 minggu jika diindikasikan. Pada penderita sin- permanen dan sindrom Stevens-Johnson yang berat telahdrom hiperinfeksi, dosis standarnya dilanjutkan dua dilaporkan.kali sehari selama 5-7 har| Pada larva migrans kutaneus,krim tiabendazol dapat digunakan secara topikal atau Pengalaman mengenai penggunaan tiabendazol padaobat oralnya dapat diberikan selama 2 hari (meskipun anak dengan berat badan kurang dari 15 kg masih terbatas\" Obat ini tidak boleh digunakan pada kehamilan atau pada penyakit hati atau ginjal.Albendazole (Albenza, Zentel) Metrifonate (Trichlorfon, Bilarci l) Oral: tablet 200 mg; suspensi 100 mg/5 mL Oral: tablet 100 mg Catatan: Albendazole disetujui di A5 untuk Catatan: Metrifonate tidak tersedia di AS. terapi sistiserkosis dan penyakit hidatid Niclosamide (Niclocide)Bithionol (Bitin) Oral: tablet kunyah 500 mg Oral: tablet 200 mg Catatan: Niclosamide tidak tersedia di AS. Catatan: Bithionol tidak dipasarkan di AS tetapi disediakan oleh Parasitic Disease Drug Oxamniquine (Vansil, Mansil) Service, Centers for Disease Control and Oral: kapsul 250 mg; di luar AS, sirup 50 mg/mL Prevention, Atlanta; 404-639-3670. Oxantel pamoate (Quantrel); oxantel/pyrantelDiethylcarbamazine (Hetraza n) pamoate (Telopar) Oral: tablet 50 mg Catatan: Diethylcarbamazine tidak lagi Oral: tablet yang mengandung 100 mg (basa) dipasarkan di AS tetapi disediakan oleh untuk setiap obat; suspensi mengandung 20 Parasitic Disease Drug Service, Centers for atau 50 mg (basa) per mL Disease Control and Prevention, Atlanta; Catatan: Oxantel pamoate dan oxantel/pyrantel 404-639-3670. pamoate tidak tersedia di ASlvermectin (Mectizan, Stromectol) Piperazine (generik, Vermizine) Oral: tablet 3, 6 mg Oral: tablet piperazine citrate setara dengan 250 mg hexahydrate; sirup piperazine citrate Catatan: Penggunaan lvermecti n disetuj ui setara dengan 500 mg hexahydrate per 5 mL di A5 untuk terapi onkosersiasis dan strongiloidiasis. Lihat Bab 66 untuk melihat Praziquantel (Biltricide; lainnya di luar Amerika) ulasan mengenai penggunaan obat ini di Oral: tablet 600 mg (obat dengan dosis lainnya tersedia di luar AS) luar indikasi resminya.Levamisole (Ergamisol) Pyrantel pamoate (Antiminth, Combantrin, Pin- rid, Pin-X) Oral: tablet 50 mgMebendazole (generik\" Vermox) Oral: suspensi 50 mg (basa)/ml; tablet 180 mg; kapsul 62,5 mg (basa) (tersedia tanpa resep Oral: tablet kunyah 100 mg; di luar A5, suspensi diAs) 100 mg/5 mL (berlanjut)

906 / BAB 54 Drug Service, Centers for Disease Control, Atlanta, 404-639-367 0. Suramin (Bayer 205, lainnya) Thiabendazole (M intezol) Parenteral: ampul mengandung bubuk 0,5 atau Oral: tablet kunyah 500 mg; suspensi, 500 mg/ 1 g untuk dilarutkan menjadi larutan i0% dan digunakan dengan segera ML Catatan: Suramin tidak dipasarkan di AS tetapi dapat diperoleh dari Parasitic DiseaseREFERENSI Gardon J et al: Effects of standard and high doses of ivermectin on aduit worms ol Otrchocerut uolauhLs'. A randomised controlledAyles HM et al: A combined medical and surgical approach trial. Lancet 2002;360:203. to hydatid disease: 72 years' experience at the Hospital for Horton J: Albendazole: A broad spectrum anthelmintic for Tropical Diseases, London. Am R Coll Surg Engl 2002;84:100.Bagheri H et al: Adverse drug reactions to anthelmintics. Ann trealment of individuals and populations. Curr Opin Infect Pharmacother 2004;38:383. Dis2002:-1,5:599.Bockarie Mj et al: Mass treatrnent to elirninate fiIariasis in Papua Molyneux DH et al: Mass drug heatment for lymphatic filariasis New Guinea. N Engll Med2001347:1841. and onchocerciasis. Trends Parasitol 2003;L9:51,6.Carpio A: Neurocysticercosis: An update. Lancet Infect Dis Proano ]V et al: Medical treatment for neurorysticercosis 2002;2:751,. characterized by giant subarachnord cysts. N Engi J MedCioli D, Pica-Mattoccia L: Praziquantel. Parasitol Res 2003;90:53. 2001,;345:879.Dayan AD: Albendazole, mebendazole and praziquantel. Review Smego RA Jr, Sebanego P: Treabnent options for hepatic cystic of non-clinical toxicity and pharmacokinetics. Acta Trop echinococcosis. Int J Infect Dis 2005;9:69. 2003;86:141. Stephenson I, Wiselka M: Drug treatment of hopical parasitic infections: Recent achievements and developments. DrugsDrugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2004;46:7. Issue available at htlp:/ / www.medicalletter.com/freedocs/ 2000;60:985. parasitic.pdf Taylor MJ, Hoerauf A: A new approach to the treatment of filariasis.El-On J: Benzimidazole treatment of cyslic echinococcosis. Acta Curr Opin InJect Dis 2007;1.4:727. Trop 2003;85:243. Tayior MJ et al: Macrofilaricidal actlvity after doxyrycline heat-Fenwick A et a1: Drugs for the controi of parasitic disease: Current ment of Wrchereria bancrofti: A double-blind, randomised stafus arrd development in schistosomiasis. Trends Parasitol placebo-contuolled trial. Lancet 2005;365:2116. 2003;19:509. Tisclr DJ, Michael E, Kazttra JW: Mass chemotherapy options toFerrari ML et al: Efficacy of oxamniquine and praziquantel in the conhol lymphatic filariasis: A systematic review. Lancei Infect treatment of Schistosoma mansoni infection: A controlled trial. Bull World Health Organ 2003;81:190. Dis 2005;5:514.Garcia HH et al: A triai of antiparasitic treahnent to reduce the Urbani C, Albonico M: Anthelmintic drug safety and drug rate of seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med adminishation in the control of soil-transmitted helminthiasis 2004;350:249. in commuruty campaigns. Acta Trop 2003;86:21.5. Utzinger J et al: Combination chemotherapy of schistosomiasis in laboratory studies and clinical trials. Antirnicrob Agents Chemoiher 2003;47 :7487.

Edward Chu, MD, & Alan C. Sartorelli, PhDKanker adalah penyakit yang ditandai dengan pergeseran AKRONIMmekanisme kontrol yarrg mengatur kelangsungan hidup,proliferasi, dan diferensiasi sel. Sel yang telah meng- ABVD Doxorubicin(adriamycin),bleomycin,alami transformasi neoplastik biasanya mengekspresikan vinblastine, dacarbazineantigen permukaan sel yang dapat merupakan tipe fetalnormal, dapat menunjukkan tanda-tanda nyata imaturitas CHOP Cyclophosphamide, doxorubicinlain, dan dapat menunjukkan kelainan kromosom kua-litatif atau kuantitatif, termasuk berbagai translokasi dan (hydroxydaunorubicin), vi ncristinemunculnya sekuens gen teramplifikasi. Sel seperti de-mikian berproliferasi secara berlebihan dan membentuk (oncovin), prednisonefumor lokal yang dapat menekan atau menginvasi strukturnormal di sekitarnya. Suatu subpopulasi sel kecil di dalam CMF Cyclophosphamide, methotrexate,turnor disebut sebagai sel tunas tumor (turnor stem ceII). f luorouracilSel-sel ini mampu menjalani siklus proliferasi berulangkali serta bermigrasi ke tempat yang jauh di tubuh untuk COP Cyclophosphamide, vincristinemengkolonisasi berbagai organ dalam satu Proses yang (oncovin), prednisonedisebut metastasis. Dengan demikian, sel tunas tumortersebut dapat rnengekspresikan kemarnpuan klonogenik FAC Fluorouracil, doxorubicin (adriamycin),atau pembentukan-koloni. Sel tunas tumor memiliki ciriyakni adanya kelair-ran kromosom yang menggambarkan cyclophosphamideinstabilitas genetiknya; instabilitas ini menyebabkan ter- FEC Fluorouracil, epirubicin,jadinya seleksi progresif subklon yang dapat bertahanhidup lebih baik dalam lingkungan multiselular pejamu. cyclophosphamideKelainan kuantitatif di berbagai jalur metabolik serta di 5-FU 5-Fluorouracilkomponen sel menyertai perkembangan neoplastik ini. rir- lrinotecan, fluorouracil, leucovorinProses invasif dan metastatik serta serangkaian kelain- MP Melphalan, prednisonean metabolik yang terjadi akibat kanker menirnbulkan 6-MP 6-Mercaptopurinepenyakit yang berujung pada kematian pasien, kecuali jika MOPP Mechlorethamine,vincristineneoplasma tersebut dapat dieradikasi dengan terapi. (oncovin), procarbazine, prednisonePENYEBAB KANKER MTX MethotrexateInsidens, distribusi geografik, clar.r perilaku jenis kanker PCV Procarbazine, lomustine, vincristinetertentu berkaitan dengan berbagai faktor, seperti jenis PEB Cisplatin (platinum), etoposide,kelamin, usia, ras, predisposisi genetik, dan pajanan kar- bleomycinsinogen lingkungan. Dari berbagai faktor ini, pajananlingkungan mungkin menjadi faktor yang terpenting' 5-TG 6-Thioguanine VAD Vincristine, doxorubicin (adriamycin),Pajanan radiasi pengion telah diketahui merupakan faktorrisiko yang bermakna dalam timbulnya sejumlah kanker, dexamethasonetermasuk leukernia akut, kanker tiroid, kanker payudara,kanker paru, sarkoma jaringan lunak, dan kanker sel basal kulit. Karsirrogerr kimiawi (khususnya yang terkandung dalarn asap tembakau) setta zat pewarna azo, aflatoksin, asbestos, benzena, dan radon jelas berkaitan dengan induksi kanker pada manusia dan binatang. Identifikasi karsinogen potensial di lingkungan telah lebih disederha- nakan melalui penggunaan uji Ames secara luas untuk agen mutagenik. Sembilan puluh persen karsinogen terbukti bersifat rnutagenik melalui uji ini' Namun, iden- tifikasi terbaik untuk karsinogen potensial pada manusia memerlukan pengujian setidaknya terhadap dua spesies binatang.907

908 / BAB ss Virus telah dinyatakan sebagai agen etiologik bebe- terapi radiasi dan diikuti dengan pembedahan dapat rapa kanker pada manusia. Ekspresi neoplasia yang ter- induksi-virus kemungkinan juga bergantung pada faktor meningkatkan angka kesembuhan; kanker-kanker ini me- pejam3 dan faktor lingkungan tambahan yang memodu- iiputi kanker kandung kemih tahap lanjut setempat, kanker lasi proses kansformasi. Dikenal adanya gen dalam sel payudara, kanker esofagus, kanker kepalaleher, kanker yang homolog dengan gen transformasi dalam retrovirus, rektum, dan sarkoma osteogenik. suafu famili virus RNA, dan menginduksi transformasi Pada pasien dengan penyakit yang menyebar secara onkogenik. Gen dalam sel mamalia ini, yang disebut sebagai luas, kemoterapi saat ini hanya memberikan terapi yang onkogen, terbukti menyandi faktor pertumbuhan tertentu bersifat paliatif ketimbang kuratif. Paliasi yang efektif serta reseptornya dan dapat mengalami amplifikasi (jumlah menyebabkan perbaikan gejala dan tanda kanker secara salinan gennya bertambah) atau mengalami dimodifikasi temporer serta pe.rbaikan kualitas hidup secara umum. oleh suatu nukleotida tunggal dalam sel maligna. Onko- Pada dekade terdahulu, kemajuan dalam kemoterapi gen bcl-2 mungkin merupakan gen supresor kematian sel kanker juga mulai memberikan bukti bahwa kontrol neo- umum yang secara langsung mengatur apoptosis, suafu plasia secara kimiawi mungkin akan menjadi kenyataan jalur kematian sel yang terprogram. untuk banyak bentuk kanker. Hal ini kemungkinan Golongan gen lainnya, yakni gen supresor tumor, dapat didelesi atau dirusak dan menyebabkan terjadinya akan tercapai melalui pendekatan kombinasi berbagai perubahan neoplastik. Gen p53 terbukti mengalami mutasi modalitas; pada pendekatan ini, kombinasi pembedahan, pada sekitar 50% dari semua tumor solid pada manusia, radioterapi, dan kemoterapi yang optimal digunakan termasuk hati, payudara, kolorL paru, serviks, kandung untuk mengeradikasi baik neoplasma prirner maupun'kemitU prostat, dan kulit. Bentuk liar gen ini yang nor- mikrometastasis yang tersembunyi sebelum penyebaran mal tampaknya berperan penting menekan transformasi makroskopik dapat terdeteksi pada pemeriksaan fisik neoplastik; mutasi gen ini menimbulkan risiko yang tinggi maupun sinar-x. Penggunaan agen hormonal untuk me- modulasi pertumbuhan tumor semakin berperan penting pada sel. dalam terapi tumor yang responsif terhadap hormon; semuanya ini dapat tercapai karena adanya antagonis dan MODALITAS TERAPEUTIK KANKER agonis parsial hormon. Beberapa agen biologis rekom- binan telah diketahui aktif untuk terapi kanker, termasuk Pada 2005, kanker merupakan penyebab kematian ter- beberapa sitokin tertentu.sering akibat penyakit di AS, yaitu menyebabkan lebih PERKEMBANGAN OBAT ANTIKANKER dari 500.000 kematian. Dengan metode pengobatan yang Suatu upaya besar untuk menciptakan obat antikankersaat ini digunakary sepertiga pasien disembuhkan dengan melalui skrining ernpiris serta desain rasional senyawa modalitas lokal (bedah atau terapi radiasi), yang cukup baru, telah berjalan selama lebih dari 3 dekade. Programefektif jika tumor belum bermetastasis pada waktu terapi pengembangan obat baru tersebut menerapkan pengujiandiberikan. Diagnosis kanker lebih dini meningkatkan terhadap sejumlah kecil sistem tumor pada binatang yang dapat ditransplantasi dan 'telah dikenal dengan baik.angka kesembuhan dengan terapi lokal tersebu! akantetapi, pada kasus sisanya, mikrometastasis dini merupa- Analisis in vitro sederhana unfuk mengukur sensitivitaskan ciri khas neoplasma, yang menunjukkan bahwa per- obat pada sederetan sel tumor manusia memperkuat danlunya suatu pendekatan sistemis seperti kemoterapi (se-ring kali dilakukan menyertai pembedahan atau radiasi) memperpendek program pengujian dan saat ini digunakanuntuk tatalaksana kanker yang efektif. Saat ini, sekitar50% pasien yang awalnya didiagnosis menderita kanker sebagai uji skrining utama untuk agen-agen baru. Obat-dapat disembuhkan. Namun, kemoterapi hanya mampu obat baru yang berpotensi merniliki aktivitas antikanker harus menjalani penelitian toksikologik praklinis dan ujimenyembuhkan sekitar 10-15% dari semua pasien kanker. farmakologik yang terbatas pada binatang, seperti dibahas Kemoterapi kanker, sebagaimana yang kini diterapkan,dapat bersifat kuratif pada beberapa neoplasma diseminata di Bab 5. Agen-agen yang menjanjikarl yakni yang tidakyang telah menyebar baik secara makroskopik maupun memiliki toksisitas berlebihan, kemudian dilanjutkan kemikroskopik pada waktu diagnosis ditegakkan. Kanker ini uji klinis fase I; pada fase ini, efek farmakologik dan toksikmeliputi kanker sel benih, limfoma non-Hodgkin, penya- agen tersebut biasanya diujikan pada penderita kankerkit Hodgki4 dan koriokarsinoma serta kanker pada masa tahap lanjut. Ciri uji klinis lainnya serupa dengan prosedurkanak-kanak seperti leukemia lirnfoblastik akuf limfoma untuk obat lain tetapi dapat dipercepat.Burkitt, tumor Wilms, dan rabdomiosarkoma embrional.Pada berbagai kanker yang jumlahnya makin bertambah Idealnya, obat antikanker akan mengeradikasi selbanyak, penggunaan kemoterapi yang digabung dengan kanker tanpa merusak jaringan yang normal. Sayangnya, tidak ada dari agen yang saat ini tersedia yang sama se- kali tidak menimbulkan toksisitas sehingga penggunaan

KEMOTERAPI KANKER I 9O9klinisnya harus dilakukan dengan mempertimbangkan terbatasnya kemampuan obat antikanker secara tersendirimanfaat dan toksisitas untuk mencari indeks terapeutik untuk membunuh sel karrker dalam hitungan log. ]ikayang paling menguntungkan. obat menimbulkan toksisitas yang tidak bertumpang tindih, obat tersebut dapat digunakan hampir pada dosis Golongan obat yang baru-baru ini memasuki tahap maksimalnya, dan setidaknya efek sitotoksik tambahanperkembangan klinis meliputi penghambat transduksi dapat dicapai melalui kombinasi kemoterapi; selain itu, subklon yang hanya resisten terhadap salah satu agensinyal, yang berfokus pada jalur penyampaian sinyal kritis berpotensi untuk dieradikasi. Beberapa kombinasi obat antikanker tampaknya juga menunjukkan sinergismeyang sangat penting untuk pertumbul'ran dan proiiferasi mumi sehingga menghasilkan gabungan efek dua obatsel; penghambat mikrotubulus, yang bekerja pada apara- yang lebih besar daripada efek aditif. Efikasi kemoterapitus gelendong mitosis; agen diferensiasi, yang dimaksud- kombinasi saat ini telah terbukti pada banyak kankerkan untuk mendorong sel neoplastik melalui blok matu-rasi untuk membentuk sel tahap-akhir yang tidak atau manusia, dan kemoterapi kombinasi sekarang menjadisedikit memiliki potensi proliferasi; obat antimetastasis, pendekatan standar dalam terapi kuratif kanker testis danyang dirancang untuk mengganggu sifat sel maligna pada limfoma serta dalam terapi paliatif berbagai jenis tumorpermukaannya sehingga mengurangi potensi metastasis lainnya. Pendekatan terapeutik yang penting ini awalnyadan invasif sel tersebu! agen antiangiogenik, yang di- dirumuskan oleh Skipper dan Schabel dan disebut se-rancang untuk mengharnbat pembentukan vaskulatur bagai the log-kill hypothesls (Gambar 55-1).tumor; agen yang spesifik untuk fumor sel funas (s/erucell) yang hipoksik, yang dirancang untuk mengeksploi- PerLumbuhan leukemia akut dan limfoma berderajat-tasi kemampuan reaksi reduktif yang lebih besar pada sel tinggi yang agresif mengikuti kinetika sel secara ekspo- nensial. Sebaliknya, sebagian besar tumor solid padayang sering kali resisten terhadap terapi ini; obat yang manusia tidak bertumbuh menurut pola tersebut; tumorrnenimbulkan radiosensitisasi pada jaringan tumor dan solid tersebut lebih cenderung mengikuti model pertum- buhan dan regresi tumor Gompertz. Menurut kinetikaradioproteksi pada jaringan normal, bertujuan untuk me- Gompertz, fraksi pertumbuhan tumor tidaklah konstanningkatkan efektivitas terapi radiasi; agen sitoprotektif, dan mencapai puncaknya ketika tumor berukuran seper-yang berfujuan untuk melindungi jaringan normal tertentu\"dari efek toksik kemoterapi; dan pemodifikasi respons tiga ukuran maksimumnya.biologis, yang mengubah hubungan metabolik dan imu-nologik antara tumor dan pejamu.MAKNA JUMLAH SEL NEOPLASTIK MAKNA KINETIKA SIKLUS SELPasien dengan kanker yang menyebar luas dapat memiliki Pengetahuan mengenai kinetika sel dan populasi selsel tumor hingga mencapai 1012 dalam tubuhnya pada kanker menjelaskan secara potensial terbatasnya efek- tivitas sebagian besar obat antikanker yang tersedia.waktu diagnosii ditegakkan (Gambar 55-1). ]ika dosis Rangkuman skematis kinetika siklus sel disajikan dalam Gambar 55-2. Informasi ini relevan dengan cara ker1a,obat efektif yang dapat ditoleransi mampu membunuh indikasi, dan penentuan waktu pemberian obat spesifik-99,99% (yakni, lCla) sel tumor klonogenik, terapi akan siklus sel (cel cycle-spesific, CCSI dan obat nonspesifik-menginduksi remisi klinis neoplasma dan menimbulkan siklus sel (cell cycle-nonspesific, CCNS). Agen yang ter-perbaikan klinis. Namun, masih terdapat 8\"log\" sel tumor masuk dalam dua kelompok obat tersebut dirangkum(1S) dalam tubuh, termasuk sel yang mungkin saja resisten dalam Tabel 55-1. Umumnya, obat CCS paling efektif dalam keganasansecara intrinsik terhadap obat karena heterogenitas fumor.Sel tumor lain mungkin juga terdapat dalam tempat yang hematologis dan pada tumor solid; jika ebagian besar sel sedang berproliferasi atau berada dalam fraksi pertum-terlindung dari efek farmakologik obat (misalnya, susurum buhan. Obat CCNS (banyak yang berikatan dengan DNAsaraf pusaf testis) sehingga kadar obat yang efekti{ sulit sel dan merusak makromolekulnya) khususnya berman- faat pada tumor solid dengan fraksi pertumbuhan yangtercapai. Jika obat yang spesifik-siklus sel digunakan, rendah serta tumor dengan fraksi petumbuhan yang tinggi.sel funas tumor harus berada dalam fase siklus sel yang Pada semua keadaarl agen yang efektif akan mensterilisasisensitif (tidak dalam Go). Oleh sebab itu, penentuan waktu atau menginaktivasi sel tunas tumor, yang sering kali hanya terdapat dalam fraksi kecil di dalam tumor. Sel non-tunaspemberian agen ini sangatlah penting. Pada infeksi bakteri (yakni sel yang terdiferensiasi secara ireversibel) dianggapyang lazim terjadi, penurunan jumlah mikroorganisme steril per definisi sehingga tidak menjadi komponen yangsebanyak tiga log mungkin bersifat kuratif karena faktorresistensi pejamu dapat menghilangkan bakteri residual berarti dalam tatalaksana kanker.melalui mekanisme imunologis dan mikrobisidal; namun,mekanisme pejarnu untuk mengelirninasi sel kanker bahkandalam jumlah sedang sekalipun tampaknya tidak efektif. Kombinasi agen dengan toksisitas dan mekanismekerja yang berbeda sering digunakan untuk mengatasi

