Bagian VIII. Obat Kemoterapeutik

Tabel 47-l . Antimikroba yang digunakan dalam OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM I 797terapi tuberkulosis. dengan mudah akan tersekleksi (bertahan hidup) ketika isoniazid atau obat lain digunakan sebagai obat tunggal.Agen lini-pertama (berdasarkan urutan preferensi) Penggunaan dua obat yang bekerja secara independen dalam kombinasi akan jauh lebih efektif. Probabilitas satulsoniazid 300 mg/hari basil yang resisten terhadap kedua obat adalah sebesar 1 dalam 106 x 106, atau 1 dalam 1012, beberapa tingkatRifampin 600 mg/hari lebih besar daripada jumlah organisme penginfeksi. Jadi, setidaknya dua agen aktif (atau lebih pada beberapa kasus)Pyrazinamide 25 mg/kg/hari harus digunakan dalarn pengobatan tuberkulosis aklif untuk mencegah timbulnya resistensi selama terapi.Ethambutol 15-25 mg/kg/hari FarmakokinetikStreptomycin 15 mg/kg/hari Isoniazid cepat diserap dari saluran cerna. Dosis oralnyaAgen lini-kedua 15 mg/kg/hari sebesar 300 rng (5 mg/kg pada anak) mencapai kadar Amikacin puncak dalam plasma sebesar 3-5 rncg/mL dalarn 1-2 jarn. Isoniazid mudah berdifusi ke daian'r semua cairan fubuhAsam aminosalisilat 8-12 glhari dan jaringan. Kadarnya dalarn sistem saraf pusat dan cair- an serebrospinal berkisar antara20% dan 100% dari kadarCapreomycin 15 mg/kg/hari serum yang diukur bersarnaan.Ciprof loxacin 1500 mg/hari, terbagi Metabolisme isoniazid-terutalra asetilasi oleh N-ase- tiltransferase hati-ditentukan secara genetik (lihat Bab 4).Clofazimine 200 mgihari Kadar isorriazid plasma rerata pada asetilator cepat ada- lah sekitar seperliga hingga separuh kadar tersebut padaCycloserine terbagi asetilator lambat; waktu-paruh rerata pada keduanya masing-tnasing sebesar kurang dari 1 jam dam 3 jarn.Ethionamide 500-750 mg/hari Bersihan isorriazid 1'ang lebih cepat oleh asetilator cepat biasanya tidak berdampak pada terapi jika dosis ydng se-Levofloxacin 500 mg/hari suai diberikarr setiap hari, tetapi kadarnya bisa saja tidak mencukupi untuk terapi (subterapeutik) jika obat diberikanRif abutin 300 mgihari2 sekali serninggu atau jika terjadi malabsorpsi.Rifepentine 600 mg sekali atau.dua kali per minggu Metabolit isoniazid dan sejumlah kecil isoniazid yang tidak mengalami perubahan diekskresi terutama rnelaluirFungsi ginjal dianggap normal. urine. Dosisnya tidak perlu disesuaikan pada gagal ginjal.']1 50 mg/hari jika digunakan bersamaan dengan penghambat protease. Penentuan penyesuaian dosis ini tidak terlalu jelas pada pasien yang sebelumnl'6 telah rnenderita insufisiensiMekanisme Keria dan Dasar Terjadinya hati berat (isoniazid dikonLraindikasikan jika merupakanResistensi penyebab hepatitis) darr harus dipandu oleh kadarnya dalam serur.n jika penurunan dosis obat harus dilakukan.Isoniazid menghambat sintesis asam mikolat, yang meru-pakan komponen penting dalam dinding sel mikobakte- Tabel 47-2. Durasi terapi yang dianjurkan untukrium. Isoniazid merupakan prekursor obat yang diaktifkanoleh KatG, suatu katalase-peroksidase milik mikobakte- tuberkulosis.rium. Bentuk aktif isoniazid membentuk kompleks kova-len dengan protein pembawa-asil (AcpM) dan KasA, suatu -.rt.';\" Durasi dalamsintetase protein pembawa beta-ketoasil, yang menyekat'sintesis asam mikolat dan membunuh sel. Resistensi ter- Regimen (dalam Urutan Preferensi) 'Bulan. : .,hadap isoniazid disebabkan mutasi yang mengakibatkanekspresi berlebih inhA, yang mengode reduktase untuk lsoniazid, rifampin, pyrazinamideprotein pembawa asil yang dependen-NADH; mutasiatau delesi genkatG; mutasi promotor vang meuyebabkan . ..!:gli*t.9:-lrlrPil ?ekspresi berlebih ahpC, suatu gen virulens putatif yangterlibat dalam perlindungan sel mikobakterium terhadap Rifampin,ethambutol,pyrazinamide 6stres oksidatif; dan mutasi kasA. Produksi berlebih irlrAmenimbulkan resistensi isoniazid tingkat-rendah dan .Iilqnr.ir , ethambutol 12resistensi-silang terhadap etionamida. Mutan kafC menim- 18bulkan resistensi isoniazid tingkat-tinggi dan seringkali lsoniazid, ethambutoltidak menimbulkan resistensi-silang dengan etionarnida. Lainnya >24 Mutan yang resisten-obat biasanya dijurnpai dalarnpopulasi mikobakterium yang rentan kira-kira sebanyak1 basil dalam 106. Karena lesi tuberkulosa seringkali me-ngandung basil tuberkel lebih dari 108, mutan yang resisten

798 I BAB47Penggunaan Klinis mia. Neuropati terjadi akibat defisiensi relatif piridoksin. Isoniazid meningkatkan ekskresi piridoksin, dan toksisitasDosis isoniazid biasanya sebesar 5 mg/kg/hari; dosis ini cepat dipulihkan melalui pemberian piridoksin dengan dosis serendah 10 mg/hari. Toksisitas sistem saraf pusat,dewasa umumnya 300 mg yang diberikan sekali sehari. yang lebih jarang ditemui, meliputi hilangnya daya ingat,Pada keadaan infeksi berat atau malabsorpsi, dosis obat psikosis, dan kejang. Kesemuanya ini juga berespons ter-tersebut dapat diberikan hingga 10 mg/kg/hari. Dosis 15 hadap piridoksin.mg/kg/hari, atau 900 mg, dapat dig;unakan pada regimenobat yang diberikan dua kali seminggu dalam kombinasi Berbagai reaksi lain meliputi kelainan hematologis,dengan agen antituberkulosis kedua (misalnya, rifampin tercetusnya anemia defisiensi piridoksin, tinitus, dan ke-600 mg). Piridoksin, 25-50 mg/hari, dianjurkan bagi pen- luhan saluran cerna. Isoniazid dapat menurunkan meta-derita dengan keadaan yang dapat menjadi predisposisi bolisme fenitoin sehingga rneningkatkan toksisitas dantimbulnya neuropati, suatu efek simpang isoniazid. Iso-niazid biasa diberikan per oral tapi juga dapat diberikan kadarnya dalam darah.secara parenteral dalam dosis yang sama. RIFAMPIN Isoniazid sebagai suatu agen tunggal juga diindikasi-kan dalam terapi tuberkulosis laten. Dosisnya sebesar 300 Rifampin merupakan Lurunan semisintetik rifarnisin, suatumg/hari (5 mg/kg/hari) atau 900 mg dua kali seminggu antibiotik yang dihasilkan oleh Streptomyces nrcditerranei.selama 9 bulan. Obat ini aktif secara in vitro terhadap kokus gram-positifEfek Simpang dan gram-negatif, beberapa bakteri enterik, mikobakte-Insidens dan derajat keparahan reaksi isoniazid yang me- rium, dan klamidia. Organisme yang rentan dihambat padarugikan berkaitan dengan dosis dan lama pemberiannya. konsentrasi kurang dari 1 mcg/ml. Mutan yang resistenA. Remsr luuror-ocrs dijumpai di semua populasi mikroba pada frekuensi se- kitar 1 dalam 1ff dan cepat muncul jika rifampin digu-Demam dan ruam pada kulit sesekali dijumpai. Telah di- nakan sebagai obat tunggal, terutama jika terdapat infeksilaporkan terjadinya lupus eritematosus sistemis yang di- aktif. Tidak terdapat resistensi-silang dengan golonganpicu oleh obat. obat antimikroba lainnya, tetapi terdapat resistensi-silang dengan turunan rifamisin lainnya, yakni, rifabutin danB. Toxsrsms Lencsurrrc rifapentin.Hepatitis yang terinduksi-isoniazid merupakan efek toksik Aktivitas, Resistensi, & Farmakokinetikutama yang paling sering terjadi. Hal ini berbeda dengan Antimikobakterialsedikit peningkatan pada aminotransferase hati (hingga Rifampin berikatan dengan subunit P RNA polimerasetiga atau empat kali nilai normal), yang tidak membutuh- dependen-DNA milik bakteri sehingga menghambat sin-kan penghentian obat dan dijumpai pada 10-20'/. pasien, tesis RNA. Resistensi timbul akibat salah satu dari bebe-yang biasanya asimtomatik. Hepatitis klinis yang disertaihilangnya nafsu makan, mual, munta[ ikterus, dan nyeri rapa kernungkinan mutasi titik pada 1poB, gen untukkuadran kanan atas terjadi pada 1% resipien isoniazid dan subunit p RNA polimerase. Mutasi ini menyebabkan ber-dapat mematikan, terutama jika obat tersebut tidak segera kurangnya ikatan rifampin pada RNA polimerase. RNAdihentikan. Terdapat bukti histologis terjadinya kerusak- polimerase manusia tidak mengikat rifampin dan tidakan dan nekrosis hepatoselular. Risiko hepatitis bergantung dihambat olehnya. Rifampin bersifat bakterisidal terhadappada usia, dan jarang terjadi pada usia di bawah 20 tahun,sebesar 0,3o/o phda pasien berusia 21.-35 tahun, 1.,2o/o pada mikobakterium. Obat ini cepat mempenetrasi sebagianpasien berusia 36-50 tahun, dan 2,3% pada pasien berusia50 tahun atau lebih. Risiko hepatitis lebih besar pada pe- besar jaringan dan ke dalam sel fagositik. Rifampin da-candu alkohol dan kemungkinan selama kehamilan serta pat membunuh organisme yang sulit dijangkau oleh obatpada masa pascapersalinan. Timbulnya hepatitis akibat lainnya, seperti organisme intrasel dan organisme yangisoniazid menjadi kontraindikasi bagi pelanjutan pem- tersekuestrasi dalam abses dan jaringan paru.berian obat tersebut. Rifampin diabsorpsi dengan baik setelah pemberian Neuropati perifer diamati pada 1U20% pasien yang per oral dan diekskresi terutama melalui hati ke dalam empedu. Rifampin kemudian mengalami resirkulasi ente-mendapat dosis lebih besar dari 5 mg/kg/hari tetapi rohepatik; sejumlah besar rifampin diekskresi sebagai metabolit terdeasetilasi dalam tinja dan sejumlah keciljarang dijumpai pada pemberian dosis dewasa standar melalui urine. Dosis biasa menghasilkan kadar obat dalamsebesar 300 mg. Keadaan ini lebih sering dijurnpai pada serum sebesar 5-7 rncg/mL. Rifampin terdistribusi secaraasetilator lambat dan pasien dengan kondisi predisposisi, luas ke seluruh cairan dan jaringan tubuh. Rifampin re-seperti malnutrisi, alkoholisme, diabetes, AIDS, dan ure- latif sangat terikat protein, dan kadarnya yang adekuat

OBATANTIMIKOBAKTERIUM I 799dalam cairan serebrospinal hanya tercapai pada inflamasi ETAMBUTOLmeningeal. Etambutol merupakan suatu senyawa sintetik, larut da-Penggunaan Klinis lam air, stabil terhadap panas, dekstro-isomer strukturnya ditunjukkan di bawah ini, dan dipasarkan sebagai garamA. lrurerst Mrrognxrcntll dihidroklorida.Rifampin, biasanya 600 mg/hari ('10 mg/kg/hari) per oral, cI-Hl2oH czHsharus diberikan bersama isoniazid atau obat antituberku-losis lain pada penderita tuberkulosis aktif untuk men- H -C- -NH -(CH2)2 NH -C - Hcegah tin'rbulnya mikobakterium yang resisten terhadapobat. Pada beberapa terapi jangka pendek, 600 rng rifampin cllzHs cHzoHdiberikan dua kali serninggu. Rifampin sebanyak 600 mgtiap hari atau dua kali seminggu selama 6 bulan juga efektif Ethambutoldalarn kombinasi dengan agen lain pada beberapa infeksimikobakterium atipik dan lepra. Rifampin, sebanyak 600 Berbagai galur Mycobacteriunt tuherculosis dan miko-mg tiap hari selama 4 bulan sebagai suatu obat tunggal, bakterium lain yang rentan dihambat secara in vitro olehmenjadi altematif profilaksis isoniazicl pada penderita etambutol pada konsentrasi sebesar 1-5 rncg/ mL. Etambutoltuberkulosis laten yang tidak dapat menggunakan iso- menghambat arabinosil transferase rnikobakterium, yangniazid atau pernah terpajan suatu kasus tuberkulosis aktif dikode oleh operon enfuCAB. Arabinosil transferase terlibatyang disebabkan oleh galur yang resisten-isoniazid tetapi dalarn reaksi polimerisasi arabinoglikan, suafu komponenrentan-rifampin. esensial dinding sel mikobakterium. Resistensi terhadap etambutol terjadi akibat mutasi yang menyebabkan eks-B. lrrrorxmr Lnru presi berlebih produk gen emb atau dalam gen strukturalRifampin memiliki kegunaan lain. Dosisnya sebesar 600 enfuB.mg per oral dua kali sehari selarna 2 hari dapat membu-nuh meningokokus pada karier. Rifarnpin, sebanyak 20 Etambutoldiabsorpsi dengan baik dari usus. Setelahmg/kg/hari selama 4hari, digunakan sebagai profilaksis ingesti etambutol sebanyak 25 mg/kg, tercapai kadar pun-saat terpajan pada anak yang rnenderita penyakit akibat cak obat dalam darah sebesar 2-5 mcg/mL dalam waktuHaenrophilus influenzae tipe b. Kombinasi rifar.npin dengan 2-4 jan. Sekitar 20% obat ini diekskresi di tinja dan 507oagen kedua digunakan untuk mengeradikasi stafilokokus di urine dalam bentuk utuh. Etambutol menurnpuk padapada karier. Terapi kon'rbinasi rifampin juga diindikasi- keadaan gagal ginjal sehingga dosisnya harus diturunkankan untuk terapi infeksi stafilokokus berat, seperti osteo- hingga separuh jika bersihan kreatinin berada di bawah 10rnielitis dan endokarditis katup prostetik. mL/menit. Etambutol melintasi sawar darah otak hanya jika meninges rnengalami radang. Kadamya dalarn cairanReaksi Simpang serebrospinal sangat bervariasi, berkisar dari 4o/\" hingga 64% kadarnya dalam serum pada keadaan inflamasiRifampin memunculkan warna jingga yang tidak ber-bahaya pada urine, keringat, air mata, dan lensa kontak meninges. Seperti semua obat antifuberkulosis, resistensi terha-(lensa yang lunak dapat terwarnai secara permanen). Efeksimpang yang sesekali rnuncul meliputi ruarn, trombosito- dap etambutol segera timbul jika obat ini digunakan se-penia, dan nefritis. Rifarnpin dapat menimbulkan ikterus cara tunggal. Oleh sebab itu, etambutol selalu diberikankolestatik dan sesekaii hepatitis. Rifampin sering menye- dalam bentuk kombinasi dengan obat antihrberkulosisbabkan proteinuria rantalringan. Jika diberikan kurangdari dua kali seminggu, rifampin menyebabkan sindrom lain.seperti flu yang ditandai dengan demam, menggigil, mial-gia, anemia, dan trombositopenia, dan terkadang terkait Penggunaan Klinisdengan nekrosis tubular akut. Rifampin sangat mengin-duksi kebanyakan isoform sitokrom P450 (CYP 1,A2,2C9, Etambutol hidroklorida, sebanyak t5-25 ng/kg, biasanya 2C19, 2D6, dan 3A4), yang meningkatkan eliminasi ber- diberikan sebagai dosis tunggal harian dalam kombinasibagai obat lain seperti metadon, antikoagulan, siklosporin, dengan isoniazid atau rifampin. Dosisnya yang lebih beberapa antikonvulsan, penghan'rbat protease, beberapa tinggi dianjurkan untuk terapi meningitis tuberkulosis. penghan'rbat reaerse transcriptase nonnukleosida, konh'a- Jika dijadwalkan untuk diberikan dua kali seminggu, dosissepsi, dan obat lain. Pernberian rifampin menurunkan etambutol yang digunakan adalah sebesar 50 mg/kg' kadar semua obat tersebut dalam serum. Reaksi Simpang Hipersensitivitas terhadap etambutol jarang terjadi. Efek simpang yang paling sering terjadi adalah neuritis retro- bulbar, yang menyebabkan penurunan ketajaman peng- lihatan dan buta warna merah-hijau. Efek samping yang

800 I BAB 47terkait-dosis ini lebih sering terjadi pada dosis 25 mg/kg/ razinamid, tetapi tidak terdapat resistensi-silang denganhari yang diberikan selama beberapa bulan. Pada dosis 15 isoniazid atau obat antimikobakterium lainnya.mg/kg/hari atau kurang, gangguan penglihatan sangatjarang terjadi. Pemeriksaan ketajaman visual secara tera- Reaksi Simpangtur sebaiknya dilakukan jika dosis sebesar 25 mg/kg/haridigunakan. Etambutol relatif dikontraindikasikan pada Efek samping utama pirazinamid meliputi hepatotoksisitasanak yang terlalu muda untuk dapat diperiksa ketajaman (pada 1-5% penderita), mual, muntah, demam karena obat,penglihatan dan diskriminasi warna merah-hijaunya. dan hiperurisemia. Hiperurisemia dialami oleh semua penggunanya dan tidak menjadi alasan penghentian te-PIRAZINAMID rapi. Hiperurisemia dapat mencetuskan artritis pirai akut. Pirazinamid (PZA) merupakan kerabat nikotinamid, stabil, STREPTOMISIN dan sedikit larut dalam air. Obat ini tidak aktif pada pH Mekanisme kerja dan gambaran farmakologis streptom! netral, tetapi pada pH 5,5 obat ini menghambat basil tu- sin lainnya telah dibicarakan pada Bab 45. Dosis dewasa berkel dan beberapa mikobakterium lain pada kadar seki- tar 20 mcg/ml. Pirazinamid diambil oleh makrofag dan normal adalah 1 g/hari (75 mg/kg/hari). Jika bersihan kreatinin kurang dari 30 ml/menit atau pasien menjalani memunculkan aktivitasnya terhadap mikobakterium yang hemodialisis, dosisnya menjadi 15 mg/kg dua atau tiga tinggal dalam lingkungan lisosom yang bersifat asam. kali seminggu. Kebanyakan basil tuberkel dihambat oleh Pirazinamid diubah menjadi asam pirazinoat- bentuk streptomisin dengan kadar sebesar 1-10 mcg/ml in vitro. Spesies mikobakterium nontuberkulosis selain Mycobac-aktif obat ini-oleh pirazinamidase mikobakterium, yang terium aoiutfl kompleks (MAC) dan Mycobacterium kansasii bersifat resisten. Semua populasi besar basil tuberkel me-dikode oleh pncA. Target dan mekanisme kerja obat ter- ngandung beberapa mutan yang resisten terhadap shep-sebut tidak diketahui. Resistensi dapat disebabkan oleh tomisin. Rata-rata, 1 dalam 108 basil tuberkel diperkirakangangguan ambilan pirazinamid atau mutasi pada pncA menjadi resisten terhadap streptomisin pada kadar 10-100yang mengganggu konversi pirazinamid menjadi bentukaktifnya. mcg,/mL. Resistensi teryadi akibat mutasi titik pada gen 0 rpsL yang mengode gen protein ribosomal S12 atau gen il rss yang mengode rRNA ribosomal 165, yang mengubah lokasi pengikatan ribosomal. c-NH2 Penetrasi streptomisin ke dalam sel buruk, dan obat ini (: aktif terutama pada basil tuberkel ekstrasel. Streptomisin melintasi sawar darah-otak dan mencapai kadar terapeutik Pyrazlnamide (PZA) bila meninges meradang.Penggunaan Klinis Penggunaan Klinis pada TuberkulosisKadar serum sebesar 30-50 mcg/ml dalam waktu 1-2 lam Streptomisin sulfat digunakan jika obat perlu diberikansetelah pemberian per oral dicapai dengan dosis sebesar dalam bentuk injeksi, khususnya pada penderita tuber-25 mg/kg/hari. Pirazinamid diabsorpsi dengan baik darisaluran cerna dan didistribusikan secara luas ke seluruh kulosis berat yang mengancam nyawa, seperti meningitisjaringan tubutr, termasuk meninges yang meradang. dan penyakit diseminata, dan terapi infeksi yang resistenWaktu-paruhnya 8-11 jam. Senyawa induknya dimeta-bolisme oleh hati, tetapi metabolitnya dibersihkan oleh terhadap obat lain. Dosis biasanya sebesar 15 mg/kg/hariginjal; oleh sebab itu, pirazinamid harus diberikan pada intramuskular atau intravena harian unfuk orang dewasadosis.25-35 mg/kg tiga kali seminggu (tidak setiap hari) Q0-a0 mg/kg/hari, dan jangan melebihi 1-1,5 g untukpada pasien hemodialisis dan pada pasien yang memiliki anak) selama beberapa minggu, diikuti dengan dosis se-bersihan kreatinin kurang dari 30 ml/menit. Pada pasien besar 1-1,5 g sebanyak dua atau tiga kali seminggu selamadengan fungsi ginjal normal, dosis sebesar 40-50 mg/kg beberapa bulan. Kadarnya dalam serum sekitar 40 mcg/digunakan dalam regimen terapi tiga kali atau dua kali mL dicapai dalam waktu 30-60 menit setelah suntikan 15seminggu. Pirazinamid merupakan obat lini-pertama mg/kg intramuskular. Obat-obat lain selalu diberikanpenting yang digunakan bersama dengan isonidzid dan dalam kombinasi untuk mencegah timbulnya resistensi.rifampin padh regimen terapi jangka-pendek (yakni, 6bulan) sebagai agen \"sterilisasi\" yang aktif terhadap orga- Reaksi Simpangnisme intrasel residual yang dapat menimbulkan relaps.Basil tuberkel cukup cepat menjadi resisten terhadap pi- Streptomisin bersifat ototoksik dan nefrotoksik. Vertigo dan tuli merupakan efek samping yang paling sering ter- jadi dan dapat bersifat permanen. Toksisitasnya bergan-

IOBAT ANTIMIKOBAKTERIUM 8O1tung pada dosis, dan risikonya meningkat pada usia lanjut. KapreomisinSeperti semua aminoglikosida, dosisnya harus disesuaikanmenurut fungsi ginjal (lihat Bab 45). Toksisitasnya dapat Kapreomisin adalah suatu antibiotika penghambat sintesisdikurangi dengan membatasi terapi hingga tidak melebihi protein peptida yang didapal dari Streptomyces capreolus.6 bulan jika memungkinkan. Injeksi kapreomisin'1, g/ hari intramuskular menghasilkan kadar obat dalam darah sebesar 10 mcg/mL atau lebih.OBAT TINI.KEDUA ATTERNATIF UNTUKTERAPI TUBERKUTOSIS Kadar tersebut secara in vitro menghambat banyak mi- kobakterium, termasuk galw M tuberculosis yang resistenObat-obatalternatif di bawah inibiasanya dipertimbangkanhanya (1) pada kasus resistensi terhadap obat lini-pertama; terhadap berbagai obat.(2) pada kasus tidak adanya respons klinis terhadap terapikonvensional; (3) pada kasus timbulnya reaksi simpang Kapreornisin (15 mg/kg/hari) adalah obat suntik yang penting dalam terapi tuberkulosis yang resisten-obat.obat berat yang membatasi terapi; dan ( ) jika tersedia Galur M tuberanlosis yang resisten terhadap streptomisinpanduan dari ahli untuk mengatasi efek toksik. Untuk atau amikasin (misalnya, galur W yang resisten terhadap berbagai obat) biasanya rentan terhadap kapreomisin.banyak obat lini-kedua yang disajikan di bawah ini, dosis, Resistensi terhadap kapreomisiry kalau timbul, disebabkanmunculnya resistensi, dan toksisitas jangka-panjangnyabelum diketahui dengan pasti. oleh mutasi rrs. Kapreomisin bersifat nefrotoksik dan ototoksik. Tini-Etionamid tus, tuli, dan gangguan vestibular dapat terjadi. InjeksinyaEtionamid secara kimiawi terkait dengan isoniazid dan menyebabkan rasa sakit setempat, dan dapat timbul absesjuga menyekat sintesis asam mikolat. Etionamid sulit larutdalam air dan hanya tersedia dalam bentuk oral. Obat ini steril. Dosis kapreomisin sama dengan dosis streptomisin.dimetabolisme oleh hati. Toksisitasnya berkurang jika diberikan dosis sebesar 1 g dua atau tiga kali seminggu setelah respons awal dicapai dengan pemberian dosis harian. Hsc,.-rlN\ Sikloserin iilllt Sikloserin merupakan penghambat sintesis dinding sel dan \/ dibahas pada Bab 43. Kadarnya sebesar 15-20 mcg/ml menghambat banyak galur M tuberculosis. Dosis sikloserin I pada tuberkulosis adalah sebesar 0,5-1 g/hari dalam dua dosis terbagi. Sikloserin dibersihkan melalui ginjal, dan szc-HH, dosisnya harus diturunkan sebesar separuh jika bersihan kreatininnya kurang dari 50 mL/menit. Ethionamlde Efek toksik yang paling berat adalah neuropati perifer Kebanyakan basil tuberkel dihambat secara in vitro dan disfungsi sistem saraf pusaf termasuk depresi dan reaksi psikotik. Piridoksin sebesar 150 mg/hari harus di-oleh etionamid pada koruentrasi 2,5 mcg/ mL atau kurang. berikan dengan sikloserin karena piridoksin mengurangiBeberapa spesies mikobakterium lain juga dihambat oleh toksisitas neurologis. Efek simpang sikloserin, yang pa- ling sering terjadi selama 2 minggu pertama terapi, terjadi'etionamid, 10 mcg/ml. Kadar serum dalam plasma dan pada 25% pasien atau lebih, terutama pada dosis yang le-jaringan sebesar 20 mcg/mL dicapai pada dosis 1, g/hari. bih tinggi. Efek sampingnya dapat diminimalkan melalui pemantauan kadar puncak dalam serum. Kadar puncaknya Kadamya dalam cairan serebrospinai serupa dengan ka- tercapai dalam 2-4 jarn setelah pemberian obat. Rentang kadar puncak yang dianjurkan adalah 20-40 mcg/mL. damya dalam serum. Etionamid diberikan pada dosis awal sebesar 250 mg Asam Aminosalisilat (PAS) sekali sehari, yang tlap kali ditingkatkan sebesar 250 mg Asam aminosalisilat adalah antagonis sintesis folat yang hingga dosis yang dianjurkan sebesar 1 g/hari (atau 15 mg/ kg/hari), jika memungkinkan. Meskipun secara teoretis ber- hampir hanya aktif terhadap M tuberailosls. Struktur manfaat, dosis sebesar'I g/harr ditoleransi dengan buruk karena sering menimbulkan iritasi lambung yang hebat PAS mirip dengan asam p-aminobenzoat (PABA) dan dan gejala neurologis sehingga kita harus menetapkan dosis harian total sebesar 500-750 mg. Etionamid juga ber- sulfonamid (lihat Bab 46). sifat hepatotoksik. Gejala neurologis diperingan dengan piridoksin. Basil tuberkel biasanya dihambat in vitro oleh asam aminosalisilat pada kadar 1-5 mcg/ml. Asam aminosali- Resistensi terhadap etionamid sebagai suatu agen silat cepat diserap dari saluran cema. Kadar serumnya 50 tunggal berkembang secara cepat in vitro dan in vivo. Re- sistensi-silang dalam tingkat rendah dapat terjadi antara isoniazid dan etionamid.

