Bagian 12. Hematologi dan Onkologi

7905 BAGIAN DUA B E L A S HEMATOLOGI DAN ONKOLOGI^ PADA HEMATOLOGI .^^^^^ pengenalan ulang ke dalam sel. Dengan demikian menjadi hal yang memungkinkan untuk menjelaskan dasar molukelar yang tepat dariSTUART H. ORKIN sindroma ini. Selain menampilkan mutasi tipe tunggal, sindroma talasemia juga merefleksikan selumh spektmm defek molekular yangVariasi fenoripik adalah inti dari genetika, baik yang tercermin dalam diperkirakan akan mengganggu ekspresi gena. Lesi-lesi termasukpolimorfisme normal maupun pada penyakit herediter Perbedaan p e n g h a p u s a n g e n a s e c a r a k a s a r , t e t a p i l e b i h s e r i n g m e m p a k a n substi-antar individu dikodekan dalam D N A seluler (dalam genom), yaitu, tusi basis tunggal p a d a g e n a g l o b i n y a n g m e m p e n g a m h i t r a n s k r i p s itempat penyimpanan informasi genetik bagi individu maupun spesies. gena secara terbalik, pembuangan urutan pengganggu yang tepat saatBaru akhir-akhir ini, hubungan yang tepat antara fenotip tertentu pembelahan R N A ,poliadenilasi m R N A , penerjemahan atau stabilitas.(suatu bawaan atau penyakit) dan perubahan D N A seluler yangspesifik, dapat disimpulkan. Sebagai contoh, jika suatu protein yang Sindroma talasemia merupakan kelainan genetik pertama yangspesifik diketahui abnormal secara struktural pada kondisi klinis, d i d e s k r i p s i k a n s e c a r a t e r p e r i n c i p a d a t i n g k a t m o l e k u l a r . A n a l i s i s rinciperagaan penggantian sebuah asam amino pada produk mutan secara menyeluruh pada sindroma talasemia tergantung pada kombi-memungkinkan seseorang untuk meramalkan suatu substitusi pada n a s i r e p l i k a s i g e n a d e n g a n a n a l i s i s h a p l o t i p RFLP {restriction frag-D N A dengan dasar kode genetik. Jadi, substitusi asam glutamat oleh ment length polymorfisms). M e t o d e y a n g d i s e b u t t e r a k h i r m e n g a m b i lvalin pada asam amino keenam dari rantai/3 pada hemoglobin bulan k e u n t u n g a n d a r i RFLP, a t a u r e s t i i k s i p a n j a n g f r a g m e n p o l i m o r f i s m e ,sabit dapat merupakan penjelasan bagi perubahan pada sebuah untuk membedakan kromosom sekitar dari gena globin. Pada daerahnukleotida tunggal D N A seluler (Bab 60). kromosom tertentu, perbedaan pola tempat restriksi dalam menyusun sebuah haplotip R F L P sebanyak perbedaan pada lokus histokompa- D a l a m 15 tahun terakhir, suatu revolusi telah terjadi dalam ilmu ribilitas d a l a m m e m b e n t u k s e b u a h h a p l o f i p . T e l a h d i p i k i r k a n b a h w abiomedis dengan pengenalan metode yang jitu dari D N A rekombinan, perbedaan haplotip disekitar gena /3-globin manusia kemungkinanyang memungkinkan isolasi gena dalam bentuk m u m i dan dengan mempakan tanda bagi latar belakang kromosom yang berbeda yangkarakter gena yang tepat. D a l a m banyak aspek ilmu kedokteran, mungkin menjadi tempat bermula mutasi pada gena /S-globin yangteknologi D N A rekombinan menawarkan kesanggupan yang menyebabkan talasemia. H a l tersebut kemudian memungkinkanmenjanjikan, hanya satu konsekuensi yang dapat dirasakan yakni kelompok yang memiliki potensi mutan idenrik untuk membentukproduksi komersial protein bam, misalnya faktor pertumbuhan, alel bersama dan memfokuskan perhatian pada hal-hal diantara alelhormon dan enzim. Tidak ada dampak D N A rekombinan di tempat yang berbeda satu sama lain. Karenanya, pemeriksaan duplikasi genaIain yang lebih cepat selain pada pengertian, diagnosis dan peng- /3-globin (mewakili haplotip kromosom yang berbeda) mengungkap-obatan potenslal penyakit hematologi. kan gambaran yang menyeluruh tentang mutasi pada talasemia dengan efisiensi dan kecepatan tinggi.DAMPAK LANGSUNG PADA PENYAKITHEMATOLOGI DAMPAK PADA DIAGNOSIS P a d a tingkat k l i n i s , m e t o d eAplikasi teknologi D N A rekombinan pada analisis penyakit telah genetik yang b a m telah memperlihatkan dampak yang hebat dalamberkembang pesat sejak pertama kali diperkenalkan sekitar tahun diagnosis. Hal ini mempakan hasil dari perkembangan teknik untuk1978, karenanya diskusi tentang dampak teknologi ini pada penyakit mendeteksi defek spesifik pada contoh D N A yang belum terduplikasi.hematologi harus selektif Pertimbangan untuk hemoglobinopati, Kemampuan untuk mengidentifikasi defek spesifik pada contoh D N Akhususnya sindroma talasemia, terutama adalah instmktif yang sedikit memungkinkan pemeriksaan distribusi mutasi pada populasi, deteksi karier pada keluarga berisiko tinggi (atau mereka PENENTUAN DASAR MOLEKULER PENYAKIT S e l a m a y a n g k e m u n g k i n a n m e m i l i k i risiko t i n g g i ) , d e t e k s i p r e n a t a l d i n i p a d a trimester Idengan contoh biopsi vilus korialisdankemudian denganhampir 3 dasawarsa telah dipahami bahwa sindroma talasemia adalah amniosentesis.akibat dari sintesis rantai globin yang tidak berimbang (Bab 306).S e b e l u m m e t o d e D N A r e k o m b i n a n , b e r k u r a n g n y a ( a t a u tidak a d a n y a ) Walaupun penghilangan D N A ekstensif, insersi atau pengaturansintesis polipeptida globin yang spesifik pada berbagai jenis sindroma ulang secara luas seringkali menjadi dasar molekular kelainantalasemia telah ditetapkan, seperti juga defisiensi R N A pembawa herediter, kebanyakan mutasi gena pada kelainan herediter adalahpesan ( m R N A ) yang spesifik. Apakah defisiensi itu mempakan akibat karena pembahan nukleotida tunggal yang tidak dapat terdeteksisekunder dari mutasi gena pada globin semata atau pada gena yang dengan pemeriksaan stmktur gena secara kasar. U n t u k mendiagnosismengatur ekspresinya, danbagaimana mutasi spesifik mengakibatkan defek yang demikian diperlukan pengujian yang sangat sensirifsintesis atau fungsi m R N A berkurang, sebagian besar belum sehingga dapat membedakan mutan dari umtan D N A normal padadiketahui. H a lini berubah dengan munculnya prosedur yang me- daerah spesifik dalam sebuah gena. Dengan katalog mengenai mutasimungkinkan isolasi gena globin dari penderita talasemia, penentuan gena yang relevan secara klinis yang memungkinkan survei terhadapumtan nukleotida mereka dan analisis ekspresi duplikasi gena pada individu (seperti yang tersedia untuk sindroma talasemia), prosedur ini dapat diaplikasikan dengan ketelitian tinggi. Deteksi dari mutasi sel sabit merupakan peragaan klasik dari aplikasi metode D N A rekombinan untuk diagnosis. Sebuah substitusi T oleh A pada kodon keenam dari gena /3-globin, yang menyebabkan penggantian asam glutamat oleh valin mempakan dasar penyebab anemia sel sabit. Kebetulan, pembahan tunggal inimenghapuskan tempat pengenalan