910 / BAB ss Sintesis Mitosis Diferensiasi komponen Kematian sel untuk 2% ,.'f 1012 mitosis 'Go. ioto ;oo) Sintesis 10' komponen ilonz sel yang diperlukan tLo untuk sintesis (! tou DNA v, Replikasi 6o genom DNA + 104 Gambar 55-2. Siklus sel dan kanker. Gambaran konseptual tr berbagai fase dalam siklus sel yang harus dijalani oleh semua sel-normal dan neoplastik-sebelum dan selama pembelahan -:l sel. Persentase yang dituliskan di sini menggambarkan persentase perkiraan waktu yang diperlukan oleh sel maligna 102 tipikal dalam setiap fase; namun, durasi G, dapat sangat bervariasi. Banyak obat antikanker efektif yang menimbulkan 100 efeknya terhadap sel yang sedang menjalani siklus sel tersebut dan dinamakan obat yang spesif ik-siklus sel (CCS)Gambar 55-1. The log-kill hypothesis. Hubungan antara (Tabel 55-1). Kelompok agen kedua yang disebut obat yang nonspesifik-siklus sel (CCNS) dapat mensterilisasi sel tumor;jumlah sel tumor dan waktu diagnosis, gejala, terapi, dan baik yang sedang menjalani siklusnya maupun beristirahatkesintasan (su rviva l). Ti ga pendekatan a lternatif terhadap dalam kompartemen G0. Obat CCNS dapat membunuh baikterapi obat ditunjukkan di sini untuk dibandingkan dengan sel Gn maupun sel yang sedang menjalani siklus (meskipun selperjalanan pertumbuhan tumor tanpa satupun terapi yang sedang menjalani siklus lebih sensitif).yang diberikan (garis titik-titik). Pada protokol terapi yangdigambarkan di bagian atas, terapi (ditunjukkan dengan terhadap obat. Secara eksperimental, resistensi terhadapanak panah) diberikan dalam interval yang tidak berdekatan obat dapat sangat spesifik terhadap obat tunggal dandan hasilnya bermanifestasi sebagai pemanjangan kesintasan biasanya didasarkan pada perubahan aparatus genetiktetapi dengan kambuhnya gejala antarmasa terapidan kematian pasien pada akhirnya. Terapi kemoterapi suatu sel tumor disertai arnplifikasi atau peningkatankombinasi yang digambarkan di bagian tengah dimulai ekspresi satu gen spesifik atau lebih. Pada keadaan lain;lebih dini dan dilakukan lebih intensif. Kematian sel tumor timbul fenotipe sei tumor yang resisten terhadap berbagaimelebihi pertumbuhannya kembali, tidak terjadi resistensi macaln obat-resistensi terhadap berbagai macam produkobat, dan terjadi \"kesembuhan\". Pada contoh ini, terapi alamiah obat antikanker dengan sbruktur yang berbedadilanjutkan sampai jauh setelah semua manifestasi klinis yang timbul setelah terjadinya pajanan dengan agen tung-kanker telah menghilang (1-3 tahun). Pendekatan ini telah gal. Bentuk resistensi multiobat ini sering kali dikaitkanditetapkan efektif dalam terapi leukemia akut pada anak, dengan peningkatan ekspresi gen yang normal (gen MDRfkanker testis, dan penyakit Hodgkin. Pada terapi yang untuk glikoprotein pada permukaan sel (P-glikoprotein)digambarkan di dekat bagian bawah grafik, pembedahan yang terlibat dalam efluks obat. Molekul transpor inidini dilakukan untuk mengangkat tumor primer dan memerlukan ATP untuk mengeluarkan berbagai macamkemoterapi adjuvan intensif diberikan cukup lama (hingga 1 molekul asing (tidak hanya obat antitumor) dari sel. Gentahun) untuk mengeradikasi sisa sel tumor yang membentuk ini diekspresikan terus menerus dalarn jaringan normalmikrometastasis tersembunyi. seperti sel epitel ginjal, usus besar, dan kelenjar adrenal serta berbagai macam tumor. Pada percobaan, resistensiResistensi terhadap Obat Sitotoksik rnultiobat dapat dipulihkar-r dengan penyekat kanal kal- sium, seperti verapamil, dan berbagai rlacam obat lain,Masalah utama dalan, kemoterapi kanker adalah ber- yang menghambat transporter. Mekanisme resistensikembangnya resistensi obat selular. Beberapa jenis tumor, lain terhaclap berbagai obat melibatkan ekspresi berlebih multidntg resistance proteht 1 (MRPl), suatu anggotamisalnya, melanoma maligna, kanker sel ginjal, dan karlkerotak, menunjukkan resistenst primer, yakni, ketiadaan res-pons sejak pajanan pertama, terhadap agen standar yangtersedia saat ini. Keberadaan resistensi inbrinsik terhadapobat dianggap sangat terkait dengan ketidakseimbangangenomik yarlg terjadi pada kebanyakan kanker. Resistensididapat muncul dalam beberapa jenis tumor yang sensitif

KEMOTERAPI KANKER / 911Tabel 55-1. Efek golongan utama obat antikanker digunakan secara khusus pada kanker ovarium dan leu- kemia mieloid kronik. Nitrosourea yang utama adalah kar-terhadap siklus sel. rnustin (BCNU), Iomustin (CCNU), dan semustin (rnetil- CCNU). Berbagai macam agen alkilasi yang masih dalamAntimetabolit Agen alkilasi tahap percobaan telah disintesis, yang menghubungkan berbagai macam molekul karier, seperti asam amino, basa Capecitabi ne Busu lf an Cladribine Carm usti ne asam nukleat, horrnon, atau gugus gula, dengan kelompok Cytarabine Cyclophosphamide yang mampu rnenimbulkan alkilasi; namun, hingga saat Fludarabine Lomustine ini, alkilasi site-directed belum berhasil dilakukan. 5-Fluorouracil (5-FU) Mechlorethamine Gemcitabine Melphalan Mekanisme Keria 5-Mercaptopuri ne (6-MP) Thiotepa Methotrexate (MTX) Anthracycline Sebagai suatu golongan, agen pengalkilasi memunculkan 6-Thioguanine (6-TG) Daunorubicin efek sitoksiknya dengan mentransfer gugus alkilnya ke DoxorubicinAntibiotik antitumor Epirubicin berbagai komponen sel. Alkilasi DNA di dalam nukleus ldarubicin Bleomycin Mitoxantrone kemungkinan menjadi interaksi utama yang menyebab-Epipodof ilotoksin kan kematian sel. Akan tetapi, obat ini juga bereaksi se- Antibiotik antitumor cara kimiawi dengan gugus sulfhidril, amino, hidrok- Etoposide Dactinomycin Mitomycin sil, karboksil, dan fosfat dalam nukleofil sel lainnya. Teniposide Mekanisrne kerja umum obat ini melibatkan sikiisasi in- CamptothecinTaxane lri notecan tramolekular untuk membentuk ion etilenimonium, yang Paclitaxel terikat-albumin Topotecan dapat, secara langsung atau melalui pembentukan ion karbonium, mentransfer suatu gugus alkil ke komponen Docetaxel Analog platinum sel. Selain alkilasi, mekanisme sekunder yang terjadi Pacl itaxel Carboplatin dalam nitrosourea melibatkan karbamoilasi residu iisinAlkaloid vinca Cisplatin milik protein melalui pembentukan isosianat. Vinblastine Oxaliplatin Vincristine Lokasi alkilasi utama di dalarn DNA adalah posisi Vinorelbine N7 guanin (Gambar 55-4); narnun, basa lainnya juga di-superfamili transporter transrnembran kaset pengikat- atkilasi (pada tingkat yang lebih kecil), termasuk N1ATP (ATP -binding casse tte transntembrane tr anspor ter) y ang dan N3 adenin, N3 sitosin, dan 06 guanin, serta atomsaat ini terdiri atas sembilan anggota (MRP1-MRP9). fosfat dan protein yang terkait dengan DNA. Interaksi ini dapat terjadi pada satu untaian atau kedua untaianMRP1, protein resistensi yang paling dalam dipeiajari,meningkatkan resistensi terhadap obat dari produk ala- DNA melalui pengikatan-silang, karena kebanyakan agenmiah seperti antrasiklin, alkaloid vinca, taksan, dan epi- alkilasi utama bersifat bifungsional, dengan dua guguspodofilotoksin dengan berfungsi sebagai pompa ekspor reaktif. Alkilasi guanin dapat rnenyebabkan terjadinya kesalahan penyandian melalui pemasangan basa yang ab-obat. normal dengan timin atau terjadinya depurinasi melalui eksisi residu guanin. Efek yang terakhir ini menyebabkan i$ffisi*ssii{&iffisffi1ffiffi pernecahan untaian DNA melalui pemotongan gula-fosfat yang menjadi tulang punggung DNA. Pengikatan-silangI$$$ I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT DNA tampaknya sangat penting dalam kerja sitotoksik obat-obat ini. Oleh sebab itu, meskipun agen pengalkilasi KEMOTERAPI KANKER tidak spesifik untuk siklus-sel, sel akan menjadi paling peka terhadap alkilasi pada fase G, lanjut dan fase S dalamAGEN PENGALKILASI siklus sel dan mengekspresikan blokade pada G,.POLIFUNGSIONAL Resistensi ObatAgen pengalkilasi yang secara klinis sangat berguna Mekanisme resistensi didapat terhadap agen pengalkilasi(Gambar 55-3) memiliki struktur yang mengandung gugus melibatkan peningkatan kemampuan untuk memperbaiki lesi DNA, penurunan permeabilitas sel terhadap obatbis(kloroetil)amin, etilenimin, atau nitrosurea' Di antara alkilasi, dan penambahan produksi glutation, yang meng- inaktivasi agen pengalkilasi melalui konjugasi atau me-golongan bis (kloroetil)amin, siklofosfamid, mekloretamin, lalui peningkatan aktivitas glutation S-transferase, yangrnelfalan, dan klorambusil n'rerupakan obat yang palingbermanfaat. Ifosfamid terkait erat dengan siklofosfamid mengatalisis konjugasi.tetapi memiliki spektrurn aktivitas dan toksisitas yangsangat berbeda. Tiotepa dan busulfan masing-masing

912 / BAB ss Brs(KLOROETTL)AMrN NITROSOUREA AZIRIDIN /'cHrcHrcl R \_\/7 R_N\ NH >|-r*'--'Nil-*-<! cH2cH2ct 0:C\ /'N-CH,-CH,CI S Sementara R adalah: O:N Thiotepa H Sementara R adalah: Y\-/7 N.O N '.P- - cH2cH2cl I o BCNU ullZl\r.r Cyclophosphamide (carmustine) \V-,*V\r4*,- 7 cHa- J\\/ Triethylenemelamine Mechlorethamine CCNU (lomustine) ALKILSULFONAT oil//\\ /-------1 Methyl-GCNU cH2 -o- s- cH3 Hoc-(cH2b< (semustine) ?\"fiCI-Hr 0 \_/ -cH2 o-s -cH3 Ghlorambucil o r\/ \O NHr Busulfan ,ol_.L_.\"n,1/ HU Melphalan Gambar 55-3. Struktur golongan utama agen pengalkilasiEfek Farmakologik tumor dan jaringan normal, tempat terjadinya pengurai- an nonenzirnatik aldofosfamid menjadi bentuk sitotok-Agen pengalkilasi memiliki efek pelepul'r langsung dan siknya, yakni mustard fosforamida dan akrolein. Hati tampaknya terlindungi melalui pembentukan enzimatikdapat merusak jaringan di tempat penyuntikan serta metabolit 4-ketosiklofosfamid dan karboksifosfamid yangmenghasilkan toksisitas sistemis. Derajat toksisitasnya tidak aktif.umumnya bergantung pada dosis dan terutama terjadipada jaringan yang berkembang cepat seperti sumsum Toksisitas utama yang ditimbulkan oleh agen alkilasifulang, saluran cerna, dan sistem reproduksi. Pascainjeksi dijabarkan pada Tabel 55-2 dan dibahas di bawah ini.intravena, biasanya timbul mual dan muntah dalam wakfu30-60 menit pada penggunaan mekloretamiry siklofosfa- Pemberian agen alkilasi per oral memiliki nilai klinismid, atau karmustin. Efek emetogeniknya diperantarai oleh yang besar. Siklofosfamid, melfalan, klorambusil, bu-sistem saraf pusat dan dapat dikurangi dengan praterapi sulfary dan, baru-baru ini, temozolamid adalah obat-obatyang menggunakan antagonis reseptor 5-HT. (serotonin) yang paling sering diberikan melalui jalur oral, dan efekseperti ondansetron atau granisetron. sitotoksiknya serupa dengan efek yang terjadi pada pem- berian per parenteral. Umumnya, jika suatu tumor resisten Siklofosfamid tidak aktif dalam bentuk induknya se-hingga harus diaktifkan menjadi bentuk sitotoksik oleh terhadap satu agen pengalkilasi, tumor tersebut akan rela-enzim mikrosomal hati (Gambar 55-5). Sistem oksidase tif resisten terhadap agen lain dalam golongan ini (meski-dengan fungsi campuran milik sitokrom P450 mengubah pun tidak resisten terhadap nitrosourea); namun, terda-siklofosfamid menjadi 4hidroksisiklofosfamid, yang ber-ada dalam keseimbangan dengan aldofosfamid. Metabolit pat pengecualian terhadap aturan ini yang bergantungakti{ ini dipercaya terbawa oleh aliran darah ke jaringan pada jenis tumor tertentu. Siklofosfamid merupakan agen pengalkilasi yang paling banyak digunakan. Busulfan

KEMOTERAPI KANKER I 913*-',-zrcrH,2.cnH,2.c,t-vll---i.>/clz*c,Hzc--l-----*ll-*-'>7c.Hr2,cl2cl-)* \T .; L*-;c;H'*z'-*\I' L@i, ] f*, oH ?tt oH I \+ g I I DNA DNA(Residu guanin yang berikatan-silang) (Guanin teralkilasi)Gambar 55-4. Mekanisme alkilasi guanin DNA. Bis(kloroetil)amin membentuk ion etilenimonium dan ionkarbonium yang bereaksi dengan basa seperti N7 guanin dalam DNA, dan menghasilkan purin teralkilasi.Alkilasi residu guanin kedua, melalui mekanisme yang digambarkan di sini, menimbulkan pengikatan-silang untai DNA. o olt ltt CH H'\.Nl o N (C.lr2cH2cl)2 | C\'H^ /P\ ocH2- N(cH2cH2cD2O!H:nt _l@J-@_ Jt.iiiffilAldopllo8phamide (aktiDei( N (CH2CH2CDz Hz|! o CHt:611-tt. +llydrurycyclophosphamkh T \r{ Aclolein (sibtoksik)of OllP /\\-nt o + Hoc-cH2-cl{2-o N(cH2cH2ct)2l--t*=-{\",=A rl Hz! o Gadoryphocphamide\sff\r,.H2cH2c,)2 0mffi0 \t +K@opho6phanrkh P .' 0mhiD HO N(CHzCH2CD2 PhosphoramHe mushd (siffiksik)Gambar 55-5. Metabolisme siklofosfamid.

914 / BAB ssTabel 55-2. Agen pengalkilasi: Dosis dan toksisitas.ffi.ffi 1;.*.;:1,trH Mech-oretamine 0,4 mglkg lV dosis tunggal atau Mual dan muntah Depresi sedang hitung darah perifer; dosis;:ffilli;:;chrorambucir 0,1-0,2 mstks/hari per orar; 6-12 Muar dan muntah.-.-. jT::*:fi,j,il,il5lll;,.l:T:':-:::T::::11_11 idri;%?1tiiy'J,i,i'u:i !il:::ffi:;'i:iJ#i[.:itfl]iii[Melphalan 0,25 mg/kg/hari per oral selama Mual dan muntah busulfan menyebabkan pigmentasi kulit, 4 hari setiap 4-6 minggu fibrosis paru, dan insufisiensi adrenalThiotepa 0,2 mg/kg lV selama 5 hari Mual dan muntah (tri ethylen eth io- phosphoramide) 2-8 mg/hari per oral; 150-250 Mual dan muntahBusulf an mg/rangkaian terapiCarmustine (BCNU) 200 mg/m'z lV setiap 6 minggu Mual dan muntah Leukopenia, trombositopenia, dan hepatitisLomustine (CCNU) Mual dan muntah (arang) 150 mg/m2 per oral setiapAltretamine 6 minggu Mual dan muntah Leukopenia, trombositopenia, dan neuropati periferTemozolamide 10 mg/kg/hari selama 2'l hari Leu kopenia, trombositopen ia 150 mg/m'?per oral selama 5 hari Mual dan muntah, setiap 28 hari nyeri kepala dan kelelahanProcarbazine 50-200 mg/hari per oral Mual dan muntah Depresi sumsum tulang, de[resi sistem saraf pusat, IeukemogenikDacarbazine 300 mg/m'?setiap hari selama 5 Mual dan muntah Depresi sumsum tulang hariCisplatin 20 mglm2lhari lV selama 5 hari Mual dan muntah Nef rotoksisitas, neu ropati sensorik perifer, atau 50-70 mg/m'?dosis tunggal ototoksisitas, disfungsi saraf setiap 3 mingguCarboplatin AUC 5-7 mg x min/ml Mual dan muntah Mielosupresi; jarang: neuropati perifer,Oxaliplatin 130 mg/m'z lV setiap 3 minggu toksisitas ginjal, dan disfungsi hepatik atau 85 mg/m'z lV setiap 2 minggu Mual dan Neuropati sensorik perifer, diare, muntah, disestesia mielosupresi. dan toksisitas ginjal laringof aringea Ioral memiliki spesifisitas tinggi terhadap seri granulosit enzimatik, menjadi metabolik yang rnemiliki aktivitassehingga secara khusus berguna dalam terapi leukemia alkilasi dan karbamoilasi. Nitrosourea sangat larutJipidmielogenik kronik. Pada semua agen pengalkilasi oral, dan mampu melintasi sawar darah-otak, dan membuatnyaterjadinya leukopenia, dalam berbagai tingkatary rnenjadi berguna dalam terapi tumor otak. Meskipun mayoritasbukti bahwa obat telah diserap dengan adekuat. Hitung alkilasi oleh nitrosourea terjadi pada posisi N7 guanindarah harus sering dipantau selama pemberian agen ini dalam DNA, alkilasi yang sangat berperan menimbulkankarena terapi perlu segera dihentikan bila terjadi leuko- sitotoksisitas adalah alkilasi yang terjadi pada 06 guaninpenia al.au trombositopenia berat. yang menyebabkan terbentuknya ikatan-silang G-C dalamNITROSOUREA DNA. Pascapemberian lomustin oral, kadar puncakObat-obat ini tampaknya tidak memiliki resistensi silang metabolit dalam plasma tercapai dalam waktu L-4 jam;dengan agen pengalkilasi lain; semuanya memerlukanbiotransformasi, yang terjadi melalui dekomposisi non- kadarnya dalam sistem saraf pusat mencapai 30-40% akti- vitasnya dalam plasma. Sementara waktu-paruh inisialnya dalam plasma adalah sekitar 6 jam, waktu-paruh selan-

jutnya adalah 1-2 hari. Ekskresi melalui urine tampaknya KEMOTERAPI KANKER I 915menjadi jalur eliminasi utama dari tubuh. Streptozocin,suatu nitrosourea alamiah yang mengandung gula, mena- 3. Altretaminrik perhatian karena memiliki toksisitas minimal terhadapsumsum tulang. Agen ini aktif dalam terapi karsinoma sel Alfretamin (Heksametilmelamin) secara struktural serupapulau Langerhans penyekresi insulin di pankreas. dengan trietilenmelamin. Altretamin relatif tidak larut dan hanya tersedia dalam bentuk oral. Obat ini cepat mengalamiOBAT TERKAIT YANG BEKERJA SEBAGAIAGEN PENGALKILASI biotransformasi dalam hati melalui demetilasi menjadi metabolit pentametilmelamin dan tetrametilmelamin.Berbagai macam senyawa lain memiliki mekanisme kerjayang melibatkan alkilasi. Senyawa-senvavya ini meliputi Agen ini disetujui penggunaannya untuk penderita kankerprokarbazin, dakarbazin, altretamin (heksametilmela- ovarium yang mengalami perburukan meskipun telahmin), cisplatin, dan karboplatin. Dosis dan toksisitas utama mendapat terapi dengan regimen platinum atau agen pengalkilasi (atau keduanya). Toksisitas utama yang dapatdisajikan dalam Tabel 55-2. membatasi pemberiannya meliputi mual, muntah, dan mielosupresi. Neurotoksisitas dalam bentuk somnolensia,1. Prokarbazin perubahan mood, da neuropati perifer juga ditemukan.Prokarbazin oral merupakan turunan metilhidrazin, danagen ini sering digunakan dalam regimen kombinasi pada 4. Analog Platinumpenyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, dan tumor Cisplatin (cis-diamindikloroplatinum [II]) adalah suatuotak. Obat ini memiliki sifat leukemogenik, teratogenik, kompleks logam anorganik yang ditemukan secara tidakdan mutagenik. sengaja pada pengamatan bahwa kompleks platinum Mekanisme kerja prokarbazin belum diketahui pasti; netral menghambat pembelahan dan memicu pertum-namun, obat ini menghambat biosintesis proteiry DNA, buhan filamentosa Escherichia coli. Beberapa analog plati- num kemudian telah berhasil disintesis. Meskipun meka-dan RNA; memperpanjang interfase; dan menyebabkanpemecahan kromosom. Metabolisme oksidatif obat ini nisme kerja cisplatin sebenarnya masih belurn jelas,oleh enzim mikrosomal menghasilkan azoprokarbazin cisplatin dianggap memunculkan efek sitotoksiknya de-dan HrOr, yang mungkin berperan dalam pemotongan ngan cara yang sama seperti agen pengalkilasi. Cisplatinuntaian DNA. Terbentuk berbagai macam metabolit obatlain yang bersifat sitotoksik. Salah satu metabolit ini ada- membunuh sel dalam semua stadium siklus sel, mengikatlah penghambat monoamin oksidase (MAO) yang lemah,dan efek simpang dapat timbul jika prokarbazin diberikan DNA melalui pembentukan ikatan-silang di dalam danbersama penghambat MAO lain. antaruntaian, serta menghambat sintesis dan fungsi DNA. Terdapat peningkatan risiko kanker sekunder dalam Lokasi pengikatan utamanya berada di posisi NZ guanirgbentuk leukemia akut, dan potensi karsinogenik pro- tetapi interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin jugakarbazin dianggap lebih tinggi daripada potensi karsi- terladi. Kompleks platinum tampaknya bersinergi dengannogenik kebanyakan agen pengalkilasi lainnya. obat antikanker lainnya. Hidrasi secara agresif dengan infus saline intravena terbukti sangat mengurangi insidens2. Dakarbazin nefrotoksisitas.Dakarbazin merupakan senyawa sintetis yang berfungsisebagai agen pengalkilasi setelah menjalani aktivasi meta- H\".Na CIbolik oleh enzim mikrosomal hati melalui N-demetilasioksidatif menjadi turunan monometilnya. Metabolit ini r,,secara spontan terdekomposisi menjadi S-aminoimi- HrN/ \Ctdazol-4-karboksamid, yang diekskresi dalam urine, dandiazometan. Diazometan ini menghasilkan ion metil kar- Cisplatinbonium yang dipercaya merupakan spesies sitotoksik.Pemberian dakarbazin dilakukan secara parenteral dan Cisplatin memiliki aktivitas antitumor yang besar pada sejumlah besar tumor solid, termasuk kanker sel kecil dantidak bergantung pada jadwal. Obat ini menimbulkan non-sel kecil paru, kanker esofagus dan lambung, kanker kepala dan leher, serta kanker genitourinaria, khususnyamual hebat, muntah, dan mielosupresi. Dakarbazin ter- kanker testis, ovarium, dan kandung kemih. Ketika digu-utama digunakan pada terapi melanoma, penyakit nakan dalam regimen kombinasi dengan vinblastin danHodgkin, dan sarkoma jaringan lunak. bleomisin atau etoposid dan bleomisin, terapi berbasis- cisplatin menghasilkan kesembuhan pada kanker testis nonseminomatosa. Karboplatin adalah analog platinum generasi kedua, yang memunculkan efek sitotoksiknya tepat seperti cisplatin dan memiliki aktivitas terhadap serangkaian tumor solid yang serupa. Toksisitas utama cisplatin yang