802 t BAB 47 o.' Amikasin harus digunakan dalam kombinasi dengan se- NHz tidaknya satu atau, Iebih baik lagi, dua atau tiga obat yang masih efektif terhadap isolat (sensitif) pada terapi Aminosalicylic acid (PAS) tuberkulosis yang resisten terhadap obat. Dosis yang dianjurkan serupa dengan dosis streptomisin.mcg/ml atau lebih setelah pernberian dosis oral sebesar4 g. Dosisnya 8-1,2 g per oral untuk dewasa dan 300 mg/ Fluorokuinolonkg/hari untuk anak. Obat ini didistribusi secara luas Selain aktivitasnya terhadap banyak bakteri gram-positif dan gram-negatif (dibahas di Bab 46), siprofloksasin, levo-dalam berbagai jaringan dan cairan tubuh kecuali cairan floksasin, gatifloksasin, dan rnoksifloksasin mengharnbatserebrospinal. Asam aminosalisilat cepat diekskresi dalamurine, sebagian dalam bentuk asam aminosalisilat aktif galur M tuberculosis pada kadar kurang dari 2 mcg/ml.dan sebagian lagi dalam bentuk senyawa terasetilasi dan Obat ini juga aktif terhadap mikobakterium atipik. Mok-produk metabolik lainnya. Kadar asam aminosalisilat yang sifloksasin paling aktif terhadap M tubuatlosis in vitro.sangat linggi dicapai dalam urine, yang dapatmenimbulkan Levofloksasin cenderung sedikit lebih aktif ketimbang si-kristaluria. profl oksasin terhadap M tuber culosis, sedangkan siproflok- Asam aminosalisilat sekarang jarang digunakan ka- sasin sedikit lebih aktif terhadap mikobakterium atipik.rena obat oral lain ditoleransi lebih baik. Gejala saluran Fluorokuinolon rnerupakan tarnbahan penting bagicerna sering ditemui dan dapat diredakan dengan mem-berikan obat tersebut bersama makanan dan antasid. obat-obat tuberkulosis yang tersedia, terutarna untukUlkus peptikum dan perdarahan dapat terjadi. Reaksihiperseruitivitas yang menimbulkan gejala demanr, nveri galur yang resisten terhadap agen lini-pertama. Resisten-sendi, ruam kulit, hepatosplenomegali, hepatitis, adeno- si, yang dapat disebabkarr oleh satu dari beberapa rnutasipati, dan granulositopenia sering timbul setelah rnenjalani titik tunggal pada subunit girase A, cepat timbul jika fluo-terapi dengan asam aminosalisilat selarna 3-8 minggu se- rokuinolon digunakan sebagai agen tunggal; jadi, obathingga membuatnya perlu dihentikan untuk sementaraatau permanen. ini harus dikombinasi dengan dua agen aktif atau lebih. Dosis standar siprofloksasin adalah 750 mg per oral duaKanamisin & Amikasin kali sehari. Dosis levofloksasin standar adalah 500-750 mgAntibiotik aminoglikosida dibahas dalam Bab 45. Kana- sekali sehari. Dosis moksifloksasin adalah 400 rng sekalimisin telah digunakan dalam terapi tuberkulosis yang sehari.disebabkan oleh galur resisten-streptomisin, tetapi terse-dianya obat lain yang tidak lebih toksik (kapreomisin dan Linezolidamikasin) mernbuahrya tidak digunakan lagi. Linezolid (dibahas di Bab 44) mengharnbat galur M tu- Peran amikasin dalam terapi tuberkulosis telah me, buculosis in vitro pada kadar 4-8 mcg/ml. Obat ininingkat seiring meningkatnya insidens dan prevalensi tu-berkulosis yang resisten terhadap berbagai obat. Preva- mencapai kadar intrasel yang cukup tinggi, darr linezolidlensi galur yang resisten. terhadap amikasin rendal-r aktif terhadap tuberkulosis pada model murin (hewan(kurang dari 5%), dan kebanyakan galur yang resisten pengerat). Linezolid di gunakan clalan'r kombinasi den ganterhadap berbagai obat tetap rentan terhadap amikasin. obat lini-kedua atau lini-ketiga Iainnya untuk mengobati penderita tuberkulosis yang disebabkan olel\"r galur yangM tuberculosis dihambat pada kadar sebesar 1 mcg/ml resisten terhadap berbagai obat. Konversi biakan sputumatau kurang. Amikasin juga aktif terhadap rnikobakte- merladi negatif terjadi karena penggunaan linezolid pada kasus ini, dan beberapa penderita dapat sembuh. Berbagairium atipik. Resistensi-silang tidak terjadi antara strepto- efek simpang yang berrnakna dan kadang rnembatasimisin dan amikasin, tetapi resistensi kanamisin seringkali terapi, yang n-reliputi supresi sunlsunl tulang serta neu-menandakan adanya resistensi terhadap amikasin. Kadardalam serum sebesar 30-50 mcg/ml dicapai 30-60 menit ropati optik dan perifer ireversibel, telah dilaporkansetelah pemberian infus sebanyak 15 rng/kg. Amikasindiindikasikan untuk terapi tuberkulosis yang dicurigai dengan pemanjangan durasi terapi yang diperlukan dalamatau diketahui disebabkan oleh galur yang resisten ter- terapi tuberkulosis. Dosis sebesar 600 mg (dewasa) yanghadap streptomisin atau resisten terhadap berbagai obat. diberikan sekali sehari (separuh dosis yang digunakan dalam terapi infeksi bakteri lain) tampaknya memadai dan dapat membatasi timbulnya efek simpang tersebut. Meskipun linezolid rnungkin akl-rirnya terbukti merupakan agen penting baru dalam terapi tuberkulosis, pada saat ini, linezolid harus dianggap sebagai obat terakhir untuk infeksi yang disebabkan oleh galur yang resisten terhadap

OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM / 803berbagai obat, yang juga resisten terhadap beberapa agen untuk mengobati pasien yang terinfeksi-HlV karenalini-pertama dan lini-kedua lainnya. tingginya angka relaps pada organisme yang resistenRifabutin (Ansamisin) terhadap rifampin.Rifabutin merupakan turunan rifamisin dan berkaitan ,$ OBAT YANG AKTIF TERHADAP MIKOBAKTERIUM ATIPIKdengan rifampin. Obat ini mempunyai aktivitas yangbermakna terhadap M tuberculosis, M aaiunt-intracellulare Sekitar 10% infeksi mikobakterium yang tarnpak dalamdan M fortuitum (lihat bawah). Aktivitasnya serupa de- praktik klinis di AS tidak disebabkan oleh M tr.fuera'Llosisngan aktivitas rifampin, dan resistensi-silangnya dengan atau organisme M tttberculosls kompleks, tetapi oleh mi-rifampin terjadi hampir lengkap. Beberapa galur yang kobakterium \"atipik\". Organisrne ini mempunyai ciri la-resisten terhadap rifampin tampaknya rentan terhadaprifabutin in vitro, tetapi kemungkinan timbulnya respons boratorik yang berbeda, terdapat di lingkungan, dan tidakklinis sangat kecil karena dasar rnolekular resistensinya menular dari satu individu ke individu lain. Hukumnyasama, yakni terjadi mutasi rpoB. Rifabutin berperan baiksebagai substrat maupurl penginduksi enzim sitokrorn adalah bahwa spesies rnikobakterium ini kurang rentanP450. Karena merupakan penginduksi yang kurang poten, terhadap obat antituberkulosis ketitnbang M tuberculosis.rifabutin lebih diindikasikan ketimbang rifarnpin dalarnterapi tuberkulosis pada pasien yang terinfeksi-HlV yang Di lain pihak, agen-agen seperti eritrornisin, sulfonarnida,mendapat terapi antiretroviral berupa penghambat pro-tease atau penghamba t r ezt e r se tr an s crip t as e nonnukleosida atau tetrasiklin, yang ridak aktif terhadap M tuherculosis, mungkirr efektif terhadap infeksi yang disebabkan oleh(misalnya, efavirenz) - obat-obat yang juga merupakan galur atipik. Muncul-nya resistensi selama terapi juga menjadi masalah pada spesies mikobakterium ini, dansubshat sitokrom P450. infeksi yang aktif harus diobati dengan kombinasi obat. M Dosis rifabutin biasanya sebesar 300 rng/hari kecuali kansasii rentan terhadap rifampin dan etarnbutol, sebagianjika pasien Inendapat penghambat protease; pada keadaanini, dosis harus diturunkan hingga 150 rng/hari. Jika efa- resisten terhadap isoniazic{, dan sepenuhnya resisten terhadap pirazir.ramid. Kombinasi tiga-obat isoniazid,virenz (uga merupakan penginduksi P450) digunakar-r,dosis rifabutin yang dianjurkan menjadi 450 rng/hari. rifarnpin, dan etarnbutol merupakan terapi konvensional Rilabutin efektif dalam mencegah clan mengobati in- pada infeksi M kansasii. Beberapa patogen atipik, besertafeksi mikobakterium atipik pada pasien AIDS dengan rnanifestasi klinis serta obat yang ampuh terhadapnya,hitung CD4 di bawah 50/pL. Obat ini juga efektif sebagaiterapi pencegahan tuberkulosis, baik secara tunggal pada disajikan pada Tabel 47-3.regimen 3-4 bulan atau bersama pirazinarnid pada regimen M attiutrt kompleks, yang rneliputi baik M auium mat-2 bulan. pun M intracellulare, sering kali menjadi penyebab penting timbulnya penyakit diseminata pada AIDS tahap lanjutRifapentin (hitung CD4 < 50/pL). M auiwtr kompleks jauh kurangRifapentin rnerupakan suatu analog rifampin. Obat ini rentan daripada M tuberculosls terhadap kebanyakan obataktif terhadap M tuberculosis dan M aztiunt. Seperti semuarifamisin, rifapentin merupakan suatu pengharnbat RNA antifuberkulosis. Kornbinasi obat diperlukan untuk me-polimerase bakterial, dan resistensi-silang antara rifampin nekan penyakit. Azitromisin, 500 rng sekali sehari, ataudan rifapentin teryadi secara lengkap. Seperti rifampin, klaritromisin, 500 mg dua kali sehari, plus etambutol,rifapenlin merupakan penginduksi enzim sitokrom P450 \"15-25 mg/kg/hari, merupakan regimen yang efektif danyang kuat, dan obat ini memiliki profil interaksi obat yang ditoleransi dengan baik untuk terapi berbagai penyakitserupa. Toksisitasnya serupa dengan toksisitas rifampin' diseminata. Beberapa pihak menganjurkan penggunaan Rifapentin dan metabolitnya yang aktif secara mikrobio- obat ketiga, seperti siprofloksasin sebanyak 750 mg dua logis, yakni 2S-desasetilrifapentin, memiliki waktu-paruh kali sehari atau rifabutin sebanyak 300 rng sekali sehari. eliminasi selama 13 jam. Rifapentin sebanyak 600 mg (10 Agen lain yang bertnanfaat disajikan pada Tabel 47-3. Ri- mg/kg) sekali seminggu diindikasikan pada terapi tuber- fabutin dalam dosis tunggal 300 rng terbukti menurunkan kulosis yang disebabkan oleh galur yang rentan terhadap insidens bakterernia oleh M aaium kompleks pada pasien rifampin hanya pada fase lanjutan (setelah terapi 2 bulan AIDS dengan CD4 kurang dari 100/pL. Klaritromisin juga pertama dan idealnya setelah konversi biakan sputum efektif mencegah bakterernia MAC pada pasien AIDS, te- menjadi negatif). Rifapentin seharusnya tidak digunakan tapi jika terjadi bakter emia breaktrough, isolatnya seringkali resisten terhadap klaritromisin dan azitromisin sehingga menghalangi penggunaan obat yang paling efektif dalam terapi.

804 I BAB47Tabel 4,7'3. Gambaran klinis dan pilihan terapi untuk infeksi mikobakterium atipik.M kansasii Menyerupai tuberkulosis Ciprofloxacin, clarithromycin, ethambutol, isoniazid, rifampin,M marinum Penyakit kutan.e-..u...s. ..-...tA1'm.T.i9k1a_cfing,g.c,.Tla::yrlLitTherthoomxa zyotce in:;ilil;il;il;;il:;;;;.y.ti;;;;fi1;;M scroruta-c-e-u--m--_A_d_\"-;-iigi;L;;?;;lu;'lko;miil;a';t;o;isa- trimethoprim-sulfamethoxazole \"--\" ;;ri ;;i;;;;iil;il;;i;l;;;;il;;l;;;i;;ffi;;;i;;i;;;;;;'padaM avium kompleks Penyakit paru Amikacin, azithromycin,;l;;;il;;;il;;il-.J;;r;;';ilamu;iil penderita penyakit paru rifabutin kronik; infeksi diseminata ...........P*.e.11?:.... ..... Abses, traktus sinus, ulkus; Amikacin, doxycycline, imipenem, makrolida, tobramycin-M chelonae infeksi tulang. sendi, tendon\";;i;;;;;;;' il;i;;ki;;';i;;;;iil;; ;;;i;;;i;:;;iliti;;;il;;ii;;;;;il;;;il;;;;n\"\";.;;;til;G;;;r..\" infeksi tulang, sendi, tendon sulfamethoxazole\"---\"\"--':----'-'--M ulcerans Ulkus kulit lsoniazid, streptomycin, rifampin, minocycline (Eksisi bedah mungkin efektif .)W OBAT YANG DIGUNAKAN Sulfon diabsorpsi dengan baik dari usus serta didistri- PADA LEPRA busi secara luas melalui cairan tubuh dan jaringan. Wakfu-Mycobacteium leprae behm pemah dibiakkan in vitro, paruh dapson adalah 1,-2 hari, dan obat ini cenderung menumpuk di kulit, otot, hati, dan ginjal. Kulit yangtetapi model binatang, seperti yang tumbuh pada telapak sangat terinfeksi oleh M leprae dapat mengandung obatkaki tikus yang disuntik dengan bakteri ini, memungkin- beberapa kali lebih banyak ketimbang kulit normal. Sulfonkan obat ini dievaluasi di laboratorium. Obat-obat yang diekskresi ke dalam empedu dan direabsorpsi di usus.akan dijelaskan di sini hanyalah obat yang banyak diguna-kan secara klinis. Karena meningkatnya resistensi dapson, Ekskresinya ke clalam urine bervariasi, dan kebanyakan obat yang diekskresi telah mengalami asetilasi. Dosis Iazimterapi lepra dengan kombinasi obat-obat di bawah ini dapson untuk orang dewasa pada lepra adalah 100 mg sehari. Untuk anak, dosisnya lebih kecil, dan disesuaikansekarang dianjurkan. dengan berat badan.DAPSON DAN SUTFON LAINNYA Dapson biasanya ditoleransi dengan baik. SejumlahBeberapa obat yang berkaitan erat dengan sulfonamid besar pasien mengalami hemolisis, khususnya jika me-telah digunakan secara efektif pada terapi lepra dalam reka menderita defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase,jangka-panjang. Obat yang paling banyak digunakan ada- Methemoglobinemia sering ditemui, tetapi biasanya tidaklah dapson (diaminodifenilsulfon). Seperti sulfonamida, menimbulkan masalah secara klinis. Intoleransi gastro-dapson menghambat sintesis folat. Resistensi dapat timbul intestinal, demam, prurifus, dan beragam ruam dapatpada populasi besar M leprae, misalnya pada lepra lepro- timbul. Selama terapi lepra lepromatosa dengan dapson,matosa, jika dosis yang sangat rendah diberikan. Oleh eritema nodosum leprosum sering timbul. Reaksi terha-sebab itu, kombinasi dapson, rifampiry dan klofazimin dap dapson kadangkala sulit dibedakan dari manifestasidianjurkan untuk terapi inisial. Dapson dapat juga digu- penyakit yang mendasari. Eritema nodusum leprosumnakan untuk mancegah dan mengobati pneumonia Pneu- dapat ditekan dengan kortikosteroid atau talidomid.mocystis jiroaeci pada penderita AIDS. RIFAMPIN 0 lt Rifampin (lihat pembahasan sebelumnya) pada dosis 600 s mg tiap hari sangat efektif pada lepra lepromatosa. Karena il terdapat risiko timbulnya M leprae yang resisten terhadap 0 rifampin, obat ini diberikan dalam bentuk kombinasi Daprono

dengan dapson atau obat antilepra lainnya. Dosis tunggal OBAT ANTIMIKOBAKTERIUM / 805600 mg tiap bulan dapat memberikan manfaat pada terapikombinasi. secara luas dalam jaringan retikuloendotel dan kuliq kris- talnya terlihat berada di dalam sel retikuloendotel fago-KLOFAZIMIN sitik, Obat ini dilepaskan secara lambat dari depotnya se-Klofazimin adalah suatu pewarna fenazin yang dapat hingga waktu-paruhnya dalam serum dapat mencapai 2digunakan sebagai obat alternatif dapson. Mekanisme bulan.kerjanya belum diketahui tetapi mungkin melibatkan Klofazimin diberikan pada lepra yang resisten terha-pengikatan DNA. dap sulfon atau bila penderita tidak dapat menoleransi Absorpsi klofazimin dari usus bervariasi, dan sejumlah sulfon. Dosis obat ini biasanya 100 mg/hari per oral. Efek merugikan yang paling mencolok adalah perubahan warnabesar obat diekskresi dalam tinja. Klofazimin disimpan kulit, mulai dari warna coklat-merah hingga kehitaman. Intoleransi saluran cema sesekali teryadi.Oslr Turenrurosrs Rifabutin (Mycobutin) Oral: kapsul 150 mg Aminosaliclyate natrium (Paser) Oral: granula lepas-lambat 4 g Rifampin (generik, Rifadin, Rimactane) Oral: kapsul 150, 300 mg Capreomycin (Capastat Su lf ate) Parenteral: bubuk 600 mg untuk suntikan lV Parenteral: bubuk 1 g untuk suntikan Rifapentine (Priftin) Cycloserine (Seromycin Pu lvules) Oral: tablet 150 mg Oral: kapsul 250 mg Streptomycin (generi k) Ethambutol (Myambutol) Parenteral: 1 g terliofilisasi untuk suntikan lM oral: tablet 100,400 mg Oalr Lepnn Ethionamide (Trecator-5C) Clofazimine (Lamprene) Oral: tablet 250 mg Oral: kapsul 50 mg lsoniazid (generik) Dapsone (generik) Oral: tablet 100, 300 mg; sirup 50 mg/5 mL Parenteral: 100 mg/mL untuk suntikan Oral: tablet 25, 100 mg Pyrazinamide (generik) Oral:tablet 500 mgREFERENSI Jasmer RM, Nahid P, Hopewell PC: Latent tuberculosis infection. N Engl J Med 2002;347 :1860.Anonymous: Update: Adverse event data and revised American Thoracic Society/CDC recommendations against the use of Kinzig-Schippers M et al: Should we use N-acetylhansferase type 2 genotyping to personalize isoniazid doses? Antimicrob Agents rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tubercu- Iosis infection-United States,2003. MMWR Morb Mortal Wkly Chemother 2005;49 :1733. Sulochana S, Rahman F, Paramasivan CN: In viho activity of fluo- Rep. 2003;52:735. roquinolones agarnst Mycobacterimn tube rutlosis. J ChemotherAnonymous: Diagnosis and heatment of disease caused by 2005;77:1,69. nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med von der Lippe B, Sandven P, Brubakk O: Efficacy and safety of t't 997 ;756 (2 P t 2) :S't. linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)-aAnonymous: Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(4 report of ten cases. Jlnfiect2006;52:92. Parl2):5221,.Gillespie SH et al: Early bactericidal activity of a moxifloxacin and isoniazid combinahon.in smear-positive pulmonary tubercu- losis. J Antimicrob Chemother 2005;56:1169.

ll::'ili:'!: jl:':.r' J :': :'!i.id;i;r':':..rOlbatLir.:.::,):::.;i :,].it.. l: llr;:: .i Antijamur ,t .t.' ':.:i:-: Don Sheppard, MD,& Harry W. Lampiris, MDInsidens dan keparahan iufeksi jamur pada manusia Kimiawinreningkat sangat pesat dalam beberapa tahun terakhirini akibat kemajuan dalam ilmu bedah, terapi kanker, Arnfoterisin B adalah makrolida polien amfoterik (poliendan perawatan kritis serta peningkatan penggunaan anti- = mengandung banyak ikatan rangkap; rnakrolida = me-rnikroba berspektrurn-luas dan epiderni HIV. Berbagai ngandung cincin lakton besar yang terdiri atas 12 atomperubahan ini rnenyebabkan penir-rgkatar-r jurnlah pasien atau lebih). Amfoterisin B hampir tidak larut dalam air sehingga dibuat dalarn bentuk suspensi koloidal amfoteri-yang berisiko rnenderita infeksi jamur. sin B dan natrium desoksikolat untuk suntikan intravena. Farmakoterapi penyakit jarnur mengalami revolusi me- Beberapa fonnulasi baru telah dikembangkan; amfoterisin B dikemas dalam sistern pengangkutan obat terkait-lipidlalui pengenalan obat azol oral yang relatif tidak toksik (Tabel 48-1 dan Kotak: Amfoterisin B Liposomal).serta ekinokandin. Terapi kombinasi mulai dipikirkan, dar-rformulasi baru berbagai agen lama rnulai tersedia. Sayang- Farmakokinetiknya, munculnya organisme yang resisten terhadap azoldan peningkatan jumlah pasien yang berisiko menderita Amfoterisin B sukar diserap dari saluran cerna. Olehinfeksi jamur, menciptakan tantangan baru. sebab iru, arnfoterisin B oral hanya efektif untuk jarnur dalam lurnerr salurarr cema dan tidak dapat digunakan Obat antijamur 12619 saat ili tersedia dibagi dalam unluk terapi Per\"rvakit sister.nis. Suntikan an\"rfoterisir-r B in- travena 0,6 rng/kglhari n'renghasilkan kadar rerata dalambeberapa kelompok: obat sisternis (oral atar-r parenteral) daralr sebesar 0,3-7 ncg/ mL; lebih dari 90% amfoterisinuntuk infeksi sistemis, obat oral untuk infeksi n'rukokutan, B terikat pada protein serum. Meskipun sebagian besardan obat topikal untuk in-feksi mukokutan. dimetabolisme, sebagian arnfoterisir-r B diekskresi secara perlahan dalam urine selama beberapa hari. Nilai f,r, am-ai:..:r-'r\":-\"'' -:l::.:1..,:rt';1.:, ..'.::tt. . j.::., ,...,.' .,.\". -:.',,-:.: r. ... .,..: foterisin B dalam serutn adalah sekitar 15 hari. Gangguan... OBAT ANTIJAMUR SISTEMIS hati, ginjal, dan dialisis hanya berdampak sedikit pada UNTUK INFEKSI SISTEMIS konsentrasi obat sehingga tidak memerlukan penyesuaianAMFOTERISIN B closis. Obat ini didistribusi secara luas dalarn sebagianAmfoterisin A dan B merupakan antibiotika antijamur besar jaringary tetapi hanya 2-3% dari kadar amfoterisin B dalam darah yang mencapai cairan serebrospinal. Aki-yang dihasilkan oleh Streptonryces nodosus. Amfoterisin A bahlya, terapi intratekal untuk meningihs akibat jamurtidak digunakan secara klinis. kadang-kadang perlu diberikan. 0oH0H0H0Ho Amphotsricin B 806

OBAT ANTIJAMUR I 8O7 AMFOTERISIN B TIPOSOMALTerapi amfoterin B sering dibatasi oleh toksisitasnya, dalam dosis yang lebih besar. Selain itu, beberapa jamurterutama gangguan ginjal yang dicetuskan obat. Toksisitas mengandung lipase yang dapat melepaskan amfoterisin Bini membuat diciptakannya formulasi obat lipid, dengananggapan bahwa obat bersalut lipid tidak akan terlalu cepat bebas secara langsung di lokasi infeksi.berikatan dengan membran mamalia, sehingga obat dapat Saat ini, tersedia tiga formulasi seperti demikian yang memiliki perbedaan sifat farmakologis seperti dirangkumdigunakan dalam dosis yang efektif dengan toksisitas yang dalam Tabel 48-1. Meskipun uji klinis telah menunjukkanlebih rendah. Sediaan amfoterisin liposomal mengemas adanya perbedaan antara formulasi ini dan bentukbentuk aktif obat ini dalam vehikulum lipid, berbeda amfoterisin B biasa dalam hal toksisitas ginjal dan toksisitasdengan suspensi koloidal, yang merupakan bentuk sediaan terkait-infus, belum ada uji yang membandingkan satulama obat ini. Amfoterisin berikatan dengan lipid dalamvehikulum lipid tersebut dengan afinitas yang berkisar formulasi dengan formulasi yang lain. Beberapa studi ter-antara a{initasnya terhadap ergosterol jamur dan terhadap batas menunjukkan hasil terbaik adalah peningkatan se-kolesterol manusia. Vehikulum lipid kemudian berperan dang dalam hal efikasi klinis dari sediaan lipid dibanding-sebagai reservoir amfoterisin, yang mengurangi ikatannonspesifik pada membran sel manusia. Kecenderungan kan dengan amfoterisin B konvensional. Karena sediaanikatan ini memungkinkan terjadinya penurunan toksisitas lipid jauh lebih mahal, penggunaannya biasanya dibatasitanpa mengorbankan efikasi, dan obat dapat diberikan pada pasien yang tidak toleran, atau tidak berespons, terhadap terapi amfoterisin konvensional.Mekanisme Kerja kebocoran ion intrasel clan makrornolekul, yang berujung pada kematian sel. Sesekali obat ini berikatan dengan sterolEfek fungisida amfoterisin B bersifat selektif karena efek nrembran manusia; r.nungkir-r hal inilah yang rnenimbulkan toksisitas obat 1'ang mencolok.ini mempergunakan perbedaan kor.np-rosisi lipid pada Resistensi terhadap amfoterisin B terjadi jika ikatanmembran sel jamur dan rnamalia. Ergosterol, suatu sterolpada rnembran sel, dijumpai dalar-r-r sel urenrbratt jarnur, ergosterol terganggu, baik melalui perlurunan kadar ergo-sernentara sterol yang clominan pada bakteri dan sel sterol pada membran naupun modifikasi molekul targetmanusia adalah kolesterol. Amfoterisin B berikatarr de- sterol unLuk rrrenurunkarr afinitasnya terhadap obat.ngan ergosterol darr mengubah perrneabilitas sel denganuembenfuk pori-pori terkait-amfoterisin B pacla mernbran Aktivitas Antijamursel. Seperti terlihat pada sifat kimiawinva, amfoterisin BberkombinAsi erat dengan lipid (ergosterol) di separrjang Arnfoterisirr B tetap merupakan agen antijamur dengan spektrum kerja yang paling luas. Obat ini bekerja ter-sisi strukturnya yang kaya akan ikatan rangkap dan berga- hadap ragi-ragian 1ra1g bermakna secara klinis, seperti Cmtdidtt albicnns dan Cryptococarc ncoforntnns; organistnebung dengan molekul air pada sisi vang kava olutl t-t'-clroksil. Ciri amfipatik iui rnemuclahkan peml.reutukan psli yang nrenyebabkan mikosis endemik, seperti Histoplasnta c ttp s ul n t un q B I tt s t on ty ce s de r m n t i t i tli s, dan Co c ci di oi de s inuni'oleh banyak molekul amfoterisin, dengan bagian yang li- tls; dan kopong patogenik, seperti Aspergillus funigtttuspofilik terletak di sekitar bagian luar pori d.rn bagian yanghidrofitik di bagiarr dalarr-r. Adanva pori irri rrtenvebabkan.Tabel 48-1 Sifat amfoterisin B konvensional dan beberapa formulasi lipid.lObat Bentuk Fisik Dosis (mg/ c Bersihan Nefro- Toksisitas kglhari) toksisitas lnfusional Biaya HarianFormulasi konvensional 24 Fungizone MiselIertF:i1149 3-5 '1300 AmBisome SferisAmphotec Cakram 1 (?) 660Abelcet Pita J (?) 570'Perubahan pada C.\"u, (kadar plasma puncak), bersihan, nefrotoksisitas, dan toksisitas infuslonal relatif terhadap am{oterisin B konvensional.

808 / BAB 48 A. Toxsrsrns AKIBAT PeMsenreN lNrusdan mukor. Beberapa organisme jamur seperti Candida Reaksi akibat pemberian infus ini hampir selalu terjadi danlusitaniae dan Pseudallescheria boydii menunjukkan resis- meliputi demam, menggigil, spasme otot, munta[ nyeritensi amfoterisin B intrinsik. kepala, dan hipotensi. Kesemuanya ini dapat dikurangiPenggunaan Klinik dengan mengurangi kecepatan infus atau menurunkanAkibat spektrum aktivitas dan kerja fungisidalnya yang dosis harian. Premedikasi dengan menggunakan antipi-luas, amfoterisin B tetap merupakan agen yang berguna retik, antihistamin, meperidin, atau kortikosteroid dapatuntuk hampir semua infeksi mikotik yang mengancam bermanfaat. Ketika memulai terapi, banyak klinisi mem-jiwa, meskipun agen baru yang kurang toksik mulai meng- berikan dosis percobaan sebesar 1 mg secara intravenagantikan amfoterisin B untuk berbagai penyakit. Obat ini untuk mengukur derajat keparahan reaksi. Hal ini dapatsering digunakan sebagai regimen induksi inisial untuk digunakan untuk memandu regimen dosis inisial daninfeksi jamur berat dan kemudian diganti dengan salah strategi premedikasi.satu obat azol yang lebih baru (dijelaskan di bawah) un-tuk terapi jangka-panjang atau pencegahan relaps. Terapi B. Toxsrsnns Kuuuranrinduksi seperti demikian terutama penting pada pasienluluh-imun dan penderita pneumonia berat akibat jamur, Kerusakan ginjal merupakan reaksi toksik yang palingmeningitis kriptokokal dengan perubahan status mental, penting, Gangguan ginjal terjadi pada hampir semua pa-atau sindrom sepsis akibat infeksi jamur. Setelah terlihat sien yang diobati dengan dosis amfoterisin yang bermaknarespons klinis, pasien kemudian sering diberikan terapi secara klinis. Derajat azotemia bervariasi dan sering men-rumatan dengan azol; terapi mungkin dilakukan seumur jadi stabil selama terapi, tetapi dapat menjadi cukup berathidup pada pasien yang berisiko tinggi mengalami relaps. sehingga memerlukan dialisis. Toksisitas yang reversibelAmfoterisin juga telah digunakan sebagai terapi empiris terkait dengan penurunan perfusi ginjal dan mewakili ben-untuk beberapa pasien yang risikonya tinggi jika infeksi fuk gagal ginjal prarenal. Toksisitas yang ireversibel terjadijamur sistemis dalam dirinya tidak ditatalaksana. Pasien akibat kerusakan tubulus ginjal dan kemudian disfungsijenis ini paling sering berasal dari pasien kanker dengan ginjal. Bentuk nefrotoksisitas amfoterisin yang ireversibelneutropenia yang tetap demam meskipun telah mendapat biasanya terjadi pada keadaan pemberian jangka-panjangantibiotik berspektrum-luas. (>4 g dosis kumulatif). Toksisitas ginjal umumnya ber- manifestasi sebagai asidosis tubulus ginjal dan pem- Untuk terapi penyakit jamur sistemis, amfoterisin B buangan kaliunl serta magnesium secara berlebihan. Ter-diberikan dengan infus intravena secara perlahan pada dapat beberapa bukti bahwa toksisitas komponen prarenaldosis 0,5-1 mg/kg/hari, yang kemudian dilanjutkan de- tadi dapat dikurangi dengan pemberian natrium, danngan dosis total tetap (misalnya, 1-2 g), ketimbang rentang pemberian infus saline normal dengan amfoterisin B dosiswaktu tetap, seperti pada obat antimikroba lainnya. harian merupakan praktik yang umum dilakukan. Terapi intratekal untuk meningitis jamur ditoleransi Adanya kelainan pada pemeriksan fungsi hati sesekalidengan buruk dan diliputi oleh berbagai kesulitan dalammempertahankan akses cairan serebrospinal. Oleh sebab djiumpai, begiru juga dengan berbagai ragam anemiaitu, terapi intratekal dengan amfoterisin B mulai banyak akibat penurunan produksi eritropoietin oleh sel tubulusdiganti dengan terapi lain tetapi tetap menjadi pilihan ginjal yang rusak. Setelah terapi intratekal dengan am-pada kasus infeksi jamur pada sistem saraf pusat yang foterisiry kejang dan araknoiditis kimiawi dapat timbul,fidak berespons terhadap agen lain. yang sering disertai dengan sekuelae neurologis berat. Pemberian amfoterisin B setempat telah membawakeberhasilan. Ulkus kornea dan keratitis mikotik dapat FLUSITOSINdiobati dengan obat tetes topikal serta injeksi subkonjung- Flusitosin (5-FC) ditemukan pada tahun 1957 dalam pen-tiva. Artritis jamur telah diobati dengan suntikan tambah- carian akan agen antineoplastik baru. Meskipun tidakan setempat langsung ke dalam persendian. Kandiduria memiliki sifat-sifat antikanker, flusitosin ternyata meru-berespons terhadap irigasi kandung kemih dengan am- pakan agen antijamur yang kuat. Flusitosin merupakan analog pirimidin larut-air yang terkait dengan agen ke-foterisin B, dan rute ini terbukbi tidak menimbulkan tok- Hsisitas sistemis. IEfek Simpang ,ry\"Toksisitas amfoterisin B dapat dibagi menjadi dua kelom- NHr .pok besar: reaksi akut, yang terkait dengan pemberianinfus obat, dan reaksi yang terjadi lebih perlahan. Flucytoslno