BAB 300 DAMPAK BIOLOGI M O L E K U L E R PADA HEMATOLOGI 1907pada gena untuk sebuah enzim restriksi (Mst II) dan karenanya alogenik memungkinkan penilaian kontribusi relatif antara selmengubah fragmen pada gena yang dihasilkan dari penyusunan D N A hematopoietik resipien dan donor. Transplantasi sumsum tulangsecara total oleh enzim ini. Dengan prosedur dari daerah selatan donor, pemunculan kembali elemen-elemen resipien dan kombinasiyang memisahkan fragmen D N A secara elektroforetikdalam jeli dan s e l y a n g t i d a k l a z i m , d a p a t d i e v a l u a s i d e n g a n a n a l i s i s RFLP.kemudian dikenali urutan spesifiknya dengan hibridisasi molekul(lihat Bab 61), fragmen gena globin yang relevan dapat divisualisasi. Aplikasi terseleksi dari metode D N A rekombinan untuk diagnosisDengan cara ini diagnosis molekular untuk keadaan normal, bawaan klinis telah diintisarikan pada Tabel 300-1.sel sabit atau anemia sel sabit dapat dicapai secara akurat dan ter-percaya dengan sedikit contoh D N A dari sel darah atau bahan fetus. DAMPAK PADA PEMAHAMAN PENYAKIT DANTerobosan ini telah cukup berhasil digunakan untuk diagnosis BIOLOGI NORMALpranatal anemia sel sabit Bab 306). B e b e r a p a p e n y a k i t m e n g g a m b a r k a n a d a n y a g a n g g u a n p a d a fisiologi APLIKASI REAKSI RANTAI POLIMERASE (PGR, p o l y - sel normal. Pengertian dasar biokimia penyakit tersebut seringkalim e r a s e chain reaction) Metode PGR yang lebih baru dan lebih dapat memberikan pandangan baru pada keadaan biologi normal.sederhana pertama kali juga diaplikasikan dalam analisis mutasi sel Sampai baru-baru ini, analisis kelainan herediter pada manusiasabit. Dengan D N A sintetik yang dipersiapkan untuk beraksi di memerlukan identifikasidan karakterisasi protein yang spesifik dansepanjang sisi sel sabit yang bermutasi, segmen D N A yang kritis gena protein yang berhubungan .d a p a t d i p e r b a n y a k s e c a r a in vitro l e b i h d a r i s e r i b u k a l i l i p a t u n t u kmemperoleh bahan yang cukup bagi analisis dengan pembatasan Akan tetapi, banyak kondisi, termasuk kondisi yang mem-enzim pencernaan, hibridisasi molekular, atau bahkan pengurutan pengaruhi sistem hematopoietik, memperiihatkan fenodp yang tidakD N A secara langsung. Karena metode ini hanya membutuhkan memiliki penjelasan biokimiayang adekuat. Secara u m u m , tidak adapengambilan sampel dalam menit, membutuhkan beberapa jam model binatang yang benar-benar menyerupai kelainan pada manusia.daripada beberapa hari dan dapat diautomatisasi, P G R secara cepat Namun, dengan menggunakan terobosan yang mengkombinasitelah menemukan jalannya baik menuju laboratorium klinis maupun genetik klasik dan metode D N A rekombinan, gena yang terkenalaboratorium penelitian. dalam suatu kelainan sekarang dapat diidentifikasi tanpa pengetahuan khusus tentang produk protein. Dengan penyidik D N A yang dapat Kekuatan luar biasa dari metodologi P G R ini mungkin terbaik m e n g e n a i RFLP p a d a k e l u a r g a d e n g a n r e s i k o t i n g g i k e l a i n a ndicontohkan dengan aplikasinya pada analisis sisa penyakit minimal herediter, pengenal yang secara erat terikat pada lokus penyakit ter-pada keganasan hematologi. Pada beberapa bentuk kanker terjadi tentu dapat diidentifikasi. Dengan berbagai metode, daerah gena yangperubahan sitogenetik yang spesifik (Bab 317). Perubahan ini sering relevan dapat ditentukan batasnya dengan pemetaan ikatan tambahanmenyangkut pemutusan dan penggabungan daerah kromosom yang atau dengan menggunakan sampel pasien yang memiliki penghapusanbiasanya terpisah; contoh tipikalnya adalah translokasi yang D N A atau translokasi kromosom. Puncaknya, sebuah daerah D N Aditemukan pada leukemia mielogenik kronik (Bab 310). Terhadap yang menghasilkan m R N A yang dikacaukan secara struktural ataukemungkinan bahwa translokasi demikian ditemukan dalam daerah kuantitafif pada penyakit mendefinisikan gena itu sendiri. Terobosantarget yang terbatas, ketidaknormalan kromosom ini dapat dideteksi untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi gena yang terkenadengan P G R yang dipersiapkan untuk beraksi di sepanjang titik- b e r i k u t p r o d u k n y a s e k a r a n g d i k e n a l d e n g a n d u p l i k a s i p o s i s i (posi-titik penting. Contoh informatif yang khusus adalah limfoma folikuler tional cloning).tempat sering terjadinya translokasi k r o m o s o m 14; 18. Titik putus14; 18 menghubungkan satu dari enam daerah rantai berat imuno- DAMPAK DUPLIKASI POSISI PADA PENYAKIT GENETIKglobulin (Jh) pada k r o m o s o m 14, pada daerah persambungan daerah Contoh dampak terobosan ini terhadap penyakit berlomba-lombafifik p u t u s k e c i l d a l a m g e n a BCL2 p a d a k r o m o s o m 1 8 . D e n g a n P G R bermunculan. Satu dari yang pertama, menyangkut analisis dari(mengunakan pengenal yang dipersiapkan untuk beraksi pada kelainan hematologi herediter, yakni variasi pada kromosomsambungan), sebuah sel tunggal abnormal dapat terdeteksi di antara t e r a n g k a i - X {X-linked) p e n y a k i t g r a n u l o m a t o s a k r o n i k . P a d a p e n y a k i t10 juta sel normal. Karenanya, P G R menampilkan