Bagian VIII. Obat Kemoterapeutik

toid, lupus eritematosus sistemik, sklerosis multipel, dan IMUNOFARMAKOLOGI I 947diabetes melitus bergantung insulin (diabetes tipe 1). Padaartritis reumatoid, diproduksi antibodi IgM (faktor reu- Individu yang mengalami kelainan sering kali menderitamatoid).yang bereaksi dengan bagian Fc IgG dan dapat infeksi yang disebabkan oleh organisme oportunistik yangmembentuk kompleks imun yang mengaktifkan kaskade patogenisitasnya rendah bagi pejamu yang imunokompe-komplemen, menyebabkan inflamasi kronik pada sendi ten. Contoh penyakit imunodefisiensi yang didapat secaradan ginjal. Pada lupus eritematosus sistemik, terciptaantibodi yang melawan DNA, histon, sel darah merah, kongenital antara lain agammaglobulinemia terkait-X,trombosit, dan komponen selular lainnya. Pada sklerosismulLipel dan diabetes tipe 1, serangan autoimun yang di- sindrom DiGeorge, dan seaere combined immunodeficiencyperantarai sel masing-masing menghancurkan mielin yangmembungkus sel saraf dan sel B (beta) pulau Langerhdns disease (SCID) akibat defisiensi adenosin deaminasepankreas penghasil insulin. Pada diabetes tipe 1, sel TornCD4 aktif yang menginfiltrasi pulau Langerhans dan me- (ADA).ngenali peptida sel pulau B sendiri diduga menghasilkan Agammaglobulinemia terkait-X adalah penyakit padasitokin yang merangsang makrofag untuk memproduksi kaum laki-laki yang memiliki ciri khas berupa kegagalanenzim litik; enzim ini menghancurkan sel B pulau limfosit B imatur untuk berkembang dewasa menjadi sel plasma yang menghasilkan antibodi. Individu penderita-Langerhans. Autoantibodi yang melawan antigen sel pu- nya rentan menderita infeksi bakteri rekuren, meskipunlau B turut dihasilkan, tapi tidak terlalu berperan dalam respons berperantara-sel terhadap virus dan jamur tetaptimbulnya penyakit. terjaga. Sindrom DiGeorge disebabkan oleh gagal ber- kembangnya timus yang mengakibatkan tidak adanya Telah diajukan sejumlah mekanisme untuk menjelas- respons sel T (Torn, CTL), sementara respons humoral tetapkan tentang autoimunitas: terlaga. (1) Pajanan limfosit T swareaktif kepada antigen yangsebelumnya tidak terpapar pada sistern imun (misalnya, Enzim ADA biasanya mencegah akumulasi deoksi-protein lensa, protein dasar mielin). ATP yang toksik dalam sel. Deoksi-ATP terutama bersifat toksik terhadap limfosit, dan menyebabkan kematian sel (2) Mimikri molekular oleh patogen penginvasi; pada T dan B. Dengan demikian, ketiadaan enzim ini menim-mekanisme ini, respons imun diarahkan kepada determi- bulkan SCID. Pemberian enzim murni melalui infus (pe-nan antigenik yang terdapat pada patogen yang memiliki gademase, dari sapi) dan transfer limfosit yang telahepitop yang identik atau serupa dengan jaringan pejamu dimodifikasi dengan gen ADA, telah berhasil digunakan untuk mengobati penyakit ini.normal. Fenomena ini dijumpai pada demam reumatik AIDS menjadi contoh klasik penyakit imunodefisiensipascainfeksi Streptococans pyogenes; kerusakan jantung yang disebabkan oleh faktor ekstrinsik, dalam hal inidianggap timbul dari respons imun yang diarahkan ter- human immunodefciency airus (HlY). Virus ini menunjuk-hadap antigen streptokokus yang juga dimiliki oleh otot kan tropisme yang kuat terhadap selT helper CD4; sel-sel ini lama-kelamaan akan habis sehingga menyebabkan ter-jantung. Perkiraan bahwa virus merupakan penyebab jadinya peningkatan frekuensi infeksi oportunistik danpenyakit autoimun diduga terjadi karena respons imun keganasan pada individu yang terinfeksi. AIDS juga me- miliki ciri khas yakni adanya ketidakseimbangan sel Tn1(baik humoral maupun berperantara-sel) yang mengarah dan Tn2, dan rasio serta fungsinya lebjh condong ke arahpada epitop virus yang menyerupai antigen sendiri yang Tn2, sehingga timbul hipergamma globul inemia, hilangnyadulunya tidak terpapar ke sistem imun. aktivitas limfosit sitotoksik, serta hipersensifiivitas lambat. (3) Ekspresi molekul MHC kelas II yang tidak tepat pada Agen imunosupresif terbukti bermanfaat memperkecilmembran sel yang biasanya tidak mengekspresikan MHC kejadian atau dampak merugikan dari efek respons imun yang berlebihan atau tidak pada tempatnya. Sayangnya,kelas II (misalnya, sel B pulau Langerhans). Peningkatan agen-agen ini juga berpotensi menyebabkan penyakit dan meningkatkan risiko infeksi serta keganasan.ekspresi MHC II meningkatkan presentasi peptida sendirike sel T helper, yang pada gilirannya memicu sel CTL, Tor\", W II. AGEN IMUNOSUPRESIFdan sel limfosit B yang bereaksi terhadap antigen sendiri. GLUKOKORTIKOIDPenyakit lmunodef isiensi Glukokortikoid (kortikosteroid) merupakan agen hormo-Penyakit imunodefisiensi timbul akibat tidak adekuatnyafungsi sistem imun; konsekuensinya antara lain nrening- nal pertama yang diketahui memiliki sifat limfolitik.katnya kepekaan terhadap infeksi serta bertambal-r lama Apapun glukokortikoid yang diberikan akan menurun-dan beratnya penyakit. Peny4kit imunodefisiensi bisa saja kan ukuran serta kandungan limfoid pada kelenjardidapat secara kongenital atau berasal dari faktor eks-trinsik seperti infeksi bakteri atau virus atau terapi obat. getah bening dan limpa, meskipun glukokortikoid tidak

948 / BAB 56 lranskripsi gen lL-2, IL-3, IFN-y, dan faktor'lain yang dihasilkan oleh sel T terstimulasi-antigen, tapi siklosporin memiliki efek toksik pada sel punca mieloid atau eritroid tidak menyekat efek faktor-faktor tersebut pada sel T yang yang sedang berproli{erasi dalam sumsum tulang. sudah siap (pimed) atau mencegah interaksinya dengan Glukokortikoid dianggap mengganggu siklus sel dari antigen. sel lir4foid yang teraktivasi. Perincian mekanisme kerja glukortikoid dijelaskan pada Bab 39. Glukokorrikoid Siklosporin dapat diberikan secara intravena atau oral, cukup bersifat sitotoksik pada beberapa subset sel T ter- meskipun obat ini diserap secara perlahan-lahan dan tidak tentu, tapi efek imunologiknya mungkin disebabkan oleh sempurna (2Gffi%). Obat yang diabsorpsi terutama dirneta- kemampuannya memodifikasi fungsi selular ketimbang sitotoksisitas langsung. Meskipun imunitas selular lebih bolisasi oleh sistem enzim P450 3A dalam hati sehingga terpengaruh daripada imunitas humoral, respons antibodi menghasilkan beragam interaksi obat. Adanya kecende- primer dapat menghilang, dan dengan penggunaan secara rungan untuk te4adinya interaksi obat ini menyebabkan terus-menerus, respons antibodi yang sebelumnya sudah baik juga ikut menurun. Selain itu, pemberian kortikoste- beragamnya bioavailabilitas pada tiap pasien sehingga dosisroid secara terus-menerus meningkatkan laju katabolik siklosporin pada tiap individu perlu disesuaikan menurut fraksional IgG, suatu kelas utama antibodi imunoglobulin, kadar keadaan mantap obat dalam ciarah dan kisaran tera-sehingga menurunkan kadar efektif antibodi teftentu. peutik yang diinginkan untuk obat tersebut. l-arutan siklos-Sebagai contoh, hipersensitivitas kontak yang diperan- porin untuk mata saat ini tersedia untuk sindrom mata ke- tarai oleh sel T DTH biasanya diredakan oleh terapi gluko- ring yang bera! serta reaksi graf-pejamu. Siklosporin inhalasikortikoid. sedang diteliti untuk digunakan dalam transplantasi paru.. Glukokortikoid digunakan dalam berbagai macam Penggunaan obat ini menimbulkan berbagai toksi-kondisi (l{at Tabel 5G1). Sifat imunosupresif dan anti- sitas, meliputi nefrotoksisitas, hipertensi, hiperglikemia,inflamasi kortikosteroid membuatnya bermanfaat dalam disfungsi hati, hiperkalemia, perubahan status mentai,berbagai penyakit, seperti purpura trombositopenik idio- kejang, dan hirsutisme. Siklosporin sangat kecil menye-patik dan arkitis reumatoid. Glukokortikoid memodulasi babkan toksisitas sumsum tulang. Meskipun telah diamatireaksi alergik dan bermanfaat dalam tatalaksana penyakit terjadi peningkatan insidens limfoma dan kanker lainnyaseperti asma atau sebagai pramedikasi unfuk agen lain (sarkoma Kaposi, kanker kulit) pada resipien organ trans-(misalnya, produk darah, kemoterapi) yang mungkin me- plan yang mendapat siklosporin, agen imunosupresifnyebabkan respons imun yang tidak diinginkan. Gluko- lainnya juga dapat meningkatkan risiko kanker. Beberapakortikoid adalah terapi imunosupresif lini-pertama pada temuan menunjukkan bahwa tumor dapat timbul setelahresipien yang mendapat transplan organ solid atau selpunca hematopoietik, dengan hasil yang bervariasi. Tok- terapi siklosporin karena obat ini memicu TGF-8, yangsisitas terapi glukokortikoid jangka-panjang dapatlah beratdan dibahas pada Bab 39. memudahkan terjadinya invasi tumor serta metastasis. Siklosporin dapat digunakan sebagai obat tunggal atauLIGAN IMUNOFILIN dalam kombinasi dengan imunosupresan lain, khusus-7, Siklosporin nya glukokortikoid. Siklosporin telah berhasil digunakan sebagai safu-safunya imunosupresan untuk transplantasiSiklosporin (slklosporin A, CSA) merupakan agen imuno- ginjal, pankreas, dan hati dari kadaver, dan obat ini'jugasupresif yang efektif dalam transplantasi organ manusia, terbukti sangat bermanfaat dalam prosedur transplantasipada terapi reaksi graf-pejamt @raft-aersus-host disease) jantung. Dalam kombinasi dengan metotreksat, siklospo-pascatransplantasi sel punca hematopoietik, dan pada rin menjadi regimen profilaktik standar untuk mencegahterapi gangguan autoimun tertentu. Siklosporin adalah reaksi graf-pejamu setelah transplantasi sel punca alo-antibiotik peptida yang tampaknya bekerja pada tahap dini genik. Siklosporin juga telah terbukti bermanfaat padaproses diferensiasi sel T terinduksi reseptor antigen dengan berbagai macam gangguan autoimun, termasuk uveitis, artritis reumatoid, psoriasis, dan asma. Kombinasinyamemblokade aktivasi proses ini. Siklosporin berikatan dengan agen terbaru menunjukkan efikasi yang cukup bagus pada keadaan klinis dan eksperimental ketika di-dengan siklofilin, anggota satu golongan protein intrasel butuhkan imunosupresi yang efektif dan kurang toksik.yang dinamakan imunofilin. Siklosporin dan siklofilin Telah dikernbangkan sediaan siklosporin yang lebih barumembentuk satu kompleks yang menghambat fosfatase yang meningkatkan kepatuhan pasien (pil yang berukur-pada sitoplasma, yakni kalsineuriry yang penting dalam an lebih kecil dan rasanya lebih enak), dan meningkatkanaktivasi faktor transkripsi spesifik sel T. Faktor transkripsi bioavailabilitasnya.ini, yakni NF-AT, terlibat dalam sintesis interleukin 2. Takrclimus(misalnya, IL-2) oleh sel T yang teraktivasi. Penelitian in Takrolimus (FK 506) merupakan antitriotik makrolidavitro mengindikasikan bahwa siklosporin menghambat imunosupresan yang dihasilkan oleh Streptamyces tsuku-