/OBAT ANTIJAMUR 809moterapeutik fl uorourasil (s-FU). Spektrum kerjanya lebih Efek Simpangsempit daripada spektrum kerja amfoterisin B. Efek simpang flusitosin terjadi akibat metabolismenyaFarmakokinetik (kemungkinan oleh flora usus) menjadi senyawa antineo- plastik toksik, fluorourasil. Toksisitas sumsum tulang di-Flusitosin saat ini tersedia hanya di Amerika Utara dalam sertai anemia, leukopenia, dan trombositopenia merupa-bentuk sediaan oral. Dosisnya 100-150 mg/kg/hari pada kan efek simpang yang paling sering terjadi; kekacauanpasien dengan fungsi ginjal yang normal. Absorpsinya enzim hati lebih jarang terjadi. Suatu bentuk enterokoli-baik (>90%), dengan kadar serum mencapai puncak dalam tis toksik dapat terjadi. Jendela terapeutik (therapeuticwaktu 1-2 jam setelah pemberian dosis oral. Ikatamyaburuk terhadap protein, dan penetrasinya baik pada semua windou) obat ini tampaknya sempit; pada dosis obatkompartemen cairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal.Obat ini dieliminasi melalui filtrasi glomerulus dengan yang lebih tinggi, terjadi peningkatan risiko toksisitas,waktu-paruh 3-4 jam dan dapat dibersihkan dengan sedangkan pada kadar subterapeutik, resistensi timbulhemodialisis. Kadarnya meningkat pesat pada keadaan dengan cepat. Pengukuran kadar obat mur\"rgkin berman-gangguan ginjal dan dapat menyebabkan timbulnya tok- faat untuk mengurar-rgi insidens reaksi toksik, terutamasisitas. Toksisitasnya lebih mungkin terjadi pada pasien keLika flusitosin dikombinasi dengan agen nefrotoksik,AIDS dan pasien insufisiensi ginjal. Kadar puncaknya seperti amfoterisin B.dalam serum harus diukur secara periodik pada pasieninsufisiensi ginjal dan dipertahankan pada kadar antara AZOL50 dan 100 mcg/mL. Azol adalah senyawa sintetik yang dapat digolongkan se-Mekanisme Keria bagai imidazol atau triazol menurut jumlah atom nitrogen dalam cincin azol beranggotakan lima, seperti disajikan diFlusitosin diambil oleh sel jamur melalui enzim sitosin bawah ini. Imidazol terdiri atas ketokonazol, mikonazol,permease. Obat ini diubah di dalam sel, pertama menjadi dan klotrimazol (Gambar 48-1). Dua obat terakhir saat ini5-FU kemudian menjadi S-fluorodeoksiuridin monofosfat digunakan hanya untuk terapi topikal. Triazol meliputi(FdUMP) dan fluorouridin trifosfat (FUTP), yang masing- itrakonazol, flukonazol, dan vorikonazol.masing menghambat sintesis DNA dan RNA. Sel rnanusiatidak mampu mengubah obat induk menjadi metabolit R X=c.imidazoreaktifnya. X=N'tiazote I Sinerginya dengan amfoterisin B telah dibuktikan invivo dan in vitro. Sinergi ini mungkin terjadi karena me- --*-,ningkatkan penetrasi flusitosin menembus membran seljamur yang telah dirusak oleh amfoterisin. Sinergi in vitro ll--ldengan obat azol juga telah terbukti, meskipun mekanis-menya tidak jelas. lnti azole Resistensinya diperkirakan terjadi melalui perubahan Farmakologimetabolisme flusitosin, dan, meskipun jarang dijumpaipada isolat primer, resistensi berkembang cepat pada mo- Farmakologi setiap azol unik dan menimbulkan beberapanoterapi dengan flusitosin. variasi dalarn penggunaan klinis. Tabel 48-2 menyajikan perbedaan antar keempat azol.Penggunaan Klinis Mekanisme KerjaSpektrum aktivitas flusitosin terbatas pada Cryptococcus'neoformans, beberapa spesies kandida, dan kadang dematia- Aktivitas antijarnur obat azol terjadi akibat penurunanseosa yang menyebabkan kromoblastornikosis. Flusitosin sintesis ergosterol rnelalui inhibisi enzim sitokrom P450tidak digunakan sebagai agen tunggal karena menunjuk- jamur. Spesifisitas obat azol ditimbulkan oleh afinitasnyakan sinergi dengan agen lain dan untuk mencegah tim- yang lebih besar untuk enzim sitokrom P450 jamur ke-bulnya resistensi sekunder. Penggunaan klinisnya saat ini timbang pada manusia. lmidazol memiliki spesifisitashanya untuk terapi kombinasi, baik dengan amfoterisin B yang lebih rendah ketimbang triazol sehingga insidens in-untuk meningitis kriptokokal maupun dengan itrakonazol teraksi obat dan efek sampingnya lebih tinggi.untuk kromoblastomikosis. Resistensi terhadap azol terjadi melalui berbagai mekanisme. Meskipun dulu jarang dijumpai, galur yang resisten dilaporkan mulai meningkat jumlahnya, yang menandakan bahwa peningkatan penggunaan obat ini

#810 / BAB 48 p 4t^ lH . \_/Clotrimazole Miconazole Voriconazole t[-r-/riQ ''',-'>II_.,L,-)..-O'O .t il N-C-CH3 Ketoconazole FluconazoleGambar 48-1. Formula struktur beberapa azol antijamur.sebagai profilaksis dan terapi dalam kondisi tertentu me- keluhan gastrointestinal yang relatif ringan. Semua azolnimbulkan resistensi obat secara klinis. dilaporkan menyebabkan kelainan pada enzim hati dan, sangat jarang, hepatitis klinis. Efek simpang yang spesifikPenggunaan ,Klinis untuk setiap agen dibahas di bawah ini.Spektrum kerja terapi azol sangatlah luas, berkisar dari lnteraksi Obatinfeksi oleh banyak spesies kandida, Cryptococcus neofor-m ans, mikosis endemik (blastomikosis, koksidioidomikosis, Semua obat azol memengaruhi sistem enzim sitokromhistoplasmosis), dermatofita, dan, pada kasus itrakonazol P450 mamalia hingga tingkatan tertentu, dan akibatnya,dan vorikonazol, bahkan aspergillus. Azol ju.ga bermanfaat rentan terhadap interaksi obat. Reaksi yang paling signi-dalam penatalaksanaan organisme yang resisten terha- fikan dijelaskan di bawah ini.dap amfoterisin B secara intrinsik, seperti Pseudallescheria 1. Ketokonazolboydii. Ketokonazol merupakan azol pertama yang digunakanEfek Simpang secara klinis. Ketokonazol berbeda dengan triazol karena kecenderungannya untuk menghambat enzim sitokromSebagai suatu kelornpok, golongan azol relatif tidak P450 mamalia lebih besar; jadi, ketokonazol kurang se-toksik. Reaksi simpang yang paling sering terjadi adalah

OBAT ANTIJAMUR / 811Tabel 48-2. Sifat farmakologis keempat obat azol sistemis'Itraconazole Kelarutan .'_t- Rasio Konsentrasi (Jam) Eliminasi 5ediaanFl uconazole LCS:5erum 7 -10 Hati OralVoriconazole dahm Air Absorpsi <0,1 24-42 Hati Oral, lV Beragam <0,01 22-31 G inja I Oral, IV Rendah Beragam >0,1 Hati Oral, lV Rendah Tinggr Tinggi Tinggi Tinggilektif untuk P450 jamur ketirnbang azol yang lebih baru' terlernah dari semua azol. Karena interaksinya padaAkibatnya, ketokonazol sistemis tidak lagi digunakan enzim hepatik lebih sedikit dan toleransinya pada salur-secara klinis di AS dan tidak dibahas secara terperinci di an cerna lebih baik, flukor-razol memiliki indeks terapeutik yang paling lebar dari sernua azol sehingga pemberiansini. Penggunaan dermatologiknya dibahas padaBab 62' closisnya dapat dilakukan secara lebih agresif untuk ber- bagai macam infeksi jan'rur. Obat ini tersedia dalam sedia-2. ltrakonazol an oral dan intravena serta digunakan pada dosis 100-800Itrakonazol tersedia dalam bentuk oral dan intravena, mg/hari.dan digunakan pada dosis L00-400 mg/hari. Absorpsinya Flukonazol rnerupakan azol pilihan dalam terapi danmeningkat dengan makanan dan pH lambung yang profilaksis sekunder untuk meningitis kriptokokus. Flu- konazol intravena terbukti setara dengan arnfoterisin Brendah. Seperti azol lain vang larut-lipid, itrakonazol ber- clalam terapi kandidemia pada pasien ICU dengan hitunginteraksi dengan enzim mikrosomal hati, rneskipun dera- sel darah putih yang normal. Flukor-razol merupakan agenjahrya lebih rendah daripada ketokonazol. Suatu interaksi yang paling sering digurrakan untuk terapi kandidiasisobat yang penting adalah berupa Penurunan bioavailabi- mukokutan. Akbivitasnya terhadap jamur dimorfik ter-litas itrakonazol ketika digunakan bersama dengan riftr- batas pada penvakit koksidioiclal, dan khususnva untukmisin (rifarnpin, rifabutin, rifapentin). Itrakorrazol trdak merringitis, ketika flukonazol dalam dosis tinggi seringmemengaruhi sintesis steroid rnamalia, clan efeknl'a pada menghindarkan penggut-laan amfoterisin B intratekal. Flu-metabolisme obat lain yang dibersil-rkarr oleh hati lebih konazol tidak menunjukkan aktivitas terhadap aspergilluskecil daripada efek yang ditimbulkan oleh ketokoriazolMeskipun itrakonazol memperlihatkan aktivitas antijamur atau jamur filan'rentosa lain.yang kuat, efektivitasnya dapat dibatasi oleh rendahnya Penggunaan flukonazol sebagai profilaksis terbuktibioavailabilitasnya. Formulasi yang terbaru, termasuksediaan cairan oral dan intravena, menggunakan siklo- menurunkan penyakit jamur pada resipien transplandekstran sebagai molekul karier untuk meningkatkan sumsum tulang dan pasierr AIDS, tetapi munculnya jamur yang resisten terhadap flukonazol metnunculkan kekha- kelarutan dan bioavailabilitasnya. Seperti ketokonazol, pe- watiran terhadap indikasi ini. netrasi itrakonazol ke dalam cairan serebrospinal berjalan dengan buruk. Itrakonazoi merupakan azol pilihan untuk 4. Vorikonazol terapi penyakit akibat jarnur dimorfik histoplasrna, blasto- n'rises, dan sporotriks. Itrakonazol rnemiliki aktivitas ter- Vorikonazol t-uerupakan triazol terbaru yallg mendapat hadap spesies aspergillus, tctapi obat ini telah diganhkan izin di AS. Vorikonazol tersedia dalar.n bentuk intravena oleh vorikonazol sebagai azol pilihan untuk aspergilosis' dan oral. Dosis ,vang direkomerrclasikan adalah 400 mg/ Itrakonazol digunakan secara luas dalam terapi dermato- hari. Obat ini diserap dengan baik per oral, dengan bio- availabilitas n'relebihi 90%, dan vorikonazol rnenunjuk- fitosis dan onikomikosis. kan lebih sedikit terikat protein ketimbang itrakonazol. Metabolisr.neuva terutama terjadi di hati, tetapi kecende- 3. Flukonazol rungannya untuk r.nenghambat P450 mamalia tampaknya rendah. Toksisitas yang diamati rneliputi ruam dan pening- Flukonazol sangat larut dalam air dan sangat baik dalam katan kadar enzirn hati. Gangguan penglihatan seringkali melakukan penetrasi ke cairan serebrospinal' Tidak se- dijumpai, yang terjadi pada hingga 30% pasien yang perti ketokonazol dan itrakonazol, bioavailabilitas oralnya menggunakan vorikonazol, dan mencakup penglihatan tinggi. Interaksi obat juga lebih jarang terjadi karena efek flukonazol terhadap enzim rnikrosomal hati adalah yang

812 / BAB 48 kabur dan perubahan dalam penglihatan warna atau kece- Anidulafungin tarnpaknya tidak merniliki interaksi obat rahan. Perubahan visual ini biasanya terjadi segera setelah yang bermakna, tetapi pembebasan histamin dapat terjadi pemberian vorikonazol dan mereda setelah 30 menit. selama pemberian infus IV. Spektrum kerja vorikonazol serupa dengan itrako- Penggunaan Klinis nazol; aktivitasnya sangat baik terhadap spesies kandida (termasuk spesies yang resisten terhadap flukonazol, se- Caspofungin saat ini mendapatkan lisensi untuk diguna- perti C krusei) dan jamur dimorfik. Vorikonazol kurang kan pada infeksi kandida mukokutan dan diseminata, toksik daripada amfoterisin B dan kemungkinan lebih juga untuk terapi antijamur empiris pada neutropenia efektif dalam terapi aspergilosis yang invasif. febril. Perhatikan bahwa caspofungin mendapatkan lisensi untuk digunakan pada aspergilosis yang invasif hanya EKINOKANDIN sebagai terapi terakhir pada pasien yang gagal berespons terhadap amfoterisin B, dan bukan sebagai terapi primer. Ekinokandin merupakan kelas agerr antijamur terbaru Micafungin hanya mendapatkan lisensi untuk kanclicliasis yang akan dikembangkan. Obat ini rnerupakan peptida mukokutan dan profilaksis infeksi kandida pada pasien siklik besar yang terhubung dengan asam lemak rantai- transplan sumsum tulang. Penggunaan anidulafungin di- panjang. Caspofungin, micafungiry dan anidulafungin setujui untuk kandidiasis esofagus dan kandidiasis invasif, merupakan agen-agen yang mendapatkan lisensi unfuk kategori antijamur ini, meskipun obat lain masih aktif dise- termasuk septikernia. lidiki. Agen-agen ini aktif terhadap kandida dan asper- gillus, tetapi tidak terhadap Cryptococans neofornnns. &rt{{,Y;t:,*il{:1..:ili!i.iilsi;:,i:ri,i::.,::r.*r:i.tli*..ilij.t;ii.:li.ii:r.ij: .r,.}iti.iiXri}j:ta,l;..:^.ri:::;r,:,:iti'.; Farmakologi iiirr oBAT ANTTJAMUR S|STEMIS PADA INFEKSI MUKOKUTAN Ekinokandin hanya tersedia dalam bentuk intravena. Cas- pofungin diberikan dalam closis inisial tunggal sebesar Z0 GRISEOFULVIN mg, diikuti dengan dosis harian 50 mg. Caspofungin larut dalam air dan sangat terikat pada protein. lVaktu paruh- Criseofulvin merupakan obat fungistatik yang sangat nya 9-11 jam, dan rnetabolihrya diekskresi oleh ginjal dan tidak larut dan berasal dari spesies penisilium. Obat ini saluran cerna. Penyesuaian dosis hanl'a diperlukan pacla hanya digunakan pada terapi sistemis dermatofitosis (lihat keadaan insufisiensi hati berat. lr4icafungin n.renunjuk- Bab 62). Griseofulvin diberikan dalam bentuk mikrokris- kan sifat yang serupa, dengan waktu-paruh 11-15 jarn dan digunakan pada dosis 150 mg/hari untuk terapi dan 50 talin pada dosis 1 g/har| Absorpsinya meningkat ketika rng/hari untuk profilaksis infeksi jarnur. Anidulafungin diberikan bersama dengan makanan berlemak. Meka- rnerniliki waktu-paruh 24-48 jam. Pada kandidiasis eso- fagus, anidulafungin diberikan secara intravena sebesar nisme kerja griseofulvin pada tingkat selular tidak jelas,100 mg pada hari pertama dan 50 mg/hari setelahnya se- tetapi griseofulvin tertumpuk dalam kulit yang baru ter- bentuk, tempat obat tersebut berikatan dengan keratin, lama 14 l-rari. Pada kandidemia sistemis, pemberian dosisinisial sebesar 200 mg dianjurkan, l'ang dilanjutkan dengan yang akan melindungi kulit dari infeksi baru. Karena100 mg/hari setelahnya selama setidaknya 14 hari setelahbiakan darah positif terakhir kali. fungsinya adalah mencegah infeksi pada struktur kulitMekanisme Kerja yang baru terbentuk ini, griseofulvin harus diberikanEkinokandin bekerja pada tingkat dinding sel jarnur de- selama 2-6 minggu untuk infeksi kulit dan rambut untukngan menghambat sintesis B (1-3) glukan, sehingga rne- memungkinkan penggantian keratin yang terinfeksi de-nimbulkan disrupsi dinding sel jamur dan kematian sel. ngan struktur baru yang resisten. Terapi infeksi kuku me- merlukan waktu hingga bularran untuk memberi waktuEfek Simpang kuku baru yang terlindung untuk tumbuh, dan infeksi ini sering juga diikuti dengan relaps. Efek sirnpangnyaAgen ekinokandin sangat baik ditoleransi; terkadang di- nreliputi sindrom alergik seperhi serum sickne^ss, hepa-laporkan terjadi efek samping pada saluran cerna dan titis, dan interaksi obat dengan wafarin dan fenobarbital.Jluslting yang ringan. Peningkatan kadar enzirn hati cti- Criseofulvin telah banyak digantikan oleh antijarnur yangamati terjadi pada beberapa pasierr yang rnendapat cas- lebih baru seperti itrakonazol dan terbinafin.pofungin dalam kornbinasi dengan siklosporin sehingga TERBINAFINkombinasi ini harus dihindari. Micafungin terbukti me-ningkatkan kadar nifedipin, siklosporin, dan sirolimus. Terbinafin merupakan alilarnin sintetik yang tersedia dalam bentuk sediaan oral dan digunakan pada dosis 250 mg/har| Obat ini digunakan dalam terapi dermatofito- sis, terutama onikomikosis (lihat Bab 62). Seperti griseo-

fulvin, terbinafin adalah obat keratofilik, tetapi berbeda OBAT ANTIJAMUR I 813dengan griseofulvin, terbinafin bersifat fungisidal. Sepertiobat azol, terbinafin mengganggu biosintesis ergosterol, Nistatin aktif terhadap sebagian besar spesies kan-tetapi alih-alih berinteraksi dengan sistern P450, terbinafinmenghambat enzim skualen epoksidase pada jamur. Hal dida dan paling sering digunakan untuk rnenekan infeksiini rnenyebabkan akumulasi sterol skualen, yang bersifat kandida seternpat. Beberapa indikasi umum meliputitoksik terhadap organisme. Satu tablet yang diberikantiap hari untuk 12 minggu mencapai angka penyembuhan tluush di orofaring, kandidiasis vagina, dan ir-rfeksi kan-hingga 90% untuk onikomikosis dan lebih efektif daripadagriseofulvin atau itrakonazol. Efek simpangnya jarang di- dida intertriginosis.jurnpai, yang terdiri atas keluhan saluran cerna dan nyerikepala. Terbinafin tampaknya tidak memengaruhi sistern AZOI TOPIKALP450 dan terbukti tidak menunjukkan interaksi obathingga saat ir-ri. Dua azol yang paling sering digunakan secara topikal meliputi klotrirnazol dan mikonazol; tersedia azol topikal' . \" .t1j:.,ii;:;.'Jiji j:iliiri:;:il:a.::t ;:i:,r11it,l:.::rlr i.:l,;_ii:j_ :i: j. r:r l:ii.:, . ,i:::' :r ). 1: .r r: , lainnya (lil-rat Preparat yang Tersedia). Keduanya tersedia sebagai obat bebas dan sering digunakan untuk kandidiasis:{ I_E_RAP 1 AN rJ f llvl u R ro P r KAI vulvovagina. Tablet hisap klotrinrazol oral tersedia untuk terapi ornl tluuslt dan merupakan alternatif nistatin dengar-rNISTATIN rasa yang enak. Pada bentuk krim, kedua agen digunakar-r untuk irrfeksi dernratofita, ten.nasuk tinea korporis, tirreaSeperti amfoterisin B, nistatin merupakan rnakrolida pedis, dan tir.rea kruris. Penl,erapannya sedikit sekalipolien. Obat ini terlalu toksik untuk diberikan secara pa- sehingga jarang menir.r'rbulkan efek simpang.renteral sehingga hanya diberikan secara topikal. Nistatin Ketokonazol dalanr bentuk topikal dan sarnpo jugasaat ini tersedia dalarn bentuk krim, salep, supositoria, dan tersedia dan bermanfaat dalam teraprl dg1113titis seboroik dan pitiriasis versikolor. Beberapa azol lainnya tersediabentuk lain untuk digunakan pada kulit dan membran untuk perrggunaan topikal (lihat Preparat yang Tersedia).mukosa. Penyerapannya dari kulit, mernbran mukosa, dan ALILAMIN TOPIKALsaluran cerna tidaklah bermakna. Akibalnl'a, toksisitasnistatin kecil, rneskipurl penggunaan oralul,a seringkali Terbinafin dan rraftifin adalah alilamin yang tersediadibatasi oleh rasanya yang tidak enak. dalam bentuk krirn topixal (lihat Bab 62). Keduanya efek- tif untuk terapi tinea kruris dan tinea korporis. Di AS keduanva merupakan obat 1'ang hanya dapat diperoleh bila diresepkan.Anidulaf ungin (Eraxis) Caspofungin (Cancidas) Parenteral: bubuk 50 mg untuk suntikan Parenteral: bubuk 50, 70 mg untuk suntikanAmphotericin B Clotrimazole (generik, Lotrimin) Parenteral: Topikal: krim, larutan, losion 1%; supositoria Formulasi konvensional (Amphotericin B, vagina 100, 200 mg Fungizone): bubuk 50 mg untuk suntikan Econazole (generik, Spectazole) Formulasi lipid: Topikal: krim 1% (Abelcet): suspensi 100 mg/20 mL untuk Fluconazole (Dif lucan) suntikan Oral: tablet 50, 100, 150, 200 mg; bubuk untuk (AmBisome): bubuk 50 mg untuk suntikan suspensi 'l 0, 40 mg/mL (Amphotec): bubuk 50, 100 mg untuk suntikan Parenteral: 2 mg/mL dalam 100 dan 200 mL Topikal: krim, losion, salep 3%Butaconazole (Gynazole-1, Mycelex-3) Flucytosine (Ancobon) Topikal: krim vagina 2% Oral: kapsul 250, 500 mgButenafine (Lotrimin Ultra, Mentax) Topikal: krim 1% (berlanjut)

814 / BAB 48 Nystatin (generik, Mycostatin) Oral: tablet 500.000 unit Griseofulvin (Grifulvin, Grisactin, Fulvicin P/G) Topikal: krim, salep, bubuk 100.000 uniVg; Oral ukuran mikro: tablet 125,250 mg; kapsul tablet vagina 100.000 unit 250 mg, suspensi 125 mg/5 mL Oral ukuran ultramikro:* tablet 125, 165, 250, Oxiconazole (Oxistat) 330 mg Topikal: krim, losion 1% Itraconazole (Sporanox) Sulconazole (Exeldem) Oral: kapsul 100 mg; larutan 10 mg/mL Topikal: krim, larutan 1% Parenteral: 10 mg/mL untuk infus lV Terbinafine (Lamisil) Ketoconazole (generik, Nizoral) Oral: tablet 200 mg Oral: tablet 250 mg Topikal: krim, sampo 2% Topikal: krim, jel 1% Miconazole (generik, M icatin) Terconazole (Terazol 3, Terazol 7) Topikal: krim, bubuk, semprotan 2%; Topikal: krim vaginal 0,4%, 0,8%; supositoria supositoria vaginal 100, 200 mg vaginal 80 mg Micafungin (Mycamine) Tioconazole (Vagistat-1, Monistat 1 ) Parenteral: bubuk 50 mg untuk suntikan Topikal: salep vagina 5,5% Naftitine (Naftin) Tolnaftate (generi k, Aftate, Ti nacti n) Topikal: krim, jel 1% Topikal: krim, jel, larutan, bubuk aerosol 1% Natamycin (Natacyn) Voriconazole (Vfend) Topikal: suspensi mata 5% Oral: tablet 50. 200 mg; suspensi oral 40 mg/ *Sediaan berukuran ultramikro dari griseofulvin sekitar 1,5 kali mL lebih poten, miligram per miligram, ketimbang sediaan berukuran mikro. Parenteral: vial 200 mg, yang dilarutkan untuk membuat larutan 5 mg/mLREFERENSI Herbrecht R et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med2002;347:408.Diekerna DJ et al: Activities of caspofungin, ihaconazole, Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM: Current and emerging posaconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin azole antifungal agents. Clin Microbiol Rev 1999;72:40. B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi. J Clin Microbiol 2003;41:3623. Wiederhold NP, Lewis RE: The echinocandin antifungals: An overview of the pharmacology, spectrum and clinical efficacy.Groll A, Piscitelli SC, Walsh TJ: Clinical pharmacology of systemic Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1313. antifungal agents: A comprehensive review of agents in Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ: Lipid formulations of clinical use, current investigational compounds, and putative arnphotericin B. Clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis targets for antifungal drug developrnent. Adv Pharmacol 1998;27:603. 1,998;M:343.

O'bat'Antiviius,,''.Sharon Safrin, MDVirus merupakan parasit obligat intrasel; replikasinya menghambat sintesis DNA virus. Dua anhivirus generasibergantung terutatna pada proses sintesis di sel pejarnu. pertama, S-iododeoksiuridin dan trifluorotimiditr, me- miliki spesifisitas yang buruk (kedua obat tersebut meng-Dengan demikian, agar efektif, agen antivirus harus rnen- hambat DNA sel pejamu dan DNA virus) sehingga terlalucegah rnasuknya virus ke atau keluaruya virus dari sel toksik untuk digunakan secara sistemis. Akan tetapi, ke-atau harus aktif di dalarn sel pejan'ru. Akibahrya, inhibisi dua agen tersebut efektif ketika digunakan secara topikalreplikasi virus yang tidak selektif dapat menggallggu pada terapi keratitis herpes.fungsi sel pejamu dan menimbulkan toksisitas. Penelitian terbaru berpusat pada penernuan agen Kernajuan dalam kemoterapi antivirus terjadi pada baru dengan spesifisitas dan stabilitas in vivo yang lebihawal tahun 1950-an, ketika pencarian obat antikanker besar, dan toksisitas yang kecil. Telah tersedia agen antiret-menghasilkan beberapa senyawa baru yang mampu roviral selektif yang nrenghambat enzim HIV-1, seperti ret,crse trsfiscriptLtse atau protease I'ang diperlukan untuk AKRONIM & NAMA LAIN \"lrengemasan\" terakhir partikel virus. Akan tetapi, karena replikasi virus pada banvak infeksi virus berpuncak pada,3TC Lamivudine atau sebelum timbulnya manifestasi gejala klinis, kemo- Zidovudine (dahulu azidothymidine) profilaksis atau terapi diui sangat penting dilakukan. PadaAZr Sitomegalovirus penyakit kronik, seperti hepatitis virus atau infeksi HIV,CMV Sitokrom P450 inhibisi kuat terhadap replikasi virus sangat penting ur-rtuk Stavudine n'rembatasi perluasan kerusakan sistemis.CYP Zalcitabined4T Didanosine Replikasi virus terdiri atas beberapa langkah (Garnbar Virus Epstein-Barr 9-1): (1) pelekatan virus pada sel pejamu; (2) rnasuknyaddc E mtricita bine virus melalui membran sel peiamu; (3) pengeluaran asamddr Highly active a nti retroviral therapy rrukleat virus (uncoating); e) sintesis protein pengatur dini, Virus hepatitis B yakni polirnerase asam nukleat; (5) sintesis RNA atauEBV Virus hepatitis C DNA; (6) sintesis protein struktural lanjut; (7) perakitanFTC Herpesvirus-6 manusia (rnaturasi) partikel virus; dan (8) pelepasannya dari sel.HAART Virus imunodefisiensi manusiaHBV Papilomavirus manusia Agen antivirus berpotensi untuk bekerja pada setiapHCV Virus'herpes simpleksHHV-6 langkah tersebut.HIV I nte rfe ro nHPV Ka p os i's sa rco m a -a sso ci ate d I. AGEN PADA TERAPI INFEKSIHSV vrRus HERPES SIMPLEKS (HSV)IFN herpesvi rus & VIRUS VARISELA.ZOSTERKSHV No n nu cl eosi d e reve rse tra nscri ptase (vzv)NNRTI inhibitor Terdapat tiga analog nukleosida yang terdaftar untuk terapiNRTI N u cl e osi d e reve rse tra n scr i pta se ir-rfeksi HSV dan VZV per oral, yakni asiklovir, valasiklovir, dan farnsiklovir. Ketiganya memiliki mekanisme kerja danPI inhibitor indikasi penggunaan klinis yarrg serupa; sernua ditoleransi Penghambat proteaseR5V Respiratory syncytia I vi rus5VR Susta i ned a ntivi ra I response Virus varisela-zostervzv 815

815 I BAB 4e Disekat oleh enfuvirtide (HlV); docosanol (HSV), palivizumab (RSV) Pelekatan dan \) Uncoating masuknya vtrus TV Sintesis protein Disekat oleh NRTI (Hrv), NNRT| (HtV), tahap dini acyclovir (HSV), tnt foscarnet (CMV), entecavir (HBV) V Disekat oleh Disekat oleh JVI penghambat protease penghambat neuraminidase 7,.-A Sintesis protein (Hlv) (influenza) 'Pengemasan\"< tahap lanjutdan emdPembebasan dan perakitan Pengolahan Gambar49-1. Lokasi utama kerji obat antiviral. Catatan: lnterferon alfa diperkirakan memiliki berbagai tempat kerja. (Dimodifikasi dan diproduksi ulang, atas izin, dari TrevorAf,, Katzung BG, Masters SM: Pharmacology: Examination & Board Revlew,6rh ed. McGraw-Hill, 2002.)dengan baik. Asiklovir merupakan obat yang paling metabolit aktifnl'a hanva berkurnpul dalam sel yang ter-banyak diteliti; asiklovir juga merupakan yang pertama kali infeksi. Asiklovir trifosfat mengharnbat sintesis DNA virusterdaftar dan satu-satunya dari ketiga analog nukleosida melalui dua rnekanisme: kompetisi dengan deoksiGTpyang tersedia untuk penggunaan intravena di Arnerika untuk rnendapatkan DNA polimerase virus sehinggaSerikat. Uji perbandingan telah menunjukkan bahwa berikatan dengan cetakan DNA sebagai suatu kompleksefikasi ketiga agen ini serupa pada terapi HSV, tetapi pada yang ireversibel; dan terminasi rantai setelah bergabungterapi herpes zoster, famsiklovir dan valasiklovir sedikit dengan DNA virus.lebih baik daripada asiklovir. Baik valasiklovir maupunfarnsiklovir belum sepenuhnya diteliti pada pasien anak; Bioavailabilitas asiklovir oral adalah \"15-20% dan tidak dipengaruhi oleh rnakanan. Tersedia juga sediaan asiklovirkarena itu, keduanya tidak diindikasikan pada terapi intravena. Sediaan topikal memberikan kadar obat yang tinggi pada lesi herpetik, tetapi kadar sistemisnya tidakinJeksi varisela. terdeteksi bila asiklovir diberikan melalui rute ir.ri.ASIKLOVIR Pembersihan asiklovir terutama terjadi rnelalui filtrasi glornerulus clan sekresi tubulus. Waktu-paruhnya sekitarAsiklovir (Gambar 49-2) adalah suatu turunan guanosin 3 jarn pada pasien dengan fungsi ginjal r-rormal dan 20 jamasiklik dengan aktivitas klinis terhadap HSV-1, HSV-2, pada pasien anuria. Asiklovir cepat dibersihkan melaluidan VZV. Asiklovir memiliki aktivitas in vitro terhadap hemodialisis tetapi tidak rnelalui dialisis peritoneal. Asi-virus Epstein-Barr (EBV), sitomegalovirus (CMV), dan her- klovir cepat berdifusi ke dalarn sebagian besar jaringan danpervirus-6 manusia (HHV-6), tetapi lebih lemah. cairan tubuh. Kadarnya dalam cairan serebrospinal adalah Asiklovir membutuhkan tiga tahap fosforilasi agar sebesar 50% kadarnya dalam serum.menjadi aktif. Asiklovir diubah pertama kali menjadi Asiklovir oral rnen-riliki berbagai kegunaan. Pada epi-turunan monofosfat oleh tirnidin kinase yang spesifikuntuk virus, dan kemudian menjadi senyawa di- dan sode pertama herpes genital, asiklovir oral mengurangitrifosfat oleh enzim sel pejarnu (Gambar 49-3). Karenamembutuhkan kinase virus untuk memulai fosforilasi lanra gejala sekitar 2 hari, waktu penyembuhan lesi selarnaawalnya, asiklovir diaktifkan secara selektif sehingga 4 hari, dan larna peluruhan virus hingga 7 hari. Pada her- pes genital rekuren, durasinya dikurangi selama 1-2 hari.