916 / BAB ss membatasi dosisnya adalah mielosupresi, dan karboplatin METOTREKSAT secara signifikan tidak terlalu toksik terhadap ginjal dan saluran cerna ketimbang dengan cisplatin. Flidrasi intra- Metotreksat (MTX) adalah antagonis asam folat yang vena.tidak perlu dilakukan, dan untuk alasan ini, karbo- berikatan dengan situs katalitik aktif dari dihidrofolat platin saat ini telah banyak menggantikan cisplatin dalam reduktase (DHFR), yang mengganggu sintesis bentuk regimen kemoterapi kombinasi. tereduksinya yang menerima unit satu-karbon. Ketiadaan kofaktor ini mengganggu jalarrnya sintesis de novo timi- Oksaliplatin adalah analog platinum diaminosiklohek- dilaf nukleotida purin, dan asatn amino serin dan metio- san generasi ketiga. Mekanisme kerjanya identik dengan nin sehingga mengganggu pembentukan DNA, RNA, mekanisme kerja cisplatin dan karboplatin. Namun, sel dan berbagai protein sel I'ang penting. DHFR mengikat kanker yang resisten terhadap cisplatin atau karboplatin metotreksat dengan afinitas yang tinggi, dan pada pH 6,0, akibat terjadinya defek pada perbaikan mismatch ttdak hampir tidak terjadi disosiasi kompleks enzim-inhibitor memiliki resistensi-silang terhadap oksaliplatin. Agen ini (inhibisi konstan sekitar 1 trM). Pada pH fisiologis, terjadi awalnya disetujui pengg-unaannya sebagai ferapi lini ke- kinetika kompetitif yang reversibel (inhibisi konstan se- dua dalam kanker kolorektal metastatik yang diberikan kitar 1 pM). Pembentukan turunan poliglutamat intrasel sesudah terapi kombinasi S-fluorourasil dan leukovorin sangat penting bagi efek terapeutik metotreksat dan (5-FU/LV)-regimen FOL-FOX. Regimen FOLFOX saat proses ini diperantarai oleh enzim folilpoliglutamat sin- ini menjadi regimen yang paling banyak digunakan dalam tase (FPGS). Poliglutamat MTX secara selektif tertahan di terapi lini pertama kanker kolorektal tahap lanjut, dan dalam sel kanker, dan senyawa tersebut memperlihatkan saat ini banyak digunakan dalam terapi adjuvan kanker peningkatan efek inhibitorik terhadap enzim yang terlibat. kolon stadium IlL Neurotoksisitas yang disebabkan oleh- dalam metabolisme folat sehingga menjadikannya deter- minan penting yang menentukan lama kerja metotreksat. nya dapat membatasi dosis pemberiannya dan ditandai dengan neuropati sensorik perifer. Terdapat dua benfuk Resistensi Obat neurotoksisitas, yakni bentuk akut yang sering kali dipicu dan diperburuk oleh pajanan terhadap dingin, dan bentuk Resistensi terhadap metotreksat terjadi akibat (1) berku-' kronik yang bergantung pada dosis. Meskipun sifatnya rangnya pengangkutan obat, (2) berkurangnya pemben- kumulatif, bentuk kronik ini cenderung reversibel, sangat tukan poliglutamat MTX yang sitotoksik, (3) peningkatan berbeda dengan neurotoksisitas yang dipicu oleh cisplatin. sintesis DHFR melalui amplifikasi gery dan (4) perubahan DHFR dengan penurunan afinitasnya terhadap metotrek- ANTIMETABOLIT sat. Penelitian terbaru juga mengisyaratkan bahwa menu- runnya akumulasi obat rnelalui aktivasi transporter gliko- Perkembangan obat dengan efek terhadap metabolisme protein P17A yang berkaitan dengan resistensi berbagai antara pada sel yang sedang berproliferasi memiliki arti pen- obat juga dapat menimbulkan resistensi obat. ting baik secara konseptual maupun klinis. Meskipun sifat biokimiawi yang unik untuk semua sel kanker masih belum cooH c- ./-N ditemukan, sel neoplastik telah diketahui memiliki sejumlah perbedaan kuantitatif dalam metabolisme dengan sel normal cItHti-lN -C th yang membuatnya lebih peka terhadap sejurnlah antimeta- bolit atau analog struktural. Banyak agen ini telah dirancang ?\"t o dan disentesis secara rasional berdasarkan pengetahuan akan proses selular yang vital bagi biosintesis DNA. tt' Mekanisme Keria cooH Jalur biokimiawi yang sampai sejauh ini berbukti menjadi cooH yang paling rentan terhadap antimetabolit merupakan jalur yang terkait dengan sintesis asam nukleat dan nu- I kleotida. Pada sejurnlah keadaan, ketika suafu enzim di- ketahui memiliki efek yang besar terhadap jalur yang ctHt-iNl -C berperan pada replikasi sef penghambat reaksi yang cH2H O dikatalisis oleh enzim tersebut terbukti merupakan obat I antikanker yang bermanfaat. t-CHr Obat-obat ini beserta dosis dan toksisitasnya diper- co0H lihatkan dalam Tabel 5F3. Obat-obat yang utama dibahas berikut ini. *ctholrcrate

Dosis & Toksisitas KEMOTERAPI KANKER I 917Metotreksat diberikan melalui intravena, intratekal, atau dan sebagai agen tunggal pada terapi lini kedua kankeroral. Hingga 90% dosis oral diekskresi melalui urine dalam paru non-sel kecil. Efek simpang yang utama dijabarkanwaktu 1J, jam. Obat ini tidak dimetabolisme sehingga pada Tabel 55-3 dan meliputi mielosupresi, ruam kulit, mukositis, diare, dan kelelahan.kadarnya dalam serum sebanding dengan dosisnya, asal-kan fungsi ginjal dan status hidrasi penggunanya ade- ANTAGONIS PURINkuat. Dosis dan efek toksiknya disajikan pada Tabel 55-3.Berbagai efek metotreksat dapat dipulihkan dengan mem- 1.i-Tiopurinberikan bentuk folat tereduksi, yaitu leukovorin (S-forrnil-tetrahidrofolat). Leukovorin umumnya diberikan bersama 6-Merkaptopurin (GMP) merupakan analog Liopurin per-terapi metotreksat dalam dosis-tinggi untuk menyelamat- tama yang terbukti efektif dalam terapi kanker. Sepertikan sel normal dari toksisitas yang berlebihan dan juga tiopurin lairurya, 6-MP tidak aktif dalam bentuk induk-telah digunakan pada kasus overdosis obat secara tidak nya dan harus dimetabolisme terlebih dulu oleh hipo- xantin-guanin fosforibosil transferase (HPGRT) menjadisengaja. asam 6-tioinosinat, suafu nukleotida monofosfat, yang selanjutnya menghambat beberapa enzim dalam sintesisPEMETREKSED de novo nukleotida purin. Asam tioguanilat dan 6-metil- merkaptopurin ribotid (MMPR) juga cukup banyak di-Pemetreksed merupakan analog antifolat pirolopirimidin bentuk dari 6-MP. Metabolit-metabolit ini juga turut andilyang aktif terhadap fase S dalam siklus sel. Seperti pada dalam efek sitotoksiknya. 6-MP terutama digunakan dalamMTX, pemetreksed ditranspor ke dalam sel melalui karier terapi leukemia akut pada anak, dan analog yang terkaitfolat tereduksi dan perlu diaktifkan oleh enzim FPGS dengannya, yakni azatioprin, digunakan sebagai agenuntuk menghasilkan bentuk poliglutamat yang lebih imunosupresif (lihat Bab 56).aktif. Meskipun agen ini menargetkan DHFR dan enzimyang terlibat dalam sintesis de novo nukleotida puriry GTioguanin (GTG) menghambat beberapa enzimlokasi kerja utamanya adalah melalui inhibisi timidilat dalam jalur biosintesis de novo nukleotida purin. Timbulsintase. Penggunaan antifolat ini sekarang disetujui dalam berbagai macam lesi metabolik, termasuk inhibisi inter-kombinasi dengan cisplatin pada terapi mesotelioma konversi nukleotida purin; penurunan kadar nukleotida guanin dalam sel, yang menyebabkan inhibisi sintesisTabel 55-3. Antimetabolit: Dosis dan toksisitas.Capecitabine '1250 mg/mr/bid per oral selama 14 hari diikuti Diare, sindrom tangan-dan-kaki. mielosupresi, dengan 1 minggu istirahat. Ulangi setiap 3 mual dan muntahCladribineCytarabine mrnggu.Fludarabine 0,09 mg/kg/hari selama 7 hari dengan pemberian Mielosupresi, mual dan muntah, dan5-FluorouracilGemcitabine infus lV kontinu dalam saline steril imunosupresi 100 mg/m2lhari selama 5-10 hari, yang dapat Mual dan muntah, depresi sumsum diberikan dengan infus lV kontinu atau SK setiap tulang disertai dengan leukopenia dan 8 jam. trombositopenia, dan ataksia cerebellum 25 mg/m2/hari selama 5 hari setiap 28 hari Mielosupresi, imunosupresi, demam, mialgia, (berikan lV selama 30 menit) dan artralgia t 5 mg/kg/lv hari selama 5 hari dengan infus 24 Mual, mukositis. diare, depresi sumsum tulang, iam; 15 mg/kg lV setiap minggu dan neurotoksisitas 1000 mg/m2 lV setiap minggu selama (hingga) 7 Mual, muntah, diare, mielosuPresi minggu diikuti dengan 1 minggu istirahatMethotrexate 2,5-5 mg/hari per oral (Rheumatrex); 10 mg Mukositis, diare, depresi sumsum tulang disertai intratekal (Folex) sekali atau dua kali seminggu dengan leukopenia dan trombositopeniaPemetrexed 500 mg/m2 lV setiap 3 minggu Mielosupresi. ruam kulit. mukositis. diare, dan kelelahan5-Thioguanine 2 mg/kg/hari per oral Mielosupresi, imunosupresi, dan hepatotoksisitasrObat-obat ini tidak menimbulkan toksisitas akut.

918 / BAB ss naan 6-TG, sehingga dapat digunakan dalam dosis penuh- nya bersama alopurinol.glikoprotein; gangguan pembentukan DNA dan RNA; danpenggabungan nukleotida. tiopurin ke dalam DNA dan 2. FludarabinRNA. 6-TG memiliki kerja sinergistik ketika digunakanbersama dengan citarabin dalam terapi leukemia akut Fludarabin fosfat cepat didefosforilasi menjadi 2-fluoro-pada brang dewasa. arabinofuranosil-adenosin dan kemudian difosforilasiResistensi Obat dalam sel oleh deoksisitidin kinase menjadi trifosfat. Me-Resistensi terhadap GMP dan 6-TG paling sering disebab-kan oleh penurunan ekspresi enzim aktivator (HPGRT); tabolit trifosfat mengganggu proses sintesis DNA danmekanisme lain dalam leukemia akut melibatkan pening- perbaikan DNA melalui inhibisi polimerase-cr DNA dankatan ekspresi atau aktivitas enzim katabolik alkalin fos- polimerase-B DNA. Bentuk trifosfat tersebut juga dapatfatase, yang menyebabkan defosforilasi nukleotida tiopu- langsung bergabung dalam DNA sehingga menghambat sintesis dan fungsi DNA. Metabolit difosfat dari fludara-rin dan hilangnya ribonukleosida dalam sel. Selain itu, bin menghambat ribonukleotida reduktase, yang akanpeningkatan ekspresi tiopurin metiltransferase (TMPI) menyebabkan inhibisi deoksiribonukletotidatrifosfat esen-telah diamati dalam sel leukemik akut yang resisten ter- sial. Akhirnya, fludarabin memicu proses apoptosis mela-hadap tiopurin. lui mekanisme yang masih belum diketahui secara pasti. Fludarabin terutama digunakan dalam terapi limfomaDosis & Toksisitas non-Hodgkin berderajat-rendah dan leukemia limfositikGMP dan 6-TG diberikan per oral (Tabel 55-3) dan di- kronik (CLL). Obat ini diberikan secara parenteral danekskresi terutama dalam urine. Namun, 6-MP diubahmenjadi metabolit tak aktif (asam 6-tiourat) oleh oksidasi diekskresi terutama dalam urine; mielosupresi merupa-yang dikatalisis oleh xantin oksidase, sementara 6-TG kan toksisitas yang membatasi pemberiannya. Selain itu,perlu dideaminasi sebelum dimetabolisme oleh enzim agen ini merupakan imunosupresan poten dengan efekini. Faktor ini memiliki arti penting karena alopuri- inhibitorik terhadap sel T CD4 dan CD 8. Risiko pasiennol, suatu analog purin yang merupakan penghambat untuk mengalami infeksi oportunistik, termasuk jamur,kuat xantin oksidase, sering digunakan bersama dengan herpes, dan Pneumocystis j iroueci, meningkat.kemoterapi dalam kanker hematologis untuk mencegahhiperurisemia setelah terjadinya lisis sel tumor. Alopuri- 3. Kladribinnol bekerja dengan menyekat oksidase purin sehinggamenyebabkan terjadinya ekskresi purin selular yang re- Kladribin (2-klorodeoksiadenosin) adalah analog nukleo-latif lebih larut ketimbang asam urat. Dengan demikian, sida purin yang sangat spesifik untuk sel limfoid. Karenanefrotoksisitas dan gout akut yang dihasilkan oleh kele- tidak aktif dalam bentuk induknya, kladribin awalrrya difosforilasi oleh deoksisitidin kinase menjadi bentukbihan asam urat dapat dicegah. Pemberian alopurinol ber- monofosfatnya dan kemudian dimetabolisme menjadisama dengan 6-MP dalam terapi menimbulkan toksisitas bentuk trifosfatnya, yang kemudian dapat tergabung da-hebat, kecuali jika dosis merkaptopurin dikurangi hingga lam DNA. Metabolit trifosfat kladribin juga dapat rneng- ganggu sintesis DNA dan perbaikan DNA masing-masing25% kadar biasanya. Efek ini tidak timbul pada penggu- dengan menghambat DNA-polimerase-cr dan DNA-poli- merase-B. Kladribin diindikasikan pada terapi hairy cell OH SH Nt/ \ leukemia, dan juga aktif terhadap CLL dan limfoma non- Hodgkin berderajat-rendah. Kladribin normalnya dibe-(x)(x) (l^,/-..,-'-t. *A rikan sebagai infus tunggal kontinu selama 7 hari; pada keadaan ini, profil keamanannya sangat terjamin, denganHypoxanthine 6-Mercaptopurine Allopurinol toksisitas utamanya meliputi mielosupresi selintas. Selain itu, kladribin memiliki efek imunosupresif, dan terlihat OH SH adanya penurunan sel CD4 dan CDS yang bertahan selama lebih dari 1 tahun pada pasien.,,,ftY ,,,(XY ANTAGONIS PIRIMIDINGuenine &Thloguanine 1. S-Fluorourasil S-Fluorourasil (5-FU) merupakan calon obat yang memer- lukan aktivasi melalui serangkaian reaksi biotransformasi kompleks menjadi ribosil dan metabolit nukleotida deok-

KEMOTERAPI KANKER I 919siribosil. Salah satu metabolit ini, yakni 5-fluoro-2'-deok- Capesitabin digunakan dalam terapi kanker payudarasiuridin-5'-monofosfat (FdUMP) membentuk kompleks metastatik baik sebagai agen tunggal maupun dikombi-temer yang terikat secara kovalen dengan enzim timidi- nasi dengan golongan taksan, yakni dosetaksel. Capesi-lat sintase dan folat tereduksi Mio-metilentetrahidrofolat tabin juga disetujui penggunaannya dalam terapi adjuvansuatu reaksi yang sangat penting dalam sintesis de novo kanker kolon stadium III serta sebagai monoterapi dalamtimidilat. Hal ini menyebabkan inhibisi sintesis DNA tatalaksana kanker kolorektal metastatik. Saat ini, berba- gai upaya keras telah dilakukan untuk menggabungkanakibat kematian karena kekurangan ttmin (\" thymine-Iess agen ini dengan agen sitotoksik aktif lainnya, termasukdeath\"). 5-FU diubah menjadi 5-fluorouridin-5'-trifosfat irinotekan atau oksaliplatin. Toksisitas capesitabin yang(FUTP), yang kemudian tergabung ke dalam RNA, tem- utama meliputi diare dan sindrom tangan-kaki; kesemua- nya disajikan pada tabel 55;3. Meskipun mielosupresi,pat senyawa tersebut mengganggu permrosesan RNA dan mual dan muntah, serta mukositis diamati terjadi akibat agen ini, insidensnya jauh lebih jarang daripada insidenstranslasi mRNA. Selain itu, S-FU diubah menjadi S-fluoro-deoksiuridin-5'-trifosfat (FdUTP), yang dapat tergabung yang disebabkan oleh 5-FU intravena.dengan DNA sel, dan menyebabkan inhibisi sintesis danfungsi DNA. Oleh sebab itu, sitotoksisitas 5-FU diduga 3. Citarabinterjadi akibat efek gabungan terhadap peristiwa yang di-perantarai DNA dan RNA. Citarabin (sitosin arabinosid, ara-C) merupakan anti- metabolit spesifik-fase S yang diubah oleh deoksisitidin oo rr kinase menjadi S'-mononukleotida (ara-CMP). Ara-CMP lebih lanjut dimetabolisme menjadi trifosfat ara-CTP, yangoH\tN*l-2-\lll.-l/,H ,*at--wt secara kompetitif menghambat DNA polimerase-cr dan HH DNA polimerase-p sehingga masing-masing menghasil- Uracil o\^/ kan blokade sintesis DNA dan perbaikan DNA. Citarabin juga tergabung dengan RNA dan DNA. Penggabungannya s-FU ke dalam DNA menyebabkan terjadinya gangguan peman- jangan rantai dan kecacatan ligasi fragmen DNA yang baru 5-FU biasanya diberikan per intravena (Tabel 55-3) dan disintesis. Waktu retensi ara-CTP dalam sel tampaknyamemiliki waktu-paruh 10-15 menit. 5-FU tidak diberikan berkorelasi dengan letalitasnya terhadap sel maligna.per oral karena bioavailabilitasnya terganggu oleh banyak-nya enzim pemecah dihidropirimidin dehidrogenase yang Setelah pemberian intravena (Tabel 55-3), obat diber-terdapat dalam mukosa usus. Sekitar 80-85% dari dosis sihkan dengan cepat dan sebagian besar dideaminasi men-5-FU yang diberikan dikatabolisme oleh enzim ini. jadi bentuk tak aktif. Rasio enzim anabolik deoksisitidin kinase terhadap katalis inaktivasi sitidin deaminase memi- 5-FU adalah agen yang paling banyak digunakan padaterapi kanker kolorektal, baik sebagai terapi adjuvan dan liki arti penting dalam menentukan sitotoksisitas akhiruntuk penyakit stadium lanjut. Selain itu, s-FU memilikiaktivitas terhadap berbagai macam tumor solid, termasuk citarabin.kanker payudara, lambung, pankreas, esofagus, hati, ke-pala dan leher, serta anus. Toksisitas utamanya dicantum- NH. NH.kan pada tabel 55-3. ,.l\2. Gapesitabin .J-.-_.Jj .J-.-,.-jJCapesitabin adalah calon obat fluoropirimidin karbamat -.P.Jdengan bioavailabilitas oral yang hampir mencapai 70-80%. Capesitabin dimetabolisme secara ekstensif dalam H HOhati oleh enzim karboksilesterase menjadi suatu zat antara,5'-deoksi-5-fluorositidin. Zat ini, pada gilirannya, diubah HO Cytosinemenjadi 5'-deoksi-5-fluorouridin oleh enzim sitidin dea- arabinosideminase. Metabolit 5'-deoksi-5-fluorouridin ini kemudian . Cytosino (cytarabine)dihidrolisis oleh timidin fosforilase menjadi S-FU secaralangsung dalam tumor. Ekspresi timidin fosforilase terbukti deoryribosidejauh lebih tinggi pada sejumlah besar tumor solid daripadajaringan normal. Kadar puncaknya dalam plasma tercapai Dengan melihat spesifisitasnya terhadap fase S, citara-setelah sekitar 1,5 jam, dan kadar puncak 5-FU tercapai 2 bin sangat bergantung pada jadual pemberian dan harusjam setelah pemberian oral. diberikan baik melalui infus kontinu atau setiap 8-12 jam selama 5-7 hari. Aktivitasnya sangat terbatas pada keganasan hematologis, termasuk leukemia mielogenik

920 / BAB ssakut dan limfoma non-Hodgkin. Citarabin sama sekali klinis dalam terapi penyakit Hodgkin, limfoma non-tidak aktif terhadap tumor solid. Efek simpang utamanya Hodgkin, kanker payudara, dan kanker sel induk. Lihatdisajikan pada Tabel 55-3. bagian pada Farmakologi Klinis, di bawah, dan Tabel 55-4.4. Gemsitabin cH.oGemsitabin adalah analog deoksisitidin yang awalnya ter- Ifosforilasi oleh enzim deoksisitidin kinase menjadi bentukmonofosfahrya dan kemudian oleh nukleosida kinaselain menjadi bentuk nukleotida di- dan trifosfabrya. Efekantitumor gemsitabin diduga terjadi akibat dua meka- cH2cH3nisme yang berbeda: inhibisi ribonukleotida reduktase -ococH3 il. cH3o O=C-0-CHsoleh gemsitabin difosfa! yang menurunkan kadar deok- R:O:CI -H Isiribonukleosida trifosfat yang diperlukan untuk sintesis Vineristine R: CH3DNA; dan penggabungan gemsitabin trifosfat dengan VinblaslineDNA, yang menyebabkan inhibisi sintesis dan fungsi DNA.Setelah penggabungan nukleotida gemsitabin, hanya satunukleotida tambahan yang dapat ditambahkan ke untaiDNA yang sedang bertumbuh, sehingga menghasilkan VINKRISTINterminasi rantai. Vinkristin merupakan turunan alkaloid Vinca rosea dan struktumya terkait erat dengan vinblastin. Mekanisme utlylNtH''\r kerjanya dianggap identik dengan vinblastin karena ber- o\rl fungsi sebagai racun terhadap . gelendong mitosis yang r)oHTHz menyebabkan henti sel pada fase M dalam siklus sel. Mes- I kipun memiliki beberapa kesamaan dengan vinblastiru vinkristin memiliki spektrum aktivitas klinis dan toksisi- \i_n_i/ tas klinis yang sangat berbeda. Gemcitabine Vinkristin efektif dikombinasi dengan prednison untuk induksi remisi pada leukemia limfoblastik akut pada Pengg-unaan gemsitabin awalnya disetujui pada kanker anak-anak. Vinl<ristin juga aktif terhadap berbagai kega-pankreas tetapi sekarang banyak digunakan pada terapi nasan hematologis seperti limfoma Flodgkin dan non- Hodgkin, dan mieloma multipel, dan beberapa tumorkanker paru bukan sel kecil kanker kandung kemih, pada anak, meliputi rabdomiosarkoma, neuroblastoma,dan limfoma non-Hodgkin. Mielosupresi dalam bentuk sarkoma Ewing, dan tumor Wilms. Toksisitas utama yangneutropenia merupakan toksisitas utama yang membatasi membatasi dosisnya adalah neurotoksisitas, yang biasanya bermanifestasi sebagai neuropati sensorik perifer, mes-dosis pemberianny.a. kipun terjadinya disfungsi sistem saraf otonom-disertai hipotensi ortostatik, masalah sfingter, dan ileus paralitik-ALKALOID TUMBUHAN kelumpuhan saraf kranial, ataksia, kejang, dan koma telah diamati. Meskipun dapat terjadi, mielosupresi biasanyaVINBLASTIN lebih ringan dan jauh lebih tidak berarti ketimbang padaVinblastin adalah suatu alkaloid yang berasal dari tanaman penggunazrn vinblastin. Efek samping lain yang berpotensiryriwinkle, Vinca rosea. Mekanisme kerjanya melibatkan in- muncul adalah sindrom sekresi hormon antidiuretik yanghibisi polimerisasi tubulin, yang mengganggu perakitan tidak sesuai (inappropriate secretion of antidiuretic hormane,mikrotubulus, bagian penting sitoskeleton dan gelendong SIADFD.mitosis. Efek inhibitorik ini menghasilkan penghentian VINORELBINmitosis pada tahap metafase sehingga pembelahan sel ter-henti dan kemudian menyebabkan kematian sel. Toksisi- Vinorelbin adalah alkaloid vinca semisintetis yang meka-tasnya meliputi mual dan muntalr, supresi sumsum tu- nisme kerjanya identik dengan cara kerja vinblastin dan vinkristin, yakni inhibisi mitosis sel dalam fase M melaluilang, dan alopesia. Agen ini juga merupakan vesikan inhibisi polimerisasi tubulin. Agen ini memiliki aktivitas(menyebabkan lepuh) poten sehingga pemberiannya harusdilakukan secara hati-hati. Vinblastin memiliki aktivitas pada kanker paru non-sel kecil dan pada kanker payudara. Mielosupresi disertai neutropenia menjadi toksisitas yang

membatasi pemberian dosisnya, tetapi mual dan muntah, KEMOTERAPI KANKER I 921peningkatan selintas dalam uji fungsi hati, neurotoksisitas,dan SIADH juga dilaporkan. utamanya melibatkan inhibisi topoisomerase II, yang me- nimbulkan kerusakan DNA rnelalui pemecahan untaianEPIPODOFILOTOKSIN yang diinduksi oleh pembentukan kompleks terner obat,Dua senyawa, yakni VP-16 (etoposid) dan obat yangterkait dengannya, VM-26 (teniposid), merupakan turun- DNA, dan enzim. Obat ini tidak larut-air dan harus di- formulasikan dalam vehikulum Cremophor untuk peng-an semisintetis podofilotoksit, y*g diekstraksi dari akar gunaarl klinisnya. Agen-agen ini diberikan melalui jalur intravena (Iabel 55-4) dan terdistribusi secara cepat danmayapple (P odophyllum peltatum). Bentuk etoposid intravena luas di seluruh tubuh kecuali otak. Hingga 9U95% obatdan oralnya disetujui untuk penggunaan klinis di AS. terikat pada proteiry terutama pada albumin. Pada keada- Etoposid dan teniposid memiliki kesamaan dalam hal an disfungsi ginjal, dosisnya perlu diturunkan. Etoposidstruktur kimiawi dan efeknya-memblokade pembelahan memiliki aktivitas klinis terhadap kanker sel benih, kankersel pada fase 9G, lanjut dalam siklus sel. Mekanisme kerja sel kecil dan non-sel kecil pada paru, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, dan kanker lambung serta sebagai terapiTabet 55-4. Obat produk alamiah untuk kemoterapi kanker: Dosis dan toksisitas. Bleomycin Sampai 15 uniUm2 lV dua kali Reaksi alergik, demam, Toksisitas kulit, fibrosis Paru, seminggu hingga dosis total 200- hipotensi mukositis, alopesia;;;;;;;;\"\" 250 unit il;;';;ilil;-- -- ;i.'\";ii,.1.aununsa,urancerna. (actinomycin D) ;iilti.;il;;;6;;;;il---* alopesia, depresi sumsum tulangDaunorubicin 30-60 mg/m'?lV setiap hari selama Mual, demam, urine merah Kardiotoksisitas (lihat teks)' (daunomycin) 3 hari, atau 30-50 mg/m' lV setiap {bukan hematuria) minggu alopesia, depresi sumsum tulangDocetaxel 100 mg/m2 lV selama 'l jam setiaP 3 Hipersensitivitas illeurotoksisitas, retensi cairan, minggu neutropeniaDoxorubicin 60 mg/m2 lV setiap hari seldma 3 Mual, urine merah (bukan Kard iotoksisitas (lihat teks), (Adriamycin) hari, atau 30-60 mg/m'z lV setiaP hematuria) alopesia, depresi surnsum tulang, minggu stomatitisEtoposide (VP-l6) 50-100 mg/m'zsetiap hari selama Mual, rnuntah, hipotensi Alopesia, depresi sumsum tulang 5 harildarubicin 312 mglm2 lV setiap hari selama Mual dan muntah Depresi sumsurn tulang, mukositis, kardiotoksisitas hari (dengan cytarabine)lrinotecan 125 mg/m2 lV sekali setiap minggu Diare, mual, muntah Diare, depresi sumsum tr.rlang, rnual selama 4 minggu; ulangi setiaP dan muntah 6 rninggu atau 300-350 mg/rn'zlV setiap 3 mingguMitornycin 20 mg/m2 lV setiap 5 minggu Mual Trombositopenia, anemia,;;;i,t\";;i- ---- lil-i;6;;l;il;;i;;;;i;;- -_ilil;-\"J;:il;i;;;;: leukopenia, mukositis ;;;;'urn turans. neuropatiTopotecan 1,5 mg/m2 lV selama 5 hari, ulangi Mr.ral dan muntah Depresi surnsum tulangVinblastine Mual dan rnuntahVincristine setiap 21 hari sebanyak 4 kali Alopesia, hilangnya refleks, depresiVinorelbine rangkaian terapi surnsurn tulang 0,1-0,2 mg/kg lV setiaP minggu Arefleksia, kelernahan otot neuritis 1,5 mg/mz lV (maksimum:2 mg lldak ada perife4 ileus paralitik, dePresi setiap minEgu) sumsum tulang ringan, aloPesia Depresi sumsum tulang, kelelahan\" 30 mg/m2 lV setiap minggu Mual dan muirtah konstipasi, hiporefleksia, parestesia