IML'NOFARMAKOLOGI / 949baensis. Obat ini tidak terkait secara kimiawi dengan si- Sirolimus hanya tersedia sebagai obat oral. Obat iniklosporin, tapi mekanisme kerjanya serupa. Kedua obat cepat diserap dan elirninasinya serupa dengan siklosporintersebut berikatan dengan peptidil-prolil isomerase dalam dan takrolimus, menjadi substrat bagi sitokrom P450 3Asitoplasma. yang banyak dijumpai di semua jaringan. Si- dan P-glikoprotein. Dapat timbul reaksi obat yang signi-klosporiri berikatan dengan siklofilin, sedangkan takroli- fikan, sehingga kadar obat daiam darah perlu dipantau.mus berikatan dengan imunofilin FK-binding protein Sirolimus efektif digunakan baik secara tersendiri mau-(FKBP). Kedua kompleks tersebut menghambat kalsi- pun dalam kombinasi dengan irnunosupresan lain (korti-neurin, yang diperlukan untuk aktivasi faktor transkripsi kosteroid, siklosporin, takrolimus, dan rnikofenolat mo-spesifik sel T NF-AT. fetil) untuk mencegah penolakan alograf organ solid. Menurut berahrya, takrolirnus 10-100 kali lebih poten Sirolirnus sedang dipelajari sebagai terapi reaksi graf-daripada siklosporin dalarn menghambat respons imun. pejamu akut dan kronik yang refrakter terhadap steroidTakrolimus digunakan untuk indikasi yang sama seperlisiklosporin, khususnya pada transplantasi organ serta sel pada resipien transplan sel punca hematologik. Siroiirnuspunca. Penelitian-penelitian yang dilakukan oleh berbagai topikal juga digunakan pada beberapa gangguan derrna- toiogik dan, dalam kombinasi dengan siklosporin, padapusat di AS dan di Eropa mengindikasikan bahwa baik tatalaksana uveoretinitis. Baru-baru ini, sten koroner yangangka kesintasan graf maupun pasien serupa untuk kedua mengandung sirolirnus terbukti tnenurunkan kejadianobat tersebut. Takrolimus terbukti merupakan terapi yang restenosis dan kejadian simpang jantung lainnya.padaefektif mencegah penolakan pada pasien yang mendapat penderita penyakit arteri koroner berat, akibat efek anti-transplan organ solid bahkan setelah terapi penolakanstandar, termasuk antibodi anti sel-T menemui kegagalan. proliferasinya. Suatu turunan siroiimus, yakni everolimus, merupakan pengharnbat sinyal proliferasi yang mungkinTakrolimus saat ini dianggap sebagai agen profilaktik bermanfaat menurunkan penolakan pada trar-rsplantasi jantung.standar (biasanya dalam kombinasi dengan rnetolreksatatau mikofenolat mofelil) pada reaksi graf-pejamu. Toksisitas sirolismus dapat rireliputi mieiosupresi yang nyata (terutama trombositopenia), hepatotoksisitas, Takrolimus dapat diberikan per oral atau intravet-ra. diare, hipertrigliseridemia, dan nyeri kepala.Waktu-paruh bentuk intravenanya adalah sekitar 9-12jarn. Seperti siklosporin, takrolimus terutama dimetaboli- MIKOFENOLAT MOFETILsasi olel-r enzim P450 di hati, dan terdapat potensi untukterjadinya interaksi obat. Dosisnya ditentukan oleh kadar Mikofenolat mofetil (MMF) adalah suatu lurunau semi-dalam pembuluh darah pada keadaan mantap. Efek tok- sintetik asam mikofenolaf yang diisolasi dari kapangsiknya serupa dengan efek toksik yang ditimbulkan oleh Penicillium glaucum. In vitro, MMF menghambat responssiklosporin dan meliputi nefrotoksisitas, neurotoksisitas, limfosit T dan B, termasuk mitogen dan respons limfositl-riperglikemia, hipertensi, hiperkalernia, dan keluhan gas- campuran, kemungkinan melalui irdribisi sintesis purin de novo. Mikofenolat mofetil terhidrolisasi rnenjadi asamtrointestinal. mikofenolat, suatu gugus imunosupresif yang aktif; asarn Karena takrolimus sistemik efektif terhadap beberapa ini disintesis dan diberikan sebagai MMF untuk mening- katkan bioavailabilitas. Mikofenolat mofetil digunakanpenyakit dermatologik, saat ini tersedia sediaan topikal- pada pasien yang mendapat transplan organ solid untuknya. Saat ini, salep takrolimus digunakan dalam terapi penolakan yang refrakter dan, dalam kombinasi dengan prednison, sebagai alternatif siklosporin atau takrolimusdermatiLis atopik dan psoriasis. pada pasien yang tidak menoleransi obat-obat tersebut. Mikofenolat mofetil digunakan untuk rnengobati reaksi3, Sirolimus graf-pejamu yang refrakter terhadap steroid pada pasien yang mendapat transplan sel punca hematopoietik. ObatSirolimus (rapamisir-r) berasal d.ari Streptomyces hygrosco- ini juga digunakan dalam kombinasi dengan takrolimus atau imunosupresan lainnya sebagai profilaksis untukpicr.ts. Obat ini mengikat imunofilin dan menghambat mencegah reaksi graf-pejamu. Penggunaan terbaru MMF sebagai imunosupresan meliputi nefritis lupus, artritiskalsineurin, seperti halnya siklosporin dan takrolimus. reumatoid, dan beberapa gangguan dermatologik.Namun, sirolimus ticlak menyekat produksi interleukinoleh sel T teraktivasi, malah menyekat respons sel T ter- Mikofenolat mofetil tersedia dalam bentuk oral danhadap sitokin. In vitro, sirolimus mengantagonisasi res- intravena. Bentuk oralnya dengan cepat dimetabolisasipons sel T yang dipicu oleh takrolimus tapi tampaknya menjadi asam mikofenolat tapi tidak oleh sistem sitokrom P450 3A, meskipun beberapa interaksi obat masih tetapsinergistik dengan siklosporin. Lebih lanjul sirolimusmerupakan penghambat proliferasi sel B dan produksi terjadi.imunoglobulin yang poten. Sirolimus juga menghambatrespons proliferatif sel mononuklear terhadap faktor pen-stimulasi koloni (colory-stimulating factors) dan menekanpemulihan hematopoietik pascaterapi mielotoksik padamencit.

950 / BAB s6 Toksisitasnya meliputi gangguan saluran cerna (mual Karena profil toksisitas talidomid yang berat, telah.dan muntah' diare' nyeri yll*l nyeri kepala, hipertensi dirakukan berbagai macam upaya untuk menciptakandan mielosupresi reversibel (tbrutama \"\"t't'opu\"aj. anarognya. Turunan imunomoduratorik talidomid dina- fffi t\"lf ?4fi jXiJffi, j\"';1\"'TLi\"\"Hjxt?TffiTalidomid merupakanpada tahun 1'960-anberat ketika digunakan sedatif yang ditarik dari peredara\" m11e\"n11u11:l*ltsipesenleTlit.iaLnenpaald]daomheidwaandadlaahn ,rru*-it,o\"yu,.,g, in vitro, terbukti karena efel kte\"rha\"t#og;;\".*'rduyi\";u;1;f;;: efek y_a1g sama seperti talidomid, tapi dengan tio:k'\"stislliktats yang lebih sedikit, terutama teratogenisitasnya. pada waktudemikiary talidomid merupakan i*r.o*ol.il;^il;sansat uaik aan saat ipneinaykatkfitaytg-aunngabte\"\"rb\"e;d;;r.;;i;t'ai.f;i;t:untuk lebih dari 40 n_ilslatrlaldtioomn ipdadiiaseatkuhjuiri or\"n'in\" Food and Drug Admi-TmmNeaFns-gidh,damamnebnaigmtuaurannngogiomigfoeadngueoslsaiisttoodsriaiskn.oTlmeahe-lnimdeiotiku*iira\"rfo\"-k\"frilg;;;;h-il-uifll;-;-;:ut tahun 2005 sebagai konsekuensi berbagai uji yang membuktikan efektivitasnya pada terapi dpm:B1ieseereb1nlitehug:ra-jaoutpbikaaaomtnluieihjmemiloFikaectDnliloniAfsmaipsaulaatynsuotrtueribk.klga'aticnp-tld\"seeiinrkgasgaetrasalbniiuukytdaareednnlfaegrsnalseikatnktamearmoarli.mpdmaookmusr-oli,adymiuum5uneqkt3muu1rk-,.kan produksi IL-10, mengubah ekspresi molekul adhesi,danmeningkatkanimunitasberperantar\" r\"l-;i;i\"t;;;aksi dengan sel T. Kerja talidomid yu\"g *;1;;;;;;;;dipelajari seiring p\ \".o,iol;;-;; d,iteclict-i 4u0n4t7uk(Atecrtaimpiid,i)r-ard.la.ora-l.rmImielioDdislapilnasytiak,ngmiseelodmanag, terus berkembur,g.,yu il;;obatini' dan kanker prostat.nm.yualkTtiiatplyeidalonpmgairddeafrsasakaataettrindsiieardgtaingomusneisankgdaaintleagdiraai klraekmlaanptsed.rpaJp\"irpimo;;ri;e;ul;o:m;- a kf7,uor1s.afk]t3<!:tilea:lospimtneihrntaiibod:i\"tka_okraytinmpdar.eluom4ggrildltiksaet\"nlitdgickaortonimvrti;atd,ak*stlia\"v*ikitnioauns; yttiu*amr,ultylla-apitkN\"ornr\"rii,klgoshesl;eye*ucultriu.aT,g,e.sndeyasatiumd2a0ehnhuoinnbgjuagktakda7inm0Tutoal.anBdi,ialadreednsikgpoaomnnsbadinnagllskaiamarwe\"\"asgkpto\"u\"\"r-2a-;3\"\"ibilr;u\";;-la\"-ntason-angka respons pada mieroma adalah s;02 utu., tulrh k3l,in:_is!:.*0\" selCID saat ini masih diteliri ,r,.rtut p\"r,gg.r.uu,-,pada beberapa p;\"en;e;litbiaenrt.ahSaenbargaianmbeasa-rhpianr .gg\"'iil;;; AGEN stroroKsrKjukkan .\"'p;pada.penyakit yang refrakter dan bahiJn bb;h l;; L AzatioprinwbktrtsasprikatusdehsmpntaotpeideaeeetoaaslauemnaiaiarainlmagldnmseaiandPgrnstjdyrbauoulhfpyaboyaia'kroknsgyampsaaogaitkakksnbmiaeaak'eilfbrnaediiyteipinssediTenileknlatbibleiedngfauemieabe.eekvreyllipnaarttlef'rKpekaibrpieuadauhAmrinpaunkenykaaprosakiSaarabdnagapalmnuosionsteennnaai'ifsdkp'luliemrfggdeaorhaethaamdppnpabihpirlaaisanmateopepfttaaaitsue'enkmerroepptnneiletdkoyndlatnimura'ignais-ieflaeahnrostenldyeebnoiaailTninisttaaaabpnrgkirusatt'rdgijnpmieaasdatauoiktlekigaiirnslnsronmgdmitaamotgdiamptlaodradshamubrihosauetlamieaataeoauouridmalnf-,olsonsp-nlb'aimuilo'sipdiauipmido-radlhdsm\"etpaki'jdoaatyaeuiasjie,taatohmadtnulatt,edkosnimt'usna,nskreltdiag,'piuiniagl\"eyguuen.wtaighnemol,sau,irmpai,ndlgs,*pglitrrs'nedflkii.i'ilaeengernlaa1uruEt,etigrhuvngujpefras.tan\"pg.faa,.knerenteiiilrtldaui,rfa.asuukor\"tkpirimpatmkisaado,gsktaasssiatagssaud.nal'eieen.m,nbeamitlgKsrmnileobhTedrauiatd;tisd\"iairierunkpnookspionaj;sbagalog;aumemkiuogbLap;ikdkmdans;rlm,ggaaiaLioiionrigdtiia-,aatn-iatar,is(vk\"yu.otlklim,aaiiba)etsas(aA-rh\"ekl\"i,asioehrniiren.sanfatiznuyrirrlp*ittArizgeiaaadniopaottigaep\"uan.tBaartybtiptt*\"i.ramJaayisdaaosionot;a;dAiaterpbtaetaprp\"aiiraiyogt_ambtiuar,p3enlmamkurpideoa*n6il5eidinntanirbbetedim5darinsagh-dainmrkam)pahnaig.ekathuaagpnmeakadtneMpitabpclaegmaecosapiralestbaenna5aauatktmnosuemoo5sthhsmpnjipypnri)pueklbibnaaiabsyauosiunctkueepnpki6,usiarsatrrenrugiraaiaai-unsrmeagndibttnsynannpiuinumzaesaonenrehakannmsmnueeyceyb*fmgettafsrayraanuiamseeeebaoiainaakrzjnefakrkrnnadptoegakkrgfgnidadjarunnslaahaaspbiyiupijtnignpuondieptaaalarooamepaggpobituiitmlbtmomknkrdarseeormeomiepadaianiur.bkdfart\"ummuaetenn,kssoeisatxshmlrorurieaepnemtirukaeikkaiisnobrpniprn,nbjnaaietuiursdadktegita-gnpodpfarmiaaig.rjknnekkusratplptzkauioKelahyakangnauaaeirospaiatspmaaihaptrtalmkabukkroiitnnhensoneopanarrmudiirkepindpndnatclundndiioeaesripapgymuekrgi..aippaciiksangronrsunienXiueekisdndakynelntak,rraaaaaymamaoaiadraranndkbdedmkbanegunibnototoaasaamatteiiaetag-naa-nllininnti----t-, harus diturunkan menjadi seperempat hingga sepertiga