A, Agen antiherpes IOBAT ANTIVIRUS 817H.\ (fl.,' ,,,t\">\"iil,\" (**,' o >'--l il 0 >\"{H.r ,otl\(oAcyclovir Valacyclovir (prekursor obat) ) rcll \"o oH Fo36met Ganclclovlr*-Y1'*)a\"(!*.\" (*.,' (:*... H., I Y)-'-l OH u\",n\"n\"ll,orn tor\"kursor obat) ),^'J B. Agen NRTI anti-HlV ') ro-I fi-o ) o Panclclovlr Y' HO o Famclclovlr (prekursorobal) CldofovlrH)o-\--.ro-Lr-l',,1. e*, d. <v\"i) zoH N3 Zldovudlne (AZT) Ho Zalcltablns(ddo) Lamlvudine(3TC) Stavudlno (d4T) \* t'NH. '*-L,)^*(4-_,, ''Y'Y€/(*' Aio-A.oi.o.^i-\"l.if'l.-o)1Itn--f{n,=y'r lll oDidanosino (ddl) Abacavil Tenofovlr dlsoprortt EmtrlclteblneG. Agen anti-HBV t'NH. -d \\\NH A^,, ifi) ,o.l-'J, Adefovlr EntocavllGambar 49-2. Struktur kimiawi beberapa nukleosida antiviral dan analog nukleotida.Terapi herpes genital episode pertama tidak mengubah bermanfaat pada herpes labialis rekuren. Obat ini secarafrekuensi atau keparahan rekurensi. Supresi herpes ge- signifikan mengurangi jumlah lesi, durasi gejala, dan pe-nital jangka-panjang dengan asiklovir oral pada pasien luruhan virus pada pasien varisela fika dimulai dalamyang sering mengalami rekurensi mengurangi frekuensi waktu 24 jam setelah awitan ruam) atau zoster kutan (jikarekurensi simtomatik dan peluruhan virus asimtomatik se- dimulai dalam waktu 72 jam). Akan tetapi, karena VZVhingga menurunkan angka transmisi seksual. Akan tetapi,penyakit dapat muncul kembali jika pemberian asiklovir kurang rentan terhadap asiklovir ketimbang HSV, dosisyang supresif dihentikan. Asiklovir oral hanya sedikit asiklovir yang lebih tinggi diperlukan (Tabel 49-1). Sebagai profilaksis pada pasien yang menjalani transplantasi

818 I BAB 4s j,,* tidak terlalu cepat. Asiklovir dalam dosis tinggi menye- babkan kerusakan krornosom dan atrofi testis pada tikus, Enzim terspesifikasi tetapi ticlak ada bukti teratogenisitas, penurunan procluk- virus si sperma, atau perubahan sitogenetik limfosit darah peri- fer pada penderita yang mendapat terapi supresi harian (misalnya, jangka-panjang untuk herpes ger-rital selama lebih dari 10 thymidine kinase, tahun. uL e7) -> F''\".----] VATASIKTOVIR I Valasiklovir adalah L-valil ester dari asiklovir (Garnbar 49-2). Valasiklovir cepat diubah menjadi asiklovir setelahr. ..----....- ]--r','**--] pemberian oral melalui saluran cerna dan metabolisme lintas-pertama di l-rati sehingga kadarnya dalarn serum : I lebih besar tiga hingga lima kali daripada kadar yang di- capai dengan asiklovir oral dan hampir menyamai kadar Y V serurn pada pemberian asiklovir intravena. Bioavailabi- litas oralnya adalah 54%, dan kadarnya dalarn cairan Penggabungan lnhibisi kompetitif DNAdengan DNA virus 'polimerase virus serebrospinal adalah 50% kadarnya dalarn serum. Waktu- paruh eliminasinya 2,5-3,3 jam. I II Penggunaan valasiklovir disetujui untuk terapi herpes genitalia, baik episode pertama maupun berulang, supresiYY herpes genitalia yang sering berulang, dan sebagai terapi 1 hari pada herpes orolabia (Tabel 49-1). Dosis valasiklovirTerminasi lnhibisi sintesis sekali sehari (500 mg) untuk supresi jangka-panjang pada penc-lerita herpes genitalia rekuren terbukti sangat menu-rantai DNA virus runkan risiko transnrisi seksual. Pada uji perbandinganGambar 49-3. Mekanisme kerja agen antiherpes. dengan asiklovir pada terapi penderita zoster, angka pe-organ, asiklovir oral (200 rng tiap 8 jam atau 800 mg tiap n1'embuhan lesi pada kulit menunjukkan hasil yang se-\"12 jam) atau asiklovir intravena (5 mg/kg Liap 8 jam) rupa, tetapi valasiklovir rnengurangi durasi nyeri akibatmencegah reaktivasi infeksi HSV. zoster. Valasiklovir juga terbukti efektif mencegal-r penya- Asiklovir inlravena menjadi terapi pilihan pada ense- kit sitomegalovirus pascatransplantasi organ jika diban-falitis herpes simpleks, infeksi HSV neonatus, dan infeksiHSV atau YZY berat (Tabel 49-1). Pada pasien luluh-imun dir-rgkar-r dengan plasebo.yang menderita infeksi VZV, asiklovir intravena menu-runkan insidens penyebaran infeksi ke kulit dan visera. Valasiklovir umumnya ditolerar-rsi dengan baik, mes- kipun mual, rnuntah, atau ruam sesekali muncul. Agitasi, Asiklovir topikal kurang efektif ketimbang terapi pusing, nyeri kepala, peningkatan kadar enzim hati, ane-oral pada inJeksi HSV primer. Asiklovir topikal tidak mia, dan neutropenia jarang timbul. Pada dosis tinggi, tirnbul kebingungarl, halusinasi, dan kejang. Penderitabermanfaat pada terapi herpes genital rekuren. AIES yang rnendapat valasiklovir jangka-panjang dengan Resistensi terhadap asiklovir dapat terjadi pada HSV dosis-tinggi (rnisalnya, 8 g/hari) mengalami peningkatan insidens intoleransi gastrointestinal serta mikroangiopatiatau YZY melalui perubahan tirnidin kinase atau DNA trombotik (purpura trombositopenik trombotik dan sin-polimerase virus; infeksi yang resisten secara klinis ter- drorn hemolitik-uremik).dapat pada pejamu yang menderita luluh-imun. Keba-nyakan isolat klinis menjadi resisten akibat defisiensi ak- FAMSIKLOVIRtivitas timidin kinase sehingga memiliki resistensi-silangterhadap valasiklovir, famsiklovir, dan gansiklovir. Agen- Famsiklovir merupakan prekursor obat diasetil esteragen seperti foskarnet, sidofovir, dar-r trifluridin tidak dari 6-deoksipensiklovir, suatu analog guanosin asiklikperlu diaktifkan oleh timidin kinase virus sehingga tetap (Gambar 49-2). Pascapemberian oral, famsiklovir cepataktif terhadap galur resisten asiklovir yang paling banyakditemukan (Gambar 49-3). diubah oleh metabolisme lintas-pertama rnenjadi pensi- Asiklovir umumnya ditoleransi dengan baik. Mual, klovir. Obat ini aktif in vitro terhadap HSV-I, HSV-2,diare, dan nyeri kepala sesekali terjadi. Infus intravenadapat menyebabkan disfungsi ginjal reversibel (akibat VZV , EBV , dan HBV. Seperli asiklovir, aktivasinya melaluinefropati kristalin) atau toksisitas neurologis (misalnya,hemor, delirium, kejang). Akan tetapi, kesemuanya jarang fosforilasi dikatalisis oleh timidin kinase yang spesifik-terjadi dengan hidrasi yang adekuat dan laju infus yang virus dalarn sel yang terinfeksi, dan diikuti oleh inhibisi

OBAT ANTIVIRUS / 819Tabel 49-1. Agen yang digunakan untuk mengobati atau mencegah infeksi virus herpes simpleks (HSV) dan virusvarisela-zoster (VZV). Dianjurkan untuk Herpes genitalia rekuren 400 mg tid atau 200 mg 5 kali sehari atau 800 mg bid x 3-5 hari Supresi herpes genitalia 400 mg bid Proktitis herpes 400 mg 5 kali sehari sampai sembuh Herpes orolabia 400 mg 5 kali sehari x 5 hari 400 mg 5 kali sehari x 7-10 hari Herpes mukokutan pada pejamu yang luluh-imun Varisela 20 mgikg (maksimum 800 mg) qid x 5 hari Zoster 800 mg 5 kali sehari x 7-10 hari lntravena lnfeksi HSV berat 5 mg/kg q8h x 7-10 hari 10 mg/kg q8h x 7-14 hari Topikal Herpes mukokutan pada pejamuFamciclovirt Oral yang luluh-imunValacyclovirt Oral lr:..IiLiIi: l-\"rP.\": 10-15 mg/kg q8h x 14-21 hari 10-20 mg/kg q8h x 14-21 hari lnfeksi H5V neonatus 10 mg/kg q8h x 7 hari Varisela atau zoster pada pejamu yang luluh-imun Herpes labialis Film tipis yang melapisi lesi 5 kali sehari x 4 hari Herpes genitalia episode pertama 250 mg tid x 7-10 hari Herpes genitalia rekuren 125 mg bid x 3-5 hari atau 1000 mg bid x 2 dosis Supresi herpes genitalia 250 mg bid Herpes orolabia 500 mg bid x 7 hari Herpes orolabia atau genitalia pada 500 mg bid x 7-10 hari pejamu yang luluh-imun Zoster 500 mg tid x 7 hari \"LH:elrr.p::e_sq:glile\"qnliit1a-l:irai:.r:.e9.kq-up-r-e\"-1n913--.-.-.-1.e5.-0g0-9m.rg.1-b:li-d9-xI-3qrhi ari Supresi herpes genitalia 500-1000 mg tiap hari Herpes orolabia 2gbidx2dosis Herpes orolabia atau genitalia pada 1 g bid x 7-10 hari pejamu yang luluh-imunFoscarnetr lntravena lnfeksi HSV dan VZV yang resisten 40 mg/kg q8h hingga sembuhDocosanol Topikal terhadap asiklovir Herpes labialis Film tipis yang melapisi lesi 5 kali sehari sampai sembuhPenciclovir Topikal Herpes labialis rekuren Film tipis yang melapisi lesi tiap 2 jam x 4 hariTrif luridine Topikal ;I;il;;;;;;iKeratitis herpes 1 tetes tiap 2 jam .'. il;il.iiil ;;;; ;;;;*#;;;;;'' ;ih', il;il;il ;;l;;i;i'i;;i asiklovir sembuhlDosis harus diturunkan pada penderlta insufisiensi ginjal.

820 I BAB 4e kornpetitif DNA polirnerase virus untuk menyekat sintesis buhan hingga sekitar 0,7 hari jika dibandingkan dengan DNA. Akan tetapi, berbeda dengan asiklovir, pensiklovir plasebo. Efek sampingnya jarang dijumpai. tidak menyebabkan terminasi rantai. Pensiklovir trifosfat memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap DNA poli- DOKOSANOL merase virus ketimbang asiklovir trifosfat, tetapi obat ini rnencapai kadar intrasel yang lebih tinggi sehingga rne- Dokosanol rnerupakan alkohol alifatik 22-karbon jenuh miliki efek intrasel yang lebih larna pada sistem ekspe- rirnental. Mutan klinis HSV yang paling sering dijurnpai yang rnenghambat fusi antara mernbran plasma dan adalah mutarl yang tidak n'remiliki tirnidin kinase; rnutan ini rnemiliki resistensi-silang terhadap asiklovir dan farn- kapsul HSV sehingga mencegah masuknya virus ke dalam siklovir. sel dan replikasi virus. Krir.n dokosanol topikal 10% clapat dibeli tanpa resep. Jika terapi dirnulai dalam waktu 12 jam Bioavailabilitas pensikloviryangberasal dari farnsiklovir setelah munculnya gejala prodromal dan diberikan limaoral adalah 70%. Perrsiklovir trifosfat memiliki waktu- kali sehari, waktu penyembuharurya berkurang sekitar 1gparuh intrasel selama 10 jam pada sel yang terinfeksi olel-r jam jika dibandingkan dengan plasebo pada herpes oro-HSV-I, 20 jarn pada sel yang terinfeksi HSV-2, dan 7 jam labia rekuren.pada sel yang terinfeksiYZY in vitro. Pensiklovir terutamadiekskresi dalarn urine. TRIFLURIDIN Farnsiklovir oral efektif pada terapi irerpes genitalia, Trifluridin (trifluorotimidin) adalah nukleosida pirimidinbaik episode pertama maupull rekuren, untuk supresi terfluorinasi yang menghambat sintesis DNA virus paclaharian herpes genitalia jangka-panjang, dan untuk terapi HSV-1, HSV-2, vaksinia, dan beberapa adenovirus. Triflu-zoster akut (Tabel 49-1). Penggunaan famsiklovir selama ridin terfosforilasi di dalarn sel rnenjadi bentuk aktifiryasatu hari (1000 mg dua kali sehari) secara signifikan mern- oleh enzirn sel pejarnu, dan ken\"rudiar-r berkompetisi de-percepat waktu penyembuhan herprg5 genitalia rekuren ngan tin'ridin trifosfat untuk bergabung dengan DNA po-sekitar 2 hari dibandingkan dengan plasebo. Famsiklovir linrerase virus (Garnbar 49-3). Penggabungan trifluridindengan dosis tunggal 1500 rng atau clua dosis 750 mg h'ifosfat ke dalam DNA virus sekaligus DNA pejamu(BID) mempercepat waktu penvembuhan herpes labialis. ureucegah penggunaalxt)'a secara sistemis. Pemberian la-Pembandingan famsiklovir dengair valasiklovir dalam rutarr 19i, efektif mengobati keratokonjungtivitis dan kera-terapi herpes zoster pada pasiell dengan tanggap inrr_rrr titis epitelial rekuren akibat HSV-1 darr HSV-2. pemberianbaik rnenunjukkan angka penyembuhan lesi pada kulit larutan h'ifluridin secara topikal, sendiri rnaupun clalamdan peredaan nyeri yang serupa, meskipun kedua agen kombinasi dengan interferon alfa, berhasil digunakanini sarna-sama lnengurangi durasi nyeri akibat zoster jika dalam terapi infeksi HSV yang resisten terhadap asiklovir.dibandingkan dengan asikiovir. .;., II. AGEN PADA TERAPI INFEKSI Famsiklovir oral umumnya ditoleransi dengan baik, STToMEGALOV|RUS (CMV)meskipun dapat timbul nyeri kepala, diare, dan rnual.Seperti asiklovir, famsiklovir terbukti toksik pada testis Infeksi CMV terjadi terutama pacla keadaan luluh-irnunbinatang yang berulang kali mendapat famsiklovir. Akan tahap lanjut dan biasanya disebabkan oleh reaktivasi in-tetapi, laki-laki yang rnendapat famsiklovir harian (250 feksi laten. Penvebaran infeksi menimbulkan penyakitmg tiap 12 jam) selama 18 minggu tidak mengalarni per- pada organ-akhir, tenlasuk retinitis, kolitis, esofagitis,ubahan morfologi maupurl rnotilitas sperma. Insiderrs ade- penyakit sistem saraf pusat, dar-r pneumonitis. Meskipunnokarsinoma payudara rneningkat pada tikus betina yang insidensnya pada pasien yang terinfeksi HIV telah sangatmendapat famsiklovir selama 2 tahun. menurun dengan lahimya terapi antiretroviral yang poten, reaktivasi infeksi CNIV pascatransplantasi organ masihPENSIKLOVIR sering dijumpai secara klinis.Analog guanosin pensiklovir, yang nlerupakan metabolit Ketersediaan valgansiklovir oral dan implar-r gansiklo-aktif famsiklovir, juga tersedia unbuk penggunaan topi- vir intraokular telah rnenurunkan penggunaan gansiklovirkal. Krim pensiklovir efektif untuk terapi herpes labialis intravena, foskarnet intravena, dan sidofovir intraveuarekuren pada penderita dewasa dengan sitem imun baik untuk terapi penyakit CMV organ-akhir (Tabel 49-2).Yal-(Tabel 49-1). Ketika terapi dimulai dalam wakfu 1 jam se- gansiklovir oral telah banyak menggantikan gansiklovirtelah awitan tanda atau gejala dan dilanjutkan tiap 2 jam oral karena jurnlah pil yang harus diminurn lebil-r sedikit.pada waktu terjaga selama 4 hari, terapi pensiklovir topi- Pilihan terapi pacla penderita retinitis CMV juga haruskal menyebabkan pemendekan waktu rnedian penyern-

OBAT ANTIVIRUS / 821Tabel 49-2. Agen pada terapi infeksi sitomegalovirus (CMV)..-19-91 :,--..'-r,-::.,,-- Jalur Pemberian Kegunaan Dosis yang Direkomendasikan untuk Orang Valganciclovir Oral Terapi retinitis CMV Dewasal lnduksi: 900 mg bid Rumatan: 900 mg tiap hari Oral Profilaksis CMV (pada pasien transplan) 900 mg tiap hariGa nciclovir lntravena Terapi retinitis CMV lnduksi: 5 mg/kg q12h Rumatan: 5 mg/kg/hari atau 6 mg/kg lima kali per minggu Oral Profilaksis CMV lgtid Terapi retinitis CMV l gtid lmplan intraokular Terapi retinitis CMV 4,5 mg setiap 5-8 bulanFosca rn et I ntrave n a Terapi retinitis CMV lnduksi: 60 mg/kg qBh atau 90 mg/kg q12h Rumatan: 90-1 20 mg/kg/hariCidofovir I ntravena Terapi retinitis CMV lnduksi: 5 mg/kg tiap 7 hari Rumatan: 5 mg/kg tiap 14 harilDosis harus diturunkan pada penderita insufisiensi ginjalmempertimbangkan lokasi lesi dan derajat keparahan satu obat diberikan secara tersendiri (lihat Foskarnet), mes- kipun efek sampingnya menjadi bertumpuk. Gansiklovirgangguan atau ancaman pada penglihatan. intravena juga digunakan untuk mengobati kolitis danGANSIKLOVIR esofagitis CMV. Risiko tirrrbuh.rva sarkonra Kaposi me- ntirun pada penderita AIDS 1'ang merrdapat gansiklovirGansiklovir adalah suatu analog guanosin asiklik (Gar.nbar dalam jarrgka-;ranjang. Cansiklovir ir-rtravena, yang di-49-2) yang perlu diaktifkan melalui trifosforilasi sebelum ikuti dengan garrsiklovir oral atau asiklovir oral closis- tinggi, urenururrkan risiko irrfeksi CN4V pada pasien yarrgdapat menghambat DNA polimerase vilus. Fosforilasi r-nendapat transplarr. Gansiklovir intravena mungkiu ber-awalnya dikatalisis oleh protein kinase fosfotransferase manfaat untuk pneumonitis CMV pada pasien luiuh-imun,UL97 yang spesifik-virus pada sel yang terinfeksi oleh khususnya dalarn kon-rbinasi dengan imunoglobulin sito- megalovirus intravena. Gansiklovir oral diinclikasikanCMV. Senyawayang teraktivasi tersebut secara kompeti- untuk mencegah penyakit CMV organ-akhir pada pende- rita AIDS dan sebagai terapi runratan pada retinibis CMVtif menghambat DNA polirnerase virus dan menyebab- pascair\"rduksi. Meskipun tidak seefektif gansiklovir intra- veua, pemberian gansiklovir per oral r-rreniadakan risikokan terminasi elougasi DNA virus (Gambar 49-3). Gansi-klovir rnemiliki aktivitas in vitro terhadap CMV, HSV, mielosupresi clan kornplikasi akibat perllasangan kateter.VZV , EBV , HHV-6, dan KSHV (Kaposi's sarconn-associated Gansiklovir juga dapat diberikan secara intraokularIterpesairus). Aktivitasnya terhadap CMV 100 kali lebihbesar daripada aktivitas asiklovir. untuk mengobati rehirritis CN.IV, baik melalui pemberian Gansiklovir dapat diberikan secara intravena, oral, langsung intravitreal llaupull via intPlan irrtraokular.atau melalui irnplan intraokular. Kadarnya dalam cairanserebrospinal adalah sekitar 50% kadarnya dalam serun\"r. h.nplan ini, I'ang r.nenrbuat tercapainl,a kadar gansiklovirWaktu-paruh eliminasinya 4 jan-r jika fungsi ginjal normal, yang tinggi dan bertahan lama intraokular, terbukti lebihdan waktu-paruh intraselnya 18 jam. Bersihan obat inimerniliki hubungan linear dengan bersihan kreatinin. nrenrperla nrba t pellru rukarr retini tis daripada terapi garrsi-Gansiklovir cepat dibersihkan melalui hemodialisis. Bio-availabilitas gansiklovir oral buruk. Pada pasien dengan klovir sistemis. Implan ini perlu diganti rnelalui pernbe-implan intraokular, gansiklovir dilepaskan ke dalanr dahan setiap 5-B bulan. Pemberiannya bersama denganrongga vitreus dengan kecepatan '1,4 ncg/ jan. agen anti-CNIV sistenris dianjurkan untuk terapi. Gansiklovir intravena terbukti mernperlarnbat per- Resistensi terhadap gansiklovir meningkat dengan clu-burukan retinitis CMV pada penderita AIDS, jika diban- rasi perlggur-raan. Mutasi yang lebih sering ter-jadi adalahdingkan dengan tanpa terapi. Terapi ganda dengan meng-gunakan foskarnet dan garrsiklovir terbukti lebih efektif padaUL97, yang n'renyebabkan penlrrunan kadar benfukmemperlambat perburukan retinitis ketirnbang bila salah trifosforilasi (aktiQ gansiklovir. Mutasi UL54 pada DNA polirnerase yang lebih jararrg terjacli rnenvebabkan resistensi

822 / BAB 49 FOSKARNETberderajat lebih tinggi dan berpotensi menimbulkan re- Foskarnet (asam fosfonoformat) adalah senyawa pirofos-sistensi-silang dengan sidofovir dan foskarnet. Peme- fat anorganik (Gambar 49-2) yang rnenghambat DNA po-riksaan kerentanan terhadap antiviral dianjurkan pada linrerase, RNA polimerase, dan reoerse transcriptase HIYpasien yang dicurigai resisten secara klinis, begitu juga secara langsung tanpa perlu diaktifkan oleh fosforilasi.dengan substitusi menggunakan terapi alternatif dan pe- Foskarnet rnemiliki aktivitas in vitro terhadap HSV, VZV,nurunan terapi imunosupresif secara bersamaan, jika rne- CMV, EBV, HHV-6, KSHV, danHIV-1.rnungkinkan. Penambahan globulin hiperimun CMV jugadapat dipertimbangkan. Foskarnet hanya tersedia dalarn bentuk sediaan intra- vena; bioavailabilitas oralnya yang buruk serta adanya in- Efek simpang terapi gansiklovir sistemis yang paling toleransi saluran cerna membuatnya tidak dapat diberikansering timbul, khususnya setelah pemberian intravena, melalui oral. Kadamya dalam cairan serebrospinal sebesaradalah mielosupresi (penekanan sumsum tulang). Mielo- 43-67\"/\" kadar serum dalarn keadaan stabil. Meskipun waktu-supresi dapat bersifat ganda (aditif) pada pasien yang paruh reratanya dalam plasma sebesar 3-6,8 jan, foskarnetmendapat zidovudin, azatioprin, atau mikofenolat rnofetilsecara bersamaan. Efek simpang lainnya yang mungkin yang terturnpuk dalam tulang dapat mencapai 30%, denganterjadi meliputi mual, diare, demam, ruarn, nyeri kepala, waktu-paruh selama beberapa bulan. Efek klinis hal iniinsomnia, dan neuropati perifer, serta ablasio retina pada masih belurn diketahui. Pernbersihan foskarnet terutamapasien retinitis CMV. Timbulnya toksisitas sistem saraf terjadi melalui ginjal dan secara langsung proporsionalpusat (kebingungan/ kejang, gangguan psikiatrik) dan derlgan bersihan kreatinin. Kadar obat dalam serum me-hepatotoksisitas kadang dilaporkan. Gansiklovir bersifat nurun sekitar 50% oleh hernodialisis.mitogenik pada sel mamalia dan karsinogenik serta em-briotoksik dalam dosis tinggi pada binatang dan rnenye- Sebagai terapi yang efektif untuk retinitis CMV, efikasibabkan aspermatogenesis; makna klinis data praklinis ini foskarnet serupa dengan gansiklovir. Foskarnet juga digu-tidaklah jelas. nakan dalam terapi kolitis CMV, esofagitis CMV, infeksi HSV 1'ang resisten terhadap asiklovir, dan infeksi VZV Kadar gansiklovir dapat meningkat pada pasien yang vang resisten terhadap asiklovir. Dosis foskarnet harus di-menggunakan probenesid atau Lrimetoprirn secara ber- titrasi menurut perhitungan bersihan kreatinir-r pasien se-samaan. Penggunaan gansiklovir bersama dengarr dida- belum setiap pemberian infus. Penggunaan pompa infusnosin dapat meningkatkan kadar didanosin. untuk mengendalikan laju infus penting untuk menghin- dari toksisitas, dan cairan yang relatif banyak diperlukanVATGANCICLOVIR karena kelarutan obat yang buruk. In vitro, kombinasiValgansiklovir adalah prekursor obat L-valil ester dari gansiklovir dan foskarnet bersifat sinergis terhadap CMVgansiklovir yang merupakan campuran dua diastereomer dan terbukti lebih efektif daripada pemberian tiap obat(Gambar 49-2). Setelah pemberian oral, kedua diastereoi- secara tersendiri untuk memperlambat perburukan reti-somer cepat dihidrolisis menjadi gansiklovir oleh esterase nitis; narnun, toksisitasnya juga meningkat ketika kedua agen digunakan secara bersamaan. Seperti gansiklovir,dalam usus dan hati. penurunan insidens sarkorna Kaposi telah diarnati pada Valgansiklovir diserap dengan baik dan cepat dimeta- pasien yang mendapat foskarnet dalam jangka-panjang.bolisme di dinding usus dan hati menjadi gansiklovir; Foskarnet diberikan secara intravitreal untuk terapitidak ditemukan metabolit lain. Bioavailabilitas absolut retinitis CMV pada penderita AIDS, tetapi data tnengenaivalgansiklovir oral adalah 60%; sebaiknya obat ini ditelan efikasi dan keamanannya belum mencukupi.bersama makanan. AUC (area under curae)o_z+;un, volgansi- Resistensi terhadap foskarnet pada isolat HSV danklovir (900 mg sekali sehari) serupa dengan gansiklovirintravena 5 mg/kg sekali sehari, dan sekitar 1,65 kali CMV terjadi akibat mutasi titik pada gen DNA polimerasegansiklovir oral. Ikatannya pada protein plasma lebih dan biasanya terkait dengan pajanan terhadap obat yangkecil dari 2%. Jalw eliminasi utarnanya melalui ginjal- terlalu lama atau berulang. Mutasi pada gen reaerse trans-melalui filtrasi glomerulus dan sekresi aktif tubulus. Ka. criptase HIV-1 juga dilaporkan teryadi. Meskipun isolatdar valgansiklovir dalam plasma menurun sekitar 50% CMV yang resisten terhadap foskarnet biasanya memilikimelalui hemodialisis. resistensi-silang terhadap gansiklovir, aktivitas foskarnet terhadap isolat CMV yang resisten terhadap gansiklovir Valgansiklovir diindikasikan untuk terapi retinitis dan sidofovir biasanya tetap terjaga.CMV pada penderita AIDS dan untuk mencegah penyakit Efek sirnpang potensial foskarnet meliputi gangguanCMV pada pasien berisiko tinggi yang mendapat trans- ginjal, hipo- atau hiperkalsemia, hipo- atau hiperfosfate-plan ginjal, jantung, dan ginjal-pankreas. Efek simpang, mia, hipokalemia, dan hipomagnesemia. Selain preloadinginteraksi obat, dan pola resistensinya serupa dengan gan- saline, penghindaran pernberian foskarnet bersama dengansiklovir.