922 / BAB ssdosis-tinggi pada prosedur transplantasi dalam kanker sarkoma Kaposi yang disebabkan oleh AIDS. Paklitakselpayudara dan limfoma. Penggunaan teniposid terbatas dimetabolisme secara ekstensis oleh sistem P450 hati,hanya untuk leukemia limfoblastik akut. dan fampir 80% diekskresi dalam feses.melalui jalurKAMPTOTESIN hepatobiliaris. Oleh sebab itu, dosis perlu diturunkan padaKamptotesin merupakan produk alami yang berasal dari keadaan disfungsi hati. Toksisitas utama yang membatasipohon Camptotheca acuminate. Obat ini menghambat akti- dosisnya disajikan pada Tabel 55-4. Reaksi hipersensitivitasvitas topoisomerase I, yaitu enzim penting yang bertugas diamati tebjadi pada 5% pasien, tetapi insidens ini dapatmemotong dan mengikat kembali untai DNA tunggal. dikurangi dengan melakukan pramedikasi dengan meng-Inhibisi enzim ini menyebabkan kerusakan DNA. Topo-tekan diindikasikan dalam terapi kanker ovarium tahap gunakan deksametason, difenhidramin, dan penyekat H'lanjut sebagai terapi lini kedua setelah terapi awal dengankemoterapi berbasis-platinum. Topotekan juga disetujui Suatu forrnulasi paklitaksel baru yang terikat padasebagai terapi lini kedua pada kanker sel kecil pada paru. albumin (Abraxane) baru-baru ini disetujui penggunaan-Jalur eliminasi utamanya adalah melalui ekskresi ginjal nya pada kanker payuclara metastatik. Berbeda dengansehingga dosisnya harus disesuaikan pada penderita paklitaksel, bentuk ini tidak menyebabkan reaksi hiper- sensitivitas sehingga pramedikasi tidak diperlukan untukgangguan ginjal. mencegah reaksi tersebut. Lebih lanjut, agen ini jauh lebih Irinotekan merupakan suafu calon obat yang terutama kecil menimbulkan efek mielosupresif jika dibandir-rg- kan dengan paclitaksel, dan neurotoksisitas yang ditim-diubah dalam hati oleh enzim karboksilesterase menjadi bulkaru-rya tampak lebih mudah dipulihkan daripada neu-metaboiit SN-38, yang merupakan suatu inhibitor poten rotoksisitas akibat paclitaksel.topoisomerase L Berbeda dengan topotekan, irinotekan Doketaksel adalah suatu taksan semisintetis yang berasal dari pohon European yezo. Mekanisme kerja, meta-dan SN-38 dieliminasi terutama dalam empedu dan feses bolisme, dan eliminasinya serupa dengan paklitaksel.sehingga dosisnya perlu diturunkan pada keadaan dis- Penggunaan doketaksel disetujui sebagai terapi lini-keduafungsi hati. Irinotekan awalnya disetujui sebagai mono- pada kanker payudara tahap lanjut dan kanker non-selterapi lini kedua pada pasien kanker kolorektal metastatik kecil pada paru, dan obat ini juga memiliki aktivitasyang gagal diterapi dengan fluorourasil. Irinotekan juga yang besar pada kanker kepala dan leher, kanker sel kecil pada paru, kanker lambung, kanker ovarium tahapdisdtujui sebagai terapi lini pertama ketika digunakan lanjut yang refrakter terhadap platinum, dan kanker kandung kemih. Toksisitas utamanya disajikan pada Tabeldalam kombinasi dengan 5-FU dan leukovorin. Mielosu-presi dan diare merupakan dua efek simpang yang paling 55-4.sering terjadi. Terdapat dua bentuk diare: bentuk awalyang timbul 24 jam setelah pemberian dan diperkirakan I\NTIBIOTIK ANTITUMORmerupakan suatu peristiwa kolinergik yang efektif diatasidengan atropine, dan bentuk lanjut yang biasanya terjadi Skrining terhadap produk mikroba menyebabkan dite-2-1.0 hari setelah terapi. Diare lanjut ini dapat berat, danmenyebabkan terjadinya ketidakseimbangan elektrolit dan mukannya sejumlah senyawa penghambat pertumbuhan yang terbukti secara klinis berrnanfaat dalam kemoterapidehidrasi pada beberapa kasus. kanker. Kebanyakan antibiotik ini berikatan dengan DNATAKSAN melalui interkalasi antara basa spesifik dan merryekat sintesis RNA, DNA, atau keduanya; menyebabkan pemo-Paclitaksel adalah suatu ester alkaloid yang berasal dari tongan untai DNA; dan mengganggu replikasi sel. Semuatanaman Pacific yero (Taxus brerttfolia) dan European yezu antibioLik antikanker yang sekarang digunakan dalam praktik klinis merupakan produk berbagai macam galur(Taxus baccata). Obat ini berfungsi sebagai racun gelen- mikroba tanah Streptomyces.\ang termasuk dalam kelom-dong mitosis melalui ikatan berafinitas tinggi terhadap pok obat ini adalah antrasikliry daktinomisin, bleomisin,mikrotubulus disertai peningkatan polimerisasi tubulin. dan mitomisin.Peningkatan perakitan mikrotubulus oleh paklitaksel initerjadi pada keadaan tidak adanya protein terkait- mikro- ANTRASIKLINtubulus dan guanosin trifosfat serta menghasilkan inhibisimitosis dan pembelahan sel. Antibiotik antrasiklin, yang diisolasi dari Streptonlyces peu- cetius var caesius, merupakan salah satu obat antikanker Paclitaksel memiliki aktivitas yang signifikan terhadap sitotoksik yang paling banyak digunakan. Struktur duasejumlah besar fumor solid, termasuk kanker ovarium, kongenernya, doksorubisin dan daunorubisin, digam-kanker payudara tahap lanjut, kanker sel kecil dan non- barkan di bawah ini. Beberapa analog antrasiklin lainnyasel kecil pada paru, kanker kepala dan leher, kankeresofagus, kanker prostat, dan kanker kandung kemih serta

telah digunakan dalam praktik klinis, meliputi idarubisin, KEMOTERAPI KANKER / 923epirubisin, dan mitoksantron. Daunorubisin merupakanagen pertama yang diisolasi dalam golongan ini, dan obat foblastik akut, mieloma multipel, dan limfoma Hodgkinini masih digunakan dalam terapi leukemia mieloid akut.Doksorubisin memiliki spektrum aktivitas klinis yang dan non-Hodgkin. Obat ini biasanya digunakan dalamluas terhadap berbagai keganasan hematologis dan se-jumlah besar tumor solid. Antrasiklin memunculkan efek kombinasi dengan agen antikanker lainnya (misalnya,sitotoksiknya melalui empat mekanisme utama, yakni (1) siklofosfamid, cisplatin, dan 5-FU), dan respons sertainhibisi topoisomerase II; (2) ikatan afinitas-tinggi dengan durasi remisi cenderung lebih baik dengan regimen kom-DNA melalui interkalasi, sehingga menghasilkan blokade binasi jika dibandingkan dengan terapi agen tunggal.sintesis DNA dan RNA, dan pemotongan untaian DNA; (3) Daunorubisin memiliki spektrum aktivitas yang jauhpengikatan dengan membran sel untuk mengganggu flui- lebih sempit ketimbang doksorubisin. Daunorubisin ter-ditas dan transpoi ion; dan (4) pembentukan radikal bebas utama digunakan dalam terapi leukemia mieloid akut,semiquinon dan radikal bebas oksigen melalui proses meskipun terdapat pergeseran dalam praktik klinis kereduksi yang diperantarai-enzim bergantung-besi. Meka- arah penggunaan idarubisin, suatu analog daunorubisin.nisme radikal bebas ini telah diketahui sebagai penyebab Efikasinya pada tumor solid tampaknya terbatas.kardiotoksisitas akibat penggunaan antrasiklin. Idarubisin merupakan suafu analog glikosida antra-cH3- 0 0oHo /-o' siklin semisintetis daunorubisin, dan obat ini disetujui tlc\/ut \I Ho\ / penggunaannya dalam kombinasi dengan citarabin untuk terapi induksi leukemia mieloid akut. Jika dikombinasi o NHz o dengan citarabin, idarubisin tampak lebih aktif daripada daunorubisin dalam menghasilkan remisi komplet dan il lt dalam meningkatkan kesintasan pada pasien leukemiaR: -C-CH3 R: -C-CH2OH mielogenik akut. Epirubisin merupakan analog doksorubisin yang me-Daunorubicin Doxorubicin kanisme kerjanya identik dengan cara kerja semua antra- Dalam praktik klinis, antrasiklin diberikan secara in-travena (Tabel 55-4). Antrasiklin dimetabolisme secara siklin lain. Obat ini awalnya disetujui penggunaannyaekstensif di hati, dengan reduksi dan hidrolisis substituencincinnya. Metabolit terhidroksilasinya merupakan spesies sebagai komponen terapi adjuvan untuk kanker payudarayang aktif sementara aglikonnya tidak aktif. Hingga 50% tahap awal dengan nodus positif tetapi juga digunakanobat dieliminasi dalam feses melalui ekskresi empedu sebagai terapi kanker payudara metastatik dan kankersehingga dosis perlu diturunkan pada keadaan disfungsihati. Meskipun antrasiklin biasanya diberikan setiap 3 lambung.minggu, jadwal altematif pemberian obat seperti dosis Toksisitas utama yang membatasi dosis pemberianrendah setiap minggu atau infus kontinu 72-96 jam, terbuktimemiliki efikasi klinis yang setara, disertai penurunan semua antrasiklin adalah mielosupresi; neutropenia lebihtoksisitas secara keseluruhan. sering dijumpai daripada trombositopenia. Pada beberapa Doksorubisin merupakan salah satu obat antikanker kasus, mukositis juga turut membatasi pemberiannya. Ter- dapat dua bentuk kardiotoksisitas yang diamati. Bentukterpenting, dengan aktivitas klinis yang utama dalam akuhrya terjadi dalam 2-3 hari pertama dan muncul se-kanker payudara, endometrium, ovarium, testis, tiroid, bagai aritmia dan gangguan konduksi, perubahan elektro- kardiogr#ik lain, perikarditis, dan miokarditii. Bentuk inilambung, kandung kemih, hati, dan paru; dalam sarkoma biasanya bersifat selintas dan pada kebanyakan kasus tidakjaringan lunak; dan dalam beberapa kanker pada anak, bergejala. Bentuk kroniknya menyebabkan kardiomiopatitermasuk neuroblastoma, sarkoma Ewing, osteosarkorna, dilatasi bergantung-dosis yang menyebabkan gagal jantung.dan rabdomiosarkoma. Doksorubisin juga banyak diguna- Toksisitas kronik terhadap jantung tampaknya terladi akibatkan dalam keganasan hematologis, seperti leukemia lim- peningkatan produksi radikal bebas di dalam miokardium. Efek ini jarang terlihat pada dosis doksorubisin total di bawah 500-550 mg/m'. Penggunaan dosis mingguan yang lebih rendah atau infus doksorubisin kontinu tampaknya menurunkan iruidens toksisitas jantung. Selain itu, terapi dengan agen pengelati besi deksrazoksan (ICRF-184 saat ini disetujui penggunaannya untuk mencegah atau mengurangi kardiotoksisitas yang dipicu antrasiklin pada perempuan penderita kanker pay'udara metastatik yang telah mendapat dosis kumulatif total doksorubisin sebesar 300 mg/nf. Antrasiklin dapat menimbulkan \" radiation recall reaction\" , dengan eritema dan deskuamasi kulit yang terlihat pada tempat pemberian terapi radiasi sebelumnya.

924 / BAB ssMlroKsANTRoN skuamosa a^us dalam kombinasi clengan 5-FU dan rerapiMitoksantron (dihidroksiantrasenedion, DHAD) adalah radiasi. selain itu, mitomisin digunakan dalam kemoterapisenyawa anfrasen yang. strukturnya menyerupai cincin kombinasi untuk karsinoma sel skuamosa pada serviksantrabiklin' obat ini berikatan dengan oxa ,rr-,trt -;;g- dan payudara, kankerhasilkan pemecahan dan- mengharnbat sinteis penggunaan-mitomisin lambung dan pankreas. salah satuDNA dan RNA' Mitok,suanntatrioann saat ini clt\"gunakan ;;;;;; yang khusus laun1, dalam terapiterapi kanker prostat tahap lanjut yur-,g r\"Lkt\"r terhffi nin:bTraPv,e.stiikcalakkaandkaeorbtaut .y,ia,rn.,glgliskeermapihsseucaprearfsisisitaelm. iKs,arteonka-hormon dan limfoma non-Hodgkin berderajat-r\".,auf. sisitas sistemis yang timtul ledikit atau tidak ada.ob:t :lemukjuegmaiadimindieikloaisdikaaknutpaddeaw=aksuar\",ak\"u.npuur.y,u.t.,dwu\";k;;;; Toksisitas yung r*.r- terjadi disajikan dalam Tabelpada 5-_5_4. sindrom hemolitik_uremik, yang bermanifestasi se_lspaealukruiithajarml7ui5rtohjkaesmpa,andttoraobnnilimadriatoldakamslaanmptlarosfenmsaetesp.ruaMtdataemlopuseuanpdi\"rerercsitttar\";\"r;l;d;,;;*;; _ bagai anemia hemotitik mikroangiopatik, trombositopenia, dan gagal ginjal, serta sesekali pneumonitis interstisial, tehh dttaporkan.leukopenia menjadi toksisitas yang membatasi disisnya;selain itu, juga terjadi mual ringan Jan muntah, _\"k\";i;;; BLEOMISIN.uktdtoerrakoinnsrneiaakiklpomdpdiaeedirnlsaipejiaapadn'odiMragkbeaadisrnounk'kiposPduoeabnrrpuuaabobttibasiadnihntia'iai'nnmtol*akdttsi\"iaitsnpuigatxgdakalpta'1knt-ttt2u\"\"nuhsga'ktrglaei -trsuuaet,Jtdaleoaal-an-nh. i;;B.:;rl:\"et';ro;o;m;'r\"i's\"*i*;pnr\"\"a.r,gnremikrouailpketaakrukDaarNnnyAaopn,reguypabatiendargalauw.km,eaedcnnoialgmnhy.aaaBisnnlieglkoraemmnmiespinpnagerambnieekdkaceuatarnhjang- an untai-tunggal dan untai-ganda setelah pembenfukanDAKTINOMISIN radikal bebas, dan inhibisi biosinresis DNA. Fragmentasidi- 3.ii :Ti:$:i:trirH\"x:\"?Tn:x ff\".fiHtstdtpDhepkaifuesacaa{asumpoNsntmlsaiitleDlnaolnuatbisrgn'rrmasoaa;tdpegiiktresamaoapkadtnecsdrnioentgennaraimrostgabssonrrneaaniaiaiabmt'lnlsiasnefoLiaEDniianrtsikbhemgwdgkNtileura'ia'uunihenAnktsnakta'rtaeegiTuundsdunpdr'kapiamnuaneabatp-teskrRtene&sataittinlkiaimaNitpnt5steopneugeot5arAsirsmjan-meaiai4nonsdyporniboditausirRgyobataiknbiamunwtbNoitntmnuaiyisiAogndlatckmoertraiekoby'il*ikspa4isofeauao'aln'krnugabdotsrgtiatneaiu\"abmsiktbbn.nmsiiaaeteritdtafpmtueitrueakosgrmimknuikcmanlganalikiumrldie,ltio,auki;aysunsesr;ninatnriag\"nan*n.mdra*gsr*gkypiignio,aouoea:atbntntain'drouaaargntlata,i\"-idi*;\"soHnf**;\"aieft\"b\";to\"irrr\"..'aa.v;duLgyi;ivhgik\"upileksl,;irspn.1r,uiun*auads\"tttsucau*dtdrclrfl-nr\"eaife'a,ab.a\"rhiso'e.onubaIesrbjn]naeeitirnvukaj,kokledgaatusnskki5.nimiayee-ns5Haisgur\"uin-dte.4nneoaldL\"iar)fnkdgroaru.srIaatgisnauiKnsmksuig-nsspairiinaenuhkkerdlnyt,bsaaesuapakkitn.kafarubun'iredkgsmllpgreaaefuteuuaootrnslenfnsmnratarsicaistn,himskuasemipaeuiiknanklGardapetdarmta,busdraatpeekdlroaemerancaasposrdualihaaatainmarsrkmt,abrklplpaaiudkausaiilmasinshiilgngadintrwkurrinsakrmaw,dnaeuaeyaaksfarraoeolkduaktdbnsmkaaamtreaaaeuuninaltnf-.MITOMISIN menghasilkan konsenLrasi puncak yang lebih tinggi danMitomisin (mitoririsin C) merupakan anribiotik yang.di- ;*#ff;,:lTliliiiftli;lJ?;\"tffim*1*;isolasi dari streptantyces caespitosus- obat ini merupakanagen pengalkilasi yang menjalani aktivasi dianjurkan pada keadaan disfungsi ginjal. reduksi berperantara enzim unfuk metabolik me\"Ialui Toksisitas pada pa*,..o'buLi dosis pemberian bleo_ menghasilkanagen pengalkilasi yang mengikatsilang DNA- sel tunas misin dan biasanya timbul sebagai pneumonitis disertaitumor solid yang hipoksik terdapat Jahm tingkungan tratuk,disp*ea,ronkikeringinspiratorikpadapeneriksaanyang kondusif terhadap reaksi reduktif dan lebih sensitif fidt , iun i\"filtrat pada pemeriksaan rontgen dada. Insidens toksisitas pada paru meningkat pada pasien yang berusiaterhadap efek sitotoksin-rnitomisin daripada sel normal lebihtuadariT0tahun,puaf *...t yangmen'apatdosisdan sel tumor yang teroksigenasl- Mitomisin akti{ padasemua fase dalam siklus sel dan rnerupakan obat ruruuit kumulatif lebih dari 400 unit, pada penderita penyakityang tersedia untuk dikornbinasikan dengan terapi radiasi pada penderita yang pernah mendapat radiasi p*, au*unfuk menyerang sel turnor yang hipoksik. Penggunaan mediastinum atau dada. pada kasus-kasus jarangklinisnya yang utama adalah daram te\"api kanker sel toksisitas paru dapat 6ersifat fatal. Toksisitas',alanignnya di- sajikan pada Tabel 55-4.