IMUNOFARMAKOLOGI I 951dosis biasa untuk mencegah toksisitas akibat berlebihnya antibodi faktor XIII didapat dan sindrom perdarahan, ane- mia hemolitik autoimury aplasia sel darah merah murnikadar obai. terinduksi antibodi, dan granulomatosis Wegener. Azatioprin dan rnerkaptopurin tampaknya menghasil- Terapi dengan siklofosfamid dosis besar mengandungkan imunosupresi dengan mengganggu metabolisme risiko besar untuk te4adinya pansitopenia dan sistitis he-asuttt ttukluut purin pada tahap-tahap yang diperlukan moragika sehingga umumnya dikombinasi dengan pro-dalam \"gelombang\" proliferasi sel timfoid yang terjadi se- sedur penyelamatan (transplant) sel punca. Meskipuntelah stimulasi antigenik. Dengan demikian, analog purin siklofosfamid tampaknya menginduksi toleransi dalamadalah agen sitotoksik yang menghancurkan sel limfoid penanduran sel imun atau sumsum fulang, penggunaan-yang terstimulasi. Meskipun sintesis RNA perantara yangbersinambungan diperlukan untuk mempertahankan sin- nya tidak mencegah terjadinya sindrom reaksi graf-pejamu selanjuhrya, yang mungkin berat atau menimbulkan ke-tesis antibodi oleh sel plasma, analog-analog tersebut tam-paknya memiliki efek yang lebih kecil terhadap proses ini matian jika kecocokan histokompabilitas donor burukdaripada terhadap sintesis asam nukleat dalam sel yangberproliferasi. Imunitas selular serta respons antibodi (walaupun terjadi imunosupresi berat yang dipicu olehserum primer dan sekunder dapat disekat oleh agen sito- siklofosfamid dosis tinggi). Efek simpang siklofosfamid yang lain di antaranya mual, muntah, toksisitas jantung,toksik ini. dan gangguan elektrolit. Azatioprin dan merkaptopurin tampaknya sangat 3. Leflunomidbermanfaat dalam mempertahankan alograf ginjal dan Leflunomid adalah calon obat penghambat sintesis piri-mungkin bermanfaat dalam transplantasi jaringan lainnya. midin (bukan sintesis purin). Obat ini aktif secara oral, dan metabolit aktifnya memiliki waktu-paruh yang panjangAntimetabolit ini cukup berhasil digunakan dalam tatalak- selama beberapa minggu. Dengan dernikian, obat inisana glomerulonefritis akut dan dalam komponen ginjal harus mulai diberikan dengan loading dose tapi kemudianpenyakit lupus eritematosus sistemik. Keduanya juga ter- dapat digunakan sekali sehari setelah mencapai keadaanbukti bermanfaat dalam beberapa kasus artritis reuma- stabil. Leflunomid saat ini hanya disetujui penggunaarnyatoid, penyakit Crohn, dan sklerosis multipel. Obat-obat ini untuk artritis reumatoid, meskipun berbagai penelitiansesekali digunakan pada purpura trombositopenik idio- masih tetap dilakukan untuk menggabungkan leflunomidpatik berperantara-antibodi yang resisten terhadap pred- dengan mikofenolat mofetil pada berbagai kelainan kulitnison dan anemia h.emolitik autoimun. inflamatorik dan autoimun, serta pemeliharaan alograf dalam transplantasi organ solid. Leflunomid tampaknya Efek toksik azatiaprrn dan merkaptopurin yang utama juga (dari data murin) memiliki aktivitas antivirus.adalah penekanan sumsum tulang, biasanya bermani-festasi sebagai leukopenia, meskipun dapat pula terjadi Toksisitasnya meliptrti peningkatan enzim hati di-anemia dan trombositopenia. Timbul ruam kulit, demam, sertai risiko kerusakan hati, gangguan ginjal, dan efekmual dan muntah, dan sesekali diare, disertai gejala gas- teratogenik. Dari uji klinis, dilaporkan terdapat efek kar-trointestinal yang terutama dijumpai pada dosis yanglebih tinggi. Disfungsi hati yang bermanifestasi sebagai diovaskular yang ditimbulkan oleh leflunomid meskipunsangat tingginya kadar alkali fosfatase serum dan ikterus frekuensinya rendah.ringan, sesekali timbul, khususnya pada penderita yangsebelumnya telah menderita disfungsi hati.2. Siklofosfamid 4. HidroksiklorokuinAgen alkilasi siklofosfamid adalah salah satu obat imu- Hidroksiklorokuin merupakan agen antimalaria dengannosupresif terefektif yang tersedia. Siklofosfamid meng-hancurkan sel limfoid yang berproliferasi (lihat Bab 55) sifat imunosupresan. Obat ini dianggap menekan pem- rosesan antigen intrasel dan penempatan peptida ketapi tampaknya juga mengalkilasi beberapa sel yang molekul MHC kelas II dengan meningkatkan pH kom-sedang beristirahat. Pengamatan menunjukkan bahwa partemen lisosomal dan endosomal, sehingga menurunkandosis siklofosfamid yang sangat besar (misalnya, >120mg/kg intravena selama beberapa hari) dapat menginduksi aktivasi sel T.toleransi spesifik yang nyata terhadap antigen baru jika Karena aktivitas imunosupresan tersebut, hidroksiklo-obat diberikan secara simultan dengan, atau tak berapalama setelah, antigen tersebut. Pada dosis yang lebih kecil, rokuin digunakan untuk mengobati beberapa gangguansiklofosfamid efektif terhadap penyakit autoimun (terma- autoimun, seperti artritis reumatoid dan lupus eritema- tosus sistemik. Hidroksiklorokuin juga digunakan untuksuk lupus eritematosus sistemik) dan pada pasien dengan mengobati dan mencegah reaksi graf-pejamu pascatrans- plantasi sel punca alogenik.

952 / BAB s5 antigen tumor, dan bahkan sitokin. Beberapa antibodi yang dikembangkan menurut cara ini masih menjalani uji5. Agen Sitotoksik Lain klinis.Agen sitotoksik lain, termasuk vinkristiry metotreksat, Metode dalam teknik genetika lainnya meliputi produksidan citarabin (lihat Bab 55), juga memiliki sifat imuno- versi kimerik dan terhumanisasi antibodi monoklonal murinsupresif. Metotreksat sudah sering digunakan pada terapi untuk menurunkan antigenisitasnya dan meningkatkanreumatoid artritis (lihat Bab 36) dan pada terapi reaksigraf-pejamu. Meskipun agen lain dapat digunakan untuk waktu-paruh antibodi dalam pasien. Antibodi murin yangmelakukan imunosupresi, penggunaannya belumlah se- diberikan kepada pasien manusia tanpa modifikasi mence-luas penggunaan antagonis purin, dan indikasinya untuk tuskan produksihuman antimouse antibodies (IIAMA), yang dengan sangat cepat membersihkan protein murin yangimunosupresi kurang jelas. Penggunaan metotreksat asli. Humanisasi melibatkan penggantian sebagian besar(yang dapat diberikan per oral) tampaknya beralasan antibodi murin dengan ekuivalennya pada manusia sambilpada pasien dengan reaksi idiosinkratik terhadap anta- mempertahalkan hanya keutuhan daerah yang spesifikgonis purin. Antibiotik daktinomisin juga telah berhasil antigen dan variabel saja. Antibodi manusia-tikus kimerik memiliki sifat yang sama dengan antibocli tehumanisasi, tapidigunakan pada keadaan ketika diperkirakan akan terjadi penggantian komponen murin yang Lidak terlalu lengkap.penolakan transplan ginjal. Vinkristin tampaknya cukup Kesepakatan penamaan terbaru untuk substansi-subtan-si buatan tersebut meliputi aklriran \" umab\" atau \" zumab\" un-bermanfaat pada purpura trombositopenik idiopatik tuk antibodi terhumanisasi, dan \"imab\" atau \"ximab\" untukyang refrakter terhadap prednison. Alkaloid vinca yang produk kimerik. Prosedur irri berhasil menurunkan atauterkaif yakni vinblastin, terbukti mencegah degranu- mencegah produksi HAMA untuk sebagian besar antibodiIasi sel mast in vitro dengan berikatan pada unit mikro- yang dibahas di bawah ini.tubulus di dalam sel dan mencegah pelepasan histamin 1. Antibodi Antilimfosit & Antitimositdan senyawa vasoaktif lainnya. Pentostatin adalah peng-l-rambat adenosin deaminase yang terutama digunakan Antisera yang diarahkan terhadap limfosit telah diper-sebagai agen antineoplastik pada keganasan limfoid, dan siapkan secara sporadis selama lebih dari 100 tahun.menghasilkan limfopenia yang nyata. Saat ini, pentosta- Dengan lahirnya transplantasi organ manusia sebagaiLin sering digunakan pada reaksi graf-pejamu pascatrans- pilihan terapeutik, globulin antilimfosit (ALG) heterolo-plantasi sel punca alogenik yang resisten terhadap steroid, gus memiliki makna baru. ALG dan globulin anti-tirnositserta juga digunakan dalam regimen persiapan sebelum (ATG) sekarang digunakan secara klinis di banyak pu-dilakukannya prosedur transplantasi untuk menciptakan sat kesehatan, terutama pada program transplantasi.keadaan imunosupresi berat sehingga mencegah penolakan Antiserum ini biasanya diperoleh melalui imunisasi he- wan besar seperti kuda atau domba dengan sel limfoidalograf. manusia.ANTIBODI IMUNOSUPRESIF Antibodi antilimfosit bekerja terutama pada limfositDitemukarurya teknologi hibridoma oleh Milstein dan perifer yang berukuran kecil dan berusia lama, yang ter- dapat dalam sirkulasi darah dan limfe. Dengan pemberianKohler pada tahun 1975 membawa revolusi dalam bidang yang bersinambungan, limfosit \"dependen-timus\" yangantibodi dan secara radikal meningkatkan kemurnian dan berasal dari folikel limfoid juga turut habis, karena limfo-spesifisitas antibodi yang digunakan dalam klinik dan untuk sit ini biasanya turut berpartisipasi dalam kumpulan lim-uji diagnostik di laboratorium. Hibridoma terdiri atas sel fosit yang bersirkulasi kembali. Akibat penghancuran ataupembentuk antibodi yang berfusi dengan sel plasmasitoma inaktivasi sel T, te4adi gangguan hipersensitivitas lambatimortal. Sel hibrid yang stabil dan menghasilkan antibodi dan imunitas selular sementara pembentukan antibodiyang diperlukan dapat disubklonisasi untuk biakan massai humoral relatif tetap intak. ALG dan ATG bermanfaat me-untuk menghasilkan antibodi. Fasilitas fermentasi skala nekan beberapa kompartemen utama sistem imun (yaitu, sel T) dan berperan penting dalam tatalaksana transplan-besar saat ini digunakan untuk tujuan ini dalam bidang tasi organ solid dan sumsum tulang.farmaseu tika. Antibodi monoklonal yang diarahkan terhadap bebe- rapa antigen tertentu, seperti CD3, CD4, CD25, CD40, re- Lebih baru lagi, biologi molekular telah digunakan septor IL-2, dan TNF (dibahas di bawah), jauh lebih selektifuntuk mengembangkan antibodi monoklonal. Kumpulan mempengaruhi fungsi subset sel T. Spesifisitas antibodi-cDNA kombinatorial yang menyandi rantai imunoglobu-lin berat'dan ringan, yang terekspresi pada permukaanbakteriofag, ditapiskan terhadap antigen murni. Hasilnya,tercipta fragmen antibodi dengan spesifisitas dan afinitasyang tingg untuk antigen yang ingin diperiksa. Teknikini telah digunakan untuk mengembangkan antibodi yangspesi-fik untuk suatu virus (misalnya, HIV), protein bakteri,