IOBAT ANTIVIRUS 823obat yang berpotensi nefrotoksik (rnisalnya, amfoterisin B, langsung tidak dianjurkan karena adanya toksisitas oku-pentapidin, aminoglikosida) juga membantu mencegah lar.terjadinya nefrotoksisitas. Risiko hipokalsemia berat rne-ningkat dengan pen'rberian pentamidin secara bersamaan. Efek simpang utama sidofovir intravena adalah nefro-Ulkus penis yang terkait dengan terapi foskamet dapat toksisitas yang terjadi bergantung dosis, yang dapat dibu-disebabkan oleh kadar foskarnet terionisasi yang tinggi runkan dengan prahidrasi menggunakan saline normal.dalam urine. Mual, muntah, anemia, peningkatan kadar Pemberiannya bersama agen nefrotoksik lainnya (misal-enzirn hati, dan kelelahan dilaporkan terjadi; risiko ane-mia dapat terjadi pada pasien yang juga mendapatkan nya, amfoterisin B, aminoglikosida, obat antiinflamasi non-zidovudin. Toksisitas terhadap sistem saraf pusat meliputi steroid, pentarnidin, foskarnet) harus dihindari. Foskarnet yang telah diberikan terlebih dahulu dapat meningkatkannyeri kepala, halusinasi, dan kejang; kejang dapat rnening- risiko nefrotoksisitas. Efek samping potensial lainrlyakat akibat pernberian bersama irnipenem. Pada studi pra. meliputi uveitis, hipotoni okular, neutropenia (15%), danklinis, foskarnet rnenyebabkan kerusakan kromosom. asidosis metabolik. Intoleransi gastrointestinal, dernam, dan ruam akibat probenesid dapat terjadi. Siclofovir me-stDoFovtR nyebabkan adenokarsinoma payudara pada tikus danSidofovir (Gambar 49-2) merupakan analog nukleotida bersifat embriotoksik.sitosin dengan aktivitas in vitro terhadap CMV, HSV-1,HSV-2, VZV,EBV, HHV-6, KSHV, adenovirus, poxvirus, AGEN ANrrRErRovtRALpoliornavirus, dan papilornavirus manusia. Berbeda de-ngan gansiklovir, fosforilasi sidofovir menjadi difosfat :u 11!,aktif tidak rnernbutuhkan enzim virus (Gambar 49-3).Pascafosforilasi, sidofovir bekerja sebagai penghambat Berbagai kernajuan O\"*\"1 *tun ,\"n\"Ot t,erapi anti-kuat dan substrat alternatif bagi DNA polimerase virus, retroviral sejak zidovudin, agen antire\"t\"rot\"v*iral pertama,yang secara kompetitif menghambat sintesis DNA dantergabung dengan rantai DNA virus. Isolat yang resisten diperkenalkan pada \"1987, dan sekarang banyak tersedia agen antiretroviral (Tabel 49-3). Selain itu, bertambahnyaterhadap sidofovir telal\"r diseleksi in vitro; isolat ini pengetahuan tentang dinamika virus melalui pengguna-cenderung rnemiliki resistensi-silang terhadap gansiklovir an airal load dan pemeriksaan resistensi telah memper-tetapi tetap rentan terhadap foskarnet. Resistensi klinisterhadap sidofovir hingga saat ini belur.r'r dilaporkan terjadi jelas bahwa terapi kornbinasi dengan agen yang memilikipada pasien. efikasi maksirnal dan poten akan menurunkan replikasi Meskipun waktu-paruh terminal sidofovir adalah se-kitar 2,6 jam, metabolit aktifnya, yakni sidofovir difosfat, virus hingga ke tingkat yang paling rendah dan menurun-memiliki waktu-paruh intrasel yang panjang, yakni se- kan kemungkinan munculnya resistensi. Dengan demi-lama'17-65 jam sehingga jeda pernberiannya dapat lama. kian, pernberian terapi antiretroviral yang sangat aktifMetabolit lainnya, yakni sidofovir fosfokolin, rnemiliki (HAART), yang biasanya terdiri atas kombinasi 3-4 agen antiretroviral, telah rnenjadi standar peiayanan. Regirnenwaktu-paruh setidaknya 87 jan dan dapat berperan se- seperti irri tersusun dari penghambat reaerse transcriptasebagai depot obat aklif dalarn sel. Penetrasinya pada cairan nukleosida, pengl'rambat reuerse transcrlplnse nonnukleo-serebrospinal buruk. Elirninasinya terjadi melalui sekresi sida, penghambat protease, dan pengharnbat fusi (lihataktif di tubulus ginjal. Hemodialisis beraliran-tinggi ter-bukti rnenurunkan kadar sidofovir dalarn serum sekitar bawah). Kerentanan virus terhadap agen tertentu berva- riasi di antara pasien dan clapat berubah seiring waktu75%. akibat tirnbulnya resistensi. Oleh sebab ifu, kombinasi ini Sidofovir intravena efektif untuk mengobati retinitisCMV dan digunakan secara eksperirnental untuk meng- harus ditentukan dengan cermat dan disesuaikan untukobati infeksi adenovirus. Siclofovir intravena harus dibe- setiap individu, begitu juga dengan perubahan regimen.rikan dengan probenesid (2 g,3 jam sebelum pernberianinfus, dan 1, g,2 dan 8 jam setelahnya), yarlg menyekat se- Selain potensi dan kerentanannya, faktor-faktor pentingkresi tubulus aktif sel\"ringga menurunkan nefrotoksisitas.Dosis sidofovir harus disesuaikan menurut perubahan dalam pemilihan agen untuk seLiap pasien rneliputi tole-pada hitungan bersihan kreatinin atau adanya proteindalam urine sebelum setiap pemberian infus dilakukan, rabilitas, kenyamanan, dan optimalisasi kepatuharr rninumdan l'ridrasi tambahan yang agresif diperlukan. Terapi si-dofovir dikontraindikasikan pada pasien yang telah men- obat (lihat Kotak: Terapi Penderita HIV: Pentingnya Penge-derita insufisiensi ginjal. Pemberian sidofovir intravitreal tahuan akan Farrnakoknredk). Tersedia empat golongan agen antiretroviral: peng- Irambat rel)erse transcriptase nukleosida/nukleotida (NRTD, pengharnbat reucrse transcriptttse nonnukleosida (NNRTI), penghambat protease (PI), dan pengl-rambat fusi. Seiring munculnya agen-agen baru, beberapa agen yang lama tidak lagi digunakan, entah karena profil ke- arnanannya yang tidak optimal atau potensi antivirusnya yang lemah.

824 / BAB49Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini.Abacavir 300 mg bid atau 500 Ruam, reaksi Hindari alkohol mg tiap hariAmprenavir Pl'z h ipersensitivitas, Lihat catatan kaki 1400 mg bid (larutan Selangi pemberian mual 4 untuk obat yangAtazanavir Pl2 dari ddl atau dikontraindikasikan. Jangan oral).3 Sesuaikan dosis antasid Eelama Mual, muntah, gunakan juga cimetidine, pada insufisiensi hati; 1jam. Hindari diare, ruam, nyeri disulfiram, lopinavir, jangan digunakan makanan tinggi- kepala, parestesi metronidazole, vitamin E, pada insufisiensi hati lemak. oral, 1 kadar larutan oral ritonavir, dan enzim hati alkohol. berat. Lihat catatan kaki 4 untuk obat yang 400 mg tiap hari Telan bersama Mual, muntah, dikontraindikasikan. Hindari atau 300 mg tiap diare, nyeri perut, juga indinavir, irinotecan, hari dengan ritonavir makanan. Selang nyeri kepala, dan omeprazole. 100 mg tiap hari. pemberian dari neuropati perifer, cimetidine dan ruam kulit, Jangan gunakan pada Sesuaikan dosis pada agen penurun asam hiperbilirubi- pasien yang alergi terhadap insufisiensi hati; lainnya selama 12 nemia indirek, sulfa. Lihat catatan jangan gunakan pada jam. pemanjangan kaki 4 untuk obat yang interval PR dan/ d i kontraindikasi kan. insufisiensi hati berat. atau QT. Lihat catatan kaki 4Darunavir Pl2 600 mg bid dengan Telan bersama Diare, nyeri untuk medikasi yang ritonavir 100 mg bid dikontraindikasikan; Jangan makanan kepala, gunakan juga amprenavir, 400 mg tid fosamprenavir, dan rifabutin mual, ruam. Bersifat teratogenik pada tikus. hiperlipidemia, 1 Jangan berikan bersama dengan obat neuropatik kadar enzim hati, (misalnya, stavudine, zalcitabine, ison iazid), f kadar amilase ribavirin, dan alkohol. serum Jangan gunakan bersama dengan astemizole,Delavirdine NNRTI Selangi pemberian Ruam, I kadar carbamazepine, turunan dari ddl atau ergot, i ndinavir, itraconazole, antasid selama 1 enzim hati, nyeri ketoconazole, methadone, phenobarbital, phenytoin, kepala triazolam, voriconazole. Bersifat teratogenik pada jam. primata.Didanosine NRTIt Kapsul: 250-400 mg 30 menit sebelum Neuropati perifet pankreatitis, (ddt) tiap hari, bergantung atau 2 jam setelah diare, mual, hiperurisemia pada berat badan. makan. Efek pada sistem Tablet atau bubuk: saraf pusat, ruam, 1 kadar enzim 125-250 mg bid, hati bergantung pada berat badan. Sesuaikan dosis pada insufisiensi ginjal.Efavirenz NNRTI 600 mg tiap hari Telan saat lambung kosong. Pemberian awal dianjurkan saat akan tidur untuk memperkecil efek samping pada sistem saraf pusat. (berlanju.t)

OBAT ANTIVIRUS I 825Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini. (lanjutan)Emtricita- NRTIl 200 mg tiap hari Larutan oral harus Nyeri kepala, Jangan berikan bersama bine dengan lamivudine. Sesuaikan dosis pada ditempatkan pada diare, mual, insuf isiensi ginjal. lemari pendingin. Jangan berikan disulfiram asten ia, dan metronidazole dengan larutan oral. hiperpigmentasi ku litEnfuvirtide Penghambat 90 mg subkutan bid Simpan pada suhu Reaksi setempat fusi kamar sebagai bubuk; pada tempat taruh dalam lemari penyuntikan; pendingin setelah reaksi dilarutkan. hipersensitivitasFosampren- P12 1400 mg bid atau Selangi pemberian Lihatamprenavir. Lihatamprenavir. 700 mg bid dengan avir ritonavir 100 bid atau dari antasid selama 1400 mg tiap hari 2 jam. dengan ritonavir 200 mg tiap hari Sesuaikan dosis pada insufisiensi hati; jangan gunakan pada insufisiensi hati berat.lndinavir Pl2 800 mg tid atau Telan saat lambung Nefrolitiasis, mual, Lihat catatan kaki 800 mg bid dengan kosong. Minum cairan hiperbilirubinemia 4 untuk obat yang ritonavir 100 mg bid sekitar 48 oz tiap hari. indirek, nyeri dikontraindikasikan. Sesuaikan dosis pada Selangi pemberian kepala, astenia, Jangan gunakan juga insufisiensi hati dari ddl selama 1 penglihatan kabur efavirenz. jam. Simpan pada wadah aslinya, yang berisi desikan (zat pengering).Lamivudine NRTI' 150 mg bid atau Mual, nyeri kepala, 300 mg tiap hari, kelelahan bergantung pada berat badan Sesuaikan dosis pada insufisiensi ginjal.Lopinavir/ PI/PI' 400 mg/l00 mg bid Telan bersama Diare, nyeri perut, Lihat catatan kaki 4 ritonavir Mungkin makanan. Selang mual, nyeri kepala, untuk medikasi yang memerlukan pemberian dari d ikontra ind ikasikan. penyesuaian dosis ddl selama 1 jam. t kadar enzim hati Jangan gunakan juga pada insufisiensi hati Simpan kapsul dan larutan dalam lemari amprenavi r, f osamprenavir. 750 mg tid atau pendingin. Jangan gunakan disulfiram dan metronidazole dengan 1250 mg bid Telan bersama larutan oral. makanan.Nelfinavir Pl2 Diare, mual, Lihat catatan kaki 4 f latu lens untuk medikasi yang d ikontraind ikasikan. (berlanjut)

826 I BAB49Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini. (lanjutan)Nevirapine N NRTI 200 mg bid Tingkatkan dosis mulai dari Ruam, hepatitis Jangan gunakan Sesuaikan dosis pada 200 mg per hari selama 14Ritonavir Pl2 insufisiensi hati. hari untuk menurunkan (sesekali fulminan), rifampin, frekuensi ruam. mual, nyeri kepala ketoconazole, danSaquinavir Pl2 500 m9 bid Telan bersama makanan. St.John's wort.Stavudine NRTIt Selang pemberian dari ddl selama 2 jam. Tingkatkan Mual, diare, Lihat catatan kakiTenofovir NRTII dosis selama 5 hari untuk parestesi, hepatitis 4 untuk obat yangTipranavir Pl2 men ingkatkan toleransi. Simpan kapsul, tetapi tidak dikontraindikasikan.Zalcitabine NRTI' larutdn oral, dalam lemari pendingin Tablet dan kapsul jel Telan dalam 2 jam setelah Mual, diare, Lihat catatan kaki keras: 600 mg tid atau makan berat. Sebaiknya rinitis, nyeri perut, 4 untuk obat yang 1000 mg bid dengan simpan dalam lemari dispepsia, ruam. dlkontraind ikasikan. ritonavir 100 mg bid pendingin. Gunakan tabir Kapsul jel lunak: 1200 surya karena mg tid atau 1800 mg terjadi peningkatan bid atau 1000 mg bid fotosensitivitas. dengan ritonavir 100 mg bid Lepas-segera: 30-40 Neuropati perifer, Jangan gunakan mg bid, bergantung lipodistrofi, bersama dengan pada berat badan hiperlipidemia, zidovudine dan obat Lepas-lambat: 75- kelemahan neuropatik (misalnya, neuromuskul ar ddl, zalcitabine, 100 mg tiap hari, asendens yang ison iazid). bergantung pada cepat memburuk berat badan (jarang), Sesuaikan dosis pada pankreatitis insufisiensi ginjal. 300 mg qd Telan bersama makanan. Astenia, nyeri Jangan gunakan Sesuaikan dosis pada kepala, diare, mual, bersama dengan insufisiensi ginjal. muntah, flatulens, atazanavir. probenecid. insufisiensi ginjal Harus digunakan Telan bersama makanan. Diare, mual, Jangan gunakan bersama dengan bersama dengan Selang pemberian obat muntah, nyeri amprenavir, fosamprenavir, ritonavir untuk dengan ddl selama perut, ruam, t mencapai kadar yang setidaknya 2 jam. Jangan kadar enzim hati, saqu rnavrr. efektif; tipranavir 500 gunakan antasid. Jangan hiperkoleste- mg bid / ritonavir 200 gunakan pada pasien yang rolemia, mg bid. alergiterhadapsulfa. Harus hipertrigliseridemia Jangan gunakan pdda disimpan dalam lemari insufisiensi hati. pendingin. 0.75 mg tid Berikan 1 jam sebelum atau Neuropati perifer; Jangan gunakan Sesuaikan dosis pada 2 jam setelah pemberian bersama dengan insufisiensi ginjal. ulkus oral, cimetidine; obat antasid. pankreatitis neuropatik (misalnya, ddl, zalcitabine, ison iazid). (berlanjut)

OBAT ANTIVIRUS / 827Tabel 49-3. Agen antiretroviral yang tersedia saat ini. (lanjutan)Zidovudine NRTIr 200 mg tid atau 300 Anemia makrositik, Jangan gunakan mg bid neutropen ia, bersama dengan Sesuaikan dosis pada mual, nyeri kepala, stavudine dan insufisiensi ginjal. insomnia,astenia obatmielosupresif (misal nya, ganciclovir, ri bavi rin).NRTI, penghambat reyeffe transcriptase nukleosida; NNRTI, penghambat reverse transcriptase nonnukleosida; Pl, penghambat protease; RTl,penghambat reverse tra nscr ipta5e.'Semua agen NRTI, serta tenofovir, berisiko menimbulkan asidosis laktat dengan steatosis hepatik sebagai efek simpang potensial.'?Semua agen Pl, kecuali amprenavir, berisiko menimbulkan hiperlipidemia, maldistribusi lemak, hiperglikemia, dan resistensi insulin sebagai potensiefek simpang potensial.3Kapsul tidak lagi tersedia dan telah digantikan oleh fosamprenavir.aKarena perubahan pajanan sistemis, obat yang dikontraindikasikan untuk digunakan bersama secara umum meliputi anti-aritmia (flecainide,propafenone), antihistamin (astemizole, terfenadlne), sedatif-hipnotik (alprazolam, diazepam, flurazepam, midazolam, triazolam, trazodone,clorazepate), neuroleptik (pimozide), turunan alkaloid ergot, penghambat HMG KoA reduktase (atorvastatin, simvastatin, lovastatin), antikonvulsan(phenobarbital, phenytoin), kontrasepsi oral (ethinyl estradiol/norethindrone acetate), cisapride, rifampin, rifapentine, dan tanaman St,John (51,)ohn's wort). Obat yang harus digunakan secara hati-hati karena kadarnya yang dapat mengalami perubahan, meliputi amiodarone, bepridil,quinidine, Iidocaine, nifedipine, nicardipine, sildenafil, vardenafil, warfarin, levodopa, tacrolimus, cyclosporine, rapamycin, voriconazole,itraconazole, ketoconazole, carbamazepine, desipramine, bupropion, dofetilide, atovaquone, dapsone, dexamethasone, methadone, omeprazole,dan lansoprazole. Dosis rifabutin dan clarithromycin harus diturunkan jika diberikan secara bersamaan.PENGHAMBAT REVERSE Resistensi tingkat-tirrggi ter'hadap abakavir tampak-TRANSCRIPTASE NUKLEOSI DA & nya memerlukan setidaknya dua atau tiga mutasi vangNUKLEOTIDA ada pada saat yang bersamaan (rnisalnva, M184y, L74V, p671t) sehingga cenderung tirlbul l.rerlahan. Mutasi K65RNRTI bekerja melalui inhibisi kornpetitif ret)etse trans- menurunkan kerentarran terhadap lamivudin, abakavir,criptase HIV-1 dan juga dapat tergabung dengan rantaiDNA virus yang sedang berturnbuh untuk menyebabkan tenofovir, darr enrtrisitahirr.terminasinya (Gambar 49-4). Setiap NRTI membutuhkanaklivasi intrasitoplasn-rik melalui fosforilasi oleh enzim Reaksi hipersensitivitas, vang kadarrg fatal, clilaporkansel untuk menjadi benruk hifosfatnya. Kebanyakan aktif terjadi pada sekitar 5% pasien vang mendapat abakavir'. Gejalanya, yang biasanya terjadi clalarn 6 minggu pertarnaterhadap HIV-2 serta HIV-1. terapi, meliputi demarn, malaise, mual, muntah, diare, darr Analog nukleosida bersifat toksik terhadap mitokon- anoreksia. Gejala pernapasan seperti dispnea, faringitis,dria; sifat ini mungkin diakibatkan oleh inhibisinya ter- dan batuk juga dapat timbul, dan ruam di kulit munculhadap DNA polimerase gamma mitokondria. Selain itu, pada sekitar 50% pasien. Kelainan nilai laboratorium se-obat ini dapat meningkatkan risiko timbulnya asidosis perti peningkatan ringan kadar aminotransferase atau kreaLin kinase dalarn serum dapat timbul tetapi tidaklaktat disertai steatosis hepatik, yang dapat bersifat fatal, spesifik untuk reaksi hipersensitivitas. Meskipun sinclror.nseperti halnya gangguan metabolisme lipid. Terapi NRTI ini cenderung cepat membaik dengarr penghentian terapi,tidak boleh diberikan pada keadaan meningkahlya kadar pemberian kembali abakavir akarr menirnbulkan gejalaaminotransferase dengan cepat, hepatornegali progresif,atau asidosis metabolik yang tidak diketahui penyebab- dalam hitungan jarn dan dapat bersifat fatal. Kemurrgkinaurnya. efek simpang lainnya meliputi ruatn,'-deutaut, urual, muntah, diare, nyeri kepala, dispnea, kelelahan, clan pankreatitis (arang).ABAKAVIR DIDANOSINAbakavir merupakan analog guanosirl (Gambar 49-2) Didanosin (ddl) adalal-r analog sintetik deoksiadenosinyang diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral (83%) (Gambar 49-2). Bioavailabilitas oralnl,a 30-40%; obat irridan tidak dipengaruhi oleh makanan. Waktu-paruh eli- harus diberikan ketika larnburrg kosong. Kadarnl,a daltrttrminasinya 1,5 jam, dan waktu-paruh intraselnya berkisarantara 12 sampai 26 jam. Kadarnya dalam cairan serebro- cairan serebrospinal adalah sebesar 20% kadar serullrn)r?r.spinal adalah sekitar sepertiga kadar dalam plasma. Waktu-paruh eliminasinya 1,5 jam, tetapi waktu-paruh intrasel senyawa yang aktif adaiah 20-21 jan. Obat ini

828 / BAB 49Banyak terapi perlu diberikan secara bersamaan pada ke- berikan bersama ritonavir, peningkatan kadar rifabutin (terkait uveitis) atau trazodon (menyebabkan hipotensi,banyakan penderita HlV. Terapi ini meliputi kombinasi sinkop) dapat secara nyata meningkatkan toksisitasnya.antiretroviral, profilaksis atau terapi infeksi oportunistik, Jika diberikan bersama indinavir, ritonavir, dan atazanavir, peningkatan kadar klaritromisin yang digunakan sebagaiantiemetik, obat neuropsikiatrik, dan analgesik opioid. Po- terapi atau profilaksis infeksi Mycobacterium avium ataulifarmasi yang ekstrem ini memerlukan pengawasan dalam sebagai agen antibakteri dapat meningkatkan potensi tim-hal interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik. bulnya pemanjangan interval QT. Sebaliknya, penurunan kadar klaritromisin akibat efavirenz dapat mengurangi Mungkin komplikasi farmakokinetik yang paling pen- efikasi antibakteri. Baru-baru ini, jenis interaksi ini telah dimanfaatkan dalam bentuk regimen penghambat pro-ting disebabkan oleh metabolisme agen NNRTI dan Pl oleh tease ganda (boosted regimen) berdasarkan efek yang ditimbulkannya, yakni peningkatan kadar substrat dalamsistem enzim CYP450, khususnya isoform 3A4. Karena ba- plasma (misalnya, lopinavil sakuinavir) ketika diberikannyak obat tersebut merupakan penginduksi, penghambat, bersama dengan suatu penginduksi (paling sering ritona-atau substrat CYP344, interaksi antarobat mungkin memi- vir). Meningkatnya daya pajan obat dan potensi antivirus,liki dampak klinis yang nyata. Namun, efek yang beragam pemberian dosis yang lebih nyaman, dan peningkatan tole-pada berbagai isoform CYP450 yang berbeda dapat mem- rabilitas akan tercipta sehingga meningkatkan kepatuhanbuat interaksi menjadi tidak terduga. Contohnya, padaterapi tuberkulosis, penggunaan rifampin, agen antimiko- pasien.bakterium standar yang juga menjadi salah satu pengin-duksi 3A4 terkuat, dapat menurunkan efikasi (atazanavir,lopinavir) atau meningkatkan toksisitas (sakuinavir) agenantiretroviral yang digunakan bersamaan akibat terjadi-nya perubahan kadar antiretroviral dalam serum. Jika di-dieliminasi melalui filh'asi glomerulus dan sekresi tuLrulus. Lrabkar-r parlkreatitis, termasu k zalsitabin clan stavuclin,Dengan dernikian, penururlan dosisnva diperh\"rkan padakeadaan bersiharr kreatinin varrg rendah dan berat bac.lan harus clil.rirrclari (Tabel -19-3). Efek simparrg Iain meliputiyang rendah (Tabel 49-3). neurop;'rfi pe rifer distal vang rrr.eri, diare (khususr.rya pada tablet clan bubuk), hepatitis, utkus esofagus, kardiomio- Bubuk terdapar untuk larutan oral dan tablet kurrvah prati, darr toksisrtas sistem sar\"rf pusat (nirsli kepala, irita-digunakan dua kali sehari; kapsul salut enterik dapat Lrilitas, insorrrnia). Hiperurisemia asirnton.ratik dapat me-digunakan sekali sehari karerra bioavailabilitasnya yang micu serangan gout pada indivic{u yang rentan. Laporanlebih besar. Dapar dalam tablet dan bubuk nengganggu adanya perubahan pada retina dar-r neuritis optik padaabsorpsi indinavir, delavirdin, dapson, dan itrakonazol; pasien yang rnenggunakan didanosin, khususnya pada orang dewasa 1'arrg mendapat dosis tinggi darr pada anak,karena itu, pernberian bersama dengan obat-obat ini mengharuskarr dilakukanrl)ra pemeriksaan retina secara berkala.harus dihindari. Karena tablet didanosin n'rengandung fe-nilalanin (36,5 mg) dan natriun'r (1380 mg), prasien dengarr Fluorokuinolorr darr tetrasiklin harus diberikarr seti-fenilketonuria dan pasien )/ang menjalankan diet ketat na- daknya 2 jarn sebelum atau setelah pemberian didanosintrium harus berhati-hati ketika nrenggunakan obat ini. unhrk rnencegah penurullan kadar antibiotik dalam Resistensi terhadap didanosin biasanl'2 disebabkan olehrnutasi L74V, meskipun penurunan kerentanan juga dapat piasma akibat kelasi (perrgikatan). Kadar cliclanosin clalam serum rneningkat jika diberikan bersama dengan terrofovirdisebabkan oleh'rnutasi K65R dan mutasi analog timidin cian gansiklovir sehingga meningkatkarr risiko toksisitas;[tAM) multipel. Mutasi ini dapat secara parsial mengertr- kadarnya nlenul'ur-l oleh atazanavir, delavirdin, ritonavir,balikan kerentanan terhadap zidovudirr tetapi dapat merrim- tipranavir, c-lan metadon (Tabel 49-4).bulkan resistensi-silang terhadap abakavir, zalsitabirr, danlamivudin. Mutasi M184V banl,aft dijurnpai dalam isolat EMTRISITABINyang bertahan hidup pada pemberian clidanosin dan clapat Er.ntrisitabin (dulu disebut FTC) adalah analog larrrivudinrnenimbulkan resistensi terhaciap lamivudirr. terfluorinasi derrgan r.l'aktu-Paruh intrasel yarrg parrjang Toksisitas klinis utama akibat perrggunaan terapi dida- (>39 jam) sehingga dapat diberikan sekali sehari (Cambar 49-2). Bioavailabilitas oral dalarn bentuk kapsul adalahnosin adalah pankreatitis yang berkaitan dengan dosis. 93% dan ticlak dipengaruhi oleh makanan, tetapi penetra-Faktor risiko lain terjaclinya pankreatitis (alkoholisme, hi- sirrva ke dalam cairan serebrospinal rendah. Elinrirrasinyapertrigliseridemia) merupakan kontraindikasi relatif pem-berian didanosin, dan obat lain yang berpoterrsi nrenve-

IOBAT ANTIVIRU5 829 Membran sel pejamu33J3I:*?:$t..i\"N Reseptor kemokin Fusi dan uncoating |al \, I Perakitan I virion ) araainsaan \-, Pematangan O^ 9^/1,1.'\r\€P- Cc-/.d. tvEg,-rlbloF.Gambar 49'4. Siklus hidup HlV. Pengikatan glikoprotein virus pada sel pejamu CD4 dan reseptor kemokinmendahului fusi dan masuknya virus ke dalam sel. Setelah uncoating, transkripsi terbalik menyalin genom RNA HIVuntai-tunggal menjadi DNA untai-ganda, yang akan tergabung dengan genom sel pejamu. Trinskripsi gen olehenzim sel p€jamu menghasilkan RNA perantara, yang ditranslasikan menjadi protein yang terakit menjadi virionimatur noninfeksius yang bertunas pada membran sel pejamu. Pematangannya menlidi uirion yang sepenuhnyainfeksius terjadi melalui pemecahan proteolitik.terjadi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi aktif pada terhadap HBV, pasien yang sekaligus terinfeksi HIV dantubulus. Waktu-paruh rerata eliminasinya dalanr plasma HBV harus dipantau ketat jika terapi erntrisitabin akan diinterupsi atau dihenhikan, karena kemungkinan mun-adalah 8-9 jam. culny a fLtr e hepatitis. Larutan oralnya, yang mengandung propilen glikol,dikontraindikasikan pada anak usia rnuda, ibu hamil, pen- Seperti lamivudin, rnutasi Ill&4V/I paling sering di-derita gagal ginjal atau hati, dan pengguna metronidazolatau disulfiram. Selain itu, karena aktivitas in vitionva kaitkan dengan penggunaan emtrisitabin, dan mutasi ini dapat muncul clengan cepat pacla pasien yang menclapat