I\GEN HORMONAL KEMOTERAPI KANKER / 925PENGHAMBAT ESTROGEN & ANDROGEN dan 40. Ketika diberikan sebagai preparat depot, agen- agen ini menyebabkan pelepasan sehntas follicle stimulatingAntiestrogen tamoksifen terbukti sangat berguna bagi te- honnone (FSH) dan luteinizing hormone (LH) yang diikutirapi kanker payudara baik pada tahap dini maupun meta- dengan inhibisi nyata pelepasan berbagai gonaclotropinstatik. Tarnoksifen juga disetujui sebagai agen kemopre- ini. Pada laki-laki, hal ini menyebabkan testosteron men-ventif pada perempuan yang berisiko tinggi mengalami capai kadar kastrasi dalam waktu 2-4 minggu setelahkanker payudara. Selair-r itu, agen hormonal ini memiliki terapi.aktivitas terhadap kanker endometrium. Tamoksifen ber-fungsi sebagai agonis-inhibitor parsial kompetitif estrogen Leuprolid dan goserelin diindikasikan dalam terapi kanker prostat tahap lanjut dan baru-baru ini, keduanyadan berikatan dengan reseptor estrogen pada fumor telah diikutsertakan sebagai bagian dari terapi neoadju- van kanker prostat tahap dini. Leuprolid dan goserelin saatyang sensitif terhadap estrogen. Namun, tarnoksifen me- ini diformulasikan dalam bentuk depot kerjalama, yangmiliki afinitas sepuluh kali lebih lemah terhadap reseptor memungkinkan pemberiannya dilakukan secara bulanan atau lebih lama lagi. Efek simpang utamanya meliputi hotestrogen (ER) ketirnbang estradiol, yang menandakan pen- flushes, impotensi, dan ginekomastia. Toksisitas lainnyatingnya ablasi estrogen endogen untuk efek antiestrogen diberikan dalam Tabel 55-5.yang optimal. Selain efek antiestrogen langsungnya padasel tumor, tamoksifen juga menekan kadar serum insulin- PENGHAMBAT AROMI\TASElike grouth factor-l dan meningkatkan produksi transform- Aminoglutetirnid adalah penghambat nonsteroidal padaing grunth factor-beta OGF-p) setempar. tahap pertama sintesis kortikosteroid y*g melibatkanX:l>--\",-'*-'{\, pengubahan kolesterol rnenjadi pregnonolon (lihat Bab r\/ ,Oc:c 39). Aminoglutetimid juga menghambat sintesis ekstra-\:/ GzHs adrenal estron dan estradiol. Di luar efek langsungnyaTamorifen terhadap steroidogenesis di kelenjar adrenal, aminoglu- Tamoksifen diberikan per oral dan cepat diserap se- tetimid merupakan suafu penghambat enzim arornataseluruhnya. Kadar tamoksifen yang tinggi dalam plasma yang mengubah androgen androstenedion dari adrenal rnenjadi estron (lihat Gambar 40-2). Arornatisasi prekursortercapai dalam waktu 4-6 jam pascapemberian oral,dan agen ini memiliki waktu-paruh biologis yang lebih androgenik menjadi estrogen ini terjadi dalam lemak tubuh. Karena eshogen meningkatkan perfumbuhanlama daripada estradiol-sekitar 7-14 harr. Tamoksifendimetabolisme secara ekstensif oleh sistem p450 hati, dan kanker payrrdara, sintesis estrogen dalam jaringan meme-metabolit utamanya juga memiliki aktivitas antitumor gang peranan penting dalam pertumbuhan kanker payu- dara pada perempuan pascamenopause.yang serupa dengan aktivitas obat induknya. Tamoksifen Aminoglutetimid terutama digunakan dalam terapiditoleransi dengan baik, dan efek sampingya umumnya kanker payudara metastatik pada perempuan yang tumor- nya mengekspresikan cukup banyak reseptor estrogencukup ringan (tabel 55-5). ahu progesteron Aminoglutetirnid juga aktif terhadap Flutamid dan bikalutamid adalah agen antiandrogen kanker prostat Ahap lanjut yang trergantung pada hormonnonsteroidal yang berikatan dengan reseptor androgen Aminoglutegmid biasanya diberikan bersama l-ridrokortison untuk mencegah gejala insufisiensi adrenal. Hidrokortisondan menghambat efek androgen. Keduanya diberikan per lebih dianjurkan ketimbang deksametason karena deksame- hson mempercepat laju katabolisme aminoglutetimid. Efekoral dan cepat diserap seluruhnya. Saat inl obat-obat ini simpang aminoglutetimid disajikar\"r dalam Tabel 5F5.digunakan dalam kombinasi dengan terapi radiasi untuk Anastrozol merupakan penghambat selektif aromataseterapi kanker prosht tahap dini dan pada keadaan kankerprostat metastatik. Toksisitasnya disajikan dalam Tabel nonsteroid yang tidak menghambat sintesis glukokorti-5t5. koid ahu mineralokortikoid adrenal. Anastrozol saat ini disetujui penggunaannya untuk terapi lini-pertama padaAGONIS HORMON PELEPAS perempuan pascamenopause yang menderita kanker pa-GONADOTROPIN yudara metastatik dengan ER positif, untuk terapi pada perempuan pasc.unenopause yang menderita kankerLeuprolid dan goserelin merupakan analog peptida sin- payudara metastatik dengan ER positif dan mengalamitetis dari hormon pelepas gonadotropin alamiah (GnRH, perburukan ketika diterapi dengan tamoksife4 danLHRID. Keduanya dibahas lebih terperinci dalam Bab 37

926 / BAB 5sTabel 55-5. Agen yang aktif secara hormonal: Dosis dan toksisitas.Antiandrogen 250 mgitid per oral Nausea ringan Hot flushes, peningkatan selintas uji Flutamide fungsi hatiAntiestrogen 20 mgihari per oral F/are selintas gejala tumor Gejala menopause, retensi Tamoxifen cairan dan edema, kejadian tromboembolik, peningkatan insidens hiperplasia dan kanker endometriumProgestin 40 mg per oral 4 kali Tidak ada Retensi cairan Megestrol acetate sehariAdrenokortikosteroidHydrocortisone 40-200 mg/hari per oral Tidak ada Retensi cairan, hipertensi, diabetes,Prednisone 20-100 mg/hari per oral Tidak ada peningkatan kerentanan terhadap infeksi, wajah bulanAgonis hormon pelepas-gonadotropin F/are selintas gejala tumor, nyeri Hot flushes, impotensi, ginekomastia pada lokasi penyuntikan Goserelin acetate 3,6 mg SK setiap bulan F/are selintas gejala tumor, nyeri Hot f lushes, impotensi, ginekomastiaLeuprolide 7,5 mg SK setiap bulan pada lokasi penyuntikanPenghambat aromataseAminoglutethimide 250 mg per oral dua kali Kelelahan, nausea ringan Ruam kulit, insufisiensi adrenal, mielosupresi sehari dan hydrocortisone Nausea ringan, nyeri kepala Kelelahan, hot flushes, artralgia 20 mg dua kali sehariAnastrozole 1 mg per oral setiap hariExemestane 25 mg per oral setiap hari Nausea ringan, nyeri kepala Kelelahan, hot flushesLetrozole Kelelahan, hot flushes, artralgia 2,5 mg per oral setiap hari Nausea ringan, nyeri kepalasebagai terapi adjuvan perempuan pascamenopause pen- jut pada perempuan pascamenopause yang penyakitnyaderita kanker payudara stadium dini yang positif-hormon.Letrozol merupakan suatu penghambat kompetitif aro- memburuk saat menjalani terapi tamoksifen. Setiap peng-matase nonsteroid yang jauh lebih poten daripada amino-glutetimid dan bekerja dengan cara yang serupa dengan hambat aromatase ini menunjukkan profil efek sampinganastrozol. Obat ini juga diindikasikan dalam terapi lini-pertama bagi perempuan pascamenopause yang menderita yang serupa (Tabel 55-5, lihatjuga Bab 40).kanker payudara metastatik positif-reseptor hormon dandalam terapi lini-kedua bagi perempuan pascanenopause BERBAGAI MACAM OBATyang menderita kanker payudara tahap lanjut dan meng- ANTIKANKER LAINNYA (LIHATalami perburukan dengan terapi tamoksifen. Eksemestan TABEL ss-5)merupakanhormonsteroid \" penghambat-bunuh-diri\" yangberikatan dengan dan secara ireversibel menginaktivasi IMATINIBaromatase. Tidak terlihat adanya resistensi silang antara Imabinib (5T1,571; Gleevec) merupakan penghambateksemestan dan penghambat aromatase nonsteroid. Agen domain tirosin kinase pada onkoprotein Bcr-Abl danini diindikasikan dalam terapi kanker payudara tahap lan- mencegah fosforilasi substrat kinase oleh ATP. Obat ini diindikasikan pada terapi leukemia mielogenik kronik (LMK), suatu per-ryakit sel punca l-rematopoietik pluripoten

KEMOTERAPIKANKER,/ 927Tabel 55-6. Berbagai macam obat antikanker lainnya: Dosis dan toksisitas.Arsenic trioxide 0,15 mg/kg/hari lV selama 50 hari Nyeri kepala dan kepala Kelelahan, disritmia jantung, demam, sebagai terapi induksi; 0,15 mgl terasa ringan dispnea, retensi cairan dan penambahan kg/hari lV selama 5 hari setiap berat badan minggu hingga mencapai total 5 minggu sebagai terapi konsolidasiAsparaginase 20.000 lU/m'zlV setiap hari selama Mual, demam, dan reaksi Hepatotoksisitas, depresi mental, 5-1 0 hari alergik pankreatitisBevacizumab 5 mgikg lV setiap 2 minggu Hipertensi, reaksi terhadap Peristiwa tromboembolik arteri, perforasi inf us saluran cerna, komplikasi penyembuhan lukaCetuximab 400 mg/m'? lV loading dose; 250 Reaksi terhadap infus Ruam kulit, penyakit interstisial paru mg/m'z lV tiap mingguErlotinib 150 mg/hari per oral Diare Ruam kulit, penyakit interstisial paruGefitinib 250 mg/hari per oral Hipertensi, diare Ruam kulit, penyakit interstisial parulmatinib 400-600 mg/hari per oral Mual dan muntah Retensi cairan disertai edemaHydroxyurea 300 mg/m2 per oral selama 5 hari Mual dan muntah pergelangan kaki dan periorbita, diare,Mitoxantrone 10-12 mglm2 lV setiap 3-4 minggu Mual mialgia Depresi sumsum tu I ang Depresi sumsum tulang, sesekali toksisitas terhadap jantung, alopesia ringanTrastuzumabl 4 mglkg lY loading dose;2 mglkgl Mual dan muntah, reaksi Kardiomiopati, mielosupresi, toksisitas minggu sebagai terapi rumatan h ipersensitivitas terkait pulmonal pemberian infuslAntibodi monoklonal ini dijelaskan dalam Bab 56: lmunofarmakologi.yang ditandai dengan translokasi kromosom Philadelphia PENGHAMBAT RESEPTOR FAKTORt(9 :22). Translokasi ini rnenyebabkan terbentuknya protein PERTUMBUHANfusi Bcr-Abl, agen penyebab LMK, dan dijurnpai dalam 95% 1. Cetuximahpenderitanya. Agen ini menghambat reseptor tirosin kinaseteraktivasi lainnya yang berasal dari trombosit, faktor sel Reseptor faktor pertumbuhan epiderrnal (EGFR) merupa-punca, dan c-kit untuk reseirtor faktor pertumbuhan. kan anggota famili reseptor faktor pertumbuhan erb-B, dan EGFR tersebut diekspresikan secara berlebihan da- Imatinib diserap dengan baik per oral; obat ini sangat lam sejumlah tumor solid. Aktivasi jalur penyampaianterikat dengan protein dalam plasma. Obat ini dimetabo- sinyal EGFR mer-ryebabkan terjadinya aktivasi serangkaianlisme di hati, dan eliminasi metabolitnya terjadi terutama peristiwa selular penting yang terlibat dalam pertumbuh-dalam feses melalui ekskresi empedu. Penggunaan agen an sel dan proliferasinya, invasi dan metastasis sel sertaini disetujui sebagai terapi lini-pertama dalam LMK fasekronik, pada krisis blastik, dan sebagai terapi-lini kedua angiogenesis. Selain itu, jalur ini menghambat aktivitaspada LMK fase kronik yang mengalami perburukan pada sitotoksik berbagai agen antikanker dan terapi radiasi,terapi interferon-o yang telah diberikan sebelumnya. Ima- kemungkinan melalui penekanan rnekanisrne apoptotiktinib juga efektif dalam terapi tumor stroma saluran cerna kurrci sehingga menyebabkan terbentuknya resistensi se-yang mengekspresikan tirosin kinase c-kit. Dosis dan tok- lular terhadap obat.sisitasnya disajikan dalam Tabel 55-6. Setuksimab (IMC-225; Erbitux) merupakan antibodi Dasatinib (Sprycel) merupakan inhibitor oral bebera- monoklonal kimerik yang diarahkan terhadap domainpa kinase dan telah disetujui penggunaannya pada terapi EGFR di luar sel, dan setuksimab saat ini disetujui peng-LMK dan leukemia limfoblastik akut (LLA) yang positif gunaannya dalam kornbinasi dengan irinotekan padauntuk krornosom Philadelphia. penyakit yang refrakter atau sebagai monoterapi pada

928 / BAB ss kombinaSi dengan regimen intravena yang mengandung fluoropirimidin. Efek simpang utama yang terlihat padapenderita yang dianggap refrakter terhadap irinotekan.Semakin banyak bukti yang menyatakan bahwa setuksi- penggunaan agen ini meliputi hipertensi, peningkatanmab juga dapat dikombinasi secara efektif dan aman de-ngan kemoterapi berbasis irinotekan dan oksaliplatin pada insidens kejadian tromboembolik arteri (serangan iske-terapi lini-pertama kanker kolorektal metastatik. Agen ini mik selintas, skoke, angina, dan infark miokard), kompli-juga disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan kasi penyembuhan luka dan perforasi saluran cerna, sertaterapi radiasi pada penderita kanker kepala-leher tahaplanjut. Agen ini'ditoleransi dengan baik, dengan efek proteinuria. Dosisnya disajikan dalam Tabel 55-6.simpang utama berupa ruam kulit akneiformis dan reaksihipersensitivitas terhadap infus. Dosis dan toksisitasnya ASPARAGINASEdisajikan dalam Tabel 55-6. Asparaginase (L-asparagin amidohidrolase) adalah suatu2. Gefitinib & Erlotinib enzim yang digunakan untuk mengobati leukemia hmfosi- tik akut pada anak. Obat ini diisolasi dan dimurnikan dariGefitinib (ZD'1,694; Iressa) dan erlotinib (OSI-774; Tarceva) kultur bakteri untuk digunakan secara klinis. Asparaginasemerupakan inhibitor molekul kecil domain tirosin kinase menghidrolisis L-asparagin menjadi asam aspartat danyang berkaitan dengan EGFR, dan keduanya disetujui amonia. Karena tidak memiliki asparaginase sintetase, seluntuk digunakin dalam terapi kanker paru non-sel kecil tumor perlu mendapat L-asparagin dari sumber eksogen.yang refrakter terhadap setidaknya satu regimen kemo- Dengan demikian, deplesi L-asparagin efektif menghambatterapi yang digunakan sebelumnya. Dosis dan toksisitas sintesis protein. Sebaliknya, sel normal dapat menyintesiskedua agen ini disajikan dalam Tabel 55-6. Pasien yangbukan perokok dan yang memiliki subtipe histologik L-asparagin sehingga tidak terlalu peka terhadap efekbronkoalveolar tampaknya lebih responsif terhadap agen- sitotoksik asparaginase. Efek simpang utama agen ini ada-agen ini. Selain itu, erlotinib telah disetujui untuk digu-nakan dalam kombinasi dengan gemsitabin untuk terapi lah adanya reaksi hipersensitivitas yang bermanifestasi se-kanker pankreas tahap lanjut. Dalam hal toksisitas, ruam bagai demam, menggigrl, mual dan muntah, ruam kulit, dan urtikaria. Efek simpang berat bermanifestasi sebagaikulit akneiformis dan diare merupakan efek simpang bronkospasme, gagat napas, dan hipotensi. Toksisitas lain meliputi peningkatan risiko penggumpalan darah dan per-yang paling sering dijumpai pada penggunaan molekul darahan akibat adanya perubahan dalam berbagai faktorkecil ini. pembekuan darah, pankreatitis, dan toksisitas neurologis disertai letargi kebingungan, halusinasi, dan koma.3. Bevacizumab HIDROKSIUREAVasanlar endothelial gruoth factor (VEGF) adalah salah satufaktor pertumbuhan angiogenik yang terpenting. Pertum- Hidroksiurea merupakan analog urea yang bekerja de-buhan fumor primer maupun tumor metastatik memerlu- ngan menghambat sintesis DNA melalui inhibisi enzim ribonukleotida reduktase, dan mengakibatkan terjadinyakan susunan pembuluh darah yang utuh; karena itu, deplesi depot deoksinukleosida trifosfat. Agen ini bekerjaVEGF dan jalur penyampaian sinyal VEGF menjadi target pada fase S dalam siklus sel. Obat ini diberikan per oral dankemoterapi yang menarik. Berbagai upaya telah dilhkukan memiliki bioavailabilitas oral sebesar 100%. Hidroksiureauntuk menghambat penyampaian sinyal VEGF, seperti terutama digunakan dalam leukemia mielogenik kronikpenghambatan interaksi VEGF dengan reseptornya de. dan terapi krisis blastik dalam leukemia mieloid akut. Namun, hidroksiurea juga efektif sebagai tambahan terapingan menargetkan baik ligan VEGF dengan menggunakan radiasi pada karker kepala dan leher serta dalam terapi trombositosis esensial dan polisitemia vera. Mielosupresiantibodi maupun reseptor kimerik yang dapat larut atau menjadi toksisitas obat ini yang dapat membatasi dosisnya;melalui inhibisi langsung terhadap aktivihs tirosin kinase selain itu, juga terdapat mual dan muntah, mukositis dan diare, nyeri kepala dan meningkatnya letargi, serta ruamterkait-reseptor VEGF dengan menggunakan penghambat kulit makulopapular disertai pruritus.molekul kecil. TURUNAN ASAM RETINOAT Bevacizumab (Avastin) adalah antibodi monoklonalterhumanisasi rekombinan yang menarge&an segala ben- Asarn all-frans-retinoat (tretinoin) menghasilkan remisituk VEGF-A. ,Antibodi ini berikabn dengan \{EGF-A dan pada pasien leukemia promielositik akut (LPA) denganmencegahnya agar tidak berinteraksi dengan reseptor rnemicu diferensiasi terminal yang menliebabkan pro-VEGF yang menjadi target Bevacizumab dapat dikombinasi mielosit leukemik kehilangan kemampuannya untuk ber-secara amandan efektif dengan kemoterapi berbasis 5-FU\"irinotekan, dan oksaliplatin dalam terapi kanker kolorek-tal metastatik. Bevacizumab disetujui oleh FDA sebagaiterapi lini-pertama kanker kolorektal metastatik dalam

KEMOTERAPI KANKER I 929proliferasi. APL disebabkan oleh translokasi kromosom (Tabel 55-7). Strategi pembuatan regimen obat memerlu-t(15:17) yang mengganggu geri yang menyandi reseptor kan pengetahuan akan ciri khas tertentu yang dimiliki olehnukleus-o unfuk asam retinoat dan menyafukannya men- setiap tumor. Contohnya, apakah terdapat fraksi pertum-jadi gen yang disebut PML. Gen kimerik ini, yang meng- buhan yang tinggi? Apakah terdapat angka kematianekspresikan benfuk aberan reseptor-cr asam retinoat, di- sel spontan yang tinggi? Apakah kebanyakan sel beradajumpai pada semua pasien leukemia promielositik dan dalam fase Go? Apakah terdapat cukup banyak fraksitampaknya berperan menimbulkan sensitivitas terhadap tumor yang tersusun atas sel tunas hipoksik? Apakah selasam alI-trans-retinoat. Agen ini disetujui untuk diguna- yang normal berada di bawah kontrol hormonal? Serupakan pada APL setelah terjadinya perburukan atau relaps dengan hal ini, pengetahuan akan farmakologi obat ter-dengan kemoterapi antrasiklin dan pada penderita yangdikontraindikasikan mendapat kemoterapi antrasiklin. tentu penting untuk dimiliki. Apakah sel tumor sensitifNamun, sejumlah efek simpang berat telah diamati, me- terhadap obat? Apakah obat tersebut spesifik terhadapliputi toksisitas vitamin A yang bermanifestasi sehingga siklus sel tertentu? Apakah obat perlu diakti{kan dalamnyeri kepala, demarn, kekeringan di kulit dan membran jaringan normal tertentu seperti hati (siklofosfarnid), ataumukosa, ruam kulit, pruritus, dan konjungtivitis; sindrom apakah obat diaktifkan dalam jaringan tumor ihr sendiriasam retinoat disertai demam, leukositosis, dispnea, pe- (capesitabin)? Serupa dengan hal ini, untuk beberapanambahan berat badan, infiltrat paru difus, dan efusi tipe tumor, pengetahuan akan ekspresi reseptor pentingpleura atau perikardium; peningkatan kadar kolesterol untuk dimiliki. Contoh, pada penderita kanker payudara,dan kigliserida serum; toksisitas sistem sar# pusat yang analisis fumor untuk mencari ekspresi reseptor estrogenbermanifestasi sebagai pusing, ansietas, depresi, kebi- atau progesteron-atau ekspresi berlebih reseptor HER-ngungan, dan agitasi; nyeri abdomen dan diare; serta pe- 2-penting dalam memandu jalannya terapi. Pengetahuanningkatan selintas hasil uji fungsi hati. Retinoid ini juga akan kelainan jalur tertentu (misalnya, jalur EGFR) untukterbukti bersifat teratogenik. penyampaian sinyal intrasel mungkin akan terbukti pen-ARSENIK TRIOKSIDA ting dalam pembuatan obat antikanker baru.Arsenik trioksida (ASTOJ digunakan untuk menginduksi Obat yang memengaruhi sel yang sedang bersiklus sering kali paling efektif digunakan setelah terapi dengan agen yangremisi penderita APL dengan translokasi kromosorn tidak spesifik terhadap siklus sel (misalnya, agen pengalkilasi);t(15:17) yang refrakter terhadap atau mengalami relaps prinsip ini telah berhasil diujikan pada beberapa tumor ma-setelah mendapat terapi lini-pertama dengan kemoterapiberbasis asam all-frans-retinoat dan antrasiklin. Obat ini nusia dengan keberhasilan yang semakin meningkat. Serupabekerja dengan memicu diferensiasi melalui degradasiprotein kimerik PML/RAR-cI. Selain itu, arsenik trioksida dengan hal ini, pengenalan sinergisme (angka kematian selmemicu apoptosis melalui proses yang bergantung pada tumor oleh kombinasi obat yang lebih besar daripada efekmitokondria, dan menyebabkan terjadinya pelepasan sito- aditif tiap obat) atau antagonisme obat sejati penting dalamkrom C disertai aktivase caspase. Obat ini diberikan me- merancang program kombinasi kemoterapeutik. Kombinasilalui jalur intravena, dan didistribusikan secara luas dalam citarabin dengan antrasiklin pada leukemia nrielogenik akuttubuh. Toksisitas utamanya adalah kelelahan, perubahanelektrokardiografik dbngan pemanjangan QT, aritmia, dan dan penggunaan vinblastin atau etoposid belsama dengansindrom yang ditandai dengan demam, dispnea, ruam cisplatin dan bleomisin pada fumor testis merupakan contohkulit, retensi cairarl dan penaurbahan berat badan. yang bagus dari sinergisme obat sejati terhadap sel kankerW II. FARMAKOLOGI KLINIS OBAT dan bukan terhadap jaringan normal. KEMOTERAPEUTIK KANKER Pada umumnya, penggunaan agen kernoterapeutik Pengetahuan yang terperinci mengenai kinetika proliferasi sitotoksik dalam rangkaian pulsati intensif setiap 34 sel tumor serta pemahaman akan farmakologi dan meka- minggu lebih dianjurkan ketirnbang dosis harian secara nisme kerja agen kemoterapeutik kanker penting dalam kontinu. Pemberian obat dengan cara ini memunculkan merancang regimen yang optimal bagi penderita kanker efek yang maksimum terhadap populasi sel neoplastik de- ngan pemulihan sistem hematologis dan imunologs yang kompletdi antara rangkaian terapi ketimbang memtriarkan pasien terus-menerus tersupresi dengan terapi sitotoksik. Pendekatan ini mengurangi efek simpang obat tetapi tidak mengurangi efikasi terapi. Penerapan prinsip ini dilakukan dengan gamblang da- lam pendekatan terkini pada terapi leukemia akut, limfo- ma, tumor Wilrns, dan kanker testikular sel benih.