IMUNOFARMAKOLOGI I 953antibodi tersebut yang tinggi meningkatkan selektivitas CD3 menyekat aksi pembunuhan yang dilakukan oleh seldan menurunkan toksisitas terapi dan mengubah perjalan-an penyakit dalam berbagai macam gangguan autoimun. T sitotoksik manusia dan beberapa fungsi sel T lainnya' Pada tatalaksana transplantasi, dapat digunakan ALG Pada satu uji prospektif teracak yang dilakukan olehdan antibodi monoklonal untuk menginduksi terjadinyaimunosupresi, dalam terapi penolakan awal, dan dalam berbagai pusat terhadap iransplan ginjal dari kadaver,terapi penolakan yang resisten terhadap steroid. Peng-gunaan ALG dan ATG plus siklosporin dalam memper- penggunaan muromonab-CD3 (bersama dengan dosis ste- roid yang lebih rendah atau obat imunosupresif lairrrya)siapkan penerima transplantasi sumsum tulang telah terbukti lebih efektif memulihkan reaksi penolakan akutmenunjukkan beberapa keberhasilan. Pada prosedur ini, dibandingkan terapi steroid konvensional. Muromonab-penerima transplan diterapi menggunakan ALG atau CD3 disetujui penggunaannya dalam terapi krisis peno-ATG dosis besar selama 7-L0 hafi sebelum transplantasi lakan alograf ginjal. Beberapa antibodi monoklonal lain-sel sumsum tulang dari donor. ALG residual tampaknya nya yang diarahkan terhadap penanda pada permukaanmenghancurkan sel T dalam graf sumsum donor sehing- limfosit disetujui untuk beberapa indikasi (lihat bagianga kemungkinan terjadinya sindrom reaksi graf-pejamu antibodi monoklonal di bawah), sementara antibodi lain-menurun. nya masih berada dalam berbagai tahap perkembangan Efek simpang ALG sebagian besar terkait dengan pe- dan uji klinis.nyuntikan protein asing yang didapat dari derum hetero-logus. Sering kali timbul nyeri dan eritema setempat pada 3. lmun Globulin lntravena (IGIV)lokasi penyuntikan (hipersensitivitas tipe III). Karena me-kanisme antibodi humoral tetaplah aktif, dapat terbentuk Satu pendekatan imunomodulasi yang agak berbeda adalahantibodi yang menyebabkan presipitasi dan yang reaktif penggunaan intravena imunoglobulin poliklonal manusia.pada kulit terhadap IgG asing. Reaksi yang sama terjadidengan antibodi monoklonal yang berasal dari murin, Sediaan imunoglobulin (biasanya IgG) ini dibuat daridan reaksi yang diperkirakan terjadi akibat pelepasansitokin oleh sel T dan monoslt, juga telah dijelaskan. kumpulan ribuan donor sehat, dan tidak ada satu antigen spesifik yang menjadi sasaran \"antibodi terapeutik\". Di- Reaksi serum sickness dan anafilaktik terhadap ALG harapkary kumpulan berbagai antibodi yang berbedadan antibodi monoklonal murin telah diamati terjadi dan akan mempunyai efek menormalkan pada jaringan imunbiasanya memerlukan penghentia4 terapi. Kompleks anti-bodi pejamu dengan ALG kuda dapat mempresipitasi dan pasien.terlokalisasi di glomerulus ginjal. HaI yang lebih meng-ganggu lagi adalah timbulnya limfoma histiositik di lo- IGW dosis nnggi (2 g/kg) terbukti efektif dalam ber-kasi penyuntikan ALG di bokong. Insidens limfoma serta bagai macam kondisi, mulai dari defisiensi imunoglo-berbagai bentuk kanker lainnya meningkat pada pasien bulin, Ialu gangguan autoimun, kemudian penyakit HIV,transplan ginjal. Tampaknya peningkatan risiko kanker hingga transplan sumsum tulang. Pada penderita pe-sebagian disebabkan oleh penekanan sistem pertahanan nyakit Kawasaki, IGIV dosis tinggi terbukti aman danyang normalnya kuat terhadap berbagai virus onkogenik efektif, menurunkan peradangan sistemik dan mencegahatau sel-sel yang mengalami transformasi. Dominannya aneurisma arteri koroner. Obat ini juga menghasilkan res-limfoma pada kasus kanker tersebut dipikirkan terjadi pons klinis yang baik pada lupus eritematosu3 sistemikakibat timbulrrya penekanan imun yang kronik dengan dan purpura trombositopenik idiopatik yang refrakter.proliferasi lim{osit tingkat-rendah yang kronik. Kemungkinan mekanisme kerja IGIV meliputi penururum selT helper, peningkatan sel T supresor, penurunan pro-2. Muromonab-CD3 duksi imunoglobulin spontan, blokade resePtor Fc, pe- ningkatan katabolisme antibodi, dan interaksi idiotipik-Antibodi monoklonal terhadap protein pada permuka- anti-idiotipik dengan \"antibodi patologik\". Meskipunan sel T semakin banyak digunakan dalam klinik pada mekanisme' kerja pastinya masih diperdebatkan, IGIVgangguan-gangguan autoimun dan prosedur transplan- memberikan manfaat klinis bagi banyak pasien dengantasi. Penelitian klinis telah menunjukkan bahwa antibodi berbagai macam sindrom imun.monoklonal murin mwomonab-CD3 (OKT3) yang di-arahkan terhadap molekul CD3 pada permukaan timosit 4, Imun Glohulin Rh\" (D) Dosis Miktomanusia dan sel T matur dapat juga bermanfaat daLamterapi penolakan transplan ginjal. In vitro, muromunalr' Salah satu kemajuan besar yang paling dini dalam imu- nofarmakologi adalah terciptanya teknik untuk mence- gah penyakit hemotitik Rh pada neonatus- Teknik ini didasarkan pada pengamatan bahwa respons antibodi primer terhadap antigen asing- dapat disekat jika antibodi spesifik terhadap antigen tersebut diberikan secara pasif pada waktu pemajanan antigen. Imun globuli\" Rh\" (D)

954 / BAB s6 ular koral berasal dari kuda dan efektif terhadap ular derik dari Amerika Utara dan Selatan serta beberapa ular koraladalah suatu larutan IgG manusia terkonsentrasi (15%) (tapi bukan ular koral Arizona). Antivenin yang berasal dari kuda dan domba tersedia unfuk kasus keracunan ularyang mengandung titer antibodi yang lebih tinggi terhadap derik, tapi hanya antivenin yang berasal dari kuda sajaantigen Rh\" (D) sel darah merah. yang tersedia untuk kasus gigitan ular koral. Antivenin Sensitisasi ibu Rh-negatif terhadap antigen D biasanya yang berasal dari domba merupakan sediaan Fab danterjadi sewaktu ibu melahirkan anak dengan Rh\" (D)- kurang imunogenik jika dibandingkan dengan antiveninpositif atau D\"-positif, ketika sel darah merah janin bocor IgG utuh dari kuda, tapi tetap memiliki kemampuan untukdan masuk ke dalam aliran darah ibu. Sensitisasi jugasesekali terjadi sewaktu keguguran atau kehamilan ekto- menetralkan racun ular derik.pik. Pada kehamilan berikutnya; antibodi maternal ter-hadap sel Rh-positif ditransfer ke janin selama trimester ANTIBODT MONOKLONAL (MABS)ketiga, menyebabkan timbulnya eritroblastosis fetalis (pe-nyakit hemolitik neonatus). Berbagai perkembangan terbaru dalam kemampuan Jika antibodi Rh\" (D) disuntikkan pada ibu dalam untuk memanipulasi gen imunoglobulin telah menghasil-wakta 24-72 jam setelah kelahiran janin Rh-positif, kan lahimya berbagai macam antibodi monoklonal ter-respons antibodi ibu sendiri terhadap sel Rh\" (D)-positif humanisasi serta kimerik yang diarahkan terhadap targetasing ditekan karena sel darah rnerah janin dibersihkan terapeutik. Satu-satunya elemen murin dari antibodi mo-dari sirkulasi sebelum ibu dapat membuat respons sel noklonal terhumanisasi adalah adanya daerah penentuB terhadap Rh\" (D). Oleh sebab itu, ibu tidak memiliki afinitas (complementarity-determining region) dalan daerahsel B memori yang dapat menjadi aktif pada kehamilan variabel di rantai imunoglobulin berat serta ringan. Daerahberikutnya' dengan janin Rh (D)-positif. penentu afinitas tersebut terutama berperanan penting Bila ibu telah diobati menurut cara di atas, penyakit dalam kemampuan antibodi untuk mengikat antigen.hemolitik Rh pada neonatus tidak ditemui pada keha- Antibodi kimerik biasanya mengandung daerah variabelmilan berikutnya. Agar terapi profilaksis ini berhasil, ibu murin pengikat antigen dan daerah konstan manusia (human constant region). Berikut ini adalah penjelasanharuslah Rh\" (D)-negatif dan D'-negatif serta tidak boleh singkat tentang antibodi buatan yang telah disetujui olehpernah mendapat imunisasi faktor R\ (D). Terapi juga FDA.sering kali disarankan bagi ibu Rh-negatif yang telah MAB Antitumormengalami keguguran, kehamilan ektopik, atau aborsi, bila Alemtuzumab adalah IgG, terhumanisasi, dengan rantaigolongan darah janinnya tidak diketahui. Catatan: imun kappa yang berikatan dengan CD52 yang dijumpai padaglobulin Rh\" (D) diberikan kepada ibu dan tidak boleh diberikan limfosit T dan B normal maupun maligna, sel NK, mo-pada janin. nosit, makrofag, dan sejumlah kecil granulosit. Saat ini, alemtuzumab disetujui sebagai terapi leukemia limfo- Dosis imun globulin Rh\" (D) yang biasa adalah 2 mL sitik kronik sel B pada pasien yang telah diobati denganintramuskular, yang mengandung sekitar 300 mcg IgG agen alkilasi dan gagal diterapi dengan fludarabin. Alem- tuzumab tampaknya menghabiskan sel normal dan leu-anti-Rho p). Efek simpangnya jarang timbul dan terdiri kemik melalui mekanisme lisis langsung bergantung-atas nyeri setempat pada lokasi penyuntikan atau, jarang, antibodi. Pasien yang mendapat antibodi ini menjadisedikit kenaikan suhu. limfopenik dan dapat juga menjadi neutropenik, anemik, dan trornbositopenik. Akibatnya, pasien harus dipantau5. Imunoglobulin Hiperimun dengan ketat untuk melihat apakah terdapat infeksi opor- tunistik dan toksisitas l-rematologik.Sediaan imunoglobulin hiperimun merupakan sediaanIGIV yang dibuat dari kumpulan donor terpilih dari ma- Bevacizumab adalah antibodi monoklonal IgG, terhu-nusia atau binatang dengan titer antibodi yang tinggi ter- manisasi yang berikatan dengan faktor pertumbuhan en-hadap agen target tertentu seperti virus atau toksin (lihat dotel vaskular (VEGF) dan menghambat VEGF agar tidakjuga Apendiks 1). Tersedia berbagai macam IGIV hiperi- berikatan dengan reseptor, khususnya pada sei endotel.mun untuk terapi respiratory syncytial ztirus, sitomegalo-virus, varicella zoster, virus herpes 3 pada manusia, virus Obat ini merupakan obat antiangiogenik yang terbuktihepatitis B, tetanus, dan overdosis digoksin. Pemberianglobulin hiperimun intravena merupakan cara transfer menghambat pertumbuhan pembuluh darah (angiogene-pasif antibodi bertiter tinggi yang berman-faat menurun- sis) pada tumor. Bevacizumab disetujui penggunaannyakan risiko atau mengurangi derajat keparahan infeksi. untuk terapi lini-pertama pada penderita kanker kolo-Globulin hiperimun rabies disuntikkan di sekeliling lukadan diberikan secara intravena. Globulin hiperimun teta- rektal metastatik, baik sebagai obat tunggal maupunnus diberikan secara intravena bila diindikasikan urrtukprofilaksis. Globulin hiperimun (antivenin) ular derik dan

dalam kombinasi dengan kemoterapi berbasis 5-FU. Ka- IMUNOFARMAKOLOGI I 955rena bersifat antiangiogenik, bevacizumab tidak boleh di-berikan sampai pasien pulih dari pembedahan. Pasien yang Trastuzumab merupakan antibodi monoklonal terhu-menggunakan bevacizumab harus dipantau untuk menilai manisasi rekombinan yang berasal dari DNA. Obat iniapakah terdapat perdarahan, perforasi saluran cema, dan berikatan dengan domain ekstrasel reseptor faktor pertum-masalah penyembuhan luka. buhan epidermal manusia HER-Z/neu. Antibodi ini me- Cetuksimab adalah antibodi monoklonal kimerik nyekat ligan alamiah agar tidak berikatan dengan reseptortikus-manusia dengan target pada reseptor faktor pertum- dan mengurangi jumlah reseptor. Trastuzumab disetujuibuhan epidermal (EGFR). Ikatan cetuksimab dengan EGFR penggunaannya pada terapi kanker payudara metastatik yang tumomya mengekspresikan HER-2/neu secara ber-menghambat pertumbuhan sel tumor dengan berbagai lebihan. Sebagai suatu agen tunggal, trastuzumab meng- induksi remisi pada sekitar 15-20% pasien; dalam kom-macam mekanisme, termasuk penurunan aktivitas kinase, binasi dengan kemoterapi, trastuzumab meningkatkanaktivitas matriks metaloproteinase, dan produksi faktor angka respons dan durasi serta harapan hidup-1 tahun.pertumbuhary serta peningkatan apoptosis. Cetuksimab Trastuzumab masih diteliti penggunaannya untuk tumordiindikasikan penggunaannya pada penderita kanker ko- lain yang mengekspresikan HER-2 (lihat Bab 55).lorektal metastatik yang tumornya terlalu berlebihan MAB yang Digunakan untuk Mengirimkan lsotop ke Tumordalam mengekspresikan EGFR. Cetuksimab dapat diberi-kan dalam kombinasi dengan irinotekan atau secara ter- Arcitumomab adalah fragmen F(ab'), murin yang berasalsendiri pada pasien yang tidak dapat menoleransi irino- dari antigen anti-karsinoembrionik (CEA) yang dilabel dengan teknetium 99m (e'*Tc), dan digunakan untuk me-tekan. lakukan pencitraan pada penderita karsinoma kolorektal metastasis (imunoskintigrafi) untuk menentukan perluasan Gemtuzumab merupakan antibodi monoklonal IgGo penyakit. CEA sering kali meningkat jumlahnya di tumorterhumanisasi dengan rantai ringan kappa yang spesifik pada penderita karsinoma saluran cerna. Penggunaan frag-untuk CD33, suatu protein sialoadhesi yang dijumpai di men F(ab'), menurunkan imunogenisitas agen sehinggadalam sel blast leukemik pada 80-90% penderita leukemia dapat diberikan lebih dari sekali, tidak seperti antibodimielogenik akut. Gemtuzumab sendiri memiliki beberapa monoklonal murin intak lainnya.aktivitas antiblas. Dalam sediaan klinisnya, gemtuzumabdikopel dengan agen sitotoksik, ozogamisin, yaihl turunan Capromab pendetida merupakan antibodi monoklo-semisintetik kalikeamisin, suatu antibiotik yang memiliki nal murin yang spesifik untuk antigen membran spe-aktivitas antitumor. Internalisasi gemfuzumab-ozogami- sifik prostat. Obat ini terkopel ke indium (111In) isotopiksin oleh sel tumor menghasilkan lepasnya sitotoksin dari dan dig-unakan pada imunoskintigrafi penderita kankerantibodi dalam lisosom. Ozogamisin kemudian berikatan prostat yang telah dikonfirmasi melalui biopsi dan pasca-dengan lekukan minor pada DNA, menyebabkan pecahnya prostatektomi pada pasien dengan peningkatan kadaruntai ganda dan kematian sel. antibodi spesifik prostat untuk menentukan perldasan Gemtuzumab disetujui penggunaannya untuk meng- penyakit.obati pasien berusia 60 tahun atau lebih yang mengalami Ibritumomab tiuksetan adalah antibodi monoklonalrelaps pertat'na leukemia mielogenik akut CD33 dan di-anggap bukan merupakan kandidat untuk mendapat ke- murin anti-CD20 yang dilabel dengan yttrium (mY) iso-moterapi sitotoksik lainnya. topik atau 111In. Radiasi isotop memberikan aktivitas anti- tumor mayor. Ibritumomab disetujui penggunaannya pa- Kejadian simpang yang timbul akibat pemberian da penderita limfoma non-Hodgkin sel B folikular ataugemfuzumab-ozogamisin antara lain mielosupresi berat derajat-rendah yang relaps atau refrakter, termasuk pasienterutama neutropenia, membutuhkan pemantauan hema- dengan penyakit folikular yang refrakter terhadap rituk-tologik. Kejadian simpang lain yang terkait dengan gem- simab. Obat ini digunakan bersama rituksimab dalamtuzumab adalah hepatotoksisitas dan berbagai reaksi regimen terapeutik dua langkah.hipersensitivitas yang bermakna. Nofetumomab adalah antibodi monoklonal tikus Rituksimab adalah IgG, (Fc manusia) monoklonal yang terkopel dengan s*Tc, dan digunakan sebagai alatmanusia-murin kimerik yang berikatan dengan molekul diagnostik untuk menentukan perluasan penyakit sertaCD20 pada limfosit B normal dan maligna dan disetujui unfuk menentukan stadium penderita kanker paru seluntuk terapi penderita limfoma non-Hodgkin sel B foli- kecil. Obat ini mengikat antigen 40kD yang tidak hanyakular atau derajat-rendah yang relaps atau refrakter. Me- banyak dijumpai pada sel tumor tapi juga pada beberapakanisme kerjanya meliputi lisis berperantara komplemen, sel normal. Nofetumomab merupakan indikator akuratsitotoksisitas selular bergantung antibodi, dan induksi perluasan penyakit pada kanker paru sel kecil yang telahapoptosis dalam sel limfoma maligna. Obat ini tampak-nya sinergistik dengan kemoterapi (misalnya, fludarabin,CHOP) untuk limfoma (lihat Bab 55).