alat untuk meng- ini fagositosis sel darah putih yang teraktivasi dari laki-laki yangidentifikasi keberadaan selresidu neoplasma subklinis. Walaupun terkena gagal untuk menghasilkan anion superoksida, komponenkepentingan klinis yang tepat dari sejumlah kecil selsisa leukemia kimia yang penting dalam sistem pertahanan tubuh penerima untukpada pasien dengan remisi nyata perlu ditetapkan lebih lanjut, terdapat melawan mikroorganisme (Bab 79). Biokimia seluler dari pembentuk-kemungkinan besar adanya korelasi antara beban sel residu an superoksida dan pengaturannya pada granulomatosa kronikneoplasma dengan hasil klinis dan penanganan menjadi penting bagi terangkai-X, telah dipelajari secara aktif sejak diskripsi pertama darimanajemen keganasan hematologi. kelainan yang jarang ini selama lebih dari 30 tahun. Walaupun demikian, kontroversi yang cukup hebat mengenai sifat protein seluler DETEKSI DUPLIKASI PADA POPULASI S E L Sebuahaplikasi metode D N A rekombinan yang berhubungan dengan TABEL 300-1 Analisis DNA rekombinan untuk diagnosisk e g a n a s a n h e m a t o l o g i a d a l a h d e t e k s i proses duplikasi pada populasi klinissel. P e r l u a s a n d u p l i k a s i s e l - s e l l i m f o i d b i a s a n y a d i a n g g a p s e b a g a irefleksi proliferasi sel-sel ganas, sementara perluasan poliklonal tidak. ;Aplika.si ContohPengaturan ulang gena imunoglobulin dan lokus reseptor sel T jDeteksi mutasi spesifik pada popu-biasanya mengikuti diferensiasi sel B dan sel T . Atas dasar ini, daerah ' lasi dan keluarga berisiko tinggi Deteksi karier anemia sel sabitselatan menandai analisis D N A sel limfoid dengan pengenalmolekular yang sesuai dapat memberikan bukti adanya duplikasi pada diagnosis pranatal penyakit P e r k i r a a n m u t a s i t a l a s e m i a /Spopulasi sel. Bersama dengan temuan lain, informasi tersebut dapat Deteksi penyakit residu miniinal spesifik pada populasimemberikan diagnosis klinis lebih tepat. pada keganasan Talasemia anemia sel sabit D e n g a n m e n g g u n a k a n p r o b e D N A y a n g d a p a t m e n d e t e k s i RFLP, Deteksi duplikasi pada populasi sel Translokasi kromosom 14; 18sel D N A dari dua atau lebih individu sesungguhnya dapat dibedakan,terutama jika penyidik polimorfik (disebut penyidik sidik jari) yang Membedakan genotip dari sel pada limfoma folikulersensitif digunakan. Kemampuan untuk membedakan genotip sel-sel hematopoetik Pengaturan ulang imunoglobulintelah menemukan juga sebuah aplikasi dalam penanganan sesudahtransplantasi sumsum tulang. Analisa R F L P setelah transplantasi dan lokus gena reseptor sel T pada limfoma Penilaian konuibusi sel penerima dan donor setelah U-ansplantasi sumsum tulang alogen. .

1908 BAGIAN DUA B E L A S HEMATOLOGI DAN ONKOLOGIyang penting danlokus X-kromosom yang terkode pada penyakit Pertama, seperti telah disebut d i atas, identifikasi dari mutasi genatetap ada. Walaupun detail-detailnya berada d i luar jangkauan bab spesifik yang mengarah pada sindroma talasemia telah menujuini, replikasi molekular dari gena yang terlibat dalam granulomatosa dignosa pranatal penyakit yang efektif dan efisien. Pada daerahkronik terangkai-X secara pesat memperiihatkan kebutuhan akan geografis yang banyak dijumpai kondisi-kondisi seperti ini, programsebuah molekul sitokrom yang tidak lazim pada produksi superoksida untuk dignosis prenatal, digabung dengan penyaringan hematologisel darah putih Sebagai tambahan, penelitian lanjutan telah menyedia- rutin dan konsultasi genetik, telah secara dramatis, mengurangikan reagen biokimiadan molekular yang berguna untuk melanjutkan insiden kelahiran individu yang baru terkena. Hal ini merupakanpemahaman produksi superoksida lebih mendalam. Duplikasi posisi pencapaian bersejarah dalam manajemen kesehatan masyarakat bagijuga telah menjelaskan defek genetik, diantaranya, pada distrofi sebuah kelainan genetik.muskuler Duchenne dan pada retinoblastoma, neurofibromatosis dansindroma X yang rapuh. Kedua, seperti juga telah disebutkan di atas, perkembangan dari metode baru mendeteksi abnormalitas D N A spesifik pada jumlah Kepastian yang dijanjikan oleh duplikasi posisi untuk pemahaman sel yang sedikit diantara banyak, memungkinkan penilaian sisakelainan herediter yang berhubungan dengan kemampuan metode penyakit keganasan hematologi yang lebih baik. Korelasi antara hasilD N A rekombinan, dalam rangkaian yang cepat (1) produk protein klinis dengan keadaan sisa penyakit dan pengobatan, kemungkinandari gena dapat ditentukan dari urutan D N A ; (2) reagen spesifik untuk besar akan menuju kepeningkatan terapi.protein tersebut dapat dihasilkan, baik melalui imunisasi denganpeptida sintetik yang dikurangi dari urutan atau dengan bahan yang Ketiga, ketersediaan faktor pertumbuhan hematopoietik melaluidihasilkan oleh bakteria; dan (3) versi normal dari gena yang terlibat duplikasi molekular dan ekspresi gena mulai merubah manajemendapat dikenalkan ke dalam sel mamalia untuk menganalisis fungsi klinis pada beberapa kondisi. Sebagai contoh, pengenalan eritro-protein. Pendekatan ini akan memudahkan pemahaman fisiologi sel poietin kedalam bidang klinis menghasilkan suatu terobosan besarnormal dan juga usaha untuk memperbaiki fenotip penyakit. yang baru untuk pengobatan anemia pada gagal ginjal kronik. Ketidaknormalan produksi sel darah putih, khususnya neutropenia MODEL BARU PENYAKIT HEMATOLOGI Sebagai sementara setelah kemoterapi pada kanker, sekarang ditangani lebihtambahan untuk menyediakan gena yang relevan dan alat-alat untuk efektif dengan memberikan faktor pertumbuhan (faktor stimulasimempelajari protein gena yang telah diberi kode dan ekspresinya, koloni) untuk sel mielomonositik.metode D N A rekombinan diaplikasikan pada tikus untuk memung-kinkan pembentukan model binatang bagi penyakit. Sebagai contoh, Keempat, produksi faktor pembekuan darah dengan metode D N Apengenalan gena yang ditemukan di