830 I BAB4eTabel 49-4. Potensi interaksi antarobat pada kombinasi dua antiretroviral.Abacavi r Tipranavir Didanosine. efavirenz, nevirapine. saquinavirAmprenavir/fos- Abacavir, atazanavir, delavirdine, indinavir, lopinavi r, Amprenavir, didanosine, efavirenz, stavudine, amprenavir ritonavir,tipranavir,zidovudine tenofovirAtazanavir RitonavirDelavirdine Tenofovir, guanciclovir Amprenavir, didanosine, lopinavir, nelfinavir,Didanosine ritonavir Atazanavir, delavirdine, ritonavir, ti pranavirEnf uvirtide Ritonavirlndinavir Delavirdine, nelfinavir, ritonavir, zidovudine, Amprenavir, didanosine, efavirenz, nevirapine darunavirLamivudineLopinavir Nelfinavir Abacavi r, tenofovir, tipranavirNelf inavir Delavird i ne, ind inavi r, ritonavir, darunavir Amprenavir, ef avirenz, nelf inavir, nevirapine, tenofovirNevirapineRitonavir Amprenavi r, delavi rd ine, efavirenz, indinavir,Saqu inavir ritonavir, saquinavirStavudine Amprenavir, lopinavir TipranavirTenofovir Amprenavir, delavird ine, efavirenz, indinavir Didanosine, tenofovir, zidovudineTipranavir Atazanavir, delavi rd ine, indi navir; lopi navi r, nelf inavi r, Efavirenz, nevirapineZidovudine tenofovir, tipranavir lnd inavir Tipranavir Atazanavir, lopinavir, ritonavir Tipranavir Didanosine. efavirenz Amprenavir, indinavir, lamivudine Didanosine, nelfinavir. ritonavic tipranavirregimen HAART yang tidak sepenuhnya supresif. Timbul masuk zidovudin dan stavudin-terhadap galur HIV-1resistensi-silang teriradap lamivudine tetapi tidak terhadap yang sensitif rnaupun resisten terhadap zidovudin. Akti-agen NRTI lainnya. Isolat dengan mutasi K65R menjadikurang rentan terhadap erntrisitabin. Karena mekanisme vitasnya terhadap HBV dijelaskan di bawah ini.kerja dan profil resistensinya serupa, kombinasi lamivudin Bioavailabilitas oralnya melebihi 80% dan tidak ber-dan emtrisitabin tidak dianjurkan. gantung pada makanan. Pada anak, rerata rasio lamivudin Efek simpang tersering pada pasien yang rnendapat dalam cairan serebrospinal dibanding plasma adalahemtrisitabin adalah nyeri kepala, diare, mual, dan astenia. 0,2. Waktu paruh eliminasi reratanya adalah 2,5 jam, se-Selain itu, terjadi hiperpigmentasi telapak tangan dan/ dangkan waktu-paruh intrasel metabolit s'-trifosfatnyaatau telapak kaki (-3%), terutama pada orang berkulit yang aktif dalam turunan sel yang terinfeksi HIV-1 adalahhitam (hingga 13%). Belum dilaporkan adanya interaksi 10,5-15,5 jam. Sebagian besar lamivudin dieliminasi tanpaantarobat hingga saat ini. mengalami perubahan dalam urine sehingga dosisnya harus dikurangi pada pasien dengan insufisiensi ginjalLAMIVUDIN atau berat badan rendah (Tabel 49-3).Lamivudin (3TC) adalah analog sitosin (Gambar 49-2)dengan aktivitas in vitro terhadap HIV-1 yang sinergistik Terapi lamivudin dengan cepat menyeleksi mutasidengan berbagai antiretrovirus analog nukleosida-ter- M184V pada regimen yang tidak sepenuhnya supresif; mutasi ini menimbulkan resistensi tingkat-tinggi serta pe- nurunan kerentanan terhadap abakavir, didanosin, dan

OBAT ANTIVIRUS I 831zalsitabin. Sebaliknya, mutasi M184V dapat mengembali- TENOFOVIRkan kerentanan fenotipik terhadap zidovudin, yang me- Tenofovir adalah analog nukleosida fosfonat asiklik (nu-nandakan bahwa regimen kombinasi kedua obat ini da- kleotida) dari adenosin (Gambar 49-2). Seperti analog nu-pat bermanfaat. Akan tetapi, galur HIV-1 yang resisten kleosida, tenofovir secara kompetitif menghambat reoerseterhadap lamivudin dan zidovudin telah ditemukan. Mu- transuiptase HIV dan menyebabkan terminasi rantai se-tasi K65R menurunkan kerentanan t6rhadap lamivudin,abakavir, tenofovir, dan emtrisitabin. telah tergabung dengan DNA. Tenofovir disopoksilfumarat merupakan calon-obat Efek simpang yang mungkin timbul meliputi nyeri kepala,insomnia, kelelahan, dan keluhan saluran cema, meskipun tenofovir aktif yang larut dalam air. Bioavailabilitas oral-semuanya relatif ringan. Bioavailabilitas lamivudin mening- nya pada pasien yang berpuasa adalah sekitar 25o/o dankat jika diberikan bersama dengan trimetoprim-sulfametok- meningkat hingga 39% setelah makan diet tinggi-lemak. Waktu-paruhnya dalam serum 17 jam dan waktu-paruhsazol. Lamivudin dan zalsitabin dapat saling menghambat intraselnya memanjang lebih dari 60 jam. Eliminasinya terjadi melalui kombinasi filtrasi glomerulus dan sekresifosforilasi intrasel masing-masing secara in vitro sehingga tubulus aktif, dan dosisnya harus disesuaikan pada pen- derita insufisiensi ginjal.menurunkan poteruinya; karena itu, hindari penggunaannyasecara bersamaan jika memungkinkan. Mutasi utama yang menimbulkan resistensi terhadap tenofovir adalah K65& meskipun penurunan kerentananSTAVUDIN terhadap tenofovir dalam berbagai tingkatan yang berbeda dapat pula disebabkan oleh mutasi terkait-zidovudin (Ma1lStavudin, suatu analog timidin (d ! (Gambar 49-2), me- L210W), sesuai dengan jumlah mutasi spesifik yang ada.miliki bioavailabilitas oral yang tinggi (86%) yang tidak Keluhan saluran cerna (mual, diare, muntah, flatu-bergantung pada makanan. Waktu-paruh plasmanya 1,2 lens) merupakan efek samping yang paling sering timbul,jam, waktu-paruh intraselnya sekitar 3,5 jam, dan kadar tetapi hal ini jarang memerlukan penghentian terapi.reratanya dalam cairan serebrospinal adalah sebesar 55%kadamya dalam plasma. Ekskresinya terjadi melalui se- Potensi efek samping lainnya meliputi nyeri kepala dan astenia. Studi praklinis pada beberapa spesies binatangkresi aktif di tubulus dan filtrasi glomerulus. Dosis sta- membuktikan terjadinya toksisitas pada tulang (misalnya,vudin harus dikurangi pada penderita insufisiensi ginjal osteomalasia); namun, hingga saat ini belum terbuktidan berat badan rendah (tabel 49-3). Terdapat berbagai mutasi yang menurunkan kerentan- te4adi toksisitas tulang pada manusia. Berbagai gangguan ginjal, termasuk gagal ginjal akut dan sindrom Fanconi,an terhadap stavudin; mutasi yang banyak terjadi adalah terjadi pada pasien yang mendapat tenofovir. TenofovirM41L, D67N, K70R, L210W,T215Y /F, dan K219O. dapat berkompetisi dengan obat lain yang aktif disekresi oleh ginjal, seperti sidofovir, asiklovir, dan gansiklovir. Toksisitas utama yang membatasi pemberiannya ada- Kombinasi tenofovir dengah didanosin menyebabkan pe-lah neuropati sensorik perifer yang terkait-dosis. Insidens nurunan efikasi virologis dan peningkatan toksisitasnyaneuropati dapat meningkat jika stavudin diberikan bersama (akibat peningkatan kadar didanosin) sehingga harus di-obat penginduksi neuropati lainnya seperti didanosin dan hindari.zalsitabin. Gejala ini biasanya mereda seluruhnya ketika ZALSITABINpemberian stavudin dihentikan; pada kasus seperfi ini,dosis yang sudah dikurangi dapat mulai dicoba diberikan Zalsitabin (ddC) adalah analog sitosin dengan bioavai-kembali dengan hati-hati. Potensi efek simpang lainnya labilitas oral yang tinggi (>80%) dan wakfu-paruh intraselmeliputi pankreatitis, aftralgia, dan peningkatan amino- yang relatif lama (10 jam) meskipun waktu-paruh elimi-transferase serum. Asidosis laktat disertai steatosis hati, nasinya 1.-2 jam (Gambar 49-2). Akan tetapi, kadar plasma-begitu juga dengan atrofi lemak, tampaknya lebih sering nya menurun 25-39% ketika obat diberikan bersama ma-terjadi pada pasien yang mendapat stavudin daripada kanan atau antasid. Kadarnya dalam cairan serebrospinal'yang mendapat agen NRTI lainnya. Selain itu, karena adalah sekitar 20% kadar plasmanya.pemberian stavudin bersama didanosin meningkatkaninsidens asidosis laktat dan pankreatitis, penggunaannya Meskipun berbagai macam mutasi yang menyebab-secara bersamaan harus dihindari jika mernungkinkan. kan resistensi in vitro terhadap zalsitabin telah berhasilKombinasi ini diperkirakan menjadi penyebab kematian diketahui (misalnya, T69D, K65R, M184V, L74y), resisteruipada beberapa ibu hamil penderita HIV. Efek sampingnya fenotipik tampaknya jarang timbul, khususnya padayang jarang timbul adalah kelemahan neuromuskular regimen kombinasi.asendens yang berkembang dengan cepat. Karena zido-vudin menurunkan fosforilasi stavudin, kedua obat iniumumnya jangan digunakan secara bersamaan.

832 I BAB 49 Terapi zalsitabin rnenimbulkan neuropati perifer ber- Tabel 49-5. Penggunaan agen antiretroviral pada gantung-dosis yang dapat rnembatasi terapi pada 1O-20o/\" pasien tetapi tampaknya larnbat pulih jika pemberian obat kehamilan. dihentikan secara rnendadak. Potensi neuropati perifer- Penghambat reverse tra nscri ptase nukleosida/nukleotidanya menyebabkan obat ini relatif dikontraindikasikan (NRTt) untuk digunakan bersama obat lain yang juga dapat me- Zidovudine, lamivudine Didanosine, emtricitabine,nimbulkan toksisitas ini, termasuk stavudin, didanosin, stavudine, abacavir dan isoniazid. Penurunan bersihan ginjal yang disebabkanoleh amfoterisin B, foskarnet, dan aminoglikosida dapat Penghambat reverse transcri ptase nonnukleosidameningkatkan risiko neuropati zalsitabin. Toksisitas uta- Nevirapinema lain yang sering dilaporkan adalah ulkus oral danesofagus. Pankreatitis lebih jarang timbul jika dibanding- Penghambat protease (Pl)kan dengan pemberian didanosin, tetapi pemberiannyabersama dengan obat lain yang rnenimbulkan pankreati- Nelfinavir. saquinavir-S lndinavir; lopinavir/ritonavir;tis dapat rneningkatkan frekuensi efek simpang ini. Nyeri ritonavirkepala, mual, ruam, dan artralgia dapat timbul tetapicenderung bersifat ringan atau membaik selama terapi. Seperti agen NRTI lain, resistensi terhadap zidovudinKardiomiopati jarang terjadi. Zalsitabin menyebabkar-r rnembatasi efikasi klinisnya. Resistensi Lingkat-tinggi ter-limfoma timus pada hewan pengerat, tetapi tidak terdapat hadap zidovudin umumnya terlihat pada galur derrgankorelasi klinis yang diamati pada manusia. tiga mutasi atau lebih dari lirna mutasi yang paling sering terjadi: M41L, D67N, K70R, T2I5F, dan K219Q. Akan AUC zalsitabirr r.neningkat jika diberikan bersama pro- tetapi, munculnya mutasi tertentu yang menurunkan ke-benesid atau sirnetidin, dan bioavailabilitasnya menurun rentanan terhadap satu obat (misalnya, L74V untuk dida-dengan pemberian bersama antasid atau metoklopramid. nosin dan M184V untuk lamivudin) tarnpaknya mening-Lamivudin menghambat fosforilasi zalsitabin in vitro se- katkan kerentanan terhadap zidovudin pada galur yanghingga berpotensi rnengllambat efikasinl,a, sebelumnva resisten terhadap zidovudin. Penghentian pemberian zidovudin dapat menyebabkan pemulihanZIDOVUDIN isolat HIV-1 1'ang resisten terhadap zidovudir-r menjadi fenotip jenis-liar 1'6ng rentan.Zidovudin (azidotirnidin; AZT) merupakan analog deok-sitimidin (Gambar 49-2) yang diabsorpsi dengan baik Efek sinlpang zidovudin yang paling sering tirnbuldari usus dan didistribusi ke sebagian besar jaringan dan adalah mielosupresi, yar.g menyebabkan anernia makro- sitik (1-4%) atau neutropenia (2-8%). Intoleransi salurancairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal; di dalam cerna, nyeri kepala, dan insomnia dapat timbul, tetapicairan ini, kadanrya n'rencapai 60-65% kadar serurn. kesemuanya cenderung rnembaik selama terapi berjalan. Toksisitas yang lebih jarang meliputi trornbositopenia, hi-Waktu-paruh reratanya dalarn serum adalah 1 jarn, dan perpigmentasi kuku, dan miopati. Dosis zidovudin yarrgwakh.r-paruh intrasel senyawa terfosforilasinya adalah sangat tinggi dapat rnenimbulkan kecernasan, kebingung-3-7 jan. Zidovuclir-r dieliminasi terutama melalui ekskresi an, dan tremor. Zidovudin menyebabkan neoplasma vagi-ginjal setelah diglukuronidasi di hati. Bersihan zidovudinmenurun sekitar 50% pada pasien uremik, dan toksisitas- na pada mencit; namun, hingga saat ini belum dilaporkannya meningkat pada penderita insufisiensi hali tahap adanya neoplasrna genital pada manusia.lanjut. Peningkatan kadar zidovudin dalarn serum dapat ter- jadi akibat pemberian bersama dengan probenesid, feni- Zidovudin rnerupakan agen antiretroviral pertamayang disetujui dan telah diteliti dengan baik. Obat ini ter- toin, metadon, flukonazol, atovakuon, asam valproaf danbukti rnengurangi laju perburukan penyakit klinis dan lamivudin, baik melalui inhibisi metabolisrne lintas-per-memperpanjang kesintasan (suruiual) pasien yang terin- tama atau melalui penurunan bersihan. Ziclovudin dapatfeksi-HlV. Efikasinya juga telah terbukti dalam terapi menurunkan kadar fenitoin sehingga pemantauan kadarden'rensia terkait-Hlv dan trornbositopenia. Dalam keha-milan (Tabel 49-5), regimen zidovudin oral yang dimulai fenitoin serum harus dilakukan pada pasien epileptik yangantara minggu ke-14 dan ke-34 kehamilan (100 mg lnna menggunakan kedua obat ini. Toksisitas hematologisnyakali sehari), zidovudin intravena selama persalinan (2^g/ dapat meningkat pada pemberian bersama obat mielo-kg selama 1 jam, kernudian 1 rng/kg/jam dengan infus supresif lainnya, seperti gansiklovir, ribavirin, dan agenkontinu), dan sirup zidovudin untuk neonatus sejak lahir sitotoksik. Regimen kombinasi yang lnengandur\"rg zidovu-lringga usia 6 rninggu (2 mg/kg tiap 6 jam) terbukti me- din dan stavudin harus dihindari; antagonismenya telahn gu rangi laju transmisi vertikal (ibu-ke-janin) hingga 23 ok . dibuktikan in vitro.

OBAT ANTIVIRUS / 833PENGHAMBAT REVERSE juga menghamtrat CYP3A4 dan2C9. Jadi, terdapat banyak interaksi antarobat yang harus dipertimbangkan (TabelTRAruSCRIPTASENONNUKLEOSIDA 49-3 dan 49-4). Akan tetapi, akibat efek ini, pemberian bersama delavirdin rnungkin rnembuat indinavir atauNNRTI berikatan langsung dengan reaerse transcriptase sakuinavir dapat diberikan dalarn dosis dua kali sehariHIV-1 (Gambar 49-4) dan menyebabkan blokade DNA ketimbang tiga kali sehari. Penggunaan delavirdin ber-polimerase yang bergantung-RNA dan -DNA. Tempat sama amprenavir/fosamprenavir serta rifabutin tidak di-ikatan NNRTI berada dekat dengan tempat ikatan NRTI,tetapi tetap berbeda. Tidak seperti agen NRTI, NNRTI anjurkan karena terjadi penurunan kadar delavirdin.tidak berkompetisi dengan nukleosida trifosfat atau rnem-butuhkan fosforilasi agar menjadi aktif. Resistensi NNRTI EFAVIRENZcepat timbul pada monoterapi dan dapat disebabkan olehmutasi tunggal (misalnya, K103N). Mutasi K103N dan Efavirenz dapat diberikan sekali sehari karena waktu-Y181C menimbulkan resistensi pada seluruh golongan parulurya panjang (40-55 jam). Absorpsinya cukup baikNNRTI, sedangkan L1001, Y188C, dan G190A menimbul- pada pernberian oral (45%). Karena toksisitasnya dapatkan resistensi terhadap nevirapin dan efavirenz. meningkat akibat peningkatan bioavailabilitasnya setelah diet tinggi-lemak, efavirenz harus dirninum dalarn keada- Sebagai suatu golongan, agen NNRTI cenderung me- an lambung kosong. Kadar puncaknlra 4ulutrr plasrna ter-nimbulkan keluhan saluran cerna dan ruam kulit dalam capai dalam 3-5 jam setelah pemberian dosis harian; kadarberbagai tingkatan. Sesekali, tirnbul ruam kulit yang sifat- stabilnya dalam plasma tercapai dalam 6-10 hari. Efavi-nya berat (seperti sindrom Stevens-Johnson). Hal lain yang renz pada prinsipnya dimetabolisme oleh CYP3A4 danmembatasi penggunaan agen NNRTI sebagai komponen CYP2B6 menjadi metabolit terhidroksilasinya yang bidakHAART adalah metabolismenya oleh sistem CYP450, aktif; sisanya dieliminasi melalui feses sebagai obat yangyang menimbulkan potensi interaksi antarobat yang tidak mengalarni perubahan. Efavirenz sangat terikat padasangat banyak (Tabel 49-3 dan 49-4). Semua agen NNRTI albumin (-99%), dan kadarnya dalam cairan serebrospinalmerupakan substrat CYP3A4 dan dapat berperan sebagai berkisar dar|O,3% hingga L,2% kadarnya dalam plasrna.penginduksi (nevirapin), penghambat (delavirdin), ataucampuran penginduksi-penghambat (efavirenz). Karena Efek simpang utatna efafirenz rnelibatkan sistem sarafbanyaknya obat non-HIV yang juga dimetabolisme rnelalui pusat (pusing, mengantuk, insornnia, rryeri kepala, kebi-jalur ini (lihat Bab 4), diperkirakan akan terjadi interaksi ngungan, amnesia, agitasi, delrsi, depresi, rnimpi buruk,antarobat sehingga hal ini harus diwaspadai. euforia); senuanva ir-ri dapat dialarni oleh (hnrgga) 50%DELAVIRDIN pasien dan sifahrya dapat berat. Namun, keluhan ini cenderung membaik pada bulan pertama terapi. RuamDelavirdin memiliki bioavailabilitas oral sekitar 85 o/o , tetapi kulit juga teryadi di awal terapi pada 28o/. pasien; derajatnilai ini menurun jika obat diberikan bersama antasid atau keparahannya biasanya ringan hingga sedang, dan biasa-penyekat Hr. Obat ini sangat terikat (-98'/.) pada protein nya membaik meskipun obat diteruskan. Potensi efekplasrna sehingga kadarr-rya rendah dalam cairan serebro- simpang lainnya melipuli mual, muntah, diare, kristaluria,spinal. peningkatan kadar enzirn hati, dan peningkatan kolesterol serum total sebesar 10-20%. Tingginya kelainan pada ja- Ruam kulit dijumpai pada sekitar 18% penderita yang nin dialami oleh ibu harnil yang terpajan efavirenz dalammendapat delavirdiru ruam kulit biasanya muncul pada 1-3 dosis yang kira-kira setara dengan dosis manusia; beberapaminggu pertama terapi dan tidak mencegah pernberian- kasus anomali kongenital dilaporkan terjadi pada ntanusia.nya kembali. Namun, rualn yang hebat seperti eritema Oleh sebab itu, efavirenz tidak boleh diberikalr pada ibumultiforme dan sindrom Stevens-Jolrnson jarang terjadi. harnil, khususnya selanla trimester pertama.Efek simpang lain yang mungkin timbul meliputi nyerikepala, kelelahan, mual, diare, dan peningkatan kadar Efavirenz berfungsi sekaligus sebagai penginduksiaminotransferase serum. Delavirdin terbukti teratogenik dan penghambat CYP3A4, sehingga menginduksi meta-pada tikus, yang menyebabkan defek sepbum ventrikel bolismenya sendiri dan berinteraksi dengan metabolisrnedan malformasi lain pada dosis yang tampaknya tidakakan tercapai pada manusia. Oleh sebab itu, kehamilan banyak obat (Tabel 49-3 dan49-4).sebaiknya dihindari ketika menggunakan delavirdin. NEVIRAPIN Delavirdin dimetabolisme dalam jurnlah besar men-jadi metabolit inaktif oleh enzim CYP3A dan CYP2D6 serta Bioavailabilitas oral nevirapin sangat baik (-90%) dan tidak bergantung pada makanan. Obat ini sangat lipofilik dan kadarnya dalam cairan serebrospinal mencapai 45% kadamya dalarn plasrna. Waktu-paruh serum adalah 25-

834 / BAB 4e30 jam. Nevirapin dirnetabolisme dalam jumlah besar oleh Beberapa mutasi yang paling sering menirnbulkan resisten-isoform CYP3A menjadi metabolit terhidroksilasi dan si terhadap sebagian besar, bahkan seluruh agen PI adalahkemudian diekskresi, terutama melalui urine. Lt1I/R/v,M46t/L,I54v /M/L,vszA/F /T /5, dan I84V. Selain kegunaannya sebagai komponen kombinasi Suatu sindrom redistribusi dan akumulasi lemakregimen antiretroviral, nevirapin dosis tunggal (200 mg) tubuh yang menghasilkan obesitas sentral, penambahanterbukti efektif mencegah penularan HIV dari ibu ke lemak dorsoservikal (buffalo hump), pelisutan (utasting) di perifer dan wajah, pembesaran payudara, dan gambaranjanin ketika diberikan pada ibu di awal persalinan, diikuti cushingoid diamati pada pasien yang mendapatkan te-dengan pemberian nevirapin oral 2 mg/kg kepada neo-natus dalam 3 hari pascapersalinan. Namury timbulnya re- rapi antiretrovirus. Kelainan ini rnungkin secara khusussistensi pascapemberian dosis tunggal telah dilaporkan. berkaitan dengan penggunaan PI, meskipun atazanavit yang baru-baru ini mendapat lisensi tampaknya menjadi Ruam timbul pada sekitar 17% pasien, kebanyakan pengecualian (lihat bawall). Peningkatan kadar higliseridadalarn 4-6 minggu pertama terapi, dan menyebabkan pem-batasan dosis pada 7% pasien. Ketika memulai terapi, pe- dan LDL secara bersamaan, disertai intoleransi glukosaningkatan dosis secara bertahap selama 1.4hari dianjurkan dan resistensi insulin, juga dijumpai. Penyebabnya hinggaunfuk menurunkan insidens ruam. Perempuan mungkin saat ini belum diketahui.memiliki kecenderungan lebih besar menderita ruam. Ruamkulit yang berat dan mengancam nyawa dilaporkan jarang Penghambat protease telah dikaitkan dengan pening-terjadi, termasuk sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis katan perdarahan spontan pada pasien hemofilia A atau B.epidermal toksik. Terapi nevirapin harus segera dihenti-kan pada penderita ruam hebat dan pada pasien dengan Semua antiretrovirus PI merupakan substrat dangejala konstitusional penyerta. Hepatotoksisitas terjadipada sekitar 4% penderita dan tampaknya terjadi lebih penghambat CYP3A4; ritonavir merupakan obat dengansering pada penderita dengan hitung sel CD4 praterapi efek inhibitorik yang paling rnencolok dan sakuinavir de-yang lebih tinggi (yakni, > 250 sel/rnm3 pada perempuan ngan efek terkecil. Beberapa agen PI seperti amprenavirdan > 400 sel/mm3 pada laki-laki), pada perempuan, pada dan ritonavir juga merupakan penginduksi beberapa iso-penderita ko-infeksi hepatitis B atau C. Hepatitis fuhninan form CYP tertentu. Akibatnya, terdapat potensi interaksikadang terjadi, biasanya dalam 18 rninggu pertama terapi antarobat yang hebat dengan agen antiretrovirus laindan dapat berakibat fatal. Efek simpang lainnya terkait d-in obat lain 1'6ng biasa digunakan (Tabel 49-3 dan 49-4).terapi nevirapin meliputi demam, mual, nyeri kepala, dan Penting diperhatikan bahwa sifat ritonavir sebagai peng-somnolen. hambat CYP3A4 yang poten telah dimanfaatkan untuk kepentingan klinis karena sifatnya \"meningkatkan\" kadar Nevirapin merupakan penginduksi rhetabolisme agen PI lain ketika diberikan sebagai kombinasi.CYP3A4 berderajat sedang dan menyebabkan penurunan AMPRENAVIRkadar amprenavir, indinavir, lopinavir, sakuinavir, efavi-renz, dan metadon jika diberikan bersarnaan (Tabel a9-\. Amprenavir cepat diserap dari saluran cerna dan dapatObatyangmemicu sistem CYP3A, seperti tipranavir, rifam- ditelan dengan atau tanpa makanan. Akan tetapi, ma- kanan tinggilemak menurunkan penyerapannya sehing-pirl rifabutin, dan tanaman St. John, dapat menurunkan ga harus dihindari. Waktu-paruturya dalarn plasma relatif lama (7-\"10,6 jam). Amprenavir dimetabolisrne dalam hatikadar nevirapin, sementara obat yang menghambat akti- oleh CYP3A4 dan harus digunakan dengan hahi-hati padavitas CYP3A, seperti flukonazol, ketokonazol, dan klari- insufisiensi hati.tromisirL dapat meningkatkan kadar nevirapin. Mutasi penting yang memunculkan resistensi terhadapPENGHAMBAT PROTEASE amprenavir tampaknya adalah I50V. Ternuan yang ada hingga saat ini menyatakan bahwa resistensi-silang denganPada tahap akhir siklus pertumbuhan HIV, produk gen anggota lain dari golongan PI mungkin lebih jarang terjadiGag dan Gag-Pol ditranslasi menjadi poliprotein, yang se- pada amprenavir ketimbang senyawa terdahulu.lanjutnya menjadi partikel imatur yang menonjol (budding). Efek simpang amprenavir yang paling sering tirnbulProtease bertanggung jawab membelah molekul prekursor adalah mual, diare, muntah, parestesi perioral, depresi, danini unfuk menghasilkan protein struktural akhir inti virion ruam. Dari berbagai uji coba, sampai 3% pasien hingga saatyang matang. Dengan mencegah pembelahan poliproteinGag-Pol, penghambat protease (PI) rnenghasilkan partikel ini pernah menderita ruam (termasuk sindrom Stevens-virus imatur yang tidak menular (Gambar 49-4). Sayang-nya, perubahan genotipik tertentu yang menghasilkan re- Johnson) yang cukup berat sehingga obat tersebut harussistensi fenotipik cukup sering dijumpai pada penggunaan dihentikan.agen-agen ini sehingga monoterapi menjadi kontraindikasi. Amprenavir sekaligus berperan sebagai penginduksi dan penghambat CYP3A4 dan dikontraindikasikan de- ngan berbagai obat lainnya (Tabel 49-3 dan49-4). Larutan oralnya, yang mengandung propilen glikol, dikontraindi-

OBAT ANTIVIRUS / 835kasikan pada anak usia muda, ibu hamil, penderita gagal yang bergantung pada kadar obat mungkin juga dapatginjal atau hati, dan pada mereka yang mendapatkan terjadi pada pasien yang mendapat atazanavir pacla dosismetronidazol atau disulfiram. Selain itu, larutan ampre- yang lebih besar dari 400 mg/hari atau jika digunakannavir dan ritonavir oral tidak boleh diberikan secara ber- bersama penghambat CYP3A4, yakni klaritromisin.samaan, karena propilen glikol yang terkandung dalamsalah satu larutan dan etanol dalam larutan lainnya dapat Sebagai penghambat CYP3A4 dan CYP2C9, penggu-berkompetisi memperebutkan jalur metabolik yang sama, naan atazanavir berpotensi besar menimbulkan interaksidan menyebabkan akumulasi salah satunya. Karena larutan antarobat (lihat Tabel 49-3 dan 49-4). AUC atazanavitoral juga mengandung vitamin E beberapa kali lebih besar rata-rata menurun sebesar 76% iika dikombinasi dengandaripada dosis harian yang dianjurkan, suplemen vitaminE harus dihindari. Amprenavir dikontraindikasikan pada omeprazol; karena itu, kombinasi ini harus dihindari.penderita dengan riwayat alergi sulfa karena amprenaviritu sendiri adalah suatu sulfonamida. Lopinavir/ritonavir Selain itu, pemberian atazanavir bersama obat lain yangtidak boleh diberikan bersama amprenavir karena terjadi menghambat enzim glukuronidasi UGT1A1, seperti indi-penurunan pajanan amprenavir dan peningkatan pajanan navir dan irinotekan, dikontraindikasikan karena merring-lopinavir. Dosis amprenavir sebaiknya ditingkatkan jika katkan toksisitasnya. Tenofovir dan efavirenz tidak bolehdiberikan bersama efavirenz (dengan atau tanpa Penam- diberikan bersama atazanavir kecuali ditambahkan rito-bahan ritonavir untuk meningkatkan kadarnya). navir untuk meningkatkan kadamya.ATAZANAVIR FOSAMPRENAVIRAtazanavir adalah azapeptida PI terbaru dengan sifat Fosamprenavir merupakan prekursor obat arnprenavir yang cepat dihidrolisis oleh enzim dalam epitel usus.farmakokinetik yang membuatnya dapat diberikan se- Bentuk tabletnya dapat ditelan dengan atau tanpa ma-kali-sehari. Bioavailabilitas oralnya sekitar 60-68%; obat kanan. Karena jumlah pil yang diminum tiap harinyaini harus ditelan bersama makanan. Atazanavir me- lebih sedikit, tablet fosamprenavir telah menggantikanmerlukan suasana asam unfuk pcnyerapannya dan me- kapsul amprenavir untuk orang dewasa. Semua sifat far-miliki kelarutan dalam air yang bergantung pH; karena makokinetik dan farmakodinamiknya saina dengan am-itu, obat ini sebaiknya diberikan secara terpisah dengan prenavir (lihat atas).agen penurun asam setidaknya12iam. Atazanavir manlpumempenetrasi cairan serebrospinal dan seminal. Wakru- INDINAVIRparuhnya dalam plasma adalah 6-7 jam, yang meningkathingga sekitar 11 jam jika diberikan bersama dengan Indinavir harus di rninum pada keadaan lambung kosongritonavir. Jalur eliminasinya yang utama adalah melalui agar penyerapannya maksirnal; nalnun, jika diberikan ber-empedu; atazanavir tidak boleh diberikan pada pasien sama ritonavir, indinavir dapat digunakan tanpa memPer- timbangkan pengaruh makanan. Bioavailabilitas oralnya insufisiensi hati berat. sekitar 65%, dan penetrasinya dalam cairan serebrospinal Resistensi terhadap atazanavir terjadi akibat beberapa tinggi (hingga76% kadar serurn). Waktu-paruhnya dalarn serum adalah 1,5-2 jarn. Ekskresinya terjadi terutana me- mutasi PI termasuk substitusi I50L terbaru, yang menye- lalui fekal. Peningkatan AUC sebesar 60% dan peningkatan babkan peningkatan kerentanan terhadap PI lainnya' waktu-paruhnya hingga 2,8 jam pada keadaan insufisiensi hati membuat dosisnya perlu ditumnkan. Efek simpang tersering pada penderita yang mendapat Resistensinya mungkin diakibatkan oleh mutasi atazanavir pada uji klinis meliputi mual, muntah, diare, nyeri abdomen, nyeri kepala, neuropaLi perifer, dan ruam multipel, khususnya pada posisi 46 dan 82, dan jumlah kulit. Seperti indinavir, hiperbilirubinemia indirek dapat perubal'ran kodonnya (khususnya substitusi) cenderung muncul dengan ikterus hebat yang tampaknya disebab- memperkirakan tingkat resistensi fenolipik. Resistensi ter- kan oleh inhibisi enzim UGT1A1. Meskipun bilirubine- hadap indinavir turut menyebabkan hilangnya kerentanan terhadap ritonavir. mia tidak selalu dikaitkan dengan cedera hati, peningkatan kadar enzim hati juga telah diamati, biasanya pada pasien Efek simpang indinavir yang paling sering adalah hepatitis B atau C. Berbeda dengan PI lainnya, atazanavr hiperbilirubinernia indirek dan nefrolitiasis akibat kris- tampaknya tidak menyebabkan dislipidemia, redistribusi talisasi obat. Nefrolitiasis dapat timbul dalam hitungan lemak, atau sindrom metabolik. Atazanavir dapat menye- hari setelah terapi dimulai, dengan perkiraan insidens sebesar 10-20\"k, dan nefrolitiasis dapat menyebabkan ga- babkan pemanjangan interval PR elektrokardiografik, gal ginjal. Asupan air setidaknya 48 oz tiap hari penting yang biasanya tidak berakibat apa-apa (inkonsekuensial) untuk menjaga hidrasi yang adekuat dan mencegah ne- tetapi dapat dieksaserbasi oleh agen penyebab lainnya se- frolitiasis. Terjadinya trombositopenia, peningkatan kadar perti penyekat kanal kalsium. Pemanjangan interval QT. aminotransferase serum, mual, diare, dan iritabilitas juga