956 / BAB s6dikonfirmasi melalui biopsi, kecuali pada penderita metas_ dnuisseiatu(jFuci)pdeannggdauenraaahnvnayraiabpealdma upreinn.yIankfliitksCimroahbn,sakaotliitnisitasis ke otak atau adrenal. ulseratif, artritis reumatoid, ,poniltlU, fritis psoriatik. ankilosis, dan ar_pl(a1a3i1ndITn)a. oyTspaoietsudnimtaduneomrmoditamaibbaulibmaatddfoadigmlaaulnanaamanknaoktnniob_modHdapoiltademmgkosknitn\"od.keuflnoopgtniiakaarnlrr.rtaiuuon_.dtliu_pirnClogDsk1ui23thi10f B. AsnrasrpCD20 yang refrakter terhadap ritukJmab dan kemoterapi Abatasep adalah protein frri ruk@standar. Toksisitasnya serupa dengan ibritumomab danmeliputi berbagai sitopenia berat, sJperti trombositopenia atas daerah ekstrasel cytotoxic T_lymphocyte_associated ,!!_*r\" 4 (CTLA-4) yang digabungkan'keIgG Fc manusia.dan neutropenia. Tositumomab tidakboleh diberikan pada CTLA-4 adalah molekulpasien dengan keterlibatan sumsum tulang lebih dari2l%. pada sel T yang berikatan kostimilatorik j|aanngCDdgij6umpapdaai antigen dengan CDSO nyekatMAB yang Digunakan sebagai presenting cerl (Gambar s6-7). proteinfusi ini me-lmunosupresan dan Agen nlnti-lnflamasi dengan mengikat CDSO atau CDg6A. MAB Arrrrr-TNF-Ar_rn aktivasi sel T sehingga CD28 pada sel T ticlak dJpat menglkat dan me_ rangsang sel T dan menyebabkan pelepasan-sitokin. Aba_Adalimumab, etanersep, au\" i\"ni@ tasep disetujui penggunaannya pada penderita artritis reu-bodi yang mengikat TNF-a, yakni suatu sitoki'n proinfla_ (Tlih:attt1Babbe3r6a)t. yang gagat diterapi dengan DMARDS lainmasi. Pencegahan TNF_a. Pasien tidak boleh -\".rg\"gur\"rukun obat anti_tor TNF pada permukaan uniuk berikatan dengan resep_ TNF lain atau anakinra selama *\"r.,ggriiut un abatasep. sel in{Iamatorik menyebabkanddtgaarnntekImLa-ni6gnrysaeasrtijaalelmuurokploerskoiudt.luAaksdgiheenssi_tioaykgaiennngi-ntetfelrasrmleibbaauttot rdimkaelasnmeypeaebrakttbiivkILaa_ns1i C. Alerasepmeningkatnya risiko menderita limfoma. Alefasep merupakan protein f\"utu^ yurrg t\"rr* utu, bagian tempat ikatan CD2 dari leuko cyie_finction_asd-i.seAtudjauliimpeunmgagbunsaeapnennyuahpnaydaaaadratlraithis IgG, manusia yang soci a te d ieumatoid. seperbi antigen-3.(LFA-3), yang digabungkan k! daerah Fc IgG, manusia (engsef CH,, dan CHr). Obat ini disetujui penggu_ naannya pada terapi psoriasis plak. Alefasep rnenghambatagen biologis anti-TNF_o lainnya, adalimumab *\"r,y\"kutinlera]11 TNF-a dengan reseptor TNF pada permukaansel; adalimumab fidak mengikat TNF,p.^penelitian farma-kodinamik menunjukkan bahwa pemberian adalimumabImLe-6nusreurnukmansekratadamr aptrroiktesinmreetaalkotpif_roCte, inlaajsueeMndMapp_d1ardaahn,MMP-3. In vitro, adalimumab meiisiskan sel .*\"dlX\"TT:lseikesnprdeaspikaatnmrernvgrg\"unf\"aaka\"nkseeanddaiarni adanya ini daram dosis anuboditunggal secara subkutan, dua minggu sekali. Adalimumabmemiliki waktu-paruh serum selama dua mrnggu, danbertambah paniang sebesar 2944% pada pasien yang jugamenggunakan metokeksat.dCseuHnsguoEantadnanartenaersssdeebappeetorrmbraaheTgrNueapFni a.dgkEsaaetlanafnhteparrspkoeitopeblisunbtkelafnruinksIaigLtaGd\"ni,'m)im\"era,rr*ngiku,usyni aabTneNg(rCFftue_Fsrc_i.'jl:altn\"rTNFin-rflyiksdiamnatba,myapkankinyinahimbiesri ninilifklai meafeski yang serupa Efalizumab b..perurrtTNF-a., tapi waktu-paruhnya Iebih pendek akibat bentu\"ku Gamb,ar_56-7. Kerja beberapa antibodi monoklonal (warnadTu*alyk:ali(psreomteiinnggfuus)i.) ge la p). prote i n f usi CTLA-4_tgec f CrLA_a_rS, ll\"i\".\"ptf dan;alur penyuntilrnoyu lr.rbkuran, berikata.n dengan cD80/86 plOu-oc oun ii\"ng'h;rnn\"t ;;ilt;;;i. a(dltmrkeiinepdooilntis,salairibgrtmkpaiaomdasunbdgiru,meintCdardgiainrDsakapbii8annse,0metra/asmt8teanakGenTtahidnv.gtadaeyEhininessnafkaiiekgsmatabkaeinzatbetnutraaiamTnItmtCd-atapeaAAeuoerMntadnedg-_k1yfi.gpa1s1anu,uciamemnrym*iAppaheeautkk_ntaija3\"iginnnilk,dacjafsiamkinion\";aOtytiiib;uaoiin;oJitz;tdCie;.aiirl;faniiaiil,_nknnedasti+sriark_iilrn.,tCcuiv\"TrrlagrLiL)s\"AA;,i\",-4t4 Etanersep disetujui p.nggrnr*yuuntuk RA pada orang dewasa, potyariartir_ciise juoeniteRA, dan artritis psoriatik. Obat ini dapat digunakan dalamkombinasi dengan metotreksat.k,.imlenr-ikf]itkikliums-ambanmuesiraupyaaknagnmaenmtiilbikoi ddiameroahnokkolnosntaanl IgG, ma_

aktivasi sel T dengan mengikat CD 2 pada permukaan IMUNOFARMAKOLOGI I 957sel, sehingga menghambat interaksi normal CDL/LF} IIIa pada trombosit yang feraktivasi dan menghambat (Gambar SGf . Terapi pasien dengan alefasep juga meng- fibrinogen, faktor von Willebrand, dan molekul adhesi lainnya agar tidak berikatan dengan trombosit teraktivasi,hasilkan penurunan jumlah total sel T dalam sirkulasi sehingga mencegah agregasi trombosit tersebut. Lihat Bab 34 untuk perincian tambahan.yang bergantung pada dosis, termasuk yang banyak ter-dapat dalam plak psoriatik. Oleh sebab itu, jumlah sel T Palivizumab adalah antibodi monoklonal yang ber-pada pasien yang mendapat alefasep harus dipantau, dan ikatan dengan protein fusi respiratory syncytial airus, men-obat. dihentikan jika kadar limfosit CD4 turun di bawah cegah infeksi pada sel yang peka di jalan napas. Obat ini250 sel/pL. digunakan pada neonatus yang berisiko menderita infeksi virus ini dan menurunkan frekuensi inJeksi dan rawat inapD. Basrlrxstruna sebesar 50% (lihat Bab 49).Basiliksimab merupakan IgG, manusia-tikus kimerik yang N III. PENGGUNI\AN KLINIS OBATberikatan dengan CD25, suatu rantai alfa reseptor IL-2pada limfosit yang teraktivasi. Obat ini berfungsi sebagai IMUNOSUPRESIFantagonis IL-2, menyekatlL-2 agar tidak berikatan denganlimfosit teraktivasi, sehingga bersifat imunosupresif. Basi- Agen imunosupresif biasanya digunakan pada dua ke-liksimab diindikasikan untuk profilaksis penolakan organ adaan klinis: gangguan autoimun dan transplantasi. Agenakut pada pasien yang mendapat transplantasi ginjal dan yang.digunakan berbeda-beda menurui kelainan tertentubiasanya digunakan sebagai bagian dari regimen imu- yang diobati (lihat agen spesifik dan Tabel 56-1), begitunosupresif yang juga meliputi glukokortikoid dan siklos- juga dengan jadwal pemberiannya. Karena gangguanporin A. autoimun sangatlah kompleks, jadwal terapi yang optimal masih perlu disusun lebih lanjut untuk berbagai macamE. Dexuzuiare sihrasi klinis.Daklizumab adalah IgG, terhumanisasi yang berikatan TRANSPTANTASI SUMSUM TULANG DANdengan subunit alfa reseptor IL-2. Indikasinya sama de- ORGAN SOLIDngan basiliksimab, tapi cara pemberiannya berbeda. Pada transplantasi orgary diperlukan penentuan tipe ja-F. Ernlrzunane ringan berdasarkan pencocokan histokompabilitas donor dan resipien dengan sistem haplotipe anfigen leukositEfalizumab merupakan antibodi monoklonal anti-CD11a manusia (HLA). Pencocokan histokompabilitas yang ketatterhumanisasi rekombinan yang disetujui penggunaannya menurunkan kemungkinan penolakan tandur dan jugapada terapi pasien dewasa yang menderita psoriasis berat. menurunkan kebutuhan terapi imunosupresif intensif.Ikatan efalizumab dengan CD11a (subunit alfa LFA-1) Sebelum transplantasi, pasien mendapat regimen irnuno-menghambat interaksi LFA-1 pada semua limfosit dengan supresif, termasuk globulin antitimosi! muromonab-CD3,intercellular adhesion moleatle-l (ICAM-l), sehingga meng- daklizumab, atau basiliksimab. Dapat timbul empat jenishambat adhesi, aktivasi\" dan migrasi limfosit ke dalam penolakan pada resipien transplan organ solid: hiperakut, dipercepat, akut, dan kronik. Penolakan hiperakut ter-kulit (Gambar 5G7). Efalizumab diberikan melalui sun- jadi akibat adanya antibodi yang telah dibentuk sebelum- nya terhadap organ donor, seperti antibodi anti-golongantikan subkutan. darah. Penolakan hiperakut terjadi dalam hitungan jam setelah transplantasi dan tidak dapat dihentikan denganG. Onnauzulaea obat imunosupresif. Reaksi ini menyebabkan nekrosis ce- pat dan kegagalan organ transplan. Penolakan dipercepatOmalizumab adalah antibodi monoklonal terhumanisasi diperantarai oleh antibodi dan sel T, tapi juga tidak dapatrekombinan anti-IgE yang disetujui penggrnaannya pada dihentikan oleh obat imunosupresif. Penolakan akut ter-terapi asma alergik pada pasien dewasa dan remaja yang hadap suatu organ terjadi dalam hitungan harian hinggagejalanya refrakter terhadap kortikosteroid inhalasi (lihat bulanan dan terutama melibatkan imunitas selular. Peno-Bab 20). Antibodi ini menyekat ikatan IgE dengan resep- lakan akut biasanya dapat clipulihkan dengan obat imu-tor Fct berafinitas-tinggi pada basofil dan sel mast, yang nosupresif umum seperti azatioprin, mikofenolat mofetil,menekan pelepasan mediator alergi tipe 1 berperantara- siklosporin, takrolimus, glukokortikoid, siklofosfamid,IgE seperti histamin dan leukotrien. Total kadar IgE dalamserum dapat tetap meningkat pada pasien hingga men-capai 1 tahun setelah pemberian antibodi ini.MAB LainnyaAbciksimab adalah fragmen Fab antibodi monoklonalmanusia-murin yang mengikat reseptor integrin GPIIb/