tempat translokasi kromosom rekombinan menghasilkan terobosan yang menjanjikan untuk peng-pada bermacam-macam leukemia atau limfoma ke dalam garis cikal obatan hemofilia.bakal tikus yang pada akhirnya mengarah pada garis transgenik yangmenyebabkan keganasan, yang sangat menyerupai keganasan yang Aplikasi lain dari teknologi D N A rekombinan pada hematologiditemukan pada manusia. Lebih lanjut, mutasi gena yang telah klinis lebih spekulatif, tetapi terdapat dua diskusi yang menguatkan.ditargetkan oleh rekombinan homolog merupakan alat untuk meng-hasilkan tikus dengan defisiensi genetik yang spesifik. Dalam tahun- MANIPULASI OBAT PADA EKSPRESI GENA K a r e n atahun mendatang, kemungkinan besar model tikus untuk sebagian produksi hemoglobin fetal pada umumnya mengurangi konsekuensibesar kelainan hematologi herediter dan didapat akan dikembangkan. dari anemia sel sabit atau talasemia, studi telah memfokuskan pada stimulasi farmakologik produksi hemoglobin fetus pada orangDAMPAK GENETIKA BARU PADA TERAPI dewasa. Berdasarkan pengamatan bahwa modifikasi D N A selulerKELAINAN HEMATOLOGI dengan metilasi sering dikaitkan dengan inaktivitas gena, 5-azacy- tidine, sebuah obat yang dapat menyebabkan demetilasi secara luas,Sedikitnya pada 4daerah, teknologi D N A rekombinan telah memiliki telah diuji efeknya terhadap produksi hemoglobin fetus pada pasiendampak besar pada hematologi klinis (Tabel 300-1 dan 300-2). dengan talasemia atau anemia sel sabit. Sementara penambahan produksi diobservasi, dasar molekular untuk efek tersebut masih tetapTABEL 300-2 DNA rekonnbinan dan penatalaksanaan kontroversial. Namun demikian, penelitian initelah mengarah kepadapenyakit hematologi uji coba berbagai agen-agen sitotoksik (misalnya hidroxyurea) dan berbagai derivat butirat yang tampaknya berusaha menggunakan efekAplika.si Contoh yang sama pada produksi hemoglobin fetus. Walaupun mekanismeSekarang yang tepat yang berusaha dipakai untuk menjelaskan efek obat-obat Talasemia /} dan anemia sel tersebut belum jelas, peningkatan produksi hemoglobin fetus sering- Dignosis pranatal kelainan sabit kali berada dalam jangkauan yang diperkirakan akan memberikan herediter keuntungan klinis. Sekarang, jelas terlibat bahwa pengetahuan biologi Translokasi pada limfoma molekular dari sistem gena yang spesifik telah menghasilkan terapi Deteksi sisa minimal penyakit pada folikular baru untuk tatalaksana kelainan hematologi herediter yang berat. keganasan Pengaturan ulang Ig atau gena TERAPI GENA SOMATIK S u a t u aplikasi potensial dari Penggunaan faktor pertumbuhan reseptor sel T teknologi D N A rekombinan pada hematologi klinis yang sekarang hematopoiedk s e d a n g d i e k s p l o r a s i a d a l a h terapi gena somatik. K e m a m p u a n u n t u k Entropoitin pada anemia menduplikasi gena dan mengenalkannya kembali ke dalam sel men- Penggunaan faktor pembekuan karena gagal ginjal kronik janjikan prospek untuk mengoreksi penyakit herediter dengan caraUalam penelitian genetik. Maksud terobosan yang demikian adalah untuk mengobatiModulasi ekspresi gena untuk Faktor VIU untuk hemofilia A hanya sel somatik dari individu yang terkena (terapi gena somatik),;^ p e n y e m b u h a n p e n y a k i t k l i n i s daripada berusaha mengoreksi garis cikal bakal. Saat ini, terapi gena Stimulasi produksi hemoglobin somatik ditujukan hanya untuk kelainan yang berat dan mengancam yang parah fetus ptida anemia sel bulan jiwa yang dengan terapi kedokteran konvensional tidak memuas- sabit kan. Banyak metode yang telah dipikirkan untuk pengenalan versiKemungkinan untuk masa depan normal dari gena kedalam sel yang telah diketahui mengandung Terapi somatik untuk memperbaiki Penggunaan y-interferon pada versi defektif Saat ini, terobosan yang paling menjanjikan tampaknya kelainan herediter penyakit granulomatosa kronik merupakan penggunaan rekombinan virus R N A (retrovirus) yang telah dimodifikasi untuk mencapai pemindahan materi genetik baru Kandidat yang efisien kedalam sel induk hematopoitik. Perhatian terbaru telah Hemoglobinopati Defisiensi adenosin deaminase Gangguan penyimpanan Defisieiisi koagulan











































1930 BAGIAN DUA B E L A S HEMATOLOGI DAN ONKOLOGI sehingga cenderung berukuran kecd dan pucat. Seperti pada defisiensi Pengukuran kinetik besi memperiihatkan gangguan inkorporasi besibesi sejati, peningkatan protoporfirin sel darah merah mencerminkan ke dalam scldarah merah dalam darah. Dengan demikian, anemia penurunan ketersediaan besi untuk sintesis hem. Hambatan peng- mungkin sebagian disebabkan oleh eritropoiesis yang tidak efekdfgunaan besi ini dapat diukur melalui kajian kinetik besi. Bila diberi- (lihat Bab 302). Setelah hemodialisis, dilaporkan terjadi perbaikan kan best radioaktif yang berikatan dengan transferin, terjadi pemasuk- pada kecepatan penggunaan besi oleh sumsum tulang.an normal ke dalam eritroblas daninkorporasi ke dalam sel darahmerah dalam darah. Sistem fagosit mononukleus hiperplasdk yang Sejumlah kecil pasien uremik, terutama mereka yang menderitamenyebabkan penurunan kesintasan sel darah merah mungkin penyakit tahap lanjut, mengalami hemolisis berat. Kajian mengenaimenyebabkan besi terperangkap sehingga tidak dapat dipindahkan kesintasan sel darah merah mengisyaratkan bahwa hemolisis bersifatke sumsum tulang. Peningkatan aviditas makrofag terhadap besi ekstrakorpuskuler Faktor metabolik maupun mekanis mungkinmungkin disebabkan oleh salah satu kerja IL-1, y i . pelepasan berperan dalam hemolisis ini. Sebagian pasien mungkin mengalamilaktoferin dari neutrofil. Protein pengikat besi laktoferin menangkap g a n g g u a n p a d a shunt h e k s o s a m o n o f o s f a t s e h i n g g a s e l d a r a h m e r a hbesi bebas dan dengan cepat memindahkannya ke makrofag. rentan terhadap pembentukan badan Heinz (lihat Bab 307). Hemolisis dapat diperberat oleh obat oksidan atau senyawa oksidan misalnya