836 I BAB 49telah dilaporkan. Resistensi insulin mungkin lebih sering secara khusus dengan resistensi fenoLipik pada isolat yangditimbulkan oleh indinavir daripada agen PI lainnya, dan didapat dari uji klinis.hal ini terjadi pada 3-5% pasien. Terdapat juga kasus ane-mia hemolitik akut yang langka. Pada tikus, indirravir Efek simpang nelfinavir yang paling sering terjadidalam dosis tinggi menyebabkan adenoma tiroid. meliputi diare dan flatulens. Diare sering berespons ter- hadap antidiare tetapi dapat membatasi dosis pernberian Karena indinavir merupakan penghambat CYP3A4, nelfinavir. Seperti PI lainnya, nelfinavir merupakan peng-dapat terjadi banyak interaksi obat yang rumit (Tabel 49-3 hambat sistem CYP3A sehingga dapat menimbulkandan 49-4). Kombinasinya dengan ritonavir (penguatan) interaksi obat rnullipel (Tabel 49-3 dan 49-4). Dosis nelfi-membuat obat ini dapat diberikan dengan dosis dua kali navir sebaiknya ditingkatkan jika diberikan bersarna rifa-sehari ketimbang tiga kali sehari. Dengan kombinasi ini, butin (dosis rifabutin telah diturunkan), sedangkan dosisrestriksi makanan yang terkait dengan penggunaan indi- sakuinavir sebaiknya diturunkan jika diberikan bersamanavir tidak diperlukan lagi. Namun, potensi nefrolitiasis nelfinavir. Nelfinavir memiliki profil farrnakokinetik danakibat penggunaan kombinasi ini meningkat jika diban- keamanan yang lebih menguntungkan bagi ibu harnildingkan dengan penggunaan irrdinavir saja; jadi, asupan daripada PI lainnya (Tabel 49-5).cairan yang banyak (1,5-2L/hari) dianjurkan. RITONAVIRLOPINAVIR/RITONAVIR Ritonavir adalah penghambat protease HIV-1 darr HIV-2Lopinavir 100/ritonavir 400 adalah kombinasi terdaftar dengan bioavailabilitas tinggi (sekitar 75%) yang rnening-yang rnengandung ritonavir dalam dosis subterapeutik kat jika obat tersebut diberikan bersarna makanan. Meta-untuk menghambat metabolisrne lopinavir yang diperan- bolismenya rnenjadi metabolit aktif terjadi rnelalui isoformtarai-CYP3A sehingga rnenyebabkan peningkatan pajan- CYP3A dan CYP2D6; ekskresinya terutama melalui feses.an lopinavir. Kadar palung (trough) lopinavir lebih besar Berhati-hatilal-r ketika memberikan obat ini kepada orangdaripada kadar inhibitorik 50% median HIY-1. zuild-type yang fungsi hatinya terganggu.sehingga memiliki efek penekan virus yang kuat sertarnenjadi penghalang farmakologik terhadap munculnya Resistensi disebabkan oleh mutasi pada posisi 84,82,resistensi. Oleh sebab itu, dalam kombinasi ini, ritonavir 77,63, dan 46; dart semuanya ini, mutasi I84V tampaknyalebih berperan sebagai penguat fannakokinetik ketirn- adalah mutasi vang terpenting.bang agen antiretroviral. Selain meningkatkan kepatuhanpasien akibat menurunnya beban minum pil, lopinavir/ Efek simpang ritonavir 1'ang tersering adalah gang-ritonavir umumnya ditoleransi dengan baik. guan gastrointersinal, parestesi (sirkumoral dar-r perifer), peningkatar-r kadar serum aminotransferase, perubahan Penyerapan lopinavir meningkat dengan makanan. rasa, dan hipertrigliseridemia. Mual, muntah, dan nyeriLarutan oralnya mengandung alkohol. Lopinavir dimeta- abdomen biasanya terjadi pada rninggu pertama terapi.bolisme dalam jurnlah besar oleh isozim CYP3A sistern Peningkatan dosis sebaiknya clilakukan secara perlahansitokrom P450 hati, yang dihambat oleh ritonavir. Kadar selama 4-5 hari untuk rnenurunkan efek sampingnyaIopinavir dalam serum dapat rneningkat pada pasien yang membatasi dosis. Adenorna dan karsinoma hati telah terinduksi pada tikus jantan yang mendapatkan ritonavir;dengan gangguan hati. efek yang sama tidak diternukan hingga saat ini pada Efek simpang lopinavir yang paling umurn adalahdiare, nyeri abdomen, mual, muntall, dan astenia. Po- tnanusia.tensi timbulnya interaksi antarobat sangatlal-r besar (lihatritonavir dan Tabel 49-3 dan 49-4). Dosis lopinavir/ritona- Ritonavir merupakan pengl\"rambat kuat CYP3A4; olehvir sebaiknya ditambah jika diberikan bersama efavirenz sebab itu, pemberiannya bersama agen yang dimetabo-atau nevirapin/ yang menginduksi rnetabolisrne lopinavir. lisme dalam jurnlah besar oleh CYP3A harus dilakukanLopinavir jangan diberikan bersama fosarnprenavir ka- dengan hati-hati (Tabel 49-3 dan 49-4). Selain itu, kadarrena meningkatkan pajanan terhadap lopinavir dan rnenu- terapeutik digoksin dan teofilin harus dipantau ketikarunkan kadar amprerravir. diberikan bersanra ritonavir karena kadar kedua obat ter- sebut clapat meningkat. Akan tetapi, sifat ritorravir yangNELFINAVIR rnenghanlbat CYP3A4 telah dimanfaatkan untuk mening- katkan konsentrasi palung dan memperpanjang waktu-Absorpsi nelfinavir lebih baik ketika seseorang telah paruh agen PI yang lebih kuat namun kurang toksik. Oleh sebab itu, ritonavir dalarn dosis yang lebih rendah dari-makan (meningkatkan AUC sebanyak dua atau tiga kali pada doses terapeutik sering diberikan dalam kornbinasilipat). Nelfinavir dimetabolisme oleh CYP3A dan dieks- dengan agen seperti lopinavir, indinavir, atau amprenavir untuk menurunkan risiko resistensi dengan n'reningkat-kresi terutarna di feses. Waktu-parulurya dalarn plasrna kan waktu pajanan obat. Lebih lanjut, waktu-paruhnyamanusia 3,5-5 jam. Mutasi D30N tampaknya terkait erat

yang lebih panjang membuat agen PI lain tersebut OBAT ANTIVIRUS I 837dapat diberikan lebih jarang sehingga meningkatkan oleh sistem mikrosomal hati. Tipranavir harus digunakan dalam kombinasi dengan ritonavir untuk mencapai kadarkepatuhan. serum yang efektii dan obat ini dikontraindikasikan pada pasien insufisiensi hati. Tipranavir mengandung gugusSAKUINAVIR sulfonamida dan tidak boleh diberikan pada pasien yang alergi terhadap sulfa.Dalam bentuk aslinya sebagai kapsul gel keras (sakui-navir-H; Invirase), bioavailabilitas sakuinavir oral buruk Efek simpangnya yang paling lazirn adalah diare,(hanya sekitar 4% setelah makan). OIeh sebab itu, sakui- rnual, muntah, nyeri perut, dan ruami ruam lebih seringnavir banyak diganti dalam penggunaan klinis dengan dialami kaum perempuan. Toksisitas hati, termasuk de-bentuk kapsul gel lunaknya (sakuinavir-S; Fortovase); kompensasi hati yang mernbahayakan jiwa, telah diarnatipada bentuk lunaknya, absorpsi sakuinavir rneningkat dan lebih sering dijurnpai pada pasien hepatitis B atau Csekitar tiga kali lipat. Narnun, reforrnulasi sakuinavir-H kronik. Pada 2006, ditambahkan peringatan dalam kotakuntuk pemberian sekali sehari dalan-r kornbinasi denganritonavir dosis-rendah (lihat bawah) rneningkatkan efi- hitam yang menerangkan kernungkinan peningkatan per-kasi antiviralnya dan menurunkan efek samping saluran darahan intrakranial pada pasien yang menggunakan ti-cema yang biasa timbul dengan sakuinavir-S. Lebih pranavir. Potensi efek sirnpang laimrya rneliputi depresi;lanjut, pemberian bersama sakuinavir-H dengan ritonavir peningkatan kolesterol total, trigliserida, dan arnilase; danrnenghasilkan kadar sakuinavir dalam darah yang serupa penurunan hitung sel darah putih.dengan kadar yang dicapai oleh sakuinavir-S sehinggakeuntungan didapat dari intbraksi farmakokinetik kedua Tipranavir menghambat sekaligus menginduksi sistemagen tersebut, Para produsen obat mengumumkan rencana CYP3A4. Ketika digunakan dalarn kombinasi dengan rito-untuk menghentikan pembuatan sakuinavir-S pada awal navir, efek bersihnya berupa penghanrbatan. Tipranavir juga menginduksi transporter P-glikoprotein sehingga2006. dapat mengubah distribusi banyak obat lain (lihat Tabel Mutasi penting yang paling sering rnenirnbulkan resis- 49-4). Pemberian tipranavir bersanra amprenavir atau sakuinavir harus dihindari karena menurunnya kadartensi adalah L90M dan G48V, yang rnenimbulkan penu- amprenavir atau sakuinavir dalam darah.runan kerentanan terhadap sakuinavir sekitar 10 kali lipat. PENGHAMBAT FUSI- Kedua bentuk sediaan sakuinavir sebaiknya diminumdalam waktu 2 jam setelah makan makanan berlemak ENFUVIRTIDuntuk meningkatkan penyerapannya. Sakuinavir memilikivolume distribusi yang besar, tetapi penetrasinya ke dalam Enfuvirtid (dulu dinarnakan T-20) merupakan wakil per-cairan serebrospinal amat kecil. Waktu-paruh eliminasinya tama golongan antiretroviral terbaru: Enfuvirtid adalah12 jam. Ekskresinya terutama terjadi di feses. Efek simpang penghambat fusi yang menyekat jalan masuk ke dalamyang dilaporkan meliputi keluhan saluran cerna (r,rual, sel (Garnbar 49-4). Enfuvirtid, suatu peptida sintetik yangdiare, keluhan perut, dispepsia; semual'lya ini lebih sering terdiri atas 36 asam-amino, berikatan dengan subunit gp41terjadi pada penggunaan sakuinavir-S) dan rinitis. glikoprotein kapsul virus, yang mencegah perubahan konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus dan mem- Sakuinavir mengalami rnetabolisme lintas-pertama bran sel. Enfuvirtid harus diberikan melalui suntikanyang eksbensif oleh CYP3A4, dan berfungsi sebagai subkutan. Metabolismenya tampaknya terjadi rnelaluipenghambat serta substrat CYP3A4; dengan demikian, hidrolisis proteolitik tanpa keterlibatan sistem CYP450.sakuinavir sebaiknya digunakan secara hati-l'rati dalam lVaktu-paruh eliminasinya adalah 3,8 jarn.hal interaksi antarobatnya dengan Pl lainnya (Tabel 49- ).Pemberiannya bersama penghambat CYP3A4 ritonavir cli- Resistensi terhadap enfuvirbid dapat terjadi, dan fre-manfaatkan oleh para klinisi karena kadar sakuinavir yang kuensi serta mekanisme terjadinya fenomena ini sedangdicapai lebih tinggi-sehingga lebih efektif-sementara diteliti. Namun, enfuvirtid tidak memiliki resistensi-silangdosis harian dan frekuensinya dapat diturunkan. Dosissakuinavir sebaiknya diturunkan jika diberikan bersama terhadap golongan antiretroviral lain yang saat ini ter-nelfinavir. Uji fungsi hati harus dipantau jika sakuinavirdiberikan bersama delavirdin atau rifampin. daftar.TIPRANAVIR Efek sirnpang terapi enfuvirtid yang paling sering ter- jadi adalah reaksi setempat pada lokasi penyuntikan.Tipranavir merupakan PI lain yang lebih baru. Bioavai- Reaksi hipersensitivitas jarang terjadi, derajat keparah-labilitasnya buruk tetapi meningkat jika diberikan ber- annya bervariasi, dan dapat muncul kembali jika obat diberikan. Eosinofilia juga pernah terjadi. Tidak dijumpaisama makanan tinggi-lemak. Obat ini dirnetabolisrne adar-rya interaksi yang rnemerlukan pengubahan dosis obat ar-rtiretroviral lain.

838 / BAB 49AGEN ANTIRETROVIRAL YANG tubulus sedemikian rupa sehingga zat ini tidak terdeteksiSEDANG DITELITI di sirkulasi sistemis. Metabolismenya di hati dan ekskresi- nya di empedu dianggap merupakan jalur minor.Saat ini, kita sedang mencari terapi baru yang menawar-kan pemberian dosis yang nyaman, insidens efek simpang Interferon alfa-2a pegylated dan interferon alfa-2b pegy-yang lebih kecil, target viral baru, dan aktif terhadap virusyang resisten, Agen-agen yang sedang dievaluasi atau di- Iated baru-baru ini diperkenalkan untuk terapi penderitareformulasi agar dapat diberikan sekali sehari meliputi infeksi HBV dan HCV. Pembersihan agen-agen ini yangstavudin dan nevirapin. Agen baru yang saat ini beradadalam pengembangan klinis tahap lanjut meliputi agen lebih lambat menghasilkan waktu-paruh terminal yang le-NRTI elvucitabine, agen NNRTI TMC-125 danTMC-278, bih lama secara signifikan dan konsentrasi obat yang lebihagen PI TMC-114* dan GSK-640385, penghambat ko- stabil sehingga dapat diberikan lebih jarang. Eliminasi direseptor kemokin untuk menyekat rnasuknya virus seperti ginjal berperan dalam 30% bersihan obat ini, dan bersihanmaraviroc. Selain itu, golongan obat baru seperti peng- berkurang sekitar separuh pada orang dengan gangguanhambat maturasi dan penghambat integrase masih beradadalam penelitian. fungsi ginjal; karena itu, dosisnya harus disesuaikan. #*,tli) Pada penderita infeksi HBV kronik, meta-analisis terhadap uji klinis terbaru menunjukkan bahwa terapiW IV. AGEN ANTIHEPATITIS dengan interferon alfa rnenyebabkan lebih tingginya insi-Saat ini, tersedia beberapa agen yang efektif terhadap dens serokonversi antigen e hepatitis (HBeAg) dar\"r tidak terdeteksinya kadar DNA HBV ketimbang plasebo. Pe-virus hepatitis B (HBV) dan virus hepatitis C (HCV) (Tabel nanrbahan gugus pegylated leblh lanjut menambah pro-49-6). Meskipun terapinya lebih bersifat supresif ketim- porsi pasien yang mengalami serokonversi HBeAg (-30%) dan penurunan sekitar 4 log copies/ mL (99,99y\") pada DNAbang kuratif, tingginya prevalensi infeksi ini di seluruh HBV setelah 1 tahun. Uji coba interferon alfa pegylateddunia, bersama morbiditas dan mortalitasnya, mellcer- pada infeksi HCV kronik dibahas di bawah ini.minkan perlunya perbaikan terapi. Efek samping interferon alfa yang sering timbul me-INTERFERON ALFA liputi sindrom seperti flu (nyeri kepala, demam, meng- gigil, mialgia, dan rnalaise) yang terjadi dalam 6 jamInterferon adalah sitokin pejamu yang memiliki efek anti-virus, imunomodulator, dan antiproliferatif (lihat Bab 56). setelah pemberiannya pada lebih dari 30% pasien selamaInterferon (IFN)-alfa tampaknya berfungsi menginduksi minggu pertama terapi dan cenderung membaik setelahsinyal intrasel setelah berikatan dengan reseptor membran pemberiannya berlanjut. Peningkatan transien kadarsel tertentu sehingga menghambat penetrasi, translasi, enzirn hati dapat terjadi pada 8-'12 minggu pertama terapitranskripsi, pernrosesan protein, maturasi, dan pelepasan dan tampak lebih sering terjadi pada pasien yang beres-virus, serta meningkatkan ekspresi antigen kompleks his- pons terhadapnya. Potensi efek simpang selama terapitokompatibilitas mayo, meningkatkan aktivitas fagositik kronik meliputi neurotoksisitas (gangguan mood, depresi,makrofag, dan augmentasi proliferasi dan kesintasan sel Tsitotoksik. somnolen, kebingungan, kejang), mielosupresi, kelelahan Sediaan interferon alfa suntik tersedia untuk terapi yang nyata, penurunan berat badan, ruam, batuk, mial-infeksi virus HBV dan HCV (Tabel 49-6). Interferon alfa-2a dan interferon alfa-2b dapat diberikan subkutan atau gia, alopesia, tinitus, tuli reversibel, retinopati, pneumo-intramuskular, sementara interferon alfacon-1 diberikan nitis, dan kemungkinan kardiotoksisitas. Induksi auto-subkutan. Waktu-paruh eliminasinya adalah 2-5 jam un- antibodi dapat terjadi, yang menyebabkan eksaserbasituk interferon alfa-2a dan -2b, bergantung pada jalurpemberiannya. Waktu-paruh interferon alfacon-1 pada atau unmasking penyakit autoimun atau tiroid. Molekulpenderita hepatitis C kronik berkisar dari 6 jam hingga 10 polietilen glikol adalah suatu polimer nontoksik yang cepatjam. Interferon alfa disaring di glomeruli dan menjalanidegradasi proteolitik cepat sewaktu proses reabsorpsi di diekskresi ke dalam urine. TMC-114 terdaftar sebagai, darunavir di AS pada tahun 2006; obat ini Kontraindikasi terhadap terapi interferon alfa meli-diberikan bersama ritonavir pada pasien yang telah banyak mendapat puti dekompensasi hati, penyakit autoimun, dan riwa-terapi dan resisten terhadap PI lain (Tabel 49-3). yat aritmia jantung. Pemberian obat ini sebaiknya di- lakukan secara hati-hati jika terdapat penyakit psikiatri, epilepsi, penyakit tiroid, penyakit jantung iskemik, insufisiensi ginjal berat, dan sitopenia. Interferon alfa merupakan abortifasien pada primata dan tidak boleh diberikan pada kehamilan. Potensi interaksi antarobat meliputi peningkatan kadar teofilin dan metadon. Terapi kombinasi dengan agen NRTI dapat menyebabkan gagal hati; khususnya, pemberiannya bersama didanosin tidak dianjurkan. Pemberiannya bersama zidovudin dapat mengeksaserbasi sitopenia.

OBAT ANTIVIRUS I 839Tabel 49-6. Obat dalam terapi hepatitis virus. Jalur Pemberian, :Hepatitis B Hepatitis B kronik 100 mg sekali sehari Oral Lamivudinel 10 mg sekali sehari Oral Adefovirt Hepatitis B kronik 0,5-1 mg sekali sehari Hepatitis B kronik 5 juta unit sekali sehari atau 10 juta unit tiga kali Oral Entecavi r1 Hepatitis B kronik :.9ri19_9.Y. Subkutan atau intramuskular lnterferon alfa-2bHepatitis C 18 mcg sekali seminggu dengan ribavirin atau 180 Subkutan lnterferon alfa-2a Hepatitis C kroniklnterferon alfa-2b Hepatitis C kronik 1,5 mcg/kg sekali seminggu dengan ribavirin atau SubkutanRibavirin2 Hepatitis C kronik 800-1200 mg tiap hari, menurut berat badan Orallnterferon alfa-2b1 Hepatitis C akut 5 juta unit sekali sehari selama 3-4 minggu, Subkutan atau kemudian 5 juta unit tiga kali seminggu intramusku larlnterferon alfa-2a' Hepatitis C kronik 3 juta unit tiga kali seminggu 5ubkutan atau i ntram usku larlnterferon alfa-2b1 Hepatitis C kronik 3 juta unit tiga kali seminggu Subkutan atau i ntra m usku lar lnterferon alfacon-1 Hepatitis C kronik 9-15 mcg tiga kali seminggu sebagai monoterapi SubkutanrDosis harus diturunkan pada pasien insufisiensi ginjal.'?Tidak dianjurkan sebagai monoterapi.TERAPI INFEKSI VIRUS konsensus terkini untuk terapi pada pasien yang terinfeksi HBV sekaligus HIV-1. Agen ar-rtiherpes famsiklovir jugaHEPATITIS B rnemiliki aktivitas antiHBV, tetapi aktivitas ini relatif le- mah dan memerlukan pernberian tiga kali sehari. KarenaTitik sasaran dari efikasi obat dalam uji klinis infeksi virus agen NRTI dapat digunakan pada pasien yang rnengalamihepatitis B adalah serokonversi HBeAg dari positif ke koinfeksi hepatitis B dan HIV, perlu diingat bahwa dapatnegatif dan supresi DNA HBV ke kadar yang tidak dapat terjadi eksaserbasi akut hepatitis setelah pemberian obat dihentikan.terdeteksi. Titik akhir ini berkorelasi dengan perbaikan LAMIVUDINpenyakit nekroinflamatorik, penurunan risiko karsinoma Farrnakokinetik lamivudin dijelaskan iebih awal dalarnhepatoselular dan sirosis, dan penurunan kebutuhan akan bab ini (lihat hal 830). Waktu-paruh intrasel yang lebihtransplantasi hafi. Akan tetapi, karena terapi saat ini lebih lama dalam Lurunan sel HBV (17-'19 iam) ketimbang dalam turunan sel yang terinfeksi HIV (10,5-15,5 jarn)menekan replikasi HBV ketimbang mengeradikasinya, memungkinkan pernberian dosis yang lebil-r rendah danrespons awalnya rnungkin tidak bertahan lama' DNA pemberiarr yang lebih jarang. Larnivudin dapat dengansirkular yang tertqtup secara kovalen (coualently closed aman diberikan pada penderita dekompensasi hati.circular, ccc) banyak terdapat dalam bentuk stabilnyadalam sel, menjadi reservoir HBV di separlang rnasa hidup Lamivudin menghambat DNA polimerase HBV dansel dan menimbulkan kemampuan untuk melakukan re- rezterse transcriptase HIY rnelalui kompetisi dengan deok-aktivasi. Relaps lebih sering dialami pasien yang neng- sisitidin trifosfat untuk bergabung dengan DNA virus,alarni koinfeksi HBV dan virus hepatitis D. yang rnenyebabkan terminasi rantai. Lamivudin mengu- rangi replikasi virus sebesar 3-4 log pada kebanyakan Mulai 2006, terdapat tiga analog nukleosida/nukleo- pasien dan menekan DNA HBV ke tingkat yang tidak dapat dideteksi pada sekitar 44% pasien. Serokotrversi HBeAgtida dan dua obat interferon suntik di Amerika Serikatuntuk terapi infeksi HBV kronik. Meskipun tiga antiret-roviral NRTI terkini (emtrisitabin, lamivudin, dan teno-fovir) memiliki aktivitas kuat terhadap HBV, hanva la-mivudin yang disetujui untuk terapi klinis. Meskipunbelurn disetujui FDA, tenofovir dianjurkan oleh panduan

840 / BAB 49 dari positif menjadi negatif terjadi pada sekitar 17% pasien Adefovir dipivoksil ditoleransi dengan baik. Nefrotok- dan bertahan selama 3 tahun pada sekitar 70% responden. sisitas yang bergantung pada dosis diamati pada uji klinis Terapi bersinambungan selama 4-8 bulan setelah sero- dan bermanifestasi sebagai peningkatan kreatinin serum konversi dapat meningkatkan periode ketahanan respons. disertai penurunan fosfor serum dan lebih sering terjadi Respons pada pasien dengan HBeAg-negatif awalnya pada pasien dengan dasar insufisiensi ginjal. Kemungkinan tinggi tetapi jarang bertahan lama. efek simpang lainnya meliputi nyeri kepala, diare, astenia, dan nyeri perut. Seperti agen NRTI lain, asidosis laktat dan Terapi lamivudin jangka-panyang pada penderita he- steatosis hepatik dianggap sebagai risiko akibat disfungsipatitis dapat sangat dibatasi dengan munculnya isolat mitokondria. Adefovir bersifat embriotoksik pada tikus.HBV yang resistenJamivudin (misalnya, akibat mutasiYMDD). Resistensinya dikaitkan dengan rnunculnya flare ENTEKAVIRhepatitis dan penyakit hati progresif. Resistensi-silang Entekavir adalah analog nukleosida guanosin per oralautara lamivudin dan emtrisitabin atau entekavir dapat (Gambar 49-2) yang secara kompetitif menghambat ketiga fungsi DNA polimerase HBV, termasuk base printing,terjadi; akan tetapi, resistensi-silang antara lamivudin dan transkripsi terbalik untai negatif, dan sintesis untai positifadefovir belum pernah dilaporkan. DNA HBV. Bioavailabilitas oralnya mencapai 100% tetapi menurun oleh makanan; karena itu, entekavir harus di- Pada dosis yang digunakan untuk infeksi HBV, lami- minum dalam keadaan lambung kosong. Waktu-paruhvudin memiliki profil keamanan yang sangat baik. Nyeri senyawa terfosforilasi aktif dalarn sel adalah 15 jam.kepala, mual, dan pusing jarang terjadi. Koinfeksi dengan Senyawa ini diekskresi melalui ginjal, setelah menjalaniHIV dapat meningkatkan risiko pankreatitis. Tidak ada filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus.laporan mengenai temuan toksisitas mitokondrial. Pembandingannya dengan lamivudin pada penderitaADEFOVIR DIPIVOKSIL infeksi HBV kronik menunjukkan angka serokonversi HBeAg vang serupa tetapi angka supresi DNA virus HBVWalaupun awalnya dikembangkan secara tidak sernpurna 1'ang lebih tirrggi pada penggunaan entekavir, normalisasiuntuk terapi infeksi HIV, penggunaan adefovir dipivoksil kadar alanin aminolransferase dalam serum, dan perbaik-disetujui dalam dosis yang lebil, rendah dan kurang toksik an gambararr histologis dalam hati. Tidak terjadi resistensiuntuk terapi infeksi HBV. Adefovir dipivoksil adalah pre- primer setelah penggunaan entekavir sampai 48 minggu.kursor obat diester dari adefovir, suatu analog nukleo- Namun, tirnbul penurunan kerentanan terhadap enteka-tida adenin terfosfonasi asiklik (Gambar 49-2). Senyawa vir terkait resistensi lamivudin. Adefovir tetap memilikiini terfosforilasi oleh kinase sel rnenjadi metabolit difosfat aktivitas terhadap galur yang resisten terhadap entekavir.aktif dan kemudian secara kompetitif rnenghambat DNApolimerase HBV, yang menyebabkan terminasi rantai se- Entekavir ditoleransi dengan baik. Efek simpang yangtelah bergabung dengan DNA virus. Baru-baru ini, mutan dilaporkan paling sering terjadi adalah nyeri kepala, ke-HBV yang terjadi secara alami (primer) dan resisten ter- lelahan, pusing, dan mual. Adenoma dan karsinoma paruhadap adefovir telah ditemukan, yakni rt233. pada tikus, adenoma dan karsinoma hati pada tikus dan mencit, tumor vaskular pada mencit, dan glioma otak Bioavailabilitas oralnya sekitar 59\"/o dan tidak dipeng- dan fibroma kulit pada tikus telah diamati pada berbagaiaruhi oleh makanan. Wakfu-paruh eliminasi terminalnya tingkat pajanan. Pemberian entekavir bersama obat yangsekitar 7,5 jam. Adefovir diekskresi oleh kornbinasi fil- rnenurunkan fungsi ginjal atau berkompetisi dengan sek-trasi glomerulus dan sekresi tubulus aktif sehingga dapatdiberikan pada penderita dekompensasi hati. resi tubulus aktif dapat meningkatkan kadar serum en- Uji plasebo terkontrol baru-baru ini menunjukkan tekavir atau obat yang diberikan bersama tersebut.bahwa adefovir,menyebabkan penurunan salinan DNA AGEN YANG SEDANG DITELITIHBV/mL rerata sebesar 3,5 log, normalisasi aspartat ami-notransferase pada 48%-72% pasiery dan perbaikar-r his- Senyawa yang sedang berada dalam tahap lanjut perkem-tologi hati dan fibrosis hati pada 537\"-64% pasien dalam bangan klinis untuk terapi pasien infeksi HBV meliputi48 minggu. Terapi yang lebih Iarna lebih meningkatkan analog nukleosida/nukleotida clevudine, telbivudine, val-angka respons, dengan serokonversi anti-HBeAg pada torcitabine, dan alamifovir, serta modulator imunologis timosin alfa--|, agen yang rnernfasilitasi ambilan oleh hati23% dalam 72 minggu dan peningkatan inflarnasi dan fib- dengan menggunakan konjugasi terhadap ligan, dan se-rosis saat dilakukan biopsi hati dalam 5 tahun. Meskipun nyawa yang menghambat RNA.jarang muncul, resistensi selama terapi (-4% setelah 3 tahunpenggunaan), mutasi spesifik dikaitkan dengan reboundvirus. Tidak terdapat resistensi-silang antara adefovir danlamivudin.

OBAT ANTIVIRUS I 841TERAPI INFEKSI HEPATITIS C Bukti menunjukkan bahwa dosis ribavirin yang lebih tinggi (> 10,6 rng/kg) dan durasi terapinya yang lebihTujuan utama terapi pasien infeksi HCV adalah eradikasi lama, dalam bentuk kombinasi dengan salah satu interfe-virus. Pada uji klinis, titik akhir efikasi yang utama biasanya ron alfa, dapat meningkatkan respolls. Hal tersebut diim-adalah tercapainya respons virus yang bertahan lama bangi dengan kemungkinan toksisitasnya yang lebih(sustained oiral response, SVR), yang didefinisikan sebagai tinggi. Anemia hemolitik yang bergantung-dosis terjaditidak terdeteksinya viremia selama 6 bulan setelah terapi pada 10-20% pasien. Potensi efek simpang lainnya meli-selesai. SVR terkait dengan perbaikan histologi hati dan puti depresi, kelelal'ran, iritabilitas, ruam, batuk, insomnia,penurunan risiko karsinoma hepatoselular dan terkadang mual, dan pruriLus. Kontraindikasi terhadap terapi ri-juga dengan regresi sirosis. Relaps lanjut terjadi pada bavirin rneliputi anemia tak terkoreksi, gagal ginjal tahap-kurang dari5% pasien yang mencapai SVR. akhir, penyakit vaskular iskemik, dan kehamilan. Ribavirin bersifat teratogenik dan ernbriotoksik pada binatang serta Pada hepatitis C akut, laju bersihan virus tanpa terapi bersifat mutagenik pada sel mamalia. Pasien yang terpajandiperkirakan mencapai \"15-30%. Pada satu sludi (tak ter- dengan obat ini sebaiknya tidak memiliki anak setidaknyakontrol), terapi infeksi akut dengan interferon alfa-2b, 6 bulan setelal-rnya.dalam dosis yang lebih tinggi dari dosis yang digunakanpada hepatitis C kronik $abel 49-6), menimbulkan laju AGEN YANG SEDANG DITELITIbersihan sebesar 95% yang bertahan lama selarna 6 bulan.Oleh sebab itu, jika pemeriksaan RNA HCV menunjukkan Agen yang sedang diteliti untuk terapi infeksi HCV meli-viremia yang persisten 12 minggu setelah serokonversi puti pengharnbat RNA polimerase HCV seperti valopi-awal, terapi antivirus sebaiknya diberikan. citabine, analog nukleosida isatoribine dan viramidine, antibodi monoklonal terhadap glikoprotein, beberapa jenis Standar terapi terkini pada penderita infeksi HCV interferon baru, congener ribavirin, PI, dan irnunornodula-kronik adalah interferon alfa pegylated sekali seminggu tor timosin alfa-l.yang dikombinasi dengan ribavirin oral harian. Interferonalfa-Za dan -2b pegylated telah menggantikan interferon .. .. \". ::.1:: . : 'alfa yang tidak diubah karena efikasinya yang lebih baikdalam kombinasi dengan ribavirin, tanpa tnetnpertim- ]]] V. AGEN AhITI.INFLUENZAbangkan genotipenya. Terapi kolnbinasi dengan ribavi-rin oral juga secara nyata lebih efektif daripada monote- Galur virus inlluenza dikelompokkan menurut proteinrapi dengan interferon atau ribavirin saja. Oleh sebabitu, monoterapi dengan interferon alfa pegylated hanya intinya (A, B, atau C), spesies asal (burung, babi), dan lokasidianjurkan pada pasien yang tidak dapat menoleransi ri- geografik isolasinya. hrfluenza A, satu-satunya galur yangbavirin. Faktor yang menyebabkan baiknya respons ter- menyebabkan pandemi, dikelompokkan menjadi subtipehadap terapi meliputi HCV genotipe 2 atau 3, ketiadaangambaran sirosis pada biopsi hati, dan rendahnya kadar 16 H (hemagglutinin) dan 9 N (neuraminidase) yang di-RNA HCV praterapi. kenal berdasarkan protein permukaan. Meskipun virus influenza B biasanya hanya menginfeksi manusia, virusRIBAVIRIN influenza A dapat menginfeksi beragam binatang pejamu. Subtipe influenza A terkini yang beredar di antara manusiaRibavirin adalah analog guanosin yang difosforilasi dalarn di seluruh dunia meliputi H1N1, H1NZ dan H3N2. Limasel oleh enzim sel pejamu. Meskipun mekanisrne kerja- belas sublipe diketahui menginfeksi burung, yang men-nya belum sepenuhnya jelas, ribavirin tampaknya meng- jadi reservoir yang tersebar luas. Meskipun subtipe avianganggu sintesis guanosin trifosfat, menghambat capping influenza biasanya sangat spesifik unhlk setiap spesies, pa-RNA perantara virus, dan mengharnbat polimerase yang da kejadian yang langka, subtipe ini rnelintasi sawar spe- sies untuk menginfeksi rnanusia dan kucing. Virus subtipebergantung-RNA pada virus tertentu. Ribavirin trifosfat H5 dan H7 (misalnya, HEN1, HZN7, dan HZN3) dapatmenghambat replikasi sejumlah besar virus DNA dan bermutasi dengan cepat dalam kurnpulan unggas temakRNA, termasuk influenza A dan B, parainfluenza, respira- dari bentuk patogenik berderajat-rendah menjadi-tinggi toty syncytial airus, paramiksovirus, HCV, dan HIV-1. dan baru-baru ini telah memperluas rentang pejarnunya Bioavailabilitas absolut ribavirin oral sekitar 64%, ne- sehingga menyebabkan penyakit pada buruug dan manu-ningkat dengan makanan tinggi-lemak, dan rnenurun jika sia. Perhatian khusus tertuju pada virus H5N1, yarrg awal- diberikan bersama antasid. Eliminasi ribavirin terutatna nya menyebabkan infeksi pada mauusia (termasuk penyakit terjadi melalui urine; dengan demikian, bersihannya me- yang berat dan kematian) pada \"1997 dan menjadi enderni pada unggas ternak di Asia Tenggara sejak 2003. Virus ini nurun pada pasien dengan bersihan kreatinin kurang dari30 mL/menit.

842 I BAB4editakutkan akan dapat disebarkan dari manusia ke ma- pertama, dan dapat meningkat jika diberikan bersarna anti-nusia ketimbang murni dari unggas ke manusia sehingga Iristamin, obat antikolinergik, hidroklorotiazid, dan trime- toprim-sulfometoksazol. Reaksi neurotoksik berat, sese-berpotensi rnemicu wabah global (pandemi). kali fatal, dapat disebabkan oleh kadar amantadin yang tinggi dalam plasma dan lebih sering muncul pada orang Walaupun kedua golongan antivirus yang tersedia berusia lanjut atau pasien insufisiensi ginjal. Ederna periferunfuk influenza rnen'riliki aktivitas terhadap influenza A, menjadi efek sirnpang lainnya yang mungkin. Kedua agenbanyak atau kebanyakan galur avian H5N1 yang bereclar, bersifat teratogenik pada hewan pengerat, dan defek padaserta galur H1 dan H3 yang menyebabkan influenza mu- kelahiran dilaporkan terjadi akibat pajanannya selama kehan'rilan.siman di Amerika Serikat resisten terhadap agen ada- ZANAMIVIR & OSETIAMIVIRrnantanamin. Penghambat neuraminidase zanamivir dan oseltamivir,AMANTADIN & RIMANTADIN yang merupakan analog asarn sialaf rnengganggu pele- pasan progeni virus influenza dari sel yang terinfeksi keAmantadin (1-arninoadamantan hidroklorida) dan hrlun- sel pejamu baru sehingga menghentikan penyebaran in-an -metilnya, rin'rantadin, adalah arnin siklik keluarga ada- feksi dalam saluran napas. Tidak seperti arnantadin danmantin yang menyekat kanal ion proton M2 dari partikel rimantadin, zanamivir dan oseltamivir merniliki aktivi-virus dan menghambat uncoating RNA virus dalarn sel tas terhadap virus influenza A dan influenza B. Pernbe-pejamu yang terinfeksi, sehingga rnencegah replikasinya. riannya secara dini pentirlg karena replikasi virus influ- enza lnencapai puncaknya pada 24-72 jam setelah awitanKedua obat ini hanya aktif terhadap influenza A. Ri- penyakit. Ketika terapi untuk 5 hari dimulai 36-48 jam setelah munculnya gejala, durasi penyakit berkurang 1-2mantadin lebih aktif ernpat l-ringga lima kali ketimbang hari jika dibandingkan dengan plasebo, keparahannya ber-arnantadin in vitro. Arnantadin diekskresi di urine tanpa kurang, dan insidens komplikasi sekunder pada anak danmengalami perubahan, sernentara rimantadin menjalani den'asa ntenurun. Pemberiarurl'a sebagai profilaksis sekali- sehari, 70-909,a efektif mencegah penyakit setelah pajan-metabolisme yang ekstensif melalui hidroksilasi, konjugasi, an. Oseltamir.ir disetujui oleh FDA untuk pasien berusiadan glukuronidasi sebelurn diekskresi rnelalui urine. Dosis 1 tahun atau lelrih, sementara zanamivir disetujui untukkedua agen tersebut perlu difurunkan pada orang lanjut pasien berusia 7 tahun atau lebih.usia dan pada pasien dengan insufisiensi hati yang nyata. Zanamivir diberikan langsung ke saluran napas via Jika tidak timbul resister-si, amantadirr dan rimanta- inhalasi. Sepuluh hingga duapulul-r persen senyawa aktifdin, pada dosis 100 u'rg dua kali sehari atau 200 mg sekali mencapai paru, dan sisanya tertumpuk dalarn orofarir-rg.sehari, bersifat protektif sebesar 70-90% dalam mencegah Kadar zanamivir pada saluran napas diperkirakan lebihrnanifestasi klinis ketika diberikan sebelunl terjadi pajan-an. Ketika dimulai dalam 1-2 hari setelah awitan penyakit, dari 1000 kali kadar inhibitorik 50% neuraminidase.durasi demam dan gejala sisternis berkurang selarna 1-2 Lima hingga limabelas persen dari dosis total (10 mg duahari. kali sehari untuk terapi dan 10 mg sekali sehari untuk pencegahan) diserap dan diekskresi dalam urine dengan Sasaran utaina kedua agen aclalah protein M2 dalam metabolisrne rninirnal. Poterrsi efek sarnpingnya meliputimembran virus, yang rnerryebabkan spesilisitas terhadap batuk, bronkospasme (sesekali berat), penurunan fungsiinfluenza A dan merupakan lokasi rentan-mutasi yang cepat paru yang reversibel, dan keluhan hidung dan tenggorokmenirnbulkan resistensi pada50% pasien yang diterapi. Isolat sesaat.resisten dengan mutasi satu titik bersifat stabil secara gene- Oseltamivir adalah prekursor obat oral yang diaktif-tik, tetap mempertahankan patogenisitas, dapat ditularkan kan oleh esterase hali dan terdistribusi luas dalam tubuh. Dosisnya 75 mg dua kali sehari untuk terapi dan 75 mgmelalui kontak erat, dan dapat disebarkan secara kronis oleh sekali sehari unfuk pencegahan; dosisnya harus disesuai-pasien luluh-imun. Prevalensi resistensi terhadap kedua kan pada pasien insufisiensi ginjal. Waktu-paruh oselta- nrivir adalah 6-\"10 jam, dan ekskresinya terutan\"ra melaluiagen pada isolat,klinis di Amerika Serikat rneningkat dari urine. Potensi efek sampingnya n'reliputi rnual, rnuntah,2o/. pada musirn influenza 2003-2004, menjadi \"12% pada dan nyeri abdomen, yang terjadi pada 5-10% pasien di2004-2005, dan melonjak sangat tinggi n'renjadi 9'lok pada awal terapi tetapi cenderung membaik dengan spontan.2W5-2006 (99% pada H3NZ 1% pada H1N1). Tidak te4adiresistensi-silang terhadap zanamivir dan oseltamivir. Efek sirnpang yang paling sering timbul adalah ke-luhan saluran cerna (mual, anoreksia) dan sistem sarafpusat (gelisah, sulit berkonsentrasi, insomnia, kepala terasaringan). Toksisitas sistem saraf pusat dapat disebabkanolelr perubahan neuro-transmisi dopar.nin (lihat Bab 28),Iebih jarang terjadi pada rimantadin ketimbang amanta-din; cenderung merrghilang setelah pellggunaan mirrggu

OBAT ANTIVIRUS I 843Penggunaan oseltamivir bersama rnakanan tidak meng- hal ini tidak rnencukupi. J\4anfaat klinis telal-r dilaporkan pa-ganggu penyerapannya dan dapat rnengurangi rnual dan da kasus pneumonitis campak berat dan beberapa ensefali-muntah. Nyeri kepala, kelelahan, dan diare telah dilapor- tis tertenfu, dan pemberian ribavirin infus secara kontinukan terjadi dan tampaknya lebih sering terjadi dengan menurunkan penyebaran virus pada beberapa penderitapenggunaan profilaktik. influenza saluran napas bagian bawah berat atau infeksi parainfluenza. Pada keadaan stabil, kadarrrya dalam cairan Pada orang dewasa, jarang timbul resistetxi selaura serebrospinal mencapai sekitar 70% kadar plasrna.terapi tetapi jika timbul, dapat rnerryebabkan penyakityang fatal. Belurn diketahui apakah mutan resisten tetap PALIVIZUMABmerniliki patogenisitas atau menyebar di antara uranusia'Resistensi yang tersebar di selurull dunia jarang terjadi Palivizurnab adalah antibodi monoklonal terhuurauisasidan belum pernah tercatat pada sernua isolat klinis dari yang rnemiliki sasaran suaLu epitop pada situs antigeu Anrusim influenza 2005-2006 hingga saat ini di AS. Avian pada permukaan proteiu F RSV. Palivizumab terdaftar sebagai obat untuk mer-rcegah infeksi RSV pada bayiinJluenza diharapkan tetap rentan terhadap penghan.rbat dan anak berisiko tinggi seperti bayi prematur datr anakneuraminidase. yang rnenderita penyakit displasia bronkopuhnoual atau penyakit jarrtung kongenital. Uji terkontrol plasebo dengan vr: AGEN ANTIV|RAL LAIN menggunakan suntikau intrarnuskular sekali-sebulan (15 mg/kg) selama 5 bulan yang dimulai pada awal musintINTERFERON RSV mer\"runjukkan penurunau risiko rawat inap akibat RSV pada pasien yang diterapi sebesar 55%, serta terjadiInterferon telah diteliti untuk berbagai indikasi klinis. Se- penurunall kebutuhan suplementasi oksigerr, skor derajatlain infeksi HBV dan HCV (lihat IV. Agen Antihepatitis), keparahan penl,akit, dan kebutuhan akan layanau intensif.injeksi intralesi interferon alfa-2b atau alfa-n3 dapat di-gunakan untuk terapi kondilor.uata akun'rinata (lil'rat 4uga Meskipun galur yang resisten di laboratorium telah di-Bab 62). isolasi, belum dijumpai isolat klinis yang resisteu. Poterrsi efek sirnpangnya meliputi infeksi saluran napas bagianRIBAVIRIN atas, dematn, rinitis, ruaur, diare, tnuutah, bafuk, otilisSelain pemberian oral untuk infeksi hepatitis C dalam media, dan penir-rgkatan kadar aurinotransferase seru111.kolrbinasi dengarr interferon alfa, ribavilin aerosol dibe-rikan nrelalui nebulizer (20 rng/rnl selama 12-18 jam per rMtQutMoDhari) untuk anak dan bayi yang menderita bronkiolitisatau pneurnonia berat akibat respiratory syrtcytial uirus Imiquimod adalah l.rengubah respor\"ts irnun yang terbukti (RSV) untuk rnenurunkan derajat keparahan dan durasipenyakit. Ribavirin aerosol juga telal'r digunakan untuk efektif dalam terapi topikal kutil genitalia eksterna danrnengobati infeksi influenza A dan B tetapi sediaan ini perianal (kondilon'ra akuminaturn; lihat Bab 62). Meka- tidak banyak digunakan. Ribavirin aerosol urnumnya di- nisrne kerjanya terhadap lesi yang dipicu HPV ini belum toleransi dengan baik tetapi dapat menyebabkan iritasi diketahui. Krim imiquimod 5% dioleskan tiga kali se- konjungtiva atau bronkus. Pekerja layanan kesehatan rninggu dar-r dibersihkan 6-10 jarn setiap kali setelah di- gunakan. Rekurensi penyakit tampakuya lebih jarang harus dilindungi dari pajanan inhalasi jangka-panjang. timbul dengan terapi ini ketimbang dengan terapi ablatif. Ribavirin intravena menurunkan mortalitas pada pen- Imiquimod juga efektif terhadap keratosis aktinik. Reaksi derita dernarn Lassa dan detnam hemoragik virus lainnya kulit setempat merupakan efek samping yang paling seringjika diberikan secara dini. Kadamya yang tinggi meng- muncul; efek ini tnereda dalaur waktu mingguan setelah hambat virus West Nile invitro, tetapi data klinis mengerrai terapi. Namun, perubahatr pigtnerr kulit dapat nlel-retap. Efek simparrg sistemis seperti kelelahan dan sindrom yang mirip-influenza sesekali dilaporkan terjadi.

844 I BAB49Abacavir Ganciclovir (Cytovene) Oral (Ziagen): tablet 300 mg; larutan 20 mg/ml Oral: kapsul 250, 500 mg Oral (Epzicom): 600 mg plus 300 mg lamivudine Parenteral: 500 mg/vial untuk suntikan lV Oral (Trizivir): tablet 300 mg dalam kombinasi lmplan intraokular (Vitrasert): 4,5 mg dengan 150 mg lamivudine dan 300 mg ganciclovir/implan zidovudineAcyclovir (generik, Zovi rax) ldoxuridine (Herplex) Oral: kapsul 200 m9; tablet 400, 800 mg; Mata: larutan 0,1% suspensi 200 mg/5 mL lmiquimod (Aldera) Parenteral: 50 mg/ml, bubuk untuk membuat Topikal: krim 5% larutan suntikan (500, 1000 mg vial) lndinavir (Crixivan) Topikal: salep 5%Adefovir (Hepsera) Oral: kapsul 100, 200, 333, 400 mg Oral; tablet 10 mg lnterferon alfa-2a (Rof eron-A)Amantadine (generi k, Symmetrel) Oral: kapsul, tablet 100 mg; sirup 50 mg/5 mL Parenteral: vial 3, 5, 9, 36 juta lUAmprenavir (Agenerase) lnterferon alfa-2b (lntron A) Oral: kapsul 50 mg; larutan 15 mg/ml Parenteral: vial 3, 5, 10, 18, 25, dan 50 juta lUAtazanavir (Reyataz) lnterferon alfa-2b (Rebetron) Oral: kapsul 100, 150, 200 mg Parenteral: vial 3 juta lU (dipaketkan bersamaCidofovir (Vistide) ribavirin oral, kapsul 200 mg) Parenteral: 375 mg/vial (75 mg/mL) untuk lnterferon alfa-n3 (Alferon N) suntikan lV Parenteral: 5 juta lU/vialDarunavir (Prezista) lnterferon alfacon-1 (lnfergen) Parenteral: vial 9 dan 15 mca Oral: tablet 300 mg (harus digunakan bersama ritonavir) Lamivudine Oral (Epivir): tablet 150, 300 mg; larutan oral 10Delavirdine (Rescri ptor) mg/mL Oral: tablet 100, 200 mg Oral (Epivir-HBV): tablet 100 mg; larutan 5 mg/Didanosine (dideoxyinosine, ddl) mL Oral (Videx):tablet 25, 50, 100, 150, 200 mg; bubuk 100, 167,250 mg untuk larutan oral; Oral (Combivir):tablet 150 mg dikombinasi bubuk 2, 4 g untuk larutan pediatrik dengan 300 mg zidovudine Oral (Videx-EC): kapsul lepas-lambat 125, 200, Oral (Trizivir): tablet '150 mg dikombinasi 250,400 mg dengan 300 mg abacavir dan 300 mg zidovudineDocosanol (Abreva) (obat bebas) Topikal: krim 10% Lopinavir/ritonavir (Ka letra)Efavirenz (Sustiva) Oral: kapsul 133,3 mg/33,3 mg; larutan 80 mg/20 mg per mL Oral: kapsul 50, 100, 200 m9; tablet 600 mgEmtricitabine Nelfinavir (Viracept) Oral (Emtriva): tablet 200 mg Oral: tablet 250, 625 mg; bubuk 50 mg/g Oral (TruVada): 200 mg plus 300 mg tablet Nevirapine (Viramune) tenofovir Oral: tablet 200 mg; suspensi 50 mg/5 mLEnfuvirtide (Fuzeon) Oseltamivir (Tamiflu) Parenteral: 90 mg/mL untuk suntikan Oral: kapsul 75 mg; bubuk untuk membuatEntacavir (Baraclude) suspensi (12 mg/mL) Oral: tablet 0,5; 1 mg; larutan oral 0,05 mg/mL Palivizumab (Synagis)Famciclovir (Famvir) Parenteral: vial 50, 100 mg oral: tablet 125, 250,500 mg Peginterferon alfa-2a (pegylated interferon alfa-Fosamprenavir (Lexiva) 2a, Pegasys) Oral: tablet 700 mgFomivirsen (Vitravene) Parenteral: 180 mcg/mL Peginterferon alfa-2b (pegylated interferon alfa- Suntikan intraokular: 6,6 mg/mLFoscarnet (Foscavir) 2b, PEG-lntron) Parenteral: 24 mglmL untuk suntikan lV Parenteral: bubuk untuk membuat larutan suntikan 100, 160, 240, 300 mcg/mL Penciclovir (Denavir) ToPikal: krim 1% (berranjut)

Ribavirin OBAT ANTIVIRU5 I 845 Aerosol (Virazole): bubuk untuk membuat larutan aerosol; vial 6 g/100 mL Tipranavir (Aptivus) Oral (Rebetol, generik): kapsul, tablet 200 mg; Oral:kapsul 250 mg larutan oral 40 mg/ml Oral (Rebetron): 200 mg dalam kombinasi Trifluridine (Vi roptic) dengan 3 juta unit interferon alfa-2b Topikal: larutan oftalmik 1% (lntron-A) Valacyclovir (Va ltrex)Rimantadine (Flumadi ne) Oral:tablet 500, 1000 mg Oral:tablet 100 mg; sirup 50 mg/5 mL Valganciclovir (Valcyte)Ritonavir (Norvir) Oral: kapsul450 mg Oral: kapsul 100 mg; larutan oral 80 mg/mL Vidarabine (Vira-A)Saquinavir Topikal: salep 3% Oral (lnvirase): gel kapsul keras 200 mg, tablet Zalcitabine (dideoxycytidi ne, ddC) (H ivid) 500 mg Oral: tablet 0,375; 0,75 mg Oral (Fortovase): gel kapsul lunak 200 mg Zanamivir (Relenza)Stavudine lnhalasi: 5 mg/blister Oral(Zerit): kapsul 15,20,30,40 mg; bubuk untuk larutan oral 1 mg/mL Zidovudine (azidothymidine, AZT) (Retrovir) Oral lepas-lambat (Zerit XR): kapsul 37,5;50; Oral: kapsul 100 mg, tablet 300 mg, sirup 50 mg/5 mL 75; 100 mg Oral (Combivir): tablet 300 mg dikombinasiTenofovir (Viread) dengan 150 mg lamivudine Oral (Trizivir): tablet 300 mg dikombinasi Oral; tablet 300 m9 dengan 150 mg lamivudine dan 300 mg zidovudine Parenteral: 10 mg/mLREFERENSI Piscitelli SC Gallicano KD: Interactions arnong drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Mecl 2001;344:984.Asmuth DM, Nguyen HH, Melcher GP et al: Treatments for Public Health Service Task Force. Recommendations for Use of hepatitis B. Clinical Infect Dis 2004;39:1353. Antiretroviral Drugs in Pregnant HlV-l-lnfected Wornen for Materna-l Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett Drugs Ther Transmission in the United States. February 24, 2005. Available at http: / / AIDSturfo.nih. gov 2005;23. Thio CL, Sulkowski MS, Thomas DL: Treahnent of chronic hepa-Gnann JW, Whitley RJ: Herpes zoster. N Engl J Med titis B in HlV-infected persons: Thinking outside the black box. Clin Infect Dis 2005;41:1035. 2002;347:340. SITUS INTERNET YANG RELEVANHammer SM et al: Treatnent for Adult HIV Infection, 2006. Recommendations of the Intemational AIDS Sociely-USA www.aidsinfo.nih.gov www. hiv-druginteractions.org Panel. J AMA 2006;29 6:827 . www.hivinsite.com http://hopkins-aids.edu [panduan saku terapi HIV/AIDS padaKimberlin DW, Rouse DJ: Genital herpes. N Engl J Med 20M; orang dewasa] 350:1970. hltp:/ /www.iasusa.org [panduan terapi c-lan daftar mutasiMoscona A: Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med resistensi] 2005;353:1363.Panel on Clinical Practices forTreatment of HIV InJechon convened by the Deparhnent of Health and Human Services (DHFIS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1- Infected Adults and Adolescents. Aprll 7,2005. Available at http :/ / AIDSinfo.nih. gov

tlt.l^r:j,,Obat Antimikroba Lain;D isi nfekta n,' Antise pti k,& SterilanHenry F. Chambers, MD::r..:: .-....i..;: L-!. - ,..i .-r -i -... . : .. ... ..:ri '.: I ,.. sis, dan arnebiasis. Tinidazol juga aktif terhadap bakteri anaerobik, tapi tidak disetujui FDA untuk terapi infeksii,';, METRONIDAZOL, MUPIROSIN, anaerobik.POLIMIKSIN, & ANTISEPTIK MUPIROSINSALURAN KEMIH Mupirosin (asam pseudomonat) adalah suafu produk ala-METRONID AZOL nrial-r yang dihasilkan oleh Pseudonrcnns fluorescerzs. Obat ini cepat diinaktifkan setelah diserap sehingga kadar siste-Metronidazol adalah antiprotozoa nitroimidazol (lihat miknya tidak terdeteksi. Nlupirosin tersedia dalam bentukBab 53) yang juga r.nemiliki aktivitas antibakteri kuat salep unhrk penggullaan topikal.terhadap anaerob, termasuk spesies bakteroides dan kios-tridiurn. Metronidazol diabsorpsi dengan baik setelah per.n- Mupirosirr aktif terhadap kokus gram-positif, tennasukberian oral, terdistribusi luas dalam jaringan, dan rnenca- galur S trtyl tylo cocilts dlr r'sr rs relltan-metisilin dan resisten-pai kadar serunr sebesar 4-6 r.r.rcg/mL setelah pemberian metisilin. Ir4upirosir-r menghar.ubat isoleusil tRNA sintetasedosis oral 250 mg. Metronidazol juga dapat diberikan lne-lalui intravena atau supositoria rektal. Penetrasinya baik milik stafilokokus. Resistensi tirrgkat-rendah, diartikanke cairan serebrospinal dan otak, mencapai kadar yang sebagai kadar inhibitorik minimunt (nirinrunt inlibitorysetara dengan kadar dalarn serum. Metronidazol dimeta- concentrrttiort, MIC) hingga 100 mcg/nll, terjadi akibatbolisasi dalam hati dan dapat terakumulasi pada keadaan urutasi titik di daiam gen enzim target. Resistensi tingkat-insufisiensi hati. rendah diamati terjadi setelah penggunaan mupirosin jangka-panjarrg. Namun, kadar mupirosin setempat yang Metronidazol diindikasikan untuk terapi infeksi anae- tercapai melalui pemberian topikal jauh melampaui MICrobik atau intra-abdomen campuran, vaginitis (infeksi lri-komonas, vaginosis bakterial), kolitis C dfficile, dan abses sehingga tingkat resistensi ini tarnpaknya tidak nenye-otak. Dosis biasanya 500 mg tiga kali sehari per oral atauintravena (30 mg / kg/ hari). Vaginitis berespons terl'radap babkan kegagalan klinis. Resistensi tingkat-tinggi, dengandosis tunggal 2 g. Tersedia gel vaginal untuk penggunaan MIC melebihi 1000 rncg/rnl-, terjadi akibat adanya gen iso-topikal. leusil tRNA sintetase kedua, 1'ang disandi dalarn plasmid. Resistensi tingkat-tinggi menirnbulkan hilangnya seluruh Efek sirnpangnya meliputi mual, diare, stornatitis, dan aktivitas. Galur dengan resistensi tingkat-tinggi telah me-neuropati perifer pada penggunaan jangka-panjang. Me- nimbulkan wabah infeksi dan kolonisasi stafilokokus ditronidazol memiliki efek seperti disulfirarn sehingga pa- rumah sakit (nosokomial). Meskipun angka resistensi yangsien diminta untuk tidak menggunakan alkohol. Meskipun lebih tinggi dijun-rpai pada penggunaan mupirosin yangteratogenik bagi beberapa binatang, n'retronidazol belum intensif, lebih dari 95% isolat stafilokokus masih rentan.pernah dikaitkan dengan efek ini pada manusia. Sifat me-tronidazol yang lain dibahas dalarn Bab 53. Mupirosin diindikasikan untuk terapi topikal infeksi kulit minor, seperti impetigo (lihat Bab 62). Pemberian Agen yang secara struktural menyerupai metronida- topikal pada area terinJeksi 1,ang luas, seperti ulkus deku-zol, yakni tinidazol, merupakan obat dosis sekali sehari bitus atau luka bedah terbuka, diketahui rnenjadi faktoryang disetujui untuk terapi infeksi trikouronas, giardia- penting yang nlenyebabkan munculnya galur yang re- sisten terhadap mupirosin sehingga tidak dianjurkan. 846