958 / BAB s6Tabel 56-1. Penggunaan klinis agen imunosupresif.Penyakit Autoimun Prednisone,tvincristine, sesekali cyclophosphamide, mercaptopurine, Biasanya baik Purpura trombositopeni k atau azathioprine; biasanya gamma globulin dosis-tinggi, idiopatik (lTP) imunoadsorpsi plasma atau pertukaran plasma Anemia hemolitik autoimun Prednisone,l cyclophosphamide, chlorambucil, mercaptopurine, Biasanya baik azathioprine, gamma globulin dosis-tinggi Glomerulonef ritis akut Prednisone,l mercaptopurine, cyclophosphamide Biasanya baik Antibodi faktor Xlll didapat Cyclophosphamide plus faktor Xlll Biasanya baik Kelainan autoreaktif Prednisone, cyclophosphamide, methotrexate, interferon-cr dan -B, pada jaringan (penyakit azathioprine, cyclosporine, infliximab, etanercept, adalimumab Sering baik, bervariasiPenyakit isoimun Rh\"(D) imunoglobulin Sangat baik Penyakit hemolitik padaTransplantasi organ.._G.il!3l ............_.................. Cyclosporine, azathioprine, prednisone, ALG, OKT3, tacrolimus, Sangat baik basiliximab,3 daclizumab,3 sirolimus BaikJantung Sedang BaikHati Cyclosporine, prednisone, azathioprine, tacrolimus, sirolimusSumsum tulang Cyclosporine, Cyclophosphamide, prednisone. methotrexate, ALGPencegahan proliferasi sel Sirolimus (terkandung dalam sten) Baik Sten koronerlObat pilihan.,Meliputi lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, skleroderma, dermatomiositis, gangguan jaringan campuran, sklerosis multipel,granulomatosis Wegener, hepatitis aktif kronik, nefrosis lipoid, penyakit peradangan pada usus.38asiliximab dan daclizumab hanya disetujui penggunaannya pada transplantasi ginjal.metotreksat, dan sirolimus. Baru-baru ini, agen biologik terladi, dan hanya dapat diobati dengan lebih banyak lagiseperti antibodi monoklonal anti-CD3 telah digunakanuntuk mengendalikan penolakan akut. Penolakan kronik menginfuskan sel punca dari donor.biasanya terjadi dalam hitungan bulanan atau bahkan Namun, reaksi tandur-pejamu (graf-aersus-host disease,tahunan pascatransplantasi. Reaksi ini ditandai dengan GVHD) sangat sering terjadi pada sebagian besar pasienpenebalan dan fibrosis vaskulatur organ yang ditrans-plantasi, meliputi imunitas selular dan humoral. Penolak- yang mendapat transplan alogenik. GVHD terjadi karenaan kronik ditangani dengan obat yang sama seperti yang sel T donor gagal mengenali kulit, hati, dan (biasanya)digunakan pada penolakan akut. usus pasien sebagai organ tubuh sendiri sehingga me- Transplantasi sel punca hematopoietik allogenik ada- nyerang jaringan-jaringan tersebut. Meskipun terapi imu- nosupresif (siklosporin, metotreksat, dan lainnya) telahlah terapi yang telah terbukti untuk berbagai penyakitmaligna dan nonmaligna. Dilakukan penentuan donor diberikan pada pasien di awal rangkaian terapi untukdengan HLA yang cocok, biasanya dari anggota keluarga, membantu mencegah perkembangan ini, GVHD biasa-kemudian pasien dikondisikan dengan terapi radiasi ataukemoterapi dosis-tinggi, lalu sel punca donor diinfuskan. nya terjadi tanpa dapat dicegah oleh terapi imunosupresifRegimen pengondisian ini tidak hanya digunakan untuk ini. GVHD akut terjadi dalam 100 hari pertama, dan bia-membunuh sel kanker dalam kasus penyakit maligna, tapijuga menekan sistem imun secara menyeluruh sehingga sanya bermanifestasi sebagai ruam kulit diare berat,pasien tidak menolak sel punca donor. Begitu hitungdarahnya membaik (setelah dikurangi oleh regimen peng- atau hepatotoksisitas. Diberikan terapi tambahan, yangondisian), pasien memiliki sistem imun baru yang tercipta selalu diawali dengan kortikosteroid dosis-tinggi, dan di-dari sel punca donor. Penolakan sel punca donor jarang tambahkan obat seperti mikofenolat mofetil, sirolimus, takrolimus, daklizumab, dan lainnya; dengan angka ke- berhasilan yang bervariasi. Umumnya GVHD akut pada pasien akan memburuk dan menjadi GVHD kronik (setelah 100 hari), dan keadaan ini perlu diterapi dalam periode yang bervariasi. Namun, tidak seperti transplantasi

IMUNOFARMAKOLOGI I 959organ solid, pasien transplan sel punca umumnya mampu (CSF, dibahas pada Bab 33). CSF mengatur proliferasi danmenghentikan obat imunosupresif begitu GVHD membaik(umumnya 1-2 tahun setelah transplantasi). diferensiasi sel progenitor sumsum tulang. KebanyakanGANGGUAN AUTOIMUN dari sitokin yang baru-baru ini ditemukan dikelompok- kan sebagai interleukin (IL) dan diberi nomor menurutEfektivitas obat imunosupresif pada gangguan autoimun penemuan mereka. Sitokin diproduksi menggunakansangatlah bervariasi. Namun, dengan terapi imunosupre-sif, dapat dicapai remisi pada berbagai keadaan anemia teknik pengklonan gen.hemolitik autoimury purpura trombositopenik idiopatik,diabetes tipe I, tiroiditis Hashimoto, dan arteritis tempo- Kebanyakan sitokin (termasuk TNF-cr, IFN-y, IL-2,ral. Adanya perbaikan juga sering kali dijumpai pada pa-sien lupus eritematosus sisternik, glomerulonefritis akuf granulo cte colony-s timulating factor [G-CSF], dan granulo cyte-penghambat faktor VIII didapat (antibodi), artritis reu- macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) memiliki waktu-paruh serum yang sangat pendek (hitungan menit).matoid, miopati inflamatorik, skleroderma, dan berbagai Sitokin biasa diberikan secara subkutan membuatnya di-keadaan autoimun lainnya. lepaskan lebih lambat ke dalam sirkulasi sehingga durasi kerjanya lebih lama. Tiap sitokin memiliki toksisitas Terapi imunosupresif diberikan pada asma kronik masing-masing yang unik, tapi beberapa toksisitas dimilikibera! siklosporin sering kali efektif dalam keadaan ini, bersama oleh beberapa sitokin. Sebagai contoh, IFN-c,begitu juga dengan sirolimus. Omalizumab (antibodi anti- IFN-B, IFN-y, IL-2, dan TNF-a memicu demam, gejalaIgE) baru-baru ini disetujui penggunaannya pada terapiasrna berat (lihat bagian sebelumnya). Takrolimus saat seperti-flu, anoreksia, kelelahan, dan malaise.ini masih diteliti secara klinis untuk digunakan sebagaitatalaksana hepatitis aktif kronik autoimun dan sklerosis Interferon merupakan protein yang saat ini dikelom-multipel, tempat IFN-B berperanan besar. pokkan ke dalam tiga kelompok: IFN-cr, IFN-B, dan IFN-y. Kelompok IFN-cr dan IFN-B termasuk dalam IFNTERAPI IMUNOMODULASI tipe 1, yakni protein stabil-asam yang bekerja pada re- septor yang sama pada sel target. IFN-y, yang termasukLahirnya agen yang bekerla memodulasi respons imun IFN tipe II, bersifat labil-asam dan bekerja pada reseptorketimbang menekannya telah menjadi satu bidang pen- yang berbeda di sel target. IFN tipe I biasanya diinduksi oleh infeksi virus, dengan leukosit yang menghasilkanting daiam farmakologi. Pemikiran yang mendasari IFN-cr. Fibroblast dan sel epitel menghasilkan IFN-p. IFN-y biasanya merupakan produk dari limfosit T yangpendekatan ini adalah bahwa obat seperti demikian me-ningkatkan responsivitas imun pasien yang menderita teraktivasi.imunodefisiensi selektif maupun generalisata. Potensi IFN berinteraksi dengan reseptor sel untuk meng-penggunaannya yang utama adalah pada berbagai gang- hasilkan berbagai macam efek yang bergantung pada selguan imunodefisiensi, penyakit infeksi kronik, dan kanker. dan jenis IFN. IFN, khususnya IFN-y, menunjukkan sifatEpidemi AIDS sangat meningkatkan minat dalam me- memperkuat imun, seperti meningkatkan presentasi anti-ngembangkan obat imunomodulasi yang lebih efektif. gen dan makrofag, sel NK, dan aktivasi limfosit T sito- toksik. IFN juga menghambat proliferasi sel. Dalam halSitokin ini, IFN-cr dan IFN-B lebih kuat daripada IFN-y. Efek IFN lainnya yang poten adalah.meningkatkan ekspresi mole-Sitokin merupakan sekelompok protein berukuran besar kul MHC pada permukaan sel. Sementara semua tigadan heterogen dengan berbagai macam fungsi. Beberapa jenis IFN menginduksi molekul MHC kelas I, hanya IFN-ysitokin merupakanprotein imunoregulatorikyang disintesisdi dalam sel limforetikular dan memegang berbagai peran yang memicu ekspresi MHC kelas II. Pada sel glia, IFN-Binteraksi dalam fungsi sistem imun dan dalam kontrol mengantagonisasi efek ini dan bahkan dapat menurunkanhematopoiesis. Sitokin yang telah diidentifikasi denganjelas dirangkumkan dalam Tabel 56-2. Pada banyak kea- presentasi antigen di dalam sistem saraf.daan, sitokin memerantarai efeknya melalui reseptor padasel target yang relevan dan tampaknya bertingkah laku IFN-cr disetujui penggunaannya pada terapi beberapasama seperti mekanisme kerja hormon. Pada keadaan lain, neoplasma, termasuk hairy cell leukemia, leukemia mielo-sitokin memiliki efek antiproliferattf, antimikroba, dan genik kronik, melanoma maligna, dan sarkoma Kaposi,antifumor. dan digunakan pula pada infeksi hepatitis B dan C. IFN-cr juga menunjukkan aktivitas sebagai agen antikanker pada Kelompok sitokin pertama yang ditemukan, yakni karsinoma sel ginjal, sindrom karsinoid, dan leukemia selinterferon (IFN), diikuti oleh colony-stimulating factor T. IFN-B disetujui penggunaannya pada sklerosis multipel tipe relaps. IFN-y disetujui penggunaannya pada terapi penyakit granulomatosa kronik danIL-2, pada melanoma maligna dan penyakit granulomatosa kronik. Berbagai macam pemeriksaan klinis terhadap sitokin lairl termasuk

960 / BAB s6 Antivirus, onkostatik, mengaktifkan sel Antivirus, onkostatik, mengaktifkan sel NKTabel 56-2. Berbagai sitokin. Antivirus, onkostatik, disekresi oleh dan mengaktifkan atau memperbanyak sel Tn1, sel NK, CTL, dan makrofag lnterferon-a (lFN-cr) Aktivasi sel T, proliferasi dan diferensiasi sel B lnterferon-B (lFN-B) Proliferasi sel T, aktivasi sel TH1, NK. dan LAK lnterferon-y (lFN-y) Proliferasi dan diferensiasi prekursor hematopoietik Aktivasi Tr-r2 dan CTL, proliferasi sel B Interleukin-1 (lL-1) Proliferasi eosinofil, proliferasi dan diferensiasi sel B lnterleukin-2 (lL-2) lnterleukin-3 (lL-3) lnterleukin-4 (lL-4) !nterleukin-5 (lL-5)lnterleukin-8 (lL-8) Kemotaksis neutrof il, proinf lamasilnterleukin-9 (lL-9) Proliferasi sel Tlnterleukin-1 0 (lL-1 0) Supresi sel THl, aktivasi CTI proliferasi sel Blnterleukin-l 1 (lL-l 1) Proliferasi megakariosit, diferensiasi sel Blnterleukin-'l 2 (lL-1 2) Proliferasi dan aktivasi sel TUI dan CTLlnterleukin-l 3 (lL-1 3)lnterleukin-14 (lL-14) -----.-.--Y:1y!-\"-:i-lyig-:i-T-*I--'l?-s:PI-9-n-r9I-?-\":-91-1.--.-.lnterleukin-l 5 (lL-1 5) Proliferasi dan diferensiasi sel Blnterleukin-I 6 (lL-1 6) Aktivasi Tn1, CTL, dan NI(LAK, perluasan depot memori sel Tlnterleukin-l 7 (lL-1 7) Kemotaksis limfosit T, menekan replikasi HIVlnterleukin-1 8 (lL-I 8) Produksi sitokin oleh sel stroma Memicu respons TH1lnterleukin-20 (lL-20) Mempromosikan diferensiasi kulitlnterleukin-21 (lL-21 ) Mempromosikan proliferasi sel T teraktivasi, pematangan sel NKlnterleukin-22 (lL-22) Regulator sel Tu2lnterleukin-23 (lL-23) Mempromosikan proliferasi sel memori THIlnterleukin-24 (lL-24) Memicu apoptosis tumor, memicu respons THIlnterleukin-27 {lL-27) Merangsang sel CD4 untuk menghasilkan IFN-ylnterleukin-28 dan 29 (lL-28, lL-29) Antivirus, sifat seperti interferonlnterleukin-30 (lL-30) Subunit p28 dari lL-27lnterleukin-3 1 (lL-31) Berperan pada hipersensitivitas tipe I dan respons TH2lnterleukin-32 (lL-32) Terlibat dalam inflamasiTumor necrasis factor-F FNF-B) Onkostatik, proinflamasi, kemotaktiklls:.1--9t \"\"tggrt:s9l-Tv-s-l-T-y!tlilg factor lp9-Y$i.-s-19-1y-l-':i!-- -- Produksi granulosi! monosi! eosinofil-Granulocyte-macrophage colony-stimutatingEritropoietin (epoetin, EPO) Produksi sel darah merahTrombopoietin OPO) Produksi trombositHCE kofaktor hematopoietik; lAK. Iymphokine-activated killer cell.Catatan.'Banyak aktivitas interleukin yang bertumpang tindih dan mempengaruhi satu sama lain.