930 / BAB ssTabel 55-7. Keganasan yang berespons terhadap kemoterapi.Leukemia limfositik akut lnduksi: vincristine plus prednisone. Rumatan Asparaginase, daunorubicin, carmustine, remisi: mercaptopurine, methotrexate, dan doxorubicin, cytarabine, allopurinol,l cyclophosphamide dalam berbagai kombinasi radioterapi kraniospinalLeukemia mielositik dan Kemoterapi kombinasi: cytarabine dan Methotrexate, thioguanine, mercaptopurine, mielomonositik akut mitoxantrone atau daunorubicin atau al lopurinol,l mitoxantrone, azacitidine,2 idarubicin amsacrine,2 etoposideLeukemia limfositik kronik Chlorambucil dan prednisone (ika Al lopurinol,' doxorubicin, cladribine diindikasikan), fludarabineLeukemia mielogenosa lmatinib, busulfan, atau interferon, Vincristine, mercaptopurine, hydroxyurea, kronik tranplantasi sumsum tulang (pasien tertentu) melphalan, interferon, allopurinollPenyakit Hodgkin Kemoterapi kombinasi: vinblastine, Lomustine, etoposide, ifosfamide, interferon, (stadium lll dan lV) doxorubicin, dacarbazine, bleomycin mechlorethamine, vincristine, procarbazine, predn isoneLimfoma non-Hodgkin Kemoterapi kombinasi: cyclophosphamide, Bleomycin, lomustine, carmustine, etoposide,Mieloma multipel doxorubicin, vincristine, prednisone interferon, mitoxantrone, ifosfamide, rituximabMakroglobulinemia Melphalan plus prednisone atau kemoterapi Cyclophosphamide, vincristine, carmustine,Polisitemia vera kombinasi dengan multiagen interferon, doxorubicin, epoetin alfal Chlorambucil atau fludarabine Prednisone Busulfan, chlorambucil, atau cyclophosphamide Fosfor 32 radioaktifKarsinoma adrenal Mitotane Suramin2Karsinoma payudara (1) Kemoterapi adjuvan atau tamoxifen pasca- Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine,Karsinoma serviks pembedahan payudara primer methotrexate, fluorouracil, paclitaxel, mitoxantrone, prednisone,l megestrol,Karsinoma kolon (2) Kemoterapi kombinasi atau manipulasi androgen,l aminoglutethimide, trastuzumabKarsinoma endometrium hormonal untuk rekurensi lambatKarsinoma paruKarsinoma ovarium Radiasi plus cisplatin (terlokalisasi), cisplatin, Lomustine, cyclophosphamide, doxorubicin,Karsinoma pankreas carboplatin (metastatik) methotrexate, mitomycin, bleomycin,Karsinoma prostat vincristine, interferon, asam 13-crs-retinoatKarsinoma lambung Fluorouracilplusleucovorinplusoxaliplatin lrinotecan Progestin atau tamoxifen Doxorubicin, cisplatin, carboplatin Cisplatin plus taxane Methotrexate, vi ncristine, vinbl astine, doxorubicin, mitomycin C Cisplatin atau carboplatin plus paclitaxel Cyclophosphamide, doxorubicin, melphalan, fluorouracil, vincristine, altretamine, bleomycin Gemcitabine Docetaxel, f luorouracil Agonis GnRH plus antagonis androgen Aminoglutethimide, doxorubicin, cisplatin. prednisone,l estramustine, fluorouracil, progestin, suramin2 Fluorouracil plus cisplatin Hidroxyurea, lomustineKarsinoma testis Kemoterapi kombinasi: cisplatin, bleomycin, Methotrexate, dactinomycin, plicamycin,Karsinoma tiroid dan etoposide vinblastine, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide plus mesnal Radioiodine (1311), doxorubicin, cisplatin Bleomycin, fluorouracil, melphalanKarsinoma kepala dan Fluorouracil plus cisplatin, cisplatin plus Methotrexate. bleomycin, hyd roxyurea, leher pacl itaxel doxorubicin, vincristine, vinorelbineKoriokarsinoma Methotrexate saja atau etoposide dan cisplatin Vinblastine, mercaptopurine, chlorambucil,(neoplasma trofoblasti k) doxorubicinTumor Wilms Vincristine plus dactinomycin pascabedah dan Methotrexate, cyclophosphamide, doxorubicin rad ioterapi (berlanjut)

KEMOTERAPI KANKER / 931Tabel 55-7. Keganasan yang berespons terhadap kemoterapi. (laniutan)Neuroblastoma Cyclophosphamide plus doxorubicin dan Dactinomycin, daunorubicin, cisplatin vincristineKarsinoid lnterferon, dactinomycin, methysergide,l Doxorubicin plus cyclophosphamide, :1I9q!9'_9!rlnsulinoma f I uorou raci I, octreotide Doxorubicin, fluorouracil, mitomycinSarkoma osteogenik Cyclophosphamide, dacarbazine, interferon. Streptozocin, i nterferon ifosfamide plus mesnal Doxorubicin, atau methotrqxate dengan leucovorin rescue yang dimulai pascaBerbagai sarkoma Doxorubicin plus dacarbazine Methotrexate, dactinomycin, ifosfamide plus mesna,l vincristine, vinblastineMelanoma Dacarbazine, cisplatin, temozolomide Lomustine, hydroxyurea, mitomycin, dactinomycin, interferon. tamoxifenlAgen suportif, bukan onkolitik,Agen investigasional. Terapi tersedia melalui penelit yang disetujui dan pusat-pusat penelitian yang kompeten dan disahkan oleh National Cancerlnstitute and Cooperative Oncology Groups.LEUKEMIA gambarkan dengan jelas. Dengan demikian, terapi rreto- treksat intratekal harus dianggap sebagai komponen7. Leukemia Akut standar dalam regirnen induksi pada anak penderita LLA.Leukemia pada Anak Leukemia pada Orang DewasaLLA merupakan bentuk leukemia yang dominan pada Leukemia mielogenosa akut (LMA) merupakan leukemia yang paling sering dijumpai pada orang dewasa. Agenanak, dan merupakan bentuk kanker yang paling sering tunggal yang paling aktif untuk LMA adalah citarabin.dijumpai pada anak. Anak yang menderita penyakit ini Namun, citarabin paling tepat digunakan dalam kombi-memiliki prognosis yang relatif baik. Segelintir pasien nasi dengan antrasiklin; 70% pasien mengalami remisidengan limfosit neoplastik yang mengekspresikan sifat komplet oleh kombinasi ini. Saat ir-ri, idarubisin telah meng-antigenik limfosit T pada permukaan memiliki prognosis gantikan daunorubisin sebagai antrasiklin yang dianjur- kan untuk digunakan dalam kombinasi tersebut.yang buruk (lihat Bab 56). Suatu enzim sitoplasmik yang Pasien sering kali memerlukan asuhan suportif inten-diekspresikan oleh timosit normal, yakni deoksisitidil sif selama masa kemoterapi induksi. Asuhan ini meliputi transfusi trombosit untuk mencegah perdarahan, filgras-transferase terminal (terminal transferase), juga diekspre- tim untuk memperpendek periode neutropenia, dan anti-sikan pada banyak kasus LLA. LLA sel T juga mengeks- biotik untuk mengatasi in-feksi. Pasien yang berusia lebihpresikan enzim adenosin deaminase (ADA) dalam kadar muda (misalnya, <55 tahun) yang berada dalam masa remisi komplet dan memiliki donor dengan HLA yangyang tinggi. Hal ini memunculkan ketertarikan pada peng- cocok dengannya menjadi kandidat untuk mendapat traru-gunaan inhibitor ADA pentostatin (deoksikoformisin) plantasi sumsum tulang allogenik. Prosedur transplantasiuntuk terapi kasus-kasus sel T seperti demikian. Sampai ini didahului oleh kemoterapi dosis tinggi dan radiasi1948, median untuk lama harapan hidup penderita LLA tubuh total diikuti dengan imunosupresi. Pendekatan iniadalah 3 bulan. Dengan muncuhrya antagonis asam folat,lama harapan hidup penderitanya sangat meningkat. dapat menyembuhkan 35-40% pasien yang mernenuhiSelanjutnya, kortikosteroid, 6-MP, siklofosfamid, vin- persyaratan untuk prosedur ini. Pasien yang berusia di atas 60 tahun kurang berespohs terhadap kemoterapi, ter-kristin, daunorubisin, dan asparaginase turut terbukti utama karena toleransi mereka terhadap terapi agresif danaktif terhadap penyakit ini. Kombinasi vinkristin dan ketahanan mereka terhadap infeksi lebih rendah'prednison serta agen lainnya saat ini digunakan untukmemicu remisi. Dengan terapi ini, lebih dari 90% anak Setelah tercapai remisi dari LMA, kemoterapi kon-memasuki remisi komplet dengan toksisitas minimal. solidasi diperlukan untuk mempertahankan remisi danNamury sel leukemik yang terdapat dalarn sirkulasi sering mernicu penyembuhan.kali bermigrasi ke tempat-tempat yang sulit dijangkau diotak dan testis. Nilai terapi profilaksis menggunakan me-totreksat intratekal dalam mencegah leukemia susunansaraf pusat (mekanisme utama terjadinya relaps) telah di-

932 / BAB ss2. Leukemia Mielogenosa Kronik tunggal, dalam kombinasi dengan siklofosfarnid dan de- ngan mitoksantron dan deksametason, atau dikombinasiLeukemia mielogenosa kronik (LMK) berasal dari sel pun- dengan rituksimab, suatu antibodi anti-CD2O.ca hematopoietik yang mengalami kelainan kromosom,yakni translokasi sein'rbang antara lengan panjang kro- Terapi antibodi monoklonal dengan sasaran spesifikmosom 9 dan 22, t(9:22), pada 90-95% kasus. Translokasi saat ini mulai bertarnbah banyak digunakan pada LLK,ini menghasilkan ekspresi konstitutif onkoprotein fusi khususnya pada kasus relaps atau refrakter. Alemtuzu-Bcr-Abl dengan berat molekul sebesar 210 kDa. Gejala mab merupakan antibodi monoklonal terhumanisasi yangkiinis dan pe4alanan penyakit berkaitan dengan hitung diaralrkan terhadap antigen CD52 dan disetujui penggu-sel darah putih dan laju peningkatannya. Kebanyakan naannya pada LLK yang refrakter terhadap terapi agenpasien dengan hitung sel darah putih di atas 50.000/pL pengalkilasi atau fludarabin. Angka responsnya mencapaiharus diobati. Tujuan terapi adalah mer-rgurangi jumlallgranulosit ke jumlah normal, untuk rnenir-rgkatkan kadar 30-35%, dengan tercapainya stabilisasi penyakit pada 30o/ohemoglobin ke kadar normal, dan untuk meredakan ge- pdsien lainnya. Rituksimab merupakan antibodi anti-CD20jala terkait-penyakit. Terjadi perubahan signifikan dalam yang juga telah terbukti memiliki aktivitas klinis pada ke-tatalaksana penyakit ini. Baru-baru ini, imatinib, yang adaan ini. Antibodi kimerik ini tampaknya rneningkatkanmerupakan penghambat transduksi sinyal, disetujui peng- efek antitumor kemoterapi sitotoksik, dan juga efektif padagunaannya sebagai terapi lini-pertan'ra pada penderitaLMK fase kronik yang belum pernah diobati. Pengguna- keadaan ketika terjadinya resistensi terhadap kemoterapi.an irnatinib juga direkomendasikan pada penderita fasekronik yang gagal diterapi dengan interferon-cr. Hampir LIMFOMAsemua pasien yang diterapi dengan imatinib menunjukkan 7. Penyakit Hodgkinrespons hematologis komplet, dan sampai 40-50y\" pasienakan menunjukkan respons sitogenetik yang komplet. Terapi penyakit Hodgkin telah menjalani evolusi yang dramatis selama 30 tahun terakhir ini. Penyakit HodgkinDosis yang biasanya digunakan untuk penyakit fase saat ini dikenal sebagai neoplasma sel B; pada keadaankronik adalah 400 mg/hari, dan keuntungan obat ini ini, terdapat sel maligna Reed-Stemberg yang mengubahadalah bahwa pemberiarrnya dilakukan per oral. Seperti susunan gen VH. Selain iLu, genom virus Epstein-Barr telah diidentifikasi pada 80% spesimen tumor.telah dijelaskan sebelumnya, obat ini ditoleransi dengan Evaluasi staging yang menyeluruh diperlukan sebelutrsangat baik dan memiliki efek samping yang relatil kecil.Pilihan terapi lainnya meliputi interferon-c, busulfaru suatu tencana terapi yang definitif dapat dibuat. Padaagen pengalkilasi oral lainnya, dan hidroksiurea. penderita penyakit stadium I dan IIA, telah terjadi per-3, Leukemia Limfositik Krcnik ubahan yang signifikan pada pendekatan terapi. Awalnya,Penderita leukemia lirnfosihk kronik pLK) stadium dini pasien-pasien ini diterapi dengan terapi radiasi denganmemiliki prognosis yang relatif baik, dan terapi tidakmengubah perjalanan penyakit. Namun, pada keadaan lapang radiasi yang diperluas (extended-fald). Namun, ka- rena adanya efek iangka-panjang dari terapi radiasi, yangpenyakit yang berisiko tinggi atau rnunculrrya gejala ter- mencakup hipotiroidisme dan peningkatan risiko kankerkait penyakit ini, terapi diindikasikan. sekunder dan penyakit arteri koronaria, terapi kombinasi berbagai modalitas dengan kemoterapi kombinasi dalam Klorambusil dan siklofosfarnid merupakan dua agen waktu singkat dan terapi radiasi hanya pada area vangpengalkilasi yang paling banyak digunakan untuk pe-nyakit ini. Klorambusil biasanya diberikan pada dosis e1 terkena, saat ini meniadi pendekatan yag dianjurkan.mg/kg/hari, dengan pemantauan hitung darah secaraketat setiap minggunya. Obat ini sering kali dikombinasi Kemajuan utama bagi penderita penyakit Hodgkin sta-dengan prednisorl meskipun tidak terdapat bukti yang dium III dan IV terjadi dengan lahirnya kemoterapi MOPP (mekloretarnin, vinkristiry prokarbazin, dan prednison)ielas bahwa kombinasi ini menghasilkan angka respons pada tahun 1960-an. Awalnya, regimen ini menghasilkan angka respons kompletyang tinggi-sekitar 8S.90%, denganatau harapan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan angka kesembuhan mencapai 60% pasien. Baru-barupenggunaan klorambusil saja. Siklofosfamid biasanya di- ini, regimen ABVD (doksorubisi4 bleornisin, vinblastin,berikan dalani dosiq 1-2 g/m2 setiap 3-4 minggu. Pada dan dakarbazin) yang mengandung antrasiklin telah ter-sebagian besar kasus, siklofoifamid dikombinasi dengan bukti lebih efektif dan kurang toksik ketimbang MOPP,vinkristin dan prednison (COP)\" atau juga ditambahkan terutama dalam hal insidens sterilitas dan keganasan se-lagi dengan doksorubisin selain otrat-obat tadi (CHOP). kunder. Regimen ini rnenggunakan empat siklus ABVD.Fludarabin, suatu analog nukleosida purirq juga efektif Regimen altematifnya, yang disebut Stanford V, meng- gunakan kemoterapi kombinasi (doksorubisin, vinblastirudalam mengobati LLK. Agen ini dapat diberikan secara mekloretamin, vinkristin, bleomisirU etoposid, dan predni- son) selama 12 minggu, yang diikuti dengan terapi radiasi.

KEMOTERAPI KANKER I 933 Dengan semua regimen ini, lebih dari 80% penderita menggunakan kombinasi agen pengalkilasi melfalan danpenyakit Hodgkin tahap lanjut (tahap III dan IV) yang prednison (protokol MP) tetap menjadi regimen standar. Sekitar 40% pasien berespons terhadap kombinasi MP, dansebelumnya tidak diobati diharapkan akan mencapai retnisi median remisi yang tercapai adalah sekitar 2-2,5 tahun'komplef dengan hilangnya semua gejala yang terkait- Meskipun sejumlah penelitian telah mempelajari efikasipenyakit dan temuan objaktif adanya penyakit itu sendiri. berbagai kombinasi agen pengalkilasi multipel, tidak adaSekitar 50-60% penderita penyakit Hodgkin mengalami dari regimen ini yang terbukti lebih baik daripada MP.kesembuhan dari penyakit mereka. Melfalan dan agen pengalkilasi lailnya tidak boleh2, Limfoma Non-Hodgkin digunakan pada pasien yang dipertimbangkan menjadiSelama 25 tahun terakhir, terjadi peningkatan insidens lim- kandidat untuk mendapat terapi dosis-tinggi dengan trans-foma non-Hodgkin yang dramatis. Penyakit ini termasuk plantasi sel.punca karena terapi sebelumnya akan meme-penyakit heterogenik, dan ciri klirris berbagai jenis limforna ngaruhi keberhasilan pemanenan sel punca. Pada keadaannon-Hodgkin terkait dengan garnbaran histopatologik yang ini, kombinasi nonalkilator vinkristiry doksorubisin, danmendasari dan perluasan penyakit. Pada umumnya, lirn-foma nodular (atau folikular) memiliki prognosis yang jauh deksametason (VAD) telah digunakan.lebih baik, dengan median harapan hidup mencapai 7 tahun,dibandingkan dengan limfoma difus, yang memiliki median Talidomid saat ini merupakan agen yang telah jelasharapan hidup sekitar 1-2 tahun. kegunaannya dalarn mengobati penyakit yang refrakter Kemoterapi kombinasi menjadi standar terapi bagi atau relaps, dan sekitar 30% pasien akan mencapaipe4derita limfoma non-Hodgkin difus. Regimen CHOP respons dengan terapi ini. Baru-baru ini, talidomid telah(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, dan prednison)yang mengandung antrasiklin dianggap sebagai terapi digunakan dalam kombinasi dengan deksametason, daninisial terbaik. Uji klinis fase III membuktikan bahwa kom- tercapai angka respons sebesar 65%. Saat ini, penelitianbinasi CHOP dengan antibodi monoklonal anti-CD2O ri- sedang dilakukan unfuk rnembandingkan secara langsungtuximab, rnenghasilkan peningkatan pada angka respons, antara VAD dan kombinasi talidomid dan deksametason.kesintasan bebas-penyakit, dan harapan hidup secara Pada beberapa pasiery terutama yang memiliki responsumum dibandingkan dengan kemoterapi CItrOP saja. kinerja buruk, deksametason dosis-tunggal yang diberikan setiap minggunya efektif meredakan gejala. Bortezomib, Lirnfoma folikular nodular merupakan tumor indolenberderajat-rendah yang cenderung dijumpai pada tahap suatu penghambat proteosom, baru-baru ini disetujuilanjut dan biasanya terbatas pada kelenjar getah bening,sumsum tulang, dan limpa. Bentuk limfoma non-Hodgkin penggunaannya pada mieloma multipel yang relaps atauini, ketika diiumpai pada tahap lanjut, dianggap tidak refrakter. Agen ini dianggap memunculkan efek sitotok-.dapat disembuhkan, dan terapinya umumnya paliatif. siknya melalui inhibisi jalur penyampaian sinyal NF-rB,Hingga saat ini, tidak ada bukti bahwa terapi segera de- dan upaya lebih lanjut dipusatkan pada pengembanganngan menggunakan. kombinasi kemoterapi lebih berrnan- agen ini dalam regimen kombinasi.faat secara klinis daripada pengamatan )nang ketat dan\"penantian waspada ftoatchful uaiting)\" disertai inisiasi KANKER PAYUDARAkemoterapi sewaktu timbul gejala perryakit. 1. Penyakit Stadium I & Stadium IlMIELOMA MULTIPEL Tatalaksana kanker payudara primer telah mengalamiKeganasan sel plasma ini merupakan salah safu model evolusi yang nyata akibat besarnya uPaya yang dilaku- kan pada diagnosis dini (melalui penyuluhan tentang penyakit neoplastik pada manusia karena berasal dari pemeriksaan payudara sendiri serta pemanfaatan pusat- satu sel funas tumor. I-ebih lanjut, sel tumor menghasilkan pusat deteksi kanker) serh penerapan modalitas gatrung- protein penanda (imunoglobulh mieloma) yang me- an yang mengikutsertakan kernoterapi sistemis sebagai mungkinkan penghitungan total kandungan sel tumor dalam tubuh. Mieloma multipel terutama melibatkan sum- adjuvan terhadap terapi pernbedahan dan radiasi- Perem- sum tulang dan tulang, menyebatrkan nyeri tulang, lesi litik, fraktur tulang, dan anemia, serta peningkatan kepe' puan penderita penyakit tahap I (turnor primer kecil kaan terhadap infeksi. disertai hasil diseksi kelenjar getah bening negatif yang Sebagian besar penderita mielorna multipel menun- negati$ saat ini hanya diterapi dengan pembedahan, dan jukkan gejala pada waktu diagr-rosis awal dan memerlu- angka kesembuhannya sebesar 80%. kan terapi dengan kemoterapi sitotoksik. Terapi dengan Perempuan dengan penyakit yang nodusnya positif me- miliki risiko rekurensi lokal dan sisbemis yang tinggl ladi, status kelenjar getah bening secara langsung mengindikasi- kan risiko adanya mikrometastasis jauh yang tersembunyi' Pada keadaan ini, prenggunaan kemotempi sistemis adjuvan pascaoperasi dengan enam siklus siklofosfami{ metotreksat, dan fluorourasil (protokol CN4F) atau fluorourasil dokso

934 / BAB ss kedu4nya menghasilkan angka respons umum sebesar 4O-50?/\", dengan angka respons komplet hanya sebesar 10-rubisiry dan siklofosfamid (FAC) terbukti secara signifikan 20%. Kanker payudara yang mengekspresikan reseptormenurunkan angka relaps dan memperpanjang ketahanan estrogen (ER) atau reseptor progesteron (PR) tetap me-hidup. Regrmen altematif dengan manfaat klinis yang setara miliki sensitivitas hormonal intrinsik payudara normal-meliputi empat siklus doksorubisin dan siklofosfamid serta termasuk respons tumbuh akibat rangsangan hormon ovarium, kelenjar adrenal, dan hipofisis. Pasien yang me-enam siklus fluorourasif epirubisin, dan siklofosfamid nunjukkan perbaikan dengan prosedur ablasi hormonal(FEC). Setiap regimen kemoterapi ini memberikan manfaat juga berespons terhadap penambahan tamoksifen. Peng-bagi perempuan penderita kanker payudara stadium II hambat aromatase anastrozol dan letrozol saat ini dise- tujui sebagai terapi lini-pertama pada perempuan pen-dengan satu sampai tiga kelenjar getah bening yang terlibat. derita kanker payudara tahap lanjut dengan tumor yangPerempuan dengan empat nodus atau lebih yang terlibat positif memiliki reseptor hormon. Selain itu, agen initidak terlalu mendapat manfaat dari kemoterapi adjuvan. dan eksemestan disetujui sebagai terapi lini kedua yangAnalisis jangka-panjang dengan jelas menunjukkan aclanya diberikan setelah terapi dengan tamoksifen.peningkatan angka harapan hidup pada perempu.rn pra-menopause dengan nodus-positif yang diobati secara agre- Pasien dengan keterlibatan organ visera yang signifi- kan, seperti paru, hati, atau otak, serta pasien dengan pe-sif dengan menggunakan kemoterapi kombinasi multi- nyakit yang memburuk dengan cepat jarang memperolehagen. Hasil awal yang didapat dari tiga uji klinis teracak manfaat dari berbagai manuver hormor-ral, dan kemoterapimenunjukkan bahwa penambah'iur trasfuzumab, suatu sistemis inisial diindikasikan pada kasus-kasus seperti ini. Bagi 25-30% pasien kanker payudara yang tumornyaantibodi monoklonal yang diarahkan ke reseptor HER-2/ mengekspresikan reseptor HER-2/ neu.pada permukaanneu, pada kemoterapi yang mengandung antrasiklin dan selnya, antibodi monoklonal terhumanisasi anti-HER-2/taksan menguntungkan perempuan penderita kanker payu- neu, yakni trastuzumab, tersedia untuk penggunaan tera-dara dengan ekspresi berlebih HER-2 dalam hal periode peutik baik secara tersendiri maupun dalam kombinasibebas-penyakit dan kesintasan (ketahanan hidup) secara derrgan kemoterapi sitotoksik.keseluruhan. Kemoterapi Sistemis Kanker payudara merupakan neoplasma pertama Sekitar 50-60% pasien dengan penyakit metastatik beres-yang terbukti responsif terhadap manipulasi hormonal. pons terhadap kemoterapi inisial. Terdapat banyak agenTamoksifen bermanfaat pada perempuan pascameno- antikanker yang memiliki aktivitas terhadap penyakitpause ketika digunakan sendiri atau.dikombinasi dengan ini, seperti golongan antrasiklin (doksorubisin, mitoksan-kemoterapi sitotoksik. Rekomendasi yang saat ini berlaku tron, dan epirubisin), taksan (dosetaksel, paklitaksel, danadalah memberikan terapi kontinu dengan tamoksifen se- paklitaksel terikat-albumin), navelbin, capesitabin/ gem-lama 5 tahun setelah reseksi bedah. Pemanjangan durasi sitabiry siklofosfamid, metotreksat, dan cisplatin. Dokso-terapi tamoksifen tampaknya tidak memberikan manfaat rubisin dan golongan taksan merupakan obat sitotoksikklinis tambahan. Perempuan pascamenopause yang me- yang paling aktif. Kemoterapi kombinasi terbukti memicu lebih banyak remisi dan iemisi yang lebih bertahan lamanyelesaikan 5 tahun terapi tamoksifen tersebut harus pada 50-80% pasien, dan regimen yang mengandungmendapat penghambat aromatase setidaknya selama 2,5 antrasiklin saat ini dianggap sebagai standar perawatantahury meskipun durasi optimalnya tidak diketahui. Saat dalam terapi lini-pertama. Pada kebanyakan regimenini terapi dengan penghambat aromatase selarna 5 tahun kornbinasi, remisi parsial memiliki median durasi sekitarterapi l'rdrmonal dianjurkan pada perempuan yang telah 10 bulan dan remisi komplet berdurasi sekitar 15 bulan. Sayangnya, hanya10-20% pasien mencapai remisi kompletmenyelesaikan terapi tamoksifer-r selama 2-3 tahun. dengan regimer-r-regimen ini, dan seperti telah dijelaskan Hasil beberapa uji teracak pada kanker payudara telah sebelumnya, remisi komplet biasanya tidak bertahan la- ma. Penambahan tamoksifen pada kemoterapi kombinasimenetapkan bahwa kemoterapi adjuvan bagi perempuan hanya memberikan sedikit perbaikan tambahan.pramenopause dan tamoksifen adjuvan bagi perempuanpascamenopause memberi manfaat bagi perempuan yang KANKER PROSTATmenderita kanker payudara stadium I (nodus negatif). Kanker prostat merupakan kanker jenis kedua yang terbukti responsif terhadap manipulasi hormonal. Terapi pilihanMeskipun kelompok pasien ini memiliki risiko rekurensipascabedah yang paling kecil (sekitar 35-50% selama 15tahun), risiko ini dapat diturunkan lebih lanjut denganterapi adjuvan.2. Penyakit Stadium lll & Stadium lVPendekatan terhadap perempuan penderita kanker payu-dara tahap lanjut tetap menjadi masalah yang besar ka-rena pilihan terapi yang ada saat ini hanya bersi{at paliatif.Kemoterapi kombinasi, terapi enclokrin, atau kombinasi