Penekanan ringan pada produksi sel darah merah disebabkan kloramin dalam rendaman dialisis. Bila gagal ginjal disebabkan olehsebagian oleh penurunan ketersediaan besi. Selain itu, kadar eritro- purpura trombositopenik trombotik atau sindroma hemolitik-uremik,poitin cenderung lebih rendah daripada perkiraan berdasarkan derajat maka pasien akan menderita anemia hemolitik mikroangiopati yanganemia. Namun, kadar eritropoietin tidak serendah seperti pada parah, dengan morfologi sel darah merah yang khas (lihat Bab 307).anemia gagal ginjal (lihat bawah) dan mungkin tidak berperan pentingdalam patogenesis anemia. Pada beberapa pasien, garam alumunium yang mcncemari air keran yang digunakan dalam hemodialisis dapat menyebabkan PENATALAKSANAAN A n e m i a pada peradangan kronik tidak perburukan anemia dan munculnya mikrositosis dan hipokromia.responsif terhadap pemberian obat hemadnik seperti besi, asam folat,atau vitamin B,2. Karena anemia yang terjadi jarang parah, m a k a Terapi a n e m i a p a d a u r e m i a h a r u s b e r f o k u s p a d a u s a h a u n t u kjarang diindikasikan transfusi darah. Usaha harus ditujukan untuk memperbaiki gagal ginjal. Pembentukan sel darah merah dapat sedikitmengoreksi penyakit yang mendasari. Selain itu, bila anemianya lebih diperbaiki dengan hemodialisis. Setelah transplantasi ginjal yangparah daripada perkiraan. maka harus dicari faktor lain seperii berhasil, akan terjadi perbaikan anemia yang cepat dan dramatik.hilangnya darah atau mielosupresi akibat obat yang dapat ikut Kadang-kadang, terjadi polisitemia setelah transplantasi ginjal danberperan mengurangi massa sel darah merah. Walaupun terapi mungkin merupakan pertanda akan terjadi penolakan.eritropoitin dapat meningkatkan hematokrit, peningkatan tersebutsedang dan ini saja tidak banyak memperbaiki status fungsional Pembuatan eritropoitin manusia rekombinan memungkinkanpasien. terapi definitif untuk anemia pada uremia. Pemberian produk yang dirancang secara geneds ini melalui infus intravena atau suntikanANEMIA PADA UREMIA subkuds akan memperbaiki anemia dan gejala. Obat ini strukturnya identik dengan eritropoitin asli sehingga aman dan hampir bebasAnemia hampir selalu terdapat pada sindroma uremik (Bab 237). dari efek samping. Namun, pemberian terapi berlebihan harusWalaupun kadar hemoglobin sangat bervariasi diantara para pasien dihindari, karena obat ini dapat memperparah hipertensi danuremik. keparahan anemia secara kasar setara dengan derajat azo- meningkatkan kemungkinan trombosis. Dengan demikian, eritro-temia. Penyebab gagal ginjal biasanya kurang berpengaruh terhadap poitin rekombinan harus diberikan dalam j u m l a h yang sesuai untukanemia. Namun. untuk sedap kadar kreadnin, pasien dengan penyakit mempertahankan hematokrit pasien antara 0,32 sampai 0,37.polikistik cenderung kurang anemik dibandingkan dengan jenis gagalginjal lain. Beriainan dengan anemia yang berkaitan dengan penyakit Perlu diwaspadai bahwa faktor lain dapat memperparah anemiakronik yang dibahas di bab ini. anemia pada uremia dapat sangat pada penyakit ginjal. Pasien uremik rentan terhadap perdarahan,parah, dengan kadar hemoglobin sampai serendah 4 0g/L. Namun, akibat gangguan kualitatif pada fungsi trombosit. Dengan demikian,pasien sering dapat mentoleransi anemia separah ini dengan cukup kehilangan darah melalui saluran cerna sering terjadi. Selain itu,baik. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh penyesuaian kompen- selama hemodialisis terjadi kehilangan darah yang sedikit namunsatorik misalnya redistribusi aliran darah dan penurunan afinitas darah bermakna. Karena itu, beberapa pasien uremik mengalami defisiensiterhadap oksigen (lihat Bab 302). besi. Defisiensi asam folat juga dapat terjadi akibat nutrisi yang buruk atau akibat hilangnya vitamin ini selama dialisis. Anemia pada uremia bersifat normokromik dannormositik.Pemeriksaan sumsum tulang jarang memperiihatkan kelainan. ANEMIA AKIBAT KEGAGALAN ENDOKRINMorfologi sel darah merah biasanya normal. Pada sekitar sepertigap a s i e n , d i j u m p a i a p a y a n g d i s e b u t s e b a g a i burr cell p a d a a p u s a n Sejumlah hormon, termasuk tiroksin, glukokortikoid, testosteron,darah tepi. Sel-sel darah merah ini memiliki tepi berlekuk-lekuk d a n h o r m o n p e r t u m b u h a n (growth hormone), d i k e t a h u i m e m -merata yang khas (lihat G b rA9-9). Baik derajat anemia maupun p e n g a r u h i p r o l i f e r a s i s e l e r i t r o i d m a n u s i a in vitro. D e n g a n d e m i k i a n ,m a s a h i d u p s e l d a r a h m e r a h t i d a k d i p e n g a r u h i o l e h a d a n y a burr cell. d d a k m e n g h e r a n k a n b a h w a a n e m i a n o r m o s i t i k n o r m o k r o m i k ringanPada sebagian besar pasien jumlah retikulosit setelah dikoreksi sampai sedang biasanya menyertai sejumlah keadaan defisiensirendah, dan kesintasan sel darah merah hanya sedikit menurun. hormon, yaitu hipodroidisme, penyakit Addison, hipogonadisme,Dengan demikian, rendahnya massa sel darah merah disebabkan oleh dan panhipopituitarisme. A n e m i a yang berkaitan dengan hipo-penurunan pembentukan sel darah merah. Dasar utama gangguan tiroidisme dan hipopituitarismemungkin berkaitan dengan penurunanini adalah bahwa ginjal yang sakit tidak mampu menghasilkan kebutuhan akan transpor oksigen, karena konsumsi oksigen menuruneritropoitin dalam jumlah sesuai. Kadar eritropoidn plasma jauh lebih bila hormon tiroid atau hormon pertumbuhan berkurang.rendah daripada pasien nonuremik yang menderita anemia denganderajat setara. Pada pasien yang telah mengalami nefrektomibilateral, A n e m i a p a d a miksedema b i a s a n y a n o r m o s i d k . L a m a h i d u p s e lpembentukan eritropoitin juga semakin terganggu tetapi tidak darah merah normal, dan eritropoisisnya efekdf Sejumlah kecilterhenti. Selain itu, eritropoisis mungkin agak tertekan akibat pasien memiliki sel darah merah makrosidk yang biasanya disebabkanpenumpukan zat yang secara normal dikeluarkan oleh ginjal. oleh defisiensi asam folat atau vitamin B,,. Pasien miksedema memiliki peningkatan insidensi anemia pemisiosa. Pasien hipodroid, terutama wanita dengan menoragia, sering mengalami defisiensi besi dan anemia mikrositik. Karena volume plasma mungkin berkurang















