IMUNOFARMAKOLOGI / 961IL-1,, -3, -4, -6, -11, dan -12, masih dalam perkembangan. N IV. REAKSI IMUNOLOGIKToksisitas IFN, yang meliputi demam, menggigil, malaise, TERHADAP OBAT & ALERGImialgia, mielosupresi, nyeri kepala, dan depresi, dapat OBATsangat membatasi penggunaan klinisnya. TNF-ci telah banyak diuji pada terapi berbagai macam Mekanisme imun dasar dan bagaimana imunitas tubuh dapat ditekan atau dirangsang oleh obat-obatan telahkeganasan, tapi hasilnya mengecewakan akibat adanya dibahas pada bagian sebelumnya dalam bab ini. Obat-toksisitas yang membatasi dosisnya. Satu pengecualian obatan juga mengaktifkan sistem imun dengan cara yangadalah penggunaan TNF-ct intra-arteri dosis-hinggi pada tidak diinginkan sehingga bermanifestasi sebagai reaksimelanoma maligna dan sarkoma jaringan lunak ekstre- obat simpang. Reaksi ini biasanya dikelompokkan dalammitas. Pada keadaan ini, dijumpai angka respons yang satu klasifikasi luas sebagai\" alergiobat\". Memang, banyakmelebihi 80%. reaksi obat seperti yang ditimbulkan oleh penisilirl iodi- da, fenitoin, dan sulfonamida bersifat alergik. Reaksi obat Sitokin sedang menjalani uji klinis sebagai adjuvan ini bermanilestasi sebagai erupsi kulit, edema, reaksiterhadap vaksin, dan IFN serta IL-2 telah menunjukkanbeberapa efek positif dalam respons manusia terhadap anafilaktoid, glomerulonefritis, demam, dan eosinofilia.vaksin hepatitis B. IL-12 dan GM-CSF juga menuniukkan Reaksi obat yang diperantarai oleh respons imun dapatefek adjuvan dengan vaksin. GM-CSF menarik perhatiankarena mempromosikan perekrutan antigen-presenting terjadi akibat berbagai macam mekanisme yang berbeda.cells profesional seperti sel dendritik yang diperlukan un- Oleh sebab itu, masing-masing tipe dari empat tipe hiper-tuk mempersiapkan (piming) respons limfosit-T spesifik sensitivitas utama yang dibahas sebelumnya dalam bab iniantigen yang naif. Beberapa pihak berpendapat bahn'a (halaman 943) dapat dikaitkan dengan reaksi obat alergik:GM-CSF sendiri merangszrng respons imun antifumor,menyebabkan regresi turr'.or pada kanker prostat dan me- . Tipe I: Reaksi alergik akut berperantara IgE terhadaplanoma. sengatan, serbuk sari, dan oba! meliputi anafilaksis, Penting untuk ditekankan bahrva interaksi sitokin de- urtikaria, dan angioedema. IgE menempel pada sel rr.ast jaringan dan basofil darah, dan setelah berinter-ngan sel target sering kali menyebabkan pelepasan kaska- aksi dcngan antiget.r.. sel-sel tersebut melepaskar-. me-de berbagai sitokin endogen I'ang berbeda, yang memun-culkan efeknya secara sekuensial atau serentak. Sebagai diatcr yang poten.conto\ pajanan IFN-1 meningkatkan jumlah ieseptor per-mukaan sel untuk TNF-cr pada sel target. Terapi dengan o Tipe II: Ohat-obatan sering kali memodifikasi proteinIL-2 memicu produksi TNF-c, sernentara terapi dengan IL- pejamu, sehingga rnemunculkan respons antibodi ter-12 menri.'.r produksi IFN-y. hadap protein yang dimodifikasi. Respons alergik ini melibatkan lgG atau IgM yang menempel pada selPenghambat Sitokin pejamu. Sel ini kemudian akan mengalami Iisis yangPenggunaan terkini clari terapi imunomodulasi melibat-kan penggunaan penghambat sitokin untuk penyakit berganfung pada komplemerL atau sitotoksisitas se- inflarnasi dan syok septik; pada keadaan-keadaan ini, sitokin seperti IL-1 dan TNF-a terlibat dalam patogenesis. lular yang bergantung pada antibodi.Obat yang sekarang masih diteliti meliputi antibodi o Tipe III: Obat-obatan dapat menyebabkan timbulnya monoklonal antisitokin, reseptor sitokin mudah larut penyakit serum (serum sickness), yang melibatkan (bentuk reseptor IL-1 dan TNF-a yang mudah larut dan kompleks rtnun yang mengandung IgG dan berupa terkandung secara alamiah dalam tubuh manusia), dan vaskulitis multisistem be.rgantung-komplemery yang antagonis reseptor IL-1 (IL-1Rcr), yuk^i anakinra- Ana- juga dapat menyebabkan urtikaria. kinra merupakan bentuk rekombinan antagonis reseptor IL-1 alamiah yang mencegah IL-1 agar tidak berikatan . TiPe IV: Alergi yang diperantarai oleh sel adalah me- dengan reseptornya, rnemtttus kaskade sitokin i'ang di- lepaskan jika IL-1 berikatan dengan IL-1R- Anakinra di- kanisme yang terlibat dalam dermatitis kontak alergi setuiui penggunaannya pada pasien artritis reumatoid dewasa yang gagal diterapi dengan satu DMARD atau akibat obat topikal atau indurasi kulit di tempat pe- lebih. Pasien harus dipaatau secara ketat jika mereka juga menggunakan obat anti-TNF-ct, menderita infeksi kronik, nyuntikan antigen intradermal' atau menurun imunitasnYa. Pacla beberapa reaksi obat, beberapa respons hiper- sensiLivitas ini dapat muncul secara serentak. Beberapa reaksi simpang terhadap obat dapat salah digolongkarl sebagai alergik atau imun, padahal sebenamya reaksi ter- sebut sebenarnya merupakan keadaan defisierui genetik atau idiosinkratik dan tidak diperantarai oleh mekanisme

962 / BAB s6 Obat-obatan yang memodifikasi respons alergi bekerjaimun (misalnya, hemolisis akibat primakuin pada defi- pada beberapa taut dalam rangkaian peristiwa ini.siensi glukos a-6-fosfat dehidrogenase, atau anemia aplas-tik yang disebabkan oleh kloramfenikol). Prednison, sering kali digunakah pada reaksi alergi berat,nlencr oBAT SEGERA (TIPE l) bersilat imunosupresif; obat ini menyekat proliferasi klonAlergi sensititivitas tipe I (segera) terhadap obat-obatan yang memproduksi IgE dan menghambat produksi IL-4 oleh sel T helper pada respons IgE, karena glukokortikoidtertentu timbul ketika suatu obat, yang tidak mampu umumnya toksik terhadap limfosit. Pada lengan eferensendirian memicu respons imun, secara kovalen bertaut dari respons alergi, isoproterenol, epinefrirl dan teofilindengan protein karier pejamu (hapten). Bila hal ini terjadi, mengurangi pelepasan mediator dari sel mast dan basofilsistem imun mendeteksi konjugat obat-hapten sebagai serta menghasilkan bronkodilatasi. Epinefrin melawan his-\"komponen milik sendirt yang termodifikasi (modifed tamin; epinefrin merelaksasi otot polos bronkiolar danselfl\" dan berespons dengan menghasilkan antibodi IgE mengontraksikan otot vaskular, sehingga meredakan bron-yang spesifik untuk obat-hapten. Tidak diketahui me- kospasme dan hipotensi. Antihistamin secara kompetitifngapa beberapa orang memunculkan respons IgE terha-dap obat, dan yang lainnya memunculkan respons IgG. Di menghambat histamin, yang jika tidak dihambat akanbawah pengaruh IL-4, IL-s, dan IL-13 yang disekresi olehsel Ts2, sel B yang spesifik untuk obat menyekresi anti- menghasilkan bronkokonstriksi dan meningkatkan permea-bodi IgE. Mekanisme timbulnya hipersensitivitas segera bilitas kapilar di ujung organ. Glukokortjkoid juga berperan mengurangi cedera jaringan dan edema pada jaringan yangberperantara-IgE digambarkan pada Gambar 56-5. mengalami peradangan, serta memfasilitasi ke4a katekola- Fiksasi antibodi IgE pada reseptor Fc afinitas-tinggi min pada sel yang mungkin refrakter terhadap epinefrin atau isoproterenol. Beberapa agen yang diarahkan terhadap(FceeR) di basofil darah atau ekuivalennya di jaringan inhibisi sintesis leukotrien dapat berrnanfaat dalam gang- guan alergik dan peradangan akut (lihat Bab 20).(sel mast) menimbulkan terjadinya reaksi alergik akut.Lokasi distribusi sel mast yang paling penting adalah Desensitisasi Obatdi kulit, epitel nasal, paru, dan saluran cerna. Bila obatyang menimbulkan reaksi dipajankan kembali ke tubuh, Bila tidak tersedia alternatif obat yang memadai, beberapa obat (misalnya penisilin, insulin) harus digunakan padaobat ini mengikat dan bertautan silang dengan basofil penyakit yang mengancam jiwa, bahkan pada keadaanserta IgE pada permukaan sel rnast untuk memunculkan sudah diketahui adanya sensitivitas alergi sebelumnya.sinyal pelepasan mediator (misalnya, histamiry leukotrien, Pada keadaan seperti ini, desensitisasi kadang dapat di-lihat Bab 16 dan 18) dari granula. Pelepasan mediator capai dengan memulai pemberian obat dalarn dosis awalmenyebabkan inJluks kalsium dan penurunan cAMP in- yang sangat kecil, yang kemudian perlahan ditingkatkantrasel di dalam sel mast. Banyak obat yang menyekat pe- dalam hitungar-r jam hingga mencapai rentang terapeutiklepasan mediator tampaknya bekerja melalui mekanisme utuh (lihat Bab 43). Praktik ini berbahaya dan harus di-cAMP (misalnya, katekolamin, glukokortikoid, teofilin), lakukan di bawah pemantauan medis langsung, karenalainnya bekerja dengan menyekat pelepasan histamin, dan anafilaksis dapat timbul sebelum desensitisasi tercapai'sisanya menyekat reseptor histamin. Zat vasoaktif lainnya Pemberian obat secara perlahan dan progresif dipikirkanseperti kinin juga dapat turut dihasilkan selama terjadi-nya pelepasan. histamin. Mediator-mediator ini memulai akan rnengikat semua IgE yang ada pada sel mast, memicuproses relaksasi otot polos pembuluh darah, meningkat- pelepasan granula secara bertahap. Setelah semua IgE padakan permeabilitas pembuluh darah, hipotensi, edema, danbron kokonstriksi segera. permukaan sel mast diikat dan sel telah didegranulasi, dosis terapeutik obat dapat diberikan dengan reaksi imunTerapi Obat untuk Alergi Segera minimal. Oleh sebab itu, pasien hanya terdesensitisasiKita dapat menguji individu untuk mencari kemungkin- selama penrberian obat.an sensitivitas terhadap obat dengan uji gores sederhana,yakni dengan mengoleskan larutan obat yang sangat encer REAKST AUTOIMUN (TIPE ll)pada kulit dan menggoresnya dengan ujung jarum. Jikaterjadi alergi, akan muncul bentol (wheal, edema) (dalam TERHADAP OBATwaktu 10-15 menit) dan flare (peningkatan aliran darah).Namun, uji kulit mungkin negatif meskipun terdapat hi- Beberapa sindrom autoimun dapat dinduksi oleh obat,persensitivitas IgE terhadap hapten atau produk metabo- seperti lupus eritematosus sistemik setelah terapi hidrala-lik suatu obat, terutama jika pasien menggunakan steroid zin atau prokainamid, \" hepatitis lup oid\" akibat sensitivitasatau antihistamin. katartik, anemia hemolitik autoimun yang timbul akibat pemberian metildopa, purpura trombositopenik akibat kuinidin, dan agranulositosis akibat berbagai macam obat. Seperti diindikasikan pada bab lain dalam buku ini, terdapat