KEMOTERAPI KANKER / 935bagi penderita kanker prostat tahap lanjut adalah eliminasi leukovorin, atau dengan capesitabin oral dan umumnyaproduksi testosteron oleh testis atau melalui kastrasi secara diobati selama 6-8 bulan pascareseksi bedah. Terapi de-bedah atau kimiawi. Orkiektomi bilateral atau terapi estrogen ngan regimen kombinasi ini menurunkan angka rekurensidalam benhrk dietilstilbestrol awalnya digunakan sebagai pascabedah sebesar 35% pada pasien-pasien ini dan jelas-terapi lini-pertama. Namury saat ini, penggunaan agonis jelas meningkatkankesintasanumum pasien jika dibanding-LHRH-termasuk agonis goserelin dan leuprolid, baik se-cara tersendiri maupun kombinasi dengan antiandrogen kan dengan pembedahan saja. Pada penderita karsinoma(misalrrya, flutamid, bicalutamid, atau nilutamid)-telah rektal, terapi adjuvan bedah dengan infus 5-FU intravenamenjadi pendekatan yang dianjurkan. Tampaknya blokadeandrogen total dengan menggunakan kombinasi agonis secara kontinu beserta radiasi panggul memberikan per-LHRH dan agen antiandrogen tidak memberikan manfaat baikan penyakit yang signifikan, rneskipun kecil, dalamdalam hal kesintasan jika dibandingkan dengan terapi agen- hal keadaan bebas-penyakit dan kesintasan umum.tunggal. Terapi hormonal mengurangi berbagai gejala-terutama nyeri tulang- pada 70-80% pasien dan menyebab- Sebagai suatu agen funggal, penghambat topoisome-kan penurunan bermakna kadar antigen spesifik-prostat(tlSA), yang sekarang sudah banyak diterima sebagai penan- rase I irinotekan awalnya disetujui sebagai terapi lini-keduada substitusi untuk respons terapi kanker prostat. Meskipunmanipulasi hormonal inisial dapat mengendalikan gejala pada pasien yang tidak lagi berespons terhadap kemoterapihitrggu mencapai 2 tahun, pasien biasanya datang denganpenyakit yang makin memburuk. Terapi hormonal lini- berbasis 5-FU. Kombinasi irinotekan, s-FU, dan leukovorinkedua meliputi aminoglutetimid plus hidrokortison, agenantijamur ketokonazol plus hidrokortison, atau hidrokortison (protokol IFL), bila diberikan baik secara bolus setiap minggu atau infus setiap dua minggu, ferbukti sangatsaja. bermanfaat secara klinis dalam hal angka respons umum, Sayangnya, hampir semua pasien kanker prostat larnanya waktu hingga terjadi perburukan penyakit, dantahap lanjut akhirnya akan menjadi refrakter terhadap kesintasan jika dibandingkan dengan terapi kombinasiterapi hormon. Regimen mitoksantron dan prednison di- 5-FU dan leukovorin saja. Regimen ini sekarang dise-setujui pada pasien dengan kanker prostat yang refrakter tujui untuk digunakan sebagai terapi lini-pertama' Peng-terhadap hormon karena regimen ini menrberikan pa- gunaan oksaliplatin dalam kombinasi dengan pernberian infus S-FU dan leukovorin (regimen FOLFOX) setiap dualiasi yang efektif bagi pasien yang menderita nyeri tulanghebat. Estramustin merupakan agen antimikrotubulus minggu juga disetujui sebagai terapi lini pertama. Ujitunggal yang menghasilkan angka respons mendekati klinis terbaru menunjukkan bahwa FOLFOX yang di-20%. Namury ketika digunakan dalam kombinasi denganetoposid maupun golongan taksan seperti dosetaksel atau kombinasi dengan antibodi anti-VEGF bevacizumab ataupaklitaksel, angka responsnya menjadi berlipat ganda dengan antibodi anti-EGFR cebuksimab sangat mening-hingga mencapai 40-50%. Kombinasi dosetaksel dan katkan angka respons tanpa disertai perburukan toksisitasprednison baru-baru ini terbukti memberikan manfaat yang biasanya dijumpai pada pemberian kemoterapi.terhadap kesintasan jika dibandingkan dengan regimen Insidens kanker lambung, kanker esofagus, dan kankermitoksantron-prednison, dan kombinasi tersebut saat ini pankreas jauh lebih rendah ketimbang kanker kolo-menjadi standar perawatan kanker prostat yang refrakter rektal, tetapi keganasan-keganasan ini tampaknya lebih terhadap hormon. agresif. Pada kebanyakan kasus, berbagai keganasan ter- sebut tidak dapat direseksi melalui pembedahan secaraKANKER GASTROINTESTINAL menyeluruh karena kebanyakan pasien datang dengan penyakit Iokal yang sudah memasuki tahap lanjut atauKanker kolorektal merupakan jenis keganasan gastro- intestinal yang paling sering dijumpai. Sekitar 145.000 penyakit yang bermetastasis di awal diagnosis mereka' kasus baru didiagnosis setiap tahunnya di AS; di seluruh dunia, hampir satu juta kasus terdiagnosis tiap tahunnya' Kemoterapi berbasis 5-FU merupakan pendekatar-r yang berguna diberikan pada kanker gastroesofagus' Baru-baru Pada waktu pasien datang pertama kali, hanya sekitar 40- ini, terjadi pergeseran ke arah penggabungan regimerl ber- 45% kasus yang berpotensi sembuh dengan pembedahan' basis-cisplatin dalam kombinasi dengan irinotekan atau dengan salah satu taksan, yaitu paklitaksel atau dosetak-Pasien yang datang dengan penyakit stadium II risiko- sel. Menurut laporan, angka respons yang dihasilkarurya tinggi dan stadium III merupakan kandidat untuk men- adalah sebesar 40-50%' Selain itu, pendekatan neoadjuvan dengan kombinasi kernoterapi dan terapi radiasi yatrg dapat kemoterapi adjuvan dengan menggunakan regimen dilakukan sebelum pembedahan tampaknya menjanjikan berbasis-oksaliplatin dalam kombinasi dengan 5-FU plus bagi beberapa pasien. Meskipun gemsitabin disetujui un- tuk digunakan sebagai agen tunggal pada kanker pankreas metastatik, angka respons urnumnya kurang dari 1'0%' tanpa adanya respons komplet. Saat ini berbagai upaya besar sedang dilakukan untuk menggabungkan gemsitabin dengan berbagai regimen kombinasi dan untuk menge-

936 / BAB ss disembuhkan melalui pendekatan modalitas kombinasi dengan menggunakan kemoterapi dan terapi radiasi.tahui agen-agen baru yang menargetkan jalur transduksisinyal yang dianggap berperan penting pada pertum- KANKER OVARIUMbuhan kanker pankreas. Salah satu agen yang memilikiciri seperti demikian adalah penghambat molekul kecil Pada sebagian besar pasien, kanker ini tetap asimtomatikerlotinib, yang menargetkar-r tirosin kinase terkait-EcFR. dan hanya menunjukka4 gejala setelah bermetastasisPenggunaan agen tersebut baru-baru ini disetujui dalam ke rongga peritoneum. Pada stadium ini, pasien biasa-kombinasi dengan gemsitabin pada kanker pankreas lokal nya datang dengan asites maligna. Stadium kanker initahap lanjut atau metastatik. perlu ditentukan secara tepat dengan menggunakan laparoskopi, ultrasound, dan pemindaian CT. PenderitaKANKER PARU dalam stadium I tampaknya mendapat man-faat dariKanker paru dapat dibagi menjadi dua subtipe histo-patologik utama, yakni bukan-sel kecil (non-small cell) dan radioterapi urhole-abdomen dan mungkin mendapat man- faat tambahan dari kemoterapi kombinasi dengan cisplatinsel kecil (small cell). Kanker paru bukan-sel kecil (non-small dan siklofosfamid.czII lung curcer, NSCLC) merupakan sekitar 75-80% darisemua kasus kanker paru, dan terdiri atas adenokarsino- Kernoterapi kombinasi merupakan pendekatan standarma, kanker sel skuamosa, dan kanker sel besar, sernentara pada penyakit stadium III dan stadium IV. Berbagai ujikanker paru sel keal (anall cell lung carcinoma, SCLC)merupakan 20-25% sisanya. Ketika NSCLC didiagnosis klinis teracak menunjukkan bahwa kombinasi paklitakselpada stadiuim lanjut disertai metastasis, prognosisnya dan cisplatin menunjukkan manfaat terhadap kesintasansangatlah buruk, dengan median kesintasan sekitar 8 jika dibandingkan dengan kombinasi standar cisplatin se- belumnya plus siklofosfamid. Saat ini, karboplatin plusbulan. |elas bahwa pencegahan (terutama dengan tidak paklitaksel telah menjadi terapi pilihan. Pada pasien yang datang dengan penyakit yang rekuren, penghambat topo-merokok) dan deteksi dini tetap menjadi alat kendaliutama. Bila didiagnosis pada tahap dini, reseksi bedah isomerase I topotekan, agen pengalkilasi altretamirt dandapat menyembuhkan pasien. Lebih lanjut, penelitian ter- doksorubisin liposomal digunakan sebagai monoterapi agen tunggal.kini menunjukkan bahwa kemoterapi adjuvan berbasis-platinum memberikan manfaat klinis pada penderita pe- KANKER TESTISnyakit stadium IB, tr, dan IIIA yang patologis. Namurl Pengenalan kemoterapi kombinasi berbasis-plafinum me-pada kebanyakan kasus, telah terjadi metastasis jauh pada nimbulkan perubahan yang besar pada terapi penderitawakfu diagrosis ditegakkan. Pada keadaan-keadaan ter-tenfu, terapi radiasi dapat ditawarkan unfuk rneredakan kanker testis tahap lanjut. Saat ini, kernoterapi dianjur-nyeri, obstruksi jalan napas, atau perdarahan dan untuk kan pada penderita seminoma dan penyakit seminoma-mengotrati pasien dengan status kinerja (performance status) tosa stadium IIC atau stadium III. Lebih dari %)% Pasienyang tidak memungkinkannya mendapat terapi agresif. berespons terhadap kemoterapi da4 bergantung pada Penderita penyakit tahap lanjut umumnya dianjurkan perluasan dan derajat keparahan penyakit, tercapai remisimendapat kernoterapi sistemis paliatif. Saat ini, pada pa- komplet padaTUSO% pasien. I-ebih dari 50% pasien yangsien yang memiliki status kinerja baik dan penderita yang mencapai remisi komplet mengalami kesembuhan denganhistologi kankernya nonskuamosa, pilihan terapinya ada- kemoterapi. Pada pasien dengan penyakitberisiko rendah,lah kombinasi antibodi anti-VEGF bevacizumab dengankarboplatin dan paklitaksel. Pasien yang trukan merupakan tiga siklus cisplatin, etoposid, dan bleomisin (protokolkandidat untuk mendapat terapi bevacizumab dianjurkanmendapat regimen kemoterapi berbasis-platinum, meski- PEB) atau ernpat siklus cisplatin dan etoposid memberikanpun regimen non-platinum juga dapat digunakan sebagai hasil yang hampir sarna. Pada penderita yang berisiko-altematif. tinggi, kombinasi cisplatin, etoposid, dan ifosfamid dapat digumkan, begitu juga dengan etoposid dan bleomisin Kanker pam sel kecil merupakan bentuk kanker paru bersarna cisplatin dosis-tinggi.yang paling agresif, dan sangat ser'lsitif terhadap regi-men kornbinasi berbasis-platinum, termasuk cisplatin dan MELANOMA MALIGNAetoposid atau cisplatin dan irinotekan. Penghambat topo-isomerase tr irinotekan digunakan sebagai rnonoterapi lini Setelah bermetastasis, rnelanoma maligna menjadi salahkedua pada pasien yang gagal diterapi dengan regimen satu neoplasma )'ang paling sulit diotrati karena meru-berbasis-platinurn. Ketika didiagnosis pada suatu shdium pakan neoplasma yang relatif resisten terhadap obat Da-yang sebelum menyebar luas, penyakit ini berpotensi dapat karbazin, temozolamid, dan cisplatin merupakan agen- agen sitotoksik yang paling aktif untuk penyakit ini.

Agen biologis, termasuk interferon-a dan interleukin-2 KEMOTERAPI KANKER I 937(IL-2), mungkin memiliki aktivitas yang lebih besar dari-pada agen antikanker yang lama, dan terapi dengan IL-2 siklofosfamid dianjurkan pada penyakit berisiko sedangdosis-tinggi telah menimbulkan kesembuhan pada seke- hingga tinggi.lompo( kecil pasien. Beberapa studi klinis secara aktifsedang meneliti kombinasi terapi biologis dengan kom- KEGANASAN SEKUNDER DAN KEMOTERAPI KANKERbinasi kemoterapi, yang saat ini dinamakan regimen Tirnbulnya keganasan sekunder merupakan komplikasibiokemoterapi. Sampai sejauh ini, angka respons umum lanjut beberapa jenis kemoterapi kanker. Keganasandan angka respons komplet yang dihasilkan oleh regimen sekunder yang paling sering dijumpai adalah leukemia mielogenik akut (LMA). Agen pengalkilasi, prokarbazirybiokemoterapi tampak jauh lebih tinggi jika dibanding- etoposid, dan radiasi pengion dianggap bersifat leukemo-kan dengan kemoterapi saja. Sayangnya, toksisitas akibat genik. LMA telah diamati terjadi pada hingga 15% pen-terapi ini tampaknya juga meningkat. Pendekatan ini derita penyakit Hodgkin yang mendapat radioterapi plus kemoterapi MOPP dan pada penderita mieloma rnultipefmasih bersifat investigasional sehingga memerlukan studi karsinoma ovarium, atau karsinoma payudara yang di- obati dengan rnelfalan. Risiko LMA diamati meningkatlebih lanjut untuk menentukan apakah pendekatan ini setelah 2-4 tahun sejak kemoterapi dimulai dan rnencapaimeningka tkan kesintasan pasien. puncaknya pada 5 dan 9 tahun. Dengan membaiknya efi- kasi klinis berbagai macam regimen kemoterapi kombinasiKANKER OTAK yang menyebabkan peningkatan angka harapan hidup, dan pada beberapa kasus kesemtruhan penuh dari kanker,Efikasi kemoterapi pada terapi glioma maligna masih ter- masalah mengenai bagaimana kanker kedua dapat me-batas. Umumnya, golongan nitrosourea, karena kemam- mengaruhi kesintasan jangka-pariiang semakin pentingpuannya untuk melintasi sawar darah-otak, menjadi agen untuk dipikirkan. Sudah terdapat bukti yang menunjuk- kan bahwa beberapa agen pengalkilasi (misalnya, siklo-yang paling aktif pada penyakit ini. Carmustin (BCNU) fosfamid) mungkin kurang bersifat karsinogenik ketim-dapat digunakan sebagai agen tunggal, atau lomustin bang agen pengalkilasi lainnya (misalnya, meHalan). Uji(CCNU) dapat digunakan dalam kombinasi dengan pro- sistematis mengenai karsinogenisitas obat-obat antikankerkarbazin dan vinkristin (regimen PCV). Selain itu, agenalkilasi yang paling baru, yakni temozolamid, aktif ter- pada beberapa *bdel binatang harus dapat menemukanhadap penyakit yang rekuren sehingga disetujui untukindikasi ini. Subtipe histopatologis oligodendroglioma agen-agen yang kurang toksik sehingga dapat mengganti-telah terbukti sangat kemosensitif sehingga regimen PCV kan agen-agen yang lebih karsinogenik dalam regimenmenjadi terapi pilihan pada penyakit ini. kemoterapi.KORIOKARSINOMA Pembaca sebaiknya membaca literatur yang dikeluarkan oleh masing-masing pabrikTumor langka ini timbul dari jaringan trofoblastik janin pembuat obat untuk mengetahui informasidan merupakan kanker metastatik pertama yang disem- terkini.buhkan dengan kemoterapi. Metotreksat tunggal meng-hasilkan regresi lesi metastatik yang komplet, yang me-nimbulkan ti.ggi.yu persentase angka kesembuhan. Saatini, terapi dengan metotreksat atau daktinomisin tunggaldianjurkan untuk penyakit berisiko-rendah, sementararegirnen kombinasi yang intens, seperti metotreksat danleukovorin resane, etoposid, daktinomisiru vinkristin, danREFERENSI Chu E, DeVita VT Jr: Cancer Chentotherapy Dnry Mnnunl 2006, 6't' ed. Jones & Bartlett,2006.Buku & Monograf DeVita VT, Jr, Hellman S, Rosenberg SAl Cmtcer: Principles andAbbruzzesse jL et al: Gastrointestinnl Oncology\" Oxford Univ Press, Practice of Oncolagy, Th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2m3. 2005.Chabner BA\" Longo DL: Cancer Clwnotherapy and Biotherapy: Principles md Practice,4e ed. Lippincoft Williams & Wilkins, Frank DA: SignlTrnnsduction in Cmrcer- Kluwer Academic,2002 Harris JR et al: Diseases of the Breast,3'd ed. Lippincott Williams & 2m6. Wilkins,2004.

938 / BAB ssHoskins Wl, Perez CA, Young RC: Principles and Practice of Rosenberg SA: Pinciples and Practice of tle Biologic Tlwapy of Cancer, Gynecologic Otrcology.4,h ed. Lippincott Williams & Wilkins, 3'd ed. Lippincott Williams & Wilkins,2000. 20M. Artiket & UlasanKantoff PW et al: Prostate Cancer: Principles and Practice. Lippincott Abal M, Andreu JM, Barasoain I: Taxanes: Microtubule and Wifliams & Wilkins, 2001. centrosome targets, and cell cycle dependent mechanisms ofKelsen DP et al: Gastrointestinal Oncology: Principles and practices. action. Curr Cancer Drug Targets 2003;3:193. Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Borst P et al: Mammalian ABC transporters in health and disease. Ann Rev Biochem.200Z7'1. :537 0,Kufe D et al: Holland Frei Cancer Mediche, 7'h ed. BC Decker, Khalil MY, Grandis l& Shin DM: Targeting epidermal growth 2006. factor receptor: Novel therapeutits in the management ofPass HI et a7: Lrtng Cancer: Pitrciples and Practice,3.d ed. Lippincott cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3:367. Williams & Wilkins, 20&1. Skipper HE et al: Implications of biochemical, pharmacologic,Perez CA, Brady LW: Prfuciples and Practice of Rndiatiott Oncology, and toxicologic relationships in the design of optimal therapy. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Cancer Chemother Rep 1970;54:43L.Pizzo PA, Poplack AG: Principles and Practice of Pediatric Ottcology, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD, &Emmanuel T. Akporiaye, PhDAgen yang menekan sistem imun berperan penting dalam ADA AKRONIMmencegah penolakan organ atau jaringan cangkokan ALGdan dalam pengobatan beberapa penyakit yang timbul APC Adenosin deaminase ATG Globulin antilimfositdari kesalahan pengaturan respons imun. Meskipun CD Antigen-presenting cell CSF Globulin antitimositmekanisme kerja pasti agen-agen tersebut masih belun, CTL Cluster of differentiationjelas, pengetahuan tentang elemen dalam sistem imun DC Colony-stimulating factor DTH Limfosit T sitotoksikberguna untuk memahami efek agen tersebut. Agen yang FKBP Sel dendritikrneningkatkan respons imun atau secara selektif n-reng- HAMA Hipersensitivitas tipe lambatubah keseimbangan berbagai macam komponen sistem HLA FK-binding proteinimun juga menjadi penting dalam tata laksana penyakit IFN Human antimouse antibodytertentu, seperti kanker, AIDS, dan penyakit autoimun lGlV Antigen leukosit manusia lL lnterferonatau inflamasi. Jumlah penyakit lain (infeksi, penyakit kar- LFA lmun globulin intravenadiovaskular) yang menjadi calon manipulasi imun juga lnterleukin MAB Leukocyte function-associatedsemakin bertambah. MHC Sel NK ' antigenid#.\"-r,t#*;e.d,,l/-f*u\",#/,*v#i@\"#+q: .-d . ;\"t, ,,s. j*tr''n f .;!:\";;; i6^b. scrD Antibodi monoklonal Major histocompatibil ity complexffi I. ELEMEN SISTEM IMUN TCR Sel natural killer TGF-B Severe combined immunodef iciencyRESPONS IMUN NORMAL TH1, Tn2 TNF diseaseSistem imun telah berevolusi untuk melindungi pejamudari patogen yang menginvasi dan untuk mengeliminasi Reseptor sel Tpenyakit. Pada performa terbaiknya, sistem imun sangat Tra n sf o rm i ng g rowth f acto r-$responsif terhadap patogen yang menginvasi, sambil Sel T helpertipe 1 dan 2tetap mempertahankan kemampuan unfuk mengenali dan Tumor necrosis factortoleran terhadap antigen sendiri. Perlindungan dari infeksidan penyakit disediakan oleh upaya kolaboratif antarasistem imun bawaan dan sistem imun adaptif.Sistem lmun Bawaan nya, bakteri, jamur, parasit) dilakukan oleh komponen biokimiawi seperti lisozim (penghancur dinding sel pep-Sistem imun bawaan merupakan lini pertama pertahanan tidoglikan yang bersifat protektifl dan produk pemecahanterhadap patogen yang menyerang (antigen) dan meliputi ydng berasal dari aktivasi komplemen. Komponen kom-komponen fisik (misalnya, kulit), biokimiawi (misalnya, plernen (Gambar 56-1) meningkatkan kerja fagositosiskomplemen, lisozim, interferon), dan komponen selular makrofag dan neutrofil dengan bekerja sebagai opsonin(sel neutrofil, monosit, makrofag, natural klller [NK], dan (C3b) dan kemoatraktan (C3a, CSa) yang merekrut selnaturalkiller-T INKT]). Kulit atau mukosa yang utuh men- imun ke lokasi inflamasi. Aktivasi komplemen ini nantinyajadi penghalang pertama terhadap infeksi. Ketika peng-halang ini dapat ditembus, penghancuran patogen (misal- 939

940 / BAB s6 Komplemen (CA Lokasi inflamasi--,49C3a, B Lisis bakteri rc56:e6;'.cretl C5a E{ssp!@- @ (MAc) o Bakteri Pelepasan garam, protein, air, dll. ri+\ll'-'\d i.),.j\ Penghancuran bakteri c3b T\"<'7*rO Sel endotelGambar 56-1. Peran komplemen dalam imunitas bawaan. Komplemen tersusun alas sembilan protein (C1-C9)yang terpecah menjadi fragmen-fragmen selama aktivasi. A.'Komponen komplemen (C3a. C5a) menarik fagosit (1)ke lokasi inflamasi (2); di sini, fagosit mengingesti dan mendegradasi patogen (3). 8.'Komponen komplemen C5b.C5, C7. C8, dan C9 bergabung membentuk kompleks penyerang membran (membran attack complex, MAC) yangmelisiskan bakteri dan menghancurkannya. C Komponen komplemen C3b adalah opsonin yang melapisi bakteri(l) dan memfasilitasi ingestinya (2) serta digestinya (3) oleh fagosit.menyebabkan lisis patogen melalui pembentukan kom- Sel natural kilIer (NK) dan natural killer-T (NKT)pleks penyerang membran (membrane attack complex) y*g yang direkrut ke lokasi inflamasi juga berperan terhadapmembuat lubang-lubang di membran dan menyebabkan timbulnya respons bawaan dengan menyekresi interferon- gamma (IFN-fl, yang mengaktifkan makrofag jaringanbocomya komponen selular. dan sel dendritik di lokasi tersebut. Sel NK disebut demi- Selama respons inflamasi yang dipicu oleh infeksi, kian karena mampu mengenali dan menghancurkan selneutrofil dan monosit memasuki jaringan sasaran dari normal yang terinfeksi virus serta sel tumor, tanpa harussirkulasi perifer. Influks selular ini diperantarai oleh pe-lepasan dan kerja sitokin kemoatraktan (misalnya, IL-8 dirangsang terlebih dulu. Aktiwitas ini diatur oleh \"killer[CXCI-BI, mauophage chemotactic protein-l [MCP-l; CCL2],dan maoophage inflammatory protein-l [MIP-1cr; CCL3D cell immunoglobulin-Iike receptors\" KIR), y*g terdapatdari sel endotel dan sel imun yang teraktivasi ftebanyakan pada permukaan sel NK dan spesifik untuk molekulmakrofag jaringan) di lokasi inflamasi. Influks ini dipicu major histocompatibility complex (MHC) kelas l. BiIa sel NKoleh adhesi reseptor per:cnukaan sel pada sel imun dengan mengikat protein MHC kelas 1 (diekspresikan pada semua sel berinti) milik sendiri, KIR menyampaikan sinyal inhi-ligan pada permukaan sel endotel yang teraktivasi. |ika bitorik sehingga mencegah sel NK membunuh sel pejamuperistiwa ini berhasil terjadi, patogen y€tng menyerang yang normal\" Sel tumor atau sel terinfeksi-virus yang ekspresi MHC kelas I-nya telah jauh berkurang tidakkemudian diingesti, didegradasi, dan dielirninasi sehingga mengikat KIR\" sehingga terjadi aktivasi sel NK dan kernu-penyakit dapat dicegah atau dipersingkat du-rasinya.

IMUNOFARMAKOLOGI I 941dian penghancuran sel target. Sel NK membunuh sel targetdengan melepas granula sitotoksik yang memicu kematiansel terprogram. Sel NKT mengekspresikan reseptor sel T serta berbagaireseptor lain yang umum dijumpai pada sel NK. Sel NKTmengenali antigen lipid mikroba yang dipresentasikanoleh satu kelas molekul unik yang menyerupai MHC,yakni CD1, dan terlibat dalam pertahanan pejamu terha-dap agen mikroba, penyakit autoimury dan tumor.Sistem lmun Adaptif Antigen- presenting cellSistem imun adaptif dimobilisasi oleh sinyal dari responsbawaan ketika proses pada sistem imun bawaan tidak Gambar 56-2. Aktivasi sel T oleh antigen-presenting cellmampu mengatasi tsuatu infeksi. Sistem imun adaptifmemiliki sejumlah ciri yang memegang peranan dalam memerlukan pengikatan reseptor sel T oleh komplekskeberhasilannya mengeliminasi patogen. Ciri ini meliputi peptida-MHC (sinyal 1) dan ikatan molekul kostimulatorikkemampuan untuk (1) berespons terhadap berbagai ma- (CD80, CD85) yang terdapat pada sel dendritik ke CD28cam antigen, tiap antigen dengan cara yang spesifik; (2) yang terdapat pada sel T (sinyal 2). Sinyal aktivasi tersebut diperkuat oleh interaksi CD40/CD40L dan ICAM-I/LFA-1.membedakan antara antigen (patogen) asing (\" non-self') Pada respons imun normal, aktivasi sel T diatur oleh CTLA-4 yang berasal dari sel T, yang berikatan dengan CD80 ataudan antigen sendiri (selfi mlhk pejamu; dan (3) berespons CD86 dengan afinitas yang lebih tinggi daripada CD28 danterhadap antigen yang pemah dijumpai menurut cara mengirimkan sinyal inhibitorik ke inti sel T.yang telah dipelajari dengan memulai suatu respons me-mori yang intens. Respons adaptif ini berujung pada di- tas ikatan CTLA-4 yang lebih tinggi terhadap CD80 dan CD86, CTLA-4 menggantikan posisi CD28 sehingga ll:.e-produksinya antibodi, yang merupakan efektor imunitas nimbulkan penekanan aktivasi dan proliferasi sel T. Sifathumoral; dan aktivasi limfosit T, yang merupakan efektor CTLA-4 ini telah dipergunakan sebagai satu strategrimunitas berperantara-sel. untuk mempertahankan respons imun yang diinginkan, Induksi imunitas adaptif spesifik memerlukan peran seperti halnya bentuk r€spons yang melawan terjadinyaserta antigen-presenting cells (APC) profesional, yang kanter. Suatu antibodi rekombinan terhumanisasi yangmeliputi sel dendritik (DC), rnakrofag, dan limfosit B. mengikat CTLA-4 (ipilimumab) mencegah ikatan CTLA-4Sel-sel ini berperan penting dalam induksi respons imun dengan CD80/CD86 sehingga bentuk aktif sel T dapatadapfif karena kemampuannya untuk memfagositosis dipertahankan. Uji vaksin-yang baru saja selesai dila-atau mengendositosis antigen protein, dan secara enzima- kukan-terhadap pasien melanoma metastatik yang men- dapat antibodi anti-CTLA-4 melaporkan adanya responstik mencema antigen tersebut untuk menghasilkan pep- klinis objektif pada beberapa pasien yang mendapattida, yang kemudian ditempelkan ke protein MHC kelas pengobatan. Sayangnya, respons yang menguntungkanI atau kelas II dan \"dipaparkan\" ke reseptor permukaan ini berkaitan dengan timbulrrya toksisitas autoimun pada beberapa pasien sehingga tirnbul kekhawatiran mengenaisel T (TCR) (Gambar 5G2). Sel T CD8 mengenali kompleks pendekatan ini.peptida MHC kelas_ I, sementara sel T CD4 mengenali Lirnfosit T berkembang dan belajar mengenali antigenkompleks peptida MHC kelas II. Setidaknya diperlukan sendiri dan antigen asing di dalam timus. Sel T yang me-dua sinyal untuk mengaktivasi sel T. Sinyal pertama miliki afinitas ikatan yang tinggi terhadap antigen sen-dikirimkan setelah TCR berikatan dengan molekul MHC diri dalam timus mengalami apoptosis (seleksi negatif);terikat-peptida. Pada keadaan tidak adanya sinyal kedua, sementam sel T yang mampu mengenali antigen asingsel T menjadi tidak responsif (anergik) atau mengalami denganadanya molekul MHC milik sendiri dipertahankanapoptosis. Sinyal kedua melibatkan ligasi molekul kosti- dan diperbanyak (seleksi positif) untuk diekspor ke peri-mulatorik (CD40, CD80 fuga dikenal sebagai 8;7-11, dan fer (kelenjar getah bening, Iimpa, jaringan Iimfoid terkait-CDS6 [ juga dikenal sebagai B7-2]) yang terdapat pada mukosa, darah perifer). Di daerah perifer, sel T ini menjadi aktif setelah berjumpa dengan peptida yang dipresentasiantigen-presenting cells terhadap masing-masing ligannya oleh MHC (Gambar 5G2 dan 5G3).(CDtCIL untuk CD40, CD28 untuk CD80 atau CD86).Aktivasi sel T diregulasi melalui lengkung umpan baliknegatif yang melibatkan molekul lain, yang dikenal seba-gai T-lymphocyte-associated antigen 4 (CILAA). SetelahCD28 berikatan'dengan CD80 atau CD86, CTLA4 dalamsitoplasma dimobilisasi ke permukaan sel. Karena afini-

942 / BAB s6 * Bakteri €, teropsontsas.Hl v @\",\"; I Antigen- presenting cell Limfosit T tL-2lFNlTNF.P Kelas/ffi @ *_\J imunoglobulin lgG @w + __-4 ''{* tgA HstI\Tl\td{\"#HB*\-.tt.}'RtJ.{{,li \ lgD Makrofag Sel NK Sel T sitotoksik Sel B Memori @ J:Z..-_6 teraktivasi teraktivasi teraktivasi -*-\4 1(membunuh (membunuh (membunuh Sel Plasma bakteri) sel terinfeksi sel tumor dan virus dan sel terinfeksi sel tumor) virus) lmunitas yang diperantai sel lmunitas humoralGambar 56-3. Skema interaksi selular selama pembentukan respons imun humoral dan respons imunberperantara-sel (lihat teks). Cabang skema yang menerangkan tentang respons imun berperantara-sel melibatkan ingesti dan digesti antigen oleh antigen-presenting ce//s seperti makrofag. Sel TH yangteraktivasi menyekresi lL-2, menyebabkan terjadinya proliferasi dan aktivasi limfosit T sitotoksik,serta subset sel Tr1 dan TH2. Sel THi juga menghasilkan IFN-y dan TNF-p, yang dapat secara langsungmengaktifkan makrofag dan sel NK. Respons humoral terpicu bila limfosit B mengikat antigen melaluiimunoglobulin pada permukaannya; limfosit B tersebut kemudian diinduksi oleh lL-4 dan lL-5 yangdisekresi oleh TH2 sehingga berproliferasi serta berdiferensiasi menjadi sel memori dan sel plasma yangmenyekresi antibodi. Sitokin regulatoris, seperti IFN-y dan lL-'10, masing-masing mengurangi respons TH2dan Ts1.

Penelitian menggunakan klon sel T murin menunjuk- IMUNOFARMAKOLOGI I 943kan adanya dua subset limfosit T helper (Tu1 dan TH2)berdasarkan sitokin yang disekresi oleh keduanya setelah ulang gen imunoglobulin; bagi kedua jenis sel tersebut,teraktivasi. Batasan ini tidak begitu jelas pada manusia. penentuan ini teryadi sebelum adanya pertemuan dengan antigen. Saat bertemu dengan antigen, sel B yang mafurSubset Tu1 secara khas menghasilkan interferon-y (IFN-y), mengikat antigen, menginternalisasi dan melnrosesnya,interleukin-2 (IL-2), dan tumor necrosis factor-B (TNF-P) serta mempresentasikan peptida hasil olahan dalam ke-dan metricu imunitas berperantara sel melalui aktivasi adaan terikat pada MHC kelas II atau sel helper CD4, yangmakrofag, sel T sitotoksik (CTL), dan sel NK. Subset Ts2 pada gilirannya akan menyekresi IL-4 dan IL-5. Interleukinmenghasilkan lL-4, lL-s, IL-6, dan IL-10 (dan terkadang ini merangsang proliferasi dan diferensiasi sel B menjadiIL-13), yang memicu proliferasi dan diferensiasi sel B sel B memori dan sel plasma yang menyekresi antibodi. Respons antibodi primer sebagian besar terdiri atas imu-menjadi sel plasma yang menyekresi antibodi. IL-10 yang noglobulin kelas IgM. Stimulasi antigenik yang terjadidihasilkan oleh sel Tu2 menghambat produksi sitokin sel berikutnya menyebabkan respons \"booster\" yang hebat,Tu1 melalui penurunan ekspresi MHC oleh APC. Sebalik- disertai dengan perubahan kelas sehingga menghasilkan antibodi IgG, IgA, dan IgE dengan berbagai fungsi efektornya, IFN-y yang dihasilkan oleh sel Tu1 menghambat pro- yang berbeda (Gambar 56-3). Berbagai antibodi ini jugaliferasi sel Tu2 (Gambar 56-3). Meskipun kedua subset mengalami maturasi afinitas sehingga memungkinkantersebut telah dapat dideskripsikan dengan baik secara anLibodi tersebut untuk berikatan lebih efektif denganin vitro, sifat tantangan antigenik yang memunculkan fe- antigen. Dengan berjalarurya waktu, hal ini menyebabkannotip TH1 atau Tn2 tidaklah terlalu jelas. Bakteri ekstrasel eliminasi mikroorganisme yang lebih cepat pada infeksi berikutrya. Antibodi memperantarai fungsi fagosit denganbiasanya mendorong produksi sitokin Tu2, yang berujung bekerja sebagai opsonin untuk meningkatkan fagositosis dan sitotoksisitas selular serta dengan mengaktifkanpada dihasilkannya antibodi opsonik atau netralisasi. komplemen untuk mernunculkan respons inflarnasi dan menginduksi lisis bakteri (Gambar 56-4).Sbbaliknya, organisme intrasel (misalnya, mikobakteria)mendukung produksi sitokin Tn1, sehingga menyebab- RESPONS IMUN ABNORMALkan terjadinya aktivasi sel efektor seperti makrofag. Telah Meskipun respons imun yang berfungsi normal dapatditemukan adanya suatu subset sel T lainnya yang belum dengan sukses menetralisasi toksin, menginaktifkanterlalu jelas dideskripsikan (TH3); subset ini menghasilkan virus, menghancurkan sel yang mengalami transforrnasi, dan mengelirninasi patogery respons yang tidak tepattransforming growth factor-B GGF-B), yang fungsinya meli-pufi pengurangan proliferasi dan diferensiasi limfosit T. dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang luas (hiper- Limfosit T CD8 mengenali berbagai peptida yang di- sensitivitas) atau reaktivitas terhadap antigen sendiriproses secara endogen dan yang dipresentasikan oleh sel (autoimunitas); sebaliknya, gangguan reaktivitas terhadapyang terinfeksi virus atau sel tumor. Peptida ini biasanya target yang sesungguhnya (imunodefisiensi) dapat terjadiberupa fragmen-fragmen berisi sembilan asam amino dan merusak mekanisme pertahanan esensial.yang berasal dari antigen protein tumor atau virus di Hipersensitivitasdalam sitoplasma dan ditempelkan ke molekul MHC Hipersensitivitas dapat diklasifikasikan sebagai hipersen-kelas I (Gambar 56-2) dalam retikulum endoplasma. sitivitas berperantara-antibodi atau berpelantara-sel. TigaSebaliknya, molekul MHC kelas 'II mempresentasikan jenis hipersensitivitas yang ada diperantarai antibodi (tipe I-III), sementara hipersensitivitas keempat diperantaraipeptida (biasanya \"1L-22 asam amino) yang berasal dari oleh sel (tipe IV). Hipersensitivitas terjadi dalam dua fase:patogen ekstrasel (eksogenus) ke sel T helper CD4 Pada fase sensitisasi dan fase efektor. Sensitisasi timbul pada pajanan awal antigen; fase efektor melibatkan rnemoribeberapa keadaan, antigen eksogenus, setelah ingesti oleh imunologik dan menyebabkan terjadirrya patologi padaAPC, dapat dipresentasikan pada molekul MHC kelas I jaringan saat terpajan antigen yang sama berikutnya.ke sel T CD8. Fenomena ini disebut sebagai \"presentasi A. HrpenserusrrlvlrAs Secennsilang\" dan dianggap bermanfaat mengl-rasilkan respons Hipersensitivitas segera, atau tipe I, adalah hipersensiti-imun yang efektif terhadap sel pejamu yang terinfeksi dantidak mampu menstimulasi limfosit T. Saat diaktivasi, sel fitas yang diperantarai oleh IgE; dengan gejala yang biasa- nya timbul dalam hitungan menit setelah pasien terpajanT CD8 menginduksi kematian sel target melalui enzim antigen.granul litik (\"granzim\"), perforin, dan jalur apoptosis Fas-Fas ligan (Fas-FasL). Limfosit B mengalami seleksi dalam sumsum tulang,dan selama tahap ini, limfosit B yang reaktif terhadapantigen sendiri secara klonal didelesi, sementara klon selB yang spesifik untuk antigen asing dipertahankan dandiperbanyak. Daftar spesifisitas antigen oleh sel T secaragenetik ditentukan dan berasal dari pengataran genreseptorsel T, sementara spesifisitas sel. B berasal dari penataan-

944 I BAB s6 A 'o*o=-q Daerah penentu Dikaearathan Daerah afinitas antigen engsel (complementarity- determining region, cDR) ,t ctc Daerah Fc art\,Reseptor F6 ,/ Y fxd9 \'A' Opsonisasi I Aktivasi Makrofag I komplemen l-d* M#r; }oq @ baKeriGambar 56-4. Antibodi memiliki berbagai fungsi. Antibodi prototipikal terdiri .t\"t Or\" rantai berat (H) dandua rantai ringan (L), tiap rantai tersebut terbagi menjadi daerah konstan (C., C\") dan daerah variabel (V'Vr). Struktur ini disatukan oleh jembatan-jembatan disulfida antar-rantai dan inter-rantai. A.'Daerah penentuafinitas (complementarity-determining region, CDR) yang terdapat dalam bagian ikatan antigen di antibodimengikat penentu antigenik (epitop) dengan cara seperti lubang dan anak kunci (lock and key).8; Kompleksantigen-antibodi mengaktifkan komplemen untuk menghasilkan komponen komplemen terpisah yangmenyeb'abkan lisis bakteri. C.'Bagian Fc di antibodi berikatan dengan reseptor Fc yang terdapat pada fagosit(misalnya, makrofag, neutrofil) dan memfasilitasi ambilan bakteri (opsonisasi).1. Tipe l-Hipersensitivitas tipe I terjadi akibat pertautan sengatan serangga, ingesti makanan-makanan tertenfu,silang IgE yang terikat-membran pada basofil darah atau hipersensitiwitas obat) memerlukan penangananatau sel mast jaringan oleh antigen. Pertautan silang ini medis segera.menyebabkan sel mengalanri degranulasi dan melepaskan 2 Tipe Il-Hipersensitivitas tipe II terjadi akibat pem-beberapa zat seperti histamin, leukotrieru dan faktorkemotaktik eosinofil, yang memicu anafilaksis, asma, bentukan kompleks antigen-antibodi antara antigendemam hay, atau urtikaria ftiduran) pada individu yang asing dan imunoglobulin igG atau IgM. Salah satu contohterkena (Garnbar 5G5). Reaksi hipersensitivitas tipe I jenis hipersensitivitas ini adalah reaksi kansfusi darahyang berat, seperti anafilaksis sistemik (misalnya, akibat yang dapat terjadi jika darah tidak dicocok-silang (cross- matched) dengan benar. Antibodi yang telah terbentuk se-

IMUNOFARMAKOLOGI I 945Fase sensitisasi Fase efektorSel plasma pensekresi lgE Alergen berikatan-silang dengan lgElgE spesifik terhadap alergen pada sel mast {atau basofil) dan memicu degranulasi serta pelepasan mediator farmakologik.Mediator Efek Gejala klinis Histamin Kontraksi otot polos Serotonin Vasodilatasi $.\" Leukotrien Pvenainsgkkautalnarpermeab+ilitas Prostaglandin + Agregasi trombosit Demam hay Bradikinin Ruam kulit Protease Aktivasi komplemen Anafilaksis lokal Faktor kemotaKik eosinofil Anafilaksis sistemik Sekresi mukus Faktor kemotaktik neutrofi IGambar 56-5. Mekanisme hipersensitivitas tipe l. Pajanan awal ke alergen (fase sensitisasi)menyebabkan diproduksinya lgE oleh sel plasma yang berbeda dengan sel B yang spesifikterhadap alergen (tidakditunjukkan). lgE yang disekresi mengikat reseptor spesifik lgE (FceR)yang terdapat pada basofil darah dan sel mastjaringan. Pajanan ulang antigen menyebabkanpertautan-silang lgE terikat-membran (fase efektor). Pertautan-silang ini menyebabkandegranulasi granula sitoplasmik dan pelepasan mediator yang memicu vasodilatasi, kontraksiotot polos, dan meningkatkan permeabilitas vaskular. Efek ini menyebabkan timbulnya gejalaklinik yang khas untuk hipersensitivitas tipe l.belumnya berikatan dengan antigen membran sel darah penisilin kepada pasien yang alergik. Pada pasien tersebut, penisilin berikatan dengan sel darah merah atau jaring-merah sehingga kaskade komplemen teraktivasi, meng- an pejamu lainnya untuk membentuk neoantigen yanghasilkan kompleks penyerang membran yang melisiskan mencetuskan produksi antibodi yang mampu memicusel darah merah yang ditransfusikan. Pada penyakit he- terjadinya lisis sel darah merah yang diperantarai olehmolitik yang diderita neonaf,rs, antibodi IgG anti-Rh komplemen. Pada beberapa keadaan, pemberian penisilinyang dihasilkan oleh ibu Rh-negatif melintasi plasenta, berikutrrya dapat menyebabkan anafilaksis sistemik (hi-berikatan dengan sel darah merah janin Rh-positif, danmerusaknya. Penyakit ini dapat dicegah pada kehaurilan persensitivitas tipe l).berikutnya dengan memberikan antibodi anti-Rh kepada 3. Tipe Ill-Hipersensitiwitas tipe III terjadi akibat ada-ibu 24-48 jam pascapersalinan (lihat Antibodi sebagai Agen nya peningkatan kadar kompleks antigen-antibodi yangImunosupresif, di bawah). Hipersensitivitas tipe II dapat menumpuk pada membran basal jarin$an dan pembuluh. Penumpukan kompleks imun mengaktifkan komplemenjuga dipicu oleh obat dan dapat terjadi selama pemberian

946 / BAB 56Fase sensitisasi: Fase efektor: Sitokin Efekkontak awaldengan antigen kontak sekunder dengan antigen tL-1 Reseptor lL-2 tL-8 Kemotaksis MIF makrofag MCP tL-2 Aktivasi lFNl makrofag (peningkatan TNF-B aktivitas ti* iSlol,cn,r Proliferasi dan fagositik dan diferensiasi mikrobisidal) MHC kelas ll lL-3 lnduksi mielopoiesis Antigen-presentingcell (misalnya, makrofag, GM-CSF makrofag dan sel Langerhans) w prekursor neutrofil Tp1;1 memori lL-8 Kemotaksis dan TNF-cr Makrofag MIP ekstravasasi makrofag-\"ri.ukimbdpGneeauaierrd'ummmdiasib'ofae:eMa:rkmyriraeH.inm51nlCiksPe6jiiakaloe'eprs6p|ileinaoa'nsgnmsMiaknlelnae'gonnkSakyjaaakeasnl)dtinaitTisdognmsidkpeliieaurln.eiaknTsshtydoi.eivarupn\"inkettamsgarssisemeiukfmnanaesgotnniutoraikivs.kriiiteKtmkaiksosedennadtlgtniai!pekrnemkilsmkelpecvnirdkDeg(urD4saoai.TkbkotHudilisefne)ki.dhnaDalg.na\"laarnsnl\"naetietmiargotunaerft.tarnimgJsi-Lteepei-lnlrzesedpeosaan.enssnikittmiaidisgna'airksabcrinf,aoeJg-naftsatsyldeeagiatrn<egliagnLem\"fnknulatnroykmitruaornar;nn<tgdpoiiiusrt\"diieiakIiprlmpyrnorraeoos\"nninergiefs\"sempimrn(epameseisin,istif;yiak;del.nabiynsa;areb,,lk-saenluntuk menghasilkan komponen dengan aktivitas anafi- respons DTH sangat efektif mengeliminasi infeksi yanglatoksik dan kemotaktik (C5a, C3a, C4a), yang mening_ disebabkan oleh patogen intrasel seperti Mycobacteiumkatkan permeabilitas vaskular dan merekrut r-reutrofil kelokasi penumpukan kompleks. penumpukan kompleks tuberculosis dan Leishmania sp. Manifestasi klinis DTHdan kerja enzim litik yang dilepaskan oleh neutrofil dapat meliputi hipersensitivitas tuberkulin dan kontak. pajananmenyebabkan timbulnya ruam kulit, glomerulonefritis, tuberkulosis ditentukan menggunakan uji kulit DTH. Res-dan artritis pada penderitanya. Jika pasien mengalami hi- pons positif menunjukkan adanya eritema dan indurasi yang disebabkan oleh akumulasi makrofag dan sel T DTHpersensitivitas tipe III terhadap satu antigen tertentu, ge_ pada lokasi injeksi tuberkulin. Tanam an poison iuy me- rupakan penyebab tersering terjadinya hipersensitivitasjala klinis biasanya timbul 3 sampai 4 hari setelah pajanan kontak; dalam tanaman ini, pentadekakatekol, suatu zatantigen.B. Trpe lV: HrpenserustrrvtrAs Trpe Lerilenr kimiawi lipofilik, memodifikasi jaringan sel dan menye-Tidak seperti hipersensitivitas fipe I, II, dan III, hiper- babkan timbulnya respons sel T DTH.sensitivitas tipe lambat (delaye d-type hypersensitiaity, DTH) Autoimunitasdiperantarai oleh sel, dan respons terhadapnya timbul 2-3hari setelah pajanan antigen yang menyensitisasi. DTH Penyakit autoimun timbul bila tubuh memunculkandisebabkan oleh sel Tu1 DTH yang spesifik terhadap anti- respons imun terhadap dirinya sendiri akibat kegagalangen dan menginduksi respons inJlamasi lokal yang me- membedakan jaringan dan sel fubuh sendiri dengan anti-nyebabkan kerusakan jaringan, yang ditandai dengan gen asing. Fenomena ini berasal dari aktivasi limfosit Binfluks sel-sel inflamasi yang nonspesifik terhadap anti- 'dan T yang reaktif terhadap tubuh sendiri dan menim-gen, terutama makrofag. Sel-sel tersebut direkrut di bawah bulkan respons imun humoral atau respotls imun ber-pengaruh sitokin yang diproduksi TH1 (Gambar 56-6) perantara sel yang diarahkan terhadap antigen sendiri.yang merupakan kemoatraktan terhadap monosit dar-r Konsekuensi patologik reaktivitas ini rnendasari beberapaneutrofil dalam sirkulasi, menginduksi mielopoiesis, dan jenis penyakit autoimun. Penyakit autoimun sangatlahmengaktifkan makrofag. Makrofag yang teraktivasi ter- kompleks karena berurusan dengan genetika MHC, ke-utama berperan menimbulkan kerusakan jaringan pada adaan lingkungan, entitas infeksius, dan disfungsi peng-DTH. Meskipun banyak dianggap bersifat merugikan, afuran imun. Contoh penyakitnya adalah artritis reuma-