1954 BAGIAN DUA B E L A S HEMATOLOGI DAN ONKOLOGImendominasi gambaran klinis awal, infeksi semakin pendng seiring dilindungi dari infeksi. Jangan menggunakan andbiodk sistemikdengan berlalunya waktu. Karena kebutuhan transfusi sel darah merah profilaktik. Penyuntikan intramuskulus hams dihindari. Bila telahdan trombosit yang berulang, setelah beberapa waktu dapat terjadi jelas terjadi infeksi maka pasien hams diterapi secara agresif dengansekuele hemosiderosis dan/atau hepatitis. Bahkan pada pasien yang antibiotik spesifik, dan demam yang etiologinya tidak diketahuipulih dapat terjadi trombositopenia ringan dan makrositosis persisten mungkin, setelah evaluasi bakteriologik yang sesuai, menyebabkanselama bertahun-tahun. Pasien yang dapat bertahan jangka panjang pasien memerlukan periindungan antibiotik spektmm-luas sampaimemiliki peningkatan risiko menderita leukemia akut, sindroma diagnosis spesifik ditegakkan. Wanita yang mengalami menstruasim i e l o d i s p l a s t i k , a t a u paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. hams diberi pil pengontrol kehamilan dosis supresif DIAGNOSIS LABORATORIUM Diagnosis a n e m i a aplastik Transfusi P r o d u k d a r a h h a m s d i g u n a k a n secara berhati-hati d a ndan penilaian keparahan relatifnya bergantung pada evaluasi dibatasi hanya untuk komponen yang sesuai, karena terapi berikutnyalaboratorium menyeluruh. Darah tepi biasanya memperiihatkan dan kesintasan akhir mungkin dipengamhi oleh transfusi. Sel darahpansitopenia. Jumlah granulosit absolut rendah atau menjadi merah hams diberikan lebih untuk mempertahankan rasa sejahteraberkurang secara progresif selama sakit. Sel darah merah pasien daripada untuk mencapai kadar hemoglobin tertentu. Transfusinormokromik danbiasanya agak makrositik, yang mencerminkan m e m i l i k i risiko y a n g b e r m a k n a , m i s a l n y a timbulnya h e p a t i t i s a t a ueritropoisis stres, dan j u m l a h retikulosit terkoreksi rendah. Karena hemosiderosis, serta sensitisasi terhadap antigen sel darah merahperdarahan serius dan/atau infeksi berkaitan dengan derajat trombo- dan antigen transplantasi. Transfusi trombosit diberikan bila terjadisitopenia atau neutropenia, maka nilai trombosit dan neutrofil harus perdarahan serius. Sebagian pakar memberi transfusi profilaktik biladitentukan sejak awal dandiikud secara berkala. Aspirat sumsum jumlah trombosit kurang dari 20.000 permikroliter Pakar yang lain,t u l a n g m u n g k i n m e n g h a s i l k a n dry tap, t e t a p i b i o p s i s u m s u m t u l a n g karena takut menimbulkan resistensi terhadap transfusi berikutnya,akan memperiihatkan sumsum yang sangat hiposeluler atau aplastik memberi trombosit hanya bila terjadi perdarahan. Respons terhadapyang terisi lemak. Biasanya terdapat penekanan megakariosit dan transfusi trombosit mungkin menumpul dengan adanya infeksi. Bilas e l - s e l m i e l o i d d a n p e n e k a n a n m e n c o l o k t e t a p i l e b i h ringan p r e k u r s o r pasien membentuk resistensi imun terhadap transfusi trombosit, dapateritroid. diberikan transfusi trombosit yang H L A - n y a cocok (Bab 312). Bila dipertimbangkan tindakan transplantasi sumsum tulang, maka Peningkatan kadar besi serum disertai kadar transferin yang nor- anggota keluarga harus dihindari sebagai sumber produk darah,mal menyebabkan peningkatan kejenuhan transferin. Karena adanya karena pasien mungkin membentuk antibodi terhadap antigen-anti-penurunan pada prekursor eritroid, klirens besi plasma memanjang, gen transplantasi minor Transfusi leukosit tidak diberikan untukdan masuknya besi kedalam sel darah merah sangat menurun. Tidak profilaksis. N a m u n , infus sel darah putih mungkin bermanfaat untukterdapat bukd peningkatan kerusakan sel darah merah. pasien yang terbukti mengalami infeksi kuman Gram-negatif dan neutropenia berat yang tidak berespons terhadap terapi antimikroba. DIAGNOSIS BANDING Diagnosis anemia aplastikmenyiratkan eksklusi penyebab lain pansitopenia yang tercantumdalam Tabel 308-1. Splenomegali dan/atau limfadenopati merupakan Obat yang merangsang sumsum tulang W a l a u p u ntemuan yang menyangkal adanya anemia aplasdk. Invasi maligna p a s i e n d e n g a n a p l a s i a ringan k a d a n g - k a d a n g b e r e s p o n s t e r h a d a p a n -dan nonmaligna terhadap sumsum tulang harus disingkirkan dengan drogen, danbeberapa diantaranya tampaknya memang dependen-p e m e r i k s a a n m i k r o s k o p i k atas s u m s u m t u l a n g . Paroxysmal nocturnal a n d r o g e n , p a r a p a s i e n d e n g a n a p l a s i a b e r a t b i a s a n y a tidak r e s p o n s i fhemoglobinuria d a n l u p u s e f r t e m a t o s u s s i s t e m i k h a r u s d i s i n g k i r k a n P a s i e n a p l a s i a ringan h a r u s d i o b a t i d e n g a n a n d r o g e n d o s i s a d e k u a tdengan pemeriksaan-pemeriksaan yang sesuai, termasuk uji hemolisis sebagai terapi awal. Obat yang paling luas digunakan saat ini adalahasam dan air gula. Defisiensi vitamin B|2dan asam folat dapat o k s i m e t o l o n , fluoksimesteron, d a n n a n d r o l o n d e k a n o a t . R e s p o n sdisingkirkan dengan pemeriksaan serum dan perubahan morfologik. dapat terjadi 3 sampai 6 bulan setelah permulaan terapi. PemberianWalaupun jarang, pansitopenia dapat dmbul akibat berbagai infeksi, faktor pertumbuhan hematopoitik rekombinan, sendiri atau dalamtermasuk A I D S . Sebelum anemia aplastik dapat diklasifikasikan k o m b i n a s i , s e d a n g d a l a m p e n e l i t i a n i n t e n s i f S a a t i n i , granulosteo-sebagai idiopadk, harus dilakukan anamnesis yang cermat untuk macrophage c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r s e d i k i t b a n y a k e f e k t i fmenyingkirkan pajanan semua obat atau bahan yang dicurigai. Pada meningkatkan jumlah neutrofil, eosinofil, danmonosit tetapi hanyamasyarakat kita yang kompleks, semua pasien terpajan oleh bahan berefek minimal pada pembentukan trombosit atau sel darah merah.yang potensial toksik di lingkungan. Bagaimanapun, kendala iniseharusnya ddak menghambat pencarian penyebab yang cermat dan Obat Imunosupresif M a k i n b a n y a k b u k t i k l i n i s d a n labora-ekstensif torium yang mengisyaratkan bahwa 4 0sampai 5 0persen pasien akan memperiihatkan respons sempuma atau, yang lebih sering, parsial TERAPI Penatalaksanaan anemia aplastik telah menjadi salah terhadap berbagai obat imunosupresif Spesifisitas dan mekanismesatu aspek yang paling menantang dalam kedokteran modern, yang terapi ini masih belum diketahui. Terapi yang paling sering diberikanmemeriukan t i m kesehatan multidisiplin di pusat perawatan kesehatan a d a l a h a n d s e m m h e w a n y a n g d i t u j u k a n k e p a d a l i m f o s i t d a n timosittersier yang memiliki peralatan lengkap. Untuk pasien dengan aplasia manusia. Efektivitas, serta dosis dan lama pemberian, s e m m hetero-ringan, t i n d a k a n y a n g d i l a k u k a n h a r u s l a h s e m i n i m u m m u n g k i n gen ini bervariasi dari nomor produksi (batch) ke nomor produksi.kecuali menyingkirkan kemungkinan bahan edologik dengan harapan Efek samping serius dapat menyertai pemberian heteroantiserum ini.terjadi perbaikan spontan. Seperti dinyatakan dibawah, androgen Obat imunosupresif siklosporin atau glukokortikoid dosis sangatmungkin bermanfaat untuk aplasia ringan. Pasien dengan aplasia tinggi dapat memberikan hasil sempa.berat harus dipertimbangkan untuk mendapat transplantasi sumsumtulang segera, bila tersedia donor yang sesuai. Seperti dibahas secara S e c a r a u m u m , s p l e n e k t o m i tidak m e m i l i k i p e r a n d a l a m p e n a t a -rinci d a l a m B a b 3 1 3 , s e b a g i a n b e s a r p a s i e n y a n g m e n j a l a n i t r a n s p l a n - lakasanaan anemia aplastik.tasi sumsum mengalami perbaikan sempuma defek hematopoidknya. Transplantasi sumsum tulang (fihat B a b 3 1 3 ) . Perawatan penunjang A p a p u n terapi y a n g d i p i l i h , p e - 'nanganan pokok adalah perawatan penunjang yang baik. Langkah GANGGUAN SUMSUM TULANG PRIMER LAINNYApertama yang harus segera dilakukan adalah menyingkirkan sedapp e n y e b a b y a n g d i c u r i g a i . B i l a p a d a s a a t d a t a n g p e n y a k i t n y a ringan, APLASIA S E L DARAH MERAH MURNI A p l a s i a m u r n i s e lmaka ddak periu diberikan perawatan penunjang lebih lanjut, kecuali darah merah adalah gagal selektifpembentukan elemen eritroid dalambila terjadi perbumkan. Bila terdapat neutropenia berat (leukosit sumsum tulang. Granulopoiesis dan megakaryositopoiesis tetappolimorfonukleus kurang dari 5 0 0per mikroliter), pasien harus normal. Pasien menderita anemia normokromik normositik dengan

BAB 308 G A G A L SUMSUM TULANG: ANEMIA APLASTIK DAN PENYAKIT SUMSUM TULANG PRIMER 1955jumlah granulosit dan jumlah trombosit normal. Terjadi redkulo- Tterapi pokok adalah terapi penunjang: terapi transfusi yang sesuaisitopenia berat, dansumsum tulang ditandai oleh ddak adanya dan antibiodk untuk episode demam. Kadang-kadang pasien yangprekursor eritroid walaupun unsur sellain normal. Peningkatan dapat bertahan hidup lama mungkin memeriukan terapi akibatlimfosit dapat dijumpai di sumsum tulang. kelebihan besi. Walaupun jarang, pasien dengan anemia sideroblastik akan berespons terhadap piridoksin atau piridoksal fosfat. Walaupun Aplasia sel darah merah konstitusional S i n d r o m a obat-obat diferensiasi misalnya vitamin D , asam retinoat, dan sitosinBlackfan-Diamond, suatu aplasia sel darah merah konsdtusional a r a b i n o s i d d o s i s r e n d a h e f e k t i f in vitro, e f i k a s i t e r a p e u t i k o b a t - o b a tkronik yang jarang ditemukan, dapat muncul pada masa bayi dari ini mengecewakan. Transplantasi sumsum tulang dalam situasi yangsaat lahir sampai usia 2 tahun. D u a puluh lima persen pasien sesuai dapat menimbulkan kesembuhan pada sindroma mielodis-menderita anomali kongenital minor. Penyakit ini etiologinya tidak p l a s t i k , s e p e r t i p a d a l e u k e m i a l i e novo. T e l a h d i t e l i t i s t i m u l a s i s u m s u mdiketahui tetapi dapat diperbaiki dengan glukokortikoiddan trans- tulang dengan berbagai obat. Pada beberapa kasus, terapi androgenplantasi sumsum tulang. menimbulkan perbaikan sedang. Faktor pertumbuhan hematopoitik m a n u s i a r e k o m b i n a n , t e r m a s u k G M - C S F {granulocyte-macrophage Aplasia sel darah merah didapat A p l a s i a sel darah m e r a h colony stimulating factor), G - C S F {granulocyte colony stimulatingdidapat yang jarang ditemukan merupakan penyakit yang terutama factor), I L - 3 ( i n t e r l e u k i n 3 ) , e r i t r o p o i t i n , d a n k o m b i n a s i n y a , s a a t i n imenyerang usia dewasa pertengahan. Sekitar seperdga pasien sedang dalam penelitian dan rtjemberikan kemungkinan stimulasim e n d e r i t a timoma. L i m a p e r s e n d a r i s e m u a p a s i e n t i m o m a m e n g a l a m i pembentukan seldarah. Efek terapeutik jangka panjang danaplasia seldarah merah murni. Keterkaitan antara timoma dan kemungkinan percepatan timbulnya leukemia masih harus ditentukan.miastenia gravis agak lebih kuat. Pada banyak pasien, dengan atau Pengobatan leukemia yang timbul dari sindroma mielodisplastikt a n p a timoma, e r i t r o p o i e s i s d i h a m b a t o l e h i m u n o g l o b u l i n I g G t e r i k a t - dibahas dalam Bab 310.komplemen yang memiliki toksisitas selektif terhadap eritroblassumsum tulang. Beberapa pasien diketahui memiliki suatu inhibitor ANEMIA MIELOFTISIK S e b u k a n s u m s u m t u l a n g o l e h t u m o r ,terhadap eritropoietin. Kadang-kadang aplasia seldarah murni fibrosis, atau granuloma dapat menimbulkan anemia berat. T u m o rdijumpai pada pasien leukemia limfatik kronik sel T. Sel T dalam mungkin berasal dari turunan sel yang memang terdapat di sumsumdarah dibedakan dengan adanya reseptor untuk bagian F c IgG. tulang, seperti pada leukemia, limfoma, atau mieloma, atau sumsumPenyakit lain yang kadang-kadang berkaitan dengan aplasia sel darah tulang mungkin terinvasi oleh deposit metastatik tumor padat, biasa-merah murni adalah hipogamaglobulinemia didapat, lupus eritema- nya karsinoma. D i antara tumor padat yang paling sering berkaitantosus sistemik, limfositosis gama-T, dan A I D S . dengan anemia mieloftisik adalah karsinoma payudara, lambung, prostat, paru, dan tiroid. Dalam situasi inidapat dmbul hepatomegali PENGOBATAN K a t c u a h a m p i r s a m a s e k a l i t i d a k m e m b e n t u k s e l dan splenomegali, bersama dengan fibrosis sumsum.darah merah endogen, maka para pasien ini bergantung secara totalpada transfusi seldarah merah. Bila diketahui terjadi pembesaran Fibrosis sumsum tulang, biasanya berkaitan dengan metaplasiat i m u s , timektomi d a p a t m e n g i n d u k s i r e m i s i p a d a s e k i t a r 5 0 p e r s e n mieloid (lihat Bab 309), dapat menimbulkan anemia mieloftisik.p a s i e n . B i l a t i m u s n o r m a l , timektomi tidak b e r m a n f a a t . P a s i e n t a n p a Sebukan granulomatosa sumsum tulang biasanya disebabkan olehtimoma atau yang timektominya tidak berhasil harus diberi obat tuberkulosis stadium lanjut. Penyakit penyimpanan lemak primer,imunosupresif misalnya siklofosfamid, azatioprin, siklosporin, atau misalnya penyakit Gaucher dan penyakit Niemann-Pick, kadang-globulin antitimosit. Pengobatan sering menimbulkan remisi klinis kadang menimbulkan anemia mieloftisik, dan osteopetrosis (penyakitjangka panjang dan hilangnya inhibitor. yang jarang), atau penyakit tulang marmer, juga dapat memperiihat- kan gambaran hematologik serupa. SINDROMA MIELODISPLASTIK A n e m i a i n i , y a n g j u g ad i k e n a l s e b a g a i anemia dismielopoietik refrakter, m e r u p a k a n Invasi sumsum tulang oleh tumor atau granuloma mengganggukelompok anemia normositik yang heterogen yang sering berkaitan eritropoisis dan trombopoisis. Sebaliknya, pembentukan neutrofildengan neutropenia, trombositopenia, dan/atau monositosis. biasanya normal atau meningkat. Kecil kemungkinannya bahwa ane-Seiularitas sumsum tulang bervariasi dan biasanya memperiihatkan mia dan trombositopenia disebabkan hanya oleh dipenuhinya ruanggangguan pematangan sel eritroid,mieloid,dan megakariositik. Pada sumsum tulang oleh selekstrinsik. Mieloftisis juga menimbulkanbeberapa pasien, dapat ditemukan neutrofd bilobus (sel Pelger-Huet) distorsi mikrosirkulasisumsum tulang, dengan pelepasan prematurpada apusan darah. Pada pasien lain, sel eritroid menimbun sejumlah sel imatur.besar besi dalam mitokondrianya (sideroblas bercincin) (Bab 303).K l a s i f i k a s i F A B {French, American, British) s i n d r o m a m i e l o - Mieloftisis biasanya menyebabkan anemia normokromik normo-displastik terdiri dari 5 kategori: anemia refrakter ( R A ) , anemia sitik yang parah. Ditemukan eritrosit dengan berbagai bentuk aneh,refrakter dengan sideroblas bercincin (RARS), anemia refrakter terutama sel tetesan air mata dan sel-sel berfragmen dengan beberapadengan bias berlebihan ( R A E B ) , leukemia mielomonositik kronik stippling b a s o f i l i k . S e l a i n i t u , n o r m o b l a s b i a s a n y a d i t e m u k a n p a d a( C M M L ) , dan anemia refrakter dengan kelebihan transformasi bias darah tepi. Persentase retikulositsering meningkat sedikit (3 sampai( R A E B - T ) . Gangguain intrinsik sel induk pluripotensial hematopoitik 6 persen). Namun, bila dikoreksi untuk anemia dan pelepasanini paling sering terjadi pada orang tua. Walaupun etiologi penyakit prematur dari sumsum tulang, maka jumlah retikulosit absolutini tidak diketahui pasti, beberapa pasien tampaknya mengalami sebenamya menumn dan mencerminkan penurunan pembentukansindroma ini setelah mendapat kemoterapi, terutama bahan alkilasi sel darah merah. Sementara biasanya terdapat trombositopenia,dengan atau tanpa disertai terapi radiasi. Kelainan sitogenetik yang jumlah sel darah putih sering meningkat, dengan pergeseran men-paling sering ditemukan adalah delesi lengan panjang kromosom 5 colok k ekiri dalam hitung diferensial. Kombinasi normoblas dan(5q-), delesi k r o m o s o m 7 atau 5 (-7, -5), atau trisomi 8. Seiring dengan sel mieloid imatur di darah tepi membentuk morfologi leukoeritro-waktu, mungkin ditemukan berbagai kelainan sitogenetik tambahan. blasdk yang khas untuk anemia mieloftisik. Kelainan yang mencolokD i antara berbagai subtipe ini, kesintasan pasien bervariasi, dengan biasanya ditemukan pada pemeriksaan sumsum tulang. Aspirat seringkesintasan median yang lebih lama (76 bulan) dijumpai pada R A R S m e n g h a s i l k a n dry tap a k i b a t s e b u k a n s u m s u m t u l a n g o l e h j a r i n g a ndan kesintasan median yang singkat (3 sampai 6 bulan) pada abnormal, walaupun, kadang-kadang, dapat ditemukan sel tumor.R A E B - T . Pasien sering meninggal akibat infeksi dan perdarahan Biopsi sumsum lebih besar kemungkinannya bersifat diagnostik,karena neutropenia dan trombositopenia. Gangguan klonal ini sering memperiihatkan leukemia, limfoma, atau fokus tumor metastatik ataumerupakan kelainan praleukemia, dengan konversi menjadi leukemia granuloma. Namun, keterlibatan sumsum sering bersifat segmental,nyata pada 5 sampai 20 persen pasien R A R S dan lebih dari 50 persen sehingga proses patologik primer mungkin lolos pada sekalipasien R A E B - T . pemeriksaan biopsi.