IMUNOFARMAKOLOGI I 963berbagai obat yang menyebabkan reaksi tipe I dan tipe II. kanisme terjadinya cedera jaringan adalah terbentuk danPada berbagai keadaan autoimun yang diinduksi oleh tertumpuknya kompleks imun tersebut pada membranobat-obat ini, antibodi IgG berikatan dengan jaringan yang basa (misalnya, paru, ginjal), diikuti oleh aktivasi kom-termodifikasi obat dan dihancurkan oleh sistem komple-men atau oleh sel fagositik dengan reseptor Fc. Untung- plemen dan infiltrasi leukosit, sehingga menyebabkan ter-nya, reaksi autoimun terhadap obat biasanya meredadalam beberapa bulan setelah obat yang menimbulkan jadinya destruksi jaringan. Glukokortikoid berguna mere-reaksi tidak digunakan lagi. Terapi imunosupresif hanyadiberikan jika respons autoimun yang timbul sangat berat. dakan reaksi penyakit serum berat terhadap obat' Pada kasus berat, plasmafaresis dapat digunakan untuk mem-PENYAKIT SERUM (SERUM SICKNESS) bersihkan obat yang menimbulkan reaksi dan kompleks& REAKST VASKULITIK (TIPE lll) imun dari sirkulasi. Vaskulitis imun juga dapat dipicu oleh obat. GolonganReaksi imunologik terhadap obat yang menimbulkanpenyakit serum (serum sickness) lebih umum ditemui dari- sulfonamida, penisilin, tiourasil, antikonvulsan, dan iodi-pada respons anafilaktik segera, tapi hipersensitivitas tipe da telah dipikirkan terlibat dalam inisiasi angiitis hipersen-II dan tipe III sering kali bertumpang tindih. Gambaran sitivitas. Eritema multiforme adalah suatu kelainan kulitklinis penyakit serum meliputi erupsi kulit urtikaria dan vaskulitik yang relatif ringan yang mungkin terjadi akibateritematosa, artralgia atau artritis, limfadenopati, glome- hipersensitivitas obat. Sindrom Stevens-Johnson mungkinrulonefritis, edema perifer, dan demam. Reaksi ini umum- merupakan bentuk reaksi hipersensitivitas ini yang lebihnya bertahan 6-12 hari dan biasanya mereda setelah obat berat, meliputi eritema multiforme, artritis, nefritis, ke-yang menimbulkan reaksi dihentikan penggunaannya. lainan sistem saraf pusat, dan miokarditis. Sindrom iniAntibodi kelas IgM atau IgG biasanya ikut terlibat. Me- sering dikaitkan dengan terapi sulfonamida. Pemberian antibodi poliklonal atau monoklonal yang bukan berasal dari manusia (nonhuman)-seperti antivenin ular derik- dapat menimbulkan penyakit serum. Abatacept (Orencia) Basiliximab (Simulect) Parenteral: bubuk terlipofilisasi 250 mg/vial Parenteral: bubuk 20 mg; dilarutkan untuk suntikan lV Abciximab (ReoPro) Parenteral: larutan 2 mglmL untuk suntikan lV Bevacizumab (Avastin) Parenteral: 5 mg/kg dalam natrium klorida 100 Adalimumab (Humira) mL untuk suntikan Parenteral:40 mg/vial untuk suntikan lV Capromab pendetide (Prostascint) Alefacept (Amevive) Parenteral: Capromab Pendetide 0,5 mg Parenteral: 7,5, 15 mg untuk suntikan lV dicampur dengan 1111n 5 mCi untuk suntikan Alemtuzumab (Campath) IV Parenteral: 30 mg/3 mL vial untuk suntikan lV Cetuximab (Erbitux) Anakinra (Kineret) Parenteral: 2 mg/mL dalam vial 50 mL Parenteral: semprit kaca yang sudah terisi (prefiileA 100 mg/mL untuk suntikan SC Cyclophosphamide (Cytoxan, Neosar) Oral: tablet 25, 50 mg Globulin antitimosit (Thymoglobulin) Parenteral: 100 mg/mL untuk suntikan Parenteral: 25 mg/vial untuk suntikan lV Cyclosporine (Sandimmune, Neoral, SangCya) Arcitumomab (CEA-Scan) Oral: kapsul 25,50,100 mg; larutan 100 mg/mL Parenteral: 1 mg arcitumomab dicampur Parenteral: 50 mg/mL untuk pemberian lV dengan.ee'Tc 20-30 mCi untuk suntikan lV Daclizumab (Zenapax) Azathioprine (generik, lmuran) Parenteral: vial 25 mg/5 mL untuk infus lV Oral: tablet 50 mg Parenteral: 100 mg/vial untuk suntikan lV Etanercept (Enbrel) Parenteral: bubuk terliofilisasi 25 mg untukiBeberapa obat yang dibahas dalam bab ini tersedia sebagai suntikan 5C\"orphan drug\", tetapi tidak tercantum di sini' Obat-obat lain (berlanjut)yang tidak tercantum di sini akan ditemukan di bab-bab lain (lihatindeks)

964 / BAB s6 Nofetumomab (Verluma) Gemtuzumab (Mylotarg) Parenteral: kit untuk pengkopelan eeTc ke fragmen Fab nofetumomab untuk infus lV Parenteral: bubuk 5 mg, dilarutkan untuk (lihat sisipan bungkus) suntikan Omalizumab (Xolair) lbritumomab tiuxetan (Zevalin) Parenteral: 202,5 mg; untuk suntikan ' Parenteral:3,2 mgl2 mL untuk suntikan Pegademase bovine (Ada gen) lmmune globulin intravenous (lGlV) (Gamimune, Parenteral: 250 uniVmL untuk suntikan lM Gammagard, lveegam, polygam, lainnya) Catatan: Pegadamase adalah adenosin Parenteral: larutan 5,1Ao/o; bubuk 2,5; 5;6; 10; deaminase dari sapi 12 g untuk suntikan Peginterferon alfa-2a (Pegasys) lnfliximab (Remicade) Parenteral: 180 mcg/mL Peginterferon alfa-2b (PEG-l ntron) Parenteral: bubuk terliofilisasi 100 mg untuk suntikan lV Parenteral: 50, 80, 120, 150 mca/0,5 mL Prednisone (generik) lnterferon alpha-2a (Roferon-A) Oral: tablet 1;2,5: 1O;20; 50 mE; larutan 1; 5 Parenteral: bubuk atau larutan dalam vial atau mg/mL semprit sekali-pakai yang sudah terisi 3-3G juta unit Rho (D) immune globulin mico-dose (BayRho-D, BayRho-D Mini-Dose, MtCRhoGAM, lnterferon alpha-2b (lntron-A) Parenteral: 3-50 juta uniVvial RhoGam, WinRho) Interferon beta-la (Avonex, Rebif) Parenteral: vial dosis-mikro dan dosis-tunggal Parenteral: bubuk 22,33, zl4 mca untuk Rituximab (Rituxan) suntikan lV Parenteral: 10 mg/ml untuk infus lV lntederon beta-1 b (Betaseron) Sirolimus (Rapamune) Parenteral: bubuk 0,3 mg untuk suntikan SC Oral: tablet 1 mg, larutan 1 mglmL lnterferon gamma-l b (Actimmune) Tacrolimus IFK 5061 (Prograf) Parenteral: vial 100 mcg Oral: kapsul0,5; '1,5 mg lnterleukin-2 [lL-2, aldesleukinl (proleukin) Parenteral: 5 mg/mL Topikal (Protopic): salep 0,03%, 0,'t% Parenteral: vial 22juta unit Thalidomide Cl-halom id) Leflunomide (Arava) Oral: kapsul 50 mg Oral: tablet 10, 20. 100 mg Catatan: Menurut labelnya, thalidomide Lymphocyte immune globulin (Atgam) hanya digunakan pada eritema nodosum leprosum di .A5 Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan (dalam 5 mL ampul) Tositumomab (Bexxar) Methylprednisolone natrium succinate (Solu- Parenteral: dua vial 225 mg sekali-pakai, dan Medrol, lainnya) satu vial 35 mg; tositumomab berlabel 1131, 1,1 mg/mL pada 5,6 mCi/ml; 0,1;14 mg/mL Parenteral: bubuk40, 125, 500, 1000,2000 mg untuk suntikan Trastuzumab (Herceptin) Muromonab-CD3 [OKT3l (Orthoclone OKT3) Parenteral: bubuk 44A mg; larutkan untuk Parenteral: ampul 5 mg/5 mL untuk suntikan infus lV Mycophenolate mofetil (CellCept) Oral: kapsul 250 mg; tablet 500 mg; bubuk 200 mg untuk su3pensi Parenteral: bubuk 500 mg; larutkan untuk penyuntikanREFERENSI Sel T Helper: Th, &Thzlmunologi Umum Maker AZ et aI: Tumor regression and autoimmunity in patientsEgen JG, Kuhns MS, Allison JP: CTLA4: New insights into its treated with rytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 biological funchon-and use in tumor immunotherapy. Nature blockade and interleukin 2 A phase I/II study. Ann Surg lmmunol 2ffi2;3:611. Oncol 2005;12:1004.Goldsby RA et a7: ImnurcIogy,Sh ed. Freeman,2fi)3.faneway C et a7: Imrmurobiology: Thc Immune System in Health and Phan GQ et al: Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigm 4 blockade in Diseax, 6th ed. Current Biology Publications, 2005. patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci U SA 208;100:8372.

Hipersensitivitas IMUNOFARMAKOLOGI I 965Ballow, M: -ximab this and -zumab thatl Has the magic bullet early rheumatoid arthritis: A double blind randomised placebo arrived in the new millennium of medicine and science? J conholled trial. Ann Rheum Dis2A03;62:291. Allergy Clin Immunol 2A05;L1.6:738. McHutchison JG, Fri-ed MW: Current therapy for hepatitis C:Chiu AM,'Kelly KJ: Anaphylaxis: Drug allergy, insect stings, and Pegylated interferon and ribavirin. Clin Liver Dis 2003;7:149. latex. Immunol Allergy Clin North Am 2005;25:389. McMurray RW, Harisdangkui V: Mycophenolate mofetil: SeiectiveMartin E et al: Drug hypersensitivity: lnsights into pathomecha- T cell inhibition. Am J Med Sci 2002323:194. nisms. Allerg Immunol (Patis) 2OO5;37:207. Reichenspurner H: Overview of tacrolimus-based immunosu-Autoimunitas pression after heart or lung transplantation. J Heart LungArnason BG: Long-term experience with interferon beta-1b Transplant 2005;24:119. (Betaferon) in multiple sclerosis. j Neurol 2005;252(Snpp| Ribatti D, Vacca A: Therapeutic renaissance of thalidomide in 3):iii28.Brown MA: Antibody treatments of inflammatory arthritis. Curr the treatrnent of haematological malignancies. Leukemia Med Chem 2005;1,2:2943. 2005;79:1,525.Czaja AJ: Autoimrnune liver disease. Curr Opin Gastroenterol Antibodi Monoklonal & Globulin Antilimfosit 2005;21:293. Jolles S et al: Clinical uses of intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol 2005;742:L.Hafler DA et al: Multiple sclerosis. Immunol Rev 2005;204:208.Weinberg JM et aI: Biologic therapy for psoriasis: An update on Jordan SC et al: Current approaches to treatment of antibody- mediated rejection. Pediatr Transplant 2005;9:408. the tumor necrosis factor inhibitors inflixinlab, etanercept, and adalirirumab, and the T-cell targeted therapies efalizumab and Nashan B: Antibody induction therapy in renal transplant alefacept. J Drugs Dermatol 2005;4:5M. palients receiving calcineurin-inhibitor immunosupressivePenyakit Imunodefisien si regimens: A comparative review. BioDrugs 2005;19:39. Weiner LM: Fully human therapeutic monoclonal antibodies. JCunningham-Ruldles C et al: Molecular defects in T- and B- Immunother 2006;29 :1,. cell primary immunodeficienry diseases. Nat Rev Immunol Sitokin 2005;5:880. Disis ML, Feld JJ: Mechanism of action of interferon and ribavirinDiRenzo M et al: Common variable immunodeficiency: A review. in treatment of hepatitis C. Nature 2005;436:967. Clin Exp Med2004;3:A1 Lawson DH: Choices in adjuvant therapy of melanoma. CancerDurandy A et al: Immunoglobulin replacement therapy in primary Control2005;12:.?36. antibody deficiency diseases-maximizing success. Int Arch Drug AIIergy Allergy Immunol 2005;136:217. Greenberger PA: Drug allergy. J Allergy Clin ImmunolAgen lmunosupresif 20061.17 (Suppl) :546a.Crane E, List A: Immunomodulatory drugs. Cancer Invest Sicherer SH, leung DY: Advances in allergic skin disease, 2ffi5'23:625. anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to food, drugs,Gerards AH et al: Cyclosporine A monotherapy versus cydospo- and insects. J Allergy Clin Immunol 2005;116:153- rine A and methotrexate combination therapy in